CZ2004747A3 - Deriváty amidů jako GK aktivátory - Google Patents

Deriváty amidů jako GK aktivátory Download PDF

Info

Publication number
CZ2004747A3
CZ2004747A3 CZ2004747A CZ2004747A CZ2004747A3 CZ 2004747 A3 CZ2004747 A3 CZ 2004747A3 CZ 2004747 A CZ2004747 A CZ 2004747A CZ 2004747 A CZ2004747 A CZ 2004747A CZ 2004747 A3 CZ2004747 A3 CZ 2004747A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
aryl
thiazol
optionally substituted
heteroaryl
Prior art date
Application number
CZ2004747A
Other languages
English (en)
Inventor
Jesper Lau
János Tibor Kodra
Mustafa Guzel
Kalpathy Chidambareswaran Santosh
Adnan M. M. Mjalli
Robert Carl Andrews
Dharma Rao Polisetti
Original Assignee
Novo Nordisk A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP02388015A external-priority patent/EP1336607A1/en
Application filed by Novo Nordisk A/S filed Critical Novo Nordisk A/S
Publication of CZ2004747A3 publication Critical patent/CZ2004747A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká sloučenin, které jsou aktivátory glukokinázy (GK) a jsou vhodné při řízení, léčbě, kontrole nebo pomocné léčbě nemocí, u kterých je prospěšná zvýšená aktivita glukokinázy.
Dosavadní stav techniky
Cukrovka se vyznačuje narušeným metabolismem glukosy projevující se u diabetických pacientů mimo jiné zvýšenou hladinou glukosy v krvi. Základní poruchy vedou k rozdělení cukrovky na dvě hlavní skupiny: cukrovka typu 1 neboli insulin dependentní diabetes mellitus (IDDM), která nastává, když mají pacienti nedostatek β-buněk produkujících insulin v jejich pankreatických žlázách, a cukrovka typu 2 neboli non-insulin dependentní diabetes mellitus (NIDDM), která se vyskytuje u pacientů s narušenou funkcí β-buněk vedle řady jiných abnormalit.
Pacienti trpící cukrovkou typu 1 jsou v současnosti léčeni insulinem, zatímco většina pacientů trpících cukrovkou typu 2 jsou léčeni buď sulfonylmočovinami, které stimulují funkci β-buněk nebo přípravky, které zvyšují citlivost tkáně pacienta vůči insulinu. Reprezentativním příkladem činidla aplikovaného na zvýšení citlivosti tkáně vůči insulinu je metformin.
Přestože se sulfonylmočoviny obecně používají v léčbě NIDDM, tak tato terapie není v mnoha případech uspokojivá: sulfonylmočoviny u velkého množství NIDDM pacientů nestačí normalizovat hladiny cukru v krvi a pacientům tudíž hrozí riziko diabetických komplikací. Kromě toho mnoho pacientů postupně ztrácí schopnost reagovat na léčbu sulfonylmočovinami a jsou tudíž postupně přinuceni k léčbě insulinem. Tento posun pacientů od orálních hypoglykemických přípravků k insulinu je obvykle připisován vyčerpáním β-buněk u NIDDM pacientů.
Játra u normálních jedinců stejně jako u diabetiků produkují glukosu, aby se zabránilo hypoglykémii. Tato produkce glukosy pochází buď z uvolnění glukosy z glykogenních zásob fe · · * · «·>
·· 9 999 1 9 99999
9 9 9 9 9
99 99 9 nebo z glykogeneze, což je znovu vnitrobuněčná syntéza glukosy. Nicméně u cukrovky typu 2 je regulace produkce jaterní glukosy špatně řízena a zvyšuje se a může se po nočním půstu zdvojnásobit. Navíc u těchto pacientů existuje silný vzájemný vztah mezi zvýšenou hladinou glukosy a rychlostí produkce jaterní glukosy. Podobně bude zvýšena produkce jaterní glukosy u cukrovky typu 1, pokud není tato choroba správně léčena insulinem.
Jelikož současné formy léčby cukrovky nevedou k dostatečné glykemické regulaci a jsou tedy nevyhovující, tak existuje značná poptávka po nových terapeutických přístupech.
Arteroskleróza, nemoc artérií, se považuje za hlavní příčinu úmrtí ve Spojených Státech Amerických a v západní Evropě. Patologická sekvence vedoucí k arteroskleróze a okluzním srdečním nemocem je dobře známá. Nejranější stadium této sekvence je tvorba „tukových proužků“ v krkavici, koronárních a cerebrálních tepnách a v aortě. Tyto léze mají žlutou barvu v důsledku přítomnosti lipidických ložisek nalezených hlavně v buňkách hladkého svalstva a vmakrofágu ve vnitřní vrstvě cévní stěny artérií a aortě. Dále se předpokládá, že většina cholesterolu nalezená uvnitř těchto tukových proužků posléze způsobuje vývin „vláknitého plaku“, který se skládá z buněk akumulovaných v intimč hladkého svalstva obtěžkanými tuky a obklopenými mimobuněčnými tuky, kolagenem, elastinem a proteoglykany. Tyto buňky spolu s matricí tvoří vláknitý uzávěr, který zakrývá hlubší; ložiska poškozených buněk a více mimobuněčného tuku. Tento tuk je nejdříve volný a esterifikovaný cholesterol. Vláknitý plak se vytváří pomalu a časem pravděpodobně ztvrdne a odumře, což má za následek „komplikovanou lézi“, která je zodpovědná za arteriální okluze a tendenci vzniku intramurální trombózy a křečí arteriálních svalů, kterými se arteroskleróza vyznačuje.
Epidemiologický důkaz jasně potvrdil hyperlipidémii jako hlavní rizikový faktor při vzniku kardiovaskulárních chorob (cardiovascular disease - CVD) způsobených arterosklerózou. Jako nezbytný krok v prevenci CVD daly přední zdravotnické organizace v posledních letech opět důraz na snižování hladin cholesterolu v krvi a zvláště pak LDL cholesterolu. Je známo, že horní limit „normálu“ je podstatně nižší než byl doposud uznáván. Výsledkem toho je značná část západní populace chápána jako vysoce riziková. Nezávislé rizikové faktory představují intolerance na glukosu, hypertrofie levé srdeční komory, hypertenze a mužské pohlaví. Kardiovaskulární nemoci převládají alespoň zčásti hlavně u diabetiků z důvodů existence několika nezávislých rizikových faktorů této populace. Úspěšná léčba hyperlipemie celé populace, a zvláště pak diabetiků, má tedy mimořádný lékíiřský význam.
Hypertenze (nebo vysoký krevní tlak) je stav, kteirý se vyskytuje v lidské populaci jako druhotný příznak různých jiných nemocí jako např. tepenné stenózy ledvin, feochromocytomu
nebo endokrinních nemocí. Nicméně hypertenze je prokázána u mnoha pacientů, u kterých je původ nebo nemoc neznámá. Zatímco „esenciální“ hypertenze je často spojena s nemocemi jako obezita, cukrovka a hypertriglyceridemie, tak vzájemná spojitost mezi těmito nemocemi nebyla objasněna.
Mnoho pacientů navíc vykazuje příznaky vysokého krevního tlaku při úplné absenci jiných příznaků nemoci nebo poruchy.
Je známo, že hypertenze může vést přímo k selhání srdce, selhání ledvin a mrtvici (krvácení do mozku). Tyto stavy jsou schopné způsobit krátkodobou smrt pacienta. Hypertenze může také přispívat k rozvoji arterosklerózy a koronárních onemocnění. Tyto stavy postupně slábnou a mohou vést k dlouhodobé smrti.
Přesný původ esenciální hypertenze je neznámý, ačkoli se věří, že k začátku této nemoci přispívá mnoho faktorů. Mezi těmito faktory je stres, nekontrolované emoce, neřízené uvolňování hormonů (renin, angiotensinaldosteronový systém), přebytečná sůl a voda způsobená špatnou funkcí ledvin, zužování stěn a hypertrofie cév způsobující zúžení cév a genetické faktory.
Uvedené faktory byly brány v potaz při léčbě esenciální hypertenze. Byla tedy vyvinuta a široká paleta beta-blokátorů, vazokonstriktorů, inhibitorů angiotensin konvertuj ícího enzymu a podobné označované na trhu jako antihypertensiva. Bylo dokázáno, že léčba hypertenze těmito sloučeninami je užitečná při prevenci krátkodobých úmrtí jako např. selhání srdce, selhání ledvin a mozková mrtvice. Nicméně rozvoj arterosklerózy nebo srdečních onemocnění z důvodu dlouhodobé hypertenze zůstává problémem. To naznačuje, že i když se vysoký krevní tlak sníží, tak základní důvod hypertenze na tuto léčbu nereaguje.
Hypertenze je spojena se zvýšenou hladinou insulinu v krvi, stavu známému jako hyperinsulinemie. Insulin, peptidický hormon, jehož primární funkce jsou podpora využití glukosy, syntéza proteinů a tvorba a skladování neutrálních tuků, působí také kromě jiného při podpoře tvorby cévních buněk a při zvýšené retenci sodíku ledvinami. Tyto funkce mohou být uskutečněny bez ovlivnění hladiny glukosy a je známo, že způsobují hypertenzi. Například růst periferního cévního systému může způsobit zúžení periferních vlásečnic, zatímco retence sodíku zvyšuje objem krve. Snížení hladiny insulinu u pacientů trpících hyperinsulinemií tudíž může předejít abnormálnímu cévnímu růstu a retenci sodíku ledvinami způsobené vysokou hladinou insulinu a zmírnit tak hypertenzi.
Srdeční hypertrofie je závažný rizikový faktor při rozvoji náhlé smrti, infarktu myokardu a selhání srdce z překrvení. Tyto srdeční příhody jsou do jisté míry způsobeny zvýšenou citlivostí na myokardiální poranění po ischemii a reperíuzi, což může nastat jak u ambulantních pacientů stejně tak jako perioperativní nastavení. Existuje nesplněná lékařská potřeba předcházet nebo minimalizovat nepříznivé myokardiální perioperativní výsledky, zvláště pak perioperativní infarkt myokardu. Jak operace srdce, tak i jiné operace jsou spojeny se závažným rizikem infarktu myokardu nebo smrti. Asi 7 milionů pacientů podstupujících operace jiné než operace srdce je považováno za rizikové, což má u určité skupiny za následek perioperativní smrt a vážné srdeční komplikace až u 20-25 % pacientů. Navíc podle odhadů dochází u 400 000 pacientů, kteří ročně podstupují operaci koronárního bypassu, z 5 % k perioperativnímu infarktu myokardu a z 1-2 % ke smrti. V současnosti v této oblasti medicíny neexistuje žádná terapie léky, která snižuje poškození srdeční tkáně při perioperativní myokardiální ischemii nebo zvyšuje odolnost srdce vůči ischemickým příhodám. Očekává se, že taková terapie by zachránila životy a snížila by počet hospitalizací, zvýšila kvalitu života a snížila celkové výdaje na zdravotní péči vysoce rizikových pacientů.
Jinou oblastí tohoto vynálezu je obezita nebo regulace chuti k jídlu.
Obezita je dobře známým rizikovým faktorem pro rozvoj mnoha velmi běžných nemocí jako např. arteroskleróza, hypertenze a cukrovka. Výskyt obézních lidí a tudíž také této nemoci se zvyšuje všude v celém průmyslovém světě. V současné době neexistuje, až na cvičení, dietu a omezení potravy, žádná přesvědčivá farmakologická léčba, která by účinně a vhodně snižovala tělesnou hmotnost. Nicméně díky nepřímým, ale závažným následkům, jakými jsou rizikové faktory při smrtelně nebezpečných a běžných nemocech, bude důležité nalézt léčbu obezity a/nebo prostředky pro regulaci chuti k jídlu.
Výraz obezita znamená nadbytek tukové tkáně. V tomto kontextu je na obezitu nejlépe nahlížet jako na jakýkoliv stupeň nadbytku tukové tkáně, která má za následek zdravotní riziko. Hranice mezi normálními a obézními jedinci může být pouze přibližná, ale zdravotní riziko spojené s obezitou je pravděpodobně kontinuita se zvyšujícím se nadbytkem tukové tkáně. Framinghamova studie ukázala, že 20% nadváha má za následek zdravotní riziko (Mann G.V., N. Engl. J. Med. 291, 226 (1974)). Odborníci na obezitu z National Institutes of Health ve Spojených státech amerických souhlasili, že 20% nadváha nebo index tělesné hmotnosti (body mass index - BMI = tělesná hmotnost v kg dělená druhou mocninou výšky v m) nad 85 % u mladých dospělých jedinců představuje zdravotní riziko. Podle těchto kriterií je ve Spojených státech amerických 20 až 30 % dospělých mužů a 30 až 40 % dospělých žen obézních. (NIH, Ann. Intem. Med. 103,147 (1985)).
• · · · ·
Dokonce i lehká obezita zvyšuje riziko předčasného úmrtí, cukrovky, hypertenze, arterosklerózy, onemocnění žlučníku a některých typů rakoviny. V posledních několika dekádách se obezita v průmyslovém západním světě výrazně rozšířila.
Z důvodu velkého rozmachu obezity a jejích zdravotních následků by její prevence a léčba měla mít u zdraví veřejnosti vysokou prioritu.
Jestliže energetický příjem překročí její spotřebu, tak je přebytek kalorií uložen v tukové tkáni, a pokud je tento pozitivní přebytek dlouhotrvající, tak má za následek obezitu, tj. k udržení hmotnostní rovnováhy existují dvě složky a odchylka na jedné straně (příjem či spotřeba) může vést k obezitě.
Regulace režimu příjmu potravy není zcela pochopena. Do jisté míry je chuť k jídlu řízena samostatnými oblastmi v hypotalamu: centrum příjmu potravy ve ventrolaterálním jádře hypotalamu (VLH) a centrum sytosti ve ventromediálním hypotalamu (VMH). Kůra mozková přijímá positivní signály z centra příjmu potravy, které stimulují příjem potravy, a centrum sytosti reguluje tento proces pomocí inhibičních signálů, které posílá do centra příjmu potravy. Tato hypothalamická centra může ovlivnit několik regulačních procesů. Centrum sytosti může být aktivováno zvýšením hladiny glukosy v krvi a/nebo insulinu, která je řízena jídlem. Dalším možným inhibičním faktorem je jídlem vyvolané roztažení žaludku. Hypothalamická centra jsou navíc citlivá vůči katecholaminům a beta-adrenergická stimulace inhibuje režim příjmu potravy. Nakonec režim příjmu potravy řídí kůra mozková a impulsy z centra příjmu potravy do kůry mozkové jsou pouze vstupní. Na příjem potravy mají vliv také psychologické, sociální a genetické faktory.
V současnosti je při hubnutí k dispozici široká paleta technik. Bohužel počáteční snížení hmotnosti není nej vhodnější terapeutický cíl. Přesněji řečeno je problém, že většina obézních pacientů časem opět nabude jejich hmotnost. Účinné prostředky k ustálení a/nebo udržení si snížené hmotnosti je v současnosti hlavním úkolem při léčbě obezity.
Glukokináza (GK) hraje hlavní roli při homeostázi glukosy. GK katalyzuje fosforylaci glukosy a je rychlost určujícím krokem glykolýzy v hepatocytech a pankreatických β-buňkách. V játrech GK určuje rychlost jak absorpce glukosy, tak syntézy glykogenu a má se za to, že je nezbytná při regulaci různých genů reagujících na glukosu (Girard, J. a kol., Annu. Rev. Nutr. 17, 325-352 (1997)). V β-buňkách GK určuje využití glukosy a je tedy nezbytná při sekreci insulinu stimulované glukosou. GK se také projevuje v populaci neuronů hypothalamu, kde se může zapojit při režimu příjmu potravy a ve střevě, kde může přispívat k sekreci enteroinkretinů.
·· · · · 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 99 9 9 99
9 9999 9999
9 9999 999 99 9 9*··
999 99 9· 9* 9
GK má dva hlavní charakteristické znaky: její expresi, která je omezena na tkáně, které vyžadují citlivost na glukosu (hlavně jatemí a pankreatické β-buňky) a její hodnotu So,5 pro glukosu, která je mnohem vyšší (8-12 mM) než pro ostatní členy rodiny hexokináz. Díky těmto kinetickým charakteristikám jsou změny hladiny glukosy v krvi shodné se změnami metabolismu glukosy v játrech, což nakonec reguluje rovnováhu mezi produkcí jatemí glukosy a spotřebou glukosy.
Aktivátory glukokinázy mohou být tedy užitečné při léčbě nemocí, u kterých je zvýšená aktivita glukokinázy prospěšná. Existuje tudíž potřeba prostředků, které aktivují glukokinázu a zvyšují glukokinázovou enzymatickou aktivitu. Takové prostředky by byly užitečné při léčbě cukrovky typu 1 a cukrovky typu 2.
WO 00/58293, WO 01/44216, WO/0183465, WO/0183478, WO/0185706, and WO 01/85707 od Hoffman-La Roche zveřejňují sloučeniny jako aktivátory glukokinázy pro léčbu cukrovky typu 2.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje deriváty amidů, které jsou aktivátory glukokinázy. Sloučeniny tohoto vynálezu jsou užitečné jako aktivátory glukokinázy a mohou být tudíž užitečné při řízení, léčbě, kontrole a pomocné léčbě nemocí, u kterých je prospěšná zvýšená aktivita glukokinázy. Takové nemoci zahrnují cukrovku typu 1 a cukrovku typu 2. Tento vynález poskytuje sloučeniny níže popsané, farmaceutické přípravky obsahující tyto sloučeniny, jejich použití při zvyšování aktivity glukokinázy, jejich použití při přípravě léku pro léčbu uvedených nemocí a stavů, a použití těchto sloučenin nebo farmaceutických přípravků při léčbě uvedených nemocí a stavů stejně jako způsob léčby uvedených nemocí a stavů, kde tento způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle vynálezu subjektu vyžadujícímu tuto léčbu.
Tento vynález poskytuje použití sloučenin podle tohoto vynálezu pro zvýšení aktivity glukokinázy.
Tento vynález poskytuje použití sloučenin podle tohoto vynálezu nebo farmaceutických přípravků podle tohoto vynálezu pro léčbu hyperglykemie.
Tento vynález poskytuje použití sloučenin podle tohoto vynálezu pro přípravu léku určeného k léčbě hyperglykemie.
• · · ·· · · ·· · • · · 0 · · 0 · 0 «0 ·· 0 0 0 0 0 · · 0 · • · · · 0 · 00· · · 0 00·· • ·0 · · · · 0 0
00· ·0 00 ·· 0
Tento vynález poskytuje použití sloučenin podle tohoto vynálezu nebo farmaceutických přípravků podle tohoto vynálezu pro léčbu IGT.
Tento vynález poskytuje použití sloučenin podle tohoto vynálezu pro přípravu léku určeného k léčbě IGT.
Tento vynález poskytuje použití sloučenin podle tohoto vynálezu nebo farmaceutických přípravků podle tohoto vynálezu pro léčbu Syndromu X.
Tento vynález poskytuje použití sloučenin podle tohoto vynálezu pro přípravu léku určeného k léčbě Syndromu X.
Tento vynález poskytuje použití sloučenin podle tohoto vynálezu nebo farmaceutických přípravků podle tohoto vynálezu pro léčbu cukrovky typu 2.
Tento vynález poskytuje použití sloučenin podle tohoto vynálezu pro přípravu léku určeného k léčbě cukrovky typu 2.
Tento vynález poskytuje použití sloučenin podle tohoto vynálezu nebo farmaceutických přípravků podle tohoto vynálezu pro léčbu cukrovky typu 1.
Tento vynález poskytuje použití sloučenin podle tohoto vynálezu pro přípravu léku určeného k léčbě cukrovky typu 1.
Tento vynález poskytuje použití sloučenin podle tohoto vynálezu nebo farmaceutických přípravků podle tohoto vynálezu pro léčbu dyslipidémie nebo hyperlipidémie.
Tento vynález poskytuje použití sloučenin podle tohoto vynálezu pro přípravu léku určeného k léčbě dyslipidémie nebo hyperlipidémie.
Tento vynález poskytuje použití sloučenin podle tohoto vynálezu nebo farmaceutických přípravků podle tohoto vynálezu pro léčbu hypertenze.
Tento vynález poskytuje použití sloučenin podle tohoto vynálezu pro přípravu léku určeného k léčbě hypertenze.
Tento vynález poskytuje použití sloučenin podle tohoto vynálezu nebo farmaceutických přípravků podle tohoto vynálezu pro snižování příjmu potravy.
Tento vynález poskytuje použití sloučenin podle tohoto vynálezu pro přípravu léku určeného k snižování příjmu potravy.
Tento vynález poskytuje použití sloučenin podle tohoto vynálezu nebo farmaceutických přípravků podle tohoto vynálezu pro regulaci chuti k jídlu.
Tento vynález poskytuje použití sloučenin podle tohoto vynálezu pro přípravu léku určeného k regulaci chuti k jídlu.
• · · · · · · · · · · • · · · · · ··· · · · ···· ··· ·· · · · ♦ •· ··· · · · · · · ·
Tento vynález poskytuje použití sloučenin podle tohoto vynálezu nebo farmaceutických přípravků podle tohoto vynálezu pro léčbu nebo prevenci obezity.
Tento vynález poskytuje použití sloučenin podle tohoto vynálezu pro přípravu léku určeného k léčbě nebo prevenci obezity.
Tento vynález poskytuje použití sloučenin podle tohoto vynálezu nebo farmaceutických přípravků podle tohoto vynálezu pro regulaci režimu příjmu potravy.
Tento vynález poskytuje použití sloučenin podle tohoto vynálezu pro přípravu léku určeného k regulaci režimu příjmu potravy.
Tento vynález poskytuje použití sloučenin podle tohoto vynálezu nebo farmaceutických přípravků podle tohoto vynálezu pro zvýšení sekrece enteroinkretinů. V jedné formě je takovým enteroinkretinem GLP-1.
Tento vynález poskytuje použití sloučenin podle tohoto vynálezu pro přípravu léku určeného ke zvýšení sekrece enteroinkretinů. V jedné formě je takovým enteroinkretinem GLP1.
V jedné formě vynálezu je použití podle tohoto vynálezu, jak je popsáno výše, určeno k životosprávě, která zahrnuje léčbu dalším antidiabetickým přípravkem, který je vybrán z insulinu nebo analogu insulinu, sulfonylmočoviny, biguanidu, meglitinidu, senzibilátoru insulinu, thiazolidindionového senzibilátoru insulinu, inhibitoru α-glukosidázy, inhibitoru glykogen fosforylázy a činidla působícího v ATP-dependentním draslíkovém kanálu pankreatických β-buněk.
V jedné formě vynálezu je použití podle tohoto vynálezu, jak je popsáno výše, určeno k životosprávě, která zahrnuje léčbu dalším antihyperlipidemickým přípravkem, který je vybrán z cholestyraminu, kolestipolu, klofibrátu, gemfibrozilu, lovastatinu, pravastatinu, simvastatinu, probukolu a dextrothyroxinu.
V jedné formě vynálezu je použití podle tohoto vynálezu, jak je popsáno výše, určeno k životosprávě, která zahrnuje léčbu dalším přípravkem proti obezitě.
V jedné formě vynálezu je použití podle tohoto vynálezu, jak je popsáno výše, určeno k životosprávě, která zahrnuje léčbu dalším přípravkem proti hypertenzi.
Další formy a aspekty jsou definovány v přiložených nárocích.
Definice
Následující výrazy mají u strukturních vzorců této specifikace uvedený význam:
• 9 «· ·· 99 9
9 9 · 9 9
9 9 9 9 9 9
999 9 · 9 9999
9 9 9 9
99 99 9
Výraz „volitelně substituovaný“, jak je zde použit, znamená, že skupina o níž se jedná je buď nesubstituovaná nebo je substituovaná jedním nebo více vyjmenovanými substituenty. Pokud je skupina o níž se jedná substituovaná více než jedním substituentem, tak může být tento substituent stejný nebo různý.
Výraz „halogen“ nebo „halo“ znamená fluor, chlor, brom nebo jod.
Výraz „perhalomethyl“ znamená trifluormethyl, trichlormethyl, tribrommethyl nebo triiodmethyl.
Použití označení pro tyto struktury: Cx.y-alkyl, Cx.y-alkenyí, Cx_y-alkynyl, Cx.y-cycloalkyl nebo Cx.y-cycloalkyl-Cx.y-alkenyl označuje skupinu daného typu obsahující x až y atomů uhlíku.
Výraz „alkyl“, jak je zde použit samotný nebo v kombinaci, se vztahuje k nerozvětvenému nebo rozvětvenému řetězci nasycené monovalentní uhlovodíkové skupiny obsahující jeden až deset atomů uhlíku, např. Cvg-alkyl. Typicky Cj.g-alkylová skupina bez omezení zahrnuje např. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 4-methylpentyl, neopentyl, n-pentyl, n-hexyl,
1.2- dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl a podobné. Výraz „Ci_8-alkyl“, jak je zde použit, zahrnuje také sekundární C3_8-alkyl a terciární C4_8-alkyl.
Výraz „alkylen“, jak je zde použit samotný nebo v kombinaci, se vztahuje k nerozvětvenému nebo rozvětvenému řetězci nasycené divalentní uhlovodíkové skupiny obsahující jeden až deset atomů uhlíku, např. Ci.8-alkylen. Příklady „alkylenu“, jak je zde použit, bez omezení zahrnují methylen, ethylen a podobné.
Výraz „alkenyl“, jak je zde použit samotný nebo v kombinaci, se vztahuje k nerozvětvenému nebo rozvětvenému řetězci monovalentní uhlovodíkové skupiny obsahující dva až deset atomů uhlíku a alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík, např. C2-8-alkenyl. Typicky C2-8-alkenylová skupina bez omezení zahrnuje vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, iso-propenyl, 1,3-butadienyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 2,4-hexandienyl, 5-hexenyl a podobné.
Výraz „alkenylen“, jak je zde použit samotný nebo v kombinaci, se vztahuje k nerozvětvenému nebo rozvětvenému řetězci nasycené divalentní uhlovodíkové skupiny obsahující dva až deset atomů uhlíku a alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík, např. C(2-8)alkenylen. Typicky C(2-8)-alkenylenová skupina bez omezení zahrnuje ethen-l,2-diyl, propen1.3- diyl, methy len-1,1-diyl a podobné.
• ·
9* 9 9 9
99 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
999 9 9 99999
9 9 9 9
Výraz „alkynyl“, jak je zde použit samotný nebo v kombinaci, se vztahuje k nerozvětvené nebo rozvětvené uhlovodíkové skupině obsahující dva až uvedený počet atomů uhlíku a alespoň jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík, např. C2-8-alkynyl. Typicky C2-8-alkynylová skupina bez omezení zahrnuje ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 5-hexynyl,
2,4-hexadiynyl a podobné.
Výraz „alkynylen“, jak je zde použit samotný nebo v kombinaci, se vztahuje k nerozvětvené nebo rozvětvené divalentní uhlovodíkové skupině obsahující dva až deset atomů uhlíku a alespoň jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík, např. C2-8-alkynylen. Typicky C2-8-alkynylenová skupina bez omezení zahrnuje ethyn-1,2-diyl, propyn-l,3-diyl a podobné.
Výraz „cykloalkyl“, jak je zde použit samotný nebo v kombinaci, se vztahuje k nearomatické karbocyklické monovalentní uhlovodíkové skupině obsahující tři až dvanáct atomů uhlíku a volitelně s jedním nebo více stupni nenasycenosti, např. C3_8-cykloalkyl. Tento kruh může být volitelně kondenzovaný s jedním nebo více benzenovými kruhy nebo s jedním nebo více jinými cykloalkylovými kruhy. Typicky C3-8-cykloalkylová skupina bez omezení zahrnuje cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl a podobné.
Výraz „cykloalkylen“, jak je zde použit samotný nebo v kombinaci, se vztahuje k nearomatické karbocyklické divalentní uhlovodíkové skupině obsahující tři až dvanáct atomů uhlíku a volitelně s jedním nebo více stupni nenasycenosti, např. C3_8-cykloalkylen. Tento kruh může být volitelně kondenzovaný s jedním nebo více benzenovými kruhy nebo s jedním nebo více jinými cykloalkylovými kruhy. Typicky C3_8-cykloalkylenová skupina bez omezení zahrnuje cyklopropyl-1,1-diyl, cyklopropyl-1,2-diyl, cyklobutyl-1,2-diyl, cyklopentyl-1,3-diyl, cyklohexyl-1,4-diyl, cykloheptyl-1,4-diyl nebo cyklooktyl- 1,5-diyl a podobné.
Výraz „heterocyklický“ nebo „heterocyklická skupina“, jak je zde použit samotný nebo v kombinaci, se vztahuje k tříčlennému až dvanáctičlennému heterocyklickému kruhu obsahujícímu jeden nebo více stupňů nenasycenosti obsahujícímu jeden nebo více heteroaromatických substitucí vybraných z SO, SO2, O nebo N, např. C3.g-heterocyklická skupina. Takový kruh může být volitelně kondenzovaný s jedním nebo více jinými „heterocyklickými“ kruhy nebo cykloalkylovými kruhy. Typicky C3_s-heterocyklická skupina bez omezení zahrnuje tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, 1,3-dioxan, piperidin, pyrrolidin, morfolin, piperazin a podobné.
Výraz „heterocyklylen“, jak je zde použit samotný nebo v kombinaci, se vztahuje k tříčlennému až dvanáctičlennému divalentnímu heterocyklickému kruhu volitelně obsahujícímu jeden nebo • · ·· 44 · • 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4
444 · 4 4 4444 • 44 44 4 4 4 4 ·· 444 44 44 44 4 více stupňů nenasycenosti obsahujícímu jeden nebo více heteroatomů vybraných z SO, SO2, O nebo N. Takový kruh může být volitelně kondenzovaný s jedním nebo více benzenovými kruhy nebo sjedním nebo více jinými „heterocyklickými“ kruhy nebo cykloalkylovými kruhy. Příklady „heterocyklylenu“ bez omezení zahrnují tetrahydroíuran-2,5-diyl, morfolín-2,3-diyl, pyran-2,4-diyl, l,4-dioxan-2,3-diyl, l,3-dioxan-2,4-diyl, piperidin-2,4-diyl, piperidin- 1,4-diyl, pyrrolidin-l,3-diyl, morfolin-2,4-diyl, piperazin-1,4-diyl a podobné.
Výraz „alkoxy“, jak je zde použit samotný nebo v kombinaci, se vztahuje k monovalentní skupině RaO-, kde Ra je alkyl definovaný výše, např. C(i_8)-alkyl poskytující C(i-8)-alkoxyl. Typicky C(i-8)-alkoxylová skupina bez omezení zahrnuje methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, butoxy, .seŘ-butoxy, Zerc-butoxy, pentoxy, isopentoxy, hexyloxy, isohexyloxy skupinu a podobné.
Výraz „alkylthio“, jak je zde použit samotný nebo v kombinaci, se vztahuje k nerozvetvenému nebo rozvětvenému řetězci nasycené monovalentní skupiny obsahující alkylovou skupinu, jak je popsána výše, připojenou prostřednictvím divalentní atom síry mající volnou valenčm vazbu z atomu síry, např. Ci-8-alkythio. Typicky Ci-g-alkylthio skupina bez omezení zahrnuje methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, pentylthio, hexylthio a podobné.
Výraz „alkoxykarbonyl“, jak je zde použit, se vztahuje k monovalentní skupině RaOC(O)-, kde Ra je alkyl popsaný výše, např. Ci.8-alkoxykarbonyl. Typicky Ci_8alkoxykarbonylová skupina bez omezení zahrnuje methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, «-butoxykarbonyl, .seŘ-butoxykarbonyl, tercbutoxykarbonyl, 3-methylbutoxykarbonyl, «-hexyloxykarbonyl a podobné.
Výraz „karbamoyl“, jak je zde použit, se vztahuje k NH2C(0)-.
Výraz „aryl“, jak je zde použit, se vztahuje ke karbocyklické aromatické skupině obsahující např. 6 až 8 atomů kruhu, nebo aromatické skupině obsahující např. 12 až 18 atomů kruhu. Aryl zahrnuje také částečně hydrogenované deriváty těchto karbocyklických systémů.
Výraz „heteroaryl“, jak je zde použit samotný nebo v kombinaci, se vztahuje k cyklické aromatické skupině obsahující např. 5 až 7 atomů kruhu, nebo cyklické aromatické skupině obsahující např. 7 až 18 atomů kruhu, obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž A-oxidy a sulfoxidy a sulfony jsou dovolené heteroaromatické substituce; např. furanyl, thienyl, thiofenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzoťuranyl, • φ • φ
φφ φφ φφ · • φ φ φ φ φ
Φ 4 4 Φ Φ · Φ
Φ ΦΦΦ Φ Φ Φ ΦΦΦ·
Φ Φ ΦΦΦΦ
ΦΦ ΦΦ ΦΦ Φ benzothiofenyl, indolyl, indazolyl a podobné. Heteroaryl zahrnuje také částečně hydrogenované deriváty těchto heterocyklických systémů vyjmenovaných níže.
Příklady „aryl“ a „heteroaryl“ skupin bez omezení zahrnují např. fenyl, bifenyl, inden, fluorene, nafityl (1-naftyl, 2-naftyl), anthracen (1-anthrenyl, 2-anthrenyl, 3-anthrenyl), thiofen (2-thienyl, 3-thienyl), furyl (2-furyl, 3-furyl), indolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, oxatriazolyl, thiatriazolyl, chinazolin, fluorenyl, xanthenyl, isoindanyl, benzhydryl, akridinyl, thiazolyl, pyrrolyl (1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), pyrazolyl (1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl,
4- pyrazolyl, 5-pyrazolyl), imidazolyl (1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl), triazolyl (1,2,3-triazol-l-yl, l,2,3-triazol-4-yl, l,2,3-triazol-5-yl, 1,2,4- triazol-3-yl, 1,2,4-triazol5- yl), oxazolyl (2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl), isooxazolyl (isooxazo-3-yl, isooxazo-4-yl, isooxazo-5-yl), isothiazolyl (isothiazo-3-yl, isothiazo-4-yl, isothiazo-5-yl) thiazolyl (2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl), pyridyl (2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyrimidinyl (2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl), pyrazinyl, pyridazinyl (3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 5-pyridazinyl), chinolyl (2-chinolyl, 3-chinolyl, 4-chinolyl, 5-chinolyl, 6-chinolyl, 7-chinolyl, 8-chinolyl), isochinolyl (1-isochinolyl, 3-isochinolyl, 4-isochinolyl, 5-isochinolyl,
6- isochinolyl, 7-isochinolyl, 8-isochinolyl), benzo[ů]furyl (2-benzo[Z>]furyl, 3-benzo[A]furyl,
4- benzo[ů]furyl, 5-benzo[ů]furyl, 6-benzo[ů]furyl, 7-benzo[ž>] furyl), 2,3-dihydrobenzo[ů]furyl (2-(2,3-dihydrobenzo[ó]furyl), 3-(2,3-dihydrobenzo[ů]fůryl), 4-(2,3-dihydrobenzo[ů]furyl),
5- (2,3-dihydrobenzo[ů]furyl), 6-(2,3-dihydrobenzo[ů]furyl), 7-(2,3-dihydrobenzo[6]furyl), benzo[ů]thienyl (benzo[ů]thien-2-yl, benzo[ů]thien-3-yl, benzo[Z>]thien-4-yl, benzo[ů]thien-5-yl, benzo[ů]thien-6-yl, benzo[ů]thien-7-yl), 2,3-dihydrobenzo[ů]thienyl (2,3-dihydrobenzo[ů]thien2-yl, 2,3-dihydrobenzo[Z>]thien-3-yl, 2,3-dihydrobenzo[ů]thien-4-yl, 2,3-dihydrobenzo[ů]thien5-yl, 2,3-dihydrobenzo[ů]thien-6-yl, 2,3-dihydrobenzo[ů]thien-7-yl), indolyl (1-indolyl,
2- indolyl, 3-indolyl, 4-indolyl, 5-indolyl, 6-indolyl, 7-indolyl), indazolyl (1-indazolyl,
3- indazolyl, 4-indazolyl, 5-indazolyl, 6-indazolyl, 7-indazolyl), benzimidazolyl (1-benzimidazolyl, 2-benzimidazolyl, 4-benzimidazolyl, 5-benzimidazolyl, 6-benzimidazolyl,
7- benzimidazolyl, 8-benzimidazolyl), benzoxazolyl (2-benzoxazolyl, 3-benzoxazolyl,
4- benzoxazolyl, 5-benzoxazolyl, 6-benzoxazolyl, 7-benzoxazolyl), benzothiazolyl (2-benzothiazolyl, 4-benzothiazolyl, 5-benzothiazolyl, 6-benzothiazolyl, 7-benzothiazolyl), karbazolyl (1-carbazolyl, 2-carbazolyl, 3-carbazolyl, 4-carbazolyl), 5//-dibenz[ů,/]azepine (5//-dibenz[ůt/]azepin-l-yl, 5//-dibenz[ó,/]azepin-2-yl, 5//-dibenz[/?,/]azepin-3-yl,
5//-dibenz[ů,/]azepin-4-yl, 57/-dibenz[ů,/|azepin-5-yl), 10,1 l-dihydro-5//-dibenz[ů,y]azepine (10,1 l-dihydro-5//-dibenz[ů,/]azepin-l-yl, 10,1 l-dihydro-5//-dibenz[ů,ý]azepin-2-yl, 10,11-di13 • · »· ·· ·· ·
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
999 · 9 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 99 99 99 9 hydiO-5//-dibenz[h,/]azepin-3-yl, 10,1 l-dihydro-5//-dibenz[ó,/]azepin-4-yl, 10,11-dihydro57T-dibenz[5,/]azepin-5-yl), benzo[7,3]dioxol (2-benzo[7,3]dioxol, 4-benzo[7,3]dioxol,
5-benzo[7,3]dioxol, 6-benzo[7,3]dioxol, 7-benzo[7,3]dioxol) a tetrazolyl (5-tetrazolyl, 7V-tetrazolyl).
Tento vynález také zahrnuje částečně nebo úplně nasycená analoga kruhových systémů zmíněných výše.
Výraz „kondenzovaná arylheterocyklická skupina“, jak je zde použit, se vztahuje k aromatické skupině kondenzované s heterocyklickou skupinou, kde tyto dvě skupiny mají společné dva atomy a kde předmětem substituce je arylová skupina. Příklady „kondenzované arylheterocyklické skupiny“ zde použité zahrnují 4-(2,3 -benzodioxin),
3,4-methylendioxy-l-fenyl a podobné.
Výraz „kondenzovaná heterocyklylarylová skupina“, jak je zde použit, se vztahuje k heterocyklické skupině kondenzované s arylovou skupinou, kde tyto dvě skupiny mají společné dva atomy a kde předmětem substituce je heterocyklická skupina. Příklady „kondenzované heterocyklylarylové skupiny“ zde použité zahrnují 2-(l,3-benzo)dioxol a podobné.
Výraz „kondenzovaná heteroarylheterocyklická skupina“, jak je zde použit, se vztahuje k heteroarylové skupině kondenzované s heterocyklickou skupinou, kde tyto dvě skupiny mají společné dva atomy a kde předmětem substituce je heteroarylová skupina. Příklady „kondenzované heteroarylheterocyklické skupiny“ zde použité zahrnují 1,2,3,4-tetrahydro-betakarbolin a podobné.
Výraz „kondenzovaná heterocyklylheteroarylová skupina“, jak je zde použit, se vztahuje k heterocyklické skupině kondenzované s heteroarylovou skupinou, kde tyto dvě skupiny mají společné dva atomy a kde předmětem substituce je heterocyklická skupina. Příklady „kondenzované heterocyklylheteroarylové skupiny“ zde použité zahrnují 2-[7,3]dioxolo[4,5-c]pyridin a podobné.
Výraz „kondenzovaná arylcykloalkylová skupina“, jak je zde použit, se vztahuje k aromatické skupině kondenzované s cykloalkylovou skupinou, kde tyto dvě skupiny mají společné dva atomy a kde předmětem substituce je arylová skupina. Příklady „kondenzované cykloalkylarylové skupiny“ zde použité zahrnují 5-indanyl, 6-(l,2,3,4-tetrahydronaftyl) a podobné.
Výraz „kondenzovaná cykloalkylarylová skupina“, jak je zde použit, se vztahuje k cykloalkylové skupině kondenzované s arylovou skupinou, kde tyto dvě skupiny mají společné ·« ·
9 99 99
9 99 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
Η 9 9 9 9 9 9 999 9 9 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 dva atomy a kde předmětem substituce je cykloalkylová skupina. Příklady „kondenzované cykloalkylarylové skupiny“ zde použité zahrnují 1-indanyl, 2-indanyl, l-(l,2,3,4-tetrahydronaftyl) a podobné.
Výraz „kondenzovaná heteroarylcykloalkylová skupina“, jak je zde použit, se vztahuje k heteroarylové skupině kondenzované s cykloalkylovou skupinou, kde tyto dvě skupiny mají společné dva atomy a kde předmětem substituce je heteroarylová skupina. Příklady „kondenzované heteroarylcykloalkylová skupiny“ zde použité zahrnují 5-aza-6-indanyl a podobné.
Výraz „kondenzovaná cykloalkylheteroarylová skupina“, jak je zde použit, se vztahuje k cykloalkylové skupině kondenzované s heteroarylovou skupinou, kde tyto dvě skupiny mají společné dva atomy a kde předmětem substituce je cykloalkylová skupina. Příklady „kondenzované cykloalkylheteroarylové skupiny“ zde použité zahrnují 5-aza- 1-indanyl a podobné.
Výraz „arylen“, jak je zde použit samotný nebo v kombinaci, se vztahuje k divalentní karbocyklické aromatické skupině nebo k divalentnímu aromatickému kruhovému systému. Příklady „arylenu“ bez omezení zahrnují benzen-1,4-diyl, napftalen-l,8-diyl a podobné.
Výraz „heteroarylen“, jak je zde použit samotný nebo v kombinaci, se vztahuje k pěti až sedmičlenné divalentní aromatické skupině nebo k divalentnímu aromatickému kruhovému systému obsahujícímu jeden nebo více heteroatomů vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž V-oxidy a sulfoxidy a sulfony jsou dovolené heteroaromatické substituce. Příklady „heteroarylenu“ zde použitému jsou íuran-2,5-diyl, thiofen-2,4-diyl, l,3,4-oxadiazol-2,5-diyl, l,3,4-thiadiazol-2,5-diyl, l,3-thiazol-2,4-diyl, l,3-thiazol-2,5-diyl, pyridin-2,4-diyl, pyridin-2,3diyl, pyridin-2,5-diyl, pyrimidin-2,4-diyl, chinolin-2,3-diyl a podobné.
Výraz „alkylsulfanyl“, jak je zde použit, se týká skupiny RaS-, kde Ra je alkyl popsaný výše.
Výraz „alkylsulfenyl“, jak je zde použit, se týká skupiny RaS(O)-, kde Ra je alkyl popsaný výše.
Výraz „alkylsulfonyl“, jak je zde použit, se týká skupiny RaSO2-, kde Ra je alkyl popsaný výše.
Výraz „acyl“, jak je zde použit, se týká skupiny RaC(O)-, kde Ra je alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, nebo heterocyklická skupina popsaná výše.
Výraz „aroyl“, jak je zde použit, se týká skupiny RaC(O)-, kde Ra je aryl popsaný výše.
• 49 44 ·« ·
44 4 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4 4 9
9494 444 44 4 4444
4 4 4 4 4 4 4
944 4 4 44 44 4
Výraz „heteroaroyl“, jak je zde použit, se týká skupiny RaC(O)-, kde Ra je heteroaryl popsaný výše.
Výraz „acyloxy“, jak je zde použit, se týká skupiny RaC(O)O-, kde Ra je alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, nebo heterocyklická skupina popsaná výše.
Výraz „aroyloxy“, jak je zde použit, se týká skupiny RaC(O)O-, kde Ra je aryl popsaný výše.
Výraz „heteroaroyloxy“, jak je zde použit, se týká skupiny RaC(O)O-, kde Ra je heteroaryl popsaný výše.
Kdykoli se v názvu substituentu objeví výrazy „alkyl“ nebo „aryl“ nebo kořen jejich předpony (např. arylalkoxyaryloxy), tak se interpretují včetně omezení daných pro „alkyl“ a „aryl“ výše.
Výraz „oxo“, jak je zde použit, se týká substituentu =0.
Výraz „merkapto“, jak je zde použit, se týká substituentu -SH.
Výraz „karboxy“, jak je zde použit, se týká substituentu -C00H.
Výraz „kyano“, jak je zde použit, se týká substituentu -CN.
Výraz „aminosulfonyl“, jak je zde použit, se týká substituentu -SO2NH2.
Výraz „sulfanyl“, jak je zde použit, se týká substituentu -S-.
Výraz „sulfenyl“, jak je zde použit, se týká substituentu -S(0)-.
Výraz „sulfonyl“, jak je zde použit, se týká substituentu -S(0)2-.
Výraz „přímá vazba“, jak je zde použit jako část strukturně proměnného upřesnění, se vztahuje k přímému spojení substituentů lemujících (předcházejících a následujících) tuto proměnnou pokládanou za „přímou vazbu“
Výraz „nižší“, jak je zde použit, se týká skupiny obsahující jeden až šest atomů uhlíku a je označen předponou Cx.6-. Nižší alkyl může být tedy označen jako Ci_6-alkyl, zatímco nižší alkylen může být označen jako C2-6-alkylen.
Skupina jako Cx.y-cykloalkyl-Ca-b-alkenyl označuje, že připojující se skupina je uvedena jako poslední.
Výraz „volitelně“, jak je zde použit, znamená, že následně popsaná eventualita(y) mohou nebo nemusejí nastat a zahrnuje jak eventualitu(y), ke kterým dochází, tak eventualitu(y), ke kterým nedochází.
Výraz „substituovaný“, jak je zde použit, se týká substituce uvedeným substituentem nebo substituenty, přičemž je dovolena substituce do vyššího stupně, pokud není uvedeno jinak.
·· • · • · · • · • · • · ·· ·
9 • · · • · · · • · * · · · • · »
9
Výrazy „obsahuje“ nebo „obsahující“, jak jsou zde použity, se mohou týkat přímé substituce v jakékoli poloze výše definovaných alkylových, alkenylových, alkynylových nebo cykloalkylových substituentů jedním nebo více O, S, SO, SO2, N nebo N-alkyl, zahrnujících např. -CH2-O-CH2-, -CH2-SO2-CH2-, -CH2-NH-CH3 atd.
Určité výrazy z výše definovaných se mohou ve strukturních vzorcích vyskytovat více než jednou a v tomto případě se každý výraz definuje nezávisle.
