ES2230309T3 - Fenilacetamidas sustituidas y su empleo con ativadores de qucokinasa. - Google Patents
Fenilacetamidas sustituidas y su empleo con ativadores de qucokinasa.Info
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Abstract
Una amida seleccionada del grupo consistente en un compuesto de **fórmula** en donde X es -O- ó -S(O)2-; R es un anillo heteroaromático, unido a través de un átomo de carbono del anillo, que contiene de 5 a 6 miembros con de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo consistente en oxígeno, azufre o nitrógeno, arilo que contiene 6 ó 10 átomos de carbono en el anillo, arilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono en el anillo fundido con un anillo heteroaromático que contiene 5 ó 6 miembros del anillo con 1 ó 2 heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo consistente en nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo cicloheteroalquilo saturado de 5 ó 6 miembros, que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo consistente en oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo cicloalquilo que tiene 5 ó 6 átomos de carbono; R1 es un anillo cicloalquilo con 5 ó 6 átomos de carbono.
Description
Fenilacetamidas sustituidas y su empleo con
activadores de glucokinasa.
La glucokinasa (GK) es una de las cuatro
hexokinasas que se encuentran en los mamíferos [Colowick, S.P., en
The Enzymes, Vol. 9 (P. Boyer, ed.) Academic Press, New York,
NY, páginas 1-48, 1973]. Las hexokinasas catalizan
el primer paso del metabolismo de la glucosa, esto es, la conversión
de glucosa en glucosa-6-fosfato. La
glucokinasa tiene una distribución celular limitada, y se encuentra
principalmente en las células beta pancreáticas y en las células
parenquimales hepáticas. Además, la GK es un enzima determinante de
la velocidad del metabolismo de glucosa en estos dos tipos de
células, que se sabe que desempeñan un papel crítico en la
homeostasis de la glucosa de todo el organismo. [Chipkin, S.R.,
Kelly, K.L., y Ruderman, N.B. en Joslin's Diabetes (C.R. Khan
y G.C. Wier, eds.), Lea y Febiger, Philadelphia, PA, páginas
97-115, 1994]. La concentración de glucosa a la que
la GK muestra una actividad mitad de la máxima es aproximadamente 8
mM. Las otras tres hexokinasas se saturan por glucosa a
concentraciones mucho menores (<1 mM). Por tanto, el flujo de
glucosa a través de la vía de la GK aumenta a medida que aumenta la
concentración de glucosa en la sangre desde los niveles de ayuno (5
mM) al postprandial (\approx 10-15 mM) después de
una comida que contenga carbohidratos [Printz, R.G., Magnuson, M.A.,
y Granner, D.K. en Ann. Rev. Nutrition Vol. 13 (R.E. Olson,
D.M. Bier, y D.B. McCormick, eds.), Annual Review, Inc., Palo Alto,
CA, páginas 463-496, 1993]. Estos descubrimientos
contribuyeron a lo largo de la última década a la hipótesis de que
la GK funciona como un sensor de glucosa en las células \beta y
los hepatocitos (Meglasson, M.D. y Matschinsky, F.M. Amer. J.
Physiol. 246, E1-E13, 1984). En los
últimos años, los estudios en animales transgénicos han confirmado
que la GK desempeña efectivamente un papel crítico en la homeostasis
de la glucosa de todo el organismo. Los animales que no expresan GK
mueren a los pocos días del nacimiento con diabetes grave, mientras
que animales que sobreexpresan GK tienen una mejor tolerancia a la
glucosa (Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. et al., Cell
83, 69-78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch,
F. et al., FASEB J., 10, 1213-1218,
1996). Un incremento en la exposición a glucosa está acoplado a
través de la GK en las células beta con un incremento de la
secreción de insulina y en los hepatocitos con un aumento del
depósito de glucógeno y quizás con una disminución de la producción
de glucosa.
El descubrimiento de que la diabetes tipo II de
aparición en la madurez en personas jóvenes (MODY-2,
maturity-onset diabetes of the young) está
causada por mutaciones que provocan la pérdida de la función del gen
de la GK, sugiere también que la GK funciona como un sensor de
glucosa en los seres humanos (Liang, Y., Kesavan, P., Wang,L. et
al.,Biochem. J. 309, 167-173, 1995). La
identificación de pacientes que expresaban una forma mutante de la
GK con una actividad enzimática aumentada proporcionó pruebas
adicionales a favor de un importante papel de la GK en la regulación
del metabolismo de la glucosa en los seres humanos. Estos pacientes
muestran una hipoglucemia en ayunas asociada con un nivel inadecuado
de insulina plasmática (Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. et
al.,New England J. Med. 338, 226-230,
1998). Aunque en la mayoría de pacientes con diabetes tipo II no se
encuentran mutaciones del gen GK, los compuestos que activan la GK y
aumentan de esta forma la sensibilidad del sistema sensor de la GK,
seguirán siendo útiles en el tratamiento de la hiperglucemia
característica de todas las diabetes tipo II. Los activadores de la
glucokinasa aumentarán el flujo del metabolismo de la glucosa en las
células beta y hepatocitos, lo que estará asociado a un aumento de
la secreción de insulina. Tales agentes serían útiles para tratar la
diabetes tipo II.
Esta invención proporciona un compuesto, que
comprende una amida de fórmula:
en donde X es -O-
o
---
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}} ---
;
R es un anillo heteroaromático,
unido a través de un átomo de carbono del anillo, que contiene de 5
a 6 miembros con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo
consistente en oxígeno, azufre o nitrógeno, arilo que contiene 6 ó
10 átomos de carbono en el anillo, arilo fundido con un anillo
heteroaromático que contiene de 5 a 6 miembros en el anillo con de 1
a 3 heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo consistente en
nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo cicloheteroalquilo saturado
de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados
del grupo consistente en oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo
cicloalquilo que tiene 5 ó 6 átomos de carbono; R^{1} es un anillo
cicloalquilo que tiene 5 ó 6 átomos de carbono; R^{2}
es
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} --- NHR^{3},
o
un anillo heteroaromático de 5 ó 6
miembros unido a través de un átomo de carbono del anillo al grupo
amida mostrado, que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del
grupo consistente en oxígeno, azufre y nitrógeno siendo el primer
heteroátomo un nitrógeno adyacente al átomo de carbono enlazante del
anillo, siendo dicho anillo heteroaromático no sustituido o
mono-sustituido en una posición en un átomo de
carbono del anillo que no sea la adyacente a dicho átomo de carbono
enlazante con un sustituyente seleccionado del grupo consistente en
alquilo
inferior,
-(CH_{2})_{n}-OR^{6},
---
(CH_{2})_{n} ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- OR^{7},
o
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} ---
OR^{8};
n es 0, 1, 2, 3 ó 4; z e y son
independientemente 0 ó 1; R^{3} es hidrógeno, alquilo inferior
o
---
(CH_{2})_{p} ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---
OR^{7};
R^{6}, R^{7}, y R^{8} son
independientemente hidrógeno o alquilo inferior; p es un número
entero de 0 a 5; y * denota el centro del átomo de carbono
asimétrico; o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Los compuestos de fórmula I son activadores de la
glucokinasa y son útiles para incrementar la secreción de insulina
en el tratamiento de la diabetes tipo II.
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y
un vehículo y/o un adyuvante farmacéuticamente aceptable. Además, la
presente invención se refiere a estos compuestos para uso como
sustancias activas terapéuticamente así como para la preparación de
medicamentos para el tratamiento o prevención de la diabetes tipo
II. La presente invención comprende además aquellos procesos para la
preparación de los compuestos de fórmula I. Además, la presente
invención se refiere a un compuesto de fórmula I para empleo en un
método para el tratamiento terapéutico o preventivo de la diabetes
tipo II, el cual comprende la administración de un compuesto de
formula I a una persona o animal.
Los compuestos de fórmula I tienen las siguientes
composiciones
y
en donde *, R, R^{1}, X, y, n y z
son tal como se han definido anteriormente; y R^{3} es hidrógeno,
alquilo inferior
o
---
(CH_{2})_{p} ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---
OR^{7};
en donde R^{7} y p son tal como
se han definido anteriormente; preferiblemente, R^{3} es hidrógeno
o alquilo
inferior;
R^{4} es un anillo heteroaromático de 5 ó 6
miembros unido a través de un átomo de carbono del anillo al grupo
amina mostrado, cuyo anillo heteroaromático contiene de 1 a 3
heteroátomos seleccionados del grupo consistente en oxígeno, azufre
y nitrógeno siendo el primer heteroátomo un nitrógeno adyacente al
átomo de carbono enlazante, siendo dicho anillo heteroaromático,
preferiblemente tiazolilo o piridilo, no sustituido o
mono-sustituido en una posición en un átomo de
carbono del anillo que no sea la adyacente a dicho átomo de carbono
enlazante con un sustituyente seleccionado del grupo consistente en
alquilo inferior,
-(CH_{2})_{n}-OR^{6},
---
(CH_{2})_{n} ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- OR^{7};
o
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}--OR^{8};
n es 0, 1, 2, 3 ó
4;
R^{6}, R^{7} y R^{8} son independientemente
hidrógeno o alquilo inferior;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
En el compuesto de fórmula I, IA y IB, el
"*" denota el átomo de carbono asimétrico de este compuesto,
siendo la configuración óptica R la preferida. Los compuestos de
fórmula I pueden estar en forma R pura, como un racémico o como
otras mezclas de compuestos que tengan la configuración óptica R y S
en el carbono asimétrico mostrado. Se prefieren los enantiómeros R
puros.
Tal como se usa a lo largo de esta solicitud, el
término "alquilo inferior" incluye tanto los grupos alquilo de
cadena lineal como de cadena ramificada que tienen de 1 a 7 átomos
de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo,
preferiblemente metilo y etilo. Tal como se usa aquí, el término
"halógeno o halo", a menos que se indique lo contrario, denota
cualquiera de los cuatro halógenos, esto es, flúor, cloro, bromo y
yodo.
R puede ser cualquier anillo heteroalquilo
cíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 2
heteroátomos seleccionados del grupo consistente en azufre, oxígeno
o nitrógeno. Cualquiera de estos anillos heterocíclicos saturados de
5 ó 6 miembros se pueden usar de acuerdo con esta invención. Entre
los anillos preferidos se encuentran morfolinilo, pirrolidinilo,
piperazinilo, piperidinilo, etc.
Tal como se usa aquí, el término "arilo"
denota grupos hidrocarburo aromáticos no sustituidos mononucleares o
"polinucleares" tales como fenilo o naftilo que contienen 6 ó
10 átomos de carbono.
El anillo heteroaromático definido por R, R^{2}
y R^{4} puede ser un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que
tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo consistente en
oxígeno, nitrógeno y azufre que está unido a través de un carbono
del anillo al resto de la molécula en la forma mostrada. El anillo
heteroaromático definido por R^{2} y R^{4} contiene un primer
heteroátomo nitrógeno adyacente al átomo de carbono enlazante del
anillo y si están presentes, los otros heteroátomos pueden ser
oxígeno, azufre o nitrógeno. Entre los anillos heteroaromáticos
preferidos se incluyen piridinilo, pirimidinilo y tiazolilo. Por
otro lado, no es necesario que el anillo heteroaromático definido
por R contenga un heteroátomo nitrógeno. Estos anillos
heteroaromáticos que constituyen R^{2} o R^{4} están unidos
mediante un átomo de carbono del anillo al grupo amida para formar
las amidas de fórmula I. El átomo de carbono del anillo
heteroaromático que está unido a través del enlace amida para formar
el compuesto de fórmula I no contiene ningún sustituyente. Cuando
R^{2} o R^{4} es un anillo heteroaromático no sustituido o
mono-sustituido de 5 ó 6 miembros, los anillos
contienen un heteroátomo nitrógeno adyacente al átomo de carbono
enlazante del anillo.
Cuando R es arilo fundido con un anillo
heteroaromático, el término "arilo" es tal como se ha definido
anteriormente y el término "heteroaromático" es tal como se ha
definido anteriormente. En los compuestos de fórmulas I, IA y IB, el
arilo preferido es fenilo. El sustituyente heteroaromático está
unido al resto de la molécula a través del sustituyente arilo. Los
anillos heteroaromáticos preferidos formados por fusión a los
sustituyentes arilo que definen R, son indolilo, quinolilo,
isoquinolilo, 2H-cromanilo y
benzo[b]tienilo. Cuando R es un grupo cicloalquilo, R
puede ser cualquier grupo cicloalquilo que contenga 5 ó 6 átomos de
carbono como ciclohexilo o ciclopentilo.
El término "grupo protector de amino" denota
cualquier grupo protector de amino convencional que se puede
escindir para liberar el grupo amino libre. Los grupos protectores
preferidos son aquellos grupos protectores de amino usados en la
síntesis de péptidos. Se prefieren especialmente aquellos grupos que
sean escindibles en condiciones ácidas suaves de alrededor de pH 2,0
a 3. Particularmente se prefieren los grupos protectores de amino
tales como carbamato de t-butoxicarbonilo, carbamato
de benciloxicarbonilo, carbamato de
9-flurorenilmetilo.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" tal como se usa aquí incluye cualquier sal tanto de
un ácido orgánico como inorgánico farmacéuticamente aceptable, tales
como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido
maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido
metansulfónico, ácido para-toluensulfónico y similares. El
término "sales farmacéuticamente aceptables" también incluye
cualquier sal de una base farmacéuticamente aceptable tales como
sales de amina, sales de trialquil amina y similares. Tales sales se
pueden formar fácilmente por aquellos entendidos en el tema usando
las técnicas éstandar.
Durante el curso de la reacción, los diversos
grupos funcionales tales como ácidos carboxílicos libres o grupos
hidroxilo se podrán proteger mediante un éster hidrolizable
convencional, o un grupo protector éter. Tal como se usa aquí, el
término "éster hidrolizable o grupo protector éter" denota
cualquier éter o éster usado convencionalmente para proteger ácidos
carboxílicos o alcoholes que se pueden hidrolizar para proporcionar
el correspondiente grupo hidroxilo o carboxilo. Grupos ésteres
ejemplares útiles para estos propósitos son aquellos en que las
fracciones acilo derivan de un ácido alcanoico inferior, un ácido
aril alcanoico inferior o un ácido alcano inferior dicarboxílico.
Entre los ácidos activados que se pueden usar para formar tales
grupos se encuentran los anhídridos de ácido, haluros de ácido,
preferiblemente cloruros de ácido o bromuros de ácido derivados de
ácidos alcanoico inferiores o arílicos. Ejemplos de anhídridos son
los anhídridos derivados de ácidos monocarboxílicos tales como
anhídrido acético, anhídrido del ácido benzoico, y anhídridos de
ácidos alcanoicos inferiores dicarboxílicos, por ejemplo anhídrido
succínico así como los cloroformiatos, por ejemplo se prefieren el
tricloroformiato, etilcloroformiato. Grupos protectores éter
apropiados para alcoholes son por ejemplo, los éteres
tetrahidropiranílicos tales como éteres
4-metoxi-5,6-dihidroxi-2H-piranilícos.
Otros son los aroilmetiléteres tales como benciléteres,
benzhidriléteres o tritiléteres o éteres
\alpha-alcoxilo inferior alquilo inferior, por
ejemplo metoximetiléteres o éteres alílicos o alquil sililéteres
tales como trimetilsililéteres.
Los compuestos de fórmula I-B
tienen las siguientes composiciones:
en donde X, R, R^{1}, R^{4}, *
e y son tal como se han definido
anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula
IB-1 y IB-2 están aquellos
compuestos donde R^{1} es ciclopentilo, esto es los compuestos de
las fórmulas I-B1(a) y
I-B2(a). Entre las realizaciones de los
compuestos de fórmula I-B1(a) están aquellos
compuestos donde R es arilo [el compuesto de fórmula
I-B1(a)(1)]. Entre los compuestos de fórmula
I-B1(a)(1) están aquellos compuestos donde
R^{4} es
- (a)
- un tiazolilo no sustituido
- (b)
- un tiazolilo sustituido con
---
(CH_{2})_{n} ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
---
OR^{7}
- en donde n y R^{7} son tal como se han definido anteriormente.
- (c)
- tiazolilo sustituido con
-(CH_{2})_{n}-OR^{6}
\hskip0,5cmo
\hskip0,5cm---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}} ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}} ---
OR^{8}
- en donde n, R, R^{6} y R^{8} son tal como se han definido anteriormente.
- (d)
- un piridinilo no sustituido;
- (e)
- un piridinilo mono-sustituido con
---
(CH_{2})_{n} ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---
OR^{7}
- en donde n y R^{7} son tal como se han definido anteriormente; o
- (f)
- piridinilo mono-sustituido con
-(CH_{2})_{n}-OR^{6}
- en donde R^{6} y n son tal como se han definido anteriormente.
Entre las realizaciones de los compuestos de
fórmula I-B1(a) están aquellos compuestos
donde R es un anillo heteroaromático que contiene 5 ó 6 miembros con
de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo consistente en
oxígeno, nitrógeno y azufre. En este caso, las realizaciones
preferidas son aquellos compuestos donde R^{4} es un tiazolilo o
piridinilo no sustituido. De acuerdo con esta realización preferida,
donde R^{4} es piridinilo o tiazolilo, el sustituyente
heteroaromático definido por R es, más preferiblemente, también
piridinilo o tiofenilo.
Otras realizaciones de los compuestos de fórmula
I-B1(a) son aquellos compuestos donde R es
arilo fundido a un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que
contiene de 1 a 2 heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo
consistente en oxígeno, azufre y nitrógeno. En este caso, la
realización preferida son aquellos compuestos donde R^{4} es
tiazolilo. Entre las realizaciones de los compuestos de fórmula
I-B2(a) están aquellos compuestos donde X es
-O- [el compuesto de fórmula I-B2(a)(1)].
Entre las realizaciones de la fórmula
I-B2(a)(1) están los compuestos donde R es
arilo. En este caso, los compuestos preferidos son aquellos donde
R^{4} es un tiazolilo o piridinilo no sustituido o sustituido.
Entre las realizaciones de los compuestos de
fórmula I-B2(a) están aquellos compuestos
donde X es
---
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}} ---
,
los compuestos de fórmula
I-B2(a)(2). Entre las realizaciones de los
compuestos de fórmula I-B2(a)(2) están
aquellos compuestos donde R es arilo, siendo especialmente
preferidos los compuestos donde R^{4} es tiazolilo. Entre las
realizaciones de los compuestos de fórmula
I-B(2)a(2) están aquellos
compuestos donde R es cicloalquilo y R^{4} es
tiazolilo.
Entre las realizaciones de los compuestos de
fórmula I-B2(a)(2) están aquellos compuestos
donde R es un anillo heteroaromático y preferiblemente, en este caso
aquellos compuestos donde R^{4} es tiazolilo.
Los compuestos de fórmula I-A
tienen las siguientes composiciones:
donde X, R, R^{1}, R^{3} e y
son tal como se han definido
anteriormente.
Entre las realizaciones de los compuestos de
fórmula I-A1 y I-A2 están aquellos
compuestos donde R^{1} es ciclopentilo, esto es, los compuestos de
fórmula I-A1(a) y
I-A2(a). Entre las realizaciones de los
compuestos de fórmulas I-A1(a) y
I-A2(a) están aquellos compuestos donde
- (a)
- R es arilo;
- (b)
- R es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo consistente en oxígeno, nitrógeno y azufre;
- (c)
- R es un anillo cicloheteroalquilo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo consistente en oxígeno, nitrógeno y azufre; y
- (d)
- R es cicloalquilo.
En una realización de la presente invención,
R^{1} es ciclopentilo. En otra realización, R es fenilo o naftilo.
En aún otra realización, R es un anillo heteroaromático, unido a
través de un átomo de carbono del anillo, que contiene de 5 a 6
miembros en el anillo con de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del
grupo consistente en oxígeno, azufre o nitrógeno siendo preferidos
tienilo, piridilo y imidazolilo. En aún otra realización, R es
fenilo o naftilo fundido con un anillo heteroaromático que contiene
de 5 a 6 miembros con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados del grupo
consistente en nitrógeno, oxígeno o azufre, siendo indolilo el
preferido. En aún otra realización, R es un anillo
cicloheteroalquilo saturado de 5 ó 6 miembros, que contiene de 1 a 2
heteroátomos seleccionados del grupo consistente en oxígeno, azufre
y nitrógeno, siendo morfolino el preferido. En aún otra realización,
R es ciclopentilo o ciclohexilo.
En una realización de la presente invención,X es
-SO_{2}-. En otra realización de la presente invención, X es -O-.
En otra realización de la presente invención, z es 0. En otra
realización de la presente invención, z es 1. En otra realización de
la presente invención, y es 0. En otra realización de la presente
invención, y es 1.
En una realización preferida de la presente
invención, n es 0, 1 ó 2. El residuo R^{6} preferido es hidrógeno,
el residuo R^{8} preferido es alquilo inferior.
Los compuestos preferidos de acuerdo con la
presente invención son compuestos de la fórmula I anterior, en donde
X es -O- o -S(O)_{2}-; R es un anillo
heteroaromático, unido a través de un átomo de carbono del anillo,
que contiene de 5 a 6 miembros con de 1 a 2 heteroátomos
seleccionados de azufre y nitrógeno, arilo que contiene 6 ó 10
átomos de carbono en el anillo, arilo que contiene de 6 a 10 átomos
de carbono del anillo fundido con un anillo heteroaromático que
contiene 5 miembros con 1 átomo de nitrógeno en el anillo; o un
anillo cicloheteroalquilo saturado de 6 miembros, que contiene 2
heteroátomos seleccionados entre oxígeno y nitrógeno; o un anillo
cicloalquilo que tiene 5 ó 6 átomos de carbono; R^{1} es un anillo
cicloalquilo que tiene 5 átomos de carbono; R^{2} es
-C(O)-NHR^{3}, un anillo heteroaromático de
5 ó 6 miembros unido a través de un átomo de carbono del anillo al
grupo amida mostrado, cuyo anillo heteroaromático contiene 1 ó 2
heteroátomos seleccionados de azufre y nitrógeno siendo el primer
heteroátomo un nitrógeno que es adyacente al átomo de carbono
enlazante del anillo, siendo dicho anillo heteroaromático no
sustituido o mono-sustituido en una posición en un
átomo de carbono del anillo que no sea la adyacente a dicho átomo de
carbono enlazante con un sustituyente seleccionado del grupo
consistente en alquilo inferior,
-(CH_{2})_{n}-OR_{6},
\hbox{-(CH _{2} ) _{n} }
-C(O)OR^{7}, o
-C(O)-C(O)OR^{8}; n es 0, 1 ó
2; z e y son independientemente 0 ó 1, * denota el centro del átomo
de carbono asimétrico; R^{3} es hidrógeno o alquilo inferior;
R^{6} es hidrógeno; R^{7} es hidrógeno o alquilo inferior; y
R^{8} es alquilo inferior.
Los compuestos más preferidos de acuerdo con la
presente invención son;
2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida,
(2R)-2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-naftalen-1-il-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
Éster metílico del ácido
[2-(2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionilamino)-tiazol-4-il]-acético,
Éster etílico del ácido
[2-(2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionilamino)-tiazol-4-il]-acético,
Éster etílico del ácido
2-(2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionilamino)-tiazol-4-carboxílico,
Éster metílico del ácido
2-(2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionilamino)-tiazol-4-carboxílico,
Éster metílico del ácido
{2-[3-ciclopentil-2-(4-naftalen-1-il-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-il}-acético,
Éster etílico del ácido
{2-[3-ciclopentil-2-(4-naftalen-1-il-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-il}-acético,
Éster metílico del ácido
2-[3-ciclopentil-2-(4-naftalen-1-il-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico,
Éster etílico del ácido
[2-(2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionilamino)-tiazol-4-il]-oxo-acético,
2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-N-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-propionamida,
2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-N-[4-(2-hidroxietil)-tiazol-2-il]-propionamida,
3-ciclopentil-N-[4-(2-hidroxietil)-tiazol-2-il]-2-
(4-naftalen-1-il-fenil)-propionamida,
3-ciclopentil-N-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-2-
(4-naftalen-1-il-fenil)-propionamida,
2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-naftalen-1-il-fenil)-N-piridin-2-il-propionamida,
Éster metílico del ácido
6-(2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionilamino)-nicotínico,
Ácido
6-(2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionilamino)-nicotínico,
2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-N-(5-hidroximetil-piridin-2-il)-propionamida.
