KR19990077319A

KR19990077319A - 축합된 1,2,4-티아디아진 및 축합된 1,4-티아진 유도체, 그것의제조방법 및 사용

Info

Publication number: KR19990077319A
Application number: KR1019980705466A
Authority: KR
Inventors: 플레밍 엘머룬트 닐젠; 홀거 클라우스 한젠; 욘 본도 한젠; 티나 묄러 타그모제
Original assignee: 한센 핀 베네드, 안네 제헤르; 노보 노르디스크 에이/에스
Priority date: 1996-01-17
Filing date: 1997-01-16
Publication date: 1999-10-25
Also published as: CZ220498A3; NO983286L; JP3071832B2; CA2241567A1; EP0876379A1; NO315855B1; NO983286D0; WO1997026265A1; US5889002A; PL327938A1; BR9707003A; JPH10508881A; HUP9902056A3; CN1158290C; AU727775B2; IL125071A0; CN1208417A; AU1437197A; HUP9902056A2

Abstract

화학식 I

(화학식 I)

(상기 화학식에서, A, B, D, R¹, R², R³및 R⁴는 상기한 바와같다)로 표시된 1,2,4-티아디아진 및 1,4-티아진 유도체, 그것의 조성물 및 그 화합물의 제조방법이 기재되어 있다. 이 화합물은 중추 신경계, 심장혈관계, 폐동맥계, 위장계 및 내분비계 질병의 치료에 유용하다.

Description

축합된 1,2,4-티아디아진 및 축합된 1,4-티아진 유도체, 그것의 제조방법 및 사용

칼륨 채널은 막 전위에서 중요한 역할을 한다. 칼륨 채널의 상이한 유형중 하나는 아데노신 삼인산의 세포내 농도 변화로 조절되는 ATP-민감(K_ATP-) 채널이다. K_ATP-채널은 심장세포, 췌장세포, 골격근, 평활근, 중추 신경 및 선하수체 세포와 같은 다양한 조직으로부터의 세포에서 발견되었다. 이 채널은 다양한 세포 기능, 예를들면 호르몬(췌장의 베타 세포로부터의 인슐린, 성장 호르몬 및 선하수체 세포로부터의 프롤락틴) 분비, 혈관확장(평활근 세포에서), 심장 활동전위기, 중추 신경계에서의 신경전달물질 방출과 관련되었다.

K_ATP-채널의 조절제가 각종 질병 치료에 중요하다는 것이 발견되었다. 비인슐린 의존 진성당뇨병의 치료에 사용된 일정한 술포닐우레아는 췌장의 베타 세포에서 K_ATP-채널의 억제를 통해 인슐린방출을 자극함으로써 작용한다.

이종의 화합물군으로 이루어지는 칼륨 채널 개방제는 혈관 평활근을 이완시킬 수 있다는 것이 발견되어 고혈압의 치료에 사용되었다.

게다가, 칼륨 채널 개방제는 천식 및 각종 다른 질병 치료에서 기관지 확장제로서 사용될 수 있다.

더욱이, 칼륨 채널 개방제는 모발성장을 촉진한다고 나타났고 대머리 치료에 사용되었다.

또한 칼륨 채널 개방제는 방광 평활근을 이완시킬수 있어 뇨실금 치료에 사용될 수 있다. 자궁의 평활근을 이완시키는 칼륨 채널 개방제는 조기분만 치료에 사용될 수 있다.

중추 신경계의 칼륨 채널에 작용함으로써 이들 화합물은 알츠하이머, 간질 및 뇌허혈과 같은 다양한 신경병 및 정신병의 치료에 사용될 수 있다.

최근에, 디아조옥시드(7-클로로-3-메틸-2H-1,2,4-벤조티아디아진 1,1-디옥시드) 및 일정한 3-(알킬아미노)-4H-피리도[4,3-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드 유도체가 췌장의 베타세포에서 K_ATP-채널의 작용으로 인슐린 방출을 억제한다고 나타났다(Pirotte B. et al., Biochem. Pharmacol, 47, 1381-1386 (1994); Pirotte B. et al., J. Med. Chem., 36, 3211-3213(1993)). 더욱이 디아조옥시드는 BB-래트의 당뇨병 개시를 지연한다고 나타났다(Vlahos WD et al. Metabolism 40, 39-46(1991)). 비만의 당뇨병에 걸린 래트에서 디아조옥시드는 인슐린 분비를 감소시키고 인슐린 리셉터 결합을 증가시키고 결과적으로 글루코스 내성을 개선하고 체중증가를 감소시킨다고 나타났다(Alemzadeh R.et al. Endocrinol. 133, 705-712, 1993). 그러한 화합물은 인슐린의 과잉생산을 특징으로 하는 질병 치료 및 당뇨병의 치료 및 예방에 사용될 수 있다고 기대된다.

EP 618 209는 티아디아진 고리중 3위치에서 알킬 또는 알킬아미노기를 갖는 피리도티아디아진 유도체류를 개시하고 있다. 이들 화합물은 AMPA-글루타메이트 리셉터에서 작용제로 청구되어 있다.

J.Med.Chem.1980, 23 575-577에는 4(5)-아미노- 및 포르밀아미노이미다조-5(4)카르복스아미드의 합성 및 유용한 화학요법제로서의 그 특성이 기재되어 있다. 특히, 화합물은 3-아미노이미다조[4,5-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드 및 N-벤조일아미노이미다조[4,5-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드를 나타낸다.

본 발명은 축합된 1,2,4-티아디아진 및 축합된 1,4-티아진 유도체, 그것의 제조방법, 이들 화합물을 함유하는 조성물, 이들 화합물의 의약으로서의 사용, 그리고 치료에의 사용, 예를들면 중추신경계, 심장혈관계, 폐동맥계, 위장계 및 내분비계의 질병치료에의 사용에 관한 것이다.

본 발명은 다음 화학식 I의 축합된 1,2,4-티아디아진 및 축합된 1,4-티아진 유도체 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 염에 관한 것이다:

상기 화학식에서

B는 >NR⁵또는 >CR⁵R⁶을 나타내고, R⁵및 R⁶은 독립적으로 수소; 히드록시; C_1-6-알콕시; 또는 임의로 할로겐으로 일- 또는 다치환된 C_1-6-알킬, C_3-6-시클로알킬, C_2-6-알켄일 또는 C_2-6-알킨일이고; 또는 R⁵및 R⁴는 함께 화학식 I의 원자 2와 3사이의 이중결합의 결합중 한 개를 나타내고;

D는 -S(=O)₂- 또는 -S(=O)-를 나타내고; 또는

D-B는 -S(=O)(R⁷)=N-을 나타내고

R⁷은 C_1-6-알킬; 또는 임의로 할로겐, 히드록시, C_1-6-알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, 니트로, 아미노, C_1-6-모노알킬- 또는 디알킬아미노, 시아노, 아실, 또는 C_1-6-알콕시카르보닐로 일- 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;

R¹은 수소; 히드록시; C_1-6-알콕시; 또는 임의로 할로겐으로 일 또는 다치환된 C_1-6-알킬, C_3-6-시클로알킬, C_2-6-알켄일 또는 C_2-6-알킨일이고 R⁴는 수소이고 또는 R⁴는 R⁵와 함께 화학식 I의 원자 2와 3사이의 이중결합의 결합중 한 개를 나타내고; R¹은 R⁴와 함께 화학식 I의 원자 3과 4사이의 이중결합의 결합중 한 개를 나타내고;

R²는 수소; 히드록시; C_1-6-알콕시; 또는 임의로 할로겐으로 일- 또는 다치환된 C_1-6-알킬, C_3-6-시클로알킬, C_2-6-알켄일 또는 C_2-6-알킨일이고;

R³은 R⁸; -OR⁸; -C(=X)R⁸; -NR⁸R⁹; 임의로 할로겐, 히드록시, C_1-6-알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, 니트로, 아미노, C_1-6-모노알킬- 또는 디알킬아미노, 시아노, 옥소, 아실, 또는 C_1-6-알콕시카르보닐로 일- 또는 다치환된 비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬; 또는 C_1-6-알킬로 치환된 아릴이고;

R⁸은 수소; C_3-6-시클로알킬기가 임의로 C_1-6-알킬, 할로겐, 히드록시 또는 C_1-6-알콕시로 일- 또는 다치환된 C_3-6-시클로알킬 또는 (C_3-6-시클로알킬)C_1-6-알킬; 1개 이상의 질소, 산소 또는 황원자를 포함하는 3-6원의 포화고리 시스템; 또는 임의로 할로겐, 히드록시, C_1-6-알콕시, C_1-6-알킬티오, C_3-6-시클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴알콕시, 니트로, 아미노, C_1-6-모노알킬- 또는 디알킬아미노, 시아노, 옥소, 포르밀, 아실, 카르복시, C_1-6-알콕시카르보닐 또는 카르바모일로 일- 또는 다치환된 선형 또는 분지된 C_1-18-알킬이고;

X는 O 또는 S이고;

R⁹는 수소; C_1-6-알킬; C_1-6-알켄일; 임의로 C_1-6-알킬, 할로겐, 히드록시 또는 C_1-6-알콕시로 일- 또는 다치환된 C_3-6-시클로알킬이고; 또는

R⁸및 R⁹는 질소원자와 함께 3-12원의 일- 또는 이고리 시스템을 형성하고, 여기서 한 개이상의 탄소원자는 질소, 산소 또는 황으로 치환될 수 있고, 이들 각각의 고리시스템은 임의로 할로겐, C_1-6-알킬, 히드록시, C_1-6-알콕시, C_1-6-알콕시-C_1-6-알킬, 니트로, 아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, C_1-6-모노알킬- 또는 디알킬아미노, 옥소로 일- 또는 다치환되고; 또는

R³은

이고, 여기서 n, m, p는 독립적으로 0, 1, 2, 3이고 R¹⁰은 수소; 히드록시; C_1-6-알콕시; 임의로 C_1-6-알킬, 할로겐, 히드록시 또는 C_1-6-알콕시로 일- 또는 다치환된 C_3-6-시클로알킬; 임의로 할로겐으로 일- 또는 다치환된 C_1-6-알킬, C_2-6-알켄일 또는 C_2-6-알킨일이고; 또는

R²및 R³은 질소원자와 함께 3-12원의 일- 또는 이고리 시스템을 형성하고, 여기서 한 개이상의 탄소원자는 질소, 산소 또는 황으로 치환될 수 있고, 이들 각각의 고리시스템은 임의로 할로겐, C_1-6-알킬, 히드록시, C_1-6-알콕시, C_1-6-알콕시-C_1-6-알킬, 니트로, 아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, C_1-6-모노알킬- 또는 디알킬아미노, 옥소로 일- 또는 다치환되고;

A는 화학식 I의 탄소원자 5 및 6과 함께 한 개 이상의 질소, 산소 또는 황원자를 포함하는 5 또는 6원의 헤테로고리 시스템을 나타내고, 이 헤테로고리 시스템은 임의로 할로겐; C_1-12-알킬; C_3-6-시클로알킬; 히드록시; C_1-6-알콕시; C_1-6-알콕시-C_1-6-알킬; 니트로; 아미노; 시아노; 시아노메틸; 퍼할로메틸; C_1-6-모노알킬- 또는 디알킬아미노; 술파모일; C_1-6-알킬티오; C_1-6-알킬술포닐; C_1-6-알킬술피닐; C_1-6-알킬카르보닐아미노; 아릴기가 임의로 C_1-6-알킬, 할로겐, 히드록시 또는 C_1-6-알콕시로 일- 또는 다치환된 아릴티오, 아릴술피닐, 아릴술포닐; C_1-6-알콕시카르보닐; C_1-6-알콕시카르보닐-C_1-6-알킬; 카르바밀; 카르바밀-메틸; C_1-6-모노알킬- 또는 디알킬아미노카르보닐; C_1-6-모노알킬- 또는 디알킬아미노티오카르보닐; 우레이도; C_1-6-모노알킬- 또는 디알킬아미노카르보닐아미노, 티오우레이도; C_1-6-모노알킬- 또는 디알킬아미노티오카르보닐-아미노; C_1-6-모노알킬- 또는 디알킬아미노술포닐; 카르복시; 카르복시-C_1-6-알킬; 아실; 아릴기가 임의로 C_1-6-알킬, 할로겐, 히드록시 또는 C_1-6-알콕시로 일- 또는 다치환된 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시; 옥사디아졸일기가 임의로 C_1-6-알킬 또는 C_3-6-시클로알킬로 치환된 (1,2,4-옥사디아졸-5-일)- 또는 (1,2,4-옥사디아졸-3-일)-C_1-6-알킬; 또는 임의로 페닐 또는 C_1-6-알킬로 치환된 5-6원의 질소 함유 고리로 일- 또는 다치환되고;

단, A는 화학식 I의 탄소원자 5 및 6과 함께 피리딘 고리를 형성하지 않고 다음 화합물 3-아미노-2,5-디히드로이미다조[4,5-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드 및 3-벤조일아미노-2,5-디히드로이미다조[4,5-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드는 포함되지 않는다.

본 발명 범위내에 화학식 I의 화합물의 모든 광학 이성질체가 포함되고, 이들중 몇몇은 광학활성이고, 그것의 혼합물은 그것의 라세미 혼합물을 포함한다.

또한 본 발명의 범위는 화학식 I의 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.

염은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 옥살산, 말레산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 푸마르산, 만델산, 벤조산, 신남산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 피크르산등과 같은 약학적으로 허용가능한 산부가염, 약학적으로 허용가능한 금속염 또는 임의로 알킬화한 암모늄염을 포함하고, 본문에 참고로 포함되는 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2(1977)에 나열된 약학적으로 허용가능한 염과 관련된 산, 또는 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘등을 포함한다.

본문에 사용된 용어 "C_1-6-알콕시"는 단독으로 또는 조합하여, 에테르 산소로부터 자유원자가결합을 갖는 에테르 산소를 통해 결합된 C_1-6-알킬기로 이루어지고 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지된 일가의 치환기, 예를들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 펜톡시로 언급된다.

