JPH05294935A - アミノピリジン系化合物 - Google Patents

アミノピリジン系化合物

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JPH05294935A
JPH05294935A JP4040311A JP4031192A JPH05294935A JP H05294935 A JPH05294935 A JP H05294935A JP 4040311 A JP4040311 A JP 4040311A JP 4031192 A JP4031192 A JP 4031192A JP H05294935 A JPH05294935 A JP H05294935A
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Tadahiro Takemoto
忠弘 竹本
Masahiro Eda
昌弘 江田
Mitsutoshi Hihara
充淑 日原
Takehiro Okada
剛宏 岡田
Hiroshi Sakashita
弘 坂下
Miyuki Eiraku
深雪 榮楽
Tsutomu Fukaya
力 深谷
Norifumi Nakamura
憲史 中村
Masanori Sugiura
杉浦　　正典
Sumio Matsuno
純男 松野
Masaki Aida
真貴 合田
Hajime Ebisu
一 戎
Yasuyoshi Uchida
康美 内田
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式（１）で表わされるアミノピリジン系
化合物又はその酸付加塩。 （式中、ｎは０又は１を；ＺはＳ、Ｏ、ＮＣＮ又はＣＨ
ＮＯ2を；Ｒ1はＣＮ、ＮＲ3Ｒ4、ＣＯＮＲ3Ｒ4、ＮＨＮ
Ｒ3Ｒ4、ＮＨＣＯＮＨＲ3、ＮＨＳＯ2Ｒ3又はＳＲ3を；
Ｒ2はＨ、（置換）アルキル又はシクロアルキルを；Ｒ3
及びＲ4は、Ｈ、（置換）アルキル、シクロアルキル、
アリール等を示す。） 【効果】 一般式（１）の化合物は強力かつ持続性の血
圧降下作用、末梢血管拡張作用、冠動脈拡張作用、脳血
管拡張作用等を有し、且つ副作用が少ないという特長を
有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は循環器用剤として有用な
新規化合物であるアミノピリジン系化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】循環器用剤、特に高血圧治療剤としては
各種の化合物が市販され、また開発されつつある。とこ
ろで最近、カリウムチャンネルオープナーという新しい
機序に基づく循環器疾患の治療の可能性が示唆されてお
り、この理論に基づき、各種研究がなされるようになっ
た。その代表例がＮ−ピリジル−Ｎ′−シアノグアニジ
ン骨格を有するピナシジル［Ｎ″−シアノ−Ｎ−４−ピ
リジル−Ｎ′−（１，２，２−トリメチルプロピル）グ
アニジン］とベンゾピラン骨格を有するクロマカリン
［（＋，−）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリ
ジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラン−３−オール］で
ある。しかし、ピナシジル及びクロマカリンともに必ず
しも充分な薬理作用と副作用の軽減を充たしているとは
現状では言えない。特にピナシジルの場合、体液貯留と
いう副作用があり、浮腫、血管性頭痛、心悸亢進（動
悸）等の問題が残っている。こうした課題のために、さ
らに薬理効果等の改善された新しい化合物の研究が進み
つつある。このような化合物として、Ｎ−アルキル−
Ｎ′−ピリジル−チオウレアやＮ−アルキル−Ｎ′−ピ
リジル−Ｎ′−シアノグアニジン（特開昭51−86474
号、同52−83573号等）、Ｎ−置換−Ｎ−アリール−チ
オウレアやＮ−置換−Ｎ−アリール−Ｎ′−シアノグア
ニジン（特開平２−91057号、同２−290841号等）が報
告されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは上記事情
に鑑み、各種研究を重ねた結果、従来より公知の化合物
であるピナシジルをはじめ、他の構造類似の化合物に比
べて、薬理作用に優れ乃至は副作用を抑えた新規化合物
を合成することに成功し、本発明を完成した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式
【０００５】
【化２】
【０００６】（式中、ｎは０又は１を示す。ＺはＳ、
Ｏ、ＮＣＮ又はＣＨＮＯ2を示す。Ｒ1はＣＮ、ＮＲ
3Ｒ4、ＣＯＮＲ3Ｒ4、ＮＨＮＲ3Ｒ4、ＮＨＣＯＮＨ
Ｒ3、ＮＨＳＯ2Ｒ3又はＳＲ3を示す。Ｒ2はＨ、置換さ
れていてもよいアルキル又はシクロアルキルを示す。Ｒ
3及びＲ4は、同一又は異なって、各々、Ｈ、置換されて
いてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、置換
されていてもよいアシル又はアルコキシカルボニルを示
し、またＲ3及びＲ4は結合する窒素原子と共に他のヘテ
ロ原子を介し又は介することなしにヘテロ環を形成して
もよい。）で表わされるアミノピリジン系化合物又はそ
の酸付加塩に関する。
【０００７】本発明中、アルキルとしては低級アルキル
が好ましく、炭素数１〜７のアルキルが好ましい。直鎖
型、分岐型のいずれでもよく、具体的にはメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−
ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、
１，２，２−トリメチルプロピル、２−メチルプロピ
ル、１，１−ジメチルプロピル等が例示される。Ｒ2に
おいて、好ましくは分岐型のアルキル、１，２，２−ト
リメチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメ
チルプロピル等がよい。また、アルキルは水酸基、アミ
ノ基等で置換されていてもよい。
【０００８】シクロアルキルとしては炭素数５〜１０の
シクロアルキルが好ましい。シクロアルキルには、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等で例示
されるモノシクロアルキルの他に、ビシクロアルキル、
トリシクロアルキル、ポリシクロアルキル等も包含さ
れ、ビシクロアルキルとしてはノルボルニル、ピナニ
ル、ビシクロ［２，２，２］オクチル等、トリシクロア
ルキル及びポリシクロアルキルとしてはアダマンチル等
が例示される。なお、シクロアルキルはアルキル基等で
置換されていてもよい。Ｒ2において、好ましくは、シ
クロアルキルや、ノルボルニル、ピナニル、ビシクロ
［２，２，２］オクチル等で例示されるビシクロアルキ
ルがよい。アリールとしてはフェニル、ナフチル等が例
示される。アリールは、アルキル、ハロゲン原子、ニト
ロ、シアノ等で置換されていもよい。
【０００９】アシルとしては脂肪族アシル及び芳香族ア
シルのいずれでもよい。アシルが脂肪族アシルの場合は
低級アシルであることが好ましく、炭素数２〜５のアシ
ルがより好ましい。直鎖型、分岐型のいずれでもよく、
具体的にはアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブ
チリル、バレリル、ピバロイル等が例示される。アシル
は、アミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、カルボ
キシ、ヘテロ環基等で置換されていてもよく、低級アル
コキシカルボニルアミノの低級アルコキシカルボニル部
分及びヘテロ環基としては後記のものが例示される。か
かる置換基を有するアシルとしては、例えば、グリシ
ル、アラニル、バリル、プロリル、メチオニル、アスパ
ルチル、グルタミル、ヒスチジル、Ｎ−エトキシカルボ
ニルアラニル、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアラニル等
が例示される。また、芳香族アシルとしてはベンゾイ
ル、ナフトイル、トルオイル等が例示される。
【００１０】アルコキシカルボニルとしては、アルコキ
シ部分が低級アルコキシであるアルコキシカルボニルが
好ましく、炭素数１〜４のアルコキシであることがより
好ましい。当該アルコキシ部分は直鎖型、分岐型のいず
れでもよい。具体的には、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニル等が例示される。また、アルコキシ部分は芳香族ア
ルコキシであってもよい。アルコキシ部分が芳香族アル
コキシであるアルコキシカルボニルとしては、具体的に
は、ベンジルオキシカルボニル等が例示される。
【００１１】また、Ｒ3、Ｒ4及びそれらが結合する窒素
原子で形成されるヘテロ環としては、Ｒ3とＲ4でアルキ
レン又はアルケニレンを構成して形成されるヘテロ環が
挙げられる。当該アルキレンとしては炭素数１〜４のア
ルキレンであることが好ましく、直鎖型、分岐型のいず
れでもよい。具体的にはメチレン、エチレン、トリメチ
レン、プロピレン、テトラメチレン、１，２−ジメチル
エチレン等が例示される。また、アルケニレンとして
は、１−ブテニレン、１，３−ブタジエニレンなどが例
示される。これらのヘテロ環基の具体例としては、例え
ば、ピロリジニル、ピペリジノ、ピロリニル、ピロリル
等が挙げられる。また、Ｒ3、Ｒ4及びそれらが結合する
窒素原子と共にヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、硫黄
等）を介してヘテロ環を形成してもよく、これらのヘテ
ロ環基としては、例えば、ピペラジニル、モルホリノ、
チオモルホリノ、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、
イミダゾリル、ピラゾリジニル等が挙げられる。特に、
イミダゾリル又は一般式
【００１２】
【化３】
【００１３】（式中、Ｒ5はＨ、アルキル、シクロアル
キル、アシル、アリール又はアルコキシカルボニルを示
す）で表わされる基が好ましい。Ｒ5のアルキル、シク
ロアルキル、アシル、アリール及びアルコキシカルボニ
ルとしては前記の置換基が例示される。
【００１４】置換基Ｒ1と置換基−ＮＨ−Ｃ（＝Ｚ）−
ＮＨＲ2のピリジン骨格に対する結合位置の組合せとし
ては、（６位，３位）若しくは（２位，５位）の組合
せ、又は（４位，３位）若しくは（４位，５位）の組合
せが好ましい。なお、本発明のアミノピリジン系化合物
が分子内に不斉炭素を有する場合、当該不斉炭素に基づ
く光学異性体、それらの混合物の全てを本発明は包含す
る。
【００１５】本発明化合物は種々の方法により合成する
ことができるが、例えば、以下のような製法により調製
することができる。 反応工程式−１ （ＺがＳの場合）
【００１６】
【化４】
【００１７】（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ定義）一
般式（１−１）の化合物は、一般式（２）の化合物と一
般式（３）の化合物を反応させることにより得られる。
この反応は、通常、溶媒中で行なわれ、溶媒としては、
反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば、何れの溶媒も
使用することができ、例えば、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロ
メタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等
のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素類、ピリジン、ピペリジン等のア
ミン類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルス
ルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が例示される。
一般式（２）の化合物に対する一般式（３）の化合物の
使用量は、一般式（２）の化合物に対して一般式（３）
の化合物を0.9倍モル〜５倍モル程度、好ましくは等モ
ル〜３倍モル程度とするのがよい。この反応は、10〜80
℃程度、好ましくは室温程度（即ち、15〜25℃程度）の
温度条件下に、１〜200時間程度の反応時間で行なわれ
る。
【００１８】反応工程式−２ （ＺがＮＣＮ又はＣＨ
ＮＯ2の場合）
【００１９】
【化５】
【００２０】（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ定義、Ｚ
は上記の通り） 第一工程 本反応工程の第一工程は、一般式（２）の化合物と一般
式（４）の化合物を反応させて、一般式（５）の化合物
を得るものである。この反応は、通常、溶媒中で行なわ
れ、溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であ
れば、何れの溶媒も使用することができ、例えば、前記
の溶媒が例示され、特にピリジン、ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が
好適に使用される。一般式（２）の化合物に対する一般
式（４）の化合物の使用量は、一般式（２）の化合物に
対して一般式（４）の化合物を0.9倍モル〜５倍モル程
度、好ましくは等モル〜２倍モル程度とするのがよい。
この反応は、10〜80℃程度、好ましくは室温程度（即
ち、15〜25℃程度）の温度条件下に、１〜200時間程度
の反応時間で行なわれる。
【００２１】第二工程 第二工程は、上記で得られた一般式（５）の化合物に一
般式（６）の化合物を反応させて、一般式（１−２）の
化合物を得るものである。この反応は、溶媒中又は無溶
媒で行なわれ、溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさな
い溶媒であれば、何れの溶媒も使用することができ、例
えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスル
ホキシド等の極性溶媒等が好適に使用される。一般式
（５）の化合物に対する一般式（６）の化合物の使用量
は、一般式（５）の化合物に対して一般式（６）の化合
物を0.9倍モル〜10倍モル程度、好ましくは等モル〜３
倍モル程度とするのがよい。この反応は、10〜90℃程度
の温度条件下に、１〜100時間程度の反応時間で行なわ
れる。
【００２２】ところで、Ｒ1がＮＨ2でない場合、原料化
合物（２）は以下のような製法により調製することがで
きる。 反応工程式−３ ［Ｒ1がＮＲ3Ｒ4（但し、ＮＨ2では
ない）又はＮＨＮＲ3Ｒ4の場合］
【００２３】
【化６】
【００２４】（式中、Ｒ1は上記の通り) 第一工程 本反応工程の第一工程は、一般式（７）の化合物と一般
式（８）の化合物を反応させて、一般式（９）の化合物
を得るものである。この反応は、通常、溶媒中で行なわ
れ、溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であ
れば、何れの溶媒も使用することができ、例えば、前記
の溶媒が例示される。この反応は塩基性物質の存在下に
行なうのが好ましく、塩基性物質としては、例えば、ト
リエチルアミン、トリブチルアミン、１，５−ジアザビ
シクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８−
ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢ
Ｕ）等が挙げられる。一般式（７）の化合物に対する一
般式（８）の化合物の使用量は、一般式（７）の化合物
に対して一般式（８）の化合物を0.9倍モル〜５倍モル
程度、好ましくは等モル〜３倍モル程度とするのがよ
い。塩基性物質の使用量は、一般式（７）の化合物に対
して塩基性物質を等モル〜５倍モル程度、好ましくは1.
