MXPA01009814A - Activadores de la glucoquinasa. - Google Patents

Activadores de la glucoquinasa.

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MXPA01009814A
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phenyl
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urea
lower alkyl
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Fred Thomas Bizzarro
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Hoffmann La Roche
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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de la formula I (ver formula) en donde Rl, R2, R3 y R4 son como se han definido en la reivindicacion 1 y las sales derivadas de los mismos aceptables farmaceuticamente. Los compuestos son activadores de la glucoquinasa los cuales incrementan la secrecion de insulina en el tratamiento de la diabetes de tipo II.

Description

ACTIVADORES DE LA GLUCOQUINASA Campo de la Invención La Glucoquinasa (GK) es una de las cuatro hexoquinasas que se encuentran en mamíferos [Colo ick, S.P., en Th e En zymes , Vol. 9 (P. Boyer, ed.) Academic Press, New York, NY, páginas 1-48, 1973]. Las hexoquinasas catalizan el primer paso del 'metabolismo de la glucosa, por ejemplo, la conversión de glucosa a glucosa-6-fosfato . La glucoquinasa presenta una distribución celular limitada, encontrándose principalmente en las células ß del páncreas y en las células parenquimales del higado. Además, la GK es un enzima que controla la velocidad del metabolismo de la glucosa en estos dos tipos de células, las cuales se considera que juegan un papel importante en la homeostasis de la glucosa en el cuerpo entero [Chipkin, S.R., Kelly, K.L., and Ruderman, N.B. en Josl i n ' s Di abe t es (C.R. Khan and G.C. ier, eds.), Lea y Febiger, Filadelfia, PA, páginas 97-115, 1994]. La concentración de glucosa a la cual la GK presenta la mitad de su actividad máxima es aproximadamente de 8 m . Las otras tres hexoquinasas se saturan con glucosa a concentraciones mucho menores (<1 mM) . Por lo tanto, REF.: 132925 el flujo de la glucosa a través de la via de la GK aumenta a medida que aumenta la concentración de glucosa en sangre desde niveles de ayuno (5 mM) hasta niveles postpandriales («10-15 mM) que siguen a un alimento que contiene carbohidratos [Printz, R,G., Magnuson, M.A., y Granner, D.K. en Ann . Rev. Nu tri ti on Vol. 13 (R.E. Olson, D.M. Bier, y D.B. McCormick, eds.), Annual Review, Inc., Palo Alto, CA, páginas 463-496, 1993]. Estos hallazgos contribuyeron hace una década a la hipótesis de las funciones de la GK como sensor de glucosa en células ß y hepatocitos (Meglasson, M.D. and Matschinsky, F.M. Amer . J. Physi ol . 246, E1-E13, 1984). En los últimos años, los estudios con animales transgénicos han confirmado que la GK realmente juega un papel importante en la homeostasis de la glucosa en el cuerpo entero. Los animales que no expresan GK mueren a los pocos dias de nacer con diabetes severa, mientras que los animales que sobreexpresan la GK tienen una mejor tolerancia a la glucosa (Grupo, A., Hultgren, B., Ryan, A. et al., Cel l 83, 69-78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. et al., FASEB J. , 10, 1213-1218, 1996). Un aumento de la exposición a la glucosa se ve acoplado a través de la GK en células ß para incrementar la secreción de insulina y en hepatocitos para incrementar la deposición de glucógeno y quizás disminuir la producción de glucosa. Antecedentes de la Invención El hallazgo de que la diabetes de tipo II que normalmente se desencadena en la madurez, en los jóvenes está causada por la pérdida de mutaciones funcionales en el gen de la GK sugiere que la GK también funciona como un sensor de la glucosa en humanos (Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. et al., Bi och em . J. 309, 167-173, 1995) . Otras evidencias que corroboraron un papel importante de la GK en la regulación del metabolismo de la glucosa en humanos, las proporcionó la identificación de pacientes que expresan una forma mutante de la GK con una actividad enzimática incrementada. Estos pacientes mostraron una hipoglicemia normalmente observada durante el ayuno, asociada con un nivel inapropiadamente elevado de insulina plasmática (Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. et al., Neiv Engl and J. Med . 338, 226-230, 1998). Mientras que las mutaciones del gen de la GK no se encuentran en la mayoria de los pacientes con diabetes de tipo II, los compuestos que activan la GK y, por lo tanto, aumentan la sensibilidad del sistema sensor GK todavia son útiles en el tratamiento de la hipergiucemia característica de todos los tipos de diabetes II. Los activadores de la glucoquinasa incrementarían el flujo del metabolismo de la glucosa en células ß y hepatocitos, los cuales estarían acoplados a una mayor secreción de insulina. Dichos agentes se utilizarían para el tratamiento de la diabetes de tipo II. Descripción de la Invención Esta invención proporciona un compuesto, que comprende una amida de la fórmula I: en donde RJ y R2 son independientemente hidrógeno, halo, amino, hidroxiamino, nitro, ciano, sulfonamido, alquilo inferior, -OR5, -C(O)0R5, perfluoro-alquilo inferior, alquilo inferior tio, perfluoro-alquilo inferior tio, alquilo inferior sulfonilo, perfluoroalquilo inferior sulfonilo o alquilo inferior sulfinilo; R3 es cicloalquilo que presenta de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo inferior que presenta de 2 a 4 átomos de carbono; R4 es -C(0)NHR40; o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros no sustituidos o monosustituidos unido por un átomo de carbono del anillo al grupo amino mostrado, el anillo heteroaromático de cinco o seis miembros contiene de 1 a 3 heteroátomos de azufre, oxigeno o nitrógeno, con un heteroátomo que es nitrógeno el cual se encuentra junto al átomo de carbono que conecta el anillo; dicho anillo heteroaromático monosustituido se encuentra monosustituido en una posición de átomo de carbono del anillo diferente que no sea adyacente a dicho átomo de carbono de conexión con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo inferior, halo, nitro, ciano, - (CH2)n-0R6, - (CH2)n-C(0) OR7, - ( CH2 ) n-C ( O ) NHR6 , -C (O) -C (O) OR8, - (CH2) n-NHR6; R40 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, hidroxi alquilo inferior, halo alquilo inferior, - (CH2 ) n-C (0) OR5 ó -C (O) - (CH2) n-C (O) OR6; R5 es hidrógeno, alquilo inferior o perfluoroalquilo inferior; R6, R7 y R8 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; y n es O, 1, 2, 3 ó 4; ó una sal derivada farmacéuticamente aceptable. En el compuesto de fórmula I, el * indica el átomo de carbono asimétrico en este compuesto. El compuesto de fórmula I se puede presentar bien como un compuesto racémico o con la configuración "R" en el átomo asimétrico mostrado. Los enantiómeros "R" son los preferidos. Se ha hallado que los compuestos de fórmula I activan la glucoquinasa i n vi tro . Los activadores de la glucoquinasa son útiles para aumentar la secreción de insulina en el tratamiento de la diabetes de tipo II. La presente invención también se refiere a la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y un vehiculo y/o adyuvante aceptable farmacéuticamente. Además, la presente invención se refiere al uso de dichos compuestos para la preparación de medicamentos para el tratamiento de la diabetes de tipo II. La presente invención también se refiere a los procesos para la preparación de los compuestos de la fórmula I. Además, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento terapéutico de la diabenes de tipo II, dicho método comprende la administración de un compuesto de fórmula I a humanos o a animales. Como se usa a través de esta aplicación, el término "halógeno" y el término "halo", a menos que se indique de otra manera, designa los cuatro halógenos, por ejemplo flúor, cloro, bromo y yodo. Un halógeno preferido es el cloro. Tal como se utiliza aqui, el término "alquilo inferior" incluye grupos alquilo tanto con cadena lineal como ramificada que presentan de 1 a 7 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, preferiblemente metilo y etilo. Con respecto a R3, se prefieren isopropilo y n-propilo. "Halo alquilo inferior" tal como se usa aqui, designa un grupo alquilo inferior en donde uno de los hidrógenos se ha sustituido por un halógeno como se ha definido anteriormente, dicha sustitución se puede realizar en cualquier punto del alquilo inferior, incluyendo el extremo. Un grupo halo alquilo inferior preferido es cloroetilo. De modo análogo, "hidroxi alquilo inferior" designa un grupo alquilo inferior en donde uno de los hidrógenos se ha sustituido por un hidroxi, a cualquier punto incluyendo el extremo. Los grupos hidroxi alquilo inferior preferidos incluyen etanol, isopropanol, y n-propanol. Tal como se ha utilizado aqui, "perfluoro-alquilo inferior" significa cualquier grupo alquilo inferior en donde todos los hidrógenos del grupo alquilo inferior se han sustituido por flúor. Entre los grupos perfluoro-alquilo inferior preferidos se encuentran trifluorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, etc. Tal como se ha utilizado aqui, "alquilo inferior tio" significa un grupo alquilo inferior como se ha definido anteriormente, en donde un grupo tio se encuentra unido al resto de la molécula. De modo análogo "perfluoro-alquilo inferior tio" significa un grupo per fluoro-alquilo inferior como se ha definido anteriormente, en dónde un grupo tio se encuentra unido al resto de la molécula. Tal como se ha utilizado aqui, "alquilo inferior sulfonilo" significa un grupo alquilo inferior como se ha definido anteriormente, en donde un grupo sulfonilo se encuentra unido al resto de la molécula. De modo análogo "perfluoro-alquilo inferior sulfonilo" significa un grupo perifluoro-alquilo inferior como se ha definido anteriormente, en donde un grupo sulfonilo se encuentra unido al resto de la molécula. Tal como se ha utilizado aqui, "alquilo inferior sulfinilo" significa un grupo alquilo inferior como se ha definido anteriormente, en donde un grupo sulfinilo se encuentra unido al resto de la molécula. Tal como se ha utilizado aqui, "hidroxiamino" designa un grupo amino en donde uno de los hidrógenos se ha sustituido por un hidroxi. Tal como se ha utilizado aqui, "cicloalquil" significa un anillo de hidrocarburo saturado que presenta de 3 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 7 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, etc. Un cicloalquilo preferido es ciclopentilo. Tal como se ha utilizado aqui, el término "alquenilo inferior" denota un grupo alquileno que presenta de 2 a 6 átomos de carbono con un doble enlace localizado entre cualquiera de los carbonos adyacentes del grupo. Los grupos alquenilo inferior son alilo y crotilo. Tal como se ha utilizado aqui, el término "alcoxi inferior" incluye grupos alcoxi tanto de cadena lineal como ramificada, que presenta de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, preferiblemente metoxi y etoxi. Tal como se ha utilizado aqui, el término "arilo" significa grupos de hidrocarburo aromáticos mononucleares tales como fenilo, tolilo, etc., los cuales se pueden encontrar no sustituidos o se pueden encontrar sustituidos en una o más posiciones por halógeno, nitro, alquilo inferior, o sustituyentes alcoxi inferior y grupos arilo polinucleares, tales como naftilo, antrilo, y fenantrilo, los cuales se pueden encontrar no sustituidos o se pueden encontrar sustituidos por uno o más de los grupos anteriormente mencionados. Los grupos arilo preferidos son los grupos arilo mononucleares no sustituidos o sustituidos, de modo particular fenilo. El término "arilalquilo" denota un grupo alquilo, preferiblemente alquilo inferior, en el cual uno de los átomos de hidrógeno se encuentra sustituido por un grupo arilo. Ejemplos de grupos arilalquilo son bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 4-clorobencilo, 4-metoxibencilo y similares. Tal como se ha utilizado aqui, el término "ácido alcanóico inferior" denota ácidos alcanóicos inferiores que presentan de 2 a 7 átomos de carbono, tales como ácido propiónico, ácido acético y similares. El término "alcanoilo inferior" denota grupos alcanoilo monovalentes que presentan de 2 a 7 átomos de carbono tales como propionoilo, acetilo y similares. El término "ácidos aróicos" denota arilo ácidos alcanóicos en donde arilo es como se ha definido anteriormente y alcanóico presenta de 1 a 6 átomos de carbono. El término "aroilo" denota ácidos aróicos en donde arilo es tal y como se ha definido anteriormente, con el grupo de hidrógeno de la porción COOH eliminado. Entre los grupos aroilo preferidos se encuentra benzoilo. El anillo heteroaromático en R4 puede ser un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros no sustituido o monosustituido que presenta de 1 a 3 heteroátomos seleccionado del grupo que consiste en oxigeno, nitrógeno o azufre y está conectado por un carbono del anillo a la amina del grupo amida mostrado. El anillo heteroaromático contiene un primer heteroátomo de nitrógeno adyacente al átomo de carbono que conecta el anillo y si está presente, los otros heteroátomos pueden ser azufre, oxigeno o nitrógeno. Dichos anillos heteroaromáticos incluyen, por ejemplo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo; isotiazolilo, y pirazolilo. Entre los anillos heteroaromáticos preferidos están incluidos piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo, oxazolilo e imidazolilo. Estos anillos heteroaromáticos los cuales constituyen R4 están conectados mediante un átomo de carbono del anillo con el grupo amida para formar las amidas de la fórmula I. El átomo de carbono del anillo heteroaromático el cual está conectado mediante un enlace amida para formar el compuesto de la fórmula I no puede contener ningún sustituyente. Cuando R4 es un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros no sustituido o monosustituido, los anillos preferidos son aquéllos que contienen un heteroátómo de nitrógeno adyacente al carbono que conecta el anillo y un segundo heteroátomo adyacente al carbono que conecta el anillo o adyacente a dicho primer heteroátomo. Los anillos heteroaromáticos de cinco miembros preferidos contienen 2 ó 3 heteroátomos, siendo tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo y tiadiazo-lilo los preferidos. Cuando el anillo heteroaromático es un anillo heteroaromático de seis miembros, el anillo se encuentra conectado mediante un carbono del anillo al grupo amina mostrado, con un heteroátomo de nitrógeno adyacente al átomo de carbono que conecta el anillo. Los anillos heteroaromáticos de seis miembros preferidos incluyen, por ejemplo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, y triazinilo. Durante el curso de la reacción, varios grupos funcionales tales como ácido carboxilico libre o grupos hidroxi se protegerían mediante grupos protectores éter o éster hidrolizables. Tal como se ha utilizado aqui el término "grupos protectores éter o éster hidrolizables" designa cualquier éster o éter utilizado de modo convencional para proteger ácidos carboxilicos o alcoholes los cuales se pueden hidrolizar para dar el respectivo grupo hidroxilo o carboxilo. A modo de ejemplo, los grupos éster utilizados para estos propósitos son aquellos en los cuales las porciones acilo están derivadas de un ácido alcanóico inferior, aril ácido alcanóico inferior, o ácido dicarboxilico alcano inferior. Entre los ácidos activados los cuales se pueden utilizar para forma dichos grupos se encuentran anhídridos de ácidos, haluros de ácidos, preferiblemente cloruros de ácidos o bromuros de ácidos derivados de arilo o de ácidos alcanóico inferior. Ejemplos de anhídridos son anhídridos derivados de ácido monocarboxilico, tales como anhidrido acético anhidrido de ácido benzoico, y anhídridos de ácido dicarboxilico alcano inferior, por ejemplo, anhidrido succinico asi como cloro formatos, por ejemplo los preferidos son tricloro, etilcloro formato. Un grupo protector éter adecuado para alcoholes son, por ejemplo, los éteres de t.etrahidropiranilo tales como éteres de 4-metoxi-5, 6-dihidroxi-2H-piranilo . Otros son aroilmetiléteres tales como bencil, bencidril o tritil éteres o a-alcoxi inferior alquilo inferior éteres, por ejemplo, metoximetil o alil éteres o alquil sililéteres tales como trimetilsililéter . El término "grupo protector amino" designa cualquier grupo protector amino convencional el cual puede ser escindido para dar el grupo amino libre. Los grupos protectores preferidos son los grupos protectores amino convencionales utilizados en la sintesis peptidica. Se prefieren especialmente aquellos grupos protectores amino los cuales son escindidos bajo condiciones acidicas suaves entre un pH de 2.0 a 3. Los grupos protectores amino que se prefieren de un modo particular son t-butoxicarbonoilo (BOC), carbobenciloxi (CBZ) y 9-flurorenilmetoxicarbonilo (FMOC) . El término "sales farmacéuticamente aceptables" tal como se usa aqui incluye cualquier sal con ácidos aceptables farmacéuticamente tanto inorgánicos como orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maléico, ácido acético, ácido succinico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido para-toluen sulfónico y similares. El término "sales farmacéuticamente aceptables" también incluye cualquier sal de base aceptable farmacéuticamente tales como sales de amina, sales de trialquil amina y similares. Dichas sales se pueden obtener rápidamente por especialistas en el campo utilizando técnicas estándar. En una realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto que comprenden una amida de la anterior fórmula I, en donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halo, amino, hidroxiamino , ciano, nitro, alquilo inferior, -OR5,-C (O)0R5, perf luoro-alquilo inferior, alquilo inferior tio, perfluoroalquilo inferior tio, alquilo inferior sulfonilo, per fluoro-alquilo inferior sulfonilo, alquilo inferior sulfinilo, o sulfonamido; R3 es cicloalquilo que presenta de 3 a 7 átomos de carbono; R4 es un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros no sustituidos o monosustituidos unido por un átomo de carbono del anillo al grupo amina mostrado, el anillo heteroaromático de cinco o seis miembros contiene de 1 a 3 heteroátomos de azufre, oxigeno o nitrógeno, con un heteroátomo que es nitrógeno el cual se encuentra junto al átomo de carbono que conecta el anillo; dicho anillo heteroaromático monosustituido se encuentra monosustituido en una posición de átomo de carbono del anillo diferente que no sea adyacente a dicho átomo de carbono de conexión con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo inferior, halo, nitro, ciano, -(CH2)n-OR6, -(CH2)n- C(O)0R7, - (CH2) n-C (O) NHR6, -C ( O ) -C ( O ) OR8 , - ( CH2 ) n-NHR6 ; n es O, 1, 2, 3 Ó 4; R5 es hidrógeno, alquilo inferior o perfluoroalquilo inferior; R6, R7 y R8 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; ó una sal derivada farmacéuticamente aceptable. En otra realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto que comprende una amida de la anterior fórmula I, en donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halo, amino, nitro, ciano, sulfonamido, alquilo inferior, perfluoroalquilo inferior, alquilo inferior tio, perfluoro-alquilo inferior tio, alquilo inferior sulfonilo, o perfluoroalquilo inferior sulfonilo; R3 es cicloalquilo que presenta de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo inferior que presenta de 2 a 4 átomos de carbono; R4 es -C (O) NHR40; R40 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, hidroxi alquilo inferior, halo alquilo inferior, -(CH2)n-C (O)0R5 ó C (O) - (CH2) n-C ( O) OR6; R5 y R6 son hidrógeno o alquilo inferior; y n es O, 1, 2, 3 ó 4; ó una sal derivada farmacéuticamente aceptable. Los residuos heteroaromáticos preferidos en R4 son anillos heteroaromáticos de cinco o seis miembros no sustituidos o monosustituidos seleccionados del grupo que consiste en tiazolilo, piridinilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, piridazinilo, pirimidinilo o tiadiazolilo. Los que se prefieren especialmente son tiazolilo no sustituido, piridinilo no sustituido o piridinilo sustituido por halógeno, alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior ó -C(0)OR5, en donde R5 es alquilo inferior. Los residuos R40 preferidos de acuerdo con la presente invención son alquilo inferior o alquenilo inferior . Los residuos R1 preferidos de acuerdo con la presente invención son hidrógeno, halo, nitro y ciano, los que más se prefieren son hidrógeno o halo.
Los residuos R2 preferidos de acuerdo con la presente invención son hidrógeno, alquilo inferior sulfonilo, perfluoro-alquilo inferior, perfluoroalquilo inferior sulfonilo, halo ó R5 en donde R5 es perfluoro-alquilo inferior; las que más se prefieren son halo o alquilo inferior sulfonilo. Los residuos R3 preferidos de acuerdo con la presente invención son ciclopentil, ciciohexil o cicloheptil, el más preferido es ciclopentil.
En los compuestos descritos anteriormente, a menos que se indique de otra manera, R4 es un grupo -C(0)NHR40, en donde R40 es como se ha definido anteriormente . En algunos de estos compuestos, R40 de la amida es hidrógeno, alquilo inferior, ó alquenilo inferior. Se prefieren tales amidas cuando R3 es ciclopentilo, especialmente cuando la amida se encuentra en configuración "R" en el carbono asimétrico mostrado. En ciertas amidas del compuesto citado, R1 y R2 de la amida son hidrógeno. Tal amida es l-(3-ciclopentil-2-fenil-propionil ) -3-metil-urea . En otros de los compuestos citados, uno de R1 y R2 es hidrógeno y es otro es ciano o halo. Ejemplos de dichas amidas son: 1- [2- (3-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-3-metil-urea; 1- [2- (4-cloro-fenil) -3-ciclopentil-propionil] -3-metil-urea ; l-[2- (4-ciano-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-3-metil-urea; 1- [2- ( -bromo- fenil) -3-ciclopentil-propionil]-3-metil-urea . En otras amidas del compuesto citado, R1 y R2 son cada uno de forma independiente halo (preferiblemente cloro). Ejemplos de dichas amidas son : [3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -propionil] -urea; 1- [3-ciclopentil-2- (3, -dicloro-fenil) -propionil] -3-metil-urea; 1- [3-ciclopentil-2- (R) - (3, 4-dicloro-fenil) -propionil] -3-etil-urea; l-alil-3- [3-ciclopenti 1-2- (3, 4-dicloro-fenil) -propionil] -urea; l-alil-3- [3-ciclopentil-2- (R) - (3, -diclorofenil) -propionil] -urea; 1- [3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -propionil ] -3-etil-urea; 1- [3-ciclopentil-2 (R) - (3, 4-dicloro- fenil ) -propionil] -3-metil-urea; 1- [3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -propionil] -3-isopropil-urea; l-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil] -3-propil-urea; 1- [3-ciclopentil-2- (3, 4-difluoro-fenil) -propionil] -3-metil-urea . En otras amidas del compuesto citado, uno de R1 y R2 de la amida es hidrógeno o halo y el otro es nitro. Ejemplos de dichas amidas son: 1- [2- (4-cloro-3-nitro-fenil) -3-ciclopentil-propionil] -3-metil-urea; l-[3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil) -propionil] -3-metil-urea . En otras amidas del compuesto citado, uno de R1 y R2 es hidrógeno, alquilo inferior tio o perfluoroalquilo inferior tio y el otro es alquilo inferior tio o perfluoroalquilo inferior tio. Ejemplos de dichas amidas son: 1- [3-ciclopentil-2- ( -trifluoromet ilsulfanil-fenil) -propionil] -3-metil-urea . 1- [3-ciclopentil-2- (4-metilsulfanil-fenil) -propionil ] -3-metil urea. En otras amidas del compuesto citado, uno de R1 y R2 es hidrógeno o per fluoro-alquilo inferior sulfonilo y el otro es perfluoro-alquilo inferior sulfonilo. Ejemplos de dichas amidas son: 1- [ 3-ciclopentil-2- ( 4- trifluorometanosul fonil-fenil ) -propionil ] -3-metil urea; 1- [3-ciclopentil-2- ( 3- trifluorometanosul fonil-fenil ) -propionil ] -3-metil urea. En ciertas amidas del compuesto citado, al menos uno de R1 y R2 es alquilo inferior sulfonilo. Preferiblemente uno de R1 y R2 es hidrógeno o alquilo inferior sulfonilo y el otro es alquilo inferior sulfonilo, y más preferiblemente R2 es alquilo inferior sulfonilo. Ejemplos de dichas amidas son: 1- [3-ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-fenil) -propionil ] -3-metil urea; 1- { 2- [4- (butano-1-sulfonil) -fenil] -3-ciclopen-til-propionilo} -3-metil-urea; l-[3-ciclopentil-2( 4-etanosulfonil- fenil ) -propionil ] -3-metil-urea; 1- [2- (3, 4-bis-metañosulfonil- fenil ) -3-ciclopen-til-propionil] -3-metil-urea . En otras amidas del compuesto citado, al menos uno de R1 y R2 es alquilo inferior sulfonilo, uno de R1 y R2 es ciano o halo y el otro, preferiblemente R2, es alquilo inferior sulfonilo. Ejemplos de dichas amidas son: 1- [2- (3-bromo-4-metanosulfonil-fenil ) -3-ciclo-pentil-propionil ] -3-metil-urea; 1- [3-ciclopenti1-2- ( 3-fluoro- 4-metanosul foni 1-fenil) -propionil] -3-metil-urea; 1- [2- ( 3-cloro- 4 -metanosulfonil-fenil ) -3-ciclo-pentil-propionil] -3-metil-urea; 1- [2 (R) - (3 -cloro- 4 -metanosulfonil- fenil) -3-ciclopentil-propionil] -3-metil-urea; 1- [2- ( 3-cloro- 4 -metañosulfonil-fenil ) -3-ciclo-pentil-propionil ] -3-etil-urea; l-[2-(3-ciano-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclo-pentil-propionil] -3-metil-urea. En otras amidas del compuesto citado, al menos uno de R1 y R2 es alquilo inferior sulfonilo, uno de R1 y R2 es perfluoro-alquilo inferior y el otro, preferiblemente R2, es alquilo inferior sulfonilo. Un Ejemplo de dicha amida es 1- [ 3-ciclopentil-2- ( 4-metañosul foni 1-3-trifluorometil-fenil ) -propionil] -3-metil-urea . En otras amidas del compuesto citado, al menos uno de R1 y R2 es perfluoroaiquj io inferior y el otro es halo. Ejemplos de dichas amidas son: 1- [3-ciclopentil-2- ( 4- fluoro-3-tri fluorometilfenil ) -propionil ] -3-metil urea; 1- [3-ciclopentil-2- (3-fluoro-4-trifluorometil-fenil ) -propionil ] -3-metil urea. En otras amidas del compuesto citado, al menos uno de R1 y R2 es alquilo inferior sulfonilo, uno de R1 y R2 es nitro y el otro es alquilo inferior sulfonilo. Un ejemplo de dicha amida es l-[3-ciclopentil-2- ( -metanosulfonil-3-nitrofenil ) -propionil] -3-metil-urea . En los compuestos de esta invención descritos anteriormente, R40 de la amida es hidrógeno, alquilo inferior, o alquenilo inferior y R3 es ciclopentilo.
En los compuestos descritos a continuación, R40 es el mismo pero R3 no esta ciolopentilo . En algunos de estos compuestos, uno de R1 y R2 es halo o hidrógeno y el otro es hidrógeno. Un ejemplo de dicha amida fue [2- ( 4-cloro-fenil ) -4-metil-pentanoil ] -urea . En particular R1 y R2 pueden ser cada uno cloro. Ejemplos de dichas amidas son: [3-ciclopropil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -propionil] - rea; [3-ciclobutil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -propionil] -urea; R- [2- (3, 4-dicloro-fenil) -4-metil-pentanoil] -urea; 1- [2- (3,4-dicloro-fenil) -4-metil-pentanoil ] -3-metil-urea ; l-[2- (3,4-dicloro-fenil) -hexanoil] -3-metil-urea .
En otros de tales compuestos, R40 es como se ha descrito anteriormente y R3 es ciciohexilo. En algunas de tales amidas, uno de R1 y R2 es halo o hidrógeno y el otro es halo. Ejemplos de dichas amidas son: 3- [cielohexil-2-( 3, -dicloro-fenil) -propionil ] -urea; [3-ciclohexil-2- [3, 4-dicloro-fenil) -propionil] - 3-metil-urea. En otros de tales compuestos, R40 es como se describe anteriormente y R3 es cicloheptilo . En algunas de tales amidas, uno de R1 y R2 es halo o hidrógeno y el otro es halo. Un ejemplo de dicha amida es [ 3-cicloheptil-2- ( 3, 4-diclorofenil) -propionil] -urea. En algunos compuestos de esta invencióyi, R40 es - (CH2) n-C (0) OR5 ó -C (0) - (CH2) n-C (0) OR6. En algunos de tales compuestos, R3 de la amida es ciclopentilo. Preferiblemente R1 y R2 son independientemente halo.
Ejemplos de las citadas amidas son: ácido 3- {3- [3-ciclopentil-2- (3, -diclorofenil) -propionil ] -ureido } -propiónico etil éster; ácido 3- {3- [3-ciclopentil-2- (3, 4-diclorofenil) -propionil ] -ureido } -acético etil éster; ácido 3- {3- [3-ciclopentil-2- (3, 4-diclorofenil) -propionil ] -ureido } -acético metil éster; ácido 3- {3- [3-ciclopentil-2- (3, 4-diclorofenil) -propionil ] -ureido } -propiónico etil éster; ácido 3-{3- [3-ciclopentil-2-(R)- (3,4-diclorofenil) -propionil ] -ureido } -acético etil éster; ácido 3-{3-[3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propionil ] -ureido } -3-oxo-propiónico etil éster. En ciertos compuestos de esta invención, R40 es hidroxi alquilo inferior, o halo alquilo inferior. En algunos de estos compuestos, R3 de la amida es ciclopentilo. Preferiblemente R1 y R2 son independientemente halo, y en adición la amida se encontraba en la configuración "R" en el carbono asimétrico mostrado. Ejemplos de las amidas citadas son : 1- [3-ciclopentil-2- (3, -dicloro- fenil) -propionil] -3- (2-hidroxi-etil) -urea; 1- [ 3-ciclopentil-2- (3, -dicloro-fenil ) -propionil] -3- (2-hidroxi-propil) -urea; 1- [3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -propionil] -3- (3-hidroxi-propil) -urea; l-[3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propio-nil] -3- (2-hidroxi-propil) -urea; l-(2-cloro-etil)-3- [ 3- ciclopenti 1-2- (3,4-dicloro-fenil) -propionil] -urea; 1- [3 -ciclopenti 1-2 (R)- (3, 4-dicloro-fenil) -propionil] -3- (3-hidroxi-propil) -urea.
En los compuestos descritos a continuación, a menos que se indique de otra manera, R4 es un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros no sustituidos o monosustituidos unido por un átomo de carbono del anillo al grupo amina mostrado, el anillo heteroaromático de cinco o seis miembros contiene de 1 a 3 heteroátomos de azufre, oxigeno o nitrógeno, con un heteroátomo que es nitrógeno el cual se encuentra junto al átomo de carbono que conecta el anillo; dicho anillo heteroaromático monosustituido se encuentra monosustituido en una posición de átomo de carbono del anillo diferente que no sea adyacente a dicho átomo de carbono de conexión con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo inferior, halo, nitro, ciano, -(CH2)n-OR6, - (CH2) n-C (O) OR7, - (CH2)n-C (O)NHR6, -C ( O ) -C ( O) OR8 , - (CH2) n-NHR6. En algunos de estos compuestos, R3 es ciclopentil (el compuesto I-D) . Las realizaciones del compuesto I-D son aquellos compuestos en donde R4 es un tiazol no sustituido (Compuesto I-Dl) . Entre las realizaciones del compuesto de 1-D1 se incluyen aquellos compuestos en donde: a) uno de R1 y R2 es hidrógeno, halógeno, perfluoroalquilo inferior y el otro de dichos R1 y R2 es halo o perfluoro-alquilo inferior; b) uno de R1 y R2 es amino, nitro, halo, nitro o hidrógeno y el otro de dicho R1 y R2 es amino, ciano o nitro; c) uno de R1 y R2 es alquilo inferior tio, perfluoro-alquilo inferior tio, halo o hidrógeno y el otro de dichos R1 y R2 es perfluoro-alquilo inferior tio, alquilo inferior sulfinilo ó alquilo inferior tio; d) uno de R1 y R2 es alquilo inferior sulfonilo, hidrógeno, nitro, ciano, amino, hidroxiamino, sulfonamido o halo, y el otro de dichos R1 y R2 es alquilo inferior sulfonilo; e) uno de R1 y R2 es alquilo inferior sulfonilo, y el otro de dichos R1 y R2 es halo ó per fluoro-alquilo inferior; f) uno de R1 y R2 es perfluoro-alquilo inferior sulfonilo o hidrógeno y el otro de dichos R1 y R2 es perfluoro-alquilo inferior sulfonilo; g) uno de R1 y R2 es -OR5, ó -C(0)OR5 y el otro de dichos R1 y R2 es hidrógeno ó -OR5; y R5 es como se ha definido anteriormente; y h) uno de R1 y R2 is -OR5 y el otro es halo.
De acuerdo con otra realización de esta invención en donde R3 es ciclopentilo, las realizaciones son aquéllas en donde R4 es un tiazol mono-sustituido (compuestos I-D2). Entre las realizaciones de los compuestos I-D2, son aquéllos compuestos en donde la monosustitución es -(CH2)n-0R6 y n y R6 son como se han descrito anteriormente (compuestos 1D2 (a)). Entre las realizaciones de los compuestos I-D2 (a) se encuentran aquellos compuestos en donde: a) uno de R1 y R2 es halo y el otro de dichos R1 y R2 es hidrógeno o halo; b) uno de R1 y R2 es alquilo inferior sulfonilo, y el otro de dichos R1 y R2 es alquilo inferior sulfonilo o hidrógeno; y c) uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de dichos R1 y R2 es alquilo inferior o perfluoro-alquilo inferior . De acuerdo con otra realización de la invención en donde R3 es ciclopentilo y R4 es un tiazol monosustituido (Compuestos I-D2), se encuentran aquellos compuestos en donde la monosustitución es alquilo inferior y uno de R1 y R2 son hidrógeno o halógeno y el otro R1 y R2 es halógeno (Compuestos I-D2 (b) ) . Otra realización de los compuestos I-D son aquellos compuestos en donde el tiazol monasustituido se encuentra sustituido por - (CH2) n-C (0) OR7, en donde n es 0 ó 1 y R7 es hidrógeno, o alquilo inferior (Compuestos de I-D2 (c) ) . Entre las realizaciones de los compuestos de la fórmula I-D2 (c) se encuentran aquellos compuestos en donde: a) uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de dichos R1 y R2 es halo; b) R1 y R2 son cada uno independientemente halo; c) uno de R1 o R2 es nitro, amino o hidrógeno y el otro de dichos R1 y R2 es nitro ó amino; y d) uno de R1 y R2 es alquilo inferior sulfonilo, perfluoro-alquilo inferior, halógeno ó hidrógeno y el otro de dichos R1 y R2 es alquilo inferior sulfonilo. De acuerdo con otra realización de esta invención, en donde R3 y ciclopentilo y R4 es un tiazol monosustituido (Compuestos I-D2) se encuentran aquellos compuestos en donde el tiazol monosustituido es sustituido por -C ( 0) -C (0) OR8 en donde R8 es como se ha descrito anteriormente (Compuestos I-D2 (d)).
Entre las realizaciones del compuesto I-D2 (d) se encuentran aquellos compuestos en donde: a) uno de R1 y R2 son hidrógeno y el otro de dichos R1 y R2 es nitro o amino; b) uno de R1 y R2 es halo o perfluoro-alquilo inferior y el otro de dichos R1 y R2 es perfluoroalquilo inferior, halógeno o hidrógeno; y c) uno de R1 y R2 es hidrógeno o halógeno y el otro de dichos R1 y R2 es alquilo inferior sulfonilo. De acuerdo con otra realización de esta invención, en donde R3 es ciclopentilo y R4 es un tiazol monosustituido, compuestos I-D2, se encuentran aquellos compuestos en donde la monosustitución en el anillo de tiazol es un grupo nitro y uno de R1 y R2 son hidrógeno y halógeno y el otro de R1 y R2 es halógeno o alquilo inferior sulfonilo (compuesto de fórmula I-D2 (e) ) . De acuerdo con otra realización de esta invención, en donde R3 es ciclopentilo (Compuesto I-D) y R4 es una piridina no sustituida (Compuestos I-D3) .
Entre las realizaciones del compuesto I-D3 se encuentran aquellos compuestos en donde: a) uno de R1 y R2 son halo, perfluoro-alquilo inferior o hidrógeno y el otro de dichos R1 y R2 es halo, perfluoro-alquilo inferior, amino, ciano o nitro; b) uno de R1 y R2 es alquilo inferior tio, perfluoro-alquilo inferior tio o ciano, y otro es hidrógeno; c) uno de R1 y R2 es alquilo inferior sulfonilo, halo, ciano, nitro o hidrógeno y otro de dichos R1 y R2 es alquilo inferior sulfonilo; y d) uno de R1 y R2 es perfluoro-alquilo inferior sulfonilo, alquilo inferior sulfonilo ó hidrógeno y el otro de dichos R1 y R2 es perfluoro-alquilo inferior sulfonilo ó perfluoro-alquilo inferior. De acuerdo con otra realización de la invención, en donde R3 es ciclopentilo (Compuestos I-D) se encuentran aquellos compuestos en donde R4 es un anillo de piridina monosustituido. Entre las realizaciones de la piridina mono-sustituida (Compuestos I-D4) se encuentran aquellos compuestos en donde la mono-sustitución es - (CH2) n-C (O) OR7 en donde n y R7 son como se han descrito anteriormente (compuesto I-D4 (a) ) . Entre las realizaciones de los compuestos I-D4 (a) se encuentran aquellos compuestos en donde: a) en donde R1 y R2 son cada uno independientemente halo; b) en donde uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de dichos R1 y R2 es halo, amino, ciano o nitro; y c) uno de R1 y R2 es perfluoro-alquilo inferior sulfonilo, alquilo inferior sulfonilo ó hidrógeno y el otro de dichos R1 y R2 es perfluoro-alquilo inferior sulfonilo ó alquilo inferior sulfonilo. Otras realizaciones de los compuestos de fórmula I-D4 (b) son aquellos compuestos en donde el anillo de piridina se encuentra mono-sustituido por -(CH2)nOR6 en donde n y R6 son como se han definido anteriormente (Compuestos I-D4 (b) ) . Entre las realizaciones del compuesto I-D4 (b) se encuentran aquellos compuestos en donde: a) uno de R1 y R2 son halo y el otro de dichos R1 y R2 es hidrógeno o halo; y b) uno de R1 y R2 es alquilo inferior sulfonilo o hidrógeno y el otro de dichos R1 y R2 es alquilo inferior sulfonilo. Otra realización de compuestos en donde R3 es ciclopentilo y R4 es un anillo de piridina monosutituido son aquellos compuestos en donde el anillo de piridina se encuentra monosustituido por un sustituyente halo o perfluoro-alquilo inferior, el compuesto de fórmula I-D4 (c). Entre las realizaciones del compuesto de fórmula I-D4 (c) se encuentran aquellos compuestos en donde: a) uno de R1 y R2 es halo o hidrógeno y el otro es halo; y b) uno de R1 y R2 es halo, nitro o hidrógeno y el otro es perfluoro-alquilo inferior sulfonilo o alquilo inferior sulfonilo. De acuerdo con otra realización de esta invención se encuentran compuestos en donde R3 es ciclopentilo y R4 es una piridina mono-sustituida en los que la piridina se encuentra monosustituida por un sustituyente nitro, (Compuesto I-D4 (d)). Las realizaciones del compuesto I-D4 (d) incluyen compuestos en donde uno de R1 y R2 es halo y otros de dichos R1 o R2 es hidrógeno, halo, o alquilo inferior sulfonilo . De acuerdo con otra realización de esta invención son compuestos de la fórmula I en donde R3 es ciclopentilo y R4 es piridina monosustituida y la monosustitución es un grupo alquilo inferior (Compuestos I-D4 (e)). Entre las realizaciones de compuestos I-D4 (e) se encuentran aquellos compuestos en donde uno de R1 y R2 es halo o hidrógeno y el otro de R1 y R2 es halo, perfluoro-alquilo inferior, perfluoro-alquilo inferior sulfonilo, o alquilo inferior sulfonilo. De acuerdo con otra realización de esta invención en donde R3 es ciclopentilo y R4 es una piridina monosustituida son aquellos compuestos en donde el mono-sustituyente es -CH2 ) n-C ( 0) -NHR6, en donde n y R son como se han definido anteriormente (Compuesto I-D4 (f)). Entre las realizaciones del compuesto I-D4 (f) se encuentran aquellos compuestos en donde uno de R1 y R2 son independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo o hidrógeno y el otro de dichos R1 y R2 es halo, o alquilo inferior sulfonilo. Otra realización de esta invención en donde R3 es ciclopentilo son aquellos compuestos en donde R4 es un imidazolilo no sustituido (Compuesto I-D5) . Entre las realizaciones de compuestos I-D5 se encuentran aquellos compuestos en donde uno de R1 y R2 se selecciona del grupo que consiste de halo e hidrógeno y el otro de dichos R1 y R2 es halo, o alquilo inferior sulfonilo . Otra realización de los compuestos de esta invención son aquellos compuestos en donde R3 es ciclopentilo y R4 es un anillo de isoxazolilo (el compuesto 1-D6) . Las realizaciones del compuesto I-D6 son aquellos compuestos en donde el anillo de isoxazolilo no se encuentra sustituido o se encuentra sustituido, preferiblemente mono-sustituido. Entre los sustituyentes monosustituidos, los sustituyentes preferidos en el anillo de isoxazolilo es alquilo inferior. Una realización del compuesto I-D6, tanto cuando el anillo de isoxazolilo no se encuentra sustituido o se encuentra sustituido con un sustituyente alquilo inferior son aquellos compuestos en donde uno de R1 y R2 es halo, nitro, alquilo inferior sulfonilo o perfluoro-alquilo inferior y el otro de R1 y R2 es hidrógeno o halo. Otra realización de esta invención en donde R3 es ciclopentilo son aquellos compuestos en donde R4 es tanto un oxazolilo no sustituido, o un oxazolilo mono-sustituido con un grupo alquilo inferior. Otra realización con respecto a cada uno de dichos compuestos son aquellos compuestos en donde uno de R1 o R2 es halo, nitro, alquilo inferior sulfonilo o perfluoro-alquilo inferior y el otro es de R1 o R2 es hidrógeno a halo.
Otra realización de esta invención en donde R3 es ciclopentilo son aquellos compuestos en donde R4 es piridazinilo el cual se encuentran tanto no sustituido como sustituido por un grupo alquilo inferior (Compuesto I-D7). Las realizaciones del compuesto I-D7 son abarcadas por esta invención incluyendo aquellos compuestos en donde uno de R1 o R2 es halo, nitro, alquilo inferior sulfonilo o perfluoroalquilo inferior y el otro de dichos R1 o R2 es hidrógeno o halo. Otra realización de esta invención en donde R3 es ciclopentilo incluye compuestos en donde R4 es pirimidinilo no sustituido. Las realizaciones de aquellos compuestos en donde R3 es ciclopentilo y R4 es pirimidinilo no sustituido incluyen aquellos compuestos en donde uno de R1 o R2 es halo, nitro, alquilo inferior sulfonilo o perfluoro-alquilo inferior y el otro es hidrógeno o halo. Otra realización de esta invención incluye compuestos en donde R3 es ciclopentilo y en donde R4 es un anillo de tiadiazolilo no sustituido. Entre las realizaciones incluidas dentro de aquellos compuestos en donde R3 es ciclopentilo y R4 es un anillo de tiadiazolilo no sustituido, se encuentran aquellos compuestos en donde uno de R1 o R2 es halo, nitro, alquilo inferior sulfonilo o perfluoro-alquilo inferior y el otro de dichos R1 y R2 es hidrógeno o halo . De acuerdo con otras realizaciones de esta invención, R3 en el compuesto de fórmula I puede ser cicloheptilo o ciciohexilo. Las realizaciones del compuesto de fórmula I en donde R3 es cicloheptilo o ciciohexilo incluyen aquellos compuestos en donde R4 es tiazolilo el cual puede ser mono-sustituido o no sustituido. Realizaciones incluidas dentro de tales compuestos en donde R3 es cicloheptilo o ciciohexilo y R4 es un tiazolilo no sustituido, incluyen aquellos compuestos en donde uno de R1 y R2 es halo, alquilo inferior sulfinilo, perfluoro-alquilo inferior sulfinilo, perfluoroalquilo inferior o alquilo inferior sulfonilo y el otro de dichos R1 y R2 es halo, perfluoro-alquilo inferior o hidrógeno. Ejemplos de compuestos de fórmula I de acuerdo con la presente invención, en donde R4 es un anillo heteroaromático son: 2- (3-cloro-fenil) -3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propiona ida, 2- ( 4 -bromo-fenil ) -3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida, 2- (4-cloro-fenil) -3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propi onamida, 3-ciclopentil-2- (3, 4-diclorofenil) -N-tiazol-2-il-propionamida , 3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2- ( 4-t r i fluoromet i 1-fenil) -propionamida, 3-ciclopentil-2- ( 3- fluoro- -tri fluoromet i 1-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2- ( 4-fluoro-3-trifluoromet il-fenil)-N-tiazol-2-il-propio amida, 3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2- ( 3- tri fluoromet i 1-fenil) -propionamida, 3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2- (4-nitrofenil) -N-tiazol-2-il-propionamida , 2- (4-amino-fenil) -3-ciclopentil-N-tiazol-2-il propionamida , 2- ( 3 -amino -fenil ) -3-ciclopentil-N-tiazol-2-il propionamida, 2- (4-cloro-3-nitro-fenil) -3-ciclopentil-N-tiazol-2- il-propionamida, 2- (4 -ciano- fenil) -3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida, 3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-(4-trifluorometilsulfa il-fenil ) -propionamida, 3-ciclopentil-2- (4-metilsulfanil-fenil) -N-tiazol-2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2- (4-metil sulfa il-3-trifluoro-metil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2- ( 4-metanosul finil-fenil ) -N-tiazol-2- il-propionamida, 3-ciclopentil-2- ( 4-metanosul fonil-fenil ) -N-tiazol-2- il-propionamida, 3-ciclopentil-2- ( -metañosul fonil-3-nitrofenil) -N- tiazol -2 -il-propionamida, 2- ( 3-amino-4-metanosulfonil-fenil) -3-ciclopen-til-N-tiazol-2- il-propionamida, 3-ciclopentil-2- ( 3-hidroxiamino- -metañosulfonil- fenil) -N-tiazol -2 -il-propionamida, 2- (3-ciano-4-metanosulfonil-fenil) -3-ciclo-pentil-N-tiazol-2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2- ( -etanosulfonil-fenil ) -N-tiazol-2-il-propionamida, 2- (3, 4 -bis -metañosulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N-tiazol- 2 -il-propionamida, 3-ciclopentil-2- ( 4-sul famoil- fenil ) -N-tiazol-2-i 1 -propio amida , 2- [4- (butano-1-sultonil) -fenil] -3-ciclopentil-N-tiazol-2- il-propionamida, 3-ciclopentil-2- [4- ( propano- 1- sul fonil ) -fenil] -N-tiazol-2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluoro-metiAfenil) -N-tiazol-2-il-propionamida, 2 (R) - (3-cloro-4-metanosulfonil-fenil) -3-ciclo-pentil-N-tiazol-2-il-propiona ida, 2-[3-cloro-4-metanosulfonil-fenil]-3-ciclo-pentil-N-tiazol-2-il-propionamida, 2- ( 3 -bromo- -metañosul fonil- fenil) -3-ciclo-pentil-N- ti azol -2-il-propionamida, 3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2- ( 4- t ri f1uorometa-nosulfonil-fenil ) -propionamida, 3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-(3-trifluorome-tano-sul fonil- fenil) -propionamida, 3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2- (4-tri fluorometoxi- fenil ) -propionamida, 3-ciclopentil-2- (3-metoxi- fenil) -N-tiazol-2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2- (3-hidroxi- fenil) -N-tiazol-2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2- (3, -dimetoxi- fenil) -N-tiazol-2- il-propionamida, 3-ciclopentil-2- (3, -dihidroxi-fenil) -N-tiazol-2- il-propionamida, 3-ciclopentil-2- (4-metoxi-fenil) -N-tiazol-2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2- (4-hidroxi-fenil) -N-tiazol-2-il-propionamida, ácido 4-[2-ciclopentil-l-(tiazol-2-il-carbamoil ) -etil ] - benzoico metil éster, 3-ciclopentil-2- (3-fluoro-4-metoxi-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2- ( 3-fluoro-4-hidroxi-fenil ) -N-tiazol-2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2- (3, 4-diclorofenil) -N- (5-hidroximetil-tiazol-2-il ) -propionamida, 3-ci clopenti 1-2- (3,4-diclorofenil) -N- [4- (2-hidroxietil) -tiazol-2-il] -propionamida, 2- (4-cloro-fenil) -3-ciclopentil-N- (5-hidroxi-met iltiazol-2-il ) -propionamida, 3-ciclopentil-2- (3, 4-diclorofenil ) -N- (4-hidroximetil-tiazol-2-il ) -propionamida, 3-ciclopentil-N- ( 4-hidroximetil-tiazol-2 -il ) -2-( 4 -metano sulfonil-fenil ) propionamida, 3-ci clopentil-N- [4-(2-hidroxietil)-tiazol-2-il]-2- ( 4-metañosulfonil-fenil ) propionamida, 3-ciclopentil-2- (3, 4-diclorofenil) -N- (4-metil-tiazol-2-il) propionamida, 3-ciclopentil-2- (3, -diclorofenil) -N- (5-metil-tiazol-2-il ) -propionamida, ácido {2-[2-(3-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionil-amino ] -t iazol-4-i lo } -acético etil éster, ácido {2-[2-(3-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionil amino ] - tiazol-4-ilo } -acético metil éster, ácido 2- [ 2- ( 3-cloro-fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino ] - tiazol- 4-carboxi 1 ico metil éster, ácido 2- [2- (3-cloro- fenil) -3-ciclopentil-propionilamino ] -tiazol-4-carboxil ico etil éster, ácido {2-[2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionil-amino ] -tiazol-4-i 1-carboxi 1 ico metil éster, ácido 2-[2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propioni 1 -amino ] -t iazol-4-carboxi lico metil éster, ácido 2-[2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino ] -tiazol-4-carboxilico etil éster, ácido { 2- [2- ( 4-cloro-fenil ) -3-ciclopent i 1-propionilamino ] tiazol-4-il } acét ico metil éster, ácido {2-[3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil) propionilamino] -tiazol-4-ilo}-acético, ácido {2- [3- ciclopent i 1-2- (3, 4 -di cloro fenil) -propionilamino ] - t iazo 1- 4-ilo } -acético etil éster, ácido 2- [ 3-ciclopentil-2 ( 3 , 4-diclorofeni 1 ) -propio ilamino ] -tiazol-5-carboxilico, ácido 2-[3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propionilamino ] -tiazol-4-carboxilico, ácido {2- [3-ciclopentil-2- (3, 4-diclorofenilo) -propionilamino ] -tiazol- 4-ilo } -acét ico metil éster, ácido (2R)-2- [3- ciclopent i 1-2- (3, 4-di clorofenil) -propioni lamino] -tiazol-4-carboxilico metil éster, ácido 2-[3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propioni lamino ] -tiazol- 5-carboxi 1 ico metil éster, ácido 2-[3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propionilamino ] - 1 iazol- 5-carboxi 1 ico etil éster, ácido { 2- [ 3-ciclopentil-2- (4-nitro-fenil ) -propionilamino ] -tiazol-4-ilo } - acético etil éster, ácido {2-[3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propioni 1 amino ] -t iazo 1- 4-ilo } - acético metil éster, ácido 2- [3-ciclopentil-2- (4-nitro-fenil) -pro-pionilamino ] -tiazol- 4 -carboxilico metil éster, ácido 2-[3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionilamino ] - tiazol- 4-carboxi 1 ico etil éster, ácido {2-[2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-propioni 1 amino ] -tiazol- 4- i lo } -acét ico metil éster, ácido 2-[2- (4-amino- fenil) -3-cielopentil-propionilamino] -tiazol-4-carboxilico metil éster, ácido {2-[3-ciclopentil-2- ( 4 -metañosul fonil-fenil) -propionilamino ]-tiazol-4-carboxilico etil éster, ácido {2-[3-ciclopentil-2- ( 4 -metañosul fonil-fenil) -propionilamino] -tiazol-4-ilo}-4-acético metil éster, ácido {2- [3-ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-3-trifluoro-metil-fenil) -propionilamino] tiazol-4-ilo}-acético metil éster, ácido 2-[3-ciclopentil-2-(4-metanosulfo-ni1-3-trifluorometil-fenil ) -propionil-amino] -tiazol-4-carboxilico metil éster, ácido { 2- [ 3-ciclopent il-2- ( 4-nitro-fenil ) -propionilamino] -tiazol-4-ilo } -oxo-acético etil éster, ácido {2-[3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofe-nil) propionilamino ]tiazol-5-ilo} -oxo-acético etil éster, ácido { 2- [ 3-ciclopentil-2- ( -fluoro-3-tri-fluorometil-fenil ) -propionilamino ] -tiazol-4-ilo} -oxo-acético etil éster, ácido {2- [2-3-cloro-4-metanosulfonil-fenil ) -3-ciclopent i 1-propioni lamino ] -tiazol-4-ilo} -oxo-acético etil éster, 3-ciclopentil-2- (3, 4-diclorofenil) -N- (5-nitro-tiazol-2-il) -propionamida, 3-ciclopentil-2- ( 3-fluoro-4 -trifluorometil-fenil) -N-piridin-2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -N-piridin-2-il-propionamida , 3-ciclopentil-N-piridin-2-il-2-(4-trifluoro-meti 1-fenil ) -2 -propionamida, 3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-( 3-trifluorometilfenil) -propionamida, 2- (3-cloro-fenil) -3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida, 2- (4-amino-fenil) -3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida, 2- ( 4-ciano-fenil ) -3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida, 2- (4-cloro-fenil) -3-ciclopentil-N-piridin-2-il propionamida, 2- (4-cloro-3-nitro-fenil ) -3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2- (4-nitro-fe il) -N-piridin-2 -il-propionamida, 2- (4 -ciano-fenil ) -3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2- ( 4-metilsul fanil-fenil ) -N-piridin-2-il-propionamida, 3-ciclopentil-N-piridin-2-il-2- (4-trifluoro-metilsulfanil-fenil) -propionamida, 3-ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-3-nitrofenil) -N-piridin-2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2- ( 4-metanosul fonil-fenil ) -N-piri-din-2-il-propionamida, 2- ( 3-bromo-4-metanosulfonil-fenil ) -3-ciclo-pentil-N-piridin-2-il -propionamida, 2- (3-ciano-4-metanosulfonil-fenil) -3-ciclo-pentil-N-piridin-2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2- ( 4-etanosulfonil-fenil ) -N-piri-din-2-il-propionamida, 2- ( 3 , 4 -bis -metañosul foni 1-fenil ) -3-ciclopentil-N-piridin-2 -il-propionamida, 2- (3-cloro-4-metanosulfonil-fenil ) -3-ciclo-pen-til-N-piridin-2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2- ( 4-metanosul fonil-3-trifluorometil-fenil) -N-piridin-2- il-propionamida, 3-ciclopentil-N-piridin-2-il-2 ( 4-trifluorometano-sulfonil-fenil) -propionamida, 3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -N- (5-carboxi-metilpiridin) -2-il-propionamida, ácido 6-[3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil ) -propionilamino ] -nicotinico metil éster, ácido 6-[2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino] -nicotinico, ácido 6-[2-(3-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino ] -nicotinico metil éster, ácido 6-[2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino] -nicotinico metil éster, ácido 6- [ 3-ciclopentil-2- ( 4-nitro-fenil ) -propionilamino ] -nicotinico metil éster, ácido 6- [ 2- ( 4 -amino- fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino] -nicotinico metil éster, ácido 6-[2-(3-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino ] -nicotinico, ácido 6-[2-(4-ciano-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino] -nicotinico, ácido 6-[3-ciclopentil-2- (4-trifluorometanosulfonil-fenil ) -propionilamino] -nicotinico metil éster, ácido 6-[3-ciclo?entil-2- ( -trifluorometanosulfonil-fenil ) -propionilamino] -nicotinico, ácido 6-[3-ciclopentil-2- ( 4 -metañosul fonil-fenil ) -propionilamino ] -nicotinico metil éster, 3-ciclopentil-2(R)-(3, -dicloro-fenil ) -N- (5-hidroxi-metil-piridin-2-il) propionamida, 3-cielopentil-2- (3,4-dicloro-fenil) -N- (5-hidroxi-piridin-2-il) -propionamida, 2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-N-(5-hidroximetil-piridin-2-il) -propionamida, 3-ciclopentil-N- (5-hidroximetil-piridin-2-il) -2- ( 4 -metañosulfonil-fenil ) propionamida, N- (5-cloro-piridin-2-il) -3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fenil ) -propionamida, 3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -N- ( 5-bromo-piridin) -2-il-propionamida, 3-ci clopenti 1-2 (R)-(3,4-dicloro-fenil) -N- (5-trifluoro-metil-piridin-2-il ) propionamida, N- ( 5-bromo-piridin-2-il ) -3-ciclopentil-2 (R) - (3, 4-dicloro- fenil) -propionamida, N- (5-cloro-piridin-2-il) -3-ciclopentil-2- (4-trifluorometanosulfonil-fenil ) propionamida, N- ( 5-bromo-piridin-2-il ) -3-ciclopentil-2- (4-trifluoro-metanosulfonil-fenil) propionamida, N- (5-bromo-piridin-2-il) -3-ciclopentil-2- (4-metano-sulfonil-3-nitro-fenil) propionamida, 2- (3-bromo-4-metanosulfonil-fenil) -N- (5-bromo-piridin-2-il)-3-ciclopentilpropionamida, N- (5-bromo-piridin-2-il) -2- (3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentilpropionamida, 2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil-3-ciclopentil-N- (5-trifluorometil-piridin-2-il ) propionamida, N-(5-cloro-piridin-2-il)-2-(3-cloro-4- etañosul fonil- fenil )-3-ciclopentilpropionamida, 3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -N- (5-nitro-piridin) -2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2- (3, 4 -dicloro- fenil) -N- ( 5-metil-piridin) -2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -N- (4-metilpiridin) -2 -il-propionamida, 3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -N- ( 6-metil-piridin) -2-il-propionamida, 3-ciclopentil-N-( 5-met i 1-piridin-2-il ) -2- ( 4-trifluoro-metanosulfonil-fenil ) propionamida, 3-ciclopentil-2- ( 4-fluoro-3-trifluorometilfenil) -N- ( 5-metil-piridin-2-il) propionamida, 6- [3-ciclopentil-2- (3, -dicloro-fenil) -propionilamino] -N-metil-nicotinamida, 3-ciclopentil-2- (3,4-diclorofenil) -N- (1H-imidazol-2-il) -propionamida, 3-ciclopentil-2- (3, 4-diclorofenil) -N- (5-metil-isoxazol-3-il ) -propionamida, 3-ciclopentil-2- (3, 4-diclorofenil) -N-oxazol-2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2- (3,4-diclorofenil) -N-piridazin-3-il-propionamida, 3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-N-pirimidin-2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2- (3, 4-diclorofenil) -N-pirimidin-6-i 1-propionamida, 3-ciclopentil-2- ( 4-nitro- fenil ) -N-pirimidin-4-i 1 propionamida, 3-ciclopentil-2- (3, 4-diclorofenil) -N- [1, 3, 4] tia-diazol-2-il-propionamida, 2- [4-metanosulfonilfenil] -3-ciclohexil-N-tiazol-2-il propionamida, y 2- [ 4-metanosulfonilfenil] -3-ciclohept il-N-tiazol-2-il propionamida. Ejemplos de compuestos de fórmula I de acuerdo con la presente invención, en donde R4 es un residuo -C(0)NHR40 y R40 es como se ha definido anteriormente, son: 1- ( 3-ciclopentil-2-fenil-propionil ) -3-metil-urea, l-[2-(3-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-3-metil-urea, 1- [2- (4-cloro-fenil) -3-ciclopentil-propionil] -3 metil-urea, 1- [2- (4-ciano-fenil) -3-ciclopentil-propionil] -3-metil-urea, 1- [2- ( 4-bromo- fenil ) -3-ciclopentil-propionil] -3- etil urea, [3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -propionil] -urea, 1- [3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -propionil ] -3-metil-urea, 1- [3 -ciclopenti 1-2 (R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionil] -3-etil-urea, l-alil-3- [3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -propionil] -urea, l-alil-3- [3-ciclopentil-2 (R) - (3, 4-dicloro-fenil) -propionil] -urea, 1- [-3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -propionil] -3-etil-urea, 1- [3-ciclopenti1-2 (R) - (3, 4-dicloro-fenil ) -propionil ] -3-metil-urea, 1- [3-ciclopenti 1-2- (3, 4-dicloro-fenil) -propionil] -3-isopropil-urea, l-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil) -propionil] -3-propil-urea, 1- [3-ciclopentil-2- (3, 4-difluoro-fenil) -propionil] -3-metil-urea, 1- [2- (4 -cloro- 3-nitro- fenil) -3-ciclopent il-propionil] -3-metil-urea, 1- [3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil) -propionil] -3-metil-urea , 1- [3-ciclopentil-2- ( 4- tri flúoromet i lsul fani 1-fenil ) -propionil ] -3-metil urea, 1- [3-ciclopentil-2- (4-metilsulfanil- fenil) -propioni 1 ] - 3-met i 1 urea, 1- [3-ciclopentil-2- (4-trifluorometanosulfonil-fenil ) -propioni 1 ] -3-metil urea, 1- [3-ciclopentil-2- ( 3- tri fluorometanosul fonil-feni 1 ) -propioni 1 ] -3-met i 1 urea, 1- [3-ciclopentil-2-( -metanosulfonil- fenil )-propionil ] -3-metil urea, 1- {2- [4- ( butano- 1- sul fonil) -fenil] -3-ciclopentil-propionilo} -3-metil-urea, 1- [3-ciclopentil-2- (4-etanosul foni 1- fenil) -propionil ] -3-me til-urea, 1- [2- (3, 4-bis-metanosul fonil- fenil) -3-ciclo-pentil-propionil] -3-metil-urea, 1- [2- ( 3-bromo-4 -metaño sulfonil-fenil ) -3-ciclo-penti 1 -propioni 1] -3-metil-urea, 1- [3-ciclopentil-2- (3-fluoro-4-metañosul foni 1-fenil) -propionil] -3-metil-urea, 1- [2- (3-cloro- -metanosulfonil-fenil ) -3-ciclo-pentil-propionil] -3-metil-urea, l-[2 (R)-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propionil] -3-metil-urea, 1- [2- (3-cloro-4-metanosulfonil-fenil) -3-ciclo-pentil-propionil] -3-etil-urea, 1- [2- ( 3-ciano- -metañosulfonil-fenil ) -3-ciclo-pentil-propionil] -3-metil-urea, 1- [3-ciclopentil-2- (4-metañosulfoni 1-3-trifluorometil-fenil ) -propionil] -3-metil urea, 1- [3-ciclopentil-2- (4- fluoro- 3-tri fluorometil-fenil) -propionil ] -3-metil urea, l-[3-ciclopentil-2-( 3- fluoro-4-trifluorometilfenil ) -propioni 1 ] -3-metil urea, 1- [3-ciclopentil-2- ( 4-metanosulfoni1-3-nitrofenil) -propionil] -3-metil-urea, [2- (4-cloro-fenil) -4-metil-pentanoil ] -urea, [3-ciclopropil-2- (3, -dicloro-fenil) -propionil] urea, [3-ciclob til-2- (3, 4-dicloro-fenil) -propionil] -urea, R- [ 2 - (3, 4-dicloro-fenil) -4-metil-pentaño il ] -urea, l-[2-(3,4-dicloro-fenil) -4-metil-pentanoil ] -3-metil-urea, 1- [2- (3, -dicloro-fenil) -hexanoil] -3-metil-urea, 3-[ciclohexil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-urea, [3-ciclohexil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -propionil] -3-metil-urea, [3-cicloheptil-2- (3, -dicloro-fenil) -propionil] -urea, ácido 3- {3- [3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -propionil ] -ureido } -propiónico etil éster, ácido {3-[3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -propionil ] -ureido } -ácido etil éster, ácido { 3- [ 3-ciclopentil-2- ( 3, 4-dicloro-fenil ) -propionil ] -ureido } -acético etil éster, ácido 3- {3- [3-ciclopentil-2- (374-dicloro-fenil) -propionil ] -ureido } -acético metil éster, ácido {3-[3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil ) -propionil] -ureido } -acético etil éster, ácido 3-{3-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil) -propionil]-ureido}-3-oxo-propiónico etil éster, 1- [3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -propio-nil] -3- (2-hidroxi-etil) -urea, 1- [3-ciclope til-2- (3, 4-dicloro-fenil) -propionil] -3- (2-hidroxi-propil) -urea, 1- [3-ciclopentil-2- (3, -dicloro-fenil) -propio-nil] -3- (3-hidroxi-propil) -urea, 1- [3-ciclopentil-2 (R) - (3, 4-dicloro-fenil) -propionil] -3- (2-hidroxi-propil) -urea, l-(2-cloro-etil)-3- [ 3-ciclopenti1-2- (3, 4-di-cloro-fenil ) -propionil ] -urea, y 1- [3-ciclopentil-2(R)- (3, 4-dicloro-fenil) -propionil] -3- (3-hidroxi-propil) -urea.
Hay que destacar que los compuestos de la fórmula I se pueden derivar a grupos funcionales para dar derivados los cuales sean capaces de realizar la conversión para volver a dar los compuestos parentales in vivo. De modo adicional, cualquier equivalente aceptable fisiológicamente de los compuestos de la fórmula I, los cuales sean capaces de producir los compuestos parentales de la fórmula I in vivo, se encuentran dentro del alcance de esta invención . El compuesto de la fórmula I se puede preparar a partir del compuesto de fórmula V, siguiendo el siguiente Esquema de Reacción: Esquema de Reacción en donde R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente, R42 es un añilo heteroaromático de cinco o seis miembros no sustituidos o monosustituidos unido por un átomo de carbono del anillo al grupo amina mostrador el anillo heteroaromático de cinco o seis miembros contiene de 1 a 3 heteroátomos de azufre, oxigeno o nitrógeno, con un heteroátomo que es nitrógeno el cual se encuentra junto al átomo de carbono que conecta el anillo; dicho anillo heteroaromático monosustituido se encuentra monosustituido en una posición de átomo de carbono del anillo diferente que no sea adyacente a dicho átomo de carbono de conexión con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo interior, halo, nitro, ciano, -(CH2)n-0R6, - (CH2) n-C (O) OR7, - (CH2)n-C (O)NHR6, -C ( O ) -C ( O ) OR8 , - (CH2) n-NHR6, en donde R6, R7, R8 y n son cono se han definido anteriormente; R15 es hidrógeno o alquilo inferior; y R41 es alquilo inferior, alquenilo inferior, hidroxi alquilo inferior, halo alquilo inferior ó - (CH2) n-C ( O) OR5, en donde R5 es hidrógeno o alquilo inferior y n es como se ha definido anteriormente . Los ácidos carboxílicos y sus esteres de alquilo inferior de la fórmula V en donde uno de R1 y R2 es nitro, ciano, tio, amino, cloro, bromo, o yodo y el otro es hidrógeno se encuentran disponibles de forma comercial. En los casos en que sólo los ácidos carboxílicos se encuentran dispponibles de forma comercial, ellos se pueden convertir en los correspondientes esteres de alcoholes de alquilo inferior utilizando cualquier método de esterificación convencional. Todas las reacciones de aqui en adelante se han llevado a cabo con esteres de alquilo inferiores de ácidos carboxilicos de la fórmula V. Los compuestos sustituidos con amino de la fórmula V se pueden convertir en otros sustituyentes bien antes o bien después de que se haya realizado la conversión a los compuestos de fórmulas I-a, I-b, I-c o I-d. A este respecto, los grupos amino se pueden diazotizar para dar el correspondiente compuesto de diazonio, el cual in si t ? puede reaccionar con el deseado alquilo inferior tiol, perfluoro-alquilo inferior tiol (ver por ejemplo, Baleja, J. D . Syn t . Comm . 1984, 14, 215; Giarn, C. S.; Kikukawa, K., J. Ch em . Soc , Ch em . Comm . 1980, 756; Kau, D.; Krushniski, J. H.; Robertson, D. W. O . Labell ed Compd Ra d . 1985, 22, 1045; Oade, S.; Shinhama, K.; Kim, Y. H., Bul l Chem . Soc . Jpn . 1980, 53, 2023; Baker, B. R.; et al, J. Org . Ch em . 1952, 17, 164), o cianuro de metal alcalino-térreo, para dar los correspondientes compuestos de la fórmula V, en donde uno de los sustituyentes es alquilo inferior tio, perfluoro-alquilo inferior tio, o ciano, y el otro es hidrógeno. Si se desear los compuestos alquilo inferior tio o perfluoro-alquilo inferior tio se pueden convertir en los correspondientes compuestos sustituidos por alquilo inferior sulfonilo o perfluoro-alquilo inferior sulfonilo de la fórmula V por oxidación. Cualquier método convencional de oxidación de los sustituyentes de alquil tio a sulfonas se pueden utilizar para llevar a cabo esta conversión. Si se desea producir compuestos de la fórmula V en donde R1 y R2 es un grupo alquilo inferior o perfluoroalquilo inferior, los correspondientes compuestos sustituidos por halo de la fórmula V se pueden utilizar como materiales de partida. Cualquier método convencional que permita convertir un grupo halo aromático en el correspondiente grupo alquilo (ver por ejemplo, Katayama, T.; Umeno, M . , Chem.