Éster metílico del ácido
6-[3-ciclopentil-2-(4-naftalen-1-il-fenil)-propionilamino]-nicotínico,
Ácido
6-[3-ciclopentil-2-(4-naftalen-1-il-fenil)-pro-pionilamino]-nicotínico,
3-ciclopentil-N-(5-hidroximetil-piridin-2-il)
-2-(4-naftalen-1-il-fenil)-propionamida,
3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-piridin-3-il-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-piridin-4-il-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-N-piridin-2-il-2-(4-piridin-4-il-fenil)-propionamida,
3-ciclopentil-N-piridin-2-il-2-(4-piridin-3-il-fenil)-propionamida,
3-ciclopentil-2-[4-(1H-indol-5-il)-fenil]-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-morfolin-4-il-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(4-benciloxi-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-fenoxi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-fenoxi-fenil)-N-piridin-2-il-propionamida,
Éster etílico del ácido
{2-[3-ciclopentil-2-(4-fenoxi-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-il}-acético,
3-ciclopentil-N-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-2-(4-fenoxi-fenil)-propionamida,
Éster metílico del ácido
2-[3-ciclopentil-2-(4-fenoxi-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico,
3-ciclopentil-N-[4-(2-hidroxi-etil)-tiazol-2-il]-2-(4-fenoxi-fenil)-propionamida,
Ácido
{2-[3-ciclopentil-2-(4-fenoxi-fenil)-propionil-amino]-tiazol-4-il}-acético,
Éster metílico del ácido
2-[3-ciclopentil-2-(4-fenoxi-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-il}-acético,
3-ciclopentil-N-(5-metil-piridin-2-il)-2-(4-fenoxi-fenil)-propionamida,
Éster metílico del ácido
6-[3-ciclopentil-2-(4-fenoxi-fenil)-propionilamino]-nicotínico
Ácido
6-[3-ciclopentil-2-(4-fenoxi-fenil)-propionil-amino]-nicotínico,
3-ciclopentil-N-(5-hidroximetil-piridin-2-il)-2-(4-fenoxi-fenil)-propionamida,
2-(4-bencensulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(4-ciclopentansulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(4-ciclohexansulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-[4-(1H-imidazol-2-sulfonil)-fenil]-N-tiazol-2-il-propionamida,
(2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionil)-urea,
1-(2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionil)-3-metil-urea,
1-[3-ciclopentil-2-(4-naftalen-1-il-fenil)-propionil]-3-metil-urea,
[3-ciclopentil-2-(4-piridin-3-il-fenil)-propionil]-3-metil-urea,
1-{3-ciclopentil-2-[4-(1H-indol-5-il)-fenil]-propio-nil}-3-metil-urea,
1-[3-ciclopentil-2-(4-morfolin-4-il-fenil)-propionil]-3-metil-urea,
1-[2-(4-ciclohexanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-3-metil-urea,
y
1-[3-ciclopentil-2-(4-fenoxi-fenil)-propionil]-3-metil-urea.
Los compuestos de fórmula I-B1 y
I-A1 se pueden preparar a partir de compuestos de
fórmula
Los compuestos de fórmula IB-1 y
IA-1 se producen a partir del compuesto de fórmula V
mediante el siguiente esquema de reacción:
en donde R, R^{1}, R^{3} y
R^{4} son tal como se han definido anteriormente y R^{5}, con el
átomo de oxígeno al que está unido, forma un éster
hidrolizable.
En el primer paso de esta reacción, el grupo
ácido carboxílico del compuesto de fórmula V se protege por
conversión de éste en un grupo protector éster hidrolizable. En esta
conversión, el compuesto de fórmula V se convierte en el compuesto
de fórmula V-A, tratando el compuesto de fórmula V
con un alcohol orgánico tal como un alcanol inferior en presencia de
un ácido inorgánico fuerte, tal como ácido sulfúrico. Para llevar a
cabo esta reacción, se puede usar cualquier método convencional de
esterificación. De acuerdo con la realización preferida, el éster de
fórmula V-A es un éster metílico producido por
reacción del compuesto de fórmula V con metanol, utilizando ácido
sulfúrico como catalizador de la esterificación. En el siguiente
paso, el compuesto de fórmula V-A se alquila con el
compuesto de fórmula III para producir el compuesto de fórmula VI.
Cualquier método convencional de alquilación del carbono alfa de un
éster de un ácido orgánico con un bromuro o yoduro de alquilo se
puede utilizar para realizar esta conversión y producir el compuesto
de fórmula VI. En el siguiente paso de esta reacción, el compuesto
de fórmula VI se acopla con el compuesto de fórmula XIII para
producir el compuesto de fórmula VII mediante una reacción de
acoplamiento de Suzuki. Estas reacciones de acoplamiento se llevan a
cabo en un solvente polar orgánico inerte, preferiblemente
dimetilformamida y dimetoxietano, utilizando una amina terciaria tal
como tri-alquilo inferior amina, preferiblemente
tri-etilamina y un reactivo formador de ligando.
Entre los reactivos formadores de ligando preferidos se encuentran
las tri-alquilo inferior o tri-aril
fosfinas. Esta reacción se lleva a cabo en presencia de un
catalizador de un metal noble tal como los catalizadores de paladio
II, preferiblemente diacetato de paladio. Para llevar a cabo esta
reacción se usaron temperaturas desde 80ºC hasta la temperatura de
reflujo del medio solvente utilizado. En el siguiente paso, el
compuesto de fórmula VII se convierte en el compuesto de fórmula
VIII por hidrólisis del grupo protector R^{5} para formar el
correspondiente ácido orgánico de fórmula VIII. Se puede utilizar
cualquier método convencional para la hidrólisis de ésteres para
esta conversión. En el paso siguiente de este proceso, el ácido
orgánico de fórmula VIII se hace reaccionar con la amina de fórmula
IV para producir el compuesto de fórmula I-B1. Esta
reacción se lleva a cabo por condensación del compuesto de fórmula
IV con el compuesto de fórmula VIII para formar la amida de fórmula
I-B1. Esta reacción de condensación se puede llevar
a cabo usando cualquiera de los métodos convencionales para la
formación de amidas.
Por otro lado, el compuesto de fórmula VIII se
puede convertir en el compuesto de fórmula IA-1. El
acoplamiento del compuesto de fórmula VIII con alguno de los
compuestos de fórmula
XII-AR^{3} ---
NH ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} ---
NH_{2}
o
\hskip7,3cmR^{3}N=C=O
\hskip6cmXII-B
donde R^{3} es tal como se ha
definido
anteriormente.
produce el compuesto de fórmula
IA-1.
El ácido carboxílico de fórmula VIII se puede
convertir en la amida correspondiente. Esta formación de amida se
lleva a cabo en dos pasos, primero por conversión del ácido
carboxílico de fórmula VIII en el correspondiente cloruro de ácido y
a continuación por reacción de este cloruro de ácido con amoníaco.
En este procedimiento se puede usar cualquier método convencional
para convertir un ácido carboxílico en el correspondiente cloruro de
ácido carboxílico. Además la reacción del cloruro de ácido
carboxílico con amoníaco para producir la correspondiente amida es
también una reacción muy conocida, y se pueden utilizar las
condiciones convencionales para esta reacción en la formación de la
amida correspondiente al compuesto de fórmula VIII. La amida se hace
reaccionar a continuación con el isocianato de fórmula
XII-B para formar el aducto de urea del compuesto de
fórmula I-A1. Se puede usar cualquier método
convencional para la reacción de un isocianato con una amida para
formar el enlace urea para producir el compuesto de fórmula
I-A1. Por otro lado, el cloruro de ácido puede
hacerse reaccionar directamente con el compuesto del reactivo de
urea de fórmula X11-A para proporcionar el aducto de
urea. Para realizar este procedimiento se puede utilizar cualquiera
de las condiciones convencionales en un método para la reacción de
un cloruro con un reactivo de urea.
Los compuestos de fórmula V-A en
donde R es cicloalquilo o arilo son compuestos conocidos. Por otro
lado, los compuestos de fórmula V-A donde R es un
anillo heteroaromático o un anillo heteroalquilo saturado de 5 ó 6
miembros o arilo fundido a un anillo heteroaromático, se pueden
preparar a partir de compuestos conocidos de fórmula:
en donde R^{10} es un anillo
heteroaromático que contiene de 5 a 6 miembros en el anillo con de 1
a 2 heteroátomos seleccionados del grupo consistente en oxígeno,
azufre y nitrógeno; un anillo cicloheteroalquilo saturado de 5 ó 6
miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo
consistente en oxígeno, azufre y nitrógeno; o arilo fundido con un
anillo heteroaromático que contiene 5 ó 6 miembros con de 1 a 3
heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo consistente en
nitrógeno, oxígeno y
azufre.
El compuesto de fórmula XI se convierte en el
compuesto de fórmula VIII, donde R es R^{10} (el compuesto de
fórmula VIII-A), siguiendo el siguiente esquema de
reacción:
En donde R^{1}, R^{5} y R^{10} son tal como
se han definido anteriormente.
El compuesto de fórmula XI se convierte en el
compuesto de fórmula XI-A usando cualquier método
convencional para convertir una acetofenona en ácido acético. En
general, la reacción se lleva a cabo por tratamiento del compuesto
de fórmula XI con morfolina en un solvente orgánico inerte mientras
se calienta a una temperatura desde alrededor de 80ºC hasta reflujo.
Mientras se realiza ésto, se añaden a la mezcla de reacción ácido
acético y ácido sulfúrico para que la metil cetona se convierta en
el derivado de ácido acético de fórmula XI-A. El
compuesto de fórmula XI-A se esterifica con un
agente esterificador convencional para que el ácido libre forme un
éster hidrolizable de fórmula XII. Esta reacción se lleva acabo
usando el mismo procedimiento descrito en la conversión del
compuesto de fórmula V en el compuesto de fórmula
V-A. El compuesto de fórmula XII se alquila entonces
con el compuesto de fórmula III para producir el compuesto de
fórmula VII-A. Esta reacción se lleva a cabo del
mismo modo que el descrito a propósito de la conversión del
compuesto de fórmula V-A en el compuesto de fórmula
VI. El compuesto de fórmula VII-A se hidroliza a
continuación tal como se ha descrito anteriormente a propósito de la
conversión del compuesto de fórmula VII en el compuesto de fórmula
VIII para producir el compuesto de fórmula VIII-A.
El compuesto de fórmula VIII-A se puede convertir en
los compuestos de fórmula I-A1 y
I-B1, donde R es R^{10}, del modo descrito
anteriormente para la conversión del compuesto de fórmula VIII en
compuestos de fórmula I-A1 y
I-B1.
Cuando el compuesto de fórmula I, cuando X es
-O-, y es 0 y z es 1, esto es los compuestos de fórmula
en donde R, R^{1} y R^{2} son
tal como se han definido
anteriormente.
estos compuestos se prepararon a partir de
compuestos de fórmula
mediante el siguiente esquema de
reacción:
donde R, R^{1}, R^{3} y R^{4}
son tal como se han definido
anteriormente.
El compuesto de fórmula V-C se
convierte en el compuesto de fórmula VIII-C por
alquilación con el compuesto de fórmula III en la forma descrita
para la conversión del compuesto de fórmula V-A en
el compuesto de fórmula VI. El compuesto de fórmula
VIII-C se puede convertir en el compuesto de fórmula
I-C1 en la forma descrita para la conversión del
compuesto de fórmula VIII en el compuesto de fórmula
I-B1. Por otro lado, el compuesto de fórmula
VIII-C se puede convertir en el compuesto de fórmula
I-C2 del mismo modo que el descrito para la
conversión del compuesto de fórmula VIII en el compuesto de fórmula
I-A1.
Por otro lado, cuando X es O e y es 1, el
compuesto de fórmula:
en donde R, R^{1} y R^{2} son
tal como se han descito
anteriormente.
Estos compuestos se pueden preparar a partir de
compuestos de fórmula
en donde R^{5} es tal como se ha
definido anteriormente mediante el siguiente esquema de
reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula XX se condensa con el
compuesto de fórmula XVII para proporcionar el compuesto de fórmula
V-D usando cualquiera de los procedimientos
conocidos para la condensación de un alcohol con un bromuro de
alquilo para formar un éter. Para efectuar esta conversión se pueden
usar cualquiera de las condiciones convencionales para formar un
éter usando un bromuro y un alcohol. De acuerdo con la realización
preferida de esta invención, la reacción se lleva a cabo en
presencia de un carbonato de un metal
alcalino-térreo en presencia de un solvente orgánico
tal como acetona. Para llevar a cabo esta reacción, se usan
temperaturas elevadas, esto es temperaturas desde alrededor de 80ºC
hasta reflujo. El compuesto de fórmula V-D se
convierte en el compuesto de fórmula VI-D usando el
mismo procedimiento descrito para la reacción del compuesto de
fórmula III con el compuesto de fórmula V-A para
producir el compuesto de fórmula VI. El compuesto de fórmula
VI-D se convierte en el compuesto de fórmula
VIII-D por hidrólisis convencional tal como se ha
descrito anteriormente. El compuesto de fórmula
VIII-D se puede convertir en el compuesto de fórmula
I-D2 de la misma forma que se ha descrito aquí para
la conversión del compuesto de fórmula VIII en el compuesto de
fórmula I-B1. Por otro lado, el compuesto de fórmula
VIII-D se puede convertir en el compuesto de fórmula
I-D1 usando el mismo procedimiento que el descrito
para la conversión del compuesto de fórmula VIII en el compuesto de
fórmula I-A1.
De acuerdo con otra realización de esta
invención, el compuesto de fórmula I en donde y es 0 ó 1 y X es
---
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}
---
esto es un compuesto de
fórmula
en donde y, R, R^{1} y R^{2}
son tal como se han definido
anteriormente.
se pueden preparar a partir de un compuesto de
fórmula
donde R^{5} es tal como se ha
definido
anteriormente,
mediante el siguiente esquema de reacción:
En este procedimiento, el compuesto de fórmula
XXIX se hace reaccionar con el compuesto de fórmula III mediante una
reacción de alquilación para producir el compuesto de fórmula XXX.
Esta reacción de alquilación se lleva a cabo del mismo modo descrito
para el compuesto de alquilación de fórmula V-A para
dar el compuesto de fórmula VI por reacción de un compuesto de
fórmula VI-A con el compuesto de fórmula III. El
compuesto de fórmula XXX se convierte en el compuesto de fórmula
XXXI por reducción convencional de un grupo nitro a un grupo amina.
Pueden utilizarse Cualquiera de las condiciones convencionales para
reducir un grupo nitro a un grupo amina. Entre los métodos
preferidos se encuentran la hidrogenación con catalizador de
carbono-paladio. El paso de conversión del compuesto
de fórmula XXX en el compuesto de fórmula XXXI se lleva a cabo
usando cualquier técnica de reducción convencional. En el siguiente
paso de esta reacción, el compuesto de fórmula XXXI se convierte en
el compuesto XXXII por reacción del compuesto de fórmula XXXI con el
compuesto de fórmula XVII. Ésta se lleva a cabo mediante métodos
convencionales tales como la conversión de un grupo fenilamino en un
grupo feniltio por eliminación del sustituyente amino y la adición
del sustituyente tio al anillo fenilo. En el siguiente paso del
proceso, el compuesto de fórmula XXXII se convierte en el compuesto
de fórmula VII-E por oxidación del grupo tio al
grupo sulfona. Cualquier método convencional de oxidación de un
grupo tio a un grupo sulfona se puede utilizar en este
procedimiento. El compuesto de fórmula VII-E se
convierte en el compuesto de fórmula VIII-E por
hidrólisis de ésteres convencional. El compuesto de fórmula
VIII-E se convierte en el compuesto de fórmula
I-E1 de acuerdo con el procedimiento ya descrito
para la conversión de un compuesto de fórmula VIII en un compuesto
de fórmula I-A1. Por otro lado, el compuesto de
fórmula VIII-E se puede convertir en el compuesto de
fórmula I-E2 por el mismo procedimiento descrito
anteriormente para la conversión del compuesto de fórmula VIII en un
compuesto de fórmula I-B1.
Los compuestos fenilo de la fórmula
son compuestos conocidos. Cuando se
quieran preparar los correspondientes compuestos fenilo sustituidos
en para con yodo, estos compuestos fenilo sustituidos en para con
yodo se forman a partir de los compuestos fenilo sustituidos en para
con nitro, nombrados anteriormente. El grupo nitro en para se puede
reducir a un grupo amino. Cualquier método convencional para reducir
un grupo nitro a un grupo amino se puede utilizar para llevar a cabo
esta conversión. Este grupo amina se puede usar para preparar el
correspondiente compuesto sustituido en para con yodo mediante una
reacción de diazotación. Cualquier método convencional para
convertir un grupo amino en un grupo yodo (ver, por ejenplo,
Lucas,H.J.; Kennedy,E.R.Org.Synth.Coll.Vol.,II 1943,
351) se puede usar para realizar esta
conversión.
En el compuesto de fórmula I, "*" denota un
átomo de carbono asimétrico al que están unidos el grupo
-CH_{2}R^{2} y los sustituyentes de la amida del ácido. De
acuerdo con esta invención, la estereoconfiguración preferida para
este grupo es R.
Si se desea producir el isómero "R" o el
isómero S del compuesto de fórmula I, este compuesto se puede
separar en estos isómeros por cualquier método químico convencional.
Entre los métodos químicos preferidos se encuentra el que se basa en
hacer reaccionar los compuestos ácido libres de fórmula VIII,
VIII-A, VIII-C,
VIII-D o VIII-E con una base
ópticamente activa. Cualquier base ópticamente activa se puede usar
para llevar a cabo esta resolución. Entre las bases ópticamente
activas preferidas están las bases amina ópticamente activas tales
como alfa-metilbencilamina, quinina,
deshidroabietilamina y alfa-metilnaftilamina. Se
puede usar cualquier técnica convencional para llevar a cabo la
reacción para resolver los ácidos orgánicos con las bases amina
orgánicas ópticamente activas.
En el paso de resolución, el compuesto de fórmula
VIII reacciona con la base ópticamente activa en un solvente
orgánico inerte para proporcionar las sales de la amina ópticamente
activa tanto con el isómero R como con el S del compuesto de fórmula
VIII. En la formación de estas sales, la temperatura y la presión no
son críticas y la formación de la sal puede tener lugar a
temperatura ambiente y presión atmosférica. Las sales R y S se
pueden separar por cualquier método convencional como la
cristalización fraccionada. Después de la cristalización, cada una
de las sales se puede convertir en los respectivos compuestos de
fórmula VIII en la configuración R y S por hidrólisis con un ácido.
Entre los ácidos preferidos están los ácidos acuosos diluidos, esto
es ácidos acuosos de 0,001N hasta 2N, tales como ácido sulfúrico
acuoso o ácido clorhídrico acuoso. La configuración de fórmula VIII
producida por este método de resolución se lleva a lo largo de todo
el esquema de reacción para producir el isómero deseado, R o S, de
fórmula I. La separación de los isómeros R y S también se puede
conseguir usando hidrólisis de ésteres enzimática de cualquier éster
de alquilo inferior correspondiente al compuesto de fórmula VIII
(ver, por ejemplo, Ahmar,M.:Girard,C.: Bloch,R, Tetrahedron
Lett, 1989, 7053), que tiene como resultado la formación
del correspondiente ácido quiral y éster quiral. El éster y el ácido
se pueden separar por cualquier método convencional para separar un
ácido de un éster. El método preferido de resolución de racémicos de
los compuestos de fórmula VIII es mediante la formación de los
correspondientes ésteres o amidas diastereómeros. Los ésteres o
amidas diastereómeros se pueden preparar por acoplamiento de los
ácidos carboxílicos de fórmula VIII con un alcohol quiral, o una
amina quiral. Esta reacción se puede llevar a cabo usando cualquier
método convencional de acoplamiento de un ácido carboxílico con un
alcohol o una amina. Los diastereómeros correspondientes de los
compuestos de fórmula VIII se pueden separar por métodos de
separación convencionales. Los ésteres o amidas diastereómeros puros
resultantes se pueden hidrolizar para proporcionar el
correspondiente isómero R o S puro. La reacción de hidrólisis se
puede llevar a cabo por métodos conocidos para hidrolizar un éster o
una amida sin racemización.
Todos los compuestos de fórmula I que incluyen
los compuestos mostrados en los Ejemplos, activan la glucokinasa
in vitro por el procedimiento del Ejemplo A. De este modo,
éstos incrementan el flujo del metabolismo de glucosa que causa un
incremento en la secreción de insulina. Por lo tanto, los compuestos
de fórmula I son activadores de la glucokinasa útiles para el
incremento de la secreción de insulina.
Basándose en su capacidad para activar la
glucokinasa, los compuestos de la fórmula I anterior se pueden usar
como medicamentos para el tratamiento de la diabetes tipo II. Por lo
tanto, tal como se ha mencionado anteriormente, los medicamentos que
contienen un compuesto de fórmula I también son objeto de la
presente invención, así como el proceso para la fabricación de estos
medicamentos, cuyo proceso comprende incorporar uno o más compuestos
de fórmula I y, si se desea, una o más sustancias activas
terapéuticamente en una forma de administración galénica, por
ejemplo combinando un compuesto de fórmula I con un vehículo y/o un
adyuvante aceptable farmacéuticamente.
Las composiciones farmacéuticas se pueden
administrar oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos,
comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras o
blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración
también puede llevarse a cabo por vía rectal, por ejemplo usando
supositorios, localmente o percutáneamente, por ejemplo usando
pomadas, cremas, geles o soluciones; o parenteralmente, por ejemplo
intravenosamente, intramuscularmente, subcutáneamente,
intratecalmente o transdérmicamente, usando por ejemplo soluciones
inyectables. Además, la administración se puede llevar a cabo
sublingualmente o como un aerosol, por ejemplo en forma de un spray.
Para la preparación de comprimidos, comprimidos recubiertos,
grageas, cápsulas de gelatina duras o blandas, los compuestos de la
presente invención pueden ser mezclados con excipientes orgánicos o
inorgánicos farmacéuticamente inertes. Ejemplos de excipientes
apropiados para comprimidos, grageas o cápsulas de gelatina duras
incluyen lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco o
ácido estearico o sales del mismo. Los excipientes apropiados para
usarlos con cápsulas de gelatina blandas incluyen por ejemplo
aceites vegetales, ceras, grasas, polioles líquidos o
semi-sólidos, etc.; dependiendo de la naturaleza de
los ingredientes activos, se puede dar no obstante el caso de que no
se necesite excipiente para las cápsulas de gelatina blandas. Para
la preparación de soluciones y jarabes, los excipientes que se
pueden usar incluyen por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, glucosa
y azúcar invertido. Para soluciones inyectables, los excipientes que
se pueden usar incluyen por ejemplo agua, alcoholes, polioles,
glicerina y aceites vegetales. Para los supositorios, y para
aplicación local o percutánea, los excipientes que se pueden usar
incluyen por ejemplo aceites endurecidos o naturales, ceras, grasas
y polioles líquidos o semi-sólidos. Las
composiciones farmacéuticas pueden también contener agentes
conservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes,
agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes,
saborizantes, sales para la variación de la presión osmótica,
tampones, agentes recubridores y antioxidantes. Tal como se ha
mencionado anteriormente, éstos también pueden contener otros
agentes con valor terapéutico. Es un prerequisito que todos los
adyuvantes usados en la fabricación de estas preparaciones no sean
tóxicos.
Las formas preferidas de uso son la
administración intravenosa, intramuscular u oral, la más preferida
es la administración oral. Las dosis en que los compuestos de
fórmula (I) se administran en cantidades efectivas dependen de la
naturaleza de los ingredientes activos específicos, la edad y los
requerimientos del paciente y el modo de aplicación. En general, las
dosis consideradas son de alrededor 1-100 mg/kg. de
peso corporal por día.