5倍モル〜３倍モル程度とするのがよい。この反応は、1
0〜100℃程度の温度条件下に、５分〜50時間程度の反応
時間で行なわれる。
【００２５】第二工程 第二工程は、上記で得られた一般式（９）の化合物のニ
トロ基を還元して一般式（２−１）の化合物を得るもの
である。この反応は、ニトロ基をアミノ基に変換する反
応方法であれば、何れの反応方法にても行なうことがで
きるが、通常、適当な還元触媒の存在下に接触還元する
ことにより行なわれる。還元触媒としては、例えば、酸
化白金、パラジウム黒、パラジウム炭素、ラネーニッケ
ル等が挙げられる。これらの還元触媒は、通常、一般式
(９)の化合物に対して0.1〜0.5重量倍程度使用される。
この接触還元は、例えば、エタノール、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、クロロホルム等の溶媒中、常圧乃至
5kg/cm2程度の水素雰囲気中、10〜40℃程度、好ましく
は室温程度（即ち、15〜25℃程度）の温度条件下に、１
〜30時間程度の反応時間で行なわれる。
【００２６】反応工程式−４ （Ｒ1がＮＲ3Ｒ4でＲ4
がアシルの場合）
【００２７】
【化７】
【００２８】（式中、Ｒ3、Ｒ4は上記の通り） 第一工程 本反応工程の第一工程は、一般式（７）の化合物と一般
式（１０）の化合物を反応させて、一般式（１１）の化
合物を得るものである。この反応は、無溶媒又は溶媒中
で行なわれ、溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない
溶媒であれば、何れの溶媒も使用することができ、例え
ば、前記の溶媒が例示される。この反応は、一般式（１
０）の化合物を過剰に用いるか又は塩基性物質の存在下
に行なうのが好ましく、塩基性物質としては前記の塩基
性物質が例示される。一般式（７）の化合物に対する一
般式（１０）の化合物の使用量は、一般式（７）の化合
物に対して一般式（１０）の化合物を0.9倍モル〜５倍
モル程度、好ましくは等モル〜３倍モル程度とするのが
よい。塩基性物質の使用量は、一般式（７）の化合物に
対して塩基性物質を等モル〜５倍モル程度、好ましくは
1.5倍モル〜３倍モル程度とするのがよい。この反応
は、50〜140℃程度の温度条件下に、１〜50時間程度の
反応時間で行なわれる。
【００２９】第二工程 第二工程は、上記で得られた一般式（１１）の化合物に
一般式（１２）のカルボン酸化合物又はそのカルボキシ
基が活性化された化合物を反応させて、一般式（９−
１）の化合物を得るものである。この反応は慣用のアミ
ド形成反応に準じて行なうことができ、例えば、ＤＣＣ
等の縮合剤を用いる方法；混合酸無水物法；活性エステ
ル化法；カルボン酸ハライドを用いる方法等により行な
うことができる。この反応は、通常、溶媒中で行なわ
れ、溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であ
れば、何れの溶媒も使用することができ、例えば、前記
の溶媒等が例示される。カルボン酸ハライドを用いる方
法を採用する場合には、塩基性物質の存在下に行なうの
が好ましく、塩基性物質としては前記の塩基性物質及び
塩基性アルカリ金属塩等が例示される。一般式（１１）
の化合物に対する一般式（１２）の化合物の使用量は、
一般式（１１）の化合物に対して一般式（１２）の化合
物を0.9倍モル〜５倍モル程度、好ましくは等モル〜２
倍モル程度とするのがよい。塩基性物質の使用量は、一
般式（１１）の化合物に対して塩基性物質を等モル〜５
倍モル程度、好ましくは1.5倍モル〜３倍モル程度とす
るのがよい。この反応は、氷冷下〜80℃程度の温度条件
下に、１分〜30時間程度の反応時間で行なわれる。
【００３０】反応工程式−５
【００３１】
【化８】
【００３２】（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＺは前記と同じ定
義）一般式（１−４）の化合物は、一般式（１−３）の
化合物を酸化剤により酸化することにより得られる。こ
の反応は、通常、溶媒中で行なわれ、溶媒としては、反
応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば、何れの溶媒も使
用することができ、例えば、ジクロロメタン、ジクロロ
エタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化
水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢
酸、プロピオン酸等の脂肪酸類等が例示される。この反
応に使用される酸化剤としては、例えば、過酢酸、過安
息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸等の過酸類、過酸化水素
等が挙げられる。一般式（１−３）の化合物に対する酸
化剤の使用量は、一般式（１−３）の化合物に対して酸
化剤を0.9倍モル〜２倍モル程度、好ましくは等モル〜
1．2倍モル程度とするのがよい。この反応は、氷冷下〜
加温下、好ましくは氷冷下〜室温程度の温度条件下に、
１〜10時間程度の反応時間で行なわれる。
【００３３】反応工程式−６ （ＺがＮＣＮの場合）
【００３４】
【化９】
【００３５】（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ定義） 第一工程 本反応工程の第一工程は、一般式（１−１）のチオウレ
ア化合物から一般式（１３）のカルボジイミド化合物を
得る反応である。この反応は、チオウレア化合物からカ
ルボジイミド化合物を合成する慣用の方法にて行うこと
ができ、例えば、チオウレア化合物と金属酸化物（例え
ば、酸化水銀、酸化鉛等）とを、必要に応じて硫黄の存
在下で反応させる方法；四塩化炭素及びトリエチルアミ
ンの存在下、チオウレア化合物とトリフェニルホスフィ
ンとを反応させる方法などにより行うことができる。こ
の反応は、通常、溶媒中で行なわれ、溶媒としては、反
応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば、何れの溶媒も使
用することができ、例えば、ジクロロメタン、ジクロロ
エタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化
水素類、エーテル、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、エタノ
ール等のアルコール類、ピリジン等が例示される。一般
式（１−１）の化合物に対する金属酸化物又はトリフェ
ニルホスフィンの使用量は、一般式（１−１）の化合物
に対して当該試薬を0.9倍モル〜２倍モル程度、好まし
くは等モル〜1．2倍モル程度とするのがよい。この反応
は、室温から溶媒の沸点、好ましくは30〜60℃の条件
下、10〜100時間程度の反応時間で行われる。 第二工程 第二工程は、上記で得られた一般式（１３）の化合物に
シアナミドを反応させて、一般式（１−５）の化合物を
得るものである。この反応は、通常、溶媒中で行なわ
れ、溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であ
れば、何れの溶媒も使用することができ、例えば、ジク
ロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭
素等のハロゲン化炭化水素類、エーテル、ジオキサン等
のエーテル類、エタノール等のアルコール類、ピリジン
等が例示される。一般式（１３）の化合物に対するシア
ナミドの使用量は、一般式（１３）の化合物に対してシ
アナミドを0.9倍モル〜２倍モル程度、好ましくは等モ
ル〜1．2倍モル程度とするのがよい。この反応は、好ま
しくはジイソプロピルエチルアミン等の塩基性物質の存
在下に行われ、反応条件としては、10〜30℃で1〜50時
間程度が例示される。
【００３６】かくして製造される新規な本発明化合物
（１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、抽出、ク
ロマトグラフィー、再沈澱、再結晶等を適宜用いること
により任意の純度のものとして採取できる。また本発明
化合物（１）は塩基性基を有するので、公知の手段によ
り酸付加塩とすることもできる。かかる塩としては、薬
理学的に許容され得る無毒性のものであれば特に制限さ
れず、例えば、無機酸との塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、
リン酸塩、硫酸塩等）、有機酸との塩（酢酸塩、コハク
酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、酒石
酸塩等）などが挙げられる。
【００３７】本発明の本発明化合物（１）及びその酸付
加塩は極めて低毒性で、哺乳動物（例、マウス、ラッ
ト、ウサギ、イヌ、ネコ、ヒト）において強力かつ持続
性の血圧下降作用、末梢血管拡張作用、冠動脈拡張作
用、脳血管拡張作用等を有し、例えばヒトにおける高血
圧症、虚血性心疾患(狭心症、心筋梗塞等)、脳及び末梢
の循環器障害（脳梗塞、一過性脳虚血発作等）などの循
環器系疾病の予防及び治療薬などとして有用である。特
に、本発明化合物（１）及びその酸付加塩は、従来の構
造類似の化合物（例えば、ピナシジルに比べて）、その
薬理作用の強度、作用の持続性ともに優れ、例えば、高
血圧症の予防あるいは治療薬として用いる場合、少ない
投薬回数（１日１〜２回）で安定した降圧作用が得られ
る。また、本発明の化合物はピナシジルに比し、優れた
脂質代謝改善作用を示すことから高脂血症治療剤等の脂
質代謝改善剤としての用途を有している他、種々の平滑
筋器官（胃腸管、呼吸系、子宮等）に対する弛緩剤とし
ても期待される。
【００３８】本発明化合物（１）及びその酸付加塩を上
記の医薬品として用いる場合、適宜の薬理的に許容され
る添加剤（例えば、担体、賦形剤、希釈剤等）等製薬上
必要な成分と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、
注射剤等の態様で医薬組成物とし、経口的又は非経口的
に投与することができる。上記製剤中には本発明化合物
（１）及びその酸付加塩はその有効量が配合される。投
与量は投与ルート、症状、患者の体重あるいは年令等に
よっても異なるが、例えば、成人の高血圧症患者に経口
投与する場合は、0.05〜20mg／Kg体重／日、特に0.1〜
４mg／Kg体重／日を１日１〜数回に分けて投与するのが
望ましい。
【００３９】
【実施例】以下、実施例に基づいて本発明をより詳細に
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。 実施例１（４ーアミノ−３−ピリジル）チオウレア塩酸塩 濃塩酸30mlを氷冷し、３，４−ジアミノピリジン（10.0
ｇ，91.6mmol）を加えた。その後50−60℃で10−15分加
温したのち過剰の塩酸を減圧留去、残渣に15mlの水に溶
解したチオシアン酸アンモニウム（13.1ｇ，0.17mol）
を加えて80℃にて４時間反応させた。室温に冷却し、析
出した固体を濾取、固体を水、アセトンで洗浄し乾燥さ
せ白色固体を得た（16.0ｇ）。 ＩＲ （ＫＢr）：3250，3100，3000，1630cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm :9.67（1H，
s），8.40（1H，s），8.04（1H，d，J=6.8Hz），8.35-
7.45（4H，brs），6.96（1H，d，J=7.2Hz）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：183.18，156.0
0，138.48，137.10，121.02，109.43
【００４０】実施例２〜８ ［一般的手順］３，４−ジアミノピリジン（２ｇ，18.3
mmol）を窒素雰囲気下、無水ピリジン10mlに懸濁させ
た。この中に室温下、下記表１に示されるイソチオシア
ネート（Ｒ−ＮＣＳ）を滴下し、撹拌した。反応混合物
はピリジンを減圧留去した後精製を行った。尚、Ｒ＝ｔ
−Ｂu，cyclo−Ｈex，ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（ＣＨ3）3の誘
導体の場合は、生成物が白色粉末として析出したのでこ
れを濾取した後、洗浄（エーテル）、乾燥を行った。表
１に反応条件、精製法及び収率を示す。
【００４１】
【表１】
【００４２】以下に、実施例２〜８で得られた化合物の
物性及び塩の製法を示す。 実施例２(a) Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ′−メチ
ルチオウレア ＩＲ（ＫＢr）：3200，1620，1540，1260cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3：ＭeＯＨ−ｄ4＝４：１）δpp
m：8.02(1H，d，J=5.6Hz)，8.00（1H，s)，6.68（1H，
d，J=5.6Hz），3.07（3H，s）(b) Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ′−メチ
ルチオウレア塩酸塩 Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ′−メチルチオ
ウレア（1.02g，5.60mmol）に、メタノール10mlを加え
均一溶液とした後、塩酸−エタノール（1.75Ｎ，3.2m
l）を氷冷下滴下し１時間撹拌した。反応混合物から生
じた沈澱の濾取を行い、結晶乾燥器を用いジクロロメタ
ン還流温度にて乾燥を行い白色粉末として一塩酸塩（81
6mg）を得た。 m.p. 278−280℃ ＩＲ（ＫＢr）：3200，1640，1550，1250cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δppm：8.14 (1H，s)，8.04（1
H，dd，J=1.0Hz, 7.0Hz），7.03（1H，d，J=7.0Hz），
3.04（3H，s）13 Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δppm：184.66，160.69，143.1
6，141.35，121.83，112.84，34.32
【００４３】実施例３Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ′−エチルチオ
ウレア 白色粉末 ＩＲ（ＫＢr）：3200，1640，1540cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：9.20（1H，s)，
8.06（1H，s)，8.06（1H，s），7.92（1H，d，J=5.8H