Le t t . 1991, 2073; Reddy, G. S.; Tam., Orqanome t al l i cs , 1984, 3, 630; Novak, J.; Salemink, C. A., Si n t esi s , 1983, 7, 597; Eapen, K. C; Dua, S. S.; Tamboroski, C, J. Org . Chem . 1984, 49, 478; Chen, Q.-Y.; Duan, J.-X. J. Ch em . Soc . Ch em . Comm . 1993, 1389; Clark, J. H.; McClinton, M. A.; Joña, C. W.; Landon, P.; Bishop, D.; Blade, R1 J., Tetrahedron Le t t . 1989, 2133; Powell, R1 L.; Heaton, C. A, patente estadounidense 5113013) se puede utilizar para llevar a cabo esta conversión. Por otro lado, el sustituyente tio se puede oxidar para dar un grupo -S03H el cual se peude convertir en -S02C1 el cual reacciona con amoníaco para formar el sustituyente sulfonamida -S(0)2-NH2. Si se desea producir compuestos de la fórmula V en donde uno o ambos de R1 y R2 es hidroxiamino, los correspondientes compuestos amino se pueden utilizar como materiales de partida y se pueden convertir en los compuestos correspondientes en donde R1 y/o R2 son hidroxiamino. Cualquier método convencional que pueda convertir un grupo amino a el correspondiente compuesto hidroxiamino aromático se puede utilizar para llevar a cabo esta conversión. Los ácidos carboxílicos o esteres de alquilo inferior de la fórmula V en donde tanto R1 como R2 son cloro o flúor se encuentran disponibles de forma comercial. En los casos en que sólo los ácidos carboxílicos se encuentren disponibles, ellos se pueden convertir en los correspondientes esteres de alcoholes de alquilo inferior utilizando cualquier método de esterificación convencional. Para producir el compuesto de la fórmula V en donde ambos R1 y R2 son nitro, se puede utilizar 3,4-dinitrotolueno como material de partida. Este compuesto se puede convertir en el correspondiente ácido 3 , 4-dinitrofenil acético. Esta conversión se puede llevar a cabo bien antes o bien después de que el compuesto de la fórmula V se convierta en los compuestos de las fórmulas I-a, I-b, I-c o I-d. Cualquier método convencional que pueda convertir un grupo aril metilo en el correspondiente ácido aril acético se puede utilizar para llevar a cabo esta conversión (ver por ejemplo, Clark, R. D.; Muchowski, J. M.; Fisher, L. E.; Flippin, L. A.; Repke, D.B.; Souchet, M, Syn th esi s , 1991, 871). Los compuestos de la fórmula V en donde ambos sustituyentes R1 y R2 son amino se pueden obtener del correspondiente compuesto dinitro de la fórmula V, descrito anteriormente. Cualquier método convencional que reduzca un grupo nitro en una amina se puede utilizar para llevar a cabo esta conversión. El compuesto de la fórmula V en donde ambos R1 y R2 son grupos amina se pueden utilizar para preparar el correspondiente compuesto de la fórmula V en donde ambos R1 y R2 son yodo o bromo mediante una reacción de diazonización . Cualquier método convencional que convierta el grupo amino en un grupo yodo o bromo (ver por ejemplo, Lucas, H. J, ; Kennedy, E. R. Org. Syn t . Col l . Vol . II 1943, 351) se puede utilizar para llevar a cabo esta conversión. Si se desea producir compuestos de la fórmula V, en donde ambos R1 y R2 son grupos alquilo inferior tio o perfluoro-alquilo inferior tio, el Compuesto de la fórmula V en donde R1 y R2 son amino se puede utilizar como material de partida. Cualquier método convencional que convierta el grupo aril amino an un grupo aril tioalquilo se puede utilizar para llevar a cabo esta conversión. Si se desea producir compuestos de la fórmula V en donde R1 y R2 son alquilo inferior sulfonilo o alquilo perfluoro inferior sulfonilo, los correspondientes compuestos de la fórmula V en donde R1 y R2 son alquilo inferior tio o perfluoro-alquilo inferior tio se pueden utilizar como material de partida. Cualquier método convencional que oxide los sustituyentes alquil tio a sulfonas se puede utilizar para llevar a cabo esta conversión. Si se desea producir compuestos de la fórmula V, en donde ambos R1 y R2 se sustituyen por grupos alquilo inferior o perfluoro-alquilo inferior, los correspondientes compuestos sustituidos por halo de la fórmula V se pueden utilizar como materiales de partida. Cualquier método convencional que convierta un grupo halo aromático en el correspondiente grupo alquilo o perfluoro-alquilo inferior se pueden utilizar para llevar a cabo esta conversión. Si se desea producir compuestos de la fórmula V, en donde uno o ambos de R1 y R2 se sustituyen con sulfonamido, los correspondientes compuestos en donde uno o ambos de R1 y R2 se sustituyen con nitro se pueden utilizar como materiales de partida. Cualquier método estándar que convierta un compuesto nitrofenilo en el correspondiente compuesto sulfonamidofenilo se pueden utilizar para llevar a cabo esta conversión. Los ácido carboxílicos que corresponden a los compuestos de la fórmula V en donde uno de R1 y R2 es nitro y el otro es halo son conocidos a través de la literatura (ver para ácido 4-cloro-3-ni trofenil acético, Tadayuki, S.; Hiroki, M.; Shinji, U.; Mitsuhiro, S. Japanese patent, JP 71-99504, Ch emi cal Abs tra c t s 80 : 5971 6 ; ver para ácido 4-nitro-3-clorofenil acético, Zhu, J.; Beugelmans, R.; Bourdet, S.; Chastanet, J.; Rousssi, G. J. Org . Chem . 1995, 60, 6389; Beugelmans, R.; Bourdet, S.; Zhu, J. Te trah edron Le t t . 1995, 36, 1279) . Estos ácidos carboxilícos se pueden convertir en los correspondientes esteres de alquilo inferior utilizando cualquiera de los métodos convencionales de esterificación. Así, si se desea producir el compuesto de la fórmula V en donde uno de R1 y R2 es nitro y el otro es alquilo inferior tio o perfluoroalquilo inferior tio, el compuesto correspondiente en donde uno de R1 y R2 es nitro y el otro es cloro se pueden utilizar como material de partida. En esta reacción, se puede utilizar cualquier método convencional de desplazamiento nucleofílico del grupo aromático dorado con un alquil inferior tiol (ver por ejemplo, Singh, P.; Batra, M. S.; Singh, H. J Chein . Res . -S 1985 (6), S204; Ono, M.; Nakamura, Y.; Sata, S.; Itoh, I, Chem. Lett, 1988, 1393; Wohrle, D.; Eskes, M.; Shigehara, K.; Yamada, A, Synthesis, 1993, 194; Sutter, M.; Kunz, W, patente estadounidense 5169951) . Una vez que los compuestos de la fórmula V en donde uno de R1 y R2 es nitro y el otro es alquilo inferior tio o perfluoro-alquilo inferior tio se encuentran disponibles de forma comercial, ellos se pueden convertir en los correspondientes compuestos de la fórmula V en donde uno de R1 y R2 es nitro y el otro es alquilo inferior sulfonilo o per fluoro-alquilo inferior sulfonilo utilizando procedimientos convencionales de oxidación. Si se desea producir compuestos de la fórmula V en donde uno de R1 y R2 es amino y el otro es alquilo inferior tio o per fluoro-alquilo inferior tio, el compuesto correspondiente en donde uno de R1 y R2 es nitro y el otro es alquilo inferior tio o perfluoroalquilo inferior tio se pueden utilizar como materiales de partida. Cualquier método convencional que pueda reducir un grupo nitro aromático en una amina se puede utilizar para llevar a cabo esta conversión. Si se desea producir compuestos de la fórmula V en donde uno de R1 y R2 es alquilo inferior tio y el otro es perfluoro-alquilo inferior tio, el compuesto correspondiente en donde uno de R1 y R2 es amino y el otro es alquilo inferior tio o perfluoro-alquilo inferior tio se puede utilizar como material de partida. Cualquier método convencional que permita diazotizar un grupo amino aromático y reaccionar i n si t u con el deseado alquilo inferior tiol se pueden utilizar para llevar a cabo esta conversión. Si se desea producir compuestos de la fórmula V en donde uno de R1 y R2 es alquilo inferior sulfonilo y el otro es perfluoro-alquilo inferior sulfonilo, los correspondientes compuestos en donde uno de R1 y R2 es alquilo inferior tio y el otro es perfluoroalquilo inferior tio, se pueden utilizar como materiales de partida. Cualquier método convencional que permita oxidar un grupo tio éter aromático al correspondiente grupo sulfona se pueden utilizar para llevar a cabo esta conversión. Si se desea producir compuestos de la fórmula V en donde uno de R1 y R2 es halo y el otro es alquilo inferior tio o perfluoro-alquilo inferior tio, los correspondientes compuestos en donde uno de R1 y R2 es amino y el otro es alquilo inferior tio o perfluoroalquilo inferior tio se pueden utilizar como materiales de partida. Cualquier método convencional que permita diazotizar un grupo amino aromático y que permita la conversión de el i n si t u en un haluro aromático se puede utilizar para llevar a cabo esta conversión . Si se desea producir compuestos de la fórmula V en donde uno de R1 y R2 es halo y el otro es alquilo inferior sulfonilo o perifluoro-alquilo inferior sulfonilo, los correspondientes compuestos en donde uno de R1 y R2 es halo y el otro es alquilo inferior tio o perfluoroalquilo inferior tio se pueden utilizar como materiales de partida. Cualquier método convencional que permita oxidar un tio éter aromático en la correspondiente sulfona se pueden utilizar para llevar a cabo esta conversión. Si se desea producir compuestos de varias combinaciones de grupos alquilo inferior y perfluoroalquilo inferior de compuestos de la fórmula V, los correspondientes compuestos sustituidos con halo de la fórmula V se pueden utilizar como materiales de partida. Cualquier método convencional que permita convertir un grupo halo aromático en el correspondiente grupo alquilo se puede utilizar para llevar a cabo esta conversión. Si uno desea preparar el compuesto de la fórmula V en donde uno de R1 y R2 es nitro y el otro es amino, el compuesto de la fórmula V en donde uno de R1 y R2 es nitro y otros es cloro se puede utilizar como material de partida. El sustituyente cloro en el anillo de fenilo se puede convertir en un sustituyente de yodo (ver por ejemplo, Bunnett, J. F.; Conner, R. M.; Org . Syn t . Col l Vol V, 1973, 478; Clark, J. H.; Joñas, C. W. J. Ch em . Soc . Chem . Commun . 2987, 1409), el cual puede reaccionar con un agente de transferencia de azida para formar la correspondiente azida (ver por ejemplo, Suzuki, H.; Miyoshi, K.; Shinoda, M. Bul l . Ch em . Soc . Jpn , 1980, 53, 1765) . Esta azida se puede reducir de forma convencional para formar el sustituyente amina mediante la reducción de ella con agentes de reducción habitualmente utilizados para convertir azidas en aminas (ver por ejemplo, Soai, K.; Yokoyama, S.; Ookawa, A. Sí n t esi s , 1987, 48). Para preparar el compuesto de la fórmula V en donde uno de R1 y R2 es ciano y el otro es amino, el compuesto de la fórmula V en donde uno de R1 y R2 es nitro y el otro es amino se puede utilizar como material de partida. El grupo amino se convierte en ciano por medios convencionales de conversión de aril-amino en aril-ciano, por ejemplo por diazotización con un agente de transferencia de cianuro tal como cianuro cuproso. El grupo nitro se convierte en un grupo amino como se describe anteriormente . Si se desea convertir compuestos que se encuentran disponibles de forma comercial en compuestos de la fórmula V en donde uno de R1 y R2 es ciano y el otro es cualquiera de los otros sustituyentes descritos anteriormente, el compuesto de la fórmula V en donde uno de R1 y R2 es nitro y el otro es halo se usa como material de partida. Con este material de partida el nitro se convierte en ciano y el halo se convierte en el deseado sustituyente R1 o R2. Si se desea producir el compuesto de la fórmula V en donde ambos R1 y R2 son ciano, éste se puede preparar como se ha descrito hasta aquí a partir de compuestos en donde R1 y R2 son amino mediante diazotización y reacción con un agente de transferencia de cianuro tal como cianuro cuproso. Si se desea producir el compuesto de la fórmula V en donde uno de R1 o R2 es -C(O)0R5, este compuesto se puede formar a partir del compuesto correspondiente en donde R1 y R2 es un grupo amino mediante la conversión del grupo amino en una sal de diazonio, reaccionando la sal de diazonio con ácido hidrohálico para formar el correspondiente haluro y entonces reaccionando este haluro con un reactivo de Grignard para producir el correspondiente ácido el cual puede ser esterificado. Por otro lado, si uno desea producir el compuesto de la fórmula V en donde ambos R1 y R2 son grupos de ácido carboxílico. Este compuesto puede ser producido como se describe anteriormente a partir del compuesto correspondiente de la fórmula V en donde ambos R1 y R2 son grupos amino. Del mismo modo, los grupos amino en el compuesto de la fórmula V se pueden convertir al correspondiente compuesto en donde R1 o ambos de R1 o R2 es -OR5 mediante la simple reacción del grupo amino con nitrato de sodio en ácido sulfúrico para convertir el grupo amino en un grupo hidroxi y por lo tanto, esterificando, si se desea, el grupo hidroxi. Los sustituyentes los cuales forman R1 y R2 se pueden añadir al anillo tras la conversión del compuesto de fórmula XII en los compuestos de fórmulas I-a, I-b, I-e o I-d. Por lo tanto, todas las reacciones descritas para producir varios sustituyentes de R1 y R2 en el compuesto de fórmula I se pueden también llevar a cabo en los compuestos de fórmulas 1-a, I-b I-c ó I-d. En el primer paso de este Esquema de Reacción, el haluro de alquilo de la fórmula VI reacciona con el compuesto de la fórmula V, para producir el compuesto de la fórmula VII. En esta reacción, si en los compuestos de la fórmula V, R1 o R2 es un grupo amino, dicho grupo amino tiene que ser protegido antes de llevar a cabo la reacción de alquilación con el haluro de alquilo de la fórmula VI. El grupo amino se puede proteger con cualquier grupo eliminable por ácido convencional (por ejemplo, para el grupo t-butiloxicarbonoilo ver, Bodanszky, M. Principi es de Pepti de Chemí s try, Springer-Verl ag, New York , 1984 , p 99) . El grupo protector debe ser eliminado de los grupos amino tras la preparación de los correspondientes compuestos protegidos de amina de las fórmulas I-a, I-b, I-c o I-d para obtener las correspondientes aminas. El compuesto de la fórmula V es un ácido orgánico que presenta un átomo de carbono alfa y el compuesto de la fórmula VI es un haluro de alquilo asi que la alquilación se produce en el átomo de carbono alfa de este ácido carboxílico. Esta reacción se lleva a cabo por cualquiera de los medios convencionales de alquilación del átomo de carbono alfa de un éster de alquilo inferior de un ácido carboxílico. Generalmente, en estas reacciones de alquilación no se da ninguna reacción entre el haluro de alquilo y el anión generado del éster de ácido acético. El anión se puede generar utilizando una base orgánica fuerte tal como litio diisopropilamida, n-butil litio así como otras bases orgánicas de litio. Al llevarse a cabo esta reacción, se utilizan los solventes de éter de bajo punto de ebullición tales como tetrahidrofurano a bajas temperaturas, prefiriéndose entre -80°C y -10°C. Sin embargo, se puede utilizar cualquier temperatura entre -80°C hasta temperatura ambiente. El compuesto de la fórmula VII se puede convertir en el compuesto de fórmula XII mediante cualquiera de los procedimientos convencionales para convertir un éster de ácido carboxílico en un ácido. El compuesto de la fórmula XII se puede entonces condensar con el compuesto de la fórmula VIII mediante acoplamiento peptídico convencional para producir el compuesto de la fórmula I-d. Al llevar a cabo esta reacción, se puede utilizar cualquier método convencional de condensación de una amina primaria con un ácido carboxílico para llevar a cabo esta conversión. Los compuestos amino heteroaromáticos requeridos de la fórmula VIII se encuentran disponibles de forma comercial o se pueden preparar a partir de la literatura presentada. Los heteroaromáticos de la fórmula VIII, en donde uno de la sustituciones es - (CH2) nC00R7, en donde n = 0, 1, 2, 3, ó 4 se pueden preparar a partir del correspondiente ácido carboxílico. Se pueden utilizar cualquiera de los métodos convencionales de homologación de carbono para convertir un ácido carboxílico inferior en sus homologas superiores (ver por ejemplo, Skeean, R. W.; Goel, 0, P. Syn thesi s , 1990, 628) los cuales entonces se pueden convertir en los correspondientes esteres de alquilo inferiores utilizando cualquiera de los métodos de esterificación. Los heteroaromáticos de fórmula VIII, en donde uno de las sustituciones reivindicadas es -(CH2)n0R6, en donde n = 0, 1, 2, 3, ó 4 se pueden preparar a partir del correspondiente ácido carboxílico. Se pueden utilizar cualquiera de los métodos convencionales de homologación de carbono que convierta un ácido carboxílico inferior en sus homólogos superiores, los cuales entonces se pueden convertir en los correspondientes alcoholes utilizando cualquiera de los métodos convencionales de reducción de éster. Los heteroaromát icas de fórmula VIII, en donde uno de los sustituyentes es -C0C00R8, se pueden preparar a partir del correspondiente halógeno. Se puede utilizar cualquier método convencional de acilación para convertir un halógeno aromático o heteroaromático en su derivado de éster de alquilo inferior de ácido oxoacético (ver por ejemplo, Hayakawa, K.; Yasukouchi, T.; Kanematsu, K. Te t rah edron Le t t , 1987, 28, 5895) . Por otro lado, el ácido carboxílico de la fórmula XII se puede convertir en la amida de la fórmula IX. Esta reacción se lleva a cabo utilizando medios convencionales para convertir el ácido de fórmula XII en un cloruro ds ácido y entonces tratando este cloruro de ácido con amoniaco o un compuesto que produce amoníaco tal como disilazano de hexametilo. Las condiciones las cuales son convencionales para convertir un ácido en un cloruro de ácido se pueden utilizar en este procedimiento. Este cloruro de ácido cuando reacciona bajo condiciones convencionales con amoniaco como se ha descrito produce la amida de la fórmula IX. El compuesto de la fórmula IX cuando reacciona con un alquilo, alquenilo, ó - (CH2 ) nC (0) OR5 isocianato de fórmula X forma el urea aducto de fórmula I-a. Cualquier método convencional de reacción de un alquilo, alquenilo, ó - (CH2 ) nC (0) OR5 isocianato con una amida para formar una unión unión con urea se pueden utilizar para formar el compuesto de fórmula I-a. Cuando R41 es un grupo alquenilo inferior en el compuesto de fórmula I-a, este compuesto se puede convertir en el correspondiente grupo hidroxi alquilo inferior por hidroboración convencional en el grupo olefinico para producir el correspondiente grupo hidroxi. El grupo hidroxi, si se desea, se puede convertir en un grupo halo. Cualquier método de halogenación de un grupo hidroxi se puede utilizar de acuerdo con esta invención. Por otro lado, si se desea producir el compuesto de fórmula I-b, el compuesto de fórmula XII es primero convertido en el éster de metilo de la fórmula XI, y entonces reaccionar con urea para producir el compuesto de fórmula I-b. Esta reacción se lleva a cabo utilizando cualquier medio convencional de reacción de un éster de metilo con urea para formar el correspondiente producto de condensación . El compuesto de fórmula I-c, por ejemplo el compuesto de fórmula I en donde R4 es -C(0)NHR40 y R40 es -CO- (CH2) N-C (0) OR6, se produce a partir de cloruro de monoácido XIII del monoéster del ácido dicarboxílico correspondiente. El cloruro de monoácido XIII se acopla con los compuestos de fórmula I-b utilizando métodos de acoplamiento estándar. El compuesto de fórmula VII tiene un átomo de carbono asimétrico a través del cual el grupo -CH2R3 y el sustituyente amida de ácido se encuentran conectados. De acuerdo con esta invención, la es tereoconfiguración preferida de este grupo es R. Si se desea producir el isómero R ó S del compuesto de fórmula I, este compuesto se puede separar en dichos isómeros por medios químicos convencionales. Entre los medios químicos preferidos se encuentra el hacer reaccionar el compuesto de fórmula XII con una base activa ópticamente. Cualquier base activa ópticamente convencional se puede utilizar para llevar a acabo esta resolución. Entre las bases activas ópticamente preferidas se encuentran las bases aminas activas ópticamente tales como alfametilbencilamina, quinina, dehidroabietilamina y alfametilnaftilamina . Cualquiera de las técnicas convencionales utilizadas en la resolución de ácidos orgánicos con bases amina orgánicas ópticamente activas se pueden utilizar para llevar a cabo esta reacción. En el paso de resolución, el compuesto de fórmula XII reacciona con la base amina ópticamente activa en un medio de solvente orgánico inerte para producir sales de la amina ópticamente activa con ambos isómeros R y S del compuesto de la fórmula XII. En la formación de estas sales, las temperaturas y presión no son críticas y la formación de la sal se puede dar a temperatura ambiente y a presión atmosférica. Las sales R y S se pueden separar por cualquier método convencional tal como cristalización fraccional. Tras la cristalización, cada una de las sales se puede converitr en los compuestos respectivos de la fórmula XII en la configuración R y S mediante hidrólisis con un ácido. Entre los ácidos preferidos se encuentran ácidos acuosos diluidos, por ejemplo ácidos acuosos entre 0.001 N y 2N, tales como ácido sulfúrico acuoso o ácido clorhídrico acuoso. La configuración de la fórmula XII la cual se produce por este método de resolución se lleva a cabo a través del completo esquema de reacción para producir el deseado isómero R ó S de la fórmula I. La separación de los isómeros R ó S se puede conseguir utilizando una hidrólisis enzimática de éster de cualquiera de los esteres de alquilo inferior correspondientes al compuesto de la fórmula XII (ver por ejemplo, Ahmar, M., Girard, C.; Bloch, R. Te trah edron Le t t , 1989, 7053), el cual resulta en la formación del correspondiente ácido quiral y éster quiral. El éster y el ácido se pueden separar por cualquier método convencional de separación de un ácido de un éster. El método preferido de resolución de racemados de los compuestos de la fórmula XII es mediante la formación de los correspondientes amidas o esteres dies tereoméricos . Estos esteres o amidas diestereoméricos se pueden preparar acoplando ácidos carboxílicos de la fórmula XII con un alcohol quiral o una amina quiral. Esta reacción se puede llevar a cabo utilizando cualquier método convencional de acoplamiento de un ácido carboxilico con un alcohol o una amina. Los correspondientes diestereoisómeros de los compuestos de la fórmula XII se pueden entonces separar utilizando cualquiera de los métodos convencionales de separación. Los resultantes esteres o amidas diestereoméricos puros se pueden entonces hidrolizar para dar los correspondientes isómeros R ó S puros. La reacción de hidrólisis se puede llevar a cabo utilizando métodos conocidos y convencionales de hidrólisis de un éster o una amida sin racemización. Todos los compuestos de la fórmula I los cuales incluyen los compuestos expuestos en los Ejemplos, activaron la glucoquinasa i n vi tro mediante el procedimiento del Ejemplo A. De esta forma, ellos incrementaron el flujo del metabolismoa de la glucosa lo cual incrementa la secreción de insulina. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula I son activadores de la glucoquinasa útiles para incrementar la secreción de insulina. Se comprobaron los siguientes compuestos y se halló que presentaban una excelente actividad i n vi vo como activadores de la glucoquinasa cuando se administraban de forma oral de acuerdo con el ensayo descrito en el Ejemplo B: 3-ciclopentil-2- ( 4 -metanosul foni 1- fenil ) -N-tiazol-2- il-propionamida ; 3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-(4-tri fluorometoxi- fenil) -propionamida; 3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2- ( 4-trifluorometanosulfonil- fenil ) -propionamida; 3-ciclopentíl-2 (R) - (3, 4-dicloro-fenil) -N-piridin-2-il-propionamida; ácido 6-[3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro- fenil ) -propionilamino ] -nicotínico metil éster; N- (5-cloro-piridin-2-il) -3-ciclopentil-2- (R) - (3, 4 -dicloro- fenil) -propionamida ; 3-ciclopentil-N-piridin-2-il-2- ( 4- trifluorometanosul fonil- fenil) -propionamida; 3-ciclopentil-N- (5-metil-piridin-2-il) -2- (4-trifluoro-metanosulfonil-fenil ) -propionamida ; 3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-N-(5-hidroxi-metil-piridin-2-il ) -propionamida; ácido 6-[3-ciclopentil-2-(4-trifluorometano-sul fonil- fenil) -propionilamino] -nicotínico metil éster; 3-ciclopentil-2-(3-fluoro-4-tri flúorometil-fenil) -N-piridin-2-il-propionamida; 3-ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-3-nitrofenil) -N-piridin-2-il-propio amida; 2- ( 3-bromo-4-metanosul fonil-fenil ) -3-ciclo-penti 1 -N-piridin-2- il-propionamida ; 2- ( 3-ciano-4-metanosulfonil-fenil ) -3-ciclo- pentil-N-piridin-2-il-propionamida ; 2- (4-cloro-3-nitro-fenil) -3-ciclopentil-N- piridin-2- il-propionamida; 2- (3-cloro-4-metanosul fonil- fenil) -3-ciclo- pent il-N-piridin-2-il-propionamida; N- ( 5-bromo-piridin-2-il ) -2- (3-cloro-4-metano- sulfonil fenil) -3-ciclopent ilpropionamida; 2- [ 3 -cloro-4-metanosul fonil- fenil] -3-ciclo-pentil-N-tiazol-2-il-propionamida; (2R) -3-ciclopentil-2- (4-metanosulfonilfenil) -N-tiazol-2- il-propionamida ; 2- ( 3-bromo-4-met anosul fonil- fenil ) -3-ciclo-pentil-N- tiazol -2- il-propionamida , 2- ( 3-ciano-4-metanosul fonil- fenil ) -3-ciclo-pentil-N- t iazol -2 -il-propionamida ; 3-ciclopentil-2- (4-etanosulfonil-fenil) -N-tiazol-2-il-propionamida; 3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil- fenil ) -N-tiazol-2-il-propionamida; y N- ( 5-bromo-piridin-2-i 1) -2 (R) - (3-cloro- -metanosulfonil- fenil) -3-ciclopent il-propionamida . Además, se comprobaron los siguientes compuestos y se halló que presentaban una excelente actividad i n vi vo como activadores de la glucoquinasa cuando se administraban de forma oral de acuerdo con el ensayo descrito en el Ejemplo B: 1- [3-ciclopentil-2 (R) - (3, 4-dicloro-fenil) -pro-pionil ] -3-etil-urea; 1- [3-ciclopentil-2 (R) - (3, 4-dicloro-fenil) -propionil ] -3-metil-urea; 1- [ 3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -propionil ] -3-met il urea; l-[3-ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-fenil) propionil ] -3-metil urea; 1 -Al i 1-3- [3-ciclope til-2 (R) - (3, 4-dicloro-fenil) -propionil] -urea; 1- [2- (3-cloro- .-metanosulfonil-fenil) -3-ciclo-pentil-propionil] -3-metil-urea; 1- [2- (3-bromo-4-metanosulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propionil] -3-metil-urea; y 1- [2 (R) - (3 -cloro- -metanosulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionil] -3-metil-urea. En base a su capacidad como activadores de la glucoquinasa, los compuestos de la fórmula I se pueden utilizar como medicamentos para el tratamiento de la diabetes de tipo II. Por lo tanto, como se mencionado anteriormente, los medicamentos que contengan un compuesto de la fórmula I también son objeto de la presente invención, así como el proceso para la fabricación de dichos medicamentos, dicho proceso comprendiendo uno o más compuestos de la fórmula I y, si se desea, una o más sustancias valiosas terapéuticamente en una forma de administración galénica . Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar de forma oral, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración se puede llevar a cabo de modo rectal, por ejemplo utilizando supositorios; localmente o percutáneamente, por ejemplo utilizando ungüentos, cremas, geles o soluciones; o parenteralmente, por ejemplo intravenosamente, intramusculármente, subcutáneamente, intrasecalmente o transdérmicamente, utilizando por ejemplo soluciones inyectables. Además la administración se puede llevar a cabo sublingualmente o en forma de aerosol, por ejemplo en forma de spray. Para la preparación de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas o cápsulas de gelatina dura, los compuestos de la presente invención se pueden mezclar con excipientes orgánicos o inorgánicos inertes farmacéuticamente. Ejemplos de excipientes adecuados para comprimidos, grageas o cápsulas de gelatina dura incluyen lactosa, almidón de maiz o derivados de los mismos, talco o ácido esteárico o sales de los mismos. Excipientes adecuados para cápsulas de gelatina blanda incluyen por ejemplo aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos, etc.; de acuerdo con la naturaleza de los ingredientes activos, puede darse el caso de que no se necesite ningún excipiente para las cápsulas de gelatina blanda. Para la preparación de soluciones y jarabes, los excipientes incluyen por ejemplo agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido y glucosa. Para soluciones inyectables, los excipientes los cuales se podrían utilizar incluyen por ejemplo agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales. Para los supositorios y aplicación local o percutánea, los excipientes los cuales se podrían utilizar incluyen por ejemplo aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semi-sólidos o líquidos. Las composiciones farmacéuticas también pueden contener agentes conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para la variación de la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento o antioxidantes. Como se ha mencionado anteriormente, éstas también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Es un prerequisito que todos los adyuvantes usados en la fabricación de la preparación sean no tóxicos. Las formas preferidas de aplicación son la administración intravenosa, intramuscular u oral, siendo la forma de administración más preferida la ora. Las dosis en las cuales los compuestos de la fórmula (I) se administran en cantidades efectivas depende de la naturaleza del ingrediente activo específico, la edad y los requerimientos del paciente y el modo de aplicación. En general, las dosis que se consideran se encuentran entre 1-100 mg/ kg de peso corporal por dia. Esta invención se entenderá mejor a partir de los siguientes ejemplos, los cuales se muestran con el propósito de ilustrar y no intentan limitar la invención definida en las reivindicaciones que se muestran al final.
Ejemplo 1 (A) 3-ciclopenti1-2- (3, -diclorofenil ) -N-tiazol-2-il- propionamida : Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- ( 3 , -diclorofenil ) -propiónico (preparada en el ejemplo 38, 2.0 g, 6.96 moles), benzotriazol-1-iloxi-tris (dimetil amino) fostonio hexafluorofostato (4.62 g, 10.44 mmoles), y 2-aminotiazol (1.05 g, 10.44 moles) en cloruro de metileno (50 ml) a 25°C se trató con trietilamina (2.9 ml, 20.88 moles). La mezcla de reacción se agitó durante 14 h. La mezcla de reacción se diluyó entonces con agua (10 ml) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 10 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua (1 x 10 ml), una solución acuosa ÍN de hidróxido sódico (1 x 10 ml), una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico (1 x 10 ml), y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 10 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacio. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 80/ 20 hexano/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2- ( 3, 4-diclorofenil ) -N- tiazol-2-il-propionamida (2.48g, 96%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 143.5- 145.5°C; EI-HRMS m/ e calculado para C? H?8Cl2N20S (M+) 368.0516, hallado 368.0516. (B) De forma análoga se obtuvieron: (a) A partir de ácido 3-ciclopentil-2- ( 3, 4-diclorofenil ) -propiónico y ácido 2- ( amino-tiazol-4-il)oxo acético etil éster: ácido { 2- [ 3-ciclopent il-2- (3, 4 -dicloro fenil) -propioni lamino] tiazol- 4-il } -oxo-acético etil éster en forma de sólido de color blanco: p.f. 134-136°C; FAB-HRMS m/ e calculado para C21H22C12N2O4S (M+H)+ 469.0755, hallado 469.0746. (b) A partir de ácido 3-ciclopentil-2- ( 3 , 4-diclorofenil ) -propiónico y ácido 2- ( amino- tiazol-5-il ) oxo-acético etil éster: ácido {2-[3-ciclopentil-2- (3, 4-diclorofenil) -propionilamino] tia-zol-5-il } -oxo-acético etil éster en forma de sólido de color blanco: p.f. 129-131°C; FAB-HRMS m/e calculado para C2?H22Cl2N204S (M+H)+ 469.0755, hallado 469.0765. (c) A partir de ácido 3-ciclopentil-2- ( 3, 4-diclorofenil ) -propiónico y ácido (2-amino- tiazol-4-il) acético etil éster: ácido {2-[3- ciclopentil-2- (3, 4-diclorofenil) -propionilamino] tia- zol-4-il } -acético etil éster en forma de sólido de color amarillo: p.f. 135-139°C; FAB-HRMS m/e calculado para C2?H24C?2N203S (M+H)+ 455.0963, hallado 455.0960. (d) A partir de ácido 3-ciclopentil-2- ( 3, 4-diclorofenil ) -propiónico y 2-amino-5-metiltiazol: 3-ciclopentil-2- ( 3 , 4 -diclorofeni 1 ) -N- ( 5-metil- tiazol-2-il ) -propionamida en forma de sólido de color blanco: p.f. 142-143°C; EI-HRMS m/e calculado para C?8H20C?2N20S (M+) 382.0673, hallado 382.0679. (e) A partir de ácido 3-ciclopentil-2- ( 3 , 4 diclorofenil ) -propiónico y 2-amino-4-metiltiazol : 3-ciclopentil-2- (3, 4-diclorofenil) -N- (4-metiltiazol-2-íl ) -propionamida en forma de espuma de color blanco: p.f. 151-152°C; FAB-HRMS m/e calculado para C18H20CI2 2OS (M+H)" 383.0751, hallado 383.0758. (f) A partir de ácido 3-ciclopenti 1-2 - ( 3 , 4 -diclorofenil ) -propiónico y ácido 2-amino- t iazol-4-carboxi lico etil éster: ácido 2- [ 3-ciclopentil-2-(3, 4-diclorofenil) -propionilamino ] tiazol- 4-carboxílico etil éster en forma de sólido de color blanco: p.f. 104-107°C; FAB-HRMS m/e calculado para C20H22C?2N203S (M+H)+ 441.0807, hallado 441.0808. (g) A partir de ácido 3-ciclopentil-2- ( 3 , 4-diclorofenil ) -propiónico y ácido 2-amino- tiazol-5-carboxilico etil éster: ácido 2-[3- ciclopentil-2- (3, -diclorofenil) -propionilamino] tiazol- 5- carboxí 1 ico etil éster en forma de sólido de color amarillo claro: p.f. 136-137°C; FAB-HRMS m/e calculado para C2oH22Cl2 203S (M+H)+ 441.0807, hallado 441.0803. (h) A partirde ácido 3-ciclopent il-2- ( 3 , -diclorofenil ) -propiónico y 2-amino-5-ni trot iazol : 3-ciclopentil-2- (3, 4-diclorofenil) -N- (5-nitro-tiazol-2-il ) propionamida en forma de sólido de color naranja: p.f. 67-71°C; FAB-HRMS m/e calculado para C?7H17Cl2N303S (M+H)+ 414.0446, hallado 414.0442. (i) A partir de ácido 3-ciclopentil-2- ( 3 , 4-diclorofenil ) -propiónico y ácido 2-amino-tiazol-4-carboxílico amida: ácido 2- [ 3-ciclopent il-2- ( 3, 4-diclorofenil) -propionilamino] -tiazol-4-carboxilico amida en forma de sólido de color naranja claro: p.f .120-122°C; EI-HRMS m/e calculado para C?8H?9Cl2N302S (M+) 411.0575, hallado 411.0572.
Ejemplo 2 2- (4-bromo-fenil) -3-ciclopentil-N-tiazol-2-il propionamida Una solución de diisopropilamina (7.7 ml, 54.86 mmoles) en tetrahidrofurano seco (23 ml) y 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (10 ml) se enfrió a -78°C en nitrógeno y entonces se trató con una solución 2.5M de n-butil-litio en hexanos (22.0 ml, 54.88 mmoles) . La resultante mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido 4-bromofenil acético (5.62 g, 26.13 mmoles) en tetrahidrofurano seco (23 ml) y 1 , 3-dimetil-3 , 4 , 5, 6-tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona (10 ml ) . La mezcla de reacción se volvió de color oscuro y se dejó agitando a -78°C durante 1 hora, entonces, se añadió gota a gota una solución de yodometil ciclopentano (5.76 g, 27.44 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se dejó calentando a 25 °C durante 24 horas. La mezcla de reacción se paró con agua y entonces se concentró al vacio para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo acuoso se acidificó utilizando una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico, La capa acuosa resultante se extrajo con acetaso de etilo (2 x 100 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 2- (4-bromofenil ) -3-ciclopentil-propiónico (3.88 g. 50%) en forma de sólido de color amarillo claro p.f. 91-93°C; EI-HRMS m/e calculado para C?4H?7Br02 (M+) 296.0412, hallado 296.0417. Una solución de ácido 2- ( 4-bromo-fenil ) -3-ciclopent i 1-propiónico (1.01 g, 3.39 moles) en cloruro de metileno (8.5 ml ) se trató con 2 gotas de N, N-dimet ilformamida seca. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y entonces se trató con cloruro de oxalilo (3 ml, 33.98 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos y entonces se agitó a 25°C durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacio. El resultante aceite de color amarillo se disolvió en una pequeña cantidad de cloruro de metileno y lentamente se añadió a una solución enfriada (0°C) de 2-aminot iazol (680.6 mg, 6.79 mmoles) y N, N-diisopropiletilamina 1.2 ml, 6.79 mmoles) en cloruro de metileno (17 ml) . La resultante mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos y entonces a 25°C durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico (2 x 100 ml ) , se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 100 ml), y se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml) . La capa orgánica se secó entonces sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacio para proporcionar 2-(4-bromo-fenil ) -3-ciclopentil-N- tiazol -2-il-propionamida (1.23g, 95%) en forma de sólido de color naranja el cual se usó en reacciones posteriores sin llevar a cabo más purificaciones. Una muestra analítica fue recristalizada a partir de acetato de etilo para proporcionar un sólido cremoso: p.f. 201-202°C; EI- HRMS m/ e calculado para C?7H?9BrN2OS (M+) 378.0401, hallado 378.0405. Ejemplo 3 (A) 3-ciclopentil-2- (4 -metanosulfonil -fenil ) -N-tiazol- 2 -il-propionamida Una solución de diisopropilamina (3.3 ml , 23.5 mmoles) en tetrahidrofurano seco (50 ml) y 1,3-dimetil-3 , 4 , 5, 6-tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona (10 ml) se enfrió a -78°C en nitrógeno y entonces se trató con una solución 10M de n-butil-litio en hexanos (2.35 ml, 23.5 mmoles) . La mezcla de reacción de color amarillo se agitó a -78°C durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido 4-met ilsul fonil fenil acético (2.40 g, 11.2 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. Tras aproximadamente media hora de haber añadido el ácido metilsulfonilfenil acético en tetrahidrofurano seco, se formó un precipitado. Por la adición posterior del remanente ácido 4-metilsulfonilfenil acético en tetrahidrofurano seco, la mezcla de reacción se volvió de naturaleza espesa. Tras completar la adición del ácido 4-metilsulfonil acético en tetrahidrofurano seco, la mezcla de reacción se volvió muy espesa y fue difícil de agitarla. Una cantidad adicional de tetrahidrofurano seco (20 ml) se añadió a la mezcla de reacción espesa, y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 45 minutos, momento en el que se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (2.35 g, 11.2 mmoles) una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se calentó a 25°C y así se aqitó durante 15 horas. La mezcla de reacción se paró con agua (100 ml), y la mezcla de reacción resultante de color amarillo se concentró al vacio para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo acuoso se acidificó a pH=2 mediante ácido clorhídrico concentrado. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre magnesio sulfato, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 1/ 3 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-metanosulfonil-fenil ) propiónico (1.80 g, 52%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 152-154°C; EI-HRMS m/e calculado para C15H20O4S (M+) 296.1082, hallado 296.1080. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-metanosulfonil-fenil ) propiónico (4.91 g, 16.56 mmoles) y trifenilfosfina (6.52 g, 24.85 mmoles) en cloruro de metileno (41 ml) se enfriaron a 0°C y entonces se trataron con N-bromosuccinimida (5.01 g, 28.16 mmoles) en pequeñas porciones. La mezcla de reacción color cambió de color amarillo claro a amarillo oscuro y depués a marrón. Tras la completa adición de N-bromosuccinimida, la mezcla de reacción se calentó a 25°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción de color marrón se trató entonces con 2-aminotiazol (4.98 g, 49.69 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 19 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo remanente de color negro se diluyó con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico (400 ml) y entonces se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 ml), se secó sobre sulfano de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacio. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 70-230, 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo entonces 1/1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-fenil) -N-tiazol-2-il-propionamida (4.49 g, 72%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 216-217°C; EI-HRMS m/ e calculado para Ci8H22N203S2 (M+) 378.1072, hallado 378.1071. (B) De forma análoga se obtuvieron: (a) A partir de ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-metanosulfonil-fenil ) propiónico y ácido 2-aminotiazol-4-carboxilico metil éster: ácido 2- [3-ciclopenti 1-2- (4 -metanosulfonil fenil) -propionilamino] - t iazol-4-carboxí lico metil éster en forma de sólido tanino: p.f. 126-128°C; EI-HRMS m/ e calculado para C20H24N205S2 (M+) 436.1127, hallado 436.1119. (b) A partir de ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-metanosulfonil-fenil) propiónico y ácido 2-aminotiazol-4-carboxí lico etil éster: ácido 2-[3- ciclopentil-2- (4-metano-sulfonilfenil) -propionilamino ] -tiazol-4-carboxilico etil éster en forma de sólido de color amarillo claro: p.f. 101-103°C; EI- HRMS m/e calculado para C2?H26N205S2 (M+) 450.1293, hallado 450.1284. (c) A partir de ácido 3-ciclopent il- 2- ( 4-metanosulfonil-fenil ) propiónico y metil-2- amino-4-tiazolacetato : ácido { 2- [ 3-ciclopent il-2- ( 4-metanosul fonil- fenil) propionilamino ] -tiazol-4-ilo}-acético metil éster en forma de sólido de color amarillo: p.f. 63-65°C; EI-HRMS m/e calculado para C2?H26N205S2 (M+) 450.1283, hallado 450.1294. (d) A partir de ácido 3-ciclopent i 1-2- ( 4-metanosul fonil- fenil ) propiónico y etil-2-amino-4-tiazolacetato : ácido { 2- [ 3-ciclopent il-2- ( 4-metanosulfonil-fenil) -propionilamino] -tiazol-4-il} acético etil éster en forma de sólido de color amarillo claro: p.f. 61-63°C; EI-HRMS m/e calculado para C22H28N205S2 (M+) 464.1440, hallado 464.1431. Ejemplo 4 2- (4 -Amino-fenil) -3-ciclopentil-N-tiazol-2-il -propionamida Una solución de 3-ciclopentil-2- ( 4-nitro- fenil ) -N- tiazol-2-il-propionamida (preparada en el ejemplo 22, 345 mg, 1.0 mmoles) en acetato de etilo (100 ml ) se trató con paladio al 10% en carbón activado (34.5 mg) . La mezcla de reacción se agitó bajo gas de hidrógeno a 60 psi a 25°C durante 6 horas. El catalizador se filtró entonces a través de un filtro de celite (acetato de etilo) . El filtrado se concentró al vacio para dar 2- ( 4-amino-fenil ) 3-ciclopent il-N-t iazol-2-il-propionamida (288.3 mg, 91.4%) en forma de sólido de color amarillo: p.f. 102-107°C; EI-HRMS m/ e calculado para C17H21N3OS (M+) 315.1405, hallado 315.1401. Ejemplo 5 2- (3-amino-fenil ) -3-ciclopentil-N-tiazol -2-il -propionamida Una solución de ácido ( 3-nitro-fenil ) -acético (5.0 g, 27.6 mmoles) en metanol (50 ml ) . se trató con una cantidad catalítica de ácido sulfúrico. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 48 horas. La reacción entonces se concentró al vacio. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (50 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 25 ml), agua (1 x 50 ml), y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 50 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacio para dar ácido ( 4-nitro-fenil ) -acético metil éster (5.27 g, 97.9%) en forma de sólido de color amarillo pálido: p.f. 29-30°C; EI-HRMS m/e calculado para C9H9N04 (M+) 195.0531, hallado 195.0532. Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (43.3 ml de una solución stock 0.3M, 12.99 mmoles) enfriada a -78°C se trató con ácido ( 3-nitro-fenil ) -acético metil éster (2.45 g, 12.56 mmoles) en tetrahidrofurano/ 1,3-dimetil- 3 , 4 , 5, 6-tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona (32 ml, 3: 1). La solución resultante se agitó a -78°C durante 45 minutos. Entonces se añadió yodomet ilciclopentano (2.78 g, 13.23 mmoles) en 1 , 3-dimet il- 3 , 4 , 5 , 6- tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona (2.78 ml), y la mezcla se agitó a -78°C durante 3 horas. La reacción se calentó a 25°C y se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla de reacción fue entonces parada por la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (25 ml) y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (50 ml ) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) . Las capas orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de litio (2 x 25 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacio. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400 80/ 20 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopent il-2- ( 3-nitrofenil ) -propiónico metil éster (1.63 g, 46.8%) como aceite de color amarillo pálido: EI-HRMS m/e calculado para C?5H?9N04 (M+) 277.1314, hallado 277.1317. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- ( 3-ni tro- fenil ) -propiónico metil éster (0.55 g, 2.0 moles) en tetrahidrofuranol agua (10 ml, 3: 1) se trató con hidróxido de litio (185 mg, 4.40 moles) . La reacción se agitó a 25°C durante 48 horas. Entonces el tetrahidrofurano se eliminó al vacio. El residuo se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con éter (1 x 20 ml) . La capa acuosa se acidificó a pH= 2 con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N. El producto se extrajo en cloruro de metileno (3 x 25 ml), se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (2 x 25 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacio para dar ácido 3-ciclopent il-2- ( 3-nitro-fenil ) -propiónico (0.48 g, 91.9%) en forma de sólido tanino: p.f. 95-99°C; EI-HRMS m/ e calculado para C? H? N04 (M+) 263.1157, hallado 263.1156. Una solución de ácido 3-ciclopent il-2- ( 3-nitro-fenil ) -propiónico (432 mg, 1.64 mmol) en cloruro de metileno (16 ml ) se enfrió a 0°C y entonces se trató con una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0.90 ml, 1.80 mmoles) y unas pocas gotas de N, N-dimet il formamida . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos y a 25°C durante 1.2 horas. La mezcla de reacción se trató entonces con una solución de 2- aminotiazol (361.4 mg, 3.61 mmoles) en tetrahidrofurano (16 ml ) y N, N-diisopropiletilamina (0.70 ml, 3.93 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 6 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de silice 60, tamaño de poro de 230-400, 70/ 30 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2- (nitrofenil) -N-tiazol-2-il-propionamida (409.3 mg, 72.2%) en forma de sólido tanino: p.f. 171-174°C; EI-HRMS m/ e calculado para C?7H19N303S (M+) 345.1147, hallado 345.1153. Una solución de 3-ciclopent i 1-2- (ni trofenil ) -N-tiazol-2-il-propionamida (327.8 mg, 0.95 mmoles) en acetato de etilo (25 ml ) se trató con paladio al 10% en carbón activado. La mezcla de reacción se agitó bajo gas de hidrógeno a 60 psi a 25°C durante 3 horas. El catalizador se filtró entonces a través de un filtro de celite (acetato de etilo). El filtrado se concentró al vacío para dar 2- (3-amino-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida (310 mg, 100%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 158-160°C; EI-HRMS m/ e calculado para C?7H2?N30S (M+) 315.1405, hallado 315.1405. Ejemplo 6 2- (3-cloro-fenil) -3-cielopentil -N-tiazol -2-il -propionamida Ácido ( 3-cloro-fenil ) -acético (6.03 0.03 mmoles) se disolvió en etanol (37.7 ml) y se trató con una cantidad catalítica de ácido sulfúrico. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 12 horas. La reacción se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 50/ 50 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido ( 3-cloro-fenil ) - acético etil éster (6.10 g, 86.8%) en forma de aceite transparente: EI-HRMS m/e calculado para C?oHnC102 (M+) 198.0448, hallado 198.0442.
Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (23 ml de una solución stock 0.31M, 7.13 mmoles) enfriada a -78°C se trató con ácido (3-cloro-fenil ) -acético etil éster (1.28 g, 6.48 mmoles) en tetrahidrofurano/ hexametilfosforamida (16.1 ml, 3: 1) . La solución resultante se agitó a -78°C durante 45 minutos En este momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (1.50 g, 7.13 mmoles) en hexametilfosforamida (1 ml ) . La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 4 horas. La reacción se calentó a 25°C y se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla de reacción fue entonces parada por la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml) . Esta mezcla se depositó en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacio. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 75/ 25 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 2-( 3 - c loro- feni 1 )- 3-ci clopent i 1- propiónico etil éster (1.70 g, 93%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C?6H2?C102 (M+) 280.1230, hallado 280.1238.
Una mezcla de ácido 2- ( 3-cloro-fenil ) -3- ciclopentil-propiónico etil éster (1.70 g, 6.05 mmoles) y metil urea (673 mg, 9.08 mmoles) en una solución de metóxido de magnesio en metanol (7.4 % en peso, 17.3 ml, 12.1 mmoles) fue sometida a reflujo a 100°C durante 6 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 75/ 25 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 1- [ 2- ( 3-cloro- fenil ) -3-ciclopent il-propionil ] -3-me til-urea (149.1 mg, 8 %) en forma de sólido de color blanco: p.f. 52-55°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci6H2?ClN202 (M+) 308.1292, hallado 308.1287. El éster de metilo del material de partida se recogió de la mezcla de reacción por transesterificación. Una mezcla de ácido 2- ( 3-cloro-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico metil éster (113 mg, 0.42 mmoles) y 2-aminotiazol (84 mg, 0.84 mmoles) en una solución de metóxído de magnesio en metanol (7.4 % en peso, 2.4 ml, 1.69 mmoles) fue sometida a reflujo a 100°C durante 20 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacio. La cromatografía Flash (Merck Gel de silice 60, tamaño de poro de 230-400, 80/ 20 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 2- ( 3-cloro-fenil ) -3-ciclopentil-N- tiazol-2-il-propionamida (87 mg, 53%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 138.8-141.2°C; EI-HRMS m/e calculado para C?7H19ClN20S (M+) 334.0906, hallado 334.0907.
Ejemplo 7 2- (4 -cloro-fenil ) -3-ciclopenti 1-N-tiazol -2-il -propionamida Una solución de ácido ( 4-cloro- fenil ) -acét ico (6.29 g, 0.03 mmoles) en etanol (38.4 ml) se trató con una cantidad catalítica de ácido sulfúrico. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 12 horas. La reacción entonces se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 50/ 50 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido ( 4-cloro-fenil ) -acético etil éster (6.45 g, 88%) en forma de sólido de color amarilío pálido: p.f. 39-41°C; EI-HRMS m/ e calculado para C?oHuC102 (M+) 198.0448, hallado 198.0452. Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (23.0 ml de una solución stock 0.31M, 7.13 mmoles) enfriada a -78°C se trató con ácido ( 4-cloro-fenil ) -acético etil éster (1.28 g, 6.48 mmoles) en tetrahidrofurano/ hexametilfosforamida (16.1 ml, 3: 1) . La solución resultante se agitó a -78°C durante 45 minutos. En este momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (1.50 mg, 7.13 mmoles) en hexametilfosforamida (1 ml ) . La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 4 horas. La reacción se calentó a 25°C y se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla de reacción fue entonces parada por la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml) . Esta mezcla se depositó en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml ) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 75/ 25 hexanos/ acetato de etilol proporcionó ácido 2- (4- cloro-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico etil éster (1.65 g, 90.9%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C?6H21Cl2?2 (M+) 280.1230, hallado 280.1227. Una mezcla de ácido 2- ( 4-cloro-fenil ) -3- ciclopent il-propiónico etil éster (1.65 g, 5.89 mmoles) y metil urea (654 mg, 8.83 mmoles) en una solución de metóxido de magnesio en metanol (7.4 % en peso, 16.9 ml, 11.78 mmoles) fue sometida a reflujo a 100°C durante 6 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 75/ 25 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 1- [ 2- ( 4-cloro-fenil ) -3-ciclopentil-propionil ] -3-metil-urea (105.3 mg, 5.8 %) en forma de sólido de color blanco: p.f. 145-147°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci6H2?ClN202 (M+) 308.1292, hallado 308.1291. El éster de metilo del material de partida se recogió de la mezcla de reacción por transesterificación. Una mezcla de ácido 2- ( 4-cloro-fenil ) -3- ciclopent il-propiónico metil éster (648 mg, 2.43 mmoles) y 2-aminot iazol (487 mg, 4.86 mmoles) en una solución de metóxido de magnesio en metanol (7.4 % en peso, 14.0 ml, 9.72 mmol) fue sometida a reflujo a 100°C durante 20 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 80/ 20 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 2- ( 4-cloro-fenil ) -3-ciclopentil-N- tiazol-2-il-propionamida (286 mg, 35%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 156.6-159.8°C; EI-HRMS m/ e calculado para d7H?9ClN20S (M+) 334.0906, hallado 334.0910. Ejemplo 8 3-ciclopentil-N-tiazol-2-il -2- (4 -trifluorometil -fenil) -propionamida Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (23 ml de una solución stock 0.31M, 7.13 mmoles) enfriada a -78°C se trató con (4- trifluorometil-fenil ) -ácido acético (693 mg, 3.4 mmoles) en tetrahidrofuranol hexametilfosforamida (8.5 ml, 3: 1) . La solución resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos. Entonces se añadió yodometilciclopentano (784 mg, 3.7 mmoles) en hexametilfosforamida. La mezcla se agitó a -78°C durante 4 horas. La reacción se calentó entonces a 25°C y se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla de reacción fue entonces parada por la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml ) . El exceso de solvente se eliminó al vacío. El residuo se acidificó a pH= 1 con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico. Entonces la mezcla se depositó en agua (150 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 75/ 25 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- (4 -tri fl orometil- fenil) -propiónico (634.9 mg, 65%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 94-95°C; EI-HRMS m/e calculado para C?5H?7F302 (M+) 309.1079, hallado 309.1072.
Una solución de ácido 3-ciclopent il-2 - ( 4-tri fluorometil- fenil ) -propiónico (185 mg, 0.64 mmoles) en cloruro de metileno (6.5 ml ) se enfrió a 0°C y se trató con una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0.35 ml , 0.71 mmoles) y unas pocas gotas de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos y a 25°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con una solución de 2 -amino tiazol (142 mg, 1.42 mmol) en tetrahidrofurano (3.23 ml ) y N, N-di i sopropi le t i lamina (0.27 ml, 1.55 mmoles) . La solución se agitó a 25?C durante 5 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacio. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 80/ 20 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2- (4 -tri fluorometil -fenil) -propionamida (127 mg, 53.3%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 210-212°C; EI-HRMS m/e calculado para CÍ8H19F3N2OS (M+) 368.1175, hallado 368.1170.
Ejemplo 9 3 -ciel open ti 1-2- (4 -metilsulf anil -fenil ) -N-tiazol-2 il-propionamida Una solución de diisopropilamina (3.2 ml, 23.16 inmoles) en tetrahidrofurano seco (10.3 ml) y 1,3-dimetil-3, , 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (3.4 ml) se enfrió a -78°C en nitrógeno y entonces se trató con una solución 10 M de n-butil-litio en hexanos (2.3 ml, 23.16 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido 4- (metiltio) fenil acético (2.01 g, 11.03 mmol) en tetrahidrofurano seco (10.3 ml) y 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) pirimidinona (3.4ml). La mezcla de reacción se dejó agitando a -78°C durante 1 hora, entonces, una solución de yodometilciclopentano (2.55 g, 12.13 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -78"C durante 30 minutos y entonces se dejó calentándose a 25°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se paró con agua y entonces se concentró al vacio para eliminar el tetrahidrofurano. La fase acuosa remanente se acidificó a pH = 2 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y entonces se extrajo con acetato de etilo (200 ml) . La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml ) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de silice 60, tamaño de poro de 70-230, 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2- ( 4-metilsul fanil fenil) ácido propiónico (1.01 g, 35%) en forma de sólido cremoso: p.f. 91-93°C; EI-HRMS m/ e calculado para C?5H2o02S (M+) 264.1184, hallado 264.1177. Una solución de ácido 3-ciclopent il-2- ( -metil sul fanil-fenil ) propiónico (200 mg, 0.76 mmoles) y trifenilfosfina (198 mg, 0.76 mmoles) en cloruro de metileno (2 ml) se enfrió a 0°C y entonces se trató con N-bromosuccinimida (150 mg, 0.84 mmoles) en pequeñas porciones. Tras la completa adición de N-bromosuccinimida, la mezcla de reacción se calentó a 25°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con 2- aminotiazol (160 mg, 1.60 mmoles), y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 15 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacio para eliminar el cloruro de metileno. El residuo remanente se diluyó con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó posteriormente con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre magnesio sulfato, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 2/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopent i 1-2- ( 4-metilsulfanil- fenil ) -N-tiazol-2-il-propionamida en forma de sólido de color amarillo. La recristalización a partir de 2/ 1 hexanos/ acetato de etilo proporcionó 3-ciclopentil-2 - ( 4 -me ti lsul fanil-fenil ) -N-t iazol-2-il propionamida pura (114 mg, 44%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 195-196°C; EI-HRMS m/ e calculado para C?6H22N20S2 (M+) 346.1174, hallado 346.1171. Ejemplo 10 3-ci clopentil -N-tiazol -2 -il-2- (4 -trifluorometil sul -fanil fenil ) -propionamida Una solución de diisopropilamina (2.4 ml, 16.80 mmoles) en tetrahidrofurano seco (7.5 ml ) y 1 , 3-dimetil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona (2.5 ml) se enfrió a -78°C en nitrógeno y entonces se trató con una solución 2.5M de n-butil-litio en hexanos (6.7 ml, 16.80 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido 4- ( trifluorometiltio) fenil acético (1.89 g, 8.00 mmoles) en tetrahidrofurano seco (7.5 ml) y 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) pirimidinona (2.5 ml) . La mezcla de reacción se dejó agitando a -78°C durante 55 minutos, momento en el cual, se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (1.85 g, 8.80 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se dejó calentando a 25°C durante 41 horas. La mezcla de reacción se paró con agua y entonces se concentró al vacio para eliminar el tetrahidrofurano. La fase acuosa remanente se acidificó a pH = 2 con a una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y entonces se extrajo con acetato de etilo (300 ml) . La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacio. La cromatografía Flash (Merck Gel de silice 60, tamaño de poro de 70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-trifluorometil-sulfanil fenil ) propiónico (1.47 g, 58%) en forma de sólido cremoso: p.f. 69-71°C; EI-HRMS m/e calculado para C?5H17F302S (M') 318.0901, hallado 318.0912. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(4-tri flúorometilsulfanil-fenil) propiónico (60 mg, 0.19 mmoles) y trifenilfosfina (49.4 mg, 0.19 mmoles) en cloruro de metileno (471 µL ) se enfrió a 0°C y entonces se trató con N-bromosuccinimida (36.9 mg, 0.21 mmoles) en pequeñas porciones. Tras la completa adición de N-bromosuccinimida, la mezcla de reacción se calentó a 25°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción de color naranja brillante se trató entonces con 2-aminotiazol (39.6 mg, 0.40 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces al vacio para eliminar el cloruro de metileno. El residuo remanente se diluyó con acetato de etilo (50 ml) . La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico (1 x 50 ml), se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 50 ml), se lavó con agua (1 x 50 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacio. La cromatografía Flash (Merck Gel de silice 60, tamaño de poro de 70-230, 9/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-N-t iazol-2-il~2 ( 4-trifluorometilsulfanil-fenil ) -propionamida (49.9 mg, 66%) en forma de espuma de color blanco: p.f. 58~60°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci8H19F3N2OS2 (M+) 400.0890, hallado 400.0895.
Ejemplo 11 (A) 3-Ciclopentil-N-tiazol-2-il-2- (4 -trifluorometanosulfonil-fenil -propionamida Una solución de diisopropilamina (2.4 ml, 16.80 mmoles) en tetrahidrofurano seco (7.5 ml ) y 1, 3-dimetíl-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (2.5 ml) se enfrió a -78°C en nitrógeno y entonces se trató con una solución 2.5M de n-butil-litio en hexanos (6.7 ml, 16.80 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido 4- ( trifluorometiltio) fenil acético (1.89 g, 8.00 mmoles) en tetrahidrofurano seco (7.5 ml) y 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) pirimidinona (2.5 ml) . La mezcla de reacción se dejó agitando a -78°C durante 55 minutos, momento en el cual, se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (1.85 g, 8.80 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se dejó calentando a 25°C durante 41 horas. La mezcla de reacción se paró con agua y entonces se concentró al vacio para eliminar el tetrahidrofurano. La fase acuosa remanente se acidificó a pH=2 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y entonces se extrajo con acetato de etilo (300 ml) . La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de silice 60, tamaño de poro de 70-230, 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- (4-tri fluorometil sulfanil fenil) -propiónico (1.47 g, 58%) en forma de sólido cremoso: p.f. 69-71°C; EI-HRMS m/e calculado para C?5H?7F3023 (M+) 318.0901, hallado 318.0912. Una solución de ácido 3-ciclopenti 1-2- ( 4-trifluorometilsulfani 1-feni 1 ) propiónico (1.33 g, 4.18 mmoles) en metanol (10 ml) se trató lentamente con 4 gotas ácido sulfúrico concentrado. La mezcla de reacción resultante se calentó sometida a reflujo durante 36 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo se diluyó con acetato de etilo (200 ml ) . La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 100 ml), se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacio. La cromatografía Flash (Merck Gel de silice 60, tamaño de poro de 70-230, 97/3 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- ( 4- trí fluorometilsulfanilfenil ) propiónico metil éster (1.37 g, 99%) en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para Ci6H?9F302S (M+) 332.1058, hallado 332.1052. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-trifluorometilsulfanil-fenil ) propiónico metil éster (1.14 g, 3.43 mmoles) en cloruro de metileno (8.6 ml) se trató con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado 80-85%, 2.00 g del 80%, 9.26 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 17 horas, momento en el cual, la cromatografía en capa fina mostró la presencia de dos productos Rf inferiores. Se añadieron 2.00 g adicionales de ácido 3-cloroperoxibenzóico a la mezcla de reacción para conducir la conversión del sulfóxido a la sulfona, y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 3 dias. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (300 ml) . La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 x 100 ml), se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml ) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacio. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 70-230, 19/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- ( 4 -tri fluorometano-sul foni 1 fenil) propiónico metil éster (1.19 g, 95%) en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para C?6H?9F304S (M+) 364.0956, hallado 364.0965. Una solución de ácido 3-ciclopent il 2- (4-tri fluorometanosul fonil-fenil ) propiónico metil éster (708.2 mg, 1.94 mmoles) en tetrahidrofurano (2.4 ml) se trató con una solución acuosa 0.8 M de hidróxido de litio (3.6 ml, 2.92 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°c durante 23 horas y entonces se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. La capa acuosa remanente se acidificó a pH= 2 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y entonces se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml ) , se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacio para proporcionar un sólido cremoso. Este sólido se purificó por trituración con éter dietílico/ éter de petróleo para proporcionar ácido 3-ciclopent il-2 ( 4-tri fluorometanosul fonil- fenil ) propiónico puro (527.0 mg, 77%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 143-145°C; EI-HRMS m/e calculado para C?5H?7F304S (M+) 350.0800, hallado 350.0816. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-trifluorometanosulfonil-fenil ) propiónico (164.0 mg, 0.47 mmoles) y trifenilfosfina (184.2 mg, 0.70 mmoles) en cloruro de metileno (1.2 ml) se enfrió a 0°C y entonces se trató con N-bromosuccinimida (141.6 mg, 0.80 mmoles) en pequeñas porciones. Tras la completa adición de N-bromosuccinimida, la mezcla de reacción se calentó a 25°C, temperatura a la cual se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-amínot iazol (140.6 mg, 1.40 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 22 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces al vacio. La cromatografía Flash (Merck Gel de silice 60, tamaño de poro de 230-400, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-( 4-tri flúorometano- sulfonil-fenil ) -propionamida (47.9 mg, 24%) en forma de sólido cremoso: p.f. 189-191°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci8H?9F3 203S2 (M+) 432.0789, hallado 432.0791. (B) De forma análoga se obtuvieron: (a) A partir de ácido 3-ciclopent 11-2- ( 4- trifluorometanosulfonil-fenil ) propiónico y ácido 2-aminotiazol-4-carboxilico metil éster: ácido 2- [3-ciclopentil-2- ( 4-trifluorometanosulfonil-fenil ) propionilamino] - tiazol-4-carboxilico metil éster en forma de sólido de color gris: p.f. 122-125°C; EI-HRMS m/ e calculado para C2?H2?F3N2?5S2 (M+) 490.0844, hallado 490.0844. (b) A partir de ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-tri f luoromet anosul fonil- fenil ) propiónico y ácido 2-aminot i azol-4 -carboxí lico etil éster: ácido 2- [3-Ciclopentil-2- ( 4- trifluorometanosulfoni 1-fenil ) -propionilamino] -tiazol-4-carboxí lico etil éster en forma de sólido de color blanco: p.f. 132-134°C; EI-HRMS m/e calculado para C21H2.3F3N2O5S2 (M+) 504.1000, hallado 504.0988. (c) A partir de ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-trif luorometanosulfonil-fenil ) propióníco y metíl 2-amino 4- t iazolacetato : ácido { 2- [ 3-ciclopent il-2 - (4-trifluoro metanosulfonil-fenil ) propionilamino ]- t iazol-4- il } - acético metíl éster en forma de espuma de color amarillo: p.f. 48-52°C; EI-HRMS m/e calculado para C2iH23F3N205S2 (M+) 504.1000, hallado 504.0998. Ejemplo 12 2- (3-cloro-4 -metañosulfonil-fenil ] -3-cielopentil -N- tiazol -2 -il-propionamida Una solución de cloruro de aluminio anhidro (5.00 g, 37.50 mmoles) en cloroformo (15 ml ) se enfrió a 0°C y se agitó durante 30 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. Entonces se añadió una solución de cloruro de etil oxalilo (3.91 g, 28.64 mmoles) en cloroformo (5 ml ) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante otros 30 minutos. Una solución de 2-clorotioanisol (4.08 g, 25.58 mmoles) en cloroformo (20 ml) se añadió entonces lentamente a la mezcla de reacción enfriada. La solución se volvió de color rojo y lentamente iba presentando textura de goma durante un periodo de 30 minutos. La mezcla de reacción resultante se agitó entonces durante 3.5 horas adicionales, y durante este periodo, la mezcla de reacción se calentó a 75°C. La mezcla de reacción se paró entonces por la adición de agua (25 ml) . La capa acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 25 ml) . Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 4/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ( 3-cloro- -metilsul fani 1-fenil ) -oxo-ácido acético etil éster (4.32 g, 65.3%) en forma de aceite de color amarillo. Una solución de ácido ( 3-cloro-4-met ilsulfanil-fenil)-oxo-acético etil éster (3.93 g, 15.19 mmoles) en metanol (30 ml) se enfrió a 0°C y entonces se trató con borohidruro de sodio (530.9 mg, 14.03 mmoles) . La mezcla de reacción cambió de color amarillo a incolora. La mezcla se agitó durante 15 minutos y entonces se paró con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico (10 ml ) . La mezcla de reacción resultante se extrajo entonces con cloruro de metileno (2 x 30 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 30 ml ) , se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacio. La cromatografía Flash (Merck Gel de silice 60, tamaño de poro de 230-400, 9/ 1 entonces 4/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido (3- cloro-4-metilsulfanil-fenil)hidroxi-acético etil éster (1.43 g, 38%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 56-57°C; EI-HRMS m/e calculado para CnH13C103S (M+) 260.0273, hallado 260.0276. Una solución de ácido ( 3-cloro-4-metilsulfanil-fenil ) hidroxi-acético etil éster (1.43 g, 5.49 mmoles) en piridina (2 ml ) se trató anhidrido acético (2 ml ) y 4-dimet i laminopiridina (50 mg, 0.41 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó entonces con cloruro de metileno (100 ml) . La capa orgánica se lavó con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico (2 x 30 ml), se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 30 ml ) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de silice 60, tamaño de poro de 230-400, 4/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido acetoxi- (3-cloro-4-metilsulfanil-fenil) -acético etil éster (1.51 g, 91%) en forma de aceite de color amarillo claro: EIHRMS m/ e calculado para C?3H?5C10 S (M+) 302.0379, hallado 302.0387. Una solución de ácido acetoxi- ( 3-cloro-4-metilsulfanil-fenil ) acético etil éster (1.47 g, 4.87 mmoles) en hexametilfosforamida (7.2 ml) y metanol (20 ML ) se trató con a 0. ÍM solución de yoduro de samario en tetrahidrofurano (146 ml, 14.6 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C en nitrógeno durante 6 minutos, durante este período de tiempo, la mezcla de reacción cambió de color púrpura a color blanco. La mezcla de reacción se diluyó con agua (150 ml ) y entonces se extrajo con cloruro de metileno (3 x 100 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 4/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido ( 3-cloro-4-metilsul fanil-fenil ) -acét ico etil éster (0.71 g, 60%) en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para CnH13C102S (M+) 244.0324, hallado 244.0332. Una solución de diisopropilamina (457 µL, 3.26 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml ) se enfrió a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno y entonces se trató con una solución 2.5 M de n-butil-litio en hexanos (1.3 ml, 3.26 mmoles) . La mezcla se agitó a -78°C durante 30 minutos, momento en el cual, una solución de ácido ( 3-cloro-4-metilsulfanil-fenil ) -acético etil éster (0.67 g, 2.75 moles) en tetrahidrof rano (8 ml) se añadió lentamente a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se volvió de color amarillo oscuro. La mezcla de reacción se agitó posteriormente a -78°C durante 30 minutos, momento en el cual, una solución de yodomet ilciclopentano (0.65 g, 3.09 mmoles) en 1 , 3-dimet il-3 , 4 , 5, 6-tetrahidro-2 ( 1H) pirimidona (1 ml) se añadió mediante jeringa. La mezcla de reacción se calentó entonces a 25°C, agitándose durante 16 horas. La mezcla de reacción se volvió de color rojo durante este periodo de tiempo. La mezcla de reacción se paró con una solución acuosa 6N de ácido clorhídrico (5 ml) y posteriormente se diluyó con agua (20 ml) . La mezcla de reacción se extrajo entonces con cloruro de metileno (3 x 20 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 25 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de silice 60, tamaño de poro de 230-400, 4/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 2- ( 3-cloro-4-metilsul fanil- fenil ) -3-ciclopentil-propiónico etil éster (0.50 g, 56%) en forma de aceite de color amarillo claro. Una solución de ácido 2- ( 3-cloro-4-metilsulfanil-fenil ) -3-ciclopentil propiónico etil éster (0.45 g, 1.39 mmoles) en etanol (3 ml) se trató con una solución acuosa al 10% de hidróxido de potasio (2 ml) . La mezcla de reacción se agitó en nitrógeno a 25°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se acidificó entonces con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico (5 ml) . La mezcla de reacción se extrajo entonces con cloruro de metileno (3 x 15 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacio para proporcionar ácido 2- ( 3-cloro- 4 -metilsul fanil-fenil ) -3-ciclopentil propiónico (0.29 g, 70%) en forma de sólido de color blanco: El-HRMS m/ e calculado para C15H?9C102S (M+) 298.0794, hallado 298.0798.
Una solución de benzotriazol-1-iloxitris (dimet ilamino ) fosfonio hexafluorofosfato (0.62 g, 1.41 moles) y 2- ( 3-cloro-4-met ilsulfanil-fenil ) -3- ciclopent il-ácido propiónico (0.29 g, 0.95 mmol) en cloruro de metileno (10 ml ) se trató con N,N-diisopropiletilamina (500 pL, 2.87 mmoles) y 2- aminotiazol (140 mg, 1.27 mol) . La mezcla se agitó en nitrógeno a 25°C durante 14 horas. La mezcla de reacción entonces se lavó con una solución acuosa 6N de ácido clorhídrico (1 x 15 ml) y se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 25 ml) . La capa orgánica se seco sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 4/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 2- [ 3-cloro-4-metilsulfanil-fenil ) -3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida (0.26 g, 71 %) en forma de sólido de color blanco: EI-HRMS m/e calculado para Ci8H2?ClN20S2 (M+) 380.0783, hallado 380.0792. Una solución de 2- ( 3-cloro-4-met ilsulfanil-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-ilpropionamida (187mg, 0.49 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml ) se enfrió a 0°C en nitrógeno y entonces se trató con ácido 3-cloroperoxibenzóico (456, 8 mg del 50% de pureza) . La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas, y durante este período, se calentó a 25°C. La mezcla de reacción se diluyó entonces con cloruro de metileno (50 ml ) . La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato sódico (1 x 20 ml), se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 20 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 4/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 2- (3-cloro-4-metanosulfonil-fenil) -3-ciclopent il-N-tiazol-2-il-propionamida (102 mg, 50%) en forma de sólido de color blanco: EI-HRMS m/ e calculado para C?8H21ClN203S2 (M+) 412.0682, hallado 412.0674. Ejemplo 13 (2R) -3-ciclopentil-2- (4 -metanosulfonilfenil ) -N-tiazol-2-il-propionaimida Una solución de ácido 4- (metanosul fonil ) fenilo acético (43.63 g, 0.204 mmoles) en metanol (509 ml) se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (2 ml) . La mezcla de reacción resultante se calentó bajo reflujo durante 19 horas La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se concentró al vacio para eliminar el metanol. El residuo se diluyó con acetato de etilo (800 ml) . La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 200 ml), se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 ml ) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se cancentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de silice 60, tamaño de poro de 70-230, 1/1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 4- (metanosulfonil ) fenilo acético metil éster (45.42 a, 98%) en forma de aceite de color amarillo el cual se solidificó hasta formar un sólido coloreado de textura cremosa después de estar un tiempo a 25°C: p.f. 78-80°C; EI-HRMS m/ e calculado para C?OH?204S (M+) 228.0456, hallado 228.0451. Para esta reacción se utilizó un agitador mecánico. Una solución de diisopropilamina (29.2 ml, 0.21 moles) en tetrahidrofurano seco (186 ml ) y 1, 3-dimetil- 3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (62 ml) se enfrió a -78°C y entonces se trató con una solución 2.5M de n-butil-litio en hexanos (83.4 ml, 0.21 moles) . La mezcla de reacción de color amarillo anaranjado se agitó a -78°c durante 35 minutos y entonces lentamente se trató con una solución de ácido 4- (metanosulfonil ) fenilo acético metil éster (45.35 g, 0.20 moles) en tetrahidrofurano seco (186 ml) y 1 , 3-dimetil-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidínona (62 ml) . La mezcla de reacción se volvió de color oscuro. La mezcla de reacción se agitó entonces a -78°C durante 50 minutos, momento en el cual se añadió lentamente una solución de yodometilciclopentano (50.08 g, 0.24 moles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se agitó entonces a -78°C durante 50 minutos y entonces se calentó a 25°C agitándose durante 36 horas. La mezcla de reacción se paró con agua (100 ml), y la mezcla de reacción resultante se concentró al vacio para eliminar el tetrahidrofurano.
El residuo remanente se diluyó con acetato de etilo (1.5 L) . La fase orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 500 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacio. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 70-230, 3/1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-metanosulfonil fenil ) propiónico metil éster (41.79 g, 68%) en forma de aceite viscoso de color amarillo: EI-HRMS m/ e calculado para C?6H2204S (M+) 310.1239, hallado 310.1230. Una solución de ácido 3-ciclopent il-2- ( 4-metanosul fonilfenil ) propiónico metil éster (50.96 g, 0.16 moles) en metanol (410 ml) se trató con una solución acuosa ÍN de hidróxido sódico (345 ml, 0.35 moles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacio para eliminar el metanol. El residuo acuoso resultante se acidificó a pH= 2 con ácido clorhídrico concentrado y entonces se extrajo con acetato de etilo (5 x 200 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-metanosul fonilfenil ) propiónico puro (43.61 g, 90%) en forma de sólido de color blanco el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones: p.f. 152-154°C; EI-HRMS m/ e calculado para C?5H2004S (M+) 296.1082, hallado 296.1080. Se siguieron dos reacciones separadas en paralelo: (1) Una solución de (R) - ( + ) -4-bencil-2- oxazolidinona (3.67 g, 20.73 mmoles) en tetrahidrofurano seco (35 ml) se enfrió a -78°C y entonces se trató con una solución 2.5M de n-butillitio en hexanos (7.9 ml, 19.86 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos y entonces se calentó a 25°C agitándose durante 1,5 horas. (2) Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-metanosulfonilfenil ) propiónico racémico (5,12 g, 17.27 y mmoles) en tetrahidrofurano seco (35 ml) se enfrió a 0°C y entonces se trató con trietilamina (2.8 ml, 19.86 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0°c durante 10 minutos y entonces se trató gota a gota con cloruro de trimet ílacetilo (2.6 ml, 20.73 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 2 horas y entonces se enfrió a -78°C para la adición de la oxazolidinona quiral preparada recientemente. La mezcla de reacción que contenía la oxazolidinona se añadió entonces a la solución anhídrida mezclada enfriada (-78°C) . La mezcla de reacción resultante se agitó a -78°C durante 1 hora y se calentó gradualmente a 25°C. La mezcla de reacción se agitó entonces a 25°C durante 3 días. La mezcla de reacción resultante se paró con agua (100 ml ) y entonces se concentró al vacío para eliminar el tetrahídrofurano . El residuo acuoso resultante se diluyó con acetato de etilo (600 ml ) . La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 300 ml ) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacio. La cromatografía en capa fina utilizando 13/ 7 hexanos/ acetato de etilo como el solvente de revelado indicó la presencia de dos productos. El producto de mayor movilidad tiene una Rf = 0.32 y el producto de menor movilidad tiene una Rf = 0.19. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 9/ 1 entonces 13/ 7 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó dos productos: (1) El producto de mayor Rf (4R, 2 ' S ) -4-bencil-3- [ 3-ciclopentil-2- ( -metañosulfonilfenil )propionil]-oxazolidin-2-ona (2. 12 g, 54%) en forma de espuma de color blanco: p.f. 62-64°C; [a]23529 = +6.3° (c=0.24, cloroformo); EI-HRMS m/ e calculado para C25H29NO5S (M+) 455,1766, hallado 455,1757. (2) El producto de menor Rf (4R, 2 ' R) -4-benci 1-3- [ 3-ciclopentil-2- ( 4 -meta osul fonilfenil)propionil] - oxazolidin-2-ona (3.88 g, 99%) en forma de espuma de color blanco: p.f. 59-61°C; [a]23589 =-98.30 (c=0.35, cloroformo); EI-HRMS m/e calculado para C25H29N05S (M+) 455.1766, hallado 455.1753. La masa combinada recogida de los dos productos fue de 6.00 g, proporcionando un rendimiento de conversión del 76% para la reacción. Una solución acuosa de hidroperóxido de litio se preparó al momento mediante la mezcla de una solución de hidróxido de litio anhidro en polvo (707.3 mg, 16.86 mmoles) en 5.27 ml de agua con una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno (3.44 ml, 33.71 mmoles) . Esta solución acuosa de hidroperóxido de litio preparada al momento se enfrió a 0°C y entonces se añadió lentamente a una solución enfriada (0°C) de (4R, 2'R) -4-bencil-3- [3-ciclopentil-2- (4-metanosul fonil fenil) propionil] -oxazolidin-2-ona (3.84g, 8.43 mmoles) en tetrahidrofurano (33 ml) y agua (11 ml) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se paró entonces con una solución acuosa 1.5 N de sulfito de sodio (25 ml ) . La mezcla de reacción se diluyó posteriormente con agua (300 ml) . La capa acuosa resultante se extrajo continuamente con éter de dietilo hasta que la cromatografía en capa fina indicó la ausencia de la oxazolidinona quiral recogida en la capa acuosa. La capa acuosa se acidificó entonces a pH= 2 con una solución acuosa a al 10% de ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo (300 ml) . £1 extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar ácido ( 2R) -3-ciclopent il-2- ( -metanosul fonilfenil ) propiónico en forma de sólido de color blanco (2.23 g, 89%) el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 70-230, 30/ 1 cloruro de metileno/ metanol entonces 10/ 1 cloruro de metileno/ metanol) se usó para obtener una muestra purificada para datos analíticos y proporcionó ácido ( 2R) -3-ciclopentí 1-2- ( 4-metanosul fonilfenil ) propiónico puro en forma de espuma de color blanco: p.f. 62-64°C (de espuma a gel); [a] 23589 =-50.0° (c=0.02, cloroformo); EI-HRMS / e calculado para C?5H2004S (M+) 296,1082, hallado 296, 1080. Una solución de trifenilfosfina (3.35 g, 12.79 mmoles) en cloruro de metileno (19 ml ) se enfrió a 0°C y entonces lentamente se trató con N-bromosuccinimida (2.28 g, 12.79 mmoles) en pequeñas porciones. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y durante este periodo de tiempo, el color de la mezcla de reacción cambió de amarillo claro a amarillo oscuro y entonces a color púrpura. La mezcla de reacción enfriada de color púrpura se trató entonces con el ácido (2R) -3-ciclopentil-2- (4-metanosul fonil fenil) -propiónico (2.23 g, 7.52 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se calentó entonces a 25°C durante 45 minutos, momento en el cual, la mezcla de reacción se trató entonces con 2-aminotiazol (1.88 g, 18.81 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 12 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacio para eliminar el cloruro de metileno. El residuo remanente de color negro se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y entonces se lavó bien con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico (2 x 100 ml ) , una solución acuosa al 5% de bicarbonato sódico (3 x 100 ml), y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 ml) . La capa orgánica se secó entonces sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío.
La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 70-230, 9/ 1, 3/ 1, y entonces 11/ 9 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó (2R)-3- ciclopentil-2- ( 4 -metañosul fonil fenil) -N-tiazo 1-2 -il-propionamida (2.10 g, 74%) en forma de espuma de color blanco: p.f. 78-80°C (de espuma a gel); [a]23589 =-70.4° (c=0.027, cloroformo); EI-HRMS m/ e calculado para C18, H22N203S2 (M+) 378.1072, hallado 378.1081. Ejemplo 14 3-ciclopentil-2- (4 -metanosulfonil -3-nitrofenil ) -N-tiazol -2 -il-propionamida Una solución de 4-cloro-3-ni trofenilacetamida (2.00 g, 9.32 mmol) en metanol (40 ml ) se trató con resina de intercambio iónico Amberlyst ® (15.00 g) . La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 64 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se filtró para eliminar la resina de intercambio iónico Amberlyst®. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 4-cloro-3-nitrofenil acético metil éster (1.91 g, 89G7c) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C9H8C1N04 (M+) 229.0142, hallado 229.0146. Una solución de diisopropilamina (3.35 ml, 23.9 mmoles) en tetrahidrofurano seco (45 ml) y 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (15 ml) se enfrió a -78°C y entonces se trató gota a gota con una solución 2.5M de n-butil-litio en hexanos (9.56 ml, 23.9 mmoles) durante un periodo de 10 minutos. La mezcla de reacción de color amarillo pálido se agitó a -78°C durante 20 minutos y entonces se trató lentamente con una solución de ácido 4-cloro-3-nitrofenil acético metil éster (5.00 g, 21.8 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano durante un periodo de 15 minutos. La mezcla de reacción se volvió de un color púrpura oscuro (casi negro) . La mezcla de reacción se agitó entonces a -78°C durante 1 hora, entonces, se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (4.58 g, 21.8 moles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se agitó entonces a -78°C y entonces se calentó a 25°C agitándose durante 48 horas. La mezcla de reacción se paró con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml), y la mezcla de reacción resultante se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo remanente se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y agua (50 ml ) . La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre magnesio sulfato, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de Sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 4/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(4-cloro-3-nitrofenil)-3-ciclopentil propiónico metil éster (2.17 g, 32%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C?5H?8ClN04 (M+) 311.0924, hallado 311.0927. Una solución de ácido 2- ( -cloro-3-ni trofenil ) -3-ciclopent il-propiónico metil éster (1.00 g, 3.21 mmoles) y met anosul finato de sodio (0.36 g, 3.53 mmoles) en sulfóxido dimetilico (3 ml) se calentó a 130°C durante 5 horas. La mezcla de reacción de color negro entonces se depositó en hielo (20 g) , resultando en la formación de una sustancia viscosa de color marrón. La mezcla resultante se trató entonces con acetato de etilo (50 ml ) y agua (50 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre magnesio sulfato, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 1/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopent i 1-2- ( 4-metanosulfonil-3-ni trofenil ) -propiónico metil éster (0.95 g, 84%) en forma de gel de color amarillo: FAB-HRMS m/e calculado para C?6H2?N06S (M+H)+ 356.1169, hallado 356.1175. Una solución de ácido 3-ciclopenti 1-2- ( 4 -metanosul fonil- 3-ni trofenil ) -propiónico metil éster (865 mg, 2.43 mmoles) en tetrahidrofurano (6 ml ) se trató con una solución acuosa 0.8 M de hidróxido de litio (4.6 ml, 3.65 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo acuoso resultante se diluyó con agua (25 ml) y entonces se trató con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico (10 ml ) .
La capa acuosa resultante se extrajo entonces con acetato de etilo (2 x 50 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre magnesio sulfato, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 1/ 4 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-metanosulfonil- 3-nitrofenil ) -propiónico (723 mg, 87%) en forma de espuma de color blanco. Los datos analíticos indicaron la presencia de una pequeña impureza; sin embargo, el ácido 3-ciclopent i 1-2- ( 4 -metanosulfonil-3-nitrofenil ) -propiónico se usó sin llevar a cabo más purificaciones en reacciones posteriores . Una solución de trifenilfosfina (138 mg, 0.53 mmoles) en cloruro de metileno (2 ml ) se enfrió a 0°C y entonces se trató lentamente con N-bromosuccinimida (94 mg, 0.53 mmoles) en pequeñas porciones. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos y entonces se trató con ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-metanosulfonil-3-nitrofenil ) -propiónico (150 mg, 0.44 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 5 minutos y entonces se calentó a 25°C agitándose durante 25 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-aminotiazol (97 mg, 0.97 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 15 horas. Te crudo mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía Flash, (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 239-400, 1/ 1 hexanos/ acetato de etilo), para proporcionar 3-ciclopentil-2- ( 4-metanosulfoni 1- 3-nitrofenil ) -N-tiazol-2-il-propionamida (96 mg, 52%) en forma de sólido de color amarillo pálido: p.f. 121-124°C; FAB-HRMS m/e calculado para C18H21N3O5S2 (M+H)+ 424.1001, hallado 424.1000. Ejemplo 15 3-cielopenti1-2- (3,4 -diclorofenil ) -N- (5 -hidroximeti 1 -tiazol-2-il) -propionamida Una solución de ácido 2- [ 3-ciclopent il-2- ( 3 , 4-dicloro fenil) -propionilamino] -tiazol-5-carboxílico-etil éster (preparada en el ejemplo 1(B) (g), 110 mg, 0.25 mmoles) en éter dietílico (2 ml) a 0°C se trató lentamente con hidruro de litio aluminio (12 mg, 0.31 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se continuó agitando a 0°C y se calentó gradualmente a 25°C. La mezcla de reacción se agitó entonces a 25°C durante un período de 14 horas. La mezcla de reacción se paró lentamente por la adición gota a goza de agua (5 ml) . La mezcla de reacción resultante se partícionó entre agua y acetato de etilo. Una solución saturada acuosa de cloruro sódico se añadió para disolver las emulsiones. La capa orgánica se secó sobre magnesio sulfato, se filtró, y se concentró al vacio. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 1/ 3 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2- (3, 4 -diclorofenil) -N- ( 5-hidroximeti 1-tiazol-2-il ) propionamida (52.9 mg, 53%) en forma de sólido de color amarillo claro: p.f. 128-130°C; EI-HRMS m/e calculado para C?8H2oCl2N202S (M+) 398.0623, hallado 398.0623. Ejemplo 16 3-ciclopenti1-2- (3 , 4 -diclorofenil ) -N- [4- (2-hidroxietil ) -tiazol -2-il] -propionamida Una solución de ácido { 2- [ 3-ciclopentil-2- (3, 4-diclorofenil) -propionilamino] -tiazol-4-ilo}- acético etil éster (preparada en el ejemplo 1 (B) (c), 129 mg, 0.28 mmoles) en tetrahidrofurano (1.4 ml ) a 25°C se trató lentamente con borohidruro de sodio (22.5 mg, 0.59 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 10 horas.
Tras 10 h a 25°C todavía quedaba remanente una cantidad sustancial de material de partida. Una cantidad adicional de borohidruro de sodio en polvo (21.4 mg, 0.57 mmoles) se añadió a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se paró lentamente por la adición gota a gota de agua. La mezcla de reacción resultante se concentró al vacio para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 50 ml) . La capa orgánica se seco sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 3/ 1 entonces 1/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2- ( 3 , 4-diclorofenil) -N- [4- (2-hidroxietil ) -tiazol-2-il] -propionamida (68.1 mg, 58%) en forma de espuma de color blanco: p.f. 85-86°C; FAB-HRMS m/e calculado para C19H22Cl2N2?2S (M+H)+ 413.0858, hallado 413.0838. Ejemplo 17 3-cielopenti 1-2- (3 , 4 -diclorofenil ) -N- (4 -hidroximetil -tiazol-2-il) -propionamida Una solución de ácido 2- [ 3-ciclopentil-2- (3, -diclorofenil) -propionilamino ] -tiazol- 4-carboxílico etil éster (preparada en el ejemplo 1 (B) (f), 200 mg, 0.45 mmoles) en tetrahidrofurano (3 ml ) a 25°C se trató lentamente con borohidruro de sodio (26.0 mg, 0.68 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se paró lentamente por la adición gota a gota de agua. La mezcla de reacción resultante se particionó entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre magnesio sulfato, se filtró, y se concentró al vacio. La cromatografía Flash (Merck Gel de silice 60, tamaño de poro de 230-400, 1/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2- ( 3, 4-diclorofenil) -N- (4-hidroximetil-tiazol-2-il) -propionamida (44.9 mg, 25%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 88-90°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci8H2oCl2 2?2S (M+) 398.0623, hallado 398.0631. Ejemplo 18 Ácido {2- [3 -Ciclopenti1-2- (3, 4 -di clorofenil) -propionilamino] -tiazol-4-il} -acético Una solución de ácido { 2- [ 3-ciclopentil-2- (3, 4-diclorofenil) -propionilamino] -tiazol-4-ilo} acético etil éster (preparada en el ejemplo 1 (B) (c), 198.1 mg, 0.44 mmoles) en etanol absoluto (2.2 ml) se trató con una solución acuosa ÍN de hidróxido sódico (910 µL, 0.91 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se concentró al vacio para eliminar el etanol absoluto. El residuo resultante se acidificó a pH= 2 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo (1 x 150 ml) . La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacio. El residuo resultante de color blanco se lavó bien con agua fría y se secó para proporcionar ácido {2-[3-ciclopentil-2- (3, 4-diclorofenil) -propionilamino] -tiazol-4-il ] -acético (150 mg, 81%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 100-102°C; FAB-HRMS m/ e calculado para C?9H20Cl2N203S (M+H)+ 427.0650, hallado 427.0633.
