CN1910166B

CN1910166B - 杂芳基脲及其作为葡糖激酶活化剂的用途

Info

Publication number: CN1910166B
Application number: CN2005800020216A
Authority: CN
Inventors: A·莫里; J·劳; L·杰佩森; P·韦德索; M·安克森; J·M·兰德贝克; M·克里斯蒂安森; M·C·瓦尔卡斯-洛佩兹; D·R·珀里斯蒂; G·萨布拉马尼安; R·C·安德鲁斯; D·P·克里斯汀; J·T·库珀; K·C·桑托斯
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: VTv Therapeutics LLC
Priority date: 2004-01-06
Filing date: 2005-01-06
Publication date: 2012-01-04
Anticipated expiration: 2025-01-06
Also published as: ZA200605467B; CN1910166A

Abstract

本发明涉及这样的化合物，它们是葡糖激酶的活化剂，因而可以用于疾病的管理、治疗、控制或辅助治疗，其中增加葡糖激酶活性是有益的。

Description

杂芳基脲及其作为葡糖激酶活化剂的用途

发明领域

本发明涉及这样的化合物，它们是葡糖激酶的活化剂，因而可以用于其中增加葡糖激酶活性会带来益处的疾病的管理、治疗、控制或辅助治疗。

发明背景

糖尿病以葡萄糖代谢减低为特征，在糖尿病患者中尤其表现为血液葡萄糖水平升高。根据这些缺陷可以把糖尿病分为两大类：1型糖尿病或胰岛素需求型糖尿病(IDDM)，这种疾病在患者在他们的胰腺中缺乏产生胰岛素的β-细胞时发生，和2型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，这种病发生在除了一些其他异常以外还有β-细胞功能减低的患者中。

1型糖尿病患者目前是用胰岛素治疗的，而大多数2型糖尿病患者是用刺激β-细胞功能的磺酰脲或者用增强患者对胰岛素的组织敏感性的药物或者用胰岛素治疗的。在用于增强对胰岛素的组织敏感性的药物中，甲福明是一个代表性实例。

尽管磺酰脲被广泛用于治疗NIDDM，不过这种疗法在多数情形中不是令人满意的。在大量NIDDM患者中，磺酰脲不足以使血糖水平正常化，因此患者面临患上糖尿病并发症的高危险。而且，很多患者逐渐丧失响应于磺酰脲治疗的能力，因而逐渐被迫接受胰岛素治疗。患者从口服降血糖剂向胰岛素疗法的这种转变通常归因于NIDDM患者中β-细胞的衰竭。

在正常受试者以及糖尿病受试者中，为了避免低血糖，肝脏产生葡萄糖。这种葡萄糖的产生来自于葡萄糖从糖原库存或糖异生作用的释放，后者是葡萄糖的从头细胞内合成。不过在2型糖尿病中，肝葡萄糖输出的调节失去控制，发生增加，在禁食过夜后可能加倍。而且，在这些患者中在禁食血浆葡萄糖水平增加与肝葡萄糖产生速率之间存在密切的相互关系。与之相似，肝葡萄糖产生将在1型糖尿病中增加，如果该疾病没有受到胰岛素治疗的恰当控制的话。

由于现有方式的糖尿病疗法没有充分地控制血糖，因此是不令人满意的，对新颖的治疗手段存在巨大的需求。

动脉粥样硬化是一种动脉疾病，被认为是美国和西欧的主导性死亡原因。引起动脉粥样硬化和闭合性心脏病的病理顺序是熟知的。这种顺序的最早期阶段是颈、冠状与脑动脉和主动脉中“脂肪纹”的生成。由于脂质沉积物的存在，这些损害是黄颜色的，主要见于动脉和主动脉内膜层的平滑肌细胞和巨噬细胞内。进一步地，推测见于脂肪纹内的胆固醇大多数继而引起“纤维斑”的形成，它由所蓄积的内膜平滑肌细胞组成，其中充满脂质，并且围绕有细胞外脂质、胶原、弹性蛋白和蛋白聚糖。细胞加基质生成纤维帽，覆盖细胞碎屑的深部沉积物和更多的细胞外脂质。脂质主要是游离的和酯化的胆固醇。纤维斑是缓慢生成的，并且或许及时变为钙化和坏死，进展为“并发损害”，这解释了动脉闭塞和壁上血栓形成与动脉肌肉痉挛的趋势，这些是晚期动脉粥样硬化所特有的。

流行病学证据已经确认高脂血是导致由动脉粥样硬化引起的心血管疾病(CVD)的主要危险因素。近年来，医学界领袖重新强调降低血浆胆固醇、特别是低密度脂蛋白胆固醇的水平是CVD预防中的重要步骤。“正常”的上限现在已知显著低于此前的认识。结果是大部分西方人现在被认为面临特别高的危险。独立的危险因素包括葡萄糖不耐性、左心室肥大、高血压和男性性别。心血管疾病在糖尿病受试者中尤其普遍，至少在部分程度上是因为在这群人中存在多个独立危险因素。因此，一般人、特别是糖尿病受试者中高脂血的成功治疗具有格外的医学重要性。

高血压(或血压过高)是作为各种其他障碍例如肾动脉狭窄、嗜铬细胞瘤或内分泌障碍的继发症状而发生在人群中的病症。不过，高血压也在很多成因或障碍未知的患者中也有明显表现。尽管这类“特发性”高血压经常与诸如肥胖、糖尿病和高甘油三酯血等障碍有关，不过这些障碍之间的关系尚未阐明。另外，很多患者在完全没有任何其他疾病或障碍迹象的存在下显示血压过高的症状。

已知高血压能够直接引起心力衰竭、肾衰竭和中风(脑出血)。这些病症能够导致患者的短期死亡。高血压也会促进动脉粥样硬化和冠状疾病的形成。这些病症逐渐使患者虚弱，能够引起长期死亡。

特发性高血压的确切原因是未知的，不过相信一些因素有助于该疾病的发生。这类因素有应激反应、情绪失控、激素释放失调(肾素、血管紧张素醛固酮***)、由肾机能障碍引起的盐分和水分过多、导致血管收缩的脉管***壁增厚和肥大、以及遗传因素。

在采取本质性高血压的治疗时已经考虑上述因素。因而广泛的β-阻滞剂、血管收缩剂、血管紧张素转化酶抑制剂等已经被开发上市作为抗高血压药。利用这些化合物的高血压治疗已经证实有益于短期死亡的预防，例如心力衰竭、肾衰竭和脑出血。不过，由长时间高血压引起的动脉粥样硬化或心脏病形成仍然是个问题。这意味着尽管高血压被降低了，不过本质性高血压的根本原因没有响应于这种治疗。高血压与血液胰岛素水平升高有关，后者病症被称为高胰岛素血。胰岛素是一种肽类激素，它的主要作用是促进葡萄糖利用、蛋白质合成和中性脂质的生成与贮存，也促进血管细胞生长和增加肾钠潴留等等。在实现后者功能时可以不影响葡萄糖水平，是高血压的已知原因。例如，外周脉管***的生长能够导致外周毛细管收缩，而钠潴留会增加血液体积。因而，降低高胰岛素血患者的胰岛素水平能够预防由高胰岛素水平导致的异常血管生长和肾钠潴留，从而减轻高血压。

心肥大是突发死亡、心肌梗塞和充血性心力衰竭形成中的显著危险因素。这些心脏事件至少在部分程度上是由于缺血和再灌注后对心肌损伤的敏感性增加，这可能发生在门诊患者以及手术前后环境中。医学上尚未满足对于预防不良的心肌手术前后后果、特别是手术前后心肌梗塞或使其最小化的需要。非心脏和心脏手术都与心肌梗塞或死亡的实质性危险有关。接受非心脏手术的七百万患者中有些被认为面临危险，在有些系列中手术前后死亡和严重心脏并发症的发生率高达20-25％。另外，每年接受心脏旁路手术的四十万患者中，据估计手术前后心肌梗塞的发生率为5％，死亡率为1-2％。目前在这一领域没有药物疗法可减少手术前后心肌缺血对心脏组织的损害或者增强心脏对缺血性发作的抵抗性。这样一种疗法预期可挽救生命，减少高危患者的入院治疗、提高生命质量和降低总体健康护理成本。

肥胖是很多常见疾病形成的熟知危险因素，例如动脉粥样硬化、高血压和糖尿病。肥胖人口以及这些疾病的发生率在整个工业化国家日益增加。除了锻炼、节食和限食以外，目前没有令人信服的药理学治疗可以有效合理地减少体重。不过，由于作为危险因素在致命和常见疾病中的间接而重要影响，发现肥胖的治疗和/或食欲调节的手段将是重要的。

术语肥胖意味着脂肪组织过量。在本文中，肥胖最好被视为任何程度的对健康带来危险的过度肥胖。正常与肥胖个体之间的界线仅仅是近似的，但是由肥胖所带来的健康危险大概是递增肥胖的延续。Framingham的研究证明，超过可取体重20％将明显带来健康危险(MannGV N.Engl.J.Med 291：226，1974)。在美国，National Institutesof Health肥胖合议组一致认为青年人的相对体重增加20％或者体重指数(BMI＝体重千克数除以身高米数的平方)在85个百分点以上构成健康危险。利用这些标准，美国有百分之20至30的成年男性和百分之30至40的成年女性是肥胖的(NIH，Ann Intern Med 103：147，1985)。

即使轻微的肥胖也增加早产儿死亡(premature death)、糖尿病、高血压、动脉粥样硬化、胆囊疾病和某些类型癌症的危险。在工业化西方国家，肥胖的普遍性在过去几十年中显著增加。因为肥胖的高普遍性和它对健康的后果，它的预防和治疗应当是公众健康的优先考虑。

当能量摄取超过消耗时，过多的热量贮存在脂肪组织中，如果长时间处于这种净的正平衡，则导致肥胖，也就是说体重平衡存在两种组分，任何一侧(摄取或消耗)的异常都能引起肥胖。进食行为的调节尚未完全理解。在一定程度上，食欲受到下丘脑中离散区域的控制：下丘脑腹外侧核(VLH)中的进食中枢和腹内侧下丘脑(VMH)中的饱满感中枢。脑皮质接收来自进食中枢的刺激进食的正信号，饱满感中枢通过向进食中枢发送抑制性脉冲来调控这种过程。若干调节性过程可以影响这些下丘脑中枢。饱满感中枢可以被餐后血浆葡萄糖和/或胰岛素的增加所活化。进餐诱发的胃扩张是另一种可能的抑制性因素。另外，下丘脑中枢对儿茶酚胺敏感，β-肾上腺素能刺激作用抑制进食行为。最终，脑皮质控制进食行为，从进食中枢向脑皮质的脉冲仅为一个方面。心理、社会和遗传因素也影响食物摄取。

目前有多种技术可用于实现初步的减重。不幸地，初步的减重不是最佳的治疗目标。相反，问题是大多数肥胖患者最后重新增重。有效建立和/或维持减重的手段是今日肥胖治疗中的重大挑战。

发明概述

本发明提供通式(1)化合物

其中各取代基是如下文以及随附从属权利要求所述进一步实施方式所定义的。

本发明也提供本发明化合物制备药品的用途，该药品用于治疗各种疾病，例如治疗2型糖尿病。

定义

在这里和遍及本说明书所给出的结构式中，下列术语具有所示含义：

本文所用的术语“可选被取代的”意味着可选被取代的部分是未取代的或者被一个或多个所指定的取代基取代。当有关部分被一个以上取代基取代时，取代基可以是相同或不同的。

本文所用的术语“相邻的”涉及两个原子或变量的相对位置，这两个原子或变量共享一条键，或者在变量说明中一个变量在另一个之前或之后。举例而言，“与原子B相邻的原子A”意味着两个原子A和B共享一条键。

术语“卤素”或“卤代基”表示氟、氯、溴或碘。

术语“全卤甲基”表示三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基或三碘甲基。

下列结构前缀的使用：C_x-y-烷基、C_x-y-烯基、C_x-y-炔基、C_x-y-环烷基或C_x-y-环烷基-C_x-y-烯基-等表示所指定类型的原子团具有x至y个碳原子。

在本文中单独或联合使用的术语“烷基”单独或联合表示直链或支链饱和一价烃原子团，具有一至十个碳原子，例如C_1-8-烷基或C_1-6-烷基。典型的C_1-8-烷基和C_1-6-烷基包括但不限于例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、4-甲基戊基、新戊基、正戊基、正己基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基等。本文所用的术语“C_1-8-烷基”也包括仲型C_3-8-烷基和叔型C_4-8-烷基。本文所用的术语“C_1-6-烷基”也包括仲型C_3-6-烷基和叔型C_4-6-烷基。

在本文中单独或联合使用的术语“烯基”表示直链或支链一价烃原子团，含有二至十个碳原子和至少一条碳-碳双键，例如C_2-8-烯基或C_2-6-烯基。典型的C_2-8-烯基和C_2-6-烯基包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1，3-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、2，4-己二烯基、5-己烯基等。

在本文中单独或联合使用的术语“炔基”表示直链或支链一价烃原子团，含有二至十个碳原子和至少一条碳-碳叁键，例如C_2-8-炔基或C_2-6-炔基。典型的C_2-8-炔基和C_2-6-炔基包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、5-己炔基、2，4-己二炔基等。

在本文中单独或联合使用的术语“环烷基”表示饱和单-、二-或三-碳环原子团，具有三至十二个碳原子，例如C_3-8-环烷基。典型的C_3-8-环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.1]庚基、降蒎基(norpinyl)、降冰片基(norbonyl)、降蒈基(norcaryl)、金刚烷基等。

本文所用的术语“环烯基”单独或联合表示非芳族不饱和单-、二-或三-碳环原子团，具有三至十二个碳原子，例如C_3-8-环烯基。典型的C_3-8-环烯基包括但不限于环己烯、环庚烯和环戊烯等。

本文所用的术语“杂环”或术语“杂环基”单独或联合表示饱和单-、二-或三-碳环基团，具有三至十二个碳原子和一个或两个另外选自氮、氧、硫、SO或SO₂的杂原子或基团，例如C_3-8-杂环基。典型的C_3-8-杂环基包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1，4-二烷基、1，3-二

烷基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基等。

本文所用的术语“杂环烯基”单独或联合表示非芳族不饱和单-、二-或三-环原子团，具有三至十二个碳原子和一个或两个另外选自氮、氧、硫、SO或SO₂的杂原子或基团，例如C_3-8-杂环烯基。典型的C_3-8-杂环烯基包括但不限于四氢吡啶、氮杂环庚烯、2-吡咯啉、3-吡咯啉、2-吡唑啉、咪唑啉、4H-吡喃等。

本文所用的术语“烷氧基”单独或联合表示一价原子团R^aO-，其中R^a是如上所定义的烷基，例如C_1-8-烷基，得到C_1-8-烷氧基。典型的C_1-8-烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基等。

本文所用的术语“烷硫基”单独或联合表示直链或支链一价原子团，包含通过二价硫原子连接的如上所述的烷基，其游离价键来自该硫原子，例如C_1-6-烷硫基。典型的C_1-6-烷硫基包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基等。

本文所用的术语“烷氧基羰基”表示一价原子团R^aOC(O)-，其中R^a是如上所述的烷基，例如C_1-8-烷氧基羰基。典型的C_1-8-烷氧基羰基包括但不限于甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、3-甲基丁氧羰基、正己氧羰基等。

本文所用的术语“芳基”表示碳环芳族环原子团或芳族环系原子团。芳基也打算包括碳环***的部分氢化衍生物。

本文所用的术语“杂芳基”单独或联合表示具有例如5至7个环原子的芳族环原子团或者具有例如7至18个环原子的芳族环系原子团，含有一个或多个选自氮、氧或硫杂原子的杂原子，其中N-氧化物和硫一氧化物与硫二氧化物是可允许的杂芳族取代；例如呋喃基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、噻唑基、唑基、异

唑基、二唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基和吲唑基等。杂芳基也打算包括下列杂环***的部分氢化衍生物。

“芳基”和“杂芳基”的实例包括但不限于苯基、联苯、茚、芴、萘基(1-萘基、2-萘基)、蒽(1-蒽基、2-蒽基、3-蒽基)、噻吩(2-噻吩基、3-噻吩基)、呋喃基(2-呋喃基、3-呋喃基)、吲哚基、

二唑基、异唑基、噻二唑基、***基、噻***基、喹唑啉基、芴基、占吨基、异二氢茚基、二苯甲基、吖啶基、噻唑基、吡咯基(1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、吡唑基(1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基)、咪唑基(1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、***基(1，2，3-***-1-基、1，2，3-***-4-基1，2，3-***-5-基、1，2，4-***-3-基、1，2，4-***-5-基)、唑基(2-

唑基、4-唑基、5-唑基)、异

唑基(异

唑-3-基、异

唑-4-基、异唑-5-基)、异噻唑基(异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基)、噻唑基(2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基)、吡嗪基、哒嗪基(3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基)、喹啉基(2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基)、异喹啉基(1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基)、苯并[b]呋喃基(2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)、2，3-二氢-苯并[b]呋喃基(2-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)、3-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)、4-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)、5-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)、6-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基)、7-(2，3-二氢-苯并[b]呋喃基))、苯并[b]噻吩基(苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-4-基、苯并[b]噻吩-5-基、苯并[b]噻吩-6-基、苯并[b]噻吩-7-基)、2，3-二氢-苯并[b]噻吩基(2，3-二氢-苯并[b]噻吩-2-基、2，3-二氢-苯并[b]噻吩-3-基、2，3-二氢-苯并[b]噻吩-4-基、2，3-二氢-苯并[b]噻吩-5-基、2，3-二氢-苯并[b]噻吩-6-基、2，3-二氢-苯并[b]噻吩-7-基)、吲哚基(1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)、吲唑(1-吲唑基、3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基、7-吲唑基)、苯并咪唑基(1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基、6-苯并咪唑基、7-苯并咪唑基、8-苯并咪唑基)、苯并

唑基(2-苯并

唑基、3-苯并

唑基、4-苯并唑基、5-苯并

唑基、6-苯并唑基、7-苯并唑基)、苯并噻唑基(2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基、7-苯并噻唑基)、咔唑基(1-咔唑基、2-咔唑基、3-咔唑基、4-咔唑基)、5H-二苯并[b，f]氮杂

(5H-二苯并[b，f]氮杂-1-基、5H-二苯并[b，f]氮杂-2-基、5H-二苯并[b，f]氮杂

-3-基、5H-二苯并[b，f]氮杂-4-基、5H-二苯并[b，f]氮杂

-5-基)、10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂

(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-1-基、10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-2-基、10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-3-基、10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂

-4-基、10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂

-5-基)、苯并[1，3]二氧杂环戊烯(2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯、4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯、5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯、6-苯并[1，3]二氧杂环戊烯、7-苯并[1，3]二氧杂环戊烯)、嘌呤基和四唑基(5-四唑基、N-四唑基)。

本发明也涉及上述环系的部分或完全饱和类似物。

当两个或多个如上所定义的术语联合使用时，例如芳基-烷基、杂芳基-烷基、环烷基-C_1-6-烷基等，不言而喻前一原子团是后一原子团上的取代基，其中取代点、也就是连接于分子另一部分的点位于后一原子团上，例如

芳基-烷基-：

环烷基-烷基-：

和

芳基-烷氧基-：

本文所用的术语“稠合芳基环烷基”指稠合于如上所定义的环烷基的如上所定义的芳基，具有所示数量的碳原子，该芳基和环烷基共有两个原子，其中环烷基是取代点。本文所用的“稠合芳基环烷基”的实例包括1-二氢茚基、2-二氢茚基、1-(1，2，3，4-四氢萘基)、等。

本文所用的术语“稠合杂芳基环烷基”表示稠合于如上所定义的环烷基的如上所定义的杂芳基，具有所示数量的碳原子，该芳基和环烷基共有两个原子，其中环烷基是取代点。本文所用的稠合杂芳基环烷基的实例包括6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶、5，6，7，8-四氢喹啉、5，6，7，8-四氢异喹啉、5，6，7，8-四氢喹唑啉等。

本文所用的术语“烷基硫烷基”表示基团R^aS-，其中R^a是如上所述的烷基。

本文所用的术语“烷基亚磺酰基”表示基团R^aS(O)-，其中R^a是如上所述的烷基。

本文所用的术语“烷基磺酰基”表示基团R^aSO₂-，其中R^a是如上所述的烷基。

本文所用的术语“烷基氨磺酰基”表示基团R^aNHSO₂-，其中R^a是如上所述的烷基。

本文所用的术语“二烷基氨磺酰基”表示基团R^aR^bNSO₂-，其中R^a和R^b是如上所述的烷基。

本文所用的术语“烷基氨亚磺酰基”表示基团R^aNHSO-，其中R^a是如上所述的烷基。

本文所用的术语“二烷基氨亚磺酰基”表示基团R^aR^bNSO-，其中R^a和R^b是如上所述的烷基。

本文所用的术语“烷基氨基”表示基团R^aNH-，其中R^a是如上所述的烷基。

本文所用的术语“酰基”表示基团R^aC(O)-，其中R^a是如上所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基或杂环基。

本文所用的术语“杂芳氧基”单独或联合表示一价原子团R^aO-，其中R^a是如上所定义的杂芳基。

本文所用的术语“芳氧基羰基”表示基团R^a-O-C(O)-，其中R^a是如上所述的芳基。

本文所用的术语“酰氧基”表示基团R^aC(O)O-，其中R^a是如上所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基或杂环基。

本文所用的术语“芳氧基”表示基团R^a-O-，其中R^a是如上所述的芳基。

本文所用的术语“芳酰氧基”表示基团R^aC(O)O-，其中R^a是如上所述的芳基。

本文所用的术语“杂芳酰氧基”表示基团R^aC(O)O-，其中R^a是如上所述的杂芳基。

无论何时术语“烷基”、“环烷基”、“芳基”、“杂芳基”等或者它们的前缀根出现在取代基名称中(例如芳基烷氧基芳氧基)，它们应当被解释为包括上文关于“烷基”和“芳基”所给出的那些限制。

本文所用的术语“氧代基”应当表示取代基＝O。

本文所用的术语“巯基”应当表示取代基-SH。

本文所用的术语“羧基”应当表示取代基-C(O)OH。

本文所用的术语“氰基”应当表示取代基-CN。

本文所用的术语“硝基”应当表示取代基-NO₂。

本文所用的术语“氨基磺酰基”应当表示取代基-SO₂NH₂。

本文所用的术语“硫烷基”应当表示取代基-S-。

本文所用的术语“亚磺酰基”应当表示取代基-S(O)-。

本文所用的术语“磺酰基”应当表示取代基-S(O)₂-。

本文所用的术语“直接的键”若为结构变量说明的一部分，表示被视为“直接的键”的变量旁侧(之前和之后)的取代基直接连接。

本文所用的术语“低级”表示具有一与六个之间碳的基团，可以用前缀C_x-6-表示。低级烷基因而可以表示为C_1-6-烷基，而低级亚烷基可以表示为C_2-6-亚烷基。

诸如C_x-y-环烷基-C_a-b-烯基等原子团应当表示该原子团的连接点是后一原子团的一部分。

本文所用的术语“可选地”意味着随后描述的事件可能发生或不发生，包括发生该事件和不发生这些事件两种情形。

本文所用的术语“取代的”表示被所指定的取代基取代，除非另有规定允许多个取代度。

本文所用的术语“连接”或“-”(例如-C(O)R¹¹表示羰基与骨架的连接点)象征稳定的共价键。

本文所用的术语“含有”可以表示在沿着如上所定义的烷基、烯基、炔基或环烷基取代基的任意位置被一个或多个任意O、S、SO、SO₂、N或N-烷基在线取代，例如包括-CH₂-O-CH₂-、-CH₂-SO₂-CH₂-、-CH₂-NH-CH₃等。

某些如上所定义的术语可以在结构式中出现一次以上，在这类出现时每一术语应当是彼此独立地定义的。

本文所用的术语“溶剂化物”是由溶质(在本发明中为式(I)化合物)和溶剂生成的化学计量可变的复合物。这类溶剂出于本发明的目的可以不干扰溶质的生物活性。溶剂例如可以是水、乙醇或乙酸。

本文所用的术语“可生物水解的酯”是药物物质(在本发明中为式(I)化合物)的酯，它a)不干扰母体物质的生物活性，但是赋予该物质有利的体内性质，例如作用的持续时间、作用的开始等，或者b)无生物活性，但是容易被受试者体内转化为生物活性成分。优点在于例如可生物水解的酯是口服从肠吸收的，在血浆中转化为(I)。很多这样的实例都是本领域已知的，例如包括低级烷基酯(例如C_1-4)、低级酰氧基烷基酯、低级烷氧基酰氧基烷基酯、烷氧基酰氧基酯、烷基酰氨基烷基酯和胆碱酯。

本文所用的术语“可生物水解的酰胺”是药物物质(在本发明中为式(I)化合物)的酰胺，它a)不干扰母体物质的生物活性，但是赋予该物质有利的体内性质，例如作用的持续时间、作用的开始等，或者b)无生物活性，但是容易被受试者体内转化为生物活性成分。优点在于例如可生物水解的酰胺是口服从肠吸收的，在血浆中转化为(I)。很多这样的实例都是本领域已知的，例如包括低级烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺和烷基氨基烷基羰基酰胺。

本文所用的术语“前体药物”包括可生物水解的酰胺和可生物水解的酯，也涵盖a)这样的化合物，其中这样一种前体药物中的可生物水解的官能度涵盖在式(I)化合物中，和b)这样的化合物，它可以被生物氧化或还原所给定的官能团，得到式(I)药物物质。这些官能团的实例包括但不限于1，4-二氢吡啶、N-烷基羰基-1，4-二氢吡啶、1，4-环己二烯、叔丁基等。

术语“药理学上的有效量”应当意味着药物或药用成分将引发组织、动物或人的生物或医学反应的量，该反应正是研究人员或临床医师所寻求的。这种量可以是治疗上的有效量。术语“治疗上的有效量”应当意味着药物或药用成分将引发所寻求的动物或人的治疗反应的量。

本文所用的术语“治疗”表示出于对抗疾病、障碍或病症的目的而对患者进行的管理和护理。该术语打算包括对患者所患有的给定障碍的广谱治疗，例如延缓疾病、障碍或病症的进展，减轻或缓解症状和并发症，预防疾病和/或治愈或消除疾病、障碍或病症。所要治疗的患者优选地是哺乳动物，特别是人类。

发明的说明

本发明提供通式(I)化合物

其中R¹是C_3-8-环烷基、C_3-8-杂环基或稠合芳基-C_3-8-环烷基，它们各自可选地被一个或多个取代基R³、R⁴、R⁵和R⁶取代；

R²是C_3-8-环烷基、C_3-8-杂环基或稠合芳基-C_3-8-环烷基，它们各自可选地被一个或多个取代基R³⁰、R³¹、R³²和R³³取代，

A是杂芳基，可选地被一个或多个取代基R⁷、R⁸或R⁹取代，

R³、R⁴、R⁵、R⁶、R³⁰、R³¹、R³²和R³³独立地选自下组

●卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、-CF₃；

●-NR¹⁰R¹¹；

●C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_3-8-环烷基、C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基、芳基、芳基-C_1-6-烷基、杂芳基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、C_3-6-环烷基-C_1-6-烷氧基、芳基-C_1-6-烷氧基、杂芳基、杂芳基-C_1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、C_1-6-烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳基-C_1-6-烷硫基、杂芳基-C_1-6-烷硫基、C_1-6-烷基磺酰基、C_1-6-烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、酰基、C_3-6-环烷基-C_1-6-烷硫基、-C(O)-O-C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷硫基-C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基氨基-C_1-6-烷基、二-(C_1-6-烷基)氨基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基氨磺酰基、二(C_1-6-烷基)氨磺酰基、C_1-6-烷基氨亚磺酰基或二(C_1-6-烷基)氨亚磺酰基，它们各自可选地被一个或多个选自R¹²的取代基取代；

●-C(O)-NR¹³R¹⁴、-C_1-6-烷基-C(O)-NR¹³R¹⁴；或

●连接于相同或相邻原子的两个选自R3、R⁴、R⁵和R⁶或R³⁰、R³¹、R³²和R³³的取代基一起构成原子团-O-(CH₂)_1-3-O-；

R¹⁰和R¹¹独立地代表氢、C_1-6-烷基、-C(O)-C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷基、-C(O)-C_1-6-烷基-C(O)OH、-S(O)₂CH₃或芳基；

R¹²是卤素、氰基、羟基、羧基、-CF₃、C_1-6-烷基、-S(O)₂CH₃或-S(O)₂NH₂；

R¹³和R¹⁴独立地选自下组：氢、C_1-6-烷基、羟基-C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷基、芳基或杂芳基，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹⁵的取代基取代；或者R¹³和R¹⁴与它们所连接的氮一起构成杂环，例如哌嗪、高哌嗪或吗啉；

R¹⁵是卤素、氰基、羟基、羧基、-CF₃、C_1-6-烷基、-S(O)₂CH₃或-S(O)₂NH₂；

A是杂芳基，它可选地被一个或多个独立选自R⁷、R⁸和R⁹的取代基取代；

R⁷、R⁸和R⁹独立地选自

●卤素、羧基、氰基、硝基、羟基、-CF₃、-SCN；

●C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷硫基、C_1-6-烷基氨基、C_1-6-烷基磺酰基、C_1-6-烷基亚磺酰基、-C(O)-O-C_1-6-烷基、-C(O)-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-C(O)-O-C_1-6-烷基、-C_1-6烷基-O-C(O)-C_1-6-烷基、-NH-C(O)-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-S-C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷基或羟基-C_1-6-烷基，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹⁶的取代基取代；

●芳基、杂芳基、芳基-C_1-6-烷基、杂芳基-C_1-6-烷基、芳基-C_1-6-烷氧基、杂芳基-C_1-6-烷氧基、芳基-C_1-6-烷硫基、杂芳基-C_1-6-烷硫基、杂芳硫基-C_1-6-烷基、芳氧基、杂芳氧基、芳硫基、杂芳硫基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳基-C_1-6-烷基氨基，它们各自可选地在芳基或杂芳基部分上被一个或多个独立选自R¹⁷的取代基取代；

●C_3-8-环烷基、C_3-8-环烯基、C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基、C_3-8-环烯基-C_1-6-烷基、C_3-6-环烷基-C_1-6-烷氧基、C_3-6-环烷基-C_1-6-烷硫基，它们各自可选地在环烷基部分上被一个或多个独立选自R¹⁸的取代基取代；

●-NR¹⁹R²⁰、-C_1-6-烷基-NR¹⁹R²⁰、-C_1-6-烷基-S-R²¹、-C_1-6-烷基-S(O)-R²¹、-C_1-6-烷基-S(O)₂-R²¹，其中每一烷基部分可以被一个或多个独立选自R²⁵的取代基取代；或

●-C(O)NR²²R²³、-C_1-6-烷基-C(O)NR²²R²³，其可选地被一个或多个独立选自R²⁶的取代基取代；或者

R⁷、R⁸和R⁹中的两个可以一起构成C_2-5-亚烷基桥；

R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸独立地是C_1-6-烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、-CF₃、羧基-C_1-6-烷基、羟基-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-C(O)-O-C_1-6-烷基、-C(O)-O-C_1-6-烷基、-S(O)₂CH₃或-S(O)₂NH₂；

R¹⁹和R²⁰独立地代表氢、C_1-6-烷基、羟基-C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷基、芳基、杂芳基，或者R¹⁷和R¹⁸与它们所连接的氮一起构成杂环，例如哌嗪、高哌嗪或吗啉；

R²¹选自

●C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基氨基-C_1-6-烷基或羟基-C_1-6-烷基；

●芳基、杂芳基、芳基-C_1-6-烷基或杂芳基-C_1-6-烷基，其中芳基或杂芳基部分可选地被一个或多个独立选自R²⁴的取代基取代；

●C_3-8-环烷基、C_3-8-环烯基、C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基、C_3-8-环烯基-C_1-6-烷基；

R²²和R²³独立地选自氢和C_1-6-烷基；

R²⁴是卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、-CF₃、C_3-6-烷基、羟基-C_1-6-烷基或羧基-C_1-6-烷基；

R²⁵和R²⁶独立地是C_1-6-烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、-CF₃、-S(O)₂CH₃或-S(O)₂NH₂；

及其与药学上可接受的酸或碱的形成的任意盐或者任意旋光异构体或旋光异构体混合物，包括外消旋混合物，或者任意互变形式。

在另一种实施方式中，R¹是C_3-8-环烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基(tetrathiofuryl)、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1，4-二烷基、1，3-二烷基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基，它们各自可选地被一个或多个取代基R³、R⁴、R⁵和R⁶取代。

在另一种实施方式中，R¹是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.1]庚基、降蒎基、降冰片基、降蒈基、金刚烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1，4-二烷基、1，3-二

烷基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基，它们各自可选地被一个或多个取代基R³、R⁴、R⁵和R⁶取代。

在另一种实施方式中，R¹是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.1]庚基、金刚烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基，它们各自可选地被一个或多个取代基R³、R⁴、R⁵和R⁶取代。

在另一种实施方式中，R¹是环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基，它们各自可选地被一个或多个取代基R³、R⁴、R⁵和R⁶取代。

在另一种实施方式中，R¹选自

在另一种实施方式中，R¹选自

在另一种实施方式中，R²是C_3-8-环烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基(tetrathiofuryl)、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1，4-二

烷基、1，3-二烷基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基，它们各自可选地被一个或多个取代基R³⁰、R³¹、R³²和R³³取代。

在另一种实施方式中，R²是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.1]庚基、降蒎基、降冰片基、降蒈基、金刚烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基(tetrathiofuryl)、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1，4-二

在另一种实施方式中，R²是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.1]庚基、金刚烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基，它们各自可选地被一个或多个取代基R³⁰、R³¹、R³²和R³³取代。

在另一种实施方式中，R²是环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基，它们各自可选地被一个或多个取代基R³⁰、R³¹、R³²和R³³取代。

在另一种实施方式中，R²选自

在另一种实施方式中，R²选自

在另一种实施方式中，R¹和R²都是环己基。

在另一种实施方式中，R³、R⁴、R⁵、R⁶、R³⁰、R³¹、R³²和R³³独立地选自下组

●卤素、氰基、羟基、羧基、-CF₃；

●C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_3-8-环烷基、C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基、芳基、芳基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、C_3-6-环烷基-C_1-6-烷氧基、芳基-C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷硫基、芳硫基、C_1-6-烷基磺酰基、C_1-6-烷基-羰基、-C(O)-O-C_1-6-烷基，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹²的取代基取代；或

●-C(O)-NR¹³R¹⁴、-C_1-6-烷基-C(O)-NR¹³R¹⁴；或者

连接于相同或相邻原子的选自R3、R⁴、R⁵和R⁶或R³⁰、R³¹、R³²和R³³的两个取代基一起构成原子团-O-(CH₂)_1-3-O-。

在另一种实施方式中，R³、R⁴、R⁵、R⁶、R³⁰、R³¹、R³²和R³³独立地选自下组：卤素、-CF₃、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、苄基、苯基-乙基、甲氧基、乙氧基、苯硫基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲基羰基、乙基羰基、-C(O)-O-CH₃、-C(O)-O-CH₂CH₃，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹²的取代基取代；或

连接于相同或相邻原子的选自R³、R⁴、R⁵和R⁶或R³⁰、R³¹、R³²和R³³的两个取代基一起构成原子团-O-(CH₂)_1-3-O-。

在另一种实施方式中，R³、R⁴、R⁵、R⁶、R³⁰、R³¹、R³²和R³³独立地选自下组：F、Cl、-CF₃、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基；或

连接于相同或相邻原子的两个选自R3、R⁴、R⁵和R⁶或R³⁰、R³¹、R³²和R³³的取代基一起构成原子团-O-(CH₂)_1-3-O-。

在另一种实施方式中，R¹⁰和R¹¹独立地代表氢、甲基、乙基、丙基、-C(O)-CH₃、-C(O)-CH₂CH₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-C(O)-CH₂-C(O)OH、-C(O)-CH₂CH₂-C(O)OH、-S(O)₂CH₃或苯基。

在另一种实施方式中，R¹⁰和R¹¹独立地代表氢、甲基、乙基、-C(O)-CH₃、-CH₂C(O)OH、-C(O)-CH₂-C(O)OH、-S(O)₂CH₃或苯基。

在另一种实施方式中，R¹⁰和R¹¹独立地代表氢、甲基、乙基或苯基。

在另一种实施方式中，R¹²是卤素、氰基、羟基、羧基、-CF₃或C_1-6-烷基。

在另一种实施方式中，R¹²是卤素、氰基、羟基、羧基、-CF₃、甲基、乙基或丙基。

在另一种实施方式中，R¹³和R¹⁴独立地选自下组：氢、C_1-6-烷基、羟基-C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷基、苯基或萘基，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹⁵的取代基取代；或者R¹³和R¹⁴与它们所连接的氮一起构成杂环，例如哌嗪、高哌嗪或吗啉。

在另一种实施方式中，R¹³和R¹⁴独立地选自下组：氢、甲基、乙基、丙基、羟基-甲基、羟基-乙基、羧基-甲基、羧基-乙基、苯基或萘基，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹⁵的取代基取代；或者R¹³和R¹⁴与它们所连接的氮一起构成杂环，例如哌嗪、高哌嗪或吗啉。

在另一种实施方式中，R¹³和R¹⁴独立地选自下组：氢、甲基、乙基、丙基或苯基，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹⁵的取代基取代。

在另一种实施方式中，R¹⁵是卤素、氰基、羟基、羧基、-CF₃、甲基、乙基或丙基。

在另一种实施方式中，R¹⁵是卤素、羟基、羧基、-CF₃、甲基或乙基。

在另一种实施方式中，A是噻唑基、噻二唑基、吡嗪基或4，5，6，7-四氢苯并噻唑基，其可选地被一个或多个独立选自R⁷、R⁸和R⁹的取代基取代。

在另一种实施方式中，A是

在另一种实施方式中，A是噻唑基或噻二唑基，其可选地被一个或多个独立选自R⁷、R⁸和R⁹的取代基取代。

在另一种实施方式中，A是噻唑基、1，2，4-噻二唑基或1，3，4-噻二唑基，其可选地被一个或多个独立选自R⁷、R⁸和R⁹的取代基取代。

在另一种实施方式中，A是

在另一种实施方式中，R⁷、R⁸和R⁹独立地选自

●卤素、羧基、氰基、硝基、羟基、-CF₃、-SCN；

●C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷硫基、C_1-6-烷基氨基、C_1-6-烷基磺酰基、C_1-6-烷基亚磺酰基、-C(O)-O-C_1-6-烷基、-C(O)-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-C(O)-O-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-O-C(O)-C_1-6-烷基、-NH-C(O)-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-S-C_1-6-烷基、C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基、C_3-6-环烷基-C_1-6-烷氧基、C_3-6-环烷基-C_1-6-烷硫基，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹⁶的取代基取代；

●芳基、杂芳基、芳基-C_1-6-烷基、杂芳基-C_1-6-烷基、芳基-C_1-6-烷氧基、杂芳基-C_1-6-烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳硫基，它们各自可选地在芳基或杂芳基部分上被一个或多个独立选自R¹⁷的取代基取代；

●C_3-8-环烷基、C_3-8-环烯基、C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基、C_3-8-环烯基-C_1-6-烷基，它们各自可选地在环烷基部分上被一个或多个独立选自R¹⁸的取代基取代；

R⁷、R⁸和R⁹中的两个可以一起构成C_2-5-亚烷基桥。

在另一种实施方式中，R⁷、R⁸和R⁹独立地选自

●卤素、羧基、氰基或-CF₃；

●C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷硫基、C_1-6-烷基磺酰基、-C(O)-O-C_1-6-烷基、-C(O)-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-C(O)-O-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-O-C(O)-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基、C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹⁶的取代基取代；

●芳基、杂芳基、芳基-C_1-6-烷基、杂芳基-C_1-6-烷基，它们各自可选地在芳基或杂芳基部分上被一个或多个独立选自R¹⁷的取代基取代；

●C_3-8-环烷基、C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基，它们各自可选地在环烷基部分上被一个或多个独立选自R¹⁸的取代基取代；

●-NR¹⁹R²⁰、-C_1-6-烷基-NR¹⁹R²⁰，其中每一烷基部分可以被一个或多个独立选自R²⁵的取代基取代；或

R⁷、R⁸和R⁹中的两个可以一起构成C_2-5-亚烷基桥。

在另一种实施方式中，R⁷、R⁸和R⁹独立地选自

●卤素、羧基或-CF₃；

●C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷硫基、-C_1-6-烷基-C(O)-O-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-O-C(O)-C_1-6-烷基或-C(O)-O-C_1-6-烷基，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹⁶的取代基取代；

●苯基、苄基或杂芳硫基，其中杂芳基是吡啶基或咪唑基，其中每一芳基或杂芳基可选地在芳基或杂芳基部分上被一个或多个独立选自R¹⁷的取代基取代；或

●环丙基、环丁基、环戊基或环己基，它们各自可选地在环烷基部分上被一个或多个独立选自R¹⁸的取代基取代；或者

R⁷、R⁸和R⁹中的两个可以一起构成C_2-5亚烷基桥。

在另一种实施方式中，R⁷、R⁸和R⁹独立地选自卤素、羧基、-CF₃、-S-CH₃、-S-CH₂CH₃、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、-CH₂-C(O)-O-CH₃、-CH₂-C(O)-O-CH₂CH₃、-CH₂CH₂-C(O)-O-CH₃、-CH₂CH₂-C(O)-O-CH₂CH₃、-CH₂-O-C(O)-CH₃、-CH₂-O-C(O)-CH₂CH₃、-CH₂CH₂-O-C(O)-CH₃、-CH₂CH₂-O-C(O)-CH₂CH₃、-C(O)-O-CH₃或-C(O)-O-CH₂CH₃，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹⁶的取代基取代；或者杂芳硫基，其中杂芳基是吡啶基或咪唑基，其各自可选地在杂芳基部分上被一个或多个独立选自R¹⁷的取代基取代。

在另一种实施方式中，R⁷、R⁸和R⁹独立地选自Cl、F、Br、-CF₃、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH₂-C(O)-O-CH₂CH₃、-C(O)-O-CH₃或-C(O)-O-CH₂CH₃；或者杂芳硫基，其中杂芳基是吡啶基或咪唑基，其各自可选地在杂芳基部分上被一个或多个独立选自R¹⁷的取代基取代。

在另一种实施方式中，R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸独立地是C_1-6-烷基、卤素、羟基、羧基、-CF₃、羧基-C_1-6-烷基、羟基-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-C(O)-O-C_1-6-烷基、-C(O)-O-C_1-6-烷基或-S(O)₂CH₃。

在另一种实施方式中，R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸独立地是甲基、乙基、丙基、卤素、羟基、羧基、-CF₃、羧基-甲基、羧基-乙基、羧基-丙基、羟基-甲基、羟基-乙基、羟基-丙基、-CH₂-C(O)-O-CH₃、-CH₂-C(O)-O-CH₂CH₃、-CH₂CH₂-C(O)-O-CH₃、-CH₂CH₂-C(O)-O-CH₂CH₃、-C(O)-O-CH₃、-C(O)-O-CH₂CH₃、-C(O)-O-CH₂CH₂CH₃或-S(O)₂CH₃。

在另一种实施方式中，R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸独立地是甲基、乙基、丙基、卤素、羧基、羧基-甲基、羧基-乙基、羧基-丙基、羟基-甲基、羟基-乙基、羟基-丙基、-CH₂-C(O)-O-CH₃、-CH₂-C(O)-O-CH₂CH₃、-CH₂CH₂-C(O)-O-CH₃、-CH₂CH₂-C(O)-O-CH₂CH₃、-C(O)-O-CH₃、-C(O)-O-CH₂CH₃、-C(O)-O-CH₂CH₂CH₃或-S(O)₂CH₃。

在另一种实施方式中，R¹⁹和R²⁰独立地代表氢、C_1-6-烷基、羟基-C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷基、苯基或萘基，或者R¹⁷和R¹⁸与它们所连接的氮一起构成杂环，例如哌嗪、高哌嗪或吗啉。

在另一种实施方式中，R¹⁹和R²⁰独立地代表氢、甲基、乙基、丙基、羧基-甲基、羧基-乙基、羧基-丙基、羟基-甲基、羟基-乙基、羟基-丙基、苯基或萘基，或者R¹⁷和R¹⁸与它们所连接的氮一起构成杂环，例如哌嗪、高哌嗪或吗啉。

在另一种实施方式中，R²¹选自

●C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷基或羟基-C_1-6-烷基；

●苯基、萘基或苯基-C_1-6-烷基，其中芳基部分可选地被一个或多个独立选自R²⁴的取代基取代；或

●C_3-8-环烷基或C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基。

在另一种实施方式中，R²¹选自

●甲基、乙基、丙基、羧基-甲基、羧基-乙基、羧基-丙基、羟基-甲基、羟基-乙基、羟基-丙基；

●C_3-8-环烷基或C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基。

在另一种实施方式中，R²¹选自

●甲基、乙基、羧基-甲基、羧基-乙基、羧基-丙基；或

●苯基、萘基或苯基-C_1-6-烷基，其中芳基部分可选地被一个或多个独立选自R²⁴的取代基取代。

在另一种实施方式中，R²²和R²³独立地选自氢、甲基、乙基或丙基。

在另一种实施方式中，R²⁴是卤素、羟基、羧基、-CF₃、甲基、乙基、丙基、羧基-甲基、羧基-乙基、羧基-丙基、羟基-甲基、羟基-乙基或羟基-丙基。

在另一种实施方式中，R²⁵和R²⁶独立地是C_1-6-烷基、卤素、羟基、羧基或-CF₃。

在另一种实施方式中，R²⁵和R²⁶独立地是甲基、乙基、丙基、卤素、羟基、羧基或-CF₃。

另一方面，本发明提供通式(II)化合物

R³、R⁴、R⁵、R⁶、R³⁰、R³¹、R³²和R³³独立地选自下组

●卤素、硝基、氰基、羟基、氧代基、羧基、-CF₃；

●-NR¹⁰R¹¹；

●C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_3-8-环烷基、C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基、芳基、芳基-C_1-6-烷基、杂芳基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、C_3-6-环烷基-C_1-6-烷氧基、芳基-C_1-6-烷氧基、杂芳基、杂芳基-C_1-6-烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、C_1-6-烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳基-C_1-6-烷硫基、杂芳基-C_1-6-烷硫基、C_1-6-烷基磺酰基、C_1-6-烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C_3-6-环烷基-C_1-6-烷硫基、-C(O)-O-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基-C(O)-O-C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷硫基-C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷氧基、氨基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基氨基-C_1-6-烷基、二-(C_1-6-烷基)氨基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基氨磺酰基、二(C_1-6-烷基)氨磺酰基、C_1-6-烷基氨亚磺酰基或二(C_1-6-烷基)氨亚磺酰基，它们各自可选地被一个或多个选自R¹²的取代基取代；或

●-C(O)-R²⁷、-C(O)-NR¹³R¹⁴、-C_1-6-烷基-C(O)-NR¹³R¹⁴；或者

●连接于相同或相邻原子的两个选自R³、R⁴、R⁵和R⁶或R³⁰、R³¹、R³²和R³³的取代基一起构成原子团-O-(CH₂)_1-3-O-；

R²⁷是C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_3-8-环烷基、C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基、芳基、芳基-C_1-6-烷基、杂芳基、杂芳基-C_1-6烷基、羧基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷硫基-C_1-6-烷基、R¹⁰HN-C_1-6-烷基、R¹⁰R¹¹-N-C_1-6-烷基、R¹⁰R¹¹-N-S(O)₂-C_1-6-烷基、R¹⁰R¹¹-N-C(O)-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基-C(O)-NH-C_1-6-烷基、芳基-C(O)-NH-C_1-6-烷基、杂芳基-C(O)-NH-C_1-6-烷基、C_3-8-环烷基-C(O)-NH-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基-S(O)₂-NH-C_1-6-烷基、芳基-S(O)₂-NH-C_1-6-烷基、杂芳基-S(O)₂-NH-C_1-6-烷基或C_3-8-环烷基-S(O)₂-NH-C_1-6-烷基，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹²的取代基取代；

R¹²是卤素、氰基、羟基、-C(O)-O-C_1-6-烷基、羧基、-CF₃、C_1-6-烷基、-S(O)₂CH₃或-S(O)₂NH₂；

R⁷、R⁸和R⁹独立地选自：

●卤素、羧基、氰基、硝基、羟基、-CF₃、-SCN；

●C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷硫基、C_1-6-烷基氨基、C_1-6-烷基磺酰基、C_1-6-烷基亚磺酰基、-C(O)-O-C_1-6-烷基、甲酰基、-C(O)-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-C(O)-O-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-O-C(O)-C_1-6-烷基、-NH-C(O)-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-S-C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷基或羟基-C_1-6-烷基，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹⁶的取代基取代；

●-NR¹⁹R²⁰、-C_1-6-烷基-NR¹⁹R²⁰、-C_1-6-烷基-S-R²¹、-C_1-6-烷基-S(O)-R²¹、-C_1-6-烷基-S(O)₂-R²¹或-S(O)₂-HR¹⁹R²⁰，其中每一烷基部分可以被一个或多个独立选自R²⁵的取代基取代；或

R⁷、R⁸和R⁹中的两个可以一起构成C_2-5-亚烷基桥；

R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸独立地是C_1-6-烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、-CF₃、羧基-C_1-6-烷基、羟基-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-C(O)-O-C_1-6-烷基、-C(O)-O-C_1-6-烷基、-NR¹⁹R²⁰、-NHS(O)₂CH₃、-C(O)NR¹⁹R²⁰、-S(O)₂CH₃或-S(O)₂NH₂；

R²¹选自

●芳基、杂芳基、芳基-C_1-6-烷基或杂芳基-C_1-6-烷基，其中芳基或杂芳基部分可选地被一个或多个独立选自R²⁴的取代基取代；或

●C_3-8-环烷基、C_3-8-环烯基、C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基、C_3-8-环烯基-C_1-6-烷基。

R²²和R²³独立地选自氢、C_1-6-烷基、C_3-8-环烷基、芳基、杂芳基，或者R²²和R²³与它们所连接的氮一起构成杂环，例如吡咯烷、哌啶或吗啉；

R²⁴是卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、-CF₃、C_1-6-烷基、羟基-C_1-6-烷基或羧基-C_1-6-烷基。

R²⁵和R²⁶独立地是C_1-6-烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、-C(O)-O-C_1-6-烷基羧基、-C_1-6-烷基-C(O)-O-C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷基、-CF₃、-S(O)₂CH₃或-S(O)₂NH₂；

在一种实施方式中，R¹是C_3-8-环烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基(tetrahydrothiofuryl)、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1，4-二

烷基、1，3-二

在另一种实施方式中，R¹是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.1]庚基、降蒎基、降冰片基、降蒈基、金刚烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基(tetrahydrothiofuryl)、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1，4-二烷基、1，3-二

在另一种实施方式中，R¹选自

在另一种实施方式中，R¹选自

在另一种实施方式中，R¹选自

在另一种实施方式中，R²是C_3-8-环烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基(tetrahydrothiofuryl)、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1，4-二

在另一种实施方式中，R²是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.1]庚基、降蒎基、降冰片基、降蒈基、金刚烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基(tetrahydrothiofuryl)、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1，4-二烷基、1，3-二

烷基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基，它们各自可选地被一个或多个取代基R³⁰、R³¹、R³²和R³³取代。

在另一种实施方式中，R²选自

在另一种实施方式中，R²选自

在另一种实施方式中，R²选自

在另一种实施方式中，R²选自

在另一种实施方式中，R¹和R²都是环己基。

●卤素、氧代基、氰基、羟基、羧基、-CF₃；

●-NR¹⁰R¹¹；

●C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_3-8-环烷基、C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基、芳基、芳基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、C_3-6-环烷基-C_1-6-烷氧基、芳基-C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷硫基、芳硫基、C_1-6-烷基磺酰基、-C(O)-O-C_1-6-烷基或C_1-6-烷基-C(O)-O-C_1-6-烷基，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹²的取代基取代；或

●-C(O)-R²⁷、-C(O)-NR¹³R¹⁴、-C_1-6-烷基-C(O)-NR¹³R¹⁴；或者

连接于相同或相邻原子的两个选自R³、R⁴、R⁵和R⁶或R³⁰、R³¹、R³²和R³³的取代基一起构成原子团-O-(CH₂)_1-3-O-。

在另一种实施方式中，R³、R⁴、R⁵、R⁶、R³⁰、R³¹、R³²和R³³独立地选自下组：

●卤素、氧代基、-CF₃；

●-NR¹⁰R¹¹；

●C_1-6-烷基、C_3-8-环烷基、C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷硫基、芳基、芳基-C_1-6-烷基、芳硫基、C_1-6-烷基磺酰基、-C(O)-O-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基-C(O)-O-C_1-6-烷基，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹²的取代基取代；或