Esta invención se comprenderá mejor a partir de
los siguientes ejemplos, que están a modo de ilustración y no
intentan limitar la invención definida en las reivindicaciones que
siguen a continuación.
Una solución de diisopropilamina (6,93 mL, 49,5
mmol) en tetrahidrofurano seco (64 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(16 mL) se enfrió a -78ºC bajo nitrógeno y entonces se trató con una
solución 2,5M de n-butil-litio en
hexanos (19,8 mL, 49,5 mmol). La mezcla de reacción de color
amarillo se agitó a -78ºC durante 30 min y a continuación se trató
gota a gota con una solución de ácido
4-bifenilacético (5,00 g, 23,6 mmol) en una pequeña
cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se volvió
oscura y se continuó agitando a -78ºC durante 45 min. Transcurrido
ese tiempo, se añadió gota a gota una solución de
yodometilciclopentano (4,96 g, 23,6 mmol) en una pequeña cantidad de
tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se dejó atemperar a
25ºC durante 15 h. La mezcla de reacción se trató con agua (100 mL),
y se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. La fase
acuosa remanente se acidificó hasta pH=2 con ácido clorhídrico
concentrado y a continuación se extrajo con acetato de etilo (2 x
150mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato
magnésico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La
cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
230-400, 2/1hexanos/acetato de etilo) proporcionó
ácido
2-bifenil-4-il-3-iclopentilpropiónico
(5,13 g, 74%) en forma de sólido de color blanco: punto de fusión
131-133ºC; FAB-HRMS m/e calculado
para C_{20}H_{22}O_{2}(M+H)^{+} 294,1620,
obtenido 294,1626.
Una solución de ácido
2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propiónico
(121,0 mg, 0,41 mmol), hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
(218,1 mg, 0,49 mmol), trietilamina (172 \muL, 1,23 mmol), y
2-aminotiazol (45,3 mg, 0,45 mmol) en
N,N-dimetilformamida seca (1 mL), se agitó a 25ºC
bajo nitrógeno durante 24h. La mezcla de reacción se concentró al
vacío para eliminar la N,N-dimetilformamida. El
residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (100 mL). La fase
orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico
(1 x 100 mL), agua (1 x 100 mL), y una solución saturada acuosa de
cloruro sódico (1 x 100 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato
sódico, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía flash
(Gel de sílice Merck 60, poro 70-230, elución en
gradiente 9/1 a 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida
(102,2 mg, 66%) en forma de sólido de color blanco: punto de fusión
194-195ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{23}H_{24}N_{2}OS (M^{+}) 376,1609, obtenido
376,1612.
(B) de forma análoga, se obtuvieron:
(a) A partir de ácido
2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propiónico
y
2-amino-4-tiazolacetato
de metilo: Éster metílico del ácido
[2-(2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propio-nilamino)-tiazol-4-il]-acético
en forma de espuma blanca: punto de fusión 57-58ºC;
FAB-HRMS m/e calculado para
C_{26}H_{28}N_{2}O_{3}S (M+H)^{+} 449,1899,
obtenido 449,1897.
(b) A partir de ácido
2-bifenil-4-il-3-ciclopen-tilpropiónico
y
2-amino-4-tiazolglioxilato
de etilo: Éster etílico del ácido
[2-(2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionilamino)-tiazol-4-il]-oxo-acético
en forma de un vidrio de color amarillo: punto de fusión
87-88ºC; FAB-HRMS m/e calculado para
C_{27}H_{28}N_{2}O_{4}S (M+H)^{+} 477,1848,
obtenido 477,1842.
(c) A partir de ácido
2-bifenil-4-il-3-ciclopen-tilpropiónico
y
2-amino-4-tiazolacetato
de etilo: Éster etílico del ácido
[2-(2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propio-nilamino)-tiazol-4-il]-acético
en forma de espuma blanca: punto de fusión 78-80ºC;
FAB-HRMS m/e calculado para
C_{27}H_{30}N_{2}O_{3}S (M+H)^{+} 463,2055,
obtenido 463,2052.
(d) A partir de ácido
2-bifenil-4-il-3-ciclopen-tilpropiónico
y éster etílico del ácido
2-amino-tiazol-4-carboxílico;
Éster etílico del ácido
2-(2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionilamino)-tiazol-4-carboxílico
en forma de sólido de color blanco: punto de fusión
81-84ºC; FAB-HRMS m/e calculado para
C_{26}H_{28}N_{2}O_{3}S (M+H)^{+} 449,1899,
obtenido 449,1885.
Una solución de éster etílico del ácido
2-(2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionilamino)-tiazol-4-carboxílico
(preparado en el Ejemplo lB-d, 200 mg, 0,45 mmol) en
metanol (4 mL) se trató con ácido sulfúrico concentrado (2 gotas).
La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 15 h. La mezcla
de reacción se dejó enfriar a 25ºC y a continuación se concentró al
vacío para eliminar el metanol. El residuo resultante se particionó
entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre
sulfato magnésico, se filtró, y se concentró al vacío. La
cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
230-400, 2/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
el éster metílico del ácido
2-(2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionilamino)-tiazol-4-carboxílico
(80 mg, 41%) en forma de sólido de color blanco: punto de fusión
98-101ºC; FAB-HRMS m/e calculado
para C_{20}H_{26}N_{2}O_{3}S (M+H)^{+} 435,1743,
obtenido 435,1752.
Una solución de éster etílico del ácido
2-(2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionilamino)-tiazol-4-carboxílico
(preparado en el Ejemplo lB-d, 150 mg, 0,33 mmol)
en dietil éter (3 mL), a 0ºC bajo nitrógeno, se trató lentamente con
hidruro de litio y aluminio en polvo (16 mg, 0,44 mmol). La mezcla
de reacción resultante se continuó agitando a 0ºC y se dejó
atemperar gradualmente a 25ºC. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC
durante 64 h. La mezcla de reacción se trató lentamente por adición
de agua (5 mL) gota a gota. La mezcla de reacción resultante se
particionó entre agua y acetato de etilo, y las fases se separaron.
La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (1 x 25 mL).
Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato
magnésico, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía
flash (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 1/2
hexanos/acetato de etilo) proporcionó
2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-N-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-propionamida
(65 mg, 48%) en forma de sólido blanco: punto de fusión
102-104ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{24}H_{26}N_{2}O_{2}S (M^{+}) 406,1715, obtenido
406,1711.
(B) De forma análoga, se obtuvo:
(a) A partir del éster etílico del ácido
[2-(2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionilamino)-tiazol-4-il]-acético:
2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-N-[4-(2-hidroxietil)-tiazol-2-il]-propionamida
en forma de vidrio transparente: punto de fusión
58-59ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{25}H_{28}N_{2}O_{2}S (M^{+}) 420,1872, obtenido
420,1862.
Una solución de ácido
2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propiónico
(preparado en el Ejemplo 1A, 1,12 g, 3,80 mmol) en tetrahidrofurano
seco (36 mL) bajo nitrógeno se enfrió a -78ºC y se trató a
continuación con trietilamina (606 mL, 4,35 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a -78ºC durante 15 min y se trató entonces gota a
gota con cloruro de trimetilacetilo (491 mL, 3,98 mmol). La mezcla
de reacción resultante se agitó a -78ºC durante 15 min. Transcurrido
ese tiempo, se eliminó el baño de hielo, y la mezcla de reacción se
dejó atemperar a 25ºC, agitando durante 45 min. Transcurrido ese
tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a -78ºC para la adición del
auxiliar quiral. En un erlenmeyer separado, se enfrió a -78ºC una
solución de
(4S)-(-)-4-isopropil-2-oxazolidinona
(467,9 mg, 3,62 mmol) en tetrahidrofurano seco (18 mL) bajo
nitrógeno y a continuación se trató con una solución 2,5M de
n-butil-litio en hexanos (1,6 mL,
3,80 mmol). Después de completar la adición de
n-butil-litio, la mezcla de reacción
se dejó atemperar a 25ºC, agitando durante 1 h. Esta solución turbia
blanca se añadió gota a gota con una jeringa a la solución
previamente enfriada (-78ºC) de pivalato. La mezcla de reacción
resultante se agitó a -78ºC durante 1 h y entonces se dejó atemperar
gradualmente a 25ºC. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante
15 h. La mezcla de reacción resultante se trató con una solución
saturada acuosa de bisulfito sódico, y se concentró al vacío para
eliminar el tetrahidrofurano. El residuo acuoso resultante se diluyó
con acetato de etilo (150 mL). La fase orgánica se lavó con una
solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó
sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. La
cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
230-400, elución en gradiente 19/1 a 17/3
hexanos/acetato de etilo) proporcionó; el producto con Rf más alto,
3-{2(S)-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionil}-4(S)-isopropil-oxazolidin-2-ona
(679,2 mg, 92%) en forma de aceite de color amarillo:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{26}H_{31}NO_{3}(M^{+}) 405,2304, obtenido
405,2310; y el producto con Rf más bajo
3-{2(R)-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionil}-4
(S)-isopropil-oxazolidin-2-ona
(127,4 mg, 17%) en forma de aceite amarillo: EI-HRMS
m/e calculado para C_{26}H_{31}NO_{3} (M^{+}) 405,2304,
obtenido 405,2313.
Una solución de
3-{2(R)-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propio-nil}-4(S)-isopropil-oxazolidin-2-ona
(127,4 mg, 0,31 mmol) en tetrahidrofurano (1,3 mL) y agua (300
\muL) se enfrió a 0ºC y se trató entonces secuencialmente con una
solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% (39 \muL, 1,25
mmol) y una solución acuosa 0,8M de hidróxido de litio (628 \muL,
0,50 mmol). La mezcla de reacción se dejó atemperar a 25ºC, agitando
durante 7 h. Transcurrido ese tiempo, la mezcla de reacción se trató
con solución de sulfito sódico (158,4 mg, 1,26 mmol) en agua (952
\muL). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min y se
concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. La fase acuosa
resultante se extrajo con dietil éter (1 x 100 mL). La fase acuosa
se acidificó a continuación hasta pH=1 con una solución acuosa al
10% de ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo (1 x 100
mL). El extracto orgánico se lavó con agua, se secó sobre sulfato
sódico, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía flash
(Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 1/1
hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido
2(R)-bifenil-4-il-3-ciclopentilpropiónico
(43 mg, 46%) en forma de sólido de color blanco: punto de fusión
136-137ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{20}H_{22}O_{2}(M^{+}) 294,1620, obtenido
294,1618.
Una solución de ácido
2(R)-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propiónico
(36,9 mg, 0,13 mmol), hexafluorofosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(52,3 mg, 0,14 mmol), N,N-diisopropiletilamina (66
\muL, 0,38 mmol), y 2-aminotiazol (25,1 mg, 0,25
mmol) en N,N-dimetilformamida seca (627 \muL) se
agitó a 25ºC bajo nitrógeno durante 13 h. La mezcla de reacción se
concentró al vacío para eliminar la
N,N-dimetilformamida. El residuo resultante se
diluyó con acetato de etilo (100 mL). La fase orgánica se lavó con
una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico (1 x 100 mL), una
solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (1 x 100 mL), y una
solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL). La fase
orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al
vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
(2R)-2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida
(29,4 mg, 62%) en forma de espuma blanca: punto de fusión
132-134ºC; FAB-HRMS m/e calculado
para C_{23}H_{24}N_{2}OS (M+H)^{+} 377,1687, obtenido
377,1696.
Una solución de diisopropilamina (17,1 mL, 122,21
mmol) en tetrahidrofurano seco (55 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(18 mL) se enfrió a -78ºC bajo nitrógeno y se trató entonces con una
solución 10M de n-butil-litio en
hexanos (12,2 mL, 122,21 mmol). La mezcla de reacción de color
amarillo se agitó a -78ºC durante 30 min y se trató a continuación
gota a gota con una solución de ácido
4-yodofenilacético (15,25 g, 58,19 mmol) en
tetrahidrofurano seco (55 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(18 mL). La mezcla de reacción se volvió oscura y se continuó
agitando a -78ºC durante 45 min. Transcurrido ese tiempo, se añadió
gota a gota una solución de yodometilciclopentano (13,45 g, 64,02
mmol) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de
reacción se dejó atemperar a 25ºC, agitando durante 42 h. La mezcla
de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano
y se trató con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico (100
mL). La fase acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x
200 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una
solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 mL), se secaron
sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La
cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(13,97, 70%) en forma de sólido crema: punto de fusión
121-122ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{14}H_{17}IO_{2}(M^{+}) 344 0273, obtenido
344,0275.
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(13,00 g, 37,77 mmol) en metanol (94 mL) se trató lentamente con
ácido sulfúrico concentrado (5 gotas). La mezcla de reacción
resultante se calentó a reflujo durante 67 h. La mezcla de reacción
se dejó enfriar a 25ºC y se concentró al vacío para eliminar el
metanol. El residuo se diluyó con acetato de etilo (300 mL). La fase
orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico
(1 x l00 mL), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró
al vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
70-230, 100% hexanos entonces 19/1 hexanos/acetato
de etilo) proporcionó el éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(13,18 g, 97%) en forma de un semi-sólido de color
amarillo: EI-HRMS m/e calculado para
C_{15}H_{19}IO_{2} (M^{+}) 358,0430, obtenido 358,0434.
Una solución de éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(3,87 g, 10,81 mmol), ácido 1-naftalenborónico
(2,79 g, 16,22 mmol), trietilamina (4,5 mL, 32,44 mmol), acetato de
paladio (II) (72,8 mg, 0,324 mmol), y
tri-o-tolilfosfina (204,1 mg, 0,670
mmol) en N,N-dimetilformamida seca (43 mL), se
calentó a 100ºC bajo nitrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción se
dejó enfriar a 25ºC y se concentró al vacío para eliminar la
N,N-dimetilformamida. El residuo se diluyó con
acetato de etilo (200 mL). La fase orgánica se lavó con una solución
saturada acuosa de bicarbonato sódico (1 x 100 mL) y agua (1 x 100
mL), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al
vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
70-230, 19/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-naftalen-1-il-fenil)-propiónico
(3,51 g, 90%) en forma de un aceite de color amarillo:
EI-HRMS m/e calculado para C_{25}H_{26}O_{2}
(M^{+}) 358,1933, obtenido 358,1930.
Una solución de éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-naftalen-1-il-fenil)-propiónico
(3,32 g, 9,26 mmol) en tetrahidrofurano (12 mL), se trató con una
solución acuosa 0,8M de hidróxido de litio (12 mL). La mezcla de
reacción resultante se agitó a 25ºC durante 24 h. Transcurrido ese
tiempo, la cromatografía en capa fina indicó la presencia de
material de partida. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante
18 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25ºC y se concentró al
vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo se acidificó
hasta pH=2 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y se
extrajo a continuación con acetato de etilo (2 x 150 mL). Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se
filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía flash (Gel de
sílice Merck 60, poro 70-230, 3/1 hexanos/acetato
de etilo) proporcionó ácido
3-ciclopentil-2-(4-naftalen-1-il-fenil)-propiónico
(1,74 g, 55%) en forma de espuma blanca: punto de fusión
63-64ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{24}H_{24}O_{2} (M^{+}) 344,1776, obtenido 344,1770.
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-(4-naftalen-1-il-fenil)-propiónico
(100 mg, 0,29 mmol) en
N,N-dimetilfor-mamida seca (2 mL),
se trató con hexafluorofosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(110 mg, 0,29 mmol), N,N-diisopropiletilamina (61
\muL, 0,35 mmol), y 2-aminotiazol (45 mg, 0,44
mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC bajo nitrógeno durante
15 h. La mezcla de reacción se vertió sobre una mezcla de agua y
acetato de etilo (1:1), y se separaron las fases. La fase orgánica
se lavó con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico y una
solución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó
sobre sulfato magnésico, se filtró, y se concentró al vacío. La
cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
70-230, 2/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
3-ciclopentil-2-(4-naftalen-1-il-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida
(92 mg, 74%) en forma de espuma blanca: punto de fusión
202-204ºC; FAB-HRMS m/e calculado
para C_{27}H_{26}N_{2}OS (M+H)^{+} 427,1844, obtenido
427,1837.
(B) De forma análoga, se obtuvieron:
(a) A partir de ácido
3-ciclopentil-2-(4-naftalen-1-il-fenil)-propiónico
y
2-amino-4-tiazolacetato
de metilo: Éster metílico del ácido
{2-[3-ciclopentil-2-(4-naftalen-1-il-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-il}-acético
en forma de espuma blanca: punto de fusión 65-69ºC;
EI-HRMS m/e calculado para
C_{30}H_{30}N_{2}O_{3}S (M^{+}) 498,1977, obtenido
498,1982.
(b) A partir de ácido
3-ciclopentil-2-(4-naftalen-1-il-fenil)-propiónico
y
2-amino-4-tiazolacetato
de etilo: Éster etílico del ácido
{2-[3-ciclopentil-2-(4-naftalen-1-il-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-il}-acético
en forma de espuma blanca: punto de fusión 63-68ºC;
EI-HRMS m/e calculado para
C_{31}H_{32}N_{2}O_{3}S (M^{+}) 512,2134, obtenido
512,2136.
(c) A partir de ácido
3-ciclopentil-2-(4-naftalen-1-il-fenil)-propiónico
y éster metílico del ácido
2-amino-tiazol-4-carboxílico:
Éster del ácido
2-[3-ciclopentil-2-(4-naftalen-1-il-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico
en forma de espuma blanca: punto de fusión
103-107ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{29}H_{28}N_{2}O_{3}S (M^{+}) 484,1821, obtenido
484,1825.
(d) A partir de ácido
3-ciclopentil-2-(4-naftalen-1-il-fenil)-propiónico
y hidrocloruro de
2-amino-4-(hidroxi-metil)tiazol:
3-ciclopentil-N-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-2-(4-naftalen-1-il-fenil)-
ropionamida en forma de espuma blanca: punto de fusión
90-93ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{28}H_{28}N_{2}O_{2}S (M^{+}) 456,1872, obtenido
456,1867.
Una solución de éster etílico del ácido
{2-[3-ciclopentil-2-(4-naftalen-1-il-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-il}-acé-
tico (preparado en el Ejemplo 5B-b, 60 mg, 0,117 mmol) en dietil éter (1 mL), se enfrió a 0ºC y a continuación se trató lentamente con hidruro de litio y aluminio en polvo (6,7 mg, 0,176 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min. Transcurrido ese tiempo, la cromatografía en capa fina mostró la ausencia de material de partida. La mezcla de reacción se trató lentamente por adición gota a gota de una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (2 mL). La mezcla de reacción resultante se trató con acetato de etilo (2 mL) y se dejó agitando a 25ºC durante 15 h. La mezcla de reacción de bifásica se particionó entre agua (20 mL) y acetato de etilo (20 mL), y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (1 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 1/2 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-N-[4-(2-hidroxietil)-tiazol-2-il]-2-(4-naftalen-1-il-fenil)-propionamida (19 mg, 34%) en forma de espuma amarilla: punto de fusión 84-87ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{29}H_{30}N_{2}O_{2}S (M^{+}) 470,2028, obtenido 470,2020.
tico (preparado en el Ejemplo 5B-b, 60 mg, 0,117 mmol) en dietil éter (1 mL), se enfrió a 0ºC y a continuación se trató lentamente con hidruro de litio y aluminio en polvo (6,7 mg, 0,176 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min. Transcurrido ese tiempo, la cromatografía en capa fina mostró la ausencia de material de partida. La mezcla de reacción se trató lentamente por adición gota a gota de una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (2 mL). La mezcla de reacción resultante se trató con acetato de etilo (2 mL) y se dejó agitando a 25ºC durante 15 h. La mezcla de reacción de bifásica se particionó entre agua (20 mL) y acetato de etilo (20 mL), y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (1 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 1/2 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-N-[4-(2-hidroxietil)-tiazol-2-il]-2-(4-naftalen-1-il-fenil)-propionamida (19 mg, 34%) en forma de espuma amarilla: punto de fusión 84-87ºC; EI-HRMS m/e calculado para C_{29}H_{30}N_{2}O_{2}S (M^{+}) 470,2028, obtenido 470,2020.
Una solución de diisopropilamina (7,7 mL, 54,88
mmol) en tetrahidrofurano seco (23 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(10 mL), se enfrió a -78ºC bajo nitrógeno y a continuación se trató
con una solución 2,5M de
n-butil-litio en hexanos (22,0 mL,
54,88 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 30 min y
a continuación se trató gota a gota con una solución de ácido
4-bromofenilacético (5,62 g, 26,13 mmol) en
tetrahidrofurano seco (23 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(10 mL). La mezcla de reacción se volvió oscura y se continuó
agitando a -78ºC durante 1 h. Transcurrido ese tiempo, se añadió
gota a gota una solución de yodometilciclopentano (5,76 g, 27,44
mmol) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de
reacción se dejó atemperar a 25ºC, agitando durante 24 h. La mezcla
de reacción se trató con agua y se concentró al vacío para eliminar
el tetrahidrofurano. El residuo acuoso se acidificó usando una
solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico. La fase acuosa
resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se
filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía flash (Gel
de sílice Merck 60, poro 230-400, 3/1
hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido
2-(4-bromo-fenil)-3-ciclopentil-propiónico
(3,88 g, 50%) en forma de sólido de color amarillo pálido: punto de
fusión 91-93ºC; EI-HRMS m/e
calculado para C_{14}H_{17}BrO_{2}(M^{+}) 296,0412,
obtenido 296,0417.
Una solución de ácido
2-(4-bromo-fenil)-3-ciclopentil-propiónico
(1,01 g, 3,39 mmol) en cloruro de metileno (8,5 mL) se trató con
N,N- imetilformamida seca (2 gotas). La mezcla de reacción se enfrió
a 0ºC y a continuación se trató con cloruro de oxalilo (3 mL, 33,98
mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10 min y se
agitó a 25ºC durante 15 h. La mezcla de reacción se concentró al
vacío. El aceite de color amarillo resultante se disolvió en una
pequeña cantidad de cloruro de metileno y se fue adicionando
lentamente a una solución enfriada (0ºC) de
2-aminotiazol (680,6 mg, 6,79 mmol) y
N,N-diisopropil-etilamina (1,2 mL,
6,79 mmol) en cloruro de metileno (17 mL). La mezcla de reacción
resultante se agitó a 0ºC durante 10 min y a continuación a 25ºC
durante 15 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para
eliminar el cloruro de metileno. El residuo resultante se diluyó con
acetato de etilo (200 mL). La fase orgánica se lavó con una solución
acuosa al 10% de ácido clorhídrico (2 x 100 mL), una solución
saturada acuosa de bicarbonato sódico (2 x 100 mL), y una solución
saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL). La fase orgánica se
secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío para
obtener
2-(4-bromo-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida
(1,23 g, 95%) en forma de sólido de color naranja que se usó en las
siguientes reacciones sin purificación adicional. Una muestra
analítica se recristalizó de acetato de etilo para proporcionar un
sólido crema: punto de fusión 201-202ºC;
EI-HRMS m/e calculado para
C_{17}H_{19}BrN_{2}OS (M^{+}) 378,0401, obtenido
378,0405.
Una mezcla de
2-(4-bromo-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida
(102,5 mg, 0,27 mmol),
tetraquis(trifenil-fosfina)paladio(0)
(15,6 mg, 0,014 mmol), ácido 2-tiofenborónico (69,2
mg, 0,54 mmol), y una solución acuosa 2M de carbonato sódico (405
\muL, 0,81 mmol) en 1,2-dimetoxietano (9 mL), se
calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se dejó
enfriar a 25ºC y se filtró para eliminar el catalizador. El filtrado
se concentró al vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck
60, poro 230-400, 3/1 hexanos/acetato de etilo)
proporcionó
3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-propion-amida
(4,5 mg, 4%) en forma de sólido de color amarillo: punto de fusión
194ºC (dec); EI-HRMS m/e calculado para
C_{21}H_{22}N_{2}OS_{2} (M^{+}) 382,1174, obtenido
382,1175.