Ejemplo 19 Acido 2- [3-ciclopentil-2- (3 , 4 -diclorofenil) -propionilamino] -tiazol-5-carboxilico Una solución de ácido 2- [ 3-ciclopentil-2- (3, -diclorofenil) -propionilamino] -tiazol-5-carboxílico etil éster (preparada en el ejemplo 1 (B) (g), 1.0 g, 2.27 mmol) en etanol absoluto (10 ml ) se trató con una solución acuosa 1N de hidróxido sódico (4.77 ml, 4.77 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se concentró al vacío para eliminar el etanol absoluto. El residuo resultante de color amarillo se acidificó a pH= 2 con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre magnesio sulfato, se filtraron, y se concentraron al vacío. La recristalización a partir de acetato de etilo proporcionó ácido 2- [ 3-ciclopentil-2- ( 3 , 4- diclorofenil) -propionilamino] -tiazol-5-carboxilico (210 mg, 22%) en forma de sólido de color blanco p.f. 2692-270°C; FAB-HRMS m/ e calculado para Ci8H?8Cl2N203S (M+H)+ 413.0493, hallado 413.0483. Ejemplo 20 Ácido 2- [3-cielopenti1-2- (3, 4 -diclorofenil) -propionilamino] -tiazol-4-carboxílico Una solución de ácido 2- [ 3-ciclopent il-2- ( 3 , 4-diclorofenil) -propíonilamino] -tiazol-4-carboxílico etil éster (preparada en el ejemplo 1 (B) (f), 600 mg, 1.36 mmoles) en etanol absoluto (6 ml) se trató con una solución acuosa ÍN de hidróxido sódico (2.85 ml, 2.85 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se concentró al vacio para eliminar el etanol absoluto. El residuo resultante de color amarillo se acidificó a pH= 2 con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre magnesio sulfato, se filtraron, y se concentraron al vacío. La precipitación a partir de 1/ 1 hexanos/ acetato de etilo proporcionó ácido 2- [ 3-ciclopentil-2- ( 3, 4-di cloro fenil) -propioni lamíno ] ti azol -4 -carboxí lico (399 mg, 71%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 285-287°C; FAB-HRMS m/ e calculado para C?8H?sCl2N203S (M+H)+ 413.0493, hallado 413.0481. Ejemplo 21 (A) Ácido {2- [3-ciclopentil-2- (3 , 4 -diclorofenil ) -propionilamino] -tiazol-4 -il } -acético metil éster Una solución de ácido { 2- [ 3-ciclopenti 1-2- (3, 4-diclorofenil) -propionilamino] -tiazol-4-ilo}-acético (preparada en el ejemplo 18, 95.4 mg, 0.223 mmoles) en metanol (1.1 ml ) se trató con 1 gota de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se concentró al vacio para eliminar el metanol. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (100 ml) . La fase orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml ) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido {2-[3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propionilamino ] -tiazol-4-ilo } -acético metil éster (77.2 mg, 78%) en forma de aceite viscoso de color amarillo: FAB-HRMS m/ e calculado para C20H22CI2N2O3S (M+H)+ 441.0807, hallado 441.0804. (B) De forma análoga se obtuvieron: (a) A partir de ácido 2- [ 3-ciclopentil-2- (3, 4-diclorofenil) -propionilamino] -tiazol-4-carboxilico (preparada en el ejemplo 20): ácido 2- [3-ciclopenti 1-2- (3, 4-diclorofenil)-propionilamino ] -tiazol-4-carboxí1 ico metil éster en forma de sólido de color blanco: p.f. 153-155°C; FAB-HRMS m/e calculado para C?9H2oCl2N203S (M+H) + 427.0650, hallado 427.0659. (b) A partir de ácido 2- [ 3-ciclopentil- 2- (3, 4-diclorofenil) -propionilamino] -tiazol-5- carboxílico (preparada en el Ejemplo 19) : ácido 2- [3-cicl openti 1-2- (3, 4-diclorofenil)-propionilamino] - tiazol-5-carboxí lico metil éster en forma de sólido de color blanco: p.f. 150-151°C; FAB-HRMS m/ e calculado para C?9H2oCl2N203S (M+H) + 427.0650, hallado 427.0650. Ejemplo 22 (A) 3 -ciclopentil -2- (4 -ni tro-fenil ) -N-tiazol-2-il-propionamida Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (430.55 ml de una solución stock 0.3M, 129.16 mmoles) enfriada a -78°C se trató con ácido ( -nitro-fenil ) -acético etil éster (26.32 g, 125.83 mmoles) en tetrahidrofurano/ hexametilfosforamida (312.5 ml, 3: 1) . La solución resultante se agitó a -78°C durante 45 minutos. Yodometilciclopentano (27.75 g, 132.1 mmoles) se añadió entonces en hexametilfosforamida (27.75 ml) . La mezcla se agitó a -78°C durante 4 horas. La reacción se calentó entonces a 25°C y se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se paró entonces por la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (250 ml) . Esta mezcla se concentró, se diluyó con agua (250 ml ) , y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml) . Las capas orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de litio (2 x 250 ml), se secaron sobre magnesio sulfato, se filtraron, y se concentraron al vacío La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 98/ 2 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- (4-nitro- fenil) -propiónico etil éster (28.30 g, 77.2%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C16H2?N04, (M+) 291.1470, hallado 291.1470. Una solución de ácido 3-ciclopent i 1-2- ( 4 -ni tro-fenil ) -propiónico etil éster (14.1 g, 48.06 mmoles) en tetrahidrofurano/ agua (300 ml, 3: 1) se trató con hidróxido de litio (4.35 g, 103.67 mmoles). La reacción se agitó a 25°C durante 21 horas. Entonces el tetrahidrofurano se eliminó al vacío. El residuo se diluyó con agua (75 ml) y se extrajo con éter (3 x 75 ml) . La capa acuosa se acidificó a pH= 1 con una solución acuosa 3N de ácido clorhídrico. El producto se extrajo en cloruro de metileno (3 x 75 ml ) , se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (2 x 100 ml), se secó sobre magnesio sulfato, se filtró, y se concentró al vacío para dar ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-ni tro-fenil ) propiónico (11.97 g, 93.6%) en forma de sólido de color amarillo: p.f. 119-125°C; EI-HRMS m/ e calculado para C?4H?7N04 (M+) 263,1157, hallado 263,1162. Una solución de ácido 3-ciclopent i 1-2- ( 4-nitro-fenil ) -propiónico (131 mg, 0.5 mmoles) en cloruro de metileno (5.0 ml) se enfrió a 0°C y entonces se trató con una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (1.0 ml, 2.0 mmoles) y unas pocas gotas de N, N-dimetilformamida . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos y a 25°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con una solución de 2-aminotiazol (110 mg, 1.0 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) y N, N-diisopropiletilamina (0.28 ml, 0.55 moles) . La solución se agitó a 25°C durante 24 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacio. La cromatografía Flash (Merck Gel de silice 60, tamaño de poro de 230-400, 50/ 50 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2- (4-nitro-fenil) -N-tiazol-2-il-pro-pionamida (38 mg, 22.4%) en forma de sólido de color amarillo: p.f. 186-187°C; EI-HRMS m/e calculado para C?7H?9N303S (M+) 345.1147, hallado 345.1148. (B) De forma análoga se obtuvo: (a) A partir de etilo 2-amino-4-tiazol glioxilato y ácido 3-ciclopent il-2- ( 4-nitro- fenil ) propiónico: {2-[3-Ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionilamino] -tiazol-4-ilo } -oxoácido acético etil éster (57.5%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 134-136°C; FAB-HRMS m/ e calculado para C2?H23N306S (M+H)+ 446.1400, hallado 446.1386. Ejemplo 23 Ácido {2- [3-ciclopentil-2- (4 -ni tro-fenil) -propionilamino] -tiazol-4 -il } - acético etil éster Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- ( 4- nitro~fenil ) -propiónico (preparada en el ejemplo 22A, 263.0 mg, 1.0 mmoles) en N, N-dimetil formamida (10 ml) se trató con 0 -benzotriazol-1-il-N, N, N' , N ' -tetrametiluronio hexafluorofosfato (379 mg, 1.0 mmoles), ácido (2-amino-tiazol-4-il ) -acético etil éster (279 mg, 1.5 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0.34 ml, 2.0 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 5 horas. La mezcla de reacción entonces se depositó en una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico (25 ml ) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml ) . Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua (1 x 75 ml), una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 75 ml), una solución saturada acuosa de cloruro sódico (3 x 75 ml ) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 70/ 30 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido { 2 - [ 3-ciclopentil-2- ( 4-nitrofenil) -propionilamino ] -tiazol-4-il } -acético etil éster (70.0 mg, 39.4%) en forma de aceite de color amarillo pálido: FAB-HRMS m/ e calculado para C2iH25N305S (M+H)+ 432.1593, hallado 432.1595. Ejemplo 24 Ácido { 2- [3-ciclopentil-2- (4 -ni tr o-f enil ) - propionilamino] -tiazol-4 -il } -acético metil éster Una solución de ácido { 2- [ 3-ciclopentil-2- (4-nitro- fenil) -propionilamino] -tiazol-4-ilo} -acético etil éster (preparada en el ejemplo 23, 160 mg, 0.37 mmoles) en metanol (10 ml) se trató con una cantidad catalítica de ácido sulfúrico. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 68 horas. La reacción se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, 930-400 tamaño de poro de, 75/ 25 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido {2-[3-ciclopentil-2-(4-nitrofenil)-propioni lamino ]} -tiazol-4-i 1 } -acético metil éster (82.3 mg, 53.3%) en forma de aceite de color amarillo pálido: FAB-HRMS m/ e calculado para C2oH23N3?5S (M+H) + 418.1436, hallado 418.1424.
Ejemplo 25 Ácido {2- [2- (4-amino-fenil) -3-ciclopentil-propionilamino] -tiazol-4-il } -acético metil éster Una solución de ácido { 2- [ 3-ciclopent il-2- (4-nitrofenil) -propionilamino] -tiazol-4-il} -acético metil éster (preparada en el ejemplo 24, 75.3 mg, 0.18 mmoles) en acetato de etilo (25 ml ) se trató con paladio al 10% en carbón activado. La mezcla de reacción se agitó bajo gas de hidrógeno a 60 psi a 25°C durante 4 horas. El catalizador se filtró entonces a través de un filtro de celite (acetato de etilo) . El filtrado se concentró al vacío para dar ácido {2-[2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino ] -tiazol- 4-ilo } -acét ico metil éster (64.5 mg, 93.3-o) en forma de aceite tanino: EI-HRMS m/ e calculado para C2oH2?N303S (M+) 387.1616, hallado 387.1612. Ejemplo 26 Ácido 2- [3-ciclopentil-2- (4 -ni tro-f enil ) - propionilamino] -tiazol-4 -carboxí lico metil éster Una solución de ácido 2- [ 3-ciclopent il-2- ( 4-nitro-fenil) -propionilamino ] -tiazol-4-carboxílico etil éster (preparada en el ejemplo 39 (B) (b), 135 mg, 0.32 mmoles) en metanol (10 ml) se trató con una cantidad catalítica de ácido sulfúrico. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 68 horas. La reacción se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 50/ 50 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 2- [ 3-ciclopenti 1-2- ( 4-ni trofenil ) -propioni 1 amino ] -tiazol- 4 -carboxí 1 ico metil éster (71.4 mg, 54.8%) en forma de sólido de color amarillo pálido: EI-HRMS m/ e calculado para C?9H2?N305S (M+) 403.1201, hallado 403.1188. Ejemplo 27 Ácido 2- [2- (4 -amino-fenil ) -3 -ciclopentil -propionilamino] -tiazol-4 -carboxilico metil éster Una solución de ácido 2- [ 3-ciclopent il-2- ( 4-nitro fenil) -propionilamino] -tiazol- -carboxil ico metil éster (preparada en el ejemplo 26, 60.0 mg, 0.14 mmoles) en acetato de etilo (25 ml) se trató con paladio al 10% en carbón activado. La mezcla de reacción se agitó bajo gas de hidrógeno a 60 psi a 25°C durante 4.5 horas. El catalizador se filtró entonces a través de un filtro de celite (acetato de etilo) . El filtrado se concentró al vacío para dar 2- [2- (4 -amino- fenil) -3-ciclopentil-propionilamino] -tíazol-4-carboxí lico ácido metil éster (61.3 mg, 100%) en forma de aceite de color amarillo pálido: EI-HRMS m/ e calculado para C19H23N303S (M+) 373.1460, hallado 373.1454. Ejemplo 28 (A) Ácido {2- [2- (3-cloro-fenil) -3-ciclopentil -propionilamino] -tiazol-4 -il } -acético etil éster Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (141.3 ml de una solución stock 0.32 M, 45.0 mmoles) enfriada a -78°C se trató con ácido ( 3-cloro- fenil ) -acético (3.41 g, 20.0 mmoles) en tetrahidrofurano/ 1 , 3-dimeti 1-3 , 4 , 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (49.7 ml, 3: 1). La solución de la reacción resultante se agitó a -78°C durante 1 hora. Entonces se añadió yodometilciclopentano (4.64 g, 22.08 mmoles) en 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (4.64 ml) . La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 4 horas. La reacción se calentó entonces a 25°C y se agitó a 25°C durante 48 horas. La solución se paró entonces por la lenta adición de la mezcla de reacción a una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico (50 ml) . El producto se extrajo en acetato de etilo (1 x 150 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 85/ 15 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 2- ( 3-cloro-fenil ) -3- ciclopent il-propiónico (3.68 g, 72.9%) en forma de sólido de color amarillo: p.f.70-72°C; EI-HRMS va./ e calculado para C?4H17C102 (M+) 252.0917, hallado 252.0915. Una solución de ácido 2- ( 3-cloro-fenil ) -3-ciclopent il-propiónico (252 mg, 1.0 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se enfrió a 0°C y entonces se trató con una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0.6 ml, 1.2 mmoles) y unas pocas gotas de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos y a 25°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se trató entonces con ácido (2-amino- tiazol-4-il ) -acético etil éster (409 mg, 2.2 mmoles) y N, N-diisopropiletilamina (0.5 ml, 2.4 mmoles) . Esta solución se agitó a 25°C durante 48 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacio. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 80/ 20 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido { 2- [ 2- ( 3-cloro- fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino ] -tiazol-4-il } acético etil éster (254 mg, 60.3%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 121-125°C; EI-HRMS m/ e calculado para C2?H25ClN203S (M+) 420.1274, hallado 420.1268. (B) De forma análoga se obtuvieron: (a) A partir de ácido 2-amino-tiazol-4-carboxílico etil éster y ácido 2- ( 3-cloro-fenil ) -3-ciclopentil propiónico: ácido 2- [ 2- ( 3-cloro- fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino] t iazol-4-carboxí lico etil éster en forma de sólido de color blanco: p.f. 167-168°C; EI-HRMS m/e calculado para C20H23CIN2O3S (M+) 406.1117, hallado 406.1103. (b) A partir de 2-amino-piridina y ácido 2- (3-cloro- fenil) -3-ciclopentil-propiónico: 2- (3-cloro-fenil) -3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida en forma de aceite transparente: EI-HRMS m/ e calculado para C?9H2?ClN20 (M+) 328.1342, hallado 328.1333. (c) A partir de ácido 6-amino-nicotínico metil éster y ácido 2- ( 3-cloro- fenil ) -3-ciclopentil propiónico: ácido 6- [ 2- ( 3-cloro-fenil ) -3- ciclopent il-propionilamino ] -nicotínico metil éster en forma de aceite incoloro: EI-HRMS m/e calculado para C21H23CIN2O3 (M+) 386.1397, hallado 386.1398.
Ejemplo 29 Ácido (2- [2- (3-cloro-fenil) -3-ciclopentil-propionilamino] -tiazol-4-il ) -acético metil éster Una solución de ácido { 2- [ 2- ( 3-cloro-fenil ) -3-ciclopenti 1-propionil lamino ]-tiazol-4-il}-acético etíl éster (preparada en el ejemplo 28, 177.2 mg, 0.42 mmoles) en metanol (15 ml) se trató con una cantidad catalítica de ácido sulfúrico. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 40 horas. La reacción entonces se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 70/ 30 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido { 2- [ 2- ( 3-cloro-fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino] -tiazol- 4-il } -acético metil éster (104.4 mg, 60.9%) en forma de aceite transparente: EI-HRMS m/e calculado para C20H23CIN2O3S (M+) 406.1117, hallado 406.1118. Ejemplo 30 Ácido 2- [2- (3-cloro-fenil) -3-ciclopentil -propionilamino] -tiazol-4 -carboxí lico metil éster Una solución de ácido 2- [ 2- ( 3-cloro-fenil) -3-ciclopentil-propionil amino] -tiazol-4-carboxílico etil éster (preparada en el ejemplo 28 (B) (a), 94.5 mg, 0.23 mmoles) en metanol (15 ml ) se trató con una cantidad catalítica de ácido sulfúrico. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 40 horas. La reacción entonces se concentró al vacio. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 75/ 25 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 2 - [ 2- ( 3-cloro- fenil ) - 3- ciclopent i 1 -propi oni lamino] -tiazol-4-carboxilico metil éster (36.8 mg, 40.3%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 95-98°C; EI-HRMS m/e calculado para C?9H2?ClN203S (M+) 392.0961, hallado 392.0989. Ejemplo 31 (A) Ácido {2- [2- (4-cloro-fenil) -3-ciclopentil-propionilamino ] -tiazol -4 -il ) -acético etil éster Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (78.0 ml de una solución stock 0.91M, 70.98 mmoles) enfriada a -78°C se trató con ácido ( 4-cloro-fenil ) -acético (5.76 g, 33.8 mmoles) en te trahidrofurano/ 1 , 3-dimet il-3 , 4 , 5, 6- tetrahidro-2 ( 1H) pirimidinona (84 ml, 3: 1). La solución resultante se agitó a -78°C durante 1 hora. Se anadió entonces yodometilciclopentano (7.45 g, 35.49 mmoles) en 1 , 3-dimet i 1-3 , 4 , 5, 6- tetrahidro- 2 ( 1H) -pirimidinona (2 ml) . Esta solución se agitó a -78°C durante 4 horas. La reacción se calentó entonces a 25°C y se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se paró entonces por la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml) . El exceso de solvente se eliminó al vacio. El residuo se acidificó a pH 1 con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico. Entonces la mezcla se depositó en agua (150 ml ) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacio. La cromatografía Flash (Merck Gel de silice 60, tamaño de poro de 230-400, 80/ 20 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 2- (4-clorofenil ) -3-ciclopentil-ácido propiónico (6.76 g, 79.1%) en forma de sólido de color amarillo: p.f. 82-84°C: EI-HRMS m/e calculado para C?4H?7C102 (M+) 252.0917, hallado 252.0906.
Una solución de ácido 2- ( 4-cloro-fenil ) -3- ciclopentil propiónico (252 mg, 1.0 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se enfrió a 0°C y entonces se trató con una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0.55 ml, 1.1 mmoles) y unas pocas gotas de N, N-dimet ilformamida . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos y entonces a 25°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se trató entonces con ácido (2-amino-tiazol-4-il ) -acético etil éster (409 mg, 2.2 mmoles) y N, N-diisopropiletilamina (0.5 ml, 2.4 mmoles). Esta solución se agitó a 25°C durante 24 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacio. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 85/ 15 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido { 2- [2- ( 4-cloro- fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino] -tiazol-4-il } acético etil éster (183.3 mg, 43.5%) en forma de aceite de color amarillo pálido: EI-HRMS m/e calculado para C2iH25ClN203S (M+) 420.1274, hallado 420.1272. (B) De forma análoga se obtuvieron: (a) A partir de ácido 2-amino-tiazol-4-carboxilico etil éster y ácido 2- ( 4-cloro-fenil ) -3-ciclopentil propiónico: ácido 2- [ 2- ( 4-cloro- fenil ) -3-ciclopentil-propiónico : ácido 2- [ 2- ( 4-Cloro- fenil) -3-ciclopentil-propionilamino] tiazol-4- carboxilico etil éster en forma de sólido de color blanco: p.f. 114-116°C; EI-HRMS m/e calculado para C2oH23ClN203S (M+) 406.1117, hallado 406.1119. (b) A partir de 2-amino-piridina y ácido 2- (4- cloro- fenil) -3-ciclopentil-propiónico: 2- (4-cloro- fenil) -3-ciclopent il-N-piridin-2-il-propionamida en forma de aceite transparente: EI-HRMS m/e calculado para CnH2?ClN20 (M+) 328.1342, hallado 328.1355. (c) A partir de ácido 6-amino-nicot ínico metil éster y ácido 2- ( 4-cloro- fenil ) -3-ciclopent il propiónico: ácido 6- [ 2- ( 4-cloro- fenil ) -3-ciclopent il-propionilamino ] -nicotínico metil éster en forma de espuma de color blanco: EI-HRMS m/ e calculado para C2?H23ClN203 (M+) 396.1397, hallado 386.1384. Ejemplo 32 Ácido 2- [2- (4-cloro-fenil) -3-ciclopentil -propionilamino] -tiazol- -carboxílico metil éster Una solución de ácido 2- [ 2- ( 4-cloro-fenil) -3-ciclopentil-propionilamino] -tiazol-4-carboxílico etil éster (preparada en el ejemplo 31 (B) (a), 105 mg, 0.25 mmoles) en metanol (10 ml) se trató con una cantidad catalítica de ácido sulfúrico. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 68 horas. La reacción se concentró al vacio La cromatografía líquida de alta presión (Chromegasphere SI-60, 10 µm, 60 Angstrons, 25 cm X 23 cm ID, 75/25 heptano/ acetato de etilo) proporcionó ácido 2- [ 2- ( 4-cloro-fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino] tiazol-4-carboxílico metil éster (41.3 mg, 40.7%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 156157°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci9H21ClN203S (M+) 392.0961, hallado 392.0956. Ejemplo 33 Ácido {2- [2- (4-cloro- enil) -3-ciclopentil-propionil-amino] -tiazol-4-il) -acético metil éster Una solución de ácido { 2- [2- ( 4-cloro- fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino]-tiazol-4-il} -acético etil éster (preparada en el ejemplo 31A, 76.1 mg, 0.18 mmoles) en metanol (5 ml) se trató con una cantidad catalítica de ácido sulfúrico. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 72 horas. La reacción se concentró al vacio. La cromatografía líquida de alta presión (Chromegasphere SI-60, 10 µM, 60A, 25cm x 23cm ID, 75/ 25 heptano/ acetato de etilo) proporcionó ácido { 2- [ 3-ciclopentil-2- ( 4-nitro-fenil) -propionilamino] -tiazol-4-ilo} -acético metil éster (21.5 mg, 29.2%) en forma de aceite incoloro: EI-HRMS m/e calculado para C2oH23ClN203S (M+) 406.1117, hallado 406.1114. Ejemplo 34 2- (4 -cloro-fenil) -3-ciclopentil-N- (5-hidroxime-til-tiazol-2-il ) -propionamida Una solución de ácido 2- [2- ( 4-cloro-fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico metil éster (preparada en el ejemplo 32, 127.7 mg, 0.31 mmoles) en tetrahidrofurano (0.4 ml) se añadió una cantidad pequeña de hidruro de litio aluminio (15.0 mg, 0.39 mmoles) en tetrahidrofurano (2.24 ml ) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 horas. La reacción se paró entonces por la adición gota a gota de agua. La reacción se diluyó entonces con más agua (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 75/ 25 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 2-(4-cloro-fenil) -3-ciclopentil-N- (5-hidroximetil-tiazol-2-il) -propionainida (63.4 mg, 55.4%) en forma de sólido de calor blanco: p.f. 115-117°C; EI-HRMS m/ e calculado para C?8H2?ClN2?2S (M+) 364.1012, hallado 364.1004. Ejemplo 35 3-ciclopentil-N- (4 -hidroximetil-tiazol-2-il ) -2-(4 -metanosulfonil -fenil) Una solución de ácido 2- [3-ciclopentil-2- ( 4-metanosulfonil-fenil ) -propionilamino ] -tiazol4-carboxí lico etil éster (preparada en el ejemplo 3 (B) (b), 130 mg, 0.29 mmoles) en éter dietílico (2 ml) se enfrió a 0°C y entonces se trató lentamente con hidruro de litio aluminio (17 mg, 0.44 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó a 25°C agitándose durante 4 horas. Tras 4 h a 25°C, la cromatografía en capa fina indicó la presencia de material de partida. Una cantidad adicional de hidruro de litio aluminio (11 mg, 0.29 mmoles) se añadió a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se dejó agitando a 25°C durante 15 horas. La mezcla de reacción entonces se paró lentamente por la adición gota a gota de agua. La mezcla resultante se particionó entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre magnesio sulfato, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-N- (4-hidroximetil-tiazol-2-il) -2- (4-metanosulfonil-fenil ) -propionamida (55 mg, 46%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 124-126°C; EI-HRMS m/e calculado para C19H24N204S2 (M+) 408.11-78, hallado 408.1164. Ejemplo 36 3-cielopentil-N- [4- (2 -hidroxietil ) -tiazol -2-il ] -2- (4-metañosulfonil-fenil) -propionamida Una solución de ácido {2- [3-ciclopentil-2- ( -metanosulfonil-fenil ) -propionilamino ] -tiazol4-ilo } -acético etil éster (preparada en el ejemplo 3 (B) (d) , 120 mg, 0.26 mmoles) en éter dietílico (500 AL) se enfrió a 0°C y entonces se trató lentamente con hidruro de litio aluminio (15 mg, 0.39 mmoles) La mezcla de reacción se calentó a 25°C, temperatura a la cual se agitó durante 1 hora. Tras 1 hora a 25°C, la cromatografía en capa fina aún indicó la presencia del ácido { 2- [ 3-ciclopentil-2- ( 4-metanosulfonil- fenil) -propionilamino] -tiazol-4-ilo}-acético etil éster. Una cantidad adicional de hidruro de litio aluminio (10 mg, 0.26 mmoles) se añadió a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se dejó agitando a 25°C durante 1 hora. La mezcla de reacción entonces se paró lentamente por la adición gota a gota de agua (10 mli) . La mezcla resultante se particionó entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 1/ 3 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-N-[4-(2-hidroxietil)-tiazol-2-il]-2- ( 4-metañosulfonilfenil ) -propionamida (20 mg, 18%) en forma de espuma de color amarillo: p.f. 84-87°C; EI-HRMS m/e calculado para C20H26N204S2 (M+) 422.1334, hallado 422.1335. Ejemplo 37 Ácido (2R) -2- [3-ciclopentil-2- (3 , -diclorofenil) -propionilamino] -tiazol- -carboxilico metil éster Una solución de trifenilfosfina (164 mg, 0.63 mmoles) en cloruro de metileno (3 ml) se enfrió a 0°C y entonces se trató con N-bromosuccinimida (112 mg, 0.63 mmoles) en pequeñas porciones. La mezcla resultante de color naranja de reacción se agitó a 0°C durante 20 minutos y entonces se trató con ácido (2R) -3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro- fenil) propiónico (preparada en el ejemplo 54, 150 mg, 0.52 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos más y entonces se calentó a 25°C. La mezcla de reacción se trató entonces con ácido 2-aminotiazol-4-carboxílico metil éster (181 mg, 1.15 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 15 horas. La mezcla de reacción cruda se purificó directamente por la cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) para proporcionar ácido (2R) -2- [3 -ciclopenti 1-2- (3, 4 -dicloro- fenil ) -propionilamino] -tiazol-4-carboxí lico metil éster impuro. El producto impuro se diluyó con acetato de etilo y entonces se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar ácido (2R)-2-[3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -propionilamino] -tiazol-4-carboxí lico metil éster puro (92 mg, 41%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 143-144°C; [a]23589 =- 10.2° (c=0.98, cloroformo); EI-HRMS m/ e calculado para C?9H2oCl2N2?3S (M+) 426.0572, hallado 426.0562. Ejemplo 38 (A) 3-ci cl openti l -2 - (3 , 4 -di cloro-f eni l ) -N- i ridin -2 -il -propionamida Una solución de trifenilfosfina (28.80 g, 109.8 mmoles) e imidazol (14.9 g, 219.6 mmoles) en cloruro de metileno (160 ml ) , se enfrió a 0°C y entonces se trató lentamente con yodo (27.87 g, 109.8 mmoles) . La mezcla de reacción se trató entonces gota a gota con una solución de ciclopentilmetanol (10.0 g, 99.8 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml ) . La mezcla de reacción resultante se calentó a 25°C agitándose durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó entonces con agua (50 ml), y la mezcla de reacción se extrajo posteriormente con cloruro de metileno (3 x 20 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío a 25°C. El sólido resultante se lavó con pentano (4 x 50 ml) y se filtró a través de un dispositivo de gel de sílice. El filtrado se concentró al vacío a 25°C para proporcionar yodometilciclopentano (18.48 g, 88%) en forma de líquido incoloro transparente EI-HRMS va./ e calculado para C6HuI? (M+) 209.9906, hallado 909.9911. Una solución de diisopropilamina (13.36 ml, 101.89 mmoles) en tetrahidrofurano (250 ml) se enfrió a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno y entonces se trató con una solución 2.0 M de n-butil-litio en hexanos (51 ml, 101.89 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 15 minutos, momento en el cual, una solución de ácido 3, 4-diclorofenilo acético (9.08 g, 44.3 mmoles) en tetrahidrofurano (60 ml) y hexametilfosforamida (20 ml ) se añadió lentamente mediante una cánula. La solución de color amanlío brillante se dejó agitando a -78°C durante 1 hora, entonces, una solución de yodometilciciopentano (11.17 g, 53.2 mmoles) en hexametilfosforamida (10 ml ) se añadió mediante una cánula. La mezcla de reacción se aqitó a -78°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se calentó entonces a 25°C en donde se agitó durante 14 horas. La mezcla de reacción se acidificó entonces a pH 2 por la adición gota a gota de una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se tutraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, cloroformo entonces 99/ 1 cloroformo / metanol) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- (3, 4-diclorofenil) -propiónico (10.28 g, 81%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 74.5-76.9°C; EI-HRMS m/ e calculado para C?4H?6Cl202 (M+) 286.0527, hallado 286.0534. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- ( 3, 4-diclorofenil ) -propiónico (114 mg, 0.39 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se trató con 1 gota de N, N-dimetilformamida y entonces se enfrió a 0°C. La mezcla de reacción se trató entonces con una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0.22 ml, 0.44 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y entonces se trató con una solución de 2-aminopiridina (78 mg, 0.83 mmoles) y N, N-diisopropiletilamina (0.16 ml, 0.95 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 14 horas. La mezcla de reacción se diluyó entonces con agua (10 ml) y se extrajo con cloruro de metileno (2 x 15 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, hexanos entonces 19/ 1 a 4/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -N-piridin-2-il-propionamida (58 mg, 50%) en forma de espuma de color blanco: EI-HRMS m/ e calculado para C?9H20Cl2N20 (M+) 362.0953, hallado 362.0955.
(B) De forma análoga se obtuvieron: (a) A partir de 2-amino-5-ni tropiridina y ácido 3-ciclopentil-2- (3, -diclorofenil) -propiónico : 3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -N (5-nitropiridin) -2-il-propionamida en forma de espuma de color amarillo anaranjado: EI-HRMS m/ e calculado para Ci9H?9Cl2N303 (M+) 407.0803, hallado 407.0799. (b) A partir de 2-amino-5-carboximetilpiridina y ácido 3-ciclopent il-2- ( 3 , 4-diclorofenil ) propiónico: 3-ciclopentil-2- ( 3, 4-dicloro-fenil ) -N- ( 5-carboximet ilpiridin) -2-il-propionamida en forma de espuma de color blanco: EI-HRMS m/e calculado para C2?H22Cl2N2?3 (M+) 420.1007, hallado 420.0994. (c) A partir de 4-aminopirimidina y ácido 5-ciclopentil-2- ( 3, 4-diclorofenil) -propiónico: 3-Ciclopentil-2- (3, 4 -diclorofenil) -N-pirimidina- 6-il-propionamida en forma de espuma de color blanco: EI-HRMS m/ e calculado para Ci8H?9Cl2N3? (M+) 363.0905, hallado 363.0910, (d) A partir de 2-amino-5-metilpiridina y ácido 3-ciclopentil-2- (3, 4-diclorofenil) -propiónico: 3-ciclopentil-2- (3, 4-diclorofenil) -N- ( 5-metilpiridin) -2-il-propionamida en forma de sólido de color blanco: EI-HRMS m/e calculado para C20H22C12N20 (M+) 376.1109, hallado 376.1119. (e) A partir de 2-amino-4-metilpiridina y ácido 3-ciclopentil-2-( 3, 4-diclorofenil) -propiónico: 3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil) -N- ( 4-metilpi ridin) -2-il-propionamida en forma de sólido de color blanco: EI-HRMS m/ e calculado para C2oH22Cl2N20 (M+) 376.1109, hallado 376.1106. (f) A partir de 2-amino-6-metilpiridina y ácido 3-ciclopentil-2-( 3, -diclorofenil) -propiónico: 3-ciclopentil-2- (3, 4-diclorofenil) -N- (6-metilpiridin) -2-il-propionamida en forma de sólido de color amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para C20H22C12N20 (M+) 376.1109, hallado 376.1107. (g) A partir de 2-amino-5-cloropiridina y ácido 3-ciclopentil-2- ( 3, 4-diclorofenil ) -propiónico : 3-ciclopentil-2- (3, 4-diclorofenil) -N- (5-cloropiridin) -2-il-propionamida en forma de espuma de color blanco: EI-HRMS m/e calculado para Ci9H19Cl3N20 (M+) 396.0563, hallado 396.0564. (h) A partir de 2-amino-5-bromopiridina y ácido 3-ciclopentil-2- (3, 4-diclorofenil) -propiónico: 3-Ciclopentil-2- (3, 4-diclorofenil) -N- ( 5-bromopiridin) -2-il-propionamida en forma de sólido de color blanco: EI-HRMS m/e calculado para C?9H?9BrCl2N20 (M+) 440.0058, hallado 440.0066. Ejemplo 39 (A) 3-ciclopentil-2- (4-nitro-fenil) -N-piridin-2-il propionamida Una solución de ácido 3-ciclopent il-2- ( 4-nitro-fenil ) -propiónico (preparada en el ejemplo 22, 963 mg, 1.0 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) se enfrió a 0°C y entonces se trató con una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0.6 ml, 1.2 mmoles) y unas pocas gotas de N,N-dimetilformamida . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos y entonces a 25°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se trató entonces con una solución de 2-aminopiridina (207 mg, 2.2 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) y N, N-diisopropilenilamina (0.42 ml, 2.5 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 24 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 80/ 20 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2- ( 4-ni tro-fenil ) -N-piridin-2-il-propíonamida (110.2 mg, 32.5%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 152-154°C; EI-HRMS va/ e calculado para C?9H2?N303 (M+) 339.1582, hallado 339.1581. (B) De forma análoga se obtuvieron: (a) A partir de 4-aminopirimidina y ácido 3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil) -propiónico: 3-ciclopentil-2- (4-nitro- fenil) -N-pirimidin-4-il-propionamida en forma de sólido de color blanco: p.f. 152-153°C; EI-HRMS m/ e calculado para C?8H2oN403 (M+) 340.1535, hallado 340.1533. (b) A partir de ácido 2-amino-tiazol-4-carboxílicQ etil éster y ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-nitrofenil ) -propiónico : ácido 2- [ 3-Ciclopent il-2- (4-nitro- fenil) -propionilamino] -tiazol-4-carboxílico etil éster en forma de sólido de color amarillo pálido: p.f. 110-115°C; EI-HRMS m/e calculado para C2oH23N3?5S (M+) 417.1358, hallado 417.1346.
Ejemplo 40 3-ciclopentil-2- (4-metilsulfanil-fenil) -N-piridin-2 il-propionamida Una solución de diisopropilamina (3.2 ml, 23.16 mmoles) en tetrahidrofurano seco (10.3 ml) y 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (3.4 ml) se enfrió a -78°C en nitrógeno y entonces se trató con una solución 10M de n-butil-litio en hexanos (2.3 ml, 23.16 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido 4- (metiltio) fenil acético (2.01 g, 11.03 mmoles) en tetrahidrofurano seco (10.3 ml ) y 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) pirimidinona (3.4 ml) . La mezcla de reacción se dejó agitando a -78°C durante 1 hora, entonces se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (2.55 g, 12.13 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos y entonces se dejó calentándose a 25°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se paró con agua y entonces se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. La fase acuosa remanente se acidificó a pH = 2 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y entonces se extrajo con acetato de etilo (1 x 200 ml) . La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 70-230, 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-metilsulfanil-fenil) propiónico (1.01 g, 35%) en forma de sólido cremoso: p.f. 91-93°C; EI-HRMS m/e calculado para C?5H2002S (M+) 264.1184, hallado 264.1177. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-metilsulfanil-fenil ) propiónico (200 mg, 0.76 mmoles) y trifenilfosfina (198 mg, 0.76 mmoles) en cloruro de metileno (2 ml) se enfrió a 0°C y entonces se trató con N-bromosuccinimida (150 mg, 0.64 mmoles) en pequeñas porciones. Tras la completa adición de N-bromosuccínimida, la mezcla de reacción se calentó a 25°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción de color naranja se trató entonces con 2-aminopiridina (151 mg, 1.60 mmoles), y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 15 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo remanente se particionó entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de ácido clorhídrico, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2- ( 4-metilsulfanil-fenil) -N-piridin-2-il-propionamida (83 mg, 32%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 127-128°C; EI-HRMS m/ e calculado para C2oH24N2OS (M+) 340.1609, hallado 340.1611. Ejemplo 41 3-cielopentil -N-piridin-2 -i 1-2- (4 -tri luorometil sulfanil -fenil ) -propionamida Una solución de diisopropilamina (2.4 ml, 16.80 mmoles) en tetrahidrofurano seco (7.5 ml) y 1 , 3-dimet il-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (2.5 ml) se enfrió a -78°C con nitrógeno y entonces se trató con una solución de n-butil-litio en hexanos (6.7 ml, 16.80 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido 4- ( trifluoromet iltio ) fenil acético (1.89 g, 8.00 mmoles) en tetrahidrofurano seco (7.5 ml) y 1 , 3-dimetil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2 ( 1H) pirimidinona (2.5 ml ) . La mezcla de reacción se dejó agitando a -78°C durante 55 minutos, momento en el cual, se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (1.85 g, 8.80 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se dejó calentando a 25 °C durante 41 horas. La mezcla de reacción se paró con agua y entonces se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. La fase acuosa remanente se acidificó a pH= 2 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y entonces se extrajo con acetato de etilo (1 x 300 ml) . La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 70-230, 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-trifluoromet ilsulfanil-fenil ) propiónico (1.47 g, 58%) en forma de sólido cremoso: p.f. 69-71°C; EI-HRMS m/ e calculado para C?5H?7F302S (M+) 318.0901, hallado 318.0912. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-trifluorometilsulfanil-fenil ) propiónico (59.6 mg, 0.187 mmoles) y trifenilfosfina (49.1 mg, 0.187 mmoles) en cloruro de metileno (468 µL) se enfrió a 0°C y entonces se trató con N-bromosuccinimida (36.7 mg, 0.206 mmoles) en pequeñas porciones. Tras la completa adición de N-bromosuccinimida, la mezcla de reacción se calentó a 25°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción de color naranja se trató entonces 2-aminopiridina (35.2 mg, 0.374 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo remanente se diluyó con acetato de etilo (50 ml) . La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico (1 x 50 ml ) , se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 50 ml), se lavó con agua (1 x 50 ml ) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 70-230, 9/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-N-piridin-2-il-2- ( 4- tri fluoromet ilsulfanil-fenil ) propionamida ( 25. Omg, 34%) en forma de sólido cremoso: p.f. 101-102°C; EI-HRMS m/e calculado para C20H21F3N2OS (M+) 394.1327, hallado 394.1321. Ejemplo 42 3-ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-fenil ) -N-piridin-2-il-propionamida Una solución de 2-aminopiridina (95 mg, 1.01 mmoles) en acetonitrilo (2 ml) se trató con ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-metanosulfonil-fenil ) propiónico (preparada en el ejemplo 3 (A), 250 mg, 0.84 mmoles), trifenilfosfina (243 mg, trietilamina (350 µL, 2.53 mmoles), y tetracloruro de carbono (1 ml) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 15 horas. La mezcla de reacción oscura se diluyó con agua y entonces se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 1/3 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2- ( 4-metanosulfonil-fenil ) -N-piridin-2-il-propionamida impura. La recristalización a partir de hexanos/ cloruro de metileno proporcionó 3-ciclopentil-2- ( -metanosulfonil-fenil ) -N-piridin-2-il-propionamida pura (170 mg, 54%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 172-173°C; EI-HRMS m/ e calculado para C20H24N2?3S (M+) 372.1508, hallado 372.1498.
Ejemplo 43 (A) 3-ciclopentil-N-piridin-2-il-2- (4 -trifluorometano-s lfonil -fenil ) -propionamida Una solución de diisopropilamina (2.4 ml, 16.80 mmoles) en tetrahidrofurano seco (7.5 ml ) y 1 , 3-dimet il-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (2.5 ml) se enfrió a -78°C en nitrógeno y entonces se trató con una solución 2.5M de n-butil-litio en hexanos (6.7 ml, 16.80 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido 4- ( trifluorometiltio) fenil acético (1.89 g, 8.00 mmoles) en tetrahidrofurano seco (7.5 ml ) y l,3-dimetil-3,4,5, 6-tetrahidro-2 (1H) pirimidinona (2.5 ml) . La mezcla de reacción se dejó agitando a -78°C durante 55 minutos, momento en el cual, se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (1.85 g, 8.80 mmoles) en una pequeña cantidad de t etrahidroturano seco. La mezcla de reacción se dejó calentando a 25°C durante 41 horas. La mezcla de reacción se paró con agua y entonces se concentró al vacio para eliminar el tetrahidrofurano. La fase acuosa remanente se acidificó a pH= 2 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y entonces se extrajo con acetato de etilo (1 x 300 ml) . La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 70-230, 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4-trifluoro-metilsulfanilfenil) propiónico (1.47 g, 58%) en forma de sólido cremoso: p.f. 69-71°C; EI-HRMS m/ e calculado para C?5H?7F302S (M+) 318.0901, hallado 318.0912. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-trifluorometilsulfanil-fenil ) propiónico (1.33 g, 4.18 mmoles) en metanol (10 ml) se trató lentamente con 4 gotas ácido sulfúrico concentrado. La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 36 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo se diluyó con acetato de etilo (200 ml ) . La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 100 ml), se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml ) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 70- 230, 97/ 3 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-trifluoromet ilsulfanilfenil ) propiónico metil éster (1.37 g, 99%) en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m /e calculado para C?6H?9F302S (M+) 332.1058, hallado 332.1052. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-tri fluorometilsulfanil-fenil ) propiónico metil éster (114 g, 3.43 mmoles) en cloruro de metileno (8.6 ml) se trató con acida 3-cloroperoxibenzóico (grado 80-85%, 2.00 g del 80%, 9.26 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 17 horas, momento en el cual, la cromatografía en capa fina mostró la presencia de dos productos Rf inferiores. Se añadieron 2.00 g adicionales de ácido 3-cloroperoxibenzóico a la mezcla de reacción para conducir la conversión del sulfóxido a la sulfona, y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (300 ml) . La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 x 100 ml ) , se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml ) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 70-230, 19/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-( 4-tri flúorometanosul fonil- fenil) propiónico metil éster (1.19 g, 95%) en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS va./ e calculado C?6H?9F304S (M+) 364.0956, hallado 364.0965.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- ( 4- trif luorometanosulfonil-fenil ) propiónico metil éster (708.2 mg, 1.94 mmnoles) en tetrahidrofurano (2.4 ml) se trató con una solución acuosa 0.8 M de hidróxido de litio (3.6 ml, 2.92 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 95°C durante 23 h y entonces se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. La capa acuosa remanente se acidificó a pH= 2 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y entonces se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, ss filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar un sólido cremoso. Este sólido se purificó por trituración con éter dietílico/ éter de petróleo para proporcionar ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-trifluorometanosulfonil- fenil) propiónico puro (527.0 mg, 77%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 143-145°C; EI-HRMS m/ e calculado para C?5H?7F30 S (M+) 350.0800, hallado 350.0816. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-trifluorometanosulfonil-fenil ) propiónico (118.9 mg, 0.34 mmoles) y trifenilfosfina (133.5 mg, 0.51 mmoles) en cloruro de metileno (848 µL) se enfrió a 0°C y entonces se trató con N-bromosuccinimida (102.7mg, 0.53 mmoles) en pequeñas porciones. Tras la completa adición de N-bromosuccinimida, la mezcla de reacción se calentó a 25°C agitándose durante 45 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-aminopiridina (95.8 mg, 1.02 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 22 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacio. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 5/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-N-piridin-2-il-2- ( 4- trifluorometanosulfonil-fenil ) -propionamida (37.1 mg, 26%) en forma de sólido de color amarillo claro: p.f. 151-153°C; EI-HRMS m/ e calculado para C2oH2?F3N203S (M+) 426.1225, hallado 426.1220. (B) De forma análoga se obtuvieron: (a) A partir de ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-trifluorometanosulfonil-fenil ) propiónico y 2-amino-5-cloropiridina: N- (5-Cloro-piridin-2-il) - 3-ciclopentil-2- (4-tri flúorometanosulfonil-fenil) -propionamida en forma de sólido cremoso: p.f. 146-148°C; EI-HRMS m/ e calculado para C20H20CIF3N2O3S (M+) 460.0835, hallado 460.0846. (b) A partir de ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-tri fluorometanosulfonil- fenil ) propiónico y 2-amino-5-metilo piridina: 3-Ciclopent il-N- ( 5-metil-piridin-2-il) -2- ( 4- trifluorometanosulfonil-fenil ) -propilonamida en forma de sólido de color amarillo pálido: p.f. 155-157°C; EI-HRMS m/ e calculado para C2iH23F3N203S (M+) 440.1381, hallado 440.1376. (c) A partir de ácido 3-ciclopentil-2- ( 4- trifluorometanosulfonil-fenil ) propiónicoy ácido 6- aminonico tínico metil éster: ácido 6-[3- ciclopentil-2- ( 4-tri fluorometanosul foni lfenil) -propionilamino] -nicotínico metil éster en forma de espuma de color amarillo: p.f. 58-62°C; EI-HRMS m/ e calculado para C22H23F3N205S (M+) 484.1260, hallado 484.1274. Ejemplo 44 3-ciclopentil-2- (4 -metanosulfonil -3-ni trofenil ) -N-piridin-2-il -propionamida Una solución de 4-cloro-3-ni trofenilacetamida (2.00 y, 9.32 mmoles) -en metanol (40 ml ) se trató con una resina de intercambio iónico Amberlyst® 15 (15.00 g) . La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 64 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se filtró para eliminar la resma de intercambio iónico Amberlyst® 15. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 4-cloro-3-ni trofenil acético metil éster (1.91 g, 89%) en forma de aceite de color amarillo: . EI-HRMS m/ e calculado para C9H8C1N0 (M+) 229.0142, hallado 229.0146. Una solución de diisopropilamina (3.35 ml, 23.9 mmoles) en tetrahidrofurano seco (45 ml) y 1,3-dimetil-3 , 4 , 5, 6-tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona (15 ml) se enfriaron a -78°C y entonces se trató gota a gota con una solución 2.5M de n-butil-litio en hexanos (9.56 ml, 23.9 mmoles) durante un período de lo minutos. La mezcla de reacción de color amarillo pálido se agitó a -78°C durante 20 minutos y entonces se trató lentamente con una solución de ácido 4-cloro-3-nitrofenil acético metil éster (5.00 g, 21.3 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano durante un periodo de 15 minutos. La mezcla de reacción se volvió de color púrpura oscuro (casi negro) . La mezcla de reacción se agitó entonces a -78°C durante 1 hora, entonces, se añadió gota a gota una solución de yodomet i lci clopentano (4.58 y, 21.8 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se agitó entonces a -78 °C y entonces se calentó a 25°C agitándose durante 48 horas. La mezcla de reacción se paró con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml), y la mezcla de reacción resultante se concentró al vacío para eliminúr el tetrahidrofurano. El residuo remanente se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y agua (50 ml ) . La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 4/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 2- ( 4-cloro-3-ni trofenil ) -3-ciclopent il propiónico metil éster (2.17 g, 32%) en forma de aceite de color amanlío: EI-HRMS m/ e calculado para C?5H?8ClN04 (M+) 311.0924, hallado 311.0927. Una solución de ácido 2- ( 4-cloro-3-nitrofenil ) -3-ciclopentil-propiónico metil éster (1.00 g, 3.21 mmoles) y metanosul finato de sodio (0.36 g, 3.53 mmol) en sulfóxido dimetílico (3 ml) se calentó a 130°C durante 5 horas. La mezcla de reacción de color negro entonces se depositó en hielo (20 g) , resultando en la formación de una sustancia viscosa de color marrón. La mezcla resultante se trató entonces con acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml ) , y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo posteriormente con acetato de etilo (2 x 50 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaflo de poro de 230-400, 1/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-metanosulfonil-3-ni trofeni 1 ) -propiónico metil éster (0.95 g, 84%) en forma de gel de color amarillo: FAB-HRMS m/ e calculado para C?6H2?N06S (M+H)+ 356.1169, hallado 356.1175. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-3-nitrofenil) -propiónico metil éster (865 mg, 2.43 mmoles) en tetrahidrofurano (6 ml) se trató con una solución acuosa 0.8 M de hidróxido de litio (4.6 ml, 3.65 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo acuoso resultante se diluyó con agua (25 ml) y entonces se trató con una solucitn acuosa ÍN de ácido clorhídrico (10 ml) . La capa acuosa resultante se extrajo entonces con acetato de etilo (2 x 50 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 1/ 4 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopent il-2- (4-metanosul fonil- 3-ni trofenil ) -propiónico (723 mg, 87%) en forma de espuma de color blanco. Los datos analíticos indicaron la presencia de una pequeña impureza; sin embargo, el ácido 3-ciclopentil-2 ( 4-metanosulfonil-3-nitrofenil ) -propiónico se usó sin llevar a cabo más purificaciones en reacciones posteriores . Una solución de trifenilfosfina (138 mg, 0.53 mmoles) en cloruro de metileno (2 ml ) se enfrió a 0°C y entonces se trató lentamente con N-bromosuccinimida (94 mg, 0.53 mmoles) en pequeñas porciones. La mezcla, de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos y entonces se trató con ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-metanosul fonil- 3-ni trofenil ) -propiónico (150 mg, 0.44 mmol) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 5 minutos y entonces se calentó a 25°C agitándose durante 25 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-aminopiridina (91 mg, 0.97 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 15 horas. La mezcla de reacción cruda se purificó directamente por la cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 1/ 1 hexanos/ acetato de etilo) para proporcionar 3-ciclopentil-2- ( 4-metanosulfonil-3-ni trofeni 1 ) -N-piridin-2-il-propionamida (106 mg, 56%) en forma de espuma de color blanco: p.f. 92-95°C (de espuma a gel); FAB-HRMS ml e calculado para C2oH23N305S (M+H)+ 418.1436, hallado 418.1430. Ejemplo 45 Acido 6- [3-ciclopentil-2 (R) - (3 , 4 -dicloro-fenil ) -propionilamino] -nicotínico metil éster Una mezcla de ácido 6-aminonicot ínico (4.0 g~ 28.9 mmoles), metanol (75 ml ) , y ácido clorhídrico concentrado (4 ml ) se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se concentró al vacío para eliminar el metanol. El sólido resultante se trató con agua (20 ml) y con el suficiente bicarbonato de sodio para ajustar el pH = 8. La solución se extrajo entonces con acetato de etilo (3 x 25 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 6-aminonicot ínico metil éster (3.12 g, 71%) en forma de espuma de color blanco: EI- HRMS m/ e calculado para C H8N202 (M+) 152.0586, hallado 152.0586. Una solución de trifenilfosfina (1.23 g, 4.69 mmoles) en cloruro de metileno (15 ml ) se enfrió a 0°C y entonces se trató con N-bromosuccinimida (947 mg, 5.32 mmoles) . La solución resultante de colon marrón-púrpura se agitó a 0°C durante 5 minutos y entonces se trató con ácido 3-ciclopenti 1-2®-( 3 , 4-dicloro- fenil ) -propiónico (preparada en el ejemplo 54, 900 mg, 3.13 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C y entonces se calentó a 25°C durante 45 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con ácido 6-aminonicotínico metil éster (620 mg, 4.07 mmoles) y piridina (0.38 ml, 4.7 mmoles), y la mezcla de reacción se dejó agitando a 25°C durante 20 horas. La mezcla de reacción resultante se diluyó con agua (15 ml) y entonces se extrajo con cloruro de metileno (3 x 15 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacio. La cromatografía Flash (Merck Gel de silice 60, tamaño de poro de 230-400, 9/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 6- [ 3-ciclopent il-2 (R) - ( 3, 4-dicloro feni 1 ) -propioni lamino ] -nicotínico metil éster (1.10 g, 84%) en forma de espuma ds color blanco: [a]23589 =-68.0° (c=0.128, cloroformo); FAB-HRMS m/ e calculado para C2?H22Cl2N203 (M+H)+ 421.1086, hallado 421.1079. Ejemplo 46 Ácido 6- (3-Cielopenti 1-2- (3 , 4 -dicloro-fenil ) -propionilamino] -nicotínico Una solución de 3-ciclopenti 1-2- ( 3 , 4-dicloro- fenil) -N- ( 5-carboximetilpiridin) -2-il-propionamida (preparada en el ejemplo 38 (B) (b), 50 mg, 0.12 mmoles) en etanol (10 ml) a 25 °C se trató con una solución de potasio hidróxido (20 mg, 0.36 mmoles) en agua (2 ml) . La reacción se agitó a 25°C durante 2 horas. En este momento, la reacción se diluyó con agua (5 ml) . El etanol se eliminó al vacio. La capa acuosa se acidificó entonces a pH 2 con una solución acuosa de ácido clorhídrico. Esta solución se extrajo con cloruro de metileno (3 x 10 ml) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 80/ 20 hexanos/ acetato de etilo con ácido acético) proporcionó ácido 6-[3-ciclopentil-2- (3, 4-diclorofenil) -propionilamino] -nicotínico (34 mg, 71%) en forma de espuma de color blanco: EI-HRMS m/ e calculado para C2oH20Cl2N203 (M+) 406.0851, hallado 406.0852. Ejemplo 47 Ácido 6- (2- (4 -cloro-fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino] -nicotínico Una solución de ácido 6- [ 2- ( 4-cloro- fenil ) -3-ciclopent il-propionilamino ] -nicotínico metil éster (preparada en el ejemplo 31 (B) (c), 62.6 mg, 0.16 mmoles) en tetrahidrofurano/ agua/ metanol (0.40 ml, 3: 1: 1) se trató con una solución acuosa 2N de hidróxido sódico (0.16 ml, 0.32 mmoles) . La reacción se agitó a 25°C durante 24 horas. La mezcla de reacción entonces se depositó en agua y se extrajo con cloroformo (2 x 30 ml ) . La capa acuosa se acidificó entonces a pH = 1 con una solución acuosa de ácido clorhídrico. El producto se extrajo en cloroformo/ metanol (9: 1, 3 x 25 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 75/ 25 hexanos/acetato de etilo w/ ácido acético) proporcionó ácido 6- [ 2- ( 4-cloro- fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino] -nicotínico (17.0 mg, 31.5%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 206-208°C; EI-HRMS / e calculado para C20H21CIN2O2 (M+) 372.1240, hallado 372.1244. Ejemplo 48 Ácido 6- [3-ciclopentil-2- (4 -metanosulfonil-fenil) -Propionilamino] -nicotínico Una solución de ácido 6- [3- ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-fenil) -propionilamino ] -nicotínico metil éster (preparada en el ejemplo 53 (B) (a), 100 mg, 0.23 mmoles) en tetrahidrofurano (500 µL) se trató con una solución acuosa 0.8 M de hidróxido de litio (300 µL, 0.23 mmoles) . La solución se agitó a 25°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se purificó entonces directamente por cromatografía en columna. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 1/ 3 metanol/ acetato de etilo) proporcionó ácido 6- [ 3-ciclopentil-2- ( 4-metañosul fonil fenil) -propionilamino ] -nicotínico (65 mg, 70%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 191-193°C; FAB-HRMS m/e calculado para C2?H24N2?5S (M+H)+ 417.1484, hallado 417.1484. Ejemplo 49 3-ciclopentil-2 (3 , 4 -dicloro-fenil ) -N- (5-hidroximetil -piridin-2-il ) -propionamida Una solución de 3-ciclopentil-2- ( 3 , 4-dicloro- fenil) -N- ( 5-carboxime tilpiridin) -2-il-propionamida (preparada en el ejemplo 38 (B) (b), 398 mg, 0.95 mmoles) en éter dietílico (30 ml) se enfrió a 0°C, se trató con hidruro de litio aluminio (54 mg, 1.4 mmoles) . Esta pequeña cantidad se calentó lentamente a 25°C. La reacción se agitó a 25°C durante 16 horas.
En este momento, la reacción se paró con agua (lOml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml ) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 50/ 50 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopent il-2- ( 3 , 4-dicloro-fenil) -N- ( 5-hidroximet il-piridin-2-il ) -propionamida (131 mg, 35%) en forma de espuma de color blanco: EI-HRMS m/e calculado para C20H22CI2N2O2 (M+) 392.1058, hallado 392.1062. Ejemplo 50 2- (4-cloro-fenil) -3-ciclopentil-N- (5-hidroxi-metil-piridin-2-il) -propionamida Una solución de ácido 6- [ 2- ( 4-cloro-fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino] -nicotínico metil éster (preparada en el ejemplo 31 (B) (C), 83.3 mg, 0.21 mmol) en tetrahidrofurano (2.1 ml) se añadió a una pequeña cantidad enfriada (0°C) de hidruro de litio aluminio (12.0 mg, 0.32 mmoles) en tetrahidrofurano (1.54 ml) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2.5 horas. La reacción se paró entonces por la adición gota a gota de agua (25 ml) . La reacción se diluyó posteriormente con agua y se extrajo entonces con acetato de etilo (3 x 35 ml) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 70/ 30 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 2 - ( 4-cloro- feni 1 ) - 3-ciclopent i 1- N- (5-hidroximetil-piridin-2-il) -propionamida (12.5 mg, 16.1%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 60-62°C; EI-HRMS m/ e calculado para C2oH23ClN202 (M+) 358.1448, hallado 358.1443. Ejemplo 51 3-ciclopentil-2- (3 , 4-dicloro-f enil ) -N- (5-hidroxi- piridin-2-il ) -propionamida Una solución de ácido 3-ciclopent il-2- ( 3 , 4-diclorofenil ) -propiónico (preparada en el Ejemplo 38, 183 mg, 0.63 mmoles) en cloruro de metileno (6.37 ml) se enfrió a 0°C y entonces se trató con una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0.350 ml , 0.7 mmoles) y unas pocas gotas de N,N-dimet i 1 formamina . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos y entonces a 25°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con 5-benciloxi-piridin-2-il-amina (281 mg, 1.4 mmoles) y N, N-diisopropiletilamina (0.26 ml, 1.5 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 70/ 30 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó N- ( 5-benci loxi -piridin-2-il) -3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -propionamida (150 mg, 50,0%) en forma de sólido de color amarillo: p.f. 47-49°C; EI-HRMS m/e calculado para C26H26C12N202 (M+) 469.1449, hallado 469.1455. Una solución de N- ( 5-benciloxi-piridin-2-il ) -3 -ciclopentil-2- (3, 4-dicloro- fenil) -propionamida (145.3 mg, 0.3 mmoles) en metanol (5.1 ml) se trató con paladio al 10% en carbón activado. La mezcla de reacción se agitó bajo gas de hidrógeno a 25°C durante 16 horas. El catalizador se filtró entonces a través de un filtro de celite (acetato de etilo) . El filtrado se concentró al vacío para dar 3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -N- (5-hidroxi-piridin-2-il ) -propionamida (92.2 mg, 78.5%) en forma de sólido tanino: p.f. 79-81°C; EI-HRMS va./ e calculado para C?9H20Cl2N202 (M+) 378.0896, hallado 378.0890.
Ejemplo 52 3-ciclopentil-N- (5-hidroximetil-piridin-2-il) -2 (4- metanosulfonil-fenil) -propionamida Una solución de ácido 6- [3- ciclopentil-2- (4-metanosulfonil- fenil) -propionilamino ] -nicotínico metil éster (preparada en el ejemplo 53 (B) (a), 110 mg, 0.26 mmoles) en éter dietílico (500 µL ) se enfrió a 0°C y entonces se trató lentamente con hidruro de litio aluminio (15 mg, 0.38 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, entonces se calentó a 25°C. Tras 1 hora a 25°C, la cromatografía en capa fina aún indicó la presencia del material de partida. Una cantidad adicional de hidruro de litio aluminio (10 mg, 0.26 mmoles) se añadió a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se dejó agitando a 25°C durante 1 hora. La mezcla de reacción entonces se paró lentamente por la adición gota a gota de agua (10 ml) . La mezcla resultante se particionó entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/ 3 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopent il-N- ( 5-hidroxi etil-piridin-2-il) -2- (4-metanosulfonil fenil) -propionamida (60 mg, 57%) en forma de espuma de color amarillo: p.C. 74-77°C; EI-HRMS a./ e calculado para C21H26N204S (M+) 402.1613, hallado 402.1617. Ejemplo 53 (A) 3-ciclopentil-2 - (4 -metanosulfonil -fenil ) -N- (5-metil-piridin-2-il) -propionamida Una solución de trifenilfosfina (177 mg, 0.68 mmoles) en cloruro de metileno (3 ml) se enfrió a 0°C y entonces se trató con N-bromosuccinimida (132 mg, 0.74 mmoles) en pequeñas porciones. La mezcla de reacción se calentó a 25°C durante 30 minutos y entonces se trató con ácido 3-ciclopenti 1-2- 4-metanosul fonil- fenil ) propiónico (preparada en el Ejemplo 3 (A), 200 mg, 0.68 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 30 minutos y entonces se trató con 2-amino- 5-met i lpiridina (154 mg, 1.42 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 1 hora. La mezcla de reacción cruda se purificó directamente por cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/ 1 hexanos/ acetato de etilo) para proporcionar 3-ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-fenil) -N- (5-metilpi-ridin-2-il ) -propionamida impura en forma de sólido de color rojo. El producto impuro se purificó posteriormente por precipitación de 1/ 1 hexanos/ acetato de etilo para proporcionar 3-ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-fenil) -N- (5-metil-piridin-2-il) -propionamida pura (80 mg, 31 %) en forma de sólido de color blanco: p.f. 184-185°C; EI-HRMS m/ e calculado para C2iH26N203S (M+) 386.1664, hallado 386.1664.
(B) De forma análoga se obtuvo: (a) A partir de ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-metanosulfonil-fenil ) propiónico y ácido 6-aminonicotínico metil éster: ácido 6- [3-ciclopenti 1-2- (4-metanosulfonil-fenil) propionilamino ] -nicotínico metil éster en forma de espuma de color amarillo: p.f. 82-85°C; EI-HRMS m/ e calculado para C22H26N2O5S (M+) 430.1562, hallado 430.1571. Ejemplo 54 (A) N- (5-cloro-piridin-2-il) -3-ciclopentil-2 (R) - (3,4-dicloro-fenil) propionamida Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- ( 3, 4-dicloro-f enil ) -propiónico (preparada en el Ejemplo 38, 5.00 g, 17.4 mmoles) en tet ahidrofurano (150 ml) enfriado a -78°C se trató con trietilamina (2.77 ml, 19.9 mmoles) seguido por cloruro de trimetilacetilo (2.24 ml, 18.2 mmol). La pequeña cantidad de color blanco resultante se agitó a -78°C durante 15 minutos y entonces a 0°C durante 45 minutos. En un recipiente separado, una solución de (S ) -4-isopropil-2-oxazolidinona (2.14 g, 16.57 mmol) en tetrahidrofurano (80 ml ) enfriado a -78°C se trató con una solución 2.0 M de n-butil-litio en hexanos (8.7 ml, 17.4 mmoles) . La solución se agitó a -78°C durante 10 minutos y entonces se calentó a 25°C agitándose durante 10 minutos más. En este momento, la primera mezcla de reacción se volvió a enfriar a -78°C. La segunda mezcla de reacción se añadió a la primera mezcla de reacción durante un período de 5 minutos mediante cánula. La reacción combinada se agitó entonces a -78°C durante 15 minutos y entonces se calentó a 25°C agitándose durante 1.5 horas más. En este momento, la reacción se paró por la adición de una solución acuosa saturada de bisulfito de sodio (50 ml ) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 20 ml ) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 20 ml ) , se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 85/ 15 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó (1) 3-[3- ciclopentil-2 (S) - (3, 4-dicloro-fenil) -propionil] -4 (S) - isopropi loxazol idin-2 -ona (2.15 g, 33%) en forma de aceite transparente: [a] 3s89 - +87.5° (c=0,160, cloroformo); EI-HRMS m/ e calculado para C2oH2sCl2N03 (M+) 397.1211, hallado 397.1215 y (2) 3-[3-propil-oxazolidin-2-ona (1.88 g, 28%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 71.9-74.6°C; [a]23589 = -27.6° (c=0.188, cloroformo); EI-HRMS m/ e calculado para C2oH25Cl2N03 (M+) 397.1211, hallado 397.1212. Una solución de 3- [ 3-ciclopent il-2 (R)-(3,4-diclorofenil) -propionil] -4 (S) -isopropi loxazol idin-2-ona (1.88 g 4.72 mmoles) en tetrahidrofurano (73 ml) y agua (22 ml) se enfrió a 0°C, se trató con una solución acuosa al. 30% de peróxido de hidrógeno (2.1 ml) e hidróxido de litio (394 mg, 9.4 mmoles) . -La reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. En este momento, la reacción se paró con una solución acuosa saturada de sulfito de sodio (16 ml) seguido por la adición de una solución acuosa 0.5 N de bicarbonato sódico (50 ml Entonces el tetrahidrofurano se eliminó al vacío. El residuo se diluyó con agua (40 ml ) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 20 ml) . La capa acuosa se acidificó entonces a pH 2 con una solución acuosa 5 N de ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo (4 x 25 ml ) . Las capas orgánicas combinadas entonces se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío para dar ácido 3-ciclopentil-2 (R) - ( 3 , 4- diclorofenil ) -propiónico (928 mg, 70%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 75.1-78.3°C; [a]235 89 50.30° (c=0.10O, cloroformo); EI-HRMS m/e calculado para C?4H16Cl202 (M+) 286.0527, hallado 286.0535. Una solución de trifenilfosfina (344 mg, 1.31 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml ) se enfrió a 0°C, se trató con N-bromosuccinimida (263 mg, 1.48 mmoles) . La solución de la reacción se agitó a 0°C durante 5 minutos. En este momento, se añadió ácido 3-ciclopentil-2- (R) -( 3, 4-diclorofenil ) propiónico (250 mg, 0.87 mmoles) . La reacción se calentó lentamente a 25°C durante 45 minutos. En este momento, se añadieron 5-cloro-2-aminopiridina (145 mg, 1.13 mmoles) y piridina (0.11 ml , 1.31 mmoles) a la mezcla de reacción. La reacción se agitó a 25°C durante 20 horas. En este momento, la reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extra-o con cloruro de metileno (3 x 10 ml) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 90/ 10 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó N-(5-cloro-piridin-2-il) -3-ciclopentil-2- (R) - (3, 4-dicloro-fenil ) -propionamida (289 mg, 84%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 125-128°C; [CC]23589 = -65.6° (c=0.16, cloroformo); ET-HRMS va/ e calculado para C?9H?9Cl3N20 (M+) 396.0563, hallado 396.0565. (B) De forma análoga se obtuvieron: (a) A partir de 2-amino piridina y ácido 3-ciclopentil-2- (R) - (3, 4-dicloro-fenil) propiónico: 3-ciclopentil-2 (R) - (3, 4 -dicloro- fenil) -N-piridin-2-il-propionamida en forma de espuma de color blanco: [a]23589 =-56.2° (c=0.153, cloroformo); EI-HRMS m/e calculado para CigH2oCl2N20 (M+) 362.0953, hallado 362.0952. (b) A partir de 2-aminotiazol y ácido 3-ciclopentil-2- (R) - ( 3, -dicloro-fenil ) propiónico: 3-ciclopentil-2 (R) - (3, 4-dicloro-fenil) -N-tiazol-2-il-propionamida en forma de sólido de color blanco: p.f. 133.4-136.5°C; [a] 2358g 66.0° (c=0.106, cloroformo); EI-HRMS va/ e calculado para C?7H?8Cl2N20S (M+) 368.0517, hallado 368.0519. (c) A partir de ácido 2- ( amino- tía zol- 5-i 1 ) -oxo-acético etil éster y ácido 3-ciclopentil-2- (R) -3-ciclopentil-2- (3, 4 -di cloro fenil) -propiónico: ácido (2(R)-{2-[3-Ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propionilamino ] -tiazol-5-il ) -oxo-acético etil éster en forma de espuma de color amarillo: p.f. 117-120°C; FAB-HRMS m/ e calculado para C2?H22Cl2N204S (M+H)+ 469.0755, hallado 469.0753. (d) A partir de etil 2-amino-4-t iazol glioxilato y ácido 3-ciclopentil-2- (R) -2-ciclopent il-2 ( 3 , 4-diclorofenil ) -propiónico : ácido ( 2R) - { 2- ( 3-Ciclo-pentil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -propionilamino] -tiazol-4-il } -oxo-acético etil éster en torma de sólido de color blanco: EI-HRMS m/ e calculado para C2?H22Cl2N204S (M+) 468.0677, hallado 468.0677. Ejemplo 55 3 -Cielopenti 1-2- (3 , 4 -diclorofenil ) -N- (lH-imidazol -2 -il ) -propionamida Una solución de ácido 3-ciclopent i 1- 2- ( 3 , 4-diclorofenil ) -propiónico (preparada en el ejemplo 38, 200 mg, 0.70 mmoles), benzotr iazol-1- iloxi-tris (dimetilamino) fosfonio hexafluorofosfato (310 mg, 0.70 mmoles), N, N-diisopropiletilamina (244 ml, 1.40 mmoles), y 2-aminoimidazol sulfato (140 mg, 1.05 mmoles) en N, N-dimeti 1 formamida seca (5 ml), se agitó a 25°C en nitrógeno durante 15 horas. La mezcla de reacción se particionó entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de ácido clorhídrico, se lavó con agua, y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/ 3 hexanoxi acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopent i 1-2-(3, 4-diclorofenil)N- (lH-imidazol-2-il) -propionamida (81.4 mg, 33%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 58-60°C; EI-HRMS m/ e calculado para C?7H19Cl N30 (M+) 351.0905, hallado 351.0901. Ejemplo 56 3-cielopenti 1-2- (3, 4-diclorofenil) -N- (5-metil - isoxazol-3-il ) -propionamida Una solución de ácido 3-ciolopentil-2- ( 3, 4-diclorofenil ) -propiónico (preparada en el ejemplo 38, 70.7 mg, 0.25 mmoles) en cloruro de oxalilo (215 µL, 2.46 mmoles) se enfrió a 0°C y entonces se trató con 1 gota de N, N-dimetil formamida seca. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y entonces se agitó a 25°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar un aceite de color amarillo. Este aceite de color amarillo se disolvió en una pequeña cantidad de cloruro de metileno y entonces se añadió lentamente a una solución de 3-amino-5-met ilisoxazol (48.3 mg, 0.49 mmoles) y trietilamina (68 ml, 0.49 mmoles) en cloruro de metileno (1.2 ml ) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 14 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y entonces se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2- (3, 4-diclorofenil) -N- (5-metil-isoxazol-3-il ) propionamida (78.3 mg, 87%) en forma de cristales de color amarillo: p.f. 64-86°C; FAB-HRMS m/ e calculado para C18H20CI2N2O2 (M+H)+ 367.0981, hallado 367.0982. Ejemplo 57 3-ciclopentil-2- (3 , 4 -diclorofenil ) -N-oxazol -2 -il -propionamida Una solución . de benzot riazol-1-iloxi-tris (dimetilamino ) fosfonio hexafluorofosfato (102 mg, 0.23 mmoles), ácido 3-ciclopenti 1-2- ( 3 , 4 -diclorofenil) propiónico (preparada en el ejemplo 38.60 mg, 0.21 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (73 µL, 0.42 mmoles), y 2-aminooxazol (27 mg, 0.31 mmoles) en N,N-dimetilformamida seca (1 ml ) se agitó a 25°C en nitrógeno durante 15 horas. La mezcla de reacción se particionó entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de ácido clorhídrico, se lavó con agua, y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2- (3, 4-diclorofenil) -N- oxazol-2-il-propionamida (34.9 mg, 47%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 134-136°C; EI-HRNs m/e calculado para C?7H15Cl2N2?2 (M+) 352.0745, hallado 352.0750. Ejemplo 58 3-cielopenti1-2 - (3, 4-diclorofenil) -N-piridazin-3-il -propionamida Una solución de ácido 3-ciclopent il-2- ( 3 , 4-diclorofenil ) -propiónico (preparada en el ejemplo 2.18 mmoles), O-benzotriazol-l-il-N, N, N ' , N ' -tetrametiluronio hexafluorofosfato (908.3 mg, 2.39 mmol), N, N-diisopropiletilamina (l.lml, 6.53 mmoles), Y 3-aminopiridazina (310.6 mg, 3.27 mmoles) en N, N-dimet ilformamida seca (11 ml) se agitó a 25°C en nitrógeno durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar la N,N-dimetilformamída . El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (200 ml) . La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2- (3, 4 -diclorofenil) -N-piridazin-3-il-propionamida (493.8 mg, 62%) en forma de espuma de color blanco: p.f. 70-71?C; EI-HRMS m/e calculado para C?8H?9Cl2N30 (M+) 363.0905, hallado 363.0908. Ejemplo 59 3-cielopenti1-2- (3 , 4 -diclorofenil ) -N-pirimidin-2-il propionamida Una solución de 3-ciclopentil-2- ( 3 , 4- diclcrofenil ) ácido propiónico (preparada en el Ejemplo 38, 100 mg, 0.35 mmoles) en cloruro de metileno (1 ml) se trató con 2 gotas de N, N-dimetilformamida seca. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y entonces se trató gota a gota con cloruro de oxalilo (34 ml, 0.39 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos y entonces se agitó a 25°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en una pequeña cantidad de cloruro de metileno y se añadió lentamente a una solución enfriada (0°C) de 2-aminopirimidina (67 mg, 0.70 mmoles) en cloruro de metileno (1 ml ) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos y entonces se agitó a 25°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo resultante se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml ) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2- (3, 4-diclorofenil) N-pirimidin-2-il- propionamida (85.4 mg, 67%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 103-105°C; EI-HRMS m/ e calculado para C?8H19Cl2N30 (M+) 363,0905, hallado 363,0915. Ejemplo 60 3-ciclopenti1-2 (R) - (3, 4-dicloro-fenil) - -pirimidina- 6-il -propionamida Una solución de ácido 3-ciclopentil-2 (R) - ( 3, 4-diclorofenil ) -propiónico (preparada en el Ejemplo 54 (A), 200 mg, 0.69 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml ) se trató con una gota de N, N-dimetilformamida y entonces se enfrió a 0°C. La mezcla de reacción se trató entonces con una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0.52 ml, 1.04 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a O C durante 30 minutos y entonces se trató con una solución de 4-aminopirimidina (131 mg, 1.38 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml ) y piridina (0.28 ml, 3.45 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 23°C durante 14 horas. La mezcla de reacción se diluyó entonces con agua (10 ml) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 15 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 3/ 2 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopent il-2 (R) - ( 3 , 4-dicloro- feni 1 ) -N-pirimidin- 4 -i 1-propionamida (147 mg, 60%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 166.5-169.3°C; EI-HRMS m/e calculado para C?8H19Cl2N30 (M+) 363.0905, hallado 363.0909. Ejemplo 61 3-ciclopentil-2- (4-metanosulfinil -fenil ) -N-tiazol-2-il -propionamida Una solución de diisopropilamina (3.2 ml, 23.16 mmoles) en tetrahidrofurano seco (10.3 ml) y 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (3.4 ml) se enfrió a -78°C en nitrógeno y entonces se trató con una solución 1 OM de n-butil-litio en hexanos (2.3 ml, 23.16 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido 4- (metiltio) fenil acético (2.01 g, 11.03 mmoles) en tetrahidrofurano seco (10.3 ml ) y 1 , 3-dimet il-3 , 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) pirimidinona (3.4 ml) . La mezcla de reacción se dejó agitando a -78°C durante 1 hora y entonces, una solución de yodometilciclopentano (2.55 g, 12.13 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos y entonces se dejó calentándose a 25°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se paró con agua y entonces se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. La fase acuosa remanente se acidificó a pH= 2 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y entonces se extrajo con acetato de etilo (1 x 200 ml) . La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-metilsul fanil- feni 1 ) propiónico (1.01 g, 35%) en forma de sólido cremoso; p.f. 91-93° C; EI-HRMS m/e calculado para C15H20O2S, (M+) 264.1184, hallado 264.1177. Una solución de ácido 3-ciclopent il-2- ( 4-met?lsulfañil- feml ) propiónico (200 mg, 0.76 Mmoles) y trifenilfosfina (198 mg, 0.76 moles) en cloruro de metileno (2 ml) se enfrió a 0°C y entonces se trató lentamente con N-bromosuccinimida (150 mg, 0.84 mmoles) . Tras la completa adición de N-bromosuccinimida, la mezcla de reacción se calentó a 25°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-aminot iazol (160 mg, 1.60 mmoles), y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 15 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo remanente se diluyó con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de ácido clorhídrico, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 2/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2- (4-metilsulfanil-fenil) - N-tiazol-2-ilpropíonamida en forma de sólido de color amarillo. La recristalización a partir de 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo proporcionó 3-ciclopent il- 2- ( 4-met ilsulfanil-fenil ) -N-tiazol-2-il-propionamida pura (114 mg, 44%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 195-196°C; EI-HRMS m/e calculado para C?8H22N20S2 (M+) 346.1174, hallado 346.1171. Una solución 3-ciclopentil-2- (4-metilsulfanil-fenil ) -N-tiazol-2-il-propionamida (75 mg, 0.216 mmoles) en cloruro de metileno (1 ml) se trató con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado 75%, 50 mg, 0.216 mmoles) . La mezcla de reacción se controló inmediatamente por cromatografía en capa fina y los resultados indicaron la ausencia inmediata de material de partida. La mezcla de reacción se particionó entre agua y cloruro de metileno y entonces se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se lavó posteriormente con agua y entonces se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La recristalización a partir de 1/ 1 hexanos/ acetato de etilo proporcionó 3-ciclopentil-2- ( 4-metanosulf inil-fenil ) -N-t iazol-2-i 1-propionamida (25mg, 32%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 170-173°C; EI-HRMS m/ e calculado para Ci8H22N202S2 (M+) 362.1123, hallado 362.1121. Ejemplo 62 Acido {2- [3-ciclopentil-2- (4-trifluorometanosulfonil fenil) -propionilamino] -tiazol-4-il} -acético etil éster Una solución de diisopropilamina (2.4 ml, 16.80 mmoles) en tetrahidrofurano seco (7.5 ml ) y 1, 3-dimetil- 3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (2.5 ml ) se enfrió a -78°C en nitrógeno y entonces se trató con una solución 2.5M de n-butil-litio en hexanos (6.7 ml, 16.80 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido 4- ( trifluorometiltio) fenil acético (1.89 g, 8.00 moles) en tetrahidrofurano seco (7.5 ml) y 1, 3-dimetil-3, , 5, 6-tetrahidro-2 (lH)pirimidinona (2.5 ml) . La mezcla de reacción se dejó agitando a -78°C durante 55 minutos, momento en el cual, se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (1.85 g, 8.80 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se calentó a 25°C, temperatura a la cual se agitó durante 41 horas. La mezcla de reacción se paró con agua y entonces se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. La fase acuosa remanente se acidificó a pH= 2 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y entonces se extrajo con acetato de etilo (1 x 300 ml) . La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml ) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 3/ 1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- (4-trifluorometilsulfanil fenil) propiónico (147g, 58%) en forma de sólido cremoso: p.f. 69-71°C; EI-HRMS m/ e calculado para C?5H?7F302S (M+) 318.0901, hallado 318.0912. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2 - ( 4- trifluorometilsulfanil-fenil ) propiónico (1.33 g, 4.18 mmoles) en metanol (10 ml ) se trató lentamente con 4 gotas ácido sulfúrico concentrado. La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 36 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo se diluyó con acetato de etilo (200 ml) . La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 100 ml ) , se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml ) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 97/ 3 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- ( 4- trifluoromet il sulfanilfenil ) propiónico metil éster (1.37 g, 99%) en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para C16H19F3O2S (M+) 332.1058, hallado 332.1052. Una solución de ácido 3-ciclopent il-2- ( 4 - trifluorometilsulfanil-fenil ) propiónico metil éster (1.14 g, 3.43 mmoles) en cloruro de metileno (8.6 ml) se trató con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado 80- 85%, 2.00 g del 80%, 9.26 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 17 horas, momento en el cual, la cromatografía en capa fina mostró la presencia de dos productos Rf inferiores. Se añadieron 2.00 g adicionales de ácido 3- cloroperoxibenzóico a la mezcla de reacción para conducir la conversión del sulfóxido a la sulfona, y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (300 ml) . La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 x 100 ml ) , se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacio. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 19/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopent i 1-2- ( 4-trifluorometanosulfonilfenil ) propiónico metil éster (1.19 g, 95%) en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para C?6H?9F304S (M+) 364.0956, hallado 364.0965. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- ( 4- trifluorometanosulfonil-fenil ) propiónico metil éster (708.2 mg, 1.94 mmoles) en tetrahidrofurano (2.4 ml ) se trató con una solución acuosa 0.8 M de hidróxido de litio (3.6 ml, 2.92 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 23 h y entonces se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. La capa acuosa remanente se acidificó a pH= 2 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y entonces se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar un sólido cremoso. Este sólido se purificó por trituración con éter dietílico/ éter de petróleo para proporcionar ácido 3-ciclopentil-2-( 4-trifluorometanosulfonil-fenil ) propiónico puro (527.0 mg, 77%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 143-145°C; EI-HRMS m/e calculado para C?5H?7F304S (MA 350.0800, hallado 350.0816. Una solución de trifenilfosfina (97 mg, 0.371 mmoles) en cloruro de metileno (1.5 ml) se enfrió a 0°C y entonces se trató lentamente con N-bromosuccinimida (66 mg, 0.371 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 minutos y entonces se trató con ácido 3-ciclopent il-2- ( 4- t i fluorometanosul fonil-fenil ) propiónico (100 mg, 0.285 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 10 minutos, se calentó a 25°C y entonces se trató con etil 2-amino-4-tiazolacetato (123 mg, 0.657 moles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 3 dias. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido { 2- [ 3-ciclopentil-2- ( 4-trifluorometanosulfonil-fenil)propionil-amino]-tiazol-4-il } -acético etil éster (107 mg, 72%) en forma de espuma de color amarillo: p.f. 48-51°C; EI-HRMS m/ e calculado para C22H25F3N205S2 (M+ ) 518.1157, hallado 518.1157. Ejemplo 63 N- (5-bromo-piridin-2-il) -3-ciclopentil-2- (4-tri-fluoro-metaño sulfonil-fenil) propionamida Una solución de diisopropilamina (2.4 ml, 16.80 mmoles) en tetrahidrofurano seco (7.5 ml) y 1 , 3-dimetil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona (2.5 ml) se enfrió a -78°C en nitrógeno y entonces se trató con una solución 2.5M de n-butil-litio en hexanos (6.7 ml , 16.80 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido 4- ( trifluoromet iltio) fenil acético (1.89 g, 8.00 mmoles) en tetrahidrofurano seco (7.5 ml ) y l,3-dimetil-3,4,5, 6-tetrahidro-2 (1H) pirimidinona (2.5 ml ) . La mezcla de reacción se dejó agitando a -78°C durante 55 minutos, momento en el cual, se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (1.85 g, 8.80 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se dejó calentando a 25 °C durante 41 horas. La mezcla de reacción se paró con agua y entonces se concentró al vacio para eliminar el tetrahidrofurano. La fase acuosa remanente se acidificó a pH= 2 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y entonces se extrajo con acetato de etilo (1 x 300 ml ) . La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-trifluorometilsulfanilfeni 1 ) propiónico (1.47 g, 58%) en forma de sólido cremoso: p.f. 69-71°C; EI-HRMS m/e calculado para C?5H?7F302S (M+) 318.0901, hallado 318.0912. Una solución de ácido 3-ciclopent i 1-2- ( 4 -trifluoromet ilsulfanil-fenil ) propiónico (1.33 g, 4.18 mmoles) en metanol (10 ml ) se trató lentamente con 4 gotas ácido sulfúrico concentrado. La mezcla de reacción resultante se calentó bajo reflujo durante 36 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo se diluyó con acetato de etilo (200 ml) . La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 100 ml), se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacio. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 97/ 3 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentí 1-2- ( 4-tri fluoromet ilsulfanilfenil ) propiónico metil éster (1.37 g, 99%) en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS va./ e calculado para d6H?9F302S (M+) 332.1058, hallado 332.1052. Una solución de ácido 3-ciclopentí 1-2- ( 4-trifluorometilsulfanil-fenil ) propiónico metil éster (1.14 g, 3.43 mmoles) en cloruro de metileno (8.6 ml ) se trató con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado 80-85%, 2 .00 g del 80%, 9.26 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 17 horas, momento en el cual, la cromatografía en capa fina mostró la presencia de dos productos Rf inferiores. Se añadieron 2.00 g adicionales de ácido 3-cloroperoxibenzóico a la mezcla de reacción para conducir la conversión del sulfóxido a la sulfona, y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (300 ml ) . La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 x 100 ml ) , se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 19/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-tri fluorometanosul fonilfeni 1 ) propiónico metil éster (1.19 g, 95%) en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para C?6H?9F304S (M+) 364.0956, hallado 364.0965. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-tri fluorometanosul fonil-fenil ) propiónico metil éster (708.2 mg, 1.94 mmoles) en tetrahidrof rano (2.4 ml) se trató con una solución acuosa 0.8 M de hidróxido de litio (3.6 ml, 2.92 moles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 23 horas y entonces se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. La capa acuosa remanente se acidificó a pH= 2 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y entonces se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml ) , se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar un sólido cremoso. Este sólido se purificó por trituración con éter dietílico/ éter de petróleo para proporcionar ácido 3-cíclopentil-2- ( 4-trifluorometanosulfonil-fenil ) propiónico puro (527.0 mg, 77%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 143-145°C; EI-HRMS va/ e calculado para C?5H17F304S (H+) 350.0800, hallado 350.0816. Una solución de trifenilfosfina (206 mg, 0.785 mmoles) en cloruro de metileno (4 ml) se enfrió a 0°C y entonces se trató lentamente con N-bromosuccinimida (140 mg, 0.785 moles) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos y entonces se trató con ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-trifluorometanosulfonil-fenil ) propiónico (250 mg, 0.710 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 10 minutos y entonces se calentó a 25°C agitándose durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-amino-5-bromopiridina (271 mg, 1.57 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 15 horas.