본문에 사용된 용어 "C_1-6-알킬티오"는 단독으로 또는 조합하여, 황원자로부터 자유원자가결합을 갖는 이가의 황원자를 통해 결합된 저급 알킬기로 이루어지고 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지된 일가의 치환기, 예를들면, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오로 언급된다.

본문에 사용된 용어 "C_2-6-알켄일"은 1개의 이중결합을 갖고 탄소원자수 2-6의 불포화 탄화수소쇄, 예를들면 비닐, 1-프로펜일, 알릴, 이소프로펜일, n-부텐일, n-펜텐일 및 n-헥센일로 언급된다.

본문에 사용된 용어 "C_3-6-시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실과 같은 탄소원자수 3-6의 포화 고리형 탄화수소의 라디칼로 언급된다.

본문에 사용된 용어 "C_2-6-알킨일"은 삼중결합을 함유하는 불포화 탄화수소, 예를들면 -C≡CH, -C≡CCH₃, -CH₂C≡CH, -CH₂CH₂C≡CH, -CH(CH₃)C≡CH 등으로 언급된다.

본문에 사용된 용어 "C_1-6-알콕시-C_1-6-알킬"은 O에 의해 삽입된 2-12개의 탄소원자의 기, 예를들면 CH₂-O-CH₃, CH₂-O-CH₂-CH₃, CH₂-O-CH(CH₃)₂등으로 언급된다.

용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.

용어 "퍼할로메틸"은 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리브로모메틸 또는 트리요오도메틸을 의미한다.

본문에 사용된 용어 "C_1-6-알킬", "C_1-12-알킬" 및 "C_1-18-알킬"은 단독으로 또는 조합하여, 탄소원자수가 상기한 바와같은 선형 또는 분지된 포화 탄화수소쇄, 예를들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 4-메틸펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필등으로 언급된다. 본문에 사용된 용어 "C_1-18-알킬"은 2차 C_3-6-알킬 및 3차 C_4-6-알킬도 포함한다.

본문에 사용된 용어 "C_1-6-모노알킬아미노"는 수소원자중 한 개가 탄소원자수 1-6의 선형 또는 분지된 포화 탄화수소쇄로 치환된 아미노기, 예를들면 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, n-부틸아미노, sec-부틸아미노, 이소부틸아미노, tert-부틸아미노, n-펜틸아미노, 2-메틸부틸아미노, n-헥실아미노, 4-메틸펜틸아미노, 네오펜틸아미노, n-헥실아미노, 2,2-디메틸프로필아미노등으로 언급된다.

본문에 사용된 용어 "C_1-6-디알킬아미노"는 두 개의 수소원자가 탄소원자수 1-6의 선형 또는 분지된 포화 탄화수소쇄로 독립적으로 치환된 아미노기, 예를들면 디메틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, N-(n-부틸)-N-메틸아미노, 디(n-펜틸)아미노등으로 언급된다.

본문에 사용된 용어 "아실"은 카르보닐기를 통해 결합된 C_1-6-알킬기로 이루어지는 일가의 치환기, 예를들면 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일, 발레릴등으로 언급된다.

본문에 사용된 용어 "C_1-6-알콕시카르보닐"은 카르보닐기를 통해 결합된 C_1-6-알콕시기로 이루어지는 일가의 치환기, 예를들면 메톡시카르보닐, 카르베톡시, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 3-메틸부톡시카르보닐, n-헥스옥시카르보닐등으로 언급된다.

본문에 사용된 용어 "3-12원의 일- 또는 이고리 시스템"은 R²및 R³, 또는 R⁸및 R⁹가 질소원자와 함께 3-12원의 일- 또는 이고리 시스템을 형성하고 한 개이상의 탄소원자가 질소, 산소 또는 황으로 치환될 수 있는 식 -NR²R³또는 -NR⁸R⁹의 일가의 치환기, 예를들면 1-피롤리딜, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 4-메틸피페라진-1-일, 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일, 트로판일등으로 언급된다.

본문에 사용된 용어 "3-6원 포화고리 시스템"은 질소, 산소 및 황에서 선택된 한 개이상의 헤테로원자를 함유하고 3-6원이며 탄소원자로부터 자유원자가 결합을 갖는 일고리 포화시스템으로 이루어지는 일가의 치환기, 예를들면, 2-피롤리딜, 4-피페리딜, 3-모르폴린일, 1,4-디옥산-2-일, 5-옥사졸리딘일, 4-이속사졸리딘일 또는 2-티오모르폴린일로 언급된다.

본문에 사용된 용어 "비시클로알킬"은 탄소원자수 6-12로 구성된 이고리 구조를 포함하는 일가의 치환기, 예를들면 2-노르보르닐, 7-노르보르닐, 2-비시클로[2.2.2]옥틸 및 9-비시클로[3.3.1]노난일로 언급된다.

본문에 사용된 용어 "아릴"은 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸로 언급된다.

본문에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 단독으로 또는 조합하여 질소, 산소 및 황에서 선택된 한 개이상의 헤테로원자를 함유하는 5-6원의 일고리 방향족 시스템 또는 9-10원의 이고리 방향족 시스템으로 이루어지는 일가의 치환기, 예를들면 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 이소티아졸, 이속사졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 인돌, 벤즈이미다졸, 벤조푸란, 프테리딘 및 푸린으로 언급된다.

본문에 사용된 용어 "아릴알킬"은 방향족 탄화수소로 치환된 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지된 포화 탄소쇄, 예를들면 벤질, 페네틸, 3-페닐프로필, 1-나프틸메틸, 2-(1-나프틸)에틸등으로 언급된다.

본문에 사용된 용어 "아릴옥시"는 페녹시, 1-나프틸옥시 또는 2-나프틸옥시로 언급된다.

본문에 사용된 용어 "아릴알콕시"는 방향족 탄화수소로 치환된 C_1-6-알콕시기, 예를들면 벤질옥시, 페네톡시, 3-페닐프로폭시, 1-나프틸메톡시, 2-(1-나프틸)에톡시등으로 언급된다.

본문에 사용된 용어 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴기로 치환된 탄소원자수 1 내지 6의 선형 또는 분지된 포화 탄소쇄, 예를들면 (2-푸릴)메틸, (3-푸릴)메틸, (2-티에닐)메틸, (3-티에닐)메틸, (2-피리딜)메틸, 1-메틸-1-(2-피리미딜)에틸등으로 언급된다.

본문에 사용된 용어 "C_1-6-알킬술포닐"은 술포닐기를 통해 결합된 C_1-6-알킬기로 이루어지는 일가의 치환기, 예를들면 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐, n-부틸술포닐, sec-부틸술포닐, 이소부틸술포닐, tert-부틸술포닐, n-펜틸술포닐, 2-메틸부틸술포닐, 3-메틸부틸술포닐, n-헥실술포닐, 4-메틸펜틸술포닐, 네오펜틸술포닐, n-헥실술포닐 및 2,2-디메틸프로필술포닐로 언급된다.

본문에 사용된 용어 "C_1-6-모노알킬아미노술포닐"은 술포닐기를 통해 결합된 C_1-6-모노알킬아미노기로 이루어지는 일가의 치환기, 예를들면 메틸아미노술포닐, 에틸아미노술포닐, n-프로필아미노술포닐, 이소프로필아미노술포닐, n-부틸아미노술포닐, sec-부틸아미노술포닐, 이소부틸아미노술포닐, tert-부틸아미노술포닐, n-펜틸아미노술포닐, 2-메틸부틸아미노술포닐, 3-메틸부틸아미노술포닐, n-헥실아미노술포닐, 4-메틸펜틸아미노술포닐, 네오펜틸아미노술포닐, n-헥실아미노술포닐 및 2,2-디메틸프로필아미노술포닐로 언급된다.

본문에 사용된 용어 "C_1-6-디알킬아미노술포닐"은 술포닐기를 통해 결합된 C_1-6-디알킬아미노기로 이루어지는 일가의 치환기, 예를들면 디메틸아미노술포닐, N-에틸-N-메틸아미노술포닐, 디에틸아미노술포닐, 디프로필아미노술포닐, N-(n-부틸)-N-메틸아미노술포닐, 디(n-펜틸)아미노술포닐등으로 언급된다.

본문에 사용된 용어 "C_1-6-알킬술피닐"은 술피닐기(-S(=O)-)를 통해 결합된 선형 또는 분지된 C_1-6-알킬기로 이루어지는 일가의 치환기, 예를들면 메틸술피닐, 에틸술피닐, 이소프로필술피닐, 부틸술피닐, 펜틸술피닐등으로 언급된다.

본문에 사용된 용어 "C_1-6-알킬카르보닐아미노"는 수소원자중 한 개가 아실기로 치환된 아미노기, 예를들면 아세트아미도, 프로피온아미도, 이소프로필카르보닐아미노등으로 언급된다.

본문에 사용된 용어 "(C_3-6-시클로알킬)C_1-6-알킬"은 단독으로 또는 조합하여, 시클로알킬기가 임의로 C_1-6-알킬, 할로겐, 히드록시 또는 C_1-6-알콕시로 일- 또는 다치환된 C_3-6-시클로알킬기로 일치환되고 탄소원자수가 1 내지 6인 선형 또는 분지된 포화 탄화수소쇄, 예를들면 시클로프로필메틸, (1-메틸시클로프로필)메틸, 1-(시클로프로필)에틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸등으로 언급된다.

본문에 사용된 용어 "아릴티오"는 단독으로 또는 조합하여, 아릴기가 임의로 C_1-6-알킬, 할로겐, 히드록시 또는 C_1-6-알콕시로 일- 또는 다치환된, 황원자로부터 자유원자가 결합을 갖는 이가의 황원자를 통해 결합된 아릴기, 예를들면 페닐티오, (4-메틸페닐)-티오, (2-클로로페닐)티오등으로 언급된다.

본문에 사용된 용어 "아릴술피닐"은 아릴기가 임의로 C_1-6-알킬, 할로겐, 히드록시 또는 C_1-6-알콕시로 일- 또는 다치환된, 술피닐기(-S(=O)-)를 통해 결합된 아릴기, 예를들면 페닐술피닐, (4-클로로페닐)술피닐등으로 언급된다.

본문에 사용된 용어 "아릴술포닐"은 아릴기가 임의로 C_1-6-알킬, 할로겐, 히드록시 또는 C_1-6-알콕시로 일- 또는 다치환된, 술포닐기를 통해 결합된 아릴기, 예를들면 페닐술포닐, 토실등으로 언급된다.

본문에 사용된 용어 "C_1-6-모노알킬아미노카르보닐"은 카르보닐기를 통해 결합된 C_1-6-모노알킬아미노기로 이루어지는 일가의 치환기, 예를들면 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, n-프로필아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, n-부틸아미노카르보닐, sec-부틸아미노카르보닐, 이소부틸아미노카르보닐, tert-부틸아미노카르보닐, n-펜틸아미노카르보닐, 2-메틸부틸아미노카르보닐, 3-메틸부틸아미노카르보닐, n-헥실아미노카르보닐, 4-메틸펜틸아미노카르보닐, 네오펜틸아미노카르보닐, n-헥실아미노카르보닐 및 2,2-디메틸프로필아미노카르보닐로 언급된다.

본문에 사용된 용어 "C_1-6-디알킬아미노카르보닐"은 카르보닐기를 통해 결합된 C_1-6-디알킬아미노기로 이루어지는 일가의 치환기, 예를들면 디메틸아미노카르보닐, N-에틸-N-메틸아미노카르보닐, 디에틸아미노카르보닐, 디프로필아미노카르보닐, N-(n-부틸)-N-메틸아미노카르보닐, 디(n-펜틸)아미노카르보닐등으로 언급된다.

본문에 사용된 용어 "C_1-6-모노알킬아미노카르보닐아미노"는 수소원자중 한 개가 C_1-6-모노알킬아미노카르보닐기로 치환된 아미노기, 예를들면 메틸아미노카르보닐아미노, 에틸아미노카르보닐아미노, n-프로필아미노카르보닐아미노, 이소프로필아미노카르보닐아미노, n-부틸아미노카르보닐아미노, sec-부틸아미노카르보닐아미노, 이소부틸아미노카르보닐아미노, tert-부틸아미노카르보닐아미노 및 2-메틸부틸아미노카르보닐아미노로 언급된다.

본문에 사용된 용어 "C_1-6-디알킬아미노카르보닐아미노"는 수소원자중 한 개가 C_1-6-디알킬아미노카르보닐기로 치환된 아미노기, 예를들면 디메틸아미노카르보닐아미노, N-에틸-N-메틸아미노카르보닐아미노, 디에틸아미노카르보닐아미노, 디프로필아미노카르보닐아미노, N-(n-부틸)-N-메틸아미노카르보닐아미노, 디(n-펜틸)아미노카르보닐아미노등으로 언급된다.

본문에 사용된 용어 "5 또는 6원의 헤테로고리 시스템"은 질소, 산소 및 황에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고 5원인 일고리의 불포화 또는 포화 시스템, 예를들면 피롤, 푸란, 티오펜, 피롤린, 디히드로푸란, 디히드로티오펜, 이미다졸, 이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 옥사졸, 티아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 푸라잔, 1,2,3-트리아졸, 1,2,3-티아디아졸 또는 2,1,3-티아디아졸; 두 개이상의 질소원자를 함유하고 6원인 방향족 일고리 시스템, 예를들면 피라진, 피리미딘, 피리다진, 1,2,4-트리아진, 1,2,3-트리아진 또는 테트라진; 질소, 산소 및 황에서 선택된 한 개이상의 헤테로원자를 함유하고 6원인 비방향족 일고리 시스템, 예를들면 피란, 티오피란, 피페리딘, 디옥산, 옥사진, 이속사진, 디티안, 옥사틴, 티아진, 피페라진, 티아디아진, 디티아진 또는 옥사디아진으로 언급된다.

