ES2248309T3 - Activadores de glucoquinasa conteniendo hidantoina. - Google Patents
Activadores de glucoquinasa conteniendo hidantoina.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula: (Fórmula I) en donde R1 es un anillo heterocíclico aromático de cinco o seis miembros que tiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre el nitrógeno, oxígeno y azufre, el cual anillo está sin substituir o está substituido con halo, amino, hidroxilamino, nitro, ciano, sulfonamido, alquilo inferior, perfluoro alquilo inferior, alquilo inferior tio, perfluoro-alquilo inferior tio, alquilo inferior sulfonilo, perfluoro-alquilo inferior sulfonilo, alquilo inferior sulfinilo, ó -(R5)n-C(O)-OR6; R2 es un anillo cicloalquilo que contiene de 5 a 7 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, alquilo inferior, un anillo cicloalquilo que contiene de 5 a 7 átomos de carbono, arilo sin substituir, arilo substituido con halo o hidroxilo, o un anillo heterocíclico aromático sin substituir, de cinco o seis miembros, que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; R4 es hidrógeno, alquilo inferior ó R3 y R4 juntamente con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo cicloalquilo que contiene de 5 a 7 átomos de carbono; R5 es -C(O)- ó alquilo inferior; R6 es alquilo inferior.
Description
Activadores de glucoquinasa conteniendo
hidantoina.
La glucoquinasa (GK) es una de las cuatro
hexoquinasas encontradas en los mamíferos [Colowick, S.P., en The
Enzymes ("Las enzimas"), vol. 9 (ed. P. Boyer) Academic Press,
Nueva York, NY, páginas 1-48, 1973]. Las
hexoquinasas catalizan el primer paso del metabolismo de la
glucosa, es decir, la conversión de la glucosa en
glucosa-6-fosfato. La glucoquinasa
tiene una distribución celular limitada, encontrándose
principalmente en las células \beta-pancreáticas y
en las células parenquimáticas del hígado. Además, la GK es una
encima que controla la velocidad del metabolismo de la glucosa en
estos dos tipos de células que se sabe que juegan unos papeles
críticos en la homeostasis de la glucosa por todo el cuerpo
[Chipkin, S.R., Kelly, K.L., y Ruderman, N.B. en Joslin's Diabetes
("Diabetes de Joslin") (eds. C.R. Khan y G.C., Wier), Lea y
Febiger, Filadelfia, PA, páginas 97-115,1994]. La
concentración de glucosa a la cual la GC demuestra una actividad
mitad de la máxima es aproximadamente la de 8 mM. Las otras tres
hexoquinasas están saturadas con glucosa a concentraciones mucho
menores (< 1 mM). Por lo tanto, el flujo de glucosa a través de
la ruta GK aumenta cuando la concentración de glucosa en la sangre
aumenta desde el estado de ayunas (5 mM) hasta los niveles
posprandiales (\approx 10-15 mM) después de una
comida que contiene hidratos de carbono [Printz, R.G., Magnuson,
M.A., y Granner, D.K. en Ann. Rev. Nutrition, vol. 13 (R.E. Olson,
D.M. Bier, y D.B. McCormick eds.), Annual Review, Inc., Palo Alto,
CA, páginas 463-496, 1993]. Estos descubrimientos
han contribuido desde hace una década a la hipótesis de que la GK
funciona como un sensor de la glucosa en las células \beta y los
hepatocitos (Meglasson, M.D. y Matschinsky, F.M. Amer. J. Physiol.
246, E1-E13, 1984). En los últimos años, los
estudios realizados en animales transgénicos han confirmado que la
GK juega en verdad un papel crítico en la homeostasis de la glucosa
por todo el cuerpo. Los animales que no expresan la GK mueren a los
pocos días del nacimiento con una diabetes severa, mientras que los
animales que sobreexpresan la GK tienen una mayor tolerancia a la
glucosa (grupo, A., Hultgren, B., Ryan, A. y col., Cell
83, 69-78, 1995; Ferrie, T., Riu, E. Bosch,
F. y col., FASEB J., 10, 1213-1218,
1996). Un aumento en la exposición a la glucosa es copulado a
través de la GK de las células \beta para aumentar la secreción
de insulina, y en los hepatocitos para aumentar la deposición de
glucógeno y quizás para disminuir la producción de
glucosa.
glucosa.
El descubrimiento de que el tipo II de diabetes
al comienzo de la madurez de los jóvenes (MODY-2)
está causada por la pérdida de mutaciones de función en el gen de
la GK, sugiere que la GK funciona también como un sensor de la
glucosa en los humanos (Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. y col.,
Biochem. J. 309, 167-173, 1995). La
evidencia adicional de que la GK juega un importante papel en la
regulación del metabolismo de la glucosa en los humanos, fue
proporcionada por la identificación de pacientes que expresan una
forma mutante de la GK con una actividad enzimática aumentada.
Estos pacientes, presentan una hipoglucemia en ayunas asociada con
un nivel inapropiadamente elevado de insulina en plasma (Glaser,
B., Kesavan, P., Heyman, M. y col., New England J. Med.
338, 226-230, 1998). Mientras que en la
mayoría de pacientes con diabetes del tipo II no se encuentran
mutaciones del gen de la GK, los compuestos que activan la GK y por
lo tanto aumentan la sensibilidad del sistema sensor de la GK, serán
todavía útiles en el tratamiento de la hiperglucemia característica
de todas las diabetes del tipo II. Los activadores de la
glucoquinasa aumentarán el flujo de metabolismo de la glucosa en
las células \beta y en los hepatocitos, la cual será copulada
para aumentar la secreción de insulina. Estos agentes serían de
utilidad para el tratamiento de la diabetes del
tipo II.
tipo II.
Esta invención proporciona un compuesto que
comprende una hidantoína substituida, de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R_{1} es un anillo heterocíclico aromático de
cinco o seis miembros que tiene de uno a tres heteroátomos
seleccionados entre el nitrógeno, oxígeno y azufre, el cual anillo
está sin substituir o está substituido con halo, amino,
hidroxilamino, nitro, ciano, sulfonamido, alquilo inferior,
perfluoro-alquilo inferior, alquilo inferior tio,
perfluoro-alquilo inferior tio, alquilo inferior
sulfonilo, perfluoro-alquilo inferior sulfonilo,
alquilo inferior sulfinilo, ó
-(R_{5})_{n}-C(O)-OR_{6};
R_{2} es un anillo cicloalquilo que contiene de
5 a 7 átomos de carbono;
R_{3} es hidrógeno, alquilo inferior, un anillo
cicloalquilo que contiene de 5 a 7 átomos de carbono, arilo sin
substituir, arilo substituido con halo o hidroxilo, o un anillo
heterocíclico aromático sin substituir, de cinco o seis miembros,
que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre nitrógeno,
oxígeno y azufre;
R_{4} es hidrógeno, alquilo inferior ó R_{3}
y R_{4} juntamente con el átomo de carbono al cual están unidos,
forman un anillo cicloalquilo que contiene de 5 a 7 átomos de
carbono;
R_{5} es -C(O)- ó alquilo inferior;
R_{6} es alquilo inferior;
n es 0 ó 1; * y ** significan cada uno un centro
asimétrico.
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Se ha descubierto que los compuestos de fórmula I
son activadores de la glucoquinasa. Los activadores de la
glucoquinasa son de utilidad porque aumentan la secreción de la
insulina en el tratamiento de la diabetes del tipo II. Por lo tanto
los compuestos de esta invención son de utilidad para aumentar la
secreción de insulina a la vista de su actividad como activadores de
la glucoquinasa.
La presente invención se refiere también a una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y
una carga farmacéuticamente aceptable y/o un coadyuvante. Además,
la presente invención se refiere al empleo de dichos compuestos
como substancias terapéuticamente activas así como también a su
empleo para la preparación de medicamentos para el tratamiento o
profilaxis de la diabetes del tipo II. La presente invención se
refiere además a los procedimientos para la preparación de los
compuestos de fórmula I. Además, la presente invención se refiere a
un método para el tratamiento profiláctico o terapéutico de la
diabetes del tipo II, el cual método comprende la administración de
un compuesto de fórmula I a un ser humano o a un animal.
Con más detalle, esta invención va dirigida a los
compuestos de la fórmula I de más arriba. La invención va
particularmente dirigida a los compuestos siguientes, en donde:
R_{2} y R_{3} son ambos, ciclohexilo, ó
R_{3}, cuando es alquilo inferior, es metilo,
etilo, propilo o butilo, ó
R_{4} cuando es alquilo inferior, es metilo o
etilo (especialmente compuestos en donde R_{3} y R_{4} están
así definidos), ó
R_{1} cuando está substituido, está substituido
con halo, alquilo inferior ó
-(R_{5})_{n}-C(O)-OR_{6},
o compuestos en donde se cumplen dos cualquiera, o más, o todas,
estas condiciones. Para cualquier compuesto de esta invención en
donde R_{1}, R_{2} ó R_{3} no está especificada, se prefiere
que la variable sea como se describe en este parágrafo.
Ciertos compuestos preferidos de fórmula I
incluyen un compuesto en donde R_{1} es tiazolilo substituido o
sin substituir (compuesto A). Entre las versiones del compuesto A
están aquellos compuestos en donde R_{1} es tiazolilo substituido
con halo, alquilo inferior, o
-(R_{5})_{n}-C(O)-OR_{6},
y especialmente con
-(R_{5})_{n}-C(O)-OR_{6}
(compuesto A-1). En el compuesto
A-1, se prefiere que R_{2} sea ciclopentilo o
ciclohexilo. También se prefiere que R_{3} sea ciclopentilo o
ciclohexilo. Se prefiere que R_{4} sea hidrógeno. Es especialmente
preferido que R_{2} y R_{3} sean ciclo-
hexilo.
hexilo.
En las versiones preferidas del compuesto
A-1, R_{2} y R_{3} son ciclopentilo o
ciclohexilo, y R_{4} es hidrógeno (compuesto
A-1a). En una versión del compuesto
A-1a, n es 0 (p. ej., el tiazolilo es substituido
con -C(O)-OR_{6}). Ejemplos de estos
compuestos son:
Éster metílico del ácido
(S,S)-2-[[3-ciclohexil-2-[4-(ciclohexil)metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]propanoil]amino]tiazol-4-carboxílico.
Éster metílico del ácido
(S,S)-2-[[2-[4-(ciclohexil)metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-3-ciclopentilpropanoil]amino]tiazol-4-carboxílico.
Éster metílico del ácido
(S,S)-2-[[3-ciclopentil-2-[4-(ciclopentil)metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]propanoil]amino]tiazol-4-carboxílico.
Éster metílico del ácido
(S,S)-2-[[3-ciclohexil-2-[4-(ciclopentil)metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]propanoil]amino]tiazol-4-carboxílico.
En esta clase de compuestos, R_{2} y R_{3}
pueden ser ambos ciclohexilo, por ejemplo el éster metílico del
ácido
(S,S)-2-[[3-ciclohexil-2-[4-(ciclohexil)metil-2,5-dioxoimidazo-lin-1-il]propanoil]amino]tiazol-4-carboxílico.
En otra versión del compuesto
A-1a, R_{5} es -C(O)- o alquilo inferior
(p. ej., el tiazolilo está substituido con
-C(O)-C(O)-OR_{6} ó
-alquilo
inferior-C(O)-OR_{6}).