●-C(O)-R²⁷；或者

●卤素、-CF₃；

●甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、苄基、苯基-乙基、甲氧基、乙氧基、苯硫基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、-C(O)-O-CH₃、-C(O)-O-CH₂CH₃，它们各自可选地被一个或多个选自R¹²的取代基取代；或

●-C(O)-R²⁷；或者

在另一种实施方式中，R²⁷是C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_3-8-环烷基、C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基、芳基、芳基-C_1-6-烷基、杂芳基、杂芳基-C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷硫基-C_1-6-烷基、R¹⁰HN-C_1-6-烷基、R¹⁰R¹¹-N-C_1-6-烷基、R¹⁰R¹¹-N-S(O)₂-C_1-6-烷基，或者R¹⁰R¹¹-N-C(O)-C_1-6-烷基，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹²的取代基取代。

在另一种实施方式中，R²⁷是C_1-6-烷基、C_3-8-环烷基、C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基、芳基、杂芳基、杂芳基-C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基、R¹⁰HN-C_1-6-烷基、R¹⁰R¹¹-N-C_1-6-烷基、R¹⁰R¹¹-N-S(O)₂-C_1-6-烷基，或者R¹⁰R¹¹-N-C(O)-C_1-6-烷基，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹²的取代基取代。

在另一种实施方式中，R²⁷是C_1-6-烷基、C_3-8-环烷基、C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基、芳基或杂芳基，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹²的取代基取代。

在另一种实施方式中，R²⁷是甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、1，1，1-三氟乙基、环丙基、环戊基、环丙基甲基、苯基、吡啶基、噻吩、咪唑或噻唑，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹²的取代基取代。

在另一种实施方式中，R²⁷是甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、1，1，1-三氟乙基、环丙基、环戊基、环丙基甲基、苯基或吡啶基、噻吩、咪唑或噻唑。

在另一种实施方式中，A是噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、吡啶基、5，6-二氢-4H-环戊二烯并噻唑基或4，5，6，7-四氢苯并噻唑基，其可选地被一个或多个独立选自R⁷、R⁸和R⁹的取代基取代。

在另一种实施方式中，A是

在另一种实施方式中，A是噻唑基、1，2，3-噻二唑基或1，3，4-噻二唑基，其可选地被一个或多个独立选自R⁷、R⁸和R⁹的取代基取代。

在另一种实施方式中，A是

在另一种实施方式中，R⁷、R⁸和R⁹独立地选自

●卤素、羧基、氰基、硝基、羟基、-CF₃、-SCN；

●C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷硫基、C_1-6-烷基氨基、C_1-6-烷基磺酰基、C_1-6-烷基亚磺酰基、-C(O)-O-C_1-6-烷基、-C(O)-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-C(O)-O-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-O-C(O)-C_1-6-烷基、-NH-C(O)-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-S-C_1-6-烷基、C_3-8环烷基-C_1-6-烷基、C_3-6-环烷基-C_1-6-烷氧基、C_3-6-环烷基-C_1-6-烷硫基，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹⁶的取代基取代；

●C_3-8-环烷基、C_3-8-环烯基、C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基、C_3-8-环烯基-C_1-6-烷基，它们各自可选地在环烷基部分上被一个或多个独立选自R18的取代基取代；

R⁷、R⁸和R⁹中的两个可以一起构成C_2-5-亚烷基桥。

在另一种实施方式中，R⁷、R⁸和R⁹独立地选自

●卤素、羧基、氰基或-CF₃；

●C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷硫基、C_1-6-烷基磺酰基、-C(O)-O-C_1-6-烷基、-C(O)-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-(O)-O-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-O-C(O)-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基、C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹⁶的取代基取代；

R⁷、R⁸和R⁹中的两个可以一起构成C_2-5-亚烷基桥。

在另一种实施方式中，R⁷、R⁸和R⁹独立地选自

●卤素、羧基或-CF₃；

R⁷、R⁸和R⁹中的两个可以一起构成C_2-5-亚烷基桥。

在另一种实施方式中，R¹⁹和R²⁰独立地代表氢、C_1-6-烷基、羟基-C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷基、苯基或萘基，或者R¹⁹和R²⁰与它们所连接的氮一起构成杂环，例如哌嗪、高哌嗪或吗啉。

在另一种实施方式中，R¹⁹和R²⁰独立地代表氢、甲基、乙基、丙基、羧基-甲基、羧基-乙基、羧基-丙基、羟基-甲基、羟基-乙基、羟基-丙基、苯基或萘基，或者R¹⁹和R²⁰与它们所连接的氮一起构成杂环，例如哌嗪、高哌嗪或吗啉。

在另一种实施方式中，R²¹选自

●C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷基或羟基-C_1-6-烷基；

●苯基、萘基或苯基-C_1-6-烷基，其中芳基部分可选地被一个或多个独立选自R²⁴的取代基取代；或者

●C_3-8-环烷基或C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基。

在另一种实施方式中，R²¹选自

●C_3-8-环烷基或C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基。

在另一种实施方式中，R²¹选自

●甲基、乙基、羧基-甲基、羧基-乙基、羧基-丙基；或

另一方面，本发明提供如本文所述的化合物，当按2mM葡萄糖浓度在本文所公开的葡糖激酶活化测定法(I)中测试时，它是葡糖激酶的活化剂。

另一方面，本发明提供如本文所述的化合物，当按10至15mM葡萄糖浓度在本文所公开的葡糖激酶活化测定法(I)中测试时，它是葡糖激酶的活化剂。

另一方面，本发明提供如本文所述的化合物，它在30μM的浓度下能够在按2mM葡萄糖浓度进行本文所公开的葡糖激酶活化测定法(I)中提供至少1.5、例如至少1.7、例如至少2.0倍的葡糖激酶活化作用。

另一方面，本发明提供如本文所述的化合物，它在30μM的浓度下能够在按10至15mM葡萄糖浓度进行本文所公开的葡糖激酶活化测定法(I)中提供至少1.5、例如至少1.7、例如至少2.0倍的葡糖激酶活化作用。

另一方面，本发明提供如本文所述的化合物，它在5μM的浓度下能够在按2mM葡萄糖浓度进行本文所公开的葡糖激酶活化测定法(I)中提供至少1.5、例如至少1.7、例如至少2.0倍的葡糖激酶活化作用。

另一方面，本发明提供如本文所述的化合物，它在5μM的浓度下能够在按10至15mM葡萄糖浓度进行本文所公开的葡糖激酶活化测定法(I)中提供至少1.5、例如至少1.7、例如至少2.0倍的葡糖激酶活化作用。

另一方面，本发明提供如本文所述的化合物，它提供葡糖激酶活性的增加，其中由该化合物提供的葡糖激酶活性的增加随着葡萄糖浓度的增大而增加。

另一方面，本发明提供如本文所述的化合物，它在按15mM葡萄糖浓度进行本文所公开的葡糖激酶活化测定法(I)中提供葡糖激酶活性的增加，这种增加显著高于由该化合物在按5mM葡萄糖浓度进行本文所公开的葡糖激酶活化测定法(I)中所提供的葡糖激酶活性增加。

另一方面，本发明提供如本文所述的化合物，它在10μM的浓度下按15mM葡萄糖浓度进行本文所公开的葡糖激酶活化测定法(I)中提供葡糖激酶活性的增加，这种增加显著高于由浓度10μM的该化合物在按5mM葡萄糖浓度进行本文所公开的葡糖激酶活化测定法(I)中所提供的葡糖激酶活性增加。

另一方面，本发明提供如本文所述的化合物，它在浓度10μM下按15mM葡萄糖浓度进行本文所公开的葡糖激酶活化测定法(I)中提供葡糖激酶活性的增加，这种增加高于在浓度10μM下该化合物按5mM葡萄糖浓度进行本文所公开的葡糖激酶活化测定法(I)中所提供的葡糖激酶活性的增加达至少1.1倍，例如至少1.2倍，例如至少1.3倍，例如至少1.4倍，例如至少1.5倍，例如至少1.6倍，例如至少1.7倍，例如至少1.8倍，例如至少1.9倍，例如至少2.0倍。

另一方面，本发明提供如本文所述的化合物，该化合物增加肝中葡萄糖利用，并且不会响应于葡萄糖而诱发胰岛素分泌的任何增加。

另一方面，本发明提供如本文所述的化合物，该化合物在分离的肝细胞中显示与该化合物在Ins-1细胞中的活性相比有显著更高的活性。

另一方面，本发明提供如本文所述的化合物，该化合物在分离的肝细胞中显示与如葡糖激酶活性测定法(III)所述测量的该化合物在Ins-1细胞中的活性相比有显著更高的如葡糖激酶活性测定法(II)所述测量的活性。

另一方面，本发明提供如本文所述的化合物，该化合物在分离的肝细胞中显示如葡糖激酶活性测定法(II)所述测量的活性，该活性高于如葡糖激酶活性测定法(III)所述测量的该化合物在Ins-1细胞中的活性达至少1.1倍，例如至少1.2倍，例如至少1.3倍，例如至少1.4倍，例如至少1.5倍，例如至少1.6倍，例如至少1.7倍，例如至少1.8倍，例如至少1.9倍，例如至少2.0倍，例如至少3.0倍，例如至少4.0倍，例如至少5.0倍，例如至少10倍。

另一方面，本发明提供如本文所述的化合物，如葡糖激酶活性测定法(III)所述测量该化合物在Ins-1细胞中显示没有活性。

另一方面，本发明提供预防低血糖的方法，包括施用本发明的化合物。

另一方面，本发明提供根据本发明的化合物制备药品的用途，该药品用于预防低血糖。

另一方面，本发明提供如本文所述的化合物，它是可用于治疗选自下组的适应症的药物：高血糖、IGT、胰岛素抗性综合征、X综合征、2型糖尿病、1型糖尿病、血脂异常、高血压和肥胖。

另一方面，本发明提供如本文所述的化合物作为药品使用。

另一方面，本发明提供如本文所述的化合物，用于治疗高血糖，用于治疗IGT，治疗X综合征，治疗2型糖尿病，治疗1型糖尿病，治疗血脂异常，治疗高脂血，治疗高血压，治疗肥胖，降低食物摄取，调节食欲，调节进食行为，或者增强肠降血糖素(enteroincretins)、例如GLP-1的分泌。

另一方面，本发明提供药物组合物，其中包含至少一种本文所述化合物作为活性成分以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

在一种实施方式中，这样一种药物组合物可以是单元剂型，包含约0.05mg至约1000mg、优选约0.1mg至约500mg、尤其优选约0.5mg至约200mg的本发明化合物。

另一方面，本发明提供本发明化合物增加葡糖激酶活性的用途。

另一方面，本发明提供根据本发明的化合物制备药品的用途，该药品用于治疗代谢障碍，降低血液葡萄糖，治疗高血糖，治疗IGT，治疗X综合征，治疗禁食葡萄糖减低(IFG)，治疗2型糖尿病，治疗1型糖尿病，延缓葡萄糖耐量减低(IGT)进展为2型糖尿病，延缓非胰岛素需求性2型糖尿病进展为胰岛素需求性2型糖尿病，治疗血脂异常，治疗高脂血，治疗高血压，降低食物摄取，调节食欲，治疗肥胖，调节进食行为，或者增强肠降血糖素的分泌。

另一方面，本发明提供根据本发明的化合物制备药品的用途，该药品用于1型糖尿病的辅助治疗，用于预防糖尿病并发症的开始。

另一方面，本发明提供根据本发明的化合物制备药品的用途，该药品用于增加哺乳动物受试者中β细胞数量和/或大小，治疗β细胞变性，特别是β细胞的细胞程序死亡，或者治疗功能性消化不良，特别是肠易激综合征。

在一种实施方式中，本发明提供在包含用进一步的抗糖尿病剂治疗的方案中的任意上述用途。

在另一种实施方式中，本发明提供在包含用进一步的抗高脂血剂治疗的方案中的任意上述用途。

在另一种实施方式中，本发明提供在包含用进一步的抗肥胖剂治疗的方案中的任意上述用途。

在另一种实施方式中，本发明提供在包含用进一步的抗高血压剂治疗的方案中的任意上述用途。

在进一步的方面，本发明提供根据本发明的化合物或上述药物组合物的用途，用于治疗代谢障碍，降低血液葡萄糖，治疗高血糖，治疗IGT，治疗X综合征，治疗禁食葡萄糖减低(IFG)，治疗2型糖尿病，治疗1型糖尿病，延缓葡萄糖耐量减低(IGT)进展为2型糖尿病，延缓非胰岛素需求性2型糖尿病进展为胰岛素需求性2型糖尿病，治疗血脂异常，治疗高脂血，治疗高血压，治疗或预防肥胖，降低食物摄取，调节食欲，调节进食行为，或者增强肠降血糖素的分泌。

在进一步的方面，本发明提供根据本发明的化合物或上述药物组合物的用途，用于1型糖尿病的辅助治疗，从而预防糖尿病并发症的开始。

在进一步的方面，本发明提供根据本发明的化合物或上述药物组合物的用途，用于增加哺乳动物受试者中β细胞数量和/或大小，治疗β细胞变性，特别是β细胞的细胞程序死亡，或者治疗功能性消化不良，特别是肠易激综合征。

实施方式1.在进一步的方面，本发明提供通式(I)化合物

R³、R⁴、R⁵、R⁶、R³⁰、R³¹、R³²和R³³独立地选自下组

●卤素、硝基、氰基、羟基、氧代基、羧基、-CF₃；

●-NR¹⁰R¹¹；

●C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_3-8-环烷基、C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基、芳基、芳基-C_1-6-烷基、杂芳基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、C_3-6-环烷基-C_1-6-烷氧基、芳基-C_1-6-烷氧基、杂芳基、杂芳基-C_1-6-烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、C_1-6-烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳基-C_1-6-烷硫基、杂芳基-C_1-6-烷硫基、C_1-6-烷基亚磺酰基、C_3-6-环烷基-C_1-6-烷硫基、C_1-6-烷基-C(O)-O-C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷硫基-C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷氧基、氨基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基氨基-C_1-6-烷基、二-(C_1-6-烷基)氨基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基氨磺酰基、二(C_1-6-烷基)氨磺酰基、C_1-6-烷基氨亚磺酰基或二(C_1-6-烷基)氨亚磺酰基，它们各自可选地被一个或多个选自R¹²的取代基取代；或

●-C(O)-R²⁷、-S(O)₂-R²⁷、-C(O)-NR¹³R¹⁴、-C_1-6-烷基-C(O)-NR¹³R¹⁴；或者

R²⁷是C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_3-8-环烷基、C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基、芳基、芳基-C_1-6-烷基、芳基-C_2-6-烯基、杂芳基、杂芳基-C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷硫基-C_1-6-烷基、R¹⁰HN-C_1-6-烷基、R¹⁰R¹¹-N-C_1-6-烷基、R¹⁰R¹¹-N-S(O)₂-C_1-6-烷基、R¹⁰R¹¹-N-C(O)-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基-C(O)-NH-C_1-6-烷基、芳基-C(O)-NH-C_1-6-烷基、杂芳基-C(O)-NH-C_1-6-烷基、C_3-8-环烷基-C(O)-NH-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基-S(O)₂-NH-C_1-6-烷基、芳基-S(O)₂-NH-C_1-6-烷基、杂芳基-S(O)₂-NH-C_1-6-烷基或C_3-8-环烷基-S(O)₂-NH-C_1-6-烷基，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹²的取代基取代；

R¹²是卤素、氰基、羟基、-C(O)-O-C_1-6-烷基、羧基、-CF₃、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、-S(O)₂CH₃或-S(O)₂NH₂；

R¹³和R¹⁴独立地选自下组：氢、C_1-6-烷基、羟基-C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷基、芳基或杂芳基，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹⁵的取代基取代；或者R¹³和R¹⁴与它们所连接的氮一起构成3至8元杂环，该杂环可选地含有-个或两个选自氮、氧和硫的额外杂原子；

R⁷、R⁸和R⁹独立地选自

●卤素、羧基、氰基、硝基、羟基、-CF₃、-SCN；

●C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷硫基、C_1-6-烷基氨基、C_1-6-烷基亚磺酰基、-C(O)-O-C_1-6-烷基、甲酰基、-C(O)-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-C(O)-O-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-O-C(O)-C_1-6-烷基、-NH-C(O)-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-S-C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷基或羟基-C_1-6-烷基，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹⁶的取代基取代；

●芳基、杂芳基、芳基-C_1-6-烷基、杂芳基-C_1-6-烷基、芳基-C_1-6-烷氧基、杂芳基-C_1-6-烷氧基、芳基-C_1-6-烷硫基、杂芳基-C_1-6-烷硫基、杂芳硫基-C_1-6-烷基、芳氧基、杂芳氧基、芳硫基、杂芳硫基、芳基-C_1-6-烷基氨基，它们各自可选地在芳基或杂芳基部分上被一个或多个独立选自R¹⁷的取代基取代；

●-NR¹⁹R²⁰、-C_1-6-烷基-NR¹⁹R²⁰、-C_1-6-烷基-S-R²¹、-C_1-6-烷基-S(O)-R²¹、-C_1-6-烷基-S(O)₂-R²¹、-S(O)₂-R²¹或-S(O)₂-NR¹⁹R²⁰，其中每一烷基部分可以被一个或多个独立选自R²⁵的取代基取代；或

R⁷、R⁸和R⁹中的两个可以一起构成C_2-5亚烷基桥；

R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸独立地是C_1-6-烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氧代基、-CF₃、羧基-C_1-6烷基、羟基-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-C(O)-O-C_1-6-烷基、-C(O)-O-C_1-6-烷基、-NR¹⁹R²⁰、-NHS(O)₂CH₃、-C(O)NR¹⁹R²⁰、-S(O)₂CH₃或-S(O)₂NH₂；

R¹⁹和R²⁰独立地代表氢、C_1-6-烷基、羟基-C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷基、芳基、杂芳基、C_3-8-杂环基或-S(O)₂-C_1-6-烷基，它们各自可选地被一个或多个独立选自R²⁴的取代基取代，或者R¹⁹和R²⁰与它们所连接的氮一起构成3至8元杂环，该杂环可选地含有一个或两个选自氮、氧和硫的额外杂原子，该杂环可选地被一个或多个独立选自R²⁴的取代基取代；

R²¹选自

R²²和R²³独立地选自氢、C_1-6-烷基、C_3-8-环烷基、芳基、杂芳基，或者R²²和R²³与它们所连接的氮一起构成3至8元杂环，该杂环可选地含有一个或两个选自氮、氧和硫的额外杂原子，该杂环可选地被一个或多个独立选自R²⁴的取代基取代；

R²⁴是卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、-CF₃、C_1-6-烷基、羟基-C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷基、-C(O)-C_1-6-烷基、-C(O)-O-C_1-6-烷基或-C_1-6-烷基-C(O)-O-C_1-6-烷基；

R²⁵和R²⁶独立地是C_1-6-烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、-C(O)-O-C_1-6-烷基、羧基、-C_1-6-烷基-C(O)-O-C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷基、-CF₃、-S(O)₂CH₃或-S(O)₂NH₂

实施方式2.根据实施方式1的化合物，其中R¹是C_3-8-环烷基、二氢茚基、四氢呋喃基、四氢噻吩基(tetrahydrothiofuryl)、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1，4-二

烷基、1，3-二

实施方式3.根据实施方式1至2任意一项的化合物，其中R¹是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.1]庚基、降蒎基、降冰片基、降蒈基、金刚烷基、二氢茚基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1，4-二

烷基、1，3-二烷基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基，它们各自可选地被一个或多个取代基R³、R⁴、R⁵和R⁶取代。

实施方式4.根据实施方式3的化合物，其中R¹是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.1]庚基、金刚烷基、二氢茚基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基，它们各自可选地被一个或多个取代基R³、R⁴、R⁵和R⁶取代。

实施方式5.根据实施方式4的化合物，其中R¹是环戊基、环己基、环庚基、二环[2.2.1]庚基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基，它们各自可选地被一个或多个取代基R³、R⁴、R⁵和R⁶取代。

实施方式6.根据实施方式5的化合物，其中R¹选自

实施方式7.根据实施方式6的化合物，其中R¹选自

实施方式8.根据实施方式7的化合物，其中R¹选自

实施方式9.根据实施方式8的化合物，其中R¹选自

实施方式10.根据实施方式9的化合物，其中R¹选自

实施方式11.根据实施方式10的化合物，其中R¹是

实施方式12.根据实施方式10的化合物，其中R¹是

实施方式13.根据实施方式10的化合物，其中R¹是

实施方式14.根据实施方式1至13任意一项的化合物，其中R²是C_3-8-环烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基(tetrahydrothiofuryl)、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1，4-二

烷基、1，3-二

实施方式15.根据实施方式14的化合物，其中R²是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.1]庚基、降蒎基、降冰片基、降蒈基、金刚烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1，4-二

烷基、1，3-二

实施方式16.根据实施方式15的化合物，其中R²是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.1]庚基、金刚烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基，它们各自可选地被一个或多个取代基R³⁰、R³¹、R³²和R³³取代。

实施方式17.根据实施方式16的化合物，其中R²是环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基，它们各自可选地被一个或多个取代基R³⁰、R³¹、R³²和R³³取代。

实施方式18.根据实施方式17的化合物，其中R²选自

实施方式19.根据实施方式18的化合物，其中R²选自

实施方式20.根据实施方式19的化合物，其中R²选自

实施方式21.根据实施方式20的化合物，其中R²选自

实施方式22.根据实施方式21的化合物，其中R²选自

实施方式23.根据实施方式22的化合物，其中R²是

实施方式24.根据实施方式22的化合物，其中R²是

实施方式25.根据实施方式22的化合物，其中R²是

实施方式26.根据实施方式1至25任意一项的化合物，其中R¹和R²都是环己基。

实施方式27.根据实施方式1至26任意一项的化合物，其中R³、R⁴、R⁵、R⁶、R³⁰、R³¹、R³²和R³³独立地选自下组：

●卤素、氧代基、氰基、羟基、羧基、-CF₃；

●-NR¹⁰R¹¹；

●C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_3-8-环烷基、C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基、芳基、芳基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、C_3-6-环烷基-C_1-6-烷氧基、芳基-C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷硫基、芳硫基、-C(O)-O-C_1-6-烷基或C_1-6-烷基-C(O)-O-C_1-6-烷基，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹²的取代基取代；或

实施方式28.根据实施方式27的化合物，其中R³、R⁴、R⁵、R⁶、R³⁰、R³¹、R³²和R³³独立地选自下组：

●卤素、氧代基、-CF₃；

●-NR¹⁰R¹¹；

●C_1-6-烷基、C_3-8-环烷基、C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷硫基、芳基、芳基-C_1-6-烷基、芳硫基、-C(O)-O-C_1-6-烷基或C_1-6-烷基-C(O)-O-C_1-6-烷基，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹²的取代基取代；或

●-C(O)-R²⁷或-S(O)₂-R²⁷；或者

实施方式29.根据实施方式28的化合物，其中R³、R⁴、R⁵、R⁶、R³⁰、R³¹、R³²和R³³独立地选自下组：

●卤素、-CF₃；

●甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、苄基、苯基-乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯硫基、-C(O)-O-CH₃或-C(O)-O-CH₂CH₃，它们各自可选地被一个或多个选自R¹²的取代基取代；或

●-C(O)-R²⁷或-S(O)₂-R²⁷；或者

实施方式30.根据实施方式29的化合物，其中R³、R⁴、R⁵、R⁶、R³⁰、R³¹、R³²和R³³独立地选自下组

●卤素、-CF₃；

●-C(O)-R²⁷或-S(O)₂-R²⁷。

实施方式31.根据实施方式30的化合物，其中R³、R⁴、R⁵、R⁶、R³⁰、R³¹、R³²和R³³独立地选自下组：F、Cl、-CF₃、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基、-C(O)-R²⁷或-S(O)₂-R²⁷。

实施方式32.根据实施方式28的化合物，其中R³、R⁴、R⁵、R⁶、R³⁰、R³¹、R³²和R³³独立地选自C_1-6-烷基或-C(O)-R²⁷。

实施方式33.根据实施方式1至32任意一项的化合物，其中R¹⁰和R¹¹独立地代表氢、甲基、乙基、丙基、-C(O)-CH₃、-C(O)-CH₂CH₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-C(O)-CH₂-C(O)OH、-C(O)-CH₂CH₂-C(O)OH、-S(O)₂CH₃或苯基。

实施方式34.根据实施方式33的化合物，其中R¹⁰和R¹¹独立地代表氢、甲基、乙基、-C(O)-CH₃、-CH₂C(O)OH、-C(O)-CH₂-C(O)OH、-S(O)₂CH₃或苯基。

实施方式35.根据实施方式34的化合物，其中R¹⁰和R¹¹独立地代表氢、甲基、乙基或苯基。

实施方式36.根据实施方式1至35任意一项的化合物，其中R²⁷是C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_3-8-环烷基、C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基、芳基、芳基-C_1-6-烷基、芳基-C_2-6-烯基、杂芳基、杂芳基-C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷硫基-C_1-6-烷基、R¹⁰HN-C_1-6-烷基、R¹⁰R¹¹N-C_1-6-烷基、R¹⁰R¹¹N-S(O)₂-C_1-6-烷基，或者R¹⁰R¹¹N-C(O)-C_1-6-烷基，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹²的取代基取代。

实施方式37.根据实施方式36的化合物，其中R²⁷是C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、C_3-8-环烷基、C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基、芳基-C_2-6-烯基、芳基、杂芳基、杂芳基-C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基、R¹⁰HN-C_1-6-烷基、R¹⁰R¹¹N-C_1-6-烷基、R¹⁰R¹¹N-S(O)₂-C_1-6-烷基，或者R¹⁰R¹¹N-C(O)-C_1-6-烷基，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹²的取代基取代。

实施方式38.根据实施方式37的化合物，其中R²⁷是C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、C_3-8-环烷基、C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基、芳基、杂芳基-C_1-6-烷基、芳基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基或杂芳基，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹²的取代基取代。

实施方式39.根据实施方式38的化合物，其中R²⁷是甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、1，1，1-三氟乙基、环丙基、环戊基、环丙基甲基、苯基、吡啶基、噻吩、咪唑或噻唑，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹²的取代基取代。

实施方式40.根据实施方式39的化合物，其中R²⁷是甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、1，1，1-三氟乙基、环丙基、环戊基、环丙基甲基、苯基或吡啶基、噻吩、咪唑或噻唑。

实施方式41.根据实施方式1至40任意一项的化合物，其中R¹²是卤素、氰基、羟基、羧基、-CF₃或C_1-6-烷基。

实施方式42.根据实施方式41的化合物，其中R¹²是卤素、氰基、羟基、羧基、-CF₃、甲氧基、甲基、乙基或丙基。

实施方式43.根据实施方式1至42任意一项的化合物，其中R¹³和R¹⁴独立地选自下组：氢、C_1-6-烷基、羟基-C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷基、苯基或萘基，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹⁵的取代基取代；或者R¹³和R¹⁴与它们所连接的氮一起构成3至8元杂环，该杂环可选地含有一个或两个选自氮、氧和硫的额外杂原子。

实施方式44.根据实施方式43的化合物，其中R¹³和R¹⁴独立地选自下组：氢、甲基、乙基、丙基、羟基-甲基、羟基-乙基、羧基-甲基、羧基-乙基、苯基或萘基，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹⁵的取代基取代；或者R¹³和R¹⁴与它们所连接的氮一起构成3至8元杂环，该杂环可选地含有一个或两个选自氮、氧和硫的额外杂原子。

实施方式45.根据实施方式44的化合物，其中R¹³和R¹⁴独立地选自下组：氢、甲基、乙基、丙基或苯基，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹⁵的取代基取代。

实施方式46.根据实施方式1至44任意一项的化合物，其中R¹⁵是卤素、氰基、羟基、羧基、-CF₃、甲基、乙基或丙基。

实施方式47.根据实施方式46的化合物，其中R¹⁵是卤素、羟基、羧基、-CF₃、甲基或乙基。

实施方式48.根据实施方式1至47任意一项的化合物，其中A是噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、吡啶基、苯并噻唑基、5，6-二氢-4H-环戊二烯并噻唑基、4，5，6，7-四氢-苯并噻唑并-吡啶基、6，7-二氢-吡喃并噻唑基或4，5，6，7-四氢苯并噻唑基，其可选地被一个或多个独立选自R⁷、R⁸和R⁹的取代基取代。

实施方式49.根据实施方式48的化合物，其中A是

实施方式50.根据实施方式48的化合物，其中A是噻唑基或噻二唑基，其可选地被一个或多个独立选自R⁷、R⁸和R⁹的取代基取代。

实施方式51.根据实施方式50的化合物，其中A是噻唑基、1，2，4-噻二唑基或1，3，4-噻二唑基，其可选地被一个或多个独立选自R⁷、R⁸和R⁹的取代基取代。

实施方式52.根据实施方式51的化合物，其中A是

实施方式53.根据实施方式52的化合物，其中A是

实施方式54.根据实施方式53的化合物，其中A是

实施方式55.根据实施方式1至54任意一项的化合物，其中R⁷、R⁸和R⁹独立地选自

●卤素、羧基、氰基、硝基、羟基、-CF₃、-SCN；

●C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷硫基、C_1-6-烷基氨基、C_1-6-烷基亚磺酰基、-C(O)-O-C_1-6-烷基、-C(O)-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-C(O)-O-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-O-C(O)-C_1-6-烷基、-NH-C(O)-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-S-C_1-6-烷基、C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基、C_3-6-环烷基-C_1-6-烷氧基、C_3-6-环烷基-C_1-6-烷硫基，它们各自可选地被一个或多个选自R¹⁶的取代基取代；

●芳基、杂芳基、芳基-C_1-6-烷基、杂芳基-C_1-6-烷基、芳基-C_1-6-烷氧基、杂芳基-C_1-6-烷氧基、杂芳硫基-C_1-6-烷基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳硫基，它们各自可选地在芳基或杂芳基部分上被一个或多个独立选自R¹⁷的取代基取代；

R⁷、R⁸和R⁹中的两个可以一起构成C_2-5-亚烷基桥。

实施方式56.根据实施方式55的化合物，其中R⁷、R⁸和R⁹独立地选自

●卤素、羧基、氰基或-CF₃；

●C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷硫基、-C(O)-O-C_1-6-烷基、-C(O)-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-C(O)-O-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-O-C(O)-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基、C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹⁶的取代基取代；

●-NR¹⁹R²⁰、-C_1-6-烷基-NR¹⁹R²⁰、-S(O)₂-R²¹或-S(O)₂-NR¹⁹R²⁰，其中每一烷基部分可以被一个或多个独立选自R²⁵的取代基取代；或

R⁷、R⁸和R⁹中的两个可以一起构成C_2-5-亚烷基桥。

实施方式57.根据实施方式56的化合物，其中R⁷、R⁸和R⁹独立地选自

●卤素、羧基或-CF₃；

●C_1-6-烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6-烷硫基、-C_1-6-烷基-C(O)-O-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-O-C(O)-C_1-6-烷基或-C(O)-O-C_1-6-烷基，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹⁶的取代基取代；

●苯基、苄基或杂芳硫基，其中杂芳基是吡啶基或咪唑基，其中每一芳基或杂芳基可选地在芳基或杂芳基部分上被一个或多个独立选自R¹⁷的取代基取代；

●环丙基、环丁基、环戊基或环己基，它们各自可选地在环烷基部分上被一个或多个独立选自R¹⁸的取代基取代；或

●-C(O)NR²²R²³、-S(O)₂-R²¹或-S(O)₂-NR¹⁹R²⁰；或者

R⁷、R⁸和R⁹中的两个可以一起构成C_2-5-亚烷基桥。

实施方式58.根据实施方式57的化合物，其中R⁷、R⁸和R⁹独立地选自卤素、羧基、-CF₃、-S-CH₃、-S-CH₂CH₃、-S-CH₂CH₂CH₃、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、-CH₂-C(O)-O-CH₃、-CH₂-C(O)-O-CH₂CH₃、-CH₂CH₂-C(O)-O-CH₃、-CH₂CH₂-C(O)-O-CH₂CH₃、-CH₂-O-C(O)-CH₃、-CH₂-O-C(O)-CH₂CH₃、-CH₂CH₂-O-C(O)-CH₃、-CH₂CH₂-O-C(O)-CH₂CH₃、-C(O)-O-CH₃、-C(O)-O-CH₂CH₃，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹⁶的取代基取代；或者杂芳硫基，其中杂芳基是吡啶基或咪唑基，其各自可选地在杂芳基部分上被一个或多个独立选自R¹⁷的取代基取代，或-S(O)₂-R²¹。

实施方式59.根据实施方式58的化合物，其中R⁷、R⁸和R⁹独立地选自Cl、F、Br、-CF₃、-S-CH₃、-S-CH₂CH₃、-S-CH₂CH₂CH₃、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH₂-C(O)-O-CH₂CH₃、-C(O)-O-CH₃或-C(O)-O-CH₂CH₃，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹⁶的取代基取代；或者杂芳硫基，其中杂芳基是吡啶基或咪唑基，其各自可选地在杂芳基部分上被一个或多个独立选自R¹⁷的取代基取代。

实施方式60.根据实施方式1至59任意一项的化合物，其中R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸独立地是C_1-6-烷基、卤素、羟基、氧代基、羧基、-CF₃、羧基-C_1-6-烷基、羟基-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-C(O)-O-C_1-6-烷基、-C(O)-O-C_1-6-烷基、-NR¹⁹R²⁰、-C(O)NR¹⁹R²⁰或-S(O)₂CH₃。

实施方式61.根据实施方式60的化合物，其中R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸独立地是甲基、乙基、丙基、卤素、羟基、氧代基、羧基、-CF₃、羧基-甲基、羧基-乙基、羧基-丙基、羟基-甲基、羟基-乙基、羟基-丙基、-CH₂-C(O)-O-CH₃、-CH₂-C(O)-O-CH₂CH₃、-CH₂CH₂-C(O)-O-CH₃、-CH₂CH₂-C(O)-O-CH₂CH₃、-C(O)-O-CH₃、-C(O)-O-CH₂CH₃、-C(O)-O-CH₂CH₂CH₃或-S(O)₂CH₃。

实施方式62.根据实施方式61的化合物，其中R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸独立地是甲基、乙基、丙基、卤素、氧代基、羧基、羧基-甲基、羧基-乙基、羧基-丙基、羟基-甲基、羟基-乙基、羟基-丙基、-CH₂-C(O)-O-CH₃、-CH₂-C(O)-O-CH₂CH₃、-CH₂CH₂-C(O)-O-CH₃、-CH₂CH₂-C(O)-O-CH₂CH₃、-C(O)-O-CH₃、-C(O)-O-CH₂CH₃、-C(O)-O-CH₂CH₂CH₃或-S(O)₂CH₃。

实施方式63.根据实施方式60的化合物，其中R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸独立地是羧基、-NR¹⁹R²⁰或-C(O)NR¹⁹R²⁰。

实施方式64.根据实施方式1至63任意一项的化合物，其中R¹⁹和R²⁰独立地代表氢、C_1-6-烷基、羟基-C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷基、苯基、萘基、C_3-8-杂环基或-S(O)₂-C_1-6-烷基，它们各自可选地被一个或多个独立选自R²⁴的取代基取代；或者R¹⁹和R²⁰与它们所连接的氮一起构成3至8元杂环，该杂环可选地含有一个或两个选自氮、氧和硫的额外杂原子，该杂环可选地被一个或多个独立选自R²⁴的取代基取代。

实施方式65.根据实施方式64的化合物，其中R¹⁹和R²⁰独立地代表氢、甲基、乙基、丙基、羧基-甲基、羧基-乙基、羧基-丙基、羟基-甲基、羟基-乙基、羟基-丙基、苯基或萘基，或者R¹⁹和R²⁰与它们所连接的氮一起构成3至8元杂环，该杂环可选地含有一个或两个选自氮、氧和硫的额外杂原子，该杂环可选地被一个或多个独立选自R²⁴的取代基取代。

实施方式66.根据实施方式64的化合物，其中R¹⁹和R²⁰独立地代表氢、C_1-6-烷基，或者R¹⁹和R²⁰与它们所连接的氮一起构成3至8元杂环，该杂环可选地含有一个或两个选自氮、氧和硫的额外杂原子，该杂环可选地被一个或多个独立选自R²⁴的取代基取代。

实施方式67.根据实施方式66的化合物，其中R¹⁹和R²⁰独立地代表氢、甲基、乙基或丙基，或者R¹⁹和R²⁰与它们所连接的氮一起构成3至8元杂环，其中该杂环是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吗啉基，该杂环可选地被一个或多个独立选自R²⁴的取代基取代。

实施方式68.根据实施方式1至67任意一项的化合物，其中R²¹选自

●C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷基或羟基-C_1-6-烷基；

●C_3-8-环烷基或C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基。

实施方式69.根据实施方式68的化合物，其中R²¹选自

●C_3-8-环烷基或C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基。

实施方式70.根据实施方式69的化合物，其中R²¹选自

●甲基、乙基、羧基-甲基、羧基-乙基、羧基-丙基；或

实施方式71.根据实施方式1至70任意一项的化合物，其中R²²和R²³独立地选自氢、C_1-6-烷基、C_3-8-环烷基、苯基、萘基，或者R²²和R²³与它们所连接的氮一起构成3至8元杂环，该杂环可选地含有一个或两个选自氮、氧和硫的额外杂原子，该杂环可选地被一个或多个独立选自R²⁴的取代基取代。

实施方式72.根据实施方式71的化合物，其中R²²和R²³独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、萘基，或者R²²和R²³与它们所连接的氮一起构成3至8元杂环，其中该杂环是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吗啉基，该杂环可选地被一个或多个独立选自R²⁴的取代基取代。

实施方式73.根据实施方式1至72任意一项的化合物，其中R²⁴是卤素、羟基、羧基、-CF₃、C_1-6-烷基、羟基-C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷基、-C(O)-C_1-6-烷基、-C(O)-O-C_1-6-烷基或-C_1-6-烷基-C(O)-O-C_1-6-烷基。

实施方式74.根据实施方式73的化合物，其中R²⁴是羧基、C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷基、-C(O)-C_1-6-烷基、-C(O)-O-C_1-6-烷基或-C_1-6-烷基-C(O)-O-C_1-6-烷基。

实施方式75.根据实施方式1至任意一项的化合物，其中R²⁵和R²⁶独立地是C_1-6-烷基、卤素、羟基、羧基或-CF₃。

实施方式76.根据实施方式75的化合物，其中R²⁵和R²⁶独立地是甲基、乙基、丙基、卤素、羟基、羧基或-CF₃。

实施方式77.根据实施方式1至76任意一项的化合物，当按2mM葡萄糖浓度在本文所公开的葡糖激酶活化测定法(I)中测试时，该化合物是葡糖激酶的活化剂。

实施方式78.根据实施方式1至77任意一项的化合物，当按10至15mM葡萄糖浓度在本文所公开的葡糖激酶活化测定法(I)中测试时，该化合物是葡糖激酶的活化剂。

实施方式79.根据实施方式1至78任意一项的化合物，该化合物在30μM的浓度下、在按2mM葡萄糖浓度进行本文所公开的葡糖激酶活化测定法(I)中能够提供至少1.5、例如至少1.7、例如至少2.0倍的葡糖激酶活化作用。

实施方式80.根据实施方式1至79任意一项的化合物，该化合物在30μM的浓度下、在按10至15mM葡萄糖浓度进行本文所公开的葡糖激酶活化测定法(I)中能够提供至少1.5、例如至少1.7、例如至少2.0倍的葡糖激酶活化作用。

实施方式81.根据实施方式1至80任意一项的化合物，它在5μM的浓度下、在按2mM葡萄糖浓度进行本文所公开的葡糖激酶活化测定法(I)中能够提供至少1.5、例如至少1.7、例如至少2.0倍的葡糖激酶活化作用。

实施方式82.根据实施方式1至81任意一项的化合物，它在5μM的浓度下、在按10至15mM葡萄糖浓度进行本文所公开的葡糖激酶活化测定法(I)中能够提供至少1.5、例如至少1.7、例如至少2.0倍的葡糖激酶活化作用。

实施方式83.根据实施方式1至82任意一项的化合物，该化合物提供葡糖激酶活性的增加，其中由该化合物提供的葡糖激酶活性的增加随着葡萄糖浓度的增加而增加。

实施方式84.根据实施方式83的化合物，它在按15mM葡萄糖浓度进行本文所公开的葡糖激酶活化测定法(I)中提供葡糖激酶活性的增加，这种增加显著高于由该化合物在按5mM葡萄糖浓度进行本文所公开的葡糖激酶活化测定法(I)中所提供的葡糖激酶活性增加。

实施方式85.根据实施方式83至84任意一项的化合物，其中浓度10μM的该化合物在按15mM葡萄糖浓度进行本文所公开的葡糖激酶活化测定法(I)中提供葡糖激酶活性的增加，这种增加显著高于由浓度10μM的该化合物在按5mM葡萄糖浓度进行本文所公开的葡糖激酶活化测定法(I)中所提供的葡糖激酶活性增加。

实施方式86.根据实施方式83至85任意一项的化合物，其中浓度10μM的该化合物在按15mM葡萄糖浓度进行本文所公开的葡糖激酶活化测定法(I)中提供葡糖激酶活性的增加，这种增加高于由浓度10μM的该化合物在按5mM葡萄糖浓度进行本文所公开的葡糖激酶活化测定法(I)中所提供的葡糖激酶活性增加达至少1.1倍，例如至少1.2倍，例如至少1.3倍，例如至少1.4倍，例如至少1.5倍，例如至少1.6倍，例如至少1.7倍，例如至少1.8倍，例如至少1.9倍，例如至少2.0倍。

实施方式87.根据实施方式1至86任意一项的化合物，该化合物增加肝中的葡萄糖利用，而不响应于葡萄糖而诱发胰岛素分泌的任何增加。

实施方式88.根据实施方式1至86任意一项的化合物，该化合物在分离的肝细胞中显示与该化合物在Ins-1细胞中的活性相比显著更高的活性。

实施方式89.根据实施方式87至88任意一项的化合物，该化合物在分离的肝细胞中在如葡糖激酶活性测定法(II)所述测量的活性显示与如葡糖激酶活性测定法(III)所述测量的该化合物在Ins-1细胞中的活性相比显著更高。

实施方式90.根据实施方式89的化合物，该化合物显示在分离的肝细胞中在如葡糖激酶活性测定法(II)所述测量的活性高于如葡糖激酶活性测定法(III)所述测量的该化合物在Ins-1细胞中的活性达至少1.1倍，例如至少1.2倍，例如至少1.3倍，例如至少1.4倍，例如至少1.5倍，例如至少1.6倍，例如至少1.7倍，例如至少1.8倍，例如至少1.9倍，例如至少2.0倍，例如至少3.0倍，例如至少4.0倍，例如至少5.0倍，例如至少10倍。

实施方式91.根据实施方式89的化合物，该化合物在如葡糖激酶活性测定法(III)所述测量显示在Ins-1细胞中没有活性。

实施方式92.预防低血糖的方法，包括施用根据实施方式1至91任意一项的化合物。

实施方式93.根据实施方式1至91任意一项的化合物制备药品的用途，该药品用于预防低血糖。

实施方式94.根据实施方式1至91任意一项的化合物，它是可用于治疗选自下组的适应症的药物：高血糖、IGT、胰岛素抵抗综合征、X综合征、2型糖尿病、1型糖尿病、血脂异常、高血压和肥胖。

实施方式95.根据实施方式1至94任意一项的化合物，其作为药品使用。

实施方式96.根据实施方式1至94任意一项的化合物，其用于治疗高血糖，治疗IGT，治疗X综合征，治疗2型糖尿病，治疗1型糖尿病，治疗血脂异常，治疗高脂血，治疗高血压，治疗肥胖，降低食物摄取，调节食欲，调节进食行为，或者增强肠降血糖素、例如GLP-1的分泌。

实施方式97.药物组合物，其中包含至少一种根据实施方式1至96任意一项的化合物作为活性成分以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

实施方式98.根据实施方式97的药物组合物，其为单元剂型，包含约0.05mg至约1000mg、优选约0.1mg至约500mg、尤其优选约0.5mg至约200mg的根据实施方式1至96任意一项的化合物。

实施方式99.根据实施方式1至96任意一项的化合物用于增加葡糖激酶活性的用途。

实施方式100.根据实施方式1至96任意一项的化合物制备药品的用途，该药品用于治疗代谢障碍，降低血液葡萄糖，治疗高血糖，治疗IGT，治疗X综合征，治疗禁食葡萄糖减低(IFG)，治疗2型糖尿病，治疗1型糖尿病，延缓葡萄糖耐量减低(IGT)进展为2型糖尿病，延缓非胰岛素需求性2型糖尿病进展为胰岛素需求性2型糖尿病，治疗血脂异常，治疗高脂血，治疗高血压，降低食物摄取，调节食欲，治疗肥胖，调节进食行为，或者增强肠降血糖素(euteroincretin)的分泌。

实施方式101.根据实施方式1至96任意一项的化合物制备药品的用途，该药品用于1型糖尿病的辅助治疗，用于预防糖尿病并发症的开始。

实施方式102.根据实施方式1至96任意一项的化合物制备药品的用途，该药品用于增加哺乳动物受试者中β细胞数量和/或大小，治疗β细胞变性，特别是β细胞的细胞程序死亡，或者治疗功能性消化不良，特别是肠易激惹综合征。

实施方式103.根据实施方式100至102任意一项的用途，其用于包含用进一步的抗糖尿病剂治疗的方案中。

实施方式104.根据实施方式100至103任意一项的用途，其用于包含用进一步的抗高脂血剂治疗的方案中。

实施方式105.根据实施方式100至104任意一项的用途，其用于包含用进一步的抗肥胖剂治疗的方案中。

实施方式106.在包含用进一步的抗高血压剂治疗的制度中的根据实施方式100至105任意一项的用途。

实施方式107.根据实施方式1至96任意一项的化合物或者根据实施方式97或98的药物组合物的用途，用于治疗代谢障碍，降低血液葡萄糖，治疗高血糖，治疗IGT，治疗X综合征，治疗禁食葡萄糖减低(IFG)，治疗2型糖尿病，治疗1型糖尿病，延缓葡萄糖耐量减低(IGT)进展为2型糖尿病，延缓非胰岛素需求性2型糖尿病进展为胰岛素需求性2型糖尿病，治疗血脂异常，治疗高脂血，治疗高血压，治疗或预防肥胖，降低食物摄取，调节食欲，调节进食行为，或者增强肠降血糖素的分泌。

实施方式108.根据实施方式1至96任意一项的化合物或者根据实施方式97或98的药物组合物的用途，用于1型糖尿病的辅助治疗，以预防糖尿病并发症的开始。

实施方式109.根据实施方式1至96任意一项的化合物或者根据实施方式97或98的药物组合物的用途，用于增加哺乳动物受试者中β细胞数量和/或大小，治疗β细胞变性，特别是β细胞的细胞程序死亡，或者治疗功能性消化不良，特别是肠易激综合征。

实施方式A1.另一方面，本发明提供通式(I)化合物

其中R¹是C_3-8-环烷基、C_3-8-环烯基、C_3-8-杂环基、C_3-8-杂环烯基、稠合芳基-C_3-8-环烷基或稠合杂芳基-C_3-8-环烷基，它们各自可选地被一个或多个取代基R³、R⁴、R⁵和R⁶取代；

R²是C_3-8-环烷基、C_3-8-环烯基、C_3-8-杂环基、C_3-8-杂环烯基、稠合芳基-C_3-8-环烷基或稠合杂芳基-C_3-8-环烷基，它们各自可选地被一个或多个取代基R³⁰、R³¹、R³²和R³³取代，

R³、R⁴、R⁵、R⁶、R³⁰、R³¹、R³²和R³³独立地选自下组：

●卤素、硝基、氰基、羟基、氧代基、羧基、-CF₃；

●-NR¹⁰R¹¹；

●C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_3-8-环烷基、C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基、芳基、芳基-C_1-6-烷基、杂芳基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、C_3-6-环烷基-C_1-6-烷氧基、芳基-C_1-6-烷氧基、杂芳基、杂芳基-C_1-6-烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、C_1-6-烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、C_3-8-环烷硫基、芳基-C_1-6-烷硫基、杂芳基-C_1-6-烷硫基、C_1-6-烷基亚磺酰基、C_3-6-环烷基-C_1-6-烷硫基、C_1-6-烷基-C(O)-O-C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷硫基-C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷氧基、氨基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基氨基-C_1-6-烷基、二-(C_1-6-烷基)氨基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基氨磺酰基、二(C_1-6-烷基)氨磺酰基、C_1-6-烷基氨亚磺酰基或二(C_1-6-烷基)氨亚磺酰基，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹²的取代基取代；或

●-C(O)-R²⁷、-S(O)₂-R²⁷、-C(O)-NR¹³R¹⁴、-S(O)₂-NR¹³R¹⁴、-C_1-6-烷基-C(O)-NR¹³R¹⁴；或者

R¹⁰和R¹¹独立地代表氢、C_1-6-烷基、-C(O)-C_1-6-烷基、-C(O)-O-C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷基、-C(O)-C_1-6-烷基-C(O)OH、-S(O)₂-C_1-6-烷基或芳基；

R²⁷是C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_3-8-环烷基、C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基、C_3-8-环烷基-C_2-6-烯基、芳基、芳基-C_1-6-烷基、芳氧基-C_1-6-烷基、芳基-C_2-6-烯基、杂芳基、C_3-8-杂环基、杂芳基-C_1-6-烷基、C_3-8-杂环基-C_1-6-烷基、杂芳氧基-C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷基、羧基-C_2-6-烯基、C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基-C_2-6-烯基、C_1-6-烷硫基-C_1-6-烷基、R¹⁰HN-C_1-6-烷基、R¹⁰R¹¹-N-C_1-6-烷基、R¹⁰R¹¹-N-C_2-6-烯基、R¹⁰R¹¹-N-S(O)₂-C_1-6-烷基、R¹⁰R¹¹-N-C(O)-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基-C(O)-NH-C_1-6-烷基、芳基-C(O)-NH-C_1-6-烷基、杂芳基-C(O)-NH-C_1-6-烷基、C_3-8-环烷基-C(O)-NH-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基-S(O)₂-NH-C_1-6-烷基、芳基-S(O)₂-NH-C_1-6-烷基、杂芳基-S(O)₂-NH-C_1-6-烷基或C_3-8-环烷基-S(O)₂-NH-C_1-6-烷基，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹²的取代基取代；

R¹²是卤素、氰基、羟基、-C(O)-O-C_1-6-烷基、羧基、-CF₃、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、-NR¹⁰R¹¹、-S(O)₂CH₃或-S(O)₂NH₂；

R¹³和R¹⁴独立地选自下组：氢、C_1-6-烷基、羟基-C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷基、芳基或杂芳基，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹⁵的取代基取代；或者R¹³和R¹⁴与它们所连接的氮一起构成3至8元杂环，该杂环可选地含有一个或两个选自氮、氧和硫的额外杂原子；

R⁷、R⁸和R⁹独立地选自

●卤素、羧基、氰基、硝基、羟基、-CF₃、-SCN；

●C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷硫基、C_2-6-烯硫基、C_1-6-烷基氨基、C_1-6-烷基亚磺酰基、-C(O)-O-C_1-6-烷基、甲酰基、-C(O)-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-C(O)-O-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-O-C(O)-C_1-6-烷基、-NH-C(O)-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-S-C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷基或羟基-C_1-6-烷基，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹⁶的取代基取代；

●芳基、杂芳基、芳基-C_1-6-烷基、杂芳基-C_1-6-烷基、芳基-C_1-6-烷氧基、杂芳基-C_1-6-烷氧基、芳基-C_1-6-烷硫基、杂芳基-C_1-6-烷硫基、杂芳硫基-C_1-6-烷基、杂芳基-氧基-C_1-6-烷基、芳氧基、杂芳氧基、芳硫基、杂芳硫基、芳基-C_1-6-烷基氨基、-C(O)-芳基或-C(O)-杂芳基，它们各自可选地在芳基或杂芳基部分上被一个或多个独立选自R¹⁷的取代基取代；

●C_3-8-环烷基、C_3-8-环烯基、C_3-8-环烷硫基、C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基、C_3-8-环烯基-C_1-6-烷基、C_3-6-环烷基-C_1-6-烷氧基、C_3-6-环烷基-C_1-6-烷硫基，它们各自可选地在环烷基部分上被一个或多个独立选自R¹⁸的取代基取代；

●C_3-8-杂环基、C_3-8-杂环基-C_1-6-烷基、C_3-8-杂环基-C_1-6-烷硫基、C_3-8-杂环硫基、C_3-8-杂环基-氨基-C_1-6-烷基或-C(O)-C_3-8-杂环基，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹⁶的取代基取代；

●-NR¹⁹R²⁰、-C_1-6-烷基-NR¹⁹R²⁰、-C_2-6-烯基-NR¹⁹R²⁰、-C_1-6-烷基-S-R²¹、-C_1-6-烷基-S(O)-R²¹、-C_1-6-烷基-S(O)₂-R²¹、-S(O)₂-R²¹或-S(O)₂-NR¹⁹R²⁰，其中每一烷基部分可以被一个或多个独立选自R²⁵的取代基取代；或