본문에 사용된 용어 "5 또는 6원의 질소함유 고리"는 한 개이상의 질소원자를 함유하고 5 또는 6원인 일고리의 불포화 또는 포화 시스템으로 이루어지는 일가의 치환기, 예를들면 피롤리딘일, 피롤린일, 이미다졸리딘일, 피라졸리딘일, 피라졸린일, 피페리딜, 피레라진일, 피롤릴, 2H-피롤릴, 이미다졸일, 피라졸일, 트리아졸일, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 이소티아졸일, 이속사졸일, 옥사졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 1,3-디옥솔란일 및 1,4-디옥솔란일로 언급된다.

본 발명의 범위내에 화학식 I의 모든 광학이성질체가 포함되고 이들중 몇몇은 광학활성이고 그것의 혼합물은 그것의 라세미 혼합물을 포함한다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, 화학식 I의 일반식은 다음 화학식 Ia에서 선택된다:

상기 화학식에서

R¹및 R⁵는 독립적으로 수소; 히드록시; C_1-6-알콕시; 또는 임의로 할로겐으로 일- 또는 다치환된 C_1-6-알킬, C_3-6-시클로알킬, C_2-6-알켄일 또는 C_2-6-알킨일이고 R⁴는 수소이고; 또는

R⁴는 R⁵와 함께 화학식 I의 원자 2와 3사이의 이중결합의 결합중 한 개를 나타내고 R¹은 상기한 바와같고; 또는

R⁴는 R¹과 함께 화학식 I의 원자 3과 4사이의 이중결합의 결합중 한 개를 나타내고 R⁵는 상기한 바와같고;

D는 -S(=O)₂- 또는 -S(=O)-를 나타낸다.

본 발명의 다른 바람직한 구체예에서, 화학식 I의 일반식은 다음 화학식 Ib에서 선택된다:

상기 화학식에서

R¹은 수소; 히드록시; C_1-6-알콕시; 또는 임의로 할로겐으로 일- 또는 다치환된 C_1-6-알킬, C_3-6-시클로알킬, C_2-6-알켄일 또는 C_2-6-알킨일이고 R⁴는 수소이고; 또는

R⁴는 R¹과 함께 화학식 I의 원자 3과 4사이의 이중결합의 결합중 한 개를 나타내고;

D는 -S(=O)R⁷=을 나타내고

R⁷은 C_1-6-알킬; 또는 임의로 할로겐, 히드록시, C_1-6-알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, 니트로, 아미노, C_1-6-모노알킬- 또는 디알킬아미노, 시아노, 아실 또는 C_1-6-알콕시카르보닐로 일- 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.

본 발명의 다른 바람직한 구체예에서, 화학식 I의 일반식은 다음 화학식 Ic에서 선택된다:

상기 화학식에서

R¹, R⁵및 R⁶은 독립적으로 수소; 히드록시; C_1-6-알콕시; 또는 임의로 할로겐으로 일- 또는 다치환된 C_1-6-알킬, C_3-6-시클로알킬, C_2-6-알켄일 또는 C_2-6-알킨일이고 R⁴는 수소이고; 또는

R⁴는 R⁵와 함께 화학식 I의 원자 2와 3사이의 이중결합의 결합중 한 개를 나타내고 R¹및 R⁶은 상기한 바와같고; 또는

R⁴는 R¹과 함께 화학식 I의 원자 3과 4사이의 이중결합의 결합중 한 개를 나타내고 R⁵및 R⁶은 상기한 바와같고;

D는 -S(=O)₂- 또는 -S(=O)를 나타낸다.

바람직하게는, 화학식 I의 일반식은 화학식 Ia이다.

본 발명의 다른 바람직한 구체예에서 D는 -S(=O)₂-이다.

본 발명의 다른 바람직한 구체예에서 R¹은 수소, C_1-6-알킬, C_3-6-시클로알킬 또는 C_2-6-알켄일에서 선택된다. 바람직하게는 R¹은 수소 또는 C_1-6-알킬이다.

본 발명의 다른 바람직한 구체예에서 R¹은 R⁴와 함께 화학식 I의 원자 3과 4사이의 이중결합의 결합중 한 개를 나타낸다.

본 발명의 다른 바람직한 구체예에서 R⁴는 R⁵와 함께 화학식 I의 원자 2와 3사이의 이중결합의 결합중 한 개를 나타낸다.

본 발명의 다른 바람직한 구체예에서 R²는 수소, 히드록시, C_1-6-알킬, C_3-6-시클로알킬 또는 C_2-6-알켄일에서 선택된다. 바람직하게는 R²는 수소 또는 C_1-6-알킬이다.

본 발명의 다른 바람직한 구체예에서 R³은 R⁸, -OR⁸, -NR⁸R⁹또는 아릴에서 선택되고, 아릴기는 임의로 C_1-6-알킬로 치환되고, R⁸은 수소; C_3-6-시클로알킬; (C_3-6-시클로알킬)C_1-6-알킬; 1, 2 또는 3개의 질소, 산소 또는 황원자를 포함하는 3-6원의 포화고리 시스템; 또는 임의로 할로겐, 히드록시, C_1-6-알콕시, C_1-6-알킬티오, C_3-6-시클로알킬 또는 아릴로 치환된 선형 또는 분지된 C_1-18-알킬이고; R⁹는 수소, C_1-6-알킬 또는 C_3-6-시클로알킬이고; 또는 R⁸및 R⁹는 질소원자와 함께 4-6원 고리, 바람직하게는 1-피롤리딜, 피페리딘 또는 모르폴리노를 형성한다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서 R³은 임의로 C_1-6-알킬, 할로겐, 히드록시 또는 C_1-6-알콕시로 일- 또는 다치환된 2차 C_3-6-알킬, 3차 C_4-6-알킬, C_3-6-시클로알킬 또는 (C_3-6-시클로알킬)메틸에서 선택된다. 바람직하게는 R³은 이소프로필, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, tert-부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 2,3-디메틸부틸, 1-에틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1-에틸-2,2-디메틸프로필, 2,3,3-트리메틸부틸, 2-메틸부틸, 1,5-디메틸헥실, 3-메틸부틸, 3-메틸헥실, 시클로프로필, 1-메틸시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필메틸, 1-(시클로프로필)에틸 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸 또는 시클로헥실메틸에서 선택된다.

본 발명의 다른 바람직한 구체예에서 R²및 R³은 질소원자와 함께 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 이소프로필에서 선택된 C_1-6-알킬기로 2위치에서 임의로 치환된 6원고리를 형성한다. 바람직하게는 6원고리는 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리이다.

본 발명의 다른 바람직한 구체예에서 R⁷은 C_1-6-알킬, 페닐 또는 피리딜에서 선택된다.

본 발명의 다른 바람직한 구체예에서 A는 화학식 I의 탄소원자 5 및 6과 함께 질소 및 황에서 선택된 1개의 헤테로 원자를 함유하는 5원의 헤테로고리 시스템, 질소, 산소 및 황에서 선택된 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원의 헤테로고리 시스템, 2 또는 3개의 질소원자를 함유하는 6원의 방향족 헤테로고리 시스템, 질소, 산소 및 황에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 6원의 비방향족 헤테로고리 시스템을 형성하고; 이 헤테로고리 시스템은 임의로 할로겐; C_1-12-알킬; C_3-6-시클로알킬; 시아노; 시아노메틸; 퍼할로메틸; 술파모일; C_1-6-알킬티오; C_1-6-알킬술포닐; C_1-6-알킬술피닐; 아릴기가 임의로 C_1-6-알킬, 할로겐, 히드록시 또는 C_1-6-알콕시로 일- 또는 다치환된 아릴티오, 아릴술피닐, 아릴술포닐; C_1-6-알콕시카르보닐-C_1-6-알킬; 카르바밀메틸; 카르복시-C_1-6-알킬; 아릴옥시; 옥사디아졸일기가 임의로 C_1-6-알킬 또는 C_3-6-시클로알킬로 치환된 (1,2,4-옥사디아졸-5-일)- 또는 (1,2,4-옥사디아졸-3-일)C_1-6-알킬; 아실; 또는 임의로 페닐 또는 C_1-6-알킬로 치환된 5-6원의 질소함유 고리로 일- 또는 이치환된다.

바람직하게는, A는 탄소원자 5 및 6과 함께 티에노[3,2-e]- 또는 피롤로[3,2-e]-고리, 티오펜, 이미다졸, 티아졸, 피라졸, 이속사졸 또는 이소티아졸, 피라지노[2,3-e]-, 피리미도[4,5-e]-, 피리미도[5,4-e]-, 피리다지노[4,5-e]- 또는 피리다지노[4,3-e]-고리, 티오피란, 피페리딘, 디옥산, 옥사진 또는 디티안을 형성한다.

본 발명의 바람직한 화합물은 다음과 같다:

6-클로로-3-(1,2-디메틸프로필)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

6-클로로-3-에틸아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

6-클로로-3-이소프로필아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

(R)-6-클로로-3-(1-페닐에틸)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

3-알릴아미노-6-클로로-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

6-클로로-3-시클로프로필아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

6-클로로-3-헥실아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

6-클로로-3-테트라데실아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

6-클로로-3-메틸아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

3-벤질아미노-6-클로로-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

6-클로로-3-옥틸아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

6-클로로-3-이소부틸아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

6-클로로-3-(4-페닐부틸)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

6-클로로-3-(1,5-디메틸헥실)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

6-클로로-3-프로필아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

(R)-6-클로로-3-(2-히드록시-1-메틸에틸)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

(S)-6-클로로-3-(2-히드록시-1-메틸에틸)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

(R)-3-sec-부틸아미노-6-클로로-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

3-부틸아미노-6-클로로-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

3-이소프로필아미노-7-메틸-4,7-디히드로-피라졸로[4,3-e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥시드;

(S)-6-클로로-3-(1,2-디메틸프로필)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

(R)-6-클로로-3-(1,2-디메틸프로필)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

3-이소프로필아미노-6-메틸-4H-티아졸로[4,5-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

3-헥실아미노-6-메틸-4H-티아졸로[4,5-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

6-메틸-3-옥틸아미노-4H-티아졸로[4,5-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

6-클로로-3-이소프로필아미노-4H-티아졸로[4,5-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

6-디메틸아미노-3-이소프로필아미노-4H-티아졸로[4,5-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

6-브로모-3-이소프로필아미노-4H-티아졸로[4,5-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

3-이소프로필아미노-4H-티아졸로[4,5-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

6-에틸티오-3-이소프로필아미노-4H-티아졸로[4,5-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

3-이소프로필아미노-6-메톡시-4H-티아졸로[4,5-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

3-이소프로필아미노-4H-티아졸로[5,4-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

6-브로모-3-이소프로필아미노-4H-티아졸로[5,4-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

6-클로로-5-브로모-3-이소프로필아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

5,6-디브로모-3-이소프로필아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

6-벤젠술포닐-3-이소프로필아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

6-클로로-3-이소프로필아미노-5-니트로-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

3-이소프로필아미노-5-메틸-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

3-이소프로필아미노-5-페닐-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

3-이소프로필아미노-6-페닐-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

6-시아노-3-이소프로필아미노-5-메틸-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

6-시아노-3-이소프로필아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

3-이소프로필아미노-5,6-디메틸-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

5-시클로프로필-3-이소프로필아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

3-이소프로필아미노-5-(4-메톡시페닐)-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

5-시클로헥실-3-이소프로필아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

5-에틸-3-이소프로필아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

6-클로로-3-(3-메틸부틸)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

6-클로로-3-(3-메틸헥실)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

3-이소프로필아미노-4H-티에노[2,3-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

3-이소프로필아미노-7-메틸-4H-티에노[2,3-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

7-시아노-3-이소프로필아미노-6-메틸-4H-티에노[2,3-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

3-이소프로필아미노-7-에틸-4H-티에노[2,3-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

7-시아노-3-이소프로필아미노-6-메틸티오-4H-티에노[2,3-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

7-시아노-3-이소프로필아미노-4H-티에노[2,3-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

3-이소프로필아미노-4H-티에노[3,4-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

5,7-디클로로-3-이소프로필아미노-4H-티에노[3,4-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

3-시클로프로필아미노-7-메틸-4,7-디히드로-피라졸로[4,3-e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥시드;

3-헥실아미노-7-메틸-4,7-디히드로-피라졸로[4,3-e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥시드;

7-메틸-3-옥틸아미노-4,7-디히드로-피라졸로[4,3-e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥시드;

2,5-디히드로-3-이소프로필아미노-이미다조[4,5-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

2,5-디히드로-3-이소프로필아미노-5-메틸-이미다조[4,5-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

2,7-디히드로-3-이소프로필아미노-7-메틸-이미다조[4,5-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

3-이소프로필아미노-4H-피라지노[2,3-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

3-이소프로필아미노-5,7-디메틸-6,8-디옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피리미도[4,5-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

3-(1,2-디메틸프로필)아미노-2H-피라지노[2,3-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

3-(1-메틸프로필)아미노-2H-피라지노[2,3-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

3-(2-메틸프로필)아미노-2H-피라지노[2,3-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

3-부틸아미노-2H-피라지노[2,3-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

3-프로필아미노-2H-피라지노[2,3-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

3-(1,2,2-트리메틸프로필)아미노-2H-피라지노[2,3-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

6-클로로-3-(1,2-디메틸프로필)아미노-2H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

6-클로로-3-(1-메틸프로필)아미노-2H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

6-클로로-3-(2-메틸프로필)아미노-2H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

3-부틸아미노-6-클로로-2H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

6-클로로-3-프로필아미노-2H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

6-클로로-3-(1,2,2-트리메틸프로필)아미노-2H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

3-(1,2-디메틸프로필)아미노-2H-티에노[2,3-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

3-(1-메틸프로필)아미노-2H-티에노[2,3-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

3-(2-메틸프로필)아미노-2H-티에노[2,3-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

3-부틸아미노-2H-티에노[2,3-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

3-프로필아미노-2H-티에노[2,3-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

3-(1,2,2-트리메틸프로필)아미노-2H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

3-(1,2-디메틸프로필)아미노-2H-피리미도[4,5-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

3-(1-메틸프로필)아미노-2H-피리미도[4,5-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

3-(2-메틸프로필)아미노-2H-피리미도[4,5-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

3-부틸아미노-2H-피리미도[4,5-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

3-프로필아미노-2H-피리미도[4,5-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

3-(1,2,2-트리메틸프로필)아미노-2H-피리미도[4,5-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

3-(1,2-디메틸프로필)아미노-2H-피리다지노[4,5-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

3-(1-메틸프로필)아미노-2H-피리다지노[4,5-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

3-(2-메틸프로필)아미노-2H-피리다지노[4,5-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

3-부틸아미노-2H-피리다지노[4,5-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

3-프로필아미노-2H-피리다지노[4,5-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

3-(1,2,2-트리메틸프로필)아미노-2H-피리다지노[4,5-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드.