Výraz „solvát“, jak je zde použit, je komplex proměnlivé stechiometrie vytvořený solutem (v tomto vynálezu sloučeninou obecného vzorce I, II nebo III) a rozpouštědlem. Pro účely tohoto vynálezu taková rozpouštědla neinterferují s biologickou aktivitou solutu. Rozpouštědlem může být např. voda, ethanol nebo kyselina octová.
Výraz „biohydrolyzovatelný ester“, jak je zde použit, je ester lékové substance (v tomto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III), který a) neinterferuje s biologickou aktivitou matečné sloučeniny, ale propůjčuje této sloučenině výhodné in vivo vlastnosti, jako např. dobu účinku, začátek účinku a podobné, nebo b) je biologicky neaktivní, ale snadno se in vivo převede na biologicky aktivní základ. Výhodou je, že např. biohydrolyzovatelný ester se orálně absorbuje ze střeva a je v plazmě převeden na I. V dosavadním stavu techniky je známo mnoho příkladů a zahrnují např. nižší alkylestery (např. C1-C4), nižší acyloxyalkylestery, nižší alkoxyacyloxyalkylestery, alkoxyacyloxyestery, alkylacylaminoalkylestery a cholinové estery.
Výraz „biohydrolyzovatelný amid“, jak je zde použit, je amid lékové substance (v tomto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III), který a) neinterferuje s biologickou aktivitou matečné sloučeniny, ale propůjčuje této sloučenině výhodné in vivo vlastnosti, jako např. dobu účinku, začátek účinku a podobné, nebo b) je biologicky neaktivní, ale snadno se in vivo převede na biologicky aktivní základ. Výhodou je, že např. biohydrolyzovatelný amid se orálně absorbuje ze střeva a je v plazmě převeden na I. V dosavadním stavu techniky je známo mnoho příkladů a zahrnují např. nižší alkylamidy, amidy α-aminokyselin, alkoxyacylamidy a alkylaminoalkylkarbonylamidy.
Výraz „prolék“, jak je zde použit, zahrnuje biohydrolyzovatelné amidy a biohydrolyzovatelné estery a také a) sloučeniny, ve kterých je biohydrolyzovatelná funkční skupina v takovém proléku obsažena ve sloučenině obecného vzorce I: např. laktam vytvořený karboxylovou skupinou vR2 a aminem vR4, a b) sloučeniny, které mohou být biologicky oxidovány nebo redukovány za přítomnosti dané funkční skupiny za vzniku lékové substance obecného vzorce I. Příklady těchto funkčních skupin bez omezení zahrnují 1,4-dihydropyridin, V-alkylkarbonyl-l ,4-dihydropyridin, 1,4-cyklohexadíen, terc-butyl a podobné.
• ·
9
9« 99 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
999 99 9 9999
9 9 9 9
99 9
Výraz „farmakologicky účinné množství“ znamená množství léku nebo farmaceutického přípravku hledané výzkumným pracovníkem nebo klinickým lékařem, které bude vyvolávat biologickou nebo léčebnou odezvu tkáně, živočicha nebo člověka. Toto množství může být terapeuticky účinným množstvím. Výraz „terapeuticky účinné množství“ znamená množství léku nebo farmaceutického přípravku hledané výzkumným pracovníkem nebo klinickým lékařem, které bude vyvolávat terapeutickou odezvu živočicha nebo člověka.
Výraz „léčba“ a „léčení“, jak je zde použito, znamená péče a starost o pacienta za účelem potírání nemoci, poruchy nebo stavu. Tento výraz zahrnuje úplné spektrum léčení dané poruchy sužující pacienta, jako např. pozdržení postupu nemoci, poruchy nebo stavu, zmírnění nebo utišení příznaků a komplikací, a/nebo vyléčení nebo odstranění nemoci, poruchy nebo stavu. Léčený pacient je s výhodou savec, především člověk.
Detailní popis vynálezu
V jedné formě poskytuje tento vynález karboxamidový nebo sulfonamidový aktivátor glukokinázy obsahující heteroatom v alfa, beta nebo gama poloze vůči karboxamidu nebo sulfonamidu.
V jedné formě poskytuje tento vynález sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo proléky
R3
R1
(I)
N
Ř4 kde
G je -S(O2)- nebo -C(O)-;
A je >N-, a
Xje přímá vazba, -0-, -S-, -S(0)-, -S(02)- nebo -N(R6)-, kde
R6 je vodík nebo alkyl, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R16, R17 a R18, a
L1 je -(CH2)n-C(R9)(R10)m-Y- nebo přímá vazba, kde n je celé číslo od 1 do 6,
9W
999 ·» 99
9 9 9
9 9 9
9 999 «
9 9
99 ·
9 9
9 9 9
9 9999
9 9
9
R9 a R10 jsou nezávisle na sobě vybrány z alkylu nebo cykloalkylu, volitelně substituované jedním nebo více substituenty R19, R20 a R21; nebo tvoří aryl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R40, R41, R42 a R43, mje celé číslo od 0 do 1, a
Y je přímá vazba, -O- nebo -N(R7)-, kde
R je vodík nebo alkyl, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R22, R23 a R24;
nebo
X je alkylen, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R25, R26 a R27, nebo přímá vazba, a L?je -O- nebo-N(R8)-, kde o
R je vodík nebo alkyl, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R28, R29 a R30;
nebo • 2 O · r
A je >C(R )-, kde R je vodík nebo alkyl, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R31, R32 a R33, a
X je -0-, -S-, -S(O)-, -S(02)- nebo -N(R6)-, kde R6 je definován výše, a
L1 je -(CH2)n-Y- nebo přímá vazba, kde nje celé číslo od 1 do 6,
Y je přímá vazba, -O- nebo -N(R7)-, kde
R7 je definován výše;
nebo
X je alkylen, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R25, R26 a R , nebo přímá vazba, a I? je -O- nebo -N(R8)-, kde
R8 je definován výše;
R a R jsou nezávisle na sobě vybrány z alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu a heterocyklické skupiny volitelně substituované jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36; nebo z arylu, heteroarylu, kondenzovaného heterocyklylarylu, kondenzované • · heteroarylheterocyklické skupiny, kondenzovaného heterocyklylheteroarylu, kondenzovaného arylcykloalkylu, kondenzovaného cykloalkylarylu, kondenzovaného heteroarylcykloalkylu a kondenzovaného cykloalkylheteroarylu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R44, R45 a R46 a R47;
nebo
R a R jsou spolu spojeny atomy za vzniku cykloalkylového nebo heterocyklického kruhu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36 a volitelně kondenzovaného s heteroaromatickým nebo aromatickým kruhem volitelně substituovaným jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47;
nebo, když A je >C(R2)-, tak
R a R jsou spolu spojeny atomy za vzniku cykloalkylového nebo heterocyklického kruhu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36 a volitelně kondenzovaného s heteroaromatickým nebo aromatickým kruhem volitelně substituovaným jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47;
nebo
R a R jsou spolu spojeny atomy za vzniku cykloalkylového nebo heterocyklického kruhu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36 a volitelně kondenzovaného s heteroaromatickým nebo aromatickým kruhem volitelně substituovaným jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47;
R4 je vodík nebo alkyl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R37, R38 a R39; a R5 je aryl nebo heteroaryl volitelně substituovaným jedním nebo více substituenty R48, R49, R50 kde
R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24; R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R , R a R jsou nezávisle na sobě vybrány z
-CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -OR52, -NR52R53, -SR52, -NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O)2R52, -C(O)NR52R53, -OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53,
-OCH2C(O)NR52R53, -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52 a -C(O)OR52;
C2.6-alkenylu a C2.6-alkynylu, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z -CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53 a Ci.6-alkylu; C3.8cykloalkylu, Co-cykloalkenylu, heterocyklické skupiny, C3.8-cykloalkyl-Ci.6-alkylu, C3.8-cykloalkyl-C i .6-alkoxylu, C3.8-cykloalkyloxylu, C3.8-cykloalkyl-C i .6• 9 alkylthioskupiny, C3.8-cykloalkylthioskupiny, C3.8-cykloalkyl-C2.6-alkenylu, C3.8-cykloalkyl-C2-6-alkynylu, C4-8-cykloalkenyl-C1.6-alkylu, C4.8-cykloalkenyl-C2.6alkenylu, C4_8-cykloalkenyl-C2.6-alkynylu, heterocyklyl-Ci_6-alkylu, heterocyklyl-C2.6alkenylu, heterocyklyl-C2.6-alkynylu, arylu, aryloxyskupiny, aryloxykarbonylu, aroylu, aryl-Ci-6-alkoxylu, aryl-Ci_6-alkylu, aryl-C2.6-alkenylu, aryl-C2.6-alkynylu, heteroarylu, heteroaryl-Ci-6-alkylu, heteroaryl-C2_6-alkenylu a heteroaryl-C2-6-alkynylu, ze kterých jsou arylové a heteroarylové části volitelně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53 a C^alkylu;
R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46 a R47 jsou nezávisle na sobě vybrány z halogenu, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53, -SR52, -NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O)2R52, -C(O)NR52R53, -OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53, -OCH2C(O)NR52R53, -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52 a -C(O)OR ; Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu a C2_4-alkynylu, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z -CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53 a Cmalkylu; C3_8-cykloalkylu, C4_8-cykloalkenylu, heterocyklické skupiny, C3_8-cykloalkyl-Ci6-alkylu, C3.8-cykloalkyl-Ci-6-alkoxylu, C3.8-cykloalkyloxylu, C3-8-cykloalkyl-Ci_6alkylthioskupiny, C3_8-cykloalkylthioskupiny, C3-8-cykloalkyl-C2_6-alkenylu, C3_8cykloalkyl-C2-6-alkynylu, C4_8-cykloalkenyl-Ci.6-alkylu, C4-8-cykloalkenyl-C2.6-alkenylu, C4-8-cykloalkenyl-C2.6-alkynylu, heterocyklyl-Ci-6-alkylu, heterocyklyl-C2-6-alkenylu, heterocyklyl-C2.6-alkynylu, arylu, aryloxyskupiny, aryloxykarbonylu, aroylu, aryl-Ci-6alkoxylu, aryl-Ci.6-alkylu, aryl-C2.6-alkenylu, aryl-C2-6-alkynylu, heteroarylu, heteroarylCi-6-alkylu, heteroaryl-C2-6-alkenylu a heteroaryl-C2_6-alkynylu, ze kterých jsou arylové a heteroarylové části volitelně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53 a Ci-e-alkylu; a R40, R41, R42 a R43 nebo dva z R44, R45, R46 a R47 na sousedních atomech uhlíku jsou nezávisle spojeny za vzniku -O-CH2-O-, kde
R a R jsou nezávisle na sobě vodík, Ci-6-alkyl, aryl-Ci-6-alkyl nebo aryl; nebo R52 a R53, když jsou připojeny ke stejnému atomu dusíku, tvoří spolu s tímto dusíkem tří až osmičlenný heterocyklický kruh volitelně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, a volitelně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby; a • * • ·
• · · · · • · · · · • · ··· · ·
R48, R49, R50 a R51 jsou nezávisle na sobě vybrány z halogenu, perfluoralkylu, kyanoskupiny, alkyl-Ζ-, aryl-Z-, aryl-alkylen-Ζ-, N(R63)(R64)alkylen-Z-; a R65-W-alkylen-Z-; kde
Z a W jsou nezávisle na sobě vybrány z přímé vazby, alkylenu, -0-, -N(R66)-, -S-, -SO2-, -C(O)N(R66)-, -N(R66)C(O)-, -N(R66)C(O)N(R67)-, -N(R66)SO2-,
-SO2N(R66)-, -C(0)C-, -0C(0)-, a -N(R66)SO2N(R67)-; kde
R66 a R67 jsou nezávisle na sobě vodík nebo alkyl;
R63, R64 a R65 jsou vybrány ze skupiny obsahující vodík, aryl, alkyl a aryl-alkylen-; nebo R63 a R64 jsou spolu spojeny atomy za vzniku kruhu obecného vzorce -(CH2)j-E-(CH2)kvázanému k atomu dusíku, ke kterému jsou R63 a R64 připojeny, kde j je celé číslo od 1 do 4; k je celé číslo od 1 do 4; a
E je přímá vazba, -CH2-, -0-, -S-, -S(02)-, -C(0)-, -C(0)N(H)-, -NHC(O)-,
-NHC(0)N(H)-, -NHS02-, -S02NH-, -C(0)0-, -OC(O)-, -NHS02NH-,
.R68 ,N(H)R68 >2S 02S
I I
-N- , -N- , r68
-Nkde
R68 a R69 jsou vybrány ze skupiny obsahující vodík, aryl, alkyl a aryl-alkylen-.
V jedné formě poskytuje tento vynález sloučeniny obecného vzorce II nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo proléky
kde
G je -S(02)- nebo -C(O)-;
R2 je vodík nebo alkyl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R31, R32 a R33;
X je -0-, -S-, -S(0)-, -S(02)- nebo -N(R6)-, kde
R6 je definován výše, a L1 je -(CH2)„-Y- nebo přímá vazba, kde n je celé číslo od 1 do 6,
Y je přímá vazba, -O- nebo -N(R7)-, kde
R7 je definován výše;
R1 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrány z alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu a heterocyklické skupiny volitelně substituované jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36; nebo z arylu, heteroarylu, kondenzovaného heterocyklylarylu, kondenzovaného heteroarylheterocyklické skupiny, kondenzovaného heterocyklylheteroarylu, kondenzovaného arylcykloalkylu, kondenzovaného cykloalkylarylu, kondenzovaného heteroarylcykloalkylu a kondenzovaného cykloalkylheteroarylu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R44,R45aR46aR47;
nebo
R a R jsou spolu spojeny atomy za vzniku cykloalkylového nebo heterocyklického kruhu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36 a volitelně kondenzovaného s heteroaromatickým nebo aromatickým kruhem volitelně substituovaným jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47;
R4 je popsán výše; a
R5 je popsán výše;
kde R31, R32, R33, R34, R35, R36, R44, R45, R46 a R47 jsou popsány výše.
V jedné formě poskytuje tento vynález sloučeniny obecného vzorce II nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo proléky • ·
9 9 ···
R3
R1
R5 (Π)
R4 kde
G je -S(02)- nebo -C(O)-; a
X je -0-, -S-, -S(O)-, -S(02)- nebo -N(R6)-, kde
R6 je definován výše, a L1 je -(CH2)n-Y- nebo přímá vazba, kde n je celé číslo od 1 do 6, a Y je přímá vazba, -O- nebo -N(R7)-, kde
R7 je definován výše;
nebo
X je alkylen, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R25, R26 a R27, nebo přímá vazba, a L1 je-O-nebo-N(R8)-, kde
R8 je definován výše;
R1 je vybrán z alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu a heterocyklické skupiny volitelně substituované jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36; nebo z arylu, heteroarylu, kondenzovaného heterocyklylarylu, kondenzované heteroarylheterocyklické skupiny, kondenzovaného heterocyklylheteroarylu, kondenzovaného arylcykloalkylu, kondenzovaného cykloalkylarylu, kondenzovaného heteroarylcykloalkylu a kondenzovaného cykloalkylheteroarylu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47;
<> -Ί
R a R jsou spolu spojeny atomy za vzniku cykloalkylového nebo heterocyklického kruhu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36 a volitelně kondenzovaného s heteroaromatickým nebo aromatickým kruhem volitelně substituovaným jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47;
R4 je popsán výše; a
R5 je popsán výše;
kde R25, R26, R27, R34, R35, R36, R44, R45, R46 a R47 jsou popsány výše.
* · • · · · • · · ··· • · · ·« · • · · • · · · • « ···· • · ·
V jedné formě poskytuje tento vynález sloučeniny obecného vzorce II nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo proléky
Rty.
kde
G je -S(O2)- nebo -C(O)-;
R2 je vodík nebo alkyl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R31, R32 a R33;
X je alkylen, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R25, R26 a R27, nebo přímá vazba,
L1 je -O- nebo -N(R8)-, kde R8 je definován výše;
R1 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrány z alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu a heterocyklické skupiny volitelně substituované jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36; nebo z arylu, heteroarylu, kondenzovaného heterocyklylarylu, kondenzované heteroarylheterocyklické skupiny, kondenzovaného heterocyklylheteroarylu, kondenzovaného arylcykloalkylu, kondenzovaného cykloalkylarylu, kondenzovaného heteroarylcykloalkylu a kondenzovaného cykloalkylheteroarylu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47;
nebo
R1 a R2 jsou spolu spojeny atomy za vzniku cykloalkylového nebo heterocyklického kruhu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36 a volitelně kondenzovaného s heteroaromatickým nebo aromatickým kruhem volitelně substituovaným jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47;
nebo
R2 a R3 jsou spolu spojeny atomy za vzniku cykloalkylového nebo heterocyklického kruhu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36 a volitelně kondenzovaného s heteroaromatickým nebo aromatickým kruhem volitelně substituovaným jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47;
R4 je popsán výše; a
R5 je popsán výše;
·· • ·· • 4 ·· • · · · • · · · · ··· ·· · • fe fefe ·· * * fe ··· • fefe·· ··· • fe ·
Iz-zí/a p25 p26 p27 p31 p32 p33 p34 p35 p36 p44 p45 p46 p47 · r
KdeR 5R5R?R3R,R3R?R?R3R?R?R aR jsou popsaný vy se.
V jedné formě poskytuje tento vynález sloučeniny obecného vzorce III nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo proléky
R3.
R1
X
I
N.
A /r5
L1 N (ΠΙ) kde
G je -S(O2)- nebo -C(O)-; a
X je -0-, -S-, -S(O)-, -S(02)- nebo -N(R6)-, kde R6 je definován výše, a
L1 je -(CH2)n-C(R9)(R10)m-Y- nebo přímá vazba, kde n je celé číslo od 1 do 6,
R9 a R10 jsou popsány výše; m je celé číslo od O do 1, a Y je přímá vazba, -O- nebo -N(R7)-, kde R je popsán výše;
nebo
X je alkylen, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R25, R26 a R , nebo přímá vazba, a L1 je-O-nebo-N(R8)-, kde o
R je definován výše;
R1 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrány z alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu a heterocyklické skupiny volitelně substituované jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36; nebo z arylu, heteroarylu, kondenzovaného heterocyklylarylu, kondenzované heteroarylheterocyklické skupiny, kondenzovaného heterocyklylheteroarylu, kondenzovaného arylcykloalkylu, kondenzovaného cykloalkylarylu, kondenzovaného heteroarylcykloalkylu a kondenzovaného cykloalkylheteroarylu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R44, R45 a R46 a R47;
nebo • ··· · ·· · · ·· ·· · 9 · 9 · 9 9 9 9
9 9 99 9 99999 99999
999 99 · · · *
999 99 99 99 ·
R a R jsou spolu spojeny atomy za vzniku cykloalkylového nebo heterocyklického kruhu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36 a volitelně kondenzovaného s heteroaromatickým nebo aromatickým kruhem volitelně substituovaným jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47;
R4 je popsán výše; a
R5 je popsán výše;
kde Κ,Κ,Κ,Κ,Κ,Κ,Κ,Κ,Κ a R jsou popsaný vyse.
Další formy těchto forem jsou jasné z přiložených patentových nároků.
Tento vynález poskytuje také sloučeninu podle tohoto vynálezu pro použití jako lék.
V jedné formě poskytuje tento vynález sloučeninu podle tohoto vynálezu pro léčbu hyperglykemie.
V jedné formě poskytuje tento vynález sloučeninu podle tohoto vynálezu pro léčbu IGT.
V jedné formě poskytuje tento vynález sloučeninu podle tohoto vynálezu pro léčbu
Syndromu X.
V jedné formě poskytuje tento vynález sloučeninu podle tohoto vynálezu pro léčbu cukrovky typu 2.
V jedné formě poskytuje tento vynález sloučeninu podle tohoto vynálezu pro léčbu cukrovky typu 1.
V jedné formě poskytuje tento vynález sloučeninu podle tohoto vynálezu pro léčbu dyslipidémie a hyperlipidémie.
V jedné formě poskytuje tento vynález sloučeninu podle tohoto vynálezu pro léčbu hypertenze.
V jedné formě poskytuje tento vynález sloučeninu podle tohoto vynálezu pro léčbu nebo prevenci obezity.
V jedné formě poskytuje tento vynález sloučeninu podle tohoto vynálezu ke snižování příjmu potravy.
V jedné formě poskytuje tento vynález sloučeninu podle tohoto vynálezu k regulaci chuti k jídlu.
V jedné formě poskytuje tento vynález sloučeninu podle tohoto vynálezu k regulaci režimu příjmu potravy.
V jedné formě poskytuje tento vynález sloučeninu podle tohoto vynálezu pro zvýšení sekrece enteroinkretinů. V jedné formě je takovým enteroinkretinem GLP-1.
Tento vynález poskytuje také farmaceutický přípravek obsahující jako aktivní složku alespoň jednu sloučeninu podle tohoto vynálezu společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo pomocnými látkami.
Tento vynález poskytuje také farmaceutický přípravek obsahující jako aktivní složku alespoň jednu sloučeninu podle tohoto vynálezu společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo pomocnými látkami ve formě jednotkové dávky obsahující od 0,05 mg do 1000 mg, s výhodou od 0,1 mg do 500 mg a ještě výhodněji od 0,5 mg do 200 mg sloučeniny podle tohoto vynálezu.
V jedné formě obsahuje farmaceutický přípravek podle tohoto vynálezu antidiabetický přípravek.
V jedné formě je tímto antidiabetickým přípravkem insulin nebo analog insulinu.
V jedné formě je tímto antidiabetickým přípravkem sulfonylmočovina.
V jedné formě je tímto antidiabetickým přípravkem biguanid.
V jedné formě je tímto antidiabetickým přípravkem meglitinid.
V jedné formě je tímto antidiabetickým přípravkem senzibilátor insulinu.
V jedné formě je tímto antidiabetickým přípravkem thiazolidindionový senzibilátor insulinu.
V jedné formě je tímto antidiabetickým přípravkem inhibitor a-glukosidázy.
V jedné formě je tímto antidiabetickým přípravkem inhibitor glykogen fosforylázy.
V jedné formě je tímto antidiabetickým přípravkem činidlo působícího v ATP-dependentním draslíkovém kanálu pankreatických β-buněk.
V jedné formě obsahuje farmaceutický přípravek podle tohoto vynálezu také antihyperlipidemický přípravek.
V jedné formě je tímto antihyperbpidemickým přípravkem cholestyramin.
V jedné formě je tímto antihyperlipidemickým přípravkem kolestipol.
V jedné formě je tímto antihyperlipidemickým přípravkem klofibrát.
V jedné formě je tímto antihyperlipidemickým přípravkem gemfibrozil.
V jedné formě je tímto antihyperlipidemickým přípravkem lovastatin.
V jedné formě je tímto antihyperlipidemickým přípravkem pravastatin.
V jedné formě je tímto antihyperlipidemickým přípravkem simvastatin.
V jedné formě je tímto antihyperlipidemickým přípravkem probukol.
V jedné formě je tímto antihyperlipidemickým přípravkem dextrothyroxin.
• · ·· • · · • · · ·
V rámci tohoto vynálezu jsou jednotlivé enantiomery sloučenin reprezentovaných obecným vzorce I výše stejně jako jakákoli jejich úplná či částečná racemická směs. Tento vynález také zahrnuje jednotlivé enantiomery reprezentované obecným vzorcem I výše jako směsi s jejich diastereoizomery, ve kterých je jedno nebo více stereocenter převráceno.
Předmětné sloučeniny jsou aktivátory glukokinázy a jsou jako takové vhodné pro aktivaci glukokinázy.
Tento vynález tudíž poskytuje způsob aktivace glukokinázy u pacienta potřebujícího tuto aktivaci, který zahrnuje podávání sloučeniny tohoto vynálezu subjektu potřebujícímu tuto sloučeninu, s výhodou podávání sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III, s výhodou podávání farmakologicky účinné dávky, výhodněji podávání terapeuticky účinné dávky. Tento vynález také poskytuje způsob snížení hladiny glukosy v krvi u pacienta potřebujícího toto snížení, který zahrnuje podávání sloučeniny tohoto vynálezu subjektu potřebujícímu tuto sloučeninu, s výhodou podávám sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III. Tento vynález také poskytuje způsob prevence a/nebo léčby nemocí způsobených u člověka poruchou glukokinázy u pacienta potřebujícího tuto prevenci a/nebo léčbu, který zahrnuje podávání sloučeniny tohoto vynálezu člověku potřebujícímu tuto sloučeninu, s výhodou podávání sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III, s výhodou podávání farmakologicky účinné dávky, výhodněji podávání terapeuticky účinné dávky. Výraz „subjekt potřebující tuto sloučeninu“, jak je zde použit, zahrnuje savce, s výhodou člověka, který buď trpí jednou nebo více z výše zmíněných nemocí nebo stavem nemoci nebo má riziko těchto nemocí. V souvislosti s terapeutickým způsobem tohoto vynálezu tudíž tento způsob také poskytuje způsob léčby savčího subjektu profylakticky, nebo před vypuknutím nemoci(í) nebo stavu(ů) nemoci(í). Další formy takových způsobů budou jasné z následujícího popisu.
Sloučeniny tohoto vynálezu jsou vhodné při léčbě poruch, nemocí a stavů, při kterých je prospěšná aktivace glukokinázy.
Sloučeniny tohoto vynálezu jsou tudíž vhodné pro léčbu hyperglykémie, IGT (impaired glucose tolerance - zhoršená glukosová tolerance), syndromu resistence na insulin, syndromu X, cukrovky typu 1, cukrovky typu 2, dyslipidémie, dyslipoproteinémie (abnormální hladina lipoproteinů v krvi) včetně diabetické dyslipidémie, hyperlipidémie, hyperlipoproteinémie (přebytek lipoproteinů v krvi) včetně typu I, ΙΙ-a (hypercholesterolémie), ΙΙ-b, III, IV (hypertriglyceridémie) a V (hypertriglyceridémie), a obezity. Navíc mohou být vhodné při léčbě albuminurie, kardiovaskulárních nemocí jako např. srdeční hypertrofie, hypertense a • · • · · · · ·· · · · * • · · ···· · · · · • Λ · · · · ··· · · · ···· arteriosklerózy včetně aterosklerózy; gastrointestinálních poruch; akutní pankreatitidy; a regulaci chuti k jídlu nebo poruch výdeje energie.
V jedné formě způsobu podle tohoto vynálezu je účinné množství sloučeniny podle tohoto vynálezu v rozmezí od 0,05 mg do 2000 mg, s výhodou od 0,1 mg do 1000 mg a ještě výhodněji od 0,5 mg do 500 mg za den.
V jedné formě způsobu podle tohoto vynálezu je tento způsob použit při životosprávě, která zahrnuje léčbu dalším antidiabetickým přípravkem, kde tento další antidiabetický přípravek je vybrán z insulinu nebo analogu insulinu, sulfonylmočoviny, biguanidu, meglitinidu, senzibilátoru insulinu, thiazolidindionového senzibilátoru insulinu, inhibitoru a-glukosidázy, inhibitoru glykogen fosforylázy a činidla působícího v ATP-dependentním draslíkovém kanálu pankreatických β-buněk.
V jedné formě způsobu podle tohoto vynálezu je tento způsob použit při životosprávě, která zahrnuje léčbu dalším antihyperlipidemickým přípravkem, kde tento další antihyperlipidemický přípravek je vybrán z cholestyraminu, kolestipolu, klofibrátu, gemfibrozilu, lovastatinu, pravastatinu, simvastatinu, probukolu a dextrothyroxinu.
V jedné formě způsobu podle tohoto vynálezu je tento způsob použit při životosprávě, která zahrnuje léčbu dalším přípravkem proti obezitě.
V jedné formě způsobu podle tohoto vynálezu je tento způsob použit při životosprávě, která zahrnuje léčbu dalším přípravkem proti hypertenzi.
V dalším aspektu se tento vynález tedy týká sloučeniny podle tohoto vynálezu pro použití jako léčivo.
Tento vynález se také týká farmaceutického přípravku obsahujícího jako aktivní složku alespoň jednu sloučeninu podle tohoto vynálezu společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo pomocnými látkami.
Farmaceutický přípravek je s výhodou ve formě jednotkové dávky obsahující od 0,05 mg do 1000 mg, s výhodou od 0,1 mg do 500 mg a ještě výhodněji od 0,5 mg do 200 mg sloučeniny podle tohoto vynálezu, jako např. sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III.
V jedné formě tohoto vynálezu jsou sloučeniny tohoto vynálezu použity pro přípravu léku pro léčbu hyperglykémie. Hyperglykemie, jak je zde použita, je chápána tak, jak se obecně rozumí ve stavu techniky s odkazem např. na publikaci Report of the Expert Committee of Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus publikovanou v Diabetes Care 20, 1183-1197, (1997), ale obvykle je chápána jako zvýšená hladina glukosy v plasmě přesahující llOmg/dl.
Sloučeniny tohoto vynálezu jsou účinné při snižování krevní glukosy jak v postním tak v postprandiálním stadiu.
V jedné formě tohoto vynálezu jsou sloučeniny tohoto vynálezu použity pro přípravu farmaceutického přípravku pro léčbu IGT.
V jedné formě tohoto vynálezu jsou sloučeniny tohoto vynálezu použity pro přípravu farmaceutického přípravku pro léčbu Syndromu X.
V jedné formě tohoto vynálezu jsou sloučeniny tohoto vynálezu použity pro přípravu farmaceutického přípravku pro léčbu cukrovky typu 2. Tato léčba zahrnuje léčbu za účelem pozdržení postupu z IGT na cukrovku typu 2 stejně jako pozdržení postupu z cukrovky typu 2 nevyžadující insulin na cukrovku typu 1 vyžadující insulin.
V jedné formě tohoto vynálezu jsou sloučeniny tohoto vynálezu použity pro přípravu farmaceutického přípravku pro léčbu cukrovky typu 1. Taková terapie je normálně doprovázena podáváním insulinu.
V jedné formě tohoto vynálezu jsou sloučeniny tohoto vynálezu použity pro přípravu farmaceutického přípravku pro léčbu dyslipidémie a hyperlipidémie.
V jedné formě tohoto vynálezu jsou sloučeniny tohoto vynálezu použity pro přípravu farmaceutického přípravku pro léčbu obezity.
V jiném aspektu tohoto vynálezu se léčba pacienta sloučeninami tohoto vynálezu kombinuje s dietou a/nebo cvičením.
Tento vynález poskytuje způsob aktivace glukokinázy u savců, kde tato metoda zahrnuje podávání terapeuticky definovaného množství sloučeniny tohoto vynálezu savcům potřebujícím takovou aktivaci glukokinázy, jako např. sloučeniny obecného vzorce I, II a III definované výše jako jednotná nebo polymorfní krystalická forma nebo formy, amorfní forma, jednotlivý enantiomer, racemická směs, jednotlivý stereoisomer, směs stereoisomerů, jednotlivý diastereoisomer, směs diastereoisomerů, solvát, farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, prolék, biohydrolyzovatelný ester nebo biohydrolyzovatelný amid.
Tento vynález poskytuje způsob aktivace glukokinázy zahrnující krok podávání farmakologicky účinného množství sloučeniny tohoto vynálezu savcům potřebujícím takovou aktivaci glukokinázy. Tento vynález dále poskytuje farmaceutický přípravek obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a farmaceuticky účinné množství sloučeniny tohoto vynálezu dostatečné pro aktivaci glukokinázy. Množství aktivující glukokinázu může být množství, které redukuje nebo inhibuje PTPázovou aktivitu v daném subjektu.
·· · ···· ···· • · · · · · · · · · · · · · · ·
Tento vynález navíc poskytuje farmaceutický přípravek obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a farmaceuticky účinné množství sloučeniny tohoto vynálezu dostatečné pro léčbu cukrovky typu 1.
Tento vynález také poskytuje farmaceutický přípravek obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a farmaceuticky účinné množství sloučeniny tohoto vynálezu dostatečné pro léčbu cukrovky typu 2.
Sloučeniny tohoto vynálezu mohou být podávány jakémukoli savci potřebujícímu aktivaci glukokinázy. Tito savci mohou zahrnovat např. koně, krávy, ovce, vepře, myši, psy, kočky, primáty jako např. šimpanze, gorily, makaky a nej výhodněji člověka.
V dalším aspektu tohoto vynálezu se sloučeniny tohoto vynálezu podávají v kombinaci s jednou nebo více dalšími účinnými látkami v jakýchkoli vhodných poměrech. Taková další účinná látka může být vybrána z antidiabetik, antihyperlipidemik, přípravků proti obezitě, antihypertonik a přípravků pro léčbu komplikací, které jsou následkem nebo jsou spojeny s cukrovkou.
Vhodná antidiabetika zahrnují insulin, GLP-1 (glukagonu podobný peptid-1) deriváty jako ty uveřejněné v WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S), který je zde zahrnutý v odkazech, stejně jako perorálně aktivní hypoglykemické přípravky.
Vhodné perorálně aktivní hypoglykemické přípravky s výhodou zahrnují imidazoliny, sulfonylmočoviny, biguanidy, meglitinidy, oxadiazolidindiony, thiazolidindiony, senzibilátory insulinu, inhibitory α-glukosidázy, činidla působící v ATP-dependentním draslíkovém kanálu pankreatických β-buněk jako ty uveřejněné v WO 97/26265, WO 99/03861 a WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S), které jsou zde zahrnuty v odkazech, přípravky uvolňující draslíkový kanál jako např. ormitiglinid, přípravky blokující draslíkový kanál jako např. nateglinid nebo BTS-67582, antagonisté glukagonu jako např. ty uveřejněné v WO 99/01423 a WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S a Agouron Pharmaceuticals, lne.), které jsou zde zahrnuty v odkazech, agonisté GLP-1 jako např. ty uveřejněné v WO 00/42026 (Novo Nordisk A/S a Agouron Pharmaceuticals, lne.), které jsou zde zahrnuty v odkazech, inhibitory DPP-IV (dipeptidyl peptidáza-IV), inhibitory PTPázy (protein tyrosin fosfatáza), inhibitory jatemích enzymů začleněných při stimulaci glukogeneze a/nebo glykogenolýze, modulátory příjmu glukosy, inhibitory GSK-3 (glykogen syntáza kináza-3), sloučeniny modifikující metabolismus tuků, jako např. antihyperlipidemika a antilipidemika, sloučeniny snižující příjem potravy a agonisté PPAR (peroxizóm proliferátor-aktivovaný receptor) a RXR (retinoidový X receptor), jako např. ALRT268, LG-1268 nebo LG-1069.
·« · ·· ·· ·· • 9 ·· · · · · ·
9 9 9·99·
9 9 9 9 9 999 9 9
V jedné formě tohoto vynálezu se sloučeniny tohoto vynálezu podávají v kombinaci s insulinem nebo analogy insulinu.
V jedné formě tohoto vynálezu se sloučeniny tohoto vynálezu podávají v kombinaci se sulfonylmočovinou, např. tolbutamid, chlorpropamid, tolazamid, glibenklamid, glipizid, glimepirid, glikazid nebo glyburid.
V jedné formě tohoto vynálezu se sloučeniny tohoto vynálezu podávají v kombinaci s biguanidem, např. metformin.
V jedné formě tohoto vynálezu se sloučeniny tohoto vynálezu podávají v kombinaci s meglitinidem, např. repaglinid nebo senaglinid/nateglinid.
V jedné formě tohoto vynálezu se sloučeniny tohoto vynálezu podávají v kombinaci s thiazolidindionovým senzibilátorem insulinu, např. troglitazon, ciglitazon, pioglitazon, rosiglitazon, isaglitazon, darglitazon, englitazon, CS-011/CI- 1037 nebo T 174, nebo sloučeniny uveřejněné v WO 97/41097 (DRF-2344), WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 a WO 98/45292 (Dr. Reddy's Research Foundation), které jsou zde zahrnuty v odkazech.
V jedné formě tohoto vynálezu se sloučeniny tohoto vynálezu podávají v kombinaci se senzibilátorem insulinu, např. GI 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516, nebo sloučeniny uveřejněné v WO 99/19313 (NN622/DRF-2725), WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193 (Dr. Reddy's Research Foundation) a WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 00/63196, WO 00/63209, WO 00/63190 a WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S), které jsou zde zahrnuty v odkazech.
V jedné formě tohoto vynálezu se sloučeniny tohoto vynálezu podávají v kombinaci s inhibitorem α-glukosidázy, např. voglibosa, emiglitat, miglitol nebo akarbosa.
V jedné formě tohoto vynálezu se sloučeniny tohoto vynálezu podávají v kombinaci s inhibitorem glykogen fosforylázy, např. sloučeniny uveřejněné v WO 97/09040 (Novo Nordisk A/S).
V jedné formě tohoto vynálezu se sloučeniny tohoto vynálezu podávají v kombinaci s činidlem působícím v ATP-dependentním draslíkovém kanálu pankreatických β-buněk, např. tolbutamid, glibenklamid, glipizid, glikazid, BTS-67582 nebo repaglinid.
V jedné formě tohoto vynálezu se sloučeniny tohoto vynálezu podávají v kombinaci s nateglinidem.
V jedné formě tohoto vynálezu se sloučeniny tohoto vynálezu podávají v kombinaci s antihyperlipidemikem nebo antilipidemikem, např. cholestyramin, kolestipol, klofibrát, gemfibrozil, lovastatin, pravastatin, simvastatin, probukol nebo dextrothyroxin.
V dalším aspektu tohoto vynálezu se sloučeniny tohoto vynálezu podávají v kombinaci svíce než jednou zvýše uvedených sloučenin tj. v kombinaci metformin a sulfonylmočovina jako např. glyburid; sulfonylmočovina a akarbosa; nateglinid a metformin; akarbosa a metformin; sulfonylmočovina, metformin a troglitazon; insulin a sulfonylmočovina; insulin a metformin; insulin, metformin a sulfonylmočovina; insulin a troglitazon; insulin a lovastatin; atd.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány v kombinaci s jedním nebo více přípravky proti obezitě nebo s přípravky redukujícími chuť k jídlu.
Takové přípravky mohou být vybrány ze skupiny obsahující agonisty CART (kokain amfetamin regulovaný transkript), antagonisty NPY (neuropeptid Y), agonisty MC3 (melanokortin 3), agonisty MC4 (melanokortin 4), antagonisty orexinu, agonisty TNF (tumor nekrotizující faktor), agonisty CRF (faktor uvolňující kortikotropin), antagonisty CRF BP (protein vážící faktor uvolňující kortikotropin), agonisty urokortinu, β3 adrenergní agonisty jako např. CL-316243, AJ-9677, GW-0604, LY362884, LY377267 nebo AZ-40140, agonisty MSH (hormon stimulující melanocyty), antagonisty MCH (hormon koncentrující melanocyty), antagonisty CCK (cholecystokinin), inhibitory reabsorpce serotoninu (fluoxetin, seroxat nebo citalopram), inhibitory reabsorpce serotoninu a norepinefrinu, agonisty 5HT (serotonin), agonisty bombesinu, antagonisty galaninu, růstový hormon, růstové faktory jako např. prolaktin nebo placentám! laktogen, sloučeniny uvolňující růstový hormon, agonisty TRH (hormon uvolňující tyreotropin), modulátory UCP 2 nebo 3 (nekaplovaný protein 2 nebo 3), agonisty leptinu, agonisty DA (dopamin) (bromokriptin, doprexin), inhibitory lipázy/amylázy, modulátory PPAR, modulátory RXR, β agonisty TR, adrenergní CNS stimulující činidla, inhibitory AGRP (agouti příbuzné proteiny), antagonisty H3 histaminu, jako ty uveřejněné v WO 00/42023, WO 00/63208 a WO 00/64884, které jsou zde zahrnuty v odkazech, exendin-4, agonisty GLP-1 a ciliámí neurotrofícký faktor. Dalšími přípravky proti obezitě jsou bupropion (antidepresivum), topiramát (antikonvulzivum), ecopipam (dopaminový D1/D5 antagonista) a naltrexon (opiátový antagonista).
V jedné formě tohoto vynálezu je přípravkem proti obezitě leptin.
V jedné formě tohoto vynálezu je přípravkem proti obezitě inhibitor reabsorpce serotoninu a norepinefrinu např. sibutramin.
V jedné formě tohoto vynálezu je přípravkem proti obezitě inhibitor lipázy např. orlistat.
V jedné formě tohoto vynálezu je přípravkem proti obezitě adrenergní CNS stimulující činidlo např. dexamfetamin, amfetamin, fentermin, mazindol, fendimetrazin, diethylpropion, fenfluramin nebo dexfenfluramin.
Kromě toho mohou být sloučeniny podle tohoto vynálezu podávány v kombinaci s jedním nebo více antihypertoniky. Příklady antihypertonik jsou β-blokátory jako např. alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propranoiol a metoprolol, inhibitory ACE (angiotenzin konvertující enzym) jako např. benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril a ramipril, blokátory vápníkového kanálu jako např. nifedipin, felodipin, nieardipine, isradipin, nimodipin, diltiazem a verapamil, a α-blokátory jako např. doxazosin, urapidil, prazosin a terazosin. Další reference může být na Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. vydání, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
Mělo by být chápáno, že jakákoli vhodná kombinace sloučenin podle tohoto vynálezu s dietou a/nebo cvičením, jednou nebo více výše uvedenými sloučeninami a volitelně jednou nebo více účinnými látkami se považuje být v rámci tohoto vynálezu.
Farmacutické přípravky
Sloučeniny tohoto vynálezu mohou být podávány samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo pomocnými látkami buď v jednotlivých dávkách nebo ve více dávkách. Farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu mohou být připravovány s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředícími roztoky stejně jako s jakýmikoli jinými známými adjuvans a pomocnými látkami v souladu se standardními technikami, jako např. těmi uvedenými v Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. vydání, Gennaro, Ed. , Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
Farmaceutické přípravky mohou být připravovány přímo pro podávání jakoukoli vhodnou cestou jako např. perorálně, rektálně, nazálně, pulmonámě, lokálně (včetně bukálního a sublingválního podávání), transdermálně, intracistemálně, intraperitoneálně, vaginálně a parenterálně (včetně subkutánního, nitrosvalového, intratekálního, nitrožilního a nitrokožního podávám), přičemž perorální podávání je výhodné. Výhodný způsob podávání bude záviset na celkovém stavu a věku léčeného subjektu, charakteru léčeného stavu a vybrané účinné složce.
Farmaceutické přípravky pro perorální podávání zahrnují pevné dávkové formy jako např. tvrdé nebo měkké kapsule, tablety, pastilky, dražé, pilulky, zdravotní bonbóny, prášky a granule. Když je to vhodné, tak mohou být připraveny s potahem jako např. enterosolventním • 9«
9 ·
· potahováním, nebo mohou být připraveny tak, že poskytují řízené uvolňování aktivní složky jako např. postupné nebo prodloužené uvolňování podle metod známých ve stavu techniky.
Kapalné dávkové formy pro perorální podávání zahrnují roztoky, emulze, vodné nebo olejové suspenze, sirupy a léčebné nápoje.
Farmaceutické přípravky pro parenterální podávání zahrnují sterilní vodné a nevodné injekční roztoky, disperze, suspenze nebo emulze, stejně jako prášky pro přípravu sterilních injekčních roztoků nebo disperzí před použitím.
Depotní injekční přípravky jsou také zahrnuty v rámci tohoto vynálezu.
Další vhodné formy podávání zahrnují čípky, spreje, masti, krémy, gely, inhalační přípravky, kožní náplastě, implantáty atd.
Typická perorální dávka je v rozmezí od 0,001 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti denně, s výhodou 0,01 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti denně a ještě výhodněji 0,05 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti denně, podávaná v jedné nebo více dávkách např. 1 až 3 dávkách. Správná dávka bude záviset na častosti a formě podávání, na pohlaví, věku, hmotnosti a celkovém stavu léčeného subjektu, na charakteru a závažnosti léčeného stavu a na souběžně léčených nemocech a na dalších faktorech patrných odborníkovi.
Přípravky se mohou vhodně podávat v jednotkových dávkových formách způsoby známými ve stavu techniky. Typická jednotková dávková forma pro perorální podávám jednou nebo víckrát denně např. 1 až 3 denně může obsahovat od 0,05 mg do 1000 mg, s výhodou od 0,1 mg do 500 mg a ještě výhodněji od 0,5 mg do 200 mg.
Typické dávky pro parenterální způsoby podávání, jako např. nitrožilm, intratekální, nitrosvalové a podobné podávání, jsou řádově poloviční s dávkami pro perorální podávání.
Sloučeniny tohoto vynálezu se obvykle užívají jako volné sloučeniny nebo jako jejich farmaceuticky přijatelné soli. Příkladem jsou adiční soli sloučeniny obsahující bazickou funkci s kyselinami a adičních soli sloučeniny obsahující kyselou funkci s bázemi.
Výraz „farmaceuticky přijatelné soli“ se týká netoxických solí sloučenin tohoto vynálezu, které se obecně připravují reakcí volné báze s vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou nebo reakcí kyseliny s vhodnou organickou nebo anorganickou bází. Když sloučenina tohoto vynálezu, jako např. sloučenina obecného vzorce I, II nebo III, obsahuje volnou bázi, tak jsou tyto soli připraveny obvyklým způsobem reakcí roztoku nebo suspenze této sloučeniny s chemickým ekvivalentem farmaceuticky přijatelné kyseliny. Když sloučenina tohoto vynálezu, jako např. sloučenina obecného vzorce I, II nebo III, obsahuje volnou kyselinu, tak jsou tyto soli připraveny obvyklým způsobem reakcí roztoku nebo suspenze této sloučeniny s chemickým • * ♦
9999 * ·* ·* ·* » · · · · · · · • · · · · · ··· 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 ··· 99 99 99 · ekvivalentem farmaceuticky přijatelné báze. Fyziologicky přijatelné soli sloučeniny s hydroxylovou skupinou zahrnují anion uvedené sloučeniny v kombinaci s vhodným kationem jako např. ammoniovým ionem. Ostatní soli, které nejsou farmaceuticky přijatelné, mohou být vhodné pro přípravu sloučenin tohoto vynálezu a tyto sloučeniny tvoří další aspekt tohoto vynálezu.
Při parenterálním podávám se používají roztoky těchto nových sloučenin obecného vzorce I ve sterilních vodných roztocích, vodném propylenglykolu nebo sezamovém nebo podzemnicovém oleji. Takové vodné roztoky by měly, pokud je to nutné, být vhodně pufrovány a kapalné ředidlo by mělo být nejprve dostatečně isotonicky upraveno pomocí fyziologického roztoku nebo glukosy. Tyto vodné roztoky jsou obzvláště vhodné pro nitrožilní, nitrosvalové, subkutánní a intraperitoneální podávání. Použitá sterilní vodná média jsou všechna dostupná standardními technikami známými odborníkům.