z），6.70（1H，d，J=5.8Hz），6.28（2H，s)，3.45（2
H，q，J=6.3Hz），1.10（3H，t，J=7.1Hz）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：181.73，152.8
9，143.21，141.65，120.76，109.45，38.88，14.02
【００４４】実施例４Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ′−n−プロピ
ルチオウレア 白色粉末 ＩＲ（ＫＢr）：3200，1620，1530，1260cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：8.71（1H，s)，
7.91（1H，s），7.90（1H，d，J=5.5Hz），7.51（1H，
s)，6.62（1H，d，J=5.5Hz），5.70（2H，s)，3.39（2
H，m），1.54(2H，sext，J=7.2Hz），0.87（3H，t，J=
7.4Hz）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：181.66，150.4
7，148.93，147.22，119.95，109.72，45.91，21.85，1
1.31
【００４５】実施例５Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ′−n−ブチル
チオウレア 白色粉末 ＩＲ（ＫＢr）：3200，1620cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：9.50（1H，s)，
8.37（1H，s），8.37（1H，s)，7.97（1H，d，J=6.1H
z），6.91（2H，s)，6.83（1H，d，J=6.1Hz），3.45（2
H，m），1.59-1.25（4H，m），0.90（3H，t，J=7.2Hz）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：182.13，152.7
8，143.33，141.83，120.98，109.52，43.89，30.64，1
9.68，13.81
【００４６】実施例６(a) Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ′−t−ブ
チルチオウレア 白色粉末 ＩＲ（ＫＢr）：3500，2950，1620，1530，1270cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：8.53（1H，s)，
7.94（1H，s），7.88（1H，d，J=5.5Hz），7.22（1H，
s)，6.61（1H，d，J=5.5Hz），5.70（2H，s)，1.47（9
H，s）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：181.02，150.4
4，149.26，147.06，120.66，109.75，52.72，28.67(b) Ｎ−（4−アミノ−3−ピリジル）−Ｎ′−t−ブチ
ルチオウレア二塩酸塩 Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ′−t−ブチル
チオウレア（962mg，4.29mmol）に水5mlを加えて懸濁さ
せた。この中に、１Ｎ−塩酸水溶液8.58mlを加え均一溶
液になるまで湯浴にて加熱した後、水を減圧留去した。
得られた白色結晶は結晶乾燥器を用いジクロロメタン還
流温度にて乾燥を行い白色粉末として二塩酸塩（1.12
g）を得た。 m.p. ＞250℃ ＩＲ（ＫＢr）：3150，1640，1550，1260cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：9.65（1H，s)，
8.46（2H，s），8.02（1H，d，J=7.6Hz），6.96（1H，
d，J=7.6Hz），1.49（9H，s)13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：180.73，155.7
4，138.16，136.43，121.08，109.20，53.00，28.42
【００４７】実施例７Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ′−シクロヘキ
シルチオウレア 白色粉末 ＩＲ（ＫＢr）：3400，1640，1560cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：9.70（1H，s)，
8.58（1H，d，J=7.6Hz），8.51（1H，s），8.03（1H，
d，J=6.7Hz），7.91（1H，s)，6.96（1H，d，J=6.7H
z），1.91（2H，m），1.70-1.56（3H，m），1.26（5H，
m）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：180.83，155.5
4，138.16，136.98，121.24，109.25，52.48，31.74，2
4.21，25.17
【００４８】実施例８Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ′−（1，2，2
−トリメチルプロピル）チオウレア 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：8.66（1H，b
s），7.96（1H，s），7.89（1H，d，J=5.5Hz），7.13
（1H，d，J=8.6Hz），6.62（1H，d，J=5.5Hz），5.67
（2H，bs），4.29（1H，m)，1.05（3H，d，J=6.7Hz），
0.90（9H，s）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：181.81，150.2
2，148.88，147.06，120.51，109.67，57.46，34.33，2
6.19，15.24
【００４９】実施例９(a) ４−クロロ−３−ニトロピリジン ４−ヒドロキシ−３−ニトロピリジン（7.0ｇ，50.0mmo
l）にオキシ塩化リン（25ml，0.27mol）を加え、80−90
℃にて1.5時間反応させた。オキシ塩化リンを減圧留去
し、残渣に氷約100ｇを入れて28％アンモニア水を滴下
してpHを７とし、水100mlを加えてジクロロメタン200ml
で３回抽出し、ジクロロメタン層を乾燥後、減圧留去し
て黄色液体を得た（7.75ｇ，収率97.8％）。
【００５０】(b) ３−ニトロ−4−メチルアミノピリジ
ン ４−クロロ−３−ニトロピリジン（2.3g，15.3mmol）の
ジオキサン溶液(５ml）に、メチルアミン塩酸塩（1.55
g，22.9mmol）及び炭酸カリウム(4.22ｇ，30.5mmol）を
加え、還流下1.5時間、室温下15時間、更に還流下３時
間撹拌した。セライト濾過後、濾液を濃縮し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム）
に付して精製し、目的物を1.52g得た。 ＩＲ（ＣＨＣl3）：3400，2980，1620，1370cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：3.07（3H，d，J=4.0H
z)，6.72（1H，d，J=6.0Hz），8.16（1H，brs），8.33
（1H，d，J=6.0Hz)，9.21（1H，s）(c) ３−アミノ−４−メチルアミノピリジン ３−ニトロ−４−メチルアミノピリジン1.5ｇのエタノ
ール溶液10mlに酸化白金150mgを入れ、水素雰囲気下、
室温で7.5時間撹拌した。酸化白金を濾去し、濾液を濃
縮し、茶色粗結晶の目的物(962mg, 収率80％）を得た。
【００５１】(d) Ｎ−（４−メチルアミノ−３−ピリ
ジル）−Ｎ′−シクロヘキシルチオウレア ３−アミノ−４−メチルアミノピリジン（950mg，7.71m
mol）のＤＭＦ（５ml）溶液に、シクロヘキシルイソチ
オシアネート（1.09ml，7.71mmol）を加え、室温下１時
間、120℃で３時間撹拌した。溶媒を除去した後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホル
ム：メタノール＝10：１）で精製し、再結晶して、肌色
結晶として目的物を98mg得た。 m.p. ＞250℃ ＩＲ（ＫＢr）：3500〜3000，2920，1600cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δppm：1.0−2.1（10H，
m），2.89（3H，d，J=4.0Hz），4.1−4.4（1H，m），4.
93（1H，d，J=4.0Hz），5.72（1H，d，J=6.0Hz），6.56
（1H，d，J=6.0Hz），7.65（1H，s），8.10（1H，s）8.
26（1H，d，J=6.0Hz）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；24.5，25.1，28.7，32.
2，53.8，105.2，118.0，147.4，149.0，151.7，179.9
【００５２】実施例９−(b)のメチルアミンの代わり
に、ｔ−ブチルアミン（実施例１０)、シクロヘキシル
アミン（実施例１１）及びジエチルアミン（実施例１
２）を用いて、それぞれ対応する４−置換アミノ−３−
ニトロピリジン化合物を得た後、実施例９−(c)及び(d)
の方法に準じて、対応する下記のアミノピリジン化合物
を得た。
【００５３】実施例１０Ｎ−（４−ｔ−ブチルアミノ−３−ピリジル）−Ｎ−シ
クロヘキシルチオウレア m.p. 216−218℃ ＩＲ（ＫＢr）：3500−3100，2950，2900，1610cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δppm：1.0−2.1（19H，m）
4.1−4.4（1H，m），4.87（1H，s），6.78（1H，d，J=
6.0Hz），8.05（1H，s），8.13（1H，d，J=6.0Hz）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δppm：24.6，24.7，29.1，
32.5，51.4，54.0，107.3，118.9，149.5，180.3
【００５４】実施例１１Ｎ−（４−シクロヘキシルアミノ−３−ピリジル）−
Ｎ′−シクロヘキシルチオウレア m.p. 157−159℃ ＩＲ（ＫＢr）：3500−3000，2900，2800，1600cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δppm：1.0−2.1（20H，
m），3.2−3.4（1H，m），4.1−4.4（1H，m），4.70（1
H，d，J=8.0Hz），5.72（1H，brs），6.57（1H，d，J=
6.0Hz），7.50（1H，brs），8.09（1H，s），8.19（1
H，d，J=6.0Hz）
【００５５】実施例１２Ｎ−（４−ジエチルアミノ−３−ピリジル）−Ｎ′−シ
クロヘキシルチオウレア m.p. 119−121℃ ＩＲ（ＫＢr)：2900，2800，1595cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δppm：1-2.5（16H，m），3.
33（4H，q），4.1−4.4（1H，m），6.00（1H，d，J=8.0
Hz），6.76（1H，d，J=6.0Hz），7.87（1H，brs），8.2
1（1H，s），8.23（1H，d，J=6.0Hz）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δppm：12.7，24.7，25.3，
32.6，45.1，112.8，54.2，121.9，148.9，150.1，151.
0，179.4
【００５６】実施例１３(a) ４−（１−イミダゾリル）−３−ニトロピリジン １，４−ジオキサン10mlに４−クロロ−３−ニトロピリ
ジン（2.00ｇ，12.6mmol）とイミダゾール（2.25ｇ，3
3.0mmol）を溶解し、トリエチルアミン２mlを加えて90
−100℃にて1.5時間反応後溶媒を減圧留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ジクロロ
メタン：メタノール＝10：１ｖ／ｖ）で精製し、黄色液
体を得た（2.31ｇ，収率96.4％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：9.32（1H，s），
9.00（1H，d，J=5.3Hz)，8.08（1H，s），7.84（1H，
d，J=5.3Hz），7.53（1H，s），7.16（1H，s）
【００５７】(b) ３−アミノ−４−（１−イミダゾリ
ル）ピリジン エタノール20mlに４−（１−イミダゾリル）−３−ニト
ロピリジン（2.10ｇ，11.0mmol）を溶解し、窒素置換し
たのち10％パラジウム−炭素0.25ｇを加えて水素に置換
したのち室温下３日間撹拌水素添加した。パラジウム−
炭素を濾過して除きエタノールで洗浄、濾液を濃縮し残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ジ
クロロメタン：メタノール＝８：１−６：１ｖ／ｖ）で
精製し、淡茶色固体を得た（1.62ｇ，収率91.6％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：8.25（1H，s），
7.92（1H，s），7.87（1H，d，J=5.1Hz），7.44（1H，
s），7.14（1H，s），7.11（1H，d，J=5.1Hz），5.50−
5.20（2H，brs）
【００５８】(c) Ｎ−〔４−（１−イミダゾリル）−
３−ピリジル〕−Ｎ′−シクロヘキシルチオウレア ３−アミノ−４−（１−イミダゾリル）ピリジン（1.00
ｇ，5.95mmol）をＤＭＦ５mlに溶解し、シクロヘキシル
イソチオシアネート（2.5ml，17.63mmol）を加えた。室
温下４日反応したのち反応液を直接カラムクロマトグラ
フィー（溶出液；ジクロロメタン：メタノール＝７：１
ｖ／ｖ）にて精製、集めたものにエーテルを加えて結晶
化し、析出した固体を濾取した（0.30ｇ，収率16.7
％）。 ＩＲ（ＫＢr）：3150，2900，2850，1590，1550，150
0，1080cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：9.10−8.90（1
H，brs），8.57−8.50（2H，s+d），7.99（1H，s），7.