La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 2/ 1 hexanos/ acetato de e:ilo) proporcionó N- ( 5-bromo-piridin-2-il ) -3- ciclopentil-2- (4-tri fluorometanosul foni 1-fenil) -propionamida pura (226 mg, 63%) en forma de espuma de color amarillo; p.f. 130-132°C; EI-HRMS m/e calculado para C2oH2oBrF3N2?3S (M+) 504.0330, hallado 504.0325. Ejemplo 64 2- (4 -cloro-3-ni tro-fenil) -3-ciclopentil-N-tiazol -2 -il-propionamida Una solución de 4-cloro- 3-ni trofeni lacetamida (2.00 g, 9.32 mmoles) en metanol (40 ml ) se trató con la resina de intercambio iónico Amberlyst® 15 (15.00 g) . La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 64 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se filtró para eliminar la resina de intercambio iónico Amberlyst® 15. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 4-cloro-3-nitro-fenil acético metil éster (1.91 g, 89%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/ e calculado para C9H8C1N04 (M+) 229.0142, hallado 229.0146. Una solución de diisopropilamina (3.35 ml, 23.9 mmol) en tetrahidrofurano seco (45 ml ) y 1,3-dimetil-3 , 4 , 5, 6-tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona (15 ml) se enfriaron a -78 °C y entonces se trató gota a gota con una solución 2.5 M de n-butil-litio en hexanos (9.56 ml, 23.9 mmoles) durante un periodo de 10 minutos. La mezcla de reacción de color amarillo pálido se agitó a -78°C durante 20 minutos y entonces se trató lentamente con una solución de ácido 4-cloro-3-ni trofenil acético metil éster (5.00 g, 21.8 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano durante un período de 15 minutos. La mezcla de reacción se volvió de color púrpura oscura (casi negro) . La mezcla de reacción se agitó entonces a -78°C durante 1 hora, y después se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopent ano (4.58 g, 21.8 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se agitó entonces a -78°C y posteriormente se calentó a 25°C agitándose durante 48 horas. La mezcla de reacción se paró con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml), y la mezcla de reacción resultante se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo remanente se diluyó con acetato de etilo (150 ml ) y agua (50 ml) . La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 4/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 2- (4-cloro-3-nitro-fenil)-3-ciclopentil propiónico metii ¿ster (2.17 g, 32 ) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C?5H?8ClN04 (M+) 311.0924, hallado 311.0927. Una solución de ácido 2- ( 4-cloro-3-nitro-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico metil éster (260 mg, 0.834 mmoles) en tetrahidrofurano (3 ml ) se trató con una solución acuosa 0.8 M de hidróxido de litio (1.25 ml, 1.00 moles). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 15 horas. La mezcla de reacción resultante se particionó entre agua (50 ml ) y acetato de etilo (50 ml ) y entonces se trató con una solución acuosa ÍM de ácido clorhídrico (10 ml) . Las capas se agitaron y se separaron. La capa acuosa se extrajo posteriormente con acetato de etilo (50 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 2- ( 4-cloro-3-ni tro- fenil ) -3-ciclopentil propióníco (243 mg, 98%) en forma de sólido de color amarillo el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones: p.f. 112-115°C; FAB- HRMS m/ e calculado para C?4H16ClN04 (M+H)+ 298.0847, hallado 298.0851. Una solución de trifenilfosfina (105 mg, 0.403 mmoles) en cloruro de metileno (1 ml) se enfrió a 0°C y entonces se trató lentamente con N-bromosuccinimida (72 mg, 0.403 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 minutos y entonces se trató con ácido 2- ( 4-cloro-3-nitro-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico (100 mg, 0.336 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 10 minutos y entonces se calentó a 25°C agitándose durante 20 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-aminotiazol (74 mg, 0.739 moles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 15 horas. La mezcla de reacción cruda se trató con una solución de hexanos/ acetato de etilo (2 ml, 3: 1) y entonces directamente se purificó por cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) . La 2- ( 4~cloro-3-nitro-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida pura (93 mg, 73%) se obtuvo en forma de espuma de color amarillo pálido: p.f. 68-72cC (de espuma a gel); EI-HRMS m/e calculado para C?7H18ClN303S (M+) 379.0757, hallado 379.0760. Ejemplo 65 2- (4-cloro-3-ni tro-fenil) -3-ciclopentil -N-piridin-2-il -propionamida Una solución de 4-cloro-3-ni trofenilacetamida (2.00 g, 9.32 mmoles) en metanol (40 ml ) se trató con resina de intercambio iónico Amberlyst® 15 (15.00 g) . La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 64 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se filtró para eliminar la resina de intercambio iónico Amberlyst® 15. El filtrado se concentró al vacio. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 4-cloro-3-nitro-fenil acético metil éster (1.91 g, 89%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/ e calculado para C9H8C1N04 (M+) 229.0142, hallado 229.0146. Una solución de diisopropilamina (3.35 ml, 23.9 mmmoles) en tetrahidrofurano seco (45 ml ) y 1 , 3-dimet il- 3 , 4 , 5, 6-tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona (15 ml) se enfrió a -78°C y entonces se trató gota a gota con una solución 2.5M de n-butil-litio en hexanos (9.56 ml, 23.9 mmoles) durante un período de 10 minutos. La mezcla de reacción de color amarillo pálido se agitó a -78°C durante 20 minutos y entonces se trató lentamente con una solución de ácido 4-cloro-3-ni trofenil acético metil éster (5.00 g, 21.8 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano durante un período de 15 minutos. La mezcla de reacción se volvió de un color púrpura oscuro (casi negro) . La mezcla de reacción se agitó entonces a -78°C durante 1 hora, entonces, se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (4.58 g, 21.8 moles) en una pequeña cantidad de tetrahidroturano seco. La mezcla de reacción se agitó entonces a -78°C y entonces se calentó a 25°C agitándose durante 48 horas. La mezcla de reacción se paró con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml), y la mezcla de reacción resultante se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo remanente se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y agua (50 ml ) . La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacio. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 4/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(4-cloro-3-nitro-fenil)-3-ciclopentil propiónico metil éster (2.17 g, 32%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C?5H?8ClN04 (M+) 311.0924, hallado 311.0927. Una solución de ácido 2- ( 4-cloro-3-nitro-feni 1 ) -3-ciclopentil-propiónico metil éster (260 mg, 0.834 mmoles) en tetrahidrofurano (3 ml ) se trató con una solución acuosa 0.8 M de hidróxido de litio (1.25 ml, 1.00 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 15 horas. La mezcla de reacción resultante se particionó entre agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml) y entonces se trató con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico (10 ml) . Las capas se agitaron y se separaron. La capa acuosa se extrajo posteriormente con acetato de etilo (50 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar 2- ( 4-cloro-3-ni tro-fenil ) -3-ciclopent il ácido propiónico (243 mg, 98%) en forma de sólido de color amarillo el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones: p.f. 112-115°C; FAB-HRMS m/e calculado para C?4H?6ClN04 (M+H) + 298.0847, hallado 298.0851. Una solución de trifenilfosfina (105 mg, 0.403 mmoles) en cloruro de metileno (1 ml ) se enfrió a 0°C y entonces se trató lentamente con N-bromosuccinimida (72 mg, 0.403 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 minutos y entonces se trató con ácido 2- (4-cloro-3-nitro-fenil) -3-ciclopentil-propiónico (100 mg, 0.336 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 10 minutos y entonces se calentó a 25°C agitándose durante 20 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-aminopiridina (70 mg, 0.739 moles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 15 horas. La mezcla de reacción cruda se trató con una solución de hexanos/ acetato de etilo (2 ml, 3: 1) y entonces directamente se purificó por cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) . La 2- ( -cloro-3-nitro- fenil )-3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida pura (60 mg, 48%) se obtuvo en forma de espuma de color amarillo pálido: p.f. 48-52°C (de espuma a gel); EI-HRMS m/ e calculado para C?9H2oClN303 (M+) 373.1193, hallado 373.1185. Ejemplo 66 N- (5-bromo-piridin-2-il ) -3-ciclopentil-2 - (4-metano-sulfonil-3-nitro-fenil) -propionamida Una solución de 4-cloro-3-ni trofenilacetamida (2.00 g, 9.32 mmoles) en metanol (40 ml ) se trató con resina de intercambio iónico Amberlyst ® 15 (15.00 g) . La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 64 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se filtró para eliminar la resina de intercambio iónico Amberlyst ® 15. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-4007 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido-4-cloro-3-ni trofenil acético metil éster (1.91 g, 89%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C9H8C1N04 (M+) 229.0142, hallado 229.0146. Una solución de diisopropilamina (3.35 ml, 23.9 mmoles) en tetrahidrofurano seco (45 ml) y 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (15ml) se enfrió a -78°C y entonces se trató gota a gota con una solución 2.5M de n-butil-litio en hexanos (9.56 ml, 23.9 mmoles) durante un periodo de 10 minutos. La mezcla de reacción de color amarillo pálido se agitó a -78°C durante 20 minutos y entonces se trató lentamente con una solución de ácido 4-cloro-3-ni trofenil acético metil éster (5.00 g, 21.6 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano durante un período de 15 minutos. La mezcla de reacción se volvió de color púrpura oscura (casi negro) . La mezcla de reacción se agitó entonces a -78 C durante 1 hora y entonces, se añadió gota a gota una solución de yodóme ti lciclopentano (4.53 g, 21.8 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se agitó entonces a -78°C y entonces se calentó a 25°C agitándose durante 48 horas. La mezcla de reacción se paró con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml), y la mezcla de reacción resultante se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo remanente se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y agua (50 ml) . La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacio. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 4/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 2- (4-cloro-3-ni trofenil ) -3-ciclopentil propiónico metil éster (2.17 g, 32%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/ e calculado para C?5H?8ClN04 (M+) 311.0924, hallado 311.0927.
Una solución de ácido 2- ( -cloro-3- ni trofenil ) -3-ciclopentil-propiónico metil éster (1.00 g, 3.21 mmoles) y met anosul finato de sodio (0.36 g, 3.53 mmoles) en sulfóxido dimetílico (3 ml) se calentó a 130°c durante 5 horas. La mezcla de reacción de color negro se depositó entonces en hielo (20 g) , resultando en la formación de una sustancia viscosa de color marrón. La mezcla resultante se trató entonces con acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo posteriormente con acetato de etilo (2 x 50 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-metanosulfonil-3-nit ro-fenil ) -propiónico metil éster (0.95 g, 04%) en forma de gel de color amarillo: FAB-HRMS m/e calculado para C?6H2?N06S (M+H)+ 356.1169, hallado 356.1175. Una solución de ácido 3-ciclopenti 1-2- ( 4 -metanosul fonil-3-ni trofenil ) propiónico metil éster (865 mg, 2.43 mmoles) en tetrahidrofurano (6 ml ) se trató con una solución acuosa 0.8 M de hidróxido de litio (4.6 ml, 3.65 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo acuoso resultante se diluyó con agua (25 ml) y entonces se trató con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico (10 ml) . La capa acuosa resultante se extrajo entonces con acetato de etilo (2 x 50 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/ 4 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2 (4-metanosul fonil- 3-ni trofenil ) -propiónico (723 mg, 87%) en forma de espuma de color blanco. Los datos analíticos indicaron la presencia de una pequeña impureza; sin embargo, el ácido 3-ciclopent il-2- ( 4-metanosulfonil-3-ni trofenil ) -propiónico se usó sin llevar a cabo más purificaciones en reacciones posteriores . Una solución de trifenilfosfina (212 mg, 0.81 mmoles) en cloruro de metileno (3 ml ) se enfrió a 0°C y entonces se trató lentamente con N-bromosuccinimida (144 mg, 0.81 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos y entonces se trató con ácido 3-ciclopent il-2 ( 4-met anosul fonil-3-nitrofenil ) -propiónico (250 mg, 0.73 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 5 minutos y entonces se calentó a 25°C agitándose durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-amino- 5-bromopiridina (279 mg, 1.61 mmoles) . La mezcia de reacción resultante se agitó a 25°C durante 15 horas. La mezcla de reacción cruda se purificó directamente por cromatografía Flash, (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo), para proporcionar N- ( 5-bromopiridin-2-il ) -3-ciclopentil-2- ( 4-metanosul-fonil-3-nitro-fenil ) -propionamida (121 mg, 33%) en forma de espuma de color blanco: p.f. 80-83°C (de espuma a gel); FAB-HRMS m/e calculado para C2oH22BrN305S (M+H)+ 496.0542, hallado 496.0543.
Ejemplo 67 3-cielopenti1-2- (3-hidroxiamino-4 -metanosulfonil -fenil) -N-tiazol-2-il -propionamida Una solución de 4-cloro-3-ni trofenilacetamida (2.00 g, 9.32 mmoles) en metanol (40 ml) se trató con la resina de intercambio iónico Amberlyst® 15 (15.00 g) . La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 64 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se filtró para eliminar la resina de intercambio iónico Amberlyst® 15. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de Sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 4-cloro-3-nitrofenil acético metil éster (1.91 g, 89%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C9H8C1N04 (M+) 229.0142, hallado 229.0146. Una solución de diisopropilamina (3.35 ml, 23.9 mmoles) en tetrahidrofurano seco (45 ml) y 1, 3-dimet i 1-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona (15ml) se enfriaron a -78°C y entonces se trató gota a gota con una solución 2.5M de n-butil-litio en hexanos (9.56 ml, 23.9 mmoles) durante un período de 10 minutos. La mezcla de reacción de color amarillo pálido se agitó a -78°C durante 20 minutos y entonces se trató lentamente con una solución de ácido 4- cloro-3-nitrofenil acético metil éster (5.00 g, 21.8 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano durante un período de 15 minutos. La mezcla de reacción se volvió de un color púrpura oscuro (casi negro) . La mezcla de reacción se agitó entonces a -78°C durante 1 hora, entonces, se añadió gota a gota una solución de yodómeti lci clopentano (4.58 g, 21.8 moles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se agitó entonces a -78°C y entonces se calentó a 25°C, temperatura a la cual, se agitó durante 48 horas. La mezcla de reacción se paró con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml), y la mezcla de reacción resultante se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo remanente se diluyó con acetato de etilo (150 ml ) y agua (50 ml) . La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 4/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 2- ( 4-cloro-3-nitrofenil ) -3- ciclopentil propiónico metil éster (2.17 g, 32%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C?5H18ClN04 (M+) 311.0924, hallado 311.0927. Una solución de ácido 2- ( 4-cloro-3-nitrofenil ) -3-ciclopent il-propiónico etil éster (1.00 g, 3.21 mmoles) y metanosul finato de sodio (0.36 g, 3.53 mmoles) en sulfóxido dimetílico (3 ml) se calentó a 130°C durante 5 horas. La mezcla de reacción de color negro entonces se depositó en hielo (20 g) , resultando en la formación de una sustancia viscosa de color marrón. La mezcla resultante se trató entonces con acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml ) , y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo posteriormente con acetato de etilo (2 x 50 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacio. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-metanosul foni 1-3-nit ro- fenil ) -propiónico metil éster (0.95 g, 84%) en forma de gel de color amarillo: FAB-HRMS m/e calculado para C?6H2?N06S (M+H)+ 356.1169, hallado 356.1175. Una solución de ácido 3- ciclopent i 1-2- (4 -metanosul foni 1-3-ni tro fenil) propiónico metil éster (865 mg, 2.43 mmoles) en tetrahidrofurano (6 ml) se trató con una solución acuosa 0.8 M de hidróxido de litio (4.6 ml, 3.65 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo acuoso resultante se diluyó con agua (25 ml) y entonces se trató con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico (10 ml) . La capa acuosa resultante se extrajo entonces con acetato de etilo (2 x 50 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/ 4 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-3-nitrofenil) -propiónico (723 mg, 87%) en forma de espuma de color blanco. Los datos analíticos indicaron la presencia de una pequeña impureza; sin embargo, el ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-metanosulfonil-3-ni tro- fenil ) -propiónico se usó sin llevar a cabo más purificaciones en reacciones posteriores. Una solución de trifenilfosfina (138 mg, 0.53 mmoles) en cloruro de metileno (2 ml) se enfrió a 0°C y entonces se trató lentamente con N-bromosuccinimida (94 mg, 0.53 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos y entonces se trató con ácido 3-ciclopentil-2 ( 4— etanosulfonil-3-nitrofenil ) -propiónico (150 mg, 0.44 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 5 minutos y entonces se calentó a 25°C agitándose durante 25 minutos, La mezcla de reacción se trató entonces con 2-aminot iazol (97 mg, 0.97 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 15 horas. La mezcla de reacción cruda se purificó directamente por cromatografía Flash, (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/ 1 hexanos/ acetato de etilo), para proporcionar 3-ciclopent il-2- ( 4-metanosulfonil-3-nitro fenil ) -N-tiazol-2-il-propionamida (96 mg, 52%) en forma de sólido de color amarillo pálido: p.f. 121-124°C; FAB-HRMS m/e calculado para C?8H2iN305S2 (M+H) + 424.1001, hallado 424.1000. Una solución de 3-ciclopentil-2- ( 4-metanosul fonil-3-nitrofenil)-N-tiazol-2-il-propionamida (150 mg, 0.354 mmoles) en metanol (3 ml) se trató con paladio al 10% en carbón activado (50 mg) . La mezcla de reacción se agitó bajo una presión negativa de gas de hidrógeno (balón) a 25°C y presión atmosférica durante 3 horas. El catalizador se filtró entonces a través de un filtro de celite, y el filtro de celite se lavó bien con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de silice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 20/ 1 cloruro de metileno/ metanol) proporcionó 3-ciclopentil-2- ( 3-hidroxiamino-4-metanosul fonil-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida (85 mg, 59%) en forma de sólido de color blanco; p.f. 124-126°C; EI-HRMS m/e calculado para C?8H23N304S2 (M+) 409.1130, hallado 409.1131. Ejemplo 68 2- (3-amino-4 -metanosulfonil-fenil ) -3-ciclopentil -N-tiazol-2-il -propionamida Una solución de 4-cloro-3-ni trofenilacetamida (2.00 g, 9.32 mmoles) en metanol (40 ml ) se trató con resina de intercambio iónico Amberlyst® 15 (15.00 g) . La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 64 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se filtró para eliminar la resina de intercambio iónico Amberlyst® 15. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 4-cloro-3-nitrofenil acético metil éster (1.91 g, 89%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C9H8C1N04 (M+) 229.0142, hallado 229.0146. Una solución de diisopropilamina (3.35 ml, 23.9 mmoles) en tetrahidrof rano seco (45 ml ) y 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (15 ml) se enfriaron a -78°C y entonces se trató gota a gota con una solución 2.5M de n-butil-litio en hexanos (9.56 ml, 23.9 mmoles) durante un período de 10 minutos. La mezcla de reacción de color amarillo pálido se agitó a -78°C durante 20 minutos y entonces se trató lentamente con una solución de ácido 4- cloro-3-nitrofenil acético metil éster (5.00 g, 21.8 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano durante un período de 15 minutos. La mezcla de reacción se volvió de un color púrpura oscuro (casi negro) . La mezcla de reacción se agitó entonces a -78°C durante 1 hora, y después se añadió gota a gota una solución de yodomet i lciclopentano (4.58 g, 21.8 moles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se agitó entonces a -78°C y después se calentó a 25°C agitándose durante 48 horas. La mezcla de reacción se paró con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml), y la mezcla de reacción resultante se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano.
El residuo remanente se diluyó con acetato de etilo (150 ml ) y agua (50 ml ) . La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacio. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 4/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 2- (4- cloro-3-ni trofenil ) -3-ciclopent il propiónico metil éster (2.17 g, 32%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/ e calculado para C?5H?8ClN04 (M+) 311.0924, hallado 311.0927. Una solución de ácido 2- ( 4-cloro-3-nitrofenil ) -3-ciclopent il-propiónico metil éster (1.00 g, 3.21 mmoles) y metanosul finato de sodio (0.36 g, 3.53 mmoles) en sulfóxido dimetílico (3 ml) se calentó a 130°C durante 5 horas. La mezcla de reacción de color negro entonces se depositó en hielo (20 g) , resultando en la formación de una sustancia viscosa de color marrón. La mezcla resultante se trató entonces con acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo posteriormente con acetato de etilo (2 x 50 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- ( -metanosulfonil-3-nitrofe- nil ) -propiónico metil éster (0.95 g, 84%) en forma de gel de color amarillo: FAB-HRMS m/e calculado para C16H2?N06S (M+H)+ 356.1169, hallado 356.1175. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-metanosul fonil-3-ni trofenil ) -propiónico metil éster (865 mg, 2.43 mmoles) en tetrahidrofurano (6 ml ) se trató con una solución acuosa 0.8 M de hidróxido de litio (4.6 ml, 3.65 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo acuoso resultante se diluyó con agua (25 ml) y entonces se trató con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico (10 ml) . La capa acuosa resultante se extrajo entonces con acetato de etilo (2 x 50 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/ 4 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-metanosul fonil- 3-ni trofenil ) -propiónico (723 mg, 87%) en forma de espuma de color blanco. Los datos analíticos indicaron la presencia de una pequeña impureza; sin embargo, el ácido 3-ciclopentil- 2- ( 4-metanosulfonil-3-nitrofenil ) -propiónico se usó sin llevar a cabo más purificaciones en reacciones posteriores . Una solución de trifenilfosfina (138 mg, 0.53 mmoles) en cloruro de metileno (2 ml) se enfrió a 0°C y entonces se trató lentamente con N-bromosuccinimida (94 mg, 0.53 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos y entonces se trató con ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-me tanosulfonil-3-ni trofeni 1 ) -propiónico (150 mg, 0.44 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 5 minutos y entonces se calentó a 25°C agitándose durante 25 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-aminot iazol (97 mg, 0.97 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 15 horas. La mezcla de reacción cruda se purificó directamente por cromatografía Flash, (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/ 1 hexanos/ acetato de etilo), para proporcionar 3-ci clopent i 1-2- ( 4 -metanosul foni 1-3 -nitro fenil) -N-tiazol-2-il-propionamida (96 mg, 52%) en forma de sólido de color amarillo pálido: p.f. 121-124°C; FAB-HRMS m/e calculado para C?8H2?N3C5S2 (M+H) + 424.1001, hallado 424.1000. Una solución de 3-ciclopentil-2- ( 4-me tanosul fonil-3-nitrofenil)-N-tiazol-2-il-propionamida (100 mg, 0.236 mmoles) en metanol (2 ml) se trató con una solución de cloruro de amonio (27 mg, 0.500 mmoles) en agua (200 µl ) . La mezcla de reacción se trató entonces con zinc en polvo (151 mg, 2.31 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se filtró a través de un filtro de celite. El filtro de celite se lavó bien con metanol. El filtrado se concentró al vacio. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 2- ( 3-amino-4 -metanosulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida (40 mg, 43%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 207-209°C; EI-HRMS m/e calculado para C?8H23N303S2 (M+) 393.1181, hallado 393.1180.
Ejemplo 69 3-ciclopenti 1-N-tiazol -2 -i1-2- (3-trifluorometanosul -fonil-fenil) -propionamida Una solución de ácido 3- ( tri fluorometil tio ) fenil acético (5.00 g, 21.17 mmoles) en metanol (50 ml) se trató lentamente con 10 gotas de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla de reacción resultante se calentó bajo reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo se diluyó con acetato de etilo (100 ml ) . La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 100 ml ) , se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar ácido (3-trifluoromet ilsulfanilfenil ) -acét ico metil éster (5.28 g, 99%) en forma de aceite de color amarillo pálido el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones: EI-HRMS m/e calculado para C?oH9F302S (M+) 250.0275, hallado 250.0274. Una solución de diisopropilamina (1.5 ml, 10.5 mmoles) en tetrahidrofurano seco (27 ml) y 1,3- dimetil- 3 , 4 , 5, 6- tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona (8 ml) se enfrió a -78°C en nitrógeno y entonces se trató con una solución 2 , 5M de n-butil-litio en hexanos (4.2 ml, 10.5 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido ( 3- trifluoromet ilsul fanil-fenil ) -acét ico metil éster (2.50 g, 10.0 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se dejó agitando a -78°C durante 1 hora y entonces, se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (2.10 g, 10.0 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se calentó a 25°C agitándose durante 15 horas. La mezcla de reacción se paró con agua (50 ml) y entonces se particionó entre agua (75 ml) y acetato de etilo (75 ml) . Las capas se agitaron y se separaron. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 8/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- ( 3-trifluorometilsulfanil- fenil ) -propiónico metil éster (2.95 g, 89%) en forma de aceite incoloro: EI-HRMS m/ e calculado para C16H?9F302S (M+) 332.1058, hallado 332.1047. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- ( 3- trifluorometilsulfanil-fenil ) -propiónico metil éster (2.75 g, 8.27 mmoles) en cloruro de metileno (30 ml ) se trató con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado 80-85%, 4.28 g del 80%, 20.67 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 6 horas, momento en el cual, la cromatografía en capa fina mostró la presencia de dos productos Rf inferiores. 4.00 g adicionales de ácido 3-cloroperoxibenzóico se añadió a la mezcla de reacción para conducir la conversión del sulfóxido a la sulfona, y la mezcla de reacción resultante se agitó a 40°C durante 3 días.
La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se particionó entre agua (100 ml ) y cloruro de metileno (100 ml) . Las capas se agitaron y se separaron. La fase orgánica se lavó dos veces con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/ 1 hexanos/ cloruro de metileno) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- ( 3-t rifluorometanosul fonil- fenil ) -propiónico metil éster (2.07 g, 69%) en forma de aceite incoloro: EI-HRMS m/ e calculado para C?6H?9F304S (M+) 364.0956, hallado 364.0947. Una solución de ácido 3-ciclopent i 1-2- ( 3- tri fluorometanosul fonil-fenil ) -propiónico metil éster (1.28 g, 3.52 moles) en tetrahidrofurano (12 ml) se trató con una solución acuosa 0.3M de litio hidróxido (479 ml, 3.88 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 24 h y entonces se concentró al vacio para eliminar el tetrahidrofurano. El resultante aceite de color amarillo se particionó entre agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml ) y entonces se trató con una solución acuosa de ácido clorhídrico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- ( 3-trifluorometanosulfonil-fenil) propiénico (1.09 g, 99%) en forma de aceite viscoso de color amarillo que tras reposar un tiempo solidificó y se convirtió en un sólido de color blanco: p.f. 86-88°C; EI-HRMS m/ e calculado para C?5H?7F304S (M+) 350.0800, hallado 350.0792. Una solución de trifenilfosfina (194 mg, 0.74 mmoles) en cloruro de metileno (3 ml) se enfrió a 0°C y entonces se trató lentamente con N-bromosuccinimida (132 mg, 0.74 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos y entonces se trató con ácido 3-ciclopent il-2 ( 3-trifluorometanosulfonil-fenil ) -propiónico (200mg, 0.57 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 5 minutos y entonces se calentó a 25°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-aminotiazol (143 mg, 1.43 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 15 horas. La mezcla de reacción cruda se purificó entonces directamente por cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) para proporcionar 3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2- (3-trifluorometanosulfonil-fenil) -propionamida pura (178 mg, 72%) en forma de espuma de color amarillo: p.f. 61-64°C (de espuma a gel); EI-HRMS m/e calculado para Ci8H?9F3N203S2 (M+) 432.0789, hallado 432.0790.
Ejemplo 70 3-ciclopenti1-2- (3-fluoro-4 -trifluorometil fenil) -N- tiazol -2 -il-propionamida Una solución de ácido 3-fluoro-4 (trifluorometil ) fenil acético (2.50 g, 11.25 mmoles) en metanol (25 ml ) se trató lentamente con 4 gotas de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se concentró al vacío para eliminar el metanol. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ( 5-fluoro-4-trifluorometil-fenil ) -ácido acético metil éster (2.58 g, 97%) en forma de aceite incoloro; EI-HRMS m/ e calculado para C?0H8F402 (M+) 236.0460, hallado 236.0457. Una solución de diisopropilamina (1.5 ml, 10.67 mmoles) en tetrahidrofurano seca (24 ml) y 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (8 ml) se enfrió a -78°C en nitrógeno y entonces se trató con una solución 2.5M de n-butil-litio en hexanos (4.3 ml, 10.67 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a -78°C durante 45 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido ( 3- fluoro-4-trifluorometil-fenil) -acético metil éster (2.40 g, 10.16 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se dejó agitando a -78°C durante 1 hora, entonces se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (2.24 g, 10.67 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se calentó a 25°C agitándose durante 15 horas. La mezcla de reacción se paró con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) y entonces se particionó entre agua (75 ml) y acetato de etilo (75 ml) . Las capas se agitaron y se separaron. La capa acuosa se extrajo posteriormente con acetato de etilo (1 x 75 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío.
La cromatografía Flash (Gel de silice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 5/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- ( 3-fluoro-4- trifluorometil- fenil ) propiónico metil éster (2.69 g, 83%) en forma de aceite incoloro: EI-HRMS m/e calculado para CI6HI9FA,02 (M+) 318.1243, hallado 318.1250. Una solución de ácido 3-ciclopent il-2- ( 3- fluoro-4- trifluoromet il-fenil ) propiónico metil éster (1.80 g, 5.69 mmoles) en tetrahidrofurano (15 ml) se trató con una solución acuosa 0.8 M de hidróxido de litio (7.1 ml, 5.69 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y entonces se lavó con una solución acuosa al 5% de ácido clorhídrico y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 2/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopent il-2- ( 3-fluoro-4- trifluorometil-fenil ) -propiónico (1.11 g, 64%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 9395°C; FAB-HRMS m/ e calculado para C?5H?6F402 (M+H)+ 305.1165, hallado 305.1175. Una solución de trifenilfosfina (312 mg, 1.19 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) se enfrió a 0°C y entonces se trató lentamente con N-bromosuccinimida (212 mg, 1.19 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y entonces se trató con ácido 3-ciclopent il-2- ( 3-fluoro-4- trifluorometilfenil ) -propiónico (300 mg, 0.99 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 15 minutos y entonces se calentó a 25°C agitándose durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-aminot iazol (218 mg, 2.18 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 3 días. La mezcla de reacción cruda se purificó entonces directamente por cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 2/ 1 hexanos/ acetato de etilo) para proporcionar 3-ciclopentil-2- ( 3-fluoro-4 -tri fluorometil- fenil ) -N-tiazol-2-il-propionamida (243 mg, 64%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 194-195°C; EI-HRMS m/e calculado para C18H18F4N20s (M+) 386.1076, hallado 386.1076.
Ejemplo 71 3-ciclopentil-2- (3-fluoro-4 -trifluorometil-fenil) -N-piridin-2 -il-propionamida Una solución de ácido 3-fluoro-4- ( trifluoromet il ) -fenil acético (2.50 g, 11.25 mmoles) en metanol (25 ml) se trató lentamente con 4 gotas de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se concentró al vacío para eliminar el metanol. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido ( 3-fluoro-4-tri fluorometilfenil ) -acético metil éster (2.58 g, 97%) en forma de aceite incoloro: EI-HRMS va./ e calculado para C?0H8F402 (M+) 236.0460, hallado 236.0457.
Una solución de diisopropilamina (1.5 ml, 10.67 mmoles) en tetrahidrofurano seco (24 ml) y 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (8 ml) se enfrió a -78°C en nitrógeno y entonces se trató con una solución 2.5M de n-butil-litio en hexanos (4.3 ml, 10.67 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a -78°C durante 45 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido ( 3-fluoro-4-trifluorometil-fenil ) -acético metil éster (2.40 g, 10.16 mmol) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se dejó agitando a -78°C durante 1 hora, entonces se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (2.24 g, 10.67 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se calentó a 25°C agitándose durante 15 horas. La mezcla de reacción se paró con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) y entonces se particionó entre agua (75 ml) y acetato de etilo (75 ml) . Las capas se agitaron y se separaron. La capa acuosa se extrajo posteriormente con acetato de etilo (75 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 250-400, 5/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopent il-2- ( 3-f luoro-4- trifluorometil-fenil ) -propiónico metil éster (2.69 g, 33%) en forma de aceite incoloro: EI-HRMS m/e calculado para C?6H18F402 (M+) 318.1243, hallado 318.1250. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- ( 3- fluoro-4- trifluoromet il-fenil ) -propiónico metil éster (1.80 g, 5.69 mmoles) en tetrahidrofurano (15 ml) se trató con una solución acuosa 0.8 M de hidróxido de litio (7.1 ml, 5.69 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y entonces se lavó con una solución acuosa al 5% de ácido clorhídrico y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 2/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- ( 3-fluoro-4 -trifluorometil-fenil ) -propiónico (1.11 g, 64%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 93-95°C; FAB-HRMS m/ e calculado para C?5H?6F402 (M+H)+ 305.1165, hallado 305.1175. Una solución de trifenilfosfina (312 mg, 1.19 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml ) se enfrió a 0°C y entonces se trató lentamente con N-bromosuccinimida (212 mg, 1.19 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y entonces se trató con ácido 3-ciclopentil-2- ( 3-fluoro-4-trifluorometil- fenil ) -propiónico (300 mg, 0.99 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 15 minutos y entonces se calentó a 25°C agitándose durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-aminopiridina (205 mg, 2.18 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 3 dias. La mezcla de reacción cruda se purificó entonces directamente por cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 2/ 1 hexanos/ acetato de etilo) para proporcionar 3-ciclopenti 1-2- ( 3- fluoro-4 -tri fluorometi 1 - feni 1 ) -N-piridin-2- il-propionamida (171 mg, 45%) en forma de espumas. La mezcla de reacción se concentró al vacio. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (100 ml ) y entonces se lavó con una solución acuosa al 5% de ácido clorhídrico y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacio. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 2/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- ( 3-fluoro-4-tri fluorometil- fenil ) -propiónico (1.11 g, 64%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 9395°C; FAB-HRMS m/ e calculado para C?5H16F402 (M+H)+ 305.1165, hallado 305.1175. Una solución de trifenilfosfina (312 mg, 1.19 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) se enfrió a 0°C y entonces se trató lentamente con N-bromosuccinimida (212 mg, 1.19 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y entonces se trató con ácido 3-ciclopentil-2- ( 3-fluoro-4-trifluoromet il- fenil ) -propiónico (300 mg, 0.99 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 15 minutos y entonces se calentó a 25°C agitándose durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-aminopiridina (205 mg, 2.18 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 3 días. La mezcla de reacción cruda se purificó entonces directamente por cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 2/ 1 hexanos/ acetato de etilo) para proporcionar 3- ciclopent i 1-2 - (3-fluoro-4- trifluorometil- fenil )-N-piridin-2-il-propionamida (171 mg, 45%) en forma de espuma de color amarillo pálido: p.f. 40-44°C (de espuma a gel); EI-HRMS m/e calculado para C2oH2oF4N20 (M+) 380.1512, hallado 380.1519. Ejemplo 72 2- (3-bromo-4-metanosulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N-tiazol -2-il-propionamida Una solución de ácido 4- (met iltio) fenil acético (21.21 g, 116.38 mmoles) en metanol (291 ml ) se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (3 ml ) . La mezcla de reacción resultante se calentó bajo reflujo durante 3 días. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo resultante se diluyó con éter dietílico (600 ml) . La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 x 300 ml) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 300 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar ácido ( 4-metilsulfanilfenil ) -acético metil éster (20.95 g, 92%) en forma de liquido de color amarillo el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones: EI-HRMS va/ e calculado para C?0H?202S (M+) 196.0558, hallado 196.0559. Una solución de ácido ( 4-met ilsul fanil-fenil ) -acético metil éster (5.11 g, 26.03 mmoles) en tetracloruro de carbono (130 ml) se trató lentamente con bromo (1.74 ml, 53.84 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 4 horas, momento en el cual, la cromatografía en capa fina aún indicó la presencia de una cantidad sustancial de material de partida. La mezcla de reacción se trató con más bromo (1.74 ml , 33.84 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas más a 25°C y entonces se paró con una solución acuosa al 10% de bisulfito de sodio (150 ml) . La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetracloruro de carbono. La capa acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 9/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido ( 3-bromo-4-metilsul fanilfenil ) -acético metil éster (6.10 g, 85%) en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/e calculada para C10HpBrO2S (M+) 273.9663, hallado 273.9661. Una solución de diisopropilamina (3.4 ml, 24.33 mmoles) en tetrahidrofurano seco (21 ml ) y 1, 3-dimetil-3, , 5, 6-tetrahídro-2 (1H) -pirimidinona (7 ml ) se enfrió a -78°C en nitrógeno y entonces se trató con una solución 2,.M de n-butil-litio en hexanos (9.8 ml, 24.38 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido ( 3-bromo-4-metilsulfanil-fenil ) -acético metil éster (6.10 g, 22.17 mmoles) en tetrahidrofurano seco (21 ml) y 1 , 3-dimeti 1- 3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro- 2 ( 1H) -pirimidinona (7 ml) . La mezcla de reacción resultante se dejó agitando a -78°C durante 1 hora, entonces se añadió gota a gota una solución de yodomet ilciclopentano (5.59 g, 26.60 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se calentó a 25°C agitándose durante 15 horas. La mezcla de reacción se paró con agua (300 ml) y entonces se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. La fase acuosa remanente se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 19/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 2- ( 3-bromo-4-metilsulfanil- fenil) -3-ciclopentil-propiónico metil éster (4.52 g, 57%) en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/ e calculado para C?6H2?Br02S (M+) 356.0446, hallado 356.0435. Una solución de ácido 2- ( 3-bromo-4-meti lsul fanil- fenil) -3-ciclopentil-propiónico metil éster (1.07 g, 2.99 mmoles) en cloruro de metileno (15 ml) se trató con ácido 3-cloro?eroxibenzóico (57-86% grade, 1.81 g del 57%, 5.99 moles). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo resultante se diluyó con éter dietilico (300 ml) . La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 x 200 ml) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de silice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(3-bromo-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopent il-propiónico metil éster (1.09 g, 94%) en forma de aceite incoloro: EI-HRMS m/ e calculado para C?6H19Br04S (M+) 388.0344, hallado 398.0343. Una solución de ácido 2- ( 5-bromo-4-metanosul fonil-fenil ) -3-ciclopent il-propiónico metil éster (1.62 g, 4.16 mmoles) en metanol (10 ml) se trató con una solución acuosa ÍN de hidróxido sódico (8.7 ml, 8.74 moles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 27 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo acuoso resultante se acidificó a pH 2 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y entonces se extrajo con acetato de etilo (1 x 400 ml) . La capa orgánica se lavó con agua (1 x 300ml) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 300 ml) . La capa orgánica se secó entonces sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar ácido 2- (3-bromo-4-metanosulfonil-fenil ) -3-ciclopentil propió-nico (1.39 g, 89%) en forma de sólido de color blanco el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones: p.f. 149-150°C; FAB-HRMS m/e calculado para C?5H?9Br04S (M+H)+ 375.0266, hallado 375.0274. Una solución de trifenilfosfina (168 mg, 0.64 mmoles) en cloruro de metileno (3 ml) se enfrió a 0°C y entonces se trató lentamente con N-bromosuccinimida (114 mg, 0.64 moles) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos y entonces se trató con ácido 2- ( 3-bromo-4-metanosulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico (200 mg, 0.53 moles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 5 minutos y entonces se calentó a 25°C temperatura a la cual se agitó durante 25 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-aminot iazol (117 mg, 1.17 moles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 15 horas. La mezcla de reacción cruda se purificó entonces directamente por cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-4007 1/ 1 hexanos/ acetato de etilo) para proporcionar 2- ( 3-bromo-4-metanosulfonil- fenil) -amida (214 mg, 88%) en forma de sólido de color amarillo: p.f. 106-107°C; EI-HRMS m/e calculado para C?8H2iBrN203S2 (M+) 456.0177, hallado 456.0175. Ejemplo 73 2- (3-bromo-4 -metanosulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N-piridin-2-il -propionamida Una solución de ácido 4- (met il tio ) fenil acético (21.21 g, 116.38 moles) en metanol (291 ml ) se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (3 ml ) . La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 3 días. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo resultante se diluyó con éter dietílico (600 ml ) . La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 x 300 ml) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 300 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar ácido ( 4-metilsul fanil- fenil ) -acét ico metil éster (20.95 g, 92%) en forma de líquido de color amarillo el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones; EI-HRMS m/e calculado para C?0H1202S (M+) 196.0558, hallado 196.0559. Una solución de ácido ( -metilsulfanil-fenil ) -acético metil éster (5.11 g, 26.03 moles) en tetracloruro de carbono (130 ml) se trató lentamente con bromo (1.74 ml 33.84 moles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 4 horas, momento en el cual, la cromatografía en capa fina aún indicó la presencia de una cantidad sustancial de material de partida. La mezcla de reacción se trató con más bromo (1.74 g, 33.84 moles) . La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas más a 25°C y entonces se paró con una solución acuosa al 10% de bisulfito de sodio (150 ml) . La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetracloruro de carbono. La capa acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de silice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 9/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido ( 3-bromo-4-metilsulfanil-fenil ) acético metil éster (6.10 g, 85-o) en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para C?0HuBrO2s (M+) 273.9663, hallado 273.9661. Una solución de diisopropilamina (3.4 ml, 24.38 mmol) en tetrahidrofurano seco (21 ml ) y 1,3-dimetil-3 , 4 , 5, 6- tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona (7 ml) se enfrió a -78°C en nitrógeno y entonces se trató con una solución 2.5M de n-butil-litio en hexanos (9.8 ml, 24.38 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido ( 3-bromo-4-metilsulfanil-fenil ) -acético metil éster (6.10 g, 22.17 mmoles) en tetrahidrofurano seco (21 ml) y 1 , 3-dimet il-3 , 4 , 5, 6- tetrahidro- 2 ( 1H) -pirimidinona (7 ml) . La mezcla de reacción resultante se dejó agitando a -78°C durante 1 hora, entonces se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (5.59 g, 26.60 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se calentó a 25°C agitándose durante 15 horas. La mezcla de reacción se paró con agua (300 ml) y entonces se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. La fase acuosa remanente se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 19/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 2- ( 3-bromo-4-metil sul fanil- fenil)- 3-cicl opentil-propiónico metil éster (4.52 g, 57%) en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para C?6H2?Br02S (M+) 356.0446, hallado 356.0435. Una solución de ácido 2- ( 3-bromo- -metilsul anil- fenil) -3-ciclopentil-propiónico metil éster (1.07 g, 2.99 mmoles) en cloruro de metileno (15 ml) se trató con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado 57-86%, 1.81 g del 57%, 5.99 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo resultante se diluyó con éter dietilico (300 ml) . La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 x 200 ml) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 109 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 2- ( 3-bromo-4-metanosulfonil-fenil ) -3-ciclopent il-propiónico metil éster (1.09 g, 94%) en forma de aceite incoloro: EI-HRMS m/ e calculado para C?6H19Br04S (M+) 388.0344, hallado 388.0343. Una solución de ácido 2- ( 3-bromo-4-metanosul fonil-fenil ) -3-ciclopent il-propiónico metil éster (1.62 g, 4.16 moles) en metanol (10 ml) se trató con una solución acuosa ÍN de hidróxido sódico (8.7 ml, 8.74 moles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 27 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacio para eliminar el metanol. El residuo acuoso resultante se acidificó a ph= 2 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y entonces se extrajo con acetato de etilo (1 x 400 ml) . La capa orgánica se lavó con agua (1 x 300 ml) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 300 ml) . La capa orgánica se seco entonces sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar ácido 2- ( 3-bromo-4-metanosulfonil- fenil ) -3-ciclopentil propiónico (1.39 g, 89%) en forma de sólido de color blanco el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones: p.f. 149-150°C; FAB-HRMS m/e calculado para C15H?9Br04S (M+H) + 375.0266, hallado 375.0274. Una solución de trifenilfosfina (168 mg, 0.64 mmoles) en cloruro de metileno (3 ml) se enfrió a 0°C y entonces se trató lentamente con N-bromosuccinimida (114 mg, 0.64 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos y entonces se trató con ácido 2- ( 3-bromo-4-metanosulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico (200 ml , 0.53 mmol) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 5 minutos y entonces se calentó a 25°C agitándose durante 25 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-aminopiridina (110 mg, 1.17 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 15 horas. La mezcla de reacción cruda se purificó entonces directamente por cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/ 1 hexanos/ acetato de etilo) para proporcionar 2- ( 3-bromo-4-metanosul fonil- fenil )-3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida (175 mg, 73%) en forma de espuma de color blanco: p.f. 99-101°C; FAB-HRMS m/e calculado para C20H23BrN203S (M+H)+ 451.0692, hallado 451.0689. Ejemplo 74 2- (3-bromo-4 -metanosulfonil-fenil ) -N- (5-bromo-piridin-2-il) -3-ciclopentil propionamida Una solución de ácido 4- (met ilt io ) fenil acético (21.21 g, 116.38 mmoles) en metanol (291 ml ) se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (3 ml) . La mezcla de reacción resultante se calentó bajo reflujo durante 3 días. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo resultante se diluyó con éter dietílico (600 ml ) . La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 x 300 ml) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 300 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al 10 vacío para proporcionar ácido ( -metilsulfanil- fenil ) -acético metil éster (20.95 g, 92%) en forma de líquido de color amarillo el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones: EI-HRMS m/e calculado para C?0H?202S (M+) 196.0558, hallado 15 196.0559. Una solución de ácido ( 4-met ilsul fanil-fenil ) acético metil éster (5.11 g, 26.03 mmoles) en tetracloruro de carbono (130 ml) se trató lentamente con bromo (1.74 ml, 33.84 mmoles) . La mezcla de 20 reacción se agitó a 25°C durante 4 horas, momento en el cual, la cromatografía en capa fina aún indicó la presencia de una cantidad sustancial de material de partida. La mezcla de reacción se trató con más bromo (1.74 ml , 33.84 mmoles) . La mezcla de -*- -»~J»^-wfe*--- reacción se agitó durante 4 horas más a 25°C y entonces se paró con una solución acuosa al 10% de bisulfito de sodio (150 ml) . La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetracloruro de carbono. La capa acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 9/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido ( 3-bromo-4-me t ilsul fanil- fenil ) -acético metil éster (6.10 g, 85%) en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/ e calculado para C?0HnBrO2S (M+) 273.9663, hallado 273.9661. Una solución de diisopropilamina (3.4 ml, 24.38 mmoles) en tetrahidrofurano seco (21 ml) y l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinona (7 ml) se enfrió a -78°C en nitrógeno y entonces se trató con una solución 2.5M de n-butil-litio en hexanos (9.8 ml , 24.38 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido ( 3-bromo-4-met ilsulfanil-f enil ) acético metil éster (6.10 g, 22.17 mmoles) en tetrahidrofurano seco (21 ml) y 1 , 3-dimeti 1-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2 ( 1H) -pir imidinona (7 ml ) . La mezcla de reacción resultante se dejó agitando a -78°C durante 1 hora, entonces se añadió gota a gona una solución de yodomet i 1 ciclopentano (5.59 g, 26.60 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se calentó a 25°C agitándose durante 15 horas. La mezcla de reacción se paró con agua (300 ml) y entonces se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. La fase acuosa remanente se extrajo con acesato de etilo (3 x 150 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 ml) , se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 19/ 1 hexanos/ etil proporcionó ácido 2- ( 3-bromo-4 -met i 1 sul fanil- feni 1 ) -3 ciclopentil propiónico metil éster (4.52 g, 57%) en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS va/ e calculado para C?6H2?Br02S (M+) 356.0446, hallado 356.0435. Una solución de ácido 2- ( 3-bromo-4-metilsulfanil-fenil ) -3-ciclopentil propiónico metil éster (1.07 g, 2.99 mmoles) en cloruro de metileno (15 ml) se trató con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado 57-86%, 1.81 g del 57%, 5.99 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo resultante se diluyó con éter dietílico (300 ml) . La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 x 200 ml) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 2- ( 3-bromo- 4 -metañosulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico metil éster (1.09 g, 94%) en forma de aceite incoloro: EI-HRMS m/e calculado para C?6H19Br04S (M+) 388.0344, hallado 388.0343. Una solución de ácido 2- ( 3-bromo-4-metanosulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propiónico metil éster (1.62 g, 4.16 moles) en metanol (10 ml) se trató con una solución acuosa ÍN de hidróxido sódico (8.7 ml, 8.74 moles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 27 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacio para eliminar el inetanol, El residuo acuoso resultante se acidificó a pH = 2 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y entonces se extrajo con acetato de etilo (1 x 400 ml) . La capa orgánica se lavó con agua (1 x 300 ml) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 300 ml) . La capa orgánica se secó entonces sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar ácido 2- ( 3-bromo-4-metanosul foni 1 -fenil ) -3-ciclopentil-propiónico (1.39 g, 89%) en forma de sólido de color blanco el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones: p.f. 149-150°C; FAB-HRMS m/ e calculado para C?5H?9Br04S (M+H) + 375.0266, hallado 375.0274. Una solución de tri fenilfosfína (154 mg, 0.59 mmoles) y en cloruro de metileno (3 ml) se enfrió a 0°C y entonces se trató lentamente con N-bromosuccinimida (104 mg, 0.59 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos y entonces se trató con ácido 2- ( 3-bromo-4-metanosul fonil- fenil )-3-ciclopent il-propiónico (200mg, 0.53 mmoles), La mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 5 minutos y entonces se calentó a 25°C agitándose durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-amino-5-bromopiridina (203 mg, 1.17 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 15 horas. La mezcla de reacción cruda se purificó entonces directamente por cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) para proporcionar la 2- ( 3-bromo-4-metanosul fonil-fenil ) -N- (5-bromo-piridin-2-ilo )- 3-ciclo-pent il-propionamida (164 mg, 58%) en forma de espuma de color blanco: p.f. 83-86°C (de espuma a gel); FAB-HRMS m/ e calculado para C2oH22Br2N203S (M+H)+ 528.9796, hallado 528.9783. Ejemplo 75 2 - ( 3-ciano-4 -metanosul f oni l -f enil ) -3-ci clopen ti l -N-ti azol -2 -i l -propionamida Una solución de ácido 4- (met iltio ) fenil acético (21.21 g, 116.38 mmoles) en metanol (291 ml) se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (3 ml ) . La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 3 días. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo resultante se diluyó con éter díetílico (600 ml) . La capa orgánica se lavo con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 x 300 ml) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 300 ml ) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar ácido ( 4-metilsul fanil- fenil ) -acético metil éster (20.95 g, 92%) en forma de líquido de color amarillo el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones: EI-HRMS va/ e calculado para C10H12O2S (M+) 196.0558, hallado 196.0559. Una solución de ácido ( 4-met ilsulfanil- fenil ) acético metil éster (5.11 g, 26.03 mmoles) en tetracloruro de carbono (130 ml) se trató lentamente con bromo (1.74 ml, 33.84 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 4 horas, momento en el cual, la cromatografía en capa fina aún indicó la presencia de una cantidad sustancial de material de partida. La mezcla de reacción se trató con más bromo (1.74 ml , 33.84 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas más a 25°C y entonces se paró con una solución acuosa al 10% de bisulfito de sodio (150 ml) . La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetracloruro de carbono. La capa acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml) . Las capas orgániicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacio. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-233, 9/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido ( 3-brorno-4-met ilsulfanil-fenil ) -acético metil éster (6.10 g, 85%) en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para C?0HnBrO2S (M+) 273.9663, hallado 273.9661. Una solución de diisopropilamina (3.4 ml , 24.38 mmoles) en tetrahidrofurano seco (21 ml ) y 1,3-dimetil- 3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona (7 ml ) se enfrió a -78°C en nitrógeno y entonces se trató con una solución 2.5M de n-butil-litio en hexanos (9.8 ml, 24.38 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido ( 3-bromo- 4-met i lsulfanil- fenil ) acético metil éster (6.10 g, 22.17 mmoles) en tetrahidrofurano seco (21 ml) y 1 , 3-dimet i 1-3 , 4 , 5 , 6- te trahidro- 2 ( 1H) -pir imidina (7 ml) . La mezcla de reacción resultante se dejó agitando a -78°C durante 1 hora, entonces se añadió gota a gota una solución de yodomet ilciclopentano (5.59 g, 26.60 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se calentó a 25°C agitándose durante 15 horas. La mezcla de reacción se paró con agua (300 ml ) y entonces se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. La fase acuosa remanente se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 19/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 2- ( 3-bromo-4 -metil sul fanil- fenil) -3-ciclopentil-propiónico metil éster (4.52 g, 57%) en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para Ci6H2?Br02S ( +) 356.0446, hallado 356.0435.
Una solución de ácido 2- ( 3-bromo-4 -metilsulfanil-fenil )-3-ciclopentií-propiónico metil éster (1.07 g, 2.99 mmoles) en cloruro de metileno (15 ml) se trató con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado 57-86% 1.81 g del 57%, 5.99 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo resultante se diluyó con éter dietílico (300 ml) . La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 x 200 ml ) y una solución saturada acuosa de cloruro só-díco (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 2- ( 3-bromo-4 -metañosulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico metil éster (1.09 g, 94%) en forma de aceite incoloro: EI-HRMS m/e calculado para C?6H?9Br04S (M+) 388.0344, hallado 388.0343. Una mezcla de ácido 2- ( 3-bromo-4-metanosul fonil fenil ) -3-ciclopent il-propiónico metil éster (990.0 mg, 2.54 mmoles) y cianuro de cobre (I) (273.3 mg, 3.05 mmoles) en N, N-dimeti 1 formamida seca (2.5 ml) se calentó bajo reflujo durante 4 horas. La reacción se enfrió a 25°C y la mezcla de reacción cruda se purilícó directamente sin realizar más procesos químicos. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 100% hexanos entonces 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 2- (3-ciano- 4 -me tanosul fonil -fenil) - 3-ciclopentil-propiónico metil éster (646.5 mg, 76%) en forma de aceite de color amarillo intenso: ElHRMS m/e calculado para C?7H2?N04S (M+) 335.1191, hallado 335.1185. Una solución de ácido 2- ( 3-ciano-4-metanosul fonil- fenil ) -3-ciclopent il-propiónico metil éster (4.84 g, 14.4 mmoles) en tetrahidrofurano (25 ml ) se trató con una solución acuosa 0.8 M de hidróxido de litio (27 ml, 21.6 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se particionó entre agua y acetato de etilo y entonces se acidificó a pH 2 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico. Las capas se agitaron y se separaron. La capa orgánica resultante se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar ácido 2- ( 3-ciano-4-metanosulfonil- fenil ) -3-ciclopentil-propiónico crudo (3.80 g, 82%) en forma de aceite de color amarillo pálido que solidifica a un sólido de color amarillo pálido. Una muestra analítica se obtuvo por recristalización a partir de acetato de etilo para proporcionar ácido 2- (3-ciano- 4 -metanosul fonil- fenil )-3-ciclopentil-propiónico en forma de sólido de color blanco: p.f. 180-181°C; EI-HRMS m/e calculado para C16H?9N04S (M+) 321.1034, hallado 321.1039. Una solución de trifenilfosfina (98 mg, 0.37 mmoles) en cloruro de metileno (1 ml) se enfrió a 0°C y entonces se trató lentamente con N-bromosuccinimida (67 mg, 0.37 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos y entonces se trató con ácido 2- ( 3-ciano-4-metanosul fonil-feni 1 ) -3-ciclopentil-propiónico (100 mg, 0.31 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 5 minutos y entonces se calentó a 25°C agitándose durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-aminotiazol (68 mg, 0.68 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 15 horas. La mezcla de reacción cruda se purificó entonces directamente por cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/ 1 hexanos/ acetato de etilo) para proporcionar 2- ( 3-ciano- 4 -metañosulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N- tiazol-2- il-propionamida (117 mg, 93%) en forma de sólido de color blanco p.f. 145-148°C; EI-HRMS m/ e calculado para C?9H2?N303S2 (M+) 403.1024, hallado 403.1023. Ejemplo 76 2- (3-ciano-4-metanosulfonil-fenil) -3-ciclopentil -N-piridin-2-il-propionamida Una solución de ácido 4- (met ilt io ) fenil acético (21.21 g, 116.38 mmoles) en metanol (291 ml ) se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (3 ml) . La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 3 días. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo resultante se diluyó con éter dietílico (600 ml) . La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 x 300 ml) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 300 ml ) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar ácido ( 4-metilsulfanil- fenil) acético metil éster (20.95 g, 92%) en forma de líquido de color amarillo el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones: EI-HRMS m/e calculado para C10H12O2S (M+) 196.0558, hallado 196.0559. Una solución de ácido ( 4-metilsulfanil-fenil ) acético metil éster (5.11 g, 26.03 mmoles) en tetracloruro de carbono (130 ml ) se trató lentamente con bromo (1.74 ml, 33.84 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 4 horas, momento en el cual, la cromatografía en capa fina aún indicó la presencia de una cantidad sustancial de material de partida. La mezcla de reacción se trató con más bromo (1.74 ml, 33.84 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas más a 25°C y entonces se paro con una solución acuosa al 10% de bisulfito de sodio (150 ml ) . La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetracloruro de carbono. La capa acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 9/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido ( 3-bromo-4-met ilsulfanil- fenil ) -acét ico metil éster (6.10 g, 85%) en forma de aceite de color amarillo claro: ET-HRMS m/ e calculado para C?0HnBrO2S (M+) 273.9663, hallado 273.9661. Una solución de diisopropilamina (3.4 ml, 24.38 mmoles) en tetrahidrofurano seco (21 ml) y 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (7ml) se enfrió a -78°C en nitrógeno y entonces se trató con una solución 2.5M de n-butil-litio en hexanos (9.8 ml, 24.38 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido (3-bromo-4-metilsulfanil-fenil ) -acético metil éster (6.10 g, 22.17 mmoles) en tetrahidrofurano seco (21 ml ) y 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro (1H) -pirimidinona (7ml) . La mezcla de reacción resultante se dejó agitando a -78°C duranse 1 hora, entonces se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (5.59 g, 26.60 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se calentó a 25°C agitándose durante 15 horas. La mezcla de reacción se paró con agua (300 ml) y entonces se concentró al vacio para eliminar el tetrahidrofurano. La fase acuosa remanente se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 19/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 2- ( 3-bromo-4-me tilsul- fanil-fenil ) -3- ciclopentil-propiónico metil éster (4.52 g, 57%) en forma de aceite de color amarillo claro; EI-HRMS m/ e calculado para C?5H2?Br02S (M+) 356.0446, hallado 356.0435. Una solución de ácido 2- ( 3-bromo-4-metilsulfanil-fenil) -3-ciclopentil-propiónico metil éster (1.07 g, 2.99 mmoles) en cloruro de metileno (15 ml) se trató con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado 57-86%, 1.81 g del 57%, 5.99 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 3 horas.
La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo resultante se diluyó con éter dietílico (300 ml) . La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 x 200 ml ) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 2- ( 3 -bromo- 4-metanosul fonil- fenil )-3-ciclopentil-propiónico metil éster (1.09 g, 94%) en forma de aceite incoloro: EI-HRMS m/e calculado para C?6H?9Br04S (M+) 388.0344, hallado 388.0343. Una mezcla de ácido 2-(3-bromo-4 metanosulfonil fenil ) -3-ciclopent il-propiónico metil éster (990.0 mg, 2.54 mmoles) y cianuro de cobre (I) (273.3 mg, 3.05 moles) en N, N-dimetil formamida seca (2.5 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. La reacción se enfrió a 25°C y la mezcla de reacción cruda se purificó directamente sin realizar más procesos químicos. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 100% hexanos entonces 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 2- ( 3-ciano-4-metanosul fonil - feni 1 ) 3-ciclopentil-propiónico metil éster (646.5 mg, 76%) en forma de aceite de color amarillo intenso: EI-HRMS m/e calculado para C?7H2?N04S (M+) 335.1191, hallado 335.1185. Una solución de ácido 2- ( 3-ciano-4-metanosul fonil- fenil ) -3-ciclopent il-propiónico metil éster (4.84 g, 14.4 mmoles) en tetrahidrofurano (25 ml) se trató con una solución acuosa 0.8 M de hidróxido de litio (27 ml, 21.6 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se particionó entre agua y acetato de etilo y entonces se acidificó a pH 2 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico. Las capas se agitaron y se separaron. La capa orgánica resultante se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar ácido 2 - ( 3-ciano- 4 -metanosul fonil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico crudo (3.80 g, 82%) en forma de aceite de color amarillo pálido que tras reposar un tiempo solidificó y se convirtió en un sólido de color amarillo pálido. Una muestra analítica se obtuvo por recristalización a partir de acetato de etilo para proporcionar ácido 2- (3- ciano-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico en forma de sólido de color blanco: p.f. 180-181°C; EI-HRMS m/e calculado para C?6H19N04S (M+) 321.1034, hallado 321.1039. Una solución de trifenilfosfina (98 mg, 0.37 mmoles) en cloruro de metileno (1 ml) se enfrió a 0°C y entonces se trató lentamente con N-bromosuccinimida (67 mg, 0.37 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos y entonces se trató con ácido 2- ( 3-ciano-4-metanosul fonil-fenil ) -3-ciclopentil- propiónico (100 mg, 0.31 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 5 minutos y entonces se calentó a 25°C agitándose durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-aminopiridina (64 mg, 0.65 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C duranre 15 horas. La mezcla de reacción cruda se purificó entonces directamente por cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/ 1 hexanos/ acetato de etilo) para proporcionar 2- (3-ciano-4-metanosulfonil- fenil) -3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida (94.5 mg, 76%) en forma de espuma de color amarillo: p.f. 87-90°C (de espuma a gel); EI-HRMS m/ e calculado para C2?H23N303S (M+) 397.1460, hallado 397.1460. Ejemplo 77 3-ciclopentil-2- ( -etanosulfonil-fenil ) -N-tiazol-2 il-propionamida Una mezcla de cloruro de aluminio (72.35 g, 0.54 mmoles) en cloroformo (181 ml) se enfrió a 0°C y se agitó hasta que el material sólido se disolvió. La mezcla de reacción entonces se trató lentamente con cloruro de etil oxalilo (61 ml, 0.54 mmoles), y la mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción entonces se trató lentamente con sulfuro de etil fenilo (25.00 g, 0.18 moles) . La solución se volvió de color vino y lentamente fue adquiriendo textura de goma. La mezcla de reacción resultante se agitó entonces a 0°C durante 2 horas. La mezcla de reacción lentamente se depositó en una gran cantidad de agua/ hielo. La capa acuosa resultante se extrajo con cloroformo (3 x 200 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 9/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido ( 4-et ilsulfanil-fenil ) -oxo-acético etil éster (23.64 g, 55%) en forma de aceite de color amarillo. El material se usó sin llevar a cabo más purificactones ni caracterizaciones en reacciones posteriores. Una solución de yodometilciclopentano (4.60 g, 21.89 mmoles) y trifenilfosfina (5.74 g, 21.89 mmoles) en acetonitrilo (22 ml ) se calentó a reflujo durante 2 semanas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se concentró al vacio para proporcionar un sólido de color naranja. El sólido de color naranja se trituró con éter dietílico y entonces se filtró. El sólido se lavó bien con éter dietílico hasta que los lavados mostraron la ausencia de yodometilciclopentano. y trifenilfosfina por cromatografía en capa fina. El sólido se secó con aire seco para proporcionar yoduro de ciclopentil trifenilfosfonio (8.92 g, 86%) en forma de sólido de color naranja claro; p.f. 195-198°C; FAB-HRMS m/e calculado para C24H26P (M+H)+ 345.1772, hallado 345.1784. Una suspensión de yoduro de ciclopentil trifenilfosfonio (24.48 g, 51.82 mmoles) en tetrahidrofurano seco (100 ml ) se enfrió a 0°C y entonces se trató gota a gota con una solución l.OM de sodio bis ( trimetilsilil ) amida en tetrahidrofurano (52 ml, 51.82 mmoles) . La mezcla de reacción de color naranja brillante se agitó a 0°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se trató entonces con ácido ( 4-etilsulfanil-fenil ) -oxo-acético etil éster (9.50 g, 39.87 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se calentó a 25°C agitándose durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano y entonces se diluyó con agua (300 ml) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 ml ) , se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230F 19/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó el ácido 3- ciclopentil-2- (4-etilsulfanil-fenil) -acrílico etil éster (6.08 g, 50%) en forma de aceite de color amarillo que contenía una mezcla 1.82: 1 de isómeros (E) : (Z) : FAB-LRMS m/e calculado para C?8H2 02S (M+H) + masa completa 304, hallado 305. La mezcla isomérica se usó sin llevar a cabo más separaciones en reacciones posteriores. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- ( -etilsul fanil-fenil ) -acrí lico etil éster [5.76 g, 18.92 mmol, (E): (Z) = 1.82: 1] en cloruro de metileno (47 ml) se trató lentamente con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado 57-86%, 11.45 g del 57%, 37.83 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo resultante se diluyó con éter dietílico (300 ml) . La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 x 200 ml) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- ( 4 -etanosul fonil- fenil) -acrílico etil éster (4.89 g, 77%) en forma de aceite incoloro. El producto fue una mezcla 3:1 de isómeros (E) : (Z) que se usó sin llevar a cabo más purificaciones ni caracterizaciones . Una solución de ácido 3- ciclopentil-2- ( 4 -etanosul fonil- fenil) -acrílico etil éster [4.89 g, 14.53 mmol, (E) : (Z) = 3: 1] en etanol (36 ml) se trató lentamente con paladio al 10% en carbón activado (244.5 mg) . La mezcla de reacción se agitó bajo una presión negativa de gas de hidrógeno (balón) a 25°C y presión atmosférica durante 44 horas. El catalizador se filtró entonces a través de un filtro de celite, y el filtro de celite se lavó bien con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-(4-etanosulfonil fenil )-propiénico etil éster (3.50 g, 71%) en forma de aceite viscoso incoloro: FAB-LRMS m/ e calculado para C?8H26?4S (M+H)+ masa completa 338, hallado 339. Una solución de ácido 3-ciclopent il-2- ( 4-etanosul fonil- fenil ) -propiónico etil éster (2.50 g, 7.39 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml ) se trató con una solución acuosa 0.8 M de hidróxido de litio (11.1 ml, 8.86 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 23 horas. La mezcla de reacción resultante se particionó entre agua (75 ml ) y acetato de etilo (75 ml ) y entonces se trató con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico (15 ml ) . Las capas se agitaron y se separaron. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar ácido 3-ciclopentil- 2- ( -etanosulfonilfenil) -propiónico (2.20 g, 96%) en forma de sólido de color blanco el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones: p.f. 137-138°C; FAB-HRMS m/e calculado para C?6H2204S (M+H)+ 311.1317, hallado 311.1321. Una solución de trifenilfosfina (279 mg, 1.06 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) se enfrió a 0°C y entonces se trató lentamente con N-bromosuccinimida (189 mg, 1.06 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 minutos y entonces se trató con ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-etanosulfonil-fenil) propiénico (300 mg, 0.97 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 10 minutos y entonces se calentó a 25°C agitándose durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-aminot iazol (213 mg, 2.13 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 15 horas. La mezcla de reacción cruda se purificó entonces directamente por cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/ 1 hexanos/ acetato de etilo) para proporcionar 3-ciclopentil-2- ( 4-etanosul fonil fenil ) -N-tiazol-2-il-propionamida (330 mg, 87%) en forma de sólido de color amarillo pálido: p.f. 178179°C; EI-HRMS m/e calculado para C?9H24N203S2 (M+) 392.1228, hallado 392.1230. Ejemplo 78 3 -ciclopenti 1-2 - ( -etanosul fonil -fenil) -N-piridin-2-il -propionamida Una mezcla de cloruro de aluminio (72.35 g, .54 mmoles) en cloroformo (181 ml) se enfrió a 0 C y se agitó hasta que el material sólido se disolvió. La mezcla de reacción entonces se trató lentamente con cloruro de etil oxalilo (61 ml, 0.54 mmoles), y la mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción entonces se trató lentamente con sulfuro de etil fenilo (25.00 g, 0.18 mmoles) . La solución se volvió de color vino y lentamente fue adquiriendo textura de goma. La mezcla de reacción resultante se agitó entonces a 0°C durante 2 horas. La mezcla de reacción lentamente se depositó en una gran cantidad de agua/ hielo. La capa acuosa resultante se extrajo con cloroformo (3 x 200 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 9/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido (4-etilsul fanil-fenil ) -oxo-acético etil éster (23.64 g, 55%) en forma de aceite de color amarillo. El material se usó sin llevar a cabo más purificaciones ni caracterizaciones en reacciones posteriores. Una solución de yodometilciclopentano (4.60 g, 21.89 mmoles) y trifenilfostina (5.74 g, 21.89 mmoles) en acetonitrilo (22 ml ) se calentó a reflujo durante 2 semanas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°CC y entonces se concentró al vacío para proporcionar un sólido de color naranja. El sólido de color naranja se trituré con éter dietílico y entonces se filtró. El sólido se lavó bien con éter dietílico hasta que los lavados mostraron la ausencia de yodometilciclopentano y tri fenilfos fina por cromatografía en capa tina. El sólido se secó con aire seco para proporcionar yoduro de ciclopentil trifenilfosfonio (8.92 g, 86%) en forma de sólido de color naranja claro: p.f. 195-198°C; FAB-HRMS m/e calculado para C2 H25P (M+H)+ 345.1772, hallado 345.1784. Una suspensión de yoduro de ciclopentil trifenilfosfonio (24.48 g, 51.82 mmoles) en tetrahidrofurano seco (100 ml) se enfrió a 0°C y entonces se trató gota a gota con con una solución 1.0 M de sodio bis ( trimeti 1 s ilil ) amida en tetrahidrofurano (52 ml, 51.82 mmoles) . La mezcla de reacción de color naranja brillante se agitó a 0°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se trató entonces con ácido ( 4-et ilsulfanil-feni 1 ) -oxo-acético etil éster (9.50 g, 39.87 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se calentó a 25°C agitándose durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano y entonces se diluyó con agua (300 ml) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 ml ) , se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de silice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 19/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó el ácido etil éster (6.08 g, 50%) en forma de aceite de color amarillo que contenía una mezcla 1,82: 1 de isómeros (E) : (Z) : FAB-LRMS m/e calculado para C18H2402S (M+H)+ masa completa 304, hallado 305. Una solución de ácido 3-ciclopenti 1-2- ( 4 -etilsulfanil-fenil ) -acrí lico etil éster [5.76 g, 18.92 mmol, (E) : (Z)= 1.82: 1] en cloruro de metileno (47 ml) se trató lentamente con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado 57-86%, 11.45 g del 57%, 37.83 moles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo resultante se diluyó con éter dietílico (300 ml) . La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 x 200 ml) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 ml ) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3- ciclopentil-2- (4-etanosulfonil-fenil) -acrilico etil éster (4.89 g, 77%) en forma de aceite incoloro. El producto fue una mezcla 3:1 de isómeros (E) : (Z) que se usó sin llevar a cabo más purificaciones ni caracterizaciones . Una solución de ácido 3-ciclopent il-2- ( 4-etanosulfonil- fenil ) -acrí lico etil éster [4.89 g, 14.53 mmol, (E) : (Z)= 3: 1] en etanol (36 ml) se trató lentamente con paladio al 10% en carbón activado (244.5 mg) . La mezcla de reacción se agitó bajo una presión negativa de gas de hidrógeno (balón) a 25°C y presión atmosférica durante 44 horas.
El catalizador se filtró entonces a través de un filtro de celite, y el filtro de celite se lavó bien con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopent i 1-2- ( 4- etanosulfonilfenil ) -propiónico etil éster (3.50 g, 71%) en forma de aceite viscoso incoloro: FAB-LRMS m/e calculado para Ci6H2204S (M+H)+ masa completa 338, hallado 339. Una solución de ácido 3-ciclopent il-2- ( 4- etanosulfonil-fenil ) propiónico etil éster (2.50 g, 7.39 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml ) se trató con una solución acuosa 0.6 M de hidróxido de litio (11.1 ml, 8.86 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 23 horas. La mezcla de reacción resultante se particionó entre agua (75 ml) y acetato de etilo (75 ml ) y entonces se trató con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico (15 ml ) . Las capas se agitaron y se separaron. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar ácido 3-ciclopent il-2- ( 4-etanosul fonilfenil ) -propiónico (2.20 g, 96%) en forma de sólido de color blanco el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones: p.f. 137-138°C; FAB-HRMS m/ e calculado para C?6H2204S (M+H)+ 311.1317, hallado 311.1321. Una solución de trifenilfosfina (279 mg, 1.06 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) se enfrió a 0°C y entonces se trató lentamente con N-bromosuccinimida (189 mg, 1.06 moles) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 minutos y entonces se trató con ácido 3-ciclopentil-2 ( 4-etanosul fonil- fenil ) -propiónico (300 mg, 0.97 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 10 minutos y entonces se calentó a 25°C agitándose durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-aminopiridina (200 mg, 2.13 mmol) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 15 horas. La mezcla de reacción cruda se purificó entonces directamente por cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/ 1 hexanos/ acetato de etilo) para proporcionar 3-ciclopentil-2- ( 4 -etanosul fonil fenil) -N-piridin-2 - i 1-propíonamida (185 mg, 50%) en forma de sólido de color naranja pálido: p.C. 144-145°C; EI-HRMS m/ e calculado para C2?H26N203S (M+) 386.1664, hallado 386.1660. Ejemplo 79 2- (3 , 4 -bis-metanosulfonil-fenil ) -3-cielopenti 1 -N-tiazol -2 -il -propionamida Una solución de ácido 3 , 4-difluorofenil acético (5.00 g, 29.05 mmoles) en metanol (73 ml) se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (4 ml) . La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 65 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo resultante se diluyó lentamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (300 ml) y entonces se extrajo con acetato de etilo (1 x 300 ml ) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar ácido ( 3 , 4-difluoro-fenil ) -acético metil éster (5.38 g, 99%) en forma de aceite de color amarillo el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones. Una solución de tiometóxido de sodio (6.39 g, 86.69 mmoles), en sulfóxido dimetílico (72 ml ) se trató con ácido ( 3 , 4-di fluoro-fenil ) -acético metil éster (5.38 g, 28.89 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 2 horas, entonces se calentó a 70°C durante 15 minutos, momento en el cual, la cromatografía en capa fina indicó la ausencia de material de partida y la presencia de un producto nuevo muy polar. La reacción indicó que el éster se hidrolizó a ácido mediante calentamiento, La mezcla de reacción resultante se enfrió a 25°C. La mezcla de reacción se trató entonces con una solución acuosa al 10% de acido clorhídrico (200 ml) y entonces se extrajo con cloroformo (3 x 200 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite de color amarillo. Este aceite de color amarillo se disolvió en metanol (100 ml) y entonces se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (5 ml ) . La mezcla de reacción resultante se calentó bajo reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo resultante se diluyó lentamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (300 ml) y entonces se extrajo con acetato de etilo (1 x 300 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar una mezcla isomérica, inseparable de ácido ( 3- fluoro-4-met ilsul fanil- fenil ) -acético metil éster y ácido ( 4-fluoro-3-met ilsul fanil-fenil ) -acético metil éster en forma de aceite de color amarillo (4.65 g, 75%) el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones ni caracterizaciones. Una solución de la mezcla isomérica, inseparable de ácido- ( 3- fluoro- 4 -met i lsul fani 1- feni 1 ) acético metil éster y ácido ( 4-fluoro-3-metilsul fanil-fenil ) acético metil éster (4.44 g, 20.72 mmoles) en cloruro de metileno (103 ml) se trató lentamente con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado 57-86%, 13.80 g del 57%, 45.59 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (300 ml) . La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 200 ml ) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 ml ) , se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 20/ 1 cloruro de metileno / acetato de etilo) proporcionó una mezcla isomérica, inseparable de ácido ( 3-fluoro-4-metanosul fonil-fenil ) -acético metil éster y ácido ( 4- fluoro-3-metanosul foni 1-fenil ) -acético metil éster en forma de liquido incoloro (3.31 g, 65%) el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones ni caracterizaciones.