Vhodné farmaceutické nosiče zahrnují inertní pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodné roztoky nebo různá organická rozpouštědla. Příklady pevných nosičů jsou laktosa, sádrovec, sacharosa, cyklodextrin, mastek, želatina, agar, pektin, klovatina, stearát hořečnatý, kyselina stearová a nižší alkylethery celulosy. Příklady kapalných nosičů jsou sirup, podzemnicový olej, olivový olej, fosfolipidy, mastné kyseliny, aminy mastných kyselin, polyoxyethylen a voda. Podobně může nosič nebo ředidlo obsahovat jakýkoli přípravek pro postupné uvolňování známý ve stavu techniky, jako např. glyceryl monostearát nebo glyceryl distearát samotný nebo smíchaný s voskem. Tyto farmaceutické přípravky tvořené spojením nových sloučenin tohoto vynálezu s farmaceuticky přijatelnými nosiči jsou tedy snadno podávány v různých dávkových formách vhodných pro uveřejněné způsoby podávání. Tyto preparáty mohou být poskytnuty ve formě jednotkové dávky pomocí metod známých ve stavu farmacie.
Přípravky tohoto vynálezu vhodné pro perorální podávám mohou existovat v samostatných útvarech jako např. kapsle nebo tablety, každá obsahující předem stanovené množství aktivní složky, a které mohou obsahovat vhodnou pomocnou látku. Kromě toho mohou tyto přípravky pro perorální podávání být ve formě prášků nebo granulí, roztoku nebo suspenze ve vodném nebo nevodném médiu nebo emulzi olej ve vodě nebo voda v oleji.
Přípravky určené pro perorální použití se připravují podle jakékoli známé metody a takové přípravky mohou obsahovat jedno nebo více činidel vybraných ze skupiny obsahující sladidla, ochucovadla, barviva a konzervační prostředky za účelem poskytnutí farmaceuticky vkusných a chutných přípravků. Tablety mohou obsahovat aktivní složku ve směsi s netoxickými farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, které jsou vhodné pro výrobu tablet. Tyto ·« · ·« ·· ·♦ · • · · ···· ··»· 'Χ'Ί · · · · · · ··· · · · ····
J / ··* ·· ···« • » ··· ·· ·· ·· · pomocné látky mohou být např. inertní ředidla, jako např. uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktosa, fosforečnan vápenatý nebo fosforečnan sodný; granulační a desintegrační činidla, jako např. kukuřičný Škrob nebo kyselina alginová; pojivá, jako např. škrob, želatina nebo klovatina; lubrikační prostředky, jako např. stearát hořečnatý, kyselina stearová nebo mastek. Tyto tablety mohou být nepotahované nebo mohou být potahované pomocí známých technik, aby se odložil jejich rozpad a absorbce v trávícím traktu a tím poskytnul prodloužený účinek během delšího časového intervalu. Jako prostředek pro odklad rozpadu může být použit např. glyceryl monostearát nebo glyceryl distearát. Tablety mohou být také potahované pomocí technik popsaných v U.S. patentech č. 4,356,108; 4,166,452 a 4,265,874, které jsou zde zahrnuty v odkazech, za vzniku osmotických terapeutických tablet pro řízené uvolňování.
Přípravky pro perorální podávání mohou existovat také jako tvrdé želatinové kapsle, kde aktivní složka je smíchána s inertním pevným ředidlem, jako např. uhličitanem vápenatým, fosforečnanem vápenatým nebo kaolinem, nebo jako měkké želatinové kapsle, kde aktivní složka je smíchána s vodou nebo olejnatým médiem, jako např. podzemnicovým olejem, kapalným parafinem nebo olivovým olejem.
Vodné suspenze mohou obsahovat aktivní složky ve směsi s pomocnými látkami vhodnými pro výrobu vodných suspenzí. Takovými pomocnými látkami jsou suspendační prostředky, jako např. sodná sůl karboxymethylcelulosy, methylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, tragant a arabská guma; dispergační nebo zvlhčující činidlo může být přírodní fosfatid jako např. lecitin nebo kondenzační produkty oxiranu s mastnými kyselinami, např. polyoxyethylen stearát, kondenzační produkty oxiranu s alifatickými alkoholy obsahujícími dlouhý řetězec, např. heptadekaethyleneoxycetanol, nebo kondenzační produkty oxiranu s částečnými estery odvozenými od mastných kyselin a hexitolu jako např. polyoxyethylensorbitol monooleát, nebo kondenzační produkty oxiranu s Částečnými estery odvozenými od mastných kyselin a hexitolanhydridů, např. polyethylensorbitan monooleát. Vodné suspenze mohou také obsahovat jedno nebo více barviv, jedno nebo více ochucovadel, a jedno nebo více sladidel, jako např. sacharosa nebo sacharin.
Olejové suspenze se připravují suspendací aktivní složky v rostlinném oleji, např. arašídovém oleji, olivovém oleji, sezamovém oleji nebo kokosovém oleji, nebo v minerálním oleji, např. v kapalném parafinu. Olejové suspenze mohou obsahovat zahušťovadlo, např. včelí vosk, tvrdý parafin nebo cetylalkohol. Mohou být přidána sladidla, jako např. ta uvedená výše, a • ·· *· ·· · • ·· · · · · · » · • · ♦♦·· · · · ♦ 9 9 9 9 9 999 9 9 99999
9 9 9 9 · * · ··· ·· ·· ·· · ochucovadla pro poskytnutí příjemného perorálního přípravku. Tyto přípravky mohou být konzervovány přídavkem antioxidantu, jako např. kyselina askorbová.
Dispergovatelné prášky a granule vhodné pro přípravu vodných suspenzí přídavkem vody poskytují aktivní sloučeninu ve směsi s dispergačním nebo zvlhčujícím činidlem, suspendacním činidlem a jedním nebo více konzervačními prostředky. Vhodná dispergační nebo zvlhčující činidla jsou uvedena příklady zmíněnými výše. Mohou být také přítomny dodatečné pomocné látky, např. sladidla, ochucovadla a barviva.
Farmaceutické přípravky tohoto vynálezu mohou být také ve formě emulzí olej ve vodě. Olejovou fází může být rostlinný olej, např. olivový olej nebo arašídový olej, nebo minerální olej, např. kapalný parafín, nebo jejich směsi. Vhodná emulgační činidla mohou být přírodní rostlinné pryskyřice, např. arabská guma, tragant, přírodní fosfatidy, jako např. sója luštinatá, lecitin a estery nebo částečné estery odvozené od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, např. monooleát sorbitanu, a kondenzační produkty těchto částečných esterů s oxiranem, např. polyoxyethylensorbitan monooleát. Tyto emulze mohou také obsahovat sladidla a ochucovadla.
Sirupy a léčebné nápoje se připravují se sladidly, např. glycerol, propylenglykol, sorbitol nebo sacharosa. Takové přípravky mohou také obsahovat demulgens, konzervační prostředek a ochucovadlo a barvivo. Farmaceutické přípravky mohou být ve formě sterilních vodných nebo olejových suspenzí určených pro injekci. Tyto suspenze se připravují podle známých metod za použití vhodných dispergaěních nebo zvlhčujících činidel popsaných výše. Sterilní injekční přípravky mohou být také sterilní injekční roztoky nebo suspenze vnetoxickém parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, např. roztok v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelnými přenašeči a rozpouštědly může být použita voda, fyziologický roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Kromě toho se vhodně jako rozpouštědlo nebo suspendační médium používají sterilní netuhnoucí oleje. Pro tento účel může být použit jakýkoli nedráždivý netuhnoucí olej používající syntetické mono- nebo diglyceridy. Kromě toho v přípravě injekčních roztoků nalezly použití mastné kyseliny, jako např. kyselina olejová.
Přípravky mohou být také ve formě čípků pro rektální podávání sloučenin tohoto vynálezu. Tyto přípravky se připravují smísením léku s vhodnou nedráždivou pomocnou látkou, která je pevná při běžné teplotě, ale kapalná při rektální teplotě a bude tudíž v konečníku tát za současného uvolnění léku. Takové materiály zahrnují např. kakaové máslo a polyethylenglykoly.
Pro místní použití se uvažují krémy, masti, rosoly, roztoky nebo suspenze atd. obsahující sloučeninu tohoto vynálezu. Pro účely této přihlášky budou místní přípravky zahrnovat ústní vody a kloktadla.
• 9
9 9
9 9 9 9 • 9
99 99
9 9 9
9 9 9
999 9 9
9 9 9 ·
9· 99 99 9
Sloučeniny tohoto vynálezu mohou být také podávány ve formě systémů dodávajících liposomy, jako např. malé unilamerální vesikuly, velké unilamerální vesikuly a multilamelámí vesikuly. Liposomy se mohou tvořit z různých fosfolipidů, jako např. cholesterol, stearylamin nebo fosfatidylcholiny.
Kromě toho mohou některé sloučeniny tohoto vynálezu tvořit solváty s vodou nebo běžnými organickými rozpouštědly. Tyto solváty jsou také zahrnuty v rámci tohoto vynálezu.
V další formě vynálezu se tudíž poskytuje farmaceutický přípravek obsahující sloučeninu tohoto vynálezu, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo prolék, a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů, pomocných nebo ředících látek.
Pokud se pro perorální podávám použije pevný nosič, tak přípravek může být tableta uložená v tvrdé želatinové kapsli ve formě prášku nebo pelety, nebo může být ve formě pastilky nebo tablety. Množství pevného nosiče se bude velmi lišit, ale obvykle bude mezi 25 mg až 1 g. Když se použije kapalný nosič, tak přípravky mohou být ve formě sirupu, emulze, měkké želatinové kapsle nebo sterilního injekčního roztoku jako např. vodná nebo nevodná kapalná suspenze nebo roztok.
Typická tableta, která se připraví běžnou technikou tabletování, může obsahovat:
Jádro:
Aktivní sloučenina (jako volná sloučenina nebo její sůl) 5 mg
Lactosum Ph. Eur. 67,8 mg
Mikrokrystalická celulosa (Avicel) 31,4 mg
Amberlit® IRP88* 1,0 mg
Magnesii stearas Ph. Eur. q s.
Povlak:
Hydroxypropylmethylcelulosa přbližně 9 mg
Mywacett 9-40 T** přbližně 0,9 mg * Poláci illin poiassium Μ , tabletové rozvolňovadlo, Rohm and Haas.
** Acylovaný monoglycerid použitý jako změkčovadlo při filmovém potahování.
Pokud je žádoucí, tak může farmaceutický přípravek tohoto vynálezu obsahovat sloučeninu podle tohoto vynálezu v kombinaci s dalšími aktivními látkami jako těmi popsanými dříve.
·
4 4 4
4 4 4 4 4 4 · 4 4 4 4 4 · * · 4 444 4 4 4 4444
4 4 4 4 4 • 4444 44 4
Tento vynález poskytuje také způsob syntézy sloučenin užitečných jako meziprodukty při přípravě sloučenin obecného vzorce I spolu se způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I. Tyto sloučeniny mohou být snadno připraveny podle následujících reakčních schémat (kde všechny proměnné jsou, pokud není uvedeno jinak, definovány výše) za použití snadno dostupných výchozích látek, reagentů a běžných syntetických postupů. V těchto reakcích je také možné provádět obměny, které jsou odborníkovi známé, ale nejsou detailně uvedeny.
Zkratky
d Zkratky použité ve schématech a v příkladech jsou následující: = den
g = gram
h = hodina
Hz = hertz
kD = kiloDalton
L = litr
M = molární
mbar = milibar
mg = miligram
min = minuta
ml = mililitr
mM = milimolámí
mmol = milimol
mol = mol
N = normální
PPtn = milióntina
psi = libra na čteverční palec
APCI = chemická ionizace při atmosférickém tlaku
ESI = ionizace elektrosprejem
i.v. = nitrožilní
m/z = poměr hmotnosti ku náboji
mp = bod tání
MS - hmotnostní spektrometrie
NMR = nukleární magnetická rezonance
·« ** • · · <
• 9 9 9 • · ··· • · · ·· 99 ·· · • · ·
9 9 9 • · ···· • 99
9· 9
p.o. = perorální
Rf = relativní pohyblivost na TLC rt = teplota místnosti
s.c. = subkutánní
TLC = tenkovrstvá chromatografie tr = retenční čas
BOP = (1 -benzotriazolyloxy)tris(dimethylamino)fosfonium hexafluorofosfát
DCM = dichlormethan
DIEA = diisopropylethylamin
DMF = A, A-dimethylformamid
DMPU =1,3 -dimethylpropylenmočo vina
DMSO= dimethylsulfoxid
EDC = 1 -ethyl-3-(3 -dimethylaminopropyl)karbodiimid hydrochlorid ether = diethyl ether
EtOAc = ethylacetát
HMPA- hexamethylfosfortriamid
HOBt - 1-hydroxybenzotriazol
LAH = tetrahydridohlinitan lithný
LDA = diisopropylamid lithný
MeOH = methanol
NMM = A-methylmorfolin, 4-methylmorfolin
TEA = triethylamin
TFA = kyselina trifluoroctová
THF = tetrahydrofuran
THP = tetrahydropyranyl
TTF = fluor-A, A, A-tetramethylformamidinium hexafluorofosfát
Reakční schémata
Pokud nebude uvedeno jinak, tak proměnné v uvedených schématech jsou definovány pro obecný vzorec I.
Schéma 1 popisuje přípravu sloučenin obecného vzorce I.
W • 0
0 0
0000
0 0
0 • 0 00
0 0 ·
0 · 0
0 000
0 0
00
0
0·00 0 · ·
0 0
0 0
000
Schéma 1
L6 je -(CH2)n-C(R9)(R1())m-, kde n, m, R9 a R10 jsou stejné jako definované pro obecný vzorec I. Na sulfonyl chlorid 3 se může působit aminem 4 v přítomnosti terciárního aminu jako báze, jako např. TEA, za vzniku 5, kde G je S(O)2. R59 může být R4, nebo R59 může být vazba na polymerní nosič jako např. Wangova pryskyřice. Reakce takové polymemě vázané sloučeniny 5 s TFA ve vhodném rozpouštědle jako např. dichlormethanu poskytuje I, kde R4 je Η. 1 může podobným způsobem reagovat s aminem 4 za vzniku 5 a následně I. Kyselina 2 může být aktivována působením karbodiimidového činidla jako např. EDC, nebo působením kondenzačního činidla jako např. TFFH, v rozpouštědle jako např. DCM nebo DMF, v přítomnosti 4 za vzniku 5. 5 může být podobným způsobem převedena na I. Karbamylchlorid 6 může být připraven reakcí 4 s činidlem jako např. fosgen, difosgen nebo trifosgen v rozpouštědle jako např. DCM v přítomnosti terciárního aminu jako báze, jako např. TEA. Reakce 8 se 6 v přítomnosti terciárního aminu jako báze, jako např. TEA poskytuje 5 a podobným způsobem I. Chlorsulfonamid 7 může být připraven reakcí 4 se sulfurylchloridem v přítomnosti terciárního aminu jako báze, jako např. TEA nebo DIEA. 7 může reagovat s 8 ve vhodném rozpouštědle jako např. DCM v přítomnosti terciárního aminu jako báze, jako např. TEA nebo DIEA, za vzniku 5 a podobným předchozím způsobem I.
Schéma 2 popisuje přípravu sloučeniny obecného vzorce 2.
Schéma 2
R2 dl)
(12)
Ester 9, kde PG je chránící skupina karboxylu, může reagovat s A-bromsukcinimidem v přítomnosti benzoylperoxidu za vzniku 10, kde R60 je bromid. Tento postup je typicky výhodný, když R1 je aryl nebo heteroaryl. 10, kde R60 je bromid, může reagovat s činidlem R3 * *-SH, R3-N(R6)H nebo R3-OH a bází, jako např. hydridem sodným nebo /erc-butoxidem draselným, za vzniku 11, kde X je S, N(R6) nebo O. 11 může být odchráněna, např. vodným hydroxidem, kde PG2 je methyl nebo ethyl, za vzniku 2. V případě, kdy L1 je přímá vazba, tak reakce 9 s bází jako např. LDA a oxidačním činidlem, jako např. sulfonyloxaziridinové činidlo, poskytuje 10, kde R60 je OH. Reakce takové sloučeniny s činidlem R3-!/}1. kde LG1 je nukleofug, jako např. Br, Cl, I nebo sulfonát, a bází, jako např. DBU nebo hydrid sodný, poskytne 11. Dále reakce 12 se dvěma ekvivalenty silné báze, jako např. LDA, a činidlem R3-S-LG2, kde LG2 je arylsulfinát nebo halogen, poskytuje 2, kde X je S.
Schéma 3 popisuje alternativní přípravu sloučeniny obecného vzorce 2.
• 9 999·· 99994
99 99 9
Schéma 3
R3 znh2
I (13)
NH
R1
-N^ Ji pq2
R1 L1 (15) (14)
Amin 13 může být alkylován alkylhalidem R3-CH2-LG1, kde LG1 je nukleofug, jako např. tosylát nebo bromid nebo iodid, v přítomnosti báze, jako např. uhličitanu draselného, v rozpouštědle, jako např. DMF, za vzniku 14. Alternativně může 13 reagovat s aldehydem R3-CHO v přítomnosti redukčního činidla, jako např. kyanoborohydrid sodný, za vzniku 14. Amin 14 může reagovat s činidlem I/ý-IÁCOO-PG2, kde LG1 je nukleofug, jako např. tosylát, iodid nebo bromid, v přítomnosti organické báze, jako např. uhličitanu draselného, v rozpouštědle, jako např. DMF, za vzniku 15. PG2 je chránící skupina karboxylové skupiny, jako např. allyl nebo methyl, nebo benzyl, která může být odstraněna hydrolýzou, např. vodným hydroxidem, za vzniku 2. Hydroxyester 16 může reagovat sR3-LG1 v přítomnosti báze, jako např. DBU, DIEA nebo hydrid sodný, za vzniku 18, kde Xje O. 16 může alternativně reagovat s methansulfonylchchloridem, toluensulfonylchloridem nebo trifluormethansulfonylanhydridem za vzniku 17, kde R je arylsulfonát nebo alkylsulfonát. 17 může potom reagovat s R -XH, kde X je O, S nebo N-R6, v přítomnosti vhodné báze, jako např. TEA, DIEA, NaH, DBU, Zcrc-butoxid draselný nebo podobné, za vzniku 18. 18 může být odchráněna, jak je popsáno výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 2.
Schéma 4 popisuje alternativní přípravu sloučeniny obecného vzorce I.
L6 je definováno ve schématu 1.
Kyselina 2 může reagovat s oxalylchloridem nebo thionylchloridem v rozpouštědle, jako např. DCM, a následně s azidem sodným, za vzniku acylazidového meziproduktu. Alternativně může sloučenina 2 reagovat s difenylfosforylazidem v přítomnosti báze, jako např. DIEA, za vzniku acylazidového meziproduktu. Acylazidový meziprodukt se zahřívá při teplotách 25 až 100 °C za vzniku isokyanátu 19, který může reagovat s aminem 4 za vzniku 20. Alternativně může být 19 hydrolyzována ve slabém vodném roztoku kyseliny nebo báze za vzniku aminu 20. Amin 20 může reagovat s aldehydem nebo ketonem obsahujícím R6 skupinu v přítomnosti redukčního činidla, jako např. triacetoxyborohydridu sodného, za vzniku 23. 23 může reagovat
4-fluorbenzyloxykarbonyl, 2-chlorbenzyloxykarbonyl, 3 -brombenzyloxykarbonyl, s činidly 6 nebo 7 podobným způsobem jako ve schématu 1 za vzniku 24. Amin 20 může reagovat podobným způsobem s činidly 6 nebo 7 za vzniku 22. Tam kde R30 je pevný nosič, jako např. Wangova pryskyřice, tak 22 a 24 mohou reagovat s TFA jako ve schématu 1 za vzniku I.
„PG1“ ve výše uvedených schématech představuje chránící skupinu pro aminoskupinu. Výraz „chránící skupina pro aminoskupinu“, jak je zde použit, se týká substituentů aminoskupiny běžně používaných k blokování nebo chránění aminofunkce, zatímco ostatní funkční skupiny ve sloučenině mohou reagovat. Příklady takových chránících skupin pro aminoskupinu zahrnují formylovou skupinu, tritylovou skupinu, ftalimidovou skupinu, trichloracetylovou skupinu, chloracetylovou, bromacetylovou a iodacetylovou skupnu, chránící skupinu urethanového typu (PG1 jak je zde použito) jako např. benzyloxykarbonyl, 4-fenylbenzyloxykarbonyl, 2-methylbenzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl, 4-chlorbenzyloxykarbonyl,
2,4-dichlorbenzyloxykarbonyl,
4-nitrobenzyloxykarbonyl,
-chlorbenzyloxykarbonyl, 4-brombenzyloxykarbonyl, 4-kyanobenzyloxykarbonyl,
2-(4-bifenyl)isopropoxykarbonyl, 1,1 -difenyleth-1 -yloxykarbonyl, 1,1 -difenylprop-1 -yloxykarbonyl, 2-fenylprop-2-yloxykarbonyl, 2-(/?-toluyl)prop-2-yloxykarbonyl, cyklopentanyloxykarbonyl, 1-methylcyklopentanyloxykarbonyl, cyklohexanyloxykarbonyl, 1-methylcyklohexanyloxykarbonyl, 2-methylcyklohexanyloxykarbonyl, 2-(4-toluylsulfonyl)ethoxykarbonyl, 2-(methylsulfonyl)ethoxykarbonyl, 2-(trifenylfosfin)ethoxykarbonyl, 9-íluorenylmethoxykarbonyl („FMOC“), /erc-butoxykarbonyl („BOC“), 2-(trimethylsilyl)ethoxykarbonyl, allyloxykarbonyl, 1 -(trimethylsilylmethyl)prop-1 -enyloxykarbonyl, 5 -benzisoxalylmethoxykarbonyl, 4-acetoxybenzyloxykarbonyl, 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, 2-ethynyl-2-propoxykarbonyl, cyklopropylmethoxykarbonyl, 4-(decyloxy)benzyloxykarbonyl, isobomyloxykarbonyl, 1-piperidyloxykarbonyl a podobné; benzoylmethylsulfonylová skupina, 2-nitrofenylsulfenylová skupina, difenylfosfinoxidová skupina a podobné chránící skupiny pro aminoskupinu. Druh použité chránící skupiny pro aminoskupinu není kritický, pokud je derivatizovaná aminoskupina stabilní při podmínkách následné(ých) reakce(í) v ostatních polohách sloučeniny obecného vzorce I a pokud může být v požadovaném bodě odstraněna bez poškození zbytku molekuly. Výhodné chránící skupiny pro aminoskupinu jsou allyloxykarbonylová, Zere-butoxykarbonylová, 9-fluorenylmethoxykarbonylová a tritylová skupina. Podobné chránící skupiny pro aminoskupinu používané v oblasti cefalosporinu, penicilinu a peptidů jsou také zahrnuty výše uvedenými výrazy. Další příklady skupin týkající se výše uvedených výrazů jsou popsány v publikacích J. W. Bartoň, „Protective Groups In Organic Chemistry“, J. G. W. McOmie, Ed.,
4 44 44 44 4
4 44 4 4 4 4 444
4 4444 4 · · ·
4 4 44 4 44444 44444
444 44 4444
444 44 44 44 ·
Plenům Press, New York, 1973, kapitola 2 a T. W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis“, John Wiley and Sons, New York, 1981, kapitola 7. Příbuzný výraz „ochráněná aminoskupina“ definuje aminoskupinu substituovanou chránící skupinou diskutovanou výše. „PG “ ve výše uvedených schématech představuje chránící skupinu pro karboxylovou skupinu. Výraz „chránící skupina pro karboxylovou skupinu“, jak je zde použit, se týká substituentů karboxylové skupiny běžně používaných k blokování nebo chránění -OH funkce, zatímco ostatní funkční skupiny ve sloučenině mohou reagovat. Příklady takových alkohol chránících skupin zahrnují 2-tetrahydropyranylovou skupinu, 2-ethoxyethylovou skupinu, tritylovou skupinu, methylskupinu, ethylskupinu, allylskupinu, trimethylsilylethoxymethylovou skupinu, 2,2,2-trichlorethylovou skupinu, benzylovou skupinu a trialkylsilylovou skupinu, jako např. trimethylsilyl, Zerobutyldimethylsilyl, fenyldimethylsilyl, triisopropylsilyl a thexyldimethylsilyl. Výběr použité chránící skupiny pro karboxylovou skupinu není kritický, pokud je derivatizovaná alkoholová skupina stabilní při podmínkách následné(ých) reakce(í) v ostatních polohách sloučenin a pokud může být v požadovaném bodě odstraněna bez poškození zbytku molekuly. Další příklady skupin týkající se výše uvedených výrazů jsou popsány v publikacích J. W. Bartoň, „Protective Groups In Organic Chemistry“, J. G. W. McOmie, Ed., Plenům Press, New York, 1973, a T. W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis“, John Wiley and Sons, New York, 1981. Příbuzný výraz „ochráněná karboxylová skupina“ definuje karboxylovou skupinu substituovanou chránící skupinou pro karboxylovou skupinu diskutovanou výše.
Příklady provedení vynálezu
Obecný postup A. Syntéza 2-aryloxyalkanových kyselin
Diisopropylazodikarboxylát (0,47 ml, 2,4 mmol) se přidá za míchání při 0 °C po kapkách ke směsi ethyl- nebo methylesteru 2-hydroxyalkanové kyseliny (2,0 mmol), fenolu (2,4 mmol) a trifenylfosfinu (0,63 g, 2,4 mmol) v bezvodém THF (6 ml). Reakční směs se míchá 1 h při 0 °C a potom 8 h při 25 °C. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí flash chromatografií [silikagel, ethylacetát-hexan (1 : 9)], čímž se získá ethyl- nebo methylester 2-aryloxyalkanové kyseliny. Tento ester se rozpustí v methanolu (10 ml) a přidá se 1 M roztok hydroxidu lithného (5 ml). Výsledná směs se míchá 2 h při 25 °C. Reakční směs se zakoncentruje za vakua. Zbytek se okyselí zředěnou HCI a extrahuje ethylacetátem (2 x 10 ml). Organická vrstva se vysuší (Na2SO4) a zakoncentruje, čímž se získá požadovaná 2-aryloxyalkanová kyselina.
·* 9 • 9 9 9
9 9 ·9 • 9 9 9 9 9 999 9 9 9 99·· • 99 ·· ···· •9 ··· 9999 99 9
Obecný postup B. Syntéza 2-aryloxyalkanových kyselin
Roztok 2-bromhexanové kyseliny v DMF (2 ml) se rychle přidá při 0 °C ke směsi fenolu (2 mmol) a fórc-butoxidu draselného (0,47 g, 4,2 mmol) v DMF (6 ml). Reakční směs se míchá 15 h při 25 °C. Výsledná směs se nalije na studenou 1 N HCI (10 ml) a extrahuje se etherem (2 x 20 ml). Spojené extrakty se promyjí solankou, vysuší (Na2SO4) a zakoncentrují za vakua, čímž se získá požadovaná kyselina v 70-80 % výtěžku. Surové kyseliny se jako takové používají při přípravě amidů.
Obecný postup C. Syntéza 2-alkyl- a 2-arylthioalkanových kyselin
Směs methylesteru aryloctové kyseliny (10 mmol), NBS (10,5 mmol) a benzoylperoxidu (0,2 mmol) v CCI4 (50 ml) se zahřívá 5 h pod zpětným chladičem. Vysrážený sukcinimid se odfiltruje a filtrát se zakoncentruje za vakua. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (50 ml) a promyje se vodou (2 x 50 ml), NaHCO3 (2 x 30 ml) a solankou (2 x 30 ml) a vysuší (bezvodý Na2SO4). Zakoncentrováním za vakua se získá methylester 2-brom-2-aryloctové kyseliny ve výtěžku 75-82 %.
K roztoku methylesteru 2-brom-2-aryloctové kyseliny (2 mmol) v THF (8 ml) se přidá alkylthiol (2,4 mmol) a následně Et3N (4,4 mmol). Směs se míchá 2 h při 25 °C. Reakční směs se zakoncentruje za vakua a zbytek se čistí flash chromatografií (silikagel, hexan-ethylacetát, 9:1), čímž se získá methylester 2-alkylthio-2-aryloctové kyseliny. Podobný postup se používá při syntéze methylesteru 2-arylthio-2-aryloctové kyseliny.
Obecný postup D. Syntéza 2-alkyl- a 2-arylthioalkanových kyselin
MsCl (2,4 mmol) a Et3N (4,4 mmol) se přidá při 0 °C k roztoku methylesteru 2-hydroxy2-aryloctové kyseliny (2 mmol) v CH2C12 (8 ml) a směs se míchá 1 h. K tomuto roztoku se přidá při 0 °C alkylthiol (2,4 mmol) a směs se míchá 2 h. Směs se zakoncentruje za vakua a zbytek se rozpustí v ethylacetátu (30 ml). Organická vrstva se promyje vodou (2 x 20 ml), solankou (2 x 20 ml) a vysuší se (bezvodý Na2SO4). Zakoncentrováním za vakua se získá olej, který se čistí flash chromatografií (silikagel, hexan-ethylacetát, 9:1), čímž se získá methylester 2-alkylthio-2aryloctové kyseliny. Podobný postup se používá při syntéze methylesteru 2-arylthio-2-aryloctové kyseliny. Hydrolýza tohoto esteru se provádí tak, jak je popsáno v obecném postupu A.
Obecný postup E. Syntéza heteroarylamidů substituovaných alkanových kyselin
TFFH (80 mg, 0,3 mmol) a DIEA (0,1 ml) se přidá k roztoku 2-aryloxyalkanové kyseliny (0,25 mmol) v THF (3 ml). Směs se míchá 30 min a přidá se amin (0,6 mmol). Obsah se míchá 10 h a zakoncentruje se za vakua. Zbytek se čistí flash chromatografií [silikagel, ethylacetáthexan (3 : 7)], čímž se získá požadovaný amid.
Obecný postup F: Syntéza heteroaromatických amidů aryl-A-cykloalkylaminokyselin
TV-Boc-arylaminokyselina se spojí s heteroaromatickým aminem tak, jak je popsáno v obecném postupu E. Na tento V-Boc-ochráněný amid arylaminokyseliny (2 mmol) se působí 4 N HCI v dioxanu (5 ml). Směs se míchá 30 min při 25 °C. Roztok se zakoncentruje za vakua a na zbytek se působí TEA (5 mmol). Směs se zředí ethylacetátem (30 ml). Organická vrstva se promyje vodou (2 x 20 ml), solankou (2 x 20 ml) a vysuší (Na2SO4). Zakoncentrováním za vakua se získá odpovídající Boc-odchráněný amin. Na tento amin (1 mmol) se působí cykloalkanonem (1,1 mmol) v 1,2-dichlorethanu. Směs se míchá 30 min při 25 °C. K tomuto roztoku se přidá triacetoxyborohydrid sodný (1,1 mmol) a směs se míchá 12 h. Směs se zakoncentruje za vakua a zbytek se rozpustí v ethylacetátu (30 ml). Roztok se promyje vodou (2 x 20 ml) a solankou (2 x 20 ml) a vysuší (bezvodý Na2SO4). Zakoncentrováním za vakua a čištěním pomocí flash chromatografie (silikagel, hexan-ethylacetát, 7 : 3) se získá aryl-V-cykloalkylamid ve výtěžku 52-63 %.
Obecný postup G. Syntéza substituovaných alkanových kyselin
LDA (5 ml, 2 M ve směsi heptan/THF/ethylbenzen) se přidá při - 78 °C po kapkách k roztoku alkanové kyseliny (1,0 g, 5 mmol) ve směsi bezvodého THF (10 ml) and HMPA (5 ml). Obsah se míchá 1 h při -78 °C a potom 30 min při 25 °C. Reakční směs se opět ochladí na -78 °C a po kapkách se přidá roztok bromalkanu (5 mmol) v THF (5 ml). Chladicí lázeň se odstraní a obsah se míchá 12 h při 25 °C. Obsah baňky se nalije do studené 1 N HCI (30 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené extrakty se promyjí solankou, vysuší (Na2SO4) a zakoncentrují. Zbytek se čistí pomocí flash chromatografie (silikagel, 1% methanol v chloroformu), čímž se získá příslušná kyselina.
Obecný postup H. Syntéza močovin přes acylazid
Kapka DMF a oxalylchlorid (88 μΐ, 1 mmol) se přidá při 0 °C k roztoku karboxylové kyseliny (0,5 mmol) vbezvodém dichlormethanu (2 ml). Obsah se míchá 10 min při 0 °C a • · .:. ·..· ..· · potom 1 h při 25 °C. Těkavé složky se odstraní za vakua a zbytek se rozpustí v dichlorethanu (4 ml). Přidá se azid sodný (195 mg, 3 mmol) a směs se zahřívá 3 h při 80 °C. Výsledný roztok isokyanátu se ochladí a přidá se amin (1 mmol). Výsledná směs se zahřívá 12 h při 80 °C. Rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce a zbytek se čistí pomocí flash chromatografie [silikagel, ethylacetát-dichloromethane (1 : 4) ], čímž se získá příslušná močovina.
Obecný postup I. Reduktivní aminace
Amin se rozpustí v suchém THF (0,1 — 1 M) v baňce s kulatým dnem a potom se k tomuto roztoku přidá aldehyd nebo keton (1 ekvivalent nebo slabý přebytek) a míchá se několik minut při 25 °C. Přidá se triacetoxyborohydrid sodný (2 ekvivalenty) a směs se míchá při pokojové teplotě. Reakční směs se potom promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, vysuší a zakoncentrují za vakua, čímž se získá produkt jako sekundární nebo terciární amin.
Obecný postup J. Příprava močovin přes karbamoylchlorid
Sekundární amin (1 ekvivalent) se rozpustí v suchém DCM (0,1 - 1 M) a přidá se triethylamin (1-3 ekvivalenty). Potom se při -20 °C přidá trifosgen (1-3 ekvivalenty). Po několika hodinách při 25 °C se k reakční směsi přidá primární nebo sekundární amin (1 ekvivalent). Po spotřebování výchozí látky se směs zpracuje vodou. Zakoncentrování za vakua poskytne produkt močovinu.
Obecný postup K. Alkylace aminu
Amin se rozpustí v suchém DMF a k roztoku se přidá uhličitan alkalického kovu (1-5 ekvivalentů). Přidá se alkylhalogenid nebo alkylsulfonát (1-5 ekvivalentů) a výsledná směs se míchá několik hodin při 0 °C až 100 °C. Směs se podrobí zpracování vodou. Vysušení a zakoncentrování poskytne alkylovaný amin.
Obecný postup L. Příprava aminu zakotveného na polymemím nosiči
Primární nebo sekundární amin (5 ekvivalentů) se rozpustí v DCE (1-5 M), potom se k roztoku přidá pevný nosič 2-(4-formyl-3-methoxyfenoxy)ethyl-funkcionalizovaný polystyren (1 ekvivalent, na základě vysycení aldehydové funkce) a míchá se 30 min. Ke směsi se přidá kyselina octová (0,5 ekvivalentu) a následně triacetoxyborohydrid sodný (5 ekvivalentů). Směs pryskyřice se třepe 4 - 48 h při 25 °C, potom se ve třech cyklech promyje postupně
DMF/methanolem/DCM. Potom se pryskyřice suší ve vakuu, čímž se získá primární nebo sekundární amin zakotvený na pevném nosiči.
Obecný postup M. Příprava karbamoylchloridu zakotveného na polymemím nosiči
Na primární nebo sekundární 4-aminomethyl-3-methoxyfenoxy)-l-ethylpolystyren jako pevný nosič (1 ekvivalent) se působí trifosgenem (2 ekvivalenty) v přítomnosti DCM (0,1 - 3 M) a diisopropylethylaminu (3 - 10 ekvivalentů). Potom se produkt zakotvený na pevném nosiči promyje ve třech cyklech postupně DMF/methanolem/DCM. Potom se pryskyřice suší ve vakuu, čímž se získá odpovídající karbamylchlorid.
Obecný postup N. Příprava močovin zakotvených na polymemím nosiči z karbamoylchloridu
Karbamylchlorid zakotvený na polymemím nosiči (1,0 g, 1,46 mmol, 1 ekvivalent) se nechá reagovat s primárním nebo sekundárním aminem (3-10 ekvivalentů) v přítomnosti DCE (0,02 - 3 M) a diisopropylethylaminu (3 - 20 ekvivalentů). Po 1 - 10 h se pryskyřice promyje ve třech cyklech DMF/methanolem/DCM a vysuší se ve vakuu, čímž se získá močovina.
Obecný postup O. Alkylace močovinového, karbamátového nebo amidového dusíku na polymemím nosiči
Terobutoxid draselný (3-10 ekvivalentů) se přidá k příslušné močovině, karbamátu nebo amidu zakotvenému na polymemím nosiči mající volnou NH skupinu (1 ekvivalent, 0,117 g, 0,73 mmol). Směs pryskyřice se třepe 1 h při 25 °C a potom se přidá alkylhalogenid nebo alkylsulfonát 3-10 ekvivalentů. Po 16 h se polymer promyje ve třech cyklech DMF/methanolem/DCM a vysuší se ve vakuu, čímž se získá alkylovaný produkt.
Obecný postup P. Odštěpení od pevného nosiče
Na polymer se působí při 25 °C roztokem TFA (5 - 50 % objemových v DCM, přebytek), čímž se produkt odštěpí od polymemího nosiče. Filtrace a zakoncentrování za vakua poskytne produkt.
Obecný postup Q. Příprava ΛζΟ-dimethyl-TV-hydroxykarboxamidů
Na karboxylovou kyselinu (1 ekvivalent) v DCM (0,02 - 2 M) se působí N, O-dimethylhydroxylaminem hydrochloridem (1 ekvivalent) a triethylaminem (1 ekvivalent), a přidá se DCC, EDC, nebo jiné karbodiimidové činidlo (1 ekvivalent). Po 1 - 24 h se roztok
zakoncentruje za vakua a zbytek se odstraní filtrací. Směs se může alternativně zpracovat vodou. Filtrát se zakoncentruje za vakua. Produkt se použije přímo nebo se přečistí chromatografii na silikagelu.
Obecný postup R. Příprava ketonů z N, O-dimethyl-A-hydroxykarboxamidů
Organolithné nebo organohořečnaté činidlo, buď připravené in šitu nebo koupené, se nechá v THF nebo etheru (0,02 - 1 M) reagovat s ΛζΟ-dimethyl-A-hydroxykarboxamidy (1 ekvivalent) při teplotách od -20 °C do 25 °C. Jakmile se spotřebuje výchozí amid, tak se směs zpracuje vodou. Zakoncentro vání za vakua poskytne produkt keton.
Obecný postup Sl. Příprava sekundárního alkoholu z ketonu
Na keton (1 ekvivalent) v ethanolu nebo methanolu (0,02 - 2 M) se působí borohydridem sodným (0,25 - 2 ekvivalenty) při 0 °C až 25 °C, a následné zpracování vodou poskytne sekundární alkohol.
Obecný postup S2. Příprava sekundárního alkoholu z ketonu
Na keton (1 ekvivalent) v THF nebo etheru (0,02 - 2 M) se působí při -78 °C až 25 °C aluminiumhydridovým činidlem jako např. L1AIH4 (0,25 - 2 ekvivalenty), a následné přerušení reakce a filtrace poskytne sekundární alkohol.
Obecný postup S3. Příprava terciárního alkoholu z ketonu
Na keton (1 ekvivalent) v THF nebo etheru (0,02 - 2 M) se působí při -78 °C až 25 °C organolithným nebo organohořečnatým činidlem. Zpracování vodou poskytne terciární alkohol.
Obecný postup T. Příprava chlorformiátů
Na roztok alkoholu (1 ekvivalent, 0,259 g, 1,0 mmol) v DCM (0,02 - 2 M, 10 ml) se působí při -20 °C triethylaminem (přebytek) a fosgenem (1,5 ekvivalentu, roztok v toluenu) a směs se míchá 1 - 5 h. Přebytek fosgenu a triethylaminu se odstraní za vakua. Chlorformiátový produkt se ihned použije.
• · • · ·
• · • · · • ·· · ·
Obecný postup U. Příprava karbamátů
Na roztok chlorformiátu (1 ekvivalent) v DCM (0,02 - 2 M) se působí terciárním aminem (2-5 ekvivalentů) a primárním nebo sekundárním aminem (1 ekvivalent). Po spotřebování výchozí látky se směs zpracuje vodou. Zakoncentrování za vakua poskytne produkt karbamát.
Obecný postup X. Příprava močovin přes karbonyldiimidazol
Sekundární amin (1 ekvivalent) se rozpustí v DCE (0,1 - 1 M) a k roztoku se přidá katalytické množství DMAP (5 mg). Potom se přidá karbonyldiimidazol (1 - 1,5 ekvivalentu) a reakční směs se zahřívá 1 h při 80 °C. Po zpozorovaní sraženiny se do reakční směsi přidá primární nebo sekundární amin (1 ekvivalent). Po spotřebování výchozí látky se směs chromatografuje na silikagelu ve směsi ethylacetát a hexan (3 : 7), čímž se získá požadovaná močovina.
Příklad 1
Thiazol-2-ylamid 2-(3,4-dichlorfenoxy)hexanové kyseliny
2-(3,4-Dichlorfenoxy)hexanová kyselina (0,3 g, 55 %) se připraví zethyl-2hydroxyhexanoátu (0,32 g, 2,0 mmol) a 3,4-dichlorfenolu (0,39 g, 2,4 mmol) podle obecného postupu A. Roztok této kyseliny (69 mg, 0,25 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku thiazol-2-ylamidu 2-(3,4-dichlorfenoxy)hexanové kyseliny (64 mg, 72 %).
LCMS (m/z): 360 (M+H)+ rH NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,89 (t, 3H), 1,30-1,51 (m, 4H), 2,02 (m, 2H), 4,73 (t, 1H), 6,76 (dd, 1H), 7,03 (dd, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 9,98 (br, 1H).
• · • · · · ♦ · • · * · • · · · · • · · · ·
Příklad 2
2-(4-Fluorfenoxy)-A-1,3 -thiazol-2-ylhexanamid
2-(4-Fluorfenoxy)hexanová kyselina (0,23 g, 52 %) se připraví z ethyl-2hydroxyhexanoátu (0,32 g, 2,0 mmol) a 4-fluorfenolu (0,27 g, 2,4 mmol) podle obecného postupu A. Roztok této kyseliny (56 mg, 0,25 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-fluorfenoxy)A-l,3-thiazol-2-ylhexanamidu (58 mg, 76 %).
LCMS (m/z): 309 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0,89 (t, 3H), 1,32-1,50 (m, 4H), 1,99 (m, 2H), 4,69 (t, 1H), 6,816,84 (m, 2H), 6,94-7,02 (m, 3H), 7,50 (d, 1H), 10,24 (br, 1H).
Příklad 3
2-(4-Methoxyfenoxy)-jV-1,3 -thiazol-2-ylhexanamid
2-(4-Methoxyfenoxy)hexanová kyselina (0,23 g, 48 %) se připraví z ethyl-2hydroxyhexanoátu (0,32 g, 2,0 mmol) a 4-methoxyfenolu (0,3 g, 2,4 mmol) podle obecného postupu A. Roztok této kyseliny (60 mg, 0,25 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-methoxyfenoxy)-jV-l,3-thiazol-2-ylhexanamidu (130 mg, 82 %).
LCMS (m/z): 321 (M + H)+ JH NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,89 (t, 3H), 1,31-1,52 (m, 4H), 1,98 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,67 (t, 1H), 6,82 (m, 4H), 7,01 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 10,33 (br, 1H).
• «
0000
Příklad 4
2-(4-Methoxyfenoxy)-A-pyrid-2-ylhexanamid
Roztok 2-(4-Methoxyfenoxy)hexanové kyseliny (60 mg, 0,25 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (56 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-methoxyfenoxy)-A-pyrid-2-ylhexanamidu (58 mg, 75 %).
LCMS (zra/z): 315 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0,89 (t, 3H), 1,32-1,52 (m, 4H), 1,98 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,55 (t, 1H), 6,82 (dd, 2H), 6,90 (dd, 2H), 7,03 (m, 2H), 7,70 (t, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,83 (br, 1H).
Příklad 5
2-(3,4-Dichlorfenoxy)-4-methyl-A-1,3 -thiazol-2-ylpentanamid
2-(3,4-Dichlorfenoxy)-4-methylpentanová kyselina (0,26 g, 46 %) se připraví z methyl-2hydroxy-4-methylpentanoátu (0,32 g, 2,0 mmol) a 3,4-dichlorfenolu (0,39 g, 2,4 mmol) podle obecného postupu A. Roztok této kyseliny (69 mg, 0,25 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s
2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(3,4dichlorfenoxy)-4-methyl-7V-l,3-thiazol-2-ylpentanamidu (74 mg, 82 %).
LCMS (m/z): 359 (M+H)+
·..· .:. ·..· ’·· : JH NMR (400 MHz, CDC13): 8 0,99 (m, 4H), 1,80 (m, 1H), 1,93 (m, 2H), 4,74 (m, 1H), 6,71 (m: 1H), 6,96 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,54 (s, 1H), 10,50 (br, 1H).
Příklad 6
2-( 1,1 ’ -Bifenyl-4-yloxy)-A-1,3 -thiazol-2-ylhexanamid
2-(4-Fenylfenoxy)hexanová kyselina (0,15 g, 26 %) se připraví z ethyl-2-hydroxyhexanoátu (0,32 g, 2,0 mmol) a 4-hydroxybifenylu (0,39 g, 2,4 mmol) podle obecného postupu A. Roztok této kyseliny (71 mg, 0,25 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(1,1’-bifenyl-4-yloxy)-JV-1,3-thiazol-2-ylhexanamidu (60 mg, 66 %).
LCMS (m/z): 367 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0,90 (t, 3H), 1,34-1,54 (m, 4H), 2,04 (m, 2H), 4,82 (t, 1H), 6,95 (dd, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,31-7,53 (m, 8H), 10,45 (br, 1H).
Příklad 7
2-(4-Isopropylfenoxy)-7V-1,3-thiazol-2-ylhexanamid
2-(4-Isopropylfenoxy)hexanová kyselina (0,23 g, 46 %) se připraví z ethyl-2-hydroxyhexanoátu (0,32 g, 2,0 mmol) a 4-isopropylfenolu (0,33 g, 2,4 mmol) podle obecného postupu A. Roztok této kyseliny (63 mg, 0,25 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-isopropylfenoxy)-/V-l,3-thiazol-2ylhexanamidu (68 mg, 82 %).
LCMS (m/z)·. 333 (M + H)+
Ή NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0,89 (t, 3H), 1,21 (dd, 6H), 1,32-1,50 (m, 4H), 2,00 (m, 2H),
2,84 (m, 1H), 4,74 (m, 1H), 6,84 (dd, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,14 (dd, 2H), 7,47 (d, 1H), 9,95 (br, 1H).