Una solución de diisopropilamina (17,1 mL, 122,21
mmol) en tetrahidrofurano seco (55 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(18 mL) se enfrió a -78ºC bajo nitrógeno y se trató a continuación
con una solución 10M de
n-butil-litio en hexanos (12,2 mL,
122,21 mmol). La mezcla de reacción de color amarillo se agitó a
-78ºC durante 30 min y a continuación se trató gota a gota con una
solución de ácido 4-yodofenilacético (15,25 g,
58,19 mmol) en tetrahidrofurano seco (55 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(18 mL). La mezcla de reacción se volvió oscura y se dejó agitando a
-78ºC durante 45 min. Transcurrido ese tiempo, se añadió gota a gota
una solución de yodometilciclopentano (13,45 g, 64,02 mmol) en una
pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se
dejó atemperar a 25ºC, agitando durante 42 h. La mezcla de reacción
se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano y se trató
con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico (100 mL). La
fase acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL).
Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución
saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 mL), se secaron sobre
sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La
cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(13,97 g, 70%) en forma de sólido crema: punto de fusión
121-122ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{14}H_{17}IO_{2} (M^{+}) 344,0273, obtenido
344,0275.
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(13,00 g, 37,77 mmol) en metanol (94 mL), se trató lentamente con
ácido sulfúrico concentrado (5 gotas). La mezcla de reacción
resultante se calentó a reflujo durante 67 h. La mezcla de reacción
se dejó enfriar a 25ºC y se concentró al vacío para eliminar el
metanol. El residuo se diluyó con acetato de etilo (300 mL). La
fase orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro
sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se
concentró al vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60,
poro 70-230, 100% hexanos luego 19/1 hexanos/acetato
de etilo) proporcionó el éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(13,18 g, 97%) en forma de un semi-sólido de color
amarillo: EI-HRMS m/e calculado para
C_{15}H_{19}IO_{2} (M^{+}) 358,0430, obtenido 358,0434.
Una suspensión de
diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (119 mg,
0,17 mmol) en 1,2-dimetoxietano (10 mL), se trató
con éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(1,00 g, 2,79 mmol). La suspensión de reacción se agitó a 25ºC
durante 10 min y se trató a continuación con una solución de ácido
piridin-3-borónico (515 mg, 4,19
mmol) y una solución acuosa 2M de carbonato sódico (2,8 mL, 5,58
mmol) en agua (5 mL). La mezcla de reacción resultante se calentó a
reflujo durante 90 min. La mezcla de reacción se dejó enfríar a 25ºC
y se filtró para eliminar el catalizador. El filtrado se particionó
entre agua y cloruro de metileno, y las fases se separaron. La fase
acuosa se extrajo además con cloruro de metileno (75 mL). Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico,
se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía flash
(Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 1/1
hexanos/acetato de etilo) proporcionó el éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-piridin-3-il-fenil)-propiónico
(800 mg, 92%) en forma de un aceite de color marrón:
EI-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{23}NO_{2}
(M^{+}) 309,1729, obtenido 309,1728.
Una solución de éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-piridin-3-il-fenil)-propiónico
(450 mg, 1,45 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL), se trató con una
solución acuosa 0,8M de hidróxido de litio (2,18 mL, 1,74 mmol). La
mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 3 d. La mezcla
de reacción se particionó entre agua (50 mL) y acetato de etilo (50
mL), y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo además con
acetato de etilo (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se
secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y se concentraron al
vacío. El sólido resultante se purificó por precipitación a partir
de cloruro de metileno/acetato de etilo para obtener el ácido
3-ciclopentil-2-(4-piridin-3-il-fenil)-propiónico
(271 mg, 63%) en forma de sólido blanco: punto de fusión
136-138ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{19}H_{21}NO_{2}(M^{+}) 295,1572, obtenido
295,1572.
Una solución de trifenilfosfina (160 mg, 0,61
mmol) en cloruro de metileno (4 mL) se enfrió a 0ºC y se trató
lentamente con N-bromosuccinimida (109 mg, 0,61
mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min y
entonces se trató con ácido
3-ciclopentil-2-(4-piridin-3-il-fenil)-propiónico
(150 mg, 0,51 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC
durante 5 min y se dejó atemperar a 25ºC, agitando durante 30 min.
La mezcla de reacción se trató a continuación con
2-aminotiazol (112 mg, 1,12 mmol). La mezcla de
reacción resultante se agitó a 25ºC durante 15 h. La mezcla de
reacción cruda se purificó directamente por cromatografía flash (Gel
de sílice Merck 60, poro 230-400, 100% dietil éter
entonces 1/1 dietil éter/acetato de etilo entonces 1/3 dietil
éter/acetato de etilo) para obtener
3-ciclopentil-2-(4-piridin-3-il-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida
(15 mg, 8%) en forma de espuma amarilla pálida: punto de fusión
48-52ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{22}H_{23}N_{3}OS (M^{+}) 377,1562, obtenido 377,1564.
Una solución de diisopropilamina (17,1 mL, 122,21
mmol) en tetrahidrofurano seco (55 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(18 mL) se enfrió a -78ºC bajo nitrógeno y se trató entonces con
una solución 10M de n-butil-litio en
hexanos (12,2 mL, 122,21 mmol). La mezcla de reacción amarilla se
agitó a -78ºC durante 30 min y se trató a continuación gota a gota
con una solución de ácido 4-yodofenilacético (15,25
g, 58,19 mmol) en tetrahidrofurano seco (55 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(18 mL). La mezcla de reacción se volvió oscura y se dejó agitando a
-78ºC durante 45 min. Transcurrido ese tiempo, se añadió gota a gota
una solución de yodometilciclopentano (13,45 g, 64,02 mmol) en una
pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se
dejó atemperar a 25ºC, agitando durante 42 h. La mezcla de reacción
se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano y se trató
con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico (100 mL). La
fase acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL).
Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución
saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 mL), se secaron sobre
sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La
cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(13,97 g, 70%) en forma de sólido crema: punto de fusión
121-122ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{14}H_{17}IO_{2}(M) 344,0273, obtenido
344,0275.
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(13,00 g, 37,77 mmol) en metanol (94 mL), se trató lentamente con
ácido sulfúrico concentrado (5 gotas). La mezcla de reacción
resultante se calentó a reflujo durante 67 h. La mezcla de reacción
se dejó enfriar a 25ºC y a continuación se concentró al vacío para
eliminar el metanol. El residuo se diluyó con acetato de etilo (300
mL). La fase orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de
cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato sódico, se filtró
y se concentró al vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck
60, poro 70-230, 100% hexanos seguido de 19/1
hexanos/acetato de etilo) proporcionó el éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(13,18 g, 97%) en forma de un semi-sólido de color
amarillo: EI-HRMS m/e calculado para
C_{15}H_{19}IO_{2} (M^{+}) 358,0430, obtenido 358,0434.
Una suspensión de
diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II)
(119 mg, 0,17 mmol) en 1,2-dimetoxietano (10 mL) se
trató con éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(1,00 g, 2,79 mmol). La suspensión de reacción se agitó a 25ºC
durante 10 min y entonces se trató con una solución de ácido
piridin-4-borónico (515 mg, 4,19
mmol) y una solución acuosa 2M de carbonato sódico (2,8 mL, 5,58
mmol) en agua (5 mL). La mezcla de reacción resultante se calentó a
reflujo durante 8 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25ºC,
agitando durante 3 d. La mezcla de reacción se particionó entre agua
(75 mL) y cloruro de metileno (75 mL), y las fases se separaron. La
fase acuosa se extrajo nuevamente con cloruro de metileno (75 mL).
Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato
magnésico, se filtraron, y se concentraron al vacío para obtener el
éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-piridin-4-il-fenil)-propiónico
(240 mg, 28%) en forma de aceite marrón que se usó sin purificación
ni caracterización adicional.
Una solución de éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-piridin-4-il-fenil)-propiónico
(240 mg, 0,78 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) se trató con una
solución acuosa 0,8M de hidróxido de litio (1,45 mL, 1,16 mmol). La
mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 30 min y a
continuación se calentó a reflujo durante 15 h. La mezcla de
reacción se dejó enfriar a 25ºC y se particionó entre agua (100 mL)
y acetato de etilo (70 mL). Las fases se separaron, y la fase acuosa
se extrajo nuevamente con acetato de etilo (1 x 30 mL). Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico,
se filtraron, y se concentraron al vacío para obtener un aceite
amarillo que se solidificó al dejar reposar. El sólido se recogió
para obtener el ácido
3-ciclopentil-2-(4-piridin-4-il-fenil)-propiónico
(127 mg, 55%) en forma de sólido amarillo: punto de fusión
118-121ºC; FAB-HRMS m/e calculado
para C_{19}H_{21}NO_{2} (M+H)^{+} 296,1650, obtenido
296,1658.
Una solución de trifenilfosfina (59 mg, 0,22
mmol) en cloruro de metileno (1 mL) se enfrió a 0ºC y se trató
entonces lentamente con N-bromosuccinimida (39 mg,
0,22 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 20 min y a
continuación se trató con ácido
3-ciclopentil-2(4-piridin-4-il-fenil)-propiónico
(55 mg, 0,19 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC
durante 10 min y se dejó atemperar a 25ºC, agitando durante 20 min.
La mezcla de reacción se trató entonces con
2-aminotiazol (41 mg, 0,41 mmol). La mezcla de
reacción resultante se agitó a 25ºC durante 15 h. La mezcla de
reacción cruda se purificó por cromatografía flash (Gel de sílice
Merck 60, poro 230-400, 20/1 cloruro de
metileno/metanol) para obtener
3-ciclopentil-2-(4-piridin-4-il-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida
impura en forma de espuma naranja. La espuma impura se trató con una
solución de hexanos/acetato de etilo (5 mL, 1:3), y se formó un
precipitado. La mezcla de reacción se introdujo en el congelador
durante 15 h, y el sólido se recogió por filtración para obtener la
3-ciclopentil-2-(4-piridin-4-il-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida
(26 mg, 37%) en forma de sólido de color naranja pálido: punto de
fusión 213-215ºC; EI-HRMS m/e
calculado para C_{22}H_{23}N_{3}OS (M^{+}) 377,1562,
obtenido 377,1564.
Una solución de diisopropilamina (17,1 mL, 122,21
mmol) en tetrahidrofurano seco (55 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(18 mL) se enfrió a -78ºC bajo nitrógeno y a continuación se trató
con una solución 10M de
n-butil-litio en hexanos (12,2 mL,
122,21 mmol). La mezcla de reacción de color amarillo se agitó a
-78ºC durante 30 min y se trató entonces gota a gota con una
solución de ácido 4-yodofenilacético (15,25 g,
58,19 mmol) en tetrahidrofurano seco (55 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(18 mL). La mezcla de reacción se volvió oscura y se dejó agitando a
-78ºC durante 45 min. Transcurrido ese tiempo se añadió gota a gota
una solución de yodometilciclopentano (13,45 g, 64,02 mmol) en una
pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se
dejó atemperar a 25ºC, agitando durante 42 h. La mezcla de reacción
se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano y se trató
con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico (100 mL). La
fase acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL).
Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución
saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 mL), se secaron sobre
sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La
cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(13,97 g, 70%) en forma de sólido crema: punto de fusión
121-122ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{14}H_{17}IO_{2} (M^{+}) 344,0273, obtenido
344,0275.
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(13,00 g, 37,77 mmol) en metanol (94 mL) se trató lentamente con
ácido sulfúrico concentrado (5 gotas). La mezcla de reacción
resultante se calentó a reflujo durante 67 h. La mezcla de reacción
se dejó enfriar a 25ºC y se concentró al vacío para eliminar el
metanol. El residuo se diluyó con acetato de etilo (300 mL). La fase
orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico
(1 x 100 mL), se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se
concentró al vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60,
poro 70-230, 100% hexanos seguido de 19/1
hexanos/acetato de etilo) proporcionó el éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(13,18 g, 97%) en forma de un semi-sólido de color
amarillo: EI-HRMS m/e calculado para
C_{15}H_{19}IO_{2} (M^{+}) 358,0430, obtenido 358,0434.
Una suspensión de
diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II)
(119 mg, 0,17 mmol) en 1,2-dimetoxietano (10 mL) se
trató con éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(1,00 g, 2,79 mmol). La suspensión de reacción se agitó a 25ºC
durante 10 min y se trató entonces con una mezcla de ácido
5-indolilborónico (670 mg, 4,19 mmol) en agua (5 mL)
y una solución acuosa 2M de carbonato sódico (2,8 mL, 5,58 mmol). La
mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 2 h. La
mezcla de reacción se dejó enfriar a 25ºC y entonces se filtró para
eliminar el catalizador. El filtrado se particionó entre agua (50
mL) y cloruro de metileno (50 mL), y las fases se separaron. La fase
acuosa se extrajo nuevamente con cloruro de metileno (50 mL). Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico,
se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía flash
(Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 1/2
hexanos/acetato de etilo) proporcionó el éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-[4-(1H-indol-5-il)-fenil]-propiónico
(347 mg, 36%) en forma de un aceite de color marrón pálido:
EI-HRMS m/e calculado para C_{23}H_{25}NO_{2}
(M^{+}) 347,1885, obtenido 347,1887.
Una solución de éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-[4-(1H-indol-5-il)-fenil]-propiónico
(310 mg, 0,89 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) se trató con una
solución acuosa 0,8M de hidróxido de litio (1,45 mL, 1,16 mmol). La
mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 39 h y
entonces se calentó a 80ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se
dejó enfríar a 25ºC, agitando durante 3 d. La mezcla de reacción se
concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. La fase acuosa
resultante se extrajo con cloruro de metileno (2 x 40 mL). Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico,
se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía flash
(Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 1/1
hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido
3-ciclopentil-2-[4-(1H-indol-5-il)-fenil]-propiónico
(170 mg, 58%) en forma de espuma amarilla pálida: punto de fusión
62-65ºC; FAB-HRMS m/e calculado
para C_{22}H_{23}NO_{2} (M+H)^{+} 333,1729, obtenido
333,1731.
Una solución de trifenilfosfina (71 mg, 0,27
mmol) en cloruro de metileno (1,5 mL) se enfrió a 0ºC y se trató
lentamente con N-bromosuccinimida (48 mg, 0,27
mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 25 min y
entonces se trató con ácido
3-ciclopentil-2-[4-(1H-indol-5-il)-fenil]-propiónico
(75 mg, 0,23 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC
durante 5 min y se dejó atemperar a 25ºC, agitando durante 30 min.
La mezcla de reacción se trató entonces con
2-aminotiazol (50 mg, 0,50 mmol). La mezcla de
reacción resultante se agitó a 25ºC durante 5 d. La mezcla de
reacción cruda se purificó directamente por cromatografía flash (Gel
de sílice Merck 60, poro 230-400, 9/1
cloroformo/metanol) para obtener
3-ciclopentil-2-[4-(1H-indol-5-il)-fenil]-N-tiazol-2-il-propionamida
impura. La repurificación por cromatografía flash (Gel de sílice
Merck 60, poro 230-400, 1/3 hexanos/acetato de
etilo) proporcionó
3-ciclopentil-2-[4-(1H-indol-5-il)-fenil]-N-tiazol-2-il-propionamida
pura (8 mg, 9%) en forma de sólido de color blanco: punto de fusión
112-115ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{25}H_{25}N_{3}OS (M^{+}) 415,1718, obtenido
415,1714.
Una mezcla de éster metílico del ácido
(4-hidroxi-fenil)-acético
(5,0 g, 30,0 mmol) y carbonato potásico (5,0 g, 36,1 mmol) en
acetona (10 mL) se trató con bromuro de bencilo (4,29 mL, 36,1
mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 6 h.
Transcurrido ese tiempo, el carbonato potásico se eliminó por
filtración. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía
flash (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 95/5
hexanos/acetato de etilo) proporcionó éster metílico del ácido
(4-benciloxi-fenil)-acético
(7,1 g, 92,1%) en forma de un aceite transparente:
EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{16}O_{3}
(M^{+}) 256,1099, obtenido 256,1103.
Una solución de diisopropilamiduro de litio
recién preparado (23 mL de una solución madre 0,31M, 7,13 mmol) se
enfrió a -78ºC y se trató entonces con una solución de éster
metílico del ácido
(4-benciloxi-fenil)-acético
(1,66 g, 6,48 mmol) en
tetrahidrofurano/1,3-dimetil-3,4,5,
6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(16,1 mL, 3:1). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 45
min. Transcurrido ese tiempo la reacción se trató con una solución
de yodometilciclopentano (1,50 g, 7,13 mmol) en
1,3-dimetil-3,4,5,
6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(2 mL). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 4 h. La
reacción se calentó a 25ºC y se agitó a 25ºC durante 48 h.
Transcurrido ese tiempo la mezcla de reacción se trató por adición
gota a gota de una solución saturada acuosa de cloruro de amonio (10
mL). Esta mezcla se vertió sobre agua (100 mL) y se extrajo con
acetato de etilo (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro de litio (1 x
100 mL), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se
concentraron al vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck
60, 230-400 poro, 98/2 hexanos/acetato de etilo)
proporcionó el éster metílico del ácido
2-(4-benciloxi-fenil)-3-ciclopentil-propiónico
(1,90 g, 86,6%) en forma de una cera blanca: punto de fusión
55-57ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{22}H_{26}0_{3} (M^{+}) 338,1881, obtenido 228,1878.
Una solución de éster metílico del ácido
2-(4-benciloxi-fenil)-3-ciclopentil-propiónico
(1,38 g, 4,08 mmol) en tetrahidrofurano/agua/metanol (10,2 mL,
3:1:1) se trató con una solución acuosa 2N de hidróxido sódico (3,06
mL, 6,12 mmol). La reacción se agitó a 25ºC durante 16 h.
Transcurrido ese tiempo se añadió una cantidad adicional de la
solución acuosa 2N de hidróxido sódico (3,06 mL, 6,12 mmol). La
reacción se agitó a 25ºC durante 24 h. adicionales, Transcurrido ese
tiempo, la mezcla de reacción se vertió sobre agua y se extrajo con
cloruro de metileno. Las fases se separaron. La fase acuosa se
acidificó hasta pH=1 con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico
y entonces se extrajo con una solución de cloruro de
metileno/metanol (90/10). Los extractos orgánicos combinados se
secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al
vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
ácido
2-(4-benciloxi-fenil)-3-ciclopentil-propiónico
(0,79 g, 60,2%) en forma de sólido de color blanco: punto de fusión
112-114ºC.
Una solución de ácido
2-(4-benziloxi-fenil)-3-ciclopentil-propiónico
(0,15 g, 0,46 mmol) en cloruro de metileno (4,6 mL) se enfrió a 0ºC
y se trató a continuación con una solución 2,0M de cloruro de
oxalilo en cloruro de metileno (0,25 mL, 0,50 mmol) y unas pocas
gotas de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción
se agitó a 0ºC durante 10 min y a 25ºC durante 30 min. La mezcla de
reacción se trató entonces con una solución de
2-aminotiazol (0,10 g, 1,01 mmol) y
N,N-diisopropiletilamina (0,19 mL, 1,10 mmol) en
tetrahidrofurano (2,3 mL). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC
durante 18 h. Transcurrido ese tiempo la reacción se concentró al
vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
230-400 80/20 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
la
2-(4-benciloxi-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida
119,4 mg, 63,5%) en forma de sólido de color blanco: punto de
fusión 48-50ºC; EI-HRMS m/e
calculado para C_{24}H_{26}N_{2}O_{2}S (M^{+}) 406,1715,
obtenido 406,1716.
Una solución de diisopropilamina (2,52 mL, 19,3
mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) se enfrió a -78ºC bajo atmósfera
de nitrógeno y a continuación se trató con una solución 2,5M de
n-butil-litio en hexanos (7,7 mL,
19,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 15 min y
se trató lentamente con una solución de ácido
4-fenoxifenilacético (2,00 g, 8,8 mmol) en
tetrahidrofurano (12 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(4 mL) mediante canulación. La solución de color amarillo brillante
resultante se agitó durante 1 h a -78ºC. Transcurrido ese tiempo la
mezcla de reacción se trató con una solución de
yodometilciclopentano (2,02 g, 9,6 mmol) en
1,3-dimetil-3,4,5,
6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(1 mL) mediante canulación. La mezcla de reacción resultante se
agitó durante 1 h a -78ºC y se dejó calentar 25ºC, agitando durante
14 h. La reacción se acidificó entonces hasta pH=2 por adición gota
a gota de una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico y se extrajo a
continuación con acetato de etilo (3 x 25 mL). Los extractos
orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y
se concentraron al vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice
Merck 60, poro 230-400, 50/50 hexanos/acetato de
etilo más ácido acético 1%) proporcionó el ácido
3-ciclopentil-2-(4-fenoxi-fenil)propiónico
(2,49 g, 91%) en forma de espuma blanca: EI-HRMS m/e
calculado para C_{20}H_{22}O_{3} (M^{+}) 310,1568, obtenido
310,1568.
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-(4-fenoxi-fenil)-propiónico
(50 mg, 0,16 mmol), hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio
(106 mg, 0,24 mmol), y 2-aminotiazol (21 mg, 0,24
mmol) en cloruro de metileno (10 mL) a 25ºC se trató con
trietilamina (0,067 mL, 0,48 mmol). La mezcla de reacción se agitó a
25ºC durante 14 h. Transcurrido ese tiempo la mezcla de reacción se
diluyó con agua (10 mL) y entonces se extrajo con cloruro de
metileno (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron
con agua (1 x 10 mL), una solución acuosa de hidróxido sódico (1 x
10 mL), y una solución acuosa de ácido clorhídrico (1 x 10 mL). La
fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró
al vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
230-400, 90/10 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
3-ciclopentil-2-(4-fenoxi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida
(48 mg, 76%) en forma de sólido de color blanco apagado: punto de
fusión 154,9-155,1ºC; EI-HRMS m/e
calculado para C_{23}H_{24}O_{2}N_{2}S (M^{+}) 392,1558,
obtenido 392,1546.
(B) de forma análoga, se obtuvo:
(a) A partir de ácido
3-ciclopentil-2-(4-fenoxi-fenil)propiónico
y éster etílico del ácido
2-aminotiazol-4-il-acético:
Éster etílico del ácido
{2-[3-ciclopentil-2-(4-fenoxi-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-il}-acético
en forma de espuma blanca: FAB-HRMS m/e calculado
para C_{27}H_{30}N_{2}O_{4}S (M+H)^{+} 479,2004,
obtenido 479,2001.
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-(4-fenoxi-fenil)-propiónico
(preparado en el Ejemplo 12A, 767 mg, 2,47 mmol) en cloruro de
metileno (20 mL) a 25ºC se trató con éster etílico del ácido
2-amino-tiazol-4-carboxílico
(553 mg, 3,21 mmol), hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
(1,64 g, 3,71 mmol), y trietilamina (1 mL, 7,41 mmol). La mezcla de
reacción resultante se agitó a 25ºC durante 16 h. La mezcla de
reacción se diluyó con agua (10 mL) y a continuación se extrajo con
cloruro de metileno (3 x 15 mL). Los extractos orgánicos combinados
se lavaron con una solución acuosa 1N de hidróxido sódico (1 x 10
mL), una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico (1 x 10 mL), y una
solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 10 mL). La fase
orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al
vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
230-400, 90/10 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
éster etílico del ácido
2-[3-ciclopentil-2-(4-fenoxi-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico
(564 mg, 49%) en forma de espuma blanca: FAB-HRMS
m/e calculado para C_{26}H_{28}N_{2}O_{4}S
(M+H)^{+} 465,1848, obtenido 465,1831.
Una solución de éster etílico del ácido
2-[3-ciclopentil-2-(4-fenoxi-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico
(100 mg, 0,22 mmol) en dietil éter (10 mL) se enfrió a 0ºC y se
trató entonces con hidruro de litio y aluminio (13 mg, 0,32 mmol).
La mezcla de reacción se atemperó lentamente a 25ºC, agitando
durante 16 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla de reacción se
diluyó lentamente con agua (5 mL) y a continuación se extrajo con
acetato de etilo (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se
secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al
vací. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
230-400, 70/30 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
la
3-ciclopentil-N-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-2-(4-fenoxi-fenil)-propionamida
(50 mg, 55%) en forma de sólido de color blanco: punto de fusión
83,7-87ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{24}H_{26}N_{2}O_{3}S (M^{+}) 422,1664, obtenido
422,1674.