Una solución de la mezcla isomérica, inseparable de ácido ( 3-fluoro-4-metanosul fonil- fenil) acético metil éster y ácido (4-fluoro-3-metanosul fonil- fenil ) acético metil éster (2.28 g, 9.26 mmoles) en sulfóxido dimetilico (23 ml ) se trató con tiometóxido de sodio (1.37 g; 18.52 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 4 h y entonces se paró con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico. La capa acuosa se extrajo con cloroformo (1 x 400 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 3/ 2 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó una mezcla isomérica, inseparable de ácido ( 3-metanosulfonil-4-etilsulfanil-fenil ) -acético metil éster y ácido ( 4-metanosulfonil-3-me ilsui fanil- fenil ) -acético metil éster en forma de líquido de color amarillo (2.19 g, 86%) el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones ni caracterizaciones. Una solución de la mezcla isomérica, inseparable de ácido ( 3-metanosul fonil-4-metilsul fanil- fenil ) -acético metil éster y ácido (4-metanosulfonil-3-metilsulfanil-fenil) acético metil éster (2.19 g, 7.98 mmoles) en cloruro de metileno (20 ml) se trató lentamente con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado 57-86%, 6.41 g del 57%, 31.93 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 5 horas y entonces se paró lentamente con una solución acuosa 1.5N de sulfito de sodio. La mezcla de reacción resultante se extrajo con cloruro de metileno (300 ml) . La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 10/ 1 cloruro de metileno/ acetato de etilo) proporcionó ácido ( 3 , 4-bis-metanosulfonil-fenil ) acético metil éster (1.89 g, 77%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 157-158°C; EI-HRMS m/ e calculado para CnH1406S2 (MA 306.0232 hallado 306.0234. Una solución de diisopropilamina (951 µl , 6.79 mmoles) en tetrahidrofurano seco (6 ml) y 1,3-dimetil-3 , 4 , 5, 6-tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona (2 ml ) se enfrió a -78°C en nitrógeno y entonces se trató con una solución 2.5M de n-butil-litio en hexanos (2.5 ml, 6.79 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido ( 3 , 4-bis-metanosulfonil-fenil ) -acético metil éster (1.89 g, 6.17 mmoles) en tetrahidrofurano seco (12 ml) y 1 , 3-dime t i 1-3 , 4 , 5 , 6- 1 etrahidro 2 ( 1H) -pirimidinona (4 ml ) . La mezcla de reacción resultante se dejó agitando a -78°C durante 1 hora, entonces se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (1.56 g, 7.40 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción, se calentó a 25°C agitándose durante 64 horas. La mezcla de reacción se paró con agua (150 ml) y entonces se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo remanente se diluyó posteriormente con agua (100 ml) y entonces se extrajo con acetato de etilo (1 x 250 ml ) . La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido propiónico metil éster (1.61 g, 67%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/ e calculado para C? H2406S2 (M+) 388.1014, hallado 388.1014. Una solución de ácido 2- (3, 4-bis- me tanosul foni 1- feni 1 ) -3-ciclopent il-propiénico metil éster (1.17 g, 3.01 mmoles) en tetrahidrofurano (12 ml) se trató con una solución acuosa 0.8 M de hidróxido de litio (5.6 ml, 4.52 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 3 horas. La mezcla de reacción resultante se particionó entre agua (75 ml) y acetato de etilo (75 ml ) y entonces se trató con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico (10 ml) . Las capas se agitaron y se separaron. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacio para proporcionar ácido 2- (3, 4-bismetanosulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propiónico (1.10 g, 98%) en forma de espuma de color blanco la cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones: p.f. 64-68°C (de espuma a gel); FAB-HRMS'm/ e calculado para C16H22?6S2 (M+H)+ 375.0936, hallado 375.0932. Una solución de trifenilfosfina (154 mg, 0.59 mmoles) en cloruro de metileno (2 ml) se enfrió a 0°C y entonces se trató lentamente con N-bromosuccinimida (105 mg, 0.59 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos y entonces se trató con ácido 2- ( 3 , 4 -bismet anosul fonil- fenil ) -3-ciclopent il-propiénico (200 mg, 0.53 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 5 minutos y entonces se calentó a 25°C agitándose durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-aminot iazol (118 mg, 1.18 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 15 horas. La mezcla de reacción cruda se purificó entonces directamente por cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/ 1 hexanos/ acetato de etilo) para proporcionar -il-propionanida (150 mg, 61%) en forma de espuma de oclor amarillo pálido: p.f. 104-107°C; EI-HRMS m/ e calculado para C?9H24N2?5S3 (M+) 456.0847, hallado 456.0846. Ejemplo 80 2- (3 , 4 -bis -metañosulfonil-fenil) -3 -ciel opentil -N-piridin-2 -il-propionamida Una solución de ácido 3 , 4-dif luorofenil acético (5.00 g, 29.05 mmoles) en metanol (73 ml ) se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (4 ml ) . La mezcla de reacción resultante se calentó bajo reflujo durante 65 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo resultante se diluyó lentamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (300 ml) y entonces se extrajo con acetato de etilo (1 x 300 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulCato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar ácido (3,4-di fluoro- fenil ) -acético metil éster (5.38 g, 99%) en forma de aceite de color amarillo el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones. Una solución de tiometóxido de sodio (6.39 g, 86.69 mmoles) en sulfóxido dimetílico (72 ml) se trató con ácido ( 3 , 4-difluoro-fenil ) -acét ico metil éster (5.38 g, 28.89 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 2 horas, entonces se calentó a 70°C durante 15 minutos, momento en el cual, la cromatografía en capa tina indicó la ausencia de material de partida y la presencia de un producto nuevo muy polar. La reacción indicó que el éster se hidrolizó a ácido mediante calentamiento. La mezcla de reacción resultante se enfrió a 25 C. La mezcla de reacción se trató entonces con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico (200 ml) y entonces se extrajo con cloroformo (3 x 200 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío para dar un aceite de color amarillo. Este aceite de color amarillo se disolvió en metanol (100 ml) y entonces se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (5 ml ) . La mezcla de reacción resultante se calentó bajo reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo resultante se diluyó lentamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (300 ml) y entonces se extrajo con acetato de etilo (1 x 300 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar una mezcla isomérica, inseparable de ácido (3-fluoro-4-metilsulfanil-fenil ) -acético metil éster y ácido ( 4- fluoro-3-met ilsulfanil-fenil ) acético metil éster en forma de aceite de color amarillo (4.65 g, 75%) el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones ni caracterizaciones.
Una solución de la mezcla isomérica, inseparable de ácido ( 3-fluoro-4 -met ilsul fanil- fenil ) acético metil éster y ácido (4-fluoro-3-metilsul fanil- fenil ) -acético metil éster (4.44 g, 20.72 mmoles) en cloruro de metileno (103 ml ) se trató lentamente con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado 57-86%, 13.80 g del 57%, 45.59 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (300 ml ) La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 200 ml) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 20/ 1 cloruro de metileno/ acetato de etilo) proporcionó una mezcla isomérica, inseparable de ácido ( 3- fluoro-4-metanosulfonil-fenil ) -acético metil éster y ácido ( 4-fluoro-3-metanosulfonil-fenil ) -acét ico metil éster en forma de líquido incoloro (3.31 g, 65%) el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones ni caracterizaciones.
Una solución de la mezcla isomérica, inseparable de ácido ( 3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil ) acético metil éster y ácido ( 4-fluoro-3-metanosulfoni 1-fenil ) acético metil éster (2.28 g, 9.26 mmoles) en sulfóxido dimetílico (23 ml) se trató con tiometóxido de sodio (1.37 g, 18.52 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 4 h y entonces se paró con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico. La capa acuosa se extrajo con cloroformo (1 x 400 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacio. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 3/ 2 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó una mezcla isomérica, inseparable de ácido ( 3-metanosul fonil-4-metilsul fanil-fenil ) acético metil éster y ácido ( 4-metanosul fonil-3-metilsulfanil-fenil ) -acético metil éster en forma de liquido de color amarillo (2.19 g, 86%) el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones ni caracterizaciones. Una solución de la mezcla isomérica, inseparable de ácido ( 3-me tanosulfonil-4-metilsulfanil-fenil ) -acético metil éster y ácido ( -metano sul fonil- 3-metil sul fanil -fenil ) -acético metil éster (2.19 g, 7.98 mmoles) en cloruro de metileno (20 ml ) se trató lentamente con ácido- 3-cloroperoxibenzóico (grado 57-86%, 6.41 g del 57%, 31.93 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 5 h y entonces se paró lentamente con una solución acuosa 1.5N de sulfito de sodio. La mezcla de reacción resultante se extrajo con cloruro de metileno (300 ml) . La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 10/ 1 cloruro de metileno/ acetato de etilo) proporcionó ( 3 , -bi s-me taño sul foni 1- feni 1 ) ácido acético metil éster (1.89 g, 77%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 157-158°C; EI-HRMS m/ e calculado para CnH1406S2 (M+) 306.0232, hallado 306.0234. Una solución de diisopropilamina (951 µl , 6.79 mmoles) en tetrahidrofurano seco (6 ml) y 1,3-dimetil-3 , 4 , 5, 6- tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona (2 ml ) se enfrió a -78°C en nitrógeno y entonces se trató con una solución 2.5M de n-butil-litio en hexanos (2.5 ml, 6.79 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido ( 3, 4-bis-metanosulfonil-fenil ) -acético metil éster (1.89 g, 6.17 mmoles) en tetrahidrofurano seco (12 ml) y 1 , 3-dimet il-3 , 4 , 5 , 6- tetrahidro ( 1H ) - pirimidinona (4 ml) . La mezcla de reacción resultante se dejó agitando a -78°C durante 1 hora, entonces se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (1.56 g, 7.40 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se calentó a 25°C agitándose durante 64 horas. La mezcla de reacción se paró con agua (150 ml ) y entonces se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo remanente se diluyó posteriormente con agua (100 ml) y entonces se extrajo con acetato de etilo (1 x 250 ml) . La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(3,4-bis-metanosul fonil- fenil ) -3-ciclopent il propiónico metil éster (1.61 g, 67%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C?7H2406S2 (M+) 388.1014, hallado 388.1014.
Una solución de ácido 2-(3,4-bis-metanosul fonil- fenil ) -3-ciclopent il-propiónico metil éster (1.17 g, 3.01 mmol) en tetrahidrofurano (12 ml ) se trató con una solución acuosa 0.8 M de hidróxido de litio (5.6 ml, 4.52 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 3 horas. La mezcla de reacción resultante se particionó entre agua (75 ml) y acetato de etilo (75 ml) y entonces se trató con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico (lOml) . Las capas se agitaron y se separaron. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar ácido 2- ( 3 , 4-bi smetanosulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico (1.10 g, 98%) en forma de espuma de color blanco la cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones: p.C. 64-68°c (de espuma a gel); FAB-HRMS m/ e calculado para Ci6H22?6S2 (M+H)+ 375.0936, hallado 375.0932. Una solución de trifenilfosfina (154 mg, 0.59 mmoles) en cloruro de metileno (2 ml) se enfrió a 0°C y entonces se trató lentamente con N-bromosuccinimida (105 mg, 0.59 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos y entonces se trató con ácido 2- ( 3 , 4 -bismetanosul fonil- fenil ) - 3- ciclopent il-propiénico (200 mg, 0.53 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 5 minutos y entonces se calentó a 25°C agitándose durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-aminopiridina (110 mg, 1.18 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 15 horas. La mezcla de reacción cruda se purificó entonces directamente por cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/ 1 hexanos/ acetato de etilo) para proporcionar 2-(3,4-bismetanosulfonil-fenil)-3-ciclopent i 1-N-pi ridin-2-i 1 -propionamida (117 mg, 49%) en forma de espuma de color amarillo pálido: p.f. 107-110°C; EI-HRMS m/e calculado para C2?H26N205S2 (M+) 450.1283, hallado 450.1282. Ejemplo 81 3-cielopenti1-2- (3 , -diclorofenil ) -N- [1,2,4] triazin-3-il-propionamida Una solución de ácido 3-ciclopent i 1-2- ( 3 , 4- diclorofenil ) -propiónico (preparada en el ejemplo 38, 400 mg, 1.40 mmoles) en piridina seca (5 ml ) se trató con 1 , 3-diciclohexilcarbodiimida (316 mg, 1.53 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 3.5 horas y entonces se trató con 3-amino- 1 , 2 , 4-triazina (296 mg, 3.08 mmoles) y una cantidad adicional de piridina (1 ml ) . La mezcla de rección se calentó a 100°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar la piridina. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo y entonces se filtró. El filtrado se lavé con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Fias (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/ 1 acetato de etilo/hexanos) proporcionó 3-ciclopent il-2 (3, 4-diclorofenil) -N- [1, 2, 4] triazin-3-il-propionamida (40.9 mg, 8%) en forma de sólido de color amarillo anaranjado: p.f. 81-83°C; EI-HRMS va/ e calculado para C?7H?8012N40 (M+) 364.0858, hallado 364.0857.
Ejemplo 82 3-cielopenti 1-2- (4 -sulfamoil -fenil ) - -tiazol -2-il propionamida Una solución de diisopropilamina (3.3 ml, 23.5 mmol) en tetrahidrofurano seco (50 ml,) y 1,3-dimet i 1-3 , 4 , 5 , 6- tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona (10 ml ) se enfrió a -78°C en nitrógeno y entonces se trató con una solución ION de n-butil-litio en hexanos (2.35 ml, 23.5 mmoles) . La mezcla de reacción de color amarillo se agitó a -78°C durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de acido 4-metilsulfonil acético (2.40 g, 11.2 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. Tras aproximadamente media hora de haberse añadido ácido 4-met ilsulfonil fenilacético en tetrahidrofurano seco, se formó un precipitado. Por la adición posterior del remanente ácido 4- met ilsulfonil acético en tetrahidrofurano seco, la mezcla de reacción se volvió de naturaleza espesa. Tras completar la adición del ácido 4-metilsulfonil acético en tetrahidrofurano seco, la mezcla de reacción era muy espesa y era difícil de agitar. Una cantidad adicional de tetrahidrofurano seco (20 ml ) se añadió a la mezcla de reacción espesa, y la mezcla de reacción se agitó a 78°C durante 45 minutos, momento en el cual, se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (2.35 g, 11.2 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se calentó a 25°C agitándose durante 15 horas. La mezcla de reacción se paró con agua (100 ml), y la mezcla de reacción resultante de color amarillo se concentró al vacío para eliminar tetrahidrofurano. El residuo acuoso se acidificó a pH = 2 mediante ácido clorhídrico concentrado. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/ 3 hexanos/ etil acetato) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-metano-sul foni 1 - feni 1 ) propiónico (1.80 g, 52%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 152-154°C; EI-HRMS m/ e calculado para C?5H2004S (M+) 296.1062, hallado 296.1080. Una solución de ácido 3-ciclopent il-2- (4-metano sulfonil-fenil ) propiénico (4.91 g, 16.56 mmoles) y trifenilfosfina (6.52 g, 24.85 moles) en cloruro de metileno (41 ml) se enfrió a 0°C y entonces se trató con N-bromosuccinimida (5.01 g, 28.16 mmoles) en pequeñas porciones. La mezcla de reacción color cambió de color amarillo claro a amarillo oscuro y depués a marrón. Tras la completa adición de N-bromosuccinimida, la mezcla de reacción se calentó a 25°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción de color marrón se trató entonces con 2-aminotiazol (4.96 g, 49.69 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 19 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo remanente de color negro se diluyó con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico (400 ml) y entonces se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacio. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 1/ 3 hexanos/ acetato de etilo entonces 1/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2- ( 4-metanosul fonil- fenil ) -N- tiazol-2-il-propionamida (4.49 g, 72%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 216-217°C; EI-HRMS m/e calculado para C?8H22N203S2 (M+) 378.1072, hallado 378.1071. Una solución de diisopropilamina (559 µl , 3.99 mmoles) en tetrahidrofurano seco (1.2 ml) se enfrió a -78°C en nitrógeno y entonces se trató con una solución 2.5M de n-butil-litio en hexanos (1.6 ml , 3.99 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se calentó a 0°C y entonces se trató con 3-ciclopent il- 2- (4 -metañosulfonil-fenil ) -N-tiazol-2-i 1-propionamida (463.1 mg, 1.22 mmoles) en pequeñas porciones. La mezcla de reacción se volvió de color naranja. La mezcla de reacción se calentó entonces a 25°C en donde se agitó durante 30 minutos. Tras 30 minutos a 25°C la mezcla de reacción se volvió a enfriar a 0°C y entonces se trató con a ÍM solución de tribut ilborano en te trahidro furano (1.8 ml, 1.84 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 10 minutos, y entonces se calentó a 25°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 30 minutos y entones se calentó bajo reflujo durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y entonces se trató con agua (3 ml) seguido por acetato de sodio (702,5 mg, 6.56 mmoles) y finalmente por ácido hidroxiamina-O-sulfónico (484.2 mg, 4.28 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos, entonces se calentó a 25°C agitándose durante 44 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo acuoso resultante se diluyó con acetato de etilo (150 ml) . La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 100 ml) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 3/ 2 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 3-cielopentil-2-( 4-sulfamoil- fenil ) -N-tiazol-2-il-propionamida (191.8 mg, 72%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 179-181°C; EI-HRMS m/e calculado para C?7H2?N302S2 (M+) 379.1024, hallado 379.1029.
Ejemplo 85 3-ciclopenti 1-2- (3, 4 -diclorofenil ) -N- [1 , 3, 4 ] tiadiazol -2 -il-propionamida Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- ( 3 , 4-diclorofenil ) -propiónico (preparada a partir del Ejemplo 38, 200.0 mg, 0.70 mmoles), hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N, N, N ', N ' -tetrametiluronio (316.9 mg, 0.84 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (365 ml, 2.09 mmol), y 2-amino-1, 3, 4-tiadiazol (140.8 mg, 1.39 mmoles) en N,N-dimetilformamida seca (2 ml) se agitó a 25°C en nitrógeno durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacio para eliminar el N,N-dimetil formamida . El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (100 ml) . La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 50 ml ) , una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico (1 x 100 ml), y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml ) . la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 2/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 3-cicl opentil-2- (3, 4-diclorofenil)-N-[ 1,3,4] -t iadiazol-2-il-propionamida (197.3 mg, 77%) en forma de espuma de color blanco: p.f. 90-91°C; EI-HRMS m/ e calculado para C?6H-7Cl2N30S (M+) 369.0469, hallado 369.0476. Ejemplo 86 (A) 2 - ( 4 -ciano-feni l ) -3 -ciclopentil -N-tiazol -2 -i 1 -propi onamida Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (23 ml de una solución stock 0.32M, 7.13 mmoles) enfriada a -78°C se trató con ácido (4-bromo-fenil ) -acético metil éster (1.48 g, 6.48 mmoles) en tetrahidrofurano/ 1 , 3-dimet il-3 , 4 , 5 , 6- tetrahidro ( 1H) -pirimidinona (16.2 ml, 3: 1). La solución resultante se agitó a -78°C durante 45 minutos. Yodometilciclopentano (1.49 g, 7.13 mmoles) se añadió entonces en 1 , 3-dimet il-3 , 4 , 5, 6-tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona (2 ml ) . La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 4 horas. La reacción se calentó entonces a 25°C y se agitó a 25°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se paró entonces por la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) . Esta mezcla se depositó en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml ) . Las capas orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de litio (1 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 95/ 5 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 2- ( 4-bromo- feni 1 ) -3-ciclopent il-propiónico metil éster (1.60 g, 79.3%) en forma de aceite transparente: EI-HRMS m/ e calculado para C?5H?902Br (M+) 310.0568 hallado 310.0564. Una solución de ácido 2- ( 4-bromo-fenil ) -3-ciclopentil propióníco metil éster (500 mg, 1.60 mmoles) en N, N-dimetil formamida (4.01 ml ) se trató con cianuro de cobre (:) (144 mg, 1.60 mmoles) . La mezcla se calentó a 170°C durante 1 hora. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se depositó hidróxido amónico acuoso (5 ml) . La solución se diluyó con agua (25 ml ) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 35 ml ) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 90/ 10 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 2- (4-ciano- fenil ) -3-ciclopentil-ácido propiónico metil éster (65.6 g, 15.6%) en forma de aceite transparente: EI-HRMS m/e calculado para Ci6H?9N02 (M+) 257.1415 hallado 257.1406. Una solución de ácido 2- ( 4-ciano-fenil ) -3-ciclopent il-propiónico metil éster (65.0 mg, 0.25 mmoles) en tetrahidrofurano/ agua/ metanal (2.5 ml, 3: 1: 1) se trató con una solución acuosa de hidróxido de litio (0.27 ml, 0.27 mmoles) . La reacción se agitó a 25°C durante 6 horas. En este momento, la reacción se acidificó a pH 1 con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico y se extrajo con cloroformo/ metanol (9: 1, 3 x 25 ml) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 80/ 20 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 2- ( 4-ciano-fenil ) -3-ciclopentil propiónico (36.0 mg, 58.6%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 126-128°C; ET-HRMS m/e calculado para d5H?7N02 (M+) 243.1259 hallada 243.1268. Una solución de ácido 2- ( -ciano-fenil ) -3-ciclopent il-propiónico (53.0 mg, 0.13 mmoles) en cloruro de metileno (1.36 ml) se enfrió a 0°C y entonces se trató con una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0.07 ml, 0.14 mmoles) y unas pocas gotas de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos y a 25°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con una solución de 2 -aminotiazol (30.0 mg, 0.29 moles) y N, N-diisopropiletilamina (0.05 ml, 0.32 mmoles) en tetrahidrofurano (0.67 ml ) . Esta solución se agitó a 25°C durante 3 horas. En este niamento, la reacción se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/ 50; hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 2- (4-ciano-fenil)-3-ciclopentil-N-tiazol-2-i 1 -prop ionamida (44.1 mg, 100%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 64-66°C; EI-E-MS m/e calculado para C?8H?9N30S (M+) 325.1248 hallado 325.1247. (B) De forma análoga se obtuvo: (a) A partir de 2-aminopiridina y ácido 2- (4-ciano-fenil) -3-ciclopentil-propiónico: 2- (4-ciano-fenil) -3-ciclo-pent il-N-pir idin-2 -il-propionamida en forma de sólido de color blanco: p.f. 61-63°C; EI-HRMS m/ e calculado para C20H21N30 (M+) 319.1684, hallado 319.1697. (b) A partir de ácido 2- ( -ciano- fenil ) -3-ciclopent il-propiónico y ácido 6-amino-nico tínico metil éster: ácido 6- [ 2- ( 4-ciano-fenil ) -3-ciclopent i 1-propioni lamino ] -nicotínico metil éster en forma de sólido de color blanco: p.f. 62-64°C; EI-HRMS m/ e calculado para C22H23N303 (M+) 377.1739, hallado 377.1736.
Ejemplo 87 (A) 3-cielopentil -N-piridin-2-il-2- (4-tri fluoro• metil-fenil) -propionamida Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (23 ml de una solución stock 0.31M, 7.13 mmoles) enfriada a -78°C se trató con ácido (4-tri fluorometil ) fenil acético (693 mg, 3.4 mmoles) en tetrahidrofurano/ hexametilfosforamida (8.5 ml, 3: 1) . La solución resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos. Yodometilciclopentano (784 mg, 3.7 mmoles) se añadió entonces en hexametilfosforamida (1 ml) . La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 4 horas. La reacción se calentó entonces a 25°C y se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se paró entonces por la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml ) . El exceso de solvente se eliminó al vacío.
El residuo se acidificó a pH= 1 con una solución acuosa de ácido clorhídrico. La mezcla se depositó en agua (150 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 95/ 5 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- (4-trifluarametil- fenil ) - propiónico (634.9 mg, 65%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 94-95°C; FAB-HRMS m/ e calculada para C?5H17F302 (M+Na)+ 309.1079, hallado 309.1072. Una solución de benzotriazol- 1-iloxi-tris (dimet ilamino ) fos fanio hexafluorofosfato (170 mg, 0.38 mmoles), ácido 3-ciclopentil-2- ( 4 -tri fluorometil- fenil ) propiónico (100 mg, 0.34 mmoles), y 2-aminopiridina (36 mg, 0.38 mmoles) en N, N-dimetilformamida (1.75 ml) se trató con N, N-diisopropiletilamina (0.12 ml, 0.73 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 18 h. En este momento, la reacción se depositó en agua (50 ml ) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico (1 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacio. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 90/ 10 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopennil-N-pir idin-2-i 1-2- ( 4-tri fluoromet il-fenil ) -propionamida (127 mg, 53.3%) en forma de goma blanca: EI-HRMS m/ e calculado para C20H2iF3N20 (M+) 362.1605, hallado 362.1592. (B) De forma análoga se obtuvo: (a) A partir de ácido 6-amino-nicotínico metil éster y ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-tri fluorometilfenil ) -propiónico : ácido 6- [ 3-ciclopent il-2- ( 4-trifluorometil- fenil ) -propioni lamino ] nicotíni co metil éster en forma de goma blanca: EI-HRMS m/ e calculado para C22H23F3N203 (M+) 420.1660, hallado 420.1661. Ejemplo 88 (A) 2- [4- (Butaño- 1 -sulfonil) -fenil] -3 -cielopen-til -N-tiazol -3-il -propionamida Una solución recién preparada de litio diisopronilamida (430.55 ml de una solución stock 0.3M, 129.16 mmoles) enfriada a -78°C, se trató con ácido ( 4-nitro-fenil ) -acético etil éster (preparada en el ejemplo 22, 26,32 g, 125.83 mmoles) en tetrahidrofurano/ hexametilfosforamida (312.5 ml, 3: 1) . La solución resultante se agitó a -78°C durante 45 minutos. Yodometilciclopentano (27.75 g, 132.1 mmoles) se añadió entonces en hexametilfosforamida (27.75 ml ) . La mezcla se agitó a -78°C durante 4 horas. La reacción se calentó entonces a 25°C y se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se paró entonces por la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (250 ml). Esta mezcla se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (250 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml ) . Las capas orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de litio (2 x 250 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 93/ 2 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopent il-2- ( -nitro-fenil ) - propiónico etil éster (28.30 g, 77.2%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS va/ e calculado para C?SH2?N04 (M+) 291.1470, hallado 291.1470. Una solución de ácido 3-ciclopenti 1-2- ( 4-ni tro- fenil ) -propiónico etil éster (7.37 g, 25.3 mmoles) en acetato de etilo (316 ml) se trató con paladio al 10% en carbón activado. La mezcla de reacción se agitó bajo gas de hidrógeno a 60 psi a 25°C durante 18 horas. El catalizador se filtró entonces a través de un filtro de celite (acetato de etilo) . El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/ 50 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 2- (4-amino- fenil ) -3-ciclopentil-propiénico etil éster (3.52 mg, 53.3%) en forma de aceite de color amarillo; EI-HRMS m/e calculado para C?6H23N02 (M+) 261.1729 hallado 261.1727. Una mezcla de ácido clorhídrico concentrado (0.38 ml) e hielo (380 mg) se enfrió a 0°C, se trató con ácido 2 -( 4 -amino- feni 1 ) -3-ciclopent il-propiénico etil éster (497 mg, 1.90 mmoles) . Tras 5 minutos, una solución de nitrito de sodio (139 mg, 2.01 mmoles) en agua (0.31 ml ) se añadió a la mezcla de reacción. La solución resultante se agitó a 0°C durante 5 minutos. En este momento, la solución se añadió a una solución de n-butilo mercaptano (0.23 ml, 2.20 mmoles) en agua (0.41 ml) calentada a 45°C. La reacción se agitó a 45°C durante 3 horas. En este momento, la reacción se diluyó con agua (50 ml ) y se extrajo con cloroformo (3 x 50 ml) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. El aceite crudo de calor marrón (588 mg) en cloruro de metileno (0.8 ml) se enfrió a 0°C y se trató con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado 80-85%, 1.5 g, 8.78 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 18 horas. En este momento, la reacción se diluyó con agua (75 ml) y se extrajo con cloroformo (2 x 30 ml) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 80/ 20 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 2- [4- (butano- 1- sul fonil) -fenil] -3-ciclopentil-propiónico etil éster (144.3 mg, 20.7%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C2OH3o04S (MA 366.1865 hallado 366.1858.
Una solución de ácido 2- [ 4- (butano-1-sul fonil ) - fenil ] -3-ciclopentil-propiónico etil éster (140 mg, 0.38 mmol en tetrahidrofurano/ agual metanol (0.95 ml, 3; 1: 1) se trató con una solución acuosa ÍN de hidróxido de litio (0.76 ml, 0.76 mmoles) . La reacción se agitó a 25°C durante 3 horas. En este momento, la reacción se acidificó a pH = 1 con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico y se extrajo con cloroformo (3 x 50 ml ) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 90/ 10 cloroformo/ metanol) proporcionó ácido 2- [4- (butano-1 -sulfonil) -fenil] -3-ciclopentil-propiónico (88.3 mg, 68.4%) en forma de aceite transparente: FAB-HRMS m/e calculado para C?8H260 S (M+H)+ 339.1631 hallado 339.1638. Una solución de trifenilfosfina (99 mg, 0.37 mmoles) y N-bromosuccinimida (76 mg, 0.42 mmoles) en cloruro de metileno (1.26 ml) se enfrió a 0°C, se trató con ácido 2- [ 4- (butano- 1-sul fonil ) -feni 1 ] -3-ciclopent il-propiónico (85 mg, 0.25 mmoles) en cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 45 minutos. En este momento, la reacción se trató con 2-aminotiazol (33 mg, 0.32 mmoles) y piridina (0.03 ml, 0.37 mmoles) . La reacción se agitó a 25°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces al vacío para eliminar el cloruro de metileno. En este momento, la reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con cloroformo (3 x 50 ml ) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacio. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 50/ 50 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 2- [4- (butano- 1-sul fanil) -fenil] -3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida (69.3 mg, 65.6%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 163-165°C; EI-HRMS m/ e calculada para C2?H28N203S2 (M+) 420.1541 hallada 420.1535. (B) De forma análoga se obtuvo: (a) A partir de 2-aminotiazol y ácido 3-ciclopentil-2- [4- (proano-1-sulfonil) -fenil] -propiónica: 3-ciclopentil-2- [ 4- (propano- 1-sul fonil ) -fenil ] -N-tiazol-2-il-propionamida en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/ e calculada para C2oH26N2?3S2 (M+) 406.1385 hallado 406.1589.
Ejemplo 89 (A) 3-ciclopentil-2- (4 -f luoro-3-trif luorometil fenil) -N- tiazol -2 -il-propionamida Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (35.32 ml de una solución stock 0.31 M, 10.95 mmoles) enfriada a -78°C se trató con ácido ( 4- fluoro-3-tri fluorometil fenil ) -acético (1.11 g, 5.0 mmoles) en tetrahidrofurano/ 1 , 3-dimetil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro ( 1H) -pirimidinona (12.42 ml, 3: 1) . La solución resultante se agitó a -78°C durante 1 hora. Yadametilciclopentano (1,16 g, 5,52 mmoles) se añadió entonces en 1 , 3-dimet il-3 , 4 , 5, 6-tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona (1.2 ml ) . La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 4 horas. La reacción se calentó entonces a 25°C y se agitó a 25°C durante 24 horas. Esta solución se paró entonces por la lenta adición de la mezcla de reacción a una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico (50 ml) . El producto se extrajo en acetato de etilo (1 x 300 rl) y éter dietílico (1 x 50 ml ) . Las capas orgánicas se secaran sobre sulfato de sodio, se filtraronr y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamafla de poro de 230-400, 50/ 50 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- (4-fluoro-3-tri fluorometil- fenil ) -propiónico (1.28 g, 84.3%) en forma de sólida de color blanco: p.f. 65-68°C; EI-HRMS m/ e calculado para C?5H?6F402 (M+) 305.1165, hallado 305.1174. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-fluoro-3- tri fluoromet il-fenil ) -propiónico (304 mg, 1.0 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se enfrió a 0°C y entonces se trató con una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0.6 ml, 1.2 mmoles) y unas pocas gotas de N,N-dimet ilformamida . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos y a 25°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-amina-tiazoil (175 mg, 1.75 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0.4 ml, 2.41 mmoles) . Esta solución se agitó a 25°C durante 48 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacio. La cromatografía líquida de alta presión (Chromegasphere SI-60, 10 AM, 60A, 25cm x 23cm ID, 60/ 40 heptanol acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2- ( 4- fluoro- 3- trifluoromet ilfeni 1) -N-t iazol-2- il- propionamida (326 mg, 84.5%) en forma de sólido de color amarillo claro: p.f. 125127°C; EI-HRMS m/ e calculado para C?8H?8F4N2OS (M+) 386.1076, hallado 386.1086. (B) De forma análoga se obtuvo: (a) A partir de etil 2-amino-4- tiazol glioxilato y ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-fluoro-3- trifluorometil- fenil ) -propiónico : ácido {2-(3-ciclopentil-2- (4-fluoro-3-tri fluoromet i 1 fenil ) -propionilamino ] -tiazol-4-il } -oxo-acético etil éster en forma de sólido de color amarillo clara: p.f. 155-158°C; FAB-HRMS m/ e calculado para C22H22F4N204S (M+H) + 487.1314, hallado 487.1319. (b) A partir de 5-met il-2-aminopiridina y ácido 3-ciclopentil-2- [ 4-fluoro-3- tri fluoromet il-fenil)-propiénico: 3-ciclopentil-2-(4-fluoro-3-tri fluorometil- fenil) -N- ( 5-metil-piridin-2-il ) -propionamida en forma de sólido de color blanco; p.f. 132-133°C; EI-HRMS m/ e calculada para C2?H22F4N20 (M+) 392.1668, hallado 392.1669. (c) A partir de 2-aminopiridina y ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-fluoro- 3- trifluorometil-fenil ) propiónico: 3-ciclopentil-2- ( 4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenil ) -N-piridin-2-il-propionamida en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/ e calculado para C20H20F4N2O (M+) 380.1511, hallado 380.1521. Ejemplo 90 3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2- (3-trifluorometilfenil) -propionamida Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (35.32 ml de una solución stock 0.31M, 10.9 mmoles) enfriada a -78°C se trató con ácido ( 3- tri fluoromet il-fenil ) -acético (1.02 g, 5.0 mmoles) en tetrahidrofurano/ 1 , 3-dimet il-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2 ( 1H) pirimidinana (12.4 ml, 3: 1) . La solución resultante se agitó a -78°C durante 3 horas, Yodometilciclopentano (1.16 g, 5.52 mmoles) se añadió entonces en 1 , 3-dimetil-3 , 4 , 5, 6-tetrahidro-2 ( 1H ) -pirimidinona (1.16 ml ) . La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 4 horas. La reacción se calentó entonces a 25°C y se agitó a 25°C durante 48 horas. Esta solución se paró entonces par la lenta adición de la mezcla de reacción a una solución acuosa 2N de acida clorhídrico (50 ml) . El producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 100 ml ) y éter dietílico (1 x 50 ml ) . Las capas orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de litio (2 x 100 ml ) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 150ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/ 50 hexanos/ acetato de etilo con ácido acético) proporcionó ácido 3-ciclopent il-2- ( 3-tri fluorometil fenil ) -propiónico (1.16 g, 80.5%) en forma de sólido de color blanco: p.f 64-65°C; El- HRMS m/ e calculado para C?5H?7F302 (M+Na+) 309.1079, hallado 309.1064. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- ( 3- tri fluorometil- fenil ) propiónico (286 mg, 1.0 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml ) se enfrió a 0°C y entonces se trató con una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0.6 ml, 1.2 mmoles) y unas pocas gotas de N, N-dimet il formamida . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos y a 25°C durante 1.25 horas. La mezcla de reacción se trató entonces con una solución de aminotiazol (175mg, l,75mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0.42 ml, 2.41 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml). Esta solución se agitó a 25°C durante 24 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacío. La cromatografía liquida de alta presión (Chromegasphere SI-60, 10-M, 60A, 25cm x 23cm ID, 60/ 40 heptano/ acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2- ( 3-tri fluoro-meti 1-fenil ) -propionamida (299.2 mg, 81.4%) en forma de sólido de color amarillo claro: p.f. 134-136°C; EI-HRMS m/ e calculado para C?8H?9F3N20S (M+) 368.1170, hallado 368.1165.
Ejemplo 91 (A) 3-ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil) -N-tiazol-2-il propionamida Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (35.3 ml de una solución stock 0.31 M, 10.9 mmoles) enfriada a -78°C se trató con ácido ( 4 - fluoro-3- tri fluorometil fenil ) -acético (1.11 g, 5.0 mmoles) en tetrahidrofurano/ 1,3-dimetil-3,4,5, 6-tetrahidro- (lH)-pirimidinona (12.4 ml, 3: 1) . La solución resultante se agitó a -78°C durante 1 hora. En este momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (1.16 g, 5.52 mmoles) en 1 , 3-dimetil-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona (1.2 ml) . La mezcla de reacción se •agitó a -78°C durante 4 horas. La reacción se calentó entonces a 25°C y se agitó a 25°C durante 48 horas. Esta solución se paró entonces por la lenta adición de la mezcla de reacción a una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico (50 ml) . El producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 100 ml) y éter dietílico (1 x 50 ml) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/ 50 hexanos/ acetato de etilo con ácido acético) proporcionó ácido 3-ciclopent il-2- ( 4- fluoro-3-trifluorometil-feníl ) propiónico (1,28 g, 84,3%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 66-68°C, EI-HRMS va/ e calculado para C?5Hi6F402 (M+) 305.1165, hallado 305.1174. Una solución de ácido 3-ciclopent il-2- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -propiónico (7.77 g, 25.3 mmles) en metanol (50 ml) se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (0.01 ml) . La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (75 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 50 ml ) , agua (1 x 50 ml), y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (4 x 50 ml) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacio para proporcionar ácido 3-ciclopentil-2 - ( 4- fluoro-3- tri fluoromet il- fenil ) -propiónico metil éster (8.48 g, 87.5%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/ e calculado para C?6H?8F402 (M+) 318.1243, hallado 318.1240. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2 - ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -propiónico metil éster (7.0 g, 21.9 mmoles) en N, N-dimetil formamida (50 ml) se trató con metanotiolato de sodio (2.61 g, 33.0 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó entonces a 100-110°C durante 24 horas. En este momento, la reacción se depositó en una mezcla de hielo y una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico (100 ml ) . Esta mezcla se extrajo en acetato de etilo (3 x 75 ml) y éter dietilico (1 x 50 ml) . Las capas orgánicas entonces se lavaron con agua (1 x 75 ml) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (3 x 100 ml) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 85/ 15 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopent i 1-2 - ( 4-me t i lsul fani 1- 3- trifluorometil-fenil ) -propiónico metil éster (2.48g, 35.5%) en forma de aceite de color amarillo pálido: EI-HRMS m/ e calculado para C?7H2?F3023 (M+) 346.1214, hallado 346.1212. Una solución de ácido 3-ciclopent i 1-2- ( 4-met ilsul fani 1- 3- tri fluorometil- fenil) -propiónico metil éster (2.36 g, 6.81 moles) en cloruro de metileno (75 ml ) a 25°C se trató con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado 80-85%, 9.69 g, 40.1 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 horas. En este momento, la reacción se diluyó con cloruro de metileno (75 ml) . La solución se lavó con una solución acuosa saturada de bisulfito de sodio (2 x 50 ml), agua (1 x 50 ml), una solución saturada acuosa de cloruro sódico (3 x 75 ml ) , una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 75 ml), y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (3 x 75 ml) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-metanosulfonil-3-trifluorometil feni 1 ) -propiónico metil éster (2.88 g) en forma de aceite transparente: EI-HRMS m/ e calculado para C?7H2?F304S (M+) 378.1112 hallado 378, 1116. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- ( 4 -metanosulfonil-3-trif luorometil-fenil ) -propiónico metil éster (395 mg, 1.04 mmoles) y 2-aminotiazol (209 mg, 1.38 mmoles) en una solución de metóxido de magnesio en metanol (7.4 % en peso, 2.09 ml, 1.38 mmoles) se calentó a 110°C durante 24 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacio. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/ 50 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopent il-2 - ( 4-metañosul fonil- 3-tri flúorometil- fenil )-N-tiazol-2-il-propionamida (256.7 mg, 55.1%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 95-100°C; EI-HRMS m/ e calculado para C?9H2iF3N203S2 (M+) 446.0946, hallado 446.0944. (B) De forma análoga se obtuvo: (a) A partir de ácido ( 2-amino-tiazol-4-il ) -acético metil éster y ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-metañosul fonil- 3-tri fluorometil- fenil) -propiónico: ácido { 2- [ 3-Ciclopentil-2- ( 4-metanosul fonil-3~trifluorornetil-fenil) -propionilamino] -tiazol-4- ilo} acético metil éster en forma de sólido de color blanco: p.f. 81-86°C; FAB-HRMS m/ e calculado para C22H25F3N205S2 (M+H)+ 518.1157, hallado 518.1161. (b) A partir de ácido 2-amino- t iazol-4- carboxílico metil éster y ácido 3-ciclopent il-2- (4-metanosul fonil- 3-trifluorometil-fenil ) -propiónico: ácido 2- [3-Ciclopenti 1-2- (4-me tanosul fonil-3- trif luorometil- fenil) -propionilamino] -tiazol-4-carboxílico metil éster en forma de sólido de color blanco: p.f. 117-121°C; FAB-HRMS va/ e calculado para C2iH23F3N205S2 (M+H)+ 504.1000, hallado 504.1000. Ejemplo 92 3-ciclopenti 1-2- (4 -metanosulfonil -3-tri fluorometil -fenil ) -N-piridin-2-il -propionamida Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (141.28 ml de una solución stock 0.31 M, 43.8 mmoles) enfriada a -78°C se trató con ácido ( 4-fluoro-3-trifluorometilfenil ) - acético (4.44 g, 20.0 mmoles) en tetrahidrofurano/ 1,3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (49.68 ml, 3: 1) . La solución resultante se agitó a -78°C durante 1 hora. En este momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (4.64 g, 22.09 mmoles) en 1 , 3-dimet il-3 , , 5, 6- tetrahidro-2 ( 1H) -pi r imidinona (4.6 ml) . La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 4 horas. La reacción se calentó entonces a 25°C y se agitó a 25°C durante 48 horas. Esta solución se paró entonces por la lenta adición de la mezcla de reacción a una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico. El producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 400 ml ) y éter dietilico (1 x 200 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de Sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/ 50 hexanos/ acetato de etilo con ácido acético) proporcionó ácido 3-ciclopent il-2- ( 4-fluoro-3-trifluorometil-fenil ) -propiónico (3.37 g, 55.4%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 66-68°C; EI-HRMS m/ e calculado para C?5H?6F402 (M+) 305.1165, hallado 305.1174.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- ( 4- fluoro-3- tri fluoromet il-fenil ) -propiónico (1.52 g, 5.0 mmoles) en N, N-dimet i 1 formamida (10 ml) se trató con metañotiolato de sodio (0.59 g, 7.5 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó entonces a 100-110°c durante 14 horas. En este momento, la reacción se depositó en una mezcla de hielo y una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico (25 ml) . Esta mezcla se extrajo en acetato de etilo (3 x 35 ml ) y éter dietílico (1 x 25 ml) . Las capas orgánicas entonces se lavaron con agua (1 x 50 ml ) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (3 x 75 ml ) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacio. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 80/ 20 hexanos/ acetato de etilo w/ ácido acético) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2 -( 4-metilsul fani 1 -3- trifluoromet i 1-feni 1 ) propiónico (1.36 g, 83.4%) en forma de aceite de color amarillo pálido: EI-HRMS m/ e calculado para C16H19F302S (M+) 332.1058, hallado 332.1057 Una solución de ácido 3-cielopent il-2- ( 4-met i 1 sul fani 1-3 -tri fluorometil- fenil) -propiónico (1.29 g, 3.89 mmoles) en etanol (25 ml) se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (0.01 ml) . La mezcla de reacción resultante se calentó bajo reflujo durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se concentró al vacio. El residuo se disolvió en acetato de etilo (35 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 15 ml), agua (1 x 15 ml ) , y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (3 x 20 ml) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacio para proporcionar ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-metilsul fanil-3-trifluorometilfenil) -propiónico etil éster (1.39 g, 94.8%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/ e calculado para C18H23F302S (M+) 360.1370, hallado 360.1370. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2 - ( 4-metilsulfanil-3-trifluorometil-fenil) -propiónico etil éster (1.32 g, 3.69 mmoles) en cloruro de metileno (50 ml) a 25°C se trató con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado 80-85%, 4.8 g, 19.8 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 4 días. En este momento, la reacción se diluyó con cloruro de metileno (25 ml ) . Esta solución se lavó con una solución acuosa saturada de bisulfito de sodio (1 x 50 ml), agua (1 x 50 ml), una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 50 ml ) , agua (1 x 50 ml), y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (3 x 50ml) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 70/ 30 hexanos/ acetato de etilo con ácido acético) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- (4-metanosul fonil-3-tri fluorometilfenil ) -propiónico etil éster (1.28 g, 89.0%) en forma de aceite transparente: EI-HRMS va/ e calculado para C?8H23F304S (M+) 392.1269 hallado 392.1268. Una solución de ácido 3-ciclopent il-2- ( 4-metanosul foni 1-3- tri fluorometil- fenil ) -propióníco etil éster (707 mg, 1.80 mmol en tetrahidrofurano/ agua (24 ml, 3: 1) se trató con hidróxido de litio (166 mg, 3.97 mmoles) . La reacción se agitó a 25°C durante 24 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacio. El residuo se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con éter dietílico (1 x 15 ml) .
La capa acuosa se acidificó a pH= 1 con una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico, y se extrajo con cloroformo (3 x 25 ml) . Las capas orgánicas se lavaron con agua (1 x 25 ml), una solución saturada acuosa de cloruro sódico (3 x 25 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-trifluorometil- feni 1 ) -propiónico (426.7 mg, 65%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 122-123°C; EI-HRMS m/ e calculado para C16H?9F304S (M+) 364.0956 hallado 364,0956. Una solución de ácido 3-ciclopent il-2- ( 4-metañosul foni 1- 3-tri flúorometil -fenil) -propiónico (73 mg, 0.2 mmoles) y trifenilfosfina (79 mg, 0.3 mmoles) en cloruro de metileno (5.0 ml) se enfrió a 0°C y entonces se trató con N-bromosuccinimida (60.5 mg, 0.34 mmoles). Tras la completa adición de N-bromosuccinimida, la mezcla de reacción se calentó a 25°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-aminopiridina (28.2 mg, 0.3 mmol) y piridina (1 gota) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 48 horas. La mezcla de reacción se diluyó entonces con cloruro de metileno (50 ml ) . La capa orgánica se lavó con agua (1 x 50 ml) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (2 x 25 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía líquida de alta presión (Chromegasphere SI-60, 10 µM, 60 Angstrons, 25cm x 23cm ID, 50/ 50 heptano/ acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2- ( 4-me tanosulfonil-3- tri fluorometil- fenil )-N-piridin-2 -il-propionamida (54.2 mg, 61.5%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 86-89°C; EI-HRMS m/ e calculado para C2iH23F3N203S (M+) 440.1383, hallado 440.1381. Ejemplo 93 3-cielopenti 1-2- (4 -metilsulfanil -3-trifluorometil -fenil) -N-tiazol -2 -il-propionamida Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-fluoro-3- tri f luoromet il-fenil ) -propiónico (preparada en el ejemplo 89, 1.52 g, 5.0 mmoles) en N,N- dimetilformamida (10 ml) se trató con metanot iolato de sodio (593 mg, 7.5 moles) . La mezcla de reacción se calentó entonces a 100-110°C durante 14 horas. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se depositó en una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico (25 ml ) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 25 ml) y éter dietilico (1 x 25 ml ) . Las capas orgánicas entonces se lavaron con agua (1 x 50 ml) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (3 x 75 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 80/ 20 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopent il-2- ( 4-met i lsul fanil-3- tri fluoromet il- fenil ) -propiónico (1.37 g, 82.4%) en forma de aceite de color amarillo pálido: EI-HRMS m/ e calculado para C?6H?9F302S (M+) 332.105S, hallado 332.1057. Una solución de benzotriazol-1-iloxi- tris (dimet ilamino ) fosfonium hexafluorofosfato (188 mg, 0.42 mmoles) y ácido 3-ciclopent i 1-2- ( 4 -metilsulfanil-3-trifluorometil-fenil) -propiónico (94 mg, 0.28 mmol) en N, N-dimet i 1 formamida (5 ml ) se trató con N, N-diisopropiletilamina (150 µl, 0.85 mmoles) y 2-aminotiazol (42.5 mg, 0.42 mmoles). La mezcla se agitó a 25°C durante 48 horas. En este momento, la mezcla de reacción se depositó en agua fría (25 ml) que contenía una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico (50 ml) y se extrajo en acetato de etilo (2 x 75 ml) y éter dietílico (1 x 25 ml) . Las capas orgánicas entonces se lavaron con agua (2 x 75 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (3 x 75 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Merck Gel de sílice 60, tamaño de poro de 230-400, 50/ 50 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2- ( 4-metil-sulfanil-3-tri fluorometilfenil ) -N-tiazol-2-il-propionamida (50.5 mg, 43.1%) en forma de aceite incoloro: FAB-HRMS / e calculado para C?9H2?F3N20S2 (M+H) + 415.1125, hallado 415.1123. Ejemplo 94 2- (3-cloro-4 -metanosulfonil-fenil ) -3-ciclopentil -N-piridin-2 -il-propionamida Una solución de tricloruro de aluminio (34.8 g, 261.4 mmol) en cloroformo (120 ml ) bajo atmósfera de argón se enfrió a 0°C y se trató entonces gota a gota con una solución de clorooxoacetato de etilo (18.7 ml, 167.5 mmoles) en cloroformo (120 ml ) . La mezcla se agitó entonces a 0°C durante 30 minutos. Tras este tiempo, una solución de 2-clorotioanisol (25.0 g, 156.5 mmoles) en cloroformo (120 ml ) se añadió gota a gota a la mezcla anterior a 0°C y ésta se volvió de color rojo) . Ésta se calentó a 25°C y se agitó durante 3.5 horas adicionales. La reacción se paró por adición lenta de agua (500 ml) . La solución se volvió de color amarillo y entonces se transfirió a un recipiente separado y se extrajo con cloroformo (3 x 50 ml ) . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 80/ 20 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido ( 3-cloro-4-metilsulfanil- fenil) -oxo acético etil éster (31.37 g, 77%) en forma de aceite de color amarillo. Una solución de yoduro de ciclopentilmetil trifenilfosfina (725 mg, 1.53 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) se enfrió a 0°C. A esta solución enfriada se añadió sodio bis (trimetilsilil ) amida (1.0 M en THF, 2.14 mmoles) y la reacción se volvió de color rojo. Ésta se agitó a 0°C durante 45 minutos y entonces se añadió lentamente una solución de ácido (3-cloro-4-met ilsul fanil- fenil ) -oxo-acético etil éster (355 mg, 1.37 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml ) . La reacción se calentó a 25°C y se agitó durante 20 horas. La reacción se diluyó con agua (50 ml) y se transfirió a un recipiente separado y se extrajo con éter dietílico (3 x 25 ml ) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (Biotage Flash columna 12 M, 80/ 20 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2- ( 3-cloro-4-met ilsul fanil- fenil ) -3-ciclopentil-acrí lico etil éster (267 mg, 60%, mezcla de isómeros E y Z (2; 1)) en forma de aceite de color amarillo que se tomó sin llevar a cabo su caracterización. Una solución de ácido 2- ( 3-cloro-4-metilsulfanil-fenil) -3-ciclopentil-acrílico etil éster E y Z (100 mg, 0.31 mmoles) disuelta en cloruro de metileno (5 ml) se enfrió a 0°C, se trató con ácido 3-cloroperoxibenzóico (80%, 157 mg, 0.729 mmoles) y se agitó durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (25 ml), se transfirió a un recipiente separado y se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio (2 x 10 ml) y salmuera (2 x 10 ml) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (Biotage Flash columna 12 M, 80/ 20 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 2- ( 3-cloro-4-metanosulfonil-fenil ) -3-ciclopentil acrílico etil éster (95 mg, 86%, mezcla de isómeros E y Z (2: 1)) en forma de aceite incoloro que se tomó sin llevar a cabo su caracteri zación. La mezcla de isómeros E y Z de ácido 2-(3-eloro-4-metanosuifonil-fenil) -3-ciclopentilacrílico etil éster (1.04 g, 2.91 mmoles), cloruro de niquel hexahidrato (69 mg, 0.29 mmoles) y metanol (25 ml ) se situó en un recipiente bajo atmósfera de argón. A esta solución de color verde se añadió entonces borohidruro de sodio (221 mg, 5.83 mmoles) lentamente en pequeñas porciones utilizando un baño de hielo en el caso de ser necesario conservar la temperatura a 20°C. Tras la adición de borohidruro de sodio, la solución se volvió de color negro y se formó un precipitado puro. Éste se agitó entonces a 25°C durante 1.5 horas. Tras este tiempo, la reacción se filtró a través de un filtro de celite y se lavó con metanol. Se combinaron el filtrado y los lavados y se concentró al vacio a reduce el volumen. La solución residual se diluyó entonces con agua (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 75/ 25 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó una mezcla de ácido 2- (3-cloro-4-metanosul fonil- fenil) -3-ciclopentil propiónico metil éster y ácido 2- ( 3-cloro-4-metanosul fonil- fenil ) -3-ciclopent il propiónico etil éster (transesterificación producida bajo condiciones de reacción) (937 mg) en forma de aceite incoloro transparente. (Se tomó sin llevar a cabo su caracterización porque era una mezcla de esteres ) . La mezcla de ácido 2- ( 3-cloro-4-metanosul fonil- fenil ) -3-ciclopent il-propiónico metil éster y ácido 2- (3-cloro-4-metanosulfonil-fenil) -3-ciclopentil propiónico etil éster, obtenida anteriormente, (937 mg) se disolvió en etanol (30 ml,) y se disolvió. A esta solución se añadió entonces una solución de hidróxido potásico (733 mg, 13.1 mmoles) en agua (7 ml) . La solución de color amarillo se agitó entonces durante 3 horas a 25°C. Ésta se concentró al vacío para eliminar el etanol y entonces se añadió ácido clorhídrico hasta que se consiguió un pH 2. Ésta se extrajo entonces con cloruro de metileno (3 X 15 ml ) . Las capas orgánicas entonces se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y sepconcentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de silice de Merck 60, tamaño de poro de 230- 400, 75/ 25 hexanos/ acetato de etilo más ácido acético 1%) proporcionó ácido 2- ( 3-cloro-4-metanosul fonil-fenil ) -3-ciclopentil propiónico (787mg, 82% en dos pasos) en forma de sólido de color blanco: mp : 123.9-126.2°C ; FAB-HRMS m/ e calculado para C?5H?904SCl (M+H)+ 331.0771, hallado 331.0776. Trifenilfosfina (238 mg, 0.91 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (10 ml) y se enfrió a 0°C. A esta solución se añadió N-bromosuccinimida (183 mg, 1.03 mmoles) y se agitó a 0°C hasta que se disolvió completamente y adquirió color púrpura claro. Entonces el ácido 2- ( 3-cloro-4-metanosul foni 1- fenil ) -3-ciclopentil-propiónico (200 mg, 0.61 mmoles) se añadió y se agitó a 0°C durante 20 minutos y entonces se calentó a 25°C y se agitó durante 30 minutos. Tras este tiempo, 2-aminopiridina (85 mg, 0.91 mmoles) y piridina (0.088 ml, 1.09 mmoles) se añadieron y se agitó a 25°C durante 16 horas. La reacción se diluyó entonces con agua (10 ml ) y entonces se extrajo con cloruro de metileno (3 x 15 ml ) . Las capas orgánicas se combinaron entonces y se secó sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 60/ 40 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 2- ( 3-cloro-4-metanosul fonil- fenil )-3-ciclopentil-N-piridin-2- i 1- propionamida (210 mg, 85%) en forma de aceite incoloro: EI-HRMS m/e calculado para C20H23N 03SC1 (M+) 406.1118, hallado 406.1120. Ejemplo 95 N- (5-bromo-piridin-2-il) -2- (3-cloro-4-metanosulfonil- fenil ) -3-ciclopentil -propionamida Una solución de trifenilfosfina (238 mg, 0.91 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se enfrió a 0°C y entonces se trató con N-bromosuccinimida (183 mg, 1.03 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C hasta que se disolvió completamente y adquirió color púrpura claro. La mezcla de reacción se trató entonces con ácido 2- ( 3-cloro-4-me tanosul fonil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico (preparada en el ejemplo 94, 200 mg, 0.61 mmoles) y se agitó a 0°C durante 20 minutos y entonces se calentó a 25°C temperatura a la cual se agitó durante 30 minutos. Tras este tiempo, la mezcla de reacción se trató con 2-amino-5-bromopiridina (157 mg, 0.91 mmol) y piridina (0.088 ml, 1.09 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 horas. La reacción se diluyó entonces con agua (10 ml) y entonces se extrajo con cloruro de metileno (3 x 15 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 70/ 30 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 2- ( 3-cloro-4 -metanosul fonil- fenil ) -3-ciclopent il-N- (5-bromo-piridin-2-il ) propionamida (245 mg, 83%) en forma de espuma de color blanco: EI-HRMS m/e calculado para C2oH22BrClN203S (M+) 484.0223, hallado 484.0222. Ejemplo 96 N- (5-cloro-piridin-2-il) -2- (3-cloro-4 -metanosulfonil fenil ) -3 -cloropentil -propionamida Una solución de trifenilfosfina (238 mg, 0.91 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml ) se enfrió a 0°C y entonces se trató con N-bromosuccinimida (183 mg, 1.03 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C hasta que se disolvió completamente y adquirió color púrpura claro. La mezcla de reacción se trató entonces con ácido 2- ( 3-cloro-4-me tanosulfonil- fenil ) -3-ciclopentil-propiónico (preparada en el ejemplo 94, 200 mg, 0.61 mmoles) y se agitó a 0°C durante 20 minutos y entonces se calentó a 25°C, temperatura a la cual se agitó durante 30 minutos. Tras este tiempo, la mezcla de reacción se trató con 2-amino-5-cloropiridina (117 mg, 0.91 mmoles) y piridina (0.088 ml, 1.09 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 horas. La reacción se diluyó entonces con agua (10 ml) y entonces se extrajo con cloruro de metileno (3 x 15 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografí Flash (Gel de silice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 80/ 20 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 2- ( 3-cloro-4-metañosul fonil- fenil) -3-ciclopentil-N- (5-cloro-piridin-2 -il ) propionamida (110 mg, 41%) en forma de espuma de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C2oH22Cl2N203S (M+) 440.0728, hallado 440.0728. Ejemplo 97 2- (3-cloro-4-metanosulf onil-f enil ) -3— ciclopentil-N- (5- trif luorometil -piridin-2 -il ) -propionamida Una solución de trifenilfosfina (238 mg, 0.91 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se enfrió a 0°C y entonces se trató con N-bromosuccinimida (183 mg, 1.03 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C hasta que se disolvió completamente y adquirió color púrpura claro. La mezcla de reacción se trató entonces con ácido 2- ( 3-cloro-4-me tanosul fonil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico (preparada en el ejemplo 94, 200 mg, 0.61 mmoles) y se agitó a 0°C durante 20 minutos y entonces se calentó a 25°C, temperatura a la cual se agitó durante 30 minutos. Tras este tiempo, la mezcla de reacción se trató con 2-amino- 5-tri fl uorome ti 1-piridina (147 mg, 0.91 mmoles) y piridina (0.088 ml, 1.09 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 horas. La reacción se diluyó entonces con agua (10 ml) y entonces se extrajo con cloruro de metileno (3 x 15 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400 ( 60/ 40 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 2- (3-cloro- -metanosulfonil- fenil) -3-ciclopentil-N- (5-tri-fluoromet il-piridin-2-il ) -propionamida (122 mg, 43%) en forma de espuma de color blanco: EI-HRMS m/e calculado para C2oH22ClF3N203S (M+) 474.0992, hallado 474.0990. Ejemplo 98 Ácido (2- [2- (3-cloro-4-metanosulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propionilamino] - tiazol-4 -il ) -oxo-acético etil éster Una solución de trifenilfosfina (238 mg, 0.91 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se enfrió a 0°C y entonces se trató con N-bromosuccinimida (183 mg, 1.03 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C hasta que se disolvió completamente y adquirió color púrpura claro. La mezcla de reacción se trató entonces con ácido 2- ( 3-cloro-4-me tanosulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico (preparada en el ejemplo 94, 200 mg, 0.61 mmoles) y se agitó a 0°C durante 20 minutos y entonces se calentó a 25°C, temperatura a la cual se agitó durante 30 minutos. Tras este tiempo, la mezcla de reacción se trató con ácido 2- ( amino- tiazol-4-il ) -oxo-acético etil éster (182 mg, 0.91 mmoles) y piridina (0.088 ml, 1.09 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 horas. La reacción se diluyó entonces con -r"" •-agua (10 ml) y entonces se extrajo con cloruro de metileno (3 x 15 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacio. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 75/ 25 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido {2- [2- (3-cloro-4-me tanosul fonil- fenil) -3-ciclopentil-propionilamino] -tiazol-4-ilo } -oxo acético etil éster (208 mg, 67%) en forma de aceite incoloro transparente; EI-HRMS m/e calculado para C22H25CIN2O6S2 (M+) 513.0921, hallado 513.0919. Ejemplo 99 2 (R) - (3-cloro-4 -metanosulfoni 1 -fenil ) -3 -ciclopenti 1 -N-tiazol -2 -il-propionamida Una mezcla de ácido 2- ( 3-cloro-4-metañosul fonil-fenil)-3-ciclopentil-propiónico (preparada en el ejemplo 94, 6.07 g, 18.35 mmoles), (R) - (+ ) -4-bencil-2-oxazolidinona (2.83 g, 15.96 mmol), y trietilamina (6.68 ml, 47.71 mmoles) en tolueno (50 ml ) se calentó a 80°C bajo atmósfera de argón hasta que se obtuvo una solución homogénea. La mezcla de reacción se trató entonces con cloruro de trimetilacetilo (3.55 ml, 28.81 mmoles) en tolueno (10 ml), y la reacción adquirió un color amarillo y formó un precipitado. La mezcla de reacción se calentó entonces a 80°C durante 36 horas. La reacción se enfrió a 25°C y entonces el tolueno se eliminó al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo (150 ml) . La capa orgánica se lavo con una solución acuosa de ácido clorhídrico (1 x 100 ml), una solución acuosa al 10% de carbonato sódico (1 x 100 ml), y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml) . La capa orgánica se secó entonces sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 90/ 5/ 5 cloruro de metileno/ hexanos/ acetato de etilo) proporcionó (1) 4 (R) -benci 1- 3- [ 2 ( S ) - ( 3-cloro- 4- metanosulfonil- fenil) -3-ciclopentil-propionil] -oxazolidin-2-ona (2.08 g, 23%) en forma de espuma de color blanco: [a]23589 = +10.4° (c=0.144, cloroformo); FAB-HRMS m/ e calculado para C25H28CINO5S (M+H)+ 490.1455, hallado 490.1457 y (2) 4 (R) -bencil-3- [2 (R) - ( 3-cloro-4-me tanosul fonil- fenil ) - 3-ciclopentil-propionil ] -oxazolidin-2-ona (2.20 g, 25%) en forma de espuma de color blanco: -93.9° (c=0.165, cloroformo); FAB-HRMS m/e calculado para C25H28CINO5S (M+H)+ 490.1455, hallado 490.1443. Una solución de hidróxido de litio (215 mg, 9.0 mmoles) en agua (2.8 ml ) se trató con una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno (2.0 ml, 18 mmoles) . Esta solución recién preparada de hidroperóxido de litio se enfrió a 0°C y entonces se añadió lentamente a una solución enfriada (0°C) de 4- (R) -bencil-3- [2 (R) - ( 3 -cloro- 4 -me taño- sul fonil -fenil) -3-ciclopentil-propionil] -oxazolidin-2-ona (2.20 g, 4.5 mmoles) en tetrahidrofurano (18 ml) y agua (5.8 ml) . Tras 1.5 horas a 0°C, la reacción se paró con una solución acuosa 1.5 N de sulfito de sodio (25 ml) y se diluyó con agua (150 ml) . La capa acuosa se extrajo con éter dietilico (3 x 50 ml) . La capa acuosa se acidificó entonces con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico a pH = 2 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 75/ 25 hexanos/ acetato de etilo con ácido acético al 1% ) proporcionó ácido 2(R)- ( 3-cloro-4-metanosul fonil fenil ) - 3-ciclopentil-propiónico (1.26 g, 85%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 106.1-108.8°C; [a] 3589 = -43.0° (c=0.172, cloroformo); EI-HRMS m/ e calculado para C?5H?9C104S (M+) 330.0692, hallado 330.0690. Una solución de trifenilfosfina (248 mg, 0.94 mmoles) en cloruro de metileno (9 ml ) se enfrió a 0°C y entonces se trató con N-bromosuccinimida (190 mg, 1.07 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C hasta que se disolvió completamente, y adquirió color púrpura claro. La mezcla de reacción se trató entonces con ácido 2 (R) - ( 3-cloro-4-metanosul fonil- fenil )-3-ciclopentil-propiónico (208 mg, 0.63 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 minutos y entonces se calentó a 25°C, temperatura a la cual se agitó durante 30 minutos. Tras este tiempo, la mezcla de reacción se trató con 2-aminotiazol (95 mg, 0.94 mmoles) y piridina (0.092 ml, 1.13 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 horas. La reacción se diluyó entonces con agua (10 ml ) y entonces se extrajo con cloruro de metileno (3 x 15 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Biotaqe (FLASH 40S, sílice, 65/ 35 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 2 (R) -( 3-cloro-4-metanosul fonil-fenil) -3- ciclopentil-N-tiazol-2- i 1 -prop ionamida (210 mg, 81%) en forma de espuma de color blanco: -54.3° (c=0.081, cloroformo); EI-HRMS m/e calculado para C?8H2iClN203S2 ( +) 412.0682, hallado 412.0679. Ejemplo 100 2 (R) - (3-cloro- -metanosulfonil-fenil) -3-ciclopentil -N-piridin-2 -il-propionamida Una solución de trifenilfosfina (238 mg, 0.91 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se enfrió a 0°C y entonces se trató con N-bromosuccinimida (183 mg, 1.03 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C hasta que se disolvió completamente y adquirió color púrpura claro. La mezcla de reacción se trató entonces con ácido 2 (R) -( 3-cloro- -metanosulfoni 1- fenil ) -3-ciclopentil-propiónico (preparada en el ejemplo 99, 200 mg, 0.61 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 minutos y entonces se calentó a 25°C, temperatura a la cual se agitó durante 30 minutos. Tras este tiempo, la mezcla de reacción se trató con 2-aminopiridina (85 mg, 0.91 mmoles) y piridina (0.088 ml, 1.09 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 horas. La reacción se diluyó entonces con agua (10 ml) y después se extrajo con cloruro de metileno (3 x 15 ml ) . Las capas orgánicas cotnbinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacio. La cromatografía biotage (Flash 40S, sílice, 60/ 40 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 2 (R) - ( 3-cloro-4-metanosul fonil- fenil )-3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida (202 mg, 81.5%) en forma de espuma de color blanco : -1.80 (c= 0.098, cloroformo); EI-HRMS m/e calculado para C20H23CIN2O3S (M+) 406.1118, hallado 406.1119. Ejemplo 101 N- (5-bromo-piridin-2-il) -2 (R) - (3-cloro-4 -metanosul - fonil-fenil) -3 -cielopentil -propionamida Una solución de trifenilfosfina (238 mg, 0.91 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml ) se enfrió a 0°C y entonces se trató con N-bromosuccinimida (183 mg, 1.03 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C hasta que se disolvió completamente y adquirió color púrpura claro. La mezcla de reacción se trató entonces con ácido 2 ( R) - ( 3-cloro-4-me tanosul fonil- fenil )-3-ciclopentil-propiónico (preparada en el ejemplo 99, 200 mg, 0.61 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 000 durante 20 minutas y entonces se calentó a 25°C, temperatura a la cual se agitó durante 30 minutos. Tras este tiempo, la mezcla de reacción se trató con 2-aminopiridina (85 mg, 0.91 mmoles) y piridina (0.088 ml, 1.09 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 horas. La reacción se diluyó entonces con agua (10 ml) y después se extrajo con cloruro de metileno (3 x 15 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacio. La cromatografía biotage (Flash 40S, sílice, 60/ 40 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó N- ( 5-bromopiridin-2-il ) -2 (R) - (3-cloro- 4 -metanosulfonil-fenil) -3-cicl opentil-propionamida (222 mg, 76%) en forma de espuma de color blanco: -48.60 (c=0.105, cloroformo); EI-HRMS m/e calculado para C2oH22BrClN2?3S (M+) 484.0223, hallado 484.0223. Ejemplo 102 N- (5-ciano-piridin-2-il) -3 -ciclopentil -2 - (3,4-diclorofenil ) -propianamida Una solución de bromuro de niquel (II) (253 mg, 1.16 mmoles), trifenilfosfina (1.15g, 4.39 mmoles), y zinc en polvo (113 mg, 1.73 mmoles) en acetonitrilo (11 ml) se agitó bajo atmósfera de argón a 60°C durante 1 hora. La reacción se volvió de color marrón oscuro. Tras este tiempo, la mezcla de reacción se trató con cianuro de sodio (578 mg, 11.8 mmoles) y 2-amino-5-bromopiridina (2.00 g, 11.6 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 16 horas.
La mezcla de reacción entonces se enfrió a 25°C, se diluyó con acetato de etilo (50 ml), y entonces se filtró a través de un filtro de celite. El filtrado se concentró al vacio. La cromatografía flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, acetato de etilo al 100%) proporcionó 6-amino-nicotinoni tri lo (577 mg, 42%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 156.8- 158.5 °C; EI-HRMS m/e calculado para C6H5N3 (M+) 119.0483, hallado 119.0480.
Una solución de trifenilfosfina (1.23 g, 4.70 mmoles) en cloruro de metileno (26 ml) se enfrió a 0°C y entonces se trató con N-bromosuccinimida (948 mg, 5.33 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C hasta que se disolvió completamente y adquirió color púrpura claro. La mezcla de reacción se trató entonces con ácido 3-ciclopent il-2- ( 3 , 4-dicloro-fenil ) -propiónico (preparada en el ejemplo 38, 900 mg, 3.13 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 minutos y entonces se calentó a 25°C, temperatura a la cual se agitó durante 30 minutos. Tras este tiempo, la mezcla de reacción se trató con 6-aminonicot inoni trilo (560 mg, 4.70 mmoles) y piridina (0.46 ml, 5.64 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 horas. La reacción se diluyó entonces con agua (25 ml) y entonces se extrajo con cloruro de metileno (3 x 25 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaran sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 85/ 15 bexanos/ acetato de etilo) proporcionó N- (5-ciano-piridin-2-il) -3-ciclopentil-2- (3, 4- dicloro- feni 1 ) -propionamida (882 mg, 73%) en forma de espuma de color rosa; EI-HRMS m/e calculado para C2oH?9Cl2N30 (M+) 387.0905, hallado 387.0905. Ejemplo 103 3-cielopenti1-2 (R) - (3 , 4 -dicloro-fenil ) -N-(5-tri- fluorometilpiridin-2-il ) -propionamida Una solución de ácido 3-ciclopentil-2 (R) - ( 3 , 4-dicloro-fenil ) -propiónico (preparada en el ejemplo 54.200 mg, 0.69 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) y una gota de N, N-dimetil formamida se enfrió a 0°C y entonces se trató con una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0.42 ml, 0.84 mmoles) . La evolución a gas se inició inmediatamente. La mezcla de reacción se calentó a lentamente a 25°C, temperatura a la cual se agitó durante 30 minutos. Tras este tiempo, la mezcla de reacción se trató con una solución de N,N-diisopropiletilamina (0.24 ml, 1.39 mmoles) y 5- tr i f luoromet i 1-2 -aminopiridina (150 mg, 0.905 mmoles) en tetrahidrofurano (4 ml) en una porción. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 16 horas a 25°C. Tras este tiempo, la reacción se diluyó con agua (15 ml) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 15 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 90/ 10 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó la 3-ciclopentil-2 (R) - (3, 4-dicloro-fenil) -N- ( 5-tri fluoro-metil-piridin-2-il ) -propionamida (77 mg, 26%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 113.8-117.5°C ; EI-HRMS m/e calculado para C2oH?9Cl2F2N2? (M+) 430.0826, hallado 430.0835.
Ejemplo 104 Ácido 6- [3-ciclopentil-2 (R) - (3, 4 -dicloro-fenil ) -propionilamino] -nicotínico Una solución de ácido 6- [ 3-ciclopent i 1-2 (R) - (3, 4-diclorofenil) -propionilamino] -nicotínico metil éster (preparada en el ejemplo 45, 188 mg, 0.45 mmoles) en tetrahidrofurano (3 ml) se trató con una solución acuosa 3N de ácido clorhídrico (3 ml) . La mezcla de reacción resultante se calentó bajo reflujo a 60°C durante 4 horas. Tras este tiempo, la reacción se enfrió a 25°C, se diluyó con agua (5 ml), y entonces se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de Silice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 90/ 10 hexanos/ acetato de etilo con ácido acético 1% proporcionó ácido 6-[3-ciclopentil-2(R)-(3,4- diclorofenil ) propionilamino ] -nicotínico (8 mg, 4%) en forma de sólido de color blanco: [a] 23589= -41.4° (c=0.099, cloroformo); FAB-HRMS m/e calculado para C20H2oCl2N2?3 (M+H)+ 407.0930, hallado 407.0928. Ejemplo 105 6- [3-ciel openti 1-2- (3,4 -dicloro-fenil ) -propionilamino] -N-metil-nicotinamida Una solución de ácido 6- [ 3-ciclopentil-2- ( 3 , 4-dicloro- fenil) -propionilamino] -nicotínico (preparada en el ejemplo 46, 125 mg, 0.31 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (0.10 ml, 0.61 mmoles), y benzotriazol-1- iloxi- tris (dimetilamino) fosfonio hexafluorofosfato (142 mg, 0.32 moles) en N,N-dimetilformamida (15 ml) a 25°C se trató gota a gota con una solución 2. OM de metilamina en tetrahidrofurano (0.16 ml, 0.32 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó entonces con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/ 50 hexanos/ acesato de etilo) proporcionó 6- [3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro- fenil) -propionilamino] -N-met il-nicot inamida (85 mg, 64%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 229.1 -231.7°C ; FAB-HRMS m/ e calculado para C2iH23Cl2N302 (M+H)+ 420.1245, hallado 420.1247. Ejemplo 106 3 -cielopenti1-2- (3,4-dicloro-fenil)-N-pirazin-2-il-propionamida Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- ( 3 , 4- diclorofenil ) -propiónico (preparada en el ejemplo 38, 100 mg, 0.35 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml ) y una gota de N, N-dimet il formamida se enfrió a 0°C y entonces se trató con una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0.20 ml, 0.39 mmoles) . La evolución a gas se inició inmediatamente. La mezcla de reacción se aqitó durante 30 minutos a 0°C. Tras este tiempo, la mezcla de reacción se trató con una solución de N,N-diisopropilenilamina (0.15 ml, 0.84 mmoles) y aminopirazina (69 mg, 0.73 mmoles) en tetrahidrofurano (4 ml ) en una porción. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 16 h a 25°C. La mezcla de reacción se diluyó entonces con agua (10 ml) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 15 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 90/ 10 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2- (3, 4 -di clorofenil) -N-pirazin-2-il-propionamida (38 mg, 30%) en forma de sólido de color amarillo:- p.f. 46.5-51.3°C; EI-HRMS m/e calculado para C?8H?9Cl2N30 (M+) 363.0905, hallado 363.0907. Ejemplo 107 N- (5 -bromo-piridin-2-il) -3-cielopenti 1-2 (R) - (3 , 4- dicloro-fenil ) -propionamida Una solución de trifenilfosfina (411 mg, 1.57 mmoles) en cloruro de metileno (15 ml) se enfrió a 0°C y entonces se trató con N-bromosuccinimida (316 mg, 1.78 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C hasta que se disolvió completamente y adquirió color púrpura claro. La mezcla de reacción se trató entonces con ácido 3-ciclopent i 1-2 ( R) - ( 3, 4-dicloro-fenil ) -propiónico (preparada en el ejemplo 54, 300 mg, 1.05 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 minutos y entonces se calentó a 25°C, temperatura a la cual se disolvió durante 30 minutos. Tras este tiempo, la mezcla de reacción se trató con 2-amino-5-bromopiridina (271 mg, 1.57 mmoles) y piridina (0.15 ml, 1.88 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 16 horas. La reacción se diluyó entonces con agua (10 ml) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 15 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 90/ 10 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó N-(5-bromo-piridin-2-il)-3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil ) propionamida (448 mg, 97%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 107.3-109.9°C ; 66.7° (c=0.084, cloroformo); EI-HRMS m/e calculado para C?9H19BrCl2N20 (M+) 440.0058, hallado 440.0056. Ejemplo 108 3-cielopenti 1-2 (R) - (3 , 4 -dicloro-fenil ) -N- (5-hidroximetil-piridin-2-il ) -propionamida Una solución de ácido 6- [ 3-ciclopentil- 2 (R) - (3, -dicloro-fenil) -propionilamino ] -nicotínico metil éster (preparada en el ejemplo 45, 398 mg, 0.95 mmoles) en éter dietílico (30 ml) se enfrió a 0°C y entonces se trató con hidruro de litio aluminio (54 mg, 1.4 mmoles) en una porción. La evolución a gas se inició inmediatamente. La mezcla de reacción se calentó lentamente a 25°C y se agitó a 25°C durante 16 horas. Tras este tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mlfl y entonces se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 90/ 10 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2- ( 3 , 4-diclorofenil) -N- (5-hidroximetil-piridin-2-il) -propionamida (131 mg, 35%) en forma de espuma de color blanco: FAB-HRMS va/ e calculado para C20H22CI2N2O2 (M+H) + 392.1058, hallado 392, 1062. Ejemplo 109 3-cicloheptil-2 - ( -metanosulf onil -fenil ) -N-tiazol-2- il -propi onamida Una mezcla de magnesio metal (4.31 g, 200 mmoles) y tetrahidrofurano seco (10 ml) bajo atmósfera de argón se trató con una solución de 1,2-dibromoetano (0.94 g, 5 mmoles) en tetrahidrofurano seco (5 ml) . La mezcla de reacción resultante se agitó durante 10 minutos para activar el magnesio metal. La mezcla de reacción se trató entonces gota a gota con una una quinta parte de una solución de bromuro de cicloheptilo (17.7 g, 100 mmoles) en tetrahidroturano seco (30 ml), durante un período de 5 minutos. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 5-10 minutos para iniciar la reacción exotérmica. La porción remanente de la solución de bromuro de cicloheptilo se añadió entonces gota a gota mientras se controlaba que la temperatura se encontraba por debajo de 50°C. Tras la adición completa, la solución se agitó durante 1 hora y entonces se diluyó con tetrahidrofurano seco (80 ml ) . En un recipiente de reacción separado, una mezcla de cloruro de litio (8.48 g, 200 mmol, secado previamente a 130°C al vacío durante 3 h) y cianuro de cobre (1) (8.96 g, 100 mmoles) en tetrahidrofurano seco (110 ml), se agitó a 25°C bajo atmósfera de argón durante 10 minutos para obtener una solución transparente. La mezcla de reacción se enfrió a -70°C y entonces se trató lentamente con el bromuro de cicloheptilmagnesio recién preparado. Tras la adición, la mezcla de reacción se calentó a -10°C, temperatura a la cual se agitó durante 5 minutóos. La mezcla de reacción resultante se enfrió de nuevo a -70°C y entonces se trató con propiolato de metilo (7.57 g, 90 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a -70°C a -60°C y entonces se trató lentamente con una solución de yodo (34.3 g, 135 mmoles) en tetrahidrofurano seco (30 ml ) , conservando la temperatura entre -70°C y -60°C. Tras la adición de la solución de yodo, se retiró el baño frío, y la mezcla de reacción se calentó a 25°C, agitándose durante 2 horas. La mezcla de reacción entonces se depositó en una solución que consistía de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (400 ml) e hidróxido amónico (lOOml), y el compuesto orgánico se extrajo en acetato de etilo (3 x 200 ml ) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio (1 x 400 ml ) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 400 ml ) . La capa orgánica se secó entonces sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró al vacio. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 20/ 1 a 10/ 1 hexanos/ éter dietílico) proporcionó ácido (E)-3-ciclohept il-2 yodo-acrí lico metil éster (17.66 g, 64%) en forma de aceite incoloro: EI-HRMS m/ e calculado para CuHnl02 (M+) 308.0273, hallado 308.0273. Una mezcla de zinc en polvo (2.6 g, 40 mmoles, Aldrich, tamaño -325) y tetrahidrofurano seco (3 ml ) bajo atmósfera de argón se trató con 1 , 2-dibromoetano (0.38 g. 2 inmoles) . La suspensión de zinc se calentó entonces con un tubo caliente hasta ebullición, se dejó enfriar y se calentó de nuevo. Este proceso se repitió tres veces para asegurar la activación del zinc en polvo. La suspensión activada de zinc en polvo se trató entonces con cloruro de trimet ilsililo (220 mg, 2 mmoles), y la suspensión se agitó durante 15 minutos a 25°C. La mezcla de reacción se trató entonces gota a gota con una solución de ácido (E ) -3-cicloheptil-2-yodo-aci lico metil éster (6.16 g, 20 mmoles) en tetrahidroturano seco (5 ml) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó entonces a 40-45°C durante 1 hora y entonces se agitó durante toda la noche a 25°C. La mezcla de reacción se diluyó entonces con tetrahidrofurano seco (10 ml ) , y la agitación se paró para permitir que el exceso de zinc en polvo se depositara en el fondo (« 2 h) . En un recipiente de reacción separado, se agitó bis ( dibencil idenacetona ) paladio (0) (270 mg, 0.5 mmoles) y trifenilfosfina (520 mg, 2 mmoles) en tetrahidrofurano seco (25 ml) a 25°C bajo atmósfera de argón durante 10 minutos y entonces se trataron con 4-bromofenil metil sulfona (4.23 g, 18 mmol) y el compuesto de zinc en tetrahidrofurano recién preparado. La solución resultante de color rojo brillante se calentó a 50°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se depositó en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (150 ml), y el compuesto orgánico se extrajo en acetato de etilo (3 x 150 ml ) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 300 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y se concentraron al vacio. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 4/ 1 a 1/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido (E)-3-cicloheptil-2- ( 4-metanosulfonil-fenil ) -acrí lico metil éster (6.01 g, 99%) en forma de aceite viscoso de color amarillo: EI-HRMS va/ e calculado para C?8H 4?4S (M+) 336.1395, hallado 336.1395. Una solución de cloruro de níquel (II) hexahidrato (7.8 mg, 0.033 mmoles) y ácido (E)-3-cicloheptil-2- ( 4-metanosul fonil- fenil ) -acrílico metil éster (111 mg, 0.33 mmoles) en metanol (3 ml ) se enfrió a 0°C y entonces se trató con borohidruro de sodio (25 mg, 0.66 mmoles) en dos porciones. Tras la adición, la mezcla de reacción de color negro se agitó durante 15 minutos a 0°C y entonces se calentó a 25°C, temperatura a la cual se agitó durante 15 horas. El sólido de color negro se filtró utilizando papel de filtro y se lavó con metanol. Los solventes combinados se concentraron al vacío y el residuo se diluyó con agua (25 ml ) y acetato de etilo (25 ml) . Las dos capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 15 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y se concentraron al vacio para proporcionar ácido 3-cicloheptil-2- ( 4-metanosul fonilfenil ) -propiónico metil éster racémico (101 mg, 91%) en forma de aceite incoloro: EI-HRMS m/e calculado para C?8H2604S (M+) 338.1552, hallado 338.1555. Una solución de ácido 3-ciclohept il-2- ( 4-metanosulfonil-fenil ) propiénico metil éster (95 mg, 0.28 mmoles) en etanol (2 ml) se trató con una solución acuosa ÍN de hidróxido sódico (1.5 ml) . La solución se calentó a 45-50°C durante 15 horas, momento en el cual, el análisis por cromatografía en capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia de material de partida. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el etanol. El residuo se diluyó con agua (10 ml ) y se extrajo con éter dietílico (1 x 20 ml ) para eliminar cualquier impureza. La capa acuosa se acidificó entonces con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico, y el ácido resultante se extrajo en acetato de etilo (2 x 15 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sódico (1 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 3-cicloheptil-2- ( 4-me tanosul foni 1- f eni 1 ) -propiénico (78 mg, 86%) en forma de sólido de color blanco: EI-HRMS m/e calculado para C?7H2404S (M+H)+ 325.1474, hallado 325.1478. Una solución de trifenilfosfina (116 mg, 0.44 mmoles) en cloruro de metileno (2 ml) se enfrió a 0 C y entonces se trató con N-bromosuccinimida (78 mg, 0.44 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y entonces se trató con una solución de ácido 3-cicloheptil-2- ( 4-metanosulfonil-feníl) propiénico (72 mg, 0.22 moles) en cloruro de metileno (2 ml) . La solución transparente se agitó durante 10 minutos a 0°C y entonces se calentó a 25°C agitándose durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-aminot iazol (66 mg, 0.66 mmoles), y la suspensión resultante se agitó durante 20 h a 25°C. La mezcla de reacción se concentró entonces al vacío para eliminar el cloruro de metileno y el residuo se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico (30 ml ) . Las dos capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 10 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 20 ml) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 30 ml ) , se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía biotage (Flash 40S, sílice, 4/ 1 a 1/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 3-cicloheptil-2- (4-metanosulfonil- fenil) -N-tiazol-2-il-propionamida (68 mg, 76%) en forma de sólido amorfo: EI-HRMS m/ e calculado para C20H26N20332 (M+) 406.1426, hallado 406.1424.