본 발명의 화합물은 칼륨 채널과 상호작용하며 ATP-조절된 칼륨 채널의 개방제 또는 차단제로서 작용하고 이것은 심장혈관계 질병, 예를들면 뇌 허혈, 고혈압, 허혈성 심장병, 협심증 및 관동맥성 심장병; 폐동맥계; 위장계; 중추신경계 및 내분비계의 각종 질병 치료에 유용하다.

어떤 K_ATP-개방제가 기저 또는 뇌동맥에서의 혈관경련을 길항할 수 있기 때문에 본 발명의 화합물은 지망막하의 출혈 및 편두통과 같은 혈관경련성 질병 치료에 사용될 수 있다.

칼륨 채널 개방제는 신경을 과분극화하고 신경전달물질 방출을 억제하며 본 화합물이 중추 신경계의 각종 질병, 예를들면 간질, 허혈 및 신경변성의 질병 치료와, 통증 치료에 사용될 수 있다는 것이 기대된다.

중추 신경계의 칼륨 채널에서 작용함으로써 본 발명의 화합물은 알츠하이머, 간질 및 뇌허혈과 같은 다양한 신경병 및 정신병의 치료에 사용될 수 있다.

또한 본 발명의 화합물은 레이노드(Reynaud)병 및 간헐성파행증과 같은 감소된 골격근 혈행과 관련된 질병 치료에 사용될 수 있다.

더욱이, 본 발명의 화합물은 천식을 포함하는 만성 기도질병 치료와, 방광유출장애에 부차적인 배뇨근 불안정성 및 요관을 따라 그 통로를 촉진함으로써 신장결석 치료에 사용될 수 있다. 또한 칼륨 채널 개방제는 방광 평활근을 이완시키므로 본 발명의 화합물은 뇨실금 치료에 사용될 수 있다.

본 화합물은 신경성 장 증후군과 같은 위장 이동성에서의 장애와 관련된 상태의 치료에 사용될 수 있었다. 추가로 이들 화합물은 조기분만 및 월경불순 치료에 사용될 수 있다.

더욱이, 칼륨 채널 개방제는 모발성장을 촉진하므로 본 발명의 화합물은 대머리의 치료에 사용될 수 있다.

인슐린의 분비과다로 심한 저혈당증을 일으키는 랑게르한스섬 세포증 및 도세포종과 같은 질병에서 본 발명의 화합물은 인슐린 분비를 감소시키는데 사용될 수 있다. 비만에서 과인슐린증 및 인슐린 내성은 매우 자주 접하게 된다. 이 상태는 비인슐린 의존 당뇨병(NIDDM)으로 전개될 수 있었다. 칼륨 채널 개방제 및 본 발명의 화합물은 과인슐린증에 걸린데 사용될 수 있어 당뇨병을 예방하고 비만을 감소시키는 것이 기대된다. 칼륨 채널 개방제로 과인슐린증의 명백한 NIDDM을 치료할 때 본 화합물은 글루코스 감도 및 정상적인 인슐린 분비를 회복하는데 유익할 수 있다.

인슐린 의존 당뇨병(IDDM)의 초기 경우 또는 전당뇨병 경우에서, 칼륨 채널 개방제 및 본 화합물은 자동면역 질병의 진행을 예방할 수 있는 베타 세포 레스트를 유발하는데 사용될 수 있다.

K_ATP-채널의 차단제로서 작용하는 본 발명의 화합물은 NIDDM의 치료에 사용될 수 있다.

바람직하게는 본 발명의 화합물은 과인슐린증 및 당뇨병과 같은 내분비계 질병의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.

따라서, 본 발명의 다른 양태에 있어서 치료적으로 허용가능한 물질로서 사용하기 위해, 바람직하게는 과인슐린증의 치료 및 당뇨병의 치료 또는 예방에 치료적으로 허용가능한 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 산부가염에 관한 것이다.

더욱이, 본 발명은 과인슐린증 치료 및 당뇨병의 치료 또는 예방에 유용한 의약으로서 화학식 I의 본 발명 화합물의 사용에 관한 것이다.

또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 상기한 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 다음으로 이루어진다:

a) 화학식 II

(상기 화학식에서, A, B, D, R¹및 R⁴는 상기한 바와같고 Z는 알콕시, 알킬티오, 할로겐, 바람직하게는 클로로, 브로모, 요오도이고, 트리메틸아미노, 또는 메틸술포닐과 같은 이탈기이다)의 화합물과 화학식 III

(상기 화학식에서 R²및 R³은 상기한 바와같다)의 화합물을, 예를들면 T. H. Cronon et al., J. Med. Chem. 11, 136 (1968); L. Raffa et al., Farmaco Ed. Sci. 29, 411 (1974); B. Pirotte et al., J. Med. Chem. 36, 3211 (1993)에 기재된 방법을 사용하여 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성한다.

다른 방법은 다음으로 이루어진다:

b) 화학식 IV

(상기 화학식에서 R¹은 수소이고 A, B, D 및 X는 상기한 바와같고, 또는 B는 NH이고 R¹, A, D 및 X는 상기한 바와같다)의 화합물과 화학식 III의 화합물 또는 그것의 적당한 염을, P₂O₅및 고비점의 3차 아민 또는 그것의 적당한 염의 존재하에서 Jensen K. G. 및 Pedersen E. B., Chem. Scr., 20, 248-250(1988) 및 Andersen L., Nielsen F. E. 및 Pedersen E. B., Chem. Scr., 29, 45-49(1989)에 기재된 방법을 사용하여 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성한다.

c) 화학식 IV

(화학식 IV)

(상기 화학식에서 R¹은 수소이고 A, B, D 및 X는 상기한 바와같고 또는 B는 NH이고 R¹, A, D 및 X는 상기한 바와같다)의 화합물과 화학식 III의 화합물 또는 그것의 적당한 염을, 사염화티탄 및 이것과 착체를 형성할 수 있는 용매, 예를들면 테트라히드로푸란 또는 톨루엔과 아니솔의 혼합물의 존재하에서 R. I. Fryer, J. V. Earley, G. F. Field, W. Zally, 및 L. H. Sternbach, J. Org. Chem. 34, 1143-1145(1969); J. B. Press et al., J. Med. Chem. 22, 725-731(1979); 또는 G. Roma et al. Eur. J. Med. Chem. 26, 489-496(1991)에 기재된 방법에 따라 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성한다.

d) 화학식 V

(상기 화학식에서 R¹및 A는 상기한 바와같다)의 화합물과 화학식 VI

R³NC0

(상기 화학식에서 R³은 상기한 바와같다)의 화합물을 Chern J. W. et al., J. Heterocycl. Chem., 27, 1909-1915(1990)에 기재된 방법을 사용하여 반응시켜 D가 SO₂이고 B가 >NR⁵이고 R²가 H이고 R⁴및 R⁵가 함께 결합을 형성하는 화학식 I의 화합물을 형성한다.

e) 화학식 V

(화학식 V)

(상기 화학식에서 R¹및 A는 상기한 바와같다)의 화합물과 화학식 VII

R³NHC(=0)Cl

f) 화학식 V

(화학식 V)

(상기 화학식에서 R¹및 A는 상기한 바와같다)의 화합물과 화학식 VIII

(상기 화학식에서 Y는 NH 또는 S이다)의 화합물 또는 그것의 적당한 염을 Kotovskaya S. K. et al., Khim. -Farm. Zh., 13, 54-57(russ.)(1979) 및 Topliss J. G. et al., J. Org. Chem., 28, 2313(1963)에 기재된 방법을 사용하여 반응시켜 D가 SO₂이고 B가 >NR⁵이고 R⁴및 R⁵가 함께 결합을 형성하고 R²및 R³이 H인 화학식 I의 화합물을 형성한다.

g) 염기의 존재하에서 화학식 IX

(상기 화학식에서 R¹¹은 R¹또는 EtOC(=O)이고, R¹및 A는 상기한 바와같다)의 화합물 또는 그것의 적당한 염과 화학식 X

R³N=C=S

(상기 화학식에서 R³은 상기한 바와같다)의 화합물을 반응시켜 부가물을 형성하는데 이것은 두가지 구조의 다음 화학식 XI 또는 화학식 XII중 어느 한가지를 가질 수 있고 또는 두가지 구조의 혼합물일 수 있으며

이것중 하나를 적당한 용매에서 포스겐으로 처리하여 폐환시켜 R¹¹이 R¹이면 D가 S(=O)₂이고 B가 >NR⁵이고 R²가 H이고 R⁴및 R⁵가 함께 결합을 형성하는 화학식 I의 화합물과, R¹¹이 EtOC(=O)이면 다음 화학식 XIII의 화합물을 형성한다.

h) 화학식 XIII

(화학식 XIII)

의 화합물을 가수분해하고 다음에 탈카르복실화하여, 예를들면 수성 염기중에서 출발 화합물을 가열함으로써 D가 S(=O)₂이고 B가 >NR⁵이고 R¹및 R²가 H이고 R⁴및 R⁵가 함께 결합을 형성하는 화학식 I의 화합물을 형성한다.

출발물질은 공지된 화합물 또는 공지된 화합물 제조와 유사하게, 또는 예를들면 Huang B. -S. et al., J. Med. Chem., 23, 575-7(1980), Ofitserov V. I. et al., Khim. Geterotsikl. Soedin., 1119-22(russ.)(1976), Topliss J. G., U. S. 3,641,017(1972), Kotovskaya S. K. et al., Khim.-Farm. Zh., 13, 54-57(russ.)(1979). Meyer R. F., J. Heterocycl. Chem., 6, 407-408(1969) and Hattori M., Yoneda M., and Goto M., Bull. Chem. Soc. Jap., 46, 1890-1(1973), Williams T. R. and Cram D. J., J. Org. Chem., 38, 20-26(1973), Barnes A. C., Kennewell P. D. and Taylor J.B., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1973, 776-777, Stoss and Satzinger, Chem. Ber., 109, 2097(1976), Kresze G., Hatjiissaak A., Phosphorus Sulfur, 29, 41-47(1987), Dillard R. D., Yen T.T., Stark P., Pavey D.E., J.Med. Chem., 23, 717-722(1980)에 기재된 공지의 방법과 유사하게 제조할 수 있는 화합물중 어느 한가지이다.

약리학적 방법

칼륨 채널과 상호작용하는 화합물의 활성은 다양한 방법으로 측정될 수 있다. 패치-클램프 기술(Hamill O. P., Marty A., Nefer E., Sakman B. and Sigworth F.J., Plugers Arch., 391, 85-100(1981))이 사용될 때 세포의 단일 채널을 통해 이온전류가 기록될 수 있다.

칼륨 채널 개방제로서의 화합물의 활성은 다음 방법에 따른 래트 대동맥환의 이완율로 측정될 수 있다.

대동맥환과 횡경막 사이의 래트 흉부 대동맥의 단면을 절개하고 Taylor P.D.et al., Brit J.Pharmacol, 111, 42-48(1994)에 기재된 대로 환제조물을 제조하였다.

2g의 압력하에서 45분의 평형시간이 지난 후에 제조물을 페닐에프린의 필요한 농도를 사용하여 80%의 최대 반응에 도달하도록 수축시켰다. 페닐에프린 반응이 정체기에 이르렀을 때, 잠재적인 혈관확장신경제를 2분간격으로 반 로그 몰 증분을 사용하여 소량의 욕에 누적하여 가하였다. 이완율은 수축력의 백분율로 나타내었다. 화합물의 효능은 조직의 50% 이완율을 유발하는데 필요한 농도로 나타내었다.

래트 대동맥환의 이완율

화합물 EC50 mM

1 1.2

2 15

16 6.1

췌장의 b-세포에서 K_ATP-채널의 개방은 Arkhammer P. et al., J.Biol. Chem., 262, 5448-5454(1987)의 방법에 따른 세포질의 유리 Ca²+농도의 후속 변화를 측정함으로써 측정할 수 있다.

β-세포주로부터의⁸⁶Rb⁺유출

RIN 5F 세포주를 10% 태아기의 송아지 혈청(GibcoBRL제, 스코틀랜드, 영국)으로 보충된, 글루타맥스 I이 있는 RPMI 1640에서 성장시키고, 37℃에서 5% CO₂/95% 공기의 분위기하에서 유지하였다. 세포를 트립신-EDTA용액(GibcoBRL제, 스코틀랜드, 영국)으로 분리하고 배지에 재현탁하고 1mCi/ml⁸⁶Rb⁺를 가하고 100ml/웰중의 50000세포/웰의 밀도에서 마이크로티터 플레이트(96웰 클러스터 3596, 멸균, Costar Corporation제, MA, USA)에서 다시 플레이팅하고, 분석에 사용하기 전에 24시간 성장시켰다.