Příklad 8
2-(3-Methoxy fenoxy)-JV-1,3-thiazol-2-ylhexanamid
2-(3-Methoxyfenoxy)hexanová kyselina (0,37 g, 82 %) se připraví z 2-bromhexanové kyseliny (0,39 g, 2,0 mmol) a 3-methoxyfenolu (0,25 g, 2,0 mmol) podle obecného postupu B. Roztok této surové kyseliny (60 mg, 0,25 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(3-methoxyfenoxy)-iV-l,3-thiazol-2-ylhexanamidu (61 mg, 75 %).
LCMS (m/z)·. 321 (M + H)+ JH NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,89 (t, 3H), 1,30-1,51 (m, 4H), 1,99 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,77 (t, 1H), 6,47-6,59 (m, 3H), 7,00 (d, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 10,05 (br, 1H).
• · • · · · ·
Příklad 9
2-(2,3-Dimethoxyfenoxy)-jV-1,3-thiazol-2-ylhexanamid
2-(2,3-Dimethoxyfenoxy)hexanová kyselina (0,34 g, 64 %) se připraví z kyseliny 2-bromhexanové (0,39 g, 2,0 mmol) a 2,3-dimethoxyfenolu (0,31 g, 2,0 mmol) podle obecného postupu B. Roztok této surové kyseliny (67 mg, 0,25 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(2,3-dimethoxyfenoxy)-7V-l,3-thiazol-2-ylhexanamidu (64 mg, 73 %).
LCMS (m/z): 351 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0,92 (t, 3H), 1,40 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,98-2,12 (m, 2H),
3,84 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,71 (t, 1H), 6,60-6,66 (m, 2H), 6,95-6,98 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 10,80 (br, 1H).
Příklad 10
2-(3,4-Dimethoxyfenoxy)-jV-1,3 -thiazol-2-ylhexanamid
2-(3,4-Dimethoxyfenoxy)hexanová kyselina (0,34 g, 63 %) se připraví z kyseliny 2-bromhexanové (0,39 g, 2,0 mmol) a 3,4-dimethoxyfenolu (0,31 g, 2,0 mmol) podle obecného postupu B. Roztok této surové kyseliny (67 mg, 0,25 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat * · · • · · • · · · • · ·· ♦ • > · • · ♦ · • · · · ·· s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(3,4-dimethoxyfenoxy)-ŤV-l,3-thiazol-2-ylhexanamidu (61 mg, 69 %).
LCMS (m/z): 351 (M + H)+ ‘Η NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,90 (t, 3H), 1,32-1,51 (m, 4H), 1,98-2,02 (m, 2H), 3,81 (s, 3H),
3,85 (s, 3H), 4,71 (t, 1H), 6,37 (m, 1H), 6,53 (m, 1H), 6,71 (dd, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 10,00 (br, 1H).
Příklad 11
2-(3,5-Dimethoxyfenoxy)-/V-1,3-thiazol-2-ylhexanamid
2-(3,5-Dimethoxyfenoxy)hexanová kyselina (0,43 g, 81 %) se připraví z kyseliny 2-bromhexanové (0,39 g, 2,0 mmol) a 3,5-dimethoxyfenolu (0,31 g, 2,0 mmol) podle obecného postupu B. Roztok této surové kyseliny (67 mg, 0,25 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(3,5-dimethoxyfenoxy)-7V-l,3-thiazol-2-ylhexanamidu (77 mg, 89 %).
LCMS (m/z): 351 (M + H)+ ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,89 (t, 3H), 1,31-1,49 (m, 4H), 1,98-2,02 (m, 2H), 3,75 (s, 6H), 4,76 (t, 1H), 6,09 (d, 2H), 6,12 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 9,75 (br, 1H).
• · • · • 9 · ···· • · • ·
Příklad 12
2-(2-Naftyloxy)-/V-l,3-thiazol-2-ylhexanamid
2-(2-Nafityloxy)hexanová kyselina (0,39 g, 75 %) se připraví z kyseliny 2-bromhexanové (0,39 g, 2,0 mmol) a 2-nafítolu (0,29 g, 2,0 mmol) podle obecného postupu B. Roztok této surové kyseliny (65 mg, 0,25 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(2-naftyloxy)-/V-l,3-thiazol-2-ylhexanamidu (62 mg, 73 %).
LCMS (m/z): 341 (M + H)+ ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,90 (t, 3H), 1,32-1,56 (m, 4H), 2,03-2,11 (m, 2H), 4,95 (t, 1H), 7.04 (m, 1H), 7,15-7,51(m, 5H), 7,70 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 9,77 (br, 1H).
Příklad 13
2-(2,4-Difluorfenoxy)-/V-1,3-thiazol-2-ylhexanamid
2-(2,4-Difluorfenoxy)hexanová kyselina (0,34 g, 71 %) se připraví z kyseliny 2-bromhexanové (0,39 g, 2,0 mmol) a 2,4-difluorfenolu (0,26 g, 2,0 mmol) podle obecného postupu B. Roztok této surové kyseliny (61 mg, 0,25 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(2,4-difluorfenoxy)-7V-l,3-thiazol-2-ylhexanamidu (61 mg, 74 %).
LCMS (m/z): 327 (M + H)+ • » φ ♦ • φ · • ··· · ’Η NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 1,25-1,54 (m, 7Η), 1,98-2,05 (m, 2Η), 4,69 (t, 1Η), 6,76 (m 1H), 6,86-7,01 (m, 3H), 7,58 (m, 1H), 10,9 (br, 1H).
Příklad 14
2-(3,4-Difluorfenoxy)-/V-1,3 -thiazol-2-ylhexanamid
H3C
F
F
2-(3,4-Difluorfenoxy)hexanová kyselina (0,4 g, 82 %) se připraví z kyseliny 2-bromhexanové (0,39 g, 2,0 mmol) a 3,4-difluorfenolu (0,26 g, 2,0 mmol) podle obecného postupu B. Roztok této surové kyseliny (61 mg, 0,25 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(3,4-diťluorfenoxy)-/V-l,3-thiazol-2-ylhexanamidu (71 mg, 88 %).
LCMS (m/z): 327 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0,89 (t, 3H), 1,32-1,50 (m, 4H), 1,97-2,03 (m, 2H), 4,69 (t, 1H), 6,59 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 7,03-7,11 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 10,1 (br, 1H).
Příklad 15
2-( 1,3-Benzdioxol-5-yloxy)-/V-1,3-thiazol-2-ylhexanamid
O
ú-0
2-(3,4-Methylendioxyfenoxy)hexanová kyselina (0,42 g, 83 %) se připraví z kyseliny 2-bromhexanové (0,39 g, 2,0 mmol) a 3,4-methylendioxyfenolu (0,28 g, 2,0 mmol) podle obecného postupu B. Roztok této surové kyseliny (63 mg, 0,25 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(l,3-benzdioxol-5-yloxy)-7V-l,3-thiazol-2-ylhexanamidu (75 mg, 91 %).
LCMS (m/z): 335 (M + H)+ ‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,89 (t, 3H), 1,31-1,49 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 4,65 (t, 1H), 5,93 (m, 2H), 6,33 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,47 (m, 1H), 9,89 (br, 1H).
Příklad 16
2-(4-Methansulfbnylfenoxy)-JV-1,3 -thiazol-2-ylhexanamid
2-(4-Methansulfonylfenoxy)hexanová kyselina (0,37 g, 66 %) se připraví z kyseliny 2-bromhexanové (0,39 g, 2,0 mmol) a 4-methansulfonylfenolu (0,35 g, 2,0 mmol) podle obecného postupu B. Roztok této surové kyseliny (70 mg, 0,25 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-methansulfonylfenoxy)-/V-l,3-thiazol-2-ylhexanamidu (80 mg, 88 %).
LCMS (m/z): 369 (M + H)+ ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,90 (t, 3H), 1,35-1,52 (m, 4H), 2,07 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 4,87 (t, 1H), 7,02 (dd, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,86 (m, 1H), 10,45 (br, 1H).
Příklad 17
2-(2,4,6-Trichlorfenoxy)-/V-1,3 -thiazol-2-ylhexanamid
Cl
Cl
O.
Cl
H
CH3 • · · φ φ φ • φφφ « ·· · φ φ φ φ φφφ φ φ ·ΦΦΦ • φ φ • Φ φ
2-(2,4,6-Trichlorfenoxy)hexanová kyselina (0,48 g, 76 %) se připraví z kyseliny 2-bromhexanové (0,39 g, 2,0 mmol) a 2,4,6-trichlorfenolu (0,4 g, 2,0 mmol) podle obecného postupu B. Roztok této surové kyseliny (80 mg, 0,25 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(2,4,6-trichlorfenoxy)-7V-l,3-thiazol-2-ylhexanamidu (77 mg, 79 %).
LCMS (m/z): 393 (M + H)+ ‘H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0,87 (t, 3H), 1,31 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,85-2,09 (m, 2H), 4,92 (t, 1H), 7,02 (dd, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 10,24 (br, 1H).
Příklad 18
2-(2,4-Dichlorfenoxy)-/V-1,3 -thiazol-2-ylhexanamid
2-(2,4-Dichlorfenoxy)hexanová kyselina (0,4 g, 72 %) se připraví z kyseliny 2-bromhexanové (0,39 g, 2,0 mmol) a 2,4-dichlorfenolu (0,33 g, 2,0 mmol) podle obecného postupu B. Roztok této surové kyseliny (69 mg, 0,25 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(2,4-dichlorfenoxy)-7V-l,3-thiazol-2-ylhexanamidu (81 mg, 91 %).
LCMS (m/z): 359 (M + H)+ JH NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,90 (t, 3H), 1,32-1,50 (m, 4H), 2,04-2,08 (m, 2H), 4,80 (t, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 9,98 (br, 1H).
·· « · • « ♦ ·
9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 · 99999 99999
9 9 9 9 9
99 99 9
Příklad 19
2-(4-Fenoxyfenoxy)-7V-1,3-thiazol-2-ylhexanamid
2-(4-Fenoxyfenoxy)hexanová kyselina (0,52 g, 87 %) se připraví z kyseliny 2-bromhexanové (0,39 g, 2,0 mmol) a 4-fenoxyfenolu (0,37 g, 2,0 mmol) podle obecného postupu B. Roztok této surové kyseliny (75 mg, 0,25 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-fenoxyfenoxy)-lV-l,3-thiazol-2-ylhexanamidu (87 mg, 92 %).
LCMS (m/z): 383 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0,90 (t, 3H), 1,33-1,54 (m, 4H), 2,01 (m, 2H), 4,72 (t, 1H), 6,877,08 (m, 8H), 7,30 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 10,07 (br, 1H).
Příklad 20
2-(4-Kyanofenoxy)-A-1,3-thiazol-2-ylhexanamid
2-(4-Kyanofenoxy)hexanová kyselina (0,35 g, 75 %) se připraví z kyseliny 2-bromhexanové (0,39 g, 2,0 mmol) a 4-kyanofenolu (0,24 g, 2,0 mmol) podle obecného postupu B. Roztok této surové kyseliny (58 mg, 0,25 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-kyanofenoxy)-2V-l,3-ťhiazol-2-ylhexanamidu (67 mg, 86 %).
9
0 9
9999
999
9 9
9 999
LCMS (m/z): 316 (M + H)+ ‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,91 (t, 3H), 1,32-1,49 (m, 4H), 2,02-2,06 (m, 2H), 4,85 (t, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,04 (d, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 9,65 (br, 1H).
Příklad 21
2-(4-Chlor-3-trifluormethylfenoxy)-A-1,3 -thiazol-2-ylhexanamid
Cl
H3C
F
F
F
2-(4-Chlor-3-trifluormethylfenoxy)hexanová kyselina (0,50 g, 82 %) se připraví z kyseliny 2-bromhexanové (0,39 g, 2,0 mmol) a 4-chlor-3-trifluormethylfenolu (0,39 g, 2,0 mmol) podle obecného postupu B. Roztok této surové kyseliny (77 mg, 0,25 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-chlor-3-trifluormethylfenoxy)-A-l,3-thiazol-2-ylhexanamidu (80 mg, 82 %).
LCMS (m/z): 393 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,91 (t, 3H), 1,35-1,49 (m, 4H), 2,00-2,04 (m, 2H), 4,79 (t, 1H), 6,99 (dd, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,25-7,49 (m, 3H), 9,90 (br, 1H).
Příklad 22
2-(4-Methoxyfenoxy)-A-1,3-thiazol-2-ylhexanamid
Roztok ethyl-2-bromheptanoátu (0,47 g, 2,0 mmol) v DMF (2 ml) se při 0 °C rychle přidá ke směsi 4-methoxyfenolu (0,25 g, 2,0 mmol) and řerc-butoxidu draselného (235 mg, 2,1 mmol) ** • · · v DMF (4 ml). Reakční směs se míchá 15 h při 25 °C. Obsah se nalije do vody (20 ml) a extrahuje se etherem (2 x 20 ml). Spojené extrakty se zakoncentrují a zbytek se rozpustí v THF (5 ml). K tomuto THF roztoku se přidá 1 N hydroxid lithný (10 ml) a obsah se míchá 2 h. Výsledná směs se nalije do studené 1 N HCI (10 ml) a extrahuje se etherem (2 x 20 ml). Spojené extrakty se promyjí solankou, vysuší (Na2SO4) a zakoncentrují za vakua, čímž se získá požadovaná kyselina (0,43 g, 82 %).
Roztok této surové kyseliny (63 mg, 0,25 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-methoxyfenoxy)-/V-l,3-thiazol-2-ylhexanamidu (65 mg, 78 %).
LCMS (m/z): 335 (M + H)+ JH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0,86 (t, 3H), 1,27-1,30 (m, 2H), 1,46-1,51 (m, 2H), 1,94-1,99 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,67 (t, 1H), 6,77-6,87 (m, 4H), 7,00 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 10,15 (br, 1H).
Příklad 23
2-(4-Fluorfenoxy)-ŤV-1,3-thiazol-2-ylhexanamid
Roztok ethyl-2-bromheptanoátu (0,47 g, 2,0 mmol) v DMF (2 ml) se při 0 °C rychle přidá ke směsi 4-fluorfenolu (0,22 g, 2,0 mmol) and Zerc-butoxidu draselného (235 mg, 2,1 mmol) v DMF (4 ml). Reakční směs se míchá 15 h při 25 °C. Obsah se nalije do vody (20 ml) a extrahuje se etherem (2 x 20 ml). Spojené extrakty se zakoncentrují a zbytek se rozpustí v THF (5 ml). K tomuto THF roztoku se přidá 1 N hydroxid lithný (10 ml) a obsah se míchá 2 h. Výsledná směs se nalije do studené 1 N HCI (10 ml) a extrahuje se etherem (2 x 20 ml). Spojené extrakty se promyjí solankou, vysuší (Na2SO4) a zakoncentrují za vakua, čímž se získá požadovaná kyselina (0,35 g, 74 %).
· 9 · • ··· 9 ·
Roztok této surové kyseliny (60 mg, 0,25 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-fluorfenoxy)-AM,3-thiazol-2-ylhexanamidu (65 mg, 78 %).
LCMS (m/z): 323 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0,86 (t, 3H), 1,29 (m, 4H), 1,48 (m, 2H), 1,98-2,01 (m, 2H), 4,70(m, 1H), 6,84-7,00 (2 m, 4H), 7,01 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 10,00 (br, 1H).
Příklad 24
2-(3,4-Dichlorfenoxy)-3-cyklopentyl-N-1,3 -thiazol-2-ylpropanamid
Cl
2-(3,4-Dichlorfenoxy)-3-cyklopentylpropanová kyselina (0,43 g, 72 %) se připraví z kyseliny 2-brom-3-cyklopentylpropanové (0,44 g, 2,0 mmol) a 3,4-dichlorfenolu (0,33 g, 2,0 mmol) podle obecného postupu B. Roztok této surové kyseliny (75 mg, 0,25 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(3,4-díchlorfenoxy)-3-cyklopentyl-iV-l,3-thiazol-2-ylpropanamidu (75 mg, 78 %). LCMS (m/z): 385 (M + H)+ JH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,16 (m, 2H), 1,50-2,08 (několik m, 9H), 4,73 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 10,50 (br, 1H).
Příklad 25
2-(4-Methoxyfenoxy)-3 -cyklopentyl-7V-1,3 -thiazol-2-ylpropanamid
O.
z*o · · · · · · · * · ·♦ ··· ·· ·· »♦ *
2-(4-Methoxyfenoxy)-3-cyklopentylpropanová kyselina (0,36 g, 68 %) se připraví z kyseliny 2-brom-3-cyklopentylpropanové (0,44 g, 2,0 mmol) a 4-methoxyfenolu (0,25 g, 2,0 mmol) podle obecného postupu B. Roztok této surové kyseliny (65 mg, 0,25 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-methoxyfenoxy)-3-cyklopentyl-A-l,3-thiazol-2-ylpropanamidu (73 mg, 85 %). LCMS (m/z): 347 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,16 (m, 2H), 1,50-2,08 (několik m, 9H), 3,75 (s, 3H), 4,67 (m, 1H), 6,81 (m, 4H), 7,00 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 10,59 (br, 1H).
Příklad 26
Thiazol-2-ylamid 2-(4-chlorfenylsulfanyl)hexanové kyseliny
Diisopropyl-azodikarboxylát (0,47 ml, 2,4 mmol) se za míchání při 0 °C přidá ke směsi ethyl-2-hydroxyhexanoátu (0,32 g, 2,0 mmol), 4-chlorbenzenthiolu (0,35 g, 2,4 mmol) a trifenylfosfinu (0,63 g, 2,4 mmol) v bezvodém THF (6 ml). Směs se míchá 1 h při 0 °C a potom 8 h při 25 °C. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se přečistí flash chromatografií [silikagel, ethylacetát-hexan (1 : 20) ], čímž se získá ethyl-2-(4-chlorfenylthio)hexanoát (0,22 g, 35%). Ten se rozpustí v THF (4 ml) a přidá se 1 M roztok hydroxidu lithného (10 ml) a výsledná směs se míchá 2 h při 25 °C. Okyselením zředěnou HCI a následnou extrakcí etherem (2 x 20 ml) se získá 2-(4-chlorfenylthio)hexanová kyselina (183 mg, 91 %).
Roztok této kyseliny (64 mg, 0,25 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku thiazol-2-ylamidu 2-(4-chlorfenylsulfanyl)hexanové kyseliny (74 mg, 82 %).
LCMS (m/z): 341 (M + H)+ 'li NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0,89 (t, 3H), 1,33-1,56 (m, 4H), 1,82 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 3,74 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,42 (d, 1H), 11,52 (br, 1H).
• · • 9
9 « 9 9
999 · 9 «9999
Příklad 27
Pyrid-2-ylamid 2-(4-chlorfenylsulfanyl)hexanové kyseliny
Cl
H3C
Roztok 2-(4-chlorfenylthio)hexanové kyseliny (64 mg, 0,25 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (56 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku pyrid-2-ylamidu 2-(4-chlorfenylsulfanyl)hexanové kyseliny (70 mg, 85 %).
LCMS (m/z): 335 (M + H)+
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,91 (t, 3H), 1,35-1,56 (m, 4H), 1,82-1,87 (m, ÍH), 1,96-2,02 (m, ÍH), 3,73 (t, ÍH), 7,03-7,06 (m, ÍH), 7,22-7,25 (m, 2H), 7,30-7,33 (m, 2H), 7,67-7,71 (m, ÍH), 8,14 (d, ÍH), 8,26-8,28 (m, ÍH), 8,80 (br, ÍH).
Příklad 28
2-(Indol-1 -yl)-V-( 1,3-thiazol-2-yl)hexanamid
H
N
2-Brom-7V-l,3-thiazol-2-ylheptanamid se připraví z 2-bromhexanové kyseliny (0,19 g, 1 mmol) a 2-aminothiazolu (0,1 g, 1 mmol) podle obecného postupu E. K reakční směsi se přidá indolin (0,3 g, 2,5 mmol) a směs se zahřívá 12 h při 80 °C. Reakční směs se zakoncentruje a přečistí kolonovou chromatografií (silikagel, 10-20% ethyl-acetát v hexanu), čímž se získá 2-(indol-l-yl)-V-(l,3-thiazol-2-yl)hexanamid (120 mg, 38 %).
LCMS (m/z): 316 (M + H)+ • ft ·* • · · · • · « · • · ··* • · · ·· ·· • · · • ···· • ·
·♦ ·
Příklad 29
3-(4-Chlorfenyl)-TV-pyrid-2-yl-3-(tetrahydro-2/7-thiopyran-4-ylamino)propanamid
3-(4-Chlorfenyl)-/7-pyrid-2-yl-3-(tetrahydro-2/7-thiopyran-4-ylamino)propanamid (206 mg, 55 %) se připraví z 3-7V-Boc-3-(4-chlorfenyl)propanové kyseliny (300 mg, 1 mmol), 2-aminopyridinu (225 mg, 2,4 mmol) a 4-tetrahydrothiopyranonu (127 mg, 1,1 mmol) podle obecného postupu F.
LCMS (m/z): 3ΊΊ (M + 2H)+
Příklad 30
-(4-Chlorfenyl)-3 -(tetrahydro-2/7-thiopyran-4-ylamino)-7V-1,3 -thiazol-2-yl-propanamid
H
-(4-Chlorfenyl)-3 -(tetrahydro-2//-thiopyran-4-ylamino)-2V-1,3 -thiazol-2-yl-propanamid (198 mg, 52 %) se připraví z 3-7V-Boc-3-(4-chlorfenyl)propanové kyseliny (300 mg, 1 mmol), 2-aminothiazolu (240 mg, 2,4 mmol) a 4-tetrahydrothiopyranonu (127 mg, 1,1 mmol) podle obecného postupu F.
LCMS (m/z): 383 (M + 2H)+ • V ·· • » * «
9 9 9
9 999
9 9
9 9
9
9 9
9999
Příklad 31
2-(3,4-Dichlorbenzyloxy)-2-(4-chlorfenyl)-/V-pyrid-2-ylacetamid
Roztok methylesteru 4-chlormandlové kyseliny (402 mg, 2 mmol) a 3,4-dichlorbenzylbromidu (0,48 g, 2 mmol) v bezvodém etheru (10 ml) se přidá k suspenzi oxidu stříbrného (1 g) v etheru (10 ml) a směs se míchá 2 dny. Veškerá pevná látka se odfiltruje a filtrát se zakoncentruje a přečistí kolonovou chromatografii (silikagel, 10% ethyl-acetát v hexanu), čímž se získá příslušný ester. Hydrolýza tohoto esteru se provádí podle obecného postupu A za vzniku 2-(3,4-dichlorbenzyloxy)-2-(4-chlorfenyl)octové kyseliny (358 mg, 52 %). Roztok této kyseliny (86 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (57 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(3,4-dichlorbenzyloxy)-2-(4-chlorfenyl)-jV-pyrid-2-ylacetamidu (72 mg, 68 %).
LCMS (m/z): 421 (M + H)+
NMR (400 MHz, CDC13): δ 4,52 (dd, 2H), 4,90 (s, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,377,44 (m, 6H), 7,68 (m, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,29 (m, 1H), 9,06 (br, 1H).
Příklad 32
2-(3,4-Dichlorbenzyloxy)-2-(4-chlorfenyl)-A-1,3 -thiazol-2-ylacetamid
Cl
9
9 9
9
9 • 9
9
9
9
999 9 9 9 9
2-(3,4-Dichlorbenzyloxy)-2-(4-chlorfenyl)octová kyselina (86 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(3,4-dichlorbenzyloxy)-2-(4-chlorfenyl)-7V-l,3-thiazol-2-ylacetamidu (68 mg, 65 %).
LCMS (m/z): 427 (M + H)+
Příklad 33
2-(4-Chlorfenyl)-2-(4-methylfenoxy)-A-pyrid-2-ylacetamid
Cl κι
2-(4-Methylfenoxy)-2-(4-chlorfenyl)octová kyselina (276 mg, 50 %) se připraví z methylesteru 4-chlormandlové kyseliny (402 mg, 2 mmol), 4-methylfenolu (260 mg,
2,4 mmol) podle obecného postupu A. Roztok této kyseliny (70 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-chlorfenyl)-2-(4-methylfenoxy)-jV-pyrid-2-ylacetamidu (63 mg, 72 %).
LCMS (m/z): 354 (M + H)+
Příklad 34
2-(4-Chlorfenyl)-2-(4-methylfenoxy)-/V-1,3-thiazol-2-ylacetamid
Cl
Roztok 2-(4-methylfenoxy)-2-(4-chlorfenyl)octové kyseliny (70 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-chlorfenyl)-2-(4-methylfenoxy)-jV-l,3-thiazol-2-ylacetamidu (66 mg, 74 %).
LCMS (m/z): 359 (M + H)+
‘Η NMR (400 MHz, CDCb): δ 2,26 (s, 3H), 5,70 (s, 1H), 6,81 (d, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,05-7,08 (dd, 2H), 7,34-7,36 (dd, 2H), 7,47-7,50 (m, 3H), 10,06 (br, 1H).
Příklad 35
2-(4-Bromfenoxy)-2-(4-chlorfenyl)-A-pyrid-2-ylacetamid
Br
Cl
2-(4-Bromfenoxy)-2-(4-chlorfenyl)octová kyselina (450 mg, 54 %) se připraví z methylesteru 4-chlormandlové kyseliny (402 mg, 2 mmol), 4-bromfenolu (415 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu A. Roztok této kyseliny (104 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (56 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-bromfenoxy)-2-(4-chlorfenyl)-A-pyrid-2-ylacetamidu (75 mg, 72 %).
LCMS (m/z): 418 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDCb): δ 5,59 (s, 1H), 6,84 (dd, 2H), 7,05-7,09 (dd, 1H), 7,31-7,38 (dd, 4H), 7,48-7,50 (dd, 2H), 7,67-7,72 (m, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,29-8,30 (dd, 1H), 9,04 (br, 1H).
Příklad 36
2-(4-Bromfenoxy)-2-(4-chlorfenyl)-N-l,3-thiazol-2-ylacetamid
Roztok 2-(4-bromfenoxy)-2-(4-chlorfenyl)octové kyseliny (104 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-bromfenoxy)-2-(4-chlorfenyl)-JV-l,3-thiazol-2-ylacetamidu (78 mg, 74 %).
LCMS (m/z): 424 (M + H)+ ’Η NMR (400 MHz, CDC13): δ 5,70 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,02-7,03 (d, 1H), 7,35-7,40 (m, 4H), 7,45-7,48 (m, 3H), 10,13 (br, 1H).
Příklad 37
2-(4-Chlorfenyl)-2-(4-fluorfenoxy)-jV-1,3 -thiazol-2-ylacetamid
Cl
2-(4-Fluorfenoxy)-2-(4-chlorfenyl)octová kyselina (296 mg, 53 %) se připraví z methylesteru 4-chlormandlové kyseliny (402 mg, 2 mmol), 4-fluorfenolu (269 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu A. Roztok této kyseliny (70 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-chlorfenyl)-2-(4-fluorfenoxy)-A-l,3-thiazol-2-ylacetamidu (71 mg, 78 %).
LCMS (m/z): 363 (M + H)+
Příklad 38
2-(4-Chlorfenyl)-2-(3,4-dichlorfenoxy)-A-pyrid-2-ylacetamid
Cl
Cl
Cl
H
N w
2-(3,4-Dichlorfenoxy)-2-(4-chlorfenyl)octová kyselina (363 mg, 55 %) se připraví z methylesteru 4-chlormandlové kyseliny (402 mg, 2 mmol), 3,4-dichlorfenolu (390 mg,
2,4 mmol) podle obecného postupu A. Roztok této kyseliny (83 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (56 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-chlorfenyl)-2-(3,4-dichlorfenoxy)-2V-pyrid-2-ylacetamidu (82 mg, 80 %).
LCMS (m/z): 408 (Μ + H)+ ’Η NMR (400 MHz, CDC13): δ 4,92 (s, 1H), 7,05-7,09 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,05-7,08 (dd, 2H), 7,34-7,36 (dd, 2H), 7,47-7,50 (m, 2H), 10.06 (br, 1H).
Příklad 39
2-(4-Bromfenoxy)-2-(4-bromfenyl)-A-pyrid-2-ylacetamid
2-(4-Bromfenoxy)-2-(4-bromfenyl)octová kyselina (461 mg, 60 %) se připraví z methylesteru 4-brommandlové kyseliny (490 mg, 2 mmol) a 4-bromfenolu (415 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu A. Roztok této kyseliny (96 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (56 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-bromfenoxy)-2(4-bromfenyl)-A-pyrid-2-ylacetamidu (104 mg, 90 %).
LCMS (m/z): 463 (M + H)+ ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 5,57 (s, 1H), 6,84 (d, 2H), 7,06-7,09 (t, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,78-7,72 (t, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 9,03 (s, 1H).
Příklad 40
2-(4-Bromfenoxy)-2-(4-bromfenyl)-A-1,3 -thiazol-2-ylacetamid
Roztok 2-(4-bromfenoxy)-2-(4-bromfenyl)octové kyseliny (96 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-bromfenoxy)-2-(4-bromfenyl)-A'-l,3-thiazol-2-ylacetamidu (103 mg, 88 %).
• · · • · * ·
Ίβ
·· ·
LCMS (m/z): 469 (Μ + H)+ !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 5,68 (s, 1H), 6,76-6,78 (dd, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 10,36 (br, 1H).
Příklad 41
2-(4-Bromfenyl)-2-(4-methylfenoxy)-jV-pyrid-2-ylacetamid
2-(4-Methylfenoxy)-2-(4-bromfenyl)octová kyselina (372 mg, 58 %) se připraví z methylesteru 4-brommandlové kyseliny (490 mg, 2 mmol), 4-methylfenolu (260 mg,
2,4 mmol) podle obecného postupu A. Roztok této kyseliny (80 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (56 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-bromfenyl)-2-(4-methylfenoxy)-7V-pyrid-2-ylacetamidu (89 mg, 90 %).
LCMS (m/z): 398 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 2,27 (s, 3H), 5,58 (s, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,07 (d, 3H), 7,45-7,52 (m, 4H), 7,69 (t, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 9,11 (s, 1H).
Příklad 42
2-(4-Bromfenyl)-2-(4-fluorfenoxy)-7V-l,3-thiazol-2-ylacetamid
2-(4-Fluorfenoxy)-2-(4-bromfenyl)octová kyselina (472 mg, 58 %) se připraví z methylesteru 4-brommandlové kyseliny (490 mg, 2 mmol) a 4-fluorfenolu (268 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu A. Roztok této kyseliny (81 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s
9 99
9 ·9 9 · ·
9 9 9 9 9 • 9 · · 9 9
9 • 9 9
9 9 9
99999
9 9
9
2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-bromfenyl)-2-(4-fluorfenoxy)-/V-l,3-thiazol-2-ylacetamidu (73 mg, 72 %).
LCMS (m/z): 408 (M + H)+
Příklad 43
2-(4-Bromfenyl)-2-fenoxy-2V-1,3 -thiazol-2-ylacetamid
2-Fenoxy-2-(4-bromfenyl)octová kyselina (319 mg, 52 %) se připraví z methylesteru 4-brommandlové kyseliny (490 mg, 2 mmol), fenolu (226 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu A. Roztok této kyseliny (76,78 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-bromfenyl)-2-fenoxy-7V-l,3-thiazol-2-ylacetamidu (82 mg, 85 %).
LCMS (m/z): 390(M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 5,73 (s, 1H), 6,88-6,90 (dd, 2H), 7,01-7,04 (m, 2H), 7,24-7,28 (t, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,48-7,49 (dd, 1H), 7,50 (d, 2H), 10,50 (br, 1H).
Příklad 44
2-(4-Fluorfenoxy)-2-(4-fluorfenyl)-A-pyrid-2-ylacetamid
2-(4-Fluorfenoxy)-2-(4-fluorfenyl)octová kyselina (317 mg, 60 %) se připraví z methylesteru 4-fluormandlové kyseliny (368 mg, 2 mmol) a 4-fluorfenolu (268 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu A. Roztok této kyseliny (66 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat: 2-aminopyridinem (5 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-fluorfenoxy)-2 (4-fluorfenyl)-/V-pyrid-2-ylacetamidu (73 mg, 76 %).
LCMS (m/z): 341 (M + H)+
Příklad 45
2-(4-Fluorfenoxy)-2-(4-fluorfenyl)-A-1,3 -thiazol-2-ylacetamid
Roztok 2-(4-fluorfenoxy)-2-(4-fluorfenyl)octové kyseliny (66 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-fluorfenoxy)-2-(4-fluorfenyl)-A-l,3-thiazol-2-ylacetamidu (73 mg, 84 %).
LCMS (m/z): 347 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 5,72 (d, 1H), 6,85 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,67 (m, 1H), 10,42 (br, 1H).
Příklad 46
2-(4-Fluorfenyl)-2-(4-methylfenoxy)-N-1,3 -thiazol-2-ylacetamid
2-(4-Methylfenoxy)-2-(4-fluorfenyl)octová kyselina (264 mg, 50 %) se připraví z methylesteru 4-fluormandlové kyseliny (368 mg, 2 mmol) a 4-methylfenolu (259 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu A. Roztok této kyseliny (66 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá
· ♦ · · • ♦ ··· • · reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylfenoxy)-/V-l,3-thiazol-2-ylacetamidu (69 mg, 80 %).
LCMS (m/z): 347 (M + H)+
Příklad 47
2-(4-Fluorfenyl)-2-fenoxy-7V-1,3-thiazol-2-ylacetamid
Roztok 2-fenoxy-2-(4-fluorfenyl)octové kyseliny (62 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-fluorfenyl)-2-fenoxy-7V-l,3-thiazol-2-ylacetamidu (62 mg, 75 %).
LCMS (m/z): 329 (M + H)+
Příklad 48
2-(4-Bromfenoxy)-2-(4-fluorfenyl)-jV-pyrid-2-ylacetamid
Br
2-(4-Bromfenoxy)-2-(4-fluorfenyl)octová kyselina (338 mg, 52 %) se připraví z methylesteru 4-fluormandlové kyseliny (368 mg, 2 mmol)a 4-bromfenolu (415 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu A. Roztok této kyseliny (81 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (56 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-bromfenoxy)-2(4-fluorfenyl)-7V-pyrid-2-ylacetamidu (86 mg, 86 %).
LCMS (m/z): 402 (M + H)+ • · ·
Příklad 49
2-(4-Fluorfenoxy)-/V-l,3-thiazol-2-yl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]acetamid
2-(4-Fluorfenoxy)-2~(4-trifluormethylfenyl)octová kyselina (390 mg, 62 %) se připraví z methylesteru 4-trifluormethylmandlové kyseliny (468 mg, 2 mmol) a 4-fluorfenolu (269 mg,
2,4 mmol) podle obecného postupu A. Roztok této kyseliny (79 mg, 0,5 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-fluorfenoxy)-jV-l,3-thiazol-2-yl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]acetamidu (87 mg, 88 %).
LCMS (m/z): 397 (M + H)+ *HNMR (400 MHz, CDC13): δ 5,67 (s, 1H), 6,83 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 7,01 (m, 1 H), 7,07(m, 2H), 7,49 (m, 3H), 10,60 (br, 1H).
Příklad 50
2-(4-Bromfenoxy)-7V-pyrid-2-yl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]acetamid
2-(4-Bromfenoxy)-2-(4-trifluormethylfenyl)octová kyselina (405 mg, 54 %) se připraví z methylesteru 4-trifluormethylmandlové kyseliny (468 mg, 2 mmol) a 4-bromfenolu (415 mg,
2,4 mmol) podle obecného postupu A. Roztok této kyseliny (94 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (56 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-bromfenoxy)-/V-pyrid-2-yl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]acetamidu (102 mg, 90 %).
LCMS (m/z): 452 (M + H)+ ··· · · ·····
Příklad 51
2-(3,4-Dichlorfenoxy)-2-(3,4-dichlorfenyl)-A-1,3-thiazol-2-ylacetamid
Cl
Cl
Cl
Cl
2-(3,4-Dichlorfenoxy)-2-(3,4-dichlorfenyl)octová kyselina (400 mg, 55 %) se připraví z methylesteru 3,4-dichlormandlové kyseliny (468 mg, 2 mmol) a 3,4-dichlorfenolu (389 mg,
2,4 mmol) podle obecného postupu A. Roztok této kyseliny (91 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(3,4-dichlorfenoxy)-2-(3,4-dichlorfenyl)-/V-l,3-thiazol-2-ylacetamidu (72 mg, 65 %).
LCMS (m/z): 447 (M + H)+
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 4,94 (s, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,14-7,16 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,44-7,45 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 11,04 (br, 1H).
Příklad 52
2-Cyklopentylsulfanyl-2-fenyl-/V-1,3-thiazol-2-ylacetamid
2-Cyklopentylthio-2-fenyloctová kyselina (330 mg, 70 %) se připraví z methylesteru 2-bromfenyloctové kyseliny (458 mg, 2 mmol) a cyklopentanthiolu (245 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu C. Roztok této kyseliny (59 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-fenyl-A-l,3-thiazol-2-ylacetamidu (63 mg, 79 %).
LCMS (m/z): 319 (M+ 1H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,48-1,55 (m, 4H), 1,72 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 3,11 (m, 1H), 4,80 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,26-7,36 (m, 5H), 8,38 (dd, 1H), a 10,9 (br, 1H).
Příklad 53
2-Cyklopentylsulfanyl-2-fenyl-2V-pyrid-2-ylacetamid
Roztok 2-cyklopentylthio-2-fenyloctové kyseliny (59 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-fenyl-7V-pyrid-2-ylacetamidu (59 mg, 75 %).
LCMS (m/z): 313 (M + H)+
LCMS (m/z): 314 (M + 2H)+ fH NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,56-1,60 (m, 4H), 1,76 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 4,71 (s, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,26-7,36 (m, 5H), 7,70 (t, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,29 (dd, 1H), a 9,26 (br, 1H).
Příklad 54
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(4-fluorfenyl)-7V-l,3-thiazol-2-ylacetamid
2-Cyklopentylthio-2-(4-fluorfenyl)octová kyselina (345 mg, 68 %) se připraví z methylesteru 2-brom-2-(4-fluorfenyl)octové kyseliny (494 mg, 2 mmol) a cyklopentanthiolu (245 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu C. Roztok této kyseliny (64 mg, 0,25 mmol) v THF
se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-fluorfenyl)-JV-l,3-thiazol-2-ylacetamidu (59 mg, 70 %).
LCMS (m/z): 337 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,48-1,62 (m, 4H), 1,68-1,78 (m, 2H), 1,94-2,04 (m, 2H), 3,063,15 (m, 1H), 4,79 (d, 1H), 7,01-7,05 (m, 2H), 7,37-7,41 (m, 1H), 7,48-7,51 (m, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 10,79 (br, 1H).
Příklad 55
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(4-fluorfenyl)-jV-pyrid-2-ylacetamid
Roztok 2-cyklopentylthio-2-(4-fluorfenyl)octové kyseliny (64 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (57 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-fluorfenyl)-7V-pyrid-2-ylacetamidu (60 mg, 72 %).
LCMS (m/z): 331 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,50-1,62 (m, 4H), 1,69-1,80 (m, 2H), 1,87-2,08 (m, 2H), 3,093,16 (m, 1H), 4,69 (s, 1H), 7,01-7,07 (m, 3H), 7,40-7,43 (m, 2H), 7,70-7,72 (m, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,29-8,31 (m, 1H), 9,26 (br, 1H).
Příklad 56
2-Cyk!opentylsulfanyl-2-(3-chlorfenyl)-jV-l,3-thiazol-2-ylacetamid
N
Cl • · · · »···· ····« • · * · · ·
2-Cyklopentylthio-2-(3-chlorfenyl)octová kyselina (351 mg, 65 %) se připraví z methylesteru 2-brom-2-(3-chlorfenyl)octové kyseliny (527 mg, 2 mmol) a cyklopentanthiolu (245 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu C. Roztok této kyseliny (68 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(3-chlorfenyl)-A-l,3-thiazol-2-ylacetamidu (63 mg, 72 %).
LCMS (m/z): 353 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,48-1,60 (m, 4H), 1,68-1,76 (m, 2H), 1,94-2,04 (m, 2H), 3,063,14 (m, 1H), 4,74 (s, 1H), 7,04-7,05 (d, 1H), 7,27-7,29 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,49-7,50 (d, 1H), 10,88 (br, 1H).
Příklad 57
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(3-chlorfenyl)-A-pyrid-2-ylacetamid
Roztok 2-cyklopentylthio-2-(3-chlorfenyl)octové kyseliny (68 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (57 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(3-chlorfenyl)-A-pyrid-2-ylacetamidu (59 mg, 68 %).
LCMS (m/z): 347 (M + H)+ lHNMR (400 MHz, CDC13): δ 1,52-1,64 (m, 4H), 1,70-1,84 (m, 2H), 1,89-2,08 (m, 2H), 3,093,15 (m, 1H), 4,74 (s, 1H), 7,02-7,10 (m, 3H), 7,40-7,42 (m, 2H), 7,70-7,72 (m, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,32-8,33 (m, 1H), 9,34 (br, 1H).
Příklad 58
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(4-chlorfenyl)-7V-pyrid-2-ylacetamid
2-Cyklopentylthio-2-(4-chlorfenyl)octová kyselina (390 mg, 72 %) se připraví z methylesteru 2-brom-2-(4-chlorfenyl)octové kyseliny (528 mg, 2 mmol) a cyklopentanthiolu (245 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu C. Roztok této kyseliny (68 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-chlorfenyl)-/V-pyrin-2-ylacetamidu (62 mg, 72 %).
LCMS (m/z): 347 (M + H)+ !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,52-1,63 (m, 4H), 1,72-1,85 (m, 2H), 1,89-2,10 (m, 2H), 3,093,16 (m, 1H), 4,72 (s, 1H), 7,02-7,09 (m, 3H), 7,42-7,44 (m, 2H), 7,71-7,73 (m, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,31-8,32 (m, 1H), 9,25 (br, 1H).
Příklad 59
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(4-bromfeny 1)-jV- 1,3 -ťhiazol-2-ylacetamid
2-Cyklopentylthio-2-(4-bromfenyl)octová kyselina (441 mg, 70 %) se připraví z methylesteru 2-brom-2-(4-bromfenyl)octové kyseliny (616 mg, 2 mmol) a cyklopentanthiolu (245 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu C. Roztok této kyseliny (79 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-bromfenyl)-Az-l,3-thiazol-2-ylacetamidu (71 mg, 72 %).
LCMS (m/z): 398(M + H)+ 'η NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,48-1,61 (m, 4H), 1,68-1,76 (m, 2H), 1,96-2,02 (m, 2H), 3,073,12 (m, 1H), 4,74 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,28-7,30 (dd, 1H), 7,37-7,44 (m, 1H), 7,49-7,52 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 10,65 (br, 1H).
Příklad 60
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(4-bromfenyl)-jV-pyrid-2-ylacetamid
Roztok 2-cyklopentylthio-2-(4-bromfenyl)octové kyseliny (79 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (57 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-bromfenyl)-7V-pyrid-2-ylacetamidu (73 mg, 75 %).
LCMS (m/ž): 392 (M + H)+ ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,50-1,64 (m, 4H), 1,69-1,83 (m, 2H), 1,87-2,10 (m, 2H), 3,093,17 (ρ, 1H), 4,65 (s, 1H), 7,05-7,08 (dd, 1H), 7,31-7,36 (dd, 2H), 7,45-7,48 (m, 2H), 7,68-7,72 (m, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,29-8,30 (m, 1H), 9,23 (br, 1H).
Příklad 61
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(4-methoxyfenyl)-/V-l,3-thiazol-2-ylacetamid
2-Cyklopentylthio-2-(4-methoxyfenyl)octová kyselina (319 mg, 60 %) se připraví z methylesteru 4-methoxymandlové kyseliny (392 mg, 2 mmol) a cyklopentanthiolu (245 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu D. Roztok této kyseliny (67 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá
9· · · · · · ··· • · · · · · · · « · · • · · · · · ····· ····· reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-methoxyfenyl)-/V-l,3-thiazol-2-ylacetamidu (65 mg, 75 %).
LCMS (m/z): 349 (M + H)+ ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,46-1,63 (m, 4H), 1,68-1,78 (m, 2H), 1,93-2,06 (m, 2H), 3,063,13 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,75 (s, 1H), 6,84-6,88 (m, 2H), 7,00-7,02(dd, 1H), 7,31-7,34 (m, 2H), 7,46-7,48 (dd, 1H), 10,41 (br, 1H).
Příklad 62
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(4-methoxyfenyl)-7V-pyrid-2-ylacetamid
Roztok 2-cyklopentylthio-2-(4-methoxyfenyl)octové kyseliny (67 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-methoxyfenyl)-2V-pyrid-2-ylacetamidu (60 mg, 70 %).
LCMS (m/z): 343 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,50-1,66 (m, 4H), 1,69-1,81 (m, 2H), 1,86-2,07 (m, 2H), 3,093,16 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,67 (s, 1H), 6,85-6,87 (m, 2H), 7,03-7,04 (m, 1H), 7,25-7,38 (m, 2H), 7,66-7,71 (m, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,28-8,30 (m, 1H), 9,14 (br, 1H).
Příklad 63
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(3-kyanofenyl)-/V-1,3-thiazol-2-ylacetamid
N
CN
2-Cyklopentylthio-2-(3-kyanofenyl)octová kyselina (323 mg, 62 %) se připraví z methylesteru 3-kyanomandlové kyseliny (382 mg, 2 mmol) a cyklopentanthiolu (245 mg,
2,4 mmol) podle obecného postupu D. Roztok této kyseliny (65 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku
2-cyklopentylsulfanyl-2-(3-kyanofenyl)-A-l,3-thiazol-2-ylacetamidu (64 mg, 74 %).
LCMS (m/z): 344 (M + H)+ ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,48-1,61 (m, 4H), 1,68-1,78 (m, 2H), 1,91-2,20 (m, 2H), 3,053,12 (m, 1H), 4,81 (s, 1H), 7,07-7,08 (d, 1H), 7,45-7,47 (t, 1H), 7,50-7,51 (d, 1H), 7,58-7,60 (d, 1H), 7,68-7,70 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 11,28 (br, 1H).
Příklad 64
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(3-kyanofenyl)-A-pyrid-2-ylacetamid
CN
Roztok 2-cyklopentylthio-2-(3-kyanofenyl)octové kyseliny (65 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (57 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(3-kyanofenyl)-A-pyrid-2-ylacetamidu (61 mg, 72 %).
LCMS (m/z): 338 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,51-1,62 (m, 4H), 1,73-1,80 (m, 2H), 1,92-2,08 (m, 2H), 3,093,17 (m, 1H), 4,71 (s, 1H), 7,08-7,11 (m, 2H), 7,43-7,47 (m, 1H), 7,57-7,60 (m, 1H), 7,68- 7,75 (m, 3H), 8,19 (d, 1H), 8,30-8,32 (m, 1H), 9,44 (br, 1H).