98−7.85（1H，brs），7.55（1H，d，J=5.3Hz），7.48
（1H，s），7.11（1H，s），4.20−3.80（1H，brs），
2.00−1.00（10H，m）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：181.37，152.5
4，148.49，140.48，136.59，129.34，128.17，119.0
4，118.55，52.81，31.71，25.02，24.45
【００５９】実施例１４(a) ４−フェニルアミノ−３−ニトロピリジン １，４−ジオキサン10mlに４−クロロ−３−ニトロピリ
ジン（1.50ｇ，9.46mmol）とアニリン（2.0ml，21.9mmo
l）を溶解し、トリエチルアミン２mlを加えて80−90℃
にて２時間反応後溶媒を減圧留去し、残渣にヘキサン10
mlを加えて洗いデカンテーションで溶媒を除き、更にエ
ーテル10mlでも同様にした。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１ｖ／ｖ）で精製し、黄色固体を得た（1.41ｇ，収
率68.8％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：9.84（1H，br
s），9.10（1H，s），8.24（1H，d，J=6.2Hz），7.55−
7.28（5H，m），6.88（1H，d，J=6.2Hz）
【００６０】(b) ３−アミノ−４−フェニルアミノピ
リジン エタノール15mlとジクロロメタン10mlの混合溶媒に、４
−フェニルアミノ−３−ニトロピリジン（1.40ｇ，6.51
mmol）を溶解し、窒素置換したのち10％パラジウム−炭
素0.10ｇを加えて水素に置換したのち室温下１晩撹拌水
素添加した。パラジウム−炭素を濾過して除き、エタノ
ールで洗浄、濾液を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出液；ジクロロメタン：メタノール
＝２：１ｖ／ｖ）で精製し、淡茶色固体を得た（1.07
ｇ，収率88.7％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：7.89（1H，s），
7.64（1H，d，J=5.4Hz)，7.58（1H，brs），7.35−6.89
（6H，m），5.20−4.70（2H，brs）
【００６１】(c) Ｎ−（４−フェニルアミノ−３−ピ
リジル）−Ｎ′−シクロヘキシルチオウレア ３−アミノ−４−フェニルアミノピリジン（1.00ｇ，5.
40mmol）をＤＭＦ６mlに溶解し、シクロヘキシルイソチ
オシアネート（1.0ml，6.8mmol）を加えた。徐々に温度
を上げ、60℃で1.5時間反応させたのち更にシクロヘキ
シルイソチオシアネート（0.5ml，3.4mmol）を加え、60
℃で1.5時間反応させた。溶媒を減圧留去したのち残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸
エチル）にて精製し、目的物を含む画分をメタノール−
ジクロロメタン−エーテルより再結晶し白色固体を得た
（1.23ｇ，収率69.8％）。 m.p. 179−182℃（分解） ＩＲ（ＫＢr）：3150，2900，2850，1590，1500cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：8.80−8.70（1
H，brs），8.30−8.15（1H，brs），8.04（1H，d，J=5.
6Hz），7.90（1H，s），7.80−7.55（1H，brs），7.45
−6.90（6H，m），4.20−3.90（1H，brs），2.10−1.10
（10H，m）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：180.57，149.1
7，147.05，146.08，140.37，129.15，123.35，122.8
4，120.98，108.50，52.71，31.90，25.13，24.53
【００６２】(d) Ｎ−（４−フェニルアミノ−３−ピ
リジル）−Ｎ′−シクロヘキシルチオウレア塩酸塩 Ｎ−（４−フェニルアミノ−３−ピリジル）−Ｎ′−シ
クロヘキシルチオウレア（1.13ｇ，3.46mmol）をエタノ
ール50mlに溶解し、1.2規定塩化水素−エタノール（3.0
ml，3.6mmol）を加えたのち溶媒を留去、残渣にエーテ
ルを加えて固化しエーテルをデカンテーションで除き固
体を乾燥して白色固体を得た（1.04ｇ，収率82.8％）。 ＩＲ（ＫＢr）：3300，2900，1640，1590，1560，1510c
m-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：15.4−13.1（1
H，brs），9.93(1H，brs)，9.87（1H，brs），8.70（1
H，s），8.57（1H，brd，J=7.7Hz），8.14（1H，d，J=
7.0Hz），7.60−7.25（5H，m），7.05（1H，d，J=6.9H
z），4.20−4.00（1H，brs），2.10−1.10（10H，m）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：180.70，152.2
7，138.10，137.47，137.07，129.64，126.58，124.4
0，123.23，106.97，52.49，31.69，25.16，24.18
【００６３】実施例１５(a) ４−ピロリジン−１−イル−３−ニトロピリジン １，４−ジオキサン15mlに４−クロロ−３−ニトロピリ
ジン（2.02ｇ，12.7mmol）を懸濁し、氷浴で少し冷却し
たのちピロリジン（2.1ml，25.3mmol）を滴下した。室
温に戻し30分撹拌後溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル）で
精製し、黄色固体を得た（2.34ｇ，収率95.4％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δppm：8.72（1H，s），8.23
（1H，d，J=6.2Hz)，6.70（1H，d，J=6.2Hz），3.40−
3.20（4H，m），2.10−1.95（4H，m）
【００６４】(b) ３−アミノ−４−ピロリジン−１−
イルピリジン １，４−ジオキサン40mlに４−ピロリジン−１−イル−
３−ニトロピリジン（2.10ｇ，10.9mmol）を溶解し、窒
素置換したのち10％パラジウム−炭素0.42ｇを加えて水
素に置換したのち室温下１晩撹拌水素添加した。パラジ
ウム−炭素を濾過して除き、１，４−ジオキサンで洗
浄、濾液を濃縮し、茶色液体を得た（1.61ｇ，収率90.7
％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：7.80（1H，s），
7.65（1H，d，J=5.2Hz)，6.53（1H，d，J=5.3Hz），4.7
0−4.20（2H，brs），3.30−3.10（4H，m），2.00−1.7
5（4H，m）
【００６５】(c) Ｎ−（４−ピロリジン−１−イル−
３−ピリジル）−Ｎ′−シクロヘキシルチオウレア ３−アミノ−４−ピロリジン−１−イルピリジン（1.55
ｇ，5.40mmol）をジクロロメタン10mlに溶解し、シクロ
ヘキシルイソチオシアネート（2.6ml，18.3mmol）を加
えた。固体が析出したのでＤＭＦ２mlを加えて溶解し、
更にトリエチルアミン２mlを加えて室温下３日反応させ
た。溶媒を減圧留去したのち残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液；ジクロロメタン：メタノー
ル＝10：１−８：１ｖ／ｖ）にて精製、集めた固体をジ
クロロメタンより再結晶し淡黄色固体を得た（1.21ｇ，
収率41.8％）。 ＩＲ（ＫＢr）：3150，2950，2850，1600，1510cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：9.00−8.60（1
H，brs），7.97（1H，d，J=5.8Hz），7.86（1H，s)，7.
40−6.80（1H，brs），6.51（1H，d，J=5.9Hz），4.25
−3.90（1H，brs），ca.3.4（4H），2.10−1.00（14H，
m）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：181.20，151.4
4，149.78，147.66，119.34，109.08，52.65，48.39，3
2.00，25.07，24.56
【００６６】実施例１６(a) ３−ニトロ−４−アミノピリジン ３−ニトロ−４−クロロピリジン(5g, 31.5mmol）と酢
酸アンモニウム26ｇを混合し、130〜140℃で３時間加熱
した。放冷後、濃アンモニア水でpH10に調整し、折出し
た粉末を濾取して目的物を得た（2.6ｇ，収率59％）。(b) ３−ニトロ−４−アセチルアミノピリジン 上記(a)のアミノ体(1.2ｇ, 8.63mmol）をピリジン６ml
中に懸濁させた後に氷冷下でアセチルクロリド(0.65ml,
8.63mmol）を徐々に加えた。室温で24時間反応後に溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝50：１）にて
精製し、目的物を得た（1.12ｇ，収率72％）。 ＩＲ（ＫＢr）：3350，1720，1600，1350cm-1 (c) ３−アミノ−４−アセチルアミノピリジン 上記(b)のアセチルアミド体１ｇのエタノール溶液40ml
中に10％パラジウム−炭素200mgを加え、水素雰囲気下
で室温、24時間反応させた。パラジウム−炭素を濾去後
に溶媒を留去し、目的物を得た（900mg）。 ＩＲ（ＫＢr）：3300，1695cm-1
【００６７】(d) Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−（４−
アセチルアミノ−３−ピリジル）チオウレア 上記(c)のアセチルアミノ体(0.9ｇ, 5.95mmol）のピリ
ジン溶液10ml中にシクロヘキシルイソチオシアネート
(0.84ml, 5.95mmol）を加え、室温で48時間、50〜60℃
で14時間反応させた。溶媒留去し、残渣をメタノールで
洗浄して目的物を得た（１ｇ，収率57％）。 ＩＲ（ＫＢr）：3200，2850，1680cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：9.61（1H，b
s），8.61（1H，bs），8.48（1H，s），8.25（1H，d，J
=5.4Hz），7.97（1H，d，J=5.2Hz），7.79（1H，d，J=
5.4Hz），4.07（1H，m），2.13（3H，s），1.96-1.92
（2H，m），1.70-1.57（3H，m），1.34-1.17（5H，m）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：180.67（s），1
69.32（s），149.73（d)，146.46（d），140.12（s），
126.54（s），116.06（d），52.89（d），31.84（t），
25.12（t），24.56（t），23.93（q）
【００６８】実施例１７Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−（４−ベンゾイルアミノ−
３−ピリジル）チオウレア ベンゾイルクロリドを用い、実施例１６に準じて標記化
合物を得た。 ＩＲ（ＫＢr）：3200，2900，1650cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：9.89（1H，b
s），8.85（1H，bs），8.52（1H，s），8.39（1H，d，J
=5.4Hz），8.15（1H，bs），7.95（2H，d，J=6.9Hz），
7.85（1H，d，J=5.4Hz），7.68-7.51（3H，m），4.10
（1H，bs），1.92（2H，m），1.67-1.55（3H，m），1.3
3-1.21（5H，m），13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：180.48（s），1
65.34（s），149.42（d），147.18（d），140.54
（s），133.62（s），132.29（d），128.56（d），127.
56（d），117.08（d），52.90（d），31.76（t），25.0
5（t)，24.47（t）
【００６９】実施例１８Ｎ−（２−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ′−シクロヘキ
シルチオウレア ２，３−ジアミノピリジン（1.00ｇ，9.16mmol）をピリ
ジン５mlに溶解し、シクロヘキシルイソチオシアネート
（4.2ml，29.6mmol）を加えた。室温下、４日反応した
のちピリジンを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝1
0：１ｖ／ｖ）にて精製した。さらにエタノール−エー
テル−ヘキサンより再結晶し白色結晶の目的物を得た
（1.06ｇ，収率46.2％）。 m.p. 159−160℃（分解） ＩＲ（ＫＢr）：3350，3250，3100，2900，2850，163
0，1520，1500，1460cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：8.50（1H，brs），8.0
0（1H，dd，J=5.0，1.7Hz），7.36（1H，dd，J=7.6，1.
6Hz），6.68（1H，dd，J=7.6，5.0Hz），5.70-5.55（1
H，brd），5.50-4.90（2H，brs），4.33-4.10（1H，br
t），2.10-0.95（10H，m）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：179.30，155.68，14
8.11，136.62，116.14，114.28，53.99，32.46，25.2
2，24.62
【００７０】３，５−ジアミノピリジン（実施例１９)
及び２，５−ジアミノピリジン（実施例２０）を用い、
実施例１８の方法に準じて下記の化合物の合成を行っ
た。 実施例１９Ｎ−（５−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ′−シクロヘキ
シルチオウレア m.p. 114−116℃ ＩＲ（ＫＢr）：3600−3000，2900，2850，1600cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：1.0-2.0（10H，
m），3.9-4.2（1H，m），5.31（2H，brs），7.21（1H，
s），7.65（1H，s），7.66（1H，s），7.68（1H，s），
9.19（1H，s）13 Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：24.5，25.1，31.