플레이트를 링거 완충액(150mM NaCl, 10mM 헤페스, 3.0mM KCl, 1.0mM CaCl₂, 20mM 수크로스, pH 7.1)으로 4회 세척하였다. 링거 완충액 80ml 및 DMSO에 용해된 대조표준- 및 시험 화합물 1ml를 가하였다. 뚜껑을 덮고 실온에서 1시간 배양한 후에, 상청액 50ml를 PicoPlates(Packard Instrument Company, CT, USA)로 운반하고 MicroScint 40(Packard Instrument Company, CT, USA) 100ml를 가하였다. 플레이트를³²P 프로그램에서 1분/웰동안 TopCount(Packard Instrument Company, CT, USA)로 계수하였다.

EC₅₀및 E_max의 계산은 4개의 척도 로지스틱 곡선: y=(a-d)/(1+(x/c)^b)+d를 사용하여 SlideWrite(Advanced Graphics Software, Inc., CA, USA)에 의해 실시하는데, 여기서 a=농도 0에서 측정한 활성, b=슬로프 인자, c=곡선 중앙에서의 농도, 및 d=무한농도에서 측정한 활성이다. 곡선이 무한 농도에서 변화될 때, EC₅₀=c이고E_max=d이다.

rin 5F 세포에서의 Rb-유출 억제

화합물 EC50 mM

1 2.7

16 5.9

본 발명에 따른 화합물은 광범위한 투여량에 대해서 효과적이다. 일반적으로 만족한 결과는 1일당 약 0.05 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 500mg의 투여량으로 얻는다. 가장 바람직한 투여량은 1일당 약 5mg 내지 약 200mg이다. 정확한 투여량은 투여 모드, 투여 형태, 피치료 피험체 및 피치료 피험체의 체중 그리고 담당 의사 또는 수의사의 기호 및 경험에 따를 것이다.

투여 경로는 적당한 또는 원하는 작용부위로 유효 화합물을 효과적으로 운반하는 경구 또는 비경구와 같은 어떤 경로, 예를들면 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 또는 비내일 수 있고, 경구 경로가 바람직하다.

전형적인 조성물은 담체 또는 희석제일 수 있거나 담체에 의해 희석될 수 있고, 또는 캡슐, 향낭, 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체내에서 밀봉될 수 있는 약학적으로 허용가능한 부형제와 관련된 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 산부가염을 함유한다. 조성물을 제조할 때, 약학적 조성물의 제조에 있어 종래의 기술이 사용될 수 있다. 예를들면, 유효 화합물은 통상 담체와 혼합될 수 있고, 담체에 의해 희석될 수 있고 또는 앰풀, 캡슐, 향낭, 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체내에서 밀봉될 수 있다. 담체가 희석제로서 사용될 때, 이것은 유효 화합물을 위한 부형약, 부형제 또는 배지로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 유효 화합물은 예를들면 향낭용 과립 고체 용기상에 흡착될 수 있다. 적당한 담체의 몇몇 예로는 물, 염용액, 알코올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리히드록시에톡실화 피마자유, 젤라틴, 락토스, 아밀로스, 스테아르산마그네슘, 활석, 규산, 지방산 모노글리세리드 및 디글리세리드, 펜타에리스리톨 지방산 에스테르, 히드록시메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 들 수 있다. 또한 조제물은 습식제, 유화제 및 현탁제, 방부제, 감미료 또는 방향제를 함유할 수 있다. 본 발명의 조제물은 본 기술분야에서 공지된 방법을 사용하여 환자에게 투여한 뒤 유효 성분의 신속하고 지속적이고 또는 지연된 방출을 제공하도록 조제될 수 있다.

약학적 제조물은 살균될 수 있으며, 원한다면 유효 화합물과 유독 반응을 하지 않는 보조제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충액 및/또는 착색 물질과 혼합될 수 있다.

비경구 사용을 위해, 주입용액 또는 현탁액, 바람직하게는 폴리히드록실화 피마자유에 용해된 유효 화합물과의 수용액이 특히 적당하다.

활석 및/또는 탄수화물 담체 또는 결합제등을 갖는 정제, 당의정 또는 캡슐은 특히 경구 사용에 적당하다. 정제, 당의정, 또는 캡슐에 바람직한 담체는 락토스, 옥수수 전분 및/또는 감자 전분을 포함한다. 시럽 또는 엘릭시르는 감미료가 첨가된 부형약이 사용되는 경우에 사용될 수 있다.

이 방법에 사용하는데 적당한 전형적인 정제는 종래의 정제화 기술에 의해 제조될 수 있으며 다음을 함유한다:

유효 화합물 5.0mg

락토숨 67.8mg Ph.Eur.

Avicel^R31.4mg

Amberlite^R1.0mg

마그네시이 스테아라스 0.25mg Ph.Eur.

이들의 고도한 활성으로 인해 본 발명의 화합물은 상기한 각종 질병, 특히 과인슐린증 및 당뇨병과 같은 내분비계 질병의 치료, 예방, 제거, 경감 또는 개선을 필요로 하는 동물에게 투여될 수 있다. 그러한 동물은 길들여진 동물, 예를들면 애완용 동물과, 야생형과 같은 길들여지지 않은 동물을 포함한다. 바람직하게는 동물은 포유동물, 특히 사람이다.

화학식 I의 화합물 및 이것을 함유하는 제조물의 제조방법은 다음 실시예에 의해 더 예시되나 이것이 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다.

실시예 1

6-클로로-3-(1,2-디메틸프로필)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

A.

a) 에틸 5-클로로-2-술파모일티오펜-3-카르복실레이트

염화수소로 포화시킨 무수 에탄올 700ml중의 B. Unterhalt 및 S. Moghaddam, Pharmazie 49, 115-117(1994)에 의해 기재된 방법으로 제조한 2-(N-tert-부틸술파모일)-5-클로로티오펜-3-카르복실산(60.0g; 0.201mol) 용액을 17시간동안 환류하에서 교반하면서 가열하였다. 냉각시킨 용액을 증발건조시키고 잔사를 물로 분쇄하여 정제하고 건조시켜 표제 화합물 52.3g(96%)을 얻었다;¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.31(t, J=7Hz, 3H, CH₃), 4.32(q, J=7Hz, 2H, CH₂), 7.55(s, 1H), 7.77(br.s, 2H, NH₂).

b) 5-클로로-2-술파모일티오펜-3-카르보히드라지드

에틸 5-클로로-2-술파모일티오펜-3-카르복실레이트(50.0g; 0.185mol)를 주위 온도에서 교반하면서 98% 히드라진 수화물(50ml)에 한번에 가하였다. 반응은 약간 발열이었다. 용액을 90분동안 교반하고 농축하였다. 잔사를 물 250ml로 분쇄하여 결정화하고 혼합물을 농 염산으로 pH 2-3으로 조정하고 0℃에서 30분동안 교반하였다. 생성물을 여과로 분리하고, 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 42.4g(89%)을 얻었다;¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 4.7(br. s, 2H, NH₂), 7.49(s, 1H), 7.71(br.s, 2H, NH₂), 9.94(br.s, 1H, NH).

c) 5-클로로-2-술파모일-3-테노일 아지드

물 20ml중의 아질산나트륨(3.0g; 43.4mmol) 용액을 0℃에서 1M 염산 80ml중의 5-클로로-2-술파모일티오펜-3-카르보히드라지드(10.0g; 39.1mmol) 용액에 교반하면서 적가하고 혼합물을 15분동안 교반하였다. 침전을 여과로 분리하고 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 9.93g(96%)을 얻었다;¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 7.55(s, 1H), 7.97(br.s, 2H, NH₂).

d) 6-클로로-2,3-디히드로-3-옥소-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

5-클로로-2-술파모일-3-테노일 아지드(7.0g; 26.2mmol)를 10분동안 환류건조 톨루엔 50ml에 여러번으로 나누어 가하였다. 혼합물을 5분동안 교반하고 얼음욕에서 냉각시켰다. 침전을 여과로 분리하고 톨루엔으로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 5.90g(94%)을 얻었다; m.p.245-248℃ 분해;¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 6.93(s, 1H), 11.98(s, 1H, NH).

e) 6-클로로-3-(1,2-디메틸프로필)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

오산화인(2.84g; 20mmol), N,N-디메틸시클로헥실아민(5ml, 33mmol) 및 1,2-디메틸프로필아민 염산염(2.47g; 20mmol)을 건조튜브가 있는 냉각기 및 기계적 교반이 장착된 3구 플라스크에서 조심스럽게 혼합하였다. 혼합물을 균질한 덩어리가 얻어질 때까지 200℃에서 오일욕상에서 가열하였다. 다음에 6-클로로-2,3-디히드로-3-옥소-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드(1.2g; 5mmol)를 가하고 혼합물을 45분동안 240℃에서 교반하였다. 혼합물을 약 100℃로 냉각시키고 물 150ml를 가하고 교반을 약 1시간동안 주위 온도에서 지속하였다. 가수분해된 혼합물을 여과하고 어두운 침전을 물로 세척하고 비등 에탄올에 용해하고 목탄으로 처리하고 여과하고 최종 증발건조시켰다. 섬광 크로마토그래피(에틸아세테이트/실리카겔)로 순수한 표제 화합물 105mg(7%)을 얻었다; m.p.216-218℃;¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 0.90(d, 6H, CH(CH₃)₂), 1.08(d, 3H, NCHCH₃), 1.75(m, 1H, CH(CH₃)₂), 3.65(m, 1H, NHCH), 7.11(br.s, 2H, 5-H + NH), 10.68(s, 1H, NH); MS m/e: 307/309(M⁺).

대안으로, 6-클로로-3-(1,2-디메틸프로필)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드를 다음 방법으로 제조할 수 있었다.

B.

a) 3,6-디클로로-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

오산화인(100ml)중의 6-클로로-2,3-디히드로-3-옥소-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드(10.75g, 0.045mol) 현탁액을 얼음욕상에서 냉각시키고 건조 피리딘(7.3ml, 0.09mol)을 온도가 10℃를 초과하지 않는 속도에서 적가하였다. 다음에 혼합물을 16시간동안 95-100℃에서 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 황색 침전을 여과로 제거하고 여액을 진공하에서 농축하였다. 잔사에 얼음 200g을 가하고 얻은 혼합물을 1시간동안 교반하고 여과하였다. 분리한 고체를 포화 수성 탄산수소나트륨(100ml)에 용해하고 여과하여 소량의 불용성 물질을 제거하였다. 탈색 목탄으로 처리한 후에 여액을 4M 염산으로 pH 2로 조정하고 형성된 침전을 여과하고 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 5.55g(48%)을 얻었다; mp>240℃ 분해.

b) 6-클로로-3-(1,2-디메틸프로필)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

1,2-디메틸프로필아민(5ml)중의 3,6-디클로로-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드(0.5g, 1.94mmol) 용액을 밀폐된 플라스크에서 100℃에서 48시간동안 교반하였다. 냉각시킨 혼합물을 진공하에서 농축하고 잔사를 물(20ml)로 교반한 다음에 4M 염산으로 pH 2로 조정하였다. 초기에 형성된 검같은 생성물을 0℃에서 약 2시간동안 혼합물을 교반하면서 결정화하였다. 침전을 여과로 분리하고 물로 세척하고 에틸아세테이트/메탄올로부터 재결정하고 나서 하룻밤 60℃에서 진공하에서 건조시켜 순수한 표제 화합물 0.43g(72%)을 얻었다.

실시예 2

6-클로로-3-에틸아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

오산화인(2.84g; 20mmol), N,N-디메틸시클로헥실아민(3ml, 20mmol) 및 에틸아민 염산염(1.63g; 20mmol)을 조심스럽게 혼합하고 20분동안 180℃에서 오일욕상에서 교반하면서 가열하였다. 균질한 덩어리에 6-클로로-2,3-디히드로-3-옥소-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드(1.2g, 5mmol)를 가하고 혼합물을 180℃에서 5시간동안 교반하였다. 약 100℃로 냉각시킨 후에 물(150ml)을 가하고 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하였다. 다음에 혼합물을 에틸아세테이트(3×100ml)로 추출하였다. 유기상을 포화 수성 탄산수소나트륨으로 세척하고 건조시키고 증발건조시켰다. 잔사를 에틸아세테이트/메탄올로부터 재결정하여 순수한 표제 화합물 282mg(21%)을 얻었다; m.p.271-274℃;¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.11(t, 3H, CH₃), 3,22(m, 2H, CH₂), 7.04(s, 1H, 5-H), 7.3(br.s, 1H, NH), 11.1(br.s, 1H, NH); MS m/e: 265/267(M⁺); (C₇H₈N₃Cl₁O₂S₂) 이론치 C 31.64 H 3.03 N 15.81, 실측치 C 31.57 H 3.12 N 15.63.

실시예 3

6-클로로-3-이소프로필아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

A.

이소프로필아민 염산염(1.91g, 20mmol)을 1차 아민으로서 사용한 것만 제외하고 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 수득량: 150mg(11%); m.p.281-283℃(에틸아세테이트);¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.15(d, 6H, CH(CH₃)₂), 3.88(m, 1H, CH), 7.08(s, 1H, 5-H), 7.20(br.d, 1H, NH), 10.74(br.s, 1H, NH); MS m/e: 279/281(M⁺); (C₈H₁₀N₃Cl₁O₂S₂) 이론치 C 34.35 H 3.60 N 15.02, 실측치 C 34.37 H 3.70 N 14.95.

대안으로, 6-클로로-3-이소프로필아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드를 다음 방법으로 제조할 수 있었다.