●-C(O)NR²²R²³、-C_1-6-烷基-C(O)NR²²R²³-C_1-6-烷基-NH-NR²²R²³-C_1-6-烷基-NH-C(O)-C_1-6-烷基-NR²²R²³，其各自可选地被一个或多个独立选自R²⁶的取代基取代；或者

R⁷、R⁸和R⁹中的两个可以一起构成C_2-5-亚烷基桥；该C_2-5-亚烷基桥可选地被一个或多个独立选自R¹⁶的取代基取代；

R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸独立地是C_1-6-烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氧代基、-CF₃、羧基-C_1-6-烷基、羟基-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-C(O)-O-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-C(O)-NR¹⁹R²⁰、-C(O)-O-C_1-6-烷基、-C(O)-C_1-6-烷基-C(O)-C_1-6-烷基、-NR¹⁹R²⁰、-NHS(O)₂C_1-6-烷基、-C(O)NR¹⁹R²⁰、-S(O)₂C_1-6-烷基或-S(O)₂NR¹⁹R²⁰；

R¹⁹和R²⁰独立地代表氢、C_1-6-烷基、羟基-C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷基、芳基、杂芳基、C_3-8-杂环基、芳基-C_1-6-烷基、C_3-8-杂环基-C_1-6-烷基、-C(O)-O-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-C(O)-O-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-NR²²R²³或-S(O)₂-C_1-6-烷基，它们各自可选地被一个或多个独立选自R²⁴的取代基取代，或者R¹⁹和R²⁰与它们所连接的氮一起构成3至8元杂环，该杂环可选地含有一个或两个选自氮、氧和硫的额外杂原子，该杂环可选地被一个或多个独立选自R²⁴的取代基取代；

R²¹选自

●C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、羧基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基氨基-C_1-6-烷基或羟基-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-NR²²R²³；

R²²和R²³独立地选自氢、C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-C(O)-O-C_1-6-烷基、-C(O)-O-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-S(O)₂-C_1-6-烷基、C_3-8-环烷基、芳基或杂芳基；或者R²²和R²³与它们所连接的氮一起构成3至8元杂环，该杂环可选地含有一个或两个选自氮、氧和硫的额外杂原子，该杂环可选地被一个或多个独立选自R²⁴的取代基取代；

R²⁴是卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氧代基、-CF₃、C_1-6-烷基、羟基-C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷基、-C(O)-C_1-6-烷基、-C(O)-C_3-8-环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-C_3-8-杂环基-C(O)-O-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-C(O)-O-C_1-6-烷基、芳基、杂芳基、芳基-C_1-6-烷基、杂芳基-C_1-6-烷基、C_3-8-环烷基、C_3-8-杂环基、C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基、C_3-8-杂环基-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-C(O)-C_3-8-杂环基、-C(O)-O-C_1-6-烷基-芳基、-NH-S(O)₂R²⁸或-S(O)₂R²⁸，其中每一环状部分可选地被一个或多个独立选自R²⁹的取代基取代；

R²⁵和R²⁶独立地是C_1-6-烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、-C(O)-O-C_1-6-烷基、羧基、-C_1-6-烷基-C(O)-O-C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷基、-CF₃、-S(O)₂CH₃或-S(O)₂NH₂；

R²⁸是C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-C(O)-O-C_1-6-烷基、C_3-8-环烷基、芳基、芳基-C_1-6-烷基、可选被以下基团取代的杂芳基：C_1-6-烷基、-NH₂或-N(CH₃)₂；

R²⁹是卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氧代基、-CF₃、C_1-6-烷基或C_1-6-烷氧基；

实施方式A2.根据实施方式A1的化合物，其中R¹是C_3-8-环烷基、C_3-8-环烯基、二氢茚基、四氢呋喃基、四氢噻吩基(tetrahydrothiofuryl)、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1，4-二烷基、1，3-二

实施方式A3.根据实施方式A1至A2任意一项的化合物，其中R¹是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.1]庚基、降蒎基、降冰片基、降蒈基、金刚烷基、二氢茚基、四氢呋喃基、四氢噻吩基(tetrahydrothiofuryl)、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1，4-二

烷基、1，3-二

实施方式A4.根据实施方式A3的化合物，其中R¹是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.1]庚基、金刚烷基、二氢茚基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基，它们各自可选地被一个或多个取代基R³、R⁴、R⁵和R⁶取代。

实施方式A5.根据实施方式A4的化合物，其中R¹是环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、二环[2.2.1]庚基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基，它们各自可选地被一个或多个取代基R³、R⁴、R⁵和R⁶取代。

实施方式A6.根据实施方式A5的化合物，其中R¹选自

实施方式A7.根据实施方式A6的化合物，其中R¹选自

实施方式A8.根据实施方式A7的化合物，其中R¹选自

实施方式A9.根据实施方式A8的化合物，其中R¹选自

实施方式A10.根据实施方式A9的化合物，其中R¹选自

实施方式A11.根据实施方式A10的化合物，其中R¹是

实施方式A12.根据实施方式A10的化合物，其中R¹是

实施方式A13.根据实施方式A10的化合物，其中R¹是

实施方式A14.根据实施方式A1至A13任意一项的化合物，其中R²是C_3-8-环烷基、C_3-8-环烯基、四氢呋喃基、四氢噻吩基(tetrahydrothiofuryl)、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1，4-二烷基、1，3-二

实施方式A15.根据实施方式A14的化合物，其中R²是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.1]庚基、降蒎基、降冰片基、降蒈基、金刚烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基(tetrahydrothiofuryl)、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1，4-二

烷基、1，3-二

实施方式A16.根据实施方式A15的化合物，其中R²是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.1]庚基、金刚烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基，它们各自可选地被一个或多个取代基R³⁰、R³¹、R³²和R³³取代。

实施方式A17.根据实施方式A16的化合物，其中R²是环戊基、环己基、环己烯基、二环[2.2.1]庚基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基，它们各自可选地被一个或多个取代基R³⁰、R³¹、R³²和R³³取代。

实施方式A18.根据实施方式A17的化合物，其中R²选自

实施方式A19.根据实施方式A18的化合物，其中R²选自

实施方式A20.根据实施方式A19的化合物，其中R²选自

实施方式A21.根据实施方式A20的化合物，其中R²选自

实施方式A22.根据实施方式A21的化合物，其中R²选自

实施方式A23.根据实施方式A22的化合物，其中R²是

实施方式A24.根据实施方式A22的化合物，其中R²是

实施方式A25.根据实施方式A22的化合物，其中R²是

实施方式A26.根据实施方式A1至A25任意一项的化合物，其中R¹和R²都是环己基。

实施方式A27.根据实施方式A1至A25任意一项的化合物，其中R¹是

R²是环己基。

实施方式A28.根据实施方式A1至A27任意一项的化合物，其中R³、R⁴、R⁵、R⁶、R³⁰、R³¹、R³²和R³³独立地选自下组

●卤素、氧代基、氰基、羟基、羧基、-CF₃；

●-NR¹⁰R¹¹；

实施方式A29.根据实施方式A28的化合物，其中R³、R⁴、R⁵、R⁶、R³⁰、R³¹、R³²和R³³独立地选自下组

●卤素、氧代基、-CF₃；

●-NR¹⁰R¹¹；

●-C(O)-R²⁷、-S(O)₂-NR¹³R¹⁴或-S(O)₂-R²⁷；或者

实施方式A30.根据实施方式A29的化合物，其中R³、R⁴、R⁵、R⁶、R³⁰、R³¹、R³²和R³³独立地选自下组

●卤素、-CF₃；

●甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、苄基、苯基-乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯硫基、-C(O)-O-CH₃或-C(O)-O-CH₂CH₃，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹²的取代基取代；或

●-C(O)-R²⁷、-S(O)₂-NR¹³R¹⁴或-S(O)₂-R²⁷；或者

实施方式A31.根据实施方式A30的化合物，其中R³、R⁴、R⁵、R⁶、R³⁰、R³¹、R³²和R³³独立地选自下组

●卤素、-CF₃；

●-C(O)-R²⁷、-S(O)₂-NR¹³R¹⁴或-S(O)₂-R²⁷。

实施方式A32.根据实施方式A31的化合物，其中R³、R⁴、R⁵、R⁶、R³⁰、R³¹、R³²和R³³独立地选自下组：F、Cl、-CF₃、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、-C(O)-R²⁷、-S(O)₂-NR¹³R¹⁴或-S(O)₂-R²⁷。

实施方式A33.根据实施方式A29的化合物，其中R³、R⁴、R⁵、R⁶、R³⁰、R³¹、R³²和R³³独立地选自C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、-S(O)₂-R²⁷或-C(O)-R²⁷。

实施方式A34.根据实施方式A1至A33中任意一项的化合物，其中R¹⁰和R¹¹独立地代表氢、甲基、乙基、丙基、-C(O)-CH₃、-C(O)-CH₂CH₃、-CH₂C(O)OH、-CH₂CH₂C(O)OH、-C(O)-CH₂-C(O)OH、-C(O)-CH₂CH₂-C(O)OH、-S(O)₂CH₃或苯基。

实施方式A35.根据实施方式A34的化合物，其中R¹⁰和R¹¹独立地代表氢、甲基、乙基、-C(O)-CH₃、-CH₂C(O)OH、-C(O)-CH₂-C(O)OH、-S(O)₂CH₃或苯基。

实施方式A36.根据实施方式A35的化合物，其中R¹⁰和R¹¹独立地代表氢、甲基、乙基或苯基。

实施方式A37.根据实施方式A1至A36中任意一项的化合物，其中R²⁷是C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_3-8-环烷基、C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基、芳基、芳基-C_1-6-烷基、芳基-C_2-6-烯基、杂芳基、杂芳基-C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷硫基-C_1-6-烷基、R¹⁰HN-C_1-6-烷基、R¹⁰R¹¹N-C_1-6-烷基、R¹⁰R¹¹N-S(O)₂-C_1-6-烷基，或者R¹⁰R¹¹N-C(O)-C_1-6-烷基，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹²的取代基取代。

实施方式A38.根据实施方式A37的化合物，其中R²⁷是C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、C_3-8-环烷基、C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基、芳基-C_2-6-烯基、芳基、杂芳基、杂芳基-C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基、R¹⁰HN-C_1-6-烷基、R¹⁰R¹¹N-C_1-6-烷基、R¹⁰R¹¹N-S(O)₂-C_1-6-烷基，或者R¹⁰R¹¹N-C(O)-C_1-6-烷基，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹²的取代基取代。

实施方式A39.根据实施方式A38的化合物，其中R²⁷是C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、C_3-8-环烷基、C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基、芳基、杂芳基-C_1-6-烷基、芳基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷基或杂芳基，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹²的取代基取代。

实施方式A40.根据实施方式A39的化合物，其中R²⁷是甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、1，1，1-三氟乙基、环丙基、环戊基、环丙基甲基、苯基、吡啶基、噻吩、咪唑或噻唑，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹²的取代基取代。

实施方式A41.根据实施方式A40的化合物，其中R²⁷是甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、1，1，1-三氟乙基、环丙基、环戊基、环丙基甲基、苯基或吡啶基、噻吩、咪唑或噻唑。

实施方式A42.根据实施方式A1至A41任意一项的化合物，其中R¹²是卤素、氰基、羟基、羧基、-CF₃或C_1-6-烷基。

实施方式A43.根据实施方式A42的化合物，其中R¹²是卤素、氰基、羟基、羧基、-CF₃、甲氧基、甲基、乙基或丙基。

实施方式A44.根据实施方式A43的化合物，其中R¹²是卤素、羧基、甲基、乙基或丙基。

实施方式A45.根据实施方式A1至A44任意一项的化合物，其中R¹³和R¹⁴独立地选自下组：氢、C_1-6-烷基、羟基-C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷基、苯基或萘基，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹⁵的取代基取代；或者R¹³和R¹⁴与它们所连接的氮一起构成3至8元杂环，该杂环可选地含有一个或两个选自氮、氧和硫的额外杂原子。

实施方式A46.根据实施方式A45的化合物，其中R¹³和R¹⁴独立地选自下组：氢、甲基、乙基、丙基、羟基-甲基、羟基-乙基、羧基-甲基、羧基-乙基、苯基或萘基，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹⁵的取代基取代；或者R¹³和R¹⁴与它们所连接的氮一起构成3至8元杂环，该杂环可选地含有一个或两个选自氮、氧和硫的额外杂原子。

实施方式A47.根据实施方式A46的化合物，其中R¹³和R¹⁴独立地选自下组：氢、甲基、乙基、丙基或苯基，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹⁵的取代基取代。

实施方式A48.根据实施方式A1至A46任意一项的化合物，其中R¹⁵是卤素、氰基、羟基、羧基、-CF₃、甲基、乙基或丙基。

实施方式A49.根据实施方式A48的化合物，其中R¹⁵是卤素、羟基、羧基、-CF₃、甲基或乙基。

实施方式A50.根据实施方式A1至A49任意一项的化合物，其中A是噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、吡啶基、苯并噻唑基、5，6-二氢-4H-环戊二烯并噻唑基、4，5，6，7-四氢-苯并噻唑并-吡啶基、6，7-二氢-吡喃并噻唑基或4，5，6，7-四氢苯并噻唑基，其可选地被一个或多个独立选自R⁷、R⁸和R⁹的取代基取代。

实施方式A51.根据实施方式A50的化合物，其中A是

实施方式A52.根据实施方式A50的化合物，其中A是噻唑基或噻二唑基，其可选地被一个或多个独立选自R⁷、R⁸和R⁹的取代基取代。

实施方式A53.根据实施方式A52的化合物，其中A是噻唑基、1，2，4-噻二唑基或1，3，4-噻二唑基，其可选地被一个或多个独立选自R⁷、R⁸和R⁹的取代基取代。

实施方式A54.根据实施方式A53的化合物，其中A是

实施方式A55.根据实施方式A54的化合物，其中A是

实施方式A56.根据实施方式A55的化合物，其中A是

实施方式A57.根据实施方式A1至A56任意一项的化合物，其中R⁷、R⁸和R⁹独立地选自

●卤素、羧基、氰基、硝基、羟基、-CF₃、-SCN；

●C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷硫基、C_1-6-烷基氨基、C_1-6-烷基亚磺酰基、-C(O)-O-C_1-6-烷基、-C(O)-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-C(O)-O-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-O-C(O)-C_1-6-烷基、-NH-C(O)-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-S-C_1-6-烷基、C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基、C_3-6-环烷基-C_1-6-烷氧基、C_3-6-环烷基-C_1-6-烷硫基，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹⁶的取代基取代；

●C_3-8-杂环基、C_3-8-杂环基-C_1-6-烷基、C_3-8-杂环硫基或-C(O)-C_3-8-杂环基，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹⁶的取代基取代；

R⁷、R⁸和R⁹中的两个可以一起构成C_2-5-亚烷基桥。

实施方式A58.根据实施方式A57的化合物，其中R⁷、R⁸和R⁹独立地选自：

●卤素、羧基、氰基或-CF₃；

●C_3-8-杂环基、C_3-8-杂环基-C_1-6-烷基或-C(O)-C_3-8-杂环基，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹⁶的取代基取代；

R⁷、R⁸和R⁹中的两个可以一起构成C_2-5-亚烷基桥。

实施方式A59.根据实施方式A58的化合物，其中R⁷、R⁸和R⁹独立地选自

●卤素、羧基或-CF₃；

●环丙基、环丁基、环戊基或环己基，它们各自可选地在环烷基部分上被一个或多个独立选自R¹⁸的取代基取代；

●吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹⁶的取代基取代；或

●-C(O)NR²²R²³、-S(O)₂-R²¹或-S(O)₂-NR¹⁹R²⁰；或者R⁷、R⁸和R⁹中的两个可以一起构成C_2-5-亚烷基桥。

实施方式A60.根据实施方式A59的化合物，其中R⁷、R⁸和R⁹独立地选自卤素、羧基、-CF₃、-S-CH₃、-S-CH₂CH₃、-S-CH₂CH₂CH₃、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、-CH₂-C(O)-O-CH₃、-CH₂-C(O)-O-CH₂CH₃、-CH₂CH₂-C(O)-O-CH₃、-CH₂CH₂-C(O)-O-CH₂CH₃、-CH₂-O-C(O)-CH₃、-CH₂-O-C(O)-CH₂CH₃、-CH₂CH₂-O-C(O)-CH₃、-CH₂CH₂-O-C(O)-CH₂CH₃、-C(O)-O-CH₃、-C(O)-O-CH₂CH₃，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹⁶的取代基取代；或者杂芳硫基，其中杂芳基是吡啶基或咪唑基，其各自可选地在杂芳基部分上被一个或多个独立选自R¹⁷的取代基取代，或者吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹⁶的取代基取代，或-S(O)₂-R²¹。

实施方式A61.根据实施方式A60的化合物，其中R⁷、R⁸和R⁹独立地选自Cl、F、Br、-CF₃、-S-CH₃、-S-CH₂CH₃、-S-CH₂CH₂CH₃、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH₂-C(O)-O-CH₂CH₃、-C(O)-O-CH₃或-C(O)-O-CH₂CH₃，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹⁶的取代基取代；或者杂芳硫基，其中杂芳基是吡啶基或咪唑基，其各自可选地在杂芳基部分上被一个或多个独立选自R¹⁷的取代基取代，或者吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，它们各自可选地被一个或多个独立选自R¹⁶的取代基取代。

实施方式A62.根据实施方式A1至A61任意一项的化合物，其中R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸独立地是C_1-6-烷基、卤素、羟基、氧代基、羧基、-CF₃、羧基-C_1-6-烷基、羟基-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-C(O)-O-C_1-6-烷基、-C(O)-O-C_1-6-烷基、-NR¹⁹R²⁰、-C(O)NR¹⁹R²⁰或-S(O)₂-C_1-6-烷基。

实施方式A63.根据实施方式A62的化合物，其中R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸独立地是甲基、乙基、丙基、卤素、羟基、氧代基、羧基、-CF₃、羧基-甲基、羧基-乙基、羧基-丙基、羟基-甲基、羟基-乙基、羟基-丙基、-CH₂-C(O)-O-CH₃、-CH₂-C(O)-O-CH₂CH₃、-CH₂CH₂-C(O)-O-CH₃、-CH₂CH₂-C(O)-O-CH₂CH₃、-C(O)-O-CH₃、-C(O)-O-CH₂CH₃、-C(O)-O-CH₂CH₂CH₃或-S(O)₂CH₃。

实施方式A64.根据实施方式A63的化合物，其中R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸独立地是甲基、乙基、丙基、卤素、氧代基、羧基、羧基-甲基、羧基-乙基、羧基-丙基、羟基-甲基、羟基-乙基、羟基-丙基、-CH₂-C(O)-O-CH₃、-CH₂-C(O)-O-CH₂CH₃、-CH₂CH₂-C(O)-O-CH₃、-CH₂CH₂-C(O)-O-CH₂CH₃、-C(O)-O-CH₃、-C(O)-O-CH₂CH₃、-C(O)-O-CH₂CH₂CH₃或-S(O)₂CH₃。

实施方式A65.根据实施方式A62的化合物，其中R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸独立地是C_1-6-烷基、羧基、-NR¹⁹R²⁰、-C(O)-O-C_1-6-烷基或-C(O)NR¹⁹R²⁰。

实施方式A66.根据实施方式A1至A65任意一项的化合物，其中R¹⁹和R²⁰独立地代表氢、C_1-6-烷基、羟基-C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷基、苯基、萘基、C_3-8-杂环基、苯基-C_1-6-烷基、C_3-8-杂环基-C_1-6-烷基、-C(O)-O-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-C(O)-O-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-NR²²R²³或-S(O)₂-C_1-6-烷基，它们各自可选地被一个或多个独立选自R²⁴的取代基取代；或者R¹⁹和R²⁰与它们所连接的氮一起构成3至8元杂环，该杂环可选地含有一个或两个选自氮、氧和硫的额外杂原子，该杂环可选地被一个或多个独立选自R²⁴的取代基取代。

实施方式A67.根据实施方式A66的化合物，其中R¹⁹和R²⁰独立地代表氢、甲基、乙基、丙基、羧基-甲基、羧基-乙基、羧基-丙基、羟基-甲基、羟基-乙基、羟基-丙基、苯基、苯基-C_1-6-烷基、C_3-8-杂环基-C_1-6-烷基、-C(O)-O-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-C(O)-O-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-NR²²R²³或萘基，或者R¹⁹和R²⁰与它们所连接的氮一起构成3至8元杂环，该杂环可选地含有一个或两个选自氮、氧和硫的额外杂原子，该杂环可选地被一个或多个独立选自R²⁴的取代基取代。

实施方式A68.根据实施方式A66的化合物，其中R¹⁹和R²⁰独立地代表氢、C_1-6-烷基，或者R¹⁹和R²⁰与它们所连接的氮一起构成3至8元杂环，该杂环可选地含有一个或两个选自氮、氧和硫的额外杂原子，该杂环可选地被一个或多个独立选自R²⁴的取代基取代。

实施方式A69.根据实施方式A68的化合物，其中R¹⁹和R²⁰独立地代表氢、甲基、乙基或丙基，或者R¹⁹和R²⁰与它们所连接的氮一起构成3至8元杂环，其中该杂环是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吗啉基，该杂环可选地被一个或多个独立选自R²⁴的取代基取代。

实施方式A70.根据实施方式A1至A69任意一项的化合物，其中R²¹选自

●C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-NR²²R²³或羟基-C_1-6-烷基；

●C_3-8-环烷基或C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基。

实施方式A71.根据实施方式A70的化合物，其中R²¹选自

●C_3-8-环烷基或C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基。

实施方式A72.根据实施方式A71的化合物，其中R²¹选自

●甲基、乙基、羧基-甲基、羧基-乙基、羧基-丙基；或

实施方式A73.根据实施方式A1至A72任意一项的化合物，其中R²²和R²³独立地选自氢、C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-C(O)-O-C_1-6-烷基、-C(O)-O-C_1-6-烷基、C_3-8-环烷基、苯基、萘基，或者R²²和R²³与它们所连接的氮一起构成3至8元杂环，该杂环可选地含有一个或两个选自氮、氧和硫的额外杂原子，该杂环可选地被一个或多个独立选自R²⁴的取代基取代。

实施方式A74.根据实施方式A73的化合物，其中R²²和R²³独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、萘基，或者R²²和R²³与它们所连接的氮一起构成3至8元杂环，其中该杂环是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吗啉基，该杂环可选地被一个或多个独立选自R²⁴的取代基取代。

实施方式A75.根据实施方式A74的化合物，其中R²²和R²³与它们所连接的氮一起构成3至8元杂环，其中该杂环是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吗啉基，该杂环可选地被一个或多个独立选自R²⁴的取代基取代。

实施方式A76.根据实施方式A1至A75任意一项的化合物，其中R²⁴是卤素、羟基、羧基、氧代基、-CF₃、C_1-6-烷基、羟基-C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷基、-C(O)-C_1-6-烷基、-C(O)-O-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-C(O)-O-C_1-6-烷基、芳基、杂芳基、芳基-C_1-6-烷基、杂芳基-C_1-6-烷基、C_3-8-环烷基、C_3-8-杂环基、C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基、C_3-8-杂环基-C_1-6-烷基、-C(O)-O-C_1-6-烷基-芳基或-S(O)₂R²⁸，其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是吡啶基或嘧啶基，其中每一环状部分可选地被一个或多个独立选自R²⁹的取代基取代。

实施方式A77.根据实施方式A76的化合物，其中R²⁴是卤素、羟基、羧基、氧代基、-CF₃、C_1-6-烷基、羟基-C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷基、-C(O)-C_1-6-烷基、-C(O)-O-C_1-6-烷基、芳基、杂芳基、芳基-C_1-6-烷基、杂芳基-C_1-6-烷基、C_3-8-环烷基、C_3-8-杂环基、C_3-8环烷基-C_1-6-烷基、C_3-8-杂环基-C_1-6-烷基或-S(O)₂R²⁸，其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是吡啶基或嘧啶基，其中每一环状部分可选地被一个或多个独立选自R²⁹的取代基取代。

实施方式A78.根据实施方式A77的化合物，其中R²⁴是卤素、羧基、氧代基、-CF₃、C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷基、-C(O)-C_1-6-烷基、-C(O)-O-C_1-6-烷基、芳基、芳基-C_1-6-烷基、C_3-8-环烷基、C_3-8-杂环基、C_3-8-杂环基-C_1-6-烷基或-S(O)₂R²⁸，其中芳基是苯基或萘基，其中每一环状部分可选地被一个或多个独立选自R²⁹的取代基取代。

实施方式A79.根据实施方式A78的化合物，其中R²⁴是羧基、氧代基、C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷基、-C(O)-O-C_1-6-烷基、芳基、芳基-C_1-6-烷基、C_3-8-环烷基、C_3-8-杂环基、C_3-8-杂环基-C_1-6-烷基或-S(O)₂R²⁸，其中芳基是苯基或萘基，其中每一环状部分可选地被一个或多个独立选自R²⁹的取代基取代。

实施方式A80.根据实施方式A1至A79任意一项的化合物，其中R²⁵和R²⁶独立地是C_1-6-烷基、卤素、羟基、羧基或-CF₃。

实施方式A81.根据实施方式A80的化合物，其中R²⁵和R²⁶独立地是甲基、乙基、丙基、卤素、羟基、羧基或-CF₃。

实施方式A82.根据实施方式A1至A81任意一项的化合物，其中R²⁸是C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-C(O)-O-C_1-6-烷基、苯基、苯基-C_1-6-烷基、可选被C_1-6-烷基取代的杂芳基或-N(CH₃)₂，其中杂芳基是咪唑基、吡啶基或嘧啶基。

实施方式A83.根据实施方式A82的化合物，其中R²⁸是C_1-6-烷基、-C_1-6-烷基-C(O)-O-C_1-6-烷基或-N(CH₃)₂。

实施方式A84.根据实施方式A1至A83任意一项的化合物，其中R²⁹是卤素、羧基、-CF₃、C_1-6-烷基或C_1-6-烷氧基。

实施方式A85.根据实施方式A1至A84任意一项的化合物，当按2mM葡萄糖浓度在本文所公开的葡糖激酶活化测定法(I)中测试时，该化合物是葡糖激酶的活化剂。

实施方式A86.根据实施方式A1至A85任意一项的化合物，当按10至15mM葡萄糖浓度在本文所公开的葡糖激酶活化测定法(I)中测试时，该化合物是葡糖激酶的活化剂。

实施方式A87.根据实施方式A1至A86任意一项的化合物，该化合物在30μM的浓度下在按2mM葡萄糖浓度进行本文所公开的葡糖激酶活化测定法(I)中能够提供至少1.5、例如至少1.7、例如至少2.0倍的葡糖激酶活化作用。

实施方式A88.根据实施方式A1至A87任意一项的化合物，该化合物在30μM的浓度下在按10至15mM葡萄糖浓度进行本文所公开的葡糖激酶活化测定法(I)中能够提供至少1.5、例如至少1.7、例如至少2.0倍的葡糖激酶活化作用。

实施方式A89.根据实施方式A1至A88任意一项的化合物，它在5μM的浓度下在按2mM葡萄糖浓度进行本文所公开的葡糖激酶活化测定法(I)中能够提供至少1.5、例如至少1.7、例如至少2.0倍的葡糖激酶活化作用。

实施方式A90.根据实施方式A1至A89任意一项的化合物，它在5μM的浓度下在按10至15mM葡萄糖浓度进行本文所公开的葡糖激酶活化测定法(I)中能够提供至少1.5、例如至少1.7、例如至少2.0倍的葡糖激酶活化作用。

实施方式A91.根据实施方式A1至A90任意一项的化合物，该化合物提供葡糖激酶活性的增加，其中由该化合物提供的葡糖激酶活性的增加随着葡萄糖浓度的增加而增加。

实施方式A92.根据实施方式A91的化合物，它在按15mM葡萄糖浓度进行本文所公开的葡糖激酶活化测定法(I)中提供葡糖激酶活性的增加，这种增加显著高于由该化合物在按5mM葡萄糖浓度进行本文所公开的葡糖激酶活化测定法(I)中所提供的葡糖激酶活性增加。

实施方式A93.根据实施方式A91至92任意一项的化合物，其中浓度10μM的该化合物在按15mM葡萄糖浓度进行本文所公开的葡糖激酶活化测定法(I)中提供葡糖激酶活性的增加，这种增加显著高于由浓度10μM的该化合物在按5mM葡萄糖浓度进行本文所公开的葡糖激酶活化测定法(I)中所提供的葡糖激酶活性的增加。

实施方式A94.根据实施方式A91至A93任意一项的化合物，其中浓度10μM的该化合物在按15mM葡萄糖浓度进行本文所公开的葡糖激酶活化测定法(I)中提供葡糖激酶活性的增加，这种增加高于由浓度10μM的该化合物在按5mM葡萄糖浓度进行本文所公开的葡糖激酶活化测定法(I)中所提供的葡糖激酶活性的增加达至少1.1倍，例如至少1.2倍，例如至少1.3倍，例如至少1.4倍，例如至少1.5倍，例如至少1.6倍，例如至少1.7倍，例如至少1.8倍，例如至少1.9倍，例如至少2.0倍。

实施方式A95.根据实施方式A1至A94任意一项的化合物，该化合物增加肝中的葡萄糖利用，并且不响应于葡萄糖而诱发胰岛素分泌的任何增加。

实施方式A96.根据实施方式A1至A94任意一项的化合物，该化合物在分离的肝细胞中显示与该化合物在Ins-1细胞中的活性相比显著更高的活性。

实施方式A97.根据实施方式A95至A96任意一项的化合物，该化合物在分离的肝细胞中如葡糖激酶活性测定法(II)所述测量时显示与如葡糖激酶活性测定法(III)所述测量的该化合物在Ins-1细胞中的活性相比显著更高的活性。

实施方式A98.根据实施方式A97的化合物，该化合物在分离的肝细胞中如葡糖激酶活性测定法(II)所述测量时显示的活性高于如葡糖激酶活性测定法(III)所述测量的该化合物在Ins-1细胞中的活性达至少1.1倍，例如至少1.2倍，例如至少1.3倍，例如至少1.4倍，例如至少1.5倍，例如至少1.6倍，例如至少1.7倍，例如至少1.8倍，例如至少1.9倍，例如至少2.0倍，例如至少3.0倍，例如至少4.0倍，例如至少5.0倍，例如至少10倍。

实施方式A99.根据实施方式A97的化合物，其中如葡糖激酶活性测定法(III)所述测量，该化合物在Ins-1细胞中显示没有活性。

实施方式A100.预防低血糖的方法，包括施用根据实施方式A1至A99任意一项的化合物。

实施方式A101.根据实施方式A1至A99任意一项的化合物制备药品的用途，该药品用于预防低血糖。

实施方式A102.根据实施方式A1至A99任意一项的化合物，它是可用于治疗选自下组的适应症的药物：高血糖、IGT、胰岛素抵抗综合征、X综合征、2型糖尿病、1型糖尿病、血脂异常、高血压和肥胖。

实施方式A103.根据实施方式A1至A102任意一项的化合物，其作为药品使用。

实施方式A104.根据实施方式A1至A102任意一项的化合物，其用于治疗高血糖，治疗IGT，治疗X综合征，治疗2型糖尿病，治疗1型糖尿病，治疗血脂异常，治疗高脂血，治疗高血压，治疗肥胖，降低食物摄取，调节食欲，调节进食行为，或者增强肠降血糖素、例如GLP-1的分泌。

实施方式A105.药物组合物，其中包含至少一种根据实施方式A1至A104任意一项的化合物作为活性成分以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

实施方式A106.根据实施方式A105的药物组合物，其为单元剂型，包含约0.05mg至约1000mg、优选约0.1mg至约500mg、尤其优选约0.5mg至约200mg根据实施方式A1至A104任意一项的化合物。

实施方式A107.根据实施方式A1至A104任意一项的化合物增加葡糖激酶活性的用途。

实施方式A108.根据实施方式A1至A104任意一项的化合物制备药品的用途，该药品用于治疗代谢障碍，降低血液葡萄糖，治疗高血糖，治疗IGT，治疗X综合征，治疗禁食葡萄糖减低(impaired fastingglucose，IFG)，治疗2型糖尿病，治疗1型糖尿病，延缓葡萄糖耐量减低(impaired glucose tolerance，IGT)进展为2型糖尿病，延缓非胰岛素需求性2型糖尿病进展为胰岛素需求性2型糖尿病，治疗血脂异常，治疗高脂血，治疗高血压，降低食物摄取，调节食欲，治疗肥胖，调节进食行为，或者增强肠降血糖素的分泌。

实施方式A109.根据实施方式A1至A104任意一项的化合物制备药品的用途，该药品用于1型糖尿病的辅助治疗，用于预防糖尿病并发症的开始。

实施方式A110.根据实施方式A1至A104任意一项的化合物制备药品的用途，该药品用于增加哺乳动物受试者中β细胞数量和/或大小，治疗β细胞变性，特别是β细胞的细胞程序死亡，或者治疗功能性消化不良，特别是肠易激惹综合征。

实施方式A111.根据实施方式A108至110任意一项的用途，用于包含用进一步的抗糖尿病剂治疗的方案中。

实施方式A112.根据实施方式A108至111任意一项的用途，用于包含用进一步的抗高脂血剂治疗的方案中。

实施方式A113.根据实施方式A108至112任意一项的用途，用于包含用进一步的抗肥胖剂治疗的方案中。

实施方式A114.根据实施方式A108至113任意一项的用途，用于包含用进一步的抗高血压剂治疗的方案中。

实施方式A115.根据实施方式A1至A104任意一项的化合物或者根据实施方式A105或106的药物组合物的用途，用于治疗代谢障碍，降低血液葡萄糖，治疗高血糖，治疗IGT，治疗X综合征，治疗禁食葡萄糖减低(IFG)，治疗2型糖尿病，治疗1型糖尿病，延缓葡萄糖耐量减低(IGT)进展为2型糖尿病，延缓非胰岛素需求性2型糖尿病进展为胰岛素需求性2型糖尿病，治疗血脂异常，治疗高脂血，治疗高血压，治疗或预防肥胖，降低食物摄取，调节食欲，调节进食行为，或者增强肠降血糖素的分泌。

实施方式A116.根据实施方式A1至A104任意一项的化合物或者根据实施方式A105或106的药物组合物的用途，用于1型糖尿病的辅助治疗，用于预防糖尿病并发症的开始。

实施方式A117.根据实施方式A1至A104任意一项的化合物或者根据实施方式A105或106的药物组合物的用途，用于增加哺乳动物受试者中β细胞数量和/或大小，治疗β细胞变性，特别是β细胞的细胞程序死亡，或者治疗功能性消化不良，特别是肠易激综合征。

联合治疗

在本发明的进一步方面，本发明化合物是与一种或多种进一步的活性物质以任意适合的比例联合给药的。这类进一步的活性成分可以选自抗糖尿病剂、抗高脂血剂、抗肥胖剂、抗高血压剂和治疗由糖尿病所致或与糖尿病有关的并发症的药物。

适合的抗糖尿病剂包括胰岛素、GLP-1(胰高血糖素样肽-1)衍生物，例如公开在WO 98/08871(Novo Nordisk A/S)中的那些，引用在此作为参考，以及口服活性降血糖剂。

适合的口服活性降血糖剂优选地包括咪唑啉类；磺酰脲类；双胍类；格列奈类；二唑烷二酮类；噻唑烷二酮类；胰岛素致敏剂；α-糖苷酶抑制剂；作用于ATP依赖型胰腺细胞钾通道的药物，例如钾通道开放剂，例如公开在WO 97/26265、WO 99/03861和WO 00/37474(NovoNordisk A/S)中的那些，引用在此作为参考；钾通道开放剂，例如奥格列奈；钾通道阻滞剂，例如纳格列奈或BTS-67582；胰高血糖素拮抗剂，例如公开在WO 99/01423和WO 00/39088(Novo Nordisk A/S andAgouron Pharmaceuticals，Inc.)中的那些，均引用在此作为参考；GLP-1激动剂，例如公开在WO 00/42026(Novo Nordisk A/S和AgouronPharmaceuticals，Inc.)中的那些，引用在此作为参考；DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制剂；PTP酶(蛋白质酪氨酸磷酸酶)抑制剂；参与糖异生和/或糖原分解刺激的肝酶的抑制剂；葡萄糖摄取调控剂；GSK-3(糖原合成激酶-3)抑制剂；改变脂质代谢的化合物，例如抗高血脂剂和抗脂血剂；降低食物摄取的化合物；PPAR(过氧化物酶体增殖物活化受体)；RXR(类视黄酸X受体)激动剂，例如ALRT-268、LG-1268或LG-1069。

在本发明的一种实施方式中，本发明化合物是与磺酰脲联合给药的，例如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲、格列齐特或格列本脲(glyburide)。

在本发明的一种实施方式中，本发明化合物是与双胍例如甲福明联合给药的。

在本发明的一种实施方式中，本发明化合物是与美格列奈例如瑞格列奈或色那列奈/纳格列奈联合给药的。

在本发明的一种实施方式中，本发明化合物是与噻唑烷二酮胰岛素致敏剂联合给药的，例如曲格列酮、西格列酮、吡格列酮、罗格列酮、伊格列酮、达格列酮、恩格列酮、CS-011/CI-1037或T 174或者公开在WO 97/41097(DRF-2344)、WO 97/41119、WO 97/41120、WO00/41121和WO 98/45292(Dr.Reddy′s Research Foundation)中的化合物，引用在此作为参考。

在本发明的一种实施方式中，本发明化合物可以与胰岛素致敏剂联合给药，例如GI 262570、YM-440、MCC-555、JTT-501、AR-H039242、KRP-297、GW-409544、CRE-16336、AR-H049020、LY510929、MBX-102、CLX-0940、GW-501516或者公开在WO 99/19313(NN622/DRF-2725)、WO 00/50414、WO 00/63191、WO 00/63192、WO 00/63193(Dr.Reddy′sResearch Foundation)和WO 00/23425、WO 00/23415、WO 00/23451、WO 00/23445、WO 00/23417、WO 00/23416、WO 00/63153、WO 00/63196、WO 00/63209、WO 00/63190和WO00/63189(Novo Nordisk A/S)中，引用在此作为参考。

在本发明的一种实施方式中，本发明化合物是与α-糖苷酶抑制剂联合给药的，例如伏格列波糖、乙格列酯、米格列醇或阿卡波糖。

在本发明的一种实施方式中，本发明化合物是与糖原磷酸化酶抑制剂联合给药的，例如描述在WO 97/09040(Novo Nordisk A/S)中的化合物。

在本发明的一种实施方式中，本发明化合物是与作用于胰β-细胞的ATP依赖型钾通道的药物联合给药的，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、BTS-67582或瑞格列奈。

在本发明的一种实施方式中，本发明化合物是与纳格列奈联合给药的。

在本发明的一种实施方式中，本发明化合物是与抗高脂血剂或抗脂血剂联合给药的，例如考来烯胺、考来替泊、氯贝特、吉非贝齐、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、普罗布考或右旋甲状腺素。

此外，根据本发明的化合物可以与一种或多种抗肥胖剂或食欲调节剂联合给药。

这类药物可以选自下组：CART(******调节的转录物)激动剂、NPY(神经肽Y)拮抗剂、MC3(黑皮质素3)激动剂、MC4(黑皮质素4)激动剂、orexin拮抗剂、TNF(肿瘤坏死因子)激动剂、CRF(促皮质素释放因子)激动剂、CRF BP(促皮质素释放因子结合蛋白)拮抗剂、尿皮质素激动剂、β3肾上腺素能激动剂(例如CL-316243、AJ-9677、GW-0604、LY362884、LY377267或AZ-40140)、MSH(促黑激素)激动剂、MCH(黑素细胞浓缩激素)拮抗剂、CCK(缩胆囊肽)激动剂、血清素再摄取抑制剂(氟西汀、赛乐特或西酞普兰)、血清素与去甲肾上腺素再摄取抑制剂、5HT(血清素)激动剂、铃蟾肽激动剂、神经节肽拮抗剂、生长激素、生长因子(例如促乳素或胎盘催乳素)、生长激素释放性化合物、TRH(促甲状腺素释放激素)激动剂、UCP2或3(解偶联蛋白2或3)调控剂、苗条蛋白激动剂、DA(多巴胺)激动剂(溴隐亭、doprexin)、脂酶/淀粉酶抑制剂、PPAR调控剂、RXR调控剂、TRβ激动剂、肾上腺素能CNS刺激剂、AGRP(刺豚鼠相关性蛋白)抑制剂、H3组胺拮抗剂(例如公开在WO 00/42023、WO 00/63208和WO 00/64884中的那些，引用在此作为参考)、exendin-4、GLP-1激动剂、睫状神经营养因子和胃泌酸调节素。进一步的抗肥胖剂是安非他酮(抗抑郁剂)、托吡酯(抗惊厥剂)、依考匹泮(多巴胺D1/D5拮抗剂)和纳曲酮(类阿片拮抗剂)。

在本发明的一种实施方式中，抗肥胖剂是苗条蛋白。

在本发明的一种实施方式中，抗肥胖剂是血清素与去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如***。

在本发明的一种实施方式中，抗肥胖剂是脂酶抑制剂，例如奥利司他。

在本发明的一种实施方式中，抗肥胖剂是肾上腺素能CNS刺激剂，例如右***、***、芬特明、马吲哚、苯甲曲秦、安非拉酮、芬氟拉明或右芬氟拉明。

此外，本发明化合物可以与一种或多种抗高血压剂联合给药。抗高血压剂的实例有β-阻滞剂，例如阿普洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、***和美托洛尔；ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利和雷米普利；钙通道阻滞剂，例如硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、依拉地平、尼莫地平、地尔硫

和维拉帕米；和α-阻滞剂，例如多沙唑嗪、乌拉地尔、哌唑嗪和特拉唑嗪。进一步可以参考Remington：TheScience and Practice of Pharmacy，19th Edition，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995。

在本发明的一种实施方式中，本发明化合物是与胰岛素、胰岛素衍生物或胰岛素类似物联合给药的。

在本发明的一种实施方式中，胰岛素是选自下组的胰岛素衍生物：B29-N^ε-肉豆蔻酰-des(B30)人胰岛素、B29-N^ε-棕榈酰-des(B30)人胰岛素、B29-N^ε-肉豆蔻酰人胰岛素、B29-N^ε-棕榈酰人胰岛素、B28-N^ε-肉豆蔻酰Lys^B28Pro^B29人胰岛素、B28-N^ε-棕榈酰Lys^B28Pro^B29人胰岛素、B30-N^ε-肉豆蔻酰-Thr^B29Lys^B30人胰岛素、B30-N^ε-棕榈酰-Thr^B29Lys^B30人胰岛素、B29-N^ε-(N-棕榈酰-γ-谷氨酰)-des(B30)人胰岛素、B29-N^ε-(N-石胆酰-γ-谷氨酰)-des(B30)人胰岛素、B29-N^ε-(ω-羧基十七烷酰)-des(B30)人胰岛素和B29-N^ε-(ω-羧基十七烷酰)人胰岛素。

在本发明的另一种实施方式中，胰岛素衍生物是B29-N^ε-肉豆蔻酰-des(B30)人胰岛素。

在本发明进一步的实施方式中，胰岛素是一种酸稳定化胰岛素。酸稳定化胰岛素可以选自具有下列氨基酸残基取代之一的人胰岛素类似物：

A21G

A21G， B28K， B29P

A21G， B28D

A21G， B28E

A21G， B3K， B29E

A21G， desB27

A21G， B9E

A21G， B9D

A21G， B10E胰岛素.

在进一步的发明实施方式中，胰岛素是胰岛素类似物。胰岛素类似物可以选自下组：

这样一种类似物，其中B28位是Asp、Lys、Leu、Val或Ala，B29位是Lys或Pro；和

des(B28-B30)、des(B27)或des(B30)人胰岛素。

在另一种实施方式中，该类似物是人胰岛素类似物，其中B28位是Asp或Lys，B29位是Lys或Pro。

在另一种实施方式中，该类似物是des(B30)人胰岛素。

在另一种实施方式中，胰岛素类似物是人胰岛素类似物，其中B28位是Asp。

在另一种实施方式中，该类似物是这样一种类似物，其中B3位是Lys，B29位是Glu或Asp。

在另一种实施方式中，与本发明化合物联合采用的GLP-1衍生物指GLP-1(1-37)、exendin-4(1-39)、其促胰岛素片段、其促胰岛素类似物和其促胰岛素衍生物。GLP-1(1-37)的促胰岛素片段是可以在GLP-1(1-37)的序列中找到其完整序列的促胰岛素肽，并且其中至少一个末端氨基酸已被缺失。GLP-1(1-37)的促胰岛素片段实例有其中GLP-1(1-37)的1-6位氨基酸残基已被缺失的GLP-1(7-37)和其中GLP-1(1-37)的1-6位和37位氨基酸残基已被缺失的GLP-1(7-36)。exendin-4(1-39)的促胰岛素片段实例有exendin-4(1-38)和exendin-4(1-31)。化合物的促胰岛素性质可以借助本领域熟知的体内或体外测定法加以测定。例如，可以将化合物对动物给药，监测胰岛素浓度随时间的变化。GLP-1(1-37)和exendin-4(1-39)的促胰岛素类似物表示各自这样的分子，其中一个或多个氨基酸残基已被其他氨基酸残基置换和/或一个或多个氨基酸残基已被从中缺失和/或一个或多个氨基酸残基已被添加入其中，只要所述类似物是促胰岛素的或者是促胰岛素化合物的前体药物即可。GLP-1(1-37)的促胰岛素类似物实例有例如Met⁸-GLP-1(7-37)，其中8位的丙氨酸已被甲硫氨酸代替，1至6位的氨基酸残基已被缺失，和Arg³⁴-GLP-1(7-37)，其中34位的缬氨酸已被精氨酸代替，1至6位的氨基酸已被缺失。exendin-4(1-39)的促胰岛素类似物实例有Ser²Asp³-exendin-4(1-39)，其中2和3位的氨基酸残基已分别被丝氨酸和天冬氨酸代替(这种特定的类似物在本领域中也被称为exendin-3)。GLP-1(1-37)、exendin-4(1-39)的促胰岛素衍生物和其类似物被本领域技术人员视为这些肽的衍生物，也就是具有至少一个不存在于母体肽分子中的取代基，只要所述衍生物是促胰岛素的或者是促胰岛素化合物的前体药物即可。取代基的实例有酰胺、碳水化合物、烷基和亲脂性取代基。GLP-1(1-37)、exendin-4(1-39)的促胰岛素衍生物和其类似物的实例有GLP-1(7-36)-酰胺、Arg³⁴ Lys²⁶(N^ε-(γ-Glu(N^α-十六烷酰)))-GLP-1(7-37)和Tyr³¹-exendin-4(1-31)-酰胺。GLP-1(1-37)、exendin-4(1-39)、其促胰岛素片段、其促胰岛素类似物和其促胰岛素衍生物的进一步实例描述在WO 98/08871、WO 99/43706、US 5424286和WO 00/09666中。

在本发明的另一方面，本发明化合物是与一种以上上述化合物联合给药的，例如与下列药物的组合：甲福明与磺酰脲，例如格列本脲；磺酰脲与阿卡波糖；纳格列奈与甲福明；阿卡波糖与甲福明；磺酰脲、甲福明与曲格列酮；胰岛素与磺酰脲；胰岛素与甲福明；胰岛素、甲福明与磺酰脲；胰岛素与曲格列酮；胰岛素与洛伐他汀等。

应当理解，根据本发明的化合物与饮食和/或锻炼、一种或多种上述化合物和可选地一种或多种其他活性物质的任意适合组合都被视为属于本发明的范围。在本发明的一种实施方式中，根据本发明的药物组合物例如包含本发明化合物与甲福明和磺酰脲、例如格列本脲的组合；本发明化合物与下述的组合：磺酰脲和阿卡波糖；纳格列奈与甲福明；阿卡波糖与甲福明；磺酰脲、甲福明与曲格列酮；胰岛素与磺酰脲；胰岛素与甲福明；胰岛素、甲福明与磺酰脲；胰岛素与曲格列酮；胰岛素与洛伐他汀等。

药物组合物

本发明化合物可以单独给药或者与药学上可接受的载体或赋形剂联合给药，分单剂或多剂。根据本发明的药物组合物可以这样配制，即按照常规技术，例如公开在Remington：The Science and Practiceof Pharmacy，19th Edition，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995中的那些，使用药学上可接受的载体或稀释剂以及任意其他已知的助剂和赋形剂。

药物组合物可以被具体配制成用于借助任意适合途径给药，例如口服、直肠、鼻、肺、局部(包括口腔和舌下)、透皮、脑池内、腹膜内、***和肠胃外(包括皮下、肌内、鞘内、静脉内和真皮内)途径，口服途径是优选的。将被领会的是，优选的途径将依赖于受治疗者的一般条件与年龄、所治疗病症的属性和所选择的活性成分。

用于口服给药的药物组合物包括固体剂型，例如硬或软胶囊剂、片剂、糖锭剂、糖衣丸剂、丸剂、锭剂、粉剂和颗粒剂。在适当时，它们可以带有包衣，例如肠溶衣，或者它们可以按照本领域熟知的方法配制，以提供活性成分的控制释放，例如持续或延长的释放。

用于口服给药的液体剂型包括溶液、乳液、水性或油性混悬液、糖浆剂和酏剂。

用于肠胃外给药的药物组合物包括无菌的水性与非水性可注射溶液、分散体、混悬液或乳液，以及无菌的粉剂，在使用前再生为无菌的可注射溶液或分散体。储库注射制剂也被涵盖在本发明的范围内。

其他适合的给药剂型包括栓剂、喷雾剂、软膏剂、霜剂、凝胶剂、吸入剂、皮肤贴剂、植入物等。

典型的口服剂量在约0.001至约100mg/kg体重每天的范围内，优选约0.01至约50mg/kg体重每天，更优选约0.05至约10mg/kg体重每天，分一剂或多剂给药，例如1至3剂。精确的剂量将依赖于给药的频率与方式、受治疗者的性别、年龄、体重与一般条件、所治疗病症和所治疗伴发疾病的属性与严重性以及本领域技术人员显而易见的其他因素。

借助本领域技术人员已知的方法，制剂可以方便地以单元剂量形式提供。用于每天一或多次、例如每天1至3次口服给药的典型单元剂量形式可以含有0.05至约1000mg、优选约0.1至约500mg、更优选约0.5mg至约200mg。

就肠胃外途径而言，例如静脉内、鞘内、肌内和相似的给药，典型的剂量是口服给药所采用的剂量的大约一半。

本发明化合物一般采用游离物质或其药学上可接受的盐。实例有具有游离碱实用性的化合物的酸加成盐和具有游离酸实用性的化合物的碱加成盐。术语“药学上可接受的盐”表示本发明化合物的无毒性盐，一般是这样制备的，即使游离碱与适合的有机或无机酸反应，或者使酸与适合的有机或无机碱反应。当根据本发明的化合物含有游离碱时，这类盐是按照常规方式制备的，即将化合物的溶液或混悬液用化学当量的药学上可接受的酸处理。当根据本发明的化合物含有游离酸时，这类盐是按照常规方式制备的，即将化合物的溶液或混悬液用化学当量的药学上可接受的碱处理。具有羟基的化合物的生理学上可接受的盐包括所述化合物的阴离子与适合阳离子例如钠或铵离子的组合。其他不是药学上可接受的盐也可以用于制备本发明化合物，这些构成本发明的另一方面。

就肠胃外给药而言，可以采用新颖的式(I)化合物在无菌水溶液、含水丙二醇或者芝麻或花生油中的溶液。如果必要的话，这类水溶液应当被适当缓冲，液体稀释剂首先被足量盐水或葡萄糖赋予等渗性。水溶液特别适合于静脉内、肌内、皮下和腹膜内注射。所采用的无菌水性介质都是容易为本领域技术人员已知的标准技术所获得的。

适合的药用载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和各种有机溶剂。固体载体的实例有乳糖、白土、蔗糖、环糊精、滑石、明胶、琼脂、果胶、***胶、硬脂酸镁、硬脂酸和纤维素的低级烷基醚。液体载体的实例有糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯和水。类似地，载体或稀释剂可以包括本领域已知的任何持续释放材料，例如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯，可以是单独的或者与蜡混合。将新颖的本发明化合物与药学上可接受的载体结合在一起所构成的药物组合物容易以多种适合于所公开的给药途径的剂型给药。借助药学领域已知的方法，制剂可以方便地以单元剂量形式提供。

适合于口服给药的本发明制剂可以呈现离散的单元，例如胶囊或药片，各自含有预定量的活性成分，并且可以包括适合的赋形剂。此外，口服制剂可以是粉剂或颗粒剂、在水性或非水性液体中的溶液或混悬液或者水包油型或油包水型乳剂的形式。

口用组合物可以按照任意已知方法制备，这类组合物可以含有一种或多种选自由甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂组成的组的试剂，目的是提供药学上美观可口的制备物。片剂可以含有活性成分与无毒的药学上可接受的赋形剂的混合物，所述赋形剂适合于片剂的制备。这些赋形剂例如可以是惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒与崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或***胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的或者它们可以借助已知技术包衣，以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，从而长时间提供持续作用。例如，可以采用延时材料，例如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。也可以利用美国专利No.4,356,108、4,166,452和4,265,874(引用在此作为参考)所述技术进行包被，制成用于控制释放的渗透性治疗片。

口用制剂也可以呈现硬明胶胶囊剂形式，其中活性成分是与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的；或者呈现软明胶胶囊剂形式，其中活性成分是与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的。

水性混悬液可以含有活性化合物与赋形剂的混合物，所述赋形剂适合于水性混悬液的制备。这类赋形剂有悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和***胶；分散或湿润剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或者烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或者氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳烯氧基鲸蜡醇，或者氧化乙烯与从脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或者氧化乙烯与从脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。水性混悬液也可以含有一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。

油性混悬液可以这样配制，即将活性成分悬浮在植物油或矿物油中，所述植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，所述矿物油例如液体石蜡。油性混悬液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂，例如上述那些，以及矫味剂，以提供可口的口服制备物。可以向这些组合物加入抗氧化剂进行防腐，例如抗坏血酸。

适合于加水制备水性混悬液的可分散粉剂和颗粒剂可提供活性化合物与分散或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。适合的分散或湿润剂和悬浮剂是上面已经提到的那些。也可以存在另外的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。

本发明的药物组合物也可以是水包油型乳剂的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或者矿物油，例如液体石蜡，或其混合物。适合的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如***胶或黄蓍胶；天然存在的磷脂，例如大豆磷脂、卵磷脂和从脂肪酸与己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如脱水山梨醇单油酸酯，和所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂和矫味剂。

糖浆剂和酏剂可以用甜味剂配制，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。这类制剂也可以含有缓和剂、防腐剂和矫味与着色剂。药物组合物可以是无菌的可注射水性或油性混悬液的形式。这种混悬液可以按照已知方法配制，使用上述适合的分散或湿润剂和悬浮剂。无菌的可注射制备物也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油可以方便地用作溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何品牌的不挥发油，使用合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，在注射剂的制备中使用脂肪酸，例如油酸。

组合物也可以是栓剂的形式，用于本发明化合物的直肠给药。这些组合物可以这样制备，即将药物与适合的无刺激性赋形剂混合，所述赋形剂在常温下是固体，但是在直肠温度下是液体，因而将在直肠中融化，释放出药物。这类材料例如包括可可脂和聚乙二醇。

就局部使用而言，考虑霜剂、软膏剂、胶冻剂、溶液或混悬液等，其中含有本发明的化合物。出于这种应用的目的，局部应用应当包括漱口水和漱口剂。

本发明化合物也可以以脂质体递送***的形式给药，例如小型单层囊、大型单层囊和多层囊。脂质体可以从各种磷脂制成，例如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱。

另外，一些本发明化合物可以与水或普通有机溶剂生成溶剂化物。这类溶剂化物也涵盖在本发明的范围内。

因而，在另一种实施方式中提供了药物组合物，其中包含根据本发明的化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

如果使用固体载体进行口服给药，可以将制备物压片，以粉末或颗粒形式置于硬明胶胶囊中，或者可以是糖锭剂或锭剂的形式。固体载体的量可以广泛变化，但是通常将为约25mg至约1g。如果使用液体载体，制备物可以是糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊剂或无菌的可注射液体形式，例如水性或非水性液体混悬液或溶液。

可以借助常规压片技术制备的典型片剂可以含有：

片心：

活性化合物(游离化合物或其盐) 5.0mg

乳糖Ph.Eur. 67.8mg

微晶纤维素(Avice1) 31.4mg

Amberlite

I RP88* 1.0mg

硬脂酸镁Ph.Eur. q.s.