9«
9 9 9·
Příklad 65
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(4-kyanofenyl)-/V-l,3-thiazol-2-ylacetamid
2-Cyklopentylthio-2-(4-kyanofenyl)octová kyselina (313 mg, 60 %) se připraví z methylesteru 4-kyanomandlové kyseliny (382 mg, 2 mmol) a cyklopentanthiolu (245 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu D. Roztok této kyseliny (65 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-kyanofenyl)-7V-l,3-thiazol-2-ylacetamidu (58 mg, 68 %).
LCMS (m/z): 344 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,46-1,57 (m, 4H), 1,72-1,78 (m, 2H), 1,94-2,04 (m, 2H), 3,043,12 (m, ÍH), 4,82 (s, ÍH), 7,02-7,04 (m, 2H), 7,42-7,44 (m, ÍH), 7,57 (d, ÍH), 7,63-7,66 (dd, ÍH), 7,80-7,84 (m, ÍH), 8,21-8,22 (m, ÍH), 10,41 (br, ÍH).
Příklad 66
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(4-kyanofenyl)-/V-pyrid-2-ylacetamid
Roztok 2-cyklopentylthio-2-(4-kyanofenyl)octové kyseliny (65 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (57 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-kyanofenyl)-7V-pyrid-2-ylacetamidu (67 mg, 80 %).
LCMS (m/z): 338 (M + H)+ «· · 00 0 · 0· 0
0 0000 0000 00 0000 000 00 0 0000 000 00 0000 «00 00 00 00 · 'Η NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,54-1,61 (m, 4H), 1,70-1,76 (m, 2H), 1,88-2,06 (m, 2H), 3,093,16 (m, 1H), 4,72 (s, 1H), 7,07-7,10 (m, 2H), 7,55-7,57 (m, 2H), 7,62-7,64 (m, 1H), 7,69-7,74 (m, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,29-8,31 (m, 1H), 9,32 (br, 1H).
Příklad 67
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(4-nitrofenyl)-A-l,3-thiazol-2-ylacetamid
2-Cyklopentylthio-2-(4-nitrofenyl)octová kyselina (270 mg, 48 %) se připraví z methylesteru 2-brom-2-(4-nitrofenyl)octové kyseliny (548 mg, 2 mmol) a cyklopentanthiolu (245 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu C. Roztok této kyseliny (70 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-nitrofenyl)-A-l,3-thiazol-2-ylacetamidu (67 mg, 74 %).
LCMS (m/z): 364 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,26 (m, 4H), 1,40 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 3,44 (m, 1H), 4,87 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,64 (d, 1H), 8,18 (m, 2H) a 11,2 (br, 1H).
Příklad 68
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(4-nitrofenyl)-A-pyrid-2-ylacetamid
Roztok 2-cyklopentylthio-2-(4-nitrofenyl)octové kyseliny (70 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (57 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-nitrofenyl)-A-pyrid-2-ylacetamidu (63 mg, 70 %).
LCMS (m/z): 358 (M + H)+
00 0 0 · · 0 0 0
• 0 0 0 0 0 0 • 0 ·
• • 0 0 0 00· 0 0 0 0 0 0 0
• • ·· • · · 0 0 0 0 0 0 » 0 00 0 • «
Příklad 69
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(4-methansulfonylfenyl)-jV-l,3-thiazol-2-ylacetamid
2-Cyklopentylthio-2-(4-methansulfonylfenyl)octová kyselina (471 mg, 75 %) se připraví z methylesteru 2-brom-2-(4-methansulfonylfenyl)octové kyseliny (614 mg, 2 mmol) a cyklopentanthiolu (245 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu C. Roztok této kyseliny (79 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-methansulfonylfenyl)-TV-l,3-thiazol-2ylacetamidu (84 mg, 85 %).
LCMS (m/z): 397 (M + H)+
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,59 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 3,13 (m, 1H), 4,83 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,93 (m, 2H), 10,31 (br, 1H).
Příklad 70
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(4-methansulfonylfenyl)-Y-pyrid-2-ylacetamid
Roztok 2-cyklopentylthio-2-(4-methansulfonylfenyl)octové kyseliny (79 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (57 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-methansulfonylfenyl)-7V-pyrid-2-ylacetamidu (80 mg, 82 %). LCMS(Wz): 391 (M + H)+ • 9 9 9 9 9 9
9 9 9 · 9 999 9
9 9 9 9 9
9·9 99 ··
9 9
9 9 9 9 9 9 •
JH NMR (400 MHz, CDC13): 8 1,58 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,14 (m, 1H), 4,76 (s, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,91 (m, 2H), 8,17(d, 1H), 8,32 (m, 1H), 9,32 (br, 1H).
Příklad 71
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-N-l,3-thiazol-2-ylacetamid
2-Cyklopentylthio-2-(4-trifluormethylfenyl)octová kyselina (413 mg, 68 %) se připraví z methylesteru 2-brom-2-(4-trifluormethylfenyl)octové kyseliny (594 mg, 2 mmol) a cyklopentanthiolu (245 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu C. Roztok této kyseliny (76 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-yV-l,3-thiazol-2-ylacetamidu (82 mg, 85 %).
LCMS (m/z)·. 387 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,50-1,62 (m, 4H), 1,71-1,80 (m, 2H), 1,96-2,08 (m, 2H), 3,063,16 (m, 1H), 4,82 (s, 1H), 7,03-7,048 (d, 1H), 7,48-7,49 (d, 1H), 7,53-7,55 (d, 2H), 7,6-7,62 (d, 2H), 10,51 (br, 1H).
Příklad 72
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-7V-pyrid-2-ylacetamid
F ·· · · · · · · · · · • · · * · · ··· · · · ···· ··· ·· · · · · • · ··· · · · · ·· ·
Roztok 2-cyklopentylthio-2-(4-trifluormethylfenyl)octové kyseliny (76 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (57 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-/V-pyrid-2-ylacetamidu (76 mg, 80 %). LCMS (m/z): 381 (M + H)+ ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,57-1,65 (m, 4H), 1,70-1,81 (m, 2H), 1,93-2,05 (m, 2H), 3,113,17 (m, 1H), 4,75 (s, 1H), 7,06-7,10 (m, 1H), 7,24-7,25 (m, 1H), 7,56-7,61 (m, 3H), 7,69-7,74 (m, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,29-8,31 (m, 1H), 9,34 (br, 1H).
Příklad 73
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(3-trifluormethoxyfenyl)-AM,3-thiazol-2-ylacetamid
2-Cyklopentylthio-2-(3-trifluormethoxyfenyl)octová kyselina (416 mg, 65 %) se připraví z methylesteru 2-brom-2-(3-trifluormethoxyfenyl)octové kyseliny (626 mg, 2 mmol) a cyklopentanthiolu (245 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu C. Roztok této kyseliny (80 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfany 1-2-(3-trifluormethoxyfeny 1)-/V-1,3-thiazol-2-ylacetamidu (78 mg, 78 %).
LCMS (m/z): 403 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,61 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 3,13 (m, 1H), 4,77 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,33-7,40 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 10,25 (br, 1H).
φ φ ·Φ ΦΦΦΦ φ
ΦΦΦ φφφφφ φ φ ΦΦΦΦ ΦΦΦ φ φ
ΦΦΦ φφ ΦΦΦΦ • Φ ΦΦΦ φφ φφ φφ φ « * φ φ φ φφφφφ
Příklad 74
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(3-trifluormethoxyfenyl)-/V-pyrid-2-ylacetamid
Roztok 2-cyklopentylthio-2-(3-trifluormethoxyfenyl)octové kyseliny (80 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (57 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(3-trifluormethoxyfenyl)-jV-pyrid-2-ylacetamidu (TTP-00176052) (71 mg, 72 %).
LCMS (m/z): 397 (M + H)+ ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,58 (m, 4H), 1,73 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 4,70 (s, 1H), 7,05-7,10 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,71 (m, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,31 (m, lH)a9,25(br, 1H).
Příklad 75
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(4-trifluormethoxyfenyl)-7V-1,3 -thiazol-2-ylacetamid
2-Cyklopentylthio-2-(4-trifluormethoxyfenyl)octová kyselina (448 mg, 70 %) se připraví z methylesteru 2-brom-2-(4-trifluormethoxyfenyl)octové kyseliny (626 mg, 2 mmol) a cyklopentanthiolu (245 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu C. Roztok této kyseliny (80 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-trifluormethoxyfenyi)-N-1,3 -thiazol-2-ylacetamidu (85 mg, 85 %).
·· * ·· ·· ·· « • · · ···· · · · ♦ • · · · · · · · · »··· ··· · · · · · · ·· · ·· ·· ·· ·· ·
LCMS (m/z): 403 (M + H)+
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,55 (m, 4H), 1,74 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 3,11 (m, 1H), 4,79 (s, 1 H), 7,03 (d, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,47 (m, 3H), 10,87 (br, 1H).
Příklad 76
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(4-trifluormethoxyfenyl)-/V-pyrid-2-ylacetamid
Roztok 2-cyklopentylthio-2-(4-trifluormethoxyfenyl)octové kyseliny (80 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (57 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-trifluormethoxyfenyl)-N-pyrid-2-ylacetamidu (79 mg, 80 %). LCMS (m/z): 397 (M + H)+ ]H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,58 (m, 4H), 1,74 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 3,15 (m,lH), 4,70 (s, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,18 (dd, 2H), 7,47 (dd, 2H), 7,71 (m, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,31 (m, 1H), 9,25 (br, 1H).
Příklad 77
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(4-fenyl)fenyl-7V-l ,3-thiazol-2-ylacetamid
2-Cyklopentylthio-2-(4-fenyl)fenyloctová kyselina (406 mg, 65 %) se připraví z methylesteru 2-brombifenyloctové kyseliny (610 mg, 2 mmol) a cyklopentanthiolu (245 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu C. Roztok této kyseliny (78 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá
9« • 9 • 9
9
9 ·
·· 99 9 «9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
999 9 9 9 9999
9 9 9 9
9 9 9 9 reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-fenyl)fenyl-yV-l,3-thiazol-2-yl-acetamidu (69 mg, 70 %).
LCMS (m/z): 395 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,47-1,66 (m, 4H), 1,72-1,81 (m, 2H), 1,99-2,21 (m, 2H), 3,103,22 (ρ, 1H), 4,83 (s, 1H), 6,99-7,01 (m, 1H), 7,41-7,58 (m, 6H), 7,63-7,65 (m, 1H), 7,67-7,77 (m, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 10,42 (br, 1H).
Příklad 78
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(4-fenyl)fenyl-/V-pyrid-2-ylacetamid
Roztok 2-cyklopentylthio-2-(4-fenyl)fenyloctové kyseliny (78 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (57 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-fenyl)fenyl-/V-pyrid-2-ylacetamidu (76 mg, 78 %).
LCMS (m/z): 389 (M + H)+ 'Η NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,53-1,62 (m, 4H), 1,71-1,78 (m, 2H), 2,01-2,12 (m, 2H), 3,083,20 (ρ, 1H), 4,92 (s, 1H), 7,13-7,17 (m, 1H), 7,25-7,58 (m, 6H), 7,61-7,67 (m, 1H), 7,71-7,75 (m, 1H), 7,82-7,86 (m, 1H), 8,29-8,31 (m, 1H), 8,33-8,36 (m, 1H), 8,46-8,48 (d, 1H), 10,39 (br, 1H).
Příklad 79
2-Cyklopentylsulfany l-2-(4-fenoxyfenyl)-N-1,3 -thiazol-2-ylacetamid
a.
·9 99 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
999 9 9 9 9999
999 99 9999
999 99 99 99 9
2-Cyklopentylthio-2-(4-fenoxyfenyl)octová kyselina (459 mg, 70 %) se připraví z methylesteru 2-brom-(4-fenoxyfenyl)octové kyseliny (642 mg, 2 mmol) a cyklopentanthiolu (245 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu C. Roztok této kyseliny (82 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-fenoxyfenyl)-/V-l,3-thiazol-2-yl-acetamidu (81 mg, 79 %).
LCMS (m/z): 411 (M + H)+ 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,60 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 4,72 (s, 1H), 6,95-7,12 (m, 5H), 7,34 (t, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,73 (t, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,30 (dd, 1H), a 9,39 (br, 1H).
Příklad 80
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(4-fenoxyfenyl)-7V-pyrid-2-ylacetamid
N 0
Roztok 2-cyklopentylthio-2-(4-fenoxyfenyl)octové kyseliny (82 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (57 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-fenoxyfenyl)-7V-pyrid-2-ylacetamidu (79 mg, 78 %).
LCMS (m/z): 405 (M + H)+ 'li NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,53-1,56 (m, 4H), 1,72 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 4,81 (s, 1H), 6,99 (m, 4H), 7,14 (m, 2H), 7,29-7,44 (m, 4H), 7,49 (t, 1H), 7,56 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H) a 10,93 (br, 1H).
• »
Příklad 81
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(3,4-difluorfenyl)-V-1,3-thiazol-2-ylacetamid
2-Cyklopentylthio-2-(3,4-difluorfenyl)octová kyselina (316 mg, 58 %) se připraví z methylesteru 2-brom-2-(3,4-difluorfenyl)octové kyseliny (530 mg, 2 mmol) a cyklopentanthiolu (245 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu C. Roztok této kyseliny (68 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(3,4-difluorfenyl)-7V-l,3-thiazol-2-yl-acetamidu (66 mg, 75 %).
LCMS (m/ž): 355 (M + H)+
NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,50-1,55 (m, 4H), 1,70-1,74 (m, 2H), 1,87-2,02 (m, 2H), 3,033,09 (m, 1H), 4,74 (d, 1H), 7,06-7,18 (m, 1H), 7,28-7,34 (m, 1H), 7,70-7,74 (m, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,29-8,31 (m, 1H), 9,28 (br, 1H).
Příklad 82
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(3,4-difluorfenyl)-jV-pyrid-2-ylacetamid
Roztok 2-cyklopentylthio-2-(3,4-difluorfenyl)octové kyseliny (68 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (57 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(3,4-difluorfenyl)-yV-pyrid-2-ylacetamidu (61 mg, 70 %).
LCMS (m/ž): 349 (M + H)+ 'Η NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,50-1,62 (m, 4H), 1,69-1,80 (m, 2H), 1,87-2,08 (m, 2H), 3,093,16 (m, 1H), 4,69 (s, 1H), 7,01-7,08 (m, 3H), 7,42-7,44 (m, 1H), 7,72-7,74 (m, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,30-8,32 (m, 1H), 9,88 (br, 1H).
Příklad 83
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(3,5-difluorfenyl)-7V-l,3-thiazol-2-ylacetamid
F
2-Cyklopentylthio-2-(3,5-difluorfenyl)octová kyselina (326 mg, 60 %) se připraví z methylesteru 2-brom-2-(3,5-difluorfenyl)octové kyseliny (530 mg, 2 mmol) a cyklopentanthiolu (245 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu C. Roztok této kyseliny (68 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(3,5-difluorfenyl)-7V-l,3-thiazol-2-yl-acetamidu (62 mg, 70 %).
LCMS (rn/z): 355 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,48-1,55 (m, 4H), 1,71-1,75 (m, 2H), 1,87-2,05 (m, 2H), 3,043,09 (m, 1H), 4,75 (d, 1H), 7,08-7,16 (m, 1H), 7,26-7,32 (m, 1H), 7,71-7,74 (m, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,29-8,32 (m, 1H), 9,66 (br, 1H).
Příklad 84
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(3,5-difluorfenyl)-iV-pyrid-2-ylacetamid
100
Roztok 2-cyklopentylthio-2-(3,5-difluorfenyl)octové kyseliny (68 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (57 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(3,5-difluorfenyl)-7V-pyrid-2-ylacetamidu (66 mg, 76 %).
LCMS (m/z): 349 (M + H)+
Příklad 85
2-Cyklopentylsulfanyl-2- [3,4-(methylendioxy)fenyl] -TV-1,3 -thiazol-2-ylacetamid 'ú-O
2-Cyklopentylthio-2-[3,4-(methylendioxy)fenyl]octová kyselina (336 mg, 60 %) se připraví z methylesteru 3,4-(methylendioxy)mandlové kyseliny (420 mg, 2 mmol) a cyklopentanthiolu (245 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu D. Roztok této kyseliny (70 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-[3,4-(methylendioxy)fenyl]-TV-l,3-thiazol-2-ylacetamidu (59 mg, 65 %).
LCMS (m/z): 363 (M + H)+ 'li NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,46-1,61 (m, 4H), 1,68-1,79 (m, 2H), 1,92-2,34 (m, 2H), 3,053,12 (m, 1H), 4,71 (s, 3H), 5,94-5,95 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 10,61 (br, 1H).
Příklad 86
2-Cyklopentylsulfanyl-2-[3,4-(methylendioxy)fenyl]-JV-pyrid-2-ylacetamid
O'
101
Roztok 2-cyklopentylthio-2-[3,4-(methylendioxy)fenyl]octové kyseliny (70 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (57 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-[3,4-(methylendioxy)fenyl]-A-pyrid-2-ylacetamidu (53 mg, 60 %).
LCMS (m/z): 357 (M + H)+ ]H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,48-1,62 (m, 4H), 1,67-1,78 (m, 2H), 1,92-2,08 (m, 2H), 3,063,14 (m, 1H), 4,62 (s, 3H), 5,93 (d, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,02-7,06 (m, 1H), 7,67-7,71 (t, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 9,17 (s, 1H).
Příklad 87
2-Cyklopentylsulfanyl-2-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]-A-l,3-thiazol-2-ylacetamid
2-Cyklopentylthio-2-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]octová kyselina (521 mg, 70 %) se připraví z methylesteru 2-brom-2-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]octové kyseliny (730 mg, 2 mmol) a cyklopentanthiolu (245 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu C. Roztok této kyseliny (93 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-[3,5bis(trifluormethyl)fenyl]-7V-l,3-thia-zol-2-ylacetamidu (93 mg, 82 %).
LCMS (m/z): 455 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,51-1,64 (m, 4H), 1,69-1,78 (m, 2H), 1,92-2,00 (m, 2H), 3,143,22 (p, 1H), 4,91 (s, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,80 (br, 1H), 8,10 (s, 1H), 11,12 (br, 1H).
102
9 9 « * 9999·
Příklad 88
2-Cyklopentylsulfanyl-2-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]-7V-pyrid-2-ylacetamid
F
F-J
F F
Roztok 2-cyklopentylthio-2-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]octové kyseliny (93 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (57 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]-7V-pyrid-2-ylacetamidu (90 mg, 80 %).
LCMS (m/z): 449 (M + H)+ !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,52-1,60 (m, 4H), 1,64-1,78 (m, 2H), 1,92-1,99 (m, 2H), 3,263,32 (m, 1H), 4,92 (s, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,21-8,33 (dd, 1H), 11,12 (br, 1H).
Příklad 89
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(3 -chlor-4-methoxyfenyl)-/V-1,3-thiazol-2-ylacetamid
Cl
2-Cyklopentylthio-2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)octová kyselina (421 mg, 70 %) se připraví z methylesteru 2-brom-2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)octové kyseliny (588 mg, 2 mmol) a cyklopentanthiolu (245 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu C. Roztok této kyseliny (75 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-AM,3-thiazol-2-ylacetamidu (77 mg, 80 %).
103 ·· ·· ·· · • · 4 · · · · • ·· · · · · · • « ···*· ·*··· • · 4 4 4 9
44 49 9
LCMS (m/z): 383 (M + H)+ !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,60 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,70 (s, 1H), 6,89 (m, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 9,96 (br, 1H).
Příklad 90
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-A-l,3-thiazol-2-ylacetamid
2-Cyklopentylthio-2-(3,4-dichlorfenyl)octová kyselina (458 mg, 75 %) se připraví z methylesteru 2-brom-2-(3,4-dichlorfenyl)octové kyseliny (594 mg, 2 mmol) a cyklopentanthiolu (245 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu C. Roztok této kyseliny (76 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-A-l,3-thiazol-2-ylacetamidu (87 mg, 90 %).
LCMS (m/z): 387 (M + H)+
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,48-1,62 (m, 4H), 1,71-1,80 (m, 2H), 1,96-2,05 (m, 2H), 3,083,15 (m, 1H), 4,71 (s, 1H), 7,03-7,04 (dd, 1H), 7,24-7,26 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,51 (d, 1H) 10,25 (br, 1H).
Příklad 91
N-(5 -Brom-1,3 -thiazol-2-yl)-2-(cyklopentylthio)-2-(3,4-dichlorfenyl)acetamid
Cl
104 • •4 4444 4
4 · · 4 · 44444
4 4 44 · 4 4 4 •4 4 4 4 44 4 4 4 4 4
Roztok 2-(cyklopentylthio)-2-(3,4-dichlorfenyl)octové kyseliny (76 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-amino-5-bromthiazolem (107 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku /V-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-2-(cyklopentyIthio)-2-(3,4-dichlorfenyl)acetamidu (93 mg, 80 %).
LCMS (m/z): 467 (M + 2H)+
Příklad 92
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-/V-[(4-methoxykarbonylmethyl)-1,3 -thiazol-2yl]acetamid
Roztok 2-(cyklopentylthio)-2-(3,4-dichlorfenyl)octové kyseliny (76 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s methyl-2-amino-4-thiazolacetátem (103 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-7V-[(4-methoxykarbonylmethyl)-l,3-thiazol-2-yl]acetamidu (86 mg, 75 %).
LCMS (m/z): 459 (M + H)+ ‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,56 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 3,11 (m, 1H), 3,72 (d, 5H), 4,70 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 10,16 (br, 1H).
105 a a · · * · a · · a • · · · a · · · · a a • a a a ·· a · a · a a · a a a · a a a a a a aa a a • a · ·· a a a a ·· aaa aa a* aa a
Příklad 93
2-Cyklopentylsulfanyl-2~(3,4-dichlorfenyl)-lV-[(4-methylaminokarbonylmethyl)-l,3-thiazol-2yl] acetamid
H3
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-7V-[(4-methoxykarbonylmethyl)-l,3-thiazol-2-yl] acetamid (114 mg, 0,25 mmol) se zahřívá 6 h s2 N roztokem methylaminu v THF (5 ml). Směs se zakoncentruje a zbytek se přečistí kolonovou chromatografií (hexan - ethylacetát, 1:1), čímž se získá 2-cyklopentylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-7V-[(4-methylaminokarbonylmethyl)-l,3-thiazol-2-yl]acetamid (108, 95 %).
LCMS (m/z): 459 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,58 (m, 4H), 1,76 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 2,81 (d, 3H), 3,12 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 4,74 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 10,10 (br, 1H).
Příklad 94
2-(Cyklopentylthio)-2-(3,4-dichlorfenyl)-7V-1,3,4-thiadiazol-2-ylacetamid
Cl
Roztok 2-(cyklopentylthio)-2-(3,4-dichlorfenyl)octové kyseliny (76 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiadiazolem (120 mg, 1,2 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(cyklopentylthio)-2-(3,4-dichlorfenyl)-A-l,3,4-thiadiazol-2-ylacetamidu (79 mg, 82 %).
106 • ·· ·· ··· • ·· β ♦ ♦ · · 9 9 • · «··· 9999
9 99 99999« 9 ·♦»· • · ««· 99 «· ·9 ·
LCMS (m/z): 389 (Μ + 2Η)+
Příklad 95
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-V-pyrid-2-ylacetamid
Roztok 2-(cyklopentylthio)-2-(3,4-dichlorfenyl)octové kyseliny (76 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (56 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-V-pyrid-2-ylacetamidu (84 mg, 88 %).
LCMS (m/z): 381 (M + H)+ *HNMR (400 MHz, CDC13): δ 1,52-1,61 (m, 4H), 1,67-1,81 (m, 2H), 1,89-2,10 (m, 2H), 3,083,17 (m, ÍH), 4,72 (s, ÍH), 7,03-7,08 (m, 3H), 7,41-7,42 (m, ÍH), 7,73-7,75 (m, ÍH), 8,19 (d, ÍH), 8,31-8,32 (m, ÍH), 9,66 (br, ÍH).
Příklad 96
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-7V-pyrimid-2-ylacetamid
Roztok 2-(cyklopentylthio)-2-(3,4-dichlorfenyl)octové kyseliny (76 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyrimidinem (56 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-A,-pyrimid-2-ylacetamidu (81 mg, 85 %). LCMS (m/z): 382 (M + H)+
107 · 99 99
9 9999 99*9
9 9 9 9 9 999 9 9 9 9999
999 99 9999
999 99 99 99 9 *Η NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,53-1,57 (m, 4H), 1,70-1,75 (m, 2H), 1,99-2,04 (m, 2H), 3,113,18 (m, 1H), 4,72 (s, 1H), 7,07-7,09 (t, 1H), 7,39, (s, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,11-8,13 (dd, 1H), 8,65 (d, 1H), 9,82 (br, 1H).
Příklad 97
2-Cyklohexylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-7V-1,3 -thiazol-2-ylacetamid
2-Cyklohexylthio-2-(3,4-dichlorfenyl)octová kyselina (458 mg, 75 %) se připraví z methylesteru 2-brom-2-(3,4-dichlorfenyl)octové kyseliny (594 mg, 2 mmol) a cyklohexanthiolu (278 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu C. Roztok této kyseliny (76 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklohexylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-jV-l,3-thiazol-2-ylacetamidu (72 mg, 72 %).
LCMS (m/z): 401 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,84-0,87 (m, 1H), 1,09-1,41 (m, 4H), 1,48-2,02 (m, 4H), 2,652,78 (m, 1H), 4,87 (s, 1H), 6,98-7,04 (dd, 1H), 7,33-7,35 (dd, 1H), 7,41-7,48 (m, 2H), 7,62-7,67 (dd, 1H), 11,64 (br, 1H).
Příklad 98
2-Cyklohexylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-TV-pyrid-2-ylacetamid
Cl
0 • 0 0
0 0 0
0 0000
0 0 • 0 0
108
0 00 ·· * · ·· 0 · · 0 • · 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 000 0 0 0 0 · 0
000 00 ··
Roztok 2-(cyklohexylthio)-2-(3,4-dichlorfenyl)octové kyseliny (76 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (57 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklohexylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-A-pyrid-2-ylacetamidu (TTP-00176116) (69 mg, 70 %).
LCMS (m/z): 395 (M + H)+ ‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,81-0,89 (m, 1H), 1,24-1,47 (m, 4H), 1,60-2,11 (m, 4H), 2,742,81 (m, 1H), 4,66 (s, 1H), 7,06-7,10 (m, 1H), 7,26-7,33 (m, 1H), 7,37-7,41 (dd, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,69-7,74 (m, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,31-8,32 (dd, 1H), 9,34 (br, 1H).
Příklad 99
2-Isopropylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-1,3 -thiazol-2-ylacetamid
2-Isopropylthio-2-(3,4-dichlorfenyl)octová kyselina (458 mg, 75 %) se připraví z methylesteru 2-brom-2-(3,4-dichlorfenyl)octové kyseliny (594 mg, 2 mmol) a isopropanthiolu (183 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu C. Roztok této kyseliny (76 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-isopropylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-A-l,3-thiazol-2-ylacetamidu (TPP-00176084) (67 mg, 74 %).
LCMS (m/z): 361 (M + H)+ !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,24-1,27 (dd, 6H), 2,91-3,10 (m, 1H), 4,77 (s, 1H), 7,01-7,03 (m, 1H), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,37-7,41 (m, 1H), 7,51-7,55 (m, 1H), 7,97-7,99 (dd, 1H), 11,24 (br, 1H).
9 9
9 *
9 9 9
99999
9 9
9
109 •
99
9 9 9 · 9 ·
9 9999
9> 9
9 9 9
Příklad 100
2-Isopropylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-A-pyrid-2-ylacetamid
Roztok 2-isopropylthio-2-(3,4-dichlorfenyl)octové kyseliny (76 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (57 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-isopropylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-7V-pyrid-2-ylacetamidu (64 mg, 72 %).
LCMS (m/z): 355 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,30-1,33 (dd, 6H), 2,97-3,05 (m, 1H), 4,66 (s, 1H), 7,06-7,09 (m, 1H), 7,26-7,29 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,68-7,73 (m, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,298,31 (m, 1H), 9,31 (br, 1H).
Příklad 101
2-Allylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-yV-1,3 -thiazol-2-ylacetamid
2-Allylthio-2-(3,4-dichlorfenyl)octová kyselina (458 mg, 75 %) se připraví z methylesteru 2-brom-2-(3,4-dichlorfenyl)octové kyseliny (594 mg, 2 mmol) a allylthiolu (178 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu C. Roztok této kyseliny (76 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-allylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-A-l ,3-thiazol-2-ylacetamidu (72 mg, 80 %).
LCMS(Wz): 359(M + H)+
110
99 99 · • 9 9 9 9 9 9
99 9 · 999
9 999 9 9 9 9999 • 9 9 9 9 9
99 99 9 *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 3,09-3,25 (m, 2H), 2,91-3,10 (m, 1H), 4,66 (s, 1H), 5,05-5,16 (m, 2H), 5,73-5,82 (m, 1H), 7,05-7,07 (m, 1H), 7,24-7,27 (dd, 1H), 7,38-7,44 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,94-7,97 (dd, 1H), 11,78 (br, 1H).
Příklad 102
2-(3,4-Dichlorfenyl)-2-(isobutylthio)-/V-pyrid-2-ylacetamid
2-(2-Methylpropanthio)-2-(3,4-dichlorfenyl)octová kyselina (457 mg, 78 %) se připraví z methylesteru 2-brom-2-(3,4-dichlorfenyl)octové kyseliny (594 mg, 2 mmol) a 2-methylpropanthiolu (216 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu C. Roztok této kyseliny (73 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (56 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(isobutylthio)-7V-pyrid-2-ylacetamidu (69 mg, 88 %).
LCMS (m/z): 369 (M + H)+ 'li NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,96-1,01 (dd, 7H), 1,82-1,89 (m, 1H), 2,49-2,51 (m, 2H), 5,3 (s, 1H), 7,08-7,09 (m, 1H), 7,26-7,29 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,69-7,73 (m, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,30-8,32 (m, 1H), 9,19 (br, 1H).
Příklad 103
2-(3,4-Dichlorfenyl)-2-(isobutylthio)-7V-1,3-thiazol-2-ylacetamid
Cl
0 0
0 0
0
0 0 00 00 • 0
111
000 · ·
0 0 0 ·0·0 0 0 0 0
Roztok 2-(2-methylpropanthio)-2-(3,4-dichlorfenyl)octové kyseliny (73 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(isobutylthio)-/V-l,3-thiazol-2-ylacetamidu (72 mg, 90 %).
LCMS (m/z): 375 (M + H)+ 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,94 (d, 6H), 1,76 (m, 1H), 2,44 (m, 2H), 4,67 (s, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 11,54 (br, 1H).
Pnklad 104
2-(3,4-Dichlorfenyl)-2-[(2-furylmethyl)thio]-/V-pyrid-2-ylacetamid
2-(2-Furylmethylthio)-2-(3,4-dichlorfenyl)octová kyselina (482 mg, 76 %) se připraví z methylesteru 2-brom-2-(3,4-dichlorfenyl)octové kyseliny (594 mg, 2 mmol) a 2-furylmethylthiolu (274 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu C. Roztok této kyseliny (79 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (56 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(3,4-dichlorfenyl)-2-[(2-furylmethyl)thio]-7V-pyrid-2-ylacetamidu (80 mg, 82 %).
LCMS (m/z): 393 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDCb): δ 3,78 (dd, 2H), 4,56 (s, 1 H), 6,24 (dd, 2H), 7,07 (t, 1 H), 7,24 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,70 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,26 (dd, 1H), 9,14 (br, 1H).
»* · · • · · ·♦ • · • ·
112 • ·
··« ·
Příklad 105
2-(3,4-Dichlorfeny 1)-2- [(2-furylmethyl)thio] -N-1,3 -thiazol-2-ylacetamid
Roztok 2-(2-furylmethylthio)-2-(3,4-dichlorfenyl)octové kyseliny (79 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,62 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(3,4-dichlorfenyl)-2-[(2-furylmethyl)thio]-JV-l,3-thiazol-2-ylacetamidu (85 mg, 85 %). LCMS (m/z): 399 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 3,78 (dd, 2H), 4,67 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 11,41 (br, 1H).
Příklad 106
2-(4-Methylfenylthio)-2-fenyl-/V-pyrid-2-ylacetamid
2-(4-Methylfenylthio)-2-(3,4-dichlorfenyl)octová kyselina (310 mg, 60 %) se připraví z methylesteru α-bromfenyloctové kyseliny (458 mg, 2 mmol) a 4-methylthiofenolu (298 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu C. Roztok této kyseliny (65 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (57 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-methyfenyllthio)-2-fenyl-7V-pyrid-2-ylacetamidu (61 mg, 72 %).
LCMS (m/z): 335 (M + H)+
113 φ φ
φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φφ φφ • Φ φφ φ φφφ φ φ · φ φ φ φφφ φφ φ
Příklad 107
2-(3,4-Dichlorfenyl)-2-[(2-furylmethyl)thio]-iV-pyrid-2-ylacetamid
2-(4-Chlorfenylthio)-2-(3,4-dichlorfenyl)octová kyselina (542 mg, 78 %) se připraví z methylesteru 2-brom-2-(3,4-dichlorfenyl)octové kyseliny (594 mg, 2 mmol) a 4-chlorbenzenthiolu (347 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu C. Roztok této kyseliny (87 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (56 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(3,4-dichlorfenyl)-2-[(2-furylmethyl)thio]-7V-pyrid-2ylacetamidu (85 mg, 80 %).
LCMS (m/z): 423 (M + H)+ JH NMR (400 MHz, CDC13): δ 4,88 (s, 1H), 7,06-7,10 (m, 1H), 7,24-7,27 (m, 3H), 7,31-7,34 (m, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,69-7,73 (m, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,27-8,29 (dd, 1H), 8,98 (br, 1H).
Příklad 108
2-[(4-Fluorofenyl)thio]-7V-pyrid-2-yl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]acetamid
2-(4-Fluorfenylthio)-2-(4-trifluormethylfenyl)octová kyselina (760 mg, 92 %) se připraví z methylesteru 2-hydroxy-2-(4-trifluormeťhylfenyl)octové kyseliny (860 mg, 2,5 mmol) a 4-fluorbenzenthiolu (308 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu D. Roztok této kyseliny
114
4* · • 4 4 4 • 4 4 4 4
444 4 4 4 4*44 (165 mg, 0,5 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (56 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-[(4-fluorofenyl)thio]-A-pyrid-2-yl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]acetamidu (0,12 g, 59 %) jako pevné látky.
LCMS (m/z): 408 (M + 2H)+
Příklad 109
2-[(4-Fluorfenyl)thio] -N-1,3 -thiazol-2-yl-2- [4-(trifluormethyl)fenyl] acetamid
Roztok 2-(4-fluorfenylthio)-2-(4-trifluormethylfenyl)octové kyseliny (165 mg, 0,50 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (500 mg, 0,5 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-[(4-fluorfenyl)thio]-A-l,3-thiazol-2-yl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]acetamidu (93 mg, 45 %) jako pevné látky.
LCMS (m/z): 414 (M + 2H)+
Příklad 110
2-[(4-Methylfenyl)thio]-A-l,3-thiazol-2-yl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]acetamid
Roztok 2-(4-methylfenylthio)-2-(4-trifluormethylfenyl)octové kyseliny (160 mg, 0,50 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (0,50 g, 0,50 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-[(4-methylfenyl)thio]-A-l,3-thiazol-2-yl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]acetamidu (94 mg, 45 %).
115 ·· 9
9 9 9 9
9 9 9 9 • · 9 99999
9 9 9 9 9
99 99 9 * · • · • 9 · • 9999
LCMS (zm/z): 410 (M + 2H)+
Příklad 111
2-(4-Fluorfenyl)-2- [4-(íluorfenyl)thio] -yV-pyrid-2-ylacetamid
2-(4-Fluorfenylthio)-2-(4-íluorfenyl)octová kyselina (400 mg, 75 %) se připraví z methylesteru 2-hydroxy-2-(4-íluorfenyl)octové kyseliny (368 mg, 2 mmol) a 4-íluorbenzenthiolu (307 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu D. Roztok této kyseliny (66 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (56 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-fluorfenyl)-2-[4-(řluorfenyl)thio]-/V-pyrid-2-ylacetamidu (73 mg, 82 %).
LCMS (m/z): 357 (M + H)+ 'Η NMR (400 MHz, CDC13): δ 4,91 (s, 1H), 6,95-7,08 (m, 5H), 7,37-7,42 (m, 4H), 7,70 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,94 (br, 1H).
Příklad 112
2-(4-Bromfenyl)-2-[4-(fluorfenyl)thio]-iV-pyrid-2-ylacetamid
O
Br
2-(4-Fluorfenylthio)-2-(4-bromfenyl)octová kyselina (593 mg, 87 %) se připraví z methylesteru 2-hydroxy-2-(4-bromfenyl)octové kyseliny (490 mg, 2 mmol) a 4-íluorbenzenthiolu (307 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu D. Roztok této kyseliny • Φ ··
4 4
9 ·
444
4
116 • · • ·
4 « · • 9 · · • ·4444
4 4
9 (85 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (56 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-bromfenyl)-2-[4-(fluorfenyl)thio]-/V-pyrid-2-ylacetamidu (88 mg, 85 %).
LCMS (m/z): 419 (M + 2H)+
Příklad 113
2-(4-Bromfenyl)-2-[4-(methylfenyl)thio]-/V-pyrid-2-ylacetamid h3C^\
Br
2-(4-Methylfenylthio)-2-(4-bromfenyl)octová kyselina (559 mg, 83 %) se připraví z methylesteru 2-hydroxy-2-(4-bromfenyl)octové kyseliny (490 mg, 2 mmol) a 4-methylbenzenthiolu (298 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu D. Roztok této kyseliny (84 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (56 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-bromfenyl)-2-[4-(methylfenyl)thio]-7V-pyrid-2-ylacetamidu (85 mg, 82 %).
LCMS (m/z): 414 (M + H)+ 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 2,29 (s, 3H), 4,90 (s, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,31 (d, 4H), 7,46 (d, 2H), 7,68 (t, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 9,11 (br, 1H).
Příklad 114
7V-[l-(4-chlorfenyl)cyklopentyl]-/V'-l,3-thiazol-2-ylmočovina
l-(4-Chlorfenyl)-l-cyklopentankarboxylová kyselina (112 mg, 0,5 mmol) se podle obecného postupu H převede na odpovídající chlorid kyseliny, který poté poskytne
• · · · · l-(4-chlorfenyl)-l-cyklopentylisokyanát. Tento isokyanát se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (100 mg, 1 mmol) za vzniku 77-[l-(4-chlorfenyl)cyklopentyl]-7T'-l,3-thiazol-2-ylmočoviny (115 mg, 72%).
LCMS (m/z): 322 (M + H)+ ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,83 (m, 4H), 2,04 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 6,78 (d, 1H), 7,257,36 (m, 5H), 10,00 (br, 2H).
Příklad 115
7V-[ 1 -(4-chlorfenyl)cyklopentyl] -N -pyrid-2-ylmočovina
l-(4-Chlorfenyl)-l-cyklopentankarboxylová kyselina (112 mg, 0,5 mmol) se podle obecného postupu H převede na odpovídající chlorid kyseliny, který poté poskytne l-(4-chlorfenyl)-l-cyklopentylisokyanát. Tento isokyanát se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (94 mg, 1 mmol) za vzniku 7V-[l-(4-chlorfenyl)cyklopentyl]-7V'-l,3-pyrid-2-ylmočoviny (108 mg, 68 %).
LCMS (m/z): 316 (M + H)+
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,80-1,92 (m, 4H), 2,02-2,09 (m, 2H), 2,36-2,40 (m, 2H), 6,32 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,87 (br, 1H), 9,94 (br, 1H).
Příklad 116
TV- [ 1 -(4-chlorfenyl)cyklohexyl]-/V -1,3-thiazol-2-ylmočovina
Cl ιιδ<
1-(4-Chlorfenyl)-1-cyklohexankarboxylová kyselina (119 mg, 0,5 mmol) se podle obecného postupu H převede na odpovídající chlorid kyseliny, který poté poskytne 1-(4-chlorfenyl)-1-cyklohexylisokyanát. Tento isokyanát se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (100 mg, 1 mmol) za vzniku V-[l-(4-chlorfenyl)cyklohexyl]-/V-l,3-thiazol-2-ylmočoviny (104 mg, 62 %).
LCMS (m/z): 336 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,28 (m, 1H), 1,57-1,76 (m, 7H), 2,26 (d, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,24-7,34 (m, 5H), 10,00 (br, 2H).
Příklad 117
JV-[1 -(4-chlorfenyl)cyklohexyl]-7V-pyrid-2-ylmočovina
l-(4-Chlorfenyl)-l-cyklohexankarboxylová kyselina (119 mg, 0,5 mmol) se podle obecného postupu H převede na odpovídající chlorid kyseliny, který poté poskytne 1-(4-chlorfenyl)-1-cyklohexylisokyanát. Tento isokyanát se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (94 mg, 1 mmol) za vzniku 7V-[l-(4-chlorfenyl)cyklohexyl]-N-l,3-pyrid-2-ylmočoviny (106 mg, 65 %).
LCMS (m/z): 330 (M + H)+ 'li NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,27 (m, 1H), 1,67-1,80 (m, 7H), 2,38 (m, 2H), 6,30 (br, 1H), 6,87 (m, 1H), 7,25-7,41 (m, 4H), 7,51 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,40 (br, 1H), 10,09 (br, 1H).
• 9
• 9 9 · 9 9 9 • 9« 9 9 9 9 9 •9 9 999«« «««««
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
Příklad 118
1-(3 -Benzyloxyfenyl)-1 -zsO-butyl-3-(thiazol-2-yl)močo vina
l-(3-Benzyloxyfenyl)-l-/5O-butyl-3-(thiazol-2-yl)močovina (27 mg, 70,9 %) se připraví z (3-benzyloxyfenyl)-zso-butylaminu (25 mg, 0,1 mmol) podle obecného postupu X za vzniku titulní sloučeniny.
LCMS (m/z): 382 (M + H)+ !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,00 (d, 6H), 2,21 (d, 2H), 2,36 (s, 2H), 3,02 (m, ÍH), 6,84 (d, ÍH), 7,09 (m, 2H), 7,16 (t, ÍH), 7,24 (s, ÍH), 7,25 (m, 4H), 7,57 (d, ÍH), 7,96 (d, ÍH), 8,23 (br, ÍH).
Příklad 119
-(3,4-Dichlorfenyl)-1 -z'óo-butyl-3 -(thiazol-2-yl)moéo vina
1-(3,4-Dichlorfenyl)-l-z'5O-butyl-3-(thiazol-2-yl)močo vina (24 mg, 70 %) se připraví z (3,4-dichlorfenyl)-z.yo-butylaminu (20 mg, 0,1 mmol) podle obecného postupu X za vzniku titulní sloučeniny.
LCMS (m/z): 344 (M + H)+ ‘li NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,97 (d, 6H), 1,85 (m, ÍH), 3,59 (d, 2H), 7,16 (s, ÍH), 7,28 (d, 2H), 7,42 (dd, ÍH), 7,56 (d, ÍH), 8,80 (br, ÍH).
9 · 9
Příklad 120
-(4-Fluorfenyl)-1 -n-pentyl-3 -(thiazol-2-yl)močo vina
1-(4-Fluorfenyl)-l-«-pentyl-3-(thiazol-2-yl)močo vina (24 mg, 74,9 %) se připraví z (4-fluorfenyl)-«-pentylaminu (18 mg, 0,1 mmol) podle obecného postupu X za vzniku titulní sloučeniny.
LCMS (m/z): 308 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,87 (t, 3H), 1,30 (m, 4H), 1,58 (m, 2H), 3,71 (t, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,24 (m, 4H), 7,29 (d, 1H), 7,60 (br, 1H).
Příklad 121
-(3,4-Methylendioxybenzyl)-1 -(3,4-dichlorbenzyl)-3 -(thiazol-2-yl)močo vina
H
Cl
Cl
-(3,4-Methylendioxybenzyl)-1 -(3,4-dichlorbenzyl)-3 -(thiazol-2-yl)močovina (29 mg, 66,5 %) se připraví z jV-(3,4-methylendioxybenzyl)-A-(3,4-dichlorbenzyl)aminu (30 mg, 0,1 mmol) podle obecného postupu X za vzniku titulní sloučeniny.
LCMS (m/z): 436 (M + H)+
• · ·· ·· i · · · · · • · · · · · · • ····· · ···· • · · · · ·· ·· · 'Η NMR (400 MHz, CDC13): δ 4,43 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 5,96 (s, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 8,38 (d, 1H), 9,73 (br, 1H).
Příklad 122
-(4-Fluorfenyl)-1 -cyklopentyl-3 -(thiazol-2-yl)močo vina
H l-(4-Fluorfenyl)-l-cyklopentyl-3-(thiazol-2-yl)močovina (19 mg, 62,2 %) se připraví z 4-fluorfenylcyklopentylaminu (18 mg, 0,1 mmol) podle obecného postupu X za vzniku titulní sloučeniny.
LCMS (m/z): 306 (M + H)+ JH NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,25 (m, 4H), 1,55 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 4,85 (ρ, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,67 (br, 1H), 8,18 (d, 1H).
Příklad 123
-(3,4-Dichlorbenzyl)-1 - [ethyl-(2-thiofen)] -3 -(thiazol-2-yl)močovina
l-(3,4-Dichlorbenzyl)-l-[2-(2-thienyl)ethyl]-3-(thiazol-2-yl)močovina (33 mg, 80,3 %) se připraví z 3,4-dichlorbenzyl-[2-(2-thienyl)ethyl]aminu (28 mg, 0,1 mmol) podle obecného postupu X za vzniku titulní sloučeniny.
122·..·
LCMS (m/z): 412 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 3,10 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 4,45 (s, 2H), 6,84 (dd, 2H), 6,94 (m, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 8,02 (d, 1H), 9,74 (br, 1H).
Příklad 124
-(3,4-Dichlorbenzyl)-1 - z.w-butyl-3 -(thiazol-2-yl)močo vina
l-(3,4-Dichlorbenzyl)-l-z.so-butyl-3-(thiazol-2-yl)močovina (26 mg, 72,2 %) se připraví z 3,4-dichlorbenzyl-z'so-butylaminu (23 mg, 0,1 mmol) podle obecného postupu X za vzniku titulní sloučeniny.
LCMS (m/z): 358 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,92 (d, 6H), 2,03 (m, 1H), 3,11 (d, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,88 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 8.66 (br, 1H).
Příklad 125
-(4-Fluorfenyl)-1 -cyklohexylmethyl-3-(thiazol-2-yl)močovina
φφ φ φ * · φ φφφ φ φφφφφ φφφ φφ φ • φ
123' • φ • · · • φ • φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ l-(4-Fluorfenyl)-l-cyklohexylmethyl-3-(thiazol-2-yl)močovina (20 mg, 60 %) se připraví z cyklohexylmethyl-4-fluorfenylaminu (21 mg, 0,1 mmol) podle obecného postupu X za vzniku titulní sloučeniny.