Además, en estos compuestos, R_{2} y R_{3} pueden ser
ciclohexilo. Ejemplos de estos compuestos son:
Éster etílico del ácido
(S,S)-[2-[[3-ciclohexil-2-[4-(ciclohexil)metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]propanoil]amino]tiazol-4-il]oxoacético,
y
Éster etílico del ácido
(S,S)-[2-[[3-ciclohexil-2-[4-(ciclohexil)metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]propanoil]amino]tiazol-4-il]acético.
En otra versión del compuesto A1, R_{2} es
ciclopentilo o ciclohexilo (compuesto A-1b). En una
versión del compuesto A-1b, R_{3} es fenilo
substituido o sin substituir, y R_{4} es hidrógeno. Ejemplos de
estos compuestos son:
Éster metílico del ácido
(S,S)-2-[[2-(4-bencil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-3-ciclohexilpropanoil]amino]tiazol-4-carboxílico.
Éster metílico del ácido
2-[[(S)-2-[(R)-4-(4-cloroben-cil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-3-ciclohexilpropanoil]amino]tiazol-4-carboxílico.
Éster metílico del ácido
(S,S)-2-[[3-ciclohexil-2-[2,5-dioxo-4-(4-hidroxibencil)imidazolidin-1-il]propanoil]amino]tiazol-4-carboxílico.
Éster metílico del ácido
(S,S)-2-[[3-ciclohexil-2-[2,5-dioxo-4-(3-hidroxibencil)imidazolidin-1-il]propanoil]amino]tiazol-4-carboxílico,
y
Éster metílico del ácido
2-[[(S)-3-ciclohexil-2-[(R,S)-2,5-dioxo-4-(4-fluorobencil)imidazolidin-1-il]propanoil]amino]tiazol-4-carboxílico.
En otra versión del compuesto
A-1b, por lo menos uno de R_{3} y R_{4} son
alquilo inferior.
Ejemplos de estos compuestos son:
Éster metílico del ácido
(S)-2-[[3-ciclohexil-2-(4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)propanoil]amino]tiazol-4-carboxílico,
y
Éster metílico del ácido
2-[[(S)-3-ciclohexil-2-[(R)-2,5-dioxo-4-propilimidazolidin-1-il]propanoil]amino]tiazol-4-carboxílico.
Todavía en otra versión del compuesto
A-1b, R_{3} es naftilo y R_{4} es hidrógeno. Un
ejemplo de dicho compuesto es éster metílico del ácido
(S,S)-2-[[3-ciclohexil-2-[2,5-di-oxo-4-(naftalen-2-il]metilimidazolidion-1-il]propanoil]amino]tiazol-4-carboxílico.
En otra versión del compuesto
A-1b, R_{3} y R_{4} juntamente con los átomos de
carbono a los cuales están unidos, forman un anillo cicloalquilo
conteniendo de 5 a 7 átomos de carbono. Un ejemplo de este compuesto
es el éster metílico del ácido
(S)-2-[[3-ciclohexil-2-(2,4-dioxo-1,3-diazaespiro[4,4]non-3-il)propanoil]amino]tiazol-4-carboxí-
lico.
lico.
Y en otra versión del compuesto
A-1b, R_{3} es un anillo heterociclo aromático de
cinco o seis miembros sin substituir, que tiene uno o dos
heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Un
ejemplo de dicho compuesto es el éster metílico del ácido
(S,S)-2-[[3-ciclohexil-2-[2,
5-dioxo-4-(tiofen-2-il)metilimidozolidin-1-il]propanoil]
amino]tiazol-4-carboxílico.
En otra versión del compuesto A (un compuesto de
fórmula I en donde R_{1} es tiazolilo substituido o sin
substituir), R_{1} es tiazolilo sin substituir (compuesto
A-2). Se prefiere que el R_{2} y R_{3} sean
ciclohexilo y R_{4} sea hidrógeno. Un ejemplo de este compuesto
A-2 es la
(S,S)-3-ciclohexil-2-[4-(ciclohexil)metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-N-(tiazol-2-il)propanamida.
En otros compuestos preferidos de fórmula I,
R_{1} es piridina substituida o sin substituir (compuesto B). Se
prefiere que R_{2} sea ciclopentilo o ciclohexilo, especialmente
ciclohexilo. Se prefiere también que R_{3} sea ciclopentilo o
ciclohexilo, especialmente ciclohexilo. Se prefiere que R_{4} se
hidrógeno.
En una versión del compuesto B, R_{2} es
ciclohexilo. En dicho compuesto en donde R_{2} es ciclohexilo, se
prefiere que R_{3} sea ciclohexilo y R_{4} sea hidrógeno
(compuesto B-1).
En una versión del compuesto B-1,
R_{1} es piridina substituida. De preferencia, la piridina está
substituida con
-(R_{5})_{n}
-C(O)-OR_{6} especialmente cuando n es 0 y R_{6} es alquilo inferior, tal como metilo (p. ej., metoxicarbonilo). Ejemplos de dichos compuestos son:
-C(O)-OR_{6} especialmente cuando n es 0 y R_{6} es alquilo inferior, tal como metilo (p. ej., metoxicarbonilo). Ejemplos de dichos compuestos son:
(S,S)-3-ciclohexil-2-[4-(ciclohexil)metil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)propanamida.
Éster metílico del ácido
(S,S)-6-[[3-ciclohexil-2-[4-(ciclohexil)metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]propanoil]amino]nicotínico,
y
(S,S)-N-(5-cloropiridin-2-il)-3-ciclohexil-2-[4-(ciclohexil)metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]propanamida.
En otra versión del compuesto
B-1, R_{1} es piridina sin substituir. Un ejemplo
de dicho compuesto es el
(S,S)-3-ciclohexil-2-[4-(ciclohexil)metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-N-(piridin-2-il)propanamida.
En el compuesto de fórmula I, el "*" y
"**" significan los dos centros asimétricos separados. Se
prefiere el enantiómero (S) en la posición señalizada con "**".
Sin embargo, los compuestos de esta invención pueden ser (R)(R)
puros, (S)(S) puros, (R)(S) puros, (S)(R) puros, o cualquier mezcla
de enantiómeros puros.
Como se emplea a lo largo de esta solicitud, a no
ser que se especifique otra cosa, el término "alquilo inferior"
incluye tanto los grupos alquilo de cadena recta y cadena ramificada
que tienen de 1 a 6 ó 1 a 7 átomos de carbono, tales como metilo,
etilo, propilo, isopropilo, de preferencia metilo y etilo. A no ser
que se especifique otra cosa, propilo se considera que incluye las
dos formas de propilo (p. ej., isopropilo,
n-propilo), y butilo se considera que incluye todas
las formas de butilo (p. ej., isobutilo, n-butilo,
terc-butilo). Se prefiere que R_{3} sea metilo,
etilo, propilo o butilo. Para R_{4} se prefiere que sea metilo o
etilo.
El término "anillo cicloalquilo" puede
significar un anillo de cinco a siete átomos de carbono,
especialmente ciclopentilo, ciclohexilo, ciclobutilo y ciclopropilo.
Los grupos cicloalquilo más preferidos contienen de 5 a 6 átomos de
carbono, p. ej., ciclopentilo y ciclohexilo, y ciclohexilo es el más
preferido. Así pues, en una versión de la presente invención, por
ejemplo, el radical cicloalquilo R_{2} es ciclopentilo o
ciclohexilo. En otra versión, el radical cicloalquilo R_{2} es
ciclopentilo. Todavía en otra versión, el radical cicloalquilo
R_{2} es ciclohexilo.
Como se emplea aquí,
"perfluoro-alquilo inferior" significa
cualquier grupo alquilo inferior en donde todos los hidrógenos del
grupo alquilo inferior están substituidos o reemplazados con flúor.
Entre los grupos perfluoro-alquilo inferior están el
trifluorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, etc.
Como se emplea aquí "alquilo inferior tio"
significa un grupo alquilo inferior como se ha definido más arriba
en donde un grupo tio está unido al resto de la molécula.
Análogamente "perfluoro-alquilo inferior" tio
significa un grupo perfluoro-alquilo inferior como
se ha definido más arriba en donde un grupo tio está unido al resto
de la molécula. Como se emplea aquí, "alquilo inferior
sulfonilo" ó "alquilo inferior sulfinilo" significa un grupo
alquilo inferior como se ha definido más arriba en donde un grupo
sulfonilo o sulfinilo está unido al resto de la molécula.
Análogamente "perfluoro-alquilo inferior
sulfonilo" significa un grupo perfluoro-alquilo
inferior como se ha definido más arriba en donde un grupo sulfonilo
está unido al resto de la molécula.
Cuando R_{3} y R_{4} juntamente con el átomo
de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo que
contiene de cinco a siete átomos de carbono, éste incluye el átomo
de carbono del anillo y el metileno que engarza el átomo de carbono
del anillo y el R_{4}, de forma que si R_{3} y R_{4} son cada
uno metileno, se forma un ciclobutilo. Si R_{3} es metileno y
R_{4} es etileno, se forma un ciclopentilo, etc. De preferencia,
el anillo de cicloalquilo formado por R_{3} y R_{4} juntamente
con el átomo de carbono al que están unidos es ciclopentilo.
Como se emplean aquí, los términos
"halógeno" ó "halo" a no ser que se especifique otra cosa,
significan los cuatro halógenos, es decir, flúor, cloro, bromo y
yodo.
R_{1} es, y R_{3} puede ser, cualquier anillo
heterocíclico aromático de cinco o seis miembros, que contiene de
uno a tres, de preferencia de uno a dos, heteroátomos, seleccionados
del grupo que consiste en azufre, oxígeno o nitrógeno. Cualquier
anillo heterocíclico aromático de cinco o seis miembros puede
emplearse de acuerdo con esta invención. Entre los anillos
preferidos para R_{1} están el tiazol y la piridina (especialmente
la piridina), y un anillo preferido para el R_{3} es el tiofeno.
R_{1} y R_{3} cuando R_{3} es un anillo heterocíclico, está
conectado al resto de la molécula de fórmula I a través de un átomo
de carbono del anillo. Los radicales R_{1} de más arriba, como por
ejemplo tiazolilo o piridilo, pueden estar substituidos
opcionalmente sobre un átomo de carbono del anillo, con halo, amino,
hidroxilamino, nitro, ciano, sulfonamido, alquilo inferior,
perfluoro alquilo inferior, alquilo inferior tio,
perfluoro-alquilo inferior tio, alquilo inferior
sulfonilo, perfluoro-alquilo inferior sulfonilo,
alquilo inferior sulfinilo, ó
-(R_{5})_{n}-C(O)-OR_{6},
en donde n, R_{5} y R_{6} son como se ha definido en la fórmula
I de más arriba. Los substituyentes preferidos de un radical
tiazolilo R_{1} son substituyentes de fórmula
-(R_{5})_{n}-C(O)-OR_{6}
en donde n, R_{5} y R_{6} son como se ha definido en la fórmula
I de más arriba. Los substituyentes preferidos de un radical
piridilo R_{1} son halo, alquilo inferior ó
-(R_{5})_{n}-C(O)-OR_{6}
en donde n, R_{5} y R_{6} son como se ha definido en la fórmula
I de más arriba, R_{1} es de preferencia monosubstituido, pero
puede ser di o trisubstituido. Un substituyente preferido,
especialmente para la piridina es alcoxilo inferior (de preferencia
metoxi)carbonilo.