包衣：

羟丙基甲基纤维素约9mg

Mywacett 9-40T** 约0.9mg

*Polarcrillin钾NF，片剂崩解剂，Rohm and Haas.

**酰化甘油单酯，用作膜衣增塑剂.

如果需要的话，本发明的药物组合物可以包含根据本发明的化合物与其他活性物质、例如上文所述那些物质的组合。

本发明也提供合成可用作式(I)化合物制备中间体的化合物的方法以及制备式(I)化合物的方法。这些化合物可以按照下列反应流程、使用容易获得的原料、试剂和常规合成工艺容易地制备(其中全部变量都是如前面所定义的，另有指示除外)。在这些反应中，也有可能利用一些变化，它们本身是本领域普通技术人员已知的，但是没有详细提到。

本发明化合物可以借助反应流程1所述途径加以制备。适合的伯胺(I)与酮(II)在还原性胺化条件下按照文献已知的方法反应，得到仲胺(III)。化合物(III)可以通过例如与羰基二咪唑和适合的氨基杂环(IV)在标准脲合成条件下反应而转化为对应的脲(V)。

就其中R¹或R²含有另外的氨基官能度的中间体而言，可以采用适合的保护基团(例如Boc或Cbz)，以便去保护和利用文献所述标准工艺进行进一步操作(例如酰胺偶联、还原性胺化等)。

就其中R¹或R²含有另外的醇官能度的中间体而言，可以采用适合的保护基团(例如苄基、叔丁基二甲基甲硅烷基)，以便去保护和利用文献所述标准工艺进行进一步操作(例如醚偶联)。

就其中R¹、R²或A含有另外的羧基官能度的中间体而言，可以采用适合的前体(例如烷基酯)，以便去保护和利用文献所述标准工艺进行进一步操作(例如酸或碱水解、经由与胺的反应转化为酰胺)。

化合物(V)的另外操作可以如实施例一节所述通用工艺进行。

流程1

实施例

HPLC-MS(方法A)

使用下列仪器：

Hewlett Packard series 1100 G1312A Bin Pump

Hewlett Packard series 1100 Column compartment

Hewlett Packard series 1100 G1315A DAD二极管矩阵检测器

Hewlett Packard series 1100 MSD

Sedere 75蒸发光散射检测器

仪器受HP Chemstation软件的控制。

HPLC泵连接了两个洗脱剂贮库，其中含有：

A：含0.01％TFA的水

B：含0.01％TFA的乙腈

分析是这样进行的，即在40℃下，将适当体积的样本(优选1μ1)注射到柱子上，用乙腈梯度洗脱。

所用HPLC条件、检测器设置和质谱计设置参见下表。

柱子 Waters Xterra MS C-18×3mm id 5μm

梯度 5％-100％乙腈，在7.5min内呈线性，流速

1.5ml/min

检测 210hm(DAD(二极管矩阵检测器)的类似输出)

ELS(ELS的类似输出)

MS 电离模式API-ES

扫描100-1000amu，步距0.1amu

DAD之后分流，大约1ml/min至ELS和0.5ml/min至MS。

NMR

质子NMR光谱是在环境温度下、利用Brucker Avance DPX 200(200MHz)、Brucker Avance DPX 300(300MHz)和Brucker Avance DPX400(400MHz)记录的，以四甲基硅烷作为内标。化学漂移(δ)以ppm给出。

通用工艺(A)

氨基杂环(NH₂A)(其中A是如上所定义的)可以利用标准文献工艺(例如WO 2004/002481)与羰基二咪唑(CDI)在溶剂例如二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃或DMF中反应，转化为酰基咪唑中间体。用R¹R²NH处理(其中R¹和R²是如上所定义的)，得到式(I)化合物。氨基杂环(NH₂A)或仲胺(R¹R²NH)可以是商业上可获得的化合物，或者可以遵照文献所述工艺或如有关实施例和通用工艺所述加以制备。

通用工艺(B)

通用工艺(A)所述所需胺R¹R²NH(其中R¹和R²是如上所定义的)是商业上可获得的，或者可以借助如下所示与适合的伯胺和酮的还原性胺化作用、遵照文献所述工艺(Org.Prep.Proced.Int.1979，11，201)加以制备。

通用工艺(C)

1，1-二环烷基-3-杂芳基-脲的制备

将1，1’-羰基二咪唑(98mg，0.6mmol)、氨基杂芳基化合物(0.6mmol)与4-(N，N-二甲氨基)吡啶(5mg)在二氯乙烷(5mL)中的混合物在80℃下加热1h。将反应混合物冷却至室温，加入二环烷基胺(0.5mmol)的二氯乙烷(2mL)溶液。将所得悬液在80℃下加热3h，浓缩。残余物经过柱色谱纯化(二氧化硅，CH₂Cl₂然后含5-10％乙酸乙酯的CH₂Cl₂)，得到所需的脲，收率50-60％。

通用工艺(D)

1，1-二环烷基-3-(5-硫杂烷基-噻唑-2-基)脲的合成

Hal＝卤素

R¹和R²，A和R¹⁷如化合物权利要求中所定义

代表性实例

将3-(5-溴-噻唑-2-基)-1，1-二环烷基脲(实施例49)(1mmol)、烷基硫醇(2mmol)与DIEA(2mmol)在DMF(5mL)中的混合物在80℃下加热3h。将混合物倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。将有机层用水(2×30mL)、盐水(1×30mL)洗涤，干燥(无水Na₂SO₄)，在真空中浓缩，得到残余物，其中含有3-(5-烷硫基-噻唑-2-基)-1，1-二环己基-脲。粗产物经过柱色谱纯化(二氧化硅，CH₂Cl₂，然后含5-20％乙酸乙酯的CH₂Cl₂)，得到3-(5-烷硫基-噻唑-2-基)-1，1-二环己基-脲，收率35-45％。

通用工艺(E)

1，1-二环烷基-3-(5-硫杂杂芳基-噻唑-2-基)脲的合成

将芳基硫醇(2mmol)与tert.BuOK(2mmol)在DMF(5mL)中的混合物搅拌15min。向该溶液加入3-(5-溴-噻唑-2-基)-1，1-二环己基-脲(实施例49)(1mmol)，在80℃下加热3h。将混合物倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。将有机层用水(2×30mL)、盐水(1×30mL)洗涤，干燥(无水Na₂SO₄)，在真空中浓缩，得到残余物，其中含有(5-芳硫基-2-噻唑基)-1，1-二环己基-脲。粗产物经过柱色谱纯化(二氧化硅，CH₂Cl₂，然后含5-20％乙酸乙酯的CH₂Cl₂和含2％MeOH的CH₂Cl₂)，得到所需脲，收率25-45％。

通用工艺(F)

酯的水解

将酯(1mmol)溶于THF与甲醇的1∶1混合物(5mL)。向该溶液加入2MLiOH溶液(2mL，4mmol)。将混合物搅拌4-6h，浓缩。将残余物用水(10mL)稀释，水层用乙酸乙酯洗涤(2×10mL)。水层用HCl酸化至pH6.0，所沉淀的酸用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。将有机层用水洗涤(2×20mL)，干燥(Na₂SO₄)，在真空中浓缩，得到对应的羧酸，收率几乎定量。

通用工艺(G)

酰基-或磺酰基-哌啶基-(噻唑基)-环烷基脲的合成

步骤1.在室温下，向N-Boc-哌啶酮(10g)在MeOH(50mL)与THF(50mL)混合物中的溶液加入等摩尔量的环烷基胺(4.5g)。加入氰基硼氢化钠(6.3g，2eq)，将反应在室温下搅拌过夜。将粗产物通过C盐过滤，在真空中浓缩，重新溶解/悬浮在***中，搅拌1h，滗析。这种工艺重复4次，合并醚相，在真空中浓缩，得到4-环烷基氨基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，为淡黄色油，直接用于步骤2。

步骤2.将1，1-羰基二咪唑、氨基杂芳基化合物(例如5-甲基氨基噻唑)与DMAP(5mol％)在二氯乙烷中的等摩尔混合物在80℃下加热4h，然后冷却至室温。加入来自步骤1的胺产物(1当量)，将反应搅拌过夜。经过色谱处理(含5％乙酸乙酯的己烷)，得到所需Boc保护的脲。

步骤3.在室温下使用三氟乙酸的DCM溶液进行Boc去保护达2h。在真空中除去过量TFA和DCM，得到粗的胺，直接用于下一步。

步骤4.经由成熟的文献工艺用HOBt活化的羧酸或者磺酰氯酰化，分别得到所需的酰胺或磺酰胺。

步骤5.如果氨基杂芳基部分上的取代基含有酯官能度，这可以利用氢氧化锂的甲醇溶液水解，得到对应的酸。

通用工艺(H)

合成5-硫代烷基/5-硫代烷基氨基取代的噻唑基脲

步骤1.将1，1-羰基二咪唑、适当的5-氰硫基-噻唑-2-基胺(商业上可获得或者如J.Am.Chem.Soc 71，4007，1949或J.Med.Chem，20，572，1977所述制备)与DMAP(5mol％)在THF中的等摩尔混合物在60-70℃下加热2h，然后冷却至室温。加入仲胺(1当量；如通用工艺(C)或通用工艺(I)所述制备)，将反应在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水猝灭，分离有机相。水相用CH₂Cl₂萃取，合并有机相，干燥，在真空中浓缩。粗产物经过快速色谱纯化(庚烷∶CH₂Cl₂ 20∶80→0∶100或庚烷∶CH₂Cl₂∶EtOAc 20∶80∶0→0∶0∶100)，得到所需(5-氰硫基-噻唑-2-基)脲。

步骤2.将1，4-二硫苏糖醇(DTT)与适当的(5-氰硫基-噻唑-2-基)脲(如步骤1所述制备)在MeOH(4mL/mmol)中的等摩尔混合物在室温氮气氛中搅拌2h。加入K₂CO₃(3equiv)和适当的烷基卤(1-3当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用水猝灭。加入CH₂Cl₂。分离有机相，水相用CH₂Cl₂萃取，合并有机相，在真空中浓缩。将粗产物溶于MeOH或MeCN，经过反相制备型HPLC纯化(Gilson)，得到所需产物。

通用工艺(I)

N-酰化环烷基-环烷基氨基-胺的合成

步骤1.将4-哌啶酮一水合物盐酸盐、二异丙基乙胺与适当的酰氯在CH₂Cl₂中的等摩尔混合物(1mL/mmol)在室温下搅拌过夜。将反应混合物加入到CH₂Cl₂中，有机相用1N NaOH(两次)、1N HCl和盐水洗涤，随后在真空中浓缩，得到酰化哌啶酮，直接用于步骤2。

步骤2.向酰化哌啶酮(步骤1所制备)与适当的环烷基胺在THF∶MeOH(1∶1，2mL/mmol)中的等摩尔混合物和3分子筛加入氰基硼氢化钠(2equiv)，将混合物在室温下搅拌过夜，得到粗的仲胺，通过C盐过滤，在真空中浓缩，重新溶解/悬浮在***仲，搅拌1h，滗析。该工艺重复4次，合并醚相，在真空中浓缩，得到所需N-酰化环烷基哌啶-4-基胺。

烷基/芳基砜合成的通用工艺(J)

将二烷基-噻唑基脲的芳基/烷基-硫烷基衍生物(0.5mmol)溶于CH₂Cl₂(6mL)，在冰浴中冷却至0℃。向该溶液加入过氧乙酸(10mmol)的CH₂Cl₂(5mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌4h，用CH₂Cl₂(50mL)稀释。将有机层用饱和NaHCO₃溶液(2×30mL)、水(3×30mL)、盐水(1×30mL)洗涤，干燥(无水Na₂SO₄)，在真空中浓缩。粗混合物经过柱色谱纯化，用CH₂Cl₂然后含5-20％乙酸乙酯的CH₂Cl₂洗脱，得到对应的砜。

酰胺合成的通用工艺(K)

将2-(3，3-二环烷基脲基)-噻唑-4-羧酸或2-(3，3-二环烷基脲基)-噻唑-5-羧酸(0.60mmol)、DIEA(0.25mL，1.50mmol)与TFFH(270mg，0.6mmol)的THF(5mL)溶液搅拌30min。向该混合物加入胺或氨基酸酯(0.6mmol)，将反应混合物在rt下搅拌12h。将反应混合物浓缩，经过快速色谱纯化，使用CH₂Cl₂和乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到对应的酰胺。

烷基/芳基-噻唑基脲合成的通用工艺(L)

在0℃下，向1，1-二环烷基-3-(4-羟基甲基-噻唑-2-基)脲(1mmol)的DCM(5mL)溶液加入PBr₃(1.2mmol)，搅拌2h。将混合物用冰水缓慢猝灭，用DCM萃取(3×20mL)。将有机层用水(2×20mL)、盐水(1×20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，得到1，1-二环烷基-3-(4-溴甲基-噻唑-2-基)脲。这种粗的溴化物直接用于下一步。

将芳基硫醇(2mmol)与叔丁醇钾(2mmol)在DMF(5mL)中的混合物搅拌15min。向该溶液加入1，1-二环烷基-3-(4-溴甲基-噻唑-2-基)脲(1mmol)，在80℃下加热3h。将混合物倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。将有机层用水(2×30mL)、盐水(1×30mL)洗涤，干燥(无水Na₂SO₄)，在真空中浓缩，得到残余物，其中含有芳基/烷基-噻唑基脲。粗产物经过柱色谱纯化(二氧化硅，CH₂Cl₂、然后含5-20％乙酸乙酯的CH₂Cl₂和含2％MeOH的CH₂Cl₂)，得到所需的脲。

除去Boc基团生成胺盐酸盐的通用工艺(M)

向Boc-保护的胺(0.5mmol)加入4M HCl的二

烷溶液(2mL)。将混合物搅拌30min。将混合物浓缩，残余物用无水***洗涤，浓缩，得到胺盐酸盐，收率几乎定量。

胺酰化的通用工艺(N)

将胺/胺盐酸盐(0.5mmol)的DCM溶液冷却至0℃。向该溶液加入酰氯(0.6mmol)，继之以DIEA(1.5mmol)。将混合物搅拌2h，浓缩。残余物经过柱色谱纯化(二氧化硅，CH₂Cl₂、然后含5-20％乙酸乙酯的CH₂Cl₂和含2％MeOH的CH₂Cl₂)，得到所需产物。

还原性胺化的通用工艺(P)

向1，1-二烷基-3-(5-甲酰基-噻唑-2-基)-脲(0.30mmol)与干燥的粉碎分子筛在CH₂Cl₂(2mL)中的混合物加入适当的烷基-氨基盐酸盐(0.36mmol)。将混合物搅拌20分钟。向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.39mmol)，将反应在环境温度下搅拌6至12小时。将反应用饱和NaHCO₃水溶液(10mL)猝灭，用CH₂Cl₂(10mL)萃取一次，用乙酸乙酯(10mL)萃取一次。合并有机萃取液，经MgSO₄干燥。浓缩至粗油后，所需噻唑脲经过柱色谱纯化(硅胶，含5％乙酸乙酯的CH₂Cl₂然后含1％MeOH和10％乙酸乙酯的CH₂Cl₂，继之以含2％MeOH和10％乙酸乙酯的CH₂Cl₂)，得到产物，收率14至65％。

磺酰胺制备的通用工艺(Q)

将胺盐酸盐(0.20mmol)和二异丙基乙胺(DIEA，0.40mmol)合并在CH₂Cl₂(3mL)中，在环境温度下搅拌。加入所需磺酰氯(0.30mmol)，搅拌反应直至完全(15-45分钟)。利用减压除去挥发性组分，残余物经过柱色谱纯化(硅胶，含5％乙酸乙酯的CH₂Cl₂、然后含1％MeOH和10％乙酸乙酯的CH₂Cl₂)，得到产物，收率44至87％。

实施例1

1，1-二环己基-3-噻唑-2-基-脲

向氨基噻唑(50mg，0.5mmol)的二氯甲烷溶液加入羰基二咪唑(81mg，0.5mmol)，将溶液在室温下搅拌2h。然后加入二环己胺(1eq)，将反应在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用乙酸乙酯(8mL)稀释，连续用10％硫酸氢钠(3mL)、水(3mL)洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，残余物经过HPLC纯化(Gilson 1，X-terra柱；0-100％CH₃CN/H₂O/0.1％TFA；15min；流速50ml/min)，得到标题产物(52mg)。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ7.28-7.35(1H，m)，6.91-6.98(1H，m)，3.35-3.60(2H，m)，1.01-2.11(20H，m)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝308(M+1)；R_t＝4.07min.

实施例2

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1，1-二环己基-脲

如通用工艺(A)所述制备，使用5-氯-2-氨基噻唑和二环己胺。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.20(1H，bs)，7.15(1H，s)，3.30-3.50(2H，m)，0.80-2.00(20H，m)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝342.1(M+)；Rt＝5.41min.

实施例3

1，1-二环己基-3-(4-甲基-噻唑-2-基)-脲

如通用工艺(A)所述制备，使用4-甲基-2-氨基噻唑和二环己胺。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.10(1H，bs)，6.40(1H，s)，3.35-3.55(2H，m)，1.60-1.96(14H，m)，1.05-1.50(6H，m)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝322.2(M+1)；R_t＝4.42min.

实施例4

1，1-二环己基-3-(5-甲基-噻唑-2-基)-脲

如通用工艺(A)所述制备，使用5-甲基-2-氨基噻唑和二环己胺。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.93(1H，bs)，6.92(1H，s)，3.39-3.51(2H，m)，1.58-1.92(14H，m)，1.05-1.45(6H，m)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝322(M+1)；R_t＝4.22min.

实施例5

1，1-二环己基-3-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲

如通用工艺(A)所述制备，使用5-甲基-2-氨基-1，3，4-噻二唑和二环己胺。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.31(1H，bs)，3.35-3.55(2H，m)，2.63(3H，s)，1.55-1.95(14H，m)，1.09-1.45(6H，m)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝323.2(M+1)；R_t＝4.46min.

实施例6

2-(3，3-二环己基-脲基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙基酯

如通用工艺(A)所述制备，使用4-甲基-5-羧基乙基-2-氨基噻唑和二环己胺。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.05(1H，bs)，4.25(2H，q)，3.31-3.49(2H，m)，2.55(3H，s)，1.55-1.95(14H，m)，1.11-1.45(9H，m)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝394.2 (M+)；R_t＝5.61min.

实施例7

1-(4-甲基-环己基)-1-(四氢-吡喃-4-基)-3-噻唑-2-基-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用氨基噻唑和(4-甲基-环己基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺。

HPLC-MS(方法A)：m/z＝324(M+1)；R_t＝3.36min.

实施例8

1-(4-叔丁基-环己基)-3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环戊基-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用5-氯-2-氨基噻唑和(4-叔丁基-环己基)-环戊基-胺。

HPLC-MS(方法A)：m/z＝384(M+)；R_t＝6.28min.

实施例9

1-环戊基-1-(4-异丙基-环己基)-3-噻唑-2-基-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用氨基噻唑和(4-异丙基-环己基)-环戊基-胺。

HPLC-MS(方法A)：m/z＝336(M+)；R_t＝4.97min.

实施例10

1-二环[2.2.1]庚-2-基-3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环戊基-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用5-氯-2-氨基噻唑和二环[2.2.1]庚-2-基-环戊基-胺。

HPLC-MS(方法A)：m/z＝340(M+)；R_t＝5.48min.

实施例11

1-(3，5-二甲基-环己基)-1-(4-甲基-环己基)-3-噻唑-2-基-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用氨基噻唑和(3，5-二甲基-环己基)-(4-甲基-环己基)-胺。

HPLC-MS(方法A)：m/z＝350(M+)；R_t＝5.13min.

实施例12

4-(1-环戊基-3-噻唑-2-基-脲基)-环己烷羧酸乙基酯

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用氨基噻唑和4-环戊基氨基-环己烷羧酸乙基酯。

HPLC-MS(方法A)：m/z＝366(M+1)；R_t＝3.84min.

实施例13

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-(4-甲基-环己基)-1-(4-三氟甲基-环己基)-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用5-氯-2-氨基噻唑和(4-甲基-环己基)-(4-三氟甲基-环己基)-胺。

HPLC-MS(方法A)：m/z＝424(M+1)；R_t＝5.41min.

实施例14

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-(4-甲基-环己基)-1-(四氢-吡喃-4-基)-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用5-氯-2-氨基噻唑和(4-甲基-环己基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺。

HPLC-MS(方法A)：m/z＝358(M+)；R_t＝4.64min.

实施例15

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-(4-甲基-环己基)-1-(四氢-噻喃-4-基)-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用5-氯-2-氨基噻唑和(4-甲基-环己基)-(四氢-噻喃-4-基)-胺。

HPLC-MS(方法A)：m/z＝374(M+)；R_t＝4.91min.

实施例16

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-1-(4-甲基-环己基)-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用5-氯-2-氨基噻唑和(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-(4-甲基-环己基)-胺。

HPLC-MS(方法A)：m/z＝414(M+)；R_t＝4.70min.

实施例17

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1，1-双-(4-甲基-环己基)-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用5-氯-2-氨基噻唑和双-(4-甲基-环己基)-胺。

HPLC-MS(方法A)：m/z＝370(M+)；R_t＝5.78min.

实施例18

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环戊基-1-(4-甲基-环己基)-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用5-氯-2-氨基噻唑和环戊基-(4-甲基-环己基)-胺。

HPLC-MS(方法A)：m/z＝342(M+1)；R_t＝5.59min.

实施例19

1-(4-甲基-环己基)-3-噻唑-2-基-1-(4-三氟甲基-环己基)-脲

HPLC-MS(方法A)：m/z＝390(M+1)；R_t＝4.67min.

实施例20

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1，1-二环戊基-脲

如通用工艺(A)所述制备，使用5-氯-2-氨基噻唑和二环戊基胺。HPLC-MS(方法A)：m/z＝314(M+)；R_t＝5.03min.

实施例21

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环戊基-1-(四氢-噻喃-4-基)-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用5-氯-2-氨基噻唑和环戊基-(四氢-噻喃-4-基)-胺。

HPLC-MS(方法A)：m/z＝346(M+1)；R_t＝4.82min.

实施例22

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环戊基-1-(四氢-吡喃-4-基)-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用5-氯-2-氨基噻唑和环戊基-(四氢-吡喃-4-基)-胺。

HPLC-MS(方法A)：m/z＝330(M+)；R_t＝4.09min.

实施例23

1，1-双-(4-甲基-环己基)-3-噻唑-2-基-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用氨基噻唑和双-(4-甲基-环己基)-胺。

HPLC-MS(方法A)：m/z＝336(M+1)；R_t＝4.88min.

实施例24

4-[3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-(4-甲基-环己基)-脲基]-环己烷羧酸乙基酯

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用5-氯-2-氨基噻唑和4-(4-甲基-环己基氨基)-环己烷羧酸乙基酯。

HPLC-MS(方法A)：m/z＝429(M+1)；R_t＝5.21min.

实施例25

1-(4-叔丁基-环己基)-1-(4-甲基-环己基)-3-噻唑-2-基-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用5-氯-2-氨基噻唑和(4-叔丁基-环己基)-(4-甲基-环己基)-胺。

HPLC-MS(方法A)：m/z＝378(M+1)；R_t＝5.84min.

实施例26

4-[3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环戊基-脲基]-环己烷羧酸乙基酯

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用5-氯-2-氨基噻唑和4-环戊基氨基-环己烷羧酸乙基酯。

HPLC-MS(方法A)：m/z＝400(M+)；R_t＝5.08min.

实施例27

1-(4-异丙基-环己基)-1-(4-甲基-环己基)-3-噻唑-2-基-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用氨基噻唑和(4-异丙基-环己基)-(4-甲基-环己基)-胺。

HPLC-MS(方法A)：m/z＝364(M+1)；R_t＝5.52min.

实施例28

1-二环[2.2.1]庚-2-基-3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-(4-甲基-环己基)-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用5-氯-2-氨基噻唑和二环[2.2.1]庚-2-基-(4-甲基-环己基)-胺。

HPLC-MS(方法A)：m/z＝368(M+)；R_t＝5.95min.

实施例29

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-(4-异丙基-环己基)-1-(4-甲基-环己基)-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用5-氯-2-氨基噻唑和(4-异丙基-环己基)-(4-甲基-环己基)-胺。

HPLC-MS(方法A)：m/z＝399(M+1)；R_t＝6.19min.

实施例30

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环戊基-1-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用5-氯-2-氨基噻唑和环戊基-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-胺。

HPLC-MS(方法A)：m/z＝386(M+)；R_t＝4.55min.

实施例31

1-环戊基-1-(4-甲基-环己基)-3-噻唑-2-基-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用氨基噻唑和环戊基-(4-甲基-环己基)-胺。

HPLC-MS(方法A)：m/z＝308(M+1)；R_t＝4.25min.

实施例32

1-(4-甲基-环己基)-1-(四氢-噻喃-4-基)-3-噻唑-2-基-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用氨基噻唑和(4-甲基-环己基)-(四氢-噻喃-4-基)-胺。

HPLC-MS(方法A)：m/z＝340(M+1)；R_t＝4.04min.

实施例33

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-(3，5-二甲基-环己基)-1-(4-甲基-环己基)-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用5-氯-2-氨基噻唑和(3，5-二甲基-环己基)-(4-甲基-环己基)-胺。

HPLC-MS(方法A)：m/z＝385(M+1)；R_t＝6.00min.

实施例34

4-[1-(4-甲基-环己基)-3-噻唑-2-基-脲基]-环己烷羧酸乙基酯

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用氨基噻唑和4-(4-甲基-环己基氨基)-环己烷羧酸乙基酯。

HPLC-MS(方法A)：m/z＝394(M+1)；R_t＝4.43min.

实施例35

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环戊基-1-(3，5-二甲基-环己基)-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用5-氯-2-氨基噻唑和(3，5-二甲基-环己基)-(4-甲基-环戊基)-胺。

HPLC-MS(方法A)：m/z＝356(M+1)；R_t＝5.86min.

实施例36

1-(4-叔丁基-环己基)-3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-(4-甲基-环己基)-脲

HPLC-MS(方法A)：m/z＝412(M+1)；R_t＝6.44min.

实施例37

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环戊基-1-(4-异丙基-环己基)-脲

HPLC-MS(方法A)：m/z＝370(M+1)；R_t＝6.20min.

实施例38

1-(4-甲基-环己基)-3-(5-甲基-噻唑-2-基)-1-(四氢-吡喃-4-基)-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用5-甲基-2-氨基噻唑和(4-甲基-环己基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺。

HPLC-MS(方法A)：m/z＝338(M+1)；R_t＝3.50min.

实施例39

1-(4-甲基-环己基)-3-(5-甲基-噻唑-2-基)-1-(四氢-噻喃-4-基)-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用5-甲基-2-氨基噻唑和(4-甲基-环己基)-(四氢-噻喃-4-基)-胺。

HPLC-MS(方法A)：m/z＝354(M+1)；R_t＝4.15min.

实施例40

1-(4-叔丁基-环己基)-1-(4-甲基-环己基)-3-(5-甲基-噻唑-2-基)-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用5-甲基-2-氨基噻唑和(4-叔丁基-环己基)-(4-甲基-环己基)-胺。

HPLC-MS(方法A)：m/z＝392(M+1)；R_t＝5.81min.

实施例41

4-[1-(4-甲基-环己基)-3-(5-甲基-噻唑-2-基)-脲基]-环己烷羧酸乙基酯

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用5-甲基-2-氨基噻唑和4-(4-甲基-环己基氨基)-环己烷羧酸乙基酯。

HPLC-MS(方法A)：m/z＝408(M+1)；R_t＝4.44min.

实施例42

1-(2，3-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-1-(4-甲基-环己基)-3-(5-甲基-噻唑-2-基)-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用5-甲基-2-氨基噻唑和(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-(4-甲基-环己基)-胺。

HPLC-MS(方法A)：m/z＝3.94(M+1)；R_t＝3.88min.

实施例43

1-(4-异丙基-环己基)-1-(4-甲基-环己基)-3-(5-甲基-噻唑-2-基)-脲

HPLC-MS(方法A)：m/z＝378(M+1)；R_t＝5.57min.

实施例44

1-(4-甲基-环己基)-3-(5-甲基-噻唑-2-基)-1-(4-三氟甲基-环己基)-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用5-甲基-2-氨基噻唑和(4-甲基-环己基)-(4-三氟甲基-环己基)-胺。

HPLC-MS(方法A)：m/z＝404(M+1)；R_t＝4.81min.

实施例45

1，1-双-(4-甲基-环己基)-3-(5-甲基-噻唑-2-基)-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用5-甲基-2-氨基噻唑和双-(4-甲基-环己基)-胺。

HPLC-MS(方法A)：m/z＝350(M+1)；R_t＝4.89min.

实施例46

[5-(3，3-二环己基-脲基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-乙酸乙基酯

如通用工艺(A)所述制备，使用二环己胺和2-氨基[1，3，4]噻二唑-2-基]-5-乙酸乙基酯。

HPLC-MS(方法A)：m/z＝395(M+1)；R_t＝4.37min.

实施例47

2-(3，3-二环己基-脲基)-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-4-羧酸乙基酯

如通用工艺(A)所述制备，使用二环己胺和2-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-4-羧酸乙基酯(如Tet.Lett.2001，8911所述制备)。

HPLC-MS(方法A)：m/z＝435(M+1)；R_t＝4.81min.

实施例48

1，1-二环己基-3-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-脲

如通用工艺(A)所述制备，使用二环己胺和3-甲基-5-氨基-[1，2，4]噻二唑。

HPLC-MS(方法A)：m/z＝323(M+1)；R_t＝4.24min.

实施例49

3-(5-溴-噻唑-2-基)-1，1-二环己基-脲

如通用工艺(C)所述制备，使用二环己胺和2-氨基-5-溴噻唑。

¹H NMR(CDCl₃)：δ0.80-2.00(m，20H)，3.38(m，2H)，7.23(s，1H)，8.18(br，1H)；HPLC-MS m/z＝387(M+1).

实施例50

2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-羧酸甲基酯

如通用工艺(C)所述制备，使用二环己胺和2-氨基-噻唑-5-羧酸甲基酯。

¹H NMR(CDCl₃)：δ1.02-1.90(m，20H)，3.41(m，2H)，3.84(s，3H)，8.02(s，1H)，8.08(br，1H)；HPLC-MS：m/z＝366(M+1).

实施例51

2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-羧酸

如通用工艺(F)所述从2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-羧酸甲基酯制备。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.02-1.87(m，20H)，3.42(m，2H)，7.92(s，1H)，11.02(br，1H)；HPLC-MS：m/z＝352(M+1).

实施例52

1，1-二环己基-3-(5-甲基硫烷基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲

如通用工艺(C)所述制备，使用二环己胺和2-氨基-5-甲基硫烷基-1，3，4-噻二唑。

¹H NMR(CDCl₃)：δ1.12-1.32(m，6H)，1.61-1.88(m，14H)，2.66(s，3H)，3.39(m，2H)，9.02(br，1H)；HPLC-MS：m/z＝355(M+1).

实施例53

1，1-二环己基-3-(5-甲磺酰基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲

将1，1-二环己基-3-(5-甲硫烷基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲(0.5mmol)溶于CH₂Cl₂(6mL)，在冰浴中冷却至0℃。向该溶液加入过乙酸(10mmol)的CH₂Cl₂(5mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌4h，用CH₂Cl₂(50mL)稀释。将有机层用饱和NaHCO₃溶液(2×30mL)、水(3×30mL)、盐水(1×30mL)洗涤，干燥(无水Na₂SO₄)，在真空中浓缩。粗混合物经过柱色谱纯化，用CH₂Cl₂、然后含5-20％乙酸乙酯的CH₂Cl₂洗脱，得到1，1-二环己基-3-(5-甲磺酰基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲(155mg)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ1.17-1.35(m，6H)，1.64-1.85(m，14H)，3.32(s，3H)，3.41(m，2H)，9.33(br，1H)；HPLC-MS：m/z＝387(M+1).

实施例54

[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-基硫烷基]-乙酸甲基酯

如通用工艺(D)所述制备，使用3-(5-溴-噻唑-2-基)-1，1-二环己基-脲和甲基硫代羟乙酸酯。

¹H NMR(CDCl₃)：δ1.14-1.36(m，6H)，1.60-1.86(m，14H)，3.42(m，4H)，3.71s，3H)，7.40(s，1H)，7.86(br，1H)；HPLC-MS：m/z＝412(M+1).

实施例55

[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-基硫烷基]-乙酸

如通用工艺(F)所述从[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-基硫烷基]-乙酸甲基酯制备。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.12-1.96(m，20H)，3.38(m，2H)，3.45s，2H)，7.34(s，1H)，11.6(br，1H)；HPLC-MS：m/z＝398(M+1).

实施例56

1，1-二环己基-3-[5-(吡啶-2-基硫烷基)-噻唑-2-基]-脲

如通用工艺(E)所述制备，使用3-(5-溴-噻唑-2-基)-1，1-二环己基-脲和2-巯基吡啶。

HPLC-MS：m/z＝417(M+1).

实施例57

2-[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-基硫烷基]-1H-咪唑-4-羧酸乙基酯

如通用工艺(E)所述制备，使用3-(5-溴-噻唑-2-基)-1，1-二环己基-脲和乙基-2-巯基-1H-咪唑-4-羧酸酯。

¹H NMR(CDCl₃)：δ1.09(t，3H)，1.23-1.33(m，6H)，1.60-1.82(m，14H)，3.34(m，4H)，4.29(q，2H)，7.50(s，1H)，7.64(s，1H)，7.89(br，1H)，7.94(br，1H)；HPLC-MS：m/z＝478(M+1).

实施例58

2-[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-基硫烷基]-1H-咪唑-4-羧酸

如通用工艺(F)所述从2-[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-基硫烷基]-1H-咪唑-4-羧酸乙基酯制备。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.04-1.96(m，20H)，3.40(m，2H)，7.56(s，2H)，7.79(br，1H)，11.2(br，1H)；HPLC-MS：m/z＝450(M+1).

实施例59

2-[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-基硫烷基]-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸乙基酯。

如通用工艺(E)所述制备，使用3-(5-溴-噻唑-2-基)-1，1-二环己基-脲和乙基-2-巯基-1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸酯。

¹H NMR(CDCl₃)：δ1.16(t，3H)，1.29-1.34(m，6H)，1.68-1.84(m，14H)，3.38 (m，4H)，3.97(s，3H)，4.29(q，2H)，7.55(s，1H)，7.67(s，1H)，7.93(br，1H)；HPLC-MS：m/z＝492(M+1).

实施例60

2-[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-基硫烷基]-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸

如通用工艺(F)所述从2-[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-基硫烷基]-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸乙基酯制备。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.17-1.89(m，20H)，3.38(m，2H)，3.88(s，3H)，7.57(s，1H)，7.61(s，1H)；HPLC-MS：m/z＝464(M+1).

实施例61

1，1-二环己基-3-[5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-噻唑-2-基]-脲

如通用工艺(E)所述制备，使用3-(5-溴-噻唑-2-基)-1，1-二环己基-脲和2-巯基-1-甲基-1H-咪唑。

¹H NMR(CDCl₃)：δ1.09-1.31(m，6H)，1.64-1.80(m，14H)，3.35(m，4H)，3.73(s，3H)，6.88(d，1H)，6.99(d，1H)，7.47(s，1H)，8.14(br，1H)；HPLC-MS：m/z＝420(M+1).

实施例62

1，1-二环己基-3-吡嗪-2-基-脲

如通用工艺(C)所述制备，使用二环己胺和2-氨基吡嗪。

¹H NMR(CDCl₃)：δ1.15-1.36(m，6H)，1.65-1.86(m，14H)，3.49(m，2H)，.6.99(br，1H)，8.12(d，1H)，8.19(d，1H)，9.33(s，1H)；HPLC-MS：m/z＝303(M+1).

实施例63

2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-4-羧酸乙基酯

如通用工艺(C)所述制备，使用二环己胺和乙基-2-氨基-4-噻唑羧酸酯。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.12(1H，s)，4.21(3H，q)，3.30-3.45(2H，m)，1.25-1.90(23H，m)；HPLC-MS：m/z＝380(M+1).

实施例64

2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-4-羧酸

如通用工艺(F)所述从2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-4-羧酸乙基酯制备。

¹H NMR(CDCl₃)：δ11.41(1H，s)，7.92(1H，s)，3.95(2H，m)，1.15-1.90(20H，m)；HPLC-MS：m/z＝352(M+1).

实施例65

乙酸2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-4-基甲基酯

如通用工艺(C)所述制备，使用二环己胺和乙酸-2-氨基噻唑-4-基甲基酯。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.95(1H，s)，6.81(1H，s)，5.05(2H，s)，3.40(2H，m)，2.12(3H，s)，1.15-1.90(20H，m)；HPLC-MS：m/z＝380(M+1).

实施例66

1，1-二环己基-3-(4-羟基甲基-噻唑-2-基)脲

将乙酸-2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-4-基甲基酯(2.4g，6.3mmol)与碳酸钾(0.9g，6.5mmol)的2∶1甲醇/水溶液在室温下搅拌4小时。将混合物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机萃取液，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到1，1-二环己基-3-(4-羟基甲基-噻唑-2-基)脲(2.0g)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.95(1H，s)，6.63(1H，s)，4.60(2H，s)，3.46(2H，m)，1.15-1.90(20H，m)；HPLC-MS：m/z＝338(M+1).

实施例67

乙基{2-[二环己基脲基]-5-咪唑-1-基-噻唑-4-基}-乙酸

如通用工艺(A)所述制备，使用二环己胺和5-氯-(2-氨基-4-噻唑基)乙酸乙基酯(制备如下：在室温下使用N-氯琥珀酰胺的乙酸溶液进行2-氨基噻唑-4-乙酸乙基酯的氯化作用达3h)。

HPLC-MS：m/z＝460(M+1).

实施例68

{5-氯-2-[3-二环己基脲基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯

HPLC-MS：m/z＝428(M+1).

实施例69

1，1-二环己基-3-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-脲

如通用工艺(A)所述制备，使用二环己胺和3，4-二甲基-2-氨基噻唑。

HPLC-MS：m/z＝336(M+1).

实施例70

1，1-二环己基-3-[1，2，4]噻二唑-5-基-脲

如通用工艺(A)所述制备，使用二环己胺和5-氨基-1，2，4-噻二唑。

HPLC-MS：m/z＝309(M+1).

实施例71

1，1-二环己基-3-(4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-脲

如通用工艺(A)所述制备，使用二环己胺和2-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑。

HPLC-MS：m/z＝362(M+1).

实施例72

1，1-二环己基-3-(5，6-二氢-4H-环戊二烯并噻唑-2-基)-脲

如通用工艺(A)所述制备，使用二环己胺和2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并噻唑。

HPLC-MS：m/z＝349(M+1).

实施例73

3-(5-氯-吡啶-2-基)-1，1-二环己基-脲

如通用工艺(A)所述制备，使用二环己胺和2-氨基-5-氯吡啶HPLC-MS：m/z＝336(M+1).

实施例74

[2-(3，3-二环己基-脲基)-5-氯-噻唑-4-基]-乙酸

利用通用工艺(F)，从{5-氯-2-[3-二环己基脲基]-噻唑-4-基}-乙酸乙基酯制备。

HPLC-MS：m/z＝400(M+1).

实施例75

1，1-二环己基-3-(3-甲氧基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-脲

如通用工艺(A)所述制备，使用二环己胺和3-甲氧基-5-氨基-1，2，4-噻二唑。

HPLC-MS：m/z＝339(M+1).

实施例76

1，1-二环己基-3-(3-甲基硫烷基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-脲

如通用工艺(A)所述制备，使用二环己胺和3-硫代甲氧基-5-氨基-1，2，4-噻二唑。

HPLC-MS：m/z＝355(M+1).

实施例77(通用工艺A)

[5-(3，3-二环己基-脲基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-乙酸

如通用工艺(F)所述，从[5-(3，3-二环己基-脲基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-乙酸乙基酯制备。

HPLC-MS：m/z＝367(M+1).

实施例78

1-环己基-1-(四氢-吡喃-4-基)-3-噻唑-2-基-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用氨基噻唑和环己基-(四氢-吡喃-4-基)-胺。

HPLC-MS：m/z＝310(M+1).

实施例79

1-环己基-1-(四氢-噻喃-4-基)-3-噻唑-2-基-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用氨基噻唑和环己基-(四氢-噻喃-4-基)-胺。

HPLC-MS：m/z＝326(M+1).

实施例80

4-(1-环己基-3-噻唑-2-基-脲基)-环己烷羧酸乙基酯

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用氨基噻唑和4-环己基氨基-环己烷羧酸乙基酯。

HPLC-MS：m/z＝380(M+1).

实施例81

3-[4-(1-环己基-3-噻唑-2-基-脲基)-环己基]-丙酸乙基酯

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用氨基噻唑和3-(4-环己基氨基-环己基)-丙酸乙基酯。

HPLC-MS：m/z＝408(M+1).

实施例82

1-环己基-1-(4-氧代-环己基)-3-噻唑-2-基-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用氨基噻唑和4-环己基氨基-环己烷酮。

HPLC-MS：m/z＝322(M+1).

实施例83

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-1-(四氢-吡喃-4-基)-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用5-氯-2-氨基噻唑和环己基-(四氢-吡喃-4-基)-胺。

HPLC-MS：m/z＝344(M+1).

实施例84

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-1-(四氢-噻喃-4-基)-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用5-氯-2-氨基噻唑和环己基-(四氢-噻喃-4-基)-胺。

HPLC-MS：m/z＝360(M+1).

实施例85

4-[3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-脲基]-环己烷羧酸乙基酯

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用5-氯-2-氨基噻唑和4-环己基氨基-环己烷羧酸乙基酯。

HPLC-MS：m/z＝414(M+1).

实施例86

3-{4-[3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-脲基]-环己基}-丙酸乙基酯

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用5-氯-2-氨基噻唑和3-(4-环己基氨基-环己基)-丙酸乙基酯。

HPLC-MS：m/z＝442(M+1).

实施例87

2-[3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-脲基]-环己烷羧酸甲基酯

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用5-氯-2-氨基噻唑和2-环己基氨基-环己烷羧酸乙基酯。

HPLC-MS：m/z＝400(M+1).

实施例88

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-1-(4-氧代-环己基)-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用5-氯-2-氨基噻唑和4-环己基氨基-环己烷酮。

HPLC-MS：m/z＝356(M+1).

实施例89

1-环己基-3-(5-甲基-噻唑-2-基)-1-(四氢-吡喃-4-基)-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用5-甲基-2-氨基噻唑和环己基-(四氢-吡喃-4-基)-胺。

HPLC-MS：m/z＝324(M+1).

实施例90

1-环己基-3-(5-甲基-噻唑-2-基)-1-(四氢-噻喃-4-基)-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用5-甲基-2-氨基噻唑和环己基-(四氢-噻喃-4-基)-胺。

HPLC-MS：m/z＝340(M+1).

实施例91

4-[1-环己基-3-(5-甲基-噻唑-2-基)-脲基]-环己烷羧酸乙基酯

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用5-甲基-2-氨基噻唑和4-环己基氨基-环己烷羧酸乙基酯。

HPLC-MS：m/z＝394(M+1).

实施例92

3-{4-[1-环己基-3-(5-甲基-噻唑-2-基)-脲基]-环己基}-丙酸乙基酯

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用5-甲基-2-氨基噻唑和3-(4-环己基氨基-环己基)-丙酸乙基酯。

HPLC-MS：m/z＝422(M+1).

实施例93(通用工艺A和B)

1-环己基-3-(5-甲基-噻唑-2-基)-1-(4-氧代-环己基)-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用5-甲基-2-氨基噻唑和4-环己基氨基-环己烷酮。

HPLC-MS：m/z＝336(M+1).

实施例94

1-环己基-1-哌啶-1-基-3-噻唑-2-基-脲

将哌啶-1-基-胺(0.25g，2.5mmol)和环己烷酮(0.25g，2.5mmol)溶于MeOH(5mL)和乙酸((0.25mL)。加入大约2/3的NaCNBH₃(0.46g，7.49mmol)，将反应混合物搅拌1h，然后引入后1/3。将反应混合物搅拌16h，然后在真空中除去挥发物。在EtOAc(50mL)与半饱和碳酸钠(50mL)之间分离残余物。将有机相干燥(MgSO₄)，过滤，在真空中浓缩。将残余物溶于1，2-二氯乙烷(5mL)(溶液1)。

向另一烧瓶装入2-氨基噻唑(0.25g，2.5mmol)的1，2-二氯乙烷(10mL)溶液，加入CDI(0.40g，2.5mmol)。将混合物搅拌1h，然后加入溶液1。将反应混合物搅拌16h，然后在真空中除去溶剂。在EtOAc(50mL)与HCl(1N，50mL)之间分离产物，将有机相用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，得到520mg 1-环己基-1-哌啶-1-基-3-噻唑-2-基-脲。

¹H NMR(CDCl₃)：δ9.85(s，1H)，7.35(d，1H)，6.83(d，1H)，3.30-3.15(m，1H)，2.90-2.85(m，2H)，2.75-2.65(m，2H)，2.45-2.35(m，2H)，1.90-1.60(m，12H)，1.35-1.10(m，5H)

HPLC-MS(方法A)：m/z＝309(M+1)；R_t＝3.91min.

实施例95

1-环己基-1-吡咯烷-1-基-3-噻唑-2-基-脲

工艺同实施例94，使用吡咯烷-1-基-胺和环己烷酮。

HPLC-MS(方法A)：m/z＝295(M+1)；R_t＝3.60min.

实施例96

[2-(3，3-二环己基-脲基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙酸乙基酯

如通用工艺(A)所述制备，使用二环己胺和5-甲基-(2-氨基-4-噻唑基)乙酸乙基酯。

HPLC-MS：m/z＝409(M+1).

实施例97

[2-(3，3-二环己基-脲基)-5-乙基-噻唑-4-基]-乙酸乙基酯

如通用工艺(A)所述制备，使用二环己胺和5-乙基-(2-氨基-4-噻唑基)乙酸乙基酯。

HPLC-MS：m/z＝422(M+1).

实施例98(通用工艺A)

[2-(3，3-二环己基-脲基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙酸

利用通用工艺(F)，从[2-(3，3-二环己基-脲基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙酸乙基酯制备。

HPLC-MS：m/z＝380(M+1).

实施例99

HPLC-MS：m/z＝428(M+1).

实施例100(通用工艺A)

1，1-二环己基-3-(5-环丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲

如通用工艺(A)所述制备，使用二环己胺和2-氨基-5-环丙基-1，3，4-噻二唑。

HPLC-MS：m/z＝349(M+1).

实施例101(通用工艺A)

1，1-二环己基-3-(5-乙基硫烷基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲

如通用工艺(A)所述制备，使用二环己胺和2-氨基-5-乙硫基-1，3，4-噻二唑。

HPLC-MS：m/z＝369(M+1).

实施例102(通用工艺A)

1，1-二环己基-3-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲

如通用工艺(A)所述制备，使用二环己胺和2-氨基-5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑。

HPLC-MS：m/z＝377(M+1).

实施例103

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-1-哌啶-1-基-脲

将按照与实施例94相同的方式制备的1-环己基-1-哌啶-1-基-3-噻唑-2-基-脲(50mg，0.16mmol)溶于DCM(1mL)，加入NCS(26mg，0.19mmol)。将反应混合物搅拌3天，然后加入DCM(20mL)和水(20mL)。将有机相干燥(MgSO₄)，在真空中除去溶剂。加入MeCN(1mL)，有产物沉淀出来。将产物滤出，干燥。收率20mg。

HPLC-MS(方法A)：m/z＝344(M+1)；R_t＝5.35min.

实施例104

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-1-吗啉-4-基-脲

工艺与实施例94相同，使用吗啉-4-基-胺和环己烷酮。

HPLC-MS(方法A)：m/z＝346(M+1)；R_t＝4.32min

实施例105

[2-(3，3-二环己基-脲基)-5-乙基-噻唑-4-基]-乙酸

利用通用工艺(F)，从实施例97制备。

HPLC-MS：m/z＝394(M+1).

实施例106

[5-(3，3-二环己基-脲基)-[1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基]-乙酸乙基酯

如通用工艺(A)所述制备，使用二环己胺和2-[5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫基]乙酸乙基酯。

HPLC-MS：m/z＝427(M+1)

实施例107

6-(3，3-二环己基-脲基)-烟酸甲基酯

如通用工艺(A)所述制备，使用二环己胺和甲基-6-氨基烟酸酯。

HPLC-MS：m/z＝360(M+1).

实施例108

[2-(3，3-二环己基-脲基)-5-(嘧啶-2-基硫烷基)-噻唑-4-基]-乙酸乙基酯

如通用工艺(E)所述制备，使用{5-氯-2-[3-二环己基脲基]-噻唑-4-基}-乙酸乙基酯(实施例68)和2-巯基嘧啶。

HPLC-MS：m/z＝504(M+1).

实施例109

[2-(3，3-二环己基-脲基)-5-苯基硫烷基-噻唑-4-基]-乙酸乙基酯

如通用工艺(E)所述制备，使用{5-氯-2-[3-二环己基脲基]-噻唑-4-基}-乙酸乙基酯(实施例68)和苯硫酚。

HPLC-MS：m/z＝502(M+1).