8，52.1，114.0，131.7，136.4，144.6，179.3
【００７１】実施例２０Ｎ−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ′−シクロヘキ
シルチオウレア m.p. 147−149℃ ＩＲ（ＫＢr）：3500−3000，2900，2850，1630，1600c
m-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：1.0-2.0（10H，
m），3.40（1H，brs），4.05（1H，brs），5.80（2H，b
rs），6.41（1H，d，J=8.0Hz），7.30（1H，dd，J=2.0H
z，8.0Hz），7.74（1H，d，J=2.0Hz），8.85（1H，br
s）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：24.5，25.1，3
1.9，52.3，107.2，125.1，135.4，144.4，157.3，180.
4
【００７２】実施例２１Ｎ−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ′−１，２，２
−トリメチルプロピルチウオレア ２，５−ジアミノピリジンを用い、実施例８に準じて標
記化合物の合成を行った。 ＩＲ（ＫＢr）：3300，2950，1500cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：0.85（9H，s），1.08
（3H，d，J=6.7Hz），4.39（1H，m），4.80（2H，br
s），5.55（1H，d，J=9.3Hz），6.55（1H，d，J=8.6H
z），7.25-7.40（1H，m），7.73（1H，brs），7.95（1
H，d，J=2.6Hz）13 Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：15.3（q），26.3
（q），34.3（s），57.2（d），107.2（d），125.2
（s），135.4（d），144.3（d），157.3（s)，181.6
（s）
【００７３】実施例２２(a) Ｓ−メチル−Ｎ−（４−アミノ−３−ピリジル）
−Ｎ′−シアノイソチオウレア ３，４−ジアミノピリジン（４ｇ，36.6mmol）を無水ピ
リジン100mlに懸濁させた。この中にＳ，Ｓ′−ジメチ
ル Ｎ−シアノジチオイミノカーボネート（8.0ｇ，55.
0mmol）を加え、室温で４日間かきまぜた。反応混合物
は生じた粉末を濾取しエーテル100mlで洗浄を行い粗結
晶を得た。精製は再結晶により行い（メタノール−エー
テル）、白色粉末として目的物（1.91ｇ，収率58％）を
得た。また、瀘液を減圧濃縮し残渣をフラッシュカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液；クロロホル
ム：メタノール＝４：１）により精製することにより目
的物を得た（2.8ｇ，通算収率95％）。
【００７４】(b) Ｎ″−シアノ−Ｎ′−（４−アミノ
−３−ピリジル）−Ｎ−シクロヘキシルグアニジン (a)で得られたメチルチオ体（2.0ｇ，9.65mmol）にシク
ロヘキシルアミン15mlを加え、室温で６時間撹拌した
後、70℃に加熱し更に24時間撹拌した。反応混合物は過
剰のシクロヘキシルアミンを減圧留去した後、残渣を再
結晶（メタノール：エーテル）にて精製し、白色粉末と
して目的物（1.4ｇ，収率56％）を得た。さらに、メタ
ノール−エーテルで再結晶した。 ＩＲ（ＫＢr）：3300，3150，2900，2190，1630cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：8.22（1H，s)，
7.90（1H，d，J=5.5Hz），7.84（1H，s），6.60（1H，
d，J=5.5Hz），5.19（2H，s)，3.59（1H，m），1.06-1.
80（10H，m）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：157.68，150.6
6，148.69，147.57，117.94，117.41，109.66，50.45，
32.10，24.96，24.69
【００７５】実施例２３(a) ４−アミノ−３−（１−メチルチオ−２−ニトロ
エテニルアミノ）ピリジン ３，４−ジアミノピリジン（6.00ｇ，55.0mmol）と１，
１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエチレン（10.0
ｇ，60.5mmol）をＤＭＦ60ml及びトリエチルアミン10ml
に溶解し、70℃で５時間反応させた。溶媒を減圧留去し
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；
クロロホルム：メタノール＝２：１ｖ／ｖ）にて精製
し、目的物を得た（1.63ｇ，収率13.1％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：8.00-7.87（1H，
brd），7.75−7.85（1H，brs），6.60−6.85（3H，brs
＋d），6.53（1H，s），2.35（3H，s）
【００７６】(b) ４−アミノ−３−（１−シクロヘキ
シルアミノ−２−ニトロエテニルアミノ）ピリジン 上記(a)で得られた化合物（1.60ｇ，7.70mmol）とシク
ロヘキシルアミン（8.0ml，69.9mmol）を80℃で２時間
加熱したのち過剰のアミンを留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メ
タノール＝２：１ｖ／ｖ）にて精製した（粗生成物1.0
ｇ）。これをＨＰＬＣ（カラム；旭化成ＯＤＰ−90，検
出；254nm，溶媒；水：メタノール＝50：50からメタノ
ール）により精製し、目的物（黄色固体，180mg，収率
9.1％）を得た。 ＩＲ（ＫＢr）：3400，3200，2900，1600，1540，1390c
m-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：10.50−10.0（1
H，brs），9.00−8.40（1H，brs），7.98（1H，d，J=5.
6Hz），7.89（1H，s），6.66（1H，d，J=5.6Hz），6.34
−6.14（2H，brs），5.88−5.68（1H，brs），3.85−3.
65（1H，brs），2.10−1.15（10H，m）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：155.78，151.3
8，148.97，148.37，117.16，109.41，97.84，49.12，3
2.12，24.83，23.95
【００７７】実施例２４Ｎ″−シアノ−Ｎ−（６−アミノ−３−ピリジル）−
Ｎ′−シクロヘキシルグアニジン ２，５−ジアミノピリジンを用い、実施例２２に準じて
標記化合物の合成を行った。 やまぶき色結晶 m.p. 194−196℃ ＩＲ（ＫＢr）：3600−3000，2900，2850，2150，1590c
m-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：1.0−2.0（10H，
m），3.4−3.8（1H，m），5.93（2H，brs），6.42（1
H，d，J=8.0Hz），6.53（1H，d，J=8.0Hz），7.19（1
H，dd，J=1.0Hz，8.0Hz），7.70（1H，d，J=1.0Hz），
8.30（1H，s）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：24.8，25.0，3
2.1，50.4，107.8，117.9，122.8，135.6，145.2，158.
0
【００７８】実施例２５Ｎ″−シアノ−Ｎ−（６−アミノ−３−ピリジル）−
Ｎ′−（１，２，２−トリメチルプロピル）グアニジン １，２，２−トリメチルプロピルアミンを用い、実施例
２２に準じて標記化合物の合成を行った。 橙色結晶 m.p. 175−177℃ ＩＲ（ＫＢr）：3600−3000，2950，2150，1600cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：0.84（9H，s），
1.01（3H，d，J=6.0Hz)，3.6−3.9（1H，m），5.96（2
H，s），6.10（1H，d，J=10.0Hz），6，43（1H，d，J=
8.0Hz），7.19（1H，dd，J=2.0Hz，8.0Hz），7.73（1
H，d，J=2.0Hz），8.55（1H，s）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：15.4，26.1，3
4.7，55.0，107.8，117.2，122.6，135.4，145.0，158.
0，158.6
【００７９】実施例２６(a) ３−ニトロ−６−ピリジルカルボニトリル ３−ニトロ−６−プロムピリジン(5.62ｇ, 27.7mmo
l）、ＣuＣＮ(3.32ｇ, 35.7mmol）及びＤＭＦ６mlと混
合し、100−110℃で２時間反応させた。室温に冷却後、
塩化メチレンを加えて撹拌後に塩化メチレンを回収し
た。セライト濾過後に濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エ
チル＝１：３）で精製し、黄色固体を得た（2.74ｇ，収
率66％）。(b) ３−アミノ−６−ピリジルカルボニトリル 上記(a)で得られたニトロピリジン体1.01ｇをジオキサ
ン10mlに溶解し、10％パラジウム−炭素0.5ｇを加えて
水素雰囲気下に室温で激しく撹拌した。パラジウム−炭
素をセライト濾過し、エタノールで洗浄後に濾液を濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製し、淡褐
色固体を得た（0.71ｇ，収率88％）。
【００８０】(c) ３−イソチオシアネート−６−ピリ
ジルカルボニトリル 上記(b)で得られたアミノピリジン体(0.22ｇ, 1.85mmo
l）をトルエン10mlに懸濁し、チオホスゲン(0.16ml, 2.
1mmol）を加えて１時間還流した。トルエンを留去し塩
化メチレンで抽出した画分をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）
で精製した（80mg，収率27％）。(d) Ｎ−（６−シアノ−３−ピリジル）−Ｎ′−
（１，２，２−トリメチルプロピル）チオウレア 上記(c)で得られたイソチオシアネート体(80mg, 0.5mmo
l）を塩化メチレン１mlに溶解し、１，２，２−トリメ
チルプロピルアミン(0.15ml, 1.12mmol）を加えて室温
で数分間反応させた後にシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精
製した（白色固体、0.13g, 収率99％)。 m.p. 146.0−148.0℃ ＩＲ（ＫＢr）：3250，3100，2950，2200，1520cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：9.97（1H，s），
8.79（1H，d，J＝2.4Hz），8.56（1H，dd，J=8.6，2.5H
z），7.99（1H，d，J=9.2Hz），7.90（1H，d，J=8.8H
z），4.40−4.20（1H，m），1.08（3H，d，J=6.7Hz），
0.93（9H，s）
【００８１】実施例２７(a) ３−アミノ−６−ピリジンカルボキシアミド ３−アミノ−６−ピリジンカルボニトリル0.45ｇとメタ
ノール−３Ｎ水酸化ナトリウム−35％過酸化水素水
（２：３：１）５mlを混合し、室温で30分間撹拌後に水
５mlを加えて析出固体を濾取した。水及びアセトンで洗
浄後に白色固体を乾燥した（0.29ｇ，56％）。(b) Ｎ−（６−カルバモイル−３−ピリジル）−Ｎ′
−（１，２，２−トリメチルプロピル）チオウレア 上記(a)で得られたカルボキシアミド体(0.37ｇ, 27mmo
l）と１，２，２−トリメチルプロピルイソチオシアネ
ート(1.15ｇ, 8.03mmol）をＤＭＦ２mlに加え、80−90
℃で２晩反応させた。ＤＭＦを留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：
メタノール＝13：１）にて精製し、メタノール−エーテ
ルより再結晶した（0.4ｇ，収率53％）。 白色固体 m.p. 197−199℃ ＩＲ（ＫＢr）：3200，2900，1690，1530cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：9.77（1H，s），
8.74（1H，d，J=2.3Hz)，8.32（1H，dd，J=8.4，2.1H
z），7，97（2H，d＋s，J=8.4Hz），7.82（1H，d，J=9.
2Hz），7.51（1H，s），4.45−4.25（1H，m），1.08（3
H，d，J=6.7Hz），0.94（9H，s）
【００８２】実施例２８(a) ３−ニトロ−６−メチルアミノピリジン 30％のメチルアミンのエタノール溶液10ml中に３−ニト
ロ−６−クロロピリジン(5g, 31.5mmol）を加え、室温
で５分間反応後に、再結晶（クロロホルム−ヘキサン）
し、目的物を得た（黄色粗結晶、収率4.92ｇ）。(b) ３−アミノ−６−メチルアミノピリジン 上記(a)で得られたメチルアミノ体４ｇのエタノール溶
液40ml中に酸化白金400mgを加え、水素雰囲気下で室
温、15時間反応後に、溶媒留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム、次い
でクロロホルム：メタノール＝20：１）にて精製し、目
的物を得た(茶色結晶、320mg)。
【００８３】(c) Ｎ−（６−メチルアミノ−３−ピリ
ジル）−Ｎ′−（１，２，２−トリメチルプロピル）チ
オウレア 上記(b)で得られたアミノ体(300mg, 2.44mmol）のピリ
ジン溶液1.5ml中に、１，２，２−トリメチルプロピル
イソチオシアネート(523mg, 3.65mmol）を加え、室温で
18時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、ヘキサン、エ
ーテルで洗浄後に乾燥し目的物を得た（330mg，収率51
％）。 白色結晶 m.p. 195−197℃ ＩＲ（ＫＢr）：3600−3000，2950，1620cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：0.85（9H，s），1.08
（3H，d，J=6.0Hz），2.96（3H，d，J=5.0Hz），4.3−
4.5（1H，m），4.9（1H，brs），5.58（1H，d，J=6.0H
z），6.44（1H，d，J=9.0Hz），7.31（1H，dd，J=2.0H
z，9.0Hz），7.43（1H，brs），7.99（1H，d，J=2.0H
z）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：15.4，26.3，2
8.2，34.4，57.2，106.8，124.9，135.3，144.1，157.