Ejemplo 110 3-ciclohexil-2- (4 -metanosulfonil -fenil ) -N-tiazol-2 il-propionamida Una mezcla de zinc en polvo (16.54 g, 250 mmol, Aldrich, tamaño -325) y tetrahidrofurano seco (6 ml) bajo atmósfera de argón se trató con 1,2-dibromoetano (0.94 g, 5 mmoles) . La suspensión de zinc se calentó entonces con un tubo caliente hasta ebullición, se dejó enfriar y se calentó de nuevo.
Este proceso se repitió tres veces para asegurar la activación del zinc en polvo. La suspensión activada de zinc en polvo se trató entonces con cloruro de trimetilsililo (0.54 g, 5 mmoles), y la suspensión se agitó durante 15 minutos a 25°C. La mezcla de reacción se trató entonces gota a gota con una solución de yoduro de cichiohe-xi lo (21 g, 100 mmoles) en tetrahidrofurano seco (30 ml) durante 15 minutos. Durante la adición, la temperatura aumentó a 60°C. La mezcla de reacción se agitó entonces durante 3 h a 40-45°C. La mezcla de reacción entonces se enfrió a 25°C y se diluyó con tetrahidroturano seco (60 ml ) . La agitación se paró para permitir que el exceso de zinc en polvo se depositara en el fondo (« 3 h) . En un recipiente de reacción separado, una mezcla de cloruro de lisio (8.48 g, 200 mmol, secada previamente a 130°C al vacío durante 3 h) y cianuro de cobre (I) (89.5 g, 100 moles) en tetrahidro-furano seco (110 ml) se agitó durante 10 minutos a 25°C para obtener una solución transparente. La mezcla de reacción se enfrió a -70°C y entonces se trató lentamente con la solución de zinc recién preparada utilizando una jeringa. Tras la adición, la mezcla de reacción se calentó a 0°C, temperatura a la cual se agitó durante 5 minutos. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a -70°C y entonces se trató lentamente con propiolato de metilo (7.56 g, 90 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó durante 15 h a -70°C y -50°C y entonces se trató lentamente con una solución de yodo (34.26 g, 135 mmoles) en tetrahidrofurano seco (30 ml ) , conservando la temperatura entre -70°C y -60°C. Tras la adición de la solución de yodo, se retiró el baño frió, y la mezcla de reacción se calentó a 25°C agitándose durante 2 horas. La mezcla de reacción se depositó entonces en una solución que consistía de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (400 ml) e hidróxido amónico (100 ml ) , y el compuesto orgánico se extrajo en acetato de etilo (3 x 250 ml ) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio (1 x 500 ml) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 500 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 9/ 1 hexanos/ éter dietílico) proporcionó ácido (E ) -3-ciclohexil-2-yodo-acrí lico metil éster (26.3 g, 99%) en forma de aceite de color rosa: EI-HRMS m/e calculado para C10H15IO2 (M+) 294.0117, hallado 294.0114. Una mezcla de zinc en polvo (2.6 g, 40 mmol, Aldrich, tamaño -325) y tetrahidrofurano seco (3 ml ) bajo atmósfera de argón se trató con 1 , 2-dibromoetano (0.37 g, 2 mmo les) . La suspensión de zinc se calentó entonces con un tubo caliente hasta ebullición, se dejó enfriar y se calentó de nuevo. Este proceso se repitió tres veces para asegurar la activación del zinc en polvo. La suspensión activada de zinc en polvo se trató entonces con cloruro de trimetils í lilo (217 mg, 2 mmoles), y la suspensión se agitó durante 15 minutos a 25°C. La mezcla de reacción se trató entonces gota a gota con una solución de ácido (E)- 3-ciclohexil-2-yodo-acrí lico metil éster (5.88 g, 20 mmoles) en tetrahidrofurano seco (5 ml) durante 5 minutos. Durante la adición, la temperatura aumenté a 50°C. La mezcla de reacción se agitó entonces a 40-45°C durante 1 hora y entonces se agitó durante toda la noche a 25°C. La mezcla de reacción se diluyó entonces con tetrahidrofurano seco (10 ml ) , y la agitación se paró para permitir que el exceso de zinc en polvo se depositare en el fondo (« 2 h) . En un recipiente de reacción separado, se agitaron bis (dibencilidaneacetona) paladio (0) (270mg, 0.5 mmoles) y trifenilfosfina (520 mg, 2 mmoles) en tetrahidrofurano seco (25 ml) a 25°C bajo atmósfera de argón durante 10 minutos y entonces se trataron con 4-bromofenil metil sulfona (4.23 g, 18 mmoles) y el compuesto de zinc en tetrahidrofurano recién preparado. La solución resultante de color roja brillante se calentó a 50°C durante 24 horas, momento en el cual, el análisis por cromatografía en capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia de material de partida. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se depositó en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (150 ml), y el compuesto orgánico se extrajo en acetato de etilo (3 x 100 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 3/ 2 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido (E)-3-ciclohexil-2- ( 4-metanosulfonil-fenil) -acrí lico metil éster (5.79 g, 99%) en forma de un sólido de color blanco con bajo punto de fusión: EI-HRMS m/e calculado para C?7H2204S (M+) 322.1238, hallado 322.1236. Una solución de cloruro de níquel (II) hexahidrato (157 mg, 0.66 mmoles) y ácido (E)-3-ciclohexil-2- ( 4-metanosul foni 1- feni 1 ) -acrílico metil éster (1.07 g, 3.31 mmoles) en metanol (30 ml) se enfrió a 0°C y entonces se trató con borohidruro de sodio (380 mg, 10 mmoles) en cuatro porciones. Tras la adición, la mezcla de reacción de color negro se agitó durante 15 minutos a 0°C y entonces se calentó a 25°C, temperatura a la cual se agitó durante 15 horas. El sólido de color negro se filtró utilizando papel de filtro y se lavó con metanol. Los solventes combinados se concentraron al vacío y el residuo se diluyó con agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml) . Las dos capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 25 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 50 ml ) , se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 3-ciclohexil-2- ( 4-metanosul fonilfenil ) -propiénico metil éster racémico (1.04 g, 97%) en forma de sólido de color blanco amorfo: EI-HRMS m/e calculado para C?7H2404S (M+) 324.1395, hallado 324.1395. Una solución de ácido 3-ciclohexi 1-2- ( 4 -metanosul fonil- fenil ) propiénico metil éster (1.00 g, 3.06 mmoles) en etanol (15 ml) se trató con una solución acuosa ÍN de hidróxido sódico (6 ml) . La solución se calentó a 45-50°C durante 15 horas, momento en el cual, el análisis por cromatografía en capa fina de la mezcla indicó la ausencia de material de partida. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío para eliminar el etanol y el residuo se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con éter dietílico (1 x 40 ml) para eliminar cualquier impureza. La capa acuosa se acidificó con una solución acuosa de ácido clorhídrico. El ácido resultante se extrajo en acetato de etilo (2 x 50 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 3-ciclohexil-2- ( 4-metanosulfonil-f enil ) propiónico (570 mg, 60%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 139-143°C; EI-HRMS va/ e calculado para C?6H2204S (M+) 310.1239, hallada 310.1241. Una solución de trifenilfosfina (416 mg, 1.58 mmoles) en cloruro de metileno (8 ml) se enfrió a 0°C y entonces se trató con N-bromosuccinimida (281 mg, 1.58 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y entonces se trató con una solución de ácido 3-ciclohexil-2- ( 4-me tanosul foni 1- fenil ) -propiénico (290 mg, 0.93 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) . La solución transparente se agitó durante 15 minutos a 0°C y entonces se calentó a 25°C agitándose durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-aminot iazol (233 mg, 2.32 mmoles), y la suspensión resultante se agitó durante 20 h a 25°C. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno y el residuo se diluyó con acetato de etilo (50 ml ) y una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico (50 ml) . Las dos capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo can acetato de etilo (1 x 30 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódica (1 x 50 ml) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y, se concentraron al vacío. La cromatografía biotage (Flash 40S, sílice, 4/ 1 a 1/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 3-ciclohexil-2- (4 -metanosul fonil- fenil ) -N-tiazol-2-il-propionamida (337 mg, 92%) en forma de sólido amorfo: EI-HRMS m/e calculado para C?9H24N203S2 (M+) 392.1228, hallado 392.1230.
Ejemplo 111 3-ciclopentil -2 - (3-ni trofenil ) -N-tiazol -2-il propionamida Una solución de ácido ( 3-nitro-fenil ) -acético (5.0 g, 27.6 mmoles) en metanol (50 ml) se trató con una cantidad catalítica de ácido sulfúrico. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 48 horas. La reacción entonces se concentró al vacío. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (50 ml ) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 25 ml), agua (1 x 50 UL) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 50 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío para dar ácido ( 4-nitro-fenil ) -acético metil éster (5.27 g, 97.9%) en forma de sólido de color amarillo pálido: p.f. 29-30°C; El-HRMS m/e calculado para CgH9N04 (M+) 195.0531, hallado 195.0532. Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (43.3 ml de una solución stock 0.3M, 12.99 mmoles) enfriada a -78°C se trató con ácido (3-nitro-fenil ) -acético metil éster (2.45 g, 12.56 mmoles) en tetrahidrofurano/1 , 3-dimet il-3 , 4 , 5 , 6- tetrahidro ( 1H) -pirimidinona (32 ml, 3: 1) . La solución resultante se agitó a -78°C durante 45 minutos. En este momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (2.78 g, 13.23 mmoles) en 1 , 3-dimet il-3 , 4 , 5 , 6- tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona (2.78 ml ) y la mezcla se agitó a -78°C durante 3 horas. La reacción se calentó a 25°C y se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se paró entonces por la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (25 ml ) y se concentró al vacio. El residuo se diluyó con agua (50 ml ) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) . Las capas orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de litio (2 x 25 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400 80/ 20 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- ( 3-nitro- fenil ) -propiónico metil éster (1.63 g, 46.8%) como aceite de color amarillo pálido: EI-HRMS m/e calculado para d5H?9N04 (M+) 277.1314, hallado 277.1317. Una solución de ácido 3-ciclopent il-2- ( 3-nitro- feni 1 ) -propiónico metil éster (0.55 g, 2.0 mmoles) en tetrahidrofurano/agua (12 ml, 3:1) se trató con hidróxido de litio (185 mg, 4.40 mmoles) . La reacción se agitó a 25°C durante 48 horas. Entonces el tetrahidrofurano se eliminó al vacío. El residuo se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con éter (1 x 20 ml) . La capa acuosa se acidificó a pH = 2 con una solución acuosa 3N de ácido clorhídrico. La solución se extrajo con cloruro de metileno (3 x 25 ml ) . Las capas orgánicas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (2 x 25 ml ) , se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío para dar ácido 3-ciclopent il-2- ( 3-nitro- fenil ) -propiónico (0.48 g, 91.9%) en forma de sólido tanino: p.f. 95-99°C; EI-HRMS m/ e calculado para C14H17N04 (M+) 263.1157, hallado 263.1156. Una solución de ácido 3-ciclopent il-2- ( 3-nitro-fenil ) -propiónico (432 mg, 1-64 moles) en cloruro de metileno (16 ml ) se enfrió a 0°C y entonces se trató con una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0.90 ml, 1.80 mmoles) y unas pocas gotas de N, -dimet il formamida . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos y a 25°C durante 1.2 horas. La mezcla de reacción se trató entonces con una solución de 2-aminotiazol (361.4 mg, 3.61 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0.70 ml, 3.93 mmoles) en tetrahidrofurano (16 ml ) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 6 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400 70/ 30 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2- (nitrofenil) -N-tiazol-2 -il-propionamida (409.3 mg, 72.2%) en forma de sólido tanino: p.f. 171-174°C; EI-HRMS m/ e calculado para C17H?9N303S (M+) 345.1147, hallado 345.1153. Ejemplo 112 3-ciclopentil-2- (3-metoxi-fenil ) -N-tiazol-2-il-propionamida Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (23 ml de una solución stock 0.31M, 7.13 mmoles) enfriada a -78°C se trató con ácido (3-metoxi-fenil ) -acético metil éster (1.07 g, 5.94 mmoles) en tetrahidrofuranol 1 , 3-dimetil-3 , 4 , 5, 6- tetrahidro ( 1H) -pirimidinona (14.8 ml , 3:1). La solución resultante se agitó a -78°C durante 45 minutos. En este momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (1.37 g, 6.53 mmoles) en 1 , 3-dimetil-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona (1.16 ml ) . La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 3 horas. La reacción se calentó entonces a 25°C y se agitó a 25°C durante 16 horas. En este momento, la reacción se paró por la adición gota a gota de una solución acuosa estándar de cloruro de amonio. Esta solución se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 50 ml ) . Las capas orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de litio (1 x 75 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 95/ 5 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2 - ( 3-metoxifenil ) -propiónico metil éster (1.39 g, 89.1%) en forma de aceite transparente: EI-HRMS m/e calculado para C?6H2203 (M+) 262.1566, hallado 262.1561. Una solución de ácido 3-ciclopent il-2- ( 3-metoxi-fenil ) -propiénico metil éster (1.39 g, 5.29 mmoles) en tetrahidrofurano/ agua/ metanol (13.2 ml, 3: 1: 1) a 25°C se trató con una solución acuosa 2N de hidróxido sódico (3.97 ml, 7.94 mmoles) . La reacción se agitó a 25°C durante 48 horas. En este momento, la mezcla de reacción se depositó en agua (50 ml ) y se extrajo con cloroformo (3 x 25 ml ) . La capa acuosa se acidificó a pH= 1 con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico. La capa acuosa se extrajo con una solución de cloroformo/ metanol (9: 1) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 70/ 30 hexanos/ acetato de etilo con ácido acético glacial) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- ( 3-metoxifenil ) -propiónico (1.05 g, 79.8%) en forma de cera transparente; EI-HRMS m/e calculado para C15H2003 (M+) 248.1412, hallado 248.1409. Una solución de ácido 3-ciclopent il-2- ( 3-metoxi-fenil ) -propiónico (500 mg, 2.0 mmoles) en cloruro de metileno (20 ml ) se enfrió a 0°C, se trató con una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (1.1 ml, 2.20 mmoles) y unas pocas gotas de NiN-dimetilformamida . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos, entonces a 25°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-amino tiazol (444 mg, 4.42 mmoles) y N, N-di isopropile ti lamina (0.84 ml, 4.83 mmoles) en tetrahidrofurano (10.1 ml) . Esta solución se agitó a 25°C durante 18 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacio. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 80/ 20 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopent il-2- ( 3-metoxi- fenil ) -N-tiazol-2-il-propionamida (549 mg, 82.6%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 44-45°C; EI-HRMS m/e calculado para C?8H22N2?2S (M+) 330.1402 hallado 330.1398.
Ejemplo 113 3-ciclopentil-2- (3-hidroxi-fenil ) -N-tiazol-2-il propionamida Una solución 1.0 M de tribromuro de boro en cloruro de metileno (3.53 ml, 3.53 mmoles) a 25°C se trató con una solución de 3-ciclopent il-2- ( 3-metoxi-fenil ) -N-tiazol-2-il-propionamida (preparada en el ejemplo 112, 0.11 g, 0.35 mmoles) en cloruro de metileno (3.5 ml, ) .Esta solución se agitó a 25°C durante 1 hora. En este momento, la reacción se enfrió a 0°C y se trató con una solución acuosa diluida de hidróxido amónico. Esta mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos. En este momento, la capa acuosa se separó de la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 50 ml) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacio. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/ 50 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2- ( 3-hidroxi- fenil ) N-tiazol-2-il-propionamida (50 mg, 44.7%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 177-179°C; EI-HRMS m/e calculado para C?7H2oN202S (M+) 316.1245 hallado 316.1244.
Ejemplo 114 3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2- (4 -trifluorometoxi-fenil) -propionamida Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (23 ml de una solución stock de 0.31M, 7.13 mmoles) enfriada a -78°C se trató con ácido ( 4- trifluorometoxi-fenil ) -acético (0.74 g, 3.39 mmol) en tetrahidrofurano/ 1,3-dimetil- 3 , 4 , 5, 6-t etrahidro-2 ( 1H) pirimidinona (8.5 ml, 3: 1) . La solución resultante se agitó a -78°C durante 45 minutos. En este momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (0.78 g, 3.73 mmoles) en 1 , 3-dimet i 1-3 , 4 , 5 , 6- te trahidro- 2 ( 1H) -pirimidinona (1 ml ) . La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 4 horas. La reacción se calentó entonces a 25°C y se agitó a 25°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se paró entonces por la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) . La mezcla resultanse se concentró al vacio para eliminar el exceso de solvente. El residuo se diluyó con agua (100 ml) y se acidificó a pH = 1 con una solución acuosa de ácido clorhídrico. Esta solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) . Las capas orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de litio (1 x 100 ml), se secarón sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/ 50 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopent il-2- ( 4-tri fluorometoxi-fenil ) propiénico (0.31 g, 30.6%) en forma de sólido tanino: p.f. 62-64°C; EI-HRMS m/e calculado para C15H?7F303 (M+) 302.1129 hallado 302.1131. Una solución de ácido 3- ciclopent i 1-2- ( 4- tri fluorometoxi- feni 1 ) -propiónico (0.16 g, 0.52 mmoles) en cloruro de metileno (5.3 ml ) se enfrió a 0°C, se trató con una solución 2.0 M de cloruro de oxaliló en cloruro de metileno (0.29 ml, 0.58 mmoles) y unas pocas gotas de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos y a 25°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con una solución de 2-aminot iazol (0.11 g, 1.16 mmoles) y N, N-diisopropietilamina (0.22 ml, 1.27 mmoles) en tetrahidrofurano (2.65 ml ) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 18 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400 80/ 20 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2- ( 4 -tri flúorometoxifenil ) -propionamida (203.8 mg, 100%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 168-170°C; EI-HRMS m/e calculado para C?8H?9F3N202S (M+) 384.1119, hallado 384.1118.
E j emplo 115 3-ciclopenti l -2 - ( 3 , 4 -dimetoxi -f eni l ) -N-tiazol -2 -i l propionamida Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (58.5 ml de una solución stock 0.91M, 53.2 mmoles) enfriada a -78°C se trató con ácido ( 3, 4-dimetoxi-fenil) acético (4.97 g, 25.3 mmoles) en tetrahidrofurano/ 1 , 3-dimet i 1-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona (25.3 ml, 3:1). La solución resultante se agitó a -78°C durante 45 minutos y a 25°C durante 15 minutos. En este momento, la reacción se enfrió a 0°C y se trató con una solución de yodometilciclopentano (58.7 g, 27.8 mmoles) en 1 , 3-dimet il-3 , 4 , 5, 6-te trahidro-2 ( 1H) -pirimidinona (1 ml ) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. La reacción se calentó entonces a 25°C y se agitó a 25°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se paró entonces por la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) . La mezcla resultante se concentró al vacío. El re siduo se diluyó con agua (100 ml) y se acidificó a pH = 1 con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico. Esta solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml ) . Las capas orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de litio (1 x 100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 70/ 30 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- ( 3, 4-dimetoxi-fenil ) -propiónico (4.5 g, 65.8%) en forma de sólido de color amarillo: p.f. 111-112 C; EI-HRMS m/ e calculado para C?6H2204 (M+) 278.1518 hallado 278.1517. Una solución de 3-ciclopent il-2- ( 3 , 4-dimetoxi-fenil)-ácido propiónico (0.50 g, 1.79 mmoles) en cloruro de metileno (17.9 ml) se enfrió a 0°C, se trató con una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (1.0 ml, 1.97 mmoles) y unas pocas gotas de N, N-dimetilformamida . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos y a 25°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con una solución de 2-aminot iazol (0.39 g, 3.95 mmoles) y N, N-diisopropiletilamina (0.76 ml, 4.3 mmoles) en tetrahidrofurano (8.98 ml) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 18 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400 80/ 20 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopent il-2- ( 3 , 4-dimetoxi-fenil ) -N- tiazol-2-il-propionamida (665 mg, 100%) en forma de sólido de color amarillo pálido: p.f. 50-52°C; EI-HRMS m/e calculado para C?9H24N203S (M+) 360.1507, hallado 360.1516. Ejemplo 116 3-ciclopenti 1-2- (3 , -dihidroxi -fenil ) -N-tiazol-2-il-propionamida Una solución 1.0 M de tribromuro de boro en cloruro de metileno (7.43 ml, 7.43 mmoles) a 25°C se trató con una solución de 3-ciclopent il-2- ( 3 , 4- dimetoxi- fenil ) -N-t iazol-2- il-propionamida (preparada en el ejemplo 115, 0.27 g, 0.74 mmoles) en cloruro de metileno (7.43 ml) . Esta solución se agitó a 25°C durante 1 hora. En este momento, la reacción se enfrió a 0°C y se trató con una solución acuosa diluida de hidróxido amónico. Esta mezcla se agitó a 0°C durante 20 minutos. En este momento, la reacción se depositó en agua y se extrajo con cloroformo (3 x 50 ml) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 70/ 30 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopent i 1-2- ( 3 , 4-dihidroxifenil ) -N-tiazol-2-il-propionamida (38.8 mg, 15.7%) en forma de sólido de color blanco; p.f. 170-173°C EI-HRMS m/ e calculado para C?7H20N203S (M+) 332.1194 hallado 332.1192. Ejemplo 117 3 -cielopenti 1-2 - (4 -metoxi -fenil ) -N-tiazol -2-il -propionamida Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (58.5 ml de una solución stock 0.93M, 53.2 mmoles) enftriada a -78°C se trató con ácido ( 4-metoxi-f enil ) -acét ico (4.21 g, 25.35 mmoles) en tetrahidrofurano/ 1 , 3-dimet il-3 , 4 , 5 , 6- tetrahidro-2 (1H) pirimidinona (25.3 ml, 3: 1) . La solución resultante se agitó a -78°C durante 45 minutos. En este momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (5.85 g, 27.8 mmoles) en 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (lml) . La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 45 minutos y a 0°C durante 1 hora. La reacción se calentó entonces a 25°C y se agita 25°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se paró entonces por la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml ) . El exceso de solvente se eliminó al vacio. El residuo se acidificó a pH = 1 con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico. Esta mezcla se depositó en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50ml) . Las capas orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de litio (1 x 1O0 ml ) , se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacio. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 70/ 30 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopent il-2- ( 4-metoxi-fenil ) propiónico (2.76 g, 43.8%) en forma de sólido de color amarillo: p.f. 119-121°C; EI-HRMS m/e calculado para C?5H2003 (M+) 249.1412 hallado 248.1415.
Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- ( 4 -metoxi- feni 1 ) -propiónico (500 mg, 2.0 mmoles) en cloruro de metileno (20.1 ml) se enfrió a 0°C, se trató con una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (1.1 ml, 2.21 mmoles) y unas pocas gotas de N, N-dimetilformamida . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos, entonces a 25°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con una solución de 2-aminotiazol (444 mg, 4.42 mmoles) y N, N-diisopropi 1 eti lamina (0.84 ml, 4.83 mmoles) en tetrahídrofurano (10.1 ml ) .
Esta solución se aqitó a 25°C durante 18 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/ 50 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2- ( 4-metoxi- fenil ) -N-tiazol-2-il-propionamida (638 mg, 95.8%) en forma de sólido de color amarillo pálido: p.f. 166-16706; EI-HRMS m/e calculado para C18H22N2O2S (M+) 330.1402 hallado 330.1398. Ejemplo 118 3-ciclopentil-2 - (4 -hidroxifenil ) -N-tiazol-2-il -propionamida Una solución de 3-ciclopentil-2- ( 4 -metoxi-f eni l ) -N- t i a zo l - 2 - i l -propi onamida 1.03 3.12 mmoles) en cloruro de metileno (31.26 ml) a 25°C se trató con una solución 1.0 M de tribromuro de boro en cloruro de metileno (31.26 ml, 31.26 mmoles) . Esta solución se agitó a 25°C durante 4 horas. En este momento, la reacción se enfrió a 0°C y se paro entonces por la adición gota a gota de una solución acuosa diluida de hidróxido amónico. La solución resultante se agitó a 0°C durante 15 minutos. Esta mezcla entonces se depositó en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml ) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 70/ 30 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopent il-2- ( 4-hidroxifenil ) -N-tiazol-2-il-propionamida (626.8 mg, 63.4%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 198-200°C; EI-HRMS m/e calculado para C?7H2oN202S (M+) 316.1245 hallado 316.1256. Ejemplo 119 Ácido 4- (2-ciclopentil-l- (tiazol -2 -il-carbamoil ) -etil ] -bencéico metil éster Una solución de ácido 4-metil-benzóico (10 g, 73.4 mmol) en benceno (133 ml) se trató con peróxido de benzoilo (72 mg, 0.29 mmoles) . Esta mezcla se calentó a reflujo hasta que se volvió homogénea. En este momento, la reacción se trató con N-bromosuccinimida (13 g, 73.4 mmoles) y peróxido de benzoilo adicional (72 mg, 0.29 mmoles) . Esta mezcla se calentó a reflujo durante 2.5 horas. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C. El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con agua caliente (50 ml ) . El sólido se depositó en agua (150 ml) . Esta pequeña cantidad se calentó a 80°C y entonces se filtró mientras estaba caliente. El sólido que se recogió se secó al vacío para proporcionar ácido 4-bromomet i lbenzéico (12.3, 77.9%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 224-226°C; EI-HRMS m/e calculado por C8H7Br02 (M+) 213.9629, hallado 213.9628. Una solución de ácido 4-bromomet il-benzóico (4.0 g, 18.6 mmol) en acetonitrilo (186 ml ) se trató con una solución de cianuro de sodio (1.0 g, 20.4 mmoles) e hidróxido de sodio (0.74 g, 18.6 mmoles) en agua (24 ml) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se concentró al vacío. La solución resultante se lavó con cloroformo (1 x 50 ml) . La capa acuosa se acidificó a pH =3 con una solución acuosa de ácido clorhídrico. La capa acuosa se extrajo con una solución de cloroformol metanol (9: 1, 3 x 100 ml ) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 4- cianomet i 1-benzóico (0.79 g, 26.3%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 193-195°C; ET-HRMS m/ e calculado para C9H7N02 (M+) 161.0476, hallado 161.0483.
Una solución de ácido 4-cianomet il-benzóico (0.53 g, 3.31 mmoles) en una solución acuosa al 50% de ácido clorhídrico (42.8 ml) se calentó a 80°C durante 16 horas. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se llevó a pH= 3 por la adición gota a gota de una solución acuosa al 50% de hidróxido sódico. La mezcla resultante se diluyó con agua y se extrajo con butanol (2 x 50 ml ) . Las capas orgánicas se extrajeron entonces con agua (5 x 50 ml, pH = 6-7) . Los extractos acuoso se llevaron a pH = 3 con una solución acuosa 3M de ácido clorhídrico y se concentró al vacío para proporcionar ácido 4-carboxime t i 1-benzóico (70 mg, 11.7%) en forma de sólido de color blanco; p.f. 235-237°C; EI-HRMS m/e calculado para CgH804 (M+) 180.0422, hallado 180. Una mezcla de ácido 4-carboximet il-benzóico (0.20 g, 1.11 mmol) y cloruro de níquel (II) hexahidrato (27 mg, 0.11 moles) en metanol (1.11 ml) se calentó a 120°C durante 24 horas. En este momento, la mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 70/ 30 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 4-metoxicarbonoilmet i 1-benzóico metil éster (66.7 mg, 28.8%) en forma de aceite transparente: EI-HRMS m/e calculado para CnH?204 (M+) 208.0735, hallado 208.0733. Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (2.3 ml de una solución stock 0.31M, 0.71 mmol) enfriada a -78°C se trató con una solución de ácido 4-metoxicarbonoilmet i 1-benzóico metil éster (66 mg, 0.31 mmoles) en tetrahidrofurano/ 1 , 3-dime t il-3 , 4 , 5 , 6- tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona (0.85 ml , 3: 1) . La solución resultante se agitó a -78°C durante 45 minutos. En este momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (86 mg, 0.40 mmoles) en 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (1 ml) . La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 4 horas. La reacción se calentó entonces a 25°C y se agitó a 25°C durante 18 horas. En este momento, la mezcla de reacción se paró por la lenta adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) . La mezcla de reacción entonces se depositó en agua (50 ml) Esta solución se extrajo en acetato de etilo (3 x 25 ml ) Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230- 400, 80/ 20 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 4- (2-ciclopentil-l-metoxicarbonoil-etil)-benzoico metil éster (60.5 mg, 65.7%) en forma de aceite transparente: EI-HRMS m/e calculado para C? H2204 (M+) 290.1518, hallado 290.1518. Una solución de ácido 4- ( 2-ciclopent il-1-metoxicarbonoil-etil ) -benzoico metil éster (0.40 g, 1.37 mmoles) en tetrahidrofurano/ agua/ metanol (13.7 ml, 3: 1: 1) se trató con una solución acuosa ÍN de hidróxido de litio. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 1 hora. En este momento, la reacción se depositó en agua. La capa acuosa se acidificó a pH = 1 con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico y se extrajo con una solución de cloroformo/ metanol (9: 1, 4 x 25 ml ) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/ 50 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó una mezcla de ácido 4- ( 1-carboxi- 2-ciclopentilet il ) ~benzéico metil éster y ácido 4- ( l-carboxi-2-ciclopentil-etil ) -benzoico metil ester (161.8 mg, 42.5%) en forma de aceite transparente: EI-HRMS m/e calculado para C?6H2O04 (M+) 276.1361, hallado 276.1364. Una solución de la mezcla de ácido 4-(l-carboxi-2-ciclopentil-etil ) -benzoico metil éster y ácido 4- ( l-carboxi-2-ciclopentil-etil ) -benzoico metil éster (24.2 mg, 0.08 mmoles) en cloruro de metileno (0.87 ml ) se enfrió a 0°C, se trató con una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0.05 ml, 0.10 mmoles) y unas pocas gotas de N, N-dimet i 1 formamida . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos y a 25°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con una solución de 2-aminotiazol (19.3 mg, 0.19 mmoles) y N, N-diisopropiletilamina (0.04 ml, 0.21 mmoles) en tetrahidrofurano (0.44 ml) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 4 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/ 50 hexanos/ acetato de etillo) proporcionó ácido 4- [ 2-ciclopent i 1-1- (tiazol-2-il-carbamoil ) -etil ] benzoico metil éster (19.1 mg, 57.6%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 54-56°C; EI-HRMS m/e calculado para Ci9H22N203S (M+) 358.1351, hallado 358.1346. Ejemplo 120 3-ciclopentil-2- (3-fluoro-4 -metoxi -fenil ) -N-tiazol-2-il -propionamida Una solución de ácido ( 3-f luoro-4-hidroxi- fenil ) acético (1.0 g, 5.87 mmoles) en metanol (20 ml) se trató con una cantidad catalítica de ácido sulfúrico.
La reacción se calentó a 120°C durante 6 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/ 50 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido ( 3- f luoro- 4 -hidroxí - fenil) acético metil éster (1.05 g, 97.6%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 34-36°C: EI-HRMS m/ e calculado para C9H9F03 (M+) 184.0535, hallado 184, 0533. Una mezcla de 1.0 g, 5.43 mmoles), carbonato potásico (1.87 g, 13.57 mmoles), y yoduro de metilo (1,12 g, 8.14 mmoles) en acetona (27,1 ml ) se calentó a 90°C durante 4 horas. En este momento, el carbonato potásico se eliminó por filltración. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de silice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 80/ 20 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido ( 3-fluoro-4-metoxi-fenil ) -acético metil éster (1.01 g, 94.3%) en forma de aceite transparente: EI-HRMS va/ e calculado para C?0HnFO3 (M+) 198.0692, hallado 198.0693. Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (21.6 ml de una solución stock 0.31M, 6.69 mmoles) enfriada a -78°C se trató con una solución de ácido ( 3-fluoro-4-metoxi- fenil)- acético metil éster (1.26 g, 6.38 mmol) en tetrahidro furano/ 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro- 2 ( 1H) -pirimidinona (16 ml, 3: 1). La solución resultante se agitó a -78°C durante 45 minutos. En este momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (1.47 g, 7.02 mmoles) en 1 , 3-dimetil-3 , 4 , 5, 6- tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona (2 ml) . La mezcla de reacción se agitó a ~78°C durante 4 horas. La reacción se calentó a 25°C y se agitó a 25°C durante 48 horas. La mezcla de reacción se paró entonces por la lenta adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) . La mezcla de reacción entonces se depositó en agua (100 ml ) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) . Las capas orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de litio (1 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 90/ 10 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopent il-2- ( 3- fluoro-4-metoxi-fenil ) -propiónico metil éster (1.50 g, 83.8%) en forma de aceite transparente: EI-HRMS m/ e calculado para C?6H2?F03 (M+) 280.1477 hallado 280,1474. Una solución de ácido 3-ciclopent il-2- ( 3- fluoro-4 metoxi- fenil ) -propiónico metil éster (1.04 g, 3.73 mmoles) en tetrahidrofurano/ agua/ metanol (9.3 ml, 3: 1: 1) se trató con una solución acuosa de hidróxido de litio (3.73 ml, 3.73 mmoles) . La reacción se agitó a 25°C durante 18 horas. En este momento, la reacción se acidificó a pH= 1 con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/ 50 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- (3-fluoro-4-metoxi- fenil) -propiónico (707.8 mg, 71.3%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 149-151°C; EI-HRMS m/ e calculado para C?5H?9F03 (M+) 266.1318 hallado 266.1317. Una solución de ácido 3-ciclopent il-2- ( 3-fluoro-4-metoxi-fenil ) -propiónico (400.0 mg, 1.50 mmoles) en cloruro de metileno (5.0 ml ) se enfrió a 0°C, se trató con una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0.82 ml, 1.65 mmoles) y unas pocas gotas de N,N-dimetil formamida . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos y a 25°C durante 30 minutos, La mezcla de reacción se trató entonces con una solución de 2-aminotiazol (331 mg, 3.30 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0.62 ml , 3.60 mmoles) en tetrahidrofurano (7.5 ml ) . Esta solución se agitó a 25°C durante 18 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacio. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 80/ 20 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopent i 1-2- (3-fluoro- 4 -metoxi- fenil) -N-tiazol-2-il-propionamida (538.4 mg, 100%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 51-53 C: EI-HRMS va/ e calculado para C18H2?FN202S (M+) 348.1307 hallado 348.1312. Ejemplo 121 3-Ciclopentil-2- (3-fluoro-4 -hidroxi -fenil ) -N-tiazol-2 -il-propionamida Una solución de 3-ciclopent il-2- ( 3-fluoro-4-metoxi-fenil ) -N- tiazol-2-il-propionamida (preparada en el ejemplo 120, 305.4~mg, 0.87 mmoles) en cloruro de metileno (8.7 ml) a 25°C se trató con una solución 1.0 M de tribromuro de boro en cloruro de metileno (8.75 ml, 8.75 mmol) . Esta solución se agitó a 25°C durante 5 horas. En este momento, la reacción se enfrió a 0°C y se paró por la adición gota a gota de una solución acuosa diluida de hidróxido amónico. La solución resultante se agitó a 0°C durante 15 minutos. Esta mezcla entonces se depositó en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml ) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/ 50 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopent il-2- ( 3-fluoro-4-hidroxi-fení 1 ) -N-t iazol-2-il-propionamida (212.7 mg, 72.5%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 199-201°C: EI-HRMS m/ e calculado para C?7H?9FN202S (M+) 334.1151 hallado 334,1152 Ejemplo 122 Acido 6- [2- (3-cloro-fenil ) -3-ciclopenti 1 -propionilamino] -nicotínico Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (141.3 ml de una solución stock 0.32 M, 45.0 mmoles) enfriada a -78°C se trató con ácido ( 3-cloro- fenil ) -acético (3.41 g, 20.0 mmoles) en tetrahidrofurano/ 1, 3-dimet il-3 , 4, 5, 6-tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona (49.7 ml, 3: 1). La solución resultante se agitó a -78°C durante 1 hora. En este momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano 4.64 22.08 mmoles ) en 1, 3-dimeti 1-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2(lH) -pirimidinona (4.64 ml ) . La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 4 horas . La reacción se calentó entonces a 25°C y se agitó a 25°C durante 43 horas. Esta solución se paró entonces por la lenta adición de la mezcla de reacción a una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico (50 ml ) . El producto se extrajo en acetato de etilo (1 x 150 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 85/ 15 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 2- ( 3-cloro- feni 1 ) -3-ciclopent i 1-propiónico (3.68 g, 72.9%) en forma de sólido de color amarillo: p.f. 70-72°C; EI-HRMS m/ e calculado para C14H-7C102 (M+) 252.0917, hallado 252.0915. Una solución de ácido 2- ( 3-cloro-fenil ) -3-ciclopentil propiónico (504 mg, 2.0 mmoles) en cloruro de metileno (20 ml) se enfrió a 0°C, se trató con una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (1,1 ml, 2,2 mmoles) y unas pocas gotas de N, N-dimetilformamida . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos y a 25°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se trató entonces con ácido 6-amino-nicotínico metil éster (532 mg, 3.5 mmoles) y N, -diisopropiletilamina (0.84 ml, 4.8 mmoles) . Esta solución se agitó a 25°C durante 18 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacío. La Cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/ 50 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 6- [ 2- ( 3-cloro-fenil ) - 3- ciclopent i 1 -propioni lamino ] -nicotínico metil éster (151.9 mg, 19.7%) en forma de aceite incoloro: EI-HRMS m/ e calculado para C21H23CIN2O3 (M+) 386.1397, hallado 386.1398. Una solución de ácido 6- [ 2- ( 3-cloro-fenil ) - 3- ciclopent il-propionilamino] -nicotínico metil éster (146.9 mg, 0.38 mmoles) en tetrahidrofurano/ agua/metanol (10 ml, 3: 1: 1) a 25°C se trató con una solución acuosa 2N de hidróxido sódico (0.4 ml, 0.80 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 4 dias. En este momento, la reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (50 ml ) y se extrajo con éter dietílico (1 x 50 ml) . La capa acuosa se acidificó a pH= 1 por la adición gota a gota de una solución acuosa 3N de ácido clorhídrico. Esta solución se extrajo con una solución de cloruro de metileno/ metanol (3: 1, 3 x 75 ml ) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. El sólido resultante se trituró con éter dietílico/ hexanos (2: 1) para proporcionar ácido 6- [ 2- ( 3-cloro-fenil ) -3-ciclopent ilpropionilamino ] -nicotínico (63.6 mg, 44.4%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 251-255°C; EI-HRMS m/ e calculado para C20H21CIN2O3 (M+) 372.1240, hallado 372.1250.
Ejemplo 123 Ácido 6- [ 3-Cielopenti 1-2- (4 -ni tro-fenil ) -propionilamino ] -nicotínico metil éster Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (430.55 ml de una solución stock 0.3M, 129.16 mmoles) enfriada a -78°C se trató con ácido ( 4-nitro- fenil ) -acético etil éster (26.32 g, 125.83 mmol) en tetrahidrofurano/ hexametilfosforamida (312.5 ml, 3: 1) . La solución resultante se agitó a -78°C durante 45 minutos. En este momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (27.75 g, 132.1 mmoles) en hexametilfosforamida (27.75 ml) . La mezcla se agitó a 78cc durante 4 horas. La reacción se calentó entonces a 25°C y se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se paró entonces por la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (250 ml) . Esta mezcla se concentró al vacío.
El residuo resultante se diluyó con agua (250 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml) . Las capas orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de litio (2 x 250 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 98/ 2 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopent il-2- ( 4-nitrofenil ) -propiónico etil éster (28.30 g, 77.2%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/ e calculado para C?6H2?N04 (M+) 291.1470, hallado 291.1470. Una solución de ácido 3-ciclopent i 1-2- ( 4 -ni tro- fenil ) -propiónico etil éster (14.1 g, 48.06 mmoles) en tetrahidro- furanol agua (300 ml, 3: 1) se trató con hidróxido de litio (4.35 g, 103.67 mmoles) . La reacción se agitó a 25°C durante 21 horas. Entonces el tetrahidrofurano se eliminó al vacío. El residuo se diluyó con agua (75 ml) y se extrajo con éter (3 x 75 ml) . La capa acuosa se acidificó a pH= 1 con una solución acuosa 3N de ácido clorhídrico y se extrajo en cloruro de metileno (3 x 75 ml ) . Las capas orgánicas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (2 x 100 ml ) , se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 3-ciclopent i 1-2- ( 4- nitrofenil) propiónico (11.97 g, 93.6%) en forma de sólido de color amarillo: p.f. 119-125°C; EI-HRMS m/ e calculado para C14H? N04 (M+) 263.1157, hallado 263.1162. Una solución de ácido 3-ciclopent i 1-2- ( 4-nitrofeni 1 ) -propiónico (526 mg, 2.0 mmoles) en cloruro de metileno (20 ml) se enfrió a 0°C, se trató con una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (1.2 ml, 2.4 mmoles) y unas pocas gotas de N, N-dimet i 1 formamida . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos y a 25°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con una solución de ácido 6-amino-nicotínico metil éster (532 mg, 3.5 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml ) y N, N-diisopropiletilamina (0.64 ml, 4.8 mmoles) .
Esta solución se agitó a 25°C durante 48 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacío. La Cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 80/ 20 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 6- [ 3-cic lopent i 1-2 - (4- i tro- fenil) -propioni lamino] -nicotínico metil éster (353.9 mg, 44.6%) en forma de cristales de color naranja pálido: EI-HRMS a./ e calculado para C2?H23N305 (M+) 397.1637, hallado 397.1631. Ejemplo 124 2- (4-amino-fenil) -ciclopentil -N-piridin-2 -il-propionamida Una solución de ácido 3-ciclopent il-2- ( 4 -ni tro- fenil ) -propiónico (preparada en el ejemplo 22, 263 mg, 1.0 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) se enfrió a 0°C, se trató con una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0.6 ml, 1.2 mmoles) y unas pocas gotas de N,N-dimetilformamida . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos y a 25°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con una solución de 2 -aminopiridina (200.6 mg, 2.14 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) y N,N-diisopropilet ilamina (0.42 ml, 2.4 mmoles) . Esta solución se agitó a 25°C durante 48 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 80/ 20 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopent il-2- (4-nitro- fenil) -N-piridin-2-il-propionamida (138.6 mg, 40.9%) en forma de cristales de color amarillo pálido: EI-HRMS va/ e calculado para C?9H21N303 (M+) 339.1581, hallado 339.1582. Una mezcla de 3-ciclopent i 1-2- ( 4-nitro- fenil ) -N-piridin-2-il-propionamida (130 mg, 0.38 mmoles) en acetato de etilo (50 ml) y metanol (5 ml ) se trató con una cantidad catalítica de paladio al 10% en carbón activado (50 mg) . La mezcla resultante se agitó a 25°C bajo 60 psi de gas de hidrógeno en un aparato de Parr durante 24 horas. En este momento, el catalizador se eliminó por filtración a través de un filtro de celite. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar 2 - ( 4-amino-fenil ) -3-ciclopent il-N-piridin-2-il-propionamida (99.9 mg, 84.3%) en forma de aceite tanino: EI-HRMS m/ e calculado para C?9H23N30 (M+) 309.1834, hallado 309.1849. Ejemplo 125 Ácido 6- [2- (4-Amino-fenil) -3-ciclopentil-propionil-amino ] -nicotínico metil éster Una solución de ácido 3-ciclopent i 1-2- ( -nitro- fenil ) -propiónico (preparada en el ejemplo 22, 526 mg, 2.0 moles) en cloruro de metileno (20 ml ) se enfrió a 0°C, se trató con una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (1.2 ml, 2.4 mmoles) y unas pocas gotas de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos y a 25°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con una solución de ácido 6-amino-nicot ínico metil éster (532 mg, 3.5 mmoles) en tet ra-hidrofurano (10 ml) y N, N-diisopropiletilamina (0.84 ml, 4.8 mmol) . Esta solución se agitó a 25°C durante 48 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacio. La cromatografía Flash (Gel de silice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 80/ 20 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 6- [ 3-ciclopent il-2- ( 4-ni tro- fenil ) -propionilamino ] -nicotínico metil éster (353.9 mg, 44.6%) en forma de cristales de color naranja pálido: EI-HRMS m/ e calculado para C2?H23N305 (M+) 397.1637, hallado 397.1631. Una mezcla de ácido 6- [ 3-ciclopent il-2- ( 4-ni tro- fenil ) -propionilamino ] -nicotínico metil éster (300 mg, 0.75 mmoles) en acetato de etilo (30 ml) se trató con una cantidad catalítica de paladio al 10% en carbón activado (30 mg) La mezcla resultante se agitó a 25°C bajo 60 psi de gas de hidrógeno en un aparato de Parr durante 24 horas. En este momento, el catalizador se eliminó por filtración a través de un filtro de celite. El filtrado se concentró al vaqio para proporcionar ácido 6-[2-(4-amino-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino ] -nicotinico metil éster (262.8 mg, 94.7%) en forma de cristales de color7 amarillo pálido: EI-HRMS m) / e calculado para C2?H25N303 (M+) 367.1895, hallado 367.1899.
Ejemplo 126 3 -ciciohexil -2- (4 -metanosulfonil -3- trifluorometilfenil) -N-tiazol -2-il -propionamida Una solución de nitrito isoamílico (4.02 ml, 30 mmoles) en disulfuro dimetílico (19.8 ml, 220 mmoles) a 25°C se trató lentamente con 4-bromo-2- ( trifluoromet il ) anilina (4.8 g, 20 mmoles) . La reacción fue exotérmica con evolución a gas. La mezcla de reacción resultante de color marrón se calentó a 80-90°C durante 2 horas, momento en el cual, el análisis por cromatografía en capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia de material de partida. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (200 ml ) . La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico (1 x 200 ml) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Biotage (FLASH 40M, Sílice, 8/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 4-bromo-l-met i lsul fanil-2-tri fluorometil-benceno (4.73 g, 87%) en forma de aceite de color marrón: EI-HRMS m/e calculado para C8H6BrF3S (M+) 269.9326, hallado 269.9327. Una solución de 4-bromo-l-met il sulfanil-2-trifluorometil-benceno (4.71 g, 17.4 mmoles) en Cloruro de metileno (100 ml ) se enfrió a -10°C y entonces se trató con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado 86%, 9.0 g, 52.2 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a -10°C durante 10 minutos y entonces se calentó a 25°C agitándose durante toda la noche. En este momento, el análisis por cromatografía en capa fina de la mezcla de reacción indicó la ausencia de material de partida. La mezcla de reacción se filtró entonces, y los sólidos se lavaron con cloruro de metileno (1 x 50 ml) . El filtrado se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (100 ml ) . La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 100 ml) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml ) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar un sólido de color amarillo. La recristalización a partir de cloruro de metileno (20 ml ) , éter dietílico (10 ml ) , y hexanos proporcionó 4-bromo-l-metanosul fonil-2- trifluoromet il-benceno (3.46 g, 57%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 110-112°C; EI-HRMS m/e calculado para CgH6BrF302S (M+) 301.9224, hallado 301.9223. Una mezcla de zinc en polvo (1.3 g, 20 mmol, Aldrich, tamaño -325) y tetrahidrofurano seco (2 ml ) bajo atmósfera de argón se trató con 1 , 2-dibromoetano (187 mg, 1 mmoles) . La suspensión de zinc se calentó entonces con un tubo caliente hasta ebullición, se dejó enfriar y se calentó de nuevo. Este proceso se repitió tres veces para asegurar la activación del zinc en polvo. La suspensión activada de zinc en polvo se trató entonces con cloruro de trimet ilsílib (110 mg, 1 mmoles), y la suspensión se agitó durante 15 minutos a 25°C. La mezcla de reacción se trató entonces gota a gota con una solución de ácido (E)- 3-ciclohexil-2-yodo-acrí lico metil éster (preparada en el ejemplo 110, 2.5 g, 8.5 mmoles) en tetrahidrofurano seco (3 ml) durante 5 minutos. Tras la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 40-45°C y entonces se agitó durante toda la noche a 25°C. La mezcla de reacción se diluyó entonces con tetrahidrofurano seco (4 ml), y la agitación se paró para permitir que el exceso de zinc se depositara en el fondo (« 2 h) . En un recipiente de reacción separado, bis (dibencilideneacetona) paladio (0) (108 mg, 0.2 mmoles) y trifenilfosfina (209 mg, 0.8 mmoles) en tetrahidrofurano seco (10 ml ) se agitó a 25°C bajo atmósfera de argón durante 10 minutos y entonces se trató con 4-bromo-l- etanosulfonil-2-trifluorome til-benceno (2.12 g, 7 mmoles) y el compuesto de zinc en tetrahidrofurano recién preparado. La solución resultante de color rojo brillante se calentó a 40-45°C durante 2 dias. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se depositó en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 ml), y el compuesto orgánico se extrajo en acetato de etilo (3 x 75 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Biotage (Flash 40 M, Sílice, 9/ 1 a 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido (E) -3-ciclohexil-2- ( 4 -metanosul foni 1 -3-tri fluorometil feni 1 ) -acr i 1 ico metil éster (2.7 g, 99%) en forma de aceite viscoso: EI-HRMS m/e calculado para Ci8H2iF30?S (M+) 391.1191, hallado 391.1200. Una solución de cloruro de níquel (II) hexahidrato (36.6 mg, 0.154 mmoles) y ácido (E)-3-ciclohexil-2-( 4 -metanosulfoni 1-3- trif luoromet il- fenil ) -acrí 1 ico metil éster (302 mg, 0.77 mmoles) en metanol (8 ml ) se enfrió a 0°C y entonces se trató con borohidruro de sodio (67 mg, 2.29 mmoles) en cuatro porciones. Tras la adición, la mezcla de reacción de color negro se agitó durante 15 minutos a 0°C y entonces se calentó a 25°C, temperatura a la cual se agitó durante 15 horas. El sólido de color negro se filtró utilizando papel de filtro y se lavó con metanol. Los solventes combinados se concentraron al vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo (50 ml) . La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa 3N de ácido clorhídrico (1 x 50 ml), una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 50 ml) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 50 ml ) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar ácido 3-ciclohexil-2- ( 4-metanosulfonil-3-trifluorometil-fenil ) -propiónico metil éster racémico (260 mg, 93%) en forma de aceite viscoso: EI-HRMS m/e calculado para C?8H23F304S (M+) 392.1269, hallado 392.1276. Una solución de ácido 3-ciclohexil-2- ( 4-metano-sulfonil-3-tri fluorometil-fenil ) -propiónico metil éster (265 mg, 0.67 moles) en etanol (5 ml) se trató con una solución acuosa de hidróxido sódico (1.5 ml) . La solución se calentó a 45-50°C durante 5 horas, momento en el cual, el análisis por cromatografía en capa fina de la mezcla indicó la ausencia de material de partida. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacio para eliminar el etanol y el residuo se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con éter dietílico (1 x 40 ml) para eliminar cualquier impureza. La capa acuosa se acidificó con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico. El ácido resultante se extrajo en acetato de etilo (2 x 50 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 3-ciclohexil-2- ( 4 -metanosulfoni 1-3-tri flúoromet ilfeni 1 ) propiónico (249 mg, 97%) en forma de aceite viscoso: EI-HRMS m/e calculado para C1-7H21F3O4S (M+) 378.1113, hallado 378,1121. Una solución de trifenilfosfina (279 mg, 1.06 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) se enfrió a 0°C y entonces se trató con N-bromosuccinimida (188.7 mg, 1.06 mmol) . La mezcia de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y entonces se trató con una solución de ácido 3-ciclohexil-2- ( 4-metanosul fonil-3~trifluorometil-fenil ) -propiónico (237 mg, 0.626 mmoles) en cloruro de metileno (4 ml) . La solución transparente se agitó durante 15 minutos a 0°C y entonces se calentó a 25°C agitándose durante 2 horas La mezcla de reacción se trató entonces con 2-aminotiazol (188 mg, 1.88 mmoles), y la suspensión resultante se agitó durante 15 h a 25°C. La mezcla de reacción se concentró al vacio para eliminar el cloruro de metileno y el residuo se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico (50 ml) . Las dos capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 30 ml ) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 50 ml ) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 50 ml ) , se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentraron al vacio. La cromatografía Biotage (Fias 40S, sílice, 4/ 1 a 2/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 3-ciclohexil- 2- ( 4-metanosulfonil-3-tli flúorometil-fenil) -N-tiazol- 2-il-propionamida (83 mg, 29%) en forma de sólido amorfo: EI-HRMS m/e calculado para C20H23F3N2O3S2 (M+) 460.1102, hallado 460.1100. Ejemplo 127 (A) 3-ciciohexil -2- (3 , 4 -dicloro-fenil ) -propionil ] -urea Una solución de ácido ( 3 , 4-dicloro-fenil ) -acético (14.0 g, 0.068 moles) en metanol (71 ml ) se trató can una cantidad catalítica de ácido sulfúrico. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 12 horas. La reacción se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/ 50 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido ( 3 , 4-dicloro-fenil ) -acético metil éster (15.0 g, cant.) en forma de sólido de color blanco: p.f. 30-32°C; EI-HRMS va/ e calculado para C9H8C1202 (M+) 217.9901, hallado 217.9907. Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (16.3 ml de una solución stock 0.31M, 5.04 mmoles) enfriada a -78°c se trató con ácido ( 3 , 4-dicloro-fenil ) acético metil éster (1.0 g, 4.58 mmoles) en tetrahidrofurano/ hexametilfosforamida (8.6 ml, 3: 1) . La solución resultante se agitó a -78°C durante 45 minutos. En este momento, la reacción se trató con una solución de bromometilciclohexano (1.92 ml, 13.76 mmoles) en hexametilfosforamida (1 ml) . La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 3 horas. La reacción se calentó a 25°C y se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se paró entonces por la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml ) . Esta mezcla se depositó en agua (100 ml ) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 75/ 25 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclohexil-2- ( 3 , 4-dicloro- fenil ) - propiónico metil éster (1.5 g, cant.) en forma de aceite transparente: EI-HRMS m/e calculado para C?6H2oCl202 (M+) 314.0840, hallado 314.0836. Una mezcla de ácido 3-ciclohexil-2- ( 3 , 4-dicloro-fenil ) -propiónico metil éster (582 mg, 1.84 mmoles) y urea (222 mg, 3.69 mmoles) en una solución de metóxido de magnesio en metanol (7.4 % en peso, 3.96 ml, 2.76 mmoles) fue sometida a reflujo a 120°C durante 12 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/ 50 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 3-ciclohexil-2- (3, 4-diclorofenil) -propionil] -urea (52.9 mg, 8.3%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 76-79°C; EI-HRMS m/e calculado para C?6H2oCi2N2?2 (M+) 342.0902, hallado 342.0904. (B) De forma análoga se obtuvieron: (a) A partir de ácido 3-ciclopropil-2- ( 3 , 4- dicloro-f enil ) -propiónico metil éster y urea: [3-ciclopropil-2- (3, 4 -di cloro- fenil) -propionil] -urea en forma de sólido de color blanco: p.f. 117-119°C; EI-HRMS m/e calculado para C?3H?4Cl2N202 (M+) 300.0432, hallado 300.0431. (b) A partir de ácido 3-ciclopentil-2- ( 3 , 4-dicloro- fenil ) -propiónico metil éster y urea: [3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro- fenil) -propionil] -urea en forma de sólido de color blanco: p.f. 103-105°C; ElHRMS m/e calculado para C?5Hi8Cl2N2?2 (M+) 328.0745, hallado 328.0750. (c) A partir de ácido 3-ciclobutil-2- ( 3 , 4-dicloro- feni 1 ) - propiónico metil éster y urea: [3-ciclobutil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -propionil] -urea en forma de sólido de color blanco: p.f. 65-67°C; EI-HRMS m/e calculado para C?4Hi6Cl2N202 (M+) 314.0589, hallado 314.0597. (d) A partir de ácido 3-cicloheptil-2- ( 3 , 4-dicloro-fenil ) -propiónico metil éster y urea: [3-ciclohept il-2- ( 3, 4-dicloro-fenil ) -propionil ] -urea en forma de sólido de color blanco: p.f. 69-71°C; EI-HRMS m/ e calculado para C?7H22cl2N202 (M+) 356.1058, hallado 356.1054. (e) A partir de 1- [ 3-ciclopent il-2- ( 3 , 4-dicloro-fenil ) -propionil ] -3-metil éster y metil urea: l-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil ] -3-metil-urea en forma de sólido de color blanco: p.f. 120-125°C; EI-HRMS m/ e calculado para C?6H2oCl2N2?2 (M+) 342.0902, hallado 342.0903. (f) A partir de ácido 3-ciclohexil-2- ( 3 , 4-dicloro-f enil ) -propiónico metil éster y metil urea: [3-ciclohexil-2- (3, 4-diclorofenil) -propionil] -3-metil-urea en forma de sólido de color blanco: p.f. 69-73°c; EI-HRMS m/e calculado para C?7H22Cl2N2?2 (M+) 356.1058, hallado 356.1046. (g) A partir de 1- [ 2- ( 3 , 4-dicloro-f enil ) -4-metil-pentanoil ] -3-metil éster y metil-urea: 1- [2- (3, 4-dicloro-fenil) -4-met il-pentanoi 1 ] - 3-met i 1-urea en forma de sólido de color blanco: p.f. 123-125°C; EI-HRMS ra/ e calculado para C?4H?8Cl2N202 (M+) 316.0745, hallado 316.0740. (h) A partir de ácido 2- ( 3 , 4 -dicloro- fenil ) -hexanóico metil éster y metil-urea: l-[2-(3,4-dicloro-fenil ) -hexanoil ] -3-metil-urea en forma de aceite transparente: EI-HRMS m/e calculado para C?4H?8Cl2N202 (M+) 316.0743, hallado 316.0745.
Ejemplo 128 1- [2- (3-cloro-fenil) -3-cielopentil -propionil ] -3-metil-urea Ácido ( 3-cloro-fenil) -acético (6.03 g, 0.03 mmoles) se disolvió en etanol (37.7 ml) y se trató con una cantidad catalítica de ácido sulfúrico. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 12 horas. La reacción se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/ 50 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido ( 3-cloro-fenil ) -acét ico etil éster (6.10 g, 86.9%) en forma de aceite transparente: EI-HRMS m/e calculado para C?0H??C102 (M+) 198.0448, hallado 198.0442. Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (23 ml de una solución stock 0.31M, 7.13 mmoles) enfriada a -78°C se trató con ácido (3- cloro- fenil ) -acét ico etil éster (1.28 g, 6.48 mmoles) en tetrahidrofurano/ hexametilfosforamida (16.1 ml, 3: 1) . La solución resultante se agitó a -78°C durante 45 minutos. En este momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (1.50 g, 7.13 mmoles) en hexametilfosforamida (1 ml) . La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 4 horas. La reacción se calentó a 25°C y se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se paró entonces por la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml ) . Esta mezcla se depositó en agua (100 ml ) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 75/ 25 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 2- ( 3-cloro- fenil ) -3-ciclopent il-propiónico etil éster (1.70 g, 93%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C16H2?C102 (M+) 280.1230, hallado 280.1238. Una mezcla de ácido 2- ( 3-cloro- fenil ) -3-ciclopent il-propiónico etil éster (1.70 g, 6.05 mmoles) y metil urea (673 mg, 9.08 mmoles) en una solución de metóxido de magnesio en metanol (7.4 % en peso, 17.3 ml, 12.1 mmoles) fue sometida a reflujo a 100"C durante 6 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de silice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 75/ 25 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó l-[2-(3-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionil ] -3-metil-urea (149.1 mg, 8 %) en forma de sólido de color blanco: p.f. 52-55°C; EI-HRMS m/e calculado para C?6H2?ClN202 (M+) 308.1292, hallado 308.1287. Ejemplo 129 1- (3-ciel openti 1-2- (3 , 4 -difluoro-fenil ) -propionil ] -3-metil-urea Una solución de ácido ( 3 , 4-dif luoro-fenil ) - acético (5.0 g, 0.029 moles) en metanol (30.0 ml) se trató con una cantidad catalítica de ácido sulfúrico. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 4 horas. La reacción se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/ 50 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido ( 3 , 4-difluoro-fenil ) acético metil éster (5.15 g, 95.2%) en forma de aceite transparente: EI-HRMS m/e calculado para C9H8F202 (MA 186.0493, hallado 186.0492. Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (23.0 ml de una solución stock 0.31M, 7.13 mmoles) enfriada a -78°C se trató con ácido ( 3 , 4-dif luoro- fenil ) -acético metil éster (1.20 g, 6.48 mmoles) en tetrahidrofurano/ hexametil fosfaramida (16.1 ml, 3: 1) . La solución resultante se agitó a -78°C durante 45 minutos. En este momento, la reacción se trató con una solución de yodornetilciclopentano (1.50 g, 7.13 mmoles) en hexametilfosforamida (1 ml ) . La mezcla de reacción se agitó a -75°C durante 4 horas. La reacción se calentó entonces a 25°C y se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se paró entonces por la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml) Esta mezcla se depositó en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 75/ 25 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopent il-2- ( 3 , 4-difluoro- fenil ) -propiónico metil éster (1.79 g, cant.) en forma de aceite transparente: EI-HRMS m/e calculado para C15H18F2O2 (M+) 268.1275, hallado 268.1278. Una mezcla de ácido 3-ciclopentil-2- ( 3 , 4-difluoro- fenil ) -propiónico metil éster (1.65 g, 6.14 mmoles) y metil urea (683 mg, 9.22 mmoles) en una solución de metóxido de magnesio en metanol (7.4 % en peso, 16.6 ml, 12.3 mmoles) fue sometida a reflujo a 100°C durante 8 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaña de poro de 230-400, 75/ 25 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 1- [ 3-ciclopentil-2 - ( 3 , 4 -difluorofenil ) -propionil ] -3-metil-urea (180 mg, 9.4%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 111-113°c; EI-HRMS va/ e calculado para; C16H20F2N2O2 (M+ 310.1493, hallado 310.1499. Ejemplo 130 1- [2- ( -cloro- fenil ) -3 -ciel open til -propi onil ] -3-metil-urea Una solución de ácido ( 4-cloro- fenil ) -acét ico (6.29 g, 0.03 mmoles) en etanol (38.4 ml) se trató con una cantidad catalítica de ácido sulfúrico. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 12 horas. La reacción entonces se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/ 50 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido ( 4-cloro-fenil ) -acét ico etil éster (6.45 g, 88%) en forma de sólido de color amarillo pálido: p.f. 39-41°C; EI-HRMS m/e calculado para C?0HnC102 (M+) 198.0448, hallado 198.0452.
Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (23.0 ml de una solución stock 0.31M, 7.13 mmoles) enfriada a -78°C se trató con ácido ( 4-cloro- fenil ) -acético etil éster (1.28 g, 6.48 mmol) en tetrahidrofurano/ hexametilfosforamida (16.1 ml, 3: 1) . La solución resultante se agitó a -78°C durante 45 minutos. En este momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (1.50 mg, 7.13 mmoles) en hexametilfosforamida (1 ml) . La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 4 horas. La reacción se calentó a 25 °c y se agitó a 25 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción entonces se paró por la adjqión gota a gota de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml) . Esta mezcla se depositó en agua (100 ml ) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de silice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 75/ 25 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 2- ( 4-cloro-fenil ) -3-ciclopent il-propiónico etil éster (1.65 g, 90.9%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C16H21CI2O2 (M+) 280.1230, hallado 280.1227. Una mezcla de ácido 2- ( 4-cloro-feni 1 ) -3-ciclopent i 1 -propiónico etil éster (1.65 g, 5.89 mmoles) y metil urea (654 mg, 8.83 mmoles) en una solución de metéxido de magnesio en metanol (7.4 % en peso, 16.9 ml, 11.78 mmol) fue sometida a reflujo a 100°C durante horas La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 75/ 25 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó l-[2-(4-clorofenil)-3-ciclopentil-propionil ] -3-metil-urea (105.3 mg, 5.8 %) en forma de sólido de color blanco: p.f. 145-147°C; EI-HRMS m/e calculado para C?6H201N202 (M+) 308.1292, hallado 308.1291. Ejemplo 131 1- [3 -ciel openti 1-2- (4 -nitro-fenil) -propionil ] -3-metil-urea Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (430.55 ml de una solución stock 0.3M, 129.16 mmoles) enfriada a -78°C se trató con ácido ( 4 -ni tro- feni 1 ) -acét ico etil éster (26.32 g, 125.83 mmoles) en tetrahidrofurano/ hexametilfosforamida (312.5 ml, 3: 1) . La solución resultante se agitó a -78°C durante 45 minutos. En esre momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (27.75 g, 132.1 mmol) en hexametilfosforamida (27.8 ml). La mezcla se agitó a -78°C durante 4 horas. La reacción se calentó entonces a 25°C y se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se paró entonces por la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (250 ml) . La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (250 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml) . Las capas orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de litio (2 x 250 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 95/ 5 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopent il-2- ( 4-nitro-fenil ) -propiónico etil éster (28.30 g, 77.2%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C?6H2:LN0, (M' 291.1470, hallado 291.1470. Una mezcla de ácido 3-ciclopent i 1-2- ( 4-nitro-fenil ) -propiónico etil éster (1.27 g, 4.36 mmoles) y metil urea (647 mg, 9.73 mmoles) en una solución de metóxido de magnesio en metanol (7.4 % en peso, 9.36 ml, 6.54 mmoles) fue sometida a reflujo a 100°C durante 8.5 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de silice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/ 50 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó l-[3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil ) propionil ) -3-metil-urea (183.6 mg, 13.2 %) en forma de sólido de color blanco: p.f. 179-183°C; EI-HRMS m/e calculado para C?6H2?N304 (M+) 319.1532, hallado 319.1527. Ejemplo 132 1- (3-ciclopentil-2-fenil -propionil ) -3-metil-urea Una solución recién preparada de litio diisopropiiamida (23 ml de una solución stock 0.31M, 7.13 moles) enfriada a -78°C se trató con ácido fenil-acético etil éster (1.06 g, 6.48 moles) en tetrahidrofurano/ hexametilfosforamida (16.1 ml, 3: 1) . La solución resultante se agitó a -78°C durante 45 minutos. En este momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (1.50 g, 7.14 mmoles) en hexametilfosforamida (1.5 ml ) . La mezcla se agitó a -78°C durante 4 horas. La reacción se calentó entonces a 25°C y se agitó a 25°C durante 48 horas. La mezcla de reacción se paró entonces por la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (5 ml) . La mezcla de reacción se depositó en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml ) , Las capas orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de litio (2 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 95/ 5 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2-fenil-propiénico etil éster (1.70 g, cant.) en forma de aceite de color amarillo pálido: EI-HRMS m/e calculado para Ci6H2202 (M+) 247.1698, hallado 247.1704. Una mezcla de ácido 3-ciclopentil-2-fenil propiónico etil éster (1.70 g, 7.06 mmoles) y metil urea (1.04 mg, 14.13 moles) en una solución de metóxido de magnesio en metanol (7.4 % en peso, 130.3 ml, 21.18 mmoles) fue sometida a reflujo a 100°C durante 24 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/ 50 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó l-(3-ciclopent il-2-fenil-propionil ) -3-met il-urea (1.21 mg, 62.4 %) en forma de sólido de color blanco: p.f. 145-147°C; EI-HRMS m/e calculado para C16H22N2O2 (M+) 274.1681, hallado 274.1682. Ejemplo 133 1- [2- (4 -bromo-fenil) -3-ciel opentil -propionil ] -3-metil urea Una solución de diisopropilamina (7.7 ml, 54.88 mmoles) en tetrahidrofurano seco (23 ml) y 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (lOml) se enfrió a -78°C en nitrógeno y entonces se trató con una solución 2.5M de n-butil-litio en hexanos (22.0 ml, 54.88 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 78°C durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido 4-bromofenil acético (5.62 g, 26.13 mmoles) en tetrahidrofurano seco (23 ml) y 1,3-dimetil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona (10 ml) . La mezcla de reacción se volvió de color oscuro y se dejó agitando a 78°C durante 1 hora, momento en el cual, se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (5.76 g, 27.44 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se calentó a 25°C agitándose durante 24 horas. La mezcla de reacción se paró con agua y entonces se concentró al vacío para eliminar el tetrahidroturano . El residuo acuoso se acidificó utilizando una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico. La capa acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 2- (4-bromofeni 1 ) -3-ciclopentil-propiónico (3.88 g, 50%) en forma de sólido de color amarillo claro: p.f. 91-93°C; EI-HRMS m/e calculado para C?4H17Br02 (M+) 296.0412, hallado 296.0417. Una solución de ácido 2- ( 4-bromo-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico- ( 1.37 g, 4.61 mmoles) en metanol (23 ml ) se trató lentamente con 5 gotas de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 42 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo se diluyó con acetato de etilo (200 ml) . La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 100 ml ) , se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml ) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 19/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 2- ( 4 -bromo- fenil) - 3- ciclopentil -propiónico metil éster (1.40 g, 97%) en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para C?5H?9Br02 (M+) 310.0568, hallado 310.0569. Ácido 2- ( 4-bromo- fenil ) -3-ciclopentil-propiénico metil éster (420.0 mg, 1.35 mmoles) y metil urea (299.9 mg, 1.05 mmoles) se trató con una solución de metóxido de magnesio en metanol (7.4 % en peso, 7.7 ml , 5.40 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se calentó entonces a reflujo durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se filtró a través de un filtro de celite. El filtro de celite se lavó con acetato de etilo, y el filtrado se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó l-[2-( 4 -bromo- fenil ) -3-ciclopentilpropionil ] -3-metil urea (58.7 mg, 12%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 184-186°C; EI-HRMS m/e calculado para C?6H2?Br 202 (M+) 352.0786, hallado 352.0791. Ejemplo 134 1- [3-ciclopentil-2- (4 -trifluorometilsulfani 1-fenil ) -propionil ) -3-metil urea Una solución de diisopropilamina (2.4 ml, 16.80 mmoles) en tetrahidrofurano seco (7.5 ml) y 1,3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (2.5ml) se enfrió a -78°C en nitrógeno y entonces se trató con una solución 2.5M de n-butil-litio en hexanos (6.7 ml, 16.60 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido 4- (trifluorometiltio) fenil acético (1.89 g, 8.00 mmoles) en tetrahidrofurano seco (7.5 ml) y 1,3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) pirimidinona (2.5ml). La mezcla de reacción se dejó agitando a -78°C durante 55 minutos, momento en el cual, se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (1.85 g, 8.60 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se dejó calentando a 25 °C durante 41 horas. La mezcla de reacción se paró con agua y entonces se concentró al vacío- para eliminar el tetrahidrofurano. La fase acuosa remanente se acidificó a pH 2 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y entonces se extrajo con acetato de etilo (1 x 300 ml) . La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- (4-trifluorometil-sulfanil fenil) propiónico (1.47 g, 58%) en forma de sólido cremoso: p.f. 69-71°C; EI-HRMS va/ e calculado para C?5H?7F302S (M+) 318.0901, hallado 318.0912. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- (4-trifluorometilsulfanil-fenil) propiénico (1.33 g, 4.18 mmoles) en metanol (10 ml) se trató lentamente con 4 gotas de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 36 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo se diluyó con acetato de etilo (200 ml) . La fase orgánica se lavó con una solución aciosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 100 ml), se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 97/ a hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopensíl-2- (4-trifluorometilsulfanilfenil) propiónico metil éster (1.37 g, 99%) en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para Ci6H1973?2S (M+) 332.1058, hallado 332.1052. Ácido 3-ciclopentil-2- (4-trifluorometilsulfanil-fenil) propiénico metil éster (210.1 mg, 0.63 mmoles) y metil urea (140.5 mg, 1.90 mmoles) se trató con una solución de metóxido de magnesio en metanol (7.4 % en peso, 3.6 ml, 2.53 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se calentó entonces a reflujo durante 64 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se filtró a través de un filtro de celite. El filtro de celite se lavó con acetato de etilo hasta que el solvente que pasaba a través del filtró de celite mostraba la ausencia del producto deseado por cromatografía en capa fina. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 1- [3-ciclopentil-2- (4-trifluorometilsulfanil-fenil) -propionil] -3-metil urea (42.7 mg, 18%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 144-145°c; EI-HRMS m/ e calculado para C?7H2?F3N202S (M+) 374.1276, hallado 374.1270.
Ejemplo 135 1- [3-ciclopentil-2- (4-trifluorometanosulfonil-fenil) -propionil ] -3-metil urea Una solución de diisopropilamina (2.4 mL, 16.80 mmoles) en tetrahidrofurano seco (7.5 ml) y 1,3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (2.5 ml) se enfrió a -78°C en nitrógeno y entonces se trató con una solución 2.5M de n-butil-litio en hexanos (6.7 mL, 16.80 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido 4- (trifluorometiltio) -fenil acético (1.89 g, 8.00 mmoles) en tetrahidrofurano seco (7.5 mL) y 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (2.5 ml) . La mezcla de reacción se dejó agitando a -78°C durante 55 minutos, momento en el cual, se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (1.85 g, 8.80 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se dejó calentando a 25 °C durante 41 horas. La mezcla de reacción se paró con agua y entonces se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. La fase acuosa remanente se acidificó a pH = 2 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y entonces se extrajo con acetato de etilo (1 x 300 ml) . La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- (4-trifluorometilsulfanilfenil) propiénico (1.47 g, 58%) en forma de sólido cremoso: p.f. 69-71°C; EI-HRMS m/e calculado para C?5H17F202S (M+) 318.0901, hallado 318.0912. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- (4-trifluorometilsulfanil-fenil) propiónico (1.33 g, 4.18 mmoles) en metanol (10 ml) se trató lentamente con 4 gotas de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla de reacción resultante se calentó bajo reflujo durante 36 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo se diluyó con acetato de etilo (200 ml) . La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 100 ml) , se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró, al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 97/ 3 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- (4-trifluorometilsulfanilfenil) propiónico metil éster 1.37 g, 99%) en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para C?6H?9F30S (M+) 332.1058, hallado 332.1052. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- (4-trifluorometilsulfanil-fenil) propiónico metil éster (1.14 g, 3.43 mmoles) en cloruro de metileno (8.6 ml) se trató con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado 80-85%, 2.00 g del 80%, 9.26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 17 horas, momento en el cual, la cromatografía en capa fina mostró la presencia de dos productos Rf inferiores. Se añadieron 2.00 g adicionales de ácido 3-cloroperoxibenzóico a la mezcla de reacción para conducir la conversión del sulfóxido a la sulfona, y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 3 días. La mezcía de reacción se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (300 ml) . La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 x 100 ml) , se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 19/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- (4-trifluorometanosulfonilfenil) propiónico metil éster (1.19 g, 95%) en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para C?6H19F304S (M+) 364.0956, hallado 364.0965. Ácido 3-ciclopentil-2- (4-trifluorometanosulfo-nil-fenil) propiénico metil éster (383.3 mg, 1.05 mmoles) y metil urea (234.1 mg, 3.16 mmoles) se trató con una solución de metóxido de magnesio en metanol (7.4 % peso, 6.0 ml, 4.21 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se calentó entonces a reflujo durante 2 días. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se filtró a través de un filtro de celite. El filtro de celite se lavó con acetato de etilo hasta que el solvente que pasaba a través del filtró de celite mostraba la ausencia del producto deseado por cromatografía en capa fina. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 1- [3-ciclopentil-2- (4-trifluorometanosulfonil-fenil) -propionil] -3-metil urea (119.3 mg, 28%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 191-192°C; FAB-HRMS m/e calculado para C17H2?F3N204S (M+H)+ 407.1252, hallado 407.1247.