实施例110

5-(3，3-二环己基-脲基)-[1，3，4]噻二唑-2-羧酸

利用通用工艺(A)和(B)，从二环己烷和5-氨基-1，3，4-噻二唑羧酸乙基酯制备5-(3，3-二环己基-脲基)-[1，3，4]噻二唑-2-羧酸乙基酯。使用氢氧化锂的甲醇溶液进行酯的水解，得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z＝309(M+-CO₂).

实施例111

[5-(3，3-二环己基-脲基)-[1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基]-乙酸

利用通用工艺(F)进行[5-(3，3-二环己基-脲基)-[1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基]-乙酸乙基酯的水解，得到标题化合物。

实施例112

1，1-二环己基-3-(5-苯基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲

如通用工艺(A)所述制备，使用二环己胺和2-氨基-5-苯基-[1，3，4]-噻二唑。

HPLC-MS：m/z＝385(M+1).

实施例113

[5-溴-2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-4-基]-乙酸乙基酯

如通用工艺(A)所述，从二环己胺和(2-氨基-4-噻唑基)乙酸乙基酯制备[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-4-基]-乙酸乙基酯。向该化合物加入1.3当量N-溴琥珀酰亚胺的乙酸悬液，将混合物在RT下搅拌3h。将反应混合物在真空中浓缩，重新溶于二氯甲烷，用10％硫酸钠、水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。快速色谱处理得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z＝472(M+1).

实施例114

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-1-(四氢-呋喃-(3R)-基)-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用(R)-环己基-(四氢-呋喃-3-基)-胺和5-氯-2-氨基噻唑。

HPLC-MS：m/z＝330(M+1).

实施例115

[2-(3，3-二环己基-脲基)-5-(嘧啶-2-基硫烷基)-噻唑-4-基]-乙酸

利用通用工艺(F)进行[2-(3，3-二环己基-脲基)-5-(嘧啶-2-基硫烷基)-噻唑-4-基]-乙酸乙基酯的水解，得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z＝476(M+1).

实施例116

{2-[3-环戊基-3-(4-甲基-环己基)-脲基]-5-乙基-噻唑-4-基}-乙酸

利用通用工艺(A)和(B)，从环戊基-(4-甲基-环己基)-胺和5-乙基-2-氨基噻唑-4-乙酸乙基酯制备{2-[3-环戊基-3-(4-甲基-环己基)-脲基]-5-乙基-噻唑-4-基}-乙酸乙基酯。利用通用工艺(F)进行水解，得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z＝394(M+1).

实施例117

{2-[3，3-双-(4-甲基-环己基)-脲基]-5-乙基-噻唑-4-基}-乙酸

利用通用工艺(A)和(B)，从双-(4-甲基-环己基)-胺和5-乙基-2-氨基噻唑-4-乙酸乙基酯制备{2-[3-环戊基-3-(4-甲基-环己基)-脲基]-5-乙基-噻唑-4-基}-乙酸乙基酯。利用通用工艺(F)进行水解，得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z＝422(M+1).

实施例118

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-(4-甲基-环己基)-1-(4-氧代-环己基)-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用4-(4-甲基-环己基氨基)-环己烷酮和5-氯-2-氨基噻唑。

HPLC-MS：m/z＝370(M+1).

实施例119

1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-1-环己基-3-(5-氯-噻唑-2-基)-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用1-(4-环己基氨基-哌啶-1-基)-乙烷酮和5-氯-2-氨基噻唑。

HPLC-MS：m/z＝365(M+1).

实施例120

1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-1-环己基-3-噻唑-2-基-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用1-(4-环己基氨基-哌啶-1-基)-乙烷酮和2-氨基噻唑。

HPLC-MS：m/z＝351(M+1).

实施例121

{2-[3-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-环己基-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸乙基酯

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用1-(4-环己基氨基-哌啶-1-基)-乙烷酮和5-氨基噻唑-2-巯基乙酸乙基酯。

HPLC-MS：m/z＝469(M+1).

实施例122

1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-1-环己基-3-(5-甲基-噻唑-2-基)-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用1-(4-环己基氨基-哌啶-1-基)-乙烷酮和5-甲基-2-氨基噻唑。

HPLC-MS：m/z＝365(M+1).

实施例123

{2-[3-环己基-3-(四氢-呋喃-(3R)-基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸乙基酯

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用(R)-环己基-(四氢-呋喃-3-基)-胺和乙基-2-[5-氨基噻唑-2-基-硫基]乙酸酯。

HPLC-MS：m/z＝414(M+1).

实施例124

{5-[3-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-环己基-脲基]-[1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基}-乙酸乙基酯

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用1-(4-环己基氨基-哌啶-1-基)-乙烷酮和乙基-2-[5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基-硫基]乙酸酯。

HPLC-MS：m/z＝470(M+1).

实施例125

1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-1-环己基-3-(5-环丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用1-(4-环己基氨基-哌啶-1-基)-乙烷酮和2-氨基-5-环丙基-1，3，4-噻二唑。

HPLC-MS：m/z＝392(M+1).

实施例126

1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-1-环己基-3-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用1-(4-环己基氨基-哌啶-1-基)-乙烷酮和2-氨基-5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑。

HPLC-MS：m/z＝420(M+1).

实施例127

{5-[3-环戊基-3-(4-甲基-环己基)-脲基]-[1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基}-乙酸

如通用工艺(A)和(B)所述，使用环戊基-(4-甲基-环己基)-胺和乙基-2-[5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基-硫基]乙酸酯制备{5-[3-环戊基-3-(4-甲基-环己基)-脲基]-[1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基}-乙酸乙基酯。利用通用工艺(F)进行水解，得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z＝399.4(M+1).

实施例128

{5-[3-环己基-3-(4-甲基-环己基)-脲基]-[1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基}-乙酸

如通用工艺(A)和(B)所述，使用环己基-(4-甲基-环己基)-胺和乙基-2-[5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基-硫基]乙酸酯制备{5-[3-环己基-3-(4-甲基-环己基)-脲基]-[1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基}-乙酸乙基酯。利用通用工艺(F)进行水解，得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z＝413.5(M+1).

实施例129

3-[6-(3，3-二环己基-脲基)-吡啶-3-基]-丙烯酸乙基酯

如通用工艺(A)所述制备，使用二环己胺和3-(6-氨基吡啶-3-基)-丙烯酸乙基酯。

HPLC-MS：m/z＝400.6(M+1).

实施例130

{5-[3-(4-甲基-环己基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-脲基]-[1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基}-乙酸

如通用工艺(A)和(B)所述，使用(4-甲基-环己基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺和乙基-2-[5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基-硫基]乙酸酯制备{5-[3-(4-甲基-环己基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-脲基]-[1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基}-乙酸乙基酯。利用通用工艺(F)进行水解，得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z＝415.5(M+1).

实施例131

1，1-二环己基-3-(1H-咪唑-2-基)-脲

如通用工艺(A)所述制备，使用二环己胺和2-氨基咪唑。

HPLC-MS：m/z＝292(M+1).

实施例132

{2-[3-环己基-3-(4-甲基-环己基)-脲基]-5-乙基-噻唑-4-基}-乙酸

利用通用工艺(A)和(B)，从环己基-(4-甲基-环己基)-胺和(2-氨基-5-乙基-噻唑-4-基)-乙酸乙基酯制备{2-[3-环己基-3-(4-甲基-环己基)-脲基]-5-乙基-噻唑-4-基}-乙酸乙基酯。利用通用工艺(F)进行水解，得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z＝408.6(M+1).

实施例133

{5-[3-环己基-3-(四氢-吡喃-4-基)-脲基]-[1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基}-乙酸

如通用工艺(A)和(B)所述，使用环己基-(四氢-吡喃-4-基)-胺和乙基-2-[5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基-硫基]乙酸酯制备{5-[3-环己基-3-(四氢-吡喃-4-基)-脲基]-[1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基}-乙酸乙基酯。利用通用工艺(F)进行水解，得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z＝401.4(M+1).

实施例134

1，1-二环己基-3-[5-(2-二甲氨基-乙基硫烷基)-噻唑-2-基]-脲

向3-(5-溴-噻唑-2-基)-1，1-二环己基-脲(1.25g，3.24mmol)(按照通用工艺(C)制备)的DMF(12mL)溶液加入2-二甲氨基-乙硫醇盐酸盐(0.92g，6.47mmol)和NaOH(0.97mL，9.7mmol)，将反应混合物搅拌1h，然后将烧瓶转移至冰箱中放置2天。反应混合物经过制备型HPLC纯化。收集各级分，在真空中除去挥发物。将残余物溶于EtOAc，用碳酸钠洗涤，干燥(MgSO₄)。收率152mg(11％)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.35(s，1H)，2.76(t，2H)，2.41(t，2H)，2.12(s，6H)，2.0-1.0(m，22H)

HPLC-MS：m/z＝412(M+1).

实施例135

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-1-(1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基)-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用环己基-(1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基)-胺和5-氯-2-氨基噻唑。

HPLC-MS：m/z＝379(M+1).

实施例136

2-[5-(3，3-二环己基脲基)-[1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基]-N-噻唑-2-基乙酰胺

如通用工艺(A)所述制备，使用二环己胺和5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基硫烷基-N-噻唑-2-基乙酰胺。

HPLC-MS：m/z＝481(M+1).

实施例137

1-(1-丁酰基-哌啶-4-基)-3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-脲

如通用工艺(G)所述制备，使用4-环己基氨基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯和5-氯-2-氨基噻唑。

HPLC-MS：m/z＝413(M+1).

实施例138

1-(1-丙酰基-哌啶-4-基)-3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-脲

HPLC-MS：m/z＝399(M+1).

实施例139

{2-[3-环己基-3-(4-氧代-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸乙基酯

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用4-(4-甲基-环己基氨基)-环己烷酮和乙基-2-[5-氨基噻唑-2-基-硫基]乙酸酯。

HPLC-MS：m/z＝440(M+1).

实施例140

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-1-(1-环戊烷羰基-哌啶-4-基)-脲

HPLC-MS：m/z＝439(M+1).

实施例141

{2-[3-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-环己基-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸

利用通用工艺(F)，从{2-[3-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-环己基-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸乙基酯制备。

HPLC-MS：m/z＝441(M+1).

实施例142

1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-1-环庚基-3-噻唑-2-基-脲

如通用工艺(G)所述制备，使用4-环庚基氨基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯和2-氨基噻唑。

HPLC-MS：m/z＝365(M+1).

实施例143

1，1-二环己基-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻唑-2-基]-脲

如通用工艺(A)所述制备，使用二环己胺和2-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-噻唑。

HPLC-MS：m/z＝406(M+1).

实施例144

{2-[3-环己基-3-(4-氧代-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸

利用通用工艺(F)，从{2-[3-环己基-3-(4-氧代-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸乙基酯制备。

HPLC-MS：m/z＝412(M+1).

实施例145

1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环戊基-脲

如通用工艺(G)所述制备，使用4-环戊基氨基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯和5-氯-2-氨基噻唑。

HPLC-MS：m/z＝371(M+1).

实施例146

1-环己基-1-(1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基)-3-噻唑-2-基-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用环己基-(1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基)-胺和2-氨基噻唑。

HPLC-MS：m/z＝344(M+1).

实施例147

{5-[3-环己基-3-(4-氧代-环己基)-脲基]-[1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基}-乙酸乙基酯

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用4-环己基氨基-环己烷酮和乙基-2-[5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基-硫基]乙酸酯。

HPLC-MS：m/z＝441(M+1).

实施例148

3-[2-(3，3-二环己基-脲基)-4-甲基-噻唑-5-基硫烷基]-丙酸

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用3-[2-(3，3-二环己基-脲基)-4-甲基-噻唑-5-基硫烷基]-丙酸乙基酯和3-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基硫烷基)-丙酸乙基酯。

HPLC-MS：m/z＝426(M+1).

实施例149

{5-[3，3-双-(4-甲基-环己基)-脲基]-[1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基}-乙酸

如通用工艺(A)和(B)所述，从双-(4-甲基-环己基)-胺和乙基-2-[5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基-硫基]乙酸酯制备{5-[3，3-双-(4-甲基-环己基)-脲基]-[1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基}-乙酸乙基酯。利用通用工艺(F)进行水解，得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z＝427(M+1).

实施例150

4-[3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-脲基]-N-叔丁氧羰基-哌啶

HPLC-MS：m/z＝443(M+1).

实施例151

1-(4-氨基-环己基)-3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用(4-环己基氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯和5-氯-2-氨基噻唑。

HPLC-MS：m/z＝357(M+1).

实施例152

4-(1-环己基-3-噻唑-2-基-脲基)-N-叔丁氧羰基-哌啶

如通用工艺(G)所述制备，使用4-环戊基氨基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯和2-氨基噻唑。

HPLC-MS：m/z＝409(M+1).

实施例153

1-(1-苯甲酰基-哌啶-4-基)-3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-脲

HPLC-MS：m/z＝447(M+1).

实施例154

[2-(3，3-二环己基-脲基)-4-甲基-噻唑-5-基硫烷基]-乙酸

如通用工艺(A)所述，使用二环己胺和3-甲基-5-氨基噻唑-2-巯基乙酸乙基酯制备[2-(3，3-二环己基-脲基)-4-甲基-噻唑-5-基硫烷基]-乙酸乙基酯制备。利用通用工艺(F)进行水解，得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z＝412(M+1).

实施例155

4-(3，3-二环己基脲基)呋咱-3-羧酸

如通用工艺(A)所述制备，使用二环己胺和4-氨基-3-呋咱羧酸.

HPLC-MS：m/z＝337(M+1).

实施例156

[5-(3-环己基-3-环戊基-脲基)-[1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基]-乙酸

如通用工艺(A)和(B)所述，使用环己基-环戊基-胺和乙基-2-[5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基-硫基]乙酸酯制备[5-(3-环己基-3-环戊基-脲基)-[1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基]-乙酸乙基酯。利用通用工艺(F)进行水解，得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z＝385(M+1).

实施例157

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-1-[1-(吡啶-4-羰基)-哌啶-4-基]-脲

HPLC-MS：m/z＝448(M+1).

实施例158

1-环己基-3-(5-环丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-1-(4-氧代-环己基)-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用4-环己基氨基-环己烷酮和2-氨基-5-环丙基-1，3，4-噻二唑。

HPLC-MS：m/z＝363(M+1).

实施例159

4-[5-(3，3-二环己基-脲基)-[1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基]-丁酸

如通用工艺(A)所述，使用二环己胺和4-(5-氨基-[1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基)-丁酸乙基酯制备4-[5-(3，3-二环己基-脲基)-[1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基]-丁酸乙基酯。利用通用工艺(F)进行水解，得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z＝427(M+1).

实施例160

{5-[3-环己基-3-(4-氧代-环己基)-脲基]-[1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基}-乙酸

利用通用工艺(F)进行{5-[3-环己基-3-(4-氧代-环己基)-脲基]-[1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基}-乙酸乙基酯的水解，得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z＝413(M+1).

实施例161

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-1-(1，1-二氧代-四氢-1-噻喃-4-基)-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用环己基-(1，1-二氧代-硫吗啉-4-基)-胺和5-氯-2-氨基噻唑。

HPLC-MS：392(M+1).

实施例162

1-环己基-1-(4，4-二甲基-环己基)-3-噻唑-2-基-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用环己基-(4，4-二甲基-环己基)-胺和2-氨基噻唑。

HPLC-MS：m/z＝336(M+1).

实施例163

[2-(3，3-二环己基脲基)苯并噻唑-6-基]乙酸

如通用工艺(A)所述制备，使用二环己胺和2-氨基-苯并噻唑-6-乙酸。

HPLC-MS：m/z＝416(M+1).

实施例164

{2-[3-环己基-3-(四氢-呋喃-(3R)-基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸

利用通用工艺(F)进行{2-[3-环己基-3-(四氢-呋喃-(3R)-基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸乙基酯的水解，得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z＝386(M+1).

实施例165

3-(5-甲基-噻唑-2-基)-1-(4-氧代-环己基)-1-(四氢-吡喃-4-基)-脲

如通用工艺(A)所述制备，使用4-(四氢-吡喃-4-基氨基)-环己烷酮和2-氨基-5-甲基噻唑。

HPLC-MS：m/z＝339(M+1).

实施例166

[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-4-基甲基硫烷基]-乙酸

如通用工艺(A)所述，使用二环己胺和(2-氨基-噻唑-4-基甲基硫烷基)-乙酸乙基酯(制备如下：4-氯甲基-噻唑-2-基胺、乙基-2-巯基乙酸酯和碳酸钾在DMF中在室温下反应1h)制备[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-4-基甲基硫烷基]-乙酸乙基酯。利用通用工艺(F)进行水解，得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z＝412(M+1).

实施例167

1-(4-叔丁氧羰基氨基-环己基)-3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用(4-环己基氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯和2-氨基-5-氯噻唑。

HPLC-MS：m/z＝457(M+1).

实施例168

1-(4-叔丁氧羰基氨基-环己基)-3-(噻唑-2-基)-1-环己基-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用(4-环己基氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯和2-氨基噻唑。

HPLC-MS：m/z＝423(M+1).

实施例169

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-1-[1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-脲

HPLC-MS：m/z＝465(M+1).

实施例170

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-1-[1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-脲

HPLC-MS：m/z＝477(M+1).

实施例171

[5-(3，3-二环戊基-脲基)-[1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基]-乙酸

如通用工艺(A)和(B)所述，使用二环戊基胺和乙基-2-[5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基-硫基]乙酸酯制备[5-(3，3-二环戊基-脲基)-[1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基]-乙酸乙基酯。利用通用工艺(F)进行水解，得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z＝371(M+1).

实施例172

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-1-[1-(2-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-脲

HPLC-MS：m/z＝477(M+1).

实施例173

1，1-二环己基-3-[4-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-噻唑-2-基]-脲

步骤1：4-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-噻唑-2-基胺的合成：

将N-乙酰氨基-5-噻唑磺酰氯(0.9g；042mmol)溶于DCM(15mL)，在搅拌下加入TEA(0.71g；7.07mmol)和1-甲基哌嗪(0.42g；4.24mmol)(放热！)。将反应混合物搅拌30min。加入水(15mL)，用DCM萃取(3×25mL)。将有机相干燥，过滤，在真空中蒸发，得到1.1gN-[5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-噻唑-2-基]-乙酰胺的白色晶体。

¹H NMR(MeOD)：δ9.5(br s；1H)；3.2(br t；4H)；2.55(br t；4H)；2.50(s；3H)；2.32(s；3H)；2.29(s；3H).

步骤2：在微波容器(20mL)中，在6N HC1/MeOH(1∶1)中水解上述化合物。在完全转化之前将反应加热300080℃；x4。向反应混合物加入DCM(10mL)，搅拌5min。除去DCM相；TLC显示有机相中没有化合物，以除去来自第-步的中性原料！然后向混合物加入碱直至碱性pH。用DCM萃取(3×25mL)，用MgSO₄干燥，蒸发，得到532mg4-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-噻唑-2-基胺的白色晶体。

HPLC-MS：m/z＝277(M+1).

在微波烘箱(EmrysOptimizer)中制备。在微波容器(2.5mL)中混合4-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-噻唑-2-基胺(0.04g；0.141mmol)、CDI(0.023g；0.141mmol)和DMAP与二氯乙烷(1.5mL)。将反应混合物在120℃下加热600sec，加入二环己胺(0.025g；0.141mmol)的二氯乙烷(0.2mL)溶液穿过隔板，将反应混合物在120℃下加热另外600sec。向反应混合物加入水和DCM(25mL)。将水相用DCM萃取(3×25mL)，用MgSO₄干燥，过滤，在真空中蒸发，得到标题化合物(84mg)，为黄色的油。经过制备型HPLC纯化，得到3mg(收率4％)。

HPLC-MS：m/z＝484(M+1).

实施例174

3-[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-基硫烷基]-丙酸甲基酯

如通用工艺(D)所述制备，使用3-(5-溴-噻唑-2-基)-1，1-二环己基-脲和3-巯基丙酸甲基酯。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.52(br，1H)，7.34(s，1H)，3.67(s，3H)，3.41(m，2H)，2.91(t，2H)，2.61(t，3H)，1.05-1.84(m，20H)ppm；HPLC-MS：m/z 426(M+1).

实施例175

3-[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-基硫烷基]-丙酸

如通用工艺(F)所述从3-[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-基硫烷基]-丙酸甲基酯制备。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ12.62(br，1H)，9.86(br，1H)，7.94(s，1H)，3.51(t，2H)，3.30(m，2H)，2.58(t，2H)，1.10-1.88(m，20H)ppm；HPLC-MS：m/z 412(M+1).

实施例176

2-[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-基磺酰基]-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸乙基酯。

从2-[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-基硫烷基]-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸乙基酯(实施例59)，如通用工艺(J)所述制备。

¹H NMR(CDCl₃)：δ9.23(br，1H)，8.15(br，1H)，7.69(s，1H)，4.35(q，2H)，4.27(s，3H)，3.42(m，2H)，1.70-1.86(m，16H)，1.36(t，3H)，1.10-1.48(m，4H)ppm；HPLC-MS：m/z 524(M+1).

实施例177

2-[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-基磺酰基]-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸

如通用工艺(F)所述从2-[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-基磺酰基]-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸乙基酯(实施例176)制备.

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ12.82(br，1H)，9.42(br，1H)，8.22(s，1H)，7.68(s，1H)，4.19(s，3H)，3.42(m，2H)，1.02-1.96(m，20H)ppm；HPLC-MS：m/z 496(M+1).

实施例178

2-[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-磺酰基]-1H-咪唑-4-羧酸乙基酯

从2-[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-硫烷基]-1H-咪唑-4-羧酸乙基酯(实施例57)，如通用工艺(J)所述制备。

¹H NMR(CDCl₃)：δ9.34(br，1H)，8.10(br，1H)，7.79(s，1H)，4.36(q，2H)，3.43(m，2H)，1.15-1.86(m，23H)ppm；HPLC-MS：m/z 510(M+1).

实施例179

2-[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-磺酰基]-1H-咪唑-4-羧酸

如通用工艺(F)所述从2-[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-磺酰基]-1H-咪唑-4-羧酸乙基酯(实施例178)制备.

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ12.34(br，1H)，9.28(br，1H)，8.09(s，1H)，7.94(s，1H)，3.33(m，2H)，1.10-1.90(m，20H)ppm；HPLC-MS：m/z 482(M+1).

实施例180

1，1-二环己基-3-[5-(嘧啶-2-磺酰基)-噻唑-2-基]-脲

始于1，1-二环己基-3-[5-(嘧啶-2-硫烷基)-噻唑-2-基]-脲，如通用工艺(J)所述制备。

¹H NMR(CDCl₃)：δ9.18(br，1H)，8.92(d，2H)，8.10(s，1H)，7.51(t，1H)，3.45(m，2H)，1.15-1.85(m，20H)ppm；HPLC-MS：m/z 450(M+1).

实施例181

[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-磺酰基]-乙酸甲基酯

始于[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-硫烷基]-乙酸甲基酯(实施例54)，如通用工艺(J)所述制备。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.96(br，1H)，7.26(s，1H)，4.18(s，2H)，3.77(s，1H)，3.42(m，2H)，1.19-1.86(m，20H)ppm；HPLC-MS：m/z 444(M+1).

实施例182

[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-磺酰基]-乙酸

如通用工艺(F)所述从[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-磺酰基]-乙酸甲基酯(实施例181)制备。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ12.12(br，1H)，8.22(br，1H)，7.95(s，1H)，4.46(s，2H)，3.42(m，2H)，1.08-1.90(m，20H)ppm；HPLC-MS：m/z 430(M+1).

实施例183

1，1-二环己基-3-[5-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-磺酰基)-噻唑-2-基]-脲

始于1，1-二环己基-3-[5-(4-甲基-4H-[1，2，4]***-3-硫烷基)-噻唑-2-基]-脲，如通用工艺(J)所述制备。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.88(br，1H)，8.17(s，1H)，8.11(br，1H)，4.01(s，3H)，3.42(m，2H)，1.11-1.85(m，20H)ppm；HPLC-MS：m/z 453(M+1).

实施例184

1，1-二环己基-3-[5-(吡啶-2-磺酰基)-噻唑-2-基]-脲

始于1，1-二环己基-3-[5-(吡啶-2-硫烷基)-噻唑-2-基]-脲(实施例56)，如通用工艺(J)所述制备。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.86(br，1H)，8.69(d，1H)，.8.14(d，1H)，8.07(s，1H)，7.91(m，1H)，7.46(m，1H)3.39(m，2H)，1.16-1.84(m，20H)ppm；HPLC-MS：m/z 449(M+1).

实施例185

2-[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-基硫烷基]-烟酸甲基酯

如通用工艺(E)所述制备，使用3-(5-溴-噻唑-2-基)-1，1-二环己基-脲和2-巯基烟酸甲基酯。

HPLC-MS：m/z 475(M+1).

实施例186

2-[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-基硫烷基]-烟酸

如通用工艺(F)所述从2-[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-基硫烷基]-烟酸甲基酯(实施例185)制备.

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ12.33(br，1H)，9.24(br，1H)，8.51(m，1H)，8.22(m，1H)，7.44(s，1H)，7.27(m，1H)，3.48(m，2H)，1.05-1.97(m，20H)ppm；HPLC-MS：m/z 461(M+1).

实施例187

3-[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-基磺酰基]-丙酸甲基酯

始于3-[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-基硫烷基]-丙酸甲基酯，如通用工艺(J)所述制备。

HPLC-MS：m/z 458(M+1).

实施例188

3-[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-基磺酰基]-丙酸

如通用工艺(F)所述从3-[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-基磺酰基]-丙酸甲基酯(实施例187)制备。

HPLC-MS：m/z 444(M+1).

实施例189

3-(5-溴-噻唑-2-基)-1-环己基-1-(四氢-吡喃-4-基)-脲

如通用工艺(C)所述制备，使用环己基-(四氢-吡喃-4-基)-胺和5-溴-2-噻唑基胺。

¹H NMR(CDCl₃)：δ9.22(s，1H)，7.02(s，1H)，4.05(dd，2H)，3.87(br，1H)，3.48(t，2H)，3.40(br，1H)，1.26-2.28(m，14H)ppm；HPLC-MS：m/z 389(M+1).

实施例190

3-(5-溴-噻唑-2-基)-1-环己基-1-(四氢-噻喃-4-基)-脲

如通用工艺(C)所述制备，使用环己基-(四氢-噻喃-4-基)-胺和5-溴-2-噻唑基胺。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.11(s，1H)，7.24(s，1H)，3.57(m，1H)，3.38(m，1H)，2.75(m，4H)，1.14-2.17(m，14H)ppm；HPLC-MS：m/z 405(M+1).

实施例191

3-(5-溴-噻唑-2-基)-1-环己基-1-(1，1-二氧代-四氢噻喃-4-基)-脲

始于3-(5-溴-噻唑-2-基)-1-环己基-1-(四氢-噻喃-4-基)-脲(实施例190)，如通用工艺(J)所述制备。

HPLC-MS：m/z 437(M+1).

实施例192

{2-[3-环己基-3-(四氢-吡喃-4-基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸甲基酯

如通用工艺(D)所述制备，使用3-(5-溴-噻唑-2-基)-1-环己基-1-(四氢-吡喃-4-基)-脲和硫基乙醇酸甲基酯。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.26(br，1H)，7.41(s，1H)，4.05(dd，2H)，3.89(br，1H)，3.72(s，3H)，3.44(m 2H)，3.41(s，2H)，3.35(m，1H)，1.15-2.19(m，14H)ppm；HPLC-MS：m/z 414(M+1).

实施例193

{2-[3-环己基-3-(四氢-吡喃-4-基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸

如通用工艺(F)所述从{2-[3-环己基-3-(四氢-吡喃-4-基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸甲基酯(实施例192)制备。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ12.44(br，1H)，8.5(br，1H)，7.38(s，1H)，3.83(m，2H)，3.67(m，1H)，3.45(s，2H)，3.32-3.38(m，3H)，1.09-2.20(m，14H)ppm；HPLC-MS：m/z 400(M+1).

实施例194

{2-[3-环己基-3-(四氢-噻喃-4-基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸甲基酯

如通用工艺(D)所述制备，使用3-(5-溴-噻唑-2-基)-1-环己基-1-(四氢-噻喃-4-基)-脲(实施例190)和硫基乙醇酸甲酯。

HPLC-MS：m/z 430(M+1).

实施例195

{2-[3-环己基-3-(四氢-噻喃-4-基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸

如通用工艺(F)所述从{2-[3-环己基-3-(四氢-噻喃-4-基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸甲基酯制备。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ12.34(br，1H)，11.2(br，1H)，7.37(s，1H)，3.45(s，2H)，3.31(m，2H)，2.73(m，2H)，2.55(m，2H)，1.15-2.12(m，14H)ppm；HPLC-MS：m/z 416(M+1).

实施例196

2-{2-[3-环己基-3-(四氢-吡喃-4-基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-1H-咪唑-4-羧酸乙基酯

如通用工艺(E)所述制备，使用3-(5-溴-噻唑-2-基)-1-环己基-1-(四氢-吡喃-4-基)-脲(实施例189)和乙基-2-巯基-1H-咪唑-4-羧酸酯。

HPLC-MS：m/z 480(M+1).

实施例197

2-{2-[3-环己基-3-(四氢-吡喃-4-基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-1H-咪唑-4-羧酸

如通用工艺(F)所述从2-{2-[3-环己基-3-(四氢-吡喃-4-基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-1H-咪唑-4-羧酸乙基酯制备。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ13.02(br，1H)，11.23(br，1H)，7.86(s，1H)，7.59(s，1H)，3.84(m，2H)，3.37(m，4H)，1.21-2.40(m，14H)ppm；HPLC-MS：m/z 452(M+1).

实施例198

3-{2-[3-环己基-3-(四氢-噻喃-4-基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-丙酸甲基酯

如通用工艺(D)所述制备，使用3-(5-溴-噻唑-2-基)-1-环己基-1-(四氢-噻喃-4-基)-脲(实施例190)和3-巯基丙酸甲基酯。

¹H NMR(CDCl₃)：δ9.40(br，1H)，7.35(s，1H)，3.69(s，3H)，3.61(br，1H)，3.41(br，1H)，2.94(t，2H)，2.80(t，2H)，2.69(dd，2H)，2.61(t，2H)，1.18-2.20(m，14H)ppm；HPLC-MS：m/z444(M+1).

实施例199

3-{2-[3-环己基-3-(四氢-噻喃-4-基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-丙酸

如通用工艺(F)所述从3-{2-[3-环己基-3-(四氢-噻喃-4-基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-丙酸甲基酯(实施例198)制备.

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ12.40(br，1H)，8.42(br，1H)，7.35(s，1H)，3.82(m，2H)，2.82(t，2H)，2.76(dd，2H)，2.57(dd，2H)，2.49(t，2H)，1.20-2.23(m，14H)ppm；HPLC-MS：m/z 430(M+1).

实施例200

2-{2-[3-环己基-3-(四氢-噻喃-4-基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸乙基酯

如通用工艺(E)所述制备，使用3-(5-溴-噻唑-2-基)-1-环己基-1-(四氢-噻喃-4-基)-脲(实施例190)和2-巯基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸乙基酯。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.20(br，1H)，7.73(s，1H)，7.66(s，1H)，7.53(s，1H)，4.29(q，2H)，3.96(s，3H)，3.58(br，1H)，3.39(br，1H)，2.65-2.78(m，4H)，1.18-2.24(m，17H)ppm；HPLC-MS：m/z 510(M+1).

实施例201

2-{2-[3-环己基-3-(四氢-噻喃-4-基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸

如通用工艺(F)所述从2-{2-[3-环己基-3-(四氢-噻喃-4-基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸乙基酯(实施例200)制备。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ12.24(br，1H)，7.61(br，1H)，7.57(s，1H)，7.53(s，1H)，3.87(s，3H)，3.36(m，2H)，2.72(t，2H)，2.55(d，2H)，1.04-1.89(m，14H)ppm；HPLC-MS：m/z 482(M+1).

实施例202

3-(5-溴-噻唑-2-基)-1-环戊基-1-(4-甲基-环己基)-脲

如通用工艺(C)所述制备，使用环戊基-(4-甲基-环己基)-胺和5-溴-2-噻唑基胺。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.50(br，1H)，7.26(1H，s)，3.83(m，1H)，3.48(m，1H)，1.07-1.90(m，17H，m)，0.82-1.05(dd，3H)ppm；HPLC-MS：m/z 387(M+1).

实施例203

3-(5-溴-噻唑-2-基)-1-(4-甲基-环己基)-1-(四氢-吡喃-4-基)-脲

如通用工艺(C)所述制备，使用(4-甲基-环己基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺和5-溴-2-噻唑基胺。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.44(br，1H)，7.27(1H，s)，4.02(d，2H)，3.82(m，2H)，3.41(t，2H)，3.32(m，1H)，1.05-2.09(m，13H)，0.89-1.03(dd，3H)ppm；HPLC-MS：m/z 403(M+1).

实施例204

3-(5-溴-噻唑-2-基)-1-环己基-1-(4-三氟甲基-环己基)-脲

如通用工艺(C)所述制备，使用环己基-(4-三氟甲基-环己基)-胺和5-溴-2-噻唑基胺。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.15(br，1H)，7.26(1H，s)，3.70(m，1H)，3.32(m，1H)，1.15-2.07(m，19H)，0.89-1.03(dd，3H)ppm；HPLC-MS：m/z 455(M+1).

实施例205

{2-[3-环戊基-3-(4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸甲基酯

如通用工艺(D)所述制备，使用3-(5-溴-噻唑-2-基)-1-环戊基-1-(4-甲基-环己基)-脲(实施例202)和硫基乙醇酸甲酯。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.44(br，1H)，7.39(s，1H)，3.83(m，1H)，3.70(s，3H)，3.49(m，1H)，3.41(s，2H)，1.12-1.87(m，17H)，0.87-1.01(dd，3H)ppm；HPLC-MS：m/z 412(M+1).

实施例206

{2-[3-环戊基-3-(4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸

如通用工艺(F)所述从{2-[3-环戊基-3-(4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸甲基酯(实施例205)制备。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ11.94(br，1H)，8.42(br1H)，7.37(s，1H)，3.82(m，1H)，3.56(m，1H)，3.45(s，2H)，1.14-1.98(m，17H)，0.83-0.97(dd，3H)ppm；HPLC-MS：m/z 398(M+1).

实施例207

3-{2-[3-环戊基-3-(4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-丙酸甲基酯

如通用工艺(D)所述制备，使用3-(5-溴-噻唑-2-基)-1-环戊基-1-(4-甲基-环己基)-脲(实施例202)和3-巯基丙酸甲基酯。

HPLC-MS：m/z 426(M+1).

实施例208

3-{2-[3-环戊基-3-(4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-丙酸

如通用工艺(F)所述从3-{2-[3-环戊基-3-(4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-丙酸甲基酯(实施例207)制备。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ11.44(br，1H)，8.54(br1H)，7.34(s，1H)，3.82(m，1H)，3.56(m，1H)，3.33(s，1H)，2.08(t，2H)，2.43(t，2H)，1.06-1.98(m，17H)，0.83-0.97(dd，3H)ppm；HPLC-MS：m/z 412(M+1).

实施例209

2-{2-[3-环戊基-3-(4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-1H-咪唑-4-羧酸乙基酯

如通用工艺(E)所述制备，使用3-(5-溴-噻唑-2-基)-1-环戊基-1-(4-甲基-环己基)-脲(实施例202)和乙基-2-巯基-1H-咪唑-4-羧酸酯。

¹H NMR(CDCl₃)：δ9.22(br，1H)，7.66(s，1H)，7.54(s，1H)，4.30(q，2H)，3.82(m，1H)，3.44(m，1H)，1.34-1.82(m，20H)，0.78-0.98(dd，3H)ppm；HPLC-MS：m/z 478(M+1).

实施例210

2-{2-[3-环戊基-3-(4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-1H-咪唑-4-羧酸

如通用工艺(F)所述从2-{2-[3-环戊基-3-(4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-1H-咪唑-4-羧酸乙基酯制备。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ12.92(br，1H)，11.94(br，1H)，7.82(br，1H)，7.56(s，1H)，3.82(m，1H)，3.56(m，1H)，1.08-1.97(m，17H)，0.83-0.96(dd，3H)ppm；HPLC-MS：m/z 450(M+1).

实施例211

2-{2-[3-环戊基-3-(4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸乙基酯

如通用工艺(E)所述制备，使用3-(5-溴-噻唑-2-基)-1-环戊基-1-(4-甲基-环己基)-脲(实施例202)和2-巯基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸乙基酯。

¹H NMR(CDCl₃)：δ9.24(br，1H)，7.68(s，1H)，7.56(s，1H)，4.28(q，2H)，3.98(s，3H)，3.83(m，1H)，3.50(m，1H)，1.01-1.84(m，20H)，0.82-0.98(dd，3H)ppm；HPLC-MS：m/z 492(M+1).

实施例212

2-{2-[3-环戊基-3-(4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸

如通用工艺(F)所述从2-{2-[3-环戊基-3-(4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸乙基酯制备。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ12.96(br，1H)，11.45(br，1H)，7.61(br，1H)，7.56(s，1H)，3.86(8，3H)，3.81(m，1H)，3.56(m，1H)，1.03-1.99(m，17H)，0.83-0.96(dd，3H)ppm；HPLC-MS：m/z 464(M+1).

实施例213

{2-[3-(4-甲基-环己基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸甲基酯

如通用工艺(D)所述制备，使用3-(5-溴-噻唑-2-基)-1-(4-甲基-环己基)-1-(四氢-吡喃-4-基)-脲(实施例203)和硫基乙醇酸甲酯。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.28(br，1H)，7.41(s，1H)，4.05(m，2H)，3.85(m，2H)，3.72(s，3H)，3.42(m，2H)，3.33(m，1H)，1.05-2.26(m，13H)，0.90-1.06(dd，3H)ppm；HPLC-MS：m/z 428(M+1).

实施例214

{2-[3-(4-甲基-环己基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸

如通用工艺(F)所述从{2-[3-(4-甲基-环己基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸甲基酯(实施例213)制备.

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ12.2(br，1H)，7.6(br，1H)，7.36(s，1H)，3.82(m，2H)，3.70(br，1H)，3.45(s，2H)，3.35(m，3H)，1.02-2.26(m，13H)，0.84-0.99(dd，3H)ppm；HPLC-MS：m/z 414(M+1).

实施例215

3-甲基-2-{2-[3-(4-甲基-环己基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-3H-咪唑-4-羧酸乙基酯

如通用工艺(E)所述制备，使用3-(5-溴-噻唑-2-基)-1-(4-甲基-环己基)-1-(四氢-吡喃-4-基)-脲(实施例203)和2-巯基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸乙基酯。

¹H NMR(CDCl₃)：δ9.36(br，1H)，8.06(br，1H)，7.68(s，1H)，7.55(s，1H)，4.30(q，2H)，4.04(m，2H)，3.98(s，3H)，3.80(m，1H)，3.43(m，2H)，3.31(m，1H)，1.34-1.82(m，13H)，0.78-0.98(dd，3H)ppm；HPLC-MS：m/z 508(M+1).

实施例216

3-甲基-2-{2-[3-(4-甲基-环己基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-3H-咪唑-4-羧酸

如通用工艺(F)所述从3-甲基-2-{2-[3-(4-甲基-环己基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-3H-咪唑-4-羧酸乙基酯(实施例215)制备.

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ12.26(br，1H)，7.8(br，1H)，7.61(s，1H)，7.54(s，1H)，3.87(s，3H)，3.81(m，3H)，3.48(m，1H)，3.36(m，2H)，1.03-2.20(m，13H)，0.83-0.96(dd，3H)ppm；HPLC-MS：m/z 480(M+1).

实施例217

{2-[3-环己基-3-(4-三氟甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸甲基酯

如通用工艺(D)所述制备，使用3-(5-溴-噻唑-2-基)-1-环己基-1-(4-三氟甲基-环己基)-脲(实施例204)和硫基乙醇酸甲酯。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.62(br，1H)，7.34(s，1H)，3.66(s，3H)，3.37(s，2H)，3.28(m，2H)，1.05-2.26(m，19H)ppm；HPLC-MS：m/z 480(M+1).

实施例218

{2-[3-环己基-3-(4-三氟甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸

如通用工艺(F)所述从{2-[3-环己基-3-(4-三氟甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸甲基酯(实施例217)制备。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ12.16(br，1H)，7.37(s，1H)，3.44(s，3H)，3.32(m，2H)，1.05-2.21(m，19H)ppm；HPLC-MS：m/z 466(M+1).

实施例219

3-{2-[3-环己基-3-(4-三氟甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-丙酸甲基酯

如通用工艺(D)所述制备，使用3-(5-溴-噻唑-2-基)-1-环己基-1-(4-三氟甲基-环己基)-脲(实施例204)和3-巯基丙酸甲基酯。

HPLC-MS：m/z 494(M+1).

实施例220

[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-基]-乙酸甲基酯

如通用工艺(C)所述制备，使用二环己胺和2-氨基-噻唑-5-基)-乙酸甲基酯。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.25(s，1H)，7.13(br，1H)，3.71(s，5H)，3.42(m，2H)，1.05-1.99(m，20H)ppm；HPLC-MS：m/z 380(M+1).

实施例221

[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-基]-乙酸

如通用工艺(F)所述从[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-基]-乙酸甲基酯(实施例220)制备。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ12.16(br，1H)，7.29(br，1H)，7.10(s，1H)，3.65(s，2H)，3.44(m，2H)，1.05-1.97(m，20H)ppm；HPLC-MS：m/z 366(M+1).

实施例222

1，1-二环己基-3-(4-甲酰基-噻唑-2-基)-脲

在0℃下，向1，1-二环己基-3-(4-羟基甲基-噻唑-2-基)脲(850mg，2.5mmol)的4：1DCM/DMSO(8mL)溶液加入吡啶-三氧化硫(1.59g，10.0mmol)和三乙胺(1.55mL，11.25mmol)。将混合物搅拌6h，用水(50mL)猝灭，分离各层。水层用DCM萃取(2×50mL)。合并有机层，用水、饱和氯化铵溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到1，1-二环己基-3-(4-甲酰基-噻唑-2-基)脲(800mg，2.38mmol)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ9.78(s，1H)，8.2(br，1H)，7.74(s，1H)，3.45(m，2H)，1.20-1.90(m，20H)ppm；HPLC-MS：m/z 336(M+1).

实施例223

[2-(3，3-二环己基脲基)-噻唑-4-基]乙酸乙基酯

如通用工艺(C)所述从二环己胺和乙基-2-氨基-4-噻唑乙酸酯制备，收率63％。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.00(br，1H)，6.65(s，1H)，3.63(s，3H)，3.46(m，2H)，1.15-1.90(m，23H)ppm；HPLC-MS：m/z 394(M+1).

实施例224

3-(4-氰基-噻唑-2-基)-1，1-二环己基脲

如通用工艺(C)所述制备，使用二环己胺和4-氰基-2-噻唑基胺。

¹H NMR(4∶1 CDCl₃-CD₃OD)：δ8.16(br，1H)，7.55(s，1H)，3.44(m，2H)，1.15-1.90(m，20H)ppm；HPLC-MS：m/z 333(M+1).

实施例225

1，1-二环己基-3-[4-(甲磺酰基肟基-甲基)-噻唑-2-基]脲

向1，1-二环己基-3-[4-(肟基(hydroxyimino)-甲基)-噻唑-2-基]-脲(0.15mmol)的DCM(4mL)溶液加入甲磺酰氯(0.15mmol)和DIEA(0.15mL)。将混合物在rt下搅拌2h，用水(10mL)猝灭。反应混合物用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。合并有机萃取液，用水洗涤(2×30mL)，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。粗产物经过快速色谱纯化(二氧化硅，EtOAc/己烷1∶4至EtOAc/己烷1∶1)，得到所需产物，收率30％。

¹H NMR(4∶1 CDCl₃-CD₃OD)：δ8.60(s，1H)，7.80(s，1H)，6.48(d，1H)，3.60(br，2H)，3.40(s，3H)，1.15-1.90(m，20H)ppm；

HPLC-MS：m/z 429(M+1).

实施例226

1，1-二环己基-3-[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫烷基甲基)噻唑-2-基]脲

如通用工艺(L)所述从1，1-二环己基-3-(4-溴甲基-噻唑-2-基)脲和1-甲基-5-巯基四唑制备，收率20％。

¹H NMR(d6-丙酮)：δ6.84(s，1H)，4.47(s，2H)，3.93(s，3H)，3.60(br，2H)，2.80(br，1H)，1.15-1.90(m，20H)ppm；HPLC-MS：m/z 436(M+1).

实施例227

2-[2-(3，3-二环己基脲基)-噻唑-4-基甲基硫烷基)-1H-咪唑-4-羧酸乙基酯

如通用工艺(L)所述从1，1-二环己基-3-(4-溴甲基-噻唑-2-基)脲和2-巯基-1H-咪唑-4-羧酸乙基酯制备，收率20％。

HPLC-MS：m/z 492(M+1).

实施例228

N-[2-(3，3-二环己基脲基)-噻唑-4-基甲基]-甲磺酰胺

向1，1-二环己基-3-[4-(肟基-甲基)-噻唑-2-基]-脲(150mg，0.45mmol)的溶液加入硼烷-THF配合物(5.0mL，1.0M)，将内容物在rt下搅拌2h。将混合物用NaHCO₃溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取(2×30mL)。将有机萃取液洗涤(2×30mL)，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩，得到相应的胺。在0℃下向这种胺的DCM(5.0mL)溶液加入甲磺酸酐(0.1mL)和DIEA(0.2mL)。将混合物蒸发，粗产物经过快速色谱纯化(二氧化硅，CH₂CH₂-EtOAc 1∶4)，得到N-[2-(3，3-二环己基脲基)-噻唑-4-基甲基]-甲磺酰胺(20mg)，收率10％。

¹H NMR(CD₃OD)：δ6.90(d，1H)，4.20(s，2H)，3.46(br，1H)，3.30(m，2H)，2.80(s，2H)，1.15-1.90(m，20H)ppm；HPLC-MS：m/z 415(M+1).

实施例229

1，1-二环己基-3-[4-(吡啶-2-基硫烷基甲基)-噻唑-2-基]脲

如通用工艺(L)所述从1，1-二环己基-3-(4-溴甲基-噻唑-2-基)脲和2-巯基吡啶制备。

¹H NMR(d6-DMSO)：δ8.40(d，1H)，7.64(m，1H)，7.30(d，1H)，7.11(m，1H)，6.85(s，1H)，4.34(s，2H)，3.46(m，2H)，1.15-1.90(m，20H)ppm；HPLC-MS：m/z 431(M+1).

实施例230

1，1-二环己基-3-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基甲基)-噻唑-2-基]脲

如通用工艺(L)所述从1，1-二环己基-3-(4-溴甲基-噻唑-2-基)脲和2-巯基-1-甲基-1H-咪唑制备。

¹H NMR(4∶1 CDCl₃-CD₃OD)：δ7.21(d，1H)，7.04(d，1H)，6.94(d，1H)，6.85(s，1H)，3.44(m，2H)，3.40(s，2H)，3.32(s，3H)，1.10-1.90(m，20H)ppm；HPLC-MS：m/z 434(M+1).

实施例231

{[2-(3，3-二环己基脲基)-噻唑-5-羰基]-氨基}乙酸甲基酯

如通用工艺(K)所述使用2-(3，3-二环己基脲基)-噻唑-5-羧酸和甘氨酸甲基酯盐酸盐制备，收率75％。

¹H NMR(4∶1 CDCl₃-CD₃OD)：δ8.06(s，1H)，7.65(s，1H)，4.24(d，2H)，3.80(s，3H)，3.46(br，2H)，1.10-1.90(m，20H)ppm；HPLC-MS：m/z 423(M+1).

实施例232

1-{[2-(3，3-二环己基脲基)-噻唑-5-羰基]-氨基}环丙烷羧酸乙基酯

如通用工艺(K)所述使用2-(3，3-二环己基脲基)-噻唑-4-羧酸和1-氨基环丙烷-1-羧酸乙基酯制备，收率82％。

¹H NMR(d6-DMSO)：δ7.92(s，1H)，4.04(q，2H)，6.48(d，1H)，3.48(m，2H)，1.00-2.00(m，27H)ppm；HPLC-MS：m/z 463(M+1).

实施例233

(S)-1-[2-(3，3-二环己基脲基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-羧酸

如通用工艺(F)所述水解(S)-1-[2-(3，3-二环己基脲基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-羧酸乙基酯(实施例234)制备，收率90％。

¹H NMR(d6-DMSO)：δ7.64(s，1H)，4.20(d，1H)，3.95(d，1H)，3.40(m，2H)，3.10(m，1H)，1.15-1.90(m，26H)ppm；HPLC-MS：m/z 463(M+1).

实施例234

(S)-1-[2-(3，3-二环己基脲基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-羧酸乙基酯

如通用工艺(K)所述使用2-(3，3-二环己基脲基)-噻唑-4-羧酸和(S)-哌啶甲酸乙基酯制备，收率98％(120mg)。

¹H NMR(4∶1 CDCl₃-CD₃OD)：δ7.64(s，1H)，4.10(d，1H)，4.06(q，2H)，3.95(d，1H)，3.45(m，2H)，3.20(t，1H，)，1.35-1.90(m，20H)，1.15(t，3H)ppm；HPLC-MS：m/z 491(M+1).

实施例235

{[2-(3，3-二环己基脲基)-噻唑-5-羰基]-氨基}-乙酸

如通用工艺(F)所述水解{[2-(3，3-二环己基脲基)-噻唑-5-羰基]-氨基}乙酸甲基酯(实施例231)制备，收率90％。

HPLC-MS：m/z 409(M+1).

实施例236

3-{[2-(3，3-二环己基脲基)-噻唑-5-羰基]-氨基}-苯甲酸甲基酯

如通用工艺(K)所述使用2-(3，3-二环己基脲基)-噻唑-4-羧酸和甲基-3-氨基苯甲酸酯制备，收率21％。

¹H NMR(d6-DMSO：δ8.60(t，1H)，7.94(m，2H)，7.70(d，1H)，7.50(t，1H)，7.40(t，1H)，3.60(s，3H)，3.46(m，2H)，1.15-1.90(m，20H)ppm；HPLC-MS：m/z 485(M+1).

实施例237

3-(5-溴噻唑-2-基)-1，1-双-4-甲基环己基)脲

如所述通用工艺(C)使用双(4-甲基环己基)胺和2-氨基-5-溴噻唑制备，收率52％。

¹H NMR(4∶1 CDCl₃-CD₃OD)：δ7.95(br，1H)，7.24(s，1H)，3.46(m，2H)，1.15-1.90(m，18H)，0-95-1.10(两个d，6H)ppm；HPLC-MS：m/z 415(M+1).

实施例238

{2-[3，3-双(4-甲基环己基)脲基]噻唑-5-基硫烷基}乙酸甲基酯

如通用工艺(D)所述使用3-(5-溴噻唑-2-基)-1，1-双-4-甲基环己基)脲(实施例237)和硫基乙醇酸甲酯制备，收率41％。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.16(br，1H)，7.35(s，1H)，3.70(s，3H)，3.5(m，2H)，1.15-1.90(m，18H)，0.91-1.05(两个d，6H)ppm；HPLC-MS：m/z 440(M+1).

实施例239

{2-[3，3-双(4-甲基环己基)脲基]噻唑-5-基硫烷基}乙酸

如通用工艺(F)所述从{2-[3，3-双(4-甲基环己基)脲基]噻唑-5-基硫烷基}乙酸甲基酯(实施例238)制备，收率85％。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.20(br，1H)，7.4(s，1H)，3.72(s，3H)，3.4(s，2H)，3.30(m，2H)，1.15-1.90(m，18H)，0.90-1.05(两个d，6H)ppm；HPLC-MS：m/z 426(M+1).

实施例240

[2-(3，3-二环己基脲基)噻唑-5-基甲基硫烷基]乙酸甲基酯

如通用工艺(K)所述从1，1-二环己基-3-(4-溴甲基-噻唑-2-基)脲和硫基乙醇酸甲酯制备。

HPLC-MS：m/z 426(M+1).

实施例241

3-{[2-(3，3-二环己基脲基)-噻唑-5-羰基]-氨基}-丙酸乙基酯

如通用工艺(K)所述使用2-(3，3-二环己基脲基)-噻唑-4-羧酸和β-丙氨酸乙基酯盐酸盐制备，收率21％。

HPLC-MS：m/z 451(M+1).

实施例242

3-(5-溴噻唑-2-基)-1-环己基-1-(4-甲基环己基)-脲

如通用工艺(C)所述使用4-甲基环己基-环己胺和2-氨基-5-溴噻唑制备。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.0(s，1H)，7.25(s，1H)，6.48(d，1H)，3.48(m，2H)，1.15-1.90(m，19H)，0.88-1.05(两个d，3H)ppm；HPLC-MS：m/z 401(M+1).