Como se emplea aquí, el término "arilo"
significa un anillo hidrocarburo aromático que tiene seis o diez
átomos de carbono tales como el fenilo o naftilo.
Los radicales R_{3} preferidos se seleccionan a
partir de hidrógeno, alquilo inferior, ciclopentilo, ciclohexilo,
fenilo, naftilo, tiofenilo, fenilo substituido con halo o fenilo
substituido con hidroxilo. En una versión, R_{3} es hidrógeno o
alquilo inferior. En otra versión R_{3} es ciclopentilo o
ciclohexilo. Todavía en otra versión R_{3} es tiofenilo. Todavía
en otra versión R_{3} es naftilo. Todavía en otra versión, R_{3}
es fenilo opcionalmente substituido con halo o hidroxilo. De
preferencia, los radicales R_{4} son hidrógeno y alquilo
inferior. En una versión, R_{5} es -C(O)-. En otra versión
R_{5} es alquilo inferior. En una versión, n es 0. En otra
versión, n es 1.
Los compuestos preferidos de acuerdo con la
presente invención son aquellos en los que R_{1} es tiazolilo o
piridilo sin substituir; o tiazolilo o piridilo substituido con
halo, alquilo inferior o
-(R_{5})_{n}-C(O)-OR_{6};
R_{2} es ciclopentilo o ciclohexilo; R_{3} es hidrógeno,
alquilo inferior, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo,
tiofenilo, fenilo substituido con halo o fenilo substituido con
hidroxilo; R_{4} es hidrógeno, alquilo inferior, ó R_{3} y
R_{4} juntamente con el átomo de carbono al cual están ambos
unidos forman un anillo ciclopentilo; R_{5} es -C(O)- ó
alquilo inferior; R_{6} es alquilo inferior; y n es 0 ó 1.
Compuestos especialmente preferidos de acuerdo
con la presente invención son:
Éster metílico del ácido
(S,S)-2-[[2-[4-(ciclohexil)metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-3-ciclopentilpropanoil]amino]tiazol-4-carboxílico,
Éster metílico del ácido
(S,S)-2-[[3-ciclopentil-2-[4-(ciclopentil)metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]propanoil]amino]tiazol-4-carboxílico,
Éster metílico del ácido
(S,S)-2-[[3-ciclohexil-2-[4-(ciclopentil)metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]propanoil]amino]tiazol-4-carboxílico,
Éster metílico del ácido
(S,S)-2-[[3-ciclohexil-2-[4-(ciclohexil)metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]propanoil]amino]tiazol-4-carboxílico,
Éster etílico del ácido
(S,S)-2-[[3-ciclohexil-2-[4-(ciclohexil)metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]propanoil]amino]tiazol-4-il]oxoacético,
Éster etílico del ácido
(S,S)-[2-[[3-ciclohexil-2-[4-(ciclohexil)metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]propanoil]amino]tiazol-4-il]acético,
Éster metílico del ácido
(S,S)-2-[[2-(4-bencil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-3-ciclohexilpropanoil]amino]tiazol-4-carboxílico,
Éster metílico del ácido
2-[[(S)-2-[(R)-4-(4-cloroben-cil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-3-ciclohexilpropanoil]amino]tiazol-4-carboxílico,
Éster metílico del ácido
(S,S)-2-[[3-ciclohexil-2-[2,5-dioxo-4-(4-hidroxibencil)imidazolidin-1-il]propanoil]amino]tiazol-4-carboxílico,
Éster metílico del ácido
(S,S)-2-[[3-ciclohexil-2-[2,5-dioxo-4-(3-hidroxibencil)imidazolidin-1-il]propanoil]amino]tiazol-4-carboxílico,
Éster metílico del ácido
2-[[(S)-3-ciclohexil-2-[(R,S)-2,5-dioxo-4-(4-fluorobencil)imidazolidin-1-il]propanoil]amino]tiazol-4-carboxílico,
Éster metílico del ácido
(S)-2-[[3-ciclohexil-2-(4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)propanoil]amino]tiazol-4-carboxílico,
Éster metílico del ácido
2-[[(S)-3-ciclohexil-2-[(R)-2,5-dioxo-4-propilimidazolidin-1-il]propanoil]amino]tiazol-4-carboxílico,
Éster metílico del ácido
(S,S)-2-[[3-ciclohexil-2-[2,5-dioxo-4-(naftalen-2-il)metilimidazolidin-1-il]propanoil]amino]tiazol-4-carboxílico,
Éster metílico del ácido
(S)-2-[[3-ciclohexil-2-(2,4-dioxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-3-il)propanoil]amino]tiazol-4-carboxílico,
Éster metílico del ácido
(S,S)-2-[[3-ciclohexil-2-[2,5-dioxo-4-(tiofen-2-il)metilimidazolidin-1-il]propanoil]
amino]tiazol-4-carboxílico,
(S,S)-3-ciclohexil-2-[4-(ciclohexil)metil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-N-(tiazol-2-il)propanamida,
Éster metílico del ácido
(S,S)-6-[[3-ciclohexil-2-[4-(ciclohexil)metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]propanoil]amino]nicotínico,
(S,S)-3-ciclohexil-2-[4-(ciclohexil)metil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)propanamida,
(S,S)-N-(5-cloropiridin-2-il)-3-ciclohexil-2-[4-(ciclohexil)metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]propanamida,
y
(S,S)-3-ciclohexil-2-[4-(ciclohexil)metil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-N-(piridin-2-il)propanamida.
Los compuestos de esta invención pueden obtenerse
mediante los esquemas de reacción que figuran más adelante.
El término "resina" designa cualquier resina
polímera convencional que tenga las características adecuadas para
poder ser empleada en la síntesis de péptidos en fase sólida. Una
resina con las características convenientes es inerte, físicamente
estable, insoluble en los disolventes inorgánicos, y funciona como
un engarce lábil en unas condiciones químicas conocidas. Se
prefieren las resinas de poliestireno que tienen engarces
funcionales químicamente lábiles, tales como las resinas de tritilo
y especialmente las resinas Wang.
El término "grupo de protección de amino"
designa cualquier grupo convencional de protección de amino que
puede escindirse para proporcionar el grupo amino libre. Los grupos
de protección preferidos son los grupos de protección de amino
convencionales, utilizados en la síntesis de los péptidos.
Especialmente preferidos son aquellos grupos de protección de amino,
que son escindibles mediante un tratamiento con aminas dialquílicas
secundarias. Un grupo de protección de amino particularmente
preferido es el
9H-fluoren-9-ilmetoxi
carbamato.
"Ortogonal" es el término empleado para
describir la afinidad entre el grupo protector de amino y la resina.
La resina y el grupo protector de amino deben ser compatibles, en el
sentido de que la unión resina-péptido y el grupo
protector de amino no debe ser lábil en las mismas condiciones.
Durante la síntesis de un compuesto dado, uno debe ser capaz de
escindir los grupos de protección de amino fuera del compuesto,
mientras que deja el compuesto unido a la resina. En otras palabras,
las condiciones bajo las cuales el grupo protector amino sale del
compuesto no deberían ocasionar también que el compuesto abandonara
la resina. Se prefiere que el grupo de protección del amino sea
escindible en condiciones básicas o débilmente ácidas, debido a que
las resinas tipo Wang preferidas son escindibles bajo condiciones
fuertemente ácidas (p. ej., aproximadamente pH 0 hasta
aproximadamente pH 1). Una persona experta es capaz de determinar
fácilmente las condiciones necesarias para seleccionar la
combinación: grupo ortogonal de protección de amino - resina.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" como se emplea aquí comprende cualquier sal tanto con
ácidos inorgánicos como orgánicos, farmacéuticamente aceptables
tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico,
ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico,
ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico,
ácido metansulfónico, ácido para-toluen sulfónico, y
similares. El término " sales farmacéuticamente aceptables"
incluye también cualquier sal con una base farmacéuticamente
aceptable, tal como sales de amina, sales de trialquilaminas y
similares. Estas sales pueden obtenerse muy fácilmente por los
expertos en la especialidad, empleando técnicas estándar.
De acuerdo con esta invención, los compuestos de
fórmula I se obtienen mediante los siguientes esquemas de reacción.
Cualquier compuesto de fórmula I puede obtenerse como se indica en
el esquema de reacción 1. Los compuestos de fórmula
I-A se obtienen como se indica en el esquema de
reacción 2. El esquema de reacción 3 muestra como se obtiene el
ácido
N-Fmoc-aminotiazol-4-carboxílico,
el cual es el compuesto 3 del esquema 2 en donde PG es el grupo
protector Fmoc.
\newpage
Esquema de reacción
1
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4} son como se ha descrito previamente, y PG_{1} y PG_{2}
son grupos protectores de amina, que pueden o pueden no ser
equivalentes, que son eliminables en condiciones compatibles con la
unión
engarce-O.
\newpage
Esquema de reacción
2
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{2}, R_{3}, R_{4}
y R_{6} son como se ha descrito previamente y PG, PG_{1} y
PG_{2} son grupos de protección de amina los cuales pueden o
pueden no ser equivalentes, que son eliminables en condiciones
compatibles con la unión engarce-O, y cuando el
anillo A representa un anillo heteroaromático de cinco o seis
miembros, con uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre
nitrógeno, oxígeno o
azufre.
\newpage
Esquema de reacción
3
La síntesis de los compuestos de esta invención
puede efectuarse mediante un procedimiento en el que cada amino-
ácido de la secuencia deseada se añade uno cada vez en sucesión a
otro aminoácido o radical del mismo, o mediante un procedimiento en
el que primeramente se sintetizan convencionalmente fragmentos de
péptido con la secuencia de aminoácidos deseada y a continuación se
condensan para proporcionar el compuesto.
Estos procedimientos convencionales para la
síntesis de los nuevos compuestos de la presente invención
comprenden por ejemplo cualquier método de síntesis depéptidos en
fase sólida. En este método, la síntesis de los nuevos compuestos
puede efectuarse incorporando secuencialmente los radicales
aminoácidos deseados uno cada vez dentro de la cadena creciente de
péptido de acuerdo con los principios generales de los métodos de
fase sólida [Merrifield, R. B., J. Amer. Chem. Soc.
1963, 85, 2149-2154; Barany y col.,
The Peptides, Analysis, Synthesis and Biology ("Los péptidos,
análisis, síntesis y biología"), vol. 2, Gross, E. y Meienhofer,
J., Eds. Academic Press 1-284 (1980); Bunin, B.,
Combinatorial Index ("Indice combinatorio"), Academic Press
(1998)].
Es común a las síntesis químicas de péptidos la
protección de los grupos reactivos de cadenas laterales de varias
partes de aminoácidos, con grupos de protección adecuados, los
cuales evitarán que ocurra una reacción química en aquel sitio hasta
que el grupo protector se elimine al final. Igualmente es también
común, la protección del grupo alfa amino de un aminoácido o
fragmento mientras que la molécula reacciona en el grupo carboxilo,
seguido de la eliminación selectiva del grupo protector del alfa
amino permitiendo que una subsiguiente reacción tenga lugar en aquel
sitio. Mientras que los grupos de protección específicos se
mencionan más adelante con respecto al método de síntesis en fase
sólida, debe notarse que cada aminoácido puede protegerse mediante
cualquier grupo protector convencional empleado para el
correspondiente aminoácido en la síntesis en fase disuelta.