1，181.7
【００８４】アニリン（実施例２９）、エチレンジアミ
ン(実施例３０)、ヒドロキシエチルアミン（実施例３
１）、イミダゾール(実施例３２)、ピペリジン(実施例
３３)を用い、実施例２８に準じて下記化合物の合成を
行った。 実施例２９Ｎ−（６−フエニルアミノ−３−ピリジル）−Ｎ′−
（１，２，２−トリメチルプロピル）チオウレア m.p. 168−170℃ ＩＲ（ＫＢr）：3500−3100，3020，2950，1600，1530c
m-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：0.87（9H，s），1.09
（3H，d，J=6.0Hz），4.3−4.6（1H，m），5.60（1H，
d，J=8.0Hz），6.91（1H，d，J=8.0Hz），7.01（1H，
s），7.3−7.5（6H，m），7.65（1H，s），8.08（1H，
d，J=2.0Hz）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：15.3，26.3，3
4.4，57.2，109.9，117.6，120.2，127.8，128.6，134.
9，141.8，142.8，152.9，181.4
【００８５】実施例３０Ｎ−［６−（２−アミノエチル）アミノ−３−ピリジ
ル］−Ｎ′−（１，２，２−トリメチルプロピル）チオ
ウレア m.p. 138−140℃ ＩＲ（ＫＢr）：3600−3000，2950，1615，1530cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：0.85（9H，s），1.08
（3H，d，J=6.0Hz），2.97（2H，t，J=6.0Hz），3.3−
3.5（2H，m），4.3−4.6（1H，m），5.27（1H，brs），
5.56（1H，d，J=8.0Hz），6.46（1H，d，J=9.0Hz），7.
28（1H，dd，J=4.0，9.0Hz），7.52（1H，brs），7.97
（1H，d，J=4.0Hz）
【００８６】実施例３１Ｎ−［６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−ピリ
ジル］−Ｎ′−（１，２，２−トリメチルプロピル）チ
オウレア ＩＲ（ＫＢr）：3200，3080，3000，2920，1520，148
0，1190cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：0.89（7H，s），
1.03（3H，d，J=6.6Hz)，3.30（2H，t，J=5.7Hz)，3.53
（2H，t，J=5.7Hz)，4.20−4.35（1H，m），4.60−4.75
（1H，br），6.48（1H，d，J=8.8Hz），6.48（1H，
s），7.13（1H，d，J=8.1Hz）,7.38（1H，dd，J=8.8，
2.1Hz），7.81（1H，d，J=2.1Hz），9.00（1H，s）
【００８７】実施例３２Ｎ−［６−（１−イミダゾリル）−３−ピリジル］−
Ｎ′−（１，２，２−トリメチルプロピル）チオウレア ＩＲ（ＫＢr）：3400−3200，2900，1610，1180cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：0.93（9H，s），
1.07（3H，d，J=6.7Hz），4.25−4.40（1H，m），7.11
（1H，s），7.73−7.77（1H，brs），7.75（1H，d，J=
8.7Hz），7.90（1H，s），8.28（1H，dd，J=8.7，2.5H
z），8.47（1H，s），8.50（1H，d，J=2.5Hz），9.60
（1H，s）
【００８８】実施例３３Ｎ−（６−ピペリジノ−３−ピリジル）−Ｎ′−（１，
２，２−トリメチルプロピル）チオウレア m.p. 151−153℃ ＩＲ（ＫＢr）：3600−3000，2900，1600，1535cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：0.86（9H，s），1.08
（3H，d，J=6.0Hz），1.66（6H，brs），3.57（4H，br
s），4.3−4.6（1H，m），5.63（1H，d，J=6.0Hz），6.
67（1H，d，J=8.0Hz），7.33（1H，dd，J=2.0，8.0H
z），7.53（1H，brs），8.05（1H，d，J=2.0Hz）
【００８９】実施例３４(a) ２−ヒドラジノ−５−ニトロピリジン ２−クロロ−５−ニトロピリジン(5g, 31.5mmol）とヒ
ドラジン(1.74ｇ, 34.7mmol）をジオキサン60mlに溶解
し室温にて16時間撹拌した。析出した黄色粉末（m.p.19
8−208℃）を濾取し、塩酸塩として目的物を得た（502m
g）。(b) ６−（２−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ）
−３−ニトロピリジン ２−ヒドラジノ−５−ニトロピリジン塩酸塩（１ｇ，5.
3mmol）を、ジオキサン20ml、ＤＭＦ１ml及びトリエチ
ルアミン2.5mlの混合溶媒中に懸濁し、撹拌しながらジ
−ｔ−ブチルジカーボネート2.4mlを加えた。２時間反
応液を還流し、終了後反応液を濾過した。濾液を減圧下
溶媒留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）にて精製
し、黄色粉末状（m.p.132.5−134℃）の目的物1.27ｇを
得た。(c) ３−アミノ−６−（２−ｔ−ブトキシカルボニル
ヒドラジノ）ピリジン ６−（２−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ）−３−
ニトロピリジン570mgのエタノール10ml溶液に、酸化白
金57mgを加えた。水素雰囲気下室温にて１時間激しく撹
拌した。終了後、反応液を濾過し、濾過物をエタノール
でよく洗って、濾液と洗浄液を合わせて溶媒を留去し褐
色粉末状の３−アミノ−６−（２−ｔ−ブトキシカルボ
ニルヒドラジノ）ピリジン502mgを得た。
【００９０】(d) Ｎ−［６−（２−ｔ−ブトキシカル
ボニルヒドラジノ）−３−ピリジル］−Ｎ′−（１，
２，２−トリメチルプロピル）チオウレア ３−アミノ−６−（２−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラ
ジノ）ピリジン(500mg, 2.2mmol）及び１，２，２−ト
リメチルプロピルイソチオシアネート(351mg, 2.5mmo
l）をピリジン10mlに溶解し室温にて16時間撹拌した。
終了後、減圧下溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝
１：３）で精製し白色粉末状（m.p.143−146℃）の目的
物を得た。 ＩＲ（ＫＢr）：3250，2950，1690，1530cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：0.90（9H，s），
1.04（3H，d，J=6Hz），1.42（9H，s），4.29（1H，
m），6.48（1H，d，J=8Hz），7.28（1H，brd），7.58
（1H，dd，J=2Hz），7.94（1H，d，J=2.3Hz），8.07（1
H，s），8.78（1H，s），9.08（1H，s）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：18.4（q），28.
1（q），56.0（q)，79.1（d），106.6（d），124.7
（d），133.0（d），137.6（s），152.3（s），156.2
（s），187.9（s）
【００９１】実施例３５Ｎ−（６−ヒドラジノ−３−ピリジル）−Ｎ′−（１，
２，２−トリメチルプロピル）チオウレア Ｎ−（６−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ−３−ピ
リジル）−Ｎ′−（１，２，２−トリメチルプロピル）
チオウレア（150mg，0.41mmol）のエタノール(２ml)溶
液に、室温にて、8.83Ｎ塩酸エタノール溶液3.5mlを加
えた。室温で30分間撹拌後、氷浴中で30分間撹拌した。
次いで氷浴中で30分間放置し、折出した青色粉末を濾取
し、乾燥して目的物85mgを得た。 ＩＲ（ＫＢr）：3200，1690，1600，1540cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：0.92（9H，s)，
1.04（3H，d，J=6.7Hz），3.0−4.5（1H，br），4.26
（1H，q，J=6.7Hz），6.85（1H，d，J=9Hz），7.85（1
H，dd，J=2.1, 9.0Hz），8.07（1H，d，J=8.6Hz），8.2
7（1H，s)，9.1−9.5（1H，s)，10.07（1H，s)
【００９２】実施例３６ ｔ−ブトキシカルボニルグリシンのＮ−ヒドロキシスク
シンイミドエステルを用い、実施例３４に準じて下記化
合物を得た。(a) Ｎ−［６−（２−ｔ−ブトキシカルボニルグリシ
ルヒドラジノ）−３−ピリジル］−Ｎ′−（１，２，２
−トリメチルプロピル）チオウレア ＩＲ（ＫＢr）：3400，1680cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：9.75（1H，s），
9.09（1H，s），8.24（1H，s），7.95（1H，d，J=2.1H
z），7.57（1H，dd，J=2.0，8.7Hz），7.31（1H，d，J=
9.3Hz），7.02（1H，t），6.57（1H，d，J=8.8Hz），4.
28（1H，m），3.62（2H，d，J=5.9Hz），1.39（9H，
s），1.04（3H，d，J=6.6Hz），0.90（9H，s）(b) Ｎ−［６−（２−グリシルヒドラジノ）−３−ピ
リジル］−Ｎ′−（１，２，２−トリメチルプロピル）
チオウレア塩酸塩 ＩＲ（ＫＢr）：3400−3100，1700cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：11.17（1H，
s），10.74（2H，s），8.50（1H，s），8.47−8.39（4
H，m），8.13（1H，dd，J=2.1，9.4Hz），7.20（1H，
d，J=9.4Hz），4.24（1H，m），3.86（2H，d，J=5.3H
z），1.05（3H，d，J=6.7Hz），0.93（9H，s）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：180.71（s），1
66.78（s），150.16（s），141.16（d），129.47
（d），127.87（s），110.87（d），57.39（d），39.50
（t），34.28（s），26.34（q），15.18（q）
【００９３】実施例３７ ４−エトキシカルボニルピペラジンを用い、実施例３４
に準じて下記化合物を得た。(a) Ｎ−［６−（４−エトキシカルボニル−１−ピペ
ラジニル）−３−ピリジル］−Ｎ′−（１，２，２−ト
リメチルプロピル）チオウレア ＩＲ（ＫＢr）：3200，1690cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：8.08（1H，d，J=2.6H
z），7.43（1H，bs），7.38（1H，dd，J=2.6，9.0H
z），6.67（1H，d，J=8.9Hz），5.59（1H，d，J=9.8H
z），4.40（1H，m），4.18（2H，q，J=7.0Hz），3.60
（8H，s），1.29（3H，t，J=7.1Hz），1.08（3H，d，J=
6.7Hz），0.86（9H，s）(b) Ｎ−［６−（４−エトキシカルボニル−１−ピペ
ラジニル）−３−ピリジル］−Ｎ′−（１，２，２−ト
リメチルプロピル）チオウレア塩酸塩 ＩＲ（ＫＢr）：3250，1700cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：10.74（1H，bs），9.0
1（1H，d，J=9.0Hz），7.93（1H，s），7.83（1H，d，J
=9.1Hz），6.95（1H，d，J=9.6Hz），4.35（1H，m），
4.19（2H，q，J=7.1Hz），3.75（8H，m），1.30（3H，
t，J=7.1Hz），1.17（3H，d，J=6.7Hz），1.01（9H，
s）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：181.24（s），155.04
（s），149.04（s），143.45（d），129.86（s），128.
22（d），110.09（d），62.00（t），58.45（d)，46.71
（t），42.54（t），34.55（s），26.47（q），15.29
（q），14.54（q）
【００９４】実施例３８(a) ２−アセチルアミノ−５−ニトロピリジン ２−アミノ−５−ニトロピリジン(4.0ｇ, 28.8mmol）の
ジクロロメタン（15ml）溶液に、ＤＭＡＰ（176mg, 31.