实施例243

3-{2-[[3，3-双(4-甲基环己基)脲基]噻唑-5-基硫烷基}丙酸甲基酯

如通用工艺(D)所述使用3-(5-溴噻唑-2-基)-1，1-双-4-甲基环己基)脲(实施例237)和3-巯基丙酸甲基酯制备，收率20％。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.16(br，1H)，7.35(s，1H)，3.70(s，3H)，3.5(m，2H)，2.92(t，2H)，2.61(t，2H)，1.15-1.90(m，18H)，0.91-1.05(2d，6H)ppm；HPLC-MS：m/z 454(M+1).

实施例244

3-{2-[3，3-双(4-甲基环己基)脲基]噻唑-5-基硫烷基}丙酸

如通用工艺(F)所述水解3-{2-[[3，3-双(4-甲基环己基)脲基]噻唑-5-基硫烷基}丙酸甲基酯制备，收率85％。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.27(s，1H)，3.75(d，2H)，3.0(m，2H)，2.26(t，2H)，1.15-1.90(m，18H)，0.91-1.05(两个d，6H)ppm；HPLC-MS：m/z 440(M+1).

实施例245

4-{2-[3，3-双(4-甲基环己基)脲基]噻唑-5-基硫烷基}苯甲酸乙基酯

如通用工艺(E)所述使用3-(5-溴噻唑-2-基)-1，1-双-4-甲基环己基)脲(实施例237)和4-巯基-苯甲酸甲基酯制备。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.10(br，1H)，7.89(s，1H)，7.87(s，1H)，7.53(t，1H)，7.21(s，1H)，7.19(s，1H)，3.58(s，3H)，3.46(m，2H)，1.15-2.00(m，18H)，0.93-1.05(两个d，6H)ppm；HPLC-MS：m/z 502(M+1).

实施例246

2-{-2-[3-环己基-3-(4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸乙基酯

如通用工艺(E)所述从3-(5-溴噻唑-2-基)-1-环己基-1-(4-甲基环己基)-脲(实施例242)和2-巯基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸乙基酯制备。

¹H NMR(4∶1 CDCl₃-CD₃OD)：δ7.69(s，1H)，7.57(s，1H)，4.31(q，2H)，4.0(s，3H)，3.38(m，2H)，1.15-1.90(m，19H)，1.35(t，3H)，0.90-1.10(两个d，3H)ppm；HPLC-MS：m/z 506(M+1).

实施例247

{2-[3-环己基-3-(4-甲基环己基)脲基]噻唑-5-基硫烷基}乙酸甲基酯

如通用工艺(E)所述使用3-(5-溴噻唑-2-基)-1-环己基-1-(4-甲基环己基)-脲(实施例242)和硫基乙醇酸甲酯制备。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.43(s，1H)，7.48(s，1H)，3.77(s，3H)，3.79(d，1H)，3.50(d，1H)，3.46(m，2H)，1.15-1.90(m，19H)ppm；0.90-1.05(两个d，3H)ppm；HPLC-MS：m/z 426(M+1).

实施例248

3-{[2-(3，3-二环己基脲基)-噻唑-5-羰基]-氨基}-丙酸

如通用工艺(F)所述从3-{[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-羰基]-氨基}-丙酸甲基酯(实施例241)制备，收率90％。

¹H NMR(d6-DMSO)：δ7.80(s，1H)，7.67(s，1H)，3.56(t，2H)，3.46(m，2H)，2.76(t，2H)，1.15-1.90(m，20H)ppm；HPLC-MS：m/z 423(M+1).

实施例249

4-{2-[3，3-双(4-甲基环己基)脲基]噻唑-5-基硫烷基}苯甲酸

如通用工艺(F)所述从4-{2-[3，3-双(4-甲基环己基)脲基]噻唑-5-基硫烷基}苯甲酸乙基酯(实施例245)制备，收率80％。

¹H NMR(d6-丙酮)：δ7.84(d，2H)，7.35(s，1H)，7.18(d，2H)，3.40(m，2H)，1.15-1.90(m，18H)，0.95-1.05(两个d，6H)ppm；HPLC-MS：m/z 488(M+1).

实施例250

{2-[3-环己基-3-(4-甲基环己基)脲基]噻唑-5-基硫烷基}乙酸

如通用工艺(F)所述从{2-[3-环己基-3-(4-甲基环己基)脲基]噻唑-5-基硫烷基}乙酸甲基酯(实施例247)制备，收率88％。

¹H NMR(4∶1 CDCl₃-CD₃OD)：δ7.39(s，1H)，7.06(s，1H)，3.38(被MeOH峰所削弱)，1.15-1.90(m，19H)，0.95-1.05(两个d，3H)ppm；HPLC-MS：m/z 412(M+1).

实施例251

2-{-2-[3-环己基-3-(4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸

如通用工艺(F)所述从2-{-2-[3-环己基-3-(4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸乙基酯(实施例246)制备，收率80％。

¹H NMR(4∶1 CDCl₃-CD₃OD)：δ7.80(s，1H)，7.56(s，1H)，4.00(s，3H)，3.36(m，2H)，1.15-1.90(m，19H)，0.95-1.05(两个d，3H)ppm；HPLC-MS：m/z 478(M+1)

实施例252

1，1-二环己基-3-5-甲酰基-噻唑-2-基)-脲

将2-氨基-5-甲酰基噻唑(215mg，1.67mmol)、羰基二咪唑(275mg，1.70mmol)和催化量DMAP一起在40℃ 5mL THF中加热2h。向该溶液加入二环己胺(0.34mL，1.70mmol)，将反应混合物在室温下搅拌另外6h。将反应混合物浓缩，粗产物经过快速色谱纯化(二氧化硅，CH₂Cl₂-EtOAc，4∶1)，得到1，1-二环己基-3-(5-甲酰基-噻唑-2-基)-脲。

HPLC-MS：m/z 336(M+1).

实施例253

2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-羧酸甲氧基-甲基酰胺

如通用工艺(K)所述使用2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-羧酸和甲氧基甲基胺制备。

HPLC-MS：m/z 395(M+1).

实施例254

1，1-二环己基-3-[5-(吡咯烷-1-羰基)-噻唑-2-基]-脲

如通用工艺(K)所述使用2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-羧酸和吡咯烷制备.

HPLC-MS：m/z 405(M+1).

实施例255

(4-{[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸乙基酯

如通用工艺(K)所述使用2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-羧酸和4-氨基苯基乙酸乙基酯制备。

HPLC-MS：m/z 513(M+1).

实施例256

(4-{[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸

如通用工艺(F)所述从(4-{[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸乙基酯(实施例255)制备，收率80％。

HPLC-MS：m/z 483(M+1).

实施例257

3-[2-(3，3-二环己基脲基)-噻唑-5-基]-丙烯酸乙基酯

将1，1-二环己基-3-(5-甲酰基-噻唑-2-基)-脲(实施例252)(90mg，0.27mmol)与(乙酯基亚甲基)三苯膦(102mg，0.30mmol)的THF(5mL)溶液在40℃下搅拌12h。将反应混合物浓缩，残余物经过快速色谱纯化(二氧化硅，CH₂Cl₂-EtOAc，4∶1)，得到3-[2-(3，3-二环己基脲基)-噻唑-5-基]-丙烯酸乙基酯(75mg)，收率69％。

HPLC-MS：m/z 406(M+1).

实施例258

3-[2-(3，3-二环己基脲基)-噻唑-5-基]-丙酸乙基酯

向3-[2-(3，3-二环己基脲基)-噻唑-5-基]-丙烯酸乙基酯(实施例257)(75mg，0.18mmol)的甲醇溶液加入Pd/C(150mg)。将内容物脱气，置于氢气氛下达12h。将混合物通过C盐过滤，浓缩滤液。残余物进一步经过快速色谱纯化(二氧化硅，CH₂Cl₂-EtOAc 4∶1)，得到3-[2-(3，3-二环己基脲基)-噻唑-5-基]-丙酸乙基酯(35mg)，收率47％。

HPLC-MS：m/z 408(M+1).

实施例259

3-[2-(3，3-二环己基脲基)1-噻唑-5-基]-丙酸

如通用工艺(F)所述从3-[2-(3，3-二环己基脲基)-噻唑-5-基]-丙酸乙基酯(实施例258)制备。

HPLC-MS：m/z 380(M+1).

实施例260

1，1-二环己基-3-(5-甲基异

唑-3-基)脲

如通用工艺(A)所述使用二环己胺和3-氨基-5-甲基异

唑制备。

HPLC-MS：m/z＝306(M+1).

实施例261

{2-[3-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-环庚基-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸

如通用工艺(G)所述使用1-(4-环庚基氨基-哌啶-1-基)-乙烷酮和5-氨基噻唑-2-巯基乙酸乙基酯制备。

HPLC-MS：m/z＝455(M+1)

实施例262

{2-[3-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-(4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸

如通用工艺(G)所述使用1-[4-(4-甲基-环己基氨基)-哌啶-1-基]-乙烷酮和5-氨基噻唑-2-巯基乙酸乙基酯制备。

HPLC-MS：m/z＝455(M+1)

实施例263

{2-[3-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-环戊基-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸

如通用工艺(G)所述使用1-(4-环戊基氨基-哌啶-1-基)-乙烷酮和5-氨基噻唑-2-巯基乙酸乙基酯制备。

HPLC-MS：m/z＝427(M+1)

实施例264

1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-1-(4-甲基-环己基)-3-噻唑-2-基-脲

如通用工艺(G)所述使用1-[4-(4-甲基-环己基氨基)-哌啶-1-基]-乙烷酮和2-氨基噻唑制备。

HPLC-MS：m/z＝365(M+1)

实施例265

1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-(4-甲基-环己基)-脲

如通用工艺(G)所述使用1-[4-(4-甲基-环己基氨基)-哌啶-1-基]-乙烷酮和2-氨基-5-氯噻唑制备。

HPLC-MS：m/z＝399(M+1)

实施例266

1，1-二环己基-3-(5-甲基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-脲

如通用工艺(A)所述使用二环己胺和2-氨基-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并(5，4-c)吡啶制备。

HPLC-MS：m/z＝378(M+1)

实施例267

1，1-二环己基-3-(6，7-二氢-4H-吡喃并[4，3-d]噻唑-2-基)-脲

步骤1.前体6，7-二氢-4H-吡喃并[4，3-d]噻唑-2-基胺的制备。在冰浴温度下，历经30min向4-酮基四氢吡喃(4.1g)的***(15mL)溶液滴加溴(6.5g)。20min后加入乙酸乙酯和碳酸钠。分离水相，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，重新溶于乙醇，加入硫脲(2.8g)。将混合物升温至回流达1h，冷却，过滤分离所需产物，用***洗涤，在真空中干燥，直接用于步骤2。

步骤2.如通用工艺(C)所述进行脲的偶联，得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z＝365(M+1)

实施例268

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-1-(1-甲磺酰基-哌啶-3-基)-脲

从3-氨基-1-Boc-哌啶、环己烷酮和2-氨基-5-氯噻唑如通用工艺(G)所述制备。

HPLC-MS：m/z＝422(M+1)

实施例269

(2-{3-环己基-3-[1-(2，2-二甲基-丙酰基)-吡咯烷-3-基]-脲基}-噻唑-5-基硫烷基)-乙酸

从3-氨基-1-Boc-吡咯烷、环己烷酮和5-氨基噻唑-2-巯基乙酸乙基酯如通用工艺(G)所述制备。

HPLC-MS：m/z＝469(M+1)

实施例270

{2-[3-环己基-3-(1-环戊烷羰基-吡咯烷-3-基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸

HPLC-MS：m/z＝481(M+1)

实施例271

(2-{3-环己基-3-[1-(噻吩-2-羰基)-吡咯烷-3-基]-脲基}-噻唑-5-基硫烷基)-乙酸

HPLC-MS：m/z＝495(M+1)

实施例272

{2-[3-(1-苯甲酰基-吡咯烷-3-基)-3-环己基-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸

HPLC-MS：m/z＝489(M+1).

实施例273

(2-{3-环己基-3-[1-(吡啶-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-脲基}-噻唑-5-基硫烷基)-乙酸

HPLC-MS：m/z＝490(M+1)

实施例274

2-[5-(3，3-二环己基-脲基)-[1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基]-2-甲基-丙酸

如通用工艺(A)所述使用二环己胺和2-[(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫基]-2-甲基丙酸叔丁基酯制备。

HPLC-MS：m/z＝427(M+1)

实施例275

N-{4-[3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-脲基]-环己基}-乙酰胺

从N-Boc-氨基环己烷酮、环己胺和5-氯-2-氨基噻唑利用通用工艺(G)制备。

HPLC-MS：m/z＝399(M+1)

实施例276

N-{4-[3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-脲基]-环己基}-甲磺酰胺

HPLC-MS：m/z＝435(M+1)

实施例277

1-(1-乙酰基-哌啶-3-基)-3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-脲

从3-氨基-1-Boc-哌啶、环己烷酮和5-氯-2-氨基噻唑如通用工艺(G)所述制备。

HPLC-MS：m/z＝384(M+)

实施例278

1-(1-乙酰基-哌啶-3-基)-1-环己基-3-(5-甲基-噻唑-2-基)-脲

从3-氨基-1-Boc-哌啶、环己烷酮和5-甲基-2-氨基噻唑如通用工艺(G)所述制备。

HPLC-MS：m/z＝366(M+1)

实施例279

1-(1-乙酰基-哌啶-3-基)-1-环己基-3-噻唑-2-基-脲

从3-氨基-1-Boc-哌啶、环己烷酮和2-氨基噻唑如通用工艺(G)所述制备。

HPLC-MS：m/z＝351(M+1)

实施例280

{2-[3-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-环己基-脲基]-5-甲基-噻唑-4-基}-乙酸乙基酯

从3-氨基-1-Boc-哌啶、环己烷酮和5-甲基-(2-氨基-4-噻唑基)乙酸乙基酯利用通用工艺(G)制备。

HPLC-MS：m/z＝451(M+1)

实施例281

{2-[3-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-环己基-脲基]-5-氯-噻唑-4-基}-乙酸乙基酯

从3-氨基-1-BoC-哌啶、环己烷酮和5-氯-(2-氨基-4-噻唑基)乙酸乙基酯利用通用工艺(G)制备。

HPLC-MS：m/z＝471(M+1)

实施例282

N-[4-(1-环己基-3-噻唑-2-基-脲基)-环己基]-乙酰胺

从N-Boc-氨基环己烷酮、环己胺和2-氨基噻唑利用通用工艺(G)制备。

HPLC-MS：m/z＝365(M+1)

实施例283

N-[4-(1-环己基-3-噻唑-2-基-脲基)-环己基]-甲磺酰胺

HPLC-MS：m/z＝401(M+1)

实施例284

1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-1-环己基-3-[4-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-噻唑-2-基]-脲

如实施例173所述使用4-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-噻唑-2-基胺和1-(4-环己基氨基-哌啶-1-基)-乙烷酮制备。

HPLC-MS：m/z＝527(M+1)

实施例285

1-环丁基-1-环己基-3-噻唑-2-基-脲

如通用工艺(A)和(B)所述使用环己基-环丁基-胺和2-氨基噻唑制备。

HPLC-MS：m/z＝281(M+1).

实施例286

1-环庚基-1-环己基-3-噻唑-2-基-脲

如通用工艺(A)和(B)所述使用环己基-环庚基-胺和2-氨基噻唑制备。

HPLC-MS：m/z＝322(M+1).

实施例287

{2-[3-环己基-3-(反式-4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸

如通用工艺(A)和(B)所述，使用环己基-(反式-4-甲基-环己基)-胺和5-氨基噻唑-2-巯基乙酸乙基酯制备{2-[3-环己基-3-(反式-4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸乙基酯。利用通用工艺(F)进行水解，得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z＝412(M+1).

实施例288

1-环戊基-3-(5-甲基-噻唑-2-基)-1-(1-丙酰基-哌啶-4-基)-脲

如通用工艺(G)所述使用3-氨基-1-Boc-哌啶、环戊烷酮和2-氨基-5-甲基噻唑制备。

HPLC-MS：m/z＝365(M+1)

实施例289

1-(1-丁酰基-哌啶-4-基)-1-环戊基-3-(5-甲基-噻唑-2-基)-脲

如通用工艺(G)所述制备，使用3-氨基-1-Boc-哌啶、环戊烷酮和2-氨基-5-甲基噻唑。

HPLC-MS：m/z＝401(M+Na)

实施例290

1-(1-环戊烷羰基-哌啶-4-基)-1-环戊基-3-(5-甲基-噻唑-2-基)-脲

HPLC-MS：m/z＝427(M+Na)

实施例291

{2-[3-环戊基-3-(反式-4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸

如通用工艺(A)和(B)所述，使用环戊基-(反式-4-甲基-环己基)-胺和5-氨基噻唑-2-巯基乙酸乙基酯制备{2-[3-环己基-3-(反式-4-甲基-环戊基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸乙基酯。利用通用工艺(F)进行水解，得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z＝398(M+1).

实施例292

{2-[3-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-环己基-脲基]-5-甲基-噻唑-4-基}-乙酸

从3-氨基-1-Boc-哌啶、环己烷酮和5-甲基-(2-氨基-4-噻唑基)乙酸乙基酯，利用通用工艺(G)制备。

HPLC-MS：m/z＝424(M+1)

实施例293

{2-[3-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-环己基-脲基]-5-咪唑-1-基-噻唑-4-基}-乙酸

HPLC-MS：m/z＝475(M+1)

实施例294

{2-[3-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-环己基-脲基]-5-氯-噻唑-4-基}-乙酸

从3-氨基-1-Boc-哌啶、环己烷酮和5-氯-(2-氨基-4-噻唑基)乙酸乙基酯，利用通用工艺(G)制备。

HPLC-MS：m/z＝443(M+1).

实施例295

1，1-二环己基-3-[5-(2-二甲氨基-乙基硫烷基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲

如通用工艺(H)所述制备，使用1，1-二环己基-3-(4-甲基-5-氰硫基-噻唑-2-基)-脲和二甲氨基乙基氯。

HPLC-MS：m/z＝425(M+1)

实施例296

1，1-二环己基-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-噻唑-2-基]-脲

如实施例173所述制备，使用5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-噻唑-2-基胺和二环己胺。

HPLC-MS：m/z＝527(M+1)

实施例297

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环戊基-1-(1-丙酰基-哌啶-4-基)-脲

如通用工艺(G)所述制备，使用3-氨基-1-Boc-哌啶、环戊烷酮和2-氨基-5-氯噻唑。

HPLC-MS：m/z＝385(M+1)

实施例298

1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-1-环己基-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-噻唑-2-基]-脲

如实施例173所述制备，使用5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-噻唑-2-基胺和1-(4-环己基氨基-哌啶-1-基)-乙烷酮.

HPLC-MS：m/z＝513(M+1)

实施例299

1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-(反式-4-甲基-环己基)-脲

如通用工艺(G)所述制备，使用1-[4-(反式-4-甲基-环己基氨基)-哌啶-1-基]-乙烷酮和5-氯-2-氨基噻唑。

HPLC-MS：m/z＝399(M+1)

实施例300

{2-[3-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-(反式-4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸

如通用工艺(G)所述制备，使用1-[4-(反式-4-甲基-环己基氨基)-哌啶-1-基]-乙烷酮和(2-氨基-噻唑-5-基硫烷基)-乙酸乙基酯。

HPLC-MS：m/z＝455(M+1)

实施例301

2-(3，3-二环己基-脲基)-5-甲基硫烷基-噻唑-4-羧酸

如通用工艺(H)所述制备2-(3，3-二环己基-脲基)-5-甲基硫烷基-噻唑-4-羧酸乙基酯，其中使用2-(3，3-二环己基-脲基)-5-氰硫基-噻唑-4-羧酸乙基酯和甲基碘。利用通用工艺(F)进行水解，得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z＝399(M+1)

实施例302

1，1-二环己基-3-[4-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基硫烷基)-噻唑-2-基]-脲

如通用工艺(H)所述制备，使用1，1-二环己基-3-(4-甲基-5-氰硫基-噻唑-2-基)-脲和N-(2-氯乙基)哌啶。

HPLC-MS：m/z＝580(M+1)

实施例303

1，1二环己基-3-[4-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基硫烷基)-噻唑-2-基]-脲

如通用工艺(H)所述制备，其中使用1，1-二环己基-3-(4-甲基-5-氰硫基-噻唑-2-基)-脲和N-(2-氯乙基)吡咯烷.

HPLC-MS：m/z＝566(M+1)

实施例304

1-(1-丁酰基-哌啶-4-基)-3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环戊基-脲

如通用工艺(G)所述制备，其中使用3-氨基-1-Boc-哌啶、环戊烷酮和2-氨基-5-氯噻唑。

HPLC-MS：m/z＝421(M+Na)

实施例305

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-(1-环戊烷羰基-哌啶-4-基)-1-环戊基-脲

HPLC-MS：m/z＝425(M+1)

实施例306

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环戊基-1-(1-乙磺酰基-哌啶-4-基)-脲

HPLC-MS：m/z＝421(M+1)

实施例307

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环戊基-1-[1-(丙烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-脲

HPLC-MS：m/z＝435(M+1)

实施例308

1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-1-环己基-3-(4-甲基-5-甲基硫烷基-噻唑-2-基)-脲

如通用工艺(H)和(I)所述制备。

HPLC-MS：m/z＝412(M+1)

实施例309

1，1-二环己基-3-[4-甲基-5-(2-吗啉-4-基-乙基硫烷基)-噻唑-2-基]-脲

如通用工艺(H)所述制备，其中使用1，1-二环己基-3-(4-甲基-5-氰硫基-噻唑-2-基)-脲和N-(2-氯乙基)吗啉。

HPLC-MS：m/z＝582(M+1)

实施例310

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-1-(1-戊酰基-哌啶-4-基)-脲

如通用工艺(G)所述制备，其中使用3-氨基-1-Boc-哌啶、环己烷酮和2-氨基-5-氯噻唑。

HPLC-MS：m/z＝427(M+1)

实施例311

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-1-[1-(3-甲基-丁酰基)-哌啶-4-基]-脲

HPLC-MS：m/z＝427(M+1)

实施例312

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-1-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基]-脲

HPLC-MS：m/z＝415(M+1)

实施例313

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-1-[1-(3，3-二甲基-丁酰基)-哌啶-4-基]-脲

HPLC-MS：m/z＝463(M+Na)

实施例314

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-1-[1-(3-哌啶-1-基-丙酰基)-哌啶-4-基]-脲

HPLC-MS：m/z＝483(M+1)

实施例315

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-1-[1-(2-吡啶-3-基-乙酰基)-哌啶-4-基]-脲

HPLC-MS：m/z＝462(M+1)

实施例316

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-1-[1-(3-环戊基-丙酰基)-哌啶-4-基]-脲

HPLC-MS：m/z＝490(M+Na)

实施例317

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-1-[1-(4-二甲氨基-丁酰基)-哌啶-4-基]-脲

HPLC-MS：m/z＝456(M+1)

实施例318

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-1-[1-(3，3，3-三氟-丙酰基)-哌啶-4-基]-脲

HPLC-MS：m/z＝453(M+1)

实施例319

4-{4-[3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-脲基]-哌啶-1-基}-4-氧代-丁烷-1-磺酰胺

HPLC-MS：m/z＝492(M+1)

实施例320

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-1-[1-(3-甲氧基-丙酰基)-哌啶-4-基]-脲

HPLC-MS：m/z＝429(M+1)

实施例321

1-环己基-3-(5-甲基-噻唑-2-基)-1-(1-丙酰基-哌啶-4-基)-脲

如通用工艺(G)所述制备，其中使用3-氨基-1-Boc-哌啶、环己烷酮和2-氨基-5-甲基噻唑。

HPLC-MS：m/z＝379(M+1)

实施例322

1-(1-丁酰基-哌啶-4-基)-1-环己基-3-(5-甲基-噻唑-2-基)-脲

HPLC-MS：m/z＝393(M+1)

实施例323

1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-1-(反式-4-甲基-环己基)-3-(5-甲基-噻唑-2-基)-脲

如通用工艺(G)所述制备，其中使用1-[4-(反式-4-甲基-环己基氨基)-哌啶-1-基]-乙烷酮和2-氨基-5-甲基噻唑。

HPLC-MS：m/z＝379(M+1)

实施例324

1-(反式-4-甲基-环己基)-3-(5-甲基-噻唑-2-基)-1-(1-丙酰基-哌啶-4-基)-脲

如通用工艺(G)所述制备，其中使用4-(4-甲基-环己基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯和2-氨基-5-甲基噻唑。

HPLC-MS：m/z＝393(M+1)

实施例325

1-(1-丁酰基-哌啶-4-基)-1-(反式-4-甲基-环己基)-3-(5-甲基-噻唑-2-基)-脲

HPLC-MS：m/z＝407(M+1)

实施例326

{2-[3-环戊基-3-(顺式-4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸

如通用工艺(G)所述制备。

HPLC-MS：m/z＝398(M+1)

实施例327

1-[1-(3-甲氧基-丙酰基)-哌啶-4-基]-1-(反式-4-甲基-环己基)-3-(5-甲基-噻唑-2-基)-脲

HPLC-MS：m/z＝423(M+1)

实施例328

1-(4-甲基-环己基)-3-(反式-5-甲基-噻唑-2-基)-1-[1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-哌啶-4-基]-脲

HPLC-MS：m/z＝433(M+1)

实施例329

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-1-二氢茚-2-基-脲

由二氢化茚、环己烷酮和2-氨基-5-甲基噻唑如通用工艺(A)和(B)所述制备。

HPLC-MS：m/z＝376(M+1)

实施例330

2-(3，3-二环己基脲基)-4-甲基噻唑-5-磺酸哌啶-4-基酰胺

如实施例173所述制备4-[2-(3，3-二环己基-脲基)-4-甲基-噻唑-5-磺酰基氨基]-哌啶-1-羧酸乙基酯，其中使用4-氨基-1-哌啶羧酸乙基酯、二环己胺和2-乙酰基氨基-噻唑-5-磺酰氯。与33％HBr的乙酸溶液反应，继之以色谱处理，得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z＝484(M+1)

实施例331

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-1-[1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-哌啶-4-基]-脲

如通用工艺(G)所述使用3-氨基-1-Boc-哌啶、环己烷酮和2-氨基-5-氯噻唑制备。

HPLC-MS：m/z＝437(M+1)

实施例332

(S)-(2-{3-环己基-3-[1-(噻吩-2-羰基)-吡咯烷-3-基]-脲基}-噻唑-5-基硫烷基)-乙酸

从(3S)-3-氨基-1-Boc-吡咯烷、环己烷酮和5-氨基噻唑-2-巯基乙酸乙基酯如通用工艺(G)所述制备。

HPLC-MS：m/z＝481(M+1).

实施例333

1-(1-苯磺酰基-哌啶-4-基)-3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-脲

HPLC-MS：m/z＝483(M+1)

实施例334

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-1-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-脲

HPLC-MS：m/z＝421(M+1).

实施例335

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-1-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-脲

HPLC-MS：m/z＝487(M+1).

实施例336

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-1-(1-乙磺酰基-哌啶-4-基)-脲

HPLC-MS：m/z＝435(M+1).

实施例337

反式-3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-1-[1-(2-苯基-乙烯磺酰基)-哌啶-4-基]-脲

HPLC-MS：m/z＝509(M+1).

实施例338

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-1-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-脲

HPLC-MS：m/z＝513(M+1).

实施例339

1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-1-环己基-3-(5-甲基硫烷基-噻唑-2-基)-脲

如通用工艺(H)和(I)所述制备，其中使用4-[1-环己基-3-(5-甲基硫烷基-噻唑-2-基)-脲基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯和甲基碘。

HPLC-MS：m/z＝397(M+1).

实施例340

1-环己基-3-(5-甲基-噻唑-2-基)-1-[1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吡咯烷-3-基]-脲

从3-氨基-1-Boc-吡咯烷和环己烷酮如通用工艺(G)所述制备。

HPLC-MS：m/z＝405(M+1).

实施例341

1-(1-乙酰基-吡咯烷-3-基)-1-环己基-3-(5-甲基-噻唑-2-基)-脲

从3-氨基-1-Boc-吡咯烷、环己烷酮和2-氨基-5-甲基噻唑如通用工艺(G)所述制备。

HPLC-MS：m/z＝351(M+1).

实施例342

[2-(3-环己基-3-二氢茚-2-基-脲基)-噻唑-5-基硫烷基]-乙酸

从二氢化茚、环己烷酮和5-氨基噻唑-2-巯基乙酸乙基酯如通用工艺(A)和(B)所述制备。

HPLC-MS：m/z＝432(M+1).

实施例343

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-(反式-4-甲基-环己基)-1-(1-丙酰基-哌啶-4-基)-脲

如通用工艺(G)所述制备，其中使用4-(4-甲基-环己基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯和2-氨基-5-氯噻唑。

HPLC-MS：m/z＝413(M+1).

实施例344

1-(1-丁酰基-哌啶-4-基)-3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-(反式-4-甲基-环己基)-脲

HPLC-MS：m/z＝427(M+1).

实施例345

1-环己基-3-(5-甲基硫烷基-噻唑-2-基)-1-[1-(噻吩-2-羰基)-哌啶-4-基]-脲

如通用工艺(H)和(I)所述制备4-[1-环己基-3-(5-甲基硫烷基-噻唑-2-基)-脲基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，其中使用4-[1-环己基-3-(5-氰硫基-噻唑-2-基)-脲基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯、二硫赤藓糖醇和甲基碘。如通用工艺(G)步骤3和4所述除去Boc基团和使用噻吩-2-羧酸进行N-酰化，得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z＝466(M+1).

实施例346

1-(1-丁酰基-哌啶-4-基)-1-环己基-3-(5-甲基硫烷基-噻唑-2-基)-脲

如通用工艺(H)和(I)所述制备，其中使用1-(1-丁酰基-哌啶-4-基)-1-(4-甲基-环己基)-3-(5-氰硫基-噻唑-2-基)-脲、二硫赤藓糖醇和甲基碘。

HPLC-MS：m/z＝426(M+1).

实施例347

1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-1-环己基-3-[5-(2-吗啉-4-基-乙基硫烷基)-噻唑-2-基]-脲

如通用工艺(H)和(I)所述制备，其中使用1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-1-环己基-3-(5-氰硫基-噻唑-2-基)-脲、二硫赤藓糖醇和N-(2-氯乙基)-吗啉。

HPLC-MS：m/z＝497(M+1).

实施例348

1-环己基-3-[5-(2-吗啉-4-基-乙基硫烷基)-噻唑-2-基]-1-[1-(噻吩-2-羰基)-哌啶-4-基]-脲

如通用工艺(H)和(I)所述制备4-[1-环己基-3-[5-(2-吗啉-4-基-乙基硫烷基)-噻唑-2-基]-脲基}-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，其中使用4-[1-环己基-3-(5-氰硫基-噻唑-2-基)-脲基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯、二硫赤藓糖醇和N-(2-氯乙基)-吗啉。如通用工艺(G)步骤3和4所述除去Boc基团和使用噻吩-2-羧酸进行N-酰化，得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z＝565(M+1).

实施例349

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-[1-(3-甲基-丁酰基)-哌啶-4-基]-1-(反式-4-甲基-环己基)-脲

如通用工艺(G)所述制备，使用4-(4-甲基-环己基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯和2-氨基-5-氯噻唑。

HPLC-MS：m/z＝441(M+1).

实施例350

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基]-1-(反式-4-甲基-环己基)-脲

HPLC-MS：m/z＝429(M+1).

实施例351

1，1-二环己基-3-[5-(2-哌啶-1-基-乙基硫烷基)-噻唑-2-基]-脲

如通用工艺(H)所述制备，使用1，1-二环己基-3-(5-氰硫基-噻唑-2-基)-脲、二硫赤藓糖醇和1-(2-氯乙基)-哌啶。

HPLC-MS：m/z＝566(M+1).

实施例352

1，1-二环己基-3-[5-(2-吡咯烷-1-基-乙基硫烷基)-噻唑-2-基]-脲

如通用工艺(H)所述制备，使用1，1-二环己基-3-(5-氰硫基-噻唑-2-基)-脲、二硫赤藓糖醇和1-(2-氯乙基)-吡咯烷。

HPLC-MS：m/z＝556(M+1).

实施例353

1，1-二环己基-3-[5-(2-吗啉-4-基-乙基硫烷基)-噻唑-2-基]-脲

如通用工艺(H)所述制备，使用1，1-二环己基-3-(5-氰硫基-噻唑-2-基)-脲、二硫赤藓糖醇和N-(2-氯乙基)-吗啉。

HPLC-MS：m/z＝568(M+1).

实施例354

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-1-(6-氧代-哌啶-3-基)-脲

从(4S)-氨基戊内酰胺、环己烷酮和2-氨基-5-氯噻唑，如通用工艺(A)和(B)所述制备。

HPLC-MS：m/z＝357(M+1).

实施例355

1-(1-丁酰基-哌啶-4-基)-1-环庚基-3-(5-甲基-噻唑-2-基)-脲

从环庚基胺、N-Boc-哌啶酮和2-氨基-5-甲基噻唑如通用工艺(G)所述制备。

HPLC-MS：m/z＝407(M+1).

实施例356

1-环庚基-3-(5-甲基-噻唑-2-基)-1-(1-丙酰基-哌啶-4-基)-脲

HPLC-MS：m/z＝393(M+1).

实施例357

1-环庚基-1-(1-环戊烷羰基-哌啶-4-基)-3-(5-甲基-噻唑-2-基)-脲

由环庚基胺、N-Boc-哌啶酮和2-氨基-5-甲基噻唑如通用工艺(G)所述制备。

HPLC-MS：m/z＝433(M+1).

实施例358

1-环庚基-1-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-3-(5-甲基-噻唑-2-基)-脲

HPLC-MS：m/z＝415(M+1).

实施例359

1-环庚基-3-(5-甲基-噻唑-2-基)-1-[1-(丙烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-脲

HPLC-MS：m/z＝443(M+1).

实施例360

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环戊基-1-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-脲

HPLC-MS：m/z＝407(M+1).

实施例361

1-环庚基-1-(1-乙磺酰基-哌啶-4-基)-3-(5-甲基-噻唑-2-基)-脲

HPLC-MS：m/z＝429(M+1).

实施例362

[2-(3-环己基-3-环戊基-脲基)-噻唑-5-基硫烷基]-乙酸

如通用工艺(A)、(B)和(F)所述制备，使用环戊基-环己基-胺、5-氨基噻唑-2-巯基乙酸乙基酯。

HPLC-MS：m/z＝384(M+1).

实施例363

1-环戊基-3-(5-甲基-噻唑-2-基)-1-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基)-脲

HPLC-MS：m/z＝415(M+1).

实施例364

[2-(3-环庚基-3-环己基-脲基)-噻唑-5-基硫烷基]-乙酸

如通用工艺(A)所述制备[2-(3-环庚基-3-环己基-脲基)-噻唑-5-基硫烷基]-乙酸乙基酯，其中使用环己基-环庚基胺和5-氨基噻唑-2-巯基乙酸乙基酯。利用通用工艺(F)进行水解，得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z 412(M+1).

实施例365

{2-[3-环庚基-3-(反式-4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸

如通用工艺(A)和(B)所述制备{2-[3-环庚基-3-(反式-4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸乙基酯，使用环庚基-(反式-4-甲基-环己基)-胺和5-氨基噻唑-2-巯基乙酸乙基酯。利用通用工艺(F)进行水解，得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z 426(M+1).

实施例366

1-(1-环戊烷羰基-哌啶-4-基)-1-(反式-4-甲基-环己基)-3-(5-甲基-噻唑-2-基)-脲

如通用工艺(G)所述制备，其中使用4-(反式-4-甲基-环己基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯和2-氨基-5-氯噻唑。

HPLC-MS：m/z 434(M+1).

实施例367

1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-[5-(2-二乙氨基-乙基硫烷基)-噻唑-2-基]-1-(反式-4-甲基-环己基)-脲

如通用工艺(H)和(I)所述制备，其中使用1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-1-(反式-4-甲基-环己基)-3-(5-氰硫基-噻唑-2-基)-脲、二硫赤藓糖醇和2-二乙氨基-乙硫醇。

HPLC-MS：m/z 496(M+1).

实施例368

{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸

如通用工艺(A)、(B)和(F)所述制备，其中使用反式-4-丙氧基-环己基]-环己基-胺和5-氨基噻唑-2-巯基乙酸乙基酯。

HPLC-MS：m/z 456(M+1).

实施例369

3-{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-丙酸

如通用工艺(A)、(B)和(F)所述制备，其中使用反式-4-丙氧基-环己基]-环己基-胺和5-氨基噻唑-2-巯基丙酸乙基酯。

HPLC-MS：m/z 470(M+1).

实施例370

3-{2-[3-环己基-3-(4-三氟甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-丙酸

如通用工艺(F)所述由3-{2-[3-环己基-3-(4-三氟甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-丙酸甲基酯(494mg，1.0mmol)制备，收率80％(383mg)。

¹H NMR(丙酮-d₆)：δ7.39(br 1H)，7.31(s，1H)，3.62(m，1H)，3.51(m，1H)，2.93(t，2H)，2.63(t，2H)，2.1(m，1H)，1.06-2.01(m，18H)ppm；HPLC-MS：m/z 480(M+1).

实施例371

反式-3-(5-溴-噻唑-2-基)-1-环己基-1-(4-甲基-环己基)-脲

如通用工艺(C)所述，使用反式-4-甲基环己基-环己胺(195mg，1.0mmol)和2-氨基-5-溴噻唑(179mg，1.0mmol)制备，收率60％(240mg)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.4(br，1H)，7.25(s，1H)，3.48(m，2H)，1.12-1.99(m，19H)，0.90(d，3H)ppm；HPLC-MS：m/z 401(M+1).

实施例372

反式-1-环己基-3-(5-甲酰基-噻唑-2-基)-1-(4-甲基-环己基)-脲

如针对1，1-二环己基-3-(5-甲酰基-噻唑-2-基)-脲所述，使用环己基-(反式-4-甲基-环己基)-胺(195mg，1.0mmol)和2-氨基-5-甲酰基噻唑(128mg，1.0mmol)制备，收率40％(140mg)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ9.9(s，1H)，8.92(br，1H)，7.99(s，1H)，3.42(m，2H)，1.04-1.92(m，19H)，0.90(d，3H)ppm；HPLC-MS：m/z 350(M+1).

实施例373

1-环己基-3-(5-羟基甲基-噻唑-2-基)-1-(反式-4-甲基-环己基)-脲

向1-环己基-3-(5-甲酰基-噻唑-2-基)-1-(反式-4-甲基-环己基)-脲(175mg，0.5mmol)的MeOH(5mL)溶液加入硼氢化钠(38mg，1mmol)。将混合物在rt下搅拌10min，将溶液倒入水(25mL)中。水层用乙酸乙酯萃取(2×20mL)。将有机层用水(2×20mL)、盐水(1×20mL)洗涤，干燥(无水Na₂SO₄)，浓缩，得到反式-1-环己基-3-(5-羟基甲基-噻唑-2-基)-1-(4-甲基-环己基)-脲(90％，158mg)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ9.20(m，1H)，7.22(s，1H)，4.74(s，2H)，3.63(br，1H)，3.43(m，2H)，1.04-1.85(m，19H)，0.89(d，3H)ppm；HPLC-MS：m/z 352(M+1).

实施例374

(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-{2-[反式-3-环己基-3-(4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-丙酸甲基酯

如通用工艺(D)所述制备，收率60％(333mg)，其中使用反式-3-(5-溴-噻唑-2-基)-1-环己基-1-(4-甲基-环己基)-脲(400mg，1.0mmol)和N-(叔丁氧羰基)-L-半胱氨酸甲基酯(470mg，2.0mmol)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.39(br，1H)，7.32(s，1H)，6.84(d，1H)，3.66(s，3H)，3.40(m，3H)，3.16(m，2H)，1.64-1.82(m，16H)，1.44(s，9H)，1.1-1.43(m，3H)，0.90(d，3H)ppm；HPLC-MS：m/z555(M+1).

实施例375

(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-{2-[反式-3-环己基-3-(4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-丙酸

如通用工艺(F)所述，从(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-{2-[反式-3-环己基-3-(4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-丙酸甲基酯(139mg，0.25mmol)制备，收率70％(95mg)。

HPLC-MS：m/z 541(M+1).

实施例376

(S)-2-{2-[3-环己基-3-(反式-4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-1-甲氧基羰基-乙基-氯化铵

如通用工艺(M)所述，从(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-{2-[(3-环己基-3-(反式-4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-丙酸甲基酯(139mg，0.25mmol)制备，收率75％(86mg)。

HPLC-MS：m/z 456(M+1).

实施例377

(S)-1-羧基-2-{2-[3-环己基-3-(反式-4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙基-氯化铵

如通用工艺(M)所述，从(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-{2-[(反式)-3-环己基-3-(4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-丙酸(135mg，0.25mmol)制备，收率70％(77mg)。

HPLC-MS：m/z 442(M+1).

实施例378

4-{1-环己基-3-[5-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-噻唑-2-基]-脲基}-哌啶-1-羧酸叔丁基酯

如通用工艺(B)所述，从4-[1-环己基-3-(5-甲酰基-噻唑-2-基)-脲基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(436mg，1.0mmol)和1-乙磺酰基-哌嗪盐酸盐(215mg，1.0mmol)制备，收率50％(299mg)。如针对1，1-二环己基-3-(5-甲酰基-噻唑-2-基)-脲的工艺所述制备4-[1-环己基-3-(5-甲酰基-噻唑-2-基)-脲基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(50％，218mg)，其中使用4-环己基氨基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(282mg，1.0mmol)和2-氨基-5-甲酰基噻唑(128mg，1.0mmol)。

HPLC-MS：m/z 599(M+1).

实施例379

4-(1-环己基-3-[5-(4-二甲基氨磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-噻唑-2-基]-脲基}-哌啶-1-羧酸叔丁基酯

如通用工艺(B)所述，从4-[1-环己基-3-(5-甲酰基-噻唑-2-基)-脲基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(436mg，1.0mmol)和哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺盐酸盐(230mg，1.0mmol)制备，收率55％(338mg)。

HPLC-MS：m/z 614(M+1).

实施例380

4-{2-[3-环己基-3-(1-环戊烷羰基-哌啶-4-基)-脲基]-噻唑-5-基甲基}-哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺

如通用工艺(N)所述，从4-{1-环己基-3-[5-(4-二甲基氨磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-噻唑-2-基]-脲基}-哌啶氯化物(275mg，0.5mmol)和环戊烷碳酰氯(80mg，0.6mmol)制备，收率75％(229mg)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.52(br，1H)，7.09(s，1H)，4.76(d，2H)，4.04(d，2H)，3.76(m，2H)，3.64(s，2H)，3.26(m，4H)，2.87-3.10(m，1H)，2.81(s，6H)，2.52(m，4H)，1.15-2.14(m，22H)ppm；HPLC-MS：m/z 610(M+1).

实施例381

4-{2-[3-(1-丁酰基-哌啶-4-基)-3-环己基-脲基]-噻唑-5-基甲基}-哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺

如通用工艺(N)所述，从4-{1-环己基-3-[5-(4-二甲基氨磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-噻唑-2-基]-脲基}-哌啶氯化物(275mg)和丁酰氯(64mg，0.6mmol)制备，收率70％(204mg)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.30(br，1H)，7.11(s，1H)，4.75(d，2H)，3.94(d，2H)，3.78(m，2H)，3.65(s，2H)，3.27(m，4H)，3.06(t，1H)，2.83(s，6H)，2.52(m，4H)，2.32(t，2H)，1.05-2.21(m，16H)，0.95(t，3H)ppm；HPLC-MS：m/z 584(M+1).

实施例382

1-环己基-1-(1-环戊烷羰基-哌啶-4-基)-3-[5-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-噻唑-2-基]-脲

如通用工艺(N)所述，从4-{1-环己基-3-[5-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-噻唑-2-基]-脲基}-哌啶氯化物(268mg，0.5mmol)和环戊烷碳酰氯(80mg，0.6mmol)制备，收率65％(193mg)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.52(br，1H)，7.08(s，1H)，4.78(d，2H)，4.06(d，2H)，3.8(m，2H)，3.65(s，2H)，3.29(m，4H)，2.87-3.03(m，3H)，2.54(m，4H)，1.54-2.12((m，20H)，136(t，3H)，1.05-1.32(m，2H)ppm；HPLC-MS：m/z 595(M+1).

实施例383

反式-1-环己基-3-[5-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-噻唑-2-基]-1-(4-甲基-环己基)-脲

如通用工艺(B)所述，从反式-1-环己基-3-(5-甲酰基-噻唑-2-基)-1-(4-甲基-环己基)-脲(349mg，1.0mmol)和1-乙磺酰基-哌嗪盐酸盐(215mg，1.0mmol)制备，收率60％(307mg)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.60(br，1H)，7.12(s，1H)，3.66(s，2H)，3.42(m，2H)，3.29(m，4H)，2.93(q，2H)，2.56(m，4H)，1.60-1.99(m，16H)，1.36(t，3H)，0.95-1.35(m，3H)，0.88(d，3H)ppm；HPLC-MS：m/z 512(M+1).

实施例384

反式-4-{2-[3-环己基-3-(4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基甲基}-哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺

如通用工艺(B)所述，从反式-1-环己基-3-(5-甲酰基-噻唑-2-基)-1-(4-甲基-环己基)-脲(349mg，1.0mmol)和哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺盐酸盐(230mg，1mmol)制备，收率62％(326mg)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.58(br，1H)，7.11(s，1H)，3.65(s，2H)，3.46(m，2H)，3.25(m，4H)，2.82(s，6H)，2.52(m，4H)，1.01-1.99(m，19H)，0.89(d，3H)ppm；HPLC-MS：m/z 527(M+1).

实施例385

反式-3-(4-{2-[3-环己基-3-(4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基甲基}-哌嗪-1-磺酰基)-丙酸甲基酯

如通用工艺(B)所述，从反式-1-环己基-3-(5-甲酰基-噻唑-2-基)-1-(4-甲基-环己基)-脲(349mg，1.0mmol)和4-(2-甲氧基羰基-乙磺酰基)-哌嗪-1-氯化物(273mg，1.0mmol)制备，收率60％(342mg)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.22(br，1H)，7.10(s，1H)，3.73(s，3H)，3.65(s，2H)，3.41(m，2H)，3.28(br，4H)，3.23(t，2H)，2.83(t，2H)，2.54(br，4H)，1.02-1.94(m，19H)，0.88(d，3H)ppm；HPLC-MS：m/z 570(M+1).

实施例386

反式-3-(4-{2-[3-环己基-3-(4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基甲基}-哌嗪-1-磺酰基)-丙酸

如通用工艺(F)所述，从反式-3-(4-{2-[3-环己基-3-(4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基甲基}-哌嗪-1-磺酰基)-丙酸甲基酯(285mg，0.5mmol)制备，收率80％(223mg)。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ7.08(s，1H)，6.78(br，1H)，3.55(s，2H)，3.31(m，2H)，3.21(t，2H)，3.14(br，4H)，2.46(t，2H)，2.40(br，4H)，1.11-1.87(m，19H)，0.84(d，3H)ppm；HPLC-MS：m/z556(M+1).

实施例387

反式-3-(4-{2-[3-环庚基-3-(4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基甲基}-哌嗪-1-磺酰基)-丙酸甲基酯

如通用工艺(B)所述，从反式-1-环庚基-3-(5-甲酰基-噻唑-2-基)-1-(4-甲基-环己基)-脲(364mg，1.0mmol)和4-(2-甲氧基羰基-乙磺酰基)-哌嗪-1-

氯化物(273mg，1mmol)制备，收率65％(380mg)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.52(br，1H)，7.11(s，1H)，3.73(s，3H)，3.66(s，2H)，3.44(m，2H)，3.28(br，4H)，3.22(t，2H)，2.81(t，2H)，2.55(br，4H)，1.05-2.1(m，21H)，0.88(d，3H)ppm；HPLC-MS：m/z 584(M+1).

实施例388

反式-3-(4-{2-[3-环庚基-3-(4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基甲基}-哌嗪-1-磺酰基)-丙酸

如通用工艺(F)所述，从反式-3-(4-{2-[3-环庚基-3-(4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基甲基}-哌嗪-1-磺酰基)-丙酸甲基酯(293mg，0.5mmol)制备，收率75％(214mg)。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ7.07(br，1H)，7.05(s，1H)，3.55(s，2H)，3.49(br，2H)，3.21(m，2H)，3.14(br，4H)，2.431(t，2H)，2.41(br，4H)，0.88-2.12(m，21H)，0.84(d，3H)ppm；HPLC-MS：m/z570(M+1).

实施例389

3-(5-溴-噻唑-2-基)-1-环己基-1-[1-(2-氟-苯基)-哌啶-4-基]-脲

如通用工艺(C)所述，从环己基-[1-(2-氟-苯基)-哌啶-4-基]-胺(276mg，1.0mmol)和5-溴-噻唑-2-基胺(179mg，1.0mmol)制备，收率50％(241mg)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.12(br，1H)，7.25(s，1H)，6.95-7.09(m，4H)，3.83(m，1H)，3.51(d，1H)，3.42(br，1H)，3.40(t，1H)，2.77(t，1H)，2.63(t，1H)，1.68-2.21(m，10H)，1.17-1.41(m，2H)ppm；HPLC-MS：m/z 482(M+1).

实施例390

3-(5-溴-噻唑-2-基)-1-环己基-1-(4-苯基-环己基)-脲

如通用工艺(C)所述，从环己基-(4-苯基-环己基)-胺(257mg，1.0mmol)和5-溴-噻唑-2-基胺(179mg，1.0mmol)制备，收率50％(232mg)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.20(br，1H)，7.06-7.25(m，6H)，3.68(m，1H)，3.42(m，1H)，1.56-2.51(m，17H)，1.14-1.35(m，2H)ppm；HPLC-MS：m/z 463(M+1).

实施例391

1，1-二环己基-3-[5-(异丙基氨基-甲基)-噻唑-2-基]-脲

如通用工艺(P)所述使用1，1-二环己基-3-(5-甲酰基-噻唑-2-基)-脲(100mg，0.30mmol)、异丙胺(30μL，0.36mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(101mg，0.48mmol)制备，纯化后得到47mg(42％)所需产物。

¹H NMR(CDCl₃)：

7.12(s，1H)，4.54(s，2H)，3.94(br，1H)，3.42(br，1H)，3.04(m，1H)，2.18(m，2H)，1.83(m，6H)，1.68(m，6H)，1.07-1.38(m，14H)ppm；HPLC-MS：m/z 379(M+1).

实施例392

1，1-二环己基-3-(5-环戊基氨基甲基-噻唑-2-基)-脲

如通用工艺(P)所述制备，其中使用1，1-二环己基-3-(5-甲酰基-噻唑-2-基)-脲(100mg，0.30mmol)、环戊胺(45μL，0.45mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(102mg，0.48mmol)，纯化后得到45mg(37％)所需产物。

¹H NMR(CDCl₃)：7.08(s，1H)，4.53(s，1H)，3.85(s，2H)，3.40(br，1H)，3.12(m，1H)，2.60(m，2H)，1.49-1.75(m，8H)，1.78-1.98(m，8H)，1.04-1.36(m，14H)ppm；HPLC-MS：m/z 405(M+1).

实施例393

4-{[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯甲酸甲基酯

如通用工艺(P)所述制备，其中使用1，1-二环己基-3-(5-甲酰基-噻唑-2-基)-脲(160mg，0.48mmol)、乙酸(27μL，0.48mmol)、4-氨基苯甲酸甲酯(144mg，0.95mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(303mg，1.43mmol)，纯化后得到106mg(47％)所需产物。

¹H NMR(CDCl₃)：

8.17(br，1H)，7.86(d，2H)，7.23(s，1H)，6.60(d，2H)，4.47(s，3H)，3.85(m，3H)，3.42(m，2H)，1.78-1.84(m，8H)，1.62-1.74(m，6H)，1.24-1.38(m，4H)，1.10-1.22(m，2H)ppm；HPLC-MS：m/z 471(M+1).

实施例394

(4-{[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-苯基)-乙酸乙基酯

如通用工艺(P)所述制备，其中使用1，1-二环己基-3-(5-甲酰基-噻唑-2-基)-脲(100mg，0.298mmol)，乙酸(17μL，0.29mmol)、(4-氨基-苯基)-乙酸乙基酯(14mg，0.45mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(101mg，0.48mmol)，纯化后得到43mg(30％)所需产物。

1^H NMR(CDCl₃)：7.19(s，1H)，7.07(d，2H)，6.58(d，2H)，4.38(br，2H)，4.11(q，2H)，3.47(s，2H)，3.40(br，1H)，1.77-1.86(m，8H)，1.60-1.74(m，6H)，1.09-1.35(m，11H)ppm；HPLC-MS：m/z 499(M+1).

实施例395

4-({[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-甲基)-苯甲酸甲基酯

如通用工艺(P)所述制备，其中使用1，1-二环己基-3-(5-甲酰基-噻唑-2-基)-脲(150mg，0.42mmol)、乙酸(24μL，0.42mmol)、4-氨基甲基-苯甲酸甲基酯(170mg，0.84mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(268mg，1.27mmol)，纯化后得到74mg(36％)所需产物。

HPLC-MS：m/z 485(M+1).