B.

a) 3-아미노-5-클로로티오펜-2-술폰산 tert-부틸아미드:

건조 테트라히드로푸란 300ml중의 5-클로로티오펜-2-술폰산 tert-부틸아미드 38.1g(0.15mol) 용액을 -70℃로 냉각시키고 n-BuLi(190ml, 헥산중 1.6M)를 가하고 <-65℃의 온도를 유지하였다. 첨가후에, 혼합물을 -20℃로 가온하고 30분동안 이 온도에서 교반하였다. 건조 테트라히드로푸란 100ml중의 p-톨루엔술포닐아지드(34g, 0.17mol) 용액을 가하고 -20℃에서 온도를 유지하고 냉각욕을 제거하였다. 혼합물을 실온에 이르게 한 후에 물(100ml)을 가하였다. 유기상을 분리하고 수상을 톨루엔(2×50ml)으로 추출하였다. 교반하고 실온으로 냉각하면서, 합한 유기상에 헥사데실트리부틸포스포늄 브로마이드(7.62g, 15mmol)를 가한 다음에 물 20ml중의 수소화붕소나트륨(6.58g, 0.174mol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 물(100ml)을 가하였다. 유기상을 분리하고 물(2×100ml)로 세척하고, 건조시키고 증발건조시켰다. 오일성 잔사를 에틸아세테이트(150ml)에 용해하고 1N 수산화나트륨(6×100ml)으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜 오일로서 미정제 표제 화합물의 정량적 수득량(40.6g)을 얻었고, 이것을 다음 단계에 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.

b) 3-아미노-5-클로로티오펜-2-술폰아미드 염산염

3-아미노-5-클로로티오펜-2-술폰산 tert-부틸아미드(40.4g)를 2.5시간동안 농 염산 200ml중에서 50℃ 내지 60℃에서 교반하면서 가열하였다. 미정제 생성물을 냉각시킨 혼합물로부터 여과로 분리하고 건조시키고 에테르 60ml로 분쇄하여 정제하여 표제 화합물 17.8g(48%)을 얻었다.¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 6.64(s, 1H), 6.84(br., 5H).

c) N-(3-아미노-5-클로로-2-티에닐술포닐)-N'-이소프로필티오우레아

칼륨 tert-부톡시드(0.49g, 4.4mmol)를 건조 N,N-디메틸포름아미드(5ml)중의 3-아미노-5-클로로티오펜-2-술폰아미드 염산염(0.5g, 2.0mmol) 용액에 얼음욕상에서 교반하면서 가하였다. 5분후에, 이소프로필 이소티오시아네이트(0.26ml, 2.4mmol)를 얻은 현탁액에 적가하고 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반하였다. 냉각 욕을 제거하고 교반을 30분동안 실온에서 지속하였다. 용매를 <50℃에서 증발시키고 잔사를 물 25ml에 흡수시키고 탈색 목탄으로 처리하고 여과하였다. 아세트산으로 여액을 pH 3-4로 산성화하고 여과하여 표제 화합물 0.50g(80%)을 얻었다; mp 142.0-142.5℃ 분해,¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.12(d, 6H), 4.25(m, 1H), 6.48(br s, 2H), 6.65(s, 1H), 8.02(d, 1H), 11.2(br s, 1H).

d) 6-클로로-3-이소프로필아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

포스겐(1.14ml, 톨루엔중 20%)을 건조 테트라히드로푸란(10ml)중의 N-(3-아미노-5-클로로-2-티에닐술포닐)-N'-이소프로필티오우레아(0.63g, 2.0mmol) 및 건조 트리에틸아민(0.56ml, 4.0mmol) 용액에 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하고 증발건조시켰다. 잔사를 물로 분쇄하고 침전을 여과로 분리하고 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 0.52g(93%)을 얻었다.

C.

이소프로필아민(10ml)중의 3,6-디클로로-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드(1.5g, 5.83mmol) 용액을 24시간동안 100℃에서 테플론계열 스테인레스강 압력용기에서 교반하였다. 과잉량의 아민을 증발시키고 잔사를 물(25ml)에서 교반한 다음에 4M 염산을 가하여 pH 2로 하였다. 혼합물을 약 1시간동안 얼음욕상에서 교반하여 결정 생성물로서 표제 화합물 0.99g(61%)을 얻었다.

실시예 4

(R)-6-클로로-3-(1-페닐에틸)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

표제 화합물을 실시예 3Bc-d에 기재된 방법과 유사한 방법으로 3-아미노-5-클로로티오펜-2-술폰아미드 염산염 및 L-α-메틸벤질 이소티오시아네이트로부터 제조하였다; mp 195-204℃(에틸아세테이트),¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.46(d, 3H), 4.95(m, 1H), 7.1(s, 1H), 7.2-7.45(m, 5H), 7.78(br.s, 1H), 10.85(s, 1H).

실시예 5

3-알릴아미노-6-클로로-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

표제 화합물을 실시예 3Bc-d에 기재된 방법과 유사한 방법으로 3-아미노-5-클로로티오펜-2-술폰아미드 염산염 및 알릴 이소티오시아네이트로부터 제조하였다; mp 217-221℃;¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 3.83(t, 2H), 5.08-5.27(m, 2H), 5.75-5.99(m, 1H), 7.07(s, 1H), 7.49(br.t, 1H), 11.1(s, 1H).

실시예 6

6-클로로-3-시클로프로필아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

표제 화합물을 실시예 3Bc-d에 기재된 방법과 유사한 방법으로 3-아미노-5-클로로티오펜-2-술폰아미드 염산염 및 시클로프로필 이소티오시아네이트로부터 제조하였다; mp 272-273℃;¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 0.55(m, 2H), 0.78(m, 2H), 2.6(m, 1H), 7.10(s, 1H), 7.88(br.s, 1H), 10.95(br.s, 1H).

실시예 7

6-클로로-3-헥실아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

표제 화합물을 실시예 3Bc-d에 기재된 방법과 유사한 방법으로 3-아미노-5-클로로티오펜-2-술폰아미드 염산염 및 n-헥실 이소티오시아네이트로부터 제조하였다; mp 207-209℃;¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 0.87(t, 3H), 1.28(m, 6H), 1.51(m, 2H), 3.17(q, 2H), 7.05(s, 1H), 7.30(br.s, 1H), 11.01(s, 1H).

실시예 8

6-클로로-3-테트라데실아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

표제 화합물을 실시예 3Bc-d에 기재된 방법과 유사한 방법으로 3-아미노-5-클로로티오펜-2-술폰아미드 염산염 및 n-테트라데실 이소티오시아네이트로부터 제조하였다; mp 157-158℃;¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 0.85(t, 3H), 1.25(m, 22H), 1.50(m, 2H), 3.19(q, 2H), 7.05(s, 1H), 7.26(br.s, 1H), 10.95(br.s, 1H).

실시예 9

6-클로로-3-메틸아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

표제 화합물을 실시예 3Bc-d에 기재된 방법과 유사한 방법으로 3-아미노-5-클로로티오펜-2-술폰아미드 염산염 및 메틸 이소티오시아네이트로부터 제조하였다; mp 190℃ 분해;¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 2.75(s, 3H), 7.02(s, 1H), 7.25(br, 1H), 11.3(br s, 1H).

실시예 10

3-벤질아미노-6-클로로-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

표제 화합물을 실시예 3Bc-d에 기재된 방법과 유사한 방법으로 3-아미노-5-클로로티오펜-2-술폰아미드 염산염 및 벤질 이소티오시아네이트로부터 제조하였다; mp 223-226℃;¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 4.42(d, 2H), 7.05(s, 1H), 7.30(m, 5H), 7.78(br t, 1H), 11.22(br s, 1H).

실시예 11

6-클로로-3-옥틸아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

표제 화합물을 실시예 3Bc-d에 기재된 방법과 유사한 방법으로 3-아미노-5-클로로티오펜-2-술폰아미드 염산염 및 n-옥틸 이소티오시아네이트로부터 제조하였다; mp >190℃ 분해;¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 0.85(t, 3H), 1.28(m, 10H), 1.50(m, 2H), 3.18(q, 2H), 7.03(s, 1H), 7.25(br.s, 1H), 10.2(br.s, 1H).

실시예 12

6-클로로-3-이소부틸아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

표제 화합물을 실시예 3Bc-d에 기재된 방법과 유사한 방법으로 3-아미노-5-클로로티오펜-2-술폰아미드 염산염 및 이소부틸 이소티오시아네이트로부터 제조하였다; mp 262-264℃;¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 0.90(d, 6H), 2.85(m, 1H), 3.02(t, 2H), 7.08(s, 1H), 7.3(br.s, 1H), 10.9(br.s, 1H).

실시예 13

6-클로로-3-(4-페닐부틸)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

표제 화합물을 실시예 3Bc-d에 기재된 방법과 유사한 방법으로 3-아미노-5-클로로티오펜-2-술폰아미드 염산염 및 4-페닐부틸 이소티오시아네이트로부터 제조하였다; mp 201-205℃;¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.55(m, 4H), 2.6(t, 2H), 3,2(q, 2H), 7.04(s, 1H), 7.1-7.4(m, 6H), 10.94(br.s, 1H).

실시예 14

6-클로로-3-(1,5-디메틸헥실)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

표제 화합물을 실시예 3Bc-d에 기재된 방법과 유사한 방법으로 3-아미노-5-클로로티오펜-2-술폰아미드 염산염 및 1,5-디메틸헥실 이소티오시아네이트로부터 제조하였다; mp 197-199℃(에틸아세테이트);¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 0.85(d, 6H), 1.12(d, 3H), 1.1-1.6(m, 7H), 3.77(m, 1H), 7.07(s, 1H), 7.12(br.s, 1H), 10.72(br.s, 1H).

실시예 15

6-클로로-3-프로필아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

혼합물을 60℃에서 16시간동안 교반한 것만 제외하고 표제 화합물을 실시예 1Bb에 기재된 방법과 유사한 방법으로 3,6-디클로로-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드 및 n-프로필아민으로부터 제조하였다; mp 258-261℃(에틸아세테이트);¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 0.89(t, 3H), 1.52(sext, 2H), 3.15(q, 2H), 7.05(s, 1H), 7.29(br.s, 1H), 10.95(br.s, 1H).

실시예 16

(R)-6-클로로-3-(2-히드록시-1-메틸에틸)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

표제 화합물을 실시예 1Bb에 기재된 방법과 유사한 방법으로 3,6-디클로로-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드 및 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올로부터 제조하였다; mp 203-204℃(물);¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.11(d, 3H), 3.4(d, 2H), 3.78(m, 1H), 4.95(br.s, 1H), 7.05(br.s, 1H), 7.09(s, 1H), 10.8(br.s, 1H).

실시예 17

(S)-6-클로로-3-(2-히드록시-1-메틸에틸)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

표제 화합물을 실시예 1Bb에 기재된 방법과 유사한 방법으로 3,6-디클로로-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드 및 L-알라닌올로부터 제조하였다; mp 204-206℃(물);¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.11(d, 3H), 3.4(d, 2H), 3.78(m, 1H), 4.95(br.s, 1H), 7.05(br.s, 1H), 7.09(s, 1H), 10.8(br.s, 1H).

실시예 18

(R)-3-sec-부틸아미노-6-클로로-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

표제 화합물을 실시예 1Bb에 기재된 방법과 유사한 방법으로 3,6-디클로로-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드 및 (R)-(-)-sec-부틸아민으로부터 제조하였다; mp 215-220℃(물);¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 0.88(t, 3H), 1.11(d, 3H), 1.48(m, 2H), 3.69(m, 1H), 7.07(s, 1H), 7.14(br.s, 1H), 10.75(br.s, 1H).

실시예 19

3-부틸아미노-6-클로로-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

표제 화합물을 실시예 3Bc-d에 기재된 방법과 유사한 방법으로 3-아미노-5-클로로티오펜-2-술폰아미드 염산염 및 n-부틸아미노 이소티오시아네이트로부터 제조하였다; mp 218-219℃;¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 0.90(t, 3H), 1.35(sext, 2H), 1.50(quint, 2H), 3.18(q, 2H), 7.02(s, 1H), 7.25(br.s, 1H), 10.95(br.s, 1H).

실시예 20

3-이소프로필아미노-7-메틸-4,7-디히드로-피라졸로[4,3-e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥시드

a) 1-메틸-5-술파모일피라졸-4-카르보히드라지드

Bellemin 및 Festal, J.Heterocycl.Chem.1984, 21, 1017에 따라 제조한 에틸 1-메틸-5-술파모일피라졸-4-카르복실레이트(1.0g)를 3시간동안 실온에서 히드라진 일수화물 1ml로 교반한 다음에 증발건조시켰다. 잔사를 물 5ml에 흡수시키고 디클로로메탄 25ml으로 추출하였다. 수상을 증발시켜 서서히 결정화되는 오일로서 표제 화합물 0.85g(90%)을 얻었다. 메탄올 및 에틸아세테이트의 2:1 혼합물 5ml로 분쇄하여 순수한 생성물을 얻었다; m.p.172-173℃.

b) 1-메틸-4-(아지도카르보닐)피라졸-5-술폰아미드

물 5ml중의 아질산나트륨(0.19g) 용액을 1M 염산 8ml중의 1-메틸-5-술파모일피라졸-4-카르보히드라지드(0.55g)의 교반용액에 0℃에서 적가하였다. 얻은 혼합물을 15분동안 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 물로 세척하고 진공하에서 건조시켜 결정 고체로서 표제 화합물 0.29g(47%)을 얻었다. 생성물은 TLC(에틸아세테이트)에 따라 순수하였고 다음 단계에 바로 사용하였다.

c) 1-메틸-4-(에톡시카르보닐아미노)피라졸-5-술폰아미드

1-메틸-4-(아지도카르보닐)피라졸-5-술폰아미드(0.29g)를 환류온도에서 무수 에탄올 10ml에 5분에 걸쳐 가하였다. 얻은 용액을 15분동안 환류하고 나서 증발시켜 소량의 에탄올 잔사를 함유하는 황색 오일로서 표제 화합물 0.33g을 얻었다. 생성물을 다음 단계에 정제하지 않고 사용하였다.

d) N-(4-에톡시카르보닐아미노-1-메틸-5-피라졸술포닐)-N'-이소프로필티오우레아

건조 아세톤 10ml중의 1-메틸-4-(에톡시카르보닐아미노)피라졸-5-술폰아미드(0.42g), 탄산칼륨(0.34g) 및 이소프로필 이소티오시아네이트(280μl)의 혼합물을 18시간동안 55℃에서 가열하고 나서 증발건조시켰다. 잔사를 물 10ml에 용해하고 pH를 4M 염산을 적가하여 2로 조정하였다. 침전을 여과제거하고 소량의 물로 세정하고 건조시켜 표제 화합물 0.38g(64%)을 얻었다; m.p.141-144℃.

e) 4-에톡시카르보닐-3-이소프로필아미노-7-메틸-4,7-디히드로피라졸로[4,3- e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥시드

0℃에서 건조 THF 5ml중의 N-(4-에톡시카르보닐아미노-1-메틸-5-피라졸술포닐)-N'-이소프로필티오우레아(0.37g) 및 트리에틸아민(0.45ml)의 교반용액에 20% 톨루엔중의 포스겐 용액 1.0ml을 가하였다. 혼합물을 30분동안 0℃에서 교반하고 나서 증발건조시켰다. 잔사를 물 10ml로 분쇄하고 여과제거하고 물로 필터상에서 세정하고 건조시켜 표제 화합물 0.27g(82%)을 얻었다; m.p. 141-145℃.

f) 3-이소프로필아미노-7-메틸-4,7-디히드로-피라졸로[4,3-e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥시드

4-에톡시카르보닐-5-이소프로필아미노-1-메틸-1,4-디히드로피라졸로[4,3-e][1,2,4]티아디아진 7,7-디옥시드(0.23g) 및 2M 수성 수산화나트륨 2ml의 혼합물을 2시간동안 환류하에서 가열하였다. 다음에 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 4M 염산을 적가하여 pH를 2로 조정하였다. 15분동안 교반한 후에 침전을 여과제거하고 소량의 물로 세정하고 건조시켜 표제 화합물 0.11g(61%)을 얻었다; m.p. 242-243℃;¹H-NMR(DMSO-d₆): δ (ppm) 10.25(s, 1H, NH), 7.42(s, 1H, 3-H), 7.21(br d, 1H, NH), 3.98-3-75(m, 4H, CH 및 N-CH₃), 1.15(d, 6H, CH₃).