LCMS (m/z): 334 (M + H)+
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,06 (m, 2H), 1,17 (m, 4H), 1,52 (m, 1H), 1,71 (m, 4H), 3,59 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,24-7,31 (m, 4H), 7,64 (br, 1H).
Příklad 126
-(3-Chlorfenylethyl)-1 -řvo-butyl-3-(thiazol-2-yl)močovina
l-(3-Chlorfenylethyl)-l-wo-butyl-3-(thiazol-2-yl)močovina (22 mg, 65,3 %) se připraví z (3-chlorfenylethyl)-zó'o-butylaminu (20 mg, 0,1 mmol) podle obecného postupu X za vzniku titulní sloučeniny.
LCMS (m/z): 338 (M + H)+ ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,92 (d, 6H), 1,99 (m, 1H), 2,90 (t, 2H), 3,02 (d, 2H), 3,56 (t, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 8,31 (br, 1H).
Příklad 127
-(2-Ethoxybenzyl)-1 -z.s<?-butyl-3 -(thiazol-2-yl)močovina
··
• Φ ·· ·· · • · · * * · · • · · · · ··· • · · ··· · · · ···· • · · · · · • ·· ·· ·· · l-(2-Ethoxyfenyl)-l-z'5O-butyl-3-(thiazol-2-yl)močovina (23 mg, 69 %) se připraví z (2-ethoxyfenyl)-z'óo-butylaminu (20 mg, 0,1 mmol) podle obecného postupu X za vzniku titulní sloučeniny.
LCMS (m/z): 320 (M + H)+ ‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,94 (d, 6H), 1,48 (t, 3H), 2,11 (m, 1H), 3,28 (d, 2H), 4,17 (q, 2H), 4,53 (s, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 7,20 (d, 1 H), 7,23 (s, 1H), 7,31 (m, 2H), 8,76 (br, 1H).
Příklad 128
-(4-Fluorfenyl)-1 -(4-tetrahydrothiopyranyl)-3 -(thiazol-2-yl)močo vina
1-(4-Fluorfenyl)-l-(4-tetrahydrothiapyranyl)-3-(thiazol-2-yl)močovina (25 mg, 73,7 %) se připraví z 4-fluorfenyl-4-tetrahydrothiapyranylaminu (21 mg, 0,1 mmol) podle obecného postupu X za vzniku titulní sloučeniny.
LCMS (m/z): 338 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,49 (m, 2H), 2,20 (d, 2H), 2,65 (d, 2H), 2,84 (2H), 4,51 (m, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,46 (br, 1H).
• · • ···
125
Příklad 129
1-(3,4-Dichlorbenzy 1)-1 -cyklohexylmethyl-3 -(thiazol-2-yl)močovina
l-(3,4-Dichlorbenzyl)-l-cyklohexylmethyl-3-(thiazol-2-yl)močovina (30 mg, 75,6 %) se připraví z A-(3,4-dichlorbenzyl)-A-(cyklohexylmethyl)aminu (26 mg, 0,1 mmol) podle obecného postupu X za vzniku titulní sloučeniny.
LCMS (m/z): 398 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,92 (m, 2H), 1,16-1,23 (m, 3H), 1,69-1,74 (m, 6H), 3,11 (d, 2H), 4,58 (s, 2H), 6,88 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,32 (s, 1H), 8,58 (br, 1H).
Příklad 130
-(3-Pyridylmethyl)-1 -cyklohexylmethyl-3-(thiazol-2-yl)močo vina
l-(3-Pyridylmethyl)-l-cyklohexylmethyl-3-(thiazol-2-yl)močovina (26 mg, 78,8 %) se připraví z A-(3-pyridylmethyl)-A-(cyklohexylmethyl)aminu (20 mg, 0,1 mmol) podle obecného postupu X za vzniku titulní sloučeniny.
LCMS (m/z): 331(M + H)+
126
’Η NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,25 (m, 4H), 1,56 (m, 6H), 1,74 (m, 1H), 2,17 (d, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,88 (d, 1 H), 6,93 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 9,45 (br, 1H).
Příklad 131
-(2-Ethoxybenzyl)-1 -cyklohexylmethyl-3 -(thiazol-2-yl)močovina
l-(2-Ethoxybenzyl)-l-cyklohexylmethyl-3-(thiazol-2-yl)močovina (29 mg, 77,7 %) se připraví z7V-(2-ethoxybenzyl)-7V-(cyklohexylmethyl)aminu (24 mg, 0,1 mmol) podle obecného postupu X za vzniku titulní sloučeniny.
LCMS (m/z): 374 (M + H)+ 'li NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,98 (m, 2H), 1,16-1,26 (m, 2H), 1,49 (t, 3H), 1,64 (m, 1H), 1,68-1,84 (m, 6H), 3,28 (d, 2H), 4,14 (q, 2H), 4,53 (s, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,24 (s, 1 H), 7,29 (d, 2H), 8,82 (br, 1H).
Příklad 132
-(3,4-Dichlorbenzyl)-1 -cyklopentyl-3 -(thiazol-2-yl)močovina
Cl • · • ··
127
1-(3,4-Dichlorbenzyl)-l-cyklopentyl-3-(thiazol-2-yl)močo vina (25 mg, 67,8 %) se připraví z iV-(3,4-dichlorbenzyl)-7V-cyklopentylaminu (24 mg, 0,1 mmol) podle obecného postupu X za vzniku titulní sloučeniny.
LCMS (m/z): 370 (M + H)+ ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,29 (m, 2H), 1,48-1,66 (m, 4H), 1,92 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,76 (br, 1H).
Příklad 133
-(2-Ethoxybenzyl)-1 -cyklopentyl-3-(thiazol-2-yl)močovina
CH3
1-(2-Ethoxybenzyl)-l-cyklopentyl-3-(thiazol-2-yl)močovina (26 mg, 75,3 %) se připraví z jV-(2-ethoxybenzyl)-jV-cyklopentylaminu (21 mg, 0,1 mmol) podle obecného postupu X za vzniku titulní sloučeniny.
LCMS (m/z): 346 (M + H)+
Příklad 134
-(3,4-Dichlorbenzyl)-1 -(4-tetrahydropyranyl)-3 -(thiazol-2-yl)močovina
Cl
Cl
128
1-(3,4-Dichlorbenzyl)-l-(4-tetrahydropyranyl)-3-(thiazol-2-yl)močovina (31 mg, 80,5 %) se připraví z ÍV-(3,4-dichlorbenzyl)-7V-(4-tetrahydropyranyl)aminu (25 mg, 0,1 mmol) podle obecného postupu X za vzniku titulní sloučeniny.
LCMS (m/z): 386 (M + H)+
Příklad 135 l-(3,4-Dichlorbenzyl)-l-(4-tetrahydrothiapyranyl)-3-(thiazol-2-yl)močovina
Cl
Cl
-(3,4-Dichlorbenzyl)-1 -(4-tetrahydrothiapyranyl)-3 -(thiazol-2-yl)močo vina (3 3 mg, 82,3 %) se připraví z 7V-(3,4-dichlorbenzyl)-A-(4-tetrahydrothiapyranyl)aminu (28 mg, 0,1 mmol) podle obecného postupu X za vzniku titulní sloučeniny.
LCMS (m/z): 402 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,25 (m, 2H), 1,74 (m, 4H), 2,04 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,51 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 8,45 (br, 1H).
Příklad 136
-(3-Chlorfenylethyl)-1 -(4-tetrahydrothiapyranyl)-3-(thiazol-2-yl)močovina
H
Cl
129
-(3 -Chlorfenylethyl)-1 -(4-tetrahydrothiapyranyl)-3 -(thiazol-2-yl)močovina (25 mg, 65,3 %) se připraví z A-(3-chlorfenylethyl)-7V-(4-tetrahydrothiapyranyl)aminu (26 mg, 0,1 mmol) podle obecného postupu X za vzniku titulní sloučeniny.
LCMS (m/z): 382 (M + 1)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,24 (m, 2H), 1,87 (t, 2H), 2,63-2,75 (m, 4H), 2,89 (t, 2H), 3,47 (t, 2H), 4,08 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,20-7,23 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 9,14 (br, 1H).
Příklad 137
-(4-Fluorfenyl)-1 - Ao-butyl-3-(thiazol-2-yl)močovina
1-(4-Fluorfenyl)-l-z3’o-butyl-3-(thiazol-2-yl)močo vina (19 mg, 64,8 %) se připraví z N-(4-fluorfenyl)-jV-z',so-butylaminu (16 mg, 0,1 mmol) podle obecného postupu X za vzniku titulní sloučeniny.
LCMS (m/z): 294 (M + 1)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,96 (d, 6H), 2,82 (m, 1H), 4,13 (d, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 8,28 (br, 1H).
Příklad 138
2-Cyklopentyl-1 -(3,4-dichlorfenyl)ethylpyrid-2-ylkarbamát
Cl
K roztoku cyklopentyloctové kyseliny (0,64 g, 5,00 mmol) v DCM (50 ml) se přidá jV,O-dimethylhydroxylamin hydrochlorid (0,80 g, 5,00 mmol) a triethylamin (0,696 ml, 5,00 mmol). Směs se míchá 5 min při pokojové teplotě. K roztoku se přidá DCC (1,03 g, 5,00 mmol). Po třech hodinách se roztok zakoncentruje za vakua, zbytek se rozpustí v minimálním množství acetonu a nerozpustná bílá pevná látka se odfiltruje. Filtrát se odpaří do sucha. Chromatografií na silikagelu s hexanem - ethyl-acetátem (95 : 5 až 70 : 30) jako eluentem se získá ΛζΟ-dimethylcyklopentylamid (0,72 g, 84,2 %) jako bílá pevná látka.
LC-MS (m/z): 172 (M + 1)+
Kovový hořčík (0,073 g, 3,00 mmol) v THF (25 ml) se nechá reagovat s l-brom-3,4-dichlorbenzenem (0,565 g, 2,50 mmol). Přidá se katalytické množství iodu (0,005 g) a roztok se míchá při pokojové teplotě dokud nevymizí oranžové zabarvení. K reakční směsi se přidá N, O-dimethylcyklopentylamid (0,43 g, 2,50 mmol). Po 4 h se směs zpracuje vodou. Zakoncentrování za vakua poskytne l-(3,4-dichlorfenyl)-2-cyklopentylethanol (0,613 g, 94,5 %) jako olej.
l-(3,4-Dichlorfenyl)-2-cyklopentylethanol (0,259 g, 1,0 mmol) v DCM (10 ml) se nechá při -20 °C reagovat s TEA (0,2 ml, 1,50 mmol) a s fosgenem (0,75 ml, 1,50 mmol, 20% v toluenu). Po 3 h se přebytek fosgenu a triethylaminu odstraní za vakua, čímž se získá požadovaný produkt l-(3,4-dichlorfenyl)-2-cyklopentylethyl-chlorformiát (0,25 g, 77,6 %) jako olej.
K roztoku l-(3,4-dichlorfenyl)-2-cyklopentylethyl-chlorformiátu (0,16 g, 0,50 mmol) v DCM (5 ml) se přidá DIEA (0,17 ml, 1,0 mmol) a 2-aminopyridin (0,047 g, 0,5 mmol). Směs se zpracuje vodou. Zakoncentro váním za vakua se získá
2-cyklopentyl-l-(3,4-dichlorfenyl)ethylpyrid-2-ylkarbamát (0,153 g, 80,9 %) jako olej.
LCMS (m/z): 379 (M + 1)+ ‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,12-1,24 (m, 2H), 1,50-1,54 (m, 4H), 1,58 (m, 2H), 1,76-1,83 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 5,62 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 9,46 (br, 1H).
131
Příklad 139
2-Cyklopentyl-1-(3,4-dichlorfenyl)ethyl-1,3 -thiazol-2-ylkarbamát
l-(3,4-dichlorfenyl)-2-cyklopentylethyl-chlorformiát (0,16 g, 0,50 mmol) se syntetizuje z
1- (3,4-dichlorfenyl)-2-cyklopentylethanolu podle obecného postupu T. Chlorformiát se nechá reagovat podle obecného postupu U za použití 2-aminothiazolu za vzniku
2- cyklopentyl-l-(3,4-dichlorfenyl)ethyl-l,3-thiazol-2-ylkarbamátu (0,175 g, 90,9 %) jako oleje. LCMS (m/z): 385 (M + 1)+ ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,94-1,12 (m, 2H), 1,46-1,60 (m, 6H), 1,70-1,82 (m, 2H), 2,51 (m, 1H), 4,64 (t, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,54 (dd, 1H), 9,62 (br, 1H).
Příklad 140 (2-[3-Cyklohexyl-2-(4-methoxyfenoxy)propionylamino]thiazol-4-yl)octová kyselina
Krok A:
Příprava 2-brom-3-cyklohexylpropionylchloridu
Br
O
Cl
132
• · · • · « • φφφ φ · φφ··
3-Cyklohexylpropionová kyselina (14,9 g, 95,7 mmol) se rozpustí v CCU (15 ml), přidá se SOCI2 (27,6 ml, 382,9 mmol) a reakční směs se zahřívá 30 min při 65 °C. Reakční směs se ochladí a přidá se jemně práškový V-bromsukcinimid (20,4 g, 114,8 mmol), potom se přidá další CCI4 (75 ml) a nakonec se přidá 15 kapek 48% bromovodíku. Reakční směs se zahřívá 10 min při 70 °C a potom při 85 °C dokud se barva reakce nezmění na světle žlutou (as 2 hodiny).
Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a přebytek rozpouštědla a thionylchloridu se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se zfiltruje a pevná látka se promyje CCI4 (2 x 30 ml). Rozpouštědlo se odstraní a olejový zbytek se předestiluje za použití krátké kolonky, čímž se získá olej.
!H-NMR (DMSO-í/6) : δ 4,43 (t, 1H); 1,85 (m, 2H); 1,65 (m, 5H); 1,36 (m, 1H) ; 1,14 (m, 3H); 0,92 (m, 2H).
KrokB:
Příprava ethylesteru [2-(2-brom-3-cyklohexylpropionylamino)thiazol-4-yl]octové kyseliny
Výše připravený 2-brom-3-cyklohexylpropionylchlorid (1,0 g, 3,94 mmol) se rozpustí v THF (15 ml), přidá se ethyl-2-amino-4-thiazolacetát (1,5 g, 7,9 mmol) a směs se nechá přes noc stát. Přidá se THF (20 ml) a reakční směs se zfiltruje. Filtrát se odpaří za vakua, čímž se získá žlutě zbarvený olej.
ÚI-NMR (DMSO-de): vybraná data δ 12,59 (s, 1H); 7,07 (s, 1H); 4,71 (t, 3H); 4,09 (t, 2H); 3,70 (s, 2H); 1,18 (t, 3H).
HPLC-MS (Metoda B): m/z = 405 (M + 1); Rt = 4,61 min.
133 • · · · · · • · · * · · · • · · # · · ····· « ··
KrokC:
Příprava ethylesteru (2-[3-cyklohexyl-2-(4-methoxyfenoxy)propionylamino]thiazol-4-yl)octové kyseliny
Výše připravený ethylester [2-(2-brom-3-cyklohexylpropionylamino)thiazol-4-yl]octové kyseliny (0,3 g, 0,74 mmol) se rozpustí v DMF (10 ml), přidá se uhličitan draselný (0,51 g, 3,72 mmol) a 4-methoxyfenol (0,28 g, 2,23 mmol), reakční směs se nechá stát 15 min při 50 °C a potom přes noc při 75 °C. Reakční směs se nalije do vody (30 ml) a extrahuje se EtOAc (50 ml), který se opět promyje vodou (3x15 ml).
Rozpouštědlo se odpaří za vakua za vzniku hnědě zbarveného oleje, který se přečistí na Waters Deltprep 4000 (20—>90 % CH3CN 40 min, 20 ml/min, Rt = 35min, rozpouštědlo A = voda, rozpouštědlo B = CH3CN, rozpouštědlo C = 0.5% TFA/voda).
HPLC-MS (Metoda B): m/z = 447 (M + 1); Rt = 4,92 min.
KrokD:
Výše připravený ethylester (2-[3-cyklohexyl-2-(4-methoxyfenoxy)propionylamino]thiazol-4-yl)octové kyseliny (0,05 g, 0,11 mmol) se rozpustí v EtOH (5 ml), přidá se NaOH (1 N, 1 ml) a reakční směs se nechá stát 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za vakua, přidá se voda (5 ml) a pH se upraví na kyselé pomocí 1 N HCI. Výsledná sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší ve vakuové sušárně, čímž se získá titulní sloučenina.
'Η-NMR (DMSO-í/6) : vybraná data δ 12,51 (s, 1H); 12,41 (s, 1H); 6,98 (s, 1H); 6,84 (s, 4H); 4,85 (m, 1H); 3,67 (s, 3H); 3,60 (s, 2H);
HPLC-MS (Metoda B): m/z = 419 (M + 1); Rt = 4,74 min.
134
4« 44 ·· ·
4 · > · · <
• · · · · ·*·
4 ··* · · · ····
4 4 · · ·
44 ·· *
Příklad 141
-Cyklopentylmethyl-1 -(3,4-dichlorfeny 1)-3-thiazol-2-ylmočo vina
3,4-Dichloranilin (16,1 g, 100 mmol) se rozpustí v baňce s kulatým dnem v suchém THF (200 ml), potom se k roztoku přidá cyklopentylkarboxaldehyd (9,81 g, 100 mmol) a směs se míchá 10 min při pokojové teplotě. K reakční směsi se přidají molekulová síta (4 g, 4 A°), následně triacetoxyborohydrid sodný (21,1 g, 200mmol) a směs se míchá 12 h při 25 °C. Reakční směs se potom přefiltruje přes silikagel, promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a extrahuje ethyl-acetátem (3 x 200 ml). Organické extrakty se spojí, vysuší (síran sodný), zfiltrují a zahustí za vakua, čímž se získá A-cyklopentylmethyl-3,4-dichloranilin (23,8 g, 98,7 %) jako olej (LC-MS: m/z = 245 (M + 1), Rt = 2,92 min).
A-cyklopentylmethyl-3,4-dichloranilin (1,21 g, 5,00 mmol) se rozpustí v suchém DCM (25 ml) a k roztoku se přidá triethylamin (1,4 ml, 10,0 mmol). Potom se při -20 °C přidá trifosgen (2,97 g, 10,0 mmol) a výsledná směs se míchá a nechá se během 3 h ohřát na 25 °C. Po ohřátí na pokojovou teplotu se k reakční směsi přidá 2-aminothiazol (0,50 g, 5,0 mmol) a směs se míchá 12 h. Po spotřebování výchozí látky sledovaném TLC a LC-MS se směs promyje vodou (50ml) a extrahuje ethyl-acetátem (3 x 50 ml). Organické extrakty se spojí, vysuší (síran sodný), zfiltrují a zahustí za vakua, čímž se získá 1-cyklopentylmethyl-1-(3,4-dichlorfenyl)-3-thiazol-2-ylmočovina (1,42 g, 76,5 %) jako nažloutlá pevná látka.
LC-MS: m/z 371 (M + 1)+
135
9* 99 ·· · • 9 9 9 9 9 9
99 · · · · · • 9 9 ··♦ · 9 · ···«
9 9 9 · ·
9· ·· ·
Příklad 142
-Cyklopentyl-1 -(3,4-dichlorfenyl)-3 -thiazol-2-ylmočovina
K míchanému roztoku 3,4-dichloranilinu (1,62 g, 10,0 mmol), cyklopentanonu (1,80 ml, 20,0 mmol) a kyseliny octové (3,4 ml, 60,0 mmol) v 75 ml 1,2-dichlorethanu se po dávkách přidá triacetoxyborohydrid sodný (5,3 g, 25,0 mmol). Výsledná suspenze se míchá 48 h při 25 °C. Reakční směs se zpracuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a ethyl-acetátem. Spojené organické extrakty se vysuší a zakoncentrují za vakua, čímž se získá V-cyklopentyl-3,4-dichloranilin, který se použije bez dalšího čištění.
KTHF roztoku /V-cyklopentyl-3,4-dichloranilinu (230 mg, 1,0 mmol) se přidá karbonyldiimidazol (178 mg, 1,1 mmol). Směs se míchá 1 h při 25 °C, a potom se přidá 2-aminothiazol (100 mg, 1,0 mmol). Reakční směs se míchá 16 h při 25 °C. Reakční směs se zakoncentruje a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu, čímž se získá 1-cyklopentyl-1-(3,4-dichlorfenyl)-3-thiazol-2-ylmočovina jako pevná látka (30 mg, 10 %). LC-MS: m/z 379 (M + 1)+
Příklad 143
-(3,4-Dichlorfenyl)-1 -propyl-3 -thiazol-2-ylmočo vina
136 • 4 ·· * *
4 4 ·4
4 · · · ·
44444 4444
4 4 4 4
44 44
2-Aminothiazol (5,0 g, 50,0 mmol) se rozpustí v DCE (20 ml) a potom se k roztoku přidá 2-(4-formyl-3-methoxyfenoxy)ethyl polystyren (6,9 g, 10,0 mmol, dávkování: 1,46 mmol/g) a směs se míchá 30 min. Ke směsi se přidá kyselina octová (2,1 ml, 5,0 mmol) následovaná přídavkem triacetoxyborohydridu sodného (10,56 g, 50,0 mmol). Směs pryskyřice se třepe 16 h při pokojové teplotě, pak se promyje ve třech cyklech DMF/methanolem/DCM. Potom se pryskyřice vysuší za vakua, ěímž se získá 2-aminothiazol na pevném nosiěi.
Tento výchozí 2-aminothiazoyl-/V-2-(3-methoxybenzyloxy)ethyl polystyren (5,0 g,
7,3 mmol) se nechá reagovat s trifosgenem (5,30 g, 17,8 mmol) v přítomnosti DCM (25 ml) a diisopropylethylaminu (7,63 ml, 43,8 mmol). Produkt na pevném nosiči se potom promyje DCM. Potom se pryskyřice vysuší za vakua, čímž se získá odpovídající karbamylchlorid JV- [2-( 3 -methoxybenzyloxy)ethyl polystyren-2-aminothiazoylchlorid.
Příslušná karbamylchloridová pryskyřice (1,0 g, 1,46 mmol) se nechá reagovat s 3,4-dichloranilinem (1,17 g, 7,30 mmol) v přítomnosti DCE (25 ml) a diisopropylethylaminu (2,54 ml, 14,6 mmol). Produkt na pevném nosiěi se potom promyje ve třech cyklech DMF/methanolem/DCM, vysuší za vakua, čímž se získá odpovídající močovina JV-[2-(3-methoxybenzyloxy)ethyl polystyrene-2-aminothiazoyl-/V-3,4-dichlorfenylmočovina.
K příslušné močovině (/V-[2-(3-methoxybenzyloxy)ethyl polystyrene-2-aminothiazoyl2V-3,4-dichlorfenylmočovina) (0,117 g, 0,73 mmol) se přidá řerc-butoxid draselný (3,65 ml, 3,65 mmol, 1 M roztok v THF). Směs pryskyřice se třepe 1 h při pokojové teplotě, pak se přidá
1- brompropan (0,332 ml, 3,65 mmol) ke směsi pryskyřice a směs se třepe 16 h. Produkt na pevném nosiěi se potom promyje ve třech cyklech DMF/methanolem/DCM, vysuší za vakua, čímž se získá odpovídající propylovaná močovina JV-[2-(3-methoxybenzyloxy)ethyl polystyren2- aminothiazoyl-Ar'-(3,4-dichlorofenyl)-/V'-propylmočovina.
Na tuto močovinu se potom působí TFA (5 ml, 5% DCM roztok), čímž se odštěpí pevný nosič za vzniku titulní sloučeniny l-(3,4-dichlorfenyl)-l-propyl-3-thiazol-2-ylmočoviny (0,163 g, 67,9 %) jako nažloutlé pevné látky.
LC-MS: m/z 331 (M+ 1)+
Biologický test
Test glukokinázové aktivity I
Glukokinázová aktivita byla testována spektrometricky při vazbě na glukosa 6-fosfát dehydrogenázu za účelem stanovém aktivace glukokinázy sloučeninou. Finální test obsahoval
137 • fe • fefe • fe • fe ·· • fe · • · · fe ··« • · fe ·· fe· ·· fe • fe · • fefefe • · ····· fefefe • fe fe mM Hepes, pH 7,1, 50 mM KC1, 5 mM MgCl2, 2 mM dithiothreitol, 0,6 mM NADP, 1 mM ATP, 0,195 μΜ G-6-P dehydrogenázu (od firmy Sigma), 15 nM rekombinační lidské glukokinázy. Tato glukokináza je lidská jaterní glukokináza omezená na N-konci His-tagem ((His)8-VEQILA......Q466) a její exprese probíhá v E. coli na rozpustný protein s enzymatickou aktivitou srovnatelnou s GK extrahovanou z jater. Tato glukokináza je minoritní spojená varianta z lidských jater (Proč. Nati. Acad. Sci. U. S. A. 88, 7294-7297 (1991). Jak je uvedeno, tak gen je omezen na N-konci His-tagem ((His)8-VEQILA......Q466) podle standardních postupů.
Omezená forma reprezentuje obě GK varianty z jaterní a pankreatické glukokinázy, sekvence aminokyselin je plně zachována ve směru prvních 15 aminokyselin od N-konce. Dochází k expresi proteinu na rozpustný protein v A. coli BL21 DE3 pod kontrolou T7 promotoru. Enzymatická aktivita této His-zakončené, N-koncově omezené rekombinantní glukokinázy je srovnatelná s GK extrahovanou z jater. Čištění His-zakončené lidské glukokinázy (hGK) se provádí následovně: E. coli buněčné pelety z 50 ml kultury se resuspendují v 5 ml extrakčního tlumicího roztoku A (25 mM HEPES, pH 8,0, 1 mM MgCl2, 150 mM NaCl, 2 mM merkaptoethanol) s přídavkem 0,25 mg/ml lysozymu a 50 pg/ml azidu sodného. Po 5 minutách při pokojové teplotě se přidá extrakění tlumicí roztok B (1,5 M NaCl, 100 mM CaCl2, 100 mM MgCl2, 0,02 mg/ml deoxyribonukleázy 1, tableta inhibující proteázu: 1 tableta na 20 ml tlumicího roztoku). Extrakt se potom centrifuguje 30 minut při 15 000 g. Výsledný supematant se nanese na 1 ml kolonu chelátové afinitní chromatografie napuštěnou Ni2+. Kolona se promyje 2 objemy tlumicího roztoku A obsahujícího 20 mM imidazolu a vázaný His-zakončený hGK se následně vymyje pomocí 20 minutového gradientu od 20 do 500 mM imidazolu v tlumicím roztoku A. Frakce jsou monitorovány pomocí SDS-gelové elektroforézy a frakce obsahující hGK (MW: 52 KDa) se spojí. Nakonec se kvůli konečnému čištění použije gelfiltrační krok a výměna tlumicího roztoku. Frakce obsahující hGK se nanesou na Superdex 75 (16/60) gelfiltrační kolonu a eluují se tlumicím roztokem B (25 mM HEPES, pH 8,0, 1 mM MgCl2, 150 mM NaCl, 1 mM dithiothreitol). Přečištěná hGK se ověří pomocí SDS-gelové elektroforézy a MALDI hmotnostní spektrometrie a nakonec se před zmrazením přidá 20 % glycerolu. Výtěžek z 50 ml kultury E. coli je obvykle asi 2-3 mg hGK o čistotě > 90 %.
Sloučenina určená k testování se přidá do sondy v konečné koncentraci 2,5 % v DMSO v takovém množství, aby dalo požadovanou koncentraci sloučeniny, např. 50 μΜ. Reakce začíná poté, když se přidá glukosa v konečné koncentraci 2 mM. Test používá UV destičku s 96 sondami a konečný testovací objem je 200 μΙ/sondu. Destička se inkubuje 5 min při 25 °C a každých 30 sekund se měří po dobu 5 minut kinetika při 340 nm na přístroji SpectraMax.
138
* · 9 · « 9 9 ·
9 » 999 9 • 9 9
9 9
9 9 9
9 9999
9 9
Výsledek pro každou sloučeninu je vyjádřen jako násobek aktivace glukokinázové aktivity ve srovnání s aktivací glukokinázového enzymu v testu bez sloučeniny poté, když byla odečtena od slepého pokusu, který je bez glukokinázového enzymu a bez sloučeniny. Každá sloučenina v příkladech provedení vynálezu vykazuje v tomto testu aktivaci glukokinázy. Sloučenina, která při koncentraci 30 μΜ a méně poskytuje 1,3 násobně vyšší glukokinázovou aktivitu než výsledek z testu bez této sloučeniny, se považuje za aktivátor glukokinázy.
I když byl tento vynález popsán a ilustrován s ohledem na určité výhodné formy vynálezu, tak si odborník bude uvědomovat různé obměny, modifikace a substituce, které mohou být provedeny bez odchýlení se od charakteru a rámce tohoto vynálezu. Například účinné dávky, které jsou jiné než výhodné dávky zde uvedené, mohou být použitelné jako následek variace při reakci savce , který se léčí z nemoce(í) vyvolané(ých) glukokinázovou nedostatečností. Podobně se mohou, v závislosti na určité vybrané aktivní sloučenině, na tom, zda se použijí farmaceutické nosiče, na typu prostředku a způsobu podávám, lišit pozorované specifické farmakologické reakce, a takové očekávané variace nebo odlišnosti ve výsledcích se předpokládají v souladu se záměry a způsoby tohoto vynálezu.
139 • 9 9 • 9
9 • 9 • 9 99 99 9 • · · · · « 9 • · 9 9 9 «99 « 9 99999 99999
9 9 9 9 9
9999 99 ·

Claims (132)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Karboxamidový nebo sulfonamidový aktivátor glukokinázy obsahující heteroatom v alfa, beta nebo gama poloze vůči karboxamidu nebo sulfonamidu.
  2. 2. Sloučenina obecného vzorce I, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo prolék
    R1
    X
    I
    A.
    L1 (I)
    N
    I
    R4
    Rř kde
    G je -S(O2)- nebo -C(O)-;
    Aje>N-, a
    X je přímá vazba, -0-, -S-, -S(0)-, -S(02)- nebo -N(R6)-, kde
    R6 je vodík nebo alkyl, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R16, R17 a R18, a
    L1 je -(CH2)n-C(R9)(R10)m-Y- nebo přímá vazba, kde n je celé číslo od 1 do 6,
    R9 a R10 jsou nezávisle na sobě vybrány z alkylu nebo cykloalkylu, volitelně substituované jedním nebo více substituenty R19, R20 a R21; nebo tvoří aryl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R40, R41, R42aR43, m je celé číslo od O do 1, a Y je přímá vazba, -O- nebo -N(R )-, kde
    R7 je vodík nebo alkyl, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R22, R23 a R24;
    nebo
    X je alkylen, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R25, R26 a R27, nebo přímá vazba, a I?je -O- nebo -N(R8)-, kde
    140 ·« * ·· ·· ·· 4 · 44 · Φ · · Φ 4 4 ·· · 4 · 4 4 4 4 4 4 • 4» · · 4 4 944 9 4 4 4949
    4 9 4 4 4 4 4 4
    444 44 44 44 4 * f
    R je vodík nebo alkyl, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R28, R29 a R30;
    nebo
    A je >C(R )-, kde R je vodík nebo alkyl, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R31, R32 a R33, a
    X je -0-, -S-, -S(0)-, -S(02)- nebo -N(R6)-, kde R6 je definován výše, a
    L1 je -(CH2)n-Y- nebo přímá vazba, kde n je celé číslo od 1 do 6, a Y je přímá vazba, -O- nebo -N(R7)-, kde
    R je definován výše;
    nebo
    X je alkylen, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R25, R a R , nebo přímá vazba, a L1 je-O-nebo-N(R8)-, kde
    R je definován výše;
    R1 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrány z alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu a heterocyklické skupiny volitelně substituované jedním nebo více substituenty R34, R35 a R ; nebo z arylu, heteroarylu, kondenzovaného heterocyklylarylu, kondenzované heteroarylheterocyklické skupiny, kondenzovaného heterocyklylheteroarylu, kondenzovaného arylcykloalkylu, kondenzovaného cykloalkylarylu, kondenzovaného heteroarylcykloalkylu a kondenzovaného cykloalkylheteroarylu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R44, R45 a R46 a R47;
    nebo
    R a R jsou spolu spojeny atomy za vzniku cykloalkylového nebo heterocyklického kruhu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36 a volitelně kondenzovaného s heteroarylovým nebo arylovým kruhem volitelně substituovaným jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47;
    nebo, když Aje >C(R2)-, tak
    R1 a R2 jsou spolu spojeny atomy za vzniku cykloalkylového nebo heterocyklického kruhu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36 a volitelně kondenzovaného s heteroarylovým nebo arylovým
    141 kruhem volitelně substituovaným jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a
    R47;
    • · nebo
    R a R jsou spolu spojeny atomy za vzniku cykloalkylového nebo heterocyklického kruhu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36 a volitelně kondenzovaného s heteroarylovým nebo arylovým kruhem volitelně substituovaným jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47;
    R4 je vodík nebo alkyl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R37, R38 a R39; a
    R5 je aryl nebo heteroaryl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R48, R49, R5OaR51;
    kde
    R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24; R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, or oo oq
    R , R , R a R jsou nezávisle na sobě vybrány z
    -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -OR52, -NR52R53, -SR52, -NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O)2R52, -C(O)NR52R53, -OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53, -OCH2C(O)NR52R53, -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52 a
    -C(O)OR52; C2.6-alkenylu a C2_6-alkynylu, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z -CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53 a Ci-6alkylu; C3-8-cykloalkylu, C4_8-cykloalkenylu, heterocyklické skupiny, C3.scykloalkyl-Ci-6-alkylu, C3_8-cykloalkyl-Ci-6-alkoxylu, C3_8-cykloalkyloxylu, C3-scykloalkyl-C i .6-alkylthioskupiny, C3.8-cykloalkylthioskupiny, C3.8-cykloalkylC2.6-alkenylu, C3.8-cykloalkyl-C2.6-alkynylu, C4_8-cykloalkenyl-Ci.6-alkylu, C4.8cykloalkenyl-C2.6-alkenylu, C4.8-cykloalkenyl-C2_6-alkynylu, heterocyklyl-Ci-6alkylu, heterocyklyl-C2.6-alkenylu, heterocyklyl-C2.6-alkynylu, arylu, aryloxyskupiny, aryloxykarbonylu, aroylu, aryl-C1.6-alkoxylu, aryl-Ci-6-alkylu, aryl-C2.6-alkenylu, aryl-C2.6-alkynylu, heteroarylu, heteroaryl-Ci-6-alkylu, heteroaryl-C2.6-alkenylu a heteroaryl-C2.6-alkynylu, ze kterých jsou arylové a heteroarylové části volitelně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53 a
    Ci-6-alkylu; a • · • ····
    R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46 a R47 jsou nezávisle na sobě vybrány z halogenu, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53, -SR52, -NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O)2R52, -C(O)NR52R53, -OC(O)NR52R53,
    -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53, -OCH2C(O)NR52R53, -ch2or52,
    -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52 a -C(O)OR52 ; Ci.6-alkylu, C2.6-alkenylu a C2_6-alkynylu, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z -CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53 a Ci^-alkylu; C3.8-cykloalkylu, C^s-cykloalkenylu, heterocyklické skupiny, C3-g-cykloalkyl-Ci-6-alkylu, C3„8-cykloalkyl-C i -6-alkoxylu, C3.8-cykloalkyloxylu, C3.8-cykloalkyl-C i alkylthioskupiny, C3_8-cykloalkylthioskupiny, C3„8-cykloalkyl-C2.6-alkenylu, C3_8cykloalkyl-C2.6-alkynylu, C4-8-cykloalkenyl-Ci-6-alkylu, C4.8-cykloalkenyl-Q.6alkenylu, C4_8-cykloalkenyl-C2.6-alkynylu, heterocyklyl-Ci-6-alkylu, heterocyklylC2.6-alkenylu, heterocyklyl-C2.6-alkynylu, arylu, aryloxyskupiny, aryloxykarbonylu, aroylu, aryl-Ci.6-alkoxylu, aryl-Ci„6-alkylu, aryl-C2_6-alkenylu, aryl-C2-6-alkynylu, heteroarylu, heteroaryl-Ci-6-alkylu, heteroaryl-C2_6-alkenylu a heteroaryl-C2-6-alkynylu, ze kterých jsou arylové a heteroarylové části volitelně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53 a C^-alkylu;
    a dva z R40, R41, R42 a R43 nebo dva z R44, R45, R46 a R47 na sousedních atomech uhlíku jsou nezávisle spojeny za vzniku -O-CH2-O-, kde
    R52 a R53 jsou nezávisle na sobě vodík, Ci^-alkyl, aryl-Ci-6-alkyl nebo aryl; nebo R a R , když jsou připojeny ke stejnému atomu dusíku, tvoří spolu s tímto dusíkem tří až osmičlenný heterocyklický kruh volitelně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, a volitelně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby; a
    R48, R49, R50 a R51 jsou nezávisle na sobě vybrány z halogenu, perfluoralkylu, kyanoskupiny, alkyl-Z-, aryl-Ζ-, aryl-alkylen-Z-, N^XR^j-alkylen-Z-; a R65-W-alkylen-Z-; kde
    Z a W jsou nezávisle na sobě vybrány z přímé vazby, alkylenu, -0-, -N(R66)-, -S-, -S02-, -C(O)N(R66)-, -N(R66)C(O)-, -N(R66)C(O)N(R67)-, -N(R66)SO2-, -SO2N(R66)-, -C(O)C-, -0C(0)-, a -N(R66)SO2N(R67)-; kde ró6 a r67 jsQu nezávjsie na sobg vodík nebo alkyl;
    143
    R63, R64 a R65 jsou vybrány ze skupiny obsahující vodík, aryl, alkyl a arylalkylen-; nebo
    R63 a R64 jsou spolu spojeny atomy za vzniku kruhu obecného vzorce
    -(CH2)j-E-(CH2)k- vázanému k atomu dusíku, ke kterému jsou R63 a R64 připojeny, kde j je celé číslo od 1 do 4; k je celé číslo od 1 do 4; a
    E je přímá vazba, -CH2-, -0-, -S-, -S(02)-, -C(0)-, -C(O)N(H)-,
    -NHC(O)-, -NHC(0)N(H)-, -NHSO2-, -SO2NH-, -C(0)0-, -0C(0)-, -NHS02NH-,
    -N^R68 O^^OR68 , —N— .
    OoS ,R68
    OoS ,N(H)R'
    OoS'
    R69
    N—r6S Q NHR68 69
    N-N-N— , —N- a
    —N— · kde
    R68 a R69 jsou vybrány ze skupiny obsahující vodík, aryl, alkyl a aryl-alkylen-.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, kde alespoň jedna zR1 a R3 je vybrána zarylové nebo heteroarylové skupiny volitelně substituované jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 2, kde sloučenina je obecného vzorce II, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, sol vát nebo prolék
    144 • · • · · · · 1 • · « ·· *♦ kde
    G je -S(02)- nebo -C(O)-;
    R2 je vodík nebo alkyl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R31, R32 a R33;
    X je -0-, -S-, -S(O)-, -S(02)- nebo -N(R6)-, kde R6 je definována v nároku 2, a
    L1 je -(CH2)n-Y- nebo přímá vazba, kde n je celé číslo od 1 do 6,
    Y je přímá vazba, -O- nebo -N(R7)-, kde
    R je definována v nároku 2;
    o
    R a R jsou nezávisle na sobě vybrány z alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu a heterocyklické skupiny volitelně substituované jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36; nebo z arylu, heteroarylu, kondenzovaného heterocyklylarylu, kondenzovaného heteroarylheterocyklické skupiny, kondenzovaného heterocyklylheteroarylu, kondenzovaného arylcykloalkylu, kondenzovaného cykloalkylarylu, kondenzované heteroarylcykloalkylu a kondenzovaného cykloalkylheteroarylu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R44, R45 a R46 a R47;
    nebo
    R1 a R2 jsou spolu spojeny atomy za vzniku cykloalkylového nebo heterocyklického kruhu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36 a volitelně kondenzovaného s heteroarylovým nebo arylovým kruhem volitelně substituovaným jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47;
    R4 je definována v nároku 2; a
    R5 je definována v nároku 2;
    kde R31, R32, R33, R34, R35, R36, R44, R45, R46 a R47 jsou definovány v nároku 2.
    145
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, kde
    R1 je vybrána z alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu a heterocyklické skupiny volitelně substituované jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36; nebo z arylu a heteroarylu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47; a R2 je vodík nebo alkyl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R31, R32 a R33; kde kde R31, R32, R33, R34, R35, R36, R44, R45, R46 a R47 jsou definovány v nároku 4.
  6. 6. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 4 až 5, kde
    X je -S-, -O- nebo -N(R6)-, kde R6 je definována v nároku 4.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 6, kde
    X je -S-, -O- nebo -N(R6)-, kde R6 je vodík nebo alkyl.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 7, kde
    X je -S-, -O- nebo -N(R6)-, kde
    R6 je vodík nebo Ci-6-alkyl.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 8, kde
    X je-βΙΟ. Sloučenina podle nároku 8, kde X je-ΟΙ 1. Sloučenina podle nároku 8, kde Xje-NH12. Sloučenina podle nároku 2, kde sloučenina je obecného vzorce II, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, sol vát nebo prolék
    146 kde
    G je -S(02)- nebo -C(O)-;
    R2 je vodík nebo alkyl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R31, R32 a R33;
    Xje alkylen, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R25, R26 a R27, nebo přímá vazba,
    I^je-O- nebo -N(R8)-, kde
    R8 je definována v nároku 2;
    R a R jsou nezávisle na sobě vybrány z alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu a heterocyklické skupiny volitelně substituované jedním nebo více substituenty R34, R35 a
    O z
    R ; nebo z arylu, heteroarylu, kondenzovaného beterocyklylarylu, kondenzované heteroarylheterocyklické skupiny, kondenzovaného heterocyklylheteroarylu, kondenzovaného arylcykloalkylu, kondenzovaného cykloalkylarylu, kondenzovaného heteroarylcykloalkylu a kondenzovaného cykloalkylheteroarylu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47;
    nebo
    R a R jsou spolu spojeny atomy za vzniku cykloalkylového nebo heterocyklického kruhu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36 a volitelně kondenzovaného s heteroarylovým nebo arylovým kruhem volitelně substituovaným jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47;
    nebo
    R a R jsou spolu spojeny atomy za vzniku cykloalkylového nebo heterocyklického kruhu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36 a volitelně kondenzovaného s heteroarylovým nebo arylovým kruhem volitelně substituovaným jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47;
    R4 je definována v nároku 2; a
    R5 je definována v nároku 2;
    147 • · · • · · · • · · ···· kde R25, R26, R27, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R44, R45, R46 a R47 jsou definovány v nároku 2.
  10. 13. Sloučenina podle nároku 12, kde o .
    R je vybrána z vodíku nebo alkylu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R31, R32 a R33.
  11. 14. Sloučenina podle nároku 12 nebo 13, kde
    X je methylen.
  12. 15. Sloučenina podle nároku 12 nebo 13, kde
    X je přímá vazba.
  13. 16. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 12 až 15, kde
    L’je-0-.
  14. 17. Sloučenina podle nároku 2, kde sloučenina je obecného vzorce III, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo prolék
    R3
    R1 (ΠΙ)
    I
    R4 kde
    G je -S(O2)- nebo -C(O)-; a
    X je přímá vazba, -0-, -S-, -S(0)-, -S(02)- nebo -N(R6)-, kde R6 je definována v nároku 2, a
    L1 je -(CH2)n-C(R9)(R10)m-Y- nebo přímá vazba, kde n je celé číslo od 1 do 6,
    R9 a R10 jsou definovány v nároku 2; m je celé číslo od O do 1, a • * • · ··· · • ·
    148 • · » • · · · • · ···· • · · ·· 9
    Y je přímá vazba, -O- nebo -N(R7)-, kde •7
    R je definována v nároku 2;
    nebo
    X je alkylen, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R25,
    7ή 77
    R a R , nebo přímá vazba, a L1 je -O- nebo -N(R8)-, kde
    R8 je definována v nároku 2;
    R a R jsou nezávisle na sobě vybrány z alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu a heterocyklické skupiny volitelně substituované jedním nebo více substituenty R34, R35 a R ; nebo z arylu, heteroarylu, kondenzovaného heterocyklylarylu, kondenzované heteroarylheterocyklické skupiny, kondenzovaného heterocyklylheteroarylu, kondenzovaného arylcykloalkylu, kondenzovaného cykloalkylarylu, kondenzovaného heteroarylcykloalkylu a kondenzovaného cykloalkylheteroarylu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R44, R45 a R46 a R47;
    nebo
    R a R jsou spolu spojeny atomy za vzniku cykloalkylového nebo heterocyklického kruhu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36 a volitelně kondenzovaného s heteroarylovým nebo arylovým kruhem volitelně substituovaným jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47;
    R4 je definována v nároku 2; a R5 je definována v nároku 2;
    kde R25, R26, R27, R34, R35, R36, R44, R45, R46 a R47 jsou definovány v nároku 2.
  15. 18. Sloučenina podle nároku 17, kde
    R a R jsou nezávisle na sobě vybrány z alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu a heterocyklické skupiny volitelně substituované jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36; nebo z arylu a heteroarylu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R44, R45 a R46 a R47.
  16. 19. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 2 až 18, kde
    R je vodík nebo Ci-g-alkyl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R31, R32 a R33; kde kde R31, R32 a R33 jsou definovány v nároku 2.
    149
  17. 20. Sloučenina podle nároku 19, kde
    R2 je vodík.
  18. 21. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 2 až 20, kde
    R3 je vybrána z Ci.8-alkylu, C2.8-alkenylu a C2-8-alkynylu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36; kde
    R34, R35 a R36 jsou definovány v nároku 2.
  19. 22. Sloučenina podle nároku 21, kde
    R3 je vybrána z Ci_8-alkylu, C2.8-alkenylu a C2_8-alkynylu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36; kde
    R34, R35 a R36 jsou definovány v nároku 2.
  20. 23. Sloučenina podle nároku 21, kde
    R3 je Ci-8-alkyl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36; kde
    R34, R35 a R36 jsou definovány v nároku 2.
  21. 24. Sloučenina podle nároku 23, kde
    R3 je Ci-8-alkyl substituovaný jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36; kde R34, R35 a R36 jsou definovány v nároku 2.
  22. 25. Sloučenina podle nároku 23, kde
    R3 je Ci.8-alkyl volitelně substituovaný jedním substituentem R34, kde R34 je definována v nároku 2. 26
  23. 26. Sloučenina podle nároku 25, kde
    R3 je Ci-8-alkyl substituovaný jedním substituentem R34, kde
    R34 je definována v nároku 2.