实施例396

{[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-乙酸甲基酯

如通用工艺(P)所述制备，其中使用1，1-二环己基-3-(5-甲酰基-噻唑-2-基)-脲(31mg，0.095mmol)、甘氨酸甲基酯盐酸盐(24mg，0.20mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(61mg，0.286mmol)，纯化后得到15mg(39％)所需产物。

¹H NMR(CDCl₃)：7.14(s，1H)，3.93(s，2H)，3.72(s，3H)，3.42(m，3H)，3.00(br，1H)，1.78-1.40(m，6H)，1.53-1.75(m，10H)，1.11-1.40(m，6H)ppm；HPLC-MS：m/z 409(M+1).

实施例397

1-[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-基甲基]-吡咯烷-2(R)-羧酸苄基酯

如通用工艺(P)所述制备，其中使用1，1-二环己基-3-(5-甲酰基-噻唑-2-基)-脲(75mg，0.223mmol)、吡咯烷-2(R)-羧酸苄基酯盐酸盐(73mg，0.31mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(71mg，0.335mmol)，纯化后得到92mg(78％)所需产物。

¹H NMR(CDCl₃)：7.49(m，2H)，7.37(m，3H)，7.04(s，1H)，5.16(q，2H)，4.54(m，H)，3.87(dd，2H)，3.39(m，3H)，3.08(m，1H)，2.85(m，1H)，2.61(m，1H)，1.91-2.12(m，1H)，1.80-1.88(m，6H)，1.64-1.76(m，8H)，1.12-1.40(m，6H)ppm；HPLC-MS：m/z525(M+1).

实施例398

1-[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-基-甲基]-吡咯烷-2(R)-羧酸

将1-[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-基甲基]-吡咯烷-2(R)-羧酸苄基酯(50mg，0.095mmol)与披钯碳(25mg)合并在MeOH中。施加真空使混合物脱气。使反应受到氢的作用，并且剧烈搅拌，直至检测不到酯(36h)。过滤和浓缩后，研制得到35mg(84％)纯的酸。

HPLC-MS：m/z 435(M+1).

实施例399

1，1-二环己基-3-[5-(3-氧代-哌嗪-1-基甲基)-噻唑-2-基]-脲

如通用工艺(P)所述制备，其中使用1，1-二环己基-3-(5-甲酰基-噻唑-2-基)-脲(40mg，0.12mmol)、2-哌嗪酮(18mg，0.18mmol)、乙酸(7μL，0.12mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(38mg，0.18mmol)，纯化后得到20mg(40％)所需产物。

¹H NMR(CDCl₃)：7.14(s，1H)，6.35(s，1H)，4.62(br，1H)，3.72(s，2H)，3.43(m，2H)，3.34(m，2H)，3.18(s，2H)，2.69(m，2H)，1.79-1.87(m，6H)，1.62-1.73(m，6H)，1.12-1.39(m，8H)ppm；HPLC-MS：m/z 420(M+1).

实施例400

1，1-二环己基-3-[5-(3-氧代-吡唑烷-1-基甲基)-噻唑-2-基]-脲

如通用工艺(P)所述制备，其中使用1，1-二环己基-3-(5-甲酰基-噻唑-2-基)-脲(42mg，0.125mmol)、3-吡唑烷酮盐酸盐(23mg，0.188mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(40mg，0.188mmol)，纯化后得到8mg(16％)所需产物。

¹H NMR (CDCl₃)：

8.07(s，1H)，7.40(s，1H)，4.45(m，2H)，3.42(m，2H)，3.07(m，3H)，2.89(m，2H)，2.19(2H)，1.83(m，4H)，1.68(6H)，1.12-1.40(8H)ppm；HPLC-MS：m/z 406(M+1).

实施例401

{[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-乙酸叔丁基酯

如通用工艺(P)所述制备，其中使用1，1-二环己基-3-(5-甲酰基-噻唑-2-基)-脲(67mg，0.20mmol)、甘氨酸叔丁基酯盐酸盐(50mg，0.30mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(59mg，0.28mmol)，纯化后得到62mg(68％)所需产物。

¹H NMR(CDCl₃)：7.14(s，1H)，3.91(s，2H)，3.43(m，2H)，3.30(s，2H)，2.68(br，1H)，1.59-1.93(m，12H)，1.46(s，9H)，1.10-1.39(m，8H)ppm；HPLC-MS：m/z 451(M+1).

实施例402

{[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-乙酸

将{[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-基甲基]-氨基}-乙酸叔丁基酯(14mg，0.03mmol)溶于亚甲基氯。加入氯化氢(100μL，4N的二

烷溶液)，将反应在环境温度下搅拌，直至检测不到酯。将反应用二***稀释，浓缩。将所得残余物溶于少量亚甲基氯，用二***沉淀，滗析。重复之，得到9mg(69％)所需化合物。

HPLC-MS：m/z 395(M+1).

实施例403

1-[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-基甲基]-吡咯烷-3-羧酸苄基酯

如通用工艺(P)所述制备，其中使用1，1-二环己基-3-(5-甲酰基-噻唑-2-基)-脲(67mg，0.20mmol)、吡咯烷-3-羧酸苄基酯盐酸盐(50mg，0.25mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(55mg，0.26mmol)，纯化后得到52mg(50％)所需产物。

¹H NMR(CDCl₃)：7.34(m，5H)，7.11(s，1H)，5.12(d，2H)，3.74(s，2H)，3.42(m，2H)，2.95-3.09(m，2H)，2.65-2.78(m，2H)，2.53(m，1H)2.00-2.15(m，2H)，1.61-1.88(m，12H)，1.10-1.37(m，8H)ppm；HPLC-MS：m/z 525(M+1).

实施例404

1-[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-基甲基]-吡咯烷-3-羧酸

将1-[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-基甲基]-吡咯烷-3-羧酸苄基酯(30mg，0.057mmol)与披钯碳(20mg)合并在MeOH中。施加真空使混合物脱气。使反应受到氢的作用，并且剧烈搅拌，直至检测不到酯(24h)。过滤和浓缩后，研制得到纯的酸。

HPLC-MS：m/z 435(M+1).

实施例405

1，1-二环己基-3-(5-吗啉-4-基甲基-噻唑-2-基)-脲

如通用工艺(P)所述制备，其中使用1，1-二环己基-3-(5-甲酰基-噻唑-2-基)-脲(100mg，0.30mmol)、乙酸(18μL，0.30mmol)、吗啉(78μL，0.90mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(70mg，0.33mmol)，纯化后得到42mg(34％)所需产物。

¹H NMR(CDCl₃)：7.02(s，1H)，3.70(m，4H)，3.62(s，2H)，3.44(m，2H)，2.48(m，4H)，1.78-1.89(m，8H)，1.60-1.74(m，8H)，1.11-1.40(m，4H)ppm；HPLC-MS：m/z 407(M+1).

实施例406

4-[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-基甲基]-吗啉-2-羧酸

遵照通用工艺(P)和(F)，使用1，1-二环己基-3-(5-甲酰基-噻唑-2-基)-脲(70mg，0.21mmol)和吗啉-2-羧酸苄基酯盐酸盐(77mg，0.30mmol)制备，11mg(58％)。

HPLC-MS：m/z 451(M+1).

实施例407

1，1-二环己基-3-(5-硫吗啉-4-基甲基-噻唑-2-基)-脲

如通用工艺(P)所述制备，其中使用1，1-二环己基-3-(5-甲酰基-噻唑-2-基)-脲(60mg，0.18mmol)、乙酸(11μL，0.18mmol)、硫吗啉(21μL，0.22mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(38mg，0.20mmol)，纯化后得到7mg(9％)所需产物。

¹H NMR(CDCl₃)：7.15(s，1H)，3.90(m，4H)，3.74(s，2H)，3.48(m，2H)，2.67(m，4H)，1.79-1.92(m，8H)，1.62-1.77(m，8H)，1.12-1.42(m，4H)ppm；HPLC-MS：m/z 423(M+1).

实施例408

1，1-二环己基-3-[5-(1，1-二氧代-硫吗啉-4-基甲基)-噻唑-2-基]-脲

如通用工艺(P)所述制备，其中使用1，1-二环己基-3-(5-甲酰基-噻唑-2-基)-脲(67mg，0.20mmol)、1，1-二氧代-硫吗啉盐酸盐(52mg，0.30mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(51mg，0.24mmol)，纯化后得到16mg(18％)所需产物。

¹H NMR(CDCl₃)：7.12(s，1H)，3.76(s，2H)，3.42(m，2H)，3.03(m，8H)，1.78-1.96(m，6H)，1.61-1.78(m，6H)，1.09-1.45(m，8H)ppm；HPLC-MS：m/z 455(M+1).

实施例409

1，1-二环己基-3-[5-(4-氧代-哌啶-1-基甲基)-噻唑-2-基]-脲

如通用工艺(P)所述制备，其中使用1，1-二环己基-3-(5-甲酰基-噻唑-2-基)-脲(34mg，0.10mmol)、4-哌啶酮盐酸盐(46mg，0.30mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(25mg，0.12mmol)，纯化后得到5mg(12％)所需产物。

¹H NMR(CDCl₃)：

7.99(br，1H)，7.11(s，1H)，3.91(m，2H)，3.74(s，2H)，3.42(m，2H)，2.77(m，2H)，2.44(m，2H)，1.79-1.91(m，8H)，1.62-1.75(m，8H)，1.09-1.41(m，4H)ppm；HPLC-MS：m/z419(M+1).

实施例410

1，1-二环己基-3-[5-(4-丙酰基-哌嗪-1-基甲基)-噻唑-2-基]-脲

如通用工艺(P)所述制备，其中使用1，1-二环己基-3-(5-甲酰基-噻唑-2-基)-脲(60mg，0.18mmol)、1-哌嗪基-1-丙烷酮(39mg，0.22mmol)、催化性乙酸和三乙酰氧基硼氢化钠(47mg，0.22mmol)，纯化后得到12mg(15％)所需产物。

HPLC-MS：m/z 463(M+1).

实施例411

4-[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-基甲基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯

如通用工艺(P)所述制备，其中使用1，1-二环己基-3-(5-甲酰基-噻唑-2-基)-脲(1.0g，3.0mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(838mg，4.5mmol)、乙酸(40μL，0.6mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(765mg，3.6mmol)，纯化后得到835mg(55％)所需产物。

¹H NMR(CDCl₃)：

7.98(br，1H)，7.12(s，1H)，3.61(s，2H)，3.53(m，2H)，3.17(m，4H)，2.46(m，4H)，1.58-1.92(m，12H)，1.47(s，9H)，1.07-1.44(m，8H)ppm；HPLC-MS：m/z 506(M+1).

实施例412

1，1-二环己基-3-[5-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-噻唑-2-基]-脲

如通用工艺(P)所述制备，其中使用1，1-二环己基-3-(5-甲酰基-噻唑-2-基)-脲(50mg，0.15mmol)、4-甲磺酰基-哌嗪盐酸盐(45mg，0.23mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(40mg，0.19mmol)，纯化后得到28mg(38％)所需产物。

¹H NMR(CDCl₃)：

7.92(br，1H)，7.05(s，1H)，3.64(s，2H)，3.38(m，2H)，3.21(m，4H)，2.76(s，3H)，2.58(m，4H)，1.76-1.84(m，6H)，1.60-1.72(m，6H)，1.10-1.43(m，8H)ppm；HPLC-MS：m/z484(M+1).

实施例413

1，1-二环己基-3-[5-(4-乙磺酰基-1-哌嗪基甲基)-噻唑-2-基]-脲

如通用工艺(P)所述制备，其中使用1，1-二环己基-3-(5-甲酰基-噻唑-2-基)-脲(100mg，0.30mmol)、乙磺酰基-哌嗪盐酸盐(128mg，0.60mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(83mg，0.39mmol)，纯化后得到66mg(44％)所需产物。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.98(br，1H)，7.10(s，1H)，3.66(s，2H)，3.42(m，2H)，3.29(m，4H)，2.94(q，2H)，2.56(m，4H)，1.65-1.92(m，12H)，1.16-1.44(m，11H)ppm；HPLC-MS：m/z 498(M+1).

实施例414

1，1-二环己基-3-{5-[4-(丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-噻唑-2-基}-脲

如通用工艺(P)所述制备，其中使用1，1-二环己基-3-(5-甲酰基-噻唑-2-基)-脲(50mg，0.15mmol)、1-丙磺酰基-哌嗪盐酸盐(52mg，0.23mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(48mg，0.23mmol)，纯化后得到21mg(27％)所需产物。

¹H NMR(CDCl₃)：

7.99(s，1H)，7.11(s，1H)，3.68(s，2H)，3.38(m，2H)，3.27(m，4H)，2.89(m，2H)，2.55(m，4H)，1.77-1.91(m，8H)，1.48-1.76(m，10H)，113-1.40(m，8H)，1.07(t，3H)ppm；HPLC-MS：m/z 512(M+1).

实施例415

1，1-二环己基-3-{5-[4-(丙烷-2-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-噻唑-2-基}-脲

如通用工艺(Q)所述制备，其中使用1，1-二环己基-3-(5-哌嗪-1-基甲基-噻唑-2-基)-脲盐酸盐(36mg，0.08mmol)、DIEA(42μL，0.24mmol)和丙烷-2-磺酰氯(18μL，0.16mmol)，纯化后得到18mg(44％)所需产物。

¹H NMR(CDCl₃)：7.10(s，1H)，3.65(s，2H)，3.39(m，6H)，3.27(m，4H)，3.16(m，1H)，2.52(m，4H)，1.59-1.96(m，12H)，1.04-1.40(m，14H)ppm；HPLC-MS：m/z 512(M+1).

实施例416

3-{5-[4-(丁烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-噻唑-2-基}-1，1-二环己基-脲

如通用工艺(Q)所述制备，其中使用1，1-二环己基-3-(5-哌嗪-1-基甲基-噻唑-2-基)-脲盐酸盐(30mg，0.06mmol)、DIEA(32μL，0.18mmol)和丁烷-1-磺酰氯(16μL，0.12mmol)，纯化后得到19mg(61％)所需产物。

¹H NMR(CDCl₃)：

7.13(s，1H)，3.63(s，2H)，3.42(m，2H)，3.28(m，4H)，2.88(m，2H)，2.48(m，4H)，1.31-1.94(m，22H)，0.78-1.06(m，4H)ppm；HPLC-MS：m/z 526(M+1).

实施例417

3-[5-(4-苯磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-噻唑-2-基]-1，1-二环己基-脲

如通用工艺(Q)所述制备，其中使用1，1-二环己基-3-(5-哌嗪-1-基甲基-噻唑-2-基)-脲盐酸盐(36mg，0.08mmol)、DIEA(42μL，0.24mmol)和苯磺酰氯(20μL，0.16mmol)，纯化后得到37mg(68％)所需产物。

¹H NMR(CDCl₃)：7.74(d，2H)，7.62(m，1H)，7.55(m，2H)，7.08(s，1H)，3.60(s，2H)，3.41(m，2H)，3.00(m，4H)，2.55(m，4H)，1.78-1.86(m，8H)，1.63-1.72(m，8H)，1.23-1.38(m，4H)ppm；HPLC-MS：m/z 546(M+1).

实施例418

1，1-二环己基-3-[5-(4-苯基甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-噻唑-2-基]-脲

如通用工艺(Q)所述制备，其中使用1，1-二环己基-3-(5-哌嗪-1-基甲基-噻唑-2-基)-脲盐酸盐(26mg，0.05mmol)、DIEA(26μL，0.15mmol)和α-甲苯磺酰氯(20mg，0.10mmol)，纯化后得到8mg(29％)所需产物。

¹H NMR(CDCl₃)：

8.05(br，1H)，7.38(m，5H)，7.08(s，1H)，4.19(s，2H)，3.56(s，2H)，3.43(m，2H)，3.12(m，4H)，2.43(m，4H)，1.77-1.88(m，6H)，1.56-1.75(m，6H)，1.10-1.39(m，8H)ppm；HPLC-MS：m/z 560(M+1).

实施例419

1，1-二环己基-3-{5-[4-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-噻唑-2-基}-脲

如通用工艺(Q)所述制备，其中使用1，1-二环己基-3-(5-哌嗪-1-基甲基-噻唑-2-基)-脲盐酸盐(27mg，0.055mmol)、DIEA(29μL，0.17mmol)和N-甲基咪唑-4-磺酰氯(20mg，0.11mmol)，纯化后得到20mg(66％)所需产物。

¹H NMR(CDCl₃)：

8.04(br，1H)，7.53(s，1H)，7.41(s，1H)，7.09(s，1H)，3.90(m，1H)，3.79(s，3H)，3.73(s，2H)，3.42(m，2H)，3.15(m，4H)，2.56(m，4H)，1.44-1.91(m，12H)，1.08-1.44(m，6H)，0.86(m，2H)ppm；HPLC-MS：m/z 550(M+1).

实施例420

丙烷-2-磺酸{1-[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-基甲基]-哌啶-4-基}-酰胺

如通用工艺(P)所述制备，其中使用1，1-二环己基-3-(5-甲酰基-噻唑-2-基)-脲(21mg，0.07mmo1)、丙烷-2-磺酸哌啶-4-基酰胺盐酸盐(17mg，0.077mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(19mg，0.09mmol)，纯化后得到4mg(11％)所需产物。

HPLC-MS：m/z 526(M+1).

实施例421

4-[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-基甲基]-哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺

如通用工艺(P)所述制备，其中使用1，1-二环己基-3-(5-甲酰基-噻唑-2-基)-脲(84mg，0.25mmol)、哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺盐酸盐(115mg，0.50mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(70mg，0.33mmol)，纯化后得到54mg(42％)所需产物。

¹H NMR(CDCl₃)：7.09(s，1H)，3.64(s，2H)，3.42(m，2H)，3.25(m，4H)，2.81(s，6H)，2.51(m，4H)，1.77-1.91(m，6H)，1.61-1.73(m，6H)，1.09-1.41(m，8H)ppm；HPLC-MS：m/z 513(M+1).

实施例422

4-[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯

称取2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-羧酸(176mg，0.50mmol)、哌嗪羧酸叔丁基酯(140mg，0.75mmol)和HBTU(285mg，0.75mmol)，加入到25mL反应烧瓶中。加入DMF(5mL)和DIEA(175μL，1.0mmol)。将反应在环境温度在氮下搅拌过夜。将反应用EtOAc(10mL)稀释，用饱和NH₄Cl水溶液(10mL)猝灭。分离和用EtOAc萃取(2×5mL)后，合并有机部分，经MgSO₄干燥。用硅胶和含10％EtOAc的CH₂Cl₂纯化，得到187mg(72％)所需化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：8.08(s，1H)，7.67(s，1H)，3.70(m，4H)，3.18(m，6H)，1.63-1.89(m，14H)，1.48(s，9H)，1.12-1.39(m，6H)ppm；HPLC-MS：m/z 520(M+1).

实施例423

4-[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-羰基]-哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺

称取2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-羧酸(53mg，0.15mmol)、哌嗪磺酸二甲基酰胺盐酸盐(44mg，0.19mmol)和HBTU(74mg，0.19mmol)，加入到10mL反应烧瓶中。加入DMF(1.5mL)和DIEA(65μL，0.38mmol)。将反应在环境温度于氮下搅拌过夜。将反应用EtOAc(5mL)稀释，用饱和NH₄Cl水溶液(5mL)猝灭。分离和用EtOAc萃取(2×5mL)后，合并有机部分，经MgSO₄干燥。用硅胶纯化(含10％EtOAc和1％MeOH的CH₂Cl₂)，得到53mg(67％)所需化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：8.13(br，1H)，7.67(s，1H)，3.80(m，4H)，3.46(m，2H)，3.30(m，4H)，2.86(s，6H)，1.62-1.93(m，14H)，1.13-1.42(m，6H)ppm；HPLC-MS：m/z 527(M+1).

实施例424

{1-[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-基甲基]-吡咯烷-3-基}-磺酸二甲基酰胺

如通用工艺(P)所述制备，其中使用1，1-二环己基-3-(5-甲酰基-噻唑-2-基)-脲(40mg，0.12mmol)、吡咯烷-3-氨基磺酸二甲基酰胺盐酸盐(34mg，0.15mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(32mg，0.15mmol)，纯化后得到36mg(59％)所需产物。

¹H NMR(CDCl₃)：

8.31(br，1H)，7.21(s，1H)，5.69(br，1H)，3.87(m，1H)，3.70(m，2H)，3.40(m，2H)，2.90(m，1H)，2.76(s，6H)，2.55(m，1H)，2.25(m，2H)，1.61-1.93(m，16H)，1.10-1.41(m，6H)ppm；HPLC-MS：m/z 513(M+1).

实施例425

乙磺酸{1-[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-基甲基]-吡咯烷-3-基}-酰胺

如通用工艺(P)所述制备，其中使用1，1-二环己基-3-(5-甲酰基-噻唑-2-基)-脲(50mg，0.15mmol)、乙磺酸吡咯烷-3-基酰胺盐酸盐(41mg，0.19mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(40mg，0.19mmol)，纯化后得到35mg(47％)所需产物。

¹H NMR(CDCl₃)：

8.46(br，1H)，7.23(s，1H)，6.22(br，1H)，3.96(m，1H)，3.69(s，2H)，3.39(m，2H)，3.00(q，2H)，2.93(m，1H)，2.76(1H)，2.56(1H)，2.21-2.34(m，2H)，1.60-1.95(m，19H)，1.33(t，3H)，1.18(m，2H)ppm；HPLC-MS：m/z 498(M+1).

实施例426

1，1-二环己基-3-{5-[(1-乙磺酰基-吡咯烷-3-基氨基)-甲基]-噻唑-2-基}-脲

如通用工艺(P)所述制备，其中使用1，1-二环己基-3-(5-甲酰基-噻唑-2-基)-脲(50mg，0.15mmol)、3-氨基-1-吡咯烷乙磺酰胺盐酸盐(41mg，0.19mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(40mg，0.19mmol)，纯化后得到15mg(20％)所需产物。

¹H NMR(CDCl₃)：8.28(br，1H)，7.13(s，1H)，4.63(m，1H)，3.89(s，2H)，3.37-3.62(m，6H)，3.17(m，1H)，3.03(m，3H)，2.09(m，2H)，1.63-1.88(m，12H)，1.39(t，3H).1.12-1.38(m，6H)ppm；HPLC-MS：m/z 498(M+1).

实施例427

4-[3-(5-甲酰基-噻唑-2-基)-1-(4-甲基-环己基)-脲基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯

按照与通用工艺(C)相似的方式制备，其中使用5-甲酰基-2-氨基噻唑(1.88g，14.6mmol)、4-(4-甲基-环己基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(4.32mg，14.6mmol)、催化性DMAP、CDI(2.60g，1.1mmol)和THF，同时加热至65℃，纯化后得到1.77g(27％)所需产物。

¹H NMR(CDCl₃)：

9.91(s，1H)，8.01(s，1H)，3.74(m，1H)，3.33(m，1H)，2.75(m，4H)，2.04(m，4H)，1.53-1.82(m，8)，1.46(s，9H)，1.62-1.83(m，4H)，0.85-1.15(m，H)ppm；HPLC-MS：m/z451(M+1).

实施例428

4-[3-[5-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-噻唑-2-基]-1-(4-甲基-环己基)-脲基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯

如通用工艺(P)所述制备，其中使用4-[3-(5-甲酰基-噻唑-2-基)-1-(4-甲基-环己基)-脲基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(200mg，0.45mmol)、哌嗪乙磺酰胺盐酸盐(125mg，0.58mmol)、三乙胺(80μL，0.58mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(113mg，0.53mmol)，纯化后得到160mg(58％)所需产物。

¹H NMR(CDCl₃)：

9.37(br，1H)，7.16(s，1H)，4.21(m，2H)，3.70(s，2H)，3.35(m，5H)，2.96(m，2H)，2.79(m，2H)，2.61(m，4H)，1.82-2.21(m，6H)，1.63(m，6H)，1.47(s，9H)，1.38(m，4H)，1.05(d，3H)，0.92(m，1H)ppm；HPLC-MS：m/z 613(M+1).

实施例429

1-(1-环戊烷羰基-哌啶-4-基)-3-[5-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-噻唑-2-基]-1-(4-甲基-环己基)-脲

如通用工艺(N)所述制备，其中使用3-[5-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-噻唑-2-基]-1-(4-甲基-环己基)-1-哌啶-4-基-脲盐酸盐(48mg，0.078mmol)、TEA(24μL，0.17mmol)和环戊烷碳酰氯(11μL，0.086mmol)，得到19mg(40％)所需产物。

¹H NMR(CDCl₃)：

8.22(br，1H)，7.10(s，1H)，4.78(m，1H)，4.07(m，1H)，3.68(m，3H)，3.31(m，4H)，2.97(m，3H)，2.56(m，4H)，2.14(m，2H)，1.45-2.05(m，21H)，1.37(t，3H)，0.87-1.10(m，4H)ppm；HPLC-MS：m/z 609(M+1).

实施例430

3-[5-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-噻唑-2-基]-1-[1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-(4-甲基-环己基)-脲

如通用工艺(N)所述制备，其中使用3-[5-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-噻唑-2-基]-1-(4-甲基-环己基)-1-哌啶-4-基-脲盐酸盐(46mg，0.075mmol)、TEA(26μL，0.19mmo1)和4-氟苯甲酰氯(10μL，0.083mmol)，得到41mg(86％)所需产物。

¹HNMR(CDCl₃)：

8.07(s，1H)，7.45(m，2H)，7.11(m，3H)，3.86(m，1H)，3.65(s，2H)，3.32(m，5H)，2.73-3.13(m，6H)，2.55(m，4H)，2.38(m，2H)，1.99(m，2H)，1.48-1.87(m，8H)，1.37(t，3H)，0.90-1.13(m，4H)ppm；HPLC-MS：m/z 635(M+1).

实施例431

4-[3-[5-(4-二甲基氨磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-噻唑-2-基]-1-(4-甲基-环己基)-脲基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯

如通用工艺(P)所述制备，其中使用4-[3-(5-甲酰基-噻唑-2-基)-1-(4-甲基-环己基)-脲基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(202mg，0.45mmol)、哌嗪磺酸二甲基酰胺盐酸盐(132mg，0.58mmol)、三乙胺(80μL，0.58mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(118mg，0.53mmol)，纯化后得到110mg(39％)所需产物。

¹H NMR(CDCl₃)：

8.43(br，1H)，7.11(s，1H)，4.24(m，2H)，3.65(m，3H)，3.26(m，4H)，2.82(s，6H)，2.74(m，2H)，2.52(m，4H)，2.08(m，2H)，1.57-2.03(m，8H)，1.49(s，9H)，1.26(m，2H)，1.05(d，3H)，0.82-0.97(m，2H)ppm；HPLC-MS：m/z 628(M+1).

实施例432

4-{2-[3-(1-环戊烷羰基-哌啶-4-基)-3-(4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基甲基}-哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺

如通用工艺(N)所述制备，其中使用4-{2-[3-(4-甲基-环己基)-3-哌啶-4-基-脲基]-噻唑-5-基甲基}-哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺盐酸盐(50mg，0.088mmol)、TEA(31μL，0.22mmol)和环戊烷碳酰氯(13μL，0.11mmol)，纯化后得到27mg(49％)所需产物。

¹H NMR(CDCl₃)：

8.62(br，1H)，7.10(s，1H)，4.78(d，1H)，4.07(d，1H)，3.76(m，1H)，3.65(s，2H)，3.27(m，4H)，3.05(m，1H)，2.91(m，1H)，2.82(s，6H)，2.53(m，4H)，1.38-2.19(m，21H)，1.05(d，3H)，0.81-0.98(m，2H)ppm；HPLC-MS：m/z 624(M+1).

实施例433

4-{2-[3-[1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基甲基}-哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺

如通用工艺(N)所述制备，其中使用4-{2-[3-(4-甲基-环己基)-3-哌啶-4-基-脲基]-噻唑-5-基甲基}-哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺盐酸盐(47mg，0.083mmol)、TEA(26μL，0.19mmol)和4-氟苯甲酰氯(10μL，0.083mmol)，纯化后得到39mg(73％)所需产物。

¹H NMR(CDCl₃)：

8.17(br，1H)，7.46(m，2H)，7.10(m，3H)，4.82(m，1H)，3.73(m，1H)，3.65 (s，2H)，3.27(m，5H)，3.03(m，1H)，2.82(s，6H)，2.53(m，4H)，2.32(m，2H)，2.00(m，2H)，1.36-1.87(m，6H)，1.15(m，4H)，1.05(d，3H)，0.80-0.99(m，1H)ppm；HPLC-MS：m/z 650(M+1).

实施例434(TTP-00212496)

{4-[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸乙基酯

称取2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-羧酸(53mg，0.15mmol)、1-吗啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙烷酮(39mg，0.23mmol)和HBTU(74mg，0.19mmol)，加入到25mL反应烧瓶中。加入DMF(2mL)和DIEA(52μL，0.30mmol)。将反应在环境温度于氮下搅拌过夜。将反应用EtOAc(10mL)稀释，用饱和NH₄Cl水溶液(10mL)猝灭。分离和用EtOAc萃取(2×5mL)后，合并有机部分，经MgSO₄干燥。用硅胶色谱纯化(含10％EtOAc和1％MeOH的CH₂Cl₂)，得到37mg(49％)所需化合物。

HPLC-MS：m/z 506(M+1).

实施例435

{4-[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸

如通用工艺(F)所述制备，其中使用{4-[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酸乙基酯(16mg，0.32mmol)，得到6mg(39％)所需化合物。

HPLC-MS：m/z 478(M+1).

实施例436

1，1-二环己基-3-{5-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-脲

称取2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-羧酸(53mg，0.15mmol)、1-吗啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙烷酮(42mg，0.19mmol)和HBTU(71mg，0.19mmol)，加入到25mL反应烧瓶中。加入DMF(2mL)和DIEA(65μL，0.37mmol)。将反应在环境温度于氮下搅拌过夜。将反应用EtOAc(10mL)稀释，用饱和NH₄Cl水溶液(10mL)猝灭。分离和用EtOAc萃取(2×5mL)后，合并有机部分，经MgSO₄干燥。用硅胶色谱纯化(含10％EtOAc和1％MeOH的CH₂Cl₂)，得到17mg(31％)所需化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：

8.26(br，1H)，7.65(s，1H)，3.82(s，2)，3.65(m，8H)，3.33(m，6H)，2.58(m，4H)，1.59-2.17(m，12H)，1.12-1.20(m，6H)，0.80-0.92(m，2H)ppm；HPLC-MS：m/z 547(M+1).

实施例437

4-[3-{5-[4-(2-甲氧基羰基-乙酰基)-哌嗪-1-基甲基]-噻唑-2-基}-1-(4-甲基-环己基)-脲基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯

如通用工艺(P)所述制备，其中使用4-[3-(5-甲酰基-噻唑-2-基)-1-(4-甲基-环己基)-脲基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(68mg，0.15mmol)、3-氧代-3-哌嗪-1-基-丙酸甲基酯盐酸盐(54mg，0.19mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(38mg，0.18mmol)，纯化后得到23mg(25％)所需产物。

HPLC-MS：m/z 621(M+1).

实施例438

3-(4-{2-[3-(1-丁酰基-哌啶-4-基)-3-(4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基甲基}-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙酸甲基酯

如通用工艺(N)所述制备，其中使用3-(4-{2-[3-(4-甲基-环己基)-3-哌啶-4-基-脲基]-噻唑-5-基甲基}-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙酸甲基酯盐酸盐(17mg，0.032mmol)、TEA(10μL，0.050mmol)和1-丁酰氯(5μL，0.039mmol)，纯化后得到12mg(65％)所需产物。

¹H NMR(CDCl₃)：8.67(br，1H)，7.08(s，1H)，4.76(m，1H)，3.94(m，1H)，3.74(s，3H)，3.63(m，4H)，3.45(s，2H)，3.41(m，2H)，3.30(m，1H)，3.07(m，1H)，2.56(m，1H)，2.46(m，4H)，2.32(t，2H)，2.12(m，2H)，1.93(m，2H)，1.53-1.81(m，6H)，1.46(m，2H)，1.24(m，4H)，1.05(m，2H)，0.98(t，3H)，0.79-0.94(m，1H)ppm；HPLC-MS：m/z 591(M+1).

实施例439

1-环庚基-3-[5-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-噻唑-2-基]-1-(反式-4-甲基-环己基)-脲

如通用工艺(P)所述制备，其中使用1-环庚基-3-(5-甲酰基-噻唑-2-基)-1-(4-反式-甲基-环己基)-脲(100mg，0.28mmol)、乙磺酰基哌嗪盐酸盐(68mg，0.30mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(70mg，0.33mmol)，纯化后得到18mg(13％)所需产物。

¹H NMR(CDCl₃)：7.89(br，1H)，7.11(s，1H)，3.78(m，1H)，3.66(s，2H)，3.41(m，2H)，3.29(m，4H)，2.93(m，3H)，2.55(m，4H)，2.08(m，2H)，1.46-1.83(m，12H)，1.37(t，3H)，1.20-1.35(m，2H)，1.08(m，2H)，0.90(d，3H)，0.82(m，1H)ppm；HPLC-MS：m/z 526(M+1).

实施例440

4-{2-[3-环庚基-3-(4-反式-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基甲基}-哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺

如通用工艺(P)所述制备，其中使用1-环庚基-3-(5-甲酰基-噻唑-2-基)-1-(4-反式-甲基-环己基)-脲(100mg，0.28mmol)、哌嗪磺酸二甲基酰胺盐酸盐(69mg，0.30mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(70mg，0.33mmol)，纯化后得到16mg(11％)所需产物。

HPLC-MS：m/z 541(M+1).

实施例441

1-环庚基-3-(5-羟基甲基-噻唑-2-基)-1-(反式-4-甲基-环己基)-脲

使用1-环庚基-3-(5-甲酰基-噻唑-2-基)-1-(4-反式-甲基-环己基)-脲(20mg，0.055mmol)和硼氢化锂(45μL，2M THF溶液)在MeOH(1mL)中制备。直接纯化(硅胶，含10％EtOAc和2％MeOH的CH₂Cl₂)，得到20mg(99％)所需化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：8.90(br，1H)，7.18(s，1H)，4.73(s，2H)，3.73(br，1H)，3.43(m，1H)，2.07(m，2H)，1.65-1.83(m，8H)，1.43-1.65(m，7H)，1.21-1.43(m，2H)，0.99-1.14(m，2H)，0.90(d，3H)，0.85-0.89(m，1H)ppm；HPLC-MS：m/z 366(M+1).

实施例442

1，1-二环己基-3-(5-羟基甲基-噻唑-2-基)-脲

使用1，1-二环己基-3-(5-甲酰基-噻唑-2-基)-脲(50mg，0.15mmol)和硼氢化锂(95μL，2M THF溶液)在MeOH(1mL)中制备。直接纯化(硅胶，含10％EtOAc和2％MeOH的CH₂Cl₂)，得到49mg(97％)所需化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：

8.12(br，1H)，7.19(s，1H)，4.73(s，2H)，3.45(m，2H)，1.60-2.07(m，12H)，1.09-1.42(m，8H)ppm；HPLC-MS：m/z 338(M+1).

实施例443

[[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-4-羰基]-氨基}-乙酸甲基酯

如通用工艺(K)所述，由2-(3，3-二环己基脲基)-噻唑-4-羧酸(210mg，0.6mmol)和甘氨酸甲基酯(HC1盐，75mg，0.6mmol)制备，收率30％(76mg)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.06(s，1H)，7.65(s，1H)，4.24(d，2H)，3.80(s，3H)，3.46(m，2H)，1.10-1.90(m，20H)ppm；HPLC-MS：m/z 423(M+1).

实施例444

1，1-二环己基-3-[4-(吗啉-4-羰基)噻唑-2-基]-脲

如通用工艺(K)所述，由2-(3，3-二环己基脲基)-噻唑-4-羧酸(210mg，0.60mmol)和吗啉(52mg，0.60mmol)制备，收率24％(61mg)。

¹H NMR(d6-DMSO)：δ8.10(s，1H)，7.65(s，1H)，3.60(m，4H)，3.20(m，4H)，1.10-1.90(m，20H)ppm；HPLC-MS：m/z 421(M+1).

实施例445

2(S)-{[2-(3，3-二环己基脲基)-噻唑-4-羰基氨基)丙酸甲基酯

如通用工艺(K)所述，由2-(3，3-二环己基脲基)-噻唑-4-羧酸(210mg，0.60mmol)和(S)-丙氨酸甲基酯(HCl盐，84mg，0.6mmol)制备，收率17％(44mg)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.00(s，1H)，7.62(s，1H)，4.79(q，1H)，3.78(s，3H)，3.46(m，2H)，1.60-1.90(m，14H)，1.52(d，3H)，1.10-1.40(m，6H)ppm；HPLC-MS：m/z 437(M+1).

实施例446

2(S)-{[2-(3，3-二环己基脲基)-噻唑-4-羰基]-氨基}丙酸

如通用工艺(K)所述制备，收率94％(36mg)。水解2(S)-{[2-(3，3-二环己基脲基)-噻唑-4-羰基]-氨基}丙酸甲基酯(40mg，0.09mmol)。

¹H NMR(4∶1 CDCl₃-CD₃OD)：δ8.00(s，1H)，7.62(s，1H)，4.66(m，1H)，3.44(m，2H)，1.60-1.90(m，14H)，1.55(d，3H)，1.10-1.40(m，6H)ppm；HPLC-MS：m/z 423(M+1).

实施例447

2-{[2-(3，3-二环己基脲基)-噻唑-4-羰基]乙酸

如通用工艺(F)所述，通过水解2-{[2-(3，3-二环己基脲基)-噻唑-4-羰基]-氨基}乙酸甲基酯(60mg，0.14mmol)制备，收率95％(56mg)。

¹H NMR(4∶1 CDCl₃-CD₃OD)：δ8.06(s，1H)，7.65(s，1H)，7.54(t，1H)，4.17(d，2H)，3.37(m，2H)，1.10-1.90(m，20H)ppm；HPLC-MS：m/z 409(M+1).

实施例448

1，1-二环己基-3-[4-(吡啶-2-基氧基甲基)-噻唑-4-基]脲

将1，1-二环己基-3-(4-羟基甲基噻唑-2-基)脲(180mg，0.5mmol)溶于5.0mL无水DMF，在r.t.下用NaH(60mg，1.50mmol)处理30min。加入2-溴吡啶(70μL，0.75mmol)，将所得溶液在95℃下加热12h。冷却至r.t.后，将DMF溶液用20mL水稀释，用EtOAc萃取(2×20mL)。合并有机萃取液，用水洗涤(2×10mL)，经硫酸钠干燥，浓缩至黄色的油。快速色谱处理后，得到所需产物，收率25mg(11.5％)。

¹H NMR(d6-DMSO)：δ10.80(s，1H)，8.16(d，1H)，7.68(m，1H)，6.96(m，2H)，6.82(d，1H)，5.20(s，2H)，3.40(m，2H)，1.15-1.90(m，20H)ppm；HPLC-MS：m/z 415(M+1).

实施例449

1，1-二环己基-3-[4-(吡啶-2-基氧基甲基)-噻唑-4-基]脲

如通用工艺(F)所述，通过水解[2-(3，3-二环己基脲基)-噻唑-4-基]乙酸乙基酯(2.0g，5.1mmol)制备，定量收率(1.85g)。

¹H NMR(4∶1 CDCl₃-CD₃OD)：δ6.60(s，1H)，3.46(m，4H)，1.15-1.90(m，20H)ppm；HPLC-MS：m/z 366(M+1).

实施例450

{{[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-4-基甲基]-氨甲酰基}-甲基}氨基甲酸叔丁基酯

如通用工艺(K)所述，由3-(4-氨基甲基噻唑-2-基)-1，1-二环己基-脲(96mg，0.28mmol)和Boc-甘氨酸(60mg，0.30mmol)制备，收率29％(40mg)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ6.80(s，1H)，6.60(s，1H)，4.29(d，2H)，3.83(m，2H)，3.43(s，1H)，2.80(s，2H)，1.15-1.90(m，20H)，1.10(s，9H)ppm；HPLC-MS：m/z 494(M+1).

实施例451(TTP-00203346)

1，1-二环己基-3-(4-吗啉-4-基甲基-噻唑-2-基)-脲

如通用工艺(A)所述由1，1-二环己基-3-(4-甲酰基-噻唑-2-基)-脲(101mg，0.3mmol)和吗啉(30μL，0.3mmol)、使用三乙酰氧基硼氢化钠作为还原剂制备1，1-二环己基-3-(4-吗啉-4-基甲基-噻唑-2-基)-脲，收率30％(30mg)。

HPLC-MS：m/z 407(M+1).

实施例452

1，1-二环己基-3-{4-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙基]-噻唑-2-基}-脲

从1，1-二环己基-3-[4-(2-羟基乙基)-噻唑-2-基]-脲的钠盐(50mg，0.14mmol；0.5mmol NaH，DMF作为溶剂)和2-溴吡啶(20mg，0.14mmol)制备1，1-二环己基-3-{4-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙基]-噻唑-2-基}-脲。含水处理后，所得油经过硅胶纯化，得到1，1-二环己基-3-{4-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙基]-噻唑-2-基}-脲，收率20mg(33％)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.08(d，1H)，7.49(t，1H)，6.80(t，1H)，6.67(d，1H)，6.47(s，1H)，4.50(t，2H)，3.38(m，2H)，3.10(t，2H)，1.10-1.90(m，20H)ppm；HPLC-MS：m/z 429(M+1).

实施例453

2-[2-(3，3-二环己基脲基)-噻唑-4-基甲基硫烷基)-1H-咪唑-4-羧酸

如通用工艺(L)所述，由1，1-二环己基-3-(4-溴甲基-噻唑-2-基)脲和2-巯基-1H-咪唑-4-羧酸乙基酯制备2-[2-(3，3-二环己基脲基)-噻唑-4-基甲基硫烷基)-1H-咪唑-4-羧酸乙基酯，收率20％。利用通用工艺(F)水解该酯(30mg，0.06mmol)，得到2-[2-(3，3-二环己基脲基)-噻唑-4-基甲基硫烷基)-1H-咪唑-4-羧酸，收率80％(22mg)。

HPLC-MS：m/z 464(M+1).

实施例454

3-{[2-(3，3-二环己基脲基)-噻唑-5-羰基]-氨基}-苯甲酸

如通用工艺(F)所述，由3-{[2-(3，3-二环己基脲基)-噻唑-5-羰基]-氨基}-苯甲酸甲基酯制备3-{[2-(3，3-二环己基脲基)-噻唑-5-羰基]-氨基}-苯甲酸，收率40％，前者继而是如通用工艺(H)所述制备的，收率21％，其中使用2-(3，3-二环己基脲基)-噻唑-4-羧酸和甲基-3-氨基苯甲酸酯。

HPLC-MS：m/z 471(M+1).

实施例455

4-[2-(3，3-二环己基脲基)-噻唑-5-基硫烷基]苯甲酸甲基酯

如通用工艺(E)所述制备，收率20％(47mg)，其中使用3-(5-溴噻唑-2-基)-1，1-双-4-甲基环己基)脲和4-巯基-苯甲酸甲基酯。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.10(s，1H)，7.89(d，2H)，7.54(s，1H)，7.21(d，2H)，3.89(s，3H)，3.43(m，2H)，1.10-1.90(m，20H)ppm；HPLC-MS：m/z 474(M+1).

实施例456

4-[2-(3，3-二环己基脲基)-噻唑-5-基硫烷基]苯甲酸

如通用工艺(F)所述，由4-[2-(3，3-二环己基脲基)-噻唑-5-基硫烷基]苯甲酸甲基酯(30mg，0.06mmol)制备，收率85％(24mg)。

¹H NMR(d6-DMSO)：δ7.83(d，2H)，7.67(s，1H)，7.22(d，2H)，3.60(m，2H)，1.10-1.90(m，20H)ppm；HPLC-MS：m/z 460(M+1).

实施例457

{4-[2-(3，3-二环己基脲基)-噻唑-5-基硫烷基]-苯基}-乙酸甲基酯

如通用工艺(E)所述制备，收率15％(37mg)，其中使用3-(5-溴噻唑-2-基)-1，1-双-4-甲基环己基)脲和4-巯基苯乙酸甲基酯。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.00(s，1H)，7.49(s，1H)，7.21(d，1H)，7.19(d，1H)，7.16(d，1H)，7.13(d，1H)，3.67(s，3H)，3.55(s，2H)，3.42(m，2H)，1.10-1.90(m，20H)ppm；HPLC-MS：m/z 488(M+1).

实施例458

{4-[2-(3，3-二环己基脲基)-噻唑-5-基硫烷基]-苯基}-乙酸

如通用工艺(F)所述，由{4-[2-(3，3-二环己基脲基)-噻唑-5-基硫烷基]-苯基}-乙酸甲基酯(21mg，0.04mmol)制备，收率90％(18mg)。

¹H NMR(d6-DMSO)：δ7.49(s，1H)，7.18(d，2H)，7.14(d，2H)，3.50(s，2H)，3.32(m，2H)，1.10-1.90(m，20H)ppm；HPLC-MS：m/z 474(M+1).

实施例459

3-{2-[3-环己基-3-(4-反式-甲基环己基)-脲基]-噻唑-5-基}-丙烯酸乙基酯

将环己基-(反式-4-甲基环己基)-3-(5-甲酰基-噻唑-2-基)-脲(350mg，1.00mmol)与(乙酯基亚甲基)三苯膦(420mg，1.20mmol)的THF(5mL)溶液在50℃下搅拌12h。将反应混合物浓缩，残余物经过快速色谱纯化(二氧化硅，CH₂Cl₂-EtOAc，4∶1)，得到3-{2-[3-环己基-3-(4-反式-甲基环己基)-脲基]-噻唑-5-基}-丙烯酸乙基酯(300mg)，收率73％。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.20(s，1H)，7.70(d，1H)，7.47(s，1H)，6.06(d，1H)，4.23(q，2H)，3.40(m，2H)，1.50-2.00(m，12H)，1.40-1.50(m，2H)，1.30(t，3H)，1.0-1.20(M，5H)，0.91(d，3H)ppm；HPLC-MS：m/z 420(M+1).

实施例460

3-{2-[3-环己基-3-(4-反式-甲基环己基)-脲基]-噻唑-5-基}-丙酸

将3-{2-[3-环己基-3-(4-反式-甲基环己基)-脲基]-噻唑-5-基}-丙烯酸乙基酯(200mg，0.48mmol)用氢(60psi，压力反应容器)经过Pd/C(300mg)还原，纯化(硅胶，含20％乙酸乙酯的己烷)后得到3-{2-[3-环己基-3-(4-反式-甲基环己基)-脲基]-噻唑-5-基}-丙酸乙基酯(110mg)。

按照通用工艺(F)，使用NaOH水解3-{2-[3-环己基-3-(4-反式-甲基环己基)-脲基]-噻唑-5-基}-丙酸乙基酯(100mg)，得到85mg(91％)3-{2-[3-环己基-3-(4-反式-甲基环己基)-脲基]-噻唑-5-基}-丙酸。

¹H NMR(d6-DMSO)：δ6.94(s，1H)，4.4(t，2H)，3.6(m，2H)，2.80(t，2H)，1.10-1.90(m，19H)，0.85(d，3H)ppm；HPLC-MS：m/z 394(M+1).

实施例461

2-(3，3-二环己基脲基)-噻唑-5-羧酸-(2-甲磺酰基乙基)酰胺

如通用工艺(H)所述，由2-(3，3-二环己基脲基)噻唑-5-羧酸(175mg，0.5mmol)和2-氨基乙基甲基砜(HCl盐，80mg，0.5mmol)制备，收率75％(170mg)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.83(s，1H)，7.77(d，1H)，3.88(t，2H)，3.70(t，2H)，3.67(m，2H)，2.90(s，3H)，1.10-1.90(m，20H)ppm；HPLC-MS：m/z 457(M+1).

实施例462

2-[3-环己基-3-(4-甲基环己基)-脲基]-噻唑-5-羧酸甲基酯

如通用工艺(C)所述，由环己基-(4-甲基环己基)-胺(6.2g，32mmol)和甲基-2-氨基噻唑-5-羧酸酯(5.0g，31.6mmol)制备，收率69％(8.3g)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.00(s，1H)，3.82(s，3H)，3.36(m，2H)，1.15-2.00(m，19H)，1.02(d，3H)ppm；HPLC-MS：m/z 380(M+1).

实施例463

{2-[3-环己基-3-(4-苯基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸甲基酯

如通用工艺(D)所述制备，收率60％(292mg)，由3-(5-溴-噻唑-2-基)-1-环己基-1-(4-苯基-环己基)-脲(463mg，1.0mmol)和甲基硫基乙醇酸酯(212mg，2.0mmol)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.16(br，1H)，7.42(s，1H)，7.18-7.38(m，5H)，3.71(s，3H)，3.56(br，1H)，3.44(br，1H)，3.43(s，2H)，2.58(m，1H)，1.17-2.02(m，18H)ppm；HPLC-MS：m/z 488(M+1).

实施例464

{2-[3-环己基-3-(4-苯基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸

如通用工艺(F)所述，由{2-[3-环己基-3-(4-苯基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸甲基酯(244mg，0.5mmol)制备，收率80％(190mg)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ12.02(br，1H)，(8.32(br，1H)，7.14-7.39(m，6H)，3.45(m，4H)，2.19(m，1H)，1.07-1.96(m，18H)ppm；HPLC-MS：m/z 474(M+1).

实施例465

1，1-双-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-(5-溴-噻唑-2-基)-脲

如通用工艺(N)所述，由3-(5-溴-噻唑-2-基)-1，1-二-哌啶-4-基-脲(97mg，0.25mmol)和乙酰氯(78mg，1mmol)制备，收率65％(76mg)。

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.38(br，1H)，7.19(s，1H)，4.76(m，4H)，3.90(m，4H)，3.55(m，2H)，3.17(m，2H)，2.61(m，2H)，2.17(m，2H)，2.10(s，3H)，2.06(s，3H)，1.34(m，2H)ppm；HPLC-MS：m/z 473(M+1).

实施例466

1-环庚基-3-(5-甲酰基噻唑-2-基)-1-(反式-4-甲基环己基)脲

将2-氨基-5-甲酰基噻唑(2.56g，20.0mmol)、羰基二咪唑(3.25g，20.0mmol)和催化量的DMAP一起在50℃ 60mL THF中加热3h。向该溶液加入环庚基-(反式-4-甲基环己基)胺(4.18g，20.0mmol)，将反应混合物在室温下搅拌另外6h。将反应混合物浓缩，粗产物经过快速色谱纯化(二氧化硅，CH₂Cl₂-EtOAc，4∶1)，得到1，1-二环己基-3-(5-甲酰基-噻唑-2-基)-脲(2.3g，31％)。

HPLC-MS：m/z 364(M+1).

实施例467

1-(1-丁酰基-哌啶-4-基)-3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环庚基-脲

如通用工艺(G)所述制备，其中使用4-环庚基氨基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯和5-氯-2-氨基噻唑。

HPLC-MS：m/z 427(M+1).

实施例468

[2-(3-环庚基-3-环戊基-脲基)-噻唑-5-基硫烷基]-乙酸

如通用工艺(A)和(B)所述制备[2-(3-环庚基-3-环戊基-脲基)-噻唑-5-基硫烷基]-乙酸乙基酯，其中使用环庚基-环戊基胺和5-氨基噻唑-2-巯基乙酸乙基酯。利用通用工艺(F)进行水解，得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z 398(M+1).

实施例469

[2-(3-环丁基-3-环庚基-脲基)-噻唑-5-基硫烷基]-乙酸

如通用工艺(A)和(B)所述制备[2-(3-环庚基-3-环丁基-脲基)-噻唑-5-基硫烷基]-乙酸乙基酯，其中使用环庚基-环丁基胺和5-氨基噻唑-2-巯基乙酸乙基酯。利用通用工艺(F)进行水解，得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z 384(M+1).

实施例470

{2-[3-环丁基-3-(反式-4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸

如通用工艺(A)和(B)所述制备{2-[3-环丁基-3-(反式-4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸乙基酯，其中使用环丁基-(反式-4-甲基-环己基)-胺和5-氨基噻唑-2-巯基乙酸乙基酯。利用通用工艺(F)进行水解，得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z 384(M+1).

实施例471

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环庚基-1-(1-乙磺酰基-哌啶-4-基)-脲

如通用工艺(G)所述制备，其中使用3-氨基-1-Boc-哌啶、环庚烷酮和2-氨基-5-氯噻唑。

HPLC-MS：m/z 449(M+1).

实施例472

{[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-基]-甲基-氨基}-乙酸乙基酯

如通用工艺(A)所述制备，其中使用二环己胺和[(2-氨基-噻唑-5-基)-甲基-氨基]-乙酸乙基酯。

HPLC-MS：m/z 867(2M+Na).