실시예 21

3-이소프로필-6-메틸-4H-티아졸로[4,5-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드

표제 화합물을 Tamura et al. Chem.Pharm. Bull. 1971, 19, 119에 따라 제조한 에틸 2-메틸-5-술파모일티아졸-4-카르복실레이트로 출발하여 실시예 20에 기재된 방법과 유사하게 제조할 수 있다.

Claims

다음 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 염, 또는 모든 광학 이성질체 또는 라세미 혼합물을 포함하는 광학 이성질체의 혼합물, 또는 모든 호변이성질체 형태.

(화학식 I)

상기 화학식에서

B는 >NR⁵또는 >CR⁵R⁶을 나타내고, R⁵및 R⁶은 독립적으로 수소; 히드록시; C_1-6-알콕시; 또는 임의로 할로겐으로 일- 또는 다치환된 C_1-6-알킬, C_3-6-시클로알킬, C_2-6-알켄일 또는 C_2-6-알킨일이고; 또는 R⁵및 R⁴는 함께 화학식 I의 원자 2와 3사이의 이중결합의 결합중 한 개를 나타내고;

D는 -S(=O)₂- 또는 -S(=O)-를 나타내고; 또는

D-B는 -S(=O)(R⁷)=N-을 나타내고

R⁷은 C_1-6-알킬; 또는 임의로 할로겐, 히드록시, C_1-6-알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, 니트로, 아미노, C_1-6-모노알킬- 또는 디알킬아미노, 시아노, 아실, 또는 C_1-6-알콕시카르보닐로 일- 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;

R¹은 수소; 히드록시; C_1-6-알콕시; 또는 임의로 할로겐으로 일 또는 다치환된 C_1-6-알킬, C_3-6-시클로알킬, C_2-6-알켄일 또는 C_2-6-알킨일이고 R⁴는 수소이고; 또는 R⁴는 R⁵와 함께 화학식 I의 원자 2와 3사이의 이중결합의 결합중 하나를 나타내고; R¹은 R⁴와 함께 화학식 I의 원자 3과 4사이의 이중결합의 결합중 하나를 나타내고;

R²는 수소; 히드록시; C_1-6-알콕시; 또는 임의로 할로겐으로 일- 또는 다치환된 C_1-6-알킬, C_3-6-시클로알킬, C_2-6-알켄일 또는 C_2-6-알킨일이고;

R³은 R⁸; -OR⁸; -C(=X)R⁸; -NR⁸R⁹; 임의로 할로겐, 히드록시, C_1-6-알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, 니트로, 아미노, C_1-6-모노알킬- 또는 디알킬아미노, 시아노, 옥소, 아실, 또는 C_1-6-알콕시카르보닐로 일- 또는 다치환된 비시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬; 또는 C_1-6-알킬로 치환된 아릴이고;

R⁸은 수소; C_3-6-시클로알킬기가 임의로 C_1-6-알킬, 할로겐, 히드록시 또는 C_1-6-알콕시로 일- 또는 다치환된 C_3-6-시클로알킬 또는 (C_3-6-시클로알킬)C_1-6-알킬; 1개 이상의 질소, 산소 또는 황원자를 포함하는 3-6원의 포화고리 시스템; 또는 임의로 할로겐, 히드록시, C_1-6-알콕시, C_1-6-알킬티오, C_3-6-시클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴알콕시, 니트로, 아미노, C_1-6-모노알킬- 또는 디알킬아미노, 시아노, 옥소, 포르밀, 아실, 카르복시, C_1-6-알콕시카르보닐 또는 카르바모일로 일- 또는 다치환된 선형 또는 분지된 C_1-18-알킬이고;

X는 O 또는 S이고;

R⁹는 수소; C_1-6-알킬; C_2-6-알켄일; 임의로 C_1-6-알킬, 할로겐, 히드록시 또는 C_1-6-알콕시로 일- 또는 다치환된 C_3-6-시클로알킬이고; 또는

R⁸및 R⁹는 질소원자와 함께 3-12원의 일- 또는 이고리 시스템을 형성하고, 여기서 한 개이상의 탄소원자는 질소, 산소 또는 황으로 치환될 수 있고, 이들 각각의 고리시스템은 임의로 할로겐, C_1-6-알킬, 히드록시, C_1-6-알콕시, C_1-6-알콕시-C_1-6-알킬, 니트로, 아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, C_1-6-모노알킬- 또는 디알킬아미노, 옥소로 일- 또는 다치환되고; 또는

R³은

이고, 여기서 n, m, p는 독립적으로 0, 1, 2, 3이고 R¹⁰은 수소; 히드록시; C_1-6-알콕시; 임의로 C_1-6-알킬, 할로겐, 히드록시 또는 C_1-6-알콕시로 일- 또는 다치환된 C_3-6-시클로알킬; 임의로 할로겐으로 일- 또는 다치환된 C_1-6-알킬, C_2-6-알켄일 또는 C_2-6-알킨일이고; 또는

R²및 R³은 질소원자와 함께 3-12원의 일- 또는 이고리 시스템을 형성하고, 여기서 한 개이상의 탄소원자는 질소, 산소 또는 황으로 치환될 수 있고, 이들 각각의 고리시스템은 임의로 할로겐, C_1-6-알킬, 히드록시, C_1-6-알콕시, C_1-6-알콕시-C_1-6-알킬, 니트로, 아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, C_1-6-모노알킬- 또는 디알킬아미노 또는 옥소로 일- 또는 다치환되고;

A는 화학식 I의 탄소원자 5 및 6과 함께 한 개 이상의 질소, 산소 또는 황원자를 포함하는 5 또는 6원의 헤테로고리 시스템을 나타내고, 이 헤테로고리 시스템은 임의로 할로겐; C_1-12-알킬; C_3-6-시클로알킬; 히드록시; C_1-6-알콕시; C_1-6-알콕시-C_1-6-알킬; 니트로; 아미노; 시아노; 시아노메틸; 퍼할로메틸; C_1-6-모노알킬- 또는 디알킬아미노; 술파모일; C_1-6-알킬티오; C_1-6-알킬술포닐; C_1-6-알킬술피닐; C_1-6-알킬카르보닐아미노; 아릴기가 임의로 C_1-6-알킬, 할로겐, 히드록시 또는 C_1-6-알콕시로 일- 또는 다치환된 아릴티오, 아릴술피닐, 아릴술포닐; C_1-6-알콕시카르보닐; C_1-6-알콕시카르보닐-C_1-6-알킬; 카르바밀; 카르바밀-메틸; C_1-6-모노알킬- 또는 디알킬아미노카르보닐; C_1-6-모노알킬- 또는 디알킬아미노티오카르보닐; 우레이도; C_1-6-모노알킬- 또는 디알킬아미노카르보닐아미노, 티오우레이도; C_1-6-모노알킬- 또는 디알킬아미노티오카르보닐-아미노; C_1-6-모노알킬- 또는 디알킬아미노술포닐; 카르복시; 카르복시-C_1-6-알킬; 아실; 아릴기가 임의로 C_1-6-알킬, 할로겐, 히드록시 또는 C_1-6-알콕시로 일- 또는 다치환된 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시; 옥사디아졸일기가 임의로 C_1-6-알킬 또는 C_3-6-시클로알킬로 치환된 (1,2,4-옥사디아졸-5-일)- 또는 (1,2,4-옥사디아졸-3-일)-C_1-6-알킬; 또는 임의로 페닐 또는 C_1-6-알킬로 치환된 5-6원의 질소함유 고리로 일- 또는 다치환되고;

단, A는 화학식 I의 탄소원자 5 및 6과 함께 피리딘 고리를 형성하지 않고 다음 화합물 3-아미노이미다조[4,5-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드 및 3-(벤조일아미노)이미다조[4,5-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드는 포함되지 않는다.
제 1 항에 있어서, R²는 수소 또는 C_1-6-알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R³은 R⁸, -OR⁸, NR⁸R⁹또는 아릴이고, 아릴기는 임의로 C_1-6-알킬로 치환되고;

R⁸은 수소; C_3-6-시클로알킬; (C_3-6-시클로알킬)C_1-6-알킬; 1, 2 또는 3개의 질소, 산소 또는 황원자를 포함하는 3-6원의 포화 고리시스템; 또는 임의로 할로겐, 히드록시, C_1-6-알콕시, C_1-6-알킬티오, C_3-6-시클로알킬 또는 아릴로 치환된 선형 또는 분지된 C_1-18-알킬이고

R⁹는 수소, C_1-6-알킬 또는 C_3-6-시클로알킬이고; 또는

R⁸및 R⁹는 질소원자와 함께 4-6원의 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한항에 있어서, R³은 2차 C_3-6-알킬, 3차 C_4-6-알킬, C_3-6-시클로알킬 또는 (C_3-6-시클로알킬)메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한항에 있어서, A는 화학식 I의 탄소원자 5 및 6과 함께 질소 및 황에서 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 5원의 헤테로고리 시스템을 형성하고, 이 헤테로고리 시스템은 임의로 할로겐; C_1-12-알킬; C_3-6-시클로알킬; 시아노; 시아노메틸; 퍼할로메틸; 술파모일; C_1-6-알킬티오; C_1-6-알킬술포닐; C_1-6-알킬술피닐; 아릴기가 임의로 C_1-6-알킬, 할로겐, 히드록시 또는 C_1-6-알콕시로 일- 또는 다치환된 아릴티오, 아릴술피닐, 아릴술포닐; C_1-6-알콕시카르보닐-C_1-6-알킬; 카르바밀메틸; 카르복시-C_1-6-알킬; 아릴옥시; 옥사디아졸일기가 임의로 C_1-6-알킬 또는 C_3-6-시클로알킬로 치환된 (1,2,4-옥사디아졸-5-일)- 또는 (1,2,4-옥사디아졸-3-일)-C_1-6-알킬; 아실; 또는 임의로 페닐 또는 C_1-6-알킬로 치환된 5-6원의 질소함유 고리로 일- 또는 이치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한항에 있어서, A는 화학식 I의 탄소원자 5 및 6과 함께 질소, 산소 및 황에서 선택된 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원의 헤테로고리 시스템을 형성하고, 이 헤테로고리 시스템은 임의로 할로겐; C_1-12-알킬; C_3-6-시클로알킬; 시아노; 시아노메틸; 퍼할로메틸; 술파모일; C_1-6-알킬술포닐; C_1-6-알킬술피닐; 아릴기가 임의로 C_1-6-알킬, 할로겐, 히드록시 또는 C_1-6-알콕시로 일- 또는 다치환된 아릴티오, 아릴술피닐, 아릴술포닐; C_1-6-알콕시카르보닐-C_1-6-알킬; 카르바밀메틸; 카르복시-C_1-6-알킬; 아릴옥시; 옥사디아졸일기가 임의로 C_1-6-알킬 또는 C_3-6-시클로알킬로 치환된 (1,2,4-옥사디아졸-5-일)- 또는 (1,2,4-옥사디아졸-3-일)-C_1-6-알킬; 아실; 또는 임의로 페닐 또는 C_1-6-알킬로 치환된 5-6원의 질소함유 고리로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한항에 있어서, A는 화학식 I의 탄소원자 5 및 6과 함께 2 또는 3개의 질소원자를 함유하는 6원의 방향족 헤테로고리 시스템을 형성하고, 이 헤테로고리 시스템은 임의로 할로겐; C_1-12-알킬; C_3-6-시클로알킬; 시아노; 시아노메틸; 퍼할로메틸; 술파모일; C_1-6-알킬티오; C_1-6-알킬술포닐; C_1-6-알킬술피닐; 아릴기가 임의로 C_1-6-알킬, 할로겐, 히드록시 또는 C_1-6-알콕시로 일- 또는 다치환된 아릴티오, 아릴술피닐, 아릴술포닐; C_1-6-알콕시카르보닐-C_1-6-알킬; 카르바밀메틸; 카르복시-C_1-6-알킬; 아릴옥시; 옥사디아졸일기가 임의로 C_1-6-알킬 또는 C_3-6-시클로알킬로 치환된 (1,2,4-옥사디아졸-5-일)- 또는 (1,2,4-옥사디아졸-3-일)-C_1-6-알킬; 아실; 또는 임의로 페닐 또는 C_1-6-알킬로 치환된 5-6원의 질소함유 고리로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한항에 있어서, A는 화학식 I의 탄소원자 5 및 6과 함께 질소, 산소 및 황에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 6원의 비방향족 헤테로고리 시스템을 형성하고, 이 헤테로고리 시스템은 임의로 할로겐; C_1-12-알킬; C_3-6-시클로알킬; 시아노; 시아노메틸; 퍼할로메틸; 술파모일; C_1-6-알킬티오; C_1-6-알킬술포닐; C_1-6-알킬술피닐; 아릴기가 임의로 C_1-6-알킬, 할로겐, 히드록시 또는 C_1-6-알콕시로 일- 또는 다치환된 아릴티오, 아릴술피닐, 아릴술포닐; C_1-6-알콕시카르보닐-C_1-6-알킬; 카르바밀메틸; 카르복시-C_1-6-알킬; 아릴옥시; 옥사디아졸일기가 임의로 C_1-6-알킬 또는 C_3-6-시클로알킬로 치환된 (1,2,4-옥사디아졸-5-일)- 또는 (1,2,4-옥사디아졸-3-일)-C_1-6-알킬; 아실; 또는 임의로 페닐 또는 C_1-6-알킬로 치환된 5-6원의 질소함유 고리로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한항에 있어서, 화학식 I은 다음 화학식 Ia인 것을 특징으로 하는 화합물:

(화학식 Ia)

상기 화학식에서

R¹및 R⁵는 독립적으로 수소; 히드록시; C_1-6-알콕시; 또는 임의로 할로겐으로 일- 또는 다치환된 C_1-6-알킬, C_3-6-시클로알킬, C_2-6-알켄일 또는 C_2-6-알킨일이고 R⁴는 수소이고; 또는

R⁴는 R⁵와 함께 화학식 I의 원자 2와 3사이의 이중결합의 결합중 한 개를 나타내고 R¹은 상기한 바와같고; 또는

R⁴는 R¹과 함께 화학식 I의 원자 3과 4사이의 이중결합의 결합중 한 개를 나타내고 R⁵는 상기한 바와같고;

D는 -S(=O)₂- 또는 -S(=O)-를 나타내고; 그리고

A, R²및 R³은 상기한 바와같다.
제 9 항에 있어서, R¹및 R⁵는 독립적으로 수소 또는 C_1-6-알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 9 항 또는 제 10 항에 있어서, R¹은 R⁴와 함께 화학식 I의 원자 3과 4사이의 이중결합의 결합중 한 개를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 9 항 내지 제 11 항중 어느 한항에 있어서, R⁴는 R⁵와 함께 화학식 I의 원자 2와 3사이의 이중결합의 결합중 한 개를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 9 항 내지 제 12 항중 어느 한항에 있어서, D는 -S(=O)₂-인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한항에 있어서, 화학식 I은 다음 화학식 Ib인 것을 특징으로 하는 화합물:

(화학식 Ib)

상기 화학식에서

R¹은 수소; 히드록시; C_1-6-알콕시; 또는 임의로 할로겐으로 일- 또는 다치환된 C_1-6-알킬, C_3-6-시클로알킬, C_2-6-알켄일 또는 C_2-6-알킨일이고 R⁴는 수소이고; 또는

R⁴는 R¹과 함께 화학식 I의 원자 3과 4사이의 이중결합의 결합중 한 개를 나타내고;

D는 -S(=O)R⁷=을 나타내고

R⁷은 C_1-6-알킬; 또는 임의로 할로겐, 히드록시, C_1-6-알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, 니트로, 아미노, C_1-6-모노알킬- 또는 디알킬아미노, 시아노, 아실 또는 C_1-6-알콕시카르보닐로 일- 또는 다치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고

A, R²및 R³은 상기한 바와같다.
제 14 항에 있어서, R¹은 수소 또는 C_1-6-알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 14 항 또는 제 15 항에 있어서, R¹은 R⁴와 함께 화학식 I의 원자 3과 4사이의 이중결합의 결합중 한 개를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 14 항 내지 제 16 항중 어느 한항에 있어서, R⁷은 C_1-6-알킬, 페닐 또는 피리딜인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한항에 있어서, 화학식 I은 다음 화학식 Ic인 것을 특징으로 하는 화합물:

(화학식 Ic)

상기 화학식에서

R¹, R⁵및 R⁶은 독립적으로 수소; 히드록시; C_1-6-알콕시; 또는 임의로 할로겐으로 일- 또는 다치환된 C_1-6-알킬, C_3-6-시클로알킬, C_2-6-알켄일 또는 C_2-6-알킨일이고 R⁴는 수소이고; 또는

R⁴는 R⁵와 함께 화학식 I의 원자 2와 3사이의 이중결합의 결합중 한 개를 나타내고 R¹및 R⁶은 상기한 바와같고; 또는

R⁴는 R¹과 함께 화학식 I의 원자 3과 4사이의 이중결합의 결합중 한 개를 나타내고 R⁵및 R⁶은 상기한 바와같고;

D는 -S(=O)₂- 또는 -S(=O)를 나타내고; 그리고

A, R², R³은 상기한 바와같다.
제 18 항에 있어서, R¹, R⁵및 R⁶은 독립적으로 수소 또는 C_1-6-알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 18 항 또는 제 19 항에 있어서, R¹은 R⁴와 함께 화학식 I의 원자 3과 4사이의 이중결합의 결합중 한 개를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 18 항 내지 제 20 항중 어느 한항에 있어서, R⁴는 R⁵와 함께 화학식 I의 원자 2와 3사이의 이중결합의 결합중 한 개를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 18 항 내지 제 21 항중 어느 한항에 있어서, D는 -S(=O)₂-인 것을 특징으로 하는 화합물.
다음에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:

6-클로로-3-(1,2-디메틸프로필)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

6-클로로-3-에틸아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

6-클로로-3-이소프로필아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

(R)-6-클로로-3-(1-페닐에틸)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

3-알릴아미노-6-클로로-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

6-클로로-3-시클로프로필아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

6-클로로-3-헥실아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

6-클로로-3-테트라데실아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

6-클로로-3-메틸아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

3-벤질아미노-6-클로로-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

6-클로로-3-옥틸아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

6-클로로-3-이소부틸아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

6-클로로-3-(4-페닐부틸)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

6-클로로-3-(1,5-디메틸헥실)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

6-클로로-3-프로필아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

(R)-6-클로로-3-(2-히드록시-1-메틸에틸)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

(S)-6-클로로-3-(2-히드록시-1-메틸에틸)아미노-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

(R)-3-sec-부틸아미노-6-클로로-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

3-부틸아미노-6-클로로-4H-티에노[3,2-e]-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드;

3-이소프로필아미노-7-메틸-4,7-디히드로-피라졸로[4,3-e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥시드.
제 1 항 내지 제 23 항중 어느 한항에 있어서, K_ATP-조절된 칼륨 채널의 개방제로서 작용하는 것을 특징으로 하는 화합물.
화학식 I의 화합물의 제조방법으로서,

a) 화학식 II

(화학식 II)

(상기 화학식에서, A, B, D, R¹및 R⁴는 상기한 바와같고 Z는 알콕시, 알킬티오, 할로겐, 바람직하게는 클로로, 브로모, 요오도이고, 트리메틸아미노, 또는 메틸술포닐과 같은 이탈기이다)의 화합물과 화학식 III

(화학식 III)

(상기 화학식에서 R²및 R³은 상기한 바와같다)의 화합물을 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하고;

b) 화학식 IV

(화학식 IV)

(상기 화학식에서 R¹은 수소이고 A, B, D 및 X는 상기한 바와같고, 또는 B는 NH이고 R¹, A, D 및 X는 상기한 바와같다)의 화합물과 화학식 III의 화합물 또는 그것의 적당한 염을, P₂O₅및 고비점의 3차 아민 또는 그것의 적당한 염의 존재하에서 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하고;

c) 화학식 IV

(화학식 IV)

(상기 화학식에서 R¹은 수소이고 A, B, D 및 X는 상기한 바와같고 또는 B는 NH이고 R¹, A, D 및 X는 상기한 바와같다)의 화합물과 화학식 III의 화합물 또는 그것의 적당한 염을, 사염화티탄 및 이것과 착체를 형성할 수 있는 용매, 예를들면 테트라히드로푸란 또는 톨루엔과 아니솔의 혼합물의 존재하에서 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하고;

d) 화학식 V

(화학식 V)

(상기 화학식에서 R¹및 A는 상기한 바와같다)의 화합물과 화학식 VI

(화학식 VI)

R³NC0

(상기 화학식에서 R³은 상기한 바와같다)의 화합물을 반응시켜 D가 SO₂이고 B가 >NR⁵이고 R²가 H이고 R⁴및 R⁵가 함께 결합을 형성하는 화학식 I의 화합물을 형성하고;

e) 화학식 V

(화학식 V)

(상기 화학식에서 R¹및 A는 상기한 바와같다)의 화합물과 화학식 VII

(화학식 VII)

R³NHC(=0)Cl

(상기 화학식에서 R³은 상기한 바와같다)의 화합물을 반응시켜 D가 SO₂이고 B가 >NR⁵이고 R²가 H이고 R⁴및 R⁵가 함께 결합을 형성하는 화학식 I의 화합물을 형성하고;

f) 화학식 V

(화학식 V)

(상기 화학식에서 R¹및 A는 상기한 바와같다)의 화합물과 화학식 VIII

(화학식 VIII)

(상기 화학식에서 Y는 NH 또는 S이다)의 화합물 또는 그것의 적당한 염을 반응시켜 D가 SO₂이고 B가 >NR⁵이고 R⁴및 R⁵가 함께 결합을 형성하고 R²및 R³이 H인 화학식 I의 화합물을 형성하고;

g) 염기의 존재하에서 화학식 IX

(화학식 IX)

(상기 화학식에서 R¹¹은 R¹또는 EtOC(=O)이고, R¹및 A는 상기한 바와같다)의 화합물 또는 그것의 적당한 염과 화학식 X

(화학식 X)

R³N=C=S

(상기 화학식에서 R³은 상기한 바와같다)의 화합물을 반응시켜 부가물을 형성하는데 이것은 두가지 구조의 다음 화학식 XI 또는 화학식 XII중 어느 한가지를 가질 수 있고 또는 두가지 구조의 혼합물일 수 있으며

(화학식 XI)

(화학식 XII)

이것중 하나를 적당한 용매에서 포스겐으로 처리하여 폐환시켜 R¹¹이 R¹이면 D가 S(=O)₂이고 B가 >NR⁵이고 R²가 H이고 R⁴및 R⁵가 함께 결합을 형성하는 화학식 I의 화합물과, R¹¹이 EtOC(=O)이면 다음 화학식 XIII의 화합물을 형성하고;

(화학식 XIII)

h) 화학식 XIII

(화학식 XIII)

의 화합물을 가수분해하고 다음에 탈카르복실화하여, 예를들면 수성 염기중에서 출발 화합물을 가열함으로써 D가 S(=O)₂이고 B가 >NR⁵이고 R¹및 R²가 H이고 R⁴및 R⁵가 함께 결합을 형성하는 화학식 I의 화합물을 형성하는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 제조방법.
한가지 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께, 제 1 항 내지 제 24 항중 어느 한항에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 모든 광학 이성질체 또는 라세미 혼합물을 포함하는 광학이성질체의 혼합물, 또는 모든 호변이성질체 형태를 함유하는 약학적 조성물.
한가지 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께, 제 1 항 내지 제 24 항중 어느 한항에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 모든 광학 이성질체 또는 라세미 혼합물을 포함하는 광학이성질체의 혼합물, 또는 모든 호변이성질체 형태를 함유하는 과인슐린증 및 당뇨병과 같은 내분비계 질병의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
제 26 항 또는 제 27 항에 있어서, 경구 투여량 단위 또는 비경구 투여량 단위의 형태인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 26 항 또는 제 27 항에 있어서, 상기 화합물은 매일 약 0.05 내지 1000, 바람직하게는 약 0.1 내지 500, 특히 50 내지 200mg의 투여량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
치료적으로 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 24 항중 어느 한항에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 모든 광학 이성질체 또는 라세미 혼합물을 포함하는 광학이성질체의 혼합물, 또는 모든 호변이성질체 형태.
과인슐린증 및 당뇨병과 같은 내분비계 질병의 치료 또는 예방에 치료적으로 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 24 항중 어느 한항에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 모든 광학 이성질체 또는 라세미 혼합물을 포함하는 광학이성질체의 혼합물, 또는 모든 호변이성질체 형태.
의약으로서, 제 1 항 내지 제 24 항중 어느 한항에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 모든 광학 이성질체 또는 라세미 혼합물을 포함하는 광학이성질체의 혼합물, 또는 모든 호변이성질체 형태의 사용.
의약을 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 24 항중 어느 한항에 따른 화합물의 사용.
과인슐린증 및 당뇨병과 같은 내분비계 질병의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조를 위한 제 1 항 내지 제 24 항중 어느 한항에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 모든 광학 이성질체 또는 라세미 혼합물을 포함하는 광학이성질체의 혼합물, 또는 모든 호변이성질체 형태의 사용.
과인슐린증 및 당뇨병과 같은 내분비계 질병의 치료 또는 예방방법으로서, 그러한 치료를 필요로 하는 피험체에게 제 1 항 내지 제 24 항중 어느 한항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 치료 또는 예방방법.
과인슐린증 및 당뇨병과 같은 내분비계 질병의 치료 또는 예방에 특히 사용되는 의약의 제조방법으로서, 제 1 항 내지 제 24 항중 어느 한항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 생약 투여형태로 제조하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
본문에 기재된 어떤 신규한 특징 또는 특징들의 조합.