    • φ
    150
    Sloučenina podle nároku 25, kde
    R3 je Ci-3-alkyl volitelně substituovaný jedním substituentem R34, kde
    R34 je definována v nároku 2.
    • φ φφφ φ φφφφ
  24. 27.
  25. 28.
  26. 29.
    Sloučenina podle nároku 27, kde
    O a «
    R je Ci-3-alkyl substituovaný jedním substituentem R , kde R34 je definována v nároku 2.
    Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 21 až 28, kde
    R34, R35 a R36 jsou nezávisle na sobě vybrány z -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -OR52, -NR52R53, -SR52,
    -NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O)2R52,
    -C(O)NR52R53, -OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53,
    -OCH2C(O)NR52R53, -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52 a -C(O)OR52; C2-6-alkenylu a C2_6-alkynylu, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z -CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53 a Ci-6-alkylu; C3_8-cykloalkylu, C^g-cykloalkenylu, C3.8-heterocyklické skupiny, C3-8-cykloalkylCi.6-alkylu, C3-8-cykloalkyl-Ci_6-alkoxylu, C3_8-cykloalkyloxylu, C3.8-cykloalkylCi.6-alkylthioskupiny, C3„8-cykloalkylthioskupiny, C3.8-cykloalkyl-C2.6-alkenylu, C3.8-cykloalkyl-C2.6-alkynylu, C^-cykloalkenyl-C i -6-alkylu, C4-8-cykloalkenylC2_6-alkenylu, C4-8-cykloalkenyl-C2.6-alkynylu, C3.8-heterocyklyl-Ci-6-alkylu, C3_8-heterocyklyl-C2-6-alkenylu, C3.8-heterocyklyl-C2.6-alkynylu, C6-i8-arylu, C6-i8-aryloxyskupiny, Có-is-aryloxykarbonylu, Ce-is-aroylu, C6.i8-arylCi-e-alkoxylu, C6_i8-aryl-Ci.6-alkylu, C6_i8-aryl-C2_6-alkenylu, C6-i8-arylC2.6-alkynylu, Cs-is-heteroarylu, Cs-is-heteroaryl-Ci-é-alkylu,
    C5-i8-heteroaryl-C2.6-alkenylu a C5.i8-heteroaryl-C2.6-alkynylu, ze kterých jsou C6-i8-arylové a Cs-is-heteroarylové části volitelně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53 a C^-alkylu; kde
    R a R jsou nezávisle na sobě vodík, Ci^-alkyl, Ce-ig-aryl-Ci-ů-alkyl nebo C6-i8-aryl;
    nebo
    151
    53 · ·
    R a R , když jsou připojeny ke stejnému atomu dusíku, tvoří spolu s tímto dusíkem tří až osmičlenný heterocyklický kruh volitelně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, a volitelně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby.
  27. 30. Sloučenina podle nároku 29, kde
    R34, R35 a R36 jsou nezávisle na sobě vybrány z C3_8-cykloalkylu, C4-8-cykloalkenylu, C3.8-heterocyklické skupiny, C3.8-cykloalkyl-Ci_6-alkylu, C3_8-cykloalkyl-Ci_6-alkoxylu, C3.8-cykloalkyloxylu, C3.8-cykloalkylC i .6-alkylthioskupiny, C3-8-cykloalkylthioskupiny, C3.8-cykloalkyl-C2-6-alkenylu, C3.8-cykloalkyl-C2-6-alkynylu, C4-8-cykloalkenyl-C ι-6-alkylu, C4-8-cykloalkenylC2-6-alkenylu, C4_8-cykloalkenyl-C2-6-alkynylu, C3_8-heterocyklyl-Ci-6-alkylu, C3-8-heterocyklyl-C2-6-alkenylu, C3_8-heterocyklyl-C2-6-alkynylu, Cg,] 8-arylu, C6„i8-aryloxyskupiny, C6-i8-aryloxykarbonylu, C6-i8-aroylu, C6-i8-arylCi.6-alkoxylu, C6.18-aryl-Ci-6-alkylu, C6-i8-aryl-C2-6-alkenylu, C6-i8-arylC2-6-alkynylu, Cs-is-heteroarylu, C5.i8-heteroaryl-Ci.6-alkylu,
    C5-i8-heteroaryl-C2-6-alkenylu a C5.i8-heteroaryl-C2-6-alkynylu, ze kterých jsou Cé-is-arylové a Cs-i8-heteroarylové části volitelně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53 a C,_6-aIkylu; kde
    R a R jsou nezávisle na sobě vodík, Ci^-alkyl, Có-is-aryl-Ci-c-alkyl nebo C6-i8-aryl;
    nebo
    R52 a R53, když jsou připojeny ke stejnému atomu dusíku, tvoří spolu s tímto dusíkem tří až osmičlenný heterocyklický kruh volitelně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, a volitelně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby.
  28. 31. Sloučenina podle nároku 30, kde
    R34, R35 a R36 jsou nezávisle na sobě vybrány z C3.8-cykloalkylu, Cé-is-arylu, nebo Cs-is-heteroarylu, ze kterých jsou C6-i8-arylové a Cs-is-heteroarylové části volitelně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -C(O)OR , -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53 a Ci.6-alkylu; kde
    152 • · • · · · • · · « • ··· · · • · · · « · • · · • ····
    R a R jsou nezávisle na sobě vodík, Ci_6-alkyl, C6_i8-aryl-Ci_6-alkyl nebo Cé-18-aryl;
    nebo
    R a R , když jsou připojeny ke stejnému atomu dusíku, tvoří spolu s tímto dusíkem tří až osmičlenný heterocyklický kruh volitelně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, a volitelně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby.
  29. 32. Sloučenina podle nároku 31, kde
    R , R a R jsou nezávisle na sobě vybrány z C3-6-cykloalkylu, Cg.io-arylu, nebo Cs-7-heteroarylu, ze kterých jsou Có-io-arylové a Cs^-heteroarylové části volitelně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53 a Ci_6-alkylu; kde
    R52 a R53 jsou nezávisle na sobě vodík, Ci-6-alkyl, nebo Cé-io-aryl; nebo
    R52 a R53, když jsou připojeny ke stejnému atomu dusíku, tvoří spolu s tímto dusíkem tří až osmičlenný heterocyklický kruh volitelně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, a volitelně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby.
  30. 33. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 29 až 32, kde
    R52 a R53 jsou vodík.
  31. 34. Sloučenina podle nároku 25, kde
    R3 je C4.8-alkyl.
  32. 35. Sloučenina podle nároku 34, kde
    R3 je C4-alkyl.
  33. 36. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 2 až 20, kde
    R3 je vybrána z C3-8-cykloalkylu a C3.8-heterocyklické skupiny volitelně substituované jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36; kde
    R34, R35 a R36 jsou definovány v nároku 2.
    φφ φ φ φ φ φ φ φ · φ φ φφφ φ φ φ φφ φφ
    153
    Φ * φ · φ · φ φ φφ φ φ · φ φ φφφ φ φ φφφφ φ φ φ φφ «
  34. 37. Sloučenina podle nároku 36, kde β
    R je vybrána z C3_8-cykloalkylu a C3_8-heterocyklické skupiny substituované jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36; kde
    R34, R35 a R36 jsou definovány v nároku 2.
    8. Sloučenina podle nároku 3 6, kde
    R je vybrána z C5.6-cykloalkylu a C5-6-heterocyklické skupiny volitelně substituované jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36; kde
    R34, R35 a R36 jsou definovány v nároku 2.
  35. 39. Sloučenina podle nároku 38, kde
    R je vybrána z Cs^-cykloalkylu a C5.6-heterocyklické skupiny substituované jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36; kde
    R34, R35 a R36 jsou definovány v nároku 2.
  36. 40. Sloučenina podle nároku 38, kde
    R3 je cyklopentyl, cyklohexyl, tetrahydropyranyl nebo tetrahydrothiopyranyl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36; kde
    R34, R35 a R36 jsou definovány v nároku 2.
  37. 41. Sloučenina podle nároku 40, kde
    R je cyklopentyl, cyklohexyl, tetrahydropyranyl nebo tetrahydrothiopyranyl substituovaný jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36; kde
    R34, R35 a R36 jsou definovány v nároku 2.
  38. 42. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 3 6 až 41, kde
    R34, R35 a R36 jsou nezávisle na sobě vybrány z -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -OR52, -NR52R53, -SR52,
    -NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O)2R52,
    -C(O)NR52R53, -OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53,
    -OCH2C(O)NR52R53, -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52 a -C(O)OR52; C2-6-alkenylu a C2-6-alkynylu, který je volitelně substituovaný jedním nebo více
    9 9 ·
    9 9 ·
    9 999
    9 9
    99
    154
    9 9 9 9
    9999 9 9
    9 substituenty vybranými z -CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53 a C^-alkylu; C3.8-cykloalkylu, C4„8-cykloalkenylu, C3.8-heterocyklické skupiny, C3.8-cykloalkylCi-6-alkylu, C3.8-cykloalkyl-Ci.6-alkoxylu, C3.8-cykloalkyloxylu, C3_8-cykloalkylCi-6-alkylthioskupiny, C3-8-cykloalkylthioskupiny, C3.8-cykloalkyl-C2-6-alkenylu, C3-8-cykloalkyl-C2.6-alkynylu, C4.8-cykloalkenyl-C i_6-alkylu, C4.8-cykloalkenylC2-6-alkenylu, C4.8-cykloalkenyl-C2-6-alkynylu, C3.8-heterocyklyl-Ci.6-alkylu, C3-8-heterocyklyl-C2-6-alkenylu, C3_8-heterocyklyl-C2-6-alkynylu, C6„i8-arylu, C6-i8-aryloxyskupiny, C6.i8-aryloxykarbonylu, C6.i8-aroylu, C6.i8-arylCi-e-alkoxylu, C6„i8-aryl-Ci„6-alkylu, C6-i8-aryl-C2-6-alkenylu, C6-i8-arylC2-6-alkynylu, C5_t8-heteroarylu, Cs-is-heteroaryl-Ci^-alkylu,
    C5-i8-heteroaryl-C2-6-alkenylu a C5.i8-heteroaryl-C2-6-alkynylu, ze kterých jsou C6-i8-arylové a Cs-is-heteroarylové části volitelně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53 a Ci-e-alkylu; kde
    R52 a R53 jsou nezávisle na sobě vodík, Ci-6-alkyl, C6-i8-aryl-Ci.6-alkyl nebo C6-i8-aryl;
    nebo
    R a R , když jsou připojeny ke stejnému atomu dusíku, tvoří spolu s tímto dusíkem tří až osmičlenný heterocyklický kruh volitelně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, a volitelně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby.
  39. 43. Sloučenina podle nároku 42, kde
    R34, R35 a R36 jsou nezávisle na sobě vybrány z -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -OR52, -NR52R53, -SR52,
    -NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O)2R52,
    -C(O)NR52R53, -OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53,
    -OCH2C(O)NR52R53, -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52 a -C(O)OR52; C2-6-alkenylu a C2-6-alkynylu, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z -CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53 a Ci-6-alkylu; Cs-ó-cykloalkylu, Cs-ó-cykloalkenylu, Cs-ó-heterocyklické skupiny, Cs-Ď-cykloalkyloxylu, Cs^-cykloalkylthioskupiny, C6-i0-arylu,
    Cé-io-aryloxyskupiny, C6_io-aryloxykarbonylu, Cg-io-aroylu, C5-7-heteroarylu, ze ·9
    155
    9 9
    999
    9 9 • 99 99
    9
    9 9
    9 9 9
    9 9·99
    9 9 ·
    kterých jsou Có-io-arylové a C5.7-heteroarylové části volitelně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53 a Ci_6-alkylu; kde r52 a j^53 jSQu nez^vis]e na sobg vodík, Ci.6-alkyl, C6„io-aryl-Ci_6-alkyl nebo C6-io-aryl;
    nebo
    R a R , když jsou připojeny ke stejnému atomu dusíku, tvoří spolu s tímto dusíkem tří až osmičlenný heterocyklický kruh volitelně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, a volitelně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby.
  40. 44. Sloučenina podle nároku 43, kde
    R34, R35 a R36 jsou nezávisle na sobě vybrány z -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -OR52, -NR52R53, -SR52,
    -NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O)2R52,
    -C(O)NR52R53, -OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53,
    -OCH2C(O)NR52R53, -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52 a -C(O)OR52; C2.6-alkenylu a C2_6-alkynylu, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z -CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53 a Ci-6-alkylu; kde
    R a R jsou nezávisle na sobě vodík, Ci-6-alkyl, C6-io-aryl-Ci-6-alkyl nebo Có-io-aryl;
    nebo
    R a R , když jsou připojeny ke stejnému atomu dusíku, tvoří spolu s tímto dusíkem tří až osmičlenný heterocyklický kruh volitelně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, a volitelně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby.
  41. 45. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 42 až 44, kde R52 a R53 jsou vodík.
  42. 46. Sloučenina podle nároku 40, kde
    R3 je cyklopentyl, cyklohexyl, tetrahydropyranyl nebo tetrahydrothiopyranyl.
    156
  43. 47. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 2 až 20, kde
    R3 je vybrána zCé-is-arylu nebo C5.ig-heteroarylu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47, kde
    R44, R45, R46 a R47 jsou definovány v nároku 2.
  44. 48. Sloučenina podle nároku 47, kde o
    R je vybrána z C6_i2-arylu nebo C5_i2-heteroarylu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47, kde
    R44, R45, R46 a R47 jsou definovány v nároku 2.
  45. 49. Sloučenina podle nároku 48, kde
    R3 je vybrána zCé-io-arylu nebo C5-7-heteroarylu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47, kde
    R44, R45, R46 a R47 jsou definovány v nároku 2.
  46. 50. Sloučenina podle nároku 49, kde
    R3 je fenyl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47, kde
    R44, R45, R46 a R47 jsou definovány v nároku 2.
  47. 51. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 47 až 50, kde
    R44, R45, R46 a R47 jsou nezávisle na sobě vybrány z halogenu, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -scf3, -no2, -OR52, -NR52R53, -SR52, -NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O)2R52, -C(O)NR52R53, -OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53, -OCH2C(O)NR52R53, -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52 a -C(O)OR52; Ciz-alkylu, C2_6-alkenylu a C2.6-alkynylu, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z -CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53 a Cj/-alkylu;
    C3.8-cykloalkylu, C^g-cykloalkenylu, C3.g-heterocyklické skupiny, C3.8-cykloalkylCi-6-alkylu, C3.8-cykloalkyl-Ci/-alkoxylu, C3_8-cykloalkyloxylu, C3.s-cykloalkylCi-6-alkylthioskupiny, C3_8-cykloalkylthioskupiny, C3.8-cykloalkyl-C2.6-alkenylu, • « * 9
    157 • 9 9 9
    9 9 ·
    9 999
    9 ·
    9 9 9 9
    9999 9 9
    C3-8-cykloaíkyl-C2-6-alkynylu, C4.8-cykloalkenyl-C1_6-alkylu, C4.8-cykloalkenylC2_6-alkenylu, C4.8-cykloalkenyl-C2.6-alkynylu, C3-8-heterocyklyl-Ci.6-alkylu, C3.8-heterocyklyl-C2.6-alkenylu, C3.8-heterocyklyl-C2.6-alkynylu, C6-i8-arylu, C6-i8-aryloxyskupiny, C6_i8-aryloxykarbonylu, C6-i8-aroylu, C6-i8-arylCi.6-alkoxylu, C6.18-aryl-Ci-6-alkylu, C6-i8-aryl-C2.6-alkenylu, C6-i8-arylC2.6-alkynylu, C5.i8-heteroarylu, C5.i8-heteroaryl-Ci-6-alkylu,
    C5-i8-heteroaryl-C2.6-alkenylu a C5.i8-heteroaryl-C2.6-alkynylu, ze kterých jsou Cé-is-arylové a C5_i8-heteroarylové části volitelně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53 a Ci-e-alkylu;
    nebo dva z R44, R45, R46 a R47 na sousedních atomech uhlíku jsou nezávisle spojeny za vzniku -O-CH2-O-, kde
    R a R jsou nezávisle na sobě vodík, Ci.6-alkyl, C6-i8-aryl-Ci.6-alkyl nebo Có-is-aryl;
    nebo
    R a R , když jsou připojeny ke stejnému atomu dusíku, tvoří spolu s tímto dusíkem tří až osmičlenný heterocyklický kruh volitelně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, a volitelně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby.
  48. 52. Sloučenina podle nároku 51, kde
    R44, R45, R46 a R47 jsou nezávisle na sobě vybrány z halogenu, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -scf3, -no2, -OR52, -NR52R53, -SR52, -NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O)2R52, -C(O)NR52R53, -OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53, -OCH2C(O)NR52R53, -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52 a -C(O)OR52; Ci.6-alkylu, C2.6-alkenylu a C2_6-alkynylu, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z -CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53 a Ci„6alkylu;
    C5-6-cykloalkylu, Cs-ó-heterocyklické skupiny, Cs-6-cykloalkyloxylu, C5-6-cykloalkylthioskupiny, C(,_io-arylu, Cň-io-aryloxy skupiny,
    Cé-io-aryloxykarbonylu, Cň-io-aroylu, Cs-7-heteroarylu, ze kterých jsou ·«' ·« ♦* · • · · · * · ·
    9 9 · · 9 9 9
    9 999 99 9 9999
    9 9 9 9 9
    99 99 9
    Cé-io-arylové a C5.7-heteroarylové části volitelně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53 a Ci.6-alkylu;
    nebo dva z R44, R45, R46 a R47 na sousedních atomech uhlíku jsou nezávisle spojeny za vzniku -O-CH2-O-, kde
    R52 a R53 jsou nezávisle na sobě vodík, Ci^-alkyl, C6-i8-aryl-Ci_6-alkyl nebo C6-i8-aryl;
    nebo
    R a R , když jsou připojeny ke stejnému atomu dusíku, tvoří spolu s tímto dusíkem tří až osmičlenný heterocyklický kruh volitelně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, a volitelně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby.
  49. 53. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 51 nebo 52, kde
    R52 a R53 jsou vodík.
  50. 54. Sloučenina podle nároku 2, kde sloučenina je obecného vzorce II, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo prolék kde
    G je -S(O2)- nebo -C(O)-; a
    X je -0-, -S-, -S(0)-, -S(02)- nebo -N(R6)-, kde
    R6 je definována v nároku 2, a L1 je -(CH2)n-Y- nebo přímá vazba, kde n je celé číslo od 1 do 6, a Y je přímá vazba, -O- nebo -N(R )-, kde
    159 • · ·* ·· 99 9
    Λ 9 99 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 •9 9999 999 99 9 9999
    9 9 9 9 · ** ί ·· 999 99 99 99 »
    R7 je definována v nároku 2;
    nebo
    X je alkylen, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R25, R aR , nebo přímá vazba, a L1 je -O- nebo -N(R8)-, kde
    R8 je definována v nároku 2;
    R1 je vybrána z alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu a heterocyklické skupiny volitelně substituované jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36; nebo z arylu, heteroarylu, kondenzovaného heterocyklylarylu, kondenzované heteroarylheterocyklické skupiny, kondenzovaného heterocyklylheteroarylu, kondenzovaného arylcykloalkylu, kondenzovaného cykloalkylarylu, kondenzovaného heteroarylcykloalkylu a kondenzovaného cykloalkylheteroarylu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47;
    nebo
    R2 a R3 jsou spolu spojeny atomy za vzniku cykloalkylového nebo heterocyklického kruhu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36 a volitelně kondenzovaného s heteroarylovým nebo arylovým kruhem volitelně substituovaným jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47;
    R4 je definována v nároku 2; a R5 je definována v nároku 2;
    kde R25, R26, R27, R34, R35, R36, R44, R45, R46 a R47 jsou definovány v nároku 2.
  51. 55. Sloučenina podle nároku 54 obecného vzorce Ila kde
    G, X, L1, R1, R4 a R5 jsou stejné jako ty definované v nároku 54;
    160 • · · · · • fefe fe · fefe··· • fefefe • fe fefe ·
    L3 je -(C(Rn)(R12))p-;
    L4 je -(C(R13)(R14))q-; kde
    R11, R12, R13 a R14 jsou nezávisle na sobě vodík nebo alkyl volitelně substituovaný nižším alkylem, fenylem nebo hydroxylem, p je celé číslo od 0 do 3, a q je celé číslo od 0 do 3; and
    L5 je přímá vazba, alkenylen, alkynylen, arylen, heteroarylene, -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, nebo -N(R15)-, kde
    R15 je vodík nebo alkyl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R54, R55 a R56, kde
    R54, R55 a R56 jsou nezávisle na sobě vybrány z -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -OR57, -NR57R58, -SR57,
    -NR57S(O)2R58, -S(O)2NR57R58, -S(O)NR57R58, -S(O)R57, -S(O)2R57,
    -C(O)NR57R58, -OC(O)NR57R58, -NR57C(O)R58, -CH2C(O)NR57R58,
    -OCH2C(O)NR57R58, -CH2OR57, -CH2NR57R58, -OC(O)R57, -C(O)R57 a
    -C(O)OR57;
    C2.6-alkenylu a C2.6-alkynylu, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z -CN, -CF3, -OCF3, -OR57, -NR57R58 a Ci.6-alkylu; C3.8-cykloalkylu, C^s-cykloalkenylu, heterocyklické skupiny, C3.8-cykloalkylCi-6-alkylu, C3.8-cykloalkyl-Ci-6-alkoxylu, C3.8-cykloalkyloxylu, C3_8-cykloalkylC i .6-alkylthioskupiny, C3-8-cykloalkylthioskupiny, C3.8-cykloalkyl-C2.6-alkenylu, C3_8-cykloalkyl-C2-6-alkynylu, C4-8-cykloalkenyl-Ci_6-alkylu, C^-cykloalkenylC2-6-alkenylu, C4.8-cykloalkenyl-C2_6-alkynylu, heterocyklyl-Ci_6-alkylu, heterocyklyl-C2-6-alkenylu, heterocyklyl-C2.6-alkynylu, arylu, aryloxyskupiny, aryloxykarbonylu, aroylu, aryl-Ci-6-alkoxylu, aryl-Ci-6-alkylu, aryl-C2.6-alkenylu, aryl-C2.6-alkynylu, heteroarylu, heteroaryl-Ci-6-alkylu, heteroaryl-C2.6-alkenylu a heteroaryl-C2.6-alkynylu, ze kterých jsou arylové a heteroarylové části volitelně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -C(O)OR57, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR57, -NR57R58 a C^-alkylu;
    kde
    R57 a R58 jsou nezávisle na sobě vodík, Ci-6-alkyl, aryl-Ci-6-alkyl nebo aryl;
    161 • · · · · · • · · · · · · • ····· ····· nebo
    R57 a R58, když jsou připojeny ke stejnému atomu dusíku, tvoří spolu s tímto dusíkem tří až osmičlenný heterocyklický kruh volitelně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, a volitelně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby.
  52. 56. Sloučenina podle nároku 55, kde
    R11, R12, R13 a R14 jsou nezávisle na sobě vybrány z vodíku a alkylu.
  53. 57. Sloučenina podle nároku 56, kde
    R11, R12, R13 a R14 jsou nezávisle na sobě vybrány z vodíku a Ci-s-alkylu.
  54. 58. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 55 až 57, kde
    R11, R12, R13 a R14 jsou vodík.
  55. 59. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 55 až 58, kde p je celé číslo od 2 do 3, a q je celé číslo od 2 do 3.
  56. 60. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 55 až 59, kde
    L5 je přímá vazba.
  57. 61. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 55 až 60, kde
    -ΐΛίΆΐΛ je -(CH2)4-, -(CH2)5-, nebo -(CH2)6-.
  58. 62. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 55 až 59, kde L5 je arylen nebo heteroarylen.
  59. 63. Sloučenina podle nároku 62, kde L5 je Có-is-arylen nebo Cs-is-heteroarylen.
  60. 64. Sloučenina podle nároku 63, kde L5 je Cé-io-arylen nebo C5-7-heteroarylen.
  61. 65. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 55 až 59, kde L5 je -O-.
    « · · • · · · ·
    162
  62. 66. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 54 až 65, kde
    X je přímá vazba; a L1 je přímá vazba.
  63. 67. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 54 až 65, kde
    X je přímá vazba; a L*je -0-, nebo -N (R8)-, kde o
    R je definována v nároku 54.
  64. 68. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 54 až 65, kde
    X je alkylen volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R25, R26 a R27 nebo přímá vazba; a I?je -N (R8)-, kde n
    R je definována v nároku 54.
  65. 69. Sloučenina podle nároků 67 nebo 68, kde L1 je -N (R8)-, kde
    R8 je vodík nebo alkyl.
  66. 70. Sloučenina podle nároku 69, kde L je nebo -N (R )-, kde
    R8 je vodík nebo Ci-g-alkyl.
  67. 71. Sloučenina podle nároku 70, kde L1 je nebo -N (R8)-, kde
    R8 je vodík.
  68. 72. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 2 až 71, kde
    R1 je vybrána z Ci-g-alkylu, C2.8-alkenylu a C2.8-alkynylu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36, kde
    R34, R35 a R36 jsou definovány v nároku 2.
  69. 73. Sloučenina podle nároku 72, kde
    R1 je vybrána z Ci-s-alkylu, C2.8-alkenylu a C2.s-alkynylu volitelně substituovaného jedním substituentem R34, kde
    R34 je definována v nároku 2.
    163 • ·
  70. 74. Sloučenina podle nároku 72, kde
    R1 je Ci-s-alkyl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36, kde
    R34, R35 a R36 jsou definovány v nároku 2.
  71. 75. Sloučenina podle nároku 74, kde
    R1 je Ci-8-alkyl volitelně substituovaný jedním substituentem R34, kde R34 je definována v nároku 2.
  72. 76. Sloučenina podle nároku 74, kde
    R1 je Cu-alkyl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36, kde
    R34, R35 a R36 jsou definovány v nároku 2.
  73. 77. Sloučenina podle nároku 76, kde
    R1 je Ci-3-alkyl volitelně substituovaný jedním substituentem R34, kde R34 je definována v nároku 2.
  74. 78. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 72 až 77, kde
    R34, R35 a R36 jsou nezávisle na sobě vybrány z C3.8-cykloalkylu, C4-8-cykloalkenylu, C3.8-heterocyklické skupiny, C3.8-cykloalkyl-Ci ^-alkylu, C3.8-cykloalkyl-Ci-6-alkoxylu, C3-8-cykloalkyloxylu, C3.8-cykloalkyl-Ci-6alkylthioskupiny, C3.8-cykloalkylthioskupiny, C3_8-cykloalkyl-C2-6-alkenylu, C3.8-cykioalkyl-C2-6-alkynylu, C^-cykloalkenyl-C i -6-alkylu, C4-8-cykloalkenylC2-6-alkenylu, C4-8-cykloalkenyl-C2-6-alkynylu, C3.8-heterocyklyl-Ci_6-alkylu, C3-8-heterocyklyl-C2-6-alkenylu, C3-8-heterocyklyl-C2-6-alkynylu, Q-is-arylu, Cé-ie-aryloxyskupiny, C6-i8-aryloxykarbonylu, Có-is-aroylu, Cé-is-arylCi-6-alkoxylu, C6-i8-aryl-Ci.6-alkylu, C6-i8-aryl-C2-6-alkenylu, C6.i8-arylC2-6-alkynylu, Cs-is-heteroarylu, C5_i8-heteroaryl-Ci.6-alkylu,
    C5-i8-heteroaryl-C2-6-alkenylu a C5-i8-heteroaryl-C2-6-alkynylu, ze kterých jsou Ce-is-arylové a Cs-is-heteroarylové části volitelně substituovány jedním nebo více • ♦ • · · · ·
    164 substituenty vybranými z halogenu, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53 a Ci-e-alkylu, kde r52 a ^53 jSQU nezávisie na sobě vodík, Ci-6-alkyl, C6-i8-aryl-Ci-6-alkyl nebo C6-i8-aryl;
    nebo
    R a R , když jsou připojeny ke stejnému atomu dusíku, tvoří spolu s tímto dusíkem tří až osmičlenný heterocyklický kruh volitelně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, a volitelně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby.
  75. 79. Sloučenina podle nároku 78, kde
    R34, R35 a R36 jsou nezávisle na sobě vybrány z C3.8-cykloalkylu, C3.8-heterocyklické skupiny, Có-is-arylu a C5.J8-heteroarylu, ze kterých jsou C6_i8-arylové a Cs-is-heteroarylové části volitelně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53 a Ci-6-alkylu, kde
    R52 a R53 jsou nezávisle na sobě vodík, Ci-6-alkyl, Có-is-aryl-Ci-ó-alkyl nebo C6-is-aryl;
    nebo
    R52 a R53, když jsou připojeny ke stejnému atomu dusíku, tvoří spolu s tímto dusíkem tří až osmičlenný heterocyklický kruh volitelně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, a volitelně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby.
  76. 80. Sloučenina podle nároku 79, kde
    R34, R35 a R36 jsou nezávisle na sobě vybrány z C3.8-cykloalkylu, C3.8-heterocyklické skupiny, C6-i8-arylu a Cs-is-heteroarylu, ze kterých jsou Cé-is-aiylové a Cs-is-heteroarylové části volitelně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53 a Ci_(,-alkylu, kde
    R52 a R53 jsou nezávisle na sobě vodík, Ci.6-alkyl nebo Cň-io-aryl;
    nebo • · « « • · ·
    165 co
    R a R , když jsou připojeny ke stejnému atomu dusíku, tvoří spolu s tímto dusíkem tří až osmičlenný heterocyklický kruh volitelně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, a volitelně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby.
  77. 81. Sloučenina podle nároku 80, kde
    R34, R35 a R36 jsou nezávisle na sobě vybrány z C3-6-cykloalkylu, C5.6-heterocyklické skupiny, Cé-io-arylu nebo C5.7-heteroarylu, ze kterých jsou Cf,-io-arylové a C5-7-heteroarylové části volitelně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53 a Ci-6-alkylu, kde
    R52 a R53 jsou nezávisle na sobě vodík, Ci„6-alkyl nebo Cé-io-aryl; nebo
    R a R , když jsou připojeny ke stejnému atomu dusíku, tvoří spolu s tímto dusíkem tří až osmičlenný heterocyklický kruh volitelně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, a volitelně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby.
  78. 82. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 78 až 81, kde
    R52 a R53 jsou vodík.
  79. 83. Sloučenina podle nároku 74, kde
    R1 je C4.g-alkyl.
  80. 84. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 2 až 71, kde
    R1 je vybrána z C3-8-cykloalkylu a C3.8-heterocyklické skupiny volitelně substituované jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36, kde
    R34, R35 a R36 jsou definovány v nároku 2.
  81. 85. Sloučenina podle nároku 84, kde
    R1 je vybrána z Cs-6-cykloalkylu a C5„6-heterocyklické skupiny volitelně substituované jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36, kde
    R34, R35 a R36 jsou definovány v nároku 2.
    166 • · · • · · ·
  82. 86. Sloučenina podle nároku 85, kde
    R1 je cyklopentyl, cyklohexyl, tetrahydropyranyl nebo tetrahydrothiopyranyl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36, kde
    R34, R35 a R36 jsou definovány v nároku 2.
  83. 87. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 84 až 86, kde
    R34, R35 a R36 jsou nezávisle na sobě vybrány z -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -OR52, -NR52R53, -SR52,
    -NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O)2R52,
    -C(O)NR52R53, -OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53,
    -OCH2C(O)NR52R53, -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52 a-C(O)OR52; C2-6-alkenylu a C2_6-alkynylu, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z -CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53 a Ci.6-alkylu; C3-8-cykloalkylu, C4-8-cykloalkenylu, C3.8-heterocyklické skupiny, C3.8-cykloalkylCi-6-alkylu, C3.8-cykloalkyl-Ci-6-alkoxylu, C3.8-cykloalkyloxylu, C3.8-cykloalkylC1 -6-alkylthioskupiny, C3.8-cykloalkylthioskupiny, C3_8-cykloalkyl-C2-6-alkenylu, C3-8-cykloalkyl-C2_6-alkynylu, C4_8-cykloalkenyl-Ci.6-alkylu, C4-8-cykloalkenylC2-6-alkenylu, C4-8-cykloalkenyl-C2-6-alkynylu, C3_8-heterocyklyl-Ci-6-alkylu, C3.8-heterocyklyl-C2-6-alkenylu, C3_8-heterocyklyl-C2-6-alkynylu, C6-i8-arylu, Có-is-aryloxyskupiny, C6-i8-aryloxykarbonylu, Có-is-aroylu, Có-is-arylCi-6-alkoxylu, C6-i8-aryl-Ci_6-alkylu, C6-i8-aryl-C2.6-alkenylu, Có-is-arylC2-6-alkynylu, Cs-is-heteroarylu, Cs-is-heteroaryl-Ci-f,-alkylu,
    C5-i8-heteroaryl-C2.6-alkenylu a C5.i8-heteroaryl-C2_6-alkynylu, ze kterých jsou C6-i8-arylové a C5_i8-heteroarylovč části volitelně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53 a Ci^-alkylu; kde
    R52 a R53 jsou nezávisle na sobě vodík, Ci-6-alkyl, C6-i8-aryl-Ci-6-alkyl nebo C6-i8-aryl;
    nebo
    R52 a R53, když jsou připojeny ke stejnému atomu dusíku, tvoří spolu s tímto dusíkem tří až osmičlenný heterocyklický kruh volitelně obsahující • · • ·
    167 jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, a volitelně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby.
  84. 88. Sloučenina podle nároku 87, kde
    R34, R35 a R36 jsou nezávisle na sobě vybrány z -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -OR52, -NR52R53, -SR52,
    -NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O)2R52,
    -C(O)NR52R53, -OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53,
    -OCH2C(O)NR52R53, -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52 a -C(O)OR52; C2.6-alkenylu a C2_6-alkynylu, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z -CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53 a Ci-6-alkylu; C5-6-cykloalkylu, C5-6-cykloalkenylu, Cs-ó-heterocyklické skupiny, Cs-g-cykloalkyloxylu, Cs-6-cykloalkylthioskupiny, C6_io-arylu,
    Cg.io-aryloxyskupiny, Cé-io-aryloxykarbonylu, Cg.io-aroylu, Cs-7-heteroarylu, ze kterých jsou Cg.io-arylové a C5-7-heteroarylové části volitelně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53 a C^-alkylu; kde
    R52 a R53 jsou nezávisle na sobě vodík, Ci-6-alkyl, Cg.io-aryl-Ci-g-alkyl nebo Cé-io-aryl;
    nebo
    R52 a R53, když jsou připojeny ke stejnému atomu dusíku, tvoří spolu s tímto dusíkem tří až osmičlenný heterocyklický kruh volitelně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, a volitelně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby.
  85. 89. Sloučenina podle nároku 88, kde
    R34, R35 a R36 jsou nezávisle na sobě vybrány z -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -OR52, -NR52R53, -SR52,
    -NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O)2R52,
    -C(O)NR52R53, -OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53,
    -OCH2C(O)NR52R53, -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52 a -C(O)OR52; C2-6-alkenylu a C2.6-alkynylu, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z -CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53 a Ci-6-alkylu;
    4
    4
    168 • 44 4
    4 4 · 4 4
    4 4
    4
    4 4
    4 · 4
    4 4444
    4 4 kde co
    R a R jsou nezávisle na sobě vodík, Ci-6-alkyl, Cg-io-aryl-Ci-é-alkyl nebo C6-io-aryl;
    nebo
    R a R , když jsou připojeny ke stejnému atomu dusíku, tvoří spolu s tímto dusíkem tří až osmičlenný heterocyklický kruh volitelně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, a volitelně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby.
  86. 90. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 87 až 89, kde
    R52 a R53 jsou vodík.
  87. 91. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 2 až 71, kde
    R1 je vybrána z C6-i8-arylu, Cs-is-heteroarylu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47, kde
    R44, R45, R46 a R47 jsou definovány v nároku 2.
  88. 92. Sloučenina podle nároku 91, kde
    R1 je vybrána z C6-io-arylu nebo C5-7-heteroarylu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47, kde
    R44, R45, R46 a R47 jsou definovány v nároku 2.
  89. 93. Sloučenina podle nároku 92, kde
    R1 je fenyl nebo pyridin volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47, kde
    R44, R45, R46 a R47 jsou definovány v nároku 2.
  90. 94. Sloučenina podle nároku 93, kde
    Rl je fenyl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47, kde
    R44, R45, R46 a R47 jsou definovány v nároku 2.
  91. 95. Sloučenina podle nároku 93, kde • ·
    169
    R1 je pyridin volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a
    R47, kde
    R44, R45, R46 a R47 jsou definovány v nároku 2.
    • · » · * · · · · · ♦ • ··· · · · ···· • · · · · ·· ·· 9
  92. 96. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 91 až 95, kde
    R44, R45, R46 a R47 jsou nezávisle na sobě vybrány z halogenu, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -scf3, -no2, -OR52, -NR52R53, -SR52, -NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O)2R52, -C(O)NR52R53, -OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53, -OCH2C(O)NR52R53, -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52 a -C(O)OR52; Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu a C2.6-alkynylu, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z -CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53 a Ci-e-alkylu;
    C3.8-cykloalkylu, C^-cykloalkenylu, C3.8-heterocyklické skupiny, C3.8-cykloalkylCi-6-alkylu, C3-8-cykloalkyl-Ci.6-alkoxylu, C3_8-cykloalkyloxylu, C3_8-cykloalkylCi-6-alkylthioskupiny, C3.8-cykloalkylthioskupiny, C3.8-cykloalkyl-C2_6-alkenylu, C3-8-cykloalkyl-C2_6-alkynylu, C4_8-cykloalkenyl-Ci„6-alkylu, C4_8-cykloalkenylC2-6-alkenylu, C4„8-cykloalkenyl-C2.6-alkynylu, C3_8-heterocyklyl-Ci-6-alkylu, C3-8-heterocyklyl-C2_6-alkenylu, C3-8-heterocyklyl-C2-6-alkynylu, Cg-is-arylu, C6-i8-aryloxy skupiny, Cé-is-aryloxykarbonylu, C6-i8-aroylu, C6_i8-arylCi-6-alkoxylu, C6-i8-aryl-Ci-6-alkylu, C6-i8-aryl-C2.6-alkenylu, Có-is-arylC2-6-alkynylu, Cs-ig-heteroarylu, C5.i8-heteroaryl-Ci.6-alkylu,
    C5-i8-heteroaryl-C2.6-alkenylu a C5_i8-heteroaryl-C2-6-alkynylu, ze kterých jsou Cé-is-arylové a Cs-is-heteroarylové části volitelně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53 a Ci-e-alkylu;
    nebo dva z R44, R45, R46 a R47 na sousedních atomech uhlíku jsou nezávisle spojeny za vzniku -O-CH2-O-, kde
    R52 a R53 jsou nezávisle na sobě vodík, Ci^-alkyl, Có-is-aryl-Ci-e-alkyl nebo C6-i8-aryl;
    nebo
    0 0 0
    170 • · · • · 0 • ·0· ··
    0 0 0 0 0 0 0 0 0 00000 0 0 0
    0
    53 v « · ·
    R a R , když jsou připojeny ke stejnému atomu dusíku, tvoří spolu s tímto dusíkem tří až osmičlenný heterocyklický kruh volitelně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, a volitelně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby.
  93. 97. Sloučenina podle nároku 96, kde
    R44, R45, R46 a R47 jsou nezávisle na sobě vybrány z halogenu, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -scf3, -no2, -OR52, -NR52R53, -SR52, -NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O)2R52, -C(O)NR52R53, -OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53, -OCH2C(O)NR52R53, -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52 a -C(O)OR52; Ci-6-alkylu, C2_6-alkenylu a C2.6-alkynylu, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z -CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53 a Ci.6alkylu;
    C5.6-cykloalkylu, C5.6-heterocyklické skupiny, Cs-g-cykloalkyloxylu, C5-6-cykloalkylthioskupiny, C6_i0-arylu, C6-io-aryloxyskupiny,
    Cé-io-aryloxykarbonylu, C6-io-aroylu, C5-7-heteroarylu, ze kterých jsou Cg-io-arylové a C5-7-heteroarylové části volitelně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53 a Ci.6-alkylu;
    nebo dva z R44, R45, R46 a R47 na sousedních atomech uhlíku jsou nezávisle spojeny za vzniku -O-CH2-O-, kde
    R52 a R53 jsou nezávisle na sobě vodík, Ci^-alkyl, Cé-ig-aryl-Ci-ó-alkyl nebo Cé-is-aryl;
    nebo
    R52 a R53, když jsou připojeny ke stejnému atomu dusíku, tvoří spolu s tímto dusíkem tří až osmičlenný heterocyklický kruh volitelně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, a volitelně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby.
  94. 98. Sloučenina podle nároků 96 nebo 97, kde
    R52 a R53 jsou vodík.
    • ·
    171 • · ·
    4 4
    449
    44 44 4
    4 4 9 9 4
    4 4 4 4 9 4
    444 49 4 4449
    4 4 4 4
    44 44 4
  95. 99. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 2 až 98, kde
    R4 je vodík nebo alkyl.
  96. 100. Sloučenina podle nároku 99, kde
    R4 je vodík nebo Ci-g-alkyl.
  97. 101. Sloučenina podle nároku 100, kde
    R4 je vodík.
  98. 102. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 2 až 101, kde
    R5 je heteroaryl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R48, R49, R50 aR51, kde
    R48, R49, R50 a R51 jsou definovány v nároku 2.
  99. 103. Sloučenina podle nároku 102, kde
    R5 je pětičlenný nebo šestičlenný heteroaryl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R48, R49, R50 a R51, kde
    R48, R49, R50 a R51 jsou definovány v nároku 2.
  100. 104. Sloučenina podle nároku 103, kde
    R5 je vybrána ze skupiny obsahující furan, thiofen, pyrrol, imidazol, pyrazol, triazol, tetrazol, thiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, thiadiazol, isothiazol, pyridin, pyridazin, pyrazin, pyrimidin, chinolin, isochinolin, benzofuran, benzothiofen, indol a indazol; volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R48, R49, R50 a R51, kde
    R48, R49, R50 a R51 jsou definovány v nároku 2.
  101. 105. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 102 až 104, kde
    R48, R49, R50 a R51 jsou nezávisle na sobě vybrány z halogenu, perfluoralkylu, kyanoskupiny, alkyl-Ζ-, aryl-alkylen-Z- a R65-W-alkylen-Z; kde
    Z a W jsou nezávisle na sobě vybrány z přímé vazby, -O-, -N(R66)-, -N(R66)C(O)- a -OC(O)-; kde
    172 φφ • φ • · • φ • φ φφ φφ φφ φ φ φ « φ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φφφ φ φ φ φφφφ φ φφφφ φφ φφ φ
    R66 je vodík nebo alkyl; a R65 je vodík nebo alkyl.
  102. 106. Sloučenina podle nároku 105, kde
    R48, R49, R50 a R51 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny obsahující halogen, perfluoralkyl, kyanoskupinu, alkyl-OC(O)-alkylen-, alkyl-NHC(O)-alkylen-, N(alkyl)2-C(O)-alkylen-, alkyl-OC(O)-, NH(alkyl)-C(O)-, N(alkyl)2-C(O)-, aryl-alkylen-O- a aryl-alkylen-NH-.
  103. 107. Sloučenina podle nároku 106, kde
    R48, R49, R50 a R51 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny obsahující halogen, perfluor-Ci-8-alkyl, kyanoskupinu, Ci-8-alkyl-OC(O)-Ci-8-alkylen-, Ci.8-alkylNHC(O)-Ci-8-alkylen-, N(C1.8-alkyl)2-C(O)-Ci.8-alkylen-, Ci.8-alkyl-OC(O)-, NH(C,.8-alkyl)-C(O)-, N(Ci-8-alkyl)2-C(O)-, C6.,8-aryl-C,.8-alkylen-O- a C6.I8-arylCi-g-alkylen-NH-.
  104. 108. Sloučenina podle nároku 104, kde
    R5 je vybrána ze skupiny obsahující thiazol, thiadiazol, isothiazol, pyridin a pyrimidin; volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R48, R49, R50 a R51, kde
    R48, R49, R50 a R51 jsou definovány v nároku 2.
  105. 109. Sloučenina podle nároku 108, kde
    R48, R49, R50 a R51 jsou nezávisle na sobě vybrány z halogenu, perfluoralkylu, kyanoskupiny, alkyl-Ζ-, aryl-alkylen-Z- a R65-W-alkylen-Z; kde
    Z a W jsou nezávisle na sobě vybrány z přímé vazby, -O-, -N(R66)-, -N(R66)C(O)- a -OC(O)-; kde
    R66 je vodík nebo alkyl; a R65 je vodík nebo alkyl.
  106. 110. Sloučenina podle nároku 109, kde
    R48, R49, R50 a R51 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny obsahující halogen, perfluoralkyl, kyanoskupinu, alkyl-OC(O)-aíkylen-, alkyl-NHC(O)-alkylen-,
    173
    N(aIkyl)2-C(O)-aIkylen-, alkyl-OC(O)-, NH(alkyl)-C(O)-, N(alkyl)2-C(O)-, aryl-alkylen-O- a aryl-alkylen-NH-.
  107. 111. Sloučenina podle nároku 110, kde
    R48, R49, R50 a R51 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny obsahující halogen, perfluor-Ci-s-alkyl, kyanoskupinu, Ci_8-alkyl-OC(O)-Ci-8-alkylen-, Ci-g-alkylNHC(O)-Ci.8-alkylen-, N(C1.8-alkyl)2-C(O)-C1.8-alkylen-, C,.8-alkyl-OC(O)-, NH(Ci-8-alkyl)-C(O)-, N(Ci.8-alkyl)2-C(O)-, C648-aryl-Ci-8-alkylen-O- a Ce-is-arylCi-s-alkylen-NH-.
  108. 112. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 2 až 111, kde
    Gje-C(O)-.
  109. 113. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 112, která, když je testována pomocí testu glukokinázové aktivity I zde uveřejněném, je aktivátorem glukokinázy.
  110. 114. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 112, která je schopná při koncentraci 30 pmol/l poskytnout alespoň 1,3 násobné zvýšení aktivace glukokinázy při testu glukokinázové aktivity I zde uveřejněném.
  111. 115. Karboxamidová nebo sulfonamidová sloučenina obsahující heteroatom v alfa, beta nebo gama ploze vůči karboxamidu nebo sulfonamidu, která je schopná při koncentraci 30 pmol/l poskytnout alespoň 1,3 násobné zvýšení aktivace glukokinázy při testu glukokinázové aktivity I zde uveřejněném.
  112. 116. Sloučenina podle nároků 114 nebo 115, která je schopná při koncentraci 30 pmol/l poskytnout alespoň 1,5, jako například alespoň 1,7, jako například alespoň 2,0 násobné zvýšení aktivace glukokinázy při testu glukokinázové aktivity I zde uveřejněném.