Por ejemplo, los grupos alfa amino pueden ser
protegidos mediante un grupo protector adecuado seleccionado entre
grupos aromáticos de protección tipo uretano, tales como el
benciloxicarbonilo (Z) y benciloxicarbonilo substituido, tal como el
p-clorobenciloxicarbonilo,
p-nitrobenciloxi-carbonilo,
p-bromobenciloxicarbonilo,
p-bifenil-isopropoxi-carbonilo,
9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) y
p-metoxi-benciloxicarbonilo (Moz);
grupos de protección alifáticos tipo uretano, tales como el
t-butiloxicarbonilo (Boc),
di-isopropilmetoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, y
aliloxicarbonilo. En el presente caso, Fmoc es el más preferido para
la protección alfa amino. Los grupos guanidino pueden protegerse
mediante un grupo de protección adecuado seleccionado entre nitro,
p-toluensulfonilo (Tos), Z,
pentametilcromanosulfonilo (Pmc), adamantiloxicarbonilo, y Boc. Pmc
es el más preferido para la arginina (Arg).
Los disolventes diclorometano, dimetilformamida
(DMF) y N-metilpirrolidinona y tolueno pueden
adquirirse en Fisher o Burdick y Jackson y pueden emplearse sin
ninguna destilación adicional. El ácido trifluoroacético se adquirió
en Halocarbon o Fluka y se empleó sin posterior purificación. La
diisopropilcarbodiimida y la diisopropiletilamina (DIPEA) se
adquirió en Fluka o Aldrich y se empleó sin posterior purificación.
1-hidroxibenzotriazol (HOBT) puede adquirirse en
Sigma Chemical Co. y emplearse sin posterior purificación. Los
aminoácidos protegidos, a no ser que se especifique otra cosa, son
generalmente de preferencia, de la configuración L, y pueden
adquirirse comercialmente en Bachem, Advanced ChemTech o Neosystem.
Dichos aminoácidos pueden también sintetizarse químicamente
empleando cualquiera de los varios métodos bien conocidos de la
síntesis de los aminoácidos. La configuración de los aminoácidos 5 y
7 empleados para preparar un compuesto dado de esta invención,
determinará la configuración de las posiciones ** y *
respectivamente de la fórmula I. Por lo tanto, es útil seleccionar
la configuración del aminoácido con la configuración final deseada
pensada. Los aminoácidos L tienen la configuración absoluta (S) y
los aminoácidos D tienen la configuración absoluta (R).
Los compuestos de esta invención pueden
prepararse empleando la síntesis en fase sólida siguiendo los
principios y métodos generales descritos por Merrifield o por Buin,
aunque pueden emplearse otras síntesis químicas equivalentes
conocidas en la especialidad, como se ha mencionado anteriormente.
La síntesis en fase sólida se empieza a partir del extremo terminal
C del péptido por copulación de un aminoácido
N-protegido con una resina adecuada. Dicho material
de partida puede prepararse uniendo un aminoácido
N-protegido mediante una unión éster a una resina de
alcohol p-benzoiloxibencilo (Wang), o mediante una
unión amino entre un eslabón Fmoc, tal como el ácido
p-[R,S)-\alpha-[1-(9H-fluoren-9-il)-metoxiformamido]-2,4-dimetiloxibencil]-fenoxiacético
(eslabón Rink), y una resina de bencidrilamina (BHA). La preparación
de la resina de hidroximetilo es bien conocida en la especialidad.
Los soportes de resina Wang pueden adquirirse comercialmente y se
emplean generalmente cuando el péptido deseado que va a
sintetizarse, tiene un éster o una amida substituida en el término
C. Para formar el aminoácido unido a la resina de partida, se activa
un aminoácido N-protegido con Fmoc, mediante la
formación de un anhídrido mezcla el cual a su vez copula con la
resina de hidroximetilo mediante un enlace éster. Se emplean varios
reactivos para formar anhídridos mezcla en los cuales el grupo
carbonilo originario del aminoácido C-terminal se
activa de preferencia para el ataque nucleofílico mediante los
radicales hidroximetilo en la resina Wang, mediante efectos bien
electrónicos, o bien efectos estéricos. Por ejemplo, los compuestos
apropiados empleados en la formación de los anhídridos mezcla son el
cloruro de trimetilacetilo, cloruro de
2,6-diclorobenzoil, y el cloruro de
2,4,6-tricloroben-zoilo, de
preferencia el cloruro de 2,6-diclorobenzoilo.
Los aminoácidos o miméticos se copulan a
continuación sobre la resina Wang empleando la forma protegida con
Fmoc del aminoácido o mimético, con 2-5 equivalentes
de aminoácido y un reactivo de copulación adecuado. Después de cada
copulación, la resina puede lavarse y secarse al vacío. La carga del
aminoácido sobre la resina puede determinarse mediante análisis de
aminoácidos de un alícuota de la resina de
Fmoc-aminoácido, o mediante la determinación de los
grupos Fmoc mediante análisis UV.
Las resinas se emplean durante uno o dos ciclos
para añadir aminoácidos secuencialmente. En cada ciclo, el grupo
protector Fmoc del terminal N, se elimina en condiciones básicas a
partir del aminoácido unido a la resina. Una amina secundaria tal
como la piperidina, piperazina o morfolina, de preferencias
piperidina (20-40% v/v) en un disolvente inerte, por
ejemplo N,N-dimetilformamida, es particularmente
útil para este propósito, Después de la eliminación del grupo
protector del alfa amino, los subsiguientes aminoácidos protegidos
se copulan por pasos en el orden deseado para obtener un péptido
protegido con N-Fmoc - resina. Los reactivos de
activación empleados para la copulación de los aminoácidos en la
síntesis de fase sólida de los péptidos, son bien conocidos en la
especialidad. Por ejemplo, los reactivos de copulación apropiados
para tales síntesis son el hexafluorofosfato de
[(benzotriazol)-1-il)oxi]tris
(dimetilamino)fosfonio (BOP), el hexafluorofosfato de
[(benzotriazol-1-il)oxi]tris(pirrolidino)-fosfonio
(PyBOP), el hexafluorofosfato de
O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HBTU), y la diisopropilcarbodiimida (DIC), de preferencia el HBTU
y la DIC. Pueden utilizarse otros agentes de activación como los
descritos por Barany y Merrifield [The Peptides ("Los
Péptidos"), vol 2, J. Meienhofer, ed., Academic Press, 1979, pp
1-284]. Las copulaciones se efectúan
convenientemente en un disolvente inerte, tal como la
N,N-dimetilformamida o la
N-metilpirrolidinona, de preferencia la
N-metilpirrolidinona, opcionalmente en presencia de
una substancia que minimiza la racemización y aumenta la velocidad
de la reacción. Entre tales substancias están el
1-hidroxibenzotriazol (HOBT),
3,4-dihidro-3-hidro-xi-4-oxo-1,2,3-benzotriazina
(HOOBT),
1-hidroxi-7-azabenzo-triazol
(HOAT), y N-hidroxisuccinimida (HOSu). En el caso
presente, se prefiere el HOBT.
El protocolo para un ciclo típico de copulación
es como sigue (método B):
| Paso | \hskip1cmReactivo | Tiempo |
| 1 | Piperidina 20%/DMF | 30 minutos |
| 2 | DMF | 3 x 30 segundos |
| 3 | Metanol | 3 x 30 segundos |
| 4 | Diclorometano | 3 x 30 segundos |
| 5 | Copulación | durante la noche |
| 6 | DMF | 3 x 30 segundos |
| 7 | Metanol | 3 x 30 segundos |
| 8 | Diclorometano | 3 x 30 segundos |
Los disolventes para todos los lavados y
copulaciones pueden medirse en volúmenes de, por ejemplo,
10-20 ml/g de resinas. Las reacciones de copulación
durante la síntesis puede monotorizarse mediante ensayos tales como
el análisis de ninhidrina de Kaiser, para determinar la progresión
del proceso [Kaiser y col., Anal. Biochem. 1970,
34, 595-598].
Cuando el número previsto de unidades de
aminoácido han sido unidos a la resina, el grupo Fmoc protector del
terminal N puede ser escindido empleando los pasos
1-4 del método B y la amina desprotegida se hace
reaccionar con fosgeno o un equivalente al fosgeno para formar un
isocianato. El reactivo de elección en esta transformación es el
cloroformiato de triclorometilo (difosgeno). La reacción se efectúa
en un disolvente inerte, por ejemplo diclorometano, en presencia de
un receptor de protones. Cuando se calienta una suspensión del
isocianato unido a la resina, tiene lugar la ciclación, en donde la
parte de isocianato se condensa con el nitrógeno del grupo amida
vecino, para formar un anillo de
2,5-dioxoimidazolidina.
Los compuestos pueden ser escindidos de la resina
mediante el procedimiento siguiente, condiciones que eliminan
también otros grupos de protección si están presentes. Las resinas
del péptido se agitan en una mezcla (1:1) de ácido trifluoroacético
en diclorometano, opcionalmente en presencia de un catión fijador,
por ejemplo etanoditiol, sulfuro de dimetilo, anisol o
trietilsilano, a temperatura ambiente durante 60 minutos. La
solución de escisión puede filtrarse para dejarla exenta de resina,
concentrarse hasta sequedad, y a continuación emplearse el producto
por sí mismo en subsiguientes transformaciones como se muestra en el
esquema de reacción 1 y el esquema de reacción 2.
Los compuestos de fórmula 1 pueden prepararse
mediante los métodos indicados en el esquema de reacción 1 y el
esquema de reacción 2. El esquema de reacción 2 es un procedimiento
general que puede emplearse para preparar todos los compuestos
comprendidos por la fórmula 1, pero en el caso presente, es
particularmente de utilidad en la preparación de compuestos en donde
R_{1} puede variar, mientras que R_{2} y R_{3} están limitados
a cicloalquilo y R_{4} es hidrógeno. El esquema de reacción 1 se
emplea en la preparación de compuestos de fórmula
I-A.
En el esquema de reacción 2, un aminoácido
protegido en N, 3, (ver el esquema de reacción 3) se convierte en un
anhídrido mezcla por tratamiento con cloruro de
2,6-diclo-robenzoilo en presencia de
la resina Wang 2 y un receptor de protones, tal como la
trietilamina, diisopropiletilamina o piridina, de preferencia
piridina para obtener el aminoácido unido a la resina, de la
estructura 4. La reacción se efectúa convenientemente en un
disolvente inerte, por ejemplo N,N-dimetilformamida
o N-metilpirrolidinona, de preferencia
N-metilpirrolidinona, desde cero grados a
temperatura ambiente, lo más conveniente a temperatura ambiente. La
conversión de 4 en el compuesto de estructura 6 unido a la resina
puede efectuarse empleando el protocolo indicado en el método B. Así
pues, después de la desprotección de N del aminoácido unido a la
resina, de estructura 4 con piperidina en
N,N-dimetilformamida, el producto se acila a
continuación con el aminoácido protegido en N^{\alpha} de
estructura 5 en presencia de diisopropilcarbodiimida y HOBT en
N-metil-pirrolidona. La
desprotección y N-acilación se efectúa a una
temperatura entre aproximadamente cero grados y aproximadamente
temperatura ambiente, de preferencia a aproximadamente temperatura
ambiente. Empleando el ciclo de copulación descrito más arriba para
la conversión de 4 en 6 los aminoácidos protegidos en N^{\alpha}
de estructura 7 se incorporan en el compuesto unido a la resina, de
estructura 6. Estos compuestos de estructura 6 son desprotegidos
secuencialmente con piperidina en
N,N-dimetilformamida y a continuación se copula con
compuestos de estructura 7 en presencia de diisopropilcarbodiimida y
1-hidroxibenzotriazol en
N-metil-pirrolidinona a una
temperatura entre aproximadamente cero grados y aproximadamente la
temperatura ambiente, de preferencia aproximadamente a la
temperatura ambiente para conseguir los compuestos unidos a una
resina, de estructura 8.