Una solución de éster etílico del ácido
2-[3-ciclopentil-2-(4-fenoxi-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico
(preparado en el Ejemplo 13, 300 mg, 0,65 mmol) en etanol (20 mL) a
25ºC se trató con una solución de hidróxido sódico (109 mg, 1,94
mmol) en agua (6 mL). Esta solución de color amarillo pálido se
agitó a 25ºC durante 2 h y se concentró al vacío para eliminar el
etanol. La solución acuosa resultante se acidificó hasta pH=2 con
una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico y se extrajo con cloruro
de metileno (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se
secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al
vací. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
230-400, 20/80 hexanos/acetato de etilo más ácido
acético 1%) proporcionó el ácido
2-[3-ciclopentil-2-(fenoxi-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico
(226 mg, 80%) en forma de sólido de color blanco: punto de fusión
>200ºC; FAB-HRMS m/e calculado para
C_{24}H_{24}N_{2}O_{4}S (M+H)^{+} 437,1535,
obtenido 437,1534.
Una solución de ácido
2-[3-ciclopentil-2-(4-fenoxi-fenil)-propionilamino]-tiazol-carboxílico
(100 mg, 0,23 mmol) en metanol (10 mL) se trató con ácido
clorhídrico concentrado (1 mL)y a continuación se calentó a
reflujo durante 16 h. Transcurrido ese tiempo la mezcla de reacción
se concentró al vací. El residuo se disolvió en acetato de etilo (10
mL) y se lavó con agua (5 mL). La fase acuosa se extrajo nuevamente
con acetato de etilo (3 x 5 mL). Los extractos orgánicos combinados
se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al
vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60,
230-400 poro, 90/10 hexanos/acetato de etilo)
proporcionó el éster metílico del ácido
2-[3-ciclopentil-2-(4-fenoxi-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico
(40 mg, 39%) en forma de espuma de color blanco:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{25}H_{26}N_{2}O_{4}S (M^{+}) 450,1613, obtenido
450,1615.
Una solución de éster etílico del ácido
{2-[3-ciclopentil-2-(4-fenoxi-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-il}-acético
(preparado en el Ejemplo 12B-a, 86 mg, 0,18 mmol) en
dietil éter (5 mL) se enfrió a 0ºC y se trató entonces con hidruro
de litio y aluminio (10 mg, 0,27 mmol). La mezcla de reacción se
atemperó lentamente a 25ºC, agitando durante 16 h. Transcurrido ese
tiempo la mezcla de reacción se diluyó lentamente con agua (5 mL) y
a continuación se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se
filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía flash (Gel de
sílice Merck 60, poro 230-400, 70/30
hexanos/acetato de etilo) proporcionó la
3-ciclopentil-N-[4-(2-hidroxi-etil)-tiazol-2-il]-2-(4-fenoxi-fenil)-propionamida
(21 mg, 27%) en forma de sólido blanco apagado:
FAB-HRMS m/e calculado para
C_{25}H_{28}N_{2}O_{3}S (M+H)^{+} 437,1899,
obtenido 437,1900.
Una solución de éster etílico del ácido
{2-[3-ciclopentil-2-(4-fenoxi-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-il}-acético
(preparado en el Ejemplo 12B-a, 276 mg, 0,58 mmol)
en etanol (20 mL) a 25ºC se trató con una solución de hidróxido
potásico (100 mg, 1,78 mmol) en agua (6 mL). Esta solución de color
amarillo pálido se agitó a 25ºC durante 2 h y se concentró al vacío
para eliminar el etanol. La solución acuosa resultante se acidificó
hasta pH=2 con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico y a
continuación se extrajo con cloruro de metileno (3 x 10 mL). Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se
filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía flash (Gel de
sílice Merck 60, poro 230-400, 10/90 hexanos/acetato
de etilo más ácido acético 1%) proporcionó el ácido
{2-[3-ciclopentil-2-(4-fenoxi-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-il}-acético
(222 mg, 80%) en forma de espuma blanca: FAB-HRMS
m/e calculado para C_{25}H_{26}N_{2}O_{4}S
(M+H)^{+} 451,1691, obtenido 451,1686.
Una solución de ácido
{2-[3-ciclopentil-2-(4-fenoxi-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-il}-acético
(preparado en el Ejemplo 16, 80 mg, 0,18 mmol) en metanol (10 mL) se
trató con ácido clorhídrico concentrado (1 mL) y se calentó a
reflujo durante 16 h. Transcurrido ese tiempo la mezcla de reacción
se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo
(10 mL) y entonces se lavó con agua (5 mL). La fase acuosa se
extrajo nuevamente con acetato de etilo (3 x 5 mL). Los extractos
orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y
se concentraron al vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice
Merck 60, poro 230-400, 90/10 hexanos/acetato de
etilo) proporcionó el éster metílico del ácido
{2-[3-ciclopentil-2-(4-fenoxi-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-il}-acético
(50 mg, 61%) en forma de un aceite de color amarillo:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{26}H_{28}N_{2}O_{4}S (M^{+}) 464,1770, obtenido
464,1769.
Una mezcla de
4-morfolinoacetofenona (4,61 g, 22 mmol), azufre
(2,16 g, 67 mmol), y morfolina (6 mL, 67 mmol) se calentó a 80ºC
durante 1h y a continuación a reflujo durante 18 h. La mezcla de
reacción en caliente se vertió sobre etanol templado. Al enfriar a
25ºC se formó un precipitado. El precipitado se filtró para
proporcionar un sólido tostado (4,16 g). Este sólido tostado crudo
se trató con ácido acético concentrado (16 mL), ácido sulfúrico
concentrado (2,4 mL), y agua (3,6 mL). La mezcla de reacción
resultante se calentó a reflujo durante 4 h y se vertió sobre agua.
El agua se eliminó al vacío para proporcionar ácido
(4-morfolin-4-il-fenil)-acético
crudo en forma de un aceite de color marrón (8,20 g). Este ácido
(4-morfolin-4-il-fenil)-acético
crudo se disolvió en metanol (100 mL) y se trató lentamente con
ácido sulfúrico concentrado (1 mL). La mezcla de reacción se calentó
a reflujo durante 66 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25ºC
y a continuación se concentró al vacío para eliminar el metanol. El
residuo se diluyó con agua (200 mL) y se trató entonces con una
solución acuosa de hidróxido sódico al 10% hasta llegar a pH=9, La
fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada
acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secaron sobre sulfato
sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía
flash (Gel de sílice Merck 60, poro 70-230, elución
en gradiente 3/1 a 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el
éster metílico del ácido
(4-morfolin-4-il-fenil)-acético
(2,22 g, 42% para 3 pasos) en forma de aceite de color amarillo:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{13}H_{17}NO_{3}(M^{+}) 235,1208, obtenido
235,1214.
Una solución de diisopropilamina (344 \muL,
2,45 mmol) en tetrahidrofurano seco (2,9 mL), se enfrió a -78ºC bajo
nitrógeno y se trató entonces con una solución 2,5M de
n-butil-litio en hexanos (981
\muL, 2,45 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante
15 min y a continuación se trató gota a gota con una solución de
éster metílico del ácido
(4-morfolin-4-il-fenil)-acético
(549,9 mg, 2,34 mmol) en tetrahidrofurano seco (2 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,
6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(1 mL). La mezcla de reacción resultante se dejó agitando a -78ºC
durante 30 min. Transcurrido ese tiempo se añadió gota a gota una
solución de yodometilciclopentano (540,0 mg, 2,57 mmol) en una
pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se
dejó atemperar a 25ºC, agitando durante 67 h. La mezcla de reacción
se trató con agua y se concentró al vacío para eliminar el
tetrahidrofurano. El residuo acuoso se diluyó con acetato de etilo
(200 mL). La fase orgánica se lavó con una solución saturada acuosa
de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato sódico, se
filtró y se concentró al vacío. La cromatografía flash (Gel de
sílice Merck 60, poro 230-400, 3/1 hexanos/acetato
de etilo) proporcionó el éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-morfolin-4-il-fenil)-propiónico
(381,4 mg, 51%) en forma de sólido de color blanco: punto de fusión
68-70ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{19}H_{27}NO_{3} (M^{+}) 317,1991, obtenido 317,2001.
Una solución de éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-morfolin-4-il-fenil)-propiónico
(210,8 mg, 0,66 mmol) en tetrahidrofurano (830 \muL) se trató con
una solución acuosa 0,8M de solución de hidróxido de litio (1,2 mL).
La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 23 h y se concentró al
vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo blanco se
acidificó hasta pH=2 con una solución acuosa de ácido clorhídrico al
10%. La fase acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x
75 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una
solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secaron
sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La
trituración de hexanos/dietil éter proporcionó ácido
3-ciclopentil-2-(4-morfolin-4-il-fenil)-propiónico
(173,7 mg, 86%) en forma de sólido de color blanco: punto de fusión
145-147ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{18}H_{25}NO_{3} (M^{+}) 303,1834, obtenido
303,1843.
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-(4-morfolin-4-il-fenil)-propiónico
(202,5 mg, 0,67 mmol) en N,N-dimetilformamida seca
(3,3 mL), se trató con N,N-diisopropiletilamina (350 \muL,
2,00 mmol), hexafluorofosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(303,8 mg, 0,80 mmol), y 2-aminotiazol (133,7 mg,
1,34 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC bajo nitrógeno
durante 15 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para
eliminar la N,N-dimetilformamida. El residuo se diluyó con
acetato de etilo (150 mL), y la fase orgánica se lavó con una
solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico (1 x 75 mL) y una
solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 75 mL). La fase
orogánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al
vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
230-400, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
la
3-ciclopentil-2-(4-morfolin-4-il-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida
(87,5 mg, 34%) en forma de sólido de color blanco: punto de fusión
244-246ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{21}H_{27}N_{3}O_{2}S (M^{+}) 385,1824, obtenido
385,1832.
Una solución de diisopropilamiduro de litio
recién preparado (430,55 mL de una solución madre 0,3M, 129,16
mmol) se enfrió a -78ºC y se trató entonces con una solución de
éster etílico del ácido
(4-nitro-fenil)-acético
(26,32 g, 125,83 mmol) en tetrahidrofurano/hexametilfosforamida
(312,5 mL, 3:1). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 45
min. Transcurrido ese tiempo la reacción se trató con una solución
de yodometilciclopentano (27,75 g, 132,1 mmol) en
hexametilfosforamida (27,75 mL). La mezcla se agitó a -78ºC durante
4 h. La reacción se atemperó a 25ºC y se agitó a 25ºC durante 16 h.
Transcurrido ese tiempo, la mezcla de reacción se trató por adición
gota a gota de una solución saturada acuosa de cloruro de amonio
(250 mL). Esta mezcla se concentró al vacío, se diluyó con agua (250
mL), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 mL). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada de cloruro
de litio (2 x 250 mL), se secaron sobre sulfato magnésico, se
filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía flash (Gel
de sílice Merck 60, poro 230-400, 98/2
hexanos/acetato de etilo) proporcionó el éster etílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propiónico
(28,30 g, 77,2%) en forma de un aceite de color amarillo:
EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{21}NO_{4}
(M^{+}) 291,1470, obtenido 291,1470.
Una solución de éster etílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propiónico
(7,37 g, 25,3 mmol) en acetato de etilo (316 mL) se trató con
paladio sobre carbón activo 10% (500 g). La mezcla de reacción se
agitó bajo 60 psi de hidrógeno gas a 25ºC durante 18 h. El
catalizador se eliminó por filtración a través de un filtro de
celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró al
vacío para dar el éster etílico del ácido
2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-propiónico
(3,52 g, 53,3%) en forma de aceite amarillo: EI-HRMS
m/e calculado para C_{16}H_{23}NO_{2} (M^{+}) 261,1727,
obtenido 261,1727.
Una mezcla de ácido clorhídrico concentrado (0,47
mL) y hielo (475 mg) se enfrió a 0ºC y entonces se trató con éster
etílico del ácido
2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-propiónico
(620 mg, 2,37 mmol). Después de 5 min. se añadió a la mezcla de
reacción una solución de nitrito de sodio (174 mg, 2,51 mmol) en
agua (0,37 mL). La solución resultante se agitó a 0ºC durante 5 min.
Transcurrido ese tiempo, la solución se añadió a una solución de
ciclopentanotiol (0,29 mL, 2,75 mmol) en agua (0,45 mL) y se calentó
a 45ºC. La reacción se agitó a 45ºC durante 18 h. Transcurrido ese
tiempo, la reacción se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con
cloroformo (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se
secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al
vacío. El aceite de color marrón crudo (679 mg) se disolvió en
cloruro de metileno (9,80 mL), se enfrió a 0ºC, y se trató a
continuación con ácido 3-cloroperoxibenzoico (pureza
80-85%, 1,69 g, 9,79 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a 25ºC durante 18 h. Transcurrido ese tiempo, la reacción se
diluyó con cloruro de metileno (100 mL). Esta solución se lavó con
una solución acuosa saturada de bisulfito sódico (1 x 100 mL), una
solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 mL), una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 100 mL), y una
solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 mL). La fase
orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al
vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
230-400, 80/20 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
el éster etílico del ácido
2-(4-ciclopentanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico
(164 mg, 18,3%) en forma de un aceite de color rojo:
FAB-HRMS m/e calculado para C_{21}H_{30}O_{4}S
(M+H)^{+} 379,1925, obtenido 379,1943.
Una solución de éster etílico del ácido
2-(4-ciclopentanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico
(160 mg, 0,42 mmol) en tetrahidrofurano/agua/metanol (1,05 mL,
3:1:1) se trató con una solución acuosa de hidróxido de litio (0,85
mL, 0,85 mmol). La reacción se agitó a 25ºC durante 18 h.
Transcurrido ese tiempo, la reacción se diluyó con cloroformo (30
mL) y agua (50 mL), se acidificó hasta pH=1 con una solución acuosa
de ácido clorhídrico, y se extrajo con una solución de
cloroformo/metanol (90/l0, 3 x 50 mL). Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se
concentraron al vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck
60, poro 230-400, 90/10 cloroformo/metanol)
proporcionó el ácido
2-(4-ciclopentanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico
(101,9 mg, 68,7%) en forma de sólido de color blanco apagado: punto
de fusión 165-167ºC; FAB-HRMS m/e
calculado para C_{19}H_{26}O_{4}S (M+H)^{+} 351,1630,
obtenido 351,1646.
Una solución de trifenilfosfina (106 mg, 0,40
mmol) y N-bromosuccinimida (82 mg, 0,45 mmol) en
cloruro de metileno (1,35 mL) se enfrió a 0ºC y se trató a
continuación con una solución de ácido
2-(4-ciclopentanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico
(94,8 mg, 0,27 mmol) en cloruro de metileno. La mezcla de reacción
se agitó a 25ºC durante 45 min. Transcurrido ese tiempo, la reacción
se trató con 2-aminotiazol (35 mg, 0,35 mmol) y
piridina (0,03 mL, 0,40 mmol). La reacción se agitó a 25ºC durante
18 h. La reacción se diluyó entonces con agua (100 mL) y se extrajo
con cloroformo (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se
secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al
vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
2-(4-ciclopentanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida
(84 mg, 71,8%) en forma de sólido de color naranja pálido: punto de
fusión 180-182ºC; EI-HRMS m/e
calculado para C_{22}H_{28}N_{2}O_{3}S_{2} (M^{+})
432,1541 se encontró 432,1543.
(B) De forma análoga se obtuvieron:
(a) A partir de ácido
2-(4-ciclohexansulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico
y 2-aminotiazol:
2-(4-ciclohexan-sulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida
en forma de sólido blanco apagado: punto de fusión
220-222ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{23}H_{30}N_{2}O_{3}S_{2} (M^{+}) 446,1698,
obtenido 446,1700.
(b) A partir de ácido
2-(4-bencenosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico
y 2-aminotiazol:
2-(4-benceno-sulfo-nil-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida
en forma de espuma amarilla: punto de fusión
128-131ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{23}H_{24}N_{2}O_{3}S_{2} (M^{+}) 440,122,
obtenido 440,1222.
Una mezcla de ácido clorhídrico concentrado (0,49
mL) y hielo (493 mg) se enfrió a 0ºC y se trató entonces con éster
etílico del ácido
2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-propiónico
(preparado en el Ejemplo 19A, 716 mg, 2,74 mmol). Después de 5 min.
se añadió a la mezcla una solución de nitrito sódico (200 mg, 2,90
mmol) en agua (0,45 mL). La solución resultante se agitó a 0ºC
durante 5 min. Transcurrido ese tiempo, la solución se añadió a una
solución de
1H-imidazol-2-tiol
(318 mg, 1,16 mmol) en agua (0,60 mL) y se calentó a 45ºC. La
reacción se agitó a 45ºC durante 4 h. Transcurrido ese tiempo, la
reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con cloroformo (3 x
50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato
sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El aceite de color
marrón crudo (683 mg) se disolvió en ácido fórmico (5,72 mL, 99,71
mmol), se enfrió a 0ºC, y se trató a continuación con una solución
acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% (3,82 mL, 9,11 mmol). Esta
solución se agitó a 0ºC durante 1 h y a 25ºC durante 5 h.
Transcurrido ese tiempo, la reacción se trató por adición gota a
gota de una solución acuosa saturada de bisulfito sódico. Esta
solución se extrajo con cloroformo (3 x 50 mL). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de
cloruro sódico (1 x 100 mL), se secaron sobre sulfato sódico, se
filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía flash (Gel de
sílice Merck 60, poro 230-400, 70/30 hexanos/acetato
de etilo) proporcionó el éster etílico del ácido
3-ciclopentil-2-[4-(1H-imidazol-2-sulfonil)-fenil]-pro-piónico
(222,4 mg, 21,5%) en forma de un aceite de color amarillo:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{19}H_{24}N_{2}O_{4}S (M^{+}) 376,1456, obtenido
376,1454.
Una mezcla de éster etílico del ácido
3-ciclopentil-2-[4-(1H-imidazol-2-sulfonil)-fenil]-propiónico
(113,5 mg, 0,30 mmol) y 2-aminotiazol (45,3 mg,
0,45 mmol) en una solución de metóxido de magnesio en metanol (7,4%
en peso, 0,86 mL, 0,60 mmol) se calentó a 110ºC durante 8 h.
Transcurrido ese tiempo, la reacción se enfrió a 25ºC, se filtró a
través de un filtro de celite, y se lavó con acetato de etilo. El
filtrado se concentró al vací. La cromatografía flash (Gel de sílice
Merck 60, poro 230-400, 75/25 hexanos/acetato de
etilo) proporcionó la
3-ciclopentil-2-[4-(1H-imidazol-2-sulfonil)-fenil]-N-tiazol-2-il-propionamida
(24,7 mg, 19%) en forma de sólido tostado: punto de fusión
249-251ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{20}H_{22}N_{4}O_{2}S_{2} (M+) 430,1133 obtenido
430,1133.
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Una solución de diisopropilamina (6,93 mL, 49,5
mmol) en tetrahidrofurano seco (64 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(16 mL) se enfrió a -78ºC bajo nitrógeno y se trató entonces con una
solución 2,5M de n-butil-litio en
hexanos (19,8 mL, 49,5 mmol). La mezcla de reacción de color
amarillo se agitó a -78ºC durante 30 min y a continuación se trató
gota a gota con una solución de ácido
4-bifenilacético (5,00 g, 23,6 mmol) en una pequeña
cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se volvió
oscura y se continuó agitando a -78ºC durante 45 min. Transcurrido
ese tiempo, se añadió gota a gota una solución de
yodometilciclopentano (4,96 g, 23,6 mmol) en una pequeña cantidad
de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se dejó atemperar a
25ºC durante 15 h. La mezcla de reacción se trató con agua (100 mL),
y la mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el
tetrahidrofurano. La fase acuosa remanente se acidificó hasta pH=2
con ácido clorhídrico concentrado y a continuación se extrajo con
acetato de etilo (2 x 150 mL). Los extractos orgánicos combinados se
secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron
al vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
230-400, 2/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
el ácido
2-bifenil-4-il-3-ciclopentilpropiónico
(5,13 g, 74%) en forma de sólido de color blanco: punto de fusión
131-133ºC; FAB-HRMS m/e calculado
para C_{20}H_{22}O_{2} (M+H)^{+} 294,1620, obtenido
294,1626.
Una solución de ácido
2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propiónico
(300 mg, 1,02 mmol), hexafluorofosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(386 mg, 1,02 mmol), N,N-diisopropiletilamina (220 \muL,
1,22 mmol), y 2-aminopiridina (144 mg, 1,53 mmol) en
N,N-dimetilformamida seca (5 mL), se agitó a 25ºC bajo
nitrógeno durante 15 h. La mezcla de reacción se particionó entre
agua y acetato de etilo, y las fases se separaron. La fase orgánica
se lavó con una solución acuosa de ácido clorhídrico, agua, y una
solución saturada acuosa de cloruro sódico. La fase orgánica se secó
sobre sulfato magnésico, se filtró, y se concentró al vacío. La
cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
230-400, 2/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
la
2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida
(79 mg, 21%) en forma de sólido de color blanco: punto de fusión
57-59ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{25}H_{26}NO (M^{+}) 370,2045, obtenido 370,2049.
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Una suspensión de ácido
2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propiónico
(preparado en el Ejemplo 21, 1,25 g, 4,25 mmol) en cloruro de
metileno (10 mL) se trató con N,N-dimetilformamida
seca (5 gotas). La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y entonces se
trató gota a gota con cloruro de oxalilo (1,85 mL, 21,23 mmol). La
mezcla de reacción se continuó agitando a 0ºC durante 30 min y
entonces se dejo calentar a 25ºC, agitando durante 2 h. La mezcla de
reacción se concentró al vacío para proporcionar un residuo
semi-sólido de color naranja. Este residuo se trató
con una pequeña cantidad de cloruro de metileno y se adicionó
lentamente a una solución enfriada (0ºC) de éster metílico del ácido
6-aminonicotínico (776 mg, 5,10 mmol) y
trietilamina (1,19 mL, 8,50 mmol) en cloruro de metileno (10 mL). La
mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC y se dejó atemperar a
25ºC. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 15 h. La mezcla
de reacción se concentró al vacío para eliminar el cloruro de
metileno. El residuo resultante se particionó entre agua y acetato
de etilo, y las fases acuosas se separaron. La fase acuosa se
extrajo con acetato de etilo (1 x 100 mL). Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y se
concentraron al vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck
60, poro 230-400, 2/1 hexanos/acetato de etilo)
proporcionó el éster metílico del ácido
6-(2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionilamino)-nicotínico
(325 mg, 18%) en forma de sólido de color blanco: punto de fusión
63-65ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{27}H_{28}N_{2}O_{3} (M^{+}) 428,2099, obtenido
428,2100.
\vskip1.000000\baselineskip
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Una solución de éster metílico del ácido
6-(2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionilamino)-nicotínico
(preparado en el Ejemplo 22, 100 mg, 0,23 mmol) en metanol (2 mL) se
trató con una solución acuosa de hidróxido sódico (350 mL, 0,35
mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 30 min y
entonces se dejó enfriar a 25ºC. La mezcla de reacción se concentró
al vacío. El residuo resultante se particionó entre agua y acetato
de etilo, y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo
nuevamente con acetato de etilo (1 x 25 mL). Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y se
concentraron al vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck
60, poro 230-400, 1/1 hexanos/acetato de etilo
entonces 100% metanol) proporcionó ácido
6-(2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionilamino)-nicotínico
(27 mg, 28%) en forma de sólido blanco: punto de fusión
271-272ºC (dec); FAB-HRMS m/e
calculado para C_{26}H_{26}N_{2}O_{3} (M+H)^{+}
415,2021, obtenido 415,2010.