  113. 117. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 112, která je schopná při koncentraci 5 pmol/l poskytnout alespoň 1,3 násobné zvýšení aktivace glukokinázy při testu glukokinázové aktivity I zde uveřejněném.
    174
  114. 118. Karboxamidová nebo sulfonamídová sloučenina obsahující heteroatom v alfa, beta nebo gama poloze vůči karboxamidu nebo sulfonamidu, která je schopná při koncentraci 5 pmol/l poskytnout alespoň 1,3 násobné zvýšení aktivace glukokinázy při testu glukokinázové aktivity I zde uveřejněném.
  115. 119. Sloučenina podle nároků 117 nebo 118, která je schopná při koncentraci 5 pmol/l poskytnout alespoň 1,5, jako například alespoň 1,7, jako například alespoň 2,0 násobné zvýšení aktivace glukokinázy při testu glukokinázové aktivity I zde uveřejněném.
  116. 120. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 119, která je užitečná při léčbě indikací vybraných ze skupiny obsahující hyperglykémii, IGT, cukrovku typu 2, cukrovku typu 1, dyslipidémii, hypertenzi a obezitu.
  117. 121. Sloučenina podle nároků 1 nebo 2, kterou je thiazol-2-ylamid 2-(3,4-dichlorfenoxy)hexanové kyseliny,
    2-(4-fluorfenoxy)-M-1,3 -thiazol-2-ylhexanamid,
    2-(4-methoxyfenoxy)-7V-1,3 -thiazol-2-ylhexanamid,
    2-(4-methoxyfenoxy)-/V-pyrid-2-ylhexanamid,
    2-(3,4-dichlorfenoxy)-4-methyl-AM,3-thiazol-2-ylpentanamid,
    2-(1,1 '-bifenyl-4-yloxy)-/V-1,3 -thiazol-2-ylhexanamid,
    2-(4-isopropylfenoxy)-TV-1,3 -thiazol-2-ylhexanamid,
    2-(3-methoxyfcnoxy)-A'-1,3-thiazol-2-ylhexanamid,
    2-(2,3 -dimethoxyfenoxy)-7V-1,3-thiazol-2-ylhexanamid,
    2-(3,4-dimethoxyfenoxy)-7V-1,3-thiazol-2-ylhexanamid,
    2-(3,5-dimethoxyfenoxy)-AM ,3-thiazol-2-ylhexanamid,
    2-(2-naftyloxy)-A-l ,3-thiazol-2-ylhexanamid,
    2-(2,4-difluorfenoxy)-/V-1,3-thiazol-2-ylhexanamid,
    2-(3,4-difluorfenoxy)-A/-1,3-thiazol-2-ylhexanamid,
    2-(l ,3-benzdioxol-5-yloxy)-AM ,3-thiazol-2-ylhexanamid,
    2-(4-methylsulfonylfenoxy)-/V-1,3 -thiazol-2-ylhexanamid,
    2-(2,4,6-trichlorfenoxy)-AT-1,3-thiazol-2-ylhexanamid,
    2-(2,4-dichlorfenoxy)-Az-1,3-thiazol-2-ylhexanamid,
    2-(4-fenoxyfenoxy)-AL 1,3-thiazol-2-ylhexanamid,
    175
    2-(4-kyanofenoxy)-Ar-1,3 -thiazol-2-y lhexanamid, 2-(4-chlor-3-trifluormethylfenoxy)-/V-1,3-thiazol-2-ylhexanamid, 2-(4-methoxyfenoxy)-7V-1,3-thiazol-2-ylheptanamid,
    2-(4-fluorfenoxy)-JV-1,3 -thiazol-2-ylheptanamid,
    2-(3,4-dichlorfenoxy)-3-cyklopentyl-AA-1,3 -thiazol-2-ylpropanamid,
    2-(4-methoxyfenoxy)-3 -cyklopentyl-A-1,3-thiazol-2-ylpropanamid, thiazol-2-ylamid 2-(4-chlorfenylsulfanyl)hexanové kyseliny, pyrid-2-ylamid 2-(4-chlorfenylsulfanyl)hexanové kyseliny,
    2- (indol-1 -yl)-JV-( 1,3-thiazol-2-yl)hexanamid,
    3- (4-chlorfenyl)-jV-pyrid-2-yl-3-(tetrahydro-2/7-thiopyran-4-ylamino)propanamid, 3-(4-chlorfenyl)-3-(tetrahydro-27/-thiopyran-4-ylamino)-TV-l,3-thiazol-2-ylpropanamid, 2-(3,4-dichlorbenzyloxy)-2-(4-chlorfenyl)-/V-pyrid-2-ylacetamid,
    2-(3,4-dichlorbenzy loxy)-2-(4-chlorfenyl)-JV-1,3 -thiazo 1 -2-ylacetamid,
    2-(4-chlorfenyl)-2-(4-methylfenoxy)-/V-pyrid-2-ylacetamid,
    2-(4-chlorfenyl)-2-(4-methylfenoxy)-7V-1,3-thiazol-2-ylacetamid,
    2-(4-bromfenoxy)-2-(4-chlorfenyl)-A-pyrid-2-ylacetamid,
    2-(4-bromfenoxy)-2-(4-chlorfenyl)-7V-1,3 -thiazol-2-ylacetamid,
    2-(4-chlorfenyl)-2-(4-fluorfenoxy)-7V-1,3-thiazol-2-ylacetamid,
    2-(4-chlorfenyl)-2-(3,4-dichlorfenoxy)-Ař-pyrid-2-ylacetamid,
    2-(4-bromfenoxy)-2-(4-bromfenyl)-7V-pyrid-2-ylacetamid,
    2-(4-bromfenoxy)-2-(4-bromfenyl)-2V-1,3-thiazol-2-ylacetamid,
    2-(4-bromfenyl)-2-(4-methylfenoxy)-Af-pyrid-2-ylacetamid,
    2-(4-bromfenyl)-2-(4-fluorfenoxy)-JV-1,3-thiazol-2-ylacetamid,
    2-(4-bromfenyl)-2-fenoxy-jV-1,3 -thiazol-2-ylacetamid,
    2-(4-fluorfenoxy)-2-(4-fluorfenyl)-7V-pyrid-2-ylacetamid,
    2-(4-fluorfenoxy)-2-(4-fluorfenyl)-Ac1,3 -thiazol-2-ylacetamid,
    2-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylfenoxy)-7V-1,3-thiazol-2-ylacetamid,
    2-(4-fluorfenyl)-2-fenoxy-/V-1,3 -thiazol-2-ylacetamid,
    2-(4-bromfenoxy)-2-(4-fluorfenyl)-2V-pyrid-2-ylacetamid,
    2-(4-fluorfenoxy)-7V-1,3 -thiazol-2-yl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl] acetamid,
    2-(4-bromienoxy)-A'r-pyrid-2-yl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]acetamid.
    2-(3,4-dichlorfenoxy)-2-(3,4-dichlorfenyl)-A-1,3 -thiazol-2-ylacetamid,
    2-cyklopentylsulfanyl-2-fenyl-Ar-1,3-thiazol-2-ylacetamid,
    176 • · • · · • ···
    2-cyklopentylsulfanyl-2-fenyl-A-pyrid-2-ylacetamid,
    2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-fluorfenyl)-AM,3-thiazol-2-ylacetamid,
    2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-fluorfenyl)-/V-pyrid-2-ylacetamid,
    2-cyklopentylsulfanyl-2-(3 -chlorfenyl)-N-1,3 -thiazol-2-ylacetamid,
    2-cyklopentylsulfanyl-2-(3-chlorfenyl)-yV-pyrid-2-ylacetamid,
    2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-chlor)fenyl-/V-pyrid-2-ylacetamid,
    2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-bromfenyl)-AM,3-thiazol-2-ylacetamid,
    2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-bromfenyl)-Az-pyrid-2-ylacetamid,
    2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-methoxyfenyl)-/V-1,3 -thiazol-2-ylacetamid,
    2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-methoxyfenyl)-/V-pyrid-2-ylacetamid,
    2-cyklopentylsulfanyl-2-(3 -kyanofenyl)-7V-1,3 -thiazol-2-ylacetamid,
    2-cyklopentylsulfanyl-2-(3-kyanofenyl)-7V-pyrid-2-ylacetarnid,
    2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-kyanofenyl)-AM,3-thiazol-2-ylacetamid,
    2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-kyanofenyl)-/V-pyrid-2-ylacetamid,
    2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-nitrofenyl)-AM,3-thiazol-2-ylacetamid,
    2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-nitrofenyl)-Ar-pyrid-2-ylacetamid,
    2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-methansulfonyl)fenyl-jV-1,3 -thiazol-2-ylacetamid,
    2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-methansulfonylfenyl)-A-pyrid-2-ylacetamid,
    2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-trifluormethy)fenyl-Az-1,3 -thiazol-2-ylacetamid,
    2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-trifluormethy)fenyl-jV-pyrid-2-ylacetamid,
    2-cyklopentylsulfanyl-2-(3-trifluormethoxyfenyl)-JV-l,3-thiazol-2-ylacetamid,
    2-cyklopentylsulfanyl-2-(3-trifluormethoxyfenyl)-7V-pyrid-2-ylacetamid,
    2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-trifluormethoxyfenyl)-Ar-l,3-thiazol-2-ylacetamid,
    2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-trifluormethoxyfenyl)-jV-pyrid-2-ylacetamid,
    2-cyklopentylsulf'anyl-2-(4-fenyl)fenyI-/V-1,3-thiazol-2-ylacetamid,
    2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-fenyl)fenyl-7V-pyrid-2-ylacetamid,
    2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-fenoxyfenyl)-7V-1,3 -thiazol-2-ylacetamid,
    2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-fenoxyfenyl)-7V-pyrid-2-ylacetamid,
    2-cyklopentylsulfanyl-2-(3,4-difluorfenyl)-/V-1,3 -thiazol-2-ylacetamid,
    2-cyklopentylsulfanyl-2-(3,4-difluorfenyl)-Az-pyrid-2-ylacetamid,
    2-cyklopentylsulfany 1-2-(3,5-difluor feny 1)-AZ-1,3-thiazol-2-ylacetamid,
    2-cyklopentylsulfanyl-2-(3,5-difluorfenyl)-Ar-pyrid-2-ylacetamid,
    2-cyklopentylsulfanyl-2-[3,4-(methylendioxy)fenyl]-A'’-l,3-thiazol-2-ylacetamid,
    177 • ·
    2-cyklopentylsulfany 1-2- [3,4-(methylendíoxy)fenyl] -AApyrid-2-ylacetamid, 2-cyklopentylsulfanyl-2- [3,5-bis(trifluormethyl)fenyl] -N-1,3 -thiazol-2-ylacetamid, 2-cyklopentylsulfanyl-2-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]-Az-pyrid-2-ylacetamid, 2-cyklopentylsulfanyl-2-(3-chlor-4-methoxy)fenyl-7V-l,3-thiazol-2-ylacetamid, 2-cyklopentylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-/V-thiazol-2-ylacetamid,
    JV-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-2-(cyklopentylthio)-2-(3,4-dichlorfenyl)acetamid,
    2-cyklopentylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-/V-[(4-methoxykarbonylmethyl)-l,3-thiazol-2 yl]acetamid,
    2-cyklopentylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-jV-[(4-rnethylaminokarbonylmethyl)-l,3thiazol-2-yl]-acetamid,
    2-(cyklopentylthio)-2-(3,4-dichlorfenyl)-7V-l,3,4-thiadiazol-2-ylacetamid,
    2-cyklopentylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-JV-pyrid-2-yl-acetamid,
    2-cyklopentylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-yV-pyrimid-2-yl-acetamid,
    2-cyklohexylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-7V-l,3-thiazol-2-yl-acetamid,
    2-cyklohexylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-A-pyrid-2-ylacetarnid,
    2-isopropylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-A-1,3-thiazol-2-ylacetamid,
    2-isopropylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-Ar-pyrid-2-ylacetamid,
    2-allylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-7V-1,3 -thiazol-2-y lacetamid,
    2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(isobutylthio)-TV-pyrid-2-ylacetarnid,
    2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(isobutylthio)-2V-1,3 -thiazol-2-ylacetamid,
    2-(3,4-dichlorfenyl)-2-[(2-fiuylmethyl)thio]-ALpyrid-2-ylacetamid,
    2-(3,4-dichlorfenyl)-2- [(2-furylmethyl)thio] -N-1,3 -thiazol-2-ylacetamid,
    2-(4-methylthio)-2-fenyl-7V-pyrid-2-ylacetamid,
    2-(3,4-dichlorfenyl)-2-[(2-furylmethyl)thio]-N-pyrid-2-ylacetamid,
    2-[(4-fluorfenyl)thio]-#-pyrid-2-yl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]acetamid,
    2-[(4-fluorfenyl)thio ] -N-1,3-thiazol-2-yl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]acetamid,
    2-[(4-methylfenyl)thio]-7V-l,3-thiazol-2-yl-2-[4-(trifluonnethyl)fenyl]acetamid,
    2-(4-fluorfenyl)-2-[(4-fluorfenyl)thio]-yV-pyrid-2-ylacetarnid,
    2-(4-bromfenyl)-2-[(4-fluorfenyl)thio]-7V-pyrid-2-ylacetamid,
    2-(4-bromfenyl)-2-[(4-methylfenyl)thio]-7V-pyrid-2-ylacetamid,
    7V-[l-(4-chlorfenyl)cyklopentyl]-7V'-l,3-thiazol-2-ylmočovina,
    A-[ 1 -(4-chlorfenyl)cyklopentyl]-Ar -pyrid-2-ylmočovina,
    JV-[ 1 -(4-chlorfenyl)cyklohexyl]-Ar -1,3-thiazol-2-ylmočovina,
    178
    4 4 44 44 444
    4 44·4 « 4 4 4
    444· 444 44 4 4444
    444 44 4444
    444 44 44 44 4
    JV-[ 1 -(4-chlorfenyl)cyklohexyl]-/V-pyrid-2-ylmočovina,
    -(3 -benzyloxy fenyl)-1 -zxo-butyl-3 -(thiazol-2-yl)močo vina,
    -(3,4-dichlorfenyl)-1 -z.vo-butyl-3 -(thiazol-2-yl)močovina,
    -(4-fluorfenyl)-1 -rc-pentyl-3-(thiazol-2-yl)močovina,
    -(3,4-methylendioxybenzyl)-1 -(3,4-dichlorbenzyl)-3-(thiazol-2-yl)močovina,
    -(4-fluorfenyl)-1 -cyklopentyl-3 -(thiazol-2-yl)močo vina,
    -(3,4-dichlorbenzyl)-1 -[ethyl-(2-thiofen)]-3-(thiazol-2-yl)močovina,
    -(3,4-dichlorbenzy 1)-1 -ζ'όΌ-buty 1-3 -(thiazol-2-yl)močovina,
    -(4-fluorfenyl)-1 -cyklohexylmethyl-3-(thiazol-2-yl)močovina,
    -(3 -chlorfenethyl)-1 -z,s'o-butyl-3-(thiazol-2-yl)močovina,
    -(2-ethoxybenzyl)-1 -ž,so-butyl-3-(thiazol-2-yl)močovina,
    -(4-fluorfenyl)-1 -(4-tetrahydrothiopyranyl)-3 -(thiazol-2-yl)močovina,
    -(3,4-dichlorbenzyl)-1 -cyklohexylmethyl-3 -(thiazol-2-yl)močovina,
    -(3 -methy lpyridyl)-1 -(cyklohexylmethyl)-3 -(thiazol-2-y l)močovina,
    -(2-ethoxybenzyl)-1 -cyklohexylmethyl-3-(thiazol-2-yl)močovina,
    -(3,4-dichlorbenzyl)-1 -cyklopentyl-3 -(thiazol-2-yl)močo vina,
    -(2-ethoxybenzyl)-1 -cyklopentyl-3-(thiazol-2-yl)močo vina,
    1- (3,4-dichlorbenzyl)-l-(4-tetrahydropyranyl)-3-(thiazol-2-yl)močovina,
    -(3,4-dichlorbenzyl)-1 -(4-tetrahydrothiapyranyl)-3 -(thiazol-2-yl)močovina,
    -(3-chlorfenethyl)-1 -(4-tetrahydrothiapyranyl)-3-(thiazol-2-yl)močovina,
    -(4-fluorfenyl)-1 -ĚsO-butyl-3-(thiazol-2-yl)močovina,
    2- cyklopentyl-1 -(3,4-dichlorfenyl)ethylpyrid-2-ylkarbamát,
    2-cyklopentyl-1 -(3,4-dichlorfenyl)ethyl-1,3-thiazol-2-ylkarbamát, (2-[3-cyklohexyl-2-(4-methoxyfenoxy)propionylamino]thiazol-4-yl)octová kyselina,
    -cyklopentylmethyl-1 -(3,4-dichlorfenyl)-3-thiazol-2-yl-močovina,
    -cyklopentyl-1 -(3,4-dichlorfenyl)-3 -thiazol-2-yl-močovina nebo 1 -(3,4-dichlorfenyl)-1 -propyl-3 -thiazol-2-yl-močo vina.
  118. 122. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 121 pro použití jako lék.
  119. 123. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 121 pro léčbu hyperglykémie, pro léčbu IGT, pro léčbu Syndromu X, pro léčbu cukrovky typu 2, pro léčbu cukrovky typu 1, pro léčbu dyslipidémie nebo hyperlipidémie, pro léčbu hypertenze, pro léčbu nebo prevenci obezity,
    179 •4 Φ ΦΦ ΦΦ ΦΦ φ • •ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ«
    ΦΦ Φ ΦΦΦΦ ΦΦΦ·
    Φ Φ ΦΦΦ· ··· · · · ···· • · · · · ···· • · ··· ·· ·· ·· φ pro snížení příjmu potravy, pro regulaci chuti k jídlu, pro regulaci režimu příjmu potravy, pro zvýšení sekrece enteroinkretinů jako například GLP-1.
  120. 124. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 123 společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo pomocnými látkami.
  121. 125. Farmaceutický přípravek podle nároku 124, vyznačující se tím, že jednotková dávková forma obsahuje 0,05 mg až 1000 mg, s výhodou 0,1 mg až 500 mg a nejvýhodněji 0,5 mg až 200 mg sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 123.
  122. 126. Farmaceutický přípravek podle nároku 124 nebo 125, vyznačující se tím, že dále obsahuje antidiabetický přípravek.
  123. 127. Farmaceutický přípravek podle nároku 126, vyznačující se tím, že tímto dalším antidiabetickým přípravkem je insulin nebo analog insulinu, sulfonylmočovina, biguanid, meglitinid, senzibilátor insulinu, thiazolidindionový senzibilátor insulinu, inhibitor α-glukosidázy, inhibitor glykogen fosforylázy nebo činidlo působící v ATP-dependentním draslíkovém kanálu pankreatických β-buněk.
  124. 128. Farmaceutický přípravek podle nároku 124 až 127, vyznačující se tím, že dále obsahuje antihyperlipidemický přípravek.
  125. 129. Farmaceutický přípravek podle nároku 128, vyznačující se tím, že tímto dalším antihyperlipidemickým přípravkem je cholestyramin, kolestipol, klofibrát, gemfibrozil, lovastatin, pravastatin, simvastatin, probukol nebo dextrothyroxin.
  126. 130. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoli z nároků 124 až 128, vyznačující se tím, že dále obsahuje přípravek proti obezitě nebo přípravek regulující chuť k jídlu.
  127. 131. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoli z nároků 124ažl30, vyznačující se tím, že dále obsahuje antihypertonikum.
    180 • 9
    999
  128. 132. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 123 pro zvýšení aktivity glukokinázy.
  129. 133. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 123 pro léčbu hyperglykémie, IGT, Syndromu X, cukrovky typu 2, cukrovky typu 1, dyslipidémie, hyperlipidémie, hypertenze.
  130. 134. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 123 pro snížení příjmu potravy.
  131. 135. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 123 pro regulaci chuti k jídlu.
  132. 136. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 123 pro léčbu nebo prevenci obezity.
CZ2004747A 2001-12-21 2002-12-19 Deriváty amidů jako GK aktivátory CZ2004747A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38618501P 2001-12-21 2001-12-21
EP02388015A EP1336607A1 (en) 2002-02-19 2002-02-19 Amide derivatives as glucokinase activators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2004747A3 true CZ2004747A3 (cs) 2004-11-10

Family

ID=26077624

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2004747A CZ2004747A3 (cs) 2001-12-21 2002-12-19 Deriváty amidů jako GK aktivátory

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20030171411A1 (cs)
EP (2) EP2305648A1 (cs)
JP (2) JP2005518391A (cs)
KR (1) KR101018318B1 (cs)
CN (1) CN100506807C (cs)
AU (1) AU2002351748B2 (cs)
BR (1) BR0215212A (cs)
CA (1) CA2471049A1 (cs)
CZ (1) CZ2004747A3 (cs)
HU (1) HUP0402309A3 (cs)
IL (1) IL162620A0 (cs)
MX (1) MXPA04006048A (cs)
NO (1) NO20043116L (cs)
PL (1) PL370989A1 (cs)
RU (1) RU2374236C2 (cs)
UA (1) UA84390C2 (cs)
WO (1) WO2003055482A1 (cs)

Families Citing this family (123)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0102299D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
CA2477604A1 (en) 2002-03-13 2003-09-25 Signum Biosciences, Inc. Modulation of protein methylation and phosphoprotein phosphate
JP4881559B2 (ja) 2002-06-27 2012-02-22 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 治療薬としてのアリールカルボニル誘導体
RU2340605C2 (ru) 2002-06-27 2008-12-10 Ново Нордиск А/С Арилкарбонильные производные в качестве терапевтических средств
CA2498089A1 (en) * 2002-10-03 2004-06-17 Novartis Ag Substituted (thiazol-2-yl) -amide or sulfonamide as glycokinase activators useful in the treatment of type 2 diabetes
GB0226931D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0226930D0 (en) * 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2004063194A1 (en) * 2003-01-06 2004-07-29 Eli Lilly And Company Heteroaryl compounds
JP4621198B2 (ja) * 2003-02-11 2011-01-26 プロシディオン・リミテッド トリ（シクロ）置換アミドグルコキナーゼ活性化化合物
PL378117A1 (pl) 2003-02-11 2006-03-06 Prosidion Limited Tricyklopodstawione związki amidowe
CN1894234A (zh) 2003-03-25 2007-01-10 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
MXPA06001601A (es) 2003-08-13 2006-08-25 Takeda Pharmaceutical Derivados de 4-pirimidona y su uso como inhibidores de dipeptidilpeptidasa.
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005026148A1 (en) 2003-09-08 2005-03-24 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
DK1723128T3 (da) * 2004-01-06 2013-02-18 Novo Nordisk As Heteroarylurinstoffer og deres anvendelse som glucokinaseaktivatorer
RU2392275C2 (ru) 2004-02-18 2010-06-20 Астразенека Аб Бензамидные производные и их применение в качестве активирующих глюкокиназу агентов
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN102079743B (zh) 2004-03-15 2020-08-25 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
CN1934091B (zh) 2004-03-23 2012-02-08 辉瑞产品公司 治疗神经变性障碍的咪唑化合物
CA2561157A1 (en) 2004-04-02 2005-10-13 Novartis Ag Thiazolopyridine derivatives, pharmaceutical conditions containing them and methods of treating glucokinase mediated conditions
CA2560689C (en) 2004-04-02 2011-03-01 Novartis Ag Sulfonamide-thiazolpyridine derivatives as glucokinase activators useful in the treatment of type 2 diabetes
WO2005118555A1 (en) 2004-06-04 2005-12-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
TW200600086A (en) 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006068978A2 (en) * 2004-12-21 2006-06-29 Takeda Pharmaceutial Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US8221804B2 (en) 2005-02-03 2012-07-17 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
US7923041B2 (en) 2005-02-03 2011-04-12 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
ES2382815T3 (es) 2005-07-08 2012-06-13 Novo Nordisk A/S Dicicloalquilcarbamoil ureas como activadores de glucoquinasa
CA2614518A1 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Novo-Nordisk A/S Dicycloalkyl urea glucokinase activators
AU2006268406C1 (en) 2005-07-09 2011-02-24 Astrazeneca Ab Heteroaryl benzamide derivatives for use as GLK activators in the treatment of diabetes
CA2615938C (en) 2005-07-14 2014-04-29 Novo-Nordisk A/S Urea glucokinase activators
JP2007063225A (ja) 2005-09-01 2007-03-15 Takeda Chem Ind Ltd イミダゾピリジン化合物
WO2007033350A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
EP1924567B1 (en) 2005-09-16 2012-08-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for the preparation of pyrimidinedione derivatives
BRPI0616141A2 (pt) 2005-09-22 2011-06-07 Pfizer Prod Inc compostos imidazol para o tratamento de distúrbios neurológicos
EP1931337B1 (en) 2005-09-29 2013-10-23 Sanofi Phenyl- and pyridinyl- 1, 2 , 4 - oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
GT200600428A (es) 2005-09-30 2007-05-21 Compuestos organicos
GT200600429A (es) 2005-09-30 2007-04-30 Compuestos organicos
JP2009513720A (ja) * 2005-11-01 2009-04-02 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ グルコキナーゼのアロステリックモジュレーターとしての置換シクロアルキルピロロン
JP2009518286A (ja) * 2005-11-01 2009-05-07 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ グルコキナーゼのアロステリックモジュレーターとしてのジヒドロイソインドロン
CN101316836A (zh) * 2005-11-01 2008-12-03 詹森药业有限公司 作为葡萄糖激酶变构调节剂的取代的二氢异吲哚酮类
CN101316837A (zh) * 2005-11-01 2008-12-03 詹森药业有限公司 作为葡萄糖激酶变构调节剂的取代的吡咯酮类
HUE032640T2 (en) 2005-11-08 2017-10-30 Vertex Pharma Heterocyclic modulator of ATP-binding cassette transcripts
EP1948614A2 (en) * 2005-11-18 2008-07-30 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
CA2632030A1 (en) 2005-12-15 2007-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
US7671221B2 (en) 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
WO2007095124A2 (en) 2006-02-10 2007-08-23 Transtech Pharma, Inc. Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as aurora kinase inhibitors
WO2007104034A2 (en) 2006-03-08 2007-09-13 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
HUE055205T2 (hu) 2006-04-07 2021-11-29 Vertex Pharma ATP-kötõ kazetta transzporterek modulátorainak elõállítása
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
ATE522518T1 (de) 2006-05-31 2011-09-15 Takeda San Diego Inc Indazol- und isoindolderivate als glucokinaseaktivierende stoffe
JP5448164B2 (ja) 2006-07-28 2014-03-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を変調する化合物
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
MX2009002888A (es) 2006-09-25 2009-03-31 Boehringer Ingelheim Int Compuestos que modulan el receptor cb2.
US20080107725A1 (en) * 2006-10-13 2008-05-08 Albano Antonio A Pharmaceutical Solid Dosage Forms Comprising Amorphous Compounds Micro-Embedded in Ionic Water-Insoluble Polymers
JPWO2008050600A1 (ja) * 2006-10-25 2010-02-25 株式会社ニュージェン・ファーマ 酸化ストレス性細胞死を分子背景とする難治性疾患の治療または予防剤
SA07280576B1 (ar) 2006-10-26 2011-06-22 استرازينيكا ايه بي مركبات بنزويل أمينو سيكليل غير متجانسة بأعتبارها عوامل منشطة للجلوكوكيناز
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US7754739B2 (en) 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
JP5419706B2 (ja) * 2006-12-20 2014-02-19 タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド グルコキナーゼアクチベーター
WO2008084043A1 (en) * 2007-01-09 2008-07-17 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
EP2105435A4 (en) * 2007-01-10 2011-06-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Hydrazone derivatives
EP2099777B1 (en) * 2007-01-11 2015-08-12 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
US8940900B2 (en) 2007-02-28 2015-01-27 Advinus Therapeutics Private Limited 2,2,2-tri-substituted acetamide derivatives as glucokinase activators, their process and pharmaceutical application
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2008116107A2 (en) * 2007-03-21 2008-09-25 Takeda San Diego, Inc. Piperazine derivatives as glucokinase activators
US8969386B2 (en) 2007-05-09 2015-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
EP2195304B1 (en) * 2007-10-08 2014-01-08 Advinus Therapeutics Private Limited Acetamide derivatives as glucokinase activators, their process and medicinal applications
US9340506B2 (en) 2007-10-08 2016-05-17 Advinus Therapeutics Limited Acetamide derivatives as glucokinase activators, their process and medicinal applications
SI2195312T1 (sl) * 2007-10-09 2013-01-31 Merck Patent Gmbh Derivati piridina, uporabni kot aktivatorji glukokinaze
CN101910134B (zh) 2007-12-07 2014-03-19 沃泰克斯药物股份有限公司 环烷基甲酰氨基-吡啶苯甲酸类的生产方法
US8507534B2 (en) 2007-12-07 2013-08-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
CN103382201B (zh) 2008-02-28 2016-12-28 沃泰克斯药物股份有限公司 作为cftr调节剂的杂芳基衍生物
US8258134B2 (en) * 2008-04-16 2012-09-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridazinone glucokinase activators
WO2009132051A1 (en) 2008-04-21 2009-10-29 Signum Biosciences, Inc. Compounds, compositions and methods for making the same
EP2294053B1 (en) 2008-05-16 2016-01-06 Takeda California, Inc. Glucokinase activators
CN102123990B (zh) 2008-06-19 2014-07-09 武田药品工业株式会社 杂环化合物及其用途
AU2009296838A1 (en) 2008-09-25 2010-04-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfonyl compounds which selectively modulate the CB2 receptor
WO2010047982A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CA2741672A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
JP5755217B2 (ja) * 2009-03-30 2015-07-29 トランステック・ファーマ，エルエルシー 置換アゾアントラセン誘導体、その医薬組成物とその使用の方法
US20120088800A1 (en) * 2009-06-30 2012-04-12 Allergan, Inc. 2-(SUBSTITUTED) (ARYLMETHYL, ARYLOXY and ARYLTHIO))-N-(SUBSTITUTED PYRIDIN-2-YL)-2-(SUBSTITUTED ARYL) COMPOUNDS AS SUBTYPE-SELECTIVE MODULATORS OF SPHINGOSINE-1-PHOSPHATE-3 (S1P3) RECEPTORS
US20110021570A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Nancy-Ellen Haynes Pyridone glucokinase activators
WO2011080755A1 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Advinus Therapeutics Private Limited Fused nitrogen heterocyclic compounds, process of preparation and uses thereof
WO2011088015A1 (en) 2010-01-15 2011-07-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
WO2011095997A1 (en) 2010-02-08 2011-08-11 Advinus Therapeutics Private Limited Benzamide compounds as glucokinase activators and their pharmaceutical application
WO2011106273A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
JP2013523833A (ja) 2010-04-07 2013-06-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の医薬組成物およびその投与
WO2011130459A1 (en) 2010-04-14 2011-10-20 Bristol-Myers Squibb Company Novel glucokinase activators and methods of using same
CA2797118C (en) 2010-04-22 2021-03-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds
EP2402327B1 (en) 2010-06-29 2018-03-07 Impetis Biosciences Ltd. Acetamide compounds as glucokinase activators, their process and medicinal applications
JP5746764B2 (ja) 2010-07-22 2015-07-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を調節する化合物
US20130197229A1 (en) 2010-10-13 2013-08-01 Christopher Matthews Method of making azaindazole derivatives
AU2011346670B2 (en) 2010-12-23 2015-05-07 Pfizer Inc. Glucagon receptor modulators
WO2012107850A1 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Pfizer Inc. Glucagon receptor modulator
EA025380B1 (ru) 2011-02-25 2016-12-30 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Новые циклические производные азабензимидазола, используемые в качестве антидиабетических агентов
US8927577B2 (en) 2011-07-22 2015-01-06 Pfizer Inc. Quinolinyl glucagon receptor modulators
EP2781521A4 (en) * 2011-10-19 2015-03-04 Kowa Co NOVEL COMPOUND OF SPIROINDOLINE AND THERAPEUTIC AGENT CONTAINING THE SAME
EP2872122A1 (en) 2012-07-16 2015-05-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
KR20150036245A (ko) 2012-08-02 2015-04-07 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항당뇨병 트리시클릭 화합물
RU2015140066A (ru) 2013-02-22 2017-03-30 Мерк Шарп И Доум Корп. Противодиабетические бициклические соединения
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP2803668A1 (en) 2013-05-17 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2015073231A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases
EP2878339A1 (en) * 2013-12-02 2015-06-03 Siena Biotech S.p.A. SIP3 antagonists
KR102447581B1 (ko) 2014-04-15 2022-09-28 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭포성 섬유증 막전도 조절자 매개 질환 치료용 약제학적 조성물
SI3221692T1 (sl) 2014-11-18 2021-11-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Postopek za izvajanje testov visoke prepustnosti z visoko zmogljivostno tekočinsko kromatografijo
WO2017004383A1 (en) * 2015-06-30 2017-01-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of egfr and methods of use thereof
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
US10968232B2 (en) 2016-12-20 2021-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
GB201714777D0 (en) 2017-09-14 2017-11-01 Univ London Queen Mary Agent
US11147788B2 (en) * 2017-12-14 2021-10-19 Nmd Pharma A/S Compounds for the treatment of neuromuscular disorders
KR20190113598A (ko) * 2018-03-28 2019-10-08 한림제약(주) 2-시아노피리미딘-4-일 카르바메이트 혹은 유레아 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물
WO2019241089A1 (en) 2018-06-12 2019-12-19 Vtv Therapeutics Llc Therapeutic uses of glucokinase activators in combination with insulin or insulin analogs
WO2022035799A1 (en) * 2020-08-10 2022-02-17 Prelude Therapeutics Incorporated Heterocycle cdk inhibitors and their use thereof

Family Cites Families (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3152136A (en) * 1958-10-30 1964-10-06 Dow Chemical Co Dinitroaroyl-nu-pyridyl amides
US3067250A (en) * 1959-01-26 1962-12-04 Dow Chemical Co 4-aryl, 1, 1-di propynyl-semicarbazides
US3317534A (en) * 1963-10-30 1967-05-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Benzamidopyrimidines
US3551442A (en) * 1965-04-06 1970-12-29 Pechiney Saint Gobain Thiazole derivatives
US4175081A (en) * 1968-02-01 1979-11-20 Mobil Oil Corporation 5-Substituted thiadiazole ureas
GB1266769A (cs) * 1969-08-15 1972-03-15
US3682163A (en) * 1970-09-18 1972-08-08 Walter A Plummer Snap-on orthopedic splint
US3887709A (en) * 1971-09-16 1975-06-03 Zdzislaw Brzozowski 2-Pyrazoline-1-carboxamide sulfonamide derivatives useful as hypoglycemic agents
DE2151766C3 (de) 1971-10-14 1981-03-19 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen N-Thiazolinyl-phenoxycarbonsäureamide
US3862163A (en) * 1971-10-14 1975-01-21 Schering Ag Phenoxycarboxylic acid amides
US3874873A (en) * 1972-03-27 1975-04-01 Fmc Corp Herbicidal compositions based on 1,2,3-thiadiazol-5-yl ureas
IE38778B1 (en) * 1973-02-02 1978-05-24 Ciba Geigy New 1,2,4-benzotriazine derivatives
JPS5614643B2 (cs) * 1973-07-02 1981-04-06
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
PL106114B1 (pl) * 1976-12-31 1979-11-30 Akad Medyczna Sposob wytwarzania nowych n-(4-/2-/pirazolo-1-karbonamido/-etylo/-benzenosulfonylo)-mocznikow
DE2712630A1 (de) * 1977-03-23 1978-09-28 Bayer Ag 1,3,4-thiadiazol-2-yl-harnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide
DE2716324A1 (de) * 1977-04-07 1978-10-12 Schering Ag 1,2,3-thiadiazol-3-in-5-yliden- harnstoffe, verfahren zur herstellung dieser verbindungen sowie diese enthaltende mittel mit wachstumsregulatorischer wirkung fuer pflanzen
JPS6033109B2 (ja) * 1977-04-28 1985-08-01 塩野義製薬株式会社 尿素誘導体の合成法
US4241072A (en) * 1979-01-18 1980-12-23 Merck & Co., Inc. Substituted ureas and processes for their preparation
US4265871A (en) 1979-05-07 1981-05-05 Allied Chemical Corporation Purification of boron-containing sulfuric acid
DE2928485A1 (de) * 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
US4356108A (en) 1979-12-20 1982-10-26 The Mead Corporation Encapsulation process
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
US4694004A (en) * 1984-07-09 1987-09-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Semicarbazide derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US4808722A (en) * 1985-10-31 1989-02-28 Fmc Corporation Pyridinylurea N-oxide compounds and agricultural uses
JPH05294935A (ja) * 1991-03-15 1993-11-09 Green Cross Corp:The アミノピリジン系化合物
US5371086A (en) * 1991-03-15 1994-12-06 The Green Cross Corporation Aminopyridine compounds
EP0642498A1 (en) * 1992-05-28 1995-03-15 Pfizer Inc. NEW $i(N)-ARYL AND $i(N)-HETEROARYLUREA DERIVATIVES AS INHIBITORS OF ACYL COENZYME A:CHOLESTEROL ACYL TRANSFERASE (ACAT)
US5849769A (en) * 1994-08-24 1998-12-15 Medivir Ab N-arylalkyl-N-heteroarylurea and guandine compounds and methods of treating HIV infection
US5556969A (en) * 1994-12-07 1996-09-17 Merck Sharp & Dohme Ltd. Benzodiazepine derivatives
AU6112896A (en) * 1995-06-07 1996-12-30 Sugen, Inc. Tyrphostin-like compounds for the treatment of cell prolifer ative disorders or cell differentiation disorders
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
DE69626660T2 (de) 1995-09-08 2003-08-21 Novo Nordisk As 2-alkylpyrrolidine
JPH09124620A (ja) * 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
KR19990077319A (ko) 1996-01-17 1999-10-25 한센 핀 베네드, 안네 제헤르 축합된 1,2,4-티아디아진 및 축합된 1,4-티아진 유도체, 그것의제조방법 및 사용
CA2197364A1 (en) * 1996-02-15 1997-08-16 Toshikazu Suzuki Phenol compound and process for preparing the same
EP0923580A1 (en) 1996-07-26 1999-06-23 Dr. Reddy's Research Foundation Thiazolidinedione compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
UA72181C2 (uk) 1996-08-30 2005-02-15 Ново Нордіск А/С Похідна глюкагоноподібного пептиду-1 (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб одержання лікувального засобу (варіанти), спосіб лікування діабету (варіанти) і ожиріння
TW523506B (en) * 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
JP4339402B2 (ja) 1996-12-31 2009-10-07 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド 新規なヘテロ環化合物、これらの製造方法及びこれらを含有する薬学的組成物、並びに糖尿病及び関連疾患の治療におけるこれらの使用
US5846985A (en) * 1997-03-05 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
JP2001518069A (ja) 1997-05-02 2001-10-09 ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション 低脂質性、抗高血圧性特性を有する新規な抗糖尿病化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する薬学的組成物
SE9702001D0 (sv) * 1997-05-28 1997-05-28 Astra Pharma Prod Novel compounds
WO1999001423A1 (en) 1997-07-01 1999-01-14 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
US6613942B1 (en) 1997-07-01 2003-09-02 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
WO1999003861A1 (en) 1997-07-16 1999-01-28 Novo Nordisk A/S Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use
US6268384B1 (en) * 1997-08-29 2001-07-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds possessing neuronal activity
US6225346B1 (en) * 1997-10-24 2001-05-01 Sugen, Inc. Tyrphostin like compounds
US6440961B1 (en) 1997-10-27 2002-08-27 Dr. Reddy's Research Foundation Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1999019313A1 (en) 1997-10-27 1999-04-22 Dr. Reddy's Research Foundation Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP4391597B2 (ja) 1997-12-02 2009-12-24 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド 抗糖尿病性、低脂質性及び抗高血圧性を有するチアゾリンジオンとオキサゾリジンジオン誘導体
US6407124B1 (en) * 1998-06-18 2002-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Carbon substituted aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
GT199900147A (es) * 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
EP1123269A1 (en) 1998-10-21 2001-08-16 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
US6353018B1 (en) 1998-10-21 2002-03-05 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
AU6325599A (en) 1998-10-21 2000-05-08 Dr. Reddy's Research Foundation New compounds, their preparation and use
JP2002527507A (ja) 1998-10-21 2002-08-27 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規化合物類、それらの調製及び使用
EP1123268A1 (en) 1998-10-21 2001-08-16 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
AU6325799A (en) 1998-10-21 2000-05-08 Dr. Reddy's Research Foundation New compounds, their preparation and use
GB9823873D0 (en) * 1998-10-30 1998-12-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
PL348237A1 (en) 1998-12-18 2002-05-20 Novo Nordisk As Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use
WO2000041121A1 (en) 1999-01-07 2000-07-13 Ccrewards.Com Method and arrangement for issuance and management of digital coupons and sales offers
EP1147094A1 (en) 1999-01-15 2001-10-24 Novo Nordisk A/S Non-peptide glp-1 agonists
WO2000042023A1 (en) 1999-01-18 2000-07-20 Novo Nordisk A/S Substituted imidazoles, their preparation and use
JP2002539119A (ja) * 1999-03-08 2002-11-19 バイエル アクチェンゲゼルシャフト チアゾリルウレア誘導体および抗ウイルス剤としてのそれらの使用
US6610846B1 (en) * 1999-03-29 2003-08-26 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaromatic glucokinase activators
MXPA01009814A (es) * 1999-03-29 2002-04-24 Hoffmann La Roche Activadores de la glucoquinasa.
CA2370401A1 (en) 1999-04-16 2000-10-26 Dr. Reddy's Research Foundation Novel polymorphic forms of an antidiabetic agent: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU2953699A (en) 1999-04-16 2000-11-02 Dr. Reddy's Research Foundation Novel polymorphic forms of an antidiabetic agent: process for their preparation and a pharmaceutical composition containing them
AU3957800A (en) 1999-04-16 2000-11-02 Dr. Reddy's Research Foundation Crystalline r- guanidines, arginine or (l) -arginine (2(s)) -2- ethoxy -3-(4- (2-(10(h) -phenoxazin -10-yl)ethoxy}phenyl)propanoate
EP1173438A1 (en) 1999-04-16 2002-01-23 Novo Nordisk A/S Substituted imidazoles, their preparation and use
EP1171414A1 (en) 1999-04-20 2002-01-16 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
JP2002542237A (ja) 1999-04-20 2002-12-10 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規な化合物、それらの製造及び使用
WO2000063196A1 (en) 1999-04-20 2000-10-26 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
AU3958100A (en) 1999-04-20 2000-11-02 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
AU3957600A (en) 1999-04-26 2000-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperidyl-imidazole derivatives, their preparations and therapeutic uses
US6503949B1 (en) * 1999-05-17 2003-01-07 Noro Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
US6114365A (en) * 1999-08-12 2000-09-05 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
US6353111B1 (en) 1999-12-15 2002-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Trans olefinic glucokinase activators
CA2407416C (en) * 2000-05-03 2006-07-18 Paige Erin Mahaney Alkynyl phenyl heteroaromatic glucokinase activators
ES2248309T3 (es) 2000-05-03 2006-03-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Activadores de glucoquinasa conteniendo hidantoina.
AU6591401A (en) 2000-05-08 2001-11-20 Hoffmann La Roche Para-amine substituted phenylamide glucokinase activators
ES2230309T3 (es) * 2000-05-08 2005-05-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Fenilacetamidas sustituidas y su empleo con ativadores de qucokinasa.
WO2002000216A1 (en) * 2000-06-28 2002-01-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Carvedilol
ES2243547T3 (es) * 2000-07-20 2005-12-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Bencenacetamida sustituida para alfa-acilo y alfa heteroatomos como activador de glucokinasa.
US6645990B2 (en) * 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
PL365443A1 (en) * 2001-01-31 2005-01-10 Pfizer Products Inc. Thiazolyl-, oxazolyl-, pyrrolyl-, and imidazolyl-acid amide derivatives useful as inhibitors of pde4 isozymes
EP1256578B1 (en) * 2001-05-11 2006-01-11 Pfizer Products Inc. Thiazole derivatives and their use as cdk inhibitors
US6916814B2 (en) * 2001-07-11 2005-07-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cytokine mediated diseases
US6881746B2 (en) * 2001-12-03 2005-04-19 Novo Nordick A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
DE60221627D1 (de) * 2001-12-21 2007-09-20 Virochem Pharma Inc Thiazolderivate und ihre Verwendung zur Behandlung oder Vorbeugung von Infektionen durch Flaviviren
JP4881559B2 (ja) * 2002-06-27 2012-02-22 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 治療薬としてのアリールカルボニル誘導体
TW200505894A (en) * 2003-08-08 2005-02-16 Yamanouchi Pharma Co Ltd Tetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxamide derivative
DK1723128T3 (da) * 2004-01-06 2013-02-18 Novo Nordisk As Heteroarylurinstoffer og deres anvendelse som glucokinaseaktivatorer
CA2614518A1 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Novo-Nordisk A/S Dicycloalkyl urea glucokinase activators

Also Published As

Publication number Publication date
UA84390C2 (ru) 2008-10-27
EP1458382A1 (en) 2004-09-22
MXPA04006048A (es) 2004-09-27
PL370989A1 (en) 2005-06-13
AU2002351748B2 (en) 2009-07-09
AU2002351748A1 (en) 2003-07-15
KR20040075900A (ko) 2004-08-30
EP2305648A1 (en) 2011-04-06
HUP0402309A3 (en) 2008-09-29
RU2374236C2 (ru) 2009-11-27
CN1658871A (zh) 2005-08-24
CA2471049A1 (en) 2003-07-10
JP2011006435A (ja) 2011-01-13
KR101018318B1 (ko) 2011-03-04
WO2003055482A1 (en) 2003-07-10
BR0215212A (pt) 2004-12-07
NO20043116L (no) 2004-09-20
CN100506807C (zh) 2009-07-01
US20030171411A1 (en) 2003-09-11
HUP0402309A2 (hu) 2005-02-28
IL162620A0 (en) 2005-11-20
RU2004122407A (ru) 2005-04-10
JP2005518391A (ja) 2005-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2004747A3 (cs) Deriváty amidů jako GK aktivátory
EP1531815B1 (en) Glucokinase activators
RU2340605C2 (ru) Арилкарбонильные производные в качестве терапевтических средств
EP1904467B1 (en) Urea glucokinase activators
US8148412B2 (en) Heteroaromatic glucokinase activators
US6881746B2 (en) Glucagon antagonists/inverse agonists
TWI355938B (en) Amide derivatives as therapeutic agents
WO2004002480A1 (en) Novel glucagon antagonists/inverse agonists
ES2526192T3 (es) Activadores de la glucocinasa
CN101434585A (zh) 作为gk活化剂的酰胺衍生物