El grupo de protección PG_{2} del término N, en
los compuestos de estructura 8, se eliminó por tratamiento con una
base de amina secundaria, de preferencia piperidina en un disolvente
inerte (de preferencia la N,N-dimetilformamida) y a
continuación se hizo reaccionar con fosgeno o un reactivo
equivalente del fosgeno, para obtener finalmente una secuencia de
dos pasos, las 2,5-dioxoimidazolidinas de estructura
10. La reacción para dar el intermediario isocianato 9, se efectúa
convenientemente empleando el cloroformiato de triclorometilo
(difosgeno) en un disolvente inerte, por ejemplo un hidrocarburo
halogenado en presencia de un receptor de protones, por ejemplo,
piridina, trietilamina o diisopropil-etilamina, de
preferencia diisopropiletilamina a una temperatura entre
aproximadamente cero grados y aproximadamente la temperatura
ambiente, de preferencia a aproximadamente la temperatura ambiente.
La ciclación inducida térmicamente de los isocianatos
intermediarios, se realiza calentando una suspensión de los
isocianatos unidos a la resina, de estructura 9 en un disolvente
inerte, por ejemplo tolueno, a una temperatura entre 50ºC y la
temperatura de reflujo de la mezcla, de preferencia a
aproximadamente 70ºC para dar los compuestos unidos a la resina, de
estructura 10.
La escisión del radical peptídico montado 10 a
partir del soporte sólido para dar los ácidos de estructura 11 se
logra agitando una suspensión de 10 en un ácido fuerte, por ejemplo
ácido metanosulfónico, ácido fluorhídrico o ácido trifluoroacético,
de preferencia ácido trifluoroacético opcionalmente en presencia de
un fijador de cationes y un codisolvente inerte, por ejemplo
diclorometano. La reacción se lleva a cabo a una temperatura entre
aproximadamente cero grados y aproximadamente temperatura ambiente,
de preferencia, aproximadamente a temperatura ambiente.
Para completar la síntesis, el ácido de
estructura 11 se hace reaccionar con un alcohol (R_{6}OH) para
formar el éster 1. La esterificación puede efectuarse empleando
muchos de los métodos bien conocidos por aquellos medio expertos en
el campo de la química orgánica. La conversión se efectúa
convenientemente empleando un reactivo de copulación, por ejemplo
una de muchas carbodiimidas útiles de preferencia solubles en agua,
la
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida,
opcionalmente usando R_{6}OH ó una mezcla de R_{6}OH y un
codisolvente inerte, p. ej., diclorometano, como medio para la
reacción. La reacción tiene lugar a una temperatura entre
aproximadamente cero grados y aproximadamente la temperatura
ambiente, de preferencia aproximadamente la temperatura
ambiente.
De forma similar, el esquema de reacción 1, los
aminoácidos protegidos en el N^{\alpha} de estructura 5 se
convierten en un anhídrido mezcla por tratamiento con cloruro de
2,6-diclorobenzoilo en presencia de una resina Wang
2 y un receptor de protones tal como la trietilamina,
diisopropiletilamina o piridina, de preferencia piridina para dar el
aminoácido unido a la resina, de estructura 12. La reacción se
efectúa convenientemente en un disolvente inerte por ejemplo la
N,N-dimetilformamida o
N-metilpirrolidinona, de preferencia la
N-metilpirrolidinona, de cero grados a temperatura
ambiente, lo mas conveniente a temperatura ambiente. La conversión
de 12 al compuesto unido a la resina, de estructura 13, puede
lograrse empleando el protocolo indicado en el método B. Así pues,
después de la desprotección del N del aminoácido unido a la resina,
de estructura 12, con piperidina en
N,N-dimetilformamida, el producto se acila a
continuación con el aminoácido protegido en N^{\alpha}, de
estructura 7, en presencia del diisopropilcarbodiimida y HOBT en
N-metilpirrolidinona. La desprotección de la
N-acilación se efectúa a una temperatura entre
aproximadamente cero grados y aproximadamente la temperatura
ambiente, de preferencia aproximadamente a la temperatura
ambiente.
El grupo protector PG_{2} del término N en los
compuestos de estructura 13 se eliminó por tratamiento con una base
amina secundaria, de preferencia piperidina en un disolvente inerte,
de preferencia N,N-dimetilformamida y a continuación
se hizo reaccionar con fosgeno o un reactivo equivalente del
fosgeno, para dar finalmente en una secuencia de dos pasos, las
2,5-dioxoimidazolidinas de estructura 15. La
reacción para el intermediario isocianato 14 se efectúa
convenientemente empleando el cloroformiato de triclorometilo
(difosgeno) en un disolvente inerte, por ejemplo, un hidrocarburo
halogenado en presencia de un receptor de protones, por ejemplo,
piridina, trietilamina o diisopropiletilamina, de preferencia
diisopropiletilamina a una temperatura entre aproximadamente cero
grados y aproximadamente la temperatura ambiente, de preferencia
aproximadamente a temperatura ambiente. La ciclación inducida
térmicamente de los isocianatos intermediarios se efectúa calentando
una suspensión de isocianatos unidos a la resina, de estructura 14,
en un disolvente inerte, por ejemplo tolueno, a una temperatura
entre 50ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla, de preferencia
a aproximadamente 70ºC para dar los compuestos unidos a la resina,
de estructura 15.
La escisión del residuo peptídico 15 a partir del
soporte sólido para dar los ácidos de estructura 16 se efectúa
agitando una suspensión de 15 en un ácido fuerte, por ejemplo ácido
metanosulfónico, ácido fluorhídrico o ácido trifluoracético, de
preferencia ácido trifluoroacético opcionalmente en presencia de un
fijador de cationes y un codisolvente inerte, por ejemplo el
diclorometano. La reacción se efectúa convenientemente a una
temperatura entre aproximadamente cero grados y aproximadamente la
temperatura ambiente, de preferencia a aproximadamente la
temperatura ambiente.
La reacción del ácido 16 con
R_{1}-NH_{2} para formar la amida de fórmula 1,
puede efectuarse bajo las condiciones de copulación anteriormente
descritas. El reactivo de copulación preferido en este caso es el
HBTU. La reacción se efectúa en presencia de una base de amina
terciaria, tal como la trietilamina o la diisopropiletilamina, de
preferencia la diisopropiletilamina en un disolvente inerte, por
ejemplo la N,N-dimetilformamida o la
N-metilpirrolidinona, de preferencia la
N-metilpirrolidinona desde cero grados a la
temperatura ambiente, lo más conveniente a la temperatura
ambiente.
El esquema de reacción 3 muestra la preparación
del intermediario, ácido
N-Fmoc-2-aminotiazol-4-carboxílico
3. Inicialmente se hace reaccionar el cloruro de
9-fluorenil-metoxicarbonil (18) con
tiocianato de potasio en un disolvente inerte, de preferencia
acetato de etilo a una temperatura entre cero grados y 5ºC. A
continuación se dejó que la reacción prosiguiera a una temperatura
de cero grados a 40ºC, de preferencia a temperatura ambiente,
obteniéndose el N-Fmoc-tiocianato
(19). El tratamiento de 19 con una solución de amoníaco en un
disolvente inerte, por ejemplo metanol o etanol, de preferencia
metanol a una temperatura de cero grados a la temperatura ambiente,
de preferencia a cero grados, proporcionó la
N-Fmoc-tiourea 20. En el paso final,
la tiourea 20 se hace reaccionar a continuación con ácido
bromopirúvico para formar el tiazol de estructura 3. La reacción se
efectúa convenientemente en un disolvente inerte tal como un éter
cíclico, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, de preferencia
dioxano a una temperatura desde 40ºC hasta las temperatura de
reflujo de la mezcla, de preferencia a aproximadamente 70ºC.
Todos los compuestos de fórmula I que comprenden
los compuestos que figuran en los ejemplos, activaron la
glucoquinasa in vitro mediante el procedimiento del ejemplo
A. De esta forma, aumentaron el flujo del metabolismo de la glucosa
que ocasiona el aumento de la secreción de insulina. En
consecuencia, los compuestos de fórmula I son activadores de la
glucoquinasa, útiles para aumentar la secreción de insulina.
Sobre la base de su capacidad de activar la
glucoquinasa, los compuestos de fórmula I citados más arriba, pueden
emplearse como medicamentos para el tratamiento de la diabetes del
tipo II. Por lo tanto, como se ha mencionado anteriormente, los
medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I son también
objeto de la presente invención, así como un procedimiento para la
elaboración de dichos medicamentos, el cual procedimiento comprende
el empleo de uno o más compuestos de fórmula I, y si se desea, otra
u otras más substancias terapéuticamente valiosas, en una forma de
administración galénica, p. ej., combinando un compuesto de fórmula
I con una carga farmacéuticamente aceptable y/o un coadyuvante.
Las composiciones farmacéuticas pueden
administrarse oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos,
comprimidos lacados, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda,
soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración puede
también efectuarse por vía rectal, por ejemplo empleando
supositorios; por vía local o vía percutánea, por ejemplo empleando
ungüentos, cremas, geles o soluciones; o por vía parenteral, p. ej.,
por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal o
transdérmica, empleando por ejemplo, soluciones inyectables. Además,
la administración puede efectuarse por vía sublingual o como un
aerosol, por ejemplo en forma de un spray. Para la preparación de
comprimidos, comprimidos lacados, grageas o cápsulas de gelatina
dura, los compuestos de la presente invención pueden añadirse y
mezclarse con excipientes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente
inertes. Ejemplos de excipientes adecuados para comprimidos, grageas
o cápsulas de gelatina dura, incluyen lactosa, almidón de maíz o
derivados del mismo, talco o ácido esteárico o sales del mismo.
Excipientes adecuados para el empleo en cápsulas de gelatina blanda
incluyen por ejemplo aceites vegetales, ceras, grasas, polioles
semisólidos o líquidos, etc.; de acuerdo con la naturaleza de los
ingredientes activos puede darse sin embargo el caso de que no se
necesite ningún excipiente en absoluto para las cápsulas de gelatina
blanda. Para la preparación de soluciones y jarabes, los excipientes
que pueden emplearse incluyen por ejemplo el agua, polioles,
sacarosa, azúcar invertido y glucosa. Para soluciones inyectables,
los excipientes que pueden emplearse incluyen por ejemplo agua,
alcoholes, polioles, glicerina, y aceites vegetales. Para los
supositorios y para aplicación local o percutánea, los excipientes
que pueden emplearse incluyen por ejemplo aceites naturales o
endurecidos, ceras, grasas y polioles semisólidos o líquidos. Las
composiciones farmacéuticas pueden también contener agentes
conservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes,
agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes,
odorantes, sales para la variación de la presión osmótica, tampones,
agentes de recubrimiento o antioxidantes. Como se ha mencionado
anteriormente, pueden contener también otros agentes
terapéuticamente valiosos. Es un requisito previo que todos los
coadyuvantes empleados en la elaboración de las preparaciones no
sean tóxicos.