Una solución del éster metílico del ácido
6-(2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionilamino)-nicotínico
(preparado en el Ejemplo 22, 100 mg, 0,23 mmol) en dietil éter (3
mL) a 0ºC bajo nitrógeno se trató lentamente con hidruro de litio y
aluminio en polvo (12 mg, 0,30 mmol). La mezcla de reacción
resultante se continuó agitando a 0ºC y se dejó atemperar
gradualmente a 25ºC. La mezcla de reacción se mezcló a 25ºC durante
64 h. La mezcla de reacción se trató lentamente por adición gota a
gota de agua (5 mL). La mezcla de reacción resultante se particionó
entre agua y acetato de etilo, y las fases se separaron. La fase
acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (1 x 25 mL). Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico,
se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía flash
(Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 1/2
hexanos/acetato de etilo) proporcionó la
2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-N-(5-hidroximetil-piridin-2-il)-propionamida
(33 mg, 36%) en forma de sólido de color blanco: punto de fusión
67-70ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{26}H_{28}N_{2}O_{2} (M^{+}) 400,2151, obtenido
400,2147.
Una solución de diisopropilamina (17,1 mL, 122,21
mmol) en tetrahidrofurano seco (55 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(18 mL) se enfrió a -78ºC bajo nitrógeno y se trató entonces con
una solución 10M de n-butil-litio en
hexanos (12,2 mL, 122,21 mmol). La mezcla de reacción de color
amarillo se agitó a -78ºC durante 30 min y se trató gota a gota con
una solución de ácido 4-yodofenilacético (15,25 g,
58,19 mmol) en tetrahidrofurano seco (55 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(18 mL). La mezcla de reacción se volvió oscura y se continuó
agitando a -78ºC durante 45 min. Transcurrido ese tiempo, se añadió
gota a gota una solución de yodometilciclopentano (13,45 g, 64,02
mmol) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de
reacción se dejó atemperar a 25ºC, agitando durante 42 h. La mezcla
de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano
y se trató con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico (100
mL). La fase acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x
200 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una
solución saturada de cloruro sódico acuoso (1 x 200 mL), se secaron
sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La
cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el
ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(13,97 g, 70%) en forma de sólido crema: punto de fusión
121-122ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{14}H_{17}IO_{2} (M^{+}) 344,0273, obtenido
344,0275.
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(13,00 g, 37,77 mmol) en metanol (94 mL) se trató lentamente con
ácido sulfúrico concentrado (5 gotas). La mezcla de reacción
resultante se calentó a reflujo durante 67 h. La mezcla de reacción
se dejó enfriar a 25ºC y se concentró al vacío para eliminar el
metanol. El residuo se diluyó con acetato de etilo (300 mL). La
fase orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro
sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se
concentró al vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60,
poro 70-230, 100% hexanos seguido de 19/1
hexanos/acetato de etilo) proporcionó el éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(13,18 g, 97%) en forma de un semi-sólido amarillo:
EI-HRMS m/e calculado para C_{15}H_{19}IO_{2}
(M^{+}) 358,0430, obtenido 358,0434.
Una solución del éster metílico del ácid
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(3,87 g, 10,81 mmol), ácido 1-naftalenborónico
(2,79 g, 16,22 mmol), trietilamina (4,5 mL, 32,44 mmol), acetato de
paladio(II) (72,8 mg, 0,324 mmol), y
tri-o-tolilfosfina (204,1 mg, 0,670
mmol) en N,N-dimetilformamida seca (43 mL) se
calentó a 100ºC bajo nitrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción se
dejó enfriar a 25ºC y se concentró al vacío para eliminar la
N,N-dimetilformamida. El residuo se diluyó con
acetato de etilo (200 mL). La fase orgánica se lavó con una solución
saturada acuosa de bicarbonato sódico (1 x 100 mL) y agua (1 x 100
mL), se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al
vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
70-230, 19/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
el éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-naftalen-1-il-fenil)-propiónico
(3,51 g, 90%) en forma de un aceite de color amarillo:
EI-HRMS m/e calculado para C_{25}H_{26}O_{2}
(M^{+}) 358,1933, obtenido 358,1930.
Una solución de éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-naftalen-1-il-fenil)-propiónico
(3,32 g, 9,26 mmol) en tetrahidrofurano (12 mL) se trató con una
solución acuosa 0,8M de hidróxido de litio (12 mL). La mezcla de
reacción resultante se agitó a 25ºC durante 24 h, Transcurrido ese
tiempo, la cromatografía en capa fina indicó la presencia de
material de partida. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante
18 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25ºC y se concentró al
vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo se acidificó
hasta pH=2 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y se
extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL). Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se
concentraron al vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck
60, poro 70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo)
proporcionó ácido
3-ciclopentil-2-(4-naftalen-1-il-fenil)-propiónico
(1,74 g, 55%) en forma de espuma blanca: punto de fusión
63-64ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{24}H_{24}O_{2}(M^{+}) 344,1776, obtenido
344,1770.
Una solución de 2-aminopiridina
(25 mg, 0,26 mmol) en acetonitrilo (500 \muL) se trató con ácido
3-ciclopentil-2-(4-naftalen-1-il-fenil)-propiónico
(75 mg, 0,22 mmol), trifenilfosfina (63 mg, 0,24 mmol), trietilamina
(91 \muL, 0,66 mmol), y tetracloruro de carbono (300 \muL). La
mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 15 h. La
mezcla de reacción turbia se diluyó con agua y se extrajo con
cloruro de metileno. La fase orgánica se secó sobre sulfato
magnésico, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía
flash (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 3/1
hexanos/acetato de etilo) proporcionó la
3-ciclopentil-2-(4-naftalen-1-il-fenil)-N-piridin-2-il-propionamida
impura. La repurificación por cromatografía flash (Gel de sílice
Merck 60, poro 230-400, 100% cloruro de metileno)
proporcionó la
3-ciclopentil-2-(4-naftalen-1-il-fenil)-N-piridin-2-il-propionamida
pura (40 mg, 43%) en forma de espuma blanca: punto de fusión
73-77ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{29}H_{28}N_{2}O (M^{+}) 420,2202, obtenido 420,2003.
(B) de forma análoga se obtuvo:
(a) A partir de ácido
3-ciclopentil-2-(4-naftalen-1-il-fenil)-propiónico
y éster metílico del ácido
6-aminoni-cotínico: éster metílico
del ácido
6-[3-ciclopentil-2-(4-naftalen-1-il-fenil)-propionilamino]-nicotínico
en forma de espuma de color amarillo pálido: punto de fusión
78-82ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{31}H_{30}N_{2}O_{3} (M^{+}) 478,2256, obtenido
478,2254.
Una solución de éster metílico del ácido
6-[3-ciclopentil-2-(4-naftalen-1-il-
enil)-propionilamino]-nicotínico
(preparado en el Ejemplo 25B-a, 45 mg, 0,094 mmol)
en metanol (500 \muL) se trató con una solución acuosa de
hidróxido sódico (188 \muL, 0,188 mmol). La mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante 1 h y a continuación se dejó enfriar a
25ºC. La mezcla de reacción se concentró al vacío. La cromatografía
flash (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 15/1
cloruro de metileno/metanol) proporcionó ácido
6-[3-ciclopentil-2-(4-naftalen-1-il-fenil)-propionilamino]-nicotínico
(15 mg, 34%) en forma de sólido de color amarillo pálido: punto de
fusión 155-158ºC; FAB-HRMS m/e
calculado para C_{30}H_{28}N_{2}O_{3} (M+H)^{+}
465,2178, obtenido 465,2169.
Una solución de éster metílico del ácido
6-[3-ciclopentil-2-(4-naftalen-1-il-fenil)-propionilamino]-nicotínico
(preparado en el Ejemplo 25B-a, 140 mg, 0,29 mmol)
en dietil éter (2 mL) se enfrió a 0ºC y se trató lentamente con
hidruro de litio y aluminio en polvo (17 mg, 0,44 mmol). La mezcla
de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min y se dejó atemperar a
25ºC, agitando durante 3,5 h. La mezcla de reacción se trató
lentamente por adición gota a gota de agua (5 mL). La mezcla
resultante se particionó entre agua (25 mL) y acetato de etilo (25
mL), y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre
sulfato magnésico, se filtró, y se concentró al vacío. La
cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
230-400, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
la
3-ciclopentil-N-(5-hidroximetil-piridin-2-il)-2-(4-naftalen-1-il-fenil)-propionamida
(47 mg, 37%) en forma de espuma de color amarillo claro: punto de
fusión 72-75ºC; EI-HRMS m/e
calculado para C_{30}H_{30}N_{2}O_{2} (M^{+}) 450,2307,
obtenido 450,2312.
Una solución de diisopropilamina (17,1 mL, 122,21
mmol) en tetrahidrofurano seco (55 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(18 mL) se enfrió a -78ºC bajo nitrógeno y se trató entonces con una
solución 10M de n-butil-litio en
hexanos (12,2 mL, 122,21 mmol). La mezcla de reacción de color
amarillo se agitó a -78ºC durante 30 min y a continuación se trató
gota a gota con una solución de ácido
4-yodofenilacético (15,25 g, 58,19 mmol) en
tetrahidrofurano seco (55 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(18 mL). La mezcla de reacción se volvió de color oscuro y se dejó
agitando a -78ºC durante 45 min. Transcurrido ese tiempo, se añadió
gota a gota una solución de yodometilciclopentano (13,45 g, 64,02
mmol) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de
reacción se dejó atemperar a 25ºC, agitando durante 42 h. La mezcla
de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano
y entonces se trató con una solución acuosa al 10% de ácido
clorhídrico (100 mL). La fase acuosa resultante se extrajo con
acetato de etilo (3 x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200
mL), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron
al vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el
ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(13,97 g, 70%) en forma de sólido crema: punto de fusión
121-122ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{14}H_{l7}IO_{2} (M^{+}) 344,0273, obtenido
344,0275.
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(13,00 g, 37,77 mmol) en metanol (94 mL) se trató lentamente con
ácido sulfúrico concentrado (5 gotas). La mezcla de reacción
resultante se calentó a reflujo durante 67 h. La mezcla de reacción
se dejó enfriar a 25ºC y se concentró al vacío para eliminar el
metanol. El residuo se diluyó con acetato de etilo (300 mL). La
fase orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro
sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se
concentró al vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60,
poro 70-230, 100% hexanos seguido de 19/1
hexanos/acetato de etilo) proporcionó el éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(13,18 g, 97%) en forma de un semi-sólido de color
amarillo: EI-HRMS m/e calculado para
C_{15}H_{19}IO_{2} (M^{+}) 358,0430, obtenido 358,0434.
Una suspensión de
diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II)
(119 mg, 0,17 mmol) en 1,2-dimetoxietano (10 mL) se
trató con éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(1,00 g, 2,79 mmol). La suspensión de reacción se agitó a 25ºC
durante 10 min y entonces se trató con una solución de ácido
piridin-3-borónico (515 mg, 4,19
mmol) y una solución acuosa 2M de carbonato sódico (2,8 mL, 5,58
mmol) en agua (5 mL). La mezcla de reacción resultante se calentó a
reflujo durante 90 min. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25ºC
y se filtró para eliminar el catalizador. El filtrado se particionó
entre agua y cloruro de metileno, y las fases se separaron. La fase
acuosa se extrajó además con cloruro de metileno (75 mL). Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico,
se filtraron, y se concentraron al vacío.
La cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60,
poro 230-400, 1/1 hexanos/acetato de etilo)
proporcionó el éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-piridin-3-il-fenil)-propiónico
(800 mg, 92%) en forma de un aceite de color marrón:
EI-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{23}NO_{2}
(M^{+}) 309,1729, obtenido 309,1728.
Una solución de éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-piridin-3-il-fenil)-propiónico
(450 mg, 1,45 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se trató con una
solución acuosa 0,8M de hidróxido de litio (2,18 mL, 1,74 mmol). La
mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 3 d. La mezcla
de reacción se particionó entre agua (50 mL) y acetato de etilo (50
mL), y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajó nuevamente
con acetato de etilo (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados
se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y se concentraron
al vacío. El sólido resultante se purificó por precipitación de
cloruro de metileno/acetato de etilo para obtener ácido
3-ciclopentil-2-(4-piridin-3-il-fenil)-propiónico
(271 mg, 63%) en forma de sólido de color blanco: punto de fusión
136-138ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{19}H_{21}NO_{2} (M^{+}) 295,1572, obtenido
295,1572.
Una solución de trifenilfosfina (133 mg, 0,51
mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se enfrió a 0ºC y se trató
lentamente con N-bromosuccinimida (90 mg, 0,51
mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 20 min y
entonces se trató con ácido
3-ciclopentil-2-(4-piridin-3-il-fenil)-propiónico
(125 mg, 0,42 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC
durante 5 min y se dejó atemperar a 25ºC, agitando durante 20 min.
La mezcla de reacción se trató entonces con
2-minopiridina (88 mg, 0,93 mmol). La mezcla de
reacción resultante se agitó a 25ºC durante 15 h. La mezcla de
reacción cruda se purificó directamente por cromatografía flash (Gel
de sílice Merck 60, poro 230-400, 1/2
hexanos/acetato de etilo) para obtener
3-ciclopentil-N-piridin-2-il-2-(4-piridin-3-il-fenil)-propionamida
impura en forma de espuma de color rosa. La espuma impura se
disolvió en cloruro de metileno (40 mL) y se lavó con una solución
saturada acuosa de bicarbonato sódico (1 x 40 mL). La fase orgánica
se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró al vacío
para obtener la
3-ciclopentil-N-piridin-2-il-2-(4-piridin-3-il-fenil)-propionamida
pura (75 mg, 48%) en forma de espuma de color rosa: punto de fusión
139-140ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{24}H_{25}N_{3}O (M^{+}) 371,1998, obtenido
371,2006.
Una solución de diisopropilamina (17,1 mL, 122,21
mmol) en tetrahidrofurano seco (55 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(18 mL) se enfrió a -78ºC bajo nitrógeno y se trató entonces con
una solución 10M de n-butil-litio en
hexanos (12,2 mL, 122,21 mmol). La mezcla de reacción de color
amarillo se agitó a -78ºC durante 30 min y a continuación se trató
gota a gota con una solución de ácido
4-yodofenilacético (15,25 g, 58,19 mmol) en
tetrahidrofurano seco (55 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidinona
(18 mL). La mezcla de reacción se volvió oscura y se dejó agitando a
-78ºC durante 45 min. Transcurrido ese tiempo, se añadió gota a gota
una solución de yodometilciclopentano (13,45 g, 64,02 mmol) en una
pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se
dejó atemperar a 25ºC, agitando durante 42 h. La mezcla de reacción
se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano y se trató
con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico (100 mL). La
fase acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL).
Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución
saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 mL), se secaron sobre
sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La
cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el
ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(13,97 g, 70%) en forma de sólido crema: punto de fusión
121-122ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{14}H_{17}IO_{2} (M^{+}) 344,0273, obtenido
344,0275.
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(13 00 g, 37 77 mmol) en metanol (94 mL) se trató lentamente con
ácido sulfúrico concentrado (5 gotas). La mezcla de reacción
resultante se calentó a reflujo durante 67 h. La mezcla de reacción
se dejó enfriar a 25ºC y se concentró al vacío para eliminar el
metanol. El residuo se diluyó con acetato de etilo (300 mL). La
fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro
sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se
concentró al vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60,
poro 70-230, 100% hexanos seguido de 19/1
hexanos/acetato de etilo) proporcionó el éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(13,18 g, 97%) en forma de un semi-sólido de color
amarillo: EI-HRMS m/e calculado para
C_{15}H_{l9}IO_{2} (M^{+}) 358,0430, obtenido 358,0434.
Una suspensión de
diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II)
(119 mg, 0,17 mmol) en 1,2-dimetoxietano (10 mL) se
trató con el éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(1,00 g, 2,79 mmol). La suspensión de reacción se agitó a 25ºC
durante 10 min y a continuación se trató con una solución de ácido
piridin-4-borónico (515 mg, 4,19
mmol) y una solución acuosa 2M de carbonato sódico (2,8 mL, 5,58
mmol) en agua (5 mL). La mezcla de reacción resultante se calentó a
reflujo durante 8 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25ºC,
agitando durante 3 d. La mezcla de reacción se particionó entre agua
(75 mL) y cloruro de metileno (75 mL), y se separaron las fases. La
fase acuosa se extrajo nuevamente con cloruro de metileno (75 mL).
Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato
magnésico, se filtraron, y se concentraron al vacío para obtener el
éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-piridin-4-il-fenil)-propiónico
(240 mg, 28%) en forma de un aceite de color marrón que se usó sin
purificación ni caracterización adicional.
Una solución de éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-piridin-4-il-fenil)-propiónico
(240 mg, 0,78 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) se trató con una
solución acuosa 0,8M de hidróxido de litio (1,45 mL, 1,16 mmol). La
mezcla de reacción resultante se agitó a 25ºC durante 30 min y a
continuación se calentó a reflujo durante 15 h. La mezcla de
reacción se dejó enfriar a 25ºC y se particionó entre agua (100 mL)
y acetato de etilo (70 mL). Las fases se separaron, y la fase acuosa
se extrajo nuevamente con acetato de etilo (1 X 30 mL). Las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico, se
filtraron, y se concentraron al vacío para obtener un aceite de
color amarillo que solidificó al dejar reposar. El sólido se recogió
para obtener el ácido
3-ciclopentil-2-(4-piridin-4-il-fenil)-propiónico
(127 mg, 55%) en forma de sólido de color amarillo: punto de fusión
118-121ºC; FAB-HRMS m/e calculado
para C_{19}H_{21}NO_{2} (M+H)^{+} 296,1650, obtenido
296,1658.
Una solución de trifenilfosfina (59 mg, 0,22
mmol) en cloruro de metileno (1 mL) se enfrió a 0ºC y se trató
entonces lentamente con N-bromosuccinimida (39 mg,
0,22 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 20 min y a
continuación se trató con ácido
3-ciclopentil-2-(4-piridin-4-il-fenil)-propiónico
(55 mg, 0,19 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC
durante 10 min y se dejó atemperar a 25ºC, agitando durante 20 min.
La mezcla de reacción se trató entonces con
2-aminopiridina (39 mg, 0,41 mmol). La mezcla de
reacción resultante se agitó a 25ºC durante 15 h. La mezcla de
reacción cruda se purificó directamente por cromatografía flash (Gel
de sílice Merck 60, poro 230-400, 20/1 cloruro de
metileno/metanol) para obtener la
3-ciclopentil-N-piridin-2-il-2-(4-piridin-4-il-fenil)-propionamida
impura en forma de sólido de color amarillo. La repurificación por
cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
230-400, 100% acetato de etilo) proporcionó
3-ciclopentil-2-(4-piridin-4-il-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida
pura (10 mg, 14%) en forma de sólido de color amarillo: punto de
fusión 165-167ºC; EI-HRMS m/e
calculado para C_{24}H_{25}N_{3}O (M^{+}) 371,1998, obtenido
371,1998.
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Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-(4-fenoxi-fenil-propiónico
(preparado en el Ejemplo 12A, 51 mg, 0,16 mmol) en cloruro de
metileno (10 mL) y una gota de N,N-dimetilformamida se enfrió
a 0ºC y se trató entonces con una solución 2,0M de cloruro de
oxalilo en cloruro de metileno (0,10 mL, 0,18 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a 0ºC durante 30 min y a continuación se trató con
una solución de 2-aminopiridina (32 mg, 0,34 mmol)
en tetrahidrofurano (2 mL) y
N,N-diisopropiletilamina (0,07 mL, 0,39 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 14 h. Transcurrido ese
tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se
extrajo con cloruro de metileno (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con agua (1 x 10 mL), una solución acuosa de
hidróxido sódico (1 x 10 mL), y una solución acuosa de ácido
clorhídrico (1 x 10 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato
sódico, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía flash
(Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 90/10
hexanos/acetato de etilo) proporcionó la
3-ciclopentil-2-(4-fenoxi-fenil)-N-piridin-2-il-propionamida
(22 mg, 35%) en forma de sólido cristalino: EI-HRMS
m/e calculado para C_{25}H_{26}N_{2}O_{2} (M^{+})
386,1994, obtenido 386,2001.
(B) de forma análoga se obtuvieron:
(a) A partir de ácido
3-ciclopentil-2-(4-fenoxi-fenil)-propiónico
y
2-amino-5-metil-piridina:
3-ciclopentil-N-(5-metil-piridin-2-il)-2-(4-fenoxi-fenil)-propionamida
en forma de sólido cristalino: FAB-HRMS m/e
calculado para C_{26}H_{28}N_{2}O_{2} (M+H)^{+}
401,2229, obtenido 401,2229.
(b) A partir del éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-fenoxi-fenil)propiónico
y el éster metílico del ácido
2-amino-nicotínico: Éster metílico
del ácido
6-[3-ciclopentil-2-(4-fenoxi-fenil)-propionilamino]-nicotínico
en forma de espuma de color blanco: FAB-HRMS m/e
calculado para C_{27}H_{28}N_{2}O_{4} (M+H)^{+}
445,2127, obtenido 445,2127.
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Una solución del éster metílico del ácido
6-[3-ciclopentil-2-(4-fenoxi-fenil)-propionilamino]-nicotínico
(preparado en el Ejemplo 30B-b, 102 mg, 0,23 mmol)
en etanol (10 mL) a 25ºC se trató con una solución de hidróxido
potásico (40 mg, 0,69 mmol) en agua (2,5 mL). Esta solución de color
amarillo claro se agitó a 25ºC durante 2 h y se concentró al vacío
para eliminar el etanol. La solución acuosa resultante se acidificó
hasta pH=2 con una solución acuosa de ácido clorhídrico y se extrajo
con cloruro de metileno (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se
concentraron al vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck
60, poro 230-400, 10/90 hexanos/acetato de etilo más
1% ácido acético) proporcionó el ácido
6-[3-ciclopentil-2-(4-fenoxi-fenil)-propionilamino]-nicotínico
(74 mg, 76%) en forma de sólido blanco: FAB-HRMS m/e
calculado para C_{26}H_{26}N_{2}O_{4} (M+H)^{+}
431,1971, obtenido 431,1987.
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Una solución del éster metílico del ácido
6-[3-ciclopentil-2-(4-fenoxi-fenil)-propionilamino]-nicotínico
(preparado en el Ejemplo 30B-b, 59 mg, 0,13 mmol)
en dietil éter (5 mL) se enfrió a 0ºC y se trató entonces con
hidruro de litio y aluminio (8 mg, 0,20 mmol). La reacción se
atemperó lentamente a 25ºC, agitando durante 16 h. Transcurrido ese
tiempo, la mezcla de reacción se diluyó lentamente con agua (5 mL) y
se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se
concentraron al vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck
60, poro 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo)
proporcionó la
3-ciclopentil-N-(5-hidroximetil-piridin-2-il)-2-(4-fenoxi-fenil)-propionamida
(28 mg, 51%) en forma de espuma de color amarillo:
FAB-HRMS m/e calculado para
C_{26}H_{28}N_{2}O_{3} (M+H)^{+} 417,2178, obtenido
417,2163.
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Una solución de diisopropilamina (6,93 mL, 49,5
mmol) en tetrahidrofurano seco (64 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(16 mL) se enfrió a -78ºC bajo nitrógeno y se trató entonces con una
solución 2,5M de n-butil-litio en
hexanos (19,8 mL, 49,5 mmol). La mezcla de reacción de color
amarillo se agitó a -78ºC durante 30 min y a continuación se trató
gota a gota con una solución de ácido
4-bifenilacético (5,00 g, 23,6 mmol) en una pequeña
cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se volvió
oscura y se continuó agitando a -78ºC durante 45 min. Transcurrido
ese tiempo, se añadió gota a gota una solución de
yodometilciclopentano (4,96 g, 23,6 mmol) en una pequeña cantidad
de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se dejó atemperar a
25ºC durante un período de 15 h. La mezcla de reacción se trató con
agua (100 mL), y la mezcla de reacción se concentró al vacío para
eliminar el tetrahidrofurano. La fase acuosa remanente se acidificó
hasta pH=2 con ácido clorhídrico concentrado y a continuación se
extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL). Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, se
concentraron al vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck
60, poro 230-400, 2/1 hexanos/acetato de etilo)
proporcionó el ácido
2-bifenil-4-il-3-ciclopentilpropiónico
(5,13 g, 74%) en forma de sólido de color blanco: punto de fusión
131-133ºC; FAB-HRMS m/e calculado
para C_{20}H_{22}O_{2} (M+H)^{+} 294,1620, obtenido
294,1626.