Ejemplo 136 1- (3-ciclopentil-2- (4 -metilsulfanil-fenil) -propionil] -3-metil urea Una solución de diisopropilamina (3.2 ml, 23.16 mmoles) en tetrahidrofurano seco (10.3 ml) y 1,3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (3.4 ml) se enfrió a -78°C en nitrógeno y entonces se trató con una solución 10M de n-butil-litio en hexanos (2.3 ml, 23.16 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido 4- (metiltio) fenil acético (2.01 g, 11.03 mmoles) en tetrahidrofurano seco (10.3 ml) y 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (3.4 ml) . La mezcla de reacción se dejó agitando a -78°C durante 1 hora, entonces se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (2.55 g, 12.13 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se agitó a -78°C du-rante 30 minutos y entonces se dejó calentándose a 25 C durante 24 horas. La mezcla de reacción se paró con agua y entonces se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. La fase acuosa remanente se acidificó a pH = 2 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y entonces se extrajo con acetato de etilo (200 ml) . La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vació. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- (4-metilsulfanil-fenil) propiónico (1.01 g, 35%) en forma de sólido cremoso: p.f. 91-93°C; EI-HRMS m/e calculado para C15H20O2S (M+) 264.1184, hallado 264.1177. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- (4-metilsulfanil-fenil) propiónico (500 mg, 1.89 mmoles) en metanol (8 ml) se trató lentamente con 2 gotas de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°c y entonces se concentró al vacío. El residuo de color naranja se particionó entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar ácido 3-ciclopentil-2- (4-metilsulfanil-fenil) propiénico metil éster puro (481 mg, 91%) en forma de aceite de color amarillo anaranjado el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones: EI-HRMS m/e calculado para C16H22O2S (M+) 278.1341, hallado 278.1347. Ácido 3-ciclopentil-2- (4-metilsulfanil-fenil) propiénico metil éster (400 mg, 1.44 mmoles) y metil urea (267 4 mg, 3.60 mmoles) se trató con una solución de metéxido de magnesio en metanol (7.4 % en peso, 5.6 ml, 3.89 mmoles) . La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío a aproximadamente la mitad del volumen de metanol. La mezcla de reacción resultante se calentó entonces a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C, se filtró a través de un filtro de celite, y ml filtro de celitese lavó con acetato de etilo. El filtrado con acetato de etilo se lavó con agua. La capa orgánica se secé sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 2/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 1- [3-ciclopentil-2- (4-metilsulfanil-fenil) -propio-nil] -3-metil urea (141 mg, 31%) en forma de sólido de color blanqo: p.f. 185-186°C; EI-HRMS m/e calculado para C?7H24N202S (M+) 320.1559, hallado 320.1559. Ejemplo 137 1- [3-ciclopentil-2- ( -metanosulfonil-fenil ) -propionil) -3-metil urea Una solución de dilsopropilamina (3.3 ml, 23.5 mmoles) en tetrahidrofurano seco (50 ml) y 1,3- dimet il-3 , 4 , 5, 6-tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona (10 ml) se enfrió a -78°C en nitrógeno y entonces se trató con una solución 10 M de nbutil-litio en hexanos (2.35ml, 23,5 mmoles) . La mezcla de reacción de color amarillo se agitó a -78°C durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido 4-met ilsulfonil acético (2.40 g, 11.2 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. Tras aproximadamente media horade haberse añadido ácido 4-metilsulfonil fenilacético en tetrahidrofurano seco, se formó un precipitado. Por la adición posterior del remanente ácido 4-metilsul fonil acético en tetrahidrofurano seco, la mezcla de reacción se volvió de naturaleza espesa. Tras completar la adición del ácido 4-metilsulfonil acético en tetrahidrofurano seco, la mezcla de reacción era muy espesa y era difícil de agitar. Una cantidad adicional de tetrahidrofurano seco (20 ml) se añadió a la mezcla de reacción espesa, y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 45 minutos, momento en el cual se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (2.35 g, 11.2 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se calentó a 25°C, temperatura a la cual se agitó durante 15 horas. La mezcla de reacción se paró con agua (100 ml ) , y la mezcla de reacción resultante de color amarillo se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo acuoso se acidificó a pH = 2 mediante ácido clorhídrico concentrado. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/ 3 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopent il-2- ( 4-metanosulfonil-fenil ) propiónico (1.80 g, 52%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 152-154°C; EI-HRMS m/e calculado para C?5H2o04S (M+) 296.1082, hallado 296.1080. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-metanosulfonil-fenil ) propiónico (500 mg, 1.89 mmoles) en metanol (15 ml) se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (3 gotas) . La mezcla de reacción resultante se calentó bajo reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se Concentró al vacio. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/ 3 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-metanosul fonil- feni 1 ) propiónico metil éster (377 mg, 72%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 63- 66°C; EI-HRMS m/e calculado para C?6H2204S (M+) 310.239, hallado 310.1230. Ácido 3-ciclopent il-2- ( 4-metanosul fonil- fenil ) propiónico metll éster (350 mg, 1.13 mmoles) y metil urea (184 mg, 2.48 mmoles) se trató con una solución de metóxido de magnesio en metanol (7.4 % en peso, 6.0 ml, 4.18 mmoles) . La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío a aproximadamente la mitad del volumen de metanol. La mezcla de reacción resultante se calentó entonces bajo reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C, se filtró a través de un filtro de celite, y el filtro de celite se lavó con acetato de etilo. El filtrado con acetato de etilo se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/ 3 hexanos! acetato de etilo) proporcionó 1- [3-cicl openti 1-2- (4 -metanosulfonil- fenil- propionil ] -3-metil urea (124 mg, 31%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 205-206°C; EI-HRMS va/ e calculado para C? H24N204S (M+) 352.1457, hallado 352.1445.
Ejemplo 138 (A) 1 - [ 3-ciel opentil -2- (3,4-dicloro-fenil) -propionil ] -3-etil-urea Una solución de trifenilfosfina (28.80 g, 109.8 mmoles) e imidazol (14.9 g, 219.6 mmoles) en cloruro de metileno (160 ml) se enfrió a 0°C y entonces se trató lentamente con yodo (27.87 g, 109.8 mmoles) . La mezcla de reacción se trató entonces gota a gota con una solución de ciclopentilmetanol (10.0 g, 99.8 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml ) . La mezcla de reacción resultante se calentó a 25°C agitándose durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó entonces con agua (50 ml), y la mezcla de reacción se extrajo posteriormente con cloruro de metileno (3 x 20 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío a 25°C. El sólido resultante se lavó con pentano (4 x 50 ml ) y se filtró a través de un filtro de gel de sílice. El filtrado se concentró al vacio a 25°C para proporcionar yodometilciclopentano (18.48 g, 88%) en forma de liquido incoloro transparente: EI-HRMS m/ e calculado para C6HnI (M+) 209.9906, hallado 209.9911. Una solución de diisopropilamina (13.36 ml, 101.89 mmloles) en tetrahidrofurano (250 ml) se enfrió a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno y entonces se trató con una solución 2.0 M de n-butillitio en hexanos (51 ml, 101.89 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 78°C durante 15 minutos, momento en el cual, una solución de ácido 3,4-diclorofenilo acético (9.08 g, 44.3 mmoles) en tetrahídrofurano (60 ml) y hexametilfosforamida (20 ml) se añadió lentamente mediante una cánula. La solución de color amarillo brillante se dejó agitando a -78°C durante 1 hora, entonces se añadió mediante una cánula una solución de yodometilciclopentano (11.17 g, 53.2 mmoles) en hexametilfosforamida (lOml) . La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se calentó entonces a 25°C, temperatura a la cual se agitó durante 14 horas.
La mezcla de reacción se acidificó entonces a pH = 2 por la adición gota a gota de una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, cloroformo entonces 99/ 1 cloroformo/ metanol) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- ( 3 , 4-diclorofenil ) - propiónico (10.28 g, 81%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 74.5-76.9°C; EI-HRMS m/e calculado para C?4H?6Cl202 (M+) 286.0527, hallado 286.0534. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- ( 3, 4-diclorofenil ) -propiónico (366 mg, 1.27 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) y 1 gota de N,N-dimetilformamida se enfrió a 0°C y entonces se trató con una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0.76 ml, 1.53 mmoles) . La reacción se agitó durante 30 minutos a 0°C momento en el cual, 1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3-hexametildisilazano (0.81 ml, 3.81 mmoles) se añadió a la mezcla de reacción. La reacción se calentó lentamente a 25°C y entonces se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se trató entonces con metanol (5 ml) . La mezcla de reacción resultante se lavó con una solución acuosa al 5% de ácido sulfúrico (2 x lOml) . Las capas acuosas combinadas se extrajeron con cloruro de metileno (3 x 10 ml) . Las capas orgánicas combinadas entonces se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 10 Fl), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 70/ 30 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro- fenil) -propionamida (229mg, 63%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 98.6-100.1°C; EI-HRMS m/ e calculado para C?4H17Cl2N0 (M+) 285.0687, hallado 285.0688. Una solución de 3-ciclopentil-2 - ( 3 , 4-dicloro-fenil ) -propionamida (98 mg, 0.33 mmoles) en tolueno (10 ml ) se trató con isocianato de etilo (0.03 ml , 0.42 mmoles) . La solución resultante se calentó bajo reflujo durante 24 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 90/ 10 hexanos/ etil proporcionó l-[3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro- fenil) -propionil] -3-etil-urea (29 mg, 26%) en forma de espuma de color blanco: EI-HRMS m/ e calculado para C?7H22Cl2N2?2 (M+) 356.1058, hallado 356.1066. (B) De forma análoga se obtuvieron: (a) A partir de 3-ciclopent i 1-2- ( 3 , 4-dicloro-fenil) propionamida e isocianato de isopropilo: 1- [3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -propionil] -3-isopropil-urea en forma de sólido de color blanco: p.f. 134.6-138.3°C; EI-HRMS m/e calculado para C?6H24Cl2N202 (M+) 370.1215, hallado 370.1232. (b) A partir de 3-ciclopentil-2- ( 3 , 4-dicloro-fenil ) -propionamida e isocianato de propilo: 1[3-ciclopentil-2- (3, 4-diclorofenil) -propionil-3-propionil-urea en forma de sólido de color blanco: p.f. 117.8-120°C; EI-HRMS m/ e calculado para C?8H24Cl2N202 (M+) 370.1215, hallado 370.1209. (c) A partir de 3-ciclopentil-2- ( 3 , 4-dicloro- fenil ) -propionamida y 3-isocianatopropionato de etilo: ácido 3- { 3- [ 3-ciclopentil-2- ( 3, 4-dicloro- fenil ) -propionil ] -ureido }propiónico etil éster en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para C20H26C12N204 (M+) 428.1270, hallado 428.1265. (d) A partir de 3-ciclopent il-2- ( 3 , 4-dicloro- fenil) propionamida e isocianatoacetato de etilo: ácido {3-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionil ] -ureido } -acético etil éster en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para C?9H24Cl2N204 (M+) 414.1113, hallado 414.1108. (e) A partir de 3-ciclopent i 1-2- ( 3 , 4-dicloro-fenil) propionamida e isocianato de alilo: 1-Alil-3- [3 -ciclopent i 1-2- (3,4-dicloro-fenil)-propionil ] -urea en forma de aceite incoloro transparente: EI-HRMS m/e calculado para C?8H22Cl2N202 (M+) 368.1058, hallado 368.1064.
Ejemplo 139 1- [3-ciel openti 1-2 (R) - (3, 4 -dicloro-fenil ) -propionil ] -3-1- [3-ciclopentil-3-metil-urea Una solución de ácido 3-ciclopent il-2- ( 3 , 4- dicloro-fenil ) -propiónico (preparada en el ejemplo 12, 5.00 g, 17.4 mmoles) en tetrahidrofurano (150 ml) enfriada a -78°C, se trató con trietilamina (2.77 ml, 19.9 mmoles), seguido por cloruro de t rimetilacetilo (2.24 ml, 18.2 mmoles) . La pequeña cantidad de color blanco resultante se aqitó a -78°C durante 15 minutos y entonces a 0°C durante 45 minutos. En un reciptente separado, una solución de (S)-4-isopropil-2-oxazolidinona (2.14 g, 16.57 mmoles) en tetrahidrofurano (80 ml) enfriada a 78°C, se trató con una solución 2.0 M de n-butil-litio en hexanos (8.7 ml, 17.4 mmoles) . Esta solución se agitó a 78°C durante 10 minutos y se calentó entonces a 25°C temperatura a la cual se agitó durante 10 minutos más. En este momento, la primera mezcla de reacción se volvió a enfriar a -78°C. La segunda mezcla de reacción se añadió a la primera mezcla de reacción durante un periodo de 5 minutos mediante cánula. La reacción combinada se agitó entonces a ~780C durante 15 minutos y se calentó a 25°C, temperatura a la cual se agitó durante 1.5 horas más. En este momento, la reacción se paró por la adición de una solución acuosa saturada de bisulfito de sodio (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml ) . Las capas orgánicas se combinaroni se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 20 ml), una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 20 m.), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 85/ 15 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó (1) 3- [ 3-ciclopent i 1-2 ( S ) - (3, 4-diclorofenil) -propionil] -4 (S) -isopropil-oxazolidin-2-ona (2.15 g, 33%) en forma de aceite transparente: cloroformo); EI-HRMS m/e calculado para C20H25OI2NO3 (M+) 397.1211, hallado 397.1215 y (2) 3-[3-ciclopentil-2 (R) - (3, 4-dicloro-fenil) propionil] -4 (S) isopropil-oxazolidin-2-ona (1.88 g, 28%) en forma de sólido de color blanco:. p.f. 71.9-74.6°C ; [a]23589 =-27.6° (c=0.188, cloroformo); EI-HRMS m/e calculado para C20H25CI2NO3 (M+) 397.1211, hallado 397.1212. Una solución de 3- [ 3-ciclopentil-2 (R) - ( 3 , 4- dicloro- fenil) -propionil] -4 (S) -isopropi loxazolidin-2-ona (1.88 g, 4.72 mmoles) en tetrahidrofurano (73 ml) y agua (22 ml) se enfrió a 0°C, se trató con una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno (2.1 ml) e hidróxido de litio (394 mg, 9.4 mmoles) . La reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. En este momento, la reacción se paró con una solución acuosa saturada de sulfito de sodio (16 ml ) seguido por la adición de una solución acuosa 0.5N de bicarbonato sódico (50 ml). Entonces el tetrahidrofurano se eliminó al vacío. El residuo se diluyó con agua (40 ml) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 20 ml) La capa acuosa se acidificó entonces a pH 2 con una solución acuosa 5N de ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo (4 x 25 ml ) . Las capas de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío para dar ácido 3-ciclopentil-2 (R) - ( 3 , 4-diclorofenil ) -propiónico (928 mg, 70%) en forma de sólido de color blanco p.f 75.1-78, 3°C, [a] 23 589 =-50.3° (c=0.100, cloroformo); EI-HRMS m/e calculado para C?4H?601202 (M+) 286.0527, hallado 286.0535. Una solución de ácido 3-ciclopentil- 2 (R) -( 3 , 4-diclorofenil ) -propiónico (105 mg, 0.37 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) y 1 gota de N, N-dimet il formamida se enfrió a 0°C y entonces se trató con una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0.18 ml, 0.37 mmoles) . La reacción se agitó durante 30 minutos a 0°C momento en el cual, 1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3-hexametildisilazano (0.25 ml, 1.17 mmoles) se añadió a la mezcla de reacción. La reacción entonces se calentó lentamente a 25°C y se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla de reacción entonces se lavó con una solución acuosa al 5% de ácido sulfúrico (2 x 10 ml) . Las capas acuosas combinadas se extrajeron con cloruro de metileno (3 x 10 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 60/ 40 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopent il-2 (R) (3,4-dicloro-fenil ) -propionamida (60 mg, 58%) en forma de sólido de color blanco [a] 23 589 67.6 ' (c=0.106, cloroformo); EI-HRMS m/e calculado para C14H?7Cl2N?0? (M+) 285.0687, hallado 285.0685. Una solución de 3-ciclopent il-2 (R)-(3,4-dicloro-fenil ) -propionamida (54 mg, 0.19 mmoles) en tolueno (5 ml) se trató con isocianato de etilo (0.03 ml, 0.47 mmoles) . La solución resultante se calentó a reflujo durante 24 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400 70/ 30 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 1- [3-ciclopentil-2 (R) - (3, 4-dicloro-fenil) -propionil] - 3-metil urea (40 mg, 63%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 124.8- 127.5 ° C ; [a] 23589 =-21.2°C (c=0.099, cloroformo); EI-HRMS m/e calculado para C?6H20Cl2N202 (M+) 342.0902, hallado 342.0902. Ejemplo 140 1- [3-ciclopentil-2- (4 -metanosulfonil-3-ni tro enil ) -propionil ] -3-metil-urea Una solución de 4-cloro-3-nitrofenilacetamida (2.00 g, 9.32 mmoles) en metanol (40 ml ) se trató con una resina de intercambio iónico Amberlyst® 15 (15.00 g) . La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 64 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se filtró para eliminar la resina de intercambio iónica Amberlyst® 15. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 4-cloro-3-nitrofenil acético metil éster (1.91 g, 39%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C9H8C1N04 (M+) 229.0142, hallado 229.0146. Una solución de diisopropilamina (3.35 ml, 23.9 mmoles) en tetrahidrofurano seco (45 ml ) y 1,3-dimetil-3 , 4 , 5, 6-tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona (15 ml) se enfrió a -78°C y entonces se trató gota a gota con una solución 2.5M de n-butil-litio en hexanos (9.56ml, 23.9 mmoles) durante un periodo de 10 minutos. La mezcla de reacción de color amarillo pálido se agitó a 78°C durante 20 minutos y entonces se trató lentamente con una solución de ácido 4-cloro-3-nitrofenil acético metil éster (5.00 g, 21.8 mmol) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano durante un período de 15 minutos. La mezcla de reacción se volvió de un color púrpura oscuro (casi negro) . La mezcla de reacción se agitó entonces a -78°C durante 1 hora, entonces, se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (4.58 g, 21.8 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se agitó entonces a -78°C y entonces se calentó a 25°C agitándose durante 48 horas. La mezcla de reacción se paró con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml), y la mezcla de reacción resultante se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano . El residuo remanente se diluyó can acetato de etilo (150 ml) y agua (50 ml ) . La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 4/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(4-cloro-3-nitrofenil)-3-ciclopentil propiónico metil éster (2.17 g, 32%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/ e calculado para C?5H?801N04 (M+) 311.0924, hallado 311.0927. Una solución de ácido 2- ( 4-cloro-3-nitrofenil ) -3-ciclopentil-propiénico metil éster (1.00 g, 3.21 mmoles) y metanosul finato de sodio (0.36 g, 3.53 mmoles) en sulfóxido dimetílico (3 ml) se calentó a 130°C durante 5 horas. La mezcla de reacción de color negro se depositó entonces en hielo (20 g) , resultando en la formación de una sustancia viscosa de color marrón. La mezcla resultante se diluyó entonces con acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo posteriormente con acetato de etilo (2 x 50 ml) . Las capas combinadas orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de y cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 250- 400, 1/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-metanosulfonil-3-nitrofenil ) -propiónico metil éster (0.95 g, 84%) en forma de gel de color amarillo: FAB-HRMS m/e calculado para C?6H2?N06S (M+H)+ 356.1169, hallado 356.117. Una solución de ácido 3- ciclopent il-2- ( 4-metanosulfonil-3-ni trofenil ) -propiónico metil éster (865 mg, 2.43 mmoles) en tetrahidrofurano (6 ml) se trató con una solución acuosa 0.8 M de hidróxido de litio (4.6 ml, 3.65 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo acuoso resultante se diluyó con agua (25 ml ) y entonces se trató con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico (10 ml) . La capa acuosa resultante se extrajo entonces con acetato de etilo (2 x 50 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacio. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/ 4 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- ( 4 -metanosul fonil-3 -nitro fenil) -propiónico (723 mg, 87%) en forma de espuma de color blanco. Los datos analíticos indicaron la presencia de una pequeña impureza; sin embargo, el ácido 3-ciclopentil-2 ( 4-metanosulfonil-3-nitrofenil ) propiónico se usó sin llevar a cabo más purificaciones en reacciones posteriores. Una mezcla de ácido 3-ciclopentil-2 - ( 4- metanosul fonil-3--nitrofenil ) -propiónico (300 mg, 0.88 mmoles) y 1 gota de N, N-dimetil formamida en cloruro de metileno (2 ml ) se enfrió a 0°C y entonces se trató lentamente con cloruro de oxalilo (84 ml, 0.97 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos y entonces se agitó a 25°C durante 1 hora. La mezcla de reacción resultante se trató entonces gota a gota con 1,1,1,3,3,3- hexametildisilazano (560 µl , 2.64 mmol) y posteriormente se agitó a 25°C durante 15 horas. La mezcla de reacción resultante se diluyó con cloruro de metileno (20 ml) y metanol (15 ml ) y entonces se lavó con una solución acuosa al 5% de ácido sulfúrico (20 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/ 3 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2- ( 4-metanosulfonil-3-nitrofenil ) -propionamida (140 mg, 47%) en forma de espuma de color amarillo: p.f. 72-76°C (de espuma a gel); FAB-HRMS m/ e calculado para C?5H20N205S (M+H)+ 341.1172, hallado 341.1181. Una solución de 3-ciclopentil-2- ( 4-metanosul fonil- 3-nitrofenil ) -propionamida (126 mg, 0.37 mmoles) e isocianato de metilo (211 mg, 3.70 mmoles) en tolueno (2 ml) se calentó bajo reflujo (120°C) durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se concentró al vacío. El resultante aceite de color amarillo se trató con una pequeña cantidad de una mezcla 1/ 1 de hexanos/ acetato de etilo, y se empezó a formar un precipitado. El material se volvió a enfriar en el congelador durante 2 h para facilitar la precipitación adicional. El sólido se recogió por filtración y entonces se secó al vacío para proporcionar 1- [ 3-ciclopent il-2- ( 4-metanosulfonil-3-nitrofenil ) -propionil ] -3-metil-urea (50 mg, 35%) en forma de sólido de color amarillo pálido: p.f. 241-242°C; FAB-HRMS m/e calculado para C?7H23N306S (M+H) + 398.1386, hallado 398.1399. Ejemplo 141 1- [3 -ciel openti 1-2 (R) - (3 , 4 -dicloro-fenil ) -propionil ] -3-etil-urea Una solución de 3-ciclopentil-2 (R) - ( 3 , 4-dicloro-fenil ) -propionamida (preparada en el Ejemplo 139, 103 mg, 0.36 mmoles) en tolueno (10 ml) se trató con isocianato de etilo (40 µl, 0.54 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 4/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 1-13-ciclopentil-2 (R) (3, 4-dicloro-fenil) -propionil] -3-etil-urea (54 mg, 42%) en forma de espuma de color blanco: [a] 23589 =-41.9° (c=0.031, cloroformo); FA-HRMS m/e calculado para C?7H22Cl2N202 (M+H)+ 357.1136, hallado 357.1137. Ejemplo 142 [2- (4 -cloro-fenil) -4 -metil -pentanoil ] -urea Una solución de ácido ( 4-cloro-fenil ) - acético (6.29 g, 0.03 moles) en etanol (38.4 ml) se trató con una cantidad catalítica de ácido sulfúrico. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 12 horas. La reacción entonces se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/ 50 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido ( 4-cloro-fenil ) -acético etil éster (6.45 g, 88%) en forma de sólido de color amarillo pálido: p.f. 39-41°C; EI-HRMS m/e calculado para C10HnC102 (M+) 198.0448, hallado 198.0452. Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (21.2 ml de una solución stock 0.31 M, 6.14 mmoles) enfriada a -78°C se trató con ácido ( 4-cloro-fenil ) -acético etil éster (1.11 g, 5.58 mmoles) en tetrahidrofurano/ hexametilfosforamida (13.9 ml, 3: 1) . La solución resultante se agitó a -78°C durante 45 minutos. En este momento, la reacción se trató con una solución de l-bromo-2-metil-propano (1.81 ml, 16.7 mmoles) en hexamet i 1 fos foraraida (1 ml) . La mezcla se agitó a -78°0 durante 3 horas. La reacción se calentó entonces a 25°C y se agitó a 25°C durante 16 horas.
La mezcla de reacción se paró entonces por la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml). La mezcla de reacción se depositó en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/ 50 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 2- (4-cloro-fenil ) -4 -metil-pentanóico etil éster (1.24 g, 87.1%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 34-35°C; EI-HRMS m/e calculado para C?4H?90102 (M+) 254.1074, hallado 254.1069. Una mezcla de ácido 2- ( 4-cloro- fenil ) -4-metil pentanóico etil éster (508 mg, 1.99 mmoles, y urea (239 mg, 3.99 mmoles) en una solución de metóxido de magnesio en metanol (7.4 % en peso, 4.29 ml, 2.99 mmoles) se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/ 50 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó [2- (4-cloro-fenil ) -4-metil pentanoil ] -urea (28.1 mg, 5.2%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 164-165°C; EI-HRMS m/e calculado para C?3H?7ClN202 (M+) 268.0979, hallado 268.0972. Ejemplo 143 R- [2- (3 , 4 -dicloro-f enil ) -4 -metil-pentanoil ] -urea Una solución de ácido ( 3 , 4-dicloro- feni 1 ) acético (10.0 g, 0.048 mmoles) en etanol (50 ml) se trató con una Cantidad catalítica de ácido sulfúrico. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 7 horas. La reacción se concentró al vacío, se diluyó con éter dietílico, y se depositó en agua. La capa de éter se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y agua. Las capas orgánicas entonces se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La destilación al vacío (temperatura del baño: 173°C; temperatura del interior: 125°C) proporcionó ácido ( 3, 4-dicloro-fenil ) -acético etil éster (9.38 g, 82.5%) en forma de aceite transparente: EI-HRMS m/e calculado para C10H10CI2O2 (M+) 232.0058, hallado 232.0066. Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (4.98 ml de 0.29M solución stock, 1.41 mmoles) enfriada a -78°C se trató con ácido ( 3 , 4 , -dicloro-fenil ) -acético etil éster (300 mg, 1.28 mmoles) en tetrahidrofuranol hexametilfosforamida (3.2 ml 3: 1) . La solución resultante se agitó a -78°C durante 45 minutos. En este momento, la reacción se trató con una solución de l-bromo-2-metil-propano (1.53 ml, 1.41 mmoles) en hexametilfosforamida (1 ml ) . La mezcla de reacción se agitó a -78°c durante 6 horas. La reacción se calentó entonces a 25°C y se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se paró entonces por la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (1 ml) . Esta mezcla se depositó en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml ) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/ 50 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 2- (3, 4-dicloro-fenil ) - 4-metil-pentanóico etil éster (356.4 mg, 95.6%) en forma de aceite transparente; EI-HRMS m/e calculado para C?4H?6Cl202 (M+) 288.0693, hallado 288.0677. Una mezcla de ácido 2- ( 3 , 4-dicloro-fenil ) -4-metil-pentanóico etil éster (197 mg, 0.68 mmoles) y urea (82 mg, 1.36 mmol) en una solución de metóxido de magnesio en metanol (7.4 % peso, 1.46 ml, 1.02 mmoles) se calentó a reflujo para 3 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de silice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 75/ 25 hexanos/ acetato de etilo) seguido por cromatografía líquida de alta presión [Chirobiotic T. 5 µm, 25cm x 4.6mm ID, tampón 60/ 40 (0.1% trietilamina en agua titulada a pH 5 con ácido acético glacial)/ etanol) proporcionó R-[2- (3, 4-dicloro- fenil) -4-metil-pentanoil] -urea (120. Omg, 58.1%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 138-140°C; EI-HRMS m/e calculado para C13H16Cl2N2?2 (M+) 302.0589, hallado 302.0595. Ejemplo 144 1- [3-ciclopenti1-2- (3 , 4 -dicloro-fenil ) -propionil ] -3-(2-hidroxi-etil ) -urea Una solución de l-alil-3-[3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro- fenil) -propionil] -urea (preparada en el ejemplo 12B-e, 75 mg, 0.20 mmoles) en cloruro de metileno seco (10 ml) y metanol (2 gota, necesarias para solubilizar el compuesto) se enfrió a -78°C y se desoxigenó sometiendo a la mezcla de reacción a burbujeo de argón. Entonces se genero ozono y se hizo que burbujeara sobre la reacción hasta que se volvió de color azul y entonces la reacción se agitó durante cinco minutos. En este momento, se hizo que burbujeara argón de nuevo sobre la solución hasta que el color azul desapareció. Entonces se añadió trifenilfosfina (54 mg, 0.20 mmoles) y la reacción se calentó a 25°C y se agitó durante 16 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacío y entonces se disolvió en metanol seco (10 ml) . La reacción se enfrió a 0°C y entonces se trató lentamente con borohidruro de sodio (31 mg, 0.81 mmoles) . La reacción se calentó entonces a 25°C y se agitó durante 1 hora. La reacción se paró con agua (10 ml ) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml ) . Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua (1 x 15 ml ) , una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 15ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó l-[3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -propionil] -3- (2-hidroxi-etil ) -urea (48 mg, 64%) en forma de sólido hidroscópico de color blanco EI-HRMS m/e calculado para C?7H22012N203 (M+) 370.1215, hallado 370.1209. Ejemplo 145 1- [3-cielopenti 1-2- (3 , 4 -dicloro-fenil ) -propionil] -3-(2-hidroxi-propil) -urea Una solución de l-alil-3- [ 3-ciclopent il-2- ( 3 , 4-dicloro-fenil ) -propionil ] -urea (preparada en el ejemplo 12B-e, 132 mg, 0.36 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) se enfrió a 0°C, se trató con una solución ÍM de boranotetrahidrofurano (0.7 ml, 0.72 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó a de 0°C a 25°C durante 1 hora. En este momento, la solución se volvió a enfriar a 0°C y se trató con etanol (2 ml) seguido por la lenta adición de una mezcla de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (6 ml ) y peróxido de hidrógeno al 30% (2 ml ) . La mezcla resultante se calentó lentamente a 25°C durante 1 hora. En este momento, la reacción se volvió a enfriar a 0°C y se paró lentamente con una solución acuosa saturada de sulfito de sodio (20 ml). Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml ) . Las capas orgánicas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 15 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron al vacío. La croatatografi a Flash (Gel de silice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 80/ 20 hexanos/ acetato de etilo) consiguió la separación de las dos marcas, el primero de los os productos que se eluyeron de la columna proporcionó 1- [3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -propionil ] -3- ( 2-hidroxi-propil ) -urea (36 mg, 26%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 116.7-119.9°C; EI-HRMS m/e calculado para C?8H24Cl2N203 (M+) 386.1164, hallado 386.1173. Ejemplo 146 1- [3-cielopenti 1-2- (3, -dicloro-fenil) -propionil ] -3- (3-hidroxi-propil) -urea Una solución de l-alil-3-[3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -propionil] -urea (preparada en el ejemplo 12B-e, 132 mg, 0.36 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml ) se enfrió a 0°C, se trató con una solución ÍM de borano-tetrahidrofurano (0.7 ml, 0.72 mmoles) . La mezcla de ción se calentó lentamente de 000 a 25°C durante 1 hora. En este momento, la solución se volvió a enfriar a 0°C y se añadió lentamente etanol (2 ml) seguido por una mezcla de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (6 ml) y peróxido de hidrógeno al 30% (2 ml) . Esta mezcla se calentó lentamente a 25°C mientras se agitaba durante 1 hora. En este momento, la reacción se volvió a enfriar a 0°C y se paró lentamente con una solución acuosa saturada de sulfito de sodio (20 ml) . Esta solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml ) . Las capas orgánicas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 15 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 80/ 20 hexanos/ acetato de etilo) consiguió la separación de las dos marcas, el segundo de los dos productos que se eluyeron de la columna proporcionó 1- [ 3-ciclopentil-2- ( 3 , 4-dicloro-fenil) -propionil] -3- ( 3-hidroxipropil) -urea (73 mg, 53%) en forma de sólido hidroscópico de color blanco: EI-HRMS m/e calculado para Ci8H24Cl2 2?3 (M+) 386.1164, hallado 386.1172. Ejemplo 147 Ácido {3- [3-ciclopentil-2- (3-4-dicloro-fenil) -propionil ] -ureido} -acético metil éster Una solución de ácido { 3- [ 3-ciclopenti 1- 2- ( 3 , 4-dicloro- fenil ) -propionil ] -ureido } acético etil éster (preparada en el ejemplo 12B-d, 77 mg, 0.19 mmoles) en etanol (5 ml) a 25°C se trató con una solución de hidróxido potásico (36 mg, 0.65 mmoles) en agua (1 ml) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 2 horas. En este momento, la reacción se diluyó con agua (5 ml ) y el etanol se eliminó al vacío. La capa acuosa se acidificó entonces a pH = 2 con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 15 ml) . Las capas orgánicas entonces se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 38/ 12 cloroformo/ metanol más ácido acético al 1%) proporcionó ácido acético (43 mg, 60%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 204.2-206.8°C; EI-HRMS m/e calculado para C?7H2oCl2N204 (M+) 386.0800, hallado 386.0795. Una solución de ácido { 3- [ 3-ciclopenti 1-2- (3, 4-dicloro- fenil) -propionil] -ureido} -acético (30 mg, 0.08 mmoles) en metanol (5 ml) se trató con ácido sulfúrico concentrado (4 gotas) . La reacción se calentó a 80°C durante 8 horas. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se diluyó con agua (10 ml ) . Esta solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) . Las capas orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 20 ml), una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 20 ml) y agua (1 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de silice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 80/ 20 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido {3-[3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro- fenil) -propionil] -ureido } -acético metil éster (21 mg, 68%) en forma de sólido de color blanco: p.C. 134.5-136.6 °C; EI-HRMS m/e calculado para Ci8H22Cl2N20 (M+) 400.0957, hallado 400.0970.
Ejemplo 148 Ácido 3- {3- [3-ciclopenti 1-2- (3 , 4 -dicloro-fenil ) propionil ] -ureido } -propiónico metil éster Una solución de ácido 3- { 3- [ 3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -propionil) -ureido) -propiénico etil éster (preparada en el ejemplo 12B-c, 94 mg, 0.22 mmoles) en etanol (5 ml) a 25°C se trató con una solución de hidróxido potásico (43 mg, 0.77 mmoles) en agua (1 ml) . Esta solución se agitó a 25°C durante 2 horas. En este momento, la reacción se diluyó con agua (5 ml) y el etanol se eliminó al vacío. La capa acuosa se acidificó a pH = 2 con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 15 ml ) . Las capas orgánicas entonces se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/ 50 hexanos/ acetato de etilo más ácido acético al 1%) proporcionó ácido 3- { 3- [ 3-ciclopentil-2- ( 3 , 4-dicloro- fenil ) -propioni 1 ] -ureido } -propiónico (30 mg, 35%) en forma de espuma de color blanco: FAB-HRMS m/e calculado para C?8H22Cl2N204 (M+H)+ 401.1035, hallado 401.1022. Una solución de ácido 3- { 3- [ 3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -propionill-ureido} -propiónico (20 mg, 0.05 mmoles) en metanol (5 ml) se trató con ácido sulfúrico concentrado (4 gotas) . Esta solución se calentó a 80°C durante 8 horas. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se diluyó con agua (lOml) . Esta solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) . Las capas orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 70 ml), una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 20 ml) y agua (1 x 10 ml ) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 80/ 20 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-{3-[3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro- fenil) -propionil] -ureido } -propiónico metil éster (18 mg, 86%) en forma de sólido de Color blanco: 93.6-95.8°C: EI-HRMS m/e calculado para C?9H24Cl2N204 (M+) 414.1113, hallado 414.1114. Ejemplo 149 Ácido { 3- [3-ciclopentil-2 (R) - (3 , 4 -dicloro-f enil ) -propionil ] -ureido) -acético etil éster Una solución de 3-ciclopentil-2 (R) - ( 3 , 4-diclorofenil ) -propionamida (preparada en el ejemplo 13, 600 mg, 2.10 mmoles) en tolueno (15 ml) se trató con isociantoacetato de etilo (0.35 ml, 3.14 mmoles) .
Esta solución se calentó a reflujo durante 16 horas.
En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de silice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 90/ 10 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido {3- [3-ciclopentil-2 (R) - (3, 4 -dicloro- fenil) -propionil] -ureido } -acét ico etil éster (525 mg, 60%) en forma de aceite incoloro; [a] 23589=-27.4 ° (c=0.113, cloroformo) ; EI-MS m/e calculado para Ci9H24Cl2N204 (M+) 414.1113, hallado 414.1123. Ejemplo 150 l-Alil-3- [3-ciclopentil-2 (R) - (3 , 4 -dicloro-f enil ) -propionil ] -urea Una solución de 3-ciclopentil-2 (R) - ( 3 , 4-dicloro-fenil ) -propionamida (preparada en el ejemplo 13, 1.02 g, 3.55 mmoles) en tolueno. (30 ml ) se trató con isocianato de alilo (0.47 ml, 5.33 mmoles). Esta solución se calentó a reflujo durante 16 horas. En este momento, la reacción se enfrió a 25 C y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 90/ 10 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó l-alil-3-[3-ciclopentil-2 (R) - (3, 4-dicloro-fenil) -propionil] - urea (1.06 g, 81%) en forma de aceite incoloro: -25.2° (c= 0.151, cloroformo) ; EI-HRMS m/e calculado para C18H22CI2 2O2 (M+) 368.1058, hallado 368.1054. Ejemplo 151 1- [3 -ciel open ti 1-2 (R) - (3 , 4 -di clor o-f enil ) -propionil) -3- (2-hidroxi-propil ) -urea Una solución de l-alil-3- [ 3-ciclopentil-2 (R) - (3, 4-dicloro-fenil) -propionil] -urea (preparada en el ejemplo 24, 765 mg, 2.07 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml ) se enfrió a 0°C, se trató con una solución de borano en tetrahidrofurano (4.14 ml, 4.14 mmol) . La reacción se calentó de 0°C a 25°C durante 1 hora. En este momento, la reacción se volvió a enfriar a 0°C y se trató con etanol (15 ml ) seguido por una mezcla de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (45 ml) de peróxido de hidrógeno (15 ml) . La mezcla resultante se calentó de 0°C a 25°C durante 1 hora. La reacción entonces se paró lentamente con una solución acuosa saturada de sulfito de sodio y entonces se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml ) . Las capas orgánicas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 80/ 20 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 1- [ 3-ciclopent il-2 (R) (3,4-dicloro- fenil) -propionil] -3- (2-hidroxipropil) -urea (103 mg, 11%) en forma de espuma de color blanco: [a]23589 = -33.0°C (c= 0.094, cloroformo); EI-HRMS m/e calculado para C?8H2 Cl2N203 (M+) 386.1164, hallado 386.1151.
Ejemplo 152 1- [3-ciclopentil-2 (R) - (3 , 4 -dicloro-fenil ) -propionil ] - - (3-hidroxi-propil ) -urea Una solución de l-alil-3- [ 3-ciclopentil-2 (R) - (3, 4-dicloro-fenil) -propionil] -urea (preparada en el ejemplo 24, 765 mg, 2.07 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml) se enfrió a 0°C, se trató con una solución de borano en tetrahidrofurano (4.14 ml , 4.14 mmoles) . La reacción se calentó de 0°C a 25°C durante 1 hora. En este momento, la reacción se volvió a enfriar a 0°C y se trató con etanol (15 ml ) seguido por una mezcla de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (45 ml) y peróxido de hidrógeno (15 ml) . La mezcla resultante se calentó de 0°C a 25°C durante 1 hora. La reacción entonces se paró lentamente con una solución acuosa saturada de sulfito de sodio y entonces se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml) . Las capas orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (1 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 80/ 20 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 1- [ 3-ciclopentil-2- ( 3 , 4-dicloro- fenil) -propionil] -3- (3-hidroxi-propil) -urea (173 mg, 22%) en forma de espuma de color blanco: [a]23589 -37.30 (c= 0.075, cloroformo); EI-HRMS m/e calculado para Ci8H24Cl2N203 (M+) 386.1164, hallado 386.1154. Ejemplo 153 1- (2- (3-cloro-4 -metanosulfonil-fenil ) -3-ciclopentil -propionil ] -3-metil-urea Una solución de bicloruro de aluminio (34.8 g, 261.4 mmoles) en cloroformo (120 ml ) se enfrió a 0°C, se trató con una solución de clorooxoacetato de etilo (18.7 ml, 167.5 mmoles) en cloroformo (120 ml ) . La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos.
En este momento, una solución de 2-clorotioanisol (25.0 g, 156.5 mmoles) en cloroformo (120 ml) se añadió gota a gota a la mezcla de reacción. Se calentó entonces a 25°C y se agitó durante 3.5 h más a 25°C. En este momento, la reacción se paró por la lenta adición de agua (500 ml) y se extrajo con cloroformo (3 x 50 ml ) Las capas Orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230- 400, 80/ 20 hexanosí acetato de etilo) proporcionó ácido (3-cloro- 4-metilsul fanil- fenil) oxo-acético etil éster (31.37 g, 77%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C?8H24Cl2N203 (M+) 386.1164, hallado 386.1154. Una solución de yoduro de ciclopentilmetil trifosfonio (preparada en el ejemplo 33, 725 mg, 1.53 mmoles) en tetrahidroturano (10 ml) se enfrió a 0°C, se trató con una solución 1.0 M de sodio bis ( trimetilsilil ) amida en tetrahidrofurano (2.14 ml, 2.14 mmoles) . La reacción se agitó a 0°C durante 45 minutos. En este momento, la reacción se trató con una solución de ácido ( 3-cloro-4 -metil sul fanil- fenil ) -oxo-acético etil éster (355 mg, 1.37 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) . La reacción se calentó entonces a 25°C y se agitó a 25°C durante 20 horas. La reacción se diluyó entonces con agua (50 ml) y se extrajo con éter dietilico (3 x 25 ml) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Biotage (Flash 12M, sílice, 80/ 20 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 2- (3- cloro-4-metilsulfanil-fenil) -3-ciclopentilacrilico etil éster (267 mg, 60%, 2: 1 mezcla de isómeros E: Z) en forma de aceite de color amarillo que se tomó sin llevar a cabo su caracterización. Una solución de isómeros E: Z de ácido 2- (3-cloro-4-metilsulfanil-fenil) -3-ciclopentil-acrílico etil éster (100 mg, 0.31 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) se enfrió a 0°C, se trató con ácido 3-cloroperoxibenzóico (80%, 157 mg, 0.73 mmoles) y se agitó durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó entonces con cloruro de metileno (25 ml) . Esta solución se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato sódico (2 x 10 ml ) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (2 x 10 ml ) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Biotage (Flash 12M, sílice, 80/ 20 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 2- (3- cloro- 4 -metanosul fonil fenil )-3-ciclopentil-acrílico etil éster (95 mg, 86%, 2: 1 mezcla de isómeros E: Z) en forma de aceite incoloro que se tomó sin llevar a cabo su caracterización. Una solución de isómeros E: Z de ácido 2- (3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-3-ciclopentilacrílico etil éster (1.04 g, 2.91 mmoles), cloruro de níquel hexahidrato (69 mg, 0.29 mmoles) en metanol (25 ml) se enfrió a 0°C, se trató con borohidruro de sodio (221 mg, 5.83 mmoles) a una temperatura para obtener la temperatura de reacción por debajo de 20°C. Tras completar la adición del borohidruro de sodio, la reacción se agitó a 25°C durante 1.5 horas. En este momento, la reacción se filtró a través de un filtro de celite y se lavó con metanol. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (15 ml ) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 75/ 25 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó una mezcla de ácido 2- ( 3-cloro-4-metanosul fonil- fenil ) -3-ciclopent il-propiónico metil éster y ácido 2- ( 3-cloro-4-metanosul fonil-fenil ) -3- ciclopent il-propiénico etil éster (transesterificación producida bajo condiciones de reacción) (937 mg) en forma de aceite incoloro transparente. (Transesterificación producida bajo condiciones de reacción y la mezcla de esteres se tomó sin llevar a cabo su caracterización) . Una solución de ácido 2- ( 3-cloro-4-metanosulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico metil éster y ácido 2- ( 3-cloro-4-metanosul fonil-fenil ) -3-ciclopent il-propiónico etil éster (268 mg) y metil urea (110 mg, 1.5 mmoles) en metóxido de magnesio en metanol (7.4 % en peso, 1.6 ml, 1.1 mmoles) se calentó a 100°C durante 8 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacío. El residuo entonces disueltos en acetato de etilo (50 ml), se filtró através de gel de sílice, y se lavó con acetato de etilo (100 ml) . El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 60/ 40 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 1- [2- ( 3-cloro-4 -metanosulfonil-fenil ) -3-ciclopent il-propionil-3-metil-urea (55 mg, rendimiento 19%) en forma de espuma de color blanco: FAB-HRMS m/e calculado para C?7H23ClN204S (M+H) + 387.1145, hallado 387.1156. Ejemplo 154 1- (2- (3-cloro-4 -metanosulfonil-fenil ) -3-ciclopentil -propionil ] -3-etil-urea Una solución de ácido 2- (3-cloro-4-metanosul fonil-fenil ) -3-ciclopent il-propiónico metil éster y ácido 2- ( 3-cloro-4-metanosulfonil-fenil ) -3-ciclopent il-propiónico etil éster (preparada en el ejemplo 27, 937 mg) en etanol (30 ml ) a 25°C se trató con una solución de hidróxido potásico (733 mg, 13.1 mmoles) en agua (7 ml) . Esta solución se agitó a 25°C durante 3 horas. En este momento, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se acidificó a pH = 2 por tratamiento con una solución acuosa de ácido clorhídrico. Esta solución se extrajo entonces con cloruro de metileno (3 x 15 ml ) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 75/ 25 hexanos/ acetato de etilo más ácido acético al 1%) proporcionó ácido 2- ( 3-cloro- 4 -etanosul fonil- fenil )-3-ciclopentil-propiónico (787 mg, 82% en dos pasos) en forma de sólido de color blanco: p.f. 123.9- 126.2°C ; FAB-HRMS m/e calculado para C?5H?9C104S (M+H)+ 331.0771, hallado 331.0776. Una solución de ácido 2- ( 3-cloro-4-metanosulfonil fenil) -3-ciclopent il-propiónico (147 mg, 0.44 mmoles) en tolueno (5 ml) con N,N-dimetilformamida (2 gotas) a 25°C se trató con cloruro de oxalilo (0.05 ml, 0.53 mmoles) . La reacción se agitó a 25°C durante 30 minutos. En este momento, la reacción se enfrió a 60°C y se trató con hidróxido amónico (0.50 ml, 3.8 mmoles) . La suspensión resultante se calentó a 25°C y se agitó a 25°C durante 1 hora. En este momento, la reacción se paró por la adición de una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico (1 ml ) y entonces se extrajo con éter dietílico (3 x 25 ml) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 65/ 35 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 2- ( 3 -cloro- 4 -metanosulfonil-fenil ) -3-cicl openti 1-propionamida (130 mg, 89%) en forma de espuma de color blanco: EI-HRMS m/e calculado para C?5H20ClN03S (M+) 329.0852, hallado 329.0852. Ejemplo 155 1- [2 (R) - (3-cloro-4-metanosulfonil-fenil) -3-ciclopen-til-propionil ] -3-metil urea Una solución de ácido 2- (3-cloro-4-metanosul fonil- fenil )-3-ciclopent il-propiónico (preparada en el ejemplo 28, 6.1 g, 18.3 mmoles), (R) - (+) -4-bencil-2-oxazolidinona (2.83 g, 15.9 mmoles), trietilamina (6.68 ml, 47.7 mmoles), en tolueno (50 ml ) se calentó a 80°C, se trató con cloruro de pivaloilo (3.55 ml, 28.8 mmoles) en tolueno (10 ml ) . La pequeña cantidad resultante se calentó a 80°C durante 36 horas. En este momento, la reacción se enfrió a 20°C y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo (150 ml) se lavó con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico (100 ml), una solución acuosa al 10% de carbonato sódico (100 ml ) , y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (100 ml) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacio. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 90/ 5/ 5 cloruro de metileno/ hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 4 (R) -bencil-3- [ 2 ( S ) - ( 3-cloro- -metanosul fonil- fenil) -3-ciclopentil-propionil] -oxazolidin-2-ona (2.08 g, 23%) en forma de espuma de color blanco: [a]23589 = +10.4° (c= 0.144, cloroformo); FAB-HRMS m/e calculado para C25H28C1N0 S (M+H) + 490.1455, hallado 490.1457 y 4 (R) -benci 1-3- [ 2 (R) - ( 3-cloro-4-metanosulfonil-fenoil) -3-ciclopentil-propionil ] -oxazolidin-2-ona (2.20 g, 25%) en forma de espuma de color blanco: [ ]23599 = 93.9° (c= 0.165, cloroformo) ; FAB-HRMS m/e calculado para C25H26CINO5S (M+H)+ 490.1455, hallado 490.1443. Una solución de hidróxido de litio (215 mg, 9.0 mmoles) en agua (2.8 ml) se trató con una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno (2.0 ml, 18 mmoles) . Esta solución de hidroperóxido de litio se enfrió a 0°C y entonces se añadió lentamente a una solución de 4 (R) -bencil-3- [ 2 (R) - ( 3-cloro-4- metanosul fonil- fenil) -3-ciclopentil-propionil] - oxazolidin-2-ona (2.20 g, 4.5 mmoles) en tetrahidrofurano (18 ml) y agua (5.8 ml ) enfriados a 0°C. La reacción se agitó a 0°C durante 1.5 horas. En este momento, la reacción se paró con una solución acuosa 1.5N de sulfito sódico (25 ml) y se diluyó posteriormente con agua (150 ml) . Esta solución se extrajo con éter dietílico (3 x 50 ml ) . La capa acuosa se acidificó entonces a pH = 2 con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 75/ 25 hexanos/ acetato de etilo más ácido acético al 1%) proporcionó 2 (R) - (3-cloro-4-metanosul fonil-fenil) -3- ciclopent il-ácido propiénico (1.26 g, 85%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 106.1-108.8 °C; -43.0° (c= 0.172, cloroformo) ; EI-HRMS m/e calculado para C?5H?9C104S (M+) 330.0692, hallado 330.0690. Una solución de ácido 2 (R) - ( 3-cloro-4-metanosul fonil- fenil) -3-ciclopent il-propiónico (200mg, 0.61 mmoles) en tolueno (4.8 ml) y N,N-dimetilformamida (12 ML) a 25°C se trató con una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0.36 ml, 0.73 mmoles) . Esta solución se agitó a 25°C durante 30 minutos. En este momento, la reacción se enfrió a 60°C y se trató gota a gota con una solución acuosa al 30% de hidróxido amónico (0.59 ml, 5.24 mmoles). La suspensión resultante se calentó gradualmente a 25°C y se agitó a 25°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrajo entonces con acetato de etilo (3 x 25 ml ) Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentraron al vacio. La cromatografía Flash (Biotage Flash 40S column, acetato de etilo) proporcionó 2 (R) ( 3-cloro-4-metanosulfonil-fenil ) -3-ciclo-pentil-propionamida (175 mg, 88%) en forma de aceite incoloro: [a]23589= -45.8° (c= 0.096, cloroformo); EI-HRMS m/e calculado para Ci5H2oClN03S (M+) 329.0852, hallado 329.0851. Una solución de 2 (R) -( 3-cloro-4 -me tanosul fonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionamida (160 mg, 0.49 mmoles) en tolueno (5 ml) se trató con isocianato de etilo (0.12 ml, 1.94 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó entonces a 100°C durante 16 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacío. La cromatografía Biotage (Flash 40S, sílice, 60/ 40 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó l-[2 (R) - (3-cloro-4-metanosulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propionil ] -3-metil-urea (79 mg, 42%) en forma de espuma de color blanco: [ot]23589= -8.9° (c= 0.09, cloroformo) ; FAB-HRMS m/e calculado para C?7H23ClN204S (M+H)+ 387.1145, hallado 387.1142. Ejemplo 156 1- (2-cloro-etil) -3- [3 -ciclopentil -2- (3 , 4 -diclorofenil) -propionil] -urea Una solución de 3-ciclopentil-2- ( 3 , 4-dicloro-fenil ) -propionamida (preparada en el ejemplo 12, 182 mg, 0.64 mmoles) en tolueno (10 ml) se trató con 2-cloroisocianato de etilo (0.08 ml, 0.95 mmoles) . La reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. En este momento, la reacción se enfrió a 25°C y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 90/ 10 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 1- (2-cloro-etil) -3- [3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro fenil) -propionil ] -urea (189 mg, 76%) en forma de aceite incoloro: EI-HRMS m/e calculado para C?7H2?Cl3N202 (M+) 390.0669, hallado 390.0659. Ejemplo 157 1- [3-ciclopentil-2- (3-trifluorometanosulfonil -fenil ) -propionil ] -3-metil-urea Una solución de ácido 3- ( tri fluorometil tio ) fenil acético (5.00 g, 21.17 mmoles) en metanol (50 ml) se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (10 gotas) . La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo se diluyó con acetato de etilo (100 ml) . La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar ácido (3-trifluorometilsulfanil-fenil ) acético metil éster crudo (5.28 g, 99%) en forma de aceite de color amarillo pálido el cual se usó sin llevar a cabo máa purificaciones: EI-HRMS m/e calculado para C?oH9F302S (M+) 250.0275, hallado 250.0274. Una solución de diisopropilamina (1.5 ml , 10.5 mmoles) en tetrahidrofurano seco (27 ml ) y 1,3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona (8 ml) enfriada a -78°C se trató con una solución 2.5M de n-butil-litio en hexanos (4.2 ml, 10.5 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido ( 3-tri fluoromet ilsulfanil- fenil ) -acético metil éster (2.50 g, 10.0 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se dejó agitando a -78°C durante 1 hora. En este momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (2.10 g, 10.0 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se calentó a 25°C, temperatura a la cual se agitó durante 15 horas. La mezcla de reacción se paró con agua (50 ml) y entonces se part icionó~entre agua (75 ml) y acetato de etilo (75 ml ) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de silice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 8/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopent il-2 - ( 3-trifluorometilsulfanil-fenil ) propiónico metil éster (2.95 g, 89%) en forma de aceite incoloro: EI-HRMS m/e calculado para C?6H?9F302S (M+) 332.1058, hallado 332.1047. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2-(3-trifluorometilsulfanil-fenil) propiónico metil éster (2.75 g, 8.27 mmoles) en cloruro de metileno (30 ml ) se trató con ácido 3- cloroperoxibenzóico (grado 80-85%, 4.28 g del 80%, 20.67 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 6 horas. En este momento, la cromatografía en capa fina mostró la presencia de los productos Rf inferiores 4.00 g adicionales de ácido 3- cloroperoxibenzóico se añadieron a la mezcla de reacción para conducir la conversión del sulfóxido a la sulfona, y la mezcla de reacción resultante se agitó a 40°C durante 3 días. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se particionó entre agua (100 ml ) y cloruro de metileno (100 ml ) . Las capas se agitaron y se separaron. La fase orgánica se lavó dos veces con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/ 1 hexanos/ cloruro de metileno) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- ( 3-trifluorometanosulfonil-fenil ) -propiónico metil éster (2.07 g, 69%) en forma de aceite incoloro: EI-HRMS m/e calculado para Ci6H?9F 04S (M+) 364.0956, hallado 364.0947. Ácido 3-ciclopentil-2- ( 3-tri fluorometanosul fonil fenil ) -propiénico metil éster (500 mg , 1.37 mmoles) y metil urea (305 mg, 4.12 mmoles) se trató con una solución de metéxido de magnesio en metanol (7.4 % en peso, 5.9 ml, 4.12 mmoles) . La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío a aproximadamente la mitad del volumen de metanol. La mezcla de reacción resultante se calentó entonces a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C, se diluyó con acetato de etilo (10 ml), y entonces se filtró a través de un filtro de celite. El nitro de celite se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 1- [3-ciclopentil-2- ( 3-tri fluorometanosul fonil-fenil ) propionil ] -3-me til-urea (253 mg, 45%) en forma de espuma de color blanco: p.f. 59-62°C (de espuma a gel); EI-HRMS m/e calculado para C?7H2?F3N2?4S (M+) 406.1174, hallado 406.1178.
Ejemplo 158 1- [3-cielopenti1-2- (3-fluoro-4 -trifluorometil -fenil ) -propionil ] -3-metil-urea Una solución de ácido 3- fluoro-4- ( trifluorometil ) fenil acético (2.50 g, 11.25 mmoles) en metanol (25 ml) se trató con ácido sulfúrico concentrado (4 gotas) . La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se concentré al vacío para eliminar el metanol. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido ( 3-fluoro-4-trifluorometilfenil ) -acético metil éster (2.58 g, 97%) en forma de aceite incoloro: EI-HRMS m/e calculado para C?0H8F402 (M+) 236.0460, hallado 236.0457. Una solución de diisopropilamina (1.5 ml, 10.67 mmoles) en tetrahidrof rano seco (24 ml) y 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (8 ml ) enfriada a -78°C se trató con una solución 2.5M de n-butil-litio en hexanos (4.3 ml, 10.67 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a -78°C durante 45 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido (3-fluoro-4-trifluorometil- fenil ) -acético metil éster (2.40 g, 10.16 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se dejó agitando a -78°C durante 1 hora. En este momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (2.24 g, 10.67 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se calentó a 25°C, temperatura a la cual se agitó durante 15 horas. La mezcla de reacción se paró con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) y entonces se particionó entre agua (75 ml) y acetato de etilo (75 ml ) . Las capas se agitaron y se separaron. La capa acuosa se extrajo posteriormente con acetato de etilo (75 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 5/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- ( 3-fluoro-4-tri fluorometil- fenil ) -propiónico metil éster (2.69 g, 83%) en forma de aceite incoloro: EI-HRMS m/e calculado para C?6H?8F40 (M+) 318.1243, hallado 318.1250. Ácido 3-ciclopentil-2- ( 3-fluoro-4-trifluorometil- fenil ) -propiónico metil éster (750 mg, 2.36 mmoles) y metil urea (437 mg, 5.90 mmoles) se trataron con una solución de metóxido de magnesio en metanol (7.4 % en peso, 14.5 ml, 7.08 mmoles) . La mezcla de reacción entonces se concentró al vacio a aproximadamente la mitad del volumen de metanol. La mezcla de reacción resultante se calentó entonces a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se particionó entre agua (75 ml) y acetato de etilo (75 ml ) . Se formó una emulsión y se añadió una solución saturada acuosa de cloruro sódico para romper la emulsión. La capa acuosa se extrajo posteriormente con acetato de etilo (2 x 75 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar a blanco semisólido. El semi-sólido se trató con una solución de 2/ 1 hexanos/ acetato de etilo, y se formó un sólido de color blanco. El sólido se filtró, se lavó bien con hexanos, y se secó para proporcionar 1- [3-ciclopentil-2- ( 3- f1uoro- 4-tri fluorometil- fenil ) - propionil ] -3-me til-urea (322 mg, 38%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 187-189°C; FAB-HRMS m/e calculado para C?7H2oF4N2?2 (M+H)+ 361.1539, hallado 361.1549. Ejemplo 159 1- (3-cielopenti1-2- (4 -etanosulfonil-fenil) -propionil ] -3-metil-urea Una mezcla de cloruro de aluminio (72.35 g, 0.54 mmoles) en cloroformo (181 ml) se enfrió a 0°C y se agitó hasta que se volvió homogéneo. La mezcla de reacción se trató entonces lentamente con cloruro de etil oxalilo (61 ml, 0.54 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos. Entonces se trató lentamente con sulfuro de etil fenilo (25.0 g, 0.18 mmoles) . La solución se volvió de color vino y lentamente fue adquiriendo textura de goma. La mezcla de reacción resultante se agitó entonces a 0°C durante 2 horas. La mezcla de reacción lentamente se depositó en una gran cantidad de agual hielo. La capa acuosa resultante se. extrajo con cloroformo (3 x 200 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacio. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 9/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido ( 4-etilsul fanil-fenil ) -oxo acético etil éster (23.64 g, 55%) en forma de aceite de color amarillo. El material se usó sin llevar a cabo más purificaciones ni caracterizaciones en reacciones posteriores. Una solución de yodometilciclopentano (4.60 g, 21.89 mmoles) y trifenilfosfina (5.74 g, 21.89 mmol) en acétanítrilo (22 ml) se calentó a reflujo durante 2 semanas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se concentró al vacío para proporcionar un sólido de color naranja. El sólido de color naranja se trituró con éter dietílíco y entonces se filtró. El sólido se lavó bien con éter dietílico hasta que los lavados mostraron la ausencia de yodometilciclopentano y trifenilfosfina por cromatografía en capa fina. El sólido se secó con aire seco para proporcionar yoduro de ciclopentil trifenilfosfonio (8.92 g, 86%) en forma de sólido de color naranja claro: p.f. 195-199°C; FAB-HRMS m/ e calculado para C24H26P (M+H)+ 345.1772, hallado 345.1784. Una suspensión de yoduro de ciclopentilmetilo trifenilfosfonio (24.48 g, 51.82 mmoles) en tetrahidrofurano (100 ml) se enfrió a 0°C, se trató gota a gota con una solución 1.0 M de sodio bis ( trimetí lsilil ) amida en tetrahídrofurano (52 ml, 51.82 mmoles) . La mezcla de reacción de color naranja brillante se agitó a 0°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se trató entonces con ácido (4-etilsulfanil-fenil ) -oxo-acético etil éster (9.50 g, 39.87 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se calentó a 25°C agitándose durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano y entonces se diluyó con agua (300 ml) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraon al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 19/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó el ácido 3-ciclopentil-2- ( 4- etilsulfanil-fenil) -acrí lico etil éster (6.08 g, 50%) en forma de aceite de color amarillo conteniendo una mezcla de isómeros E: Z = 1.82: 1 FAB-LRMS m/e calculado para C?8H2402S (M+H)+ masa completa 304, hallado 305. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-etilsulfanil-fenil)-acrílico etil éster [5.76 g, 18.92 mmol, E: Z = 1.82: 1] en cloruro de metileno (47 ml) se trató lentamente con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado 57-86%, 11.45 g del 57%, 37.83' mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo resultante se diluyó con éter dietílico (300 ml) . La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 x 200 ml), se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- (4-etanosul fonil- fenil) acrílico etil éster (4.89 g, 77%) en forma de aceite incoloro. El producto fue una mezcla 3:1 de isómeros (E) : (Z) que se usé sin llevar a cabo más purificaciones ni caracterizaciones. Una solución de 3-ciclopentil-2- ( 4- etanosulfonil-fenil ) -acrí lico ácido etil éster [4.89 g, 14.53 mmol, (E) (Z) = 3: 1] en etanol (36 ml) se trató lentamente con paladio al 10% en carbón activado (244.5 mg) . La mezcla de reacción se agitó bajo una presión negativa de gas de hidrógeno (balón) a 25°C y presión atmosférica durante 44 horas. El catalizador se filtró entonces a través de un filtro de celite, y el filtro de celite se lavó bien con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-etanosulfonil fenil ) -propiónico etil éster (3.50 g, 71%) en forma de aceite viscoso incoloro: FAB-LRMS m/e calculado para C?8H2604S (M+H)+ masa completa 338, hallado 339. Ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-etanosul fonil-fenil ) -propiónico etil éster (500 mg, 1.48 mmoles) y metil urea (274 mg, 3.70 mmoles) se trataron con una solución de metóxido de magnesio en metanol (7.4 % en peso, 6.5 ml, 4.43 mmoles) . La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío a aproximadamente la mitad del volumen de metanol. La mezcla de reacción resultante se calentó entonces a reflujo durante 2 días. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se diluyó con acetato de etilo (25 ml) . La mezcla se filtró a través de un filtro de celite, y el filtro de celite se lavó con acetato de etilo (50 ml) . El filtrado resultante se lavó con agua (40 ml) y posteriormente la capa de agua se extrajo con acetato de etilo (40 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesSio, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite incoloro. El aceite se trató con una solución de 2/ 1 hexanos/ acetato de etilo (10 ml), y un sólido de color blanco empezó a iniciar. La suspensión se situó en un congelador para ayudar a su cristalización. El sólido se filtró para proporcionar 1- [ 3-ciclopentil-2- ( 4-etanosulfonil-fenil ) -propionil ] -3-metil-urea (178 mg, 33%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 200-201°C; FAB-HRMS m/e calculado para C?8H26N204S (M+H)+ 367.1691 hallado 367.1697. Ejemplo 160 1- (2- (4 -cloro-3-ni tro-fenil ) -3-cielopentil propionil ] -3-metil-urea Una solución de 4-cloro-3-ni trofenilacetamida (2.00 g, 9.32 mmoles) en metanol (40 ml ) se trató con la resina de intercambio iónico Amberlyst® 15 (15.00 g) . La mezcla de reacción resultante se calentó bajo reflujo durante 64 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se filtró para eliminar la resina de intercambio iónico Amberlyst®. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 4-cloro-3-nitro-fenil acético metil éster (1.91 g, 89%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C9H8C1N04 (M+) 229.0142, hallado 229.0146. Una solución de diisopropilamina (3.35 ml, 23.9 mmoles) en tetrahidroturano seco (45 ml) y 1 , 3-dimet il-3 , 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (15 ml) enfriada a -78°C se trató gota a gota con una solución 2.5M de n-butillitio en hexanos (9.56 ml, 23.9 mmoles) durante un período de 10 minutos. La mezcla de reacción de color amarillo pálido se agitó a -78°C durante 20 minutos. En este momento, la reacción se trató con una solución de ácido 4-cloro- 3-nitrofenil acético metil éster (5.00 g, 21.8 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano durante un período de 15 minutos. La mezcla de reacción se volvió de un color púrpura oscuro (casi negro) . La mezcla de reacción se agitó entonces a -78°C durante 1 hora. En este momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (4.58 g, 21.8 moles) en una pequeña cantidad de te trahidro furano seco. La mezcla de reacción se agitó entonces a -78°C y entonces se calentó a 25°C agitándose durante 46 horas. La mezcla de reacción se paró entonces con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (50 ml), y la mezcla de reacción resultante se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y agua (50 ml) . La fase orgánica se lavé con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 4/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 2- ( 4-cloro-3-ni tro-fenil ) -3-ciclopent il-propiónico metil éster (2.17 g, 32%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS va/ e calculado para C?5H18ClN04 (M+) 311.0924, hallado 311.0927. Una solución de ácido 2- ( 4-cloro-3-nitro-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico metil éster (260 mg, 0.834 moles) en tetrahidrofurano (3 ml ) a 25°C se trató con una solución acuosa 0.8 M de hidróxido de litio (1.25 ml, 1.00 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 15 horas. La mezcla de reacción resultante se particionó entre agua (50 ml ) y acetato de etilo (50 ml) y entonces se trató con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico (10 ml) . Las capas se agitaron y se separaron. La capa acuosa se extrajo posteriormente con acetato de etilo (50 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 2- (4-cloro-3-nitro-fenil) -3-ciclopentil-propiónico (243 mg, 98%) en forma de sólido de color amarillo el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones: p.f. 112-115°C; FAB-HRMS m/e calculado para C? H16ClN04 (M+H) + 298.0847, hallado 298.0851. Una mezcla de 2- ( 4-cloro-3-ni trofenil ) -3- ciclopent il-ácido propiónico (450 mg, 1.51 mmoles) en cloruro de metileno (4 ml) se trató con N,N-dimetilformamida (1 gota) y entonces se enfriaron a 0°C. La mezcla de reacción entonces se trató lentamente con cloruro de oxalilo (145 µl , 1.66 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos y entonces se agitó a 25°C durante 1 hora. La mezcla de reacción resultante se trató entonces gosa a gota con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (960 µl , 4.53 mmoles) y posteriormente se agitó a 25°C durante 15 horas. La mezcla de reacción resultante se diluyó con cloruro de metileno (10 ml ) y metanol (10 ml) . La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 5% de ácido sulfúrico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se seco sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar 2- ( 4-cloro-3-nitro-fenil ) -3-ciclopent il-propionamida (295 mg, 67%) en forma de aceite de color amarillo el cual tras reposar un tiempo solidificó hasta formar un sólido de color amarillo. El sólido de color amanlío se usó sin llevar a cabo más purificaciones: p.f. 112-114°C; EI-HRMS m/ e calculado para d4H17ClN203 (M+) 296.0927, hallado 296.0931. Una solución de 2- ( 4-cloro-3-ni tro-fenil ) -3-clclopentil-propionamida (200 mg, 0.67 mmoles) e isocianato de metilo (382 mg, 6.70 mmoles) en tolueno (3 ml) se calentó bajo reflujo (120°C) durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 2/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 1- [2- (4-cloro-3-nitro-fenil) -3-ciclopentil-propionil ] -3-metil-urea (139 g, 60%) en forma de espuma de color blanco: p.f. 61-64°C (de espuma a gel); FAB-HRMS m/e calculado para C?6H20ClN304 (M+H) + 354.1220, hallado 354.1232.
Ejemplo 161 1- [2- (3-bromo-4 -metanosulfoni 1-fenil) -3-ciclopentil propionil ] -3-metil-urea Una solución de ácido 4- (met ilt io ) fenil acético (21.21 g, 116.38 mmoles) en metanol (291 ml ) se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (3 ml) . La mezcla de reacción resultante se calentó bajo reflujo durante 3 días. La mezcla de reacción se enfrió a 25 °C y entonces se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo resultante se diluyó con éter dietílico (600 ml ) . La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 x 300 ml) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 300 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró se concentró al vacío para proporcionar ácido ( 4-metilsulfanil- fenil ) -acét ico metil éster (20.95 g, 92%) en forma de líquido de color amarillo el cual se uso sin llevar a cabo más purificaciones: EI-HRMS m/e calculado para C?OH?202S (M+) 196.0558, hallado 196.0559. Una solución de ácido ( 4-met ilsul fanil-fenil ) -acético metil éster (5.11 g, 26.03 mmoles) en tetracloruro de carbono (130 ml) se trató lentamente con bromo (1.74 ml, 33.84 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 4 horas, momento en el cual, la cromatografía en capa fina aún indicó la presencia de una cantidad sustancial de material de partida. La mezcla de reacción se trató posteriormente con más bromo (1.74 ml, 33.84 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas más a 25°C y entonces se paró con una solución acuosa al 10% de bisulfito de sodio (150 ml ) . La mezcla de reacción se concennró al vacío para eliminar el tetracloruro de carbono. La capa acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230/ 9/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido ( 3-bromo-4-metilsul- fani 1- fenil ) -acét ico metil éster (6.10 g, 85%) en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para C?0HnBrO2S (M+) 273.9663, hallado 273.9661. Una solución de diisopropilamina (3.4 ml, 24.38 mmoles) en tetrahidrofurano seco (21 ml) y 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (7ml) enfriada a -78°C se trató con una solución 2.5M de n-butil-litio en hexanos (9.8 ml, 24.38 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido ( 3-bromo-4 -meti lsul fanil- fenil ) -acético metil éster (6.10 g, 22.17mmoles) en tetrahidrofurano seco (21 ml) y 1,3-dimetil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona (7 ml). La mezcla de reacción resultante se dejó agitando a 78°C durante 1 hora. En este momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (5.59 g, 26.60 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción resultante se calentó a 25°C, temperatura a la cual se agitó durante 15 horas. La mezcla de reacción se paró con agua (300 ml) y entonces se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. La fase acuosa remanente se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 19/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 2- ( 3-bromo-4-metilsul fanil-fenil ) -3-ciclopenti 1-propiónico metil éster (4.52 g, 57%) en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para C?6H2?Br02S (M+) 356.0446, hallado 356.0435. Una solución de ácido 2- ( 3-bromo-4-metilsulfanil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico metil éster (1.07 g, 2.99 mmoles) en cloruro de metileno (15 ml) se trató con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado 57-86%, 1.81 g del 57%, 5.99 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo resultante se diluyó con éter dietílico (300 ml) . La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 x 200 ml) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 2- ( 3-bromo-4 -metañosulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico metil éster (1.09 g, 94%) en forma de aceite incoloro: EI-HRMS m/e calculado para C?6H19Br04S (M+) 388.0344, hallado 388.0343. Una solución de ácido 2- ( 3-bromo-4-metanosul fonil- fenil ) -3-ciclopent il-propiónico metil éster (1.62 g, 4.16 mmoles) en metanol (10 ml) se trató con una solución acuosa 1N de hidróxido sódico (8.7 ml, 8.74 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 27 horas La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo acuoso resultante se acidificó a pH= 2 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y entonces se extrajo con acetato de etilo (1 x 400 ml ) . La capa orgánica se lavó con agua (1 x 300 ml ) y se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 300 ml) . La capa orgánica se secó entonces sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar ácido 2- (3- bromo-4 -metañosultoni 1-fenil ) -3-ciclopentil propiónico (1.39 g, 89%) en forma de sólido de color blanco el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones: p.f. 149-150°C; FAB-HRMS m/e calculado para C?5H?9Br04?S (M+H)+ 375.0266, hallado 375.027 . Una mezcla de ácido 2- ( 3-bromo-4-metanosul fonil- fenil )-3-ciclopentil-propiónico (400 mg, 1.07 moles) en cloruro de metileno (4 ml) se enfrió a 0°C, se trató con N,N-dimetilformamida (2 gotas) seguido por cloruro de oxalilo (100 µL, 1.18 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos y entonces se agitó a 25°C durante 1 hora. La mezcla de reacción resultante se trató entonces gota a gota con 1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3-hexamet ildisilazano (680 µl , 3.21 moles) y posteriormente se agitó a 25°C durante 15 horas. La mezcla de reacción se diluyó entonces con cloruro de metileno (20 ml ) y metanol (20 ml ) . La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 5% de ácido sulfúrico (1 x 40 ml ) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar 2- ( 3-bromo-4-metanosul foni 1- fenil ) -3-ciclopentil-propionamida (271 mg, 68%) en forma de espuma de color blanco. La espuma de color blanco se usó sin llevar a cabo más purificaciones: p.f. 60-63°C; EI-HRMS m/e calculado para C?5H20BrN03S (M+) 373.0347, hallado 373.0346. Una solución de 2- ( 3-bromo-4-metanosul fonil- fenil ) -3-ciclopent il-propionamida (200 mg, 0.53 mmoles) e isocianato de metilo (61 mg, 1.07 mmoles) en tolueno (1 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de repeción se volvió muy turbia con la formación de un precipitado de color blanco. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se trató con hexanos. La mezcla de reacción se situé en el congelador durante 1 hora y entonces se filtró. El sólido de color blanco se lavó con hexanos frios para proporcionar 1- [2- ( 3-bromo-4-metanosul fonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionil ] -3-metil-urea (100 mg, 44%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 259-260°C; FAB-HRMS m/ e calculado para CnH23BrN20 S (M+H) + 431.0641, hallado 431.0646.
Ejemplo 162 1- [2- (3-ciano-4 -metanosulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propionil ] -3-metil-urea Una solución de ácido 4- (met il tio ) fenil acético (21.21 g, 116.38 mmoles) en metanol (291 ml) se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (3 ml) . La mezcla de reacción resultante se calentó bajo reflujo durante 3 días. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo resultante se diluyó con éter dietílico (600 ml) . La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 x 300 ml) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 300 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar ácido ( 4-metilsulfanil-fenil ) -acético metil éster (20.95 g, 92%) en forma de líquido de color amarillo el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones: EI-HRMS m/e calculado para C?0H?202S (M+) 196.0558, hallado 196.0559. Una solución de ácido ( 4-met ilsulfanil-fenil ) -acético metil éster (5.11 g, 26.03 mmoles) en tetracloruro de carbono (130 ml) se trató lentamente con bromo (1.74 ml, 33.84 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 4 horas, momento en el cual, la cromatografía en capa fina aún indicó la presencia de una cantidad sustancial de material de partida. La mezcla de reacción se trató posteriormente con más bromo (1.74 ml, 33.84 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas más a 25°C y entonces se paró con una solución acuosa al 10% de bisulfito de sodio (150 ml) . La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetracloruro de carbono. La capa acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 9/ 1 hexanoal acetato de etilo) proporcionó ácido ( 3-bromo-4-met ilsulfanil-fenil ) -acético metil éster (6.10 g, 85%) en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para C?0HpBrO2S (M+) 273.9663, hallado 273.9661. Una solución de diisopropilamina (3.4 ml, 24.38 mmoles) en tetrahidrofurano seco (21 ml) y 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (7ml) enfriada a -78°C se trató con una solución 2.5M de n-butil-litio en hexanos (9.8 ml, 24.38 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido (3-bromo-4-metilsulfanil-fenil ) -acético metil éster (6.10 g, 22.17 mmoles) en tetrahidrofurano seco (21 ml ) y 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (7ml) . La mezcla de reacción resultante se dejó agitando a -78°C durante 1 hora. En este momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (5.59 g, 26.60 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se calentó a 25°C, temperatura a la cual se agitó durante 15 horas. La mezcla de reacción se paró con agua (300 ml) y entonces se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. La fase acuosa remanente se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 ml ) , se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 19/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó acida 2- ( 3-bromo-4-metilsul fanil fenil) -3-ciclopentil -propiénico metil éster (4.52 g, 57%) en forma de aceite de color amarillo claro: EI-HRMS m/e calculado para C?6H2?Br02S (M+) 356.0446, hallado 356.0435. Una solución de ácido 2- ( 3-bromo-4-metilsulfanil-fenil )-3-ciclopentil-propiónico metil éster (1.07 g, 2.99 mmoles) en cloruro de metileno (15 ml) se trató con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado 57-86%, 1.81 g del 57%, 5.99 moles). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 3 horas. La mezcla de reacéión se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo resultante se diluyó con éter dietílico (300 ml) . La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 x 200 ml ) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 2- ( 3-bromo-4 -metañosulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico metil éster (1.09 g, 94%) en forma de aceite incoloro: EI-HRMS m/e calculado para C?6H?9Br04S (M+) 388.0344, hallado 388.0343. Una mezcla de ácido 2- ( 3-bromo-4-metanosulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propiénico metil éster (990.0 mg, 2.54 mmoles) y cianuro de cobre (I) (273.3 mg, 3.05 mmoles) en N, N-dimetil formamida seca (2.5 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. La reacción se enfrió a 25°C y la mezcla de reacción cruda se purificó directamente sin realizar más procesos químicos. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 100% hexanos entonces 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 2- ( 3-ciano-4-metanosulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico metil éster (646.5 mg, 76%) en forma de aceite de color amarillo pálido: EI-HRMS m/e calculado para C?7H21N04S (M+) 335.1191, hallado 335.1185. Una solución de ácido 2- ( 3-ciano-4-metanosul fonil- fenil ) -3-ciclopentil-propiónico metil éster (4.84 g, 14.4 moles) en tetrahidrofurano (25 ml) se trató con una solución acuosa 0.8 M de hidróxido de litio (27 ml, 21.6 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se particionó entre agua y acetato de etilo y entonces se acidificó a pH 2 con una solución' acuosa al 10% de ácido clorhídrico. Las capas se agitaron y se separaron. La capa otgánica resultante se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar ácido 2- ( 3-ciano-4-metanosulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico crudo (3.80 g, 82%) en forma de aceite de color amarillo pálido que tras reposar un tiempo solidificó y se convirtió en un sólido de color amarillo pálido. Se obtuvo una muestra analítica por recristalización a partir de acetato de etilo para proporcionar ácido 2-(3-ciano-4-metanosulfonil-fen?l)-3-ciclopentil-propiónico en forma de sólido de color blanco: p.f. 180-181°C; EI-HRMS m/e calculado para C?6H?9N04S (M+) 321.1034, hallado 321.1039. Una mezcla de ácido 2- ( 3-ciano-4-metanosulfoni 1-fenil ) -3-ciclopent il-propiónico (200 mg, 0.62 mmol) en cloruro de metileno (2 ml) se enfrió a 0°C, se trató con N, N-dimetil formamida (2 gotas) . La mezcla de reacción entonces se trató lentamente con cloruro de oxalilo (60 µl , 0.69 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos y entonces se agitó a 25°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción resultante se trató entonces gota a gota con 1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3-hexametildisilazano (395 µl , 1.87 mmoles) y posteriormente se agitó a 25°C durante 15 horas. La mezcla de reacción entonces se particionó entre cloruro de metileno (20 ml ) , metanol (15 ml ) , y una solución acuosa al 5% de ácido sulfúrico (25 ml) . La capa orgánica se lavó can una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/ 3 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 2- ( 3-ciano-4-metanosul fonil-fenil ) -3-ciclopent il propionamida (141 mg, 70%) en forma de espuma de color blanco: p.f. 67-70°C (de espuma a gel); EI-HRMS m/ e calculado para C?6H20N203S (M+) 320.1195, hallado 320.1195. Una solución de 2- ( 3-ciano-4-metanosul fonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionamida (135 mg, 0.42 mmoles) e isocianato de metilo (72 mg, 1.26 mmoles) en tolueno (1 ml) se calentó a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se concentró al vacío para proporcionar un semí-sólido de color amarillo. El semi-sólido se trató con una solución de 2/ 1 hexanos/ acetato de etilo (3 ml) y se formó un precipitado de color blanco. La suspensión se situó en un congelador durante 1 hora y entonces se filtró para proporcionar 1- [ 2- ( 3-ciano-4-metanosul fonil-fenil ) -3-ciclopentil-propionil ] -3-metil-urea (55 mg, 35%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 237-239°C; FAB-HRMS m/e calculado para C?9H23N304S (M+H) + 378.1487, hallado 378.1483. Ejemplo 163 1- [2- (3 , 4 -bis -metanosul foni 1-fenil) -3 -ciclopenti 1-propionil ] -3-metil-urea Una solución de ácido 3 , 4-di fluorofenil acético (5.00 g, 29.05 mmoles) en metanol (73 ml) se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (4 ml) . La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 65 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo resultante se diluyó lentamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (300 ml) y entonces se extrajo con acetato de etilo (1 x 300 ml ) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar ácido ( 3 , 4-difluoro-fenil ) -acético metil éster (5.38 g, 99%) en forma de aceite de color amarillo el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones. Una solución de tiometóxido de sodio (6.39 g, 86.69 mmoles) en sulfóxido dimetílico (72 ml) se trató con ácido ( 3, 4-difluoro-fenil ) -acético metil éster (5.38 g, 28.89 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 2 h y entonces a 70°C durante 15 minutos. En este momento, la cromatografía en capa fina indicó la ausencia de material de partida y la presencia de un producto nuevo muy polar. La reacción indicó que el éster se hidrolizó a ácido mediante calentamiento. La mezcla de reacción resultante se enfrió a 25°C. La mezcla de reacción se trató entonces con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico (200 ml) y entonces se extrajo con cloroformo (3 x 200 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite de color amarillo. Este aceite de color amarillo se disolvió en metanol (100 ml ) y entonces se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (5 ml) . La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo resultante se diluyó lentamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (300 ml ) y entonces se extrajo con acetato de etilo (1 x 300 ml ) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar una mezcla isomérica, inseparable de ácido ( 3-fluoro-4-metilsulfanil-fenil ) -acético metil éster y ácido (4-fluoro-3-met i 1 sul fani 1- feni 1 ) -acét ico metil éster en forma de aceite de color amarillo (4.65 g, 75%) el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones ni caracterizaciones . Una solución de la mezcla isomérica, inseparable de ácido ( 3-fluoro-4-metilsulfanil-fenil ) -acético metil éster y ácido ( 4-fluoro-3-metilsulfanil-fenil ) - acético metil éster (4.44 g, 20.72 mmoles) en cloruro de metileno (103 ml) se trató lentamente con ácido 3- cloroperoxibenzóico (grado 57-86%, 13.80 g del 57%, 45.59 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (300 ml) . La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 200 ml) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 20/ 1 cloruro de metileno/ acetato de etilo) proporcionó una mezcla isomérica, inseparable de ácido ( 3-fluoro-4-metanosul fonil-fenil ) -acético metil éster y ácido ( 4-fluoro-3-metanosulfonil-fenil ) -acético metil éster en forma de líquido incoloro (3.31 g, 65%) el cual se uso sin llevar a cabo más purificaciones ni caracterizaciones.