Las formas preferidas de empleo son la
administración por vía intravenosa, intramuscular u oral, siendo la
más preferida, la administración oral. Las dosificaciones a las
cuales los compuestos de fórmula (I) se administran en cantidades
efectivas, dependen de la naturaleza del ingrediente activo
específico, de la edad y requerimientos del paciente y del modo de
aplicación. En general, entran en consideración las dosificaciones
de aproximadamente 1-100 mg/kg de peso corporal por
día.
Esta invención será mejor comprendida a partir de
los siguientes ejemplos, los cuales no tienen otro propósito más que
el de la ilustración y no pretenden limitar la invención definida en
las reivindicaciones que siguen a continuación.
La cromatografía líquida de alta resolución
analítica (HPLC) se efectuó con un sistema
Hewlett-Packard 1090 con un sistema de detección
ultravioleta (UV) a 214 nm empleando una columna ES Industries
C_{18} (30 x 3,2 mm). Las separaciones preparativas con HPLC se
efectuaron empleando un sistema en serie Shimazu VP en conexión con
un detector de espectrómetro de masas Perkin-Elmer
Sciex (PE Sciex 150EX) empleando una columna YMC C_{18} (2 x 5
cm).
A una suspensión de tiocianato de potasio (8,55
g, 88 mmoles) en acetato de etilo (100 ml) enfriada a 0ºC se añadió
gota a gota una solución de cloruro de
9-fluorenilmeto-xicarbonilo (20,7
g, 80 mmoles) en acetato de etilo (100 ml) durante un período de 15
minutos. La suspensión resultante se dejó calentar a temperatura
ambiente durante la noche, agitando. El sólido formado se separó por
filtración y el filtrado se concentró al vacío obteniéndose un
aceite de color naranja. Sin posterior purificación, el aceite se
disolvió en etanol (50 ml) y se trató adicionando gota a gota, una
solución fría de amoníaco en etanol (7N, 91 ml, 637 mmoles). Se
formó un precipitado después de la adición de la solución de
amoníaco. La suspensión se agitó vigorosamente a 0ºC durante 15
minutos y a continuación se separaron los sólidos por filtración, se
lavaron con etanol frío (3 x 20 ml) y se secaron obteniéndose la
N-Fmoc-tio-urea
(16,8 g, 70%) en forma de un sólido de color blancuzco.
EI-HRMS m/e calculado para
C_{16}H_{14}N_{2}O_{2}S (M^{+}) 298,0776, encontrado
298,0770.
Una solución de
N-Fmoc-tiourea (5,96 g, 20 mmoles)
en dioxano (40 ml), se trató con ácido bromopirúvico (3,34 g, 20
mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora,
a continuación los sólidos precipitados se recuperaron mediante
filtración y se lavaron con éter dietílico (3 x 20 ml) obteniéndose
el ácido
N-Fmoc-2-amino-tiazol-4-carboxílico
(7,1 g, 97%) en forma de un sólido de color blanco:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{19}H_{14}N_{2}O_{4}S (M^{+}) 366,0674, encontrado
366,0679.
Paso (i). Una mezcla de ácido
N-Fmoc-2-aminotiazol-4-carboxílico
(6,0 g, 16,5 mmoles), cloruro de
2,6-dicloro-benzoilo (7,9 ml, 55
mmoles) en N-metilpirrolidinona (50 ml), se añadió
a una columnas fritada de polipropileno cargada con resina Wang
(Midwest Bio-Tech, 10 g, 11 mmoles). Después de
agitar la suspensión durante 5 minutos, se añadió piridina (6,2 ml,
77 mmoles) lentamente y la mezcla oscura resultante se agitó durante
la noche a temperatura ambiente. A continuación, se filtró la mezcla
y la resina se lavó con N,N-dimetilformamida (3 x
100 ml), metanol (3 x 100 ml), diclorometano (3 x 100 ml) y se secó
al vacío.
Paso (ii). Al producto de resina del paso
anterior (3 g, 2,31 mmoles) se añadió piperidina al 20% en
N,N-dimetil-formamida (25 ml). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. La mezcla se filtró y la resina se lavó con
N,N-dimetilformamida (3 x 30 ml), metanol (3 x 30
ml), diclorometano(3 x 30 ml). La resina se suspendió a
continuación en N-metilpirrolidinona (10 ml) y se
añadieron
N-Fmoc-3-ciclohexil-L-alanina
(2,7 g, 6,93 mmoles), diisopropilcarbodiimida (1,09 ml, 6,93 mmoles)
y HOBT (0,936 g, 6,93 mmoles). La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante la noche y se filtró. La resina se lavó
con N,N-dimetilformamida (3 x 100 ml), metanol (3 x
100 ml), diclorometano (3 x 100 ml) y se lavó al vacío.
Paso (iii). Al producto de resina del paso
anterior (200 mg, 0,14 mmoles), se añadió piperidina al 20% en
N,N-dimetilformamida (5 ml) y la mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se
filtró y la resina se lavó con N,N-dimetilformamida
(3 x 10 ml), metanol (3 x 10 ml), diclorometano (3 x 10 ml). La
resina se suspendió a continuación en
N-metilpirrolidinona (2 ml), y se añadieron ácido
N-Fmoc-2-amino-2-metilpropanoico
(136 mg, 0,42 mmoles), diisopropilcarbodiimida (65 \mul, 0,42
mmoles) y HOBT (57 mg, 0,42 mmoles). La mezcla resultante se agitó
a temperatura ambiente durante la noche y se filtró. La resina se
lavó con N,N-dimetilformamida (3 x 10 ml), metanol
(3 x 10 ml), diclorometano (3 x 10 ml) y se secó al vacío.
Paso (iv). Al producto del paso anterior (0,14
mmoles), se añadió piperidina al 20% en
N,N-dimetilformamida (5 ml) y la mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se
filtró y la resina se lavó con N,N-dimetilformamida
(3 x 10 ml), metanol (3 x 10 ml), diclorometano (3 x 10 ml). A
continuación se suspendió la resina en diclorometano (2 ml) y se
trató con diisopropiletilamina (73 \mul, 0,42 mmoles). A
continuación, se enfrió la mezcla de reacción a 0ºC y se añadió
difosgeno (50 \mul, 0,42 mmoles) gota a gota. La mezcla resultante
se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas.
La mezcla se filtró y la resina se lavó con diclorometano (3 x 10
ml) y se secó al vacío. A continuación se suspendió la resina en
tolueno (2 ml) y la mezcla de reacción agitada, se calentó a 70ºC
durante 4 horas. La mezcla de resina enfriada se filtró y la resina
se lavó con diclorometano (3 x 10 ml). La escisión del soporte se
efectuó mediante tratamiento con ácido trifluoroacético al 50% en
diclorometano (3 ml) durante 1 hora. La concentración del filtrado
proporcionó un sólido de color pardo.
Paso (v). Sin posterior purificación, el sólido
del paso (iv) se disolvió en metanol (1 ml) y a continuación se
trató con
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(40 mg, 0,21 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante la noche y a continuación se concentró al vacío. El aceite
resultante se trituró con diclorometano/metanol 99/1 (3 x 5 ml) y se
filtró a través de un cartucho de silica gel. El filtrado se
concentró al vacío obteniéndose el éster metílico del ácido
(S)-2-[[3-ciclohexil-2-(4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)propanoil]amino]tiazol-4-carboxílico
(18 mg) en forma de una espuma de color blanco:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{19}H_{26}N_{4}O_{5}S (M^{+}) 423,1702, encontrado
423,1701.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó como se ha descrito en el
ejemplo 3, excepto que la
N-Fmoc-3-ciclohexzil-L-alanina
fue el aminoácido incorporado en el paso (iii) del procedimiento. El
compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color
blanco: EI-HRMS m/e calculado para
C_{24}H_{34}N_{4}O_{5}S (M^{+}) 491,2328, encontrado
491,2323.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó como se ha descrito en el
ejemplo 3, excepto que el
N-Fmoc-3-(naftalen-2-il)-L-alanina
fue el aminoácido incorporado en el paso (iii) del procedimiento.
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color
blanco: EI-HRMS m/e calculado para
C_{28}H_{30}N_{4}O_{5}S (M^{+}) 535,2015, encontrado
535,2035.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó como se ha descrito en el
ejemplo 3, excepto que el
N-Fmoc-3-(4-clorofenil)-D-alanina
fue el aminoácido incorporado en el paso (iii) del procedimiento.
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color
blanco: EI-HRMS m/e calculado para
C_{24}H_{27}N_{4}O_{5}SCl (M^{+}) 519,1469, encontrado
519,1466.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó como se ha descrito en el
ejemplo 3, excepto que el
N-Fmoc-L-tirosina
fue el aminoácido incorporado en el paso (iii) del procedimiento. El
compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color
blanco: EI-HRMS m/e calculado para
C_{24}H_{28}N_{4}O_{6}S (M^{+}) 501,1808, encontrado
501,1815.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó como se ha descrito en el
ejemplo 3, excepto que el
N-Fmoc-1-aminociclopentanocarbo-xílico
fue el aminoácido incorporado en el paso (iii) del procedimiento:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{21}H_{28}N_{4}O_{5}S (M^{+}) 449,1859, encontrado
449,1853.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó como se ha descrito en el
ejemplo 3, excepto que el
N-Fmoc-3-(3-hidroxifenil)-L-alanina
fue el aminoácido incorporado en el paso (iii) del procedimiento:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{24}H_{28}N_{4}O_{6}S (M^{+}) 501,1808, encontrado
501,1816.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó como se ha descrito en el
ejemplo 3, excepto que el aminoácido incorporado en el paso (iii)
del procedimiento, fue la
N-Fmoc-3-(4-fluorofenil)-DL-alanina:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{24}H_{27}N_{4}O_{5}SF (M^{+}) 503,1764, encontrado
503,1776.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó como se ha descrito en el
ejemplo 3, excepto que el aminoácido incorporado en el paso (iii)
del procedimiento, fue la
N-Fmoc-3-(tiofen-2-il)-L-alanina:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{22}H_{26}N_{4}O_{5}S_{2} (M^{+}) 491,1423, encontrado
491,1425.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó como se ha descrito en el
ejemplo 3, excepto que el aminoácido incorporado en el paso (iii)
del procedimiento, fue el ácido
(R)-N-Fmoc-2-aminopentanoi-co:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{20}H_{28}N_{4}O_{5}S (M^{+}) 437,1859, encontrado
437,1850.
El compuesto se preparó como se ha descrito en el
ejemplo 3, excepto que el aminoácido incorporado en el paso (iii)
del procedimiento, fue el
N-Fmoc-L-fenilalanina:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{24}H_{28}N_{4}O_{5}S (M^{+}) 485,1859, encontrado
485,1857.
El compuesto se preparó como se ha descrito en el
ejemplo 3, excepto que el aminoácido incorporado en el paso (iii)
del procedimiento, fue el
N-Fmoc-3-ciclopentil-L-ala-nina:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{23}H_{32}N_{4}O_{5}S (M^{+}) 477,2172, encontrado
477,2170.
El compuesto se preparó como se ha descrito en el
ejemplo 3, excepto que el aminoácido incorporado tanto en el paso
(ii) como en el paso (iii) del procedimiento, fue el
N-Fmoc-3-ciclopentil-L-alanina.