6mmol）、トリエチルアミン（4.41ml, 31.6mmol）及び
アセチルクロリド（2.16ml, 31.6mmol）を順に加え室温
下１時間撹拌した。その混合懸濁液に１Ｍ炭酸カリウム
水溶液を加え中和し、クロロホルムで抽出し（３回）乾
燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を除去し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム）に
付し、クロロホルム−ヘキサンから再結晶を行い、肌色
粉末の目的物（2.14ｇ, 収率49％）を得た。(b) ２−アセチルアミノ−５−アミノピリジン ２−アセチルアミノ−５−ニトロピリジン（1.0ｇ, 5.5
2mmol）のエタノール（20ml）溶液に100mgの酸化白金を
懸濁させ、水素雰囲気下、室温で１時間30分撹拌した。
酸化白金をセライト濾過で除去し、溶媒を減圧留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；
クロロホルムのみからクロロホルム：メタノール＝10：
1）で精製し、こげ茶粗結晶の目的物（170mg, 収率20
％）を得た。
【００９５】(c) Ｎ−（６−アセチルアミノ−３−ピ
リジル）−Ｎ′−（１，２，２−トリメチルプロピル）
チオウレア ２−アセチルアミノ−５−アミノピリジン（150mg, 0.9
9mmol）のピリジン（1.5ml）溶液に１，２，２−トリメ
チルプロピルイソチオシアネート（213mg, 1.49mmol）
を滴下し、室温下22時間、50℃で5時間、更に室温下15
時間撹拌した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をクロ
ロホルム−ヘキサンより再結晶し肌色粉末の目的物（23
2mg, 収率79％）を得た。 m.p. 197−199℃ ＩＲ（ＫＢr）：3500−3000，2950，1670，1590cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：0.92（9H，s），
1.06（3H，d，J=6.0Hz)，2.08（3H，s），4.32（1H，
m），7.53（1H，d，J=8.0Hz），7.84（1H，dd，J=1.0，
8.0Hz），8.01（1H，d，J=8.0Hz），8.35（1H，d，J=1.
0Hz），9.35（1H，s），10.42（1H，s）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：15.2，23.7，2
6.3，34.3，57.2，112.6，132.1，133.2，142.8，148.
2，168.8，181.0
【００９６】実施例３９Ｎ−（６−ベンゾイルアミノ−３−ピリジル）−Ｎ′−
１，２，２−トリメチルプロピルチオウレア ベンゾイルクロリドを用い、実施例３８に準じて標記化
合物を得た。 m.p. 168−170℃ ＩＲ（ＫＢr）：3600−3000，2950，1650，1610cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：0.87（9H，s），1.01
（3H，d，J=6.0Hz），4.25（1H，brs），7.3−7.6（4
H，m），7.8−8.2（4H，m），8.41（1H，s），9.36（1
H，s），10.68（1H，s）
【００９７】２−メチルプロピルイソチオシアネート
（実施例４０）、１−ジメチルプロピルイソチオシアネ
ート（実施例４１）及びエキソ−２−ノルボルニルイソ
チオシアネート（実施例４２）を用い、実施例３８に準
じて下記の化合物の合成を行った。 実施例４０Ｎ−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ′−（２−メチ
ルプロピル）チオウレア ＩＲ（ＫＢr）：3300，2950，1550，1350，1280cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：0.88（6H，d，J=6.7H
z），1.90（1H，d，hept，J=6.9，6.7Hz），3.43（2H，
dd，J=6.9，5.7Hz），4.70（2H，brs），5.73（1H，br
s），6.55（1H，dd，J=8.6，0.6Hz），7.32（1H，dd，J
=8.6，2.6Hz），7.49（1H，brs），7.97（1H，d，J=2.6
Hz）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：20.1（q），27.
5（d），51.4（t），107.5（d），124.7（s），135.7
（d），144.8（d），157.6（s），181.8（s）
【００９８】実施例４１Ｎ−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ′−（１，１−
ジメチルプロピル）チオウレア ＩＲ（ＫＢr）：3180，2950，1630，1530，1250，1190c
m-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：0.82（3H，t，J=7.5H
z），1.43（6H，s），1.90（2H，q，J=7.5Hz），4.76
（2H，brs），5.56（1H，brs），6.54（1H，dd，J=8.7H
z，0.4Hz），7.31（1H，dd，J=8.7Hz，2.6Hz），7.51
（1H，brs），7.92（1H，d，J=2.6Hz）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：8.2（q），26.5
（q），32.0（d），55.2（s），107.3（d），125.1
（s），135.9（d），144.4（d），157.3（s），180.9
（s）
【００９９】実施例４２Ｎ−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ′−（エキソ−
２−ノルボルニル）チオウレア ＩＲ（ＫＢr）：3350，2950，1630，1520，1400，1280c
m-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：1.00−1.75（8
H，m），2.15−2.30（2H，m），3.70−4.05（1H，m），
5.82（2H，brs），6.39（1H，d，J=8.8Hz），7.32（1
H，dd，J=8.8，2.5Hz），7.40（1H，brs），7.74（1H，
d，J=2.5Hz），8.77（1H，brs）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：26.0（t），27.
9（t），35.1（t），38.9（t），35.2（d），41.7
（d），56.8（d），107.1（d），125.4（s），135.5
（d），144.5（d），157.3（s），180.9（s）
【０１００】実施例４３(a) Ｎ−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ′−（エ
キソ−２−ノルボルニル）カルボジイミド 実施例４２のチオウレア体(2g, 7.62mmol）の塩化メチ
レン−エタノール（１：１，100ml）溶液中に酸化第二
水銀(4.95ｇ, 27.9mmol）、硫黄(0.122ｇ, 3.81mmol）
を加え、室温で３日間撹拌した。酸化第二水銀、硫化第
二水銀、硫黄をセライト上で濾過し、セライトは塩化メ
チレンで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて溶媒留去
し、目的物を得た（1.77ｇ）。(b) Ｎ−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ′−シア
ノ−Ｎ″−（エキソ−２−ノルボルニル）グアニジン 上記(a)のカルボジイミド体(1.743ｇ, 7.63mmol）の塩
化メチレン溶液20ml中にシアナミド(0.641ｇ, 15.27mmo
l）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１滴を加
え、室温で１日撹拌した。溶媒留去し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液;クロロホルム-メタノー
ル＝10：１）にて精製後に再結晶（塩化メチレン−メタ
ノール−エーテル）して目的物を得た（1.538ｇ）。 白色粉末 m.p. 180−181℃ ＩＲ（ＫＢr）：3300，2900，2150，1585，1490，1375c
m-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δppm：1.00−1.70（8H，
m），2.10−2.25（2H，m），3.50−3.65（1H，m），5.9
2（2H，brs），6.41（1H，d，J=8.6Hz），6.45（1H，
d，J=5.9Hz），7.18（1H，dd，J=8.6，2.6Hz），7.70
（1H，d，J=2.6Hz），8.44（1H，brs）
【０１０１】実施例４４(a) Ｎ−［６−［３−（３−ベンジルオキシカルボニ
ル−５−オキソ−４−オキサゾリジニル）プロピオニル
アミノ］−３−ピリジル］−Ｎ′−シアノ−Ｎ″−（エ
キソ−２−ノルボルニル）グアニジン Ｎ−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ′−シアノ−
Ｎ″−（エキソ−２−ノルボルニル）グアニジン922mg
に、３−（Ｓ）−（３−ベンジルオキシカルボニル−５
−オキソ−４−オキサゾリジニル）プロピオニルクロリ
ド(1.06g, 3.41mmol)のＤＭＦ(１ml)溶液及びトリエチ
ルアミン0.475mlのＤＭＦ(１ml)溶液を同時にゆっくり
と滴下した。滴下終了後、室温にて16時間撹拌した。反
応終了後、溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液；メタノール：クロロ
ホルム＝１：20）にて精製し、目的物(394mg， 収率21.
2%)を得た。
【０１０２】(b) Ｎ−［６−（ベンジルオキシカルボ
ニル−γ−Ｌ−グルタミルアミノ）−３−ピリジル］−
Ｎ′−シアノ−Ｎ″−（エキソ−２−ノルボルニル）グ
アニジン ［６−［３−（３−ベンジルオキシカルボニル−５−オ
キソ−４−オキサゾリジニル）プロピオニルアミノ］−
３−ピリジル］−Ｎ′−シアノ−Ｎ″−（エキソ−２−
ノルボルニル）グアニジン(410mg, 0.76mmol)をＴＨＦ1
5mlに溶解し、室温にて撹拌しながら１Ｎ−水酸化ナト
リウム溶液0.75mlを添加した。室温にて20分間撹拌し、
減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出液；メタノール：クロロホルム＝
１：２）にて精製し、目的物(370mg， 収率92.3%)を得
た。
【０１０３】(ｃ) Ｎ−［６−（γ−Ｌ−グルタミルア
ミノ）−３−ピリジル］−Ｎ′−シアノ−Ｎ″−（エキ
ソ−２−ノルボルニル）グアニジン Ｎ−［６−（ベンジルオキシカルボニル−γ−Ｌ−グル
タミルアミノ）−３−ピリジル］−Ｎ′−シアノ−Ｎ″
−（エキソ−２−ノルボルニル）グアニジン(20mg, 0.0
375mmol)及び水酸化リチウム４mgを水１mlに加え、十分
に窒素置換した後、パラジウム−炭素を加えた。次い
で、水素で置換した後、水素雰囲気下、室温で２時間激
しく撹拌した。反応終了後、反応液を濾過し、濾過物を
よく水洗し、濾液と洗液を合わせ、１Ｎ−塩酸にて中和
した後、溶媒を留去した。残渣をＨＰＬＣにて精製し、
白色粉末の目的物(6mg， 収率40%)を得た。 m.p. 200−204℃ ＩＲ（ＫＢr）：3200，2950，2200，1680cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：10.7（1H，b
r），8.15（1H，d，J=2.6Hz），7.99（1H，d，J=8.9H
z），7.79（1H，br），7.60（1H，dd，J=2.6，8.9H
z），3.70（1H，br），3.27（1H，t，J=6.3Hz），2.50
（2H，br），2.21（2H，br），1.91（2H，q，J=6.3H
z），1.00-1.80（8H，m）
【０１０４】実施例４３で得られたＮ−（６−アミノ−
３−ピリジル）−Ｎ′−シアノ−Ｎ″−（エキソ−２−
ノルボルニル）グアニジンを原料として、下記実施例４
５から５０の化合物を得た。 実施例４５Ｎ−（６−Ｌ−アラニルアミノ−３−ピリジル）−Ｎ′
−シアノ−Ｎ″−（エキソ−２−ノルボルニル）グアニ
ジン 白色粉末 m.p. 154.0−158.0℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：8.15（1H，d，J=
2.7Hz）,8.07（1H，d，J=8.9Hz），7.62（1H，dd，J=8.