实施例473

3-[2-(3-环丁基-3-环庚基-脲基)-噻唑-5-基硫烷基]-丙酸

如通用工艺(A)所述制备[2-(3-环庚基-3-环丁基-脲基)-噻唑-5-基硫烷基]-丙酸乙基酯，其中使用环庚基-环丁基胺和5-氨基噻唑-2-巯基乙酸乙基酯。利用通用工艺(F)水解，得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z 398(M+1).

实施例474

3-[2-(3-环庚基-3-环戊基-脲基)-噻唑-5-基硫烷基]-丙酸

如通用工艺(A)所述制备[2-(3-环庚基-3-环戊基-脲基)-噻唑-5-基硫烷基]-丙酸乙基酯，其中使用环庚基-环戊基胺和5-氨基噻唑-2-巯基乙酸乙基酯。利用通用工艺(F)水解，得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z 412(M+1).

实施例475

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-基)-1-(反式-4-甲基-环己基)-脲

HPLC-MS：m/z 439(M+1).

实施例476

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-(1-环戊烷羰基-哌啶-4-基)-1-(反式-4-甲基-环己基)-脲

HPLC-MS：m/z 453(M+1).

实施例477

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-(反式-4-甲基-环己基)-1-(1-戊酰基-哌啶-4-基)-脲

HPLC-MS：m/z 442(M+1).

实施例478

2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-磺酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺

如实施例173所述制备，其中使用二环己胺、N-乙酰氨基-5-噻唑磺酰氯和2-二甲氨基乙基胺。

HPLC-MS：m/z 458(M+1).

实施例479

2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-磺酸(2-二乙氨基-乙基)-酰胺

如实施例173所述制备，其中使用二环己胺、N-乙酰氨基-5-噻唑磺酰氯和2-二乙氨基乙基胺。

HPLC-MS：m/z 486(M+1).

实施例480

2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-磺酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺

如实施例173所述制备，其中使用二环己胺、N-乙酰氨基-5-噻唑磺酰氯和1-(2-氨基乙基)哌啶。

HPLC-MS：m/z 501(M+1).

实施例481

1-环己基-1-(反式-4-羟基-环己基)-3-噻唑-2-基-脲

利用通用工艺(A)使[反式-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-环己基]-环己基-胺和2-氨基噻唑反应，得到1-[反式-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-环己基]-1-环己基-3-噻唑-2-基-脲。加入四丁基氯化铵(1.lequiv)的THF溶液，在室温下1h以除去硅烷基保护基团，继之以快速色谱处理，得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z 324(M+1).

实施例482

1，1-二环己基-3-[5-(2-二乙氨基-乙基硫烷基)-噻唑-2-基]-脲

如通用工艺(H)所述制备，其中使用1，1-二环己基-3-(5-氰硫基-噻唑-2-基)-脲、二硫赤藓糖醇和2-二乙氨基-乙硫醇。

HPLC-MS：m/z 439(M+1).

实施例483

1，1-二环己基-3-[5-(3-二甲氨基-丙基硫烷基)-噻唑-2-基]-脲

如通用工艺(H)所述制备，其中使用1，1-二环己基-3-(5-氰硫基-噻唑-2-基)-脲、二硫赤藓糖醇和3-二甲氨基-1-丙基氯。

HPLC-MS：m/z 425(M+1).

实施例484

1，1-二环己基-3-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基硫烷基)-噻唑-2-基]-脲

如通用工艺(H)所述制备，其中使用1，1-二环己基-3-(5-氰硫基-噻唑-2-基)-脲、二硫赤藓糖醇和2-氯甲基-2-咪唑啉。

HPLC-MS：m/z 422(M+1).

实施例485

3-[5-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基硫烷基)-噻唑-2-基]-1，1-二环己基-脲

如通用工艺(H)所述制备，其中使用1，1-二环己基-3-(5-氰硫基-噻唑-2-基)-脲、二硫赤藓糖醇和2-(六亚甲基亚氨基)乙基氯。

HPLC-MS：m/z 465(M+1).

实施例486

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环庚基-1-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基)-脲

HPLC-MS：m/z 511(M+1).

实施例487

1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-1-环己基-3-(5-甲磺酰基-噻唑-2-基)-脲

在室温下，在二氯甲烷中，使用蒙脱石粘土、过硫酸氢钾制剂(2.5当量)氧化1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-1-环己基-3-(5-甲基硫烷基-噻唑-2-基)-脲(实施例339)达16h而进行制备。标题化合物经过HPLC纯化。

HPLC-MS：m/z 430(M+1).

实施例488

1，1-二环己基-3-[4-甲基-5-(2-吗啉-4-基-乙磺酰基)-噻唑-2-基]-脲

在室温下，在二氯甲烷中，使用蒙脱石粘土、过硫酸氢钾制剂(2.5当量)氧化1，1-二环己基-3-[4-甲基-5-(2-吗啉-4-基-乙硫烷基)-噻唑-2-基]-脲(实施例309)达16h而进行制备。标题化合物经过HPLC纯化。

HPLC-MS：m/z 500(M+1).

实施例489

1，1-二环己基-3-[4-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙磺酰基)-噻唑-2-基]-脲

在室温下，在二氯甲烷中，使用蒙脱石粘土、过硫酸氢钾制剂(2.5当量)氧化1，1-二环己基-3-[4-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙磺酰基)-噻唑-2-基]-脲(实施例302)达16h而进行制备。标题化合物经过HPLC纯化。

HPLC-MS：m/z 498(M+1).

实施例490

{2-[3-环己基-3-(6-氧代-哌啶-3(S)-基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸

如通用工艺(A)和(B)所述制备{2-[3-环己基-3-(6-氧代-哌啶-3(S)-基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸乙基酯，其中使用5-环己基氨基-哌啶-2-酮和(2-氨基-噻唑-5-基硫烷基)-乙酸乙基酯。利用通用工艺(F)进行水解，得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z 413(M+1).

实施例491

1，1-二环己基-3-(5-乙烯磺酰基-4-甲基-噻唑-2-基)-脲

在室温下，在二氯甲烷中，使用蒙脱石粘土、过硫酸氢钾制剂(2.5当量)氧化实施例309达16h，制备次级产物。标题化合物经过HPLC纯化。

HPLC-MS：m/z 412(M+1).

实施例492

(2-{3-环己基-3-[1-(噻吩-2-羰基)-吡咯烷-3(R)-基]-脲基}-噻唑-5-基硫烷基)-乙酸

按照与实施例271相同的方式制备，其中使用3(R)-氨基-1-Boc-吡咯烷。

HPLC-MS：m/z 495(M+1).

实施例493

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环庚基-1-[1-(丙烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-脲

HPLC-MS：m/z 463(M+1).

实施例494

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环庚基-1-(1-环戊烷羰基-哌啶-4-基)-脲

HPLC-MS：m/z 453(M+1).

实施例495

3-[2-(3-环己基-3-二氢茚-2-基-脲基)-噻唑-5-基硫烷基]-丙酸

按照与实施例342相同的方式制备，其中使用二氢化茚、环己烷酮和5-氨基噻唑-2-巯基丙酸乙基酯。

HPLC-MS：m/z 446(M+1).

实施例496

3-{2-[3-环丁基-3-(反式-4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-丙酸

如通用工艺(A)所述制备{2-[3-环丁基-3-(反式-4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-丙酸乙基酯，其中使用环丁基-(反式-4-甲基-环己基)-胺和5-氨基噻唑-2-巯基丙酸乙基酯。利用通用工艺(F)进行水解，得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z 398(M+1).

实施例497

3-{2-[3-环戊基-3-(反式-4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-丙酸

如通用工艺(A)所述制备{2-[3-环戊基-3-(反式-4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-丙酸乙基酯，其中使用环戊基-(反式-4-甲基-环己基)-胺和5-氨基噻唑-2-巯基丙酸乙基酯。利用通用工艺(F)进行水解，得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z 412(M+1).

实施例498

3-{2-[3-环庚基-3-(反式-4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-丙酸

如通用工艺(A)所述制备{2-[3-环庚基-3-(反式-4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-丙酸乙基酯，其中使用环庚基-(反式-4-甲基-环己基)-胺和5-氨基噻唑-2-巯基丙酸乙基酯。利用通用工艺(F)进行水解，得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z 440(M+1).

实施例499

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-1-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-基)-脲

如通用工艺(G)所述制备，其中使用4-环己基氨基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯和5-氯-2-氨基噻唑。

HPLC-MS：m/z 411(M+1).

实施例500

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-基)-1-环己基-脲

HPLC-MS：m/z 447(M+1).

实施例501

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-1-[1-(2-环丙基-乙酰基)-哌啶-4-基]-脲

HPLC-MS：m/z 447(M+1).

实施例502

4-{4-[3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-脲基]-哌啶-1-基}-4-氧代-丁酸

HPLC-MS：m/z 443(M+1).

实施例503

1，1-二环己基-3-{5-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基硫烷基]-噻唑-2-基}-脲

如通用工艺(H)所述制备，其中使用1，1-二环己基-3-(5-氰硫基-噻唑-2-基)-脲、二硫赤藓糖醇和5-(2-氯乙基)-1H-四唑。

HPLC-MS：m/z 437(M+1).

实施例504

1-(1-乙酰基-哌啶-3-基)-3(S)-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，其中使用1-(3(S)-环己基氨基-哌啶-1-基)-乙烷酮和5-氯-2-氨基噻唑。

HPLC-MS：m/z 385(M+1).

实施例505

{2-[3-(1-乙酰基-哌啶-3(S)-基)-3-环己基-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸

如通用工艺(A)和(B)所述制备{2-[3-(1-乙酰基-哌啶-3(S)-基)-3-环己基-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸乙基酯，其中使用1-(3(S)-环己基氨基-哌啶-1-基)-乙烷酮和(2-氨基-噻唑-5-基硫烷基)-乙酸乙基酯。利用通用工艺(F)进行水解，得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z 441(M+1).

实施例506

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-1-(4，4-二氟-环己基)-脲

利用通用工艺(A)和(B)制备，其中使用环己基-(4，4-二氟-环己基)-胺和5-氯-2-氨基噻唑。

HPLC-MS：m/z 378(M+1).

实施例507

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-基)-1-(反式-4-甲基-环己基)-脲

HPLC-MS：m/z 425(M+1).

实施例508

1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-1-环己基-3-[5-(2-吡咯烷-1-基-乙基硫烷基)-噻唑-2-基]-脲

如通用工艺(H)和(I)所述制备，其中使用1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-1-环己基-3-(5-氰硫基-噻唑-2-基)-脲、二硫赤藓糖醇和N-(2-氯乙基)吡咯烷。

HPLC-MS：m/z 480(M+1).

实施例509

1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-[5-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基硫烷基)-噻唑-2-基]-1-环己基-脲

如通用工艺(H)和(I)所述制备，其中使用1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-1-环己基-3-(5-氰硫基-噻唑-2-基)-脲、二硫赤藓糖醇和2-(六亚甲基亚氨基)乙基氯。

HPLC-MS：m/z 508(M+1).

实施例510

1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-1-环己基-3-[5-(2-二乙氨基-乙基硫烷基)-噻唑-2-基]-脲

如通用工艺(H)和(I)所述制备，其中使用1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-1-环己基-3-(5-氰硫基-噻唑-2-基)-脲、二硫赤藓糖醇和2-二乙氨基-乙硫醇。

HPLC-MS：m/z 482(M+1).

实施例511

1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-1-(反式-4-甲基-环己基)-3-[5-(2-哌啶-1-基-乙基硫烷基)-噻唑-2-基]-脲

如通用工艺(H)和(I)所述制备，其中使用1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-1-(反式-4-甲基-环己基)-3-(5-氰硫基-噻唑-2-基)-脲、二硫赤藓糖醇和N-(2-氯乙基)哌啶。

HPLC-MS：m/z 508(M+1).

实施例512

1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-1-(反式-4-甲基-环己基)-3-[5-(2-吡咯烷-1-基-乙基硫烷基)-噻唑-2-基]-脲

如通用工艺(H)和(I)所述制备，其中使用1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-1-(反式-4-甲基-环己基)-3-(5-氰硫基-噻唑-2-基)-脲、二硫赤藓糖醇和N-(2-氯乙基)吡咯烷。

HPLC-MS：m/z 494(M+1).

实施例513

1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-1-(反式-4-甲基-环己基)-3-[5-(2-吗啉-4-基-乙基硫烷基)-噻唑-2-基]-脲

如通用工艺(H)和(I)所述制备，其中使用1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-1-(反式-4-甲基-环己基)-3-(5-氰硫基-噻唑-2-基)-脲、二硫赤藓糖醇和N-(2-氯乙基)吗啉。

HPLC-MS：m/z 510(M+1).

实施例514

1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-[5-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基硫烷基)-噻唑-2-基]-1-(反式-4-甲基-环己基)-脲

如通用工艺(H)和(I)所述制备，其中使用1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-1-(反式-4-甲基-环己基)-3-(5-氰硫基-噻唑-2-基)-脲、二硫赤藓糖醇和2-(六亚甲基亚氨基)乙基氯。

HPLC-MS：m/z 522(M+1).

实施例515

1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-二氢茚-2-基-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，其中使用二氢化茚、N-乙酰基哌啶-4-酮和5-氯-2-氨基噻唑。

HPLC-MS：m/z 419(M+1).

实施例516

{2-[3-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-二氢茚-2-基-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸

如通用工艺(A)和(B)所述制备{2-[3-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-二氢茚-2-基-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸乙基酯，其中使用二氢化茚、N-乙酰基哌啶-4-酮和5-氨基噻唑-2-巯基乙酸乙基酯。利用通用工艺(F)水解，得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z 475(M+1).

实施例517

{2-[3-环己基-3-(4，4-二氟-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸

利用通用工艺(A)和(B)制备{2-[3-环己基-3-(4，4-二氟-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸乙基酯，其中使用环己基-(4，4-二氟-环己基)-胺和5-氨基噻唑-2-巯基乙酸乙基酯。利用通用工艺(F)进行水解，得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z 434(M+1).

实施例518

1-环己基-3-(5-甲基硫烷基-噻唑-2-基)-1-[1-(噻吩-2-羰基)-吡咯烷-3(R)-基]-脲

如通用工艺(H)所述制备，其中使用1-环己基-3-(5-氰硫基-噻唑-2-基)-1-[1-(噻吩-2-羰基)-吡咯烷-3(R)-基]-脲、二硫赤藓糖醇和甲基碘。

HPLC-MS：m/z 451(M+1).

实施例519

1-环己基-1-(反式-4-甲基-环己基)-3-[5-(2-吗啉-4-基-乙基硫烷基)-噻唑-2-基]-脲

如通用工艺(H)所述制备，其中使用1-环己基-1-(反式-4-甲基-环己基)-3-(5-氰硫基-噻唑-2-基)-脲、二硫赤藓糖醇和N-(2-氯乙基)吗啉。

HPLC-MS：m/z 468(M+1).

实施例520

1-环己基-1-(反式-4-甲基-环己基)-3-[5-(2-哌啶-1-基-乙基硫烷基)-噻唑-2-基]-脲

如通用工艺(H)所述制备，其中使用1-环己基-1-(反式-4-甲基-环己基)-3-(5-氰硫基-噻唑-2-基)-脲、二硫赤藓糖醇和N-(2-氯乙基)哌啶。

HPLC-MS：m/z 466(M+1).

实施例521

3-[5-(2-氮杂环庚烷-1-基(注：原文azepan-1-yl)-乙基硫烷基)-噻唑-2-基]-1-环己基-1-(反式-4-甲基-环己基)-脲

如通用工艺(H)所述制备，其中使用1-环己基-1-(反式-4-甲基-环己基)-3-(5-氰硫基-噻唑-2-基)-脲、二硫赤藓糖醇和2-(六亚甲基亚氨基)乙基氯。

HPLC-MS：m/z 480(M+1).

实施例522

3-{2-[3-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-(反式-4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-丙酸

如通用工艺(A)和(B)所述制备3-(2-[3-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-(4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-丙酸乙基酯，其中使用1-[4-(4-甲基-环己基氨基)-哌啶-1-基]-乙烷酮和3-(2-氨基-噻唑-5-基硫烷基)-丙酸乙基酯。利用通用工艺(F)进行水解，得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z 469(M+1).

实施例523

3-{2-[3-环己基-3-(反式-4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-丙酸

如通用工艺(A)所述制备{2-[3-环己基-3-(反式-4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-丙酸乙基酯，其中使用环己基-(反式-4-甲基-环己基)-胺和5-氨基噻唑-2-巯基丙酸乙基酯。利用通用工艺(F)进行水解，得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z 426(M+1).

实施例524

3-[2-(3-环己基-3-环戊基-脲基)-噻唑-5-基硫烷基]-丙酸

HPLC-MS：m/z 398(M+1).

实施例525

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环庚基-1-(1-丙酰基-哌啶-4-基)-脲

HPLC-MS：m/z 413(M+1).

实施例526

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环庚基-1-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-脲

HPLC-MS：m/z 435(M+1).

实施例527

1-环己基-3-[5-(2-二乙氨基-乙基硫烷基)-噻唑-2-基]-1-(反式-4-甲基-环己基)-脲

如通用工艺(H)所述制备，其中使用1-环己基-1-(反式-4-甲基-环己基)-3-(5-氰硫基-噻唑-2-基)-脲、二硫赤藓糖醇和2-氯三乙基胺

HPLC-MS：m/z 454(M+1).

实施例528

1-环己基-1-(反式-4-甲基-环己基)-3-[5-(3-吗啉-4-基-丙基硫烷基)-噻唑-2-基]-脲

如通用工艺(H)所述制备，其中使用1-环己基-1-(反式-4-甲基-环己基)-3-(5-氰硫基-噻唑-2-基)-脲、二硫赤藓糖醇和4-(3-氯丙基)吗啉。

HPLC-MS：m/z 482(M+1).

实施例529

1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基硫烷基)-噻唑-2-基]-1-(反式-4-甲基-环己基)-脲

如通用工艺(H)所述制备，其中使用1-环己基-1-(反式-4-甲基-环己基)-3-(5-氰硫基-噻唑-2-基)-脲、二硫赤藓糖醇和3-氯乙基-2-咪唑啉。

HPLC-MS：m/z 479(M+1).

实施例530

1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-[5-(3-氨基-丙基硫烷基)-噻唑-2-基]-1-(反式-4-甲基-环己基)-脲

如通用工艺(H)所述制备，其中使用1-环己基-1-(反式-4-甲基-环己基)-3-(5-氰硫基-噻唑-2-基)-脲、二硫赤藓糖醇和3-氯丙基胺。

HPLC-MS：m/z 454(M+1).

实施例531

{2-[3-环戊基-3-(4-三氟甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸

如通用工艺(F)所述，由{2-[3-环戊基-3-(4-三氟甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸甲基酯制备。

HPLC-MS：m/z 452(M+1).

实施例532

1，1-二环己基-3-[5-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基硫烷基)-噻唑-2-基]-脲

向实施例55(0.1mmol)的2mL二甲基甲酰胺溶液加入1.2当量DHOBt和1当量EDAC。搅拌1h后，加入1当量哌啶和1当量二异丙基乙胺。将反应用10ml EtOAc和5ml 10％NaHSO₄稀释，混合，分离。将有机相用3ml水、3ml sat.NaHCO₃、3ml盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，在真空中浓缩。经过HPLC纯化，得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z 465(M+1).

实施例533

1，1-二环己基-3-[5-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基硫烷基)-噻唑-2-基]-脲

按照与实施例532相似的方式制备，其中使用吗啉。

HPLC-MS：m/z 467(M+1).

实施例534

2-[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-基硫烷基]-N，N-二乙基-乙酰胺

按照与实施例532相似的方式制备，其中使用二乙胺。

HPLC-MS：m/z 453(M+1).

实施例535

4-{2-[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-基硫烷基]-乙酰基}-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯

按照与实施例532相似的方式制备，其中使用叔丁基-1-哌嗪羧酸酯。

HPLC-MS：m/z 566(M+1).

实施例536

N-苄基-2-[2-(3，3-二环己基-脲基)-噻唑-5-基硫烷基]-乙酰胺

按照与实施例532相似的方式制备，其中使用苄胺。

HPLC-MS：m/z 487(M+1).

实施例537

1-(1-丁酰基-哌啶-4-基)-1-(反式-4-甲基-环己基)-3-[5-(2-吗啉-4-基-乙基硫烷基)-噻唑-2-基]-脲

如通用工艺(H)和(I)所述制备，其中使用1-(1-丁酰基-哌啶-4-基)-1-(反式-4-甲基-环己基)-3-(5-氰硫基-噻唑-2-基)-脲、二硫赤藓糖醇和N-(2-氯乙基)吗啉。

HPLC-MS：m/z 539(M+1).

实施例538

3-[5-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基硫烷基)-噻唑-2-基]-1-(1-丁酰基-哌啶-4-基)-1-(反式-4-甲基-环己基)-脲

如通用工艺(H)和(I)所述制备，其中使用1-(1-丁酰基-哌啶-4-基)-1-(反式-4-甲基-环己基)-3-(5-氰硫基-噻唑-2-基)-脲、二硫赤藓糖醇和2-(六亚甲基亚氨基)乙基氯。

HPLC-MS：m/z 452(M+2).

实施例539

1-(1-丁酰基-哌啶-4-基)-1-(反式-4-甲基-环己基)-3-[5-(2-吡咯烷-1-基-乙基硫烷基)-噻唑-2-基]-脲

如通用工艺(H)和(I)所述制备，其中使用1-(1-丁酰基-哌啶-4-基)-1-(反式-4-甲基-环己基)-3-(5-氰硫基-噻唑-2-基)-脲、二硫赤藓糖醇和N-(2-氯乙基)吡咯烷。

HPLC-MS：m/z 525(M+2).

实施例540

1-(1-丁酰基-哌啶-4-基)-3-[5-(2-二乙氨基-乙基硫烷基)-噻唑-2-基]-1-(反式-4-甲基-环己基)-脲

如通用工艺(H)和(I)所述制备，其中使用1-(1-丁酰基-哌啶-4-基)-1-(反式-4-甲基-环己基)-3-(5-氰硫基-噻唑-2-基)-脲、二硫赤藓糖醇和2-二乙氨基-乙硫醇。

HPLC-MS：m/z 526(M+2).

实施例541

1-(1-丁酰基-哌啶-4-基)-1-(反式-4-甲基-环己基)-3-(5-甲基硫烷基-噻唑-2-基)-脲

如通用工艺(H)和(I)所述制备，其中使用1-(1-丁酰基-哌啶-4-基)-1-(反式-4-甲基-环己基)-3-(5-氰硫基-噻唑-2-基)-脲、二硫赤藓糖醇和碘代甲烷。

HPLC-MS：m/z 441(M+2).

实施例542

1-[1-(2-环丙基-乙酰基)-哌啶-4-基]-1-(反式-4-甲基-环己基)-3-(5-甲基-噻唑-2-基)-脲

如通用工艺(G)所述制备，其中使用4-(反式-4-甲基-环己基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯和2-氨基-5-甲基噻唑。

HPLC-MS：m/z 419(M+1).

实施例543

1-(1-乙酰基-吡咯烷-3(S)-基)-1-环己基-3-[5-(2-吗啉-4-基-乙基硫烷基)-噻唑-2-基]-脲

如通用工艺(H)所述制备，其中使用1-环己基-3-(5-氰硫基-噻唑-2-基)-1-[1-(乙酰基)-吡咯烷-3(S)-基]-脲、二硫赤藓糖醇和N-(2-氯乙基)吗啉。

HPLC-MS：m/z 482(M+1).

实施例544

1-(1-乙酰基-吡咯烷-3(R)-基)-1-环己基-3-[5-(2-吡咯烷-1-基-乙基硫烷基)-噻唑-2-基]-脲

如通用工艺(H)所述制备，其中使用1-环己基-3-(5-氰硫基-噻唑-2-基)-1-[1-(乙酰基)-吡咯烷-3(R)-基]-脲、二硫赤藓糖醇和N-(2-氯乙基)吡咯烷。

HPLC-MS：m/z 466(M+1).

实施例545

1-(反式-4-甲基-环己基)-3-(5-甲基-噻唑-2-基)-1-[1-(3，3，3-三氟-丙酰基)-哌啶-4-基]-脲

HPLC-MS：m/z 447(M+1).

实施例546

{2-[3-环己基-3-(反式-4-羟基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸

按照与实施例381相似的方式制备，其中使用[反式-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基(slianyloxy))-环己基]-环己基-胺和5-氨基噻唑-2-巯基乙酸乙基酯。

HPLC-MS：m/z 414(M+1).

实施例547

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-1-(反式-4-羟基-环己基)-脲

按照与实施例381相似的方式制备，其中使用[反式-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-环己基]-环己基-胺和5-氯-2-氨基噻唑。

HPLC-MS：m/z 358(M+1).

实施例548

{2-[3-环己基-3-(反式-4-甲氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸

如通用工艺(A)、(B)和(F)所述制备，其中使用反式-4-甲氧基-环己基]-环己基-胺和5-氨基噻唑-2-巯基乙酸乙基酯。

HPLC-MS：m/z 428(M+1).

实施例549

1-环庚基-3-[5-(2-二乙氨基-乙基硫烷基)-4-甲基-噻唑-2-基]-1-(反式-4-甲基-环己基)-脲

如通用工艺(H)所述制备，其中使用二硫赤藓糖醇和N-(2-氯乙基)吗啉。

HPLC-MS：m/z 481(M+1).

实施例550

1-环庚基-1-(反式-4-甲基-环己基)-3-[4-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基硫烷基)-噻唑-2-基]-脲

如通用工艺(H)所述制备，其中使用二硫赤藓糖醇和N-(2-氯乙基)吡咯烷。

HPLC-MS：m/z 479(M+1).

实施例551

1-环庚基-1-(反式-4-甲基-环己基)-3-[4-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基硫烷基)-噻唑-2-基]-脲

如通用工艺(H)所述制备，其中使用二硫赤藓糖醇和N-(2-氯乙基)哌啶。

HPLC-MS：m/z 493(M+1).

实施例552

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-(反式-4-甲基-环己基)-1-[1-(3，3，3-三氟-丙酰基)-哌啶-4-基]-脲

HPLC-MS：m/z 467(M+1).

实施例553

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-[1-(2-环丙基-乙酰基)-哌啶-4-基]-1-(4-甲基-环己基)-脲

HPLC-MS：m/z 439(M+1).

实施例554

4-[3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-(反式-4-甲基-环己基)-脲基]-哌啶-1-羧酸二甲基酰胺

向如通用工艺(G)步骤1-3所述制备的3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-(反式-4-甲基-环己基)-1-哌啶-4-基-脲(0.8mmol)与1.2当量DIPEA的10mL二烷溶液加入二甲基氨甲酰氯(1.2当量)的1mL二

烷溶液。将反应在室温下搅拌过夜，在真空中浓缩，经过快速色谱纯化，得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z 428(M+1).

实施例555

2-(3，3-二环己基-脲基)-4-甲基-噻唑-5-磺酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺

按照与实施例173相似的方式制备，其中使用二环己胺和4-甲基-噻唑-5-磺酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺。

HPLC-MS：m/z 499(M+1).

实施例556

4-[3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-(反式-4-甲基-环己基)-脲基]-哌啶-1-磺酸二甲基酰胺

按照与实施例554相似的方式制备，其中使用3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-(反式-4-甲基-环己基)-1-哌啶-4-基-脲和二甲基氨磺酰氯。

HPLC-MS：m/z 464(M+1).

实施例557

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-(反式-4-甲基-环己基)-1-[1-(丙烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-脲

按照与实施例554相似的方式制备，其中使用3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-(反式-4-甲基-环己基)-1-哌啶-4-基-脲和丙磺酰氯。

HPLC-MS：m/z 463(M+1).

实施例558

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-(反式-4-甲基-环己基)-1-[1-(吗啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-脲

按照与实施例554相似的方式制备，其中使用3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-(反式-4-甲基-环己基)-1-哌啶-4-基-脲和4-吗啉碳酰氯。

HPLC-MS：m/z 470(M+1).

实施例559

N-(4-{4-[3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-(反式-4-甲基-环己基)-脲基]-哌啶-1-磺酰基}-苯基)-乙酰胺

按照与实施例554相似的方式制备，其中使用3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-(反式-4-甲基-环己基)-1-哌啶-4-基-脲和N-乙酰基磺胺酰氯。

HPLC-MS：m/z 554(M+1).

实施例560

1，1-二环己基-3-{5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基硫烷基]-噻唑-2-基}-脲

按照与实施例532相似的方式制备，其中使用1-苄基哌嗪。

HPLC-MS：m/z 480(M+1).

实施例561

3-{5-[2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基硫烷基]-噻唑-2-基}-1，1-二环己基-脲

按照与实施例532相似的方式制备，其中使用1-苄基哌嗪。

HPLC-MS：m/z 556(M+1).

实施例562

1，1-二环己基-3-{5-[2-氧代-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙基硫烷基]-噻唑-2-基}-脲

按照与实施例532相似的方式制备，其中使用1-苯基哌嗪。

HPLC-MS：m/z 542(M+1).

实施例563

1，1-二环己基-3-{5-[2-氧代-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基硫烷基]-噻唑-2-基}-脲

按照与实施例532相似的方式制备，其中使用1-(2-嘧啶基)-哌嗪。

HPLC-MS：m/z 544(M+1).

实施例564

1，1-二环己基-3-{5-[2-氧代-2-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基硫烷基]-噻唑-2-基}-脲

按照与实施例532相似的方式制备，其中使用1-(2-吡啶基)-哌嗪。

HPLC-MS：m/z 543(M+1).

实施例565

1，1-二环己基-3-{5-[2-氧代-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基硫烷基]-噻唑-2-基}-脲

按照与实施例532相似的方式制备，其中使用1-(4-吡啶基)-哌嗪。

HPLC-MS：m/z 543(M+1).

实施例566

1，1-二环己基-3-{5-[2-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基硫烷基]-噻唑-2-基}-脲

按照与实施例532相似的方式制备，其中使用1-环戊基-哌嗪。

HPLC-MS：m/z 534(M+1).

实施例567

1，1-二环己基-3-(5-{2-氧代-2-[4-(四氢-呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙基硫烷基}-噻唑-2-基)-脲

按照与实施例532相似的方式制备，其中使用1-(2-四氢呋喃甲基)-哌嗪。

HPLC-MS：m/z 550(M+1).

实施例568

1，1-二环己基-3-{5-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基硫烷基]-噻唑-2-基}-脲

按照与实施例532相似的方式制备，其中使用1-乙基-哌嗪。

HPLC-MS：m/z 494(M+1).

实施例569

4-[3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-(反式-4-甲基-环己基)-脲基]-哌啶-1-羧酸二乙基酰胺

按照与实施例554相似的方式制备，其中使用3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-(反式-4-甲基-环己基)-1-哌啶-4-基-脲和二乙基氨甲酰氯。

HPLC-MS：m/z 456(M+1).

实施例570

3-[2-(3-环庚基-3-环己基-脲基)-噻唑-5-基硫烷基]-丙酸

如通用工艺(A)所述制备[2-(3-环庚基-3-环己基-脲基)-噻唑-5-基硫烷基-]丙酸乙基酯，其中使用环庚基-环己胺和5-氨基噻唑-2-巯基乙酸乙基酯。利用通用工艺(F)水解，得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z 426(M+1).

实施例571

1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-1-环己基-3-[5-(2-哌啶-1-基-乙基硫烷基)-噻唑-2-基]-脲

如通用工艺(H)和(I)所述制备，其中使用1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-1-环己基-3-(5-氰硫基-噻唑-2-基)-脲、二硫赤藓糖醇和N-(2-氯乙基)哌啶。

HPLC-MS：m/z 494(M+1).

实施例572

1-环己基-1-(反式-4-甲基-环己基)-3-[5-(2-吡咯烷-1-基-乙基硫烷基)-噻唑-2-基]-脲

如通用工艺(H)所述制备，其中使用1-环己基-1-(反式-4-甲基-环己基)-3-(5-氰硫基-噻唑-2-基)-脲、二硫赤藓糖醇和N-(2-氯乙基)吡咯烷。

HPLC-MS：m/z 452(M+1).

实施例573

1，1-二环己基-3-[5-(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙基硫烷基)-噻唑-2-基]-脲

向实施例55(0.1mmol)的2mL二甲基甲酰胺溶液加入1.2当量DHOBt和1当量EDAC。搅拌1h后，加入1当量哌嗪和1当量二异丙基乙胺。将反应用10ml EtOAc和5ml 10％NaHSO₄稀释，混合，分离。将有机相用3ml水、3ml sat.NaHCO₃、3ml盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，在真空中浓缩。经过HPLC纯化，得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z 466(M+1).

实施例574

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-(反式-4-甲基-环己基)-1-[1-(哌啶-1-羰基)-哌啶-4-基]-脲

按照与实施例554相似的方式制备，其中使用3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-(反式-4-甲基-环己基)-1-哌啶-4-基-脲和1-哌啶碳酰氯。

HPLC-MS：m/z 468(M+).

实施例575

3-{2-[3-环己基-3-(4，4-二氟-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-丙酸

在室温下，Boc-氨基环己烷酮与DAST在DCM中反应24h，快速色谱处理后得到(4，4-二氟-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯。使用TFA进行Boc去保护，继之以利用通用工艺(B)进行与环己烷酮的还原性胺化，得到环己基-(4，4-二氟-环己基)-胺。利用通用工艺(A)用CDI和5-氨基噻唑-2-巯基丙酸乙基酯处理，得到3-{2-[3-环己基-3-(4，4-二氟-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-丙酸乙基酯，利用通用工艺(F)水解，得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z 448(M+1).

实施例576

如通用工艺(G)所述制备，其中使用3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-(反式-4-甲基-环己基)-1-哌啶-4-基-脲和3-氯丙烷-1-磺酰氯。

HPLC-MS：m/z 463(M+1).

实施例577

1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-1-环己基-3-(5-氟-噻唑-2-基)-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，其中使用1-(4-环己基氨基-哌啶-1-基)-乙烷酮和5-氟-2-氨基噻唑。

HPLC-MS：m/z 391(M+23).

实施例578

1，1-二环己基-3-(5-氟-噻唑-2-基)-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，其中使用二环己胺和5-氟-2-氨基噻唑。

HPLC-MS：m/z 326(M+1).

实施例579

1-环己基-3-(5-氟-噻唑-2-基)-1-(反式-4-甲基-环己基)-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用环己基-(反式-4-甲基-环己基)-胺和5-氟-2-氨基噻唑。

HPLC-MS：m/z 340(M+1).

实施例580

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-1-(3-氰基-环己基)-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，其中使用环己基-(3-氰基环己基)-胺和5-氯-2-氨基噻唑。

HPLC-MS：m/z 367(M+).

实施例581

6-{4-[3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-脲基]-哌啶-1-基}-6-氧代-己酸

如通用工艺(G)所述制备，其中使用3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-(反式-4-甲基-环己基)-1-哌啶-4-基-脲和己二酸。

HPLC-MS：m/z 471(M+).

实施例582

1-环己基-1-(2-甲基-环己基)-3-噻唑-2-基-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，其中使用环己基-(2-甲基环己基)-胺和2-氨基噻唑。

HPLC-MS：m/z 322(M+).

实施例583

5-{4-[3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-脲基]-哌啶-1-基}-5-氧代-戊酸

如通用工艺(G)所述制备，其中使用3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-(反式-4-甲基-环己基)-1-哌啶-4-基-脲和戊二酸。

HPLC-MS：m/z 457(M+).

实施例584

2-{2-[3-环己基-3-(反式-4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-丙酸

如通用工艺(H)所述制备，其中使用1-环己基-1-(反式-4-甲基-环己基)-3-(5-氰硫基-噻唑-2-基)-脲、二硫赤藓糖醇和乙基-2-溴丙酸酯。

HPLC-MS：m/z 428(M+1).

实施例585

7-{4-[3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己基-脲基]-哌啶-1-基}-7-氧代-庚酸

如通用工艺(G)所述制备，其中使用3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-(反式-4-甲基-环己基)-1-哌啶-4-基-脲和庚二酸。

HPLC-MS：m/z 485(M+).

实施例586

(2-{3-(反式-4-甲基-环己基)-3-[1-(吗啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-脲基}-噻唑-5-基硫烷基)-乙酸

按照与实施例554相似的方式制备(2-{3-(反式-4-甲基-环己基)-3-[1-(吗啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-脲基}-噻唑-5-基硫烷基)-乙酸乙基酯，其中使用{2-[3-(反式-4-甲基-环己基)-3-哌啶-4-基-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸乙基酯和4-吗啉碳酰氯。利用通用工艺(F)水解，得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z 526(M+).

实施例587

2-{2-[3-环己基-3-(反式-4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-2-甲基-丙酸

如通用工艺(H)所述制备，其中使用1-环己基-1-(反式-4-甲基-环己基)-3-(5-氰硫基-噻唑-2-基)-脲、二硫赤藓糖醇和乙基-2-溴-2-甲基丙酸酯。

HPLC-MS：m/z 441(M+1).

实施例588

1-{2-[3-环己基-3-(反式-4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-环丁烷羧酸

如通用工艺(H)所述制备，其中使用1-环己基-1-(反式-4-甲基-环己基)-3-(5-氰硫基-噻唑-2-基)-脲、二硫赤藓糖醇和乙基-1-溴环丁烷羧酸酯。

HPLC-MS：m/z 453(M+1).

实施例589

{2-[3-(1-二甲基氨磺酰基-哌啶-4-基)-3-(反式-4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸

按照与实施例554相似的方式制备{2-[3-(1-二甲基氨磺酰基-哌啶-4-基)-3-(反式-4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸乙基酯，其中使用{2-[3-(反式-4-甲基-环己基)-3-哌啶-4-基-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸乙基酯和二甲基氨磺酰氯。利用通用工艺(F)水解，得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z 520(M+1).

实施例590

{2-[3-(1-二甲基氨甲酰基-哌啶-4-基)-3-(反式-4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸

按照与实施例554相似的方式制备{2-[3-(1-二甲基氨甲酰基-哌啶-4-基)-3-(反式-4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸乙基酯，其中使用{2-[3-(反式-4-甲基-环己基)-3-哌啶-4-基-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸乙基酯和二甲基氨甲酰氯。利用通用工艺(F)水解，得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z 484(M+1).

实施例591

2-{2-[3-环己基-3-(反式-4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-3-甲基-丁酸

如通用工艺(H)所述制备，其中使用1-环己基-1-(反式-4-甲基-环己基)-3-(5-氰硫基-噻唑-2-基)-脲、二硫赤藓糖醇和乙基-2-溴异戊酸酯。

HPLC-MS：m/z 455(M+1).

实施例592

1，1-二环己基-3-(5-甲基硫烷基-吡嗪-2-基)-脲

如通用工艺(A)和(B)所述制备，使用二环己胺和5-甲基硫烷基-吡嗪-2-基胺。

HPLC-MS：m/z 349(M+).

实施例593

4-[2-(3，3-二环己基-脲基)-4-甲基-噻唑-5-磺酰基氨基]-哌啶-1-羧酸乙基酯

如实施例173所述制备，其中使用4-氨基-1-哌啶羧酸乙基酯，二环己胺和2-乙酰基氨基-噻唑-5-磺酰氯。

HPLC-MS：m/z 556(M+1).

实施例594

1-环己-3-烯基-1-环己基-3-噻唑-2-基-脲

利用通用工艺(B)进行环己-3-烯基胺和环己烷酮的还原性胺化，制备环己-3-烯基-环己胺。利用通用工艺(A)与羰基二咪唑和2-氨基噻唑反应，得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z 306(M+1).

实施例595

3-(5-氯-噻唑-2-基)-1-环己-3-烯基-1-环己基-脲

利用通用工艺(B)进行环己-3-烯基胺和环己烷酮的还原性胺化，制备环己-3-烯基-环己胺。利用通用工艺(A)与CDI和5-氯-2-氨基噻唑反应，得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z 341(M+1).

实施例596

1，1-二环己基-3-(5-{2-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基硫烷基}-噻唑-2-基)-脲

按照与实施例532相似的方式制备，其中使用1-(4-甲氧基苯基)哌嗪。

HPLC-MS：m/z 583(M+1).

实施例597

3-{5-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基硫烷基]-噻唑-2-基}-1，1-二环己基-脲

按照与实施例532相似的方式制备，其中使用1-乙酰基哌嗪。

HPLC-MS：m/z 508(M+1).

实施例598

3-{5-[2-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基硫烷基]-噻唑-2-基}-1，1-二环己基-脲

按照与实施例532相似的方式制备，其中使用1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-哌嗪。

HPLC-MS：m/z 586(M+1).

实施例599

1，1-二环己基-3-(5-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基硫烷基}-噻唑-2-基)-脲

按照与实施例532相似的方式制备，其中使用1-(N-甲基-4-哌啶甲基)哌嗪。

HPLC-MS：m/z 577(M+1).

实施例600

1，1-二环己基-3-(5-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基硫烷基}-噻唑-2-基)-脲

按照与实施例532相似的方式制备，其中使用1-(1-甲基-4-哌啶基)哌嗪。

HPLC-MS：m/z 563(M+1).

实施例601

3-(2-{3-(反式-4-甲基-环己基)-3-[1-(吗啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-脲基}-噻唑-5-基硫烷基)-丙酸

按照与实施例554相似的方式制备3-(2-{3-(4-甲基-环己基)-3-[1-(吗啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-脲基}-噻唑-5-基硫烷基)-丙酸乙基酯，其中使用3-{2-[3-(反式-4-甲基-环己基)-3-哌啶-4-基-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-丙酸乙基酯和4-吗啉碳酰氯。利用通用工艺(F)水解，得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z 541(M+1).

实施例602

3-{2-[3-(1-二甲基氨磺酰基-哌啶-4-基)-3-(反式-4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-丙酸

按照与实施例554相似的方式制备3-{2-[3-(1-二甲基氨磺酰基-哌啶-4-基)-3-(反式-4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-丙酸乙基酯，其中使用3-{2-[3-(反式-4-甲基-环己基)-3-哌啶-4-基-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-丙酸乙基酯和二甲基氨磺酰氯。利用通用工艺(F)水解，得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z 535(M+1).

实施例603

3-{2-[3-(1-二甲基氨甲酰基-哌啶-4-基)-3-(反式-4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-丙酸

按照与实施例554相似的方式制备3-{2-[3-(1-二甲基氨甲酰基-哌啶-4-基)-3-(反式-4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-丙酸乙基酯，其中使用3-{2-[3-(反式-4-甲基-环己基)-3-哌啶-4-基-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-丙酸乙基酯和二甲基氨甲酰氯。利用通用工艺(F)水解，得到标题化合物。

HPLC-MS：m/z 499(M+1).

实施例604

3-(5-溴-噻唑-2-基)-1-[1-(2-氟-苯基)-哌啶-4-基]-1-(4-反式-甲基-环己基)-脲

按照与通用工艺(C)相似的方式制备标题化合物(227mg，46％)，其中使用5-溴-2-氨基噻唑(180mg，1.0mmol)、[1-(2-氟-苯基)-哌啶-4-基]-(4-反式-甲基-环己基)-胺(300mg，1.0mmol)、催化性DMAP与CDI(163mg，1.0mmol)的二氯乙烷溶液。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.12(br，1H)，7.(s，1H)，4(s，2H)，3.(m，2H)，1.(m，12H)，1.(m，8H)ppm；HPLC-MS：m/z 497(M+1).

实施例605(TTP-00214142)

{2-[3-[1-(2-氟-苯基)-哌啶-4-基]-3-(4-反式-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸甲基酯

按照与通用工艺(D)相似的方式制备标题化合物(49mg，27％)，其中使用3-(5-溴-噻唑-2-基)-1-[1-(2-氟-苯基)-哌啶-4-基]-1-(4-反式-甲基-环己基)-脲(170mg，0.34mmol)、硫基乙醇酸甲酯(122μL，1.37mmol)和粉碎的K₂CO₃(332mg，2.40mmol)作为碱。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.28(br，1H)，7.41(s，1H)，6.92-7.09(m，4H)，3.85(m，1H)，3.72(s，3H)，3.52(d，2H)，3.40(m，3H)，2.75(t，2H)，2.25(m，2H)，1.98(m，2H)，1.77(m，4H)，1.42(m，2H)，1.08(m，2H)，0.91(d，3H)ppm；HPLC-MS：m/z 521(M+1).

实施例606

{2-[3-[1-(2-氟-苯基)-哌啶-4-基]-3-(4-反式-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸

如通用工艺(F)所述制备标题化合物(17mg，58％)，其中使用{2-[3-[1-(2-氟-苯基)-哌啶-4-基]-3-(4-反式-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸甲基酯(30mg，0.057mmol)和氢氧化锂。

HPLC-MS：m/z 507(M+1).

实施例607

3-{2-[3-[1-(2-氟-苯基)-哌啶-4-基]-3-(4-反式-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-丙酸甲基酯

如通用工艺(D)所述制备标题化合物(42mg，36％)，其中使用3-(5-溴-噻唑-2-基)-1-[1-(2-氟-苯基)-哌啶-4-基]-1-(4-反式-甲基-环己基)-脲(107mg，0.22mmol)、硫基乙醇酸甲酯(72μL，0.65mmol)和粉碎的K₂CO₃(180mg，1.29mmol)作为碱。

¹H NMR(CDCl₃)：δ8.33(br，1H)，7.35(s，1H)，6.91-7.11(m，4H)，3.88(m，1H)，3.69(s，3H)，3.53(d，2H)，3.41(m，1H)，2.93(t，2H)，2.77(t，2H)，2.62(t，2H)，2.26(m，2H)，2.00(m，2H)，1.60-1.88(m，5H)，1.45(m，2H)，1.10(m，2H)，0.92(d，3H)ppm；HPLC-MS：m/z 535(M+1).

实施例608

3-{2-[3-[1-(2-氟-苯基)-哌啶-4-基]-3-(4-反式-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-丙酸

如通用工艺(F)所述制备标题化合物(8mg，60％)，其中使用3-{2-[3-[1-(2-氟-苯基)-哌啶-4-基]-3-(4-反式-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-丙酸甲基酯(15mg，0.028mmol)和氢氧化锂。

HPLC-MS：m/z 521(M+1).

药理学方法

葡糖激酶活性测定法(I)

葡糖激酶活性是用光谱测定的，其与葡萄糖6-磷酸脱氢酶偶联，用于测定化合物对葡糖激酶的活化作用。最终的测定物含有50mMHepes，pH7.1、50mM KCl、5mM MgCl₂、2mM二硫苏糖醇、0.6mM NADP、1mM ATP、0.195μM G-6-P脱氢酶(Roche，127 671)、15nM重组人葡糖激酶。葡糖激酶是人肝葡糖激酶，N-末端被N-末端His标签((His)8-VEQILA......Q466)截短，在大肠杆菌中表达为可溶性蛋白质，酶活性与从肝脏提取的GK相当。

His-标记的人葡糖激酶(hGK)的纯化是如下进行的：将来自50mL大肠杆菌培养物的细胞颗粒重新悬浮在5mL提取缓冲液A中(25mMHEPES，pH8.0，1mM MgCl₂，150mM NaCl，2mM巯基乙醇)，其中加入有0.25mg/mL溶菌酶和50μg/mL叠氮化钠。在室温下5分钟后，加入5mL提取缓冲液B(1.5M NaCl，100mM CaCl₂，100mM MgCl₂，0.02mg/mLDNA酶1，蛋白酶抑制剂片(Complete 1697498)：1片pr.20mL缓冲液)。然后将提取液在15,000g下离心30分钟。将所得上清液装上充有Ni²⁺的1mL金属螯合亲和色谱(MCAC)柱。将柱子用含有20mM咪唑的2体积缓冲液A洗涤，随后用含20至500mM咪唑的缓冲液A的20分钟梯度洗脱所结合的His-标记的hGK。利用SDS-凝胶电泳检查各级分，汇集含有hGK(MW：52KDa)的级分。最后，利用凝胶过滤步骤进行最终的精制和缓冲液交换。将含有hGK的级分装上Superdex 75(16/60)凝胶过滤柱，用缓冲液B(25mM HEPES，pH8.0，1mM MgCl₂，150mM NaCl，1mM二硫苏糖醇)洗脱。用SDS-凝胶电泳和MALDI质谱检查经过纯化的hGK，最后在冷冻之前加入20％甘油。来自50mL大肠杆菌培养物的收率一般为大约2-3mg hGK，纯度＞90％。

向小孔加入供试化合物，最终的DMSO浓度为2.5％，加入量足以得到化合物的所需浓度，例如1、5、10、25或50μM。加入葡萄糖至最终浓度为2、5、10或15mM后，开始反应。测定采用96孔UV板，所用最终测定体积是200μl/孔。将平板在25℃下培育5min，在SpectraMax中在340nm下测量动力学，每30秒测量一次，测量5分钟。每种化合物的结果以葡糖激酶活性与在没有化合物的测定中葡糖激酶的活化相比的活化倍数表示，都已减去“空白”(也就是没有葡糖激酶和没有化合物的值)。每一实施例中的化合物在本测定法中都表现活化作用。在浓度为30μM或以下产生比没有化合物的测定结果高1.5倍的葡糖激酶活性的化合物被视为葡糖激酶的激活剂。

化合物的葡萄糖敏感性是在10μM的化合物浓度下在5与15mM的葡萄糖浓度下测量的。

葡糖激酶活性测定法(II)

分离的大鼠肝细胞中糖原沉积的测定：

借助两步灌注技术，从随意进食的大鼠中分离肝细胞。根据台盼蓝排斥法所评估的细胞活力始终大于80％。将细胞平板接种到涂有胶原的96孔平板上的基础培养基中(Medium 199(5.5mM葡萄糖)，补充有0.1μM***、100单位/mL青霉素、100mg/mL链霉素、2mM L-谷氨酰胺和1nM胰岛素)，培养基含有4％FCS，细胞密度为30,000细胞/孔。在最初平板接种后1小时将培养基更换成基础培养基，目的是除去死细胞。24小时后将培养基换为补充有9.5mM葡萄糖和10nM胰岛素的基础培养基，以诱导糖原合成，实验是在第二天进行的。将肝细胞用预热(37℃)的缓冲液A(117.6mM NaCl，5.4mM KC1，0.82mMMg₂SO₄，1.5mM KH₂PO₄，20mM HEPES，9mM NaHCO₃，0.1％w/v HSA和2.25mMCaCl₂，pH7.4，37℃)洗涤两次，在100μL缓冲液A中培育180分钟，其中含有15mM葡萄糖和递增浓度的供试化合物，例如1、5、10、25、50或100μM。利用标准工艺测量糖原含量(Agius，L.et al，BiochemJ.266，91-102(1990)。当在本测定法中使用时引起糖原含量比没有化合物的测定法中的结果显著增加的化合物被视为在本测定法中具有活性。

葡糖激酶活性测定法(III)

葡糖激酶激活剂刺激INS-1E细胞中的胰岛素分泌：

如Asfari M et al.，Endocrinology，130，167-178(1992)所述，培养葡萄糖响应性β-细胞系INS-1E。然后将细胞接种到96孔细胞培养平板中，生长至密度为大约5×10⁴每孔。葡萄糖依赖性胰岛素分泌的刺激是这样测试的，即在2.5至15mM的葡萄糖浓度下，加入或者没有加入葡糖激酶激活性化合物，浓度例如为1、5、10、25、50或100μM，在Krebs Ringer Hepes缓冲液中培育2小时，收集上清液，借助ELISA测量胰岛素浓度(n＝4)。当在本测定法中使用时引起响应于葡萄糖的比没有化合物的测定法中的结果有显著的增加的化合物被视为在本测定法中具有活性。

尽管已经参照其某些优选的实施方式描述和阐述了发明，不过本领域技术人员将领会到，可以在其中进行各种变化、修改和代替，而不背离本发明的精神和范围。例如，除本文所述优选剂量以外的有效剂量也是可用的，这是针对葡糖激酶缺乏所介导的疾病进行治疗的哺乳动物的响应性差异的结果。同样，所观察到的具体药理学响应可以因所选择的特定活性化合物或者是否存在药物载体以及所采用的制剂类型和给药方式而异，按照本发明的目的和实践，这类结果上的预期差异或区别也涵盖在内。

Claims

1.化合物，所述化合物选自：

{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸；

3-{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-丙酸；

{2-[3-环己基-3-(反式-4-甲氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸；和

2-{2-[3-环己基-3-(反式-4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-2-甲基-丙酸；

或其药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐。

3.根据权利要求2的化合物，其中所述化合物为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸。

4.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为3-{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-丙酸或其药学上可接受的盐。

5.根据权利要求4的化合物，其中所述化合物为3-{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-丙酸。

6.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为{2-[3-环己基-3-(反式-4-甲氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐。

7.根据权利要求6的化合物，其中所述化合物为{2-[3-环己基-3-(反式-4-甲氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸。

8.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为2-{2-[3-环己基-3-(反式-4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-2-甲基-丙酸或其药学上可接受的盐。

9.根据权利要求8的化合物，其中所述化合物为2-{2-[3-环己基-3-(反式-4-甲基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-2-甲基-丙酸。