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color
blanco: EI-HRMS m/e calculado para
C_{22}H_{30}N_{4}O_{5}S (M^{+}) 463,2015, encontrado
463,2023.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó como se ha descrito en el
ejemplo 3, excepto que los aminoácidos incorporados en el paso (ii)
y el paso (iii) del procedimiento, fueron respectivamente la
N-Fmoc-3-ciclopentil-L-alanina
y la
N-Fmoc-3-ciclohexil-L-alanina:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{23}H_{32}N_{4}O_{5}S (M^{+}) 477,2172, encontrado
477,2164.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso (i). Una mezcla de
N-Fmoc-3-ciclohexil-L-alanina
(3,47 g, 8,8 mmoles), cloruro de 2,6-diclorobenzoilo
(3,2 ml, 22 mmoles) en N-metilpirrolidinona (20
ml), se añadió a una columna fritada de polipropileno cargada con
resina Wang (Midwest Bio-Tech., 4 g, 4,4 mmoles). La
suspensión se agitó durante 5 minutos, a continuación se añadió
piridina (2,5 ml, 30,8 mmoles) lentamente y la mezcla oscura
resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A
continuación se filtró la mezcla y la resina se lavó con
N,N-dimetilformamida (3 x 30 ml), metanol (3 x 30
ml), diclorometano (3 x 30 ml) y se secó al vacío.
Paso (ii). Al producto de resina del paso (i) se
añadió piperidina al 20% en N,N-dimetilformamida (25
ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
30 minutos. La mezcla se filtró y la resina se lavó con N,
N-dimetilformamida (3 x 30 ml), metanol (3 x 30 ml),
diclorometano (3 x 30 ml). A continuación se suspendió la resina en
N-metilpirrolidinona (10 ml) y se añadió
N-Fmoc-3-ciclo-hexil-L-alanina
(5,2 g, 13,2 mmoles), diisopropilcarbodi-imida (2,1
ml, 13,2 mmoles) y HOBT (1,8 g, 13,2 mmoles). La mezcla resultante
se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se filtró. La
resina se lavó con
N,N-dimetilfor-mamida (3 x 30 ml),
metanol (3 x 30 ml), diclorometano (3 x 30 ml) y se secó al
vacío.
Paso (iii) Al producto de resina del paso (ii)
se añadió piperidina al 20% en N,N-dimetilformamida
(25 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 30 minutos. La mezcla se filtró y la resina se lavó con
N,N-dimetilformamida (3 x 30 ml), metanol (3 x 30
ml), diclorometano (3 x 30 ml). La resina se suspendió a
continuación en diclorometano (20 ml) y se trató con
diisopro-piletilamina (2,3 ml, 13,2 mmoles). La
mezcla de reacción se enfrió a continuación a 0ºC y se añadió
difosgeno (1,6 ml, 13,2 mmoles) gota a gota. La mezcla se dejó
calentar hasta la temperatura ambiente agitando durante 5 horas, a
continuación se filtró y la resina se lavó con diclorometano (3 x 30
ml) y se secó al vacío. A continuación se suspendió la resina en
tolueno (20 ml) y la mezcla agitada se calentó a 70ºC durante 4
horas. La mezcla de resina enfriada se filtró y la resina se lavó
con diclorometano (3 x 30 ml). La escisión a partir del soporte se
efectuó mediante tratamiento con ácido trifluoroacético al 50% en
diclorometano (30 ml) durante 1 hora. La concentración del filtrado
proporcionó un sólido de color pardo. A continuación se purificó
mediante HPLC de fase invertida obteniéndose el ácido
(S,S)-3-ciclohexil-2-[4-(ciclohexil)metil-2,5-dioxoimi-dazolidin-1-il]propanoico
(850 mg) en forma de una espuma de color blanco:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{19}H_{30}N_{2}O_{4} (M^{+}) 350,2205, encontrado
350,2204.
Paso (iv). Una solución del ácido
(S,S)-3-ciclohexil-2-[4-(ciclohexil)metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]propanoico
[paso (iii); 25 mg, 0,071 mmoles)] en
N-metilpirrolidinona (1 ml) se trató con
diisopropiletilamina (19 \mul, 1065 mmoles) y HBTU (29,3 mg, 0,078
mmoles). La mezcla de reacción se trató a continuación con
2-aminotiazol (7,2 mg, 0,071 mmoles) y se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. A continuación, se diluyó la
mezcla de reacción con agua (2 ml) y se extrajo con acetato de etilo
(2 x 3 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron con sulfato de
magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto se
purificó empleando la cromatografía flash (silica gel Merck 60,
230-400 mallas, diclorometano/metanol 99/1)
obteniéndose la
(S,S)-3-ciclohexil-2-[4-(ciclohexil)metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-N-(tiazol-2-il)propanamida
(27 mg, 88%) en forma de una espuma de color blanco:
EI-HRMS m/e calculado para
C_{22}H_{32}N_{4}O_{3}S (M^{+}) 433,2273, encontrado
433,2270.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Empleando las condiciones descritas en el paso
(iv) del ejemplo 17, se condensó el
2-amino-4-tiazolglioxilato
de etilo con el ácido
(S,S)-3-ciclohexil-2-[4-(ciclohexil)
metil-2,5-dioxoimidazolidinil]propanoico
[ejemplo 17, paso (iii)] para dar el compuesto del título en forma
de una espuma incolora. EI-HRMS m/e calculado para
C_{26}H_{36}N_{4}O_{6}S (M^{+}) 533,2434, encontrado
533,2431.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Empleando las condiciones descritas en el paso
(iv) del ejemplo 17, se condensó el
2-amino-4-tiazolacetato
de etilo con el ácido
(S,S)-3-ciclohexil-2-[4-(ciclohexil)me-til-2,5-dioxoimidazolidinil]propanoico
[ejemplo 17, paso (iii)] para dar el compuesto del título en forma
de una espuma incolora. EI-HRMS m/e calculado para
C_{26}H_{38}N_{4}O_{5}S (M^{+}) 519,2641, encontrado
519,2620.
Empleando las condiciones descritas en el paso
(iv) del ejemplo 17, se condensó la
2-amino-5-metilpiridina
con el ácido
(S,S)-3-ciclohexil-2-[4-(ciclohexil)metil-2,5-di-oxoimidazolidinil]propanoico
[ejemplo 17, paso (iii)] para dar el compuesto del título en forma
de una espuma incolora. EI-HRMS m/e calculado para
C_{25}H_{36}N_{4}O_{3} (M^{+}) 441,2866, encontrado
441,2869.
\vskip1.000000\baselineskip
Empleando las condiciones descritas en el paso
(iv) del ejemplo 17, se condensó el
6-aminonicotinato de metilo con el ácido
(S,S)-3-ciclohexil-2-[4-(ciclohexil)metil-2,5-dioxoimidazolidinil]propanoico
[ejemplo 17, paso (iii)] para dar el compuesto del título en forma
de una espuma incolora. EI-HRMS m/e calculado para
C_{26}H_{36}N_{4}O_{5} (M^{+}) 485,2764, encontrado
485,2768.
Empleando las condiciones descritas en el paso
(iv) del ejemplo 17, se condensó la
2-amino-5-cloropiridina
con el ácido
(S,S)-3-ciclohexil-2-[4-(ciclohexil)metil-2,5-di-oxoimidazolidinil]propanoico
[ejemplo 17, paso (iii)] para dar el compuesto del título en forma
de una espuma incolora. EI-HRMS m/e calculado para
C_{24}H_{33}N_{4}O_{3}Cl (M^{+}) 461,2319, encontrado
461,2321.
Empleando las condiciones descritas en el paso
(iv) del ejemplo 17, se condensó la 2-aminopiridina
con el ácido
(S,S)-3-ciclohexil-2-[4-(ciclohexil)metil-2,5-dioxoimida-zolidinil]propanoico
[ejemplo 17, paso (iii)] para dar el compuesto del título en forma
de una espuma incolora. EI-HRMS m/e calculado para
C_{24}H_{34}N_{4}O_{3} (M^{+}) 427,2709, encontrado
427,2706.
Pueden preparase de una manera convencional,
comprimidos que contienen los siguientes ingredientes:
| Ingredientes | mg por comprimido |
| Compuesto de fórmula (I) | 10,0 - 100,0 |
| Lactosa | 125,0 |
| Almidón de maíz | 75,0 |
| Talco | 4,0 |
| Estearato de magnesio | 1,0 |
Pueden prepararse cápsulas de una manera
convencional, que contienen los siguientes ingredientes:
| Ingredientes | mg por cápsula |
| Compuesto de fórmula (I) | 25,0 |
| Lactosa | 150,0 |
| Almidón de maíz | 20,0 |
| Talco | 5,0 |
Ensayo de la glucoquinasa: Se ensayó la
glucoquinasa (GK) por copulación de la producción de
glucosa-6-fosfato a la generación de
NADH con glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa (G6PDH, 0,75-1 k unidades/mg;
Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) a partir de Leuconostoc
mesenteroides como enzima de copulación (esquema 2).
El GK1 de hígado humano recombinante se expresó
en E. coli como una proteína de fusión de glutation
S-transferasa (GST-GT) [Liang, Y.,
Kesavan, P., Wang, L., Niswender, K., Tanizaswa, Y., Permut, M.A.,
Magnuson, M., y Matschinsky, F. M. Efectos variables de la diabetes
iniciada en la madurez de los jóvenes (MODY) asociada con las
mutaciones de la glucoquinasa sobre las interacciones del substrato
y la estabilidad de la enzima. Biochem. J. 309:
167-173, 1995], y se purificó mediante cromatografía
sobre una columna de afinidad glutation-sefarosa 4B,
empleando el procedimiento proporcionado por el fabricante (Amersham
Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ). Estudios anteriores habían
demostrado que las propiedades enzimáticas de la GK nativa y de
GST-GK son esencialmente idénticas (Liang y col.,
1995; Neet, K., Keenan, R.P., y Tippett, P.S. Observación de una
lenta transición cinética de la glucoquinasa monomérica.
Biochemistry 29; 770-777, 1990).
El ensayo se efectuó a 25ºC en una placa para
cultivo de tejidos de 96 pocillos de fondo plano, de Costar
(Cambridge, MA) con un volumen de incubación final de 120 \mul. La
mezcla de incubación contenía: tampón Hepes 25 mM (pH 7,1). KCl 25
mM, D-glucosa 5 mM, ATP 1 mM, NAD 1,8 mM, MgCl_{2}
2 mM, sorbitol-6-fosfato 1 \muM,
ditiotreitol 1 mM, el fármaco de ensayo ó DMSO 10%, G6PDH 1,8
unid./ml, y GK (ver más adelante). Todos los reactivos orgánicos
eran de una pureza > 98% y procedían de Boehringen Mannheim con
excepción de la D-glucosa y el Hepes que procedían
de Sigma Chemical Co., St. Louis, MO. Los compuestos de ensayo se
disolvieron en DMSO y se añadieron a la mezcla de incubación sin el
GST-GK en un volumen de 12 \mul para obtener una
concentración final de DMSO del 10%. Esta mezcla se preincubó en la
cámara de temperatura controlada de un espectrómetro SPECTRAmax 250
de microplacas (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA)
durante 10 minutos para dejar que la temperatura se equilibrara y a
continuación se empezó la reacción mediante la adición de 20 \mul
de GST-GK.