Una solución de ácido
2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propiónico
(192,3 mg, 0,653 mmol) en metanol (3,3 mL) se trató lentamente con
ácido sulfúrico concentrado (1 gota). La mezcla de reacción
resultante se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción
se dejó enfriar a 25ºC y se concentró al vacío para eliminar el
metanol. El residuo se diluyó con acetato de etilo (50 mL). La fase
orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato
sódico (1 x 100 mL), agua (1 x 100 mL), y una solución saturada
acuosa de cloruro sódico (1 x 100 mL). La fase orgánica se secó
sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. La
cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
70-230, 9/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el
éster metílico del ácido
2-bifenil-4-il-3-ciclopentilpropiónico
(191,5 mg, 95%) en forma de un aceite de color amarillo:
EI-HRMS m/e calculado para C_{21}H_{24}O_{2}
(M^{+}) 308,1776, obtenido 308,1774.
Una mezcla de éster metílico del ácido
2-bifenil-4-il-3-ciclopentilpropiónico
(415,5 mg, 1,35 mmol) y urea (202,3 mg, 3,37 mmol, 2,5 equiv) se
trató con una solución de metóxido de magnesio en metanol (7,4% en
peso, 7,7 mL, 5,39 mmol). La mezcla de reacción resultante se
calentó a reflujo durante 23 h. La mezcla de reacción se dejó
enfríar a 25ºC y se filtró a través de celite. El filtrado se
concentró al vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60,
poro 230-400, 3/1 hexanos/acetato de etilo seguido
de 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó la
(2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionil)urea
(67,8 mg, 15%) en forma de sólido de color blanco: punto de fusión
184-185ºC; FAB-HRMS m/e calculado
para C_{21}H_{24}N_{2}O_{2} (M+H)^{+} 337,1917,
obtenido 337,1924.
Una solución de diisopropilamina (6,93 mL, 49,5
mmol) en tetrahidrofurano seco (64 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(16 mL) se enfrió a -78ºC bajo nitrógeno y se trató entonces con
una solución 2,5M de n-butil-litio
en hexanos (19,8 mL, 49,5 mmol). La mezcla de reacción de color
amarillo se agitó a -78ºC durante 30 min y se trató gota a gota con
una solución de ácido 4-bifenilacético (5,00 g, 23,6
mmol) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de
reacción se volvió oscura y se dejó agitando a -78ºC durante 45 min.
Transcurrido ese tiempo, se añadió gota a gota una solución de
yodometilciclopentano (4,96 g, 23,6 mmol) en una pequeña cantidad de
tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se dejó atemperar a
25ºC durante 15 h. La mezcla de reacción se trató con agua (100 mL),
y la mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el
tetrahidrofurano. La fase acuosa remanente se acidificó hasta pH=2
con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo
(2 x 150 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre
sulfato magnésico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La
cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
230-400, 2/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
el ácido
2-bifenil-4-il-3-ciclopentilpropiónico
(5,13 g, 74%) en forma de sólido de color blanco: punto de fusión
131-133ºC; FAB-HRMS m/e calculado
para C_{20}H_{22}0_{2} (M+H)^{+} 294,1620, obtenido
294,1626.
Una solución de ácido
2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propiónico
(192,3 mg, 0,653 mmol) en metanol (3,3 mL) se trató lentamente con
ácido sulfúrico concentrado (1 gota). La mezcla de reacción
resultante se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción
se dejó enfriar a 25ºC y se concentró al vacío para eliminar el
metanol. El residuo se diluyó con acetato de etilo (50 mL). La fase
orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico (1 x 100 mL), agua(1 x 100 mL), y una solución acuosa
saturada de cloruro sódico (1 x 100 mL). La fase orgánica se secó
sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. La
cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
70-230, 9/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el
éster metílico del ácido
2-bifenil-4-il-3-ciclopentilpropiónico
(191,5 mg, 95%) en forma de aceite de color amarillo:
EI-HRMS m/e calculado para C_{21}H_{24}O_{2}
(M^{+}) 308,1776, obtenido 308,1774.
Una mezcla de éster metílico del ácido
2-bifenil-4-il-3-ciclopentilpropiónico
(987,4 mg, 3,20 mmol) y metil urea (948,7 mg, 12,80 mmol) se trató
con una solución de metóxido de magnesio en metanol (7,4% en peso,
18 mL, 12,80 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a
reflujo durante 19 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25ºC y
se filtró a través de celite. El filtrado se concentró al vacío. La
cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
230-400, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
1-(2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionil)-3-metil
urea (152,5 mg, 14%) en forma de sólido de color blanco: punto de
fusión 195-197ºC; EI-HRMS m/e
calculado para C_{22}H_{26}N_{2}O_{2} (M^{+}) 350,1994,
obtenido 350,2004.
Una solución de diisopropilamina (17,1 mL, 122,21
mmol) en tetrahidrofurano seco (55 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(18 mL) se enfrió a -78ºC bajo nitrógeno y se trató entonces con
una solución 10M de n-butil-litio en
hexanos (12,2 mL, 122,21 mmol). La mezcla de reacción de color
amarillo se agitó a -78ºC durante 30 min y a continuación se trató
gota a gota con una solución de ácido
4-yodofenilacético (15,25 g, 58,19 mmol) en
tetrahidrofurano seco (55 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(18 mL). La mezcla de reacción se volvió oscura y se dejó agitando a
-78ºC durante 45 min. Transcurrido ese tiempo, se añadió gota a gota
una solución de yodometilciclopentano (13,45 g, 64,02 mmol) en una
pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se
dejó atemperar a 25ºC, agitando durante 42 h. La mezcla de reacción
se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano y se trató
con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico (100 mL). La
fase acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL).
Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 200 mL), se secaron sobre
sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La
cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el
ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(13,97 g, 70%) en forma de sólido crema: punto de fusión
121-122ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{14}H_{17}IO_{2} (M^{+}) 344,0273, obtenido
344,0275.
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(13,00 g, 37,77 mmol) en metanol (94 mL) se trató lentamente con
ácido sulfúrico concentrado (5 gotas). La mezcla de reacción
resultante se calentó a reflujo durante 67 h. La mezcla de reacción
se dejó enfriar a 25ºC y se concentró al vacío para eliminar el
metanol. El residuo se diluyó con acetato de etilo (300 mL). La fase
orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico
(1 x 100 mL), se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se
concentró al vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60,
poro 70-230, 100% hexanos seguido de 19/1
hexanos/acetato de etilo) proporcionó el éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(13,18 g, 97%) en forma de un semi-sólido de color
amarillo: EI-HRMS m/e calculado para
C_{15}H_{19}IO_{2} (M^{+}) 358,0430, obtenido 358,0434.
Una solución de éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(3,87 g, 10,81 mmol), ácido 1-naftalenborónico (2,79
g, 16,22 mmol), trietilamina (4,5 mL, 32,44 mmol), acetato de
paladio(II) (72,8 mg, 0,324 mmol), y
tri-o-tolilfosfina (204,1 mg, 0,670
mmol) en N,N-dimetilformamida seca (43 mL) se
calentó a 100ºC bajo nitrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción se
dejó enfriar a 25ºC y se concentró al vacío para eliminar la
N,N-dimetilformamida. El residuo se diluyó con
acetato de etilo (200 mL). La fase orgánica se lavó con una solución
saturada acuosa de bicarbonato sódico (1 x 100 mL) y agua (1 x 100
mL), se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al
vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
70-230, 19/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
el éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-naftalen-1-il-fenil)-propiónico
(3,51 g, 90%) en forma de un aceite de color amarillo:
EI-HRMS m/e calculado para C_{25}H_{26}O_{2}
(M^{+}) 358,1933, obtenido 358,1930.
Una mezcla de éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-naftalen-1-il-fenil)propiónico
(96,5 mg, 0,548 mmol) y metil urea (121,8 mg, 1,64 mmol) se trató
con una solución de metóxido de magnesio en metanol (7,4% en peso,
3,1 mL, 2,19 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a
reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se dejó enfríar a 25ºC y
se filtró a través de celite. El filtrado se concentró al vacío. La
cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
230-400, 9/1 hexanos/acetato de etilo seguido de
elución en gradiente 3/1 a 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
la
1-[3-ciclopentil-2-(4-naftalen-1-il-fenil)-propionil]-3-metil
urea (76,9 mg, 35%) en forma de espuma blanca: punto de fusión
85-88ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{26}H_{28}N_{2}O_{2} (M^{+}) 400,2151, obtenido
400,2150.
Una solución de diisopropilamina (17,1 mL, 122,21
mmol) en tetrahidrofurano seco (55 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(18 mL) se enfrió a -78ºC bajo nitrógeno y se trató entonces con
una solución 10M de n-butil-litio en
hexanos (12,2 mL, 122,21 mmol). La mezcla de reacción de color
amarillo se agitó a -78ºC durante 30 min y a continuación se trató
gota a gota con una solución de ácido
4-yodofenilacético (15,25 g, 58,19 mmol) en
tetrahidrofurano seco (55 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(18 mL). La mezcla de reacción se volvió oscura y se continuó
agitando a -78ºC durante 45 min. Transcurrido ese tiempo, se añadió
gota a gota una solución de yodometilciclopentano (13,45 g, 64,02
mmol) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de
reacción se dejó atemperar a 25ºC, agitando durante 42 h. La mezcla
de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano
y se trató con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico (100
mL). La fase acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x
200 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una
solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 200 mL), se secaron
sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La
cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el
ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(13,97 g, 70%) en forma de sólido crema: punto de fusión
121-122ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{14}H_{17}IO_{2} (M^{+}) 344,0273, obtenido
344,0275.
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(13,00 g, 37,77 mmol) en metanol (94 mL) se trató lentamente con
ácido sulfúrico concentrado (5 gotas). La mezcla de reacción
resultante se calentó a reflujo durante 67 h. La mezcla de reacción
se dejó enfriar a 25ºC y a continuación se concentró al vacío para
eliminar el metanol. El residuo se diluyó con acetato de etilo (300
mL). La fase orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de
cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato sódico, se
filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía flash (Gel de
sílice Merck 60, poro 70-230, 100% hexanos seguido
de 19/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el éster metílico del
ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(13,18 g, 97%) en forma de un semi-sólido de color
amarillo: EI-HRMS m/e calculado para
C_{15}H_{19}IO_{2} (M^{+}) 358,0430, obtenido 358,0434.
Una suspensión de
diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II)
(119 mg, 0,17 mmol) en 1,2-dimetoxietano (10 mL) se
trató con el éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(1,00 g, 2,79 mmol). La suspensión de reacción se agitó a 25ºC
durante 10 min y entonces se trató con una solución de ácido
piridin-3-borónico (515 mg, 4,19
mmol) y una solución acuosa 2M de carbonato sódico (2,8 mL, 5,58
mmol) en agua (5 mL). La mezcla de reacción resultante se calentó a
reflujo durante 90 min. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25ºC
y se filtró para eliminar el catalizador. El filtrado se particionó
entre agua y cloruro de metileno, y las fases se separaron. La fase
acuosa se extrajo nuevamente con cloruro de metileno (75 mL). Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico,
se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía flash
(Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 1/1
hexanos/acetato de etilo) proporcionó el éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-piridin-3-il-fenil)-propiónico
(800 mg, 92%) en forma de un aceite de color marrón:
EI-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{23}NO_{2}
(M^{+}) 309,1729, obtenido 309,1728.
Una mezcla del éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-piridin-3-il-fenil)-propiónico
(275 mg, 0,89 mmol) y metil urea (165 mg, 2,22 mmol) se trató con
una solución de metóxido de magnesio en metanol (7,4% en peso, 5,5
mL, 2,67 mmol). La mezcla de reacción se concentró al vacío
aproximadamente hasta la mitad del volumen de metanol. La mezcla de
reacción resultante se calentó a reflujo durante 3 d. La mezcla de
reacción se dejó enfriar a 25ºC y se particionó entre agua y acetato
de etilo. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo
nuevamente con acetato de etilo (2 x 40 mL). Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y se
concentraron al vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck
60, poro 230-400, 1/3 hexanos/acetato de etilo)
proporcionó la
1-[3-ciclopentil-2-(4-piridin-3-il-fenil)-propionil]-3-metil-urea
(17 mg, 6%) en forma de sólido blanco: punto de fusión
158-160ºC; FAB-HRMS m/e calculado
para C_{21}H_{25}N_{3}O_{2} (M+H)^{+} 352,2025,
obtenido 352,2028.
Una solución de diisopropilamina (17,1 mL, 122,21
mmol) en tetrahidrofurano seco (55 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(18 mL) se enfrió a -78ºC bajo nitrógeno y se trató entonces con
una solución 10M de n-butil-litio en
hexanos (12,2 mL, 122,21 mmol). La mezcla de reacción de color
amarillo se agitó a -78ºC durante 30 min y a continuación se trató
gota a gota con una solución de ácido
4-yodofenilacético (15,25 g, 58,19 mmol) en
tetrahidrofurano seco (55 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(18 mL). La mezcla de reacción se volvió oscura y se continuó
agitando a -78ºC durante 45 min. Transcurrido ese tiempo, se añadió
gota a gota una solución de yodometilciclopentano (13,45 g, 64,02
mmol) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de
reacción se dejó atemperar a 25ºC, agitando durante 42 h. La mezcla
de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano
y se trató con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico (100
mL). La fase acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x
200 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una
solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 200 mL), se secaron
sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La
cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el
ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(13,97 g, 70%) en forma de sólido crema: punto de fusión
121-122ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{14}H_{17}IO_{2} (M^{+}) 344,0273, obtenido
344,0275.
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(13,00 g, 37,77 mmol) en metanol (94 mL) se trató lentamente con
ácido sulfúrico concentrado (5 gotas). La mezcla de reacción
resultante se calentó a reflujo durante 67 h. La mezcla de reacción
se dejó enfriar a 25ºC y se concentró al vacío para eliminar el
metanol. El residuo se diluyó con acetato de etilo (300 mL). La
fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro
sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se
concentró al vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60,
poro 70-230, 100% hexanos seguido de 19/1
hexanos/acetato de etilo) proporcionó el éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(13,18 g, 97%) en forma de un semi-sólido de color
amarillo: EI-HRMS m/e calculado para
C_{15}H_{19}IO2 (M^{+}) 358,0430, obtenido 358,0434.
Una suspensión de
diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II)
(119 mg, 0,17 mmol) en 1,2-dimetoxietano (10 mL) se
trató con éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-yodo-fenil)-propiónico
(1,00 g, 2,79 mmol). La suspensión de reacción se agitó a 25ºC
durante 10 min y se trató entonces con una mezcla de ácido
5-indolilborónico (670 mg, 4,19 mmol) en agua (5 mL)
y una solución acuosa 2M de carbonato sódico (2,8 mL, 5,58 mmol). La
mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 2 h. La
mezcla de reacción se dejó enfríar a 25ºC y se filtró para eliminar
el catalizador. El filtrado se particionó entre agua (50 mL) y
cloruro de metileno (50 mL), y las fases se separaron. La fase
acuosa se extrajo nuevamente con cloruro de metileno (50 mL). Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico,
se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía flash
(Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 1/2
hexanos/acetato de etilo) proporcionó el éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-[4-(1H-indol-5-il)-fenil]-propiónico
(347 mg, 36%) en forma de un aceite de color marrón claro:
EI-HRMS m/e calculado para C_{23}H_{25}NO_{2}
(M^{+}) 347,1885, obtenido 347,1887.
Una mezcla del éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-[4-(1H-indol-5-il)-fenil]-propiónico
(245 mg, 0,71 mmol) y metil urea (131 mg, 1,76 mmol) se trató con
una solución de metóxido de magnesio en metanol (7,4% en peso, 5,5
mL, 2,12 mmol). La mezcla de reacción se concentró al vacío hasta
aproximadamente la mitad del volumen de metanol. La mezcla de
reacción resultante se calentó a reflujo durante 15 h. La mezcla de
reacción se dejó enfriar a 25ºC y entonces se particionó entre agua
(20 mL) y acetato de etilo (50 mL). Las fases se separaron, y la
fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (1 x 25 mL).
Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato
magnésico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La
cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
230-400, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
la
1-{3-ciclopentil-2-[4-(1H-indol-5-il)-fenil]-propionil}-3-metil-urea
(79 mg, 29%) en forma de espuma blanca: punto de fusión
91-95ºC (espuma a gel); FAB-HRMS
m/e calculado para
C_{24}H_{27}N_{3}O_{2}(M+H)^{+} 390,2181,
obtenido 390,2192.
Una solución de diisopropilamina (2,52 mL, 19,3
mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) se enfrió a -78ºC bajo una
atmósfera de nitrógeno y se trató entonces con una solución 2,5M de
n-butil-litio en hexanos (7,7 mL,
19,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 15 min y
entonces lentamente se trató con una solución de ácido
4-fenoxifenilacético (2,00 g, 8,8 mmol) en
tetrahidrofurano (12 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(4 mL) mediante canulación. La solución resultante de color amarillo
brillante se agitó durante 1 h a -78ºC. Transcurrido ese tiempo, la
mezcla de reacción se trató con una solución de
yodometilciclopentano (2,02 g, 9,6 mmol) en
1,3-dimetil-3,4,5,
6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(1 mL) mediante canulación. La mezcla de reacción resultante se
agitó durante 1 h a -78ºC y entonces se dejó atemperar a 25ºC,
agitando durante 14 h. La mezcla de reacción se acidificó entonces
hasta pH=2 mediante adición gota a gota de una solución acuosa 1N de
ácido clorhídrico y entonces se extrajo con acetato de etilo (3 x 25
mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato
sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. Cromatografía flash
(Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 50/50
hexanos/acetato de etilo más ácido acético 1%) proporcionó el ácido
3-ciclopentil-2-(4-fenoxi-fenil)propiónico
(2,49 g, 91%) en forma de espuma blanca: EI-HRMS m/e
calculado para C_{20}H_{22}O_{3} (M^{+}) 310,1568, obtenido
310,1568.
Una solución de ácido
3-ciclopentil-2-(4-fenoxi-fenil)-propiónico
(200 mg, 0,64 mmol) en cloruro de metileno (10 mL) con una gota de
N,N-dimetilformamida se enfrió a 0ºC bajo una
atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se trató entonces con
una solución 2,0M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0,48
mL, 0,97 mmol), y la mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC
durante 30 min. La mezcla de reacción entonces se trató con
1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (0,47 mL, 2,24 mmol)
y entonces se dejó atemperar a 25ºC, agitando durante 16 h.
Transcurrido ese tiempo, la mezcla de reacción se trató con metanol
(10 mL) y entonces se dejó agitando a 25ºC durante 10 min. La mezcla
de reacción resultante se lavó con una solución acuosa al 5% de
ácido sulfúrico (2 x 10 mL). Los extractos acuosos combinados se
extrajeron nuevamente con cloruro de metileno (2 x 10 mL). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada
acuosa de cloruro sódico (1 x 10 mL), se secaron sobre sulfato
magnésico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La
cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
la
3-ciclopentil-2-(4-fenoxi-fenil)-propio-namida
(120 mg, 61%), en forma de sólido de color blanco: punto de fusión
91,6-94,4ºC; EI-HRMS m/e calculado
para C_{20}H_{23}NO_{2} (M^{+}) 309,1729, obtenido
309,1733.
Una solución de
3-ciclopentil-2-(4-fenoxi-fenil)-propionamida
(143 mg, 0,46 mmol) en tolueno (10 mL) se trató con isocianato de
metilo (0,04 mL, 0,69 mmol). La mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante 24 h. La reacción se concentró al vacío. La
cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
230-400, 80/20 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
la
1-[3-ciclopentil-2-(4-fenoxi-fenil)-propio-nil]-3-metil-urea
(116 mg, 69%) en forma de sólido de color blanco:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{22}H_{26}N_{2}O_{3} (M^{+}) 366,1943, obtenido
366,1946.
Una mezcla de
4-morfolinoacetofenona (4,61 g, 22 mmol), azufre
(2,16 g, 67 mmol), y morfolina (6 mL, 67 mmol) se calentó a 80ºC
durante lh, y a continuación se calentó a reflujo durante 18 h. La
mezcla de reacción caliente se vertió sobre etanol templado. Una vez
que se enfrió a 25ºC, se formó un precipitado. El precipitado se
filtró para proporcionar un sólido tostado (4,16 g). Este sólido
tostado crudo se trató con ácido acético concentrado (16 mL), ácido
sulfúrico concentrado (2,4 mL), y agua (3,6 mL). La mezcla de
reacción resultante se calentó a reflujo durante 4 h y se vertió
sobre agua. El agua se eliminó para proporcionar ácido
(4-morfolin-4-il-fenil)-acético
crudo en forma de un aceite de color marrón (8,20 g). Este ácido
(4-morfolin-4-il-fenil)-acético
crudo se disolvió en metanol (100 mL) y se trató entonces lentamente
con ácido sulfúrico concentrado (1 mL). La mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante 66 h. La mezcla de reacción se dejó
enfriar a 25ºC y se concentró al vacío para eliminar el metanol. El
residuo se diluyó con agua (200 mL) y a continuación se trató con
una solución de hidróxido sódico al 10% hasta pH=9, la fase acuosa
se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de
cloruro sódico (1 x 100 mL), se secaron sobre sulfato sódico, se
filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (Gel de
sílice Merck 60, poro 70-230, elución en gradiente
3/1 a 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el éster metílico
del ácido
(4-morfolin-4-il-fenil)-acético
(2,22 g, 42% para 3 pasos) en forma de un aceite de color amarillo:
EI-HRMS m/e calculado para C_{13}H_{17}NO_{3}
(M^{+}) 235,1208, obtenido 235,1214.
Una solución de diisopropilamina (344 \muL,
2,45 mmol) en tetrahidrofurano seco (2,9 mL) se enfrió a -78ºC bajo
nitrógeno y se trató entonces con una solución 2,5M de
n-butil-litio en hexanos (981
\muL, 2,45 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante
15 min y a continuación se trató gota a gota con una solución de
éster metílico del ácido
(4-morfolin-4-il-fenil)-acético
(549,9 mg, 2,34 mmol) en tetrahidrofurano seco (2 mL) y
1,3-dimetil-3,4,5,
6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(1 mL). La mezcla de reacción resultante se dejó agitando a -78ºC
durante 30 min. Transcurrido ese tiempo, se añadió gota a gota una
solución de yodometilciclopentano (540,0 mg, 2,57 mmol) en una
pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se
dejó atemperar a 25ºC, agitando durante 67 h. La mezcla de reacción
se trató con agua y se concentró al vacío para eliminar el
tetrahidrofurano. El residuo acuoso se diluyó con acetato de etilo
(200 mL). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada
de cloruro sódico (1 x 100 mL), se secó sobre sulfato sódico, se
filtró y se concentró al vacío. La cromatografía flash (Gel de
sílice Merck 60, poro 230-400, 3/1 hexanos/acetato
de etilo) proporcionó el éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-morfolin-4-il-fenil)-propiónico
(381,4 mg, 51%) en forma de sólido de color blanco: punto de fusión
68-70ºC; EI-HRMS m/e calculado para
C_{19}H_{27}NO_{3} (M^{+}) 317,1991, obtenido 317,2001.
Una mezcla de éster metílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-morfolin-4-il-fenil)-propiónico
(364,0 mg, 1,15 mmol) y metil urea (254,8 mg, 3,44 mmol) se trató
con una solución de metóxido de magnesio en metanol (7,4% en peso,
6,6 mL, 4,59 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a
reflujo durante 3 d. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25ºC y
se filtró a través de un filtro de celite. El filtro de celite se
lavó bien con acetato de etilo hasta que los lavados mostraron la
ausencia del producto por cromatografía en capa fina. El filtrado se
concentró al vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60,
poro 230-400, 3/1 hexanos/acetato de etilo entonces
1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó la
1-[3-ciclopentil-2-(4-morfolin-4-il-fenil)-propionil]-3-metil-urea
(43,5 mg, 11%) en forma de sólido de color blanco: punto de fusión
206-207ºC; FAB-HRMS m/e calculado
para C_{20}H_{29}N_{3}O_{3} (M^{+}) 359,2209, obtenido
359,2206.