9，2.7Hz），7.02（1H，d，J=6.5Hz），3.55−3.75（1
H，m），3.51（1H，q，J=6.8Hz），3.0−3.9（2H，b
r），2.15−2.30（2H，m），1.23（3H，d，J=6.8Hz），
1.00−1.80（8H，m）
【０１０５】実施例４６Ｎ−（６−エトキシカルボニルアミノ−３−ピリジル）
−Ｎ′−シアノ−Ｎ″−（エキソ−２−ノルボルニル）
グアニジン塩酸塩 白色粉末 m.p. 144−145℃ ＩＲ（ＫＢr）：3200，2950，2200，1740cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：10.50（1H，
s），9.16（1H，s），8.17（1H，d，J=1.4Hz），7.74
（2H，m），7.18（1H，d，J=6.6Hz），4.18（2H，q，J=
7.1Hz），3.68（1H，m），2，24（2H，m），1.72−1.07
（8H，m），1.26（3H，t，J=7.1Hz）
【０１０６】実施例４７Ｎ−（６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ピリ
ジル）−Ｎ′−シアノ−Ｎ″−（エキソ−２−ノルボル
ニル）グアニジン塩酸塩 白色粉末 m.p. 152−153℃ ＩＲ（ＫＢr）：3200，2950，2200，1720cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：10.76（1H，
s），9.29（1H，s），8.21（1H，d，J=2.5Hz），7.82−
7.71（2H，m），7.43（5H，m），7.27（1H，d，J=6.7H
z），5.21（2H，s），3.70（1H，m），2.23（2H，m），
1.72−1.08（8H，m）
【０１０７】実施例４８Ｎ−［６−（３−ヘキシルウレイド）−３−ピリジル］
−Ｎ′−シアノ−Ｎ″−（エキソ−２−ノルボルニル）
グアニジン 無色針状晶 m.p. 157−158℃ ＩＲ（ＫＢr）：3400−3100，2950，2850，2118，167
0，1498cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：9.16（1H，s），
8.73（1H，s），8.04（1H，br），8.00（1H，d，J=2.5H
z），7.49（1H，dd，J=2.5Hz，8.9Hz），7.33（1H，d，
J=8.9Hz），6．75（1H，d，J=6.6Hz），3.61（1H，br
ｓ），3.17（2H，q，J=6.3Hz），2.22（2H，br），1.55
−1.70 (1H，m)，1.00−1.55（15H，m），0.88（3H，
t，J=6.3Hz）
【０１０８】実施例４９(a) Ｎ−[６−(５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１，
３−ジオキソール−４−イルメチルアミノ）−３−ピリ
ジル］−Ｎ′−シアノ−Ｎ″−（エキソ−２−ノルボル
ニル）グアニジン ＩＲ（ＫＢr）：3250，2900，2200，1800，1720cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：8.50（1H，s），
7.83（1H，d，J=2.3Hz），7.25（1H，dd，J=2.4，8.7H
z），7.04（1H，t，J=5.7Hz），6.51（1H，d，J=8.7H
z），6.52（1H，s），4.29（2H，d，J=5.6Hz），3.56
（1H，m），2.19（2H，m），2.15（3H，s），1.66−1.0
4（8H，m）
【０１０９】(b) Ｎ−[６−(５−メチル−２−オキソ
−２Ｈ−１，３−ジオキソール−４−イルメチルアミ
ノ）−３−ピリジル］−Ｎ′−シアノ−Ｎ″−（エキソ
−２−ノルボルニル）グアニジン塩酸塩 淡黄色粉末 m.p. 151−152℃ ＩＲ（ＫＢr）：3200，2900，2150，1800，1730cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：9.07（1H，s），
8.60（1H，s），7.94（1H，d，J=2.2Hz），7.78（1H，d
d，J=2.0，9.3Hz），7.12（1H，d，J=6.5Hz），7.00（1
H，d，J=9.3Hz），4.53（2H，s），3.65（1H，m），2.2
3（2H，m），2.19（3H，s），1.71−1.06（8H，m）
【０１１０】実施例５０Ｎ−[６−(２−オキソプロピルアミノ）−３−ピリジ
ル］−Ｎ′−シアノ−Ｎ″−（エキソ−２−ノルボルニ
ル）グアニジン 薄黄色晶 m.p. 117−119℃ ＩＲ（ＫＢr）：3500，3350，3200，3000，2950，215
0，1720，1590，1610cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δppm：7.94（1H，d，J=2.0H
z）,7.25（1H，dd，J=2.0，10.0Hz），7.16（1H，br
s），6.54（1H，d，J=10.0Hz），5.50（1H，t，J=7.0H
z），4.43（1H，d，J=8.0Hz），4.29（2H，d，J=7.0H
z），3.55−3.7（1H，m），2.27（3H，s），2.15−2.25
（2H，m），1.0−1.9（8H，m）
【０１１１】実施例５１(a) Ｎ−（６−メタンスルホニルアミノ−３−ピリジ
ル）−Ｎ′−（１，２，２−トリメチルプロピル）カル
ボジイミド Ｎ−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ′−（１，２，
２−トリメチルプロピル）チオウレア(1.26g, 5.29mmo
l)をＴＨＦ10mlに窒素雰囲気下で溶解し、氷冷下、この
溶液にトリエチルアミン7.38ml及びメタンスルホニルク
ロリド(0.41ml,5.29mmol)を順次滴下した。滴下終了
後、室温で1.5時間撹拌し、次いで水を加えた。反応液
をクロロホルムで３回抽出し、抽出液を乾燥後、溶媒を
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液；クロロホルム：メタノール=100:1から10:1)
で精製し、クロロホルム−エーテルから再結晶して目的
物(210mg, 収率13%)を得た。 白色結晶 ＩＲ（ＫＢr）：3600−3100，3000，2950，2850，2100c
m-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：8.04（1H，d，J=
2.0Hz），7.47（1H，dd，J=2.0，8.0Hz），6.95（1H，
d，J=8.0Hz），3.54（1H，q，J=6.0Hz），3.27（3H，
s），1.25（3H，d，J=6.0Hz），0.92（9H，s）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm： 154.8, 145.8,
137.2, 133.0,128.3, 113.1, 52.6, 41.5, 34.1, 26.
1, 16.4
【０１１２】(b) Ｎ−（６−メタンスルホニルアミノ
−３−ピリジル）−Ｎ′シアノ−Ｎ″−（１，２，２−
トリメチルプロピル）グアニジン Ｎ−（６−メタンスルホニルアミノ−３−ピリジル）−
Ｎ′−（１，２，２−トリメチルプロピル）カルボジイ
ミド(121mg, 0.41mmol)のクロロホルム１ml溶液に、シ
アナミド（172mg, 4.1mmol)及びジイソプロピルエチル
アミン(711μl,4.1mmol)を加え、室温で16時間撹拌し
た。不溶物を濾別し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルムからク
ロロホルム：メタノール＝5:1)で精製し、クロロホルム
−エーテルから再結晶し、目的物(97mg, 収率72%)を得
た。 白色結晶 m.p. 164−166℃ ＩＲ（ＫＢr）：3600−3000，2990，2290，2200cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：8.94（1H，s），
8.11（1H，d，J=2.0Hz），7.58（1H，dd，J=2.0，7.0H
z），6.95（1H，d，J=7.0Hz），6.73（1H，d，J=8.0H
z），3.7−3.95（1H，m），3.27（3H，s），1.06（3H，
d，J=6.0Hz），0.88（9H，s）
【０１１３】実施例５２Ｎ−（６−メチルチオ−３−ピリジル）−Ｎ′−（１，
２，２−トリメチルプロピル）チオウレア 白色粉末 m.p. 157.0−158.0℃ ＩＲ（ＫＢr）：3220，2950，1530，1465，1140cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δppm：8.36（1H，d，J=2.5H
z）,7.83（1H，brs），7.41（1H，dd，J=8.7，2.5H
z），7.25（1H，dd，J=8.7，0.5Hz），5.60−5.85（1
H，brd），4.25−4.55（1H，m），2.58（3H，s），1.11
（3H，d，J=6.7Hz），0.89（9H，s）
【０１１４】実施例５３〜８３ 実施例３８の方法、並びに実施例１又は２２の方法に準
じて、表２に示される化合物を合成した。得られた化合
物の性状を表２に示す。なお、表２の化合物（Ｒ）の欄
において「＊」マークは結合位置を示す（以下、同
様）。
【０１１５】
【表２】
【０１１６】実施例８４Ｎ−（６−アミノピリジン−１−オキシド−３−イル）
−Ｎ′−シアノ−Ｎ″−（１，２，２−トリメチルプロ
ピル）グアニジン Ｎ−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ′−シアノ−
Ｎ″−（１，２，２−トリメチルプロピル）グアニジン
(1.757g, 6.749mmol)を塩化メチレン−メタノール混合
溶媒(4:1, 25ml)に溶解し、氷冷下、ｍ−クロロ過安息
香酸(1.664g,純度70%, 6.749mmol)を少しずつ加えた。
氷冷下、２時間撹拌し、亜硫酸ナトリウム50mgを加え、
10分間撹拌した。次いで、10%炭酸カリウム水溶液30ml
を加え、クロロホルムで抽出し、乾燥した後、溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶出液;クロロホルム:メタノール＝10:1)で精製し、さ
らにメタノール−塩化メチレン−エーテルから再結晶し
て、目的物(1.459g, 収率78.2%)を得た。 淡褐色粉末 m.p. 141.0−146.0℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：8.78（1H，s）,
7.90（1H，d，J=2.2Hz），6.98（1H，dd，J=8.8，2.2H
z），6.77（2H，s），6.77（1H，d，J=8.8Hz），6.61
（1H，d，J=9.2Hz），3.65−3.90（1H，m），1.01（3
H，d，J=6.8Hz），0.85（9H，s）
【０１１７】実施例８４と同様にして、下記化合物を得
た。 実施例８５Ｎ−（６−アミノピリジン−１−オキシド−３−イル）
−Ｎ′−シアノ−Ｎ″−（エキソ−２−ノルボルニル）
グアニジン 白色粉末 m.p. 156.0−160.0℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δppm：8.66（1H，s），
7.90（1H，d，J=2.2Hz），6.98（1H，dd，J=8.9，2.2H
z），6.75（1H，brs），6.75（1H，d，J=8.9Hz），6.75
（2H，s），3.45−3.65（1H，m），2.10−2.25（2H，
m），1.00−1.70（8H，m）
【０１１８】実施例８６〜８８ 実施例８４と同様にして、表３に示される化合物を得
た。
【０１１９】
【表３】
【０１２０】実施例８９〜９２ 実施例４４と同様にして、表４に示される化合物を得
た。
【０１２１】
【表４】
【０１２２】薬理試験 本発明の化合物の有用性を示すために、代表的な化合物
の薬理試験結果を以下に示す。（Ａ）血圧降下作用 試験方法 体重300gの雄性ウィスター系ラットを用いた。ペントバ
ルビタールナトリウム塩50mg/Kg i.p.にて麻酔したラッ
トを背面に固定し、血圧測定用に左総頸動脈よりポリエ
チレンカテーテルを挿入した。血圧及び心拍数は圧トラ
ンスデューサーとタコメーターを介してポリグラフ上に
連続記録した。薬剤は尾静脈内に留置した翼状針よりボ
ーラス投与した。
【０１２３】試験結果 試験結果を表５に示す。
【０１２４】（Ｂ）ラット摘出門脈の自律収縮に及ぼす
作用 試験方法 体重300gの雄性ウィスター系ラットを後頭部打撲により
屠殺し、門脈を摘出した。摘出した門脈は縦に切り、た
んざく状の切片標本を作製した（約１cm）。37℃マグヌ
ス槽内で混合ガス(95%O2, 5%CO2)を通気したLocke液中
に、0.5gの負荷を懸けて門脈標本を懸垂し、収縮張力の
変化をトランスデューサーを介して、熱ペン式レコーダ
ーに記録した。門脈標本は、このようにして約30分間律
動させ、律動が安定したら薬物を累積添加した。薬物に
より門脈の自動律動が消失した標本に対して、カリウム
チャネル・ブロッカーであるグリベンクラミドを10-6〜
10-5Ｍ、又は３，４−ジアミノピリジンを10-4〜10-3Ｍ
の濃度で添加し、自律収縮の回復を検討した。
【０１２５】試験結果 試験結果を表６に示す。
【０１２６】試験化合物は、表６に示すＩＣ100濃度で
ラット門脈の自律収縮を消失させた。自律収縮は、この
標本にグリベンクラミド10-6Ｍ又は３，４−ジアミノピ
リジンを10-3Ｍを添加することで回復した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 213/89 401/04 ２３３ 8829−4Ｃ 401/12 ２０７ 8829−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＢＲ 7252−4Ｃ ＡＢＵ 31/495 ＡＢＳ 7252−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 401/04 213:00 233:00） (Ｃ０７Ｄ 401/12 207:00 213:00） (72)発明者 岡田 剛宏 枚方市招提大谷２丁目25番１号 株式会社 ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 坂下 弘 枚方市招提大谷２丁目25番１号 株式会社 ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 榮楽 深雪 枚方市招提大谷２丁目25番１号 株式会社 ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 深谷 力 枚方市招提大谷２丁目25番１号 株式会社 ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 中村 憲史 枚方市招提大谷２丁目25番１号 株式会社 ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 杉浦 正典 枚方市招提大谷２丁目25番１号 株式会社 ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 松野 純男 枚方市招提大谷２丁目25番１号 株式会社 ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 合田 真貴 枚方市招提大谷２丁目25番１号 株式会社 ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 戎 一 枚方市招提大谷２丁目25番１号 株式会社 ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 内田 康美 千葉県市川市大野３−1739−８

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、ｎは０又は１を示す。ＺはＳ、Ｏ、ＮＣＮ又は
    ＣＨＮＯ2を示す。Ｒ1はＣＮ、ＮＲ3Ｒ4、ＣＯＮＲ
    3Ｒ4、ＮＨＮＲ3Ｒ4、ＮＨＣＯＮＨＲ3、ＮＨＳＯ2Ｒ3
    又はＳＲ3を示す。Ｒ2はＨ、置換されていてもよいアル
    キル又はシクロアルキルを示す。Ｒ3及びＲ4は、同一又
    は異なって、各々、Ｈ、置換されていてもよいアルキ
    ル、シクロアルキル、アリール、置換されていてもよい
    アシル又はアルコキシカルボニルを示し、またＲ3及び
    Ｒ4は結合する窒素原子と共に他のヘテロ原子を介し又
    は介することなしにヘテロ環を形成してもよい。）で表
    わされるアミノピリジン系化合物又はその酸付加塩。
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