Después de la adición de la enzima, se monitorizó
el aumento de la densidad óptica (OD) a 340 nm durante un período de
incubación de 10 minutos como medida de la actividad GK. Se añadió
suficiente GST-GK para producir un aumento de
OD_{340} de 0,08 a 0,1 unidades durante el período de 10 minutos
de incubación en pocillos que contenían DMSO 10% pero ningún
compuesto de ensayo. Los experimentos preliminares establecieron que
la reacción de la GK fue lineal durante este período de tiempo
incluso en presencia de activadores que produjeron un aumento de 5
veces la actividad de la GK. La actividad GK en los pocillos de
control se comparó con la actividad en los pocillos que contenían
activadores de la GK de ensayo, y se calculó la concentración del
activador que produjo un 50% de aumento en la actividad de la GK, es
decir, la SC_{1,5}.
Todos los compuestos de fórmula I descritos en
los ejemplos de síntesis tuvieron un SC_{1,5} inferior o igual a
30 \muM.
Claims (30)
1. Un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R_{1} es un anillo heterocíclico aromático de
cinco o seis miembros que tiene de uno a tres heteroátomos
seleccionados entre el nitrógeno, oxígeno y azufre, el cual anillo
está sin substituir o está substituido con halo, amino,
hidroxilamino, nitro, ciano, sulfonamido, alquilo inferior,
perfluoro alquilo inferior, alquilo inferior tio,
perfluoro-alquilo inferior tio, alquilo inferior
sulfonilo, perfluoro-alquilo inferior sulfonilo,
alquilo inferior sulfinilo, ó
-(R_{5})_{n}-C(O)-OR_{6};
R_{2} es un anillo cicloalquilo que contiene de
5 a 7 átomos de carbono;
R_{3} es hidrógeno, alquilo inferior, un anillo
cicloalquilo que contiene de 5 a 7 átomos de carbono, arilo sin
substituir, arilo substituido con halo o hidroxilo, o un anillo
heterocíclico aromático sin substituir, de cinco o seis miembros,
que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre nitrógeno,
oxígeno y azufre;
R_{4} es hidrógeno, alquilo inferior ó R_{3}
y R_{4} juntamente con el átomo de carbono al cual están unidos,
forman un anillo cicloalquilo que contiene de 5 a 7 átomos de
carbono;
R_{5} es -C(O)- ó alquilo inferior;
R_{6} es alquilo inferior;
n es 0 ó 1; * y ** significan cada uno un centro
asimétrico;
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde
R_{1} es tiazolilo o piridilo sin substituir; o tiazolilo o
piridilo substituido con halo, amino, hidroxilamino, nitro, ciano,
sulfonamido, alquilo inferior, perfluoro-alquilo
inferior, alquilo inferior tio, perfluoro-alquilo
inferior tio, alquilo inferior sulfonilo,
perfluoro-alquilo inferior sulfonilo, alquilo
inferior sulfinilo, ó
-(R_{5})_{n}-C(O)-OR_{6};
y n, R_{5} y R_{6} son como se ha definido en la reivindicación
1.
3. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2, en donde R_{1} es tiazolilo substituido
con halo, amino, hidroxilamino, nitro, ciano, sulfonamido, alquilo
inferior, perfluoro alquilo inferior, alquilo inferior tio,
perfluoro-alquilo inferior tio, alquilo inferior
sulfonilo, perfluoro-alquilo inferior sulfonilo,
alquilo inferior sulfinilo, ó
-(R_{5})_{n}-C(O)-OR_{6};
y n, R_{5} y R_{6} son como se ha definido en la reivindicación
1.
4. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2, en donde R_{1} es tiazolilo substituido
con
-(R_{5})_{n}-C(O)-OR_{6};
y n, R_{5} y R_{6} son como se ha definido en la reivindicación
1.
5. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2, en donde R_{1} es piridilo substituido
con halo, amino, hidroxilamino, nitro, ciano, sulfonamido, alquilo
inferior, perfluoro alquilo inferior, alquilo inferior tio,
perfluoro-alquilo inferior tio, alquilo inferior
sulfonilo, perfluoro-alquilo inferior sulfonilo,
alquilo inferior sulfinilo, ó
-(R_{5})_{n}-C(O)-OR_{6};
y n, R_{5} y R_{6} son como se ha definido en la reivindicación
1.
6. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2, en donde R_{1} es piridilo substituido
con halo, alquilo inferior ó
-(R_{5})_{n}-C(O)-OR_{6};
y n, R_{5} y R_{6} son como se ha definido en la reivindicación
1.
7. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en donde R_{2} es ciclopentilo o
ciclohexilo.
8. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en donde R_{2} es ciclopentilo.
9. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en donde R_{2} es ciclohexilo.
10. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en donde R_{3} es hidrógeno, alquilo
inferior, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, tiofenilo,
fenilo substituido con halo o fenilo substituido con hidroxilo.
11. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en donde R_{3} es hidrógeno o alquilo
inferior.
12. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en donde R_{3} es ciclopentilo o
ciclohexilo.
13. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en donde R_{3} es tiofenilo.
14. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en donde R_{3} es naftilo.
15. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en donde R_{3} es fenilo opcionalmente
substituido con halo o hidroxilo.
16. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, en donde R_{4} es hidrógeno o alquilo
inferior.
17. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, en donde R_{3} y R_{4} juntamente con
el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo
ciclopentilo.
18. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17, en donde R_{5} es -C(O)-.
19. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17, en donde R_{5} es alquilo inferior.
20. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 19, en donde n es 0.
21. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 19, en donde n es 1.
22. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 21, en donde R_{1} es tiazolilo o piridilo
sin substituir; o tiazolilo o piridilo substituido con halo, alquilo
inferior o
-(R_{5})_{n}-C(O)-OR_{6};
R_{2} es ciclopentilo o ciclohexilo; R_{3} es hidrógeno,
alquilo inferior, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo,
tiofenilo, fenilo substituido con halo o fenilo substituido con
hidroxilo; R_{4} es hidrógeno, alquilo inferior, ó R_{3} y
R_{4} juntamente con el átomo de carbono al cual están ambos
unidos forman un anillo ciclopentilo; R_{5} es -C(O)- ó
alquilo inferior; R_{6} es alquilo inferior; y n es 0 ó 1.
23. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 22, seleccionado del grupo consistente en:
Éster metílico del ácido
(S,S)-2-[[2-[4-(ciclohexil)metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-3-ciclopentilpropanoil]amino]tiazol-4-carboxílico,
Éster metílico del ácido
(S,S)-2-[[3-ciclopentil-2-[4-(ciclopentil)metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]propanoil]amino]tiazol-4-carboxílico,
Éster metílico del ácido
(S,S)-2-[[3-ciclohexil-2-[4-(ciclopentil)metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]propanoil]amino]tiazol-4-carboxílico,
Éster metílico del ácido
(S,S)-2-[[3-ciclohexil-2-[4-(ciclohexil)metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]propanoil]amino]tiazol-4-carboxílico,
Éster etílico del ácido
(S,S)-[2-[[3-ciclohexil-2-[4-(ciclohexil)metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]propanoil]amino]tiazol-4-il]oxoacético,
Éster etílico del ácido
(S,S)-[2-[[3-ciclohexil-2-[4-(ciclohexil)metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]propanoil]amino]tiazol-4-il]acético,
Éster metílico del ácido
(S,S)-2-[[2-(4-bencil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-3-ciclohexilpropanoil]amino]tiazol-4-carboxílico,
Éster metílico del ácido
2-[[(S)-2-[(R)-4-(4-cloroben-cil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-3-ciclohexilpropanoil]amino]tiazol-4-carboxílico,
Éster metílico del ácido
(S,S)-2-[[3-ciclohexil-2-[2,5-dioxo-4-(4-hidroxibencil)imidazolidin-1-il]propanoil]amino]tiazol-4-carboxílico,
Éster metílico del ácido
(S,S)-2-[[3-ciclohexil-2-[2,5-dioxo-4-(3-hidroxibencil)imidazolidin-1-il]propanoil]amino]tiazol-4-carboxílico,
Éster metílico del ácido
2-[[(S)-3-ciclohexil-2-[(R,S)-2,5-dioxo-4-(4-fluorobencil)imidazolidin-1-il]propanoil]amino]tiazol-4-carboxílico,
Éster metílico del ácido
(S)-2-[[3-ciclohexil-2-(4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)propanoil]amino]tiazol-4-carboxílico,
Éster metílico del ácido
2-[[(S)-3-ciclohexil-2-[(R)-2,5-dioxo-4-propilimidazolidin-1-il]propanoil]amino]tiazol-4-carboxílico,
Éster metílico del ácido
(S,S)-2-[[3-ciclohexil-2-[2,5-dioxo-4-(naftalen-2-il)metilimidazolidin-1-il]propanoil]amino]tiazol-4-carboxílico,
Éster metílico del ácido
(S)-2-[[3-ciclohexil-2-(2,4-dioxo-1,3-diazaespiro[4,4]
non-3-il)propanoil]amino]tiazol-4-carboxílico,
Éster metílico del ácido
(S,S)-2-[[3-ciclohexil-2-[2,5-dioxo-4-(tiofen-2-il)metilimidozolidin-1-il]propanoil]amino]tiazol-4-carboxílico,
(S,S)-3-ciclohexil-2-[4-(ciclohexil)metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-N-(tiazol-2-il)propanamida,
Éster metílico del ácido
(S,S)-6-[[3-ciclohexil-2-[4-(ciclohexil)metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]propanoil]amino]nicotínico,
(S,S)-3-ciclohexil-2-[4-(ciclohexil)metil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-N-(5-metilpiridin-2-il)propanamida,
(S,S)-N-(5-cloropiridin-2-il)-3-ciclohexil-2-[4-(ciclohexil)metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]propanamida,
y
(S,S)-3-ciclohexil-2-[4-(ciclohexil)metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-N-(piridin-2-il)propanamida.
24. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, y una
carga farmacéuticamente aceptable y/o un coadyuvante.
25. Un procedimiento para la preparación de una
composición farmacéutica de la reivindicación 24, que comprende la
combinación de un compuesto de fórmula I de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, con una carga
farmacéuticamente aceptable y/o un coadyuvante.
26. Los compuestos de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 23, para su empleo como substancia
terapéuticamente activa.
27. El empleo de los compuestos de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, para el tratamiento o
profilaxis de la diabetes del tipo II.
28. El empleo de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento o profilaxis de la diabetes del tipo
II.
29. Un método para el tratamiento profiláctico o
terapéutico de la diabetes del tipo II, el cual método comprende la
administración de un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 23 a un ser humano o a un animal.
30. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, el cual
procedimiento comprende:
(a) copulación de un compuesto de fórmula
en donde R_{2}, R_{3} y R_{4}
son como se ha definido en la reivindicación
1;
con un compuesto de fórmula
R_{1}-NH_{2}
en donde R_{1} es como se ha
definido en la reivindicación 1;
ó
(b) esterificación de un compuesto de fórmula
- en donde el anillo A representa un anillo heteroaromático de seis miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno o azufre, y R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se ha definido en la reivindicación 1;
para dar un compuesto de la fórmula
I-A
- en donde el anillo A representa un anillo heteroaromático de seis miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno o azufre, y R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se ha definido en la reivindicación 1.
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