Una solución recién preparada de
diisopropilamiduro de litio (430,55 mL de una solución madre 0,3M,
129,16 mmol) se enfrió a -78ºC y se trató entonces con una solución
de éster etílico del ácido
(4-nitro-fenil)-acético
(26,32 g, 125,83 mmol) en tetrahidrofurano/hexametilfosforamida
(312,5 mL, 3:1). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 45
min. Transcurrido ese tiempo, la reacción se trató con una solución
de yodometilciclopentano (27,75 g, 132,1 mmol) en
hexametilfosforamida (27,75 mL). La mezcla se agitó a -78ºC durante
4 h. La reacción se atemperó a 25ºC y se agitó a 25ºC durante 16 h.
La mezcla de reacción se trató por adición gota a gota de una
solución saturada acuosa de cloruro amónico (250 mL). Esta mezcla se
concentró al vacío, se diluyó con agua (250 mL), y se extrajo con
acetato de etilo (3 x 300 mL). Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro de litio (2 x
250 mL), se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y se
concentraron al vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice Merck
60, poro 230-400, 98/2 hexanos/acetato de etilo)
proporcionó el éster etílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propiónico
(28,30 g, 77,2%) en forma de un aceite de color amarillo:
EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{21}NO_{4}
(M^{+}) 291,1470, obtenido 291,1470.
Una solución del éster etílico del ácido
3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propiónico
(7,37 g, 25,3 mmol) en acetato de etilo (316 mL) se trató con
paladio sobre carbón activo al 10% (500 g). La mezcla de reacción se
agitó bajo 60 psi de hidrógeno gas a 25ºC durante 18 h. El
catalizador se filtró a través de un filtro de celite y se lavó con
acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío para dar el
éster etílico del ácido
2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-propiónico
(3,52 g, 53,3%) en forma de un aceite de color amarillo:
EI-HRMS m/e calculado para C_{16}H_{23}NO_{2}
(M^{+}) 261,1727, obtenido 261,1727.
Una mezcla de ácido clorhídrico concentrado (0,32
mL) y hielo (320 mg) se enfrió a 0ºC y se trató entonces con el
éster etílico del ácido
2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-propiónico
(419,4 mg, 1,60 mmol). Después de 5 min. se añadió a la mezcla de
reacción una solución de nitrito sódico (117 mg, 1,70 mmol) en agua
(0,26 mL). La solución resultante se agitó a 0ºC durante 5 min.
Transcurrido ese tiempo, la solución se añadió a una solución de
ciclohexanotiol (0,23 mL, 1,86 mmol) en agua (0,35 mL) y se atemperó
a 45ºC. La reacción se agitó a 45ºC durante 12 h. Transcurrido ese
tiempo, la reacción se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con
acetato de etilo (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se
secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al
vacío. El residuo se filtró a través de un filtro de sílice (90/10
hexanos/acetato de etilo) para obtener un aceite marrón crudo (128,2
mg). Este aceite se disolvió en cloruro de metileno (8,8 mL), se
enfrió a 0ºC, y a continuación se trató con ácido
3-cloroperoxibenzoico (grado 80-85%,
307 mg, 1,77 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante
1,5 h. Pasado este tiempo, la reacción se diluyó con acetato de
etilo (50 mL). Esta solución se lavó con una solución acuosa
saturada de bisulfito sódico (1 x 50 mL) y una solución acuosa
saturada de cloruro sódico (1 x 50 mL). La fase orgánica se secó
sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. La
cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
230-400, 80/20 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
el éster etílico del ácido
2-(4-ciclohexanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico
(37,7 mg, 23,7%) en forma de un aceite de color marrón:
EI-HRMS m/e calculado para C_{22}H_{32}O_{4}S
(M^{+}) 392,2021 obtenido 392,2022.
Una mezcla del éster etílico del ácido
2-(4-ciclohexanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico
(71,5 mg, 0,16 mmol) y metil urea (18 mg, 0,24 mmol) se trató con
una solución de metóxido de magnesio en metanol (7,4% en peso, 0,46
mL, 0,32 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 100ºC
durante 8 h. Transcurrido ese tiempo, la reacción se enfrió a 25ºC y
se filtró a través de un filtro de celite. El filtro de celite se
lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío. La
cromatografía flash (Gel de sílice Merck 60, poro
230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó
la
1-[3-ciclopentil-2-(3,4-difluoro-fenil)-propionil]-3-metil-urea
(12,6mg, 18,7%) en forma de sólido de color blanco: punto de fusión
244-246ºC; FAB-HRMS m/e calculado
para C_{16}H_{20}F_{2}N_{2}O_{2} (M+H)^{+}
421,2153, obtenido 421,2161.
Ensayo de la Glucokinasa: La glucokinasa
(GK) se ensayó por acoplamiento de la producción de
glucosa-6-fosfato a la generación de
NADH mediante la glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa (G6PDH, 0,75-1 kunidades/mg;
Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) de Leuconostoc
mesenteroides como enzimo acoplador (Esquema 2).
Esquema
2
La GK1 de hígado humano recombinante se expresó
en E.coli en forma de una proteína de fusión con glutatión
S-transferasa (GST-GK)[Liang et
al, 1995] y se purificó por cromatografía en una columna de
afinidad glutatión-sefarosa 4B usando el
procedimiento descrito por el fabricante (Amersham Pharmacia
Biotech, Piscataway, NJ). Estudios previos han demostrado que las
propiedades enzimáticas de la GK nativa y la GST-GK
son esencialmente idénticas (Liang et al, 1995; Neat et
al., 1990).
El ensayo se llevó a cabo a 25ºC en una placa de
cultivo de tejido de 96 pocillos de fondo plano de Costar
(Cambridge, MA) con un volumen de incubación final de 120 \mul. La
mezcla de incubación contenía: tampón Hepes 25 mM (pH, 7,1), KCl 25
mM, D-glucosa 5 mM, ATP 1mM, NAD 1,8 mM, MgCl_{2}
2 mM, sorbitol-6-fosfato 1 \muM,
ditiotreitol 1 mM, fármaco a ensayar o DMSO 10%, G6PDH 1,8
unidades/ml, y GK (ver a continuación). Todos los reactivos
orgánicos eran de pureza >98%, y eran de Boehringer Mannheim a
excepción de la D-glucosa y el Hepes que eran de
Sigma Chemical Co, St Louis, MO. Los compuestos a ensayar se
disolvieron en DMSO y se añadieron a la mezcla de incubación menos
GST-GK en un volumen de 12 \mul para dar una
concentración final de DMSO del 10%. Esta mezcla se preincubó en la
cámara de temperatura controlada de un espectrofotómetro de
microplacas SPECTRAmax 250 (Molecular Devices Corporation,
Sunnyvale, CA) durante 10 minutos para permitir el equilibrado de la
temperatura y a continuación la reacción se inició por adición de 20
\mul de GST-GK.
Después de la adición del enzima, se monitorizó
el incremento en la densidad óptica (DO) a 340 nm durante un período
de incubación de 10 minutos como medida de la actividad GK. Se
añadió suficiente GST-GK como para producir un
incremento en la DO_{340} de 0,08 a 0,1 unidades durante el
período de incubación de 10 minutos en pocillos que contenían DMSO
10%, pero no compuesto a ensayar. Experimentos preliminares
establecieron que la reacción de la GK era lineal durante ese
período de tiempo incluso en presencia de activadores que producían
un incremento de 5 veces en la actividad GK. La actividad GK en los
pocillos control se comparó con la actividad en los pocillos que
contenían activadores de la GK a ensayar, y se calculó la
concentración de activador que producía un incremento del 50% en la
actividad de la GK, esto es se calculó la SC_{1,5}. Todos los
compuestos de fórmula I descritos en los Ejemplos de síntesis tenían
una SC_{1,5} menor o igual a 30 \muM.
Los comprimidos que contienen los siguientes
ingredientes se pueden fabricar mediante un método convencional:
| Ingredientes | mg por comprimido |
| Compuesto de fórmula(I) | 10,0-100,0 |
| Lactosa | 125,0 |
| Almidón de maíz | 75,0 |
| Talco | 4,0 |
| Estearato Magnésico | 1,0 |
Las cápsulas que contienen los siguientes
ingredientes se pueden fabricar mediante un método convencional:
| Ingredientes | mg por cápsula |
| Compuesto de fórmula(I) | 25,0 |
| Lactosa | 150,0 |
| Almidón de maíz | 20,0 |
| Talco | 5,0 |
Claims (26)
1. Una amida seleccionada del grupo consistente
en un compuesto de fórmula
en
donde
- X
- es -O- o -S(O)_{2}-;
R
\hskip0,5cmes un anillo heteroaromático, unido a través de un átomo de carbono del anillo, que contiene de 5 a 6 miembros con de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo consistente en oxígeno, azufre o nitrógeno, arilo que contiene 6 ó 10 átomos de carbono en el anillo, arilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono en el anillo fundido con un anillo heteroaromático que contiene 5 ó 6 miembros del anillo con 1 ó 2 heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo consistente en nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo cicloheteroalquilo saturado de 5 ó 6 miembros, que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo consistente en oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo cicloalquilo que tiene 5 ó 6 átomos de carbono; R^{1} es un anillo cicloalquilo con 5 ó 6 átomos de carbono;
- R^{2}
- es
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} --- NHR^{3},
\hskip0,5cmo
un anillo heteroaromático de 5 ó 6
miembros unido a través de un átomo de carbono del anillo al grupo
amida mostrado, cuyo anillo heteroaromático contiene de 1 a 3
heteroátomos seleccionados del grupo consistente en oxígeno, azufre
y nitrógeno, siendo un primer heteroátomo un nitrógeno que es
adyacente al átomo de carbono enlazante del anillo, siendo dicho
anillo heteroaromático no sustituido o
mono-sustituido en una posición en un átomo de
carbono del anillo que no sea la adyacente a dicho átomo de carbono
enlazante con un sustituyente seleccionado del grupo consistente en
alquilo
C_{1-7},
-(CH_{2})_{n}-OR^{6},
---
(CH_{2})_{n} ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- OR^{7},
\hskip0,5cmo
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} ---
OR^{8};- n
- es 0, 1, 2, 3 ó 4;
z e y
\hskip0,2cmson independientemente 0 ó 1;
- *
- denota el centro del átomo de carbono asimétrico;
- R^{3}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-7} o
---
(CH_{2})_{p} ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---
OR^{7};R^{6}, R^{7} y R^{8} son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1-7}; y
- p
- es un número entero de 0 a 5;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
2. La amida de la reivindicación 1 en donde dicho
compuesto es
en donde *, y, z, X, R y R^{1}
son tal como se han definido en la reivindicación 1;
y
R^{4}
\hskip0,5cmes un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros unido a través de un átomo de carbono del anillo al grupo amida mostrado, cuyo anillo heteroaromático contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo consistente en oxígeno, azufre y nitrógeno, siendo un primer heteroátomo un nitrógeno que es adyacente al átomo de carbono enlazante del anillo, siendo dicho anillo heteroaromático no sustituido o mono-sustituido en una posición en un átomo de carbono del anillo que no sea la adyacente a dicho átomo de carbono enlazante con un un sustituyente seleccionado del grupo consistente en alquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{n}-OR^{6},-(CH_{2})_{n}-C(O)OR^{7}, o -C(O)-C(O)OR^{8}; en donde n, R^{6}, R^{7} y R^{8} son tal como se han definido en la reivindicación 1.
3. La amida de la reivindicación 2 en donde
R^{4} es tiazolilo o piridilo unido a través de un átomo de
carbono del anillo al grupo amida mostrado, con el átomo de
nitrógeno siendo adyacente al átomo de carbono enlazante, siendo
dicho tiazolilo o piridilo no sustituido o
mono-sustituido en una posición en un átomo de
carbono del anillo que no sea la adyacente a dicho átomo de carbono
enlazante con un sustituyente seleccionado del grupo consistente en
alquilo C_{1-7},
-(CH_{2})_{n}-OR^{6},
-(CH_{2})_{n}-C(O)OR^{7},
o -C(O)-C(O)OR^{8}; en donde
n, R^{6}, R^{7} y R^{8} son tal como se han definido en la
reivindicación 1.
4. La amida de la reivindicación 1 en donde dicho
compuesto es
en donde *, y, z, X, R. R^{1} y
R^{3} son tal como se han definido en la reivindicación
1.
5. La amida de la reivindicación 2 en donde
R^{3} es hidrógeno o inferior C_{1-7}.
6. La amida de cualquiera de las reivindicaciones
de 1 a 5 en donde R^{1} es ciclopentilo.
7. La amida de cualquiera de las reivindicaciones
de 1 a 6 en donde R es fenilo o naftilo.
8. La amida de cualquiera de las reivindicaciones
de 1 a 6 en donde R es un anillo heteroaromático, unido por un átomo
de carbono del anillo, que contiene de 5 a 6 miembros con de 1 a 2
heteroátomos seleccionados del grupo consistente en oxígeno, azufre
o nitrógeno.
9. La amida de la reivindicación 8, en donde R es
tienilo, piridilo o imidazolilo.
10. La amida de cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 6 en donde R es fenilo o naftilo fundido con
un anillo heteroaromático que contiene 5 ó 6 miembros con 1 ó 2
heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo consistente en
nitrógeno, oxígeno o azufre.
11. La amida de la reivindicación 10, en donde R
es indolilo.
12. La amida de cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 6 en donde R es un anillo cicloheteroalquilo
de 5 ó 6 miembros, que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados
del grupo consistente en oxígeno, azufre y nitrógeno.
13. La amida de la reivindicación 12, en donde R
es morfolino.
14. La amida de cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 6 en donde R es ciclopentilo o
ciclohexilo.
15. La amida de cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 14 en donde X es -SO_{2}-.
16. La amida de cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 14 en donde X es -O-.
17. La amida de cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 16 en donde z es 0.
18. La amida de cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 16 en donde z es 1.
19. La amida de cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 18 en donde n es 0, 1 ó 2.
20. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 19 en donde X es -O- o
-S(O)_{2}-; R es un anillo heteroaromático, unido a
través de un átomo de carbono del anillo, que contiene de 5 a 6
miembros, con de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de azufre o
nitrógeno, arilo que contiene 6 ó 10 átomos de carbono en el anillo,
arilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono en el anillo fundido
con un anillo heteroaromático que contiene 5 miembros con 1 átomo de
nitrógeno en el anillo; o un anillo cicloheteroalquilo saturado de 6
miembros, que contiene 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno y
nitrógeno; o un anillo cicloalquilo que tiene 5 ó 6 átomos de
carbono; R^{1} es un anillo cicloalquilo con 5 átomos de carbono;
R^{2} es-C(O)-NHR^{3}, un
anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros unido a través de un átomo
de carbono del anillo al grupo amida mostrado, cuyo anillo
heteroaromático contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de azufre
y nitrógeno con un primer heteroátomo siendo nitrógeno que es
adyacente al átomo de carbono enlazante del anillo, siendo dicho
anillo heteroaromático no sustituido o
mono-sustituido en una posición en un átomo de
carbono del anillo que no sea la adyacente a dicho átomo de carbono
enlazante con un sustituyente seleccionado del grupo consistente en
alquilo inferior,
-(CH_{2})_{n}-OR^{6},
-(CH_{2})_{n}-C(O)OR^{7},
o -C(O)-C(O)OR^{8}; n es 0,
1 ó 2; z e y son independientemente 0 ó 1, * denota el centro del
átomo de carbono asimétrico; R^{3} es hidrógeno o alquilo
C_{1-7}; R^{6} es hidrógeno; R^{7} es
hidrógeno o alquilo inferior; y R^{8} es alquilo
C_{1-7}.
21. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 20 seleccionado del grupo consistente
en:
2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida,
(2R)-2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-naftalen-1-il-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
Éster metílico del ácido
[2-(2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionilamino)-tiazol-4-il]-acético,
Éster etílico del ácido
[2-(2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionilamino)-tiazol-4-il]-acético,
Éster etílico del ácido
2-(2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionilamino)-tiazol-4-carboxílico,
Éster metílico del ácido
2-(2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionilamino)-tiazol-4-carboxílico,
Éster metílico del ácido
{2-[3-ciclopentil-2-(4-naftalen-1-il-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-il}-acético,
Éster etílico del ácido
{2-[3-ciclopentil-2-(4-naftalen-1-il-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-il}-acético,
Éster metílico del ácido
2-[3-ciclopentil-2-(4-naftalen-1-il-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico,
Éster etílico del ácido
2-(2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionilamino)-tiazol-4-il]-oxo-acético,
2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-N-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-propionamida,
2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-N-[4-(2-hidroxietil)-tiazol-2-il]-propionamida,
3-ciclopentil-N-[4-(2-hidroxietil)-tiazol-2-il]-2-(4-naftalen-1-il-fenil)-propionamida,
3-ciclopentil-N-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-2-(4-naftalen-1-il-fenil)-propionamida,
2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-naftalen-1-il-fenil)-N-piridin-2-il-propionamida,
Éster metílico del ácido
6-(2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionilamino)-nicotínico,
Ácido
6-(2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionilamino)-nicotínico,
2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-N-(5-hidroximetil-piridin-2-il)-propionamida,
Ácido
6-[3-ciclopentil-2-(4-naftalen-1-il-fenil)-propionilamino]-nicotínico,
Éster metílico del ácido
6-[3-ciclopentil-2-(4-naftalen-1-il-fenil)-propionilamino]-nicotínico,
3-ciclopentil-N-(5-hidroximetil-piridin-2-il)-2-(4-naftalen-1-il-fenil)-propionamida,
3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-(4-tiofen-2-il-fenil)-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-piridin-3-il-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-piridin-4-il-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-N-piridin-2-il-2-(4-piridin-4-il-fenil)-propionamida,
3-ciclopentil-N-piridin-2-il-2-(4-piridin-3-il-fenil)-propionamida,
3-ciclopentil-2-[4-(1H-indol-5-il)-fenil]-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-morfolin-4-il-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(4-benciloxi-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-fenoxi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-(4-fenoxi-fenil)-N-piridin-2-il-propionamida,
Éster etílico del ácido
{2-[3-ciclopentil-2-(4-fenoxi-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-il}-acético,
3-ciclopentil-N-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-2-(4-fenoxi-fenil)-propionamida,
Éster metílico del ácido
2-[3-ciclopentil-2-(4-fenoxi-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico,
3-ciclopentil-N-[4-(2-hidroxi-etil)-tiazol-2-il]-2-(4-fenoxi-fenil)-propionamida,
Ácido
{2-[3-ciclopentil-2-(4-fenoxi-fenil)-propionil-amino]-tiazol-4-il}-acético,
Éster metílico del ácido
{2-[3-ciclopentil-2-(4-fenoxi-fenil)-propionilamino]-tiazol-4-il}-acético,
3-ciclopentil-N-(S-metil-piridin-2-il)-2-(4-fenoxi-fenil)-propionamida,
Éster metílico del ácido
6-[3-ciclopentil-2-(4-fenoxi-fenil)-propionilamino]-nicotínico,
Ácido
6-[3-ciclopentil-2-(4-fenoxi-fenil)-propionil-amino]-nicotínico,
3-ciclopentil-N-(5-hidroximetil-piridin-2-il)-2-(4-fenoxi-fenil)-propionamida,
2-(4-bencensulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(4-ciclopentansulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida,
2-(4-ciclohexansulfonil-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida,
3-ciclopentil-2-[4-(1H-imidazol-2-sulfonil)-fenil]-N-tiazol-2-il-propionamida,
(2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionil)-urea,
1-(2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionil)-3-metil-urea,
1-[3-ciclopentil-2-(4-naftalen-1-il-fenil)-propionil]-3-metil-urea,
1-[3-ciclopentil-2-(4-piridin-3-il-fenil)-propionil]-3-metil-urea,
1-{3-ciclopentil-2-[4-(1H-indol-S-il)-fenil]-propionil}-3-metil-urea,
1-[3-ciclopentil-2-(4-morfolin-4-il-fenil)-propionil]-3-metil-urea,
1-[2-(4-ciclohexansulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-3-metil-urea,
y
1-[3-ciclopentil-2-(4-fenoxi-fenil)-propionil]-3-metil-urea.
22. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 21 y un
vehículo y/o adyuvante aceptable farmacéuticamente.
23. Un proceso para la preparación de una
composición farmacéutica de la reivindicación 22 que comprende
combinar un compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 21 con un vehículo y/o un adyuvante
farmacéuticamente aceptable.
24. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones de 1 a 21 para su uso como sustancia activa
terapéutica.
25. El uso de los compuestos de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 21 para el tratamiento o
prevención de la diabetes tipo II.
26. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, cuyo
proceso comprende:
- (a)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula
- en donde R y R^{1} son tal como se han definido en la reivindicación 1;
con un compuesto de fórmula
R^{3}-NH-C(O)-NH_{2}
\hskip0,5cmo
\hskip0,5cmR^{3}N=C=O
en donde R^{3} es tal como se ha
definido en la reivindicación
1;
para dar un compuesto de fórmula
I-A1
- en donde R, R^{1} y R^{3} son tal como se han definido en la reivindicación 1; o
- (b)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula
- en donde R y R^{1} son tal como se han definido en la reivindicación 1; con un compuesto de la fórmula
R^{4}-NH_{2}
- en donde R^{4} es tal como se ha definido en la reivindicación 1;
para dar un compuesto de fórmula
I-B1
- en donde R, R^{1} y R^{4} son tal como se han definido en la reivindicación 1; o
- (c)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula
- en donde R y R^{1} son tal como se han definido en la reivindicación 1;
con un compuesto de fórmula
R^{4}-NH_{2}
- en donde R^{4} es tal como se ha definido en la reivindicación 1;
para dar un compuesto de fórmula
I-C1
- en donde R, R^{1} y R^{4} son tal com se han definido en la reivindicación 1; o
- (d)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula
- en donde R y R^{1} están definidos en la reivindicación 1;
con un compuesto de fórmula
R^{3}-NH-C(O)-NH_{2}
\hskip0,5cmo
\hskip0,5cmR^{3}N=C=O
- en donde R^{3} es tal como se ha definido en la reivindicación 1;
para dar un compuesto de fórmula
I-C2
- en donde R, R^{1} y R^{3} son tal como se han definido en la reivindicación 1; o
- (e)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula
- en donde R y R^{1} son tal como se han definido en la reivindicación 1;
con un compuesto de fórmula
R^{3}-NH-C(O)-NH_{2}
\hskip0,5cmo
\hskip0,5cmR^{3}N=C=O
- en donde R^{3} es tal como se ha definido en la reivindicación 1;
para dar un compuesto de la fórmula
I-D1
- en donde R, R^{1} y R^{3} son tal como se han definido en la reivindicación 1; o
- (f)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula
- en donde R y R^{1} están definidos en la reivindicación 1;
con un compuesto de fórmula
R^{4}-NH_{2}
- en donde R^{4} es tal como se ha definido en la reivindicación 1;
para dar un compuesto de fórmula
I-D2
- en donde R, R^{1} y R^{4} son tal como se han definido en la reivindicación 1; o
- (g)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula
- en donde y, R y R^{1} son tal como se han definido en la reivindicación 1;
con un compuesto de fórmula
R^{4}-NH_{2}
- en donde R^{4} es tal como se ha definido en la reivindicación 1;
para dar un compuesto de fórmula
I-E2
- en donde y, R, R^{1} y R^{4} son tal como se han definido en la reivindicación 1; o
- (h)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula
- en donde y, R y R^{1} son tal como se han definido en la reivindicación 1;
con un compuesto de fórmula
R^{3}-NH-C(O)-NH_{2}
\hskip0,5cmo
\hskip0,5cmR^{3}N=C=O
- en donde R^{3} es tal como se ha definido en la reivindicación 1;
para dar un compuesto de fórmula
I-E1
- en donde y, R, R^{1} y R^{3} son tal como se han definido en la reivindicación 1.
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