Una solución de la mezcla isomérica, inseparable de ácido ( 3-fluoro-4-metanosul fonil- fenil ) -acético metil éster y ácido (4-fluoro-3- metanosul fonil- fenil ) -acético metil éster (2.28 g, 9.26 mmoles) en sulfóxido dimetílico (23 ml) se trató con tiometóxido de sodio (1.37 g, 18.52 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 4 h y entonces se paró con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico. La capa acuosa se extrajo con cloroformo (1 x 400 ml ) , se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 3/ 2 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó una mezcla isomérica, inseparable de ácido ( 3-metanosulfonil-4-metilsulfani 1- fenil ) -acético metil éster y ácido ( 4-metanosulfonil-3-metilsulfanil-fenil ) -acético metil éster en forma de líquido de color amarillo (2.19 g, 86%) el cual se usó sin llevar a cabo más purificaciones ni caracterizaciones. Una solución de la mezcla isomérica, inseparable de ácido ( 3-metanosul fonil- -metilsul fanilfenil ) -acético metil éster y ácido (4-metanosul fonil-3-meti lsulfanil-fenil ) -acético metil éster (2.19 g, 7.98 mmoles) en cloruro de metileno (20 ml) se trató lentamente con ácido 3- cloroperoxibenzóico (grado 57-86%, 6.41 g del 57%, 31.93 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 5 horas y entonces se paró lentamente con una solución acuosa 1,5N de sulfito de sodio. La mezcla de reacción resultante se extrajo con cloruro de metileno (300 ml) . La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 10/ 1 cloruro de metileno/ acetato de etilo) proporcionó ácido ( 3 , 4-bis-metanosul fonil- fenil ) -acético metil éster (1.89 g, 77%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 157-158°C; EI-HRMS m/e calculado para CnH1 0652 (M+) 306.0232, hallado 306.0234. Una solución de diisopropilamina (951 µl , 6.79 mmoles) en tetrahidrofurano seca (6 ml ) y 1,3-dimetil-3 , 4 , 5, 6- tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona (2 ml) se enfrió a -78°C en nitrógeno y entonces se trató con una solución 2.5M de n-butil-litio en hexanos (2.5 ml, 6.79 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de .^.^iia ácido ( 3, 4-bis-metanosulfonil-fenil ) -acético metil éster (1.89 g, 6.17 mmoles) en tetrahidrofurano seco (12 ml) y 1 , 3-dimet i 1-3, 4 , 5, 6-te trahidro ( 1H) -pirimidinona (4 ml) . La mezcla de reacción resultante se dejó agitando a -78°C durante 1 hora. En este momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (1.56 g, 7.40 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se calentó a 25°C agitándose durante 64 horas. La mezcla de reacción se paró con agua (150 ml) y entonces se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo remanente se diluyó posteriormente con agua (100 ml) y entonces se extrajo con acetato de etilo (1 x 250ml) . La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 70-230, 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 2- (3, 4-bis-metanosulfonil-fenil ) -3-ciclopentil propiénico metil éster (1.61 g, 67%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/ e calculado para C^H2<06S2 (M+) 388.1014, hallado 388.1014. Ácido 2-(3,4-bis-metanosulfonil-fenil)-3- ciciopentil propiénico metil éster (375 mg, 0.97 mmoles) y metil urea (214 mg, 2.90 mmoles) se trató con una solución de metóxido de magnesio en metanol (7.4 % en peso, 4.2 ml, 2.90 mmoles) . La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío a aproximadamente la mitad del volumen de metanol. La mezcia de reacción resultante se calentó entonces a reflujo durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C, se diluyó con acetato de etilo (5 ml), y entonces Se filtró a través de un filtro de celite. El filtro de celite se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/ 2 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 1- [2- (3, 4 -bis-metanosul fonil- fenil) -3-ciclopentilpro-pionil ] -3-met il-urea (65 mg, 16%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 220-222°C; EI-HRMS m/e calculado para C18H26N206S2 (M+) 430.1232, hallado 430.1231. Ejemplo 164 1- [3-ciclopentil-2- (4 -fluoro-3-trifluorometil -fenil ) -propionil ] -3-metil-urea Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (35.3 ml de una solución stock 0.31M, 10.9 mmoles) enfriada a 78°C se trató con ácido ( 4-fluoro-3- trifluorometil fenil ) -acético (1,11 9, 5,0 mmoles) en tetrahidrofurano/ l,3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro ( 1H) -pirimidinona (12.4ml, 3: 1). La solución resultante se agitó a -78°C durante 1 hora. En este momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (1.16 g, 5.52 mmoles) en 1 , 3-dimeti 1-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona (1.2 ml) . La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 4 horas. La reacción se calentó entonces a 25°C y se agitó a 25°C durante 48 horas.
Esta solución se paró entonces por la lenta adición de la mezcla de reacción a una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico (50 ml) . El producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 100 ml) y éter dietílíco (1 x 50 ml) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/ 50 hexanos/ acetato de etilo con ácido acético) proporcionó ácido 3-ciclopent il-2 - ( 4- fluoro-3- trifluorometil-fenil ) -propiónico (1.23 g, 64.3%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 66-68°C: EI-HRMS m/e calculado para C?5H16F402 (M+) 305.1165, hallado 305.1174. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- ( 4- fluoro-3- trifluorometil-fenil ) -propiónico (304 mg, 1.0 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml ) y N,N-dimetilformamida (1 gota de) se enfrió a 0°C y entonces se trató con una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (1.5 ml, 3.0 mmoles) . La reacción se agitó durante 30 minutos a 0°C. En este momento, se añadió 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (2.0 ml ) , 9.5 mmoles) a la mezcla de reacción. La reacción se calentó lentamente a 25°C y entonces se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se trató entonces con metanol (3 ml) y se diluyó con cloruro de metileno (35 ml) .
La mezcla resultante se lavó con una solución acuosa al 5% de ácido sulfúrico (2 x 10 ml), agua (1 x 25 ml), y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (3 x 25 ml) . Las capas orgánicas se secaron 5 sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar 3- ciclopentil-2- ( 4-fluoro-3-trifluorometilfenil ) propionamida (333 mg, 92.5%) en forma de aceite de color amarillo pálido: EI-HRMS m/e calculado para 10 C?5H?7F4N0 (M+) 303.1246, hallado 303.1252. Una solución de 3-ciclopent il-2- ( 4-fluoro-3- trifluorometil-fenil ) -propionanida (303 mg, 1.0 mmoles) en tolueno (5 ml) se trató con isocianato de etilo (0.59 ml, 10 mmoles). La solución resultante 15 se calentó a reflujo durante 24 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/ 50 hexanos/ etilo proporcionó l-[3-ciclopentil-2-(4-fluoro-3- 20 tri fluorometil- fenil ) propionil ] -3-metil-urea (360 mg, 49.2%) en forma de aceite de color amarillo pálido: FAB-E-MS m/e calculado para C?7H20F4N202 (M+H) + 361.1539, hallado 361.1534. ataWAU- Ejemplo 165 1- {2- [4- (butaño-1-sul fonil) -fenil ] -3-ci clopentil-propionil } -3-metil-urea Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (430.55 ml de una solución stock 0.3M, 129.16 mmoles) enfriada a -78°C se trató con ácido ( 4-nitro-fenil ) -acético etil éster (26.32 g, 125.83 mmoles) en tetrahidrofurano/ hexametilfosforamida (312.5 ml, 3: 1) . La solución resultante se agitó a -78°C durante 45 minutos. En este momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (27.75 g, 132.1 mmoles) en hexametilfosforamida (27.75 ml) . La mezcla se agitó a -78°C durante 4 horas. La reacción se calentó entonces a 25°C y se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se paró entonces por la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (250 ml) . Esta mezcla se concentró al vacío, se diluyó con agua (250 ml), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml) . Las capas orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de litio (2 x 250 ml ) , se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 98/ 2 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopent il-2- ( 4 ni tro-fenil ) -propiónico etil éster (28.30 g, 77.2%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C?6H2?N04 (M+) 291.1470, hallado 291.1470. Una solución de ácido 3-ciclopent il-2- ( 4-nitro-fenil) propiónico etil éster (7.37 g, 25.3 mmoles) en acetato de etilo (316 ml) se trató con paladio al 10% en carbón activado (500 mg) . La mezcla de reacción se agitó bajo gas ds hidrógeno a 60 psi a 25°C durante 18 horas. El catalizador se filtró entonces a través de un filtro de celite (acetato de etilo) . El filtrado se concentró al vacío para dar ácido 2- ( 4-amino-fenil ) -3-ciclopentil-propiónico etil éster (3.52 g, 53.3%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C?6H23N02 (M+) 261.1727, hallado 261.1727. Una mezcla de ácido clorhídrico concentrado (0.38 ml) e hielo (380 mg) se enfrió a 0°C, se trató con ácido 2- ( 4-amino- fenil ) -3-ciclopent il-propiónico etil éster (497 mg, 1.90 mmoles) . Tras 5 minutos, una solución de nitrito de sodio (139 mg, 2.0 mmoles) en agua (0.31 ml) se añadió a la mezcla de reacción. La solución resultante se agitó a 0°C durante 5 minutos. En este momento, esta solución se añadió a una solución de n-butilo mercaptano (0.23 ml, 2.20 mmoles) en agua (0.4 ml) calentada a 45°C. La reacción se agitó a 45°C durante 3 horas. En este momento, la reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 50 ml ) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. El aceite crudo de color marrón (588 mg) en cloruro de metileno (16.5 ml) se enfrió a 0°C y se trató con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado 80-85%, 1.5 g, 8.78 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 48 horas. En este momento, la reacción se diluyó con cloruro de metileno (100 ml ) . Esta solución se lavó con una solución acuosa saturada de bisulfito de sodio (1 x 100 ml), una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml ) , una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 100 ml) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacio. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 80/ 20 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 2-[4-(butano 1-sulfonil )- fenil ] -3-ciclopentil-propiónico etil éster (144.3 mg, 20.7%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C20H3004S (M+) 366.1865 hallado 366.1858. Una solución de ácido 2- [ 4- (butano-1-sul fonil ) -fenil ] -3-ciclopentil-propiónico etil éster (125.3 mg, 0.34 mmol) en metóxido de magnesio en metanol (7.4 % en peso, 0.96 ml, 0.68 mmoles) se trató con metil urea (38 mg, 0.51 mmoles) . Esta mezcla fue sometida a reflujo a 110°C durante 12 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/ 50 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 1- { 2- [ 4- (butano-1-sulfonil ) -fenil] -3-ci clopentil propionilo}-3-metil-urea (61.8 mg, 45.8%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 189-191°C; EI-HRMS va/ e calculado para C2OH3ON204S (M+) 395.2005, hallado 395.2008. Ejemplo 166 1- [3-ciclopentil-2- (4 -metanosulf onil-3-trif luorometil fenil) -propionil ] -3-metil-urea Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (35.3 ml de una solución stock 0.31 M, 10.9 mmoles) enfriada a -78°C se trató con ácido ( 4-fluoro-3-trifluorometilfenil ) -acético (1.11 g, 5.0 mmoles) en tetra-hidrofurano/1, 3-dimetil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro (1H)-pirimidinona (12.4 ml, 3: 1) . La solución resultante se agitó a -78°C durante 1 hora. En este momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (1.16 g, 5.52 mmoles) en 1,3- dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (1.2 ml) . La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 4 horas. La reacción se calentó entonces a 25°C y se agitó a 25°C durante 48 horas. Esta 5 solución se paró entonces por la lenta adición de la mezcla de reacción a una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico (50 ml) . El producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 100 ml) y éter dietílico (1 x 50 ml) . Las capas orgánicas se secaron sobre 10 sulfato de magnesio y sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 50/ 50 hexanos/ acetato de etilo con ácido acético) proporcionó ácido 3-ciclopent il-2- ( 4- 15 fluoro-3-trifluoromet il-fenil ) -propiónico (1.28 g, 84,3%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 66- 68°C; EI-HRMS va/ e calculado para C?5H15F402 (M+) 305.1165, hallado 305.1174. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- ( 4- 20 fluoro-3- trifluorometil-fenil ) -propiónico (7.77 g, 25.3 mmoles) en metanol (50 ml) se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (0.01 ml ) . La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a •^BÍÍMUJ? 25°C y entonces se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (75 ml ) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 50 ml), agua (1 x 50 ml), y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (4 x 50 ml) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 3-ciclopentil- 2- (4-fluoro-3-tri fluoromet il-fenil ) -propiónico met i 1 éster (8.48 g, 87.5%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS va./ e calculado para C?6H?8F 02 (M+) 318.1243, hallado 318.1240. Una solución de ácido 3-ciclopent il-2- ( 4-fluoro-3- trifluorometil-fenil ) -propiónico metil éster (7.0 g, 21.9 mmoles) en N, N-dimetilformamida (50 ml) se trató con metanotiolato de sodio (2.61 g, 33.0 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó entonces a 100-110°C durante 24 horas. En este momento, la reacción se depositó en una mezcla de hielo y una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico (100 ml) . Esta mezcla se extrajo en acetato de etilo (3 x 75 ml ) y éter dietílico (1 x 50 ml) . Las capas orgánicas entonces se lavaron con agua (1 x 75 ml ) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (3 x 100 ml) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de silice de Merck 60, tamaño de poro de 230- 400, 85/ 15 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-metilsul fanil-3- tri fluorometil fenil ) -propiónico metil éster (2.48g, 35.5%) en forma de aceite de color amarillo pálido: EI-HRMS m/e calculado para C?7H2?F302S (M+) 346.1214, hallado 346.1212. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-metilsulfanil-3- trifluoromet il-fenil ) -propiónico metil éster (2.36 y 6.81 mmoles) en cloruro de metileno (75 ml) a 25°C se trató con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado 80-85%, 9.69 y, 40.1 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 horas. En este momento, la reacción se diluyó con cloruro de metileno (75 ml) . Esta solución se lavó con una solución acuosa saturada de bisulfito de sodio (2 x 50 ml), agua (1 x 50 ml ) , una solución saturada acuosa de cloruro sódico (3 x 75 ml), una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 75 ml), y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (3 x 75 ml ) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 3-ciclopenti 1-2- ( 4-metañosul fonil- 3-tri fluorometil- fenil ) -propiónico metil éster (2.88 g) en forma de aceite transparente: EI-HRMS m/e calculado para C?7H2?F302S (M+) 378.1112, hallado 378.1116. Una solución de ácido 3-ciclopent il-2- ( 4-metilsulfani 1-3-tri flúorometil-fenil ) -propiónico metil éster (378 mg, 1.0 mmoles) en metóxido de magnesio en metanol (7.4 % en peso, 2.0 ml, 1.40 mmoles) se trató con metil urea (148 mg, 2.0 mmoles) . Esta mezcla fue sometida a reflujo a 110°C durante 12 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 40/ 60 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó l-[3-ciclopentil-2- ( 4 -metañosulfoni 1-3-tri fluorometilfenil ) -propioni 1 ] -3-metil-urea (61.8 mg, 45.8%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 268-270°C; EI-HRMS m/e calculado para C?8H23F3N2043 (M+) 420.1331, hallado 420.1345.
Ejemplo 167 Ácido 3- {3- [3-ciclopenti1-2- (3 , 4 -dicloro-fenil ) propionil ] -ureido} -3-oxo-propiónico etil éster 10 Una solución de [ 3-ciclopentil-2- ( 3 , 4-dicloro- fenil ) -propionil ] -urea (preparada en el ejemplo Ib-d, 402 mg, 1.22 mmoles) y piridina (0.15 ml, 1.83 15 mmoles) en tolueno (15 ml ) se trató con cloruro de etil malonilo (0.19 ml, 1.5 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. En este momento, se añadieron piridina (0.15 ml, 1.83 mmoles) y cloruro de etil flalonilo 20 (0.19 ml, 1.5 mmoles) . La reacción se calentó entonces a reflujo durante 90 minutos. La reacción se enfrió a 25°C, se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua (2 x 25 ml ) , y se secó sobre sulfato de magnesio. La soLución se concentró al vacío. La i^UtfWbi?ia?ÉÉjßájfijt. cromatografía Flash en columna (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 4/ 1 hexano/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-{3-[3-ciclopentil-2 (3, 4-diclorofenil) -propionil] -ureido } -3-oxo-propiónico etil éster (172 mg, 32%) en forma de goma incolora: EI-HRMS m/e calculado para C2oH24Cl2N205 (M+) 443.1140, hallado 443.1123, Ejemplo 168 1- [3-ciclopentil-2- (3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil) -propionil ] -3-metil-urea Una solución de 4-cloro-3-nitrofenilacetamida (2.00 g, 9.32 mmoles) en metanol (40 ml) se trató con una resina de intercambio iónico Amberlyst® 15 (15.00 g) . La mezcla de reacción resultante se calentó bajo reflujo durante 64 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se filtró para eliminar la resma de intercambio iónico Amberlyst® 15. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 3/ 1 hexano/ acetato de etilo) proporcionó ácido 4-cloro-3-nitrofenil acético metil éster (1.91 g, 89%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C9H8C1N0 (M+) 229.0142, hallado 229.0146. Una solución de diisopropilamina (3.35 ml, 23.9 mmoles) en tetrahidrofurano seco (45 ml) y 1,3-dimetil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona (15 ml) enfriada a -78°C se trató gota a gota con una solución 2.5M de n-butil-litio en hexanos (9.56 ml , 23.9 mmoles) durante un período de 10 minutos. La mezcla de reacción de color amarillo pálido se agitó a -78°C durante 20 minutos y se trató lentamente con una solución de ácido 4-cloro-3-nitrofenil acético metil éster (5.00 g, 21.8 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano durante un período de 15 minutos. La mezcla de reacción se volvió de un color púrpura oscuro (casi negro) . La mezcla de reacción se agitó entonces a -78°C durante 1 hora. En este momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (4.58g, 21.8 mmoles) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se agitó entonces a -78°C y entonces se calentó a 25°C agitándose calentó a 25°C agitándose durante 48 horas. La mezcla de reacción se paró con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml), y la mezcla de reacción resultante se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo remanente se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y agua (50 ml) . La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y concentrada al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 4/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 2-(4-cloro-3-nitrofenil)-3-ciclopentil-propiónico metil éster (2.17 g, 32%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C?5H18ClN04 (M+) 311.0924, hallado 311.0927. Una solución de ácido 2- ( 4-cloro-3-nitrofenil ) -3-ciclopentil-propiónico metil éster (1.00 g, 3.21 mmoles) y met anosul finato de sodio (0.36 g, 3.53 mmoles) en sulfóxido dimetílico (3 ml) se calentó a 130°C durante 5 horas. La mezcla de reacción de color negro entonces se depositó en hielo (20 g) , resultando en la formación de una sustancia viscosa de color marrón. La mezcla resultante se trató entonces con acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo posteriormente con acetato de etilo (2 x 50 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-metanosulfonil-3-ni trofe-nil ) -propiónico metil éster (0.95 g, 84%) en forma de gel de color amanlío: FAB-HRMS m/ e calculado para C15H2?N06s (M+H)+ 356.1169, hallado 356.1175. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- ( 4-metanosulfonil- 3-nitrofenil ) -propiónico metil éster (1.50 g, 4.22 mmoles) en metanol (30 ml ) se trató con una solución de cloruro de amonio (474 mg, 8.86 mmoles) en agua (3 ml ) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 5 minutos y entonces se trató con zinc en polvo (2.70 g, 41.36 moles) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y entonces se filtró a través de un filtro de celite. El filtrado se concentró al vacío. El aceite resultante de color naranja se disolvió en acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 2/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 2- ( 3-amino-4-metanosul fonil- fenil ) -3-ciclopent il propiónico metil éster (1.49 g, 98%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 98-100°C; EI-HRMS m/e calculado para C16H23N04S (M+) 325.1348, hallado 325.1358. Una pequeña cantidad de tetrafluoroborato de nitrosonio (215 mg, 1.84 mmoles) en cloruro de metileno (6 ml ) se enfrió a 0°C, se trató gota a gota con una solución de ácido 2 - ( 3-amino-4 -metanosul fonil- fenil ) -3-ciclopent il-propiónico metil éster (500 mg, 1.54 mol) en una pequeña cantidad de cloruro de metileno. La mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se calentó entonces a 25°C y entonces se trató con 1 , 2-diclorobenceno (6 ml) La mezcla de reacción resultante se calentó a 100°C durante 1 hora, tiempo durante el cual, el cloruro de metileno se destiló. Tras 1 hora a 100°C la mezcla de reacción se enfrió a 25°C. La mezcla de reacción cruda se purificó directamente por cromatografía Flash, (Gel de * sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 9/ 1 hexanos/ acetato de etilo para eluir 1,2-diclorobenceno entonces 2/ 1 hexanos/ acetato de etilo, para proporcionar ácido 3-ciclopentil-2- ( 3- fluoro-4-metanosul fonil-fenil ) -propiónico metil éster impuro en forma de aceite de color amarillo. La repurificación por cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-4007 3/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- (3-fluoro-4-metanosulfonilfenil) -propiónico metil éster puro (214 mg, 42%) en forma de aceite de color amarillo pálido el cual tras reposar durante un tiempo a 25°C solidificó para dar un sólido de color amarillo pálido: p.f. 66-68°C; EI-HRMS m/e calculado para C?6H2?F04S (M+) 328.1144, hallado 328.1148. Ácido 3-ciclopentil-2- (3-fluoro-4-metanosul fonil- fenil ) -propiónico metil éster (90 mg, 0.274 mmoles) y metil urea (61 mg, 0.822 mmoles) se trataron con una solución de metóxido de magnesio en metanol (7.4 % en peso, 1.0 ml, 0.685 mmoles) . La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío a aproximadamente la mitad del volumen de metanol. La mezcla de reacción resultante se calentó entonces a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción turbia de color blanco resultante se enfrió a 25°C y entonces se filtró a través de un filtro de celite. El filtro de celite se lavó con acetato de etilo El filtrado se concentró al vacio La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 1/ 1 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó 1- [ 3-ciclopent il-2- ( 3-fluoro-4-metanosul fonil- fenil) -propionil] -3-metil-urea (23.3mg, 23%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 199-200°C; EI-HRMS m/e calculado para C?7H23FN204S (M+) 370.1362, hallado 370.1370. Ejemplo 169 1- [2- (4-ciano-fenil) -3-cielopenti 1 -propionil ] -3-metil-urea Una solución de ácido ( 4-bromo-fenil ) -acético (6.77 g, 31.48 mmoles) en metanol (32 ml) se trató con una cantidad catalítica de ácido sulfúrico concentrada (3 gotas) . La mezcla de reacción se calentó entonces a reflujo durante 24 horas. En este momento, la reacción se concentró al vacío. El residuo se trató con una solución acuosa de bicarbonato sódico (100 ml ) . Esta solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) . Las capas orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar ácido ( 4-bromo-fenil ) -acét ico metil éster (6.75 g, 94%) en forma de aceite de color amarillo. El producto se usó sin llevar a cabo más purificaciones. Una solución recién preparada de litio diisopropilamida (50.5 ml de 0.3 M, 15.15 mmoles) enfriada a -78°C se trató con ácido ( 4-bromo-fenil ) -acético metil éster (3.36 g, 14.67 mmoles) en tetrahidrofuranol 1 , 3-dimet il-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona (37 ml, 3: 1) . La solución resultante se agitó a -78°C durante 45 minutos. En este momento, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (3.24 y, 15.45 mmoles) en 1 , 3-dimet il-3 , 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (3.24 ml) . La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 4 horas. La reacción se calentó a 25°C y se agitó a 25°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se paró entonces por la lenta adición de una solución saturada de cloruro amónico (40 ml) . La mezcla de reacción entonces se depositó en agua (100 ml ) y el producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 75 ml) . Las capas orgánicas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (3 x 100 ni) y una solución acuosa saturada de cloruro de litio (3 x 100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 80/ 20 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 2- (4-bromo-fenil ) -3-ciclopentil propiónico metil éster (3.86 g, 84.6%) en forma de aceite transparente: EI-HRMS m/e calculado para C?5H19Br02 (M+) 310.0568 hallado 310.0564. Una solución de ácido 2- ( 4-bromo-fenil ) -3-ciclopent il-propiónico metil éster (1.55 g, 5.0 mmoles) en N, N-dimetilformamida (12.5 ml ) se trató con cianuro de cobre (672 mg, 7.5 moles) . Esta mezcla se calentó a reflujo durante 21 horas. La mezcla de reaccißn se enfrió a 25°C y se depositó hidróxido amónico acuoso (25 ml) . La solución resultante se diluyó con agua (25 ml) . Esta solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) . Las capas orgánicas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (3 x 75 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 90/ 10 hexanos/ acetato de etilo) proporcionó ácido 2- ( 4-ciano-fenil ) -3-ciclopent il-propiónico metil éster (1.17 g, 91.3%) en forma de aceite transparenteo ; EI-HRMS m/e calculado para C?6H19N02 (M+) 257.1415 hallado 257.1406. Una mezcla de ácido 2- ( 4-ciano- feni 1 ) -3-ciclopentil-propiónico metil éster (257 mg, 1.0 mmoles) y metil urea (148 mg, 2.0 mmoles) en una solución de metóxido de magnesio en metanol (7.4 % en peso, 2.0 ml, 1.40 mmoles) se calentó a reflujo durante 48 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío. La cromatografía Flash (Gel de sílice de Merck 60, tamaño de poro de 230-400, 70/ 30 acetato de etilo/ hexanos) proporcionó l-[2- (4-ciano- fenil) -3-ciclopentil-propionil] -3-metil-urea (48.8 mg, 16.3%) en forma de sólido de color blanco: p.f. 61-65°C; FAB-HRMS va/ e calculado para C?7H2?N302 (M+H)+ 300.1712 hallado 300.1722.
Ejemplos de Actividad Biológica Ejemplo A: Actividad Glucoquinasa In Vi tro En sayo de l a Gl u coqui n a sa : La Glucoquinasa (GK) se ensayó mediante el acoplamiento de la producción de glucosa-6-fosfato con la generación de NADH mediante la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PDH, 0.75-1 kunids/mg; Boehringer Mannheim, Indianapolis , IN) de Le uconos t oc mesen t eroi des como enzima que media dicho acoplamiento (Esquema 2) .
GK G6PDH D-Glucosa+ATP ^ ^.GGlluuccoossaa-- 66--FFoossff~ato .. » 6-Fosfogluco- 3* nolactona NAD NADH E squema 2 La GK1 de hígado humano recombinante se expresó en E . col i como una proteína de fusión glutatión S- transferasa (GST-GK) [Liang et al, 1995] y se purificó por cromatografía en una columna de afinidad glutatión-Sefarosa 4B siguiendo el procedimiento recomendado por el fabricante (Amersham Farmacia Biotech, Piscataway, NJ) . Estudios previos han demostrado que las propiedades enzimáticas de la GK nativa y la GST-GK son esencialmente idénticas (Liang et al, 1995; Neet et al., 1990). El ensayo se realizó a 25°C en una placa de cultiva de 96 pocilios de Costar (Cambridge, MA) con un volumen final de incubación de 120 µl . La mezcla de incubación contenía: 25 mm tampón Hepes (pH, 7.1), 25 mm KCl, 5 mm D-glucosa, 1 mm ATP, 1.8 mm NAD, 2 mm MgCl2, 1 µm sorbitol-6- fosfato, 1 mm ditiotreitol, compuesto de la prueba o DMSO 10%, 1.8 unidades/ ml G6PDH, y GK (ver a continuación) . Todos los reactivos orgánicos fueron puros al 98% y provinieron de Boehringer Mannheim con las excepciones de D-glucosa y Hepes que fueron de Sigma Chemical Co, St Loues, MO . Los compuestos de la prueba se disolvieron de DMSO y se añadieron a la mezcla de incubación menos la GST-GK en un volumen de 12 µl para dar una concentración final de DMSO del 10%. Esta mezcla se preincubó en la cámara con temperatura controlada de un espectrofotómetro de 250 microplacas SPECTRAmax (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA) durante 10 minutos para permitir que se diese el equilibrio de la temperatura y entonces la reacción se inició por la adición de 20 µl de GST-GK. Tras la adición del enzima, el incremento de la densidad óptica (OD) a 340 nm se controló durante un período de incubación de 10 minutos como medida de la actividad GK. Se añadió suficiente GST-GK para producir un incremento en la 0D340 de 0.08 a 0.1 unidades durante el período de incubación de 10 minutos en aquellos pocilios que contenían DMSO al 10%, pero no en los que contenían el compuesto de la prueba. Experimentos preeliminares establecieron que la reacción de la GK era linear en este período de tiempo, incluso en presencia de activadores que producían un incremento de 5 veces en la actividad de la GK. La actividad de la GK en los pocilios control se comparó con la actividad en los pocilios que contenían los compuestos activadores de la GK y se calculó la concentración de activador que producía un incremento del 50% de la actividad de la GK, por ejemplo, el SC?,5. Todos los compuestos de la fórmula I descritos en los Ejemplos de Síntesis tienen una SC?,5 menor o igual a 30 µm. Liang, Y . , Kesavan, P., Wang, L., Nis ender, K., Taniza a, Y., Permut, M. A., Magnuson, M., and Matschinsky, F. M. Variable effects of maturity-onset-diabetes-of-youth (MODY) -associated glucoquinasa mutations on the substrate interactions and stability of the enzyme. Bi o ch em . J. 309:167-173, 1995. Neet, K., Neenan, R. P., and Tippett, P.S. Observation of a kinetic slow transition in monomeric glucoquinase . Bi och emi s try 29 ; 770-777 , 1990.
Ejemplo B: Actividad Glucoquinasa In Vivo Protocolo de criba del activador de la Glucoquinasa in vivo A los ratones C57BL/6J les fue administrado el activador de la Glucoquinasa (GK) de forma oral a 50 mg/kg de peso corporal, después de dos horas de ayuno. Las determinaciones de glucosa en sangre se realizaron cinco veces durante las seis horas que transcurrieron tras la toma de la dosis Los ratones (n=6) fueron pesados y sometidos a ayuno durante un período de dos horas para llevar a 5 cabo el tratamiento oral. (Etanol: Gelucire44/ 14: PEG400q.s. 4: 66: 30 volumen/peso/volumen . A los ratones se les suministró oralmente 7.5µl de la formulación por gramo de peso corporal para igualarlo a la dosis de 50 mg/kg. Inmediatamente antes de 10 tomar la dosis y como lectura de glucosa en sangre pre-dosis (tiempo cero) se recorta una pequeña porción de la cola de los animales («1 mm) y se recoge 15 µl de sangre en un tubo capilar heparinizado para su análisis. Tras la administración del activador de 15 la GK, se continuaron haciendo lecturas de glucosa adicionales a las 1, 2, 4 y 6 horas post-dosis a partir de la misma cola. Los resultados se interpretaron comparando la media de los valores de glucosa en sangre de seis ratones vehículo 20 tratados con seis activadores de la OK durante las seis horas de duración del esstudio. Se considera que los compuestos son activos cuando muestran una disminución estadísticamente significativa (p menor o igual a 0.005) de glucosa en sangre, comparada con el t tt? mtt^mí íl ???^ vehículo durante dos puntos de tiempo consecutivos de 1 ensayo . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención

Claims (1)

  1. R E I V I N D I C A C I O N E S Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un compuesto caracterizado porque comprende una amida de la fórmula I: 15 en donde el indica un átomo de carbono asimétrico; RJ y R son independientemente hidrógeno, halo, amino, hidroxiamino, nitro, ciano, sulfonamido, alquilo inferior, -OR5, -C(O)0R5, per fluoro-alqui lo 20 inferior, alquilo inferior tio, perfluoro-alquilo inferior tio, alquilo inferior sulfonilo, perfluoroalquilo inferior sulfonilo o alquilo inferior sulfinilo; R3 es cicloalquilo que presenta de 3 a 7 átomos ^^> ^^^^^ÉMH^M^MUMM^Í^fe de carbono o alquilo inferior que presenta de 2 a 4 átomos de carbono; R4 es -C(0)NHR40; o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros no sustituidos o monosustituidos unido por un átomo de carbono del anillo al grupo amina mostrado, el anillo heteroaromático de cinco o seis miembros contiene de 1 a 3 heteroátomos de azufre, oxígeno o nitrógeno, con un heteroátomo que es nitrógeno el cual se encuentra junto al átomo de carbono que conecta el anillo; dicho anillo heteroaromático monosustituido se encuentra monosustituido en una posición de átomo de carbono del anillo diferente que no sea adyacente a dicho átomo de carbono de conexión con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo inferior, halo, nitro, ciano, -(CH2)n-0R6, - (CH2) n-C (O) OR7, - ( CH2 ) n-C ( O ) NHR6 , -C (O) -C (O) OR8, - (CH2) n-NHR6; R40 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, hidroxi alquilo inferior, halo alquilo inferior, - ( CH2 ) n-C ( O) OR5 ó -C ( O ) - ( CH2 ) n-C ( O ) OR6 ; R5 es hidrógeno, alquilo inferior o perfluoroalquilo inferior; R6, R7 y R8 son independientemente hidrógeno o a l qu i l o i n f e r i o r ; y n e s O , 1 , 2 , 3 ó 4 ; ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halo, amino, hidroxiamino, ciano, nitro, alquilo inferior, -OR5,-C (O)0R5, per f luoro-alquilo inferior, alquilo inferior tio, perfluoroalquilo inferior tio, alquilo inferior sulfonilo, perfluoro-alquilo inferior sulfonilo, alquilo inferior sulfinilo, o sulfonamido; R3 es cicloalquilo que presenta de 3 a 7 átomos de carbono; R4 es un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros no sustituidos o monosustituidos unido por un átomo de carbono del anillo al grupo amina mostrado, el anillo het eroaromát i co de cinco o seis miembros contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de azufre, oxigeno o nitrógeno, con un heteroátomo que es nitrógeno el cual se encuentra junto al átomo de carbono que conecta el anillo del átomo de carbono; dicho anillo heteroaromático monosustituido se encuentra monosustituido en una posición del anillo de átomos de carbono diferente que no sea adyacente a dicho átomo de carbono de conexión con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo inferior, halo, nitro, ciano, - (CH2)n-OR6, (CH2) n-C (O) OR7, - (CH2) n-C (O)NHR6, -C ( O) -C ( O) OR8 , (CH2)n-NHR6; n es O, 1, 2, 3 ó 4 ; R5 es hidrógeno, alquilo inferior o perfluoroalquilo inferior; R6, R7 y R8 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque R4 es un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros no sustituido o monosustituido, seleccionado del grupo que consiste en tiazolilo, piridinilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, piridazinilo, pirimidinilo o tiadiazolilo . . Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R4 es tiazolilo no sustituido, piridinilo no sustituido o piridinilo sustituido por halógeno, alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior ó -C(O)0R5, en donde R5 es alquilo inferior. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halo, amino, nitro, ciano, sulfonamido, alquilo inferior, perfluoroalquilo inferior, alquilo inferior tio, perfluoro-alqui lo inferior tio, alquilo inferior sulfonilo, o perfluoroalquilo inferior sulfonilo; R3 es cicloalquilo que presenta de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo inferior que presenta de 2 a 4 átomos de carbono; R4 es -C (O) NHR40; R40 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, hidroxi alquilo inferior, halo alquilo inferior, -(CH2)n-C (O)0R5 ó C ( O) - ( CH2 ) n-C ( O) OR6 ; R5 y R6 son hidrógeno o alquilo inferior; y n es O, 1, 2, 3 ó 4 ; ó una sal derivada farmacéuticamente aceptable. 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 5, caracterizado porque R4 es -C(0)NHR40 y R40 es alquilo inferior o alquenilo inferior . 7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R1 es hidrógeno, halo, nitro ó ciano. 8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R1 es hidrógeno ó halo. 9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R2 es hidrógeno, alquilo inferior sulfonilo, perfluoroalquilo inferior, perfluoro alquilo inferior sulfonilo, halo ó -0R" en donde R5 es perfluoroalquilo inferior. 10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque R2 es halo o alquilo inferior sulfonilo. 11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque la amida se encuentra en configuración R en el carbono asimétrico mostrado. 12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las revindicaciones 1 a 11, caracterizado porque R3 es ciclopentilo, ciciohexilo o ciclohepti lo . 13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque R3 es ciclopentilo . 14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: 2- (3-cloro- fenil) -3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida, 2- (4-bromo- fenil) -3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida, 2- (4 -cloro- fenil) -3-ciclopentil-N-tiazol-2 -il-propionamida , 3-ciclopentil-2- (3, 4-diclorofenil) -N-tiazol-2-il -propionamida , 3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2-( 4 -tri f luoromet i 1-fenil) -propionamida, 3-ciclopentil-2- ( 3- fluoro- 4- tri fluoromet il-fenil)-N-tiazol-2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2- ( 4- fluoro- 3 -trifluoromet il-fenil) -N-t iazol -2-il-propionamida , 3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-( 3-tri fluorometilfenil) -propionamida, 3-ciclopentil-2 (R) - (3, 4-dicloro- fenil) -N-tiazol-2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2-(4-nit rofenil) -N-t iazol-2 -il-propionamida, 2- ( 4 -amino- fenil ) -3-ciclopent il-N- tiazol-2- i 1 propionamida , 2- ( 3 -amino -fenil ) -3-ciclopentil-N-tiazol-2-il propionamida, 2- (4-cloro-3-nitro-fenil) -3-ciclopentil-N-tiazol-2- il-propionamida, 2- (4 -ciano- fenil) -3-ciclopentil-N-tiazol-2-il~ propionamida, 3-ciclopentil-N- tiazol-2-il-2-( 4-tri fluorometil sul fanil- fenil) -propionamida, 3-ciclopentil-2- (4-metilsul fanil- fenil) -N-tiazol-2-il-propionamida, 3-ciclopent i 1-2- ( -met ilsul fanil-3-tri fluorometil- fenil) -N-t iazol-2- il-propionamida, 3-ci clopentil-2- ( 4-metanosul finil-fenil ) -N-tiazol-2- il-propionamida, 3-ciclopent il-2- ( 4-metanosul foni 1- feni 1 ) -N-tiazol-2- il-propionamida, 3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-nitrofenil) -N-tiazol -2 -il-propionamida, 2- ( 3-amino-4-metanosul fonil-fenil ) -3-ciclopent il-N-t iazol-2-il-propionamida, 3-ci clopent i 1-2- ( 3-hidroxiamino-4-metañosul fonil- fenil) -N-tiazol-2-i 1 -propionamida, 2- ( 3-ciano-4-metanosul fonil-fenil ) -3-ciclopent il-N-t iazol-2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2- ( 4 -etanosul fonil- fenil) -N- tiazol-2- il-propionamida, 2- (3, 4-bis-metanosulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2- ( 4-sul famoil-fenil ) -N-tiazol-2-il-propionamida, 2- [4- (butano-1-sulfonil) -fenil] -3-ciclopentil-N-tiazol-2- il-propionamida , 3-ciclopentil-2- [4- (propano-1-sul fonil) -fenil] -N-tiazol- 2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2- ( 4-metanosul fonil-3- trifluorometil-fenil ) -N-tiazol -2 -il-propionamida, 2 (R) - (3-cloro- -metanosul fonil- fenil) -3-ciclo-pentil-N- tiazol -2 -il-propionamida , 2- [ 3 -cloro-4 -metañosul fonil- fenil] -3-ciclo-pentil-N-tiazol-2-il-propionamida, 2- ( 3-bromo-4-met anosul fonil- fenil ) -3-ciclo-pent il-N- tiazol -2- i 1-propionamida , 3-ciclopentil-N-tiazol-2-i 1-2 -(4-tri fluorometanosul foni 1-fenil ) -propionamida, 3-ciclopentil-N- tiazol-2-il-2- ( 3-tri fluorome-tano-sul fonil- fenil) -propionamida, 3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2- (4-tri fluorometoxi- feni 1 ) -propionamida, 3-ciclopentil-2- (3-metoxi- fenil) -N-tiazol-2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2- (3-hidroxi-fenil) -N-tiazol-2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2- (3, 4-dimetoxi-fenil) -N-tiazol-2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2- (3, 4-dihidroxi- fenil) -N-tiazol-2-il-prop ionamida, 3-ciclopentil-2- (4-metoxi- fenil) -N-tiazol-2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2- (4-hidroxi- fenil) -N-tiazol-2-il-propionamida, ácido 4-[2-ciclopentil-l-(tiazol-2-il-carbamoil ) -e t i 1 ] - benzoico metil éster, 3-ciclopentil-2- (3- fluoro- 4-metoxi- fenil) -N-t iazol-2- i 1-propionamida , 3-ciclopentil-2- (3-fluoro-4-hidroxi-fenil) -N- iazol-2-il-prop?onamida, 3-ciclopentil-2- (3, 4 -dicloro fenil) -N- (5-hidroximetil-tiazol-2-il) -propionamida, 3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-N-[4-(2-hidroxietil) -tiazol-2-il] -propionamida, 2- (4 -cloro- fenil) -3-ci clopent il-N- (5-hidroxi-metiltiazol-2-il) -propionamida, 3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro fenil) -N- (4- hídroxime til-tiazol-2-il ) -propionamida, 3-ciclopentil-N- ( 4 -hidroximet il- t iazol-2 -il ) -2- ( -me taño sul fonil -fenil) propionamida, 3-ciclopentil-N- [4- (2-hidroxietil) -tiazol-2-il] -2- ( 4-metanosul fonil-fenil ) propionamida, 3-ciclopentil-2- (3, 4-diclorofenil) -N- (4-metil-tiazol-2-il) propionamida, 3-ciclopentil-2- (3, 4-diclorofenil) -N- (5-metil-tiazol-2-il) -propionamida, ácido { 2- [ 2- ( 3-cloro-fenil ) -3-ciclopent i 1-propionil-amino ] -tiazol-4-ilo } -acético etil éster, ácido {2-[2-(3-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionil amino ] -tiazol- 4 -i lo } -acét ico metil éster, ácido 2-[2-(3-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino ] -tiazol-4-carboxí lico metil éster, ácido 2- [2- (3-cloro- fenil) - 3-cicl openti 1-propionilamino ] - 1 iazo 1- 4-carboxí 1 ico etil éster, ácido {2-[2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propioni l-amino ] -tiazol- 4 -carboxí 1 i come til éster, ácido 2- [2- ( 4-cloro-fenil ) -3-ciclopentil-propionil-amino ] - t iazol-4-carboxí lico metil éster, ácido 2-[2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionilam o] - t?azol-4-carboxí lico etil éster, ácido {2-[2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil- propionilamino ] tiazol-4-il } acético metil éster, ácido {2-[3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil propionilamino] -tiazol-4-ilo} -acético, ácido {2- [3-ciclopentil-2- (3, 4-diclorofenil) -propionilamino] -tiazol-4-ilo } -acético etil éster, ácido 2- [ 3-ciclopentil-2 ( 3 , 4-diclorofenil ) -propionilamino ] -tiazol-5-carboxílico, ácido 2-[3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propi oni lamíno ] -tiazol-4-carboxílico, ácido { 2- [ 3-ciclopentil-2- ( 3 , 4-diclorofenilo ) -propionilamino] -tiazol-4-ilo } -acético metil éster, ácido (2R)-2- [3-ciclopentil-2- (3,4-diclorofenil) -propionilamino] -tiazol- 4 -carboxílico metil éster, ácido 2- [ 3-ciclopentil-2- ( 3 , 4-diclorofenil ) -propionilamino ] - tiazol-5-carboxí 1 ico metil éster, ácido 2-[3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-propionilamino ] - tiazol-5-carboxí 1 ico etil éster, ácido {2-[3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionilamino ] -t iazol-4-ilo } - acético etil éster, ácido {2-[3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionilamino ] - t iazol-4-ilo } - acético metil éster, ácido 2-[3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionilamino ] -tiazol- 4-carboxíl ico metil éster, ácido 2-[3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propioni lamino ] -tiazol- 4-carboxíl ico etil éster, ácido { 2- [ 2- ( -amino-fenil ) -3-ciclopentil-propioni 1 amino ] -t iazo 1- 4-ilo } -acét ico metil éster, ácido 2- [2- ( 4-amino-fenil ) -3-ciclopentil-propionilamino ] -tiazol-4-carboxí lico metil éster, ácido {2- [3-ciclopentil-2- ( 4 -metanosul foni 1-fenil ) -propionilamino ] -tiazol- 4 -carboxí lico etil éster, ácido { 2- [ 3-ciclopentil-2- ( 4-metanosulfonil-fenil ) -propionilamino ]-tiazol-4-ilo}-4-acético metil éster, ácido {2- [3-ciclopentil-2- ( 4-me tanosul fonil-3-trifluoro-metil- fenil) -propionilamino ]tiazol-4-ilo}-acético metil éster, ácido 2- [ 3-ciclopent il-2- ( 4-metanosul fonil -3-tri fluorometil- fenil) -propioni 1-a ino ]- tiazol-4 -carboxí lico metil éster, ácido {2-[3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionilamino ] - t iazo 1-4-ilo } -oxo-acético etil éster, ácido { 2- [ 3-ciclopentil-2- ( 3 , 4-dicloro fenil) propioni lamino ] tiazol-5-ilo} -oxo-acético etil éster, ácido {2-[3-ciclopentil-2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) -propionilamino] -tiazol-4-ilo}-oxo-acético etil éster, ácido {2- [2-3-cloro-4-metanosulfonil-fenil) -3-ciclopent i 1-propionil amino ]-tiazol-4- i lo} -oxo-acético etil éster, 3-ciclopentil-2- (3, 4-diclorofenil) -N- (5-nitro-tiazol-2-il) -propionamida, 3-ciclopentil-2-( 3- fluoro-4-tri flúorometil-fenil )-N-piridin-2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -N-piridin-2-il -propionamida , 3-ciclopentil-N-piridin-2-il-2-(4-tri fluorometil- fenil ) -2 -propionamida, 3-ci clopentil-N- tiazol -2 -il-2 -(3-tri fluorome ti 1-feni 1 ) -propionamida , 2- (3-cloro-fenil) -3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida, 2- (4-amino-fenil) -3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida, 2- ( 4-ciano-fenil ) - 3-ciclopent i 1-N-pir idin-2-il-propionamida , 2- (4 -cloro- fenil) -3-ciclopentil-N-piridin-2-il propionamida, 2- ( -cloro- 3-ni tro- fenil) -3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2- (4-nitro- fenil) -N-piridin-2-il-propionamida, 2- (4 -ciano- fenil) -3-ci clopentil-N-piridin-2-il-propionamida, 3-ci clopent i 1-2- (4 -met i lsul fanil- fenil) -N-piridin-2 -il-propionamida, 3-ciclopentil-N-piridin-2-il-2-(4-trifluoro-meti lsul fanil- fenil) -propionamida, 3-ciclopent il-2- ( 4-me tanosul foni 1- 3-ni trofeni 1 ) -N-piridin-2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2- ( -metanosulfonil- fenil ) -N-pi ridin- 2- il-propionamida, 2- ( 3 -bromo -4 -metanosul fonil- fenil) -3-ciclo-pentil-N-piridin-2-il -propionamida, 2- ( 3-ciano-4-metanosul fonil-fenil ) -3-ciclo-pentil-N-piridin-2-il-pro ionamida, 3-ciclopentil-2- (4-etanosulfonil-fenil) -N-piridin-2 -il-propionamida, 2- ( 3 , 4 -bis -metaño sulfonil-fenil ) -3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida, 2- ( 3 -cloro- 4 -metanosul fonil- fenil) -3-ciclo-pentil-N-piridin-2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2-( 4-metanosul foni 1-3- tri fluorometil- fenil) -N-pir idin-2 -il-propionamida, 3-ciclopentil-N-piridin-2-il-2(4-trifluorometano-sulfonil-fenil) -propionamida, 3-ci clopenti 1-2- (3, 4-dicloro- fenil) -N- ( 5-carboxi-metilpiridin) -2-il-propionamida , ácido 6-[3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil ) -propioni lamino ] -nicotínico metil éster, ácido 6-[2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino ] -nicotínico, ácido 6- [ 2- ( 3-cloro-fenil ) -3 -ciclopent i 1-propionilamino ] -nicotínico metil éster, ácido 6-[2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino ] -nicot ínico metil éster, ácido 6-[3-ciclopentil-2-(4-nitro-fenil)-propionilamino ] -nicot ínico metil éster, ácido 6- [ 2- ( 4 -amino- fenil) -3-ciclopentil-propionilamino ] -nicot ínico metil éster, ácido 6-[2-(3-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionilamino ] -nicotínico, ácido 6- [ 2- ( 4-ciano-fenil ) -3-ciclopenti 1-propionilamino ] -nicotínico, ácido 6- [3 -ciclopentil -2- (4 -tri fluorometanosul fonil- fenil) -propionilamino] -nicotínico metil éster, ácido 6-[3-ciclopentil-2-( 4 -tri fluorometanosul fonil- fenil) -propionilamino] -nicotínico, ácido 6-[3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-fenil ) -propioni lamino ] -nicot ínico metil éster, 3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-N-(5-hidroxi-metil-piridin-2-il) propionamida, 3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro- fenil) -N- (5-hidroxi-piridin-2-il) -propionamida, 2- (4-cloro- fenil) -3-ciclopentil-N- (5-hidroximetil-piridin-2-il) -propionamida, 3-ciclopentil-N- (5-hidroximetil-piridin-2-il) -2- ( 4 -metano sul fonil- fenil) propionamida, N- (5-cloro-piridin-2-il) -3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fenil ) -propionamida, 3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-( 5-bromo-piridin) -2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil) -N- (5-trifluoro-metil-piridin-2-il) propionamida, N- ( 5-bromo-piridin-2-i 1) -3-ciclopentil-2 (R) -(3, 4-dicloro-fenil ) -propionamida, N- (5-cloro-piridin-2-il) -3-ciclopentil-2- (4-tri fluorometanosul fonil- fenil) propionamida, N- ( 5-bromo-piridin-2-il ) -3-ciclopentil-2- (4-trifluoro-metanosul fonil- fenil) propionamida, N- ( 5-bromo-piridin-2-il ) -3-ciclopentil-2- (4-metano- sul foni 1-3-nitro- fenil) propionamida, 2- ( 3-bromo-4-met anosul fonil-fenil ) -N- (5-bromo-piridin-2-il) - 3 -ciclopent i lpropionamida , N- ( 5-bromo-piridin-2-il ) -2- (3-cloro-4-metanosul fonil- fenil )-3-ciclopentilpropionamida, 2- ( 3 -cloro -4 -metanosul fonil- fenil- 3 -ciclopentil-N- ( 5-tri f luoromet il-piridin-2- il ) propionamida, N-(5-cloro-piridin-2-il)-2-(3-cloro-4-metanosul fonil- fenil ) -3-ciclopent ilpropionamida, 3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -N- (5-nitro-piridin) -2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2- (3, -dicloro-fenil) -N- (5-metil-piridin) -2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2- (3, -dicloro-fenil) -N- (4-metilpi ridin) -2 -il-propionamida, 3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro- fenil) -N- (6-metil-piridin) -2- i 1-propionamida, 3-ciclopentil-N- ( 5-met il-pir idi -2-il ) -2- (4-trifluoro -metanosulfonil-fenil ) propionamida, 3-ciclopentil-2- ( 4- fluoro- 3- tri f luoromet il-fenil) -N- ( 5-met il-pir idin-2-il ) propionamida, 6- [3-ciclopentil-2- (3, 4 -dicloro- fenil) -propioni 1 amino ] -N-met i 1 -nicot inamida, 3-ciclopentil-2-(3,4-diclorofenil)-N-(lH-imidazol-2-il ) -propionamida, 3-ciclopentil-2- (3, 4-diclorofenil) -N- (5-metil-isoxazol- 3-il ) -propionamida, 3-ciclopentil-2- (3, 4-diclorofenil) -N-oxazol-2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2- (3, -dicloro fenil) -N-piridazin-3- il-propionamida, 3-ciclopentil-2- (3,4-diclorofenil) -N-pirimidin-2-il-propionamida, 3-ci clopenti 1-2- (3, 4-dicloro fenil) -N-pirimidin-6- i 1-prop ionamida , 3-ciclopentil-2- (4 -nitro- fenil) -N-pirimidin-4-il propionamida, 3-ciclopentil-2- (3, -diclorofenil) -N- [1, 3, 4] tia-diazol-2- il-propionamida, 2- [4 -metano sul fonil fenil] - 3- ciciohexil -N-t iazo 1-2-il propionamida, y 2- [4 -metanosul fonil fenil] -3-cicloheptil-N-tiazol-2-il propionamida. 15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de ls reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: 1- (3-ciclopentil-2-fenil-propionil) -3-metil-urea, 1- [2- (3-cloro- fenil) -3 -ciclopentil -propionil] -3-met il-urea, l-[2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopentil-propionil]-3 metil-urea, 1- [2- (4-ciano- fenil) -3-ciclopentil-propionil] -3-metil-urea, 1- [2- ( -bromo- fenil ) -3-ciclopentil-propionil] -3-metil urea, [3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro- fenil) -propionil] -urea, 1- [3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro- fenil) -propionil] -3-metil-urea, l-[3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionil] -3-etil-urea, l-alil-3- [3-ciclopentil-2- (3, 4 -dicloro- fenil) -propionil] -urea, l-alil-3- [3-ciclopentil-2 (R) - (3, 4-di cloro-fenil ) -propionil ] -urea, 1- [3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro- fenil) -propionil] -3-etil-urea, 1- [3-ciclopentil-2 (R) - (3,4-dicloro-fenil)-propionil] -3-me til-urea, 1- [3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -propionil] -3-isopropil-urea, 1- [3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro- fenil) -propionil] -3-propil-urea, 1- [3-ciclopentil-2-( 3, 4-di fluoro-f enil) -propioni 1 ] -3-metil-urea, 1- [2- (4 -cloro- 3-nitro- fenil) -3-ciclopentil-propionil] -3-metil-urea, 1- [3-ciclopentil-2- (4-nitro- fenil) -propionil] -3-metil-urea, 1- [3-ciclopentil-2- ( 4-tri fluorometilsul fanil- fenil ) -propioni 1 ] -3-metil urea, 1- [3-ciclopentil-2- (4-metil sul fanil- fenil) -propionil ] -3-me til urea, 1- [ 3-ciclopent il-2- ( 4- tri fluorometanosul fonil-fenil ) -propioni 1 ] -3-met il urea, 1- [3-ciclopentil-2- ( 3- trifluorometanosul fonil-fenil ) -propioni 1 ] -3-metil urea, 1- [3-ciclopentil-2- (4-me tanosul fonil- fenil) -propioni 1 ]- 3-me t i 1 urea, l-{2- [4- (butaño- 1-sul fonil) -fenil] -3-ciclopentil-propionilo} -3-metil-urea, 1- [3-ciclopentil-2- (4-etanosulfonil-fenil) -propionil] -3-metil-urea, 1- [2- (3, 4-bis-metanosulfonil-fenil) - 3-ciclopentil-propionil] -3-metil-urea, 1- [2- ( 3 -bromo- 4 -metañosulfonil-fenil ) -3-ciclopent i 1-propionil] -3-metil-urea, l-[3-ciclopentil-2-(3- fluoro- 4 -met anosul fonil-fenil) -propionil] -3-metil-urea, 1- [2- (3-cloro-4-metanosulfonil-fenil) - 3-ciclopentil-propionil] -3-metil-urea, 1- [2 (R) - (3-cloro-4-metanosul fonil- fenil) -3-ciclo-pentil-propionil] -3-metil-urea, 1- [2- (3-cloro-4-metanosul fonil- fenil) -3-ciclopentil-propionil] -3-etil-urea, 1- [2- (3-ciano-4-metanosulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propionil] -3-metil-urea, l-[3-ciclopentil-2-(4-metanosulfonil-3-tri fluorometil- fenil) -propionil] -3-met i 1 urea , 1- [3 -ciclopentil -2- (4- fluoro- 3-tri fluorometilfenil ) -propioni 1 ] -3-metil urea, 1- [3-ciclopentil-2- (3- fluoro- 4-tri fluorometil-feni 1 ) -propioni 1 ] -3-metil urea, 1- [3-ciclopentil-2- ( 4 -metano sul foni 1-3-nitrofenil) -propionil] -3-metil-urea, [2- (4-cloro-fenil) -4-metil-pentanoil] -urea, [3 -ciclopropi 1-2- (3, 4 -dicloro- fenil) -propionil] urea, [3-ciclobutil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -propionil] urea, R- [2- (3, 4-dicloro-fenil) -4-metil-pentanoil] urea, 1- [2- (3, 4-dicloro-fenil) -4-metil-pentanoil] -3-metil-urea, 1- [2- (3, 4-dicloro-fenil) -hexanoil] -3-metil-urea, 3- [ciclohexil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -propionil] -urea, [3-ciclohexil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -propionil] -3-me ti 1-urea, [3-cicloheptil-2- (3, 4 -dicloro- fenil) -propionil] -urea, ácido 3- { 3- [ 3-ciclopentil-2- ( 3 , 4-dicloro-fenil ) propionil ] -ureido } -propiónico etil éster, ácido {3- [3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fenil) • propionil ] -ureido } -ácido etil éster, ácido {3- [3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -propionil ] -ureido } -acét ico etil éster, ácido 3- {3- [3-ciclopentil-2- (374 -di cloro- fenil) -propionil ] -ureido } -acét ico metil éster, ácido {3-[3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil ) -propioni 1 ] -ureido } -acético etil éster, ácido 3-{3-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro-fenil) -propioni 1 ] -ureido }-3-oxo-propiónico etil éster, 1- [3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -propio-ni 1 ] -3- ( 2 -hidroxi-et i 1 ) -urea, 1- [3-ciclopentil-2- (3, -dicloro-fenil) -propionil] -3- (2-hidroxi-propil) -urea, 1- [3-ciclopentil-2- (3, 4-dicloro-fenil) -propionil] -3- (3-hidroxi-propil) -urea, l-[3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionil] -3- (2-hidroxi-propil) -urea, l-(2-cloro-etil)-3-[3-ciclopentil-2-(3,4-dicloro- fenil) -propionil] -urea, y l-[3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionil] -3- (3-hidroxi-propil) -urea. 16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: 3-ciclopentil-2- ( -metanosul fonil- fenil ) -N-t iazol-2 - i 1-propionamida ; 3-ciclopentil-N-tiazol-2-i 1-2 -(4-tri fluorometoxifenil) -propionamida; 3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2- ( 4-tri fluorometanosul fonil- fenil ) -propionamida; 3-cicl opentíl-2(R)-(3, -di cloro-fenil)-N-piridin-2-il-propionamida; ácido 6- [3-ciclopentil-2(R)~ (3, 4 -diclorofenil ) -propionilamino ] -nicotínico metil éster; N- (5-cloro-piridin-2-il) -3-ciclopentil-2- (R) - (3, 4-dicloro- feni 1 ) -propionamida; 3-ci clopentil-N-piridin-2- i 1-2 -(4-tri fluorometanosul fonil- fenil) -propionamida; 3-ciclopentil-N- (5-metil-piridin-2-il) -2- (4-trifluoro-metanosulfonil-fenil ) -propionamida; 3-ciclopentil-2(R)-(3, 4-di cloro-fenil)-N-(5-hidroxi-metil-piridin-2-il) -propionamida ; ácido 6-[3-ciclopentil-2-( 4-trifluorometanosul fonil- fenil) -propionilamino] -nicotínico metil éster; 3-ci clopentil-2-( 3- fluoro- 4 -trifluorometilfenil )-N-piridin-2-il -propionamida ; 3-ciclopentil-2- (4-metanosulfonil-3-nitrofenil) -N-piridin-2-il-propionamida ; 2- ( 3-bromo-4-metanosul fonil-fenil ) -3-ci clopent i 1 -N-p iridin-2- il-propionamida ; 2- (3 -ciano -4 -metano sul fonil- fenil) -3-ciclo-pentil-N-piridin-2-i 1 -propi onamida ; 2- (4 -cloro- 3-nitro- fenil) -3-ciclopentil-N- piridin- 2 -il-propionamida; 2- ( 3-cloro-4-metanosul fonil-fenil ) -3-ci clopent i 1 -N-pir idin- 2- il-propionamida ; N- ( 5-bromo-piridin-2-il ) -2- (3-cloro-4-metanosulfonil feni 1 ) - 3-ciclopent ilpropionamida ; 2- [3 -cloro- 4 -metanosul fonil- fenil] -3-ciclo-pent il-N- tiazol -2 -il-propionamida ; (2R) -3-ciclopentil-2- (4-metanosulfonilfenil) -N-t iazol-2 - i 1-propionamida; 2- ( 3-bromo-4-metanosul fonil-fenil ) -3-ciclo-pent il-N- tiazol -2- il-propionamida , 2- ( 3 -ciano- 4 -metanosul fonil- fenil) -3-ciclo-pent il-N-t iazol-2-i 1-propionamida; 3-ciclopentil-2- (4-etanosul fonil- fenil) -N-tiazol-2-il-propionamida; 3-ciclopentil-2- (4 -metanosul fonil- 3-trifluoromet il- fenil ) -N-t iazol-2-il-propionamida; y N- ( 5-bromo-piridin-2-il ) -2 (R) - (3-cloro-4-metano-sulfonil-fenil) -3-ciclopenti 1 -prop i onamida . 17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y 15, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: l-[3-ciclopentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil)-propionil] -3-etil-urea; l-[3-ciclopentil-2 (R) - (3,4-dicloro-fenil)-propionil] -3-metil-urea; 1- [3-ciclopentil-2- (3, 4 -dicloro- fenil) -propionil ] -3-metil urea; l-[3-ciclopentil-2-( 4 -metano sul fonil- fenil ) propionil ]- 3-me til urea; l-Alil-3- [3-cicl opentil-2(R)-(3,4-dicloro-fenil) -propioni 1] -urea; 1- [2- ( 3-cloro-4-metanosulf onil-f enil ) -3-ciclopent il-propionil ] -3-metil-urea; 1- [2 (R) - (3-cloro-4-me tanosul fonil- fenil) -3-ciclopentil-propionil] -3-metil-ureal y 1 - [ 2 - ( 3 -bromo- 4 -me taño sul fonil -fenil) -3-ciclopentil-propionil] -3-metil-urea; . 18. El uso de los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para el tratamiento de la diabetes de tipo II. 19. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y un vehículo y/ o adyuvante farmacéuticamente aceptable. 20. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para la preparación de medicamentos que contienen un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para el tratamiento o profilaxis de la diabetes de tipo II. 21. Un método para el tratamiento o profilaxis de la diabetes de tipo II, caracterizado porque dicho método comprende la administración de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para un ser humano o animal. 22. Un proceso para la preparación de los compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque dicho proceso comprende: a) la condensación de un compuesto de fórmula XI: en donde R1, R2 y R3 son como se han definido en la reivindicación 1 ; con un compuesto de la fórmula VIII: R42-NH2 VIII en donde R42 es un anillo heteroaromático de cinco seis miembros no sustituidos o monosustituidos unido por un átomo de carbono del anillo al grupo amina mostrado, el anillo heteroaromático de cinco o seis miembros contiene de 1 a 3 heteroátomos de azufre, oxigeno o nitróqeno, con un heteroátomo que es nitrógeno el cual se encuentra junta al átomo de carbono que conecta el anillo; dicho anillo heteroaromático monosustituido se encuentra monosust ituído en una posición de átomo de carbono del anillo diferente que no sea adyacente a dicho átomo de carbono de conexión con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo inferior, halo, nitro, ciano, -(CH2)n- OR5, - (CH2) n-C (O) OR7, - (CH2) n-C (O)NHR6, -C ( O) -C ( O) OR8 , - (CH2) n-NHR6, en donde en donde R6, R7 , R8 y n son como se han definido en la reivindicación 1; mediante acoplamiento peptídico para producir un compuesto de fórmula I-d: l-d en donde R1, R2, R3 y R42 son como se han definido anteriormente; opcionalmente seguido por la conversión de uno o ambos de los sustituyentes R1 y/o R2 en otro sustituyente R1 y/o R2 como se ha definido en la reivindicación 1, b) la reacción de un compuesto de fórmula IX: en donde R1, R2 y R3 son como se han definido en la reivindicación 1; con un compuesto de la fórmula X: R41-N=C=O X en donde R41 es alquilo inferior, alquenilo inferior, hidroxi alquilo inferior, halo alquilo inferior o - (CH2) n~C ( 0) OR5, en donde R5 es hidrógeno o alquilo inferior y n es como se ha definido anteriormente; para producir un compuesto de fórmula I-a: en donde R1, R2, R3 y R41 son como se han definido anteriormente ; opcionalmente seguido por la conversión de uno o ambos de los sustituyentes R1 y/o R2 en otro sustituyente R1 y/o R2 como se ha definido en la reivindicación 1, (c) la reacción de un compuesto de fórmula XI: en donde R1, R2 y R3 son como se han definido en la reivindicación 1; con un compuesto de la fórmula: H2NCONH2 para producir un compuesto de la fórmula I-b en donde R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente; opcionalmente seguido por la conversión de uno o ambos de los sustituyentes R1 y/o R2 en otro sustituyente R1 y/o R2 como se ha definido en la reivindicación 1, (d) La reacción de un compuesto de la fórmula I-b en donde R , R y R son como se han definido en la reivindicación 1 con un compuesto de la fórmula XIII C1C (O) - (CH2) n-C (O) ORe XIII en donde R6 es hidrógeno o alquilo inferior y n es como se ha definido en la reivindicación 1; para producir un compuesto de la fórmula I-c: en donde R1, R2, R3 y R6 y n son como se han definido anteriormente; opcionalmente seguido por la conversión de uno o ambos de los sustituyentes R1 y/o R2 en otro sustituyente R1 y/o R2 como se ha definido en la reivindicación 1. ACTIVADORES DE LA GLUCOQUINASA RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I : en donde R1, R2, R3 y R4 son como se han definido en la reivindicación 1 y las sales derivadas de los mismos aceptables farmacéuticamente. Los compuestos son activadores de la glucoquinasa los cuales incrementan la secreción de insulina en el tratamiento de la diabetes de tipo II. -WJ-j, fl>~-jA|t - -?f*?f. -~*
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Families Citing this family (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6353111B1 (en) * 1999-12-15 2002-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Trans olefinic glucokinase activators
DE60106599T2 (de) 2000-05-08 2006-02-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituierte phenylacetamide und ihre verwendung als glukokinase aktivatoren
WO2002008209A1 (en) * 2000-07-20 2002-01-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Alpha-acyl and alpha-heteroatom-substituted benzene acetamide glucokinase activators
US6369232B1 (en) * 2000-08-15 2002-04-09 Hoffmann-La Roche Inc. Tetrazolyl-phenyl acetamide glucokinase activators
US6433188B1 (en) 2000-12-06 2002-08-13 Wendy Lea Corbett Fused heteroaromatic glucokinase activators
PT1341774E (pt) * 2000-12-06 2006-05-31 Hoffmann La Roche Activadores heteroaromaticos, fundidos de glicocinase
US6482951B2 (en) * 2000-12-13 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Isoindolin-1-one glucokinase activators
SE0102300D0 (sv) * 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102299D0 (sv) * 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
EP1453541A1 (en) * 2001-12-03 2004-09-08 Novo Nordisk A/S Use of a glucokinase activator in combination with a glucagon antagonist for treating type 2 diabetes
EP1336607A1 (en) * 2002-02-19 2003-08-20 Novo Nordisk A/S Amide derivatives as glucokinase activators
US6911545B2 (en) 2001-12-19 2005-06-28 Hoffman-La Roche Inc. Crystals of glucokinase and methods of growing them
BR0215212A (pt) 2001-12-21 2004-12-07 Novo Nordisk As Ativador de carboxamida ou sulfonamida de glicoquinase, composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
JP4419571B2 (ja) * 2002-03-26 2010-02-24 萬有製薬株式会社 新規アミノベンズアミド誘導体
JP4091600B2 (ja) 2002-04-26 2008-05-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 置換フェニルアセトアミド及びグルコキナーゼ活性化物質としてのその使用
RU2340605C2 (ru) 2002-06-27 2008-12-10 Ново Нордиск А/С Арилкарбонильные производные в качестве терапевтических средств
KR101116627B1 (ko) 2002-06-27 2012-10-09 노보 노르디스크 에이/에스 치료제로서 아릴 카르보닐 유도체
WO2004050645A1 (en) * 2002-10-03 2004-06-17 Novartis Ag Substituted (thiazol-2-yl) -amide or sulfonamide as glycokinase activators useful in the treatment of type 2 diabetes
GB0226930D0 (en) * 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0226931D0 (en) * 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
MY141521A (en) * 2002-12-12 2010-05-14 Hoffmann La Roche 5-substituted-six-membered heteroaromatic glucokinase activators
PL378117A1 (pl) 2003-02-11 2006-03-06 Prosidion Limited Tricyklopodstawione związki amidowe
DK1723128T3 (da) 2004-01-06 2013-02-18 Novo Nordisk As Heteroarylurinstoffer og deres anvendelse som glucokinaseaktivatorer
KR20070007103A (ko) 2004-02-18 2007-01-12 아스트라제네카 아베 벤즈아미드 유도체 및 이의 글루코키나아제 활성화제로서의용도
EP1737870A1 (en) 2004-04-02 2007-01-03 Novartis AG Thiazolopyridine derivates, pharmaceutical conditions containing them and methods of treating glucokinase mediated conditions
JP4700684B2 (ja) * 2004-04-02 2011-06-15 ノバルティス アーゲー ２型糖尿病の処置に有用なグルコキナーゼアクティベーターとしてのスルホンアミド−チアゾロピリジン誘導体
JP2007533722A (ja) * 2004-04-21 2007-11-22 プロシディオン・リミテッド トリ（シクロ）置換アミド化合物
CN1950361A (zh) 2004-05-10 2007-04-18 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用于治疗肥胖的吡咯或咪唑酰胺化合物
TW200600086A (en) 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
CA2590720A1 (en) 2004-12-03 2006-06-08 Lone Jeppesen Heteroaromatic glucokinase activators
MX2007012213A (es) 2005-04-06 2007-12-10 Hoffmann La Roche Derivados de piridin-3-carboxamida como agonistas inversos de canabinoides.
CA2614518A1 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Novo-Nordisk A/S Dicycloalkyl urea glucokinase activators
JP2009500378A (ja) * 2005-07-08 2009-01-08 ノボ・ノルデイスク・エー／エス グルコキナーゼ活性化剤としてのジシクロアルキルカルバモイル尿素
NZ575514A (en) 2005-07-09 2009-11-27 Astrazeneca Ab Heteroaryl benzamide derivatives for use as GLK activators in the treatment of diabetes
JP4960355B2 (ja) 2005-07-14 2012-06-27 ノボ・ノルデイスク・エー／エス ウレア型グルコキナーゼ活性化剤
ES2426345T3 (es) 2005-07-20 2013-10-22 Eli Lilly And Company Compuesto unidos en posición 1-amino
BRPI0614834A2 (pt) 2005-08-18 2011-04-19 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os compreendem e usos destas
US20090281142A1 (en) 2005-08-31 2009-11-12 Astellas Pharma Inc. Thiazole derivative
JP2007063225A (ja) 2005-09-01 2007-03-15 Takeda Chem Ind Ltd イミダゾピリジン化合物
JP2009509988A (ja) 2005-09-29 2009-03-12 サノフィ−アベンティス フェニル−及びピリジニル−１，２，４−オキサジアゾロン誘導体、その製造方法、及び医薬品としてのその使用
GT200600429A (es) * 2005-09-30 2007-04-30 Compuestos organicos
GT200600428A (es) * 2005-09-30 2007-05-21 Compuestos organicos
PL1951658T3 (pl) 2005-11-17 2013-02-28 Lilly Co Eli Antagoniści receptora glukagonu, preparatyka i zastosowania terapeutyczne
DE602006021626D1 (de) 2005-11-30 2011-06-09 Hoffmann La Roche 1,1-dioxo-thiomorpholinyl-indolyl-methanon-derivate zur verwendung als h3-modulatoren
DE602006014022D1 (de) 2005-11-30 2010-06-10 Hoffmann La Roche 5-substituierte indol-2-carbonsäureamidderivate
JP4879997B2 (ja) 2005-11-30 2012-02-22 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー １，５−置換インドール−２−イルアミド誘導体
WO2007065820A1 (en) 2005-12-09 2007-06-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic amide derivatives useful for treating obesity
CA2631694A1 (en) 2005-12-15 2007-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolo[2,3-c]pyridine derivatives
WO2007104034A2 (en) 2006-03-08 2007-09-13 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
US8211925B2 (en) 2006-04-28 2012-07-03 Transtech Pharma, Inc. Benzamide glucokinase activators
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
US7432255B2 (en) 2006-05-16 2008-10-07 Hoffmann-La Roche Inc. 1H-indol-5-yl-piperazin-1-yl-methanone derivatives
WO2007137955A1 (en) 2006-05-30 2007-12-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidinyl pyrimidine derivatives
US8008332B2 (en) 2006-05-31 2011-08-30 Takeda San Diego, Inc. Substituted indazoles as glucokinase activators
US7888504B2 (en) 2006-07-06 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Glucokinase activators and methods of using same
US7910747B2 (en) 2006-07-06 2011-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonate and phosphinate pyrazolylamide glucokinase activators
EP2046755A2 (en) 2006-07-24 2009-04-15 F. Hoffmann-Roche AG Pyrazoles as glucokinase activators
EA016853B1 (ru) 2006-08-24 2012-08-30 Юниверсити Оф Теннесси Рисерч Фаундейшн Замещенные ациланилиды и их применение
SA07280576B1 (ar) 2006-10-26 2011-06-22 استرازينيكا ايه بي مركبات بنزويل أمينو سيكليل غير متجانسة بأعتبارها عوامل منشطة للجلوكوكيناز
WO2008079787A2 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
TW200831081A (en) 2006-12-25 2008-08-01 Kyorin Seiyaku Kk Glucokinase activator
US8138185B2 (en) 2007-01-09 2012-03-20 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
AU2008204530B2 (en) 2007-01-11 2013-08-01 Vtv Therapeutics Llc Urea glucokinase activators
JP5491871B2 (ja) 2007-02-28 2014-05-14 アドビナス セラピュティックス プライベート リミテッド グルコキナーゼ活性化因子としての２，２，２−三置換アセトアミド誘導体、その方法及び薬学的応用
US8173645B2 (en) 2007-03-21 2012-05-08 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
US8318746B2 (en) * 2007-04-27 2012-11-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing five-membered heterocyclic compound
JP2010534217A (ja) 2007-07-25 2010-11-04 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ベンゾフラン−及びベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸アミド誘導体ならびにヒスタミン３受容体モジュレータとしてのその使用
US8143280B2 (en) 2007-09-27 2012-03-27 Hoffmann-La Roche Inc. Glucocorticoid receptor antagonists
TW200942239A (en) 2008-01-18 2009-10-16 Astellas Pharma Inc Phenylacetamide derivatives
MX2010008637A (es) 2008-02-06 2010-08-30 Daiichi Sankyo Co Ltd Derivado de fenilpirrol novedoso.
EP2266983B1 (en) 2008-04-16 2013-06-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogenated 5-membered heterocyclic compound
US7741327B2 (en) 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
US8258134B2 (en) 2008-04-16 2012-09-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridazinone glucokinase activators
CA2722733C (en) 2008-04-28 2016-02-23 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclopentylacrylamide derivative
BRPI0912802A2 (pt) 2008-05-16 2015-10-13 Takeda San Diego Inc ativadores de glicoquinase
US8138189B2 (en) 2009-03-26 2012-03-20 Hoffman-La Roche Inc. Substituted benzene compounds as modulators of the glucocorticoid receptor
US8268820B2 (en) 2009-03-26 2012-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. 2,3-diaryl- or heteroaryl-substituted 1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropyl compounds
US20110040091A1 (en) * 2009-08-13 2011-02-17 Stephan Bachmann Process for the preparation of (r)-2-phenyl propionic acid derivatives
AU2010317842A1 (en) 2009-11-16 2012-07-12 Mellitech [1,5]-diazocin derivatives
BR112012013195A2 (pt) 2009-12-04 2016-08-09 Nissan Chemical Ind Ltd compostos de 2-piridona.
US8222416B2 (en) 2009-12-14 2012-07-17 Hoffmann-La Roche Inc. Azaindole glucokinase activators
US8420647B2 (en) 2010-01-21 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. 4-phenoxy-nicotinamide or 4-phenoxy-pyrimidine-5-carboxamide compounds
US8252826B2 (en) 2010-03-24 2012-08-28 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclopentyl- and cycloheptylpyrazoles
EP3936608A1 (en) 2010-03-31 2022-01-12 The Scripps Research Institute Reprogramming cells
AR082138A1 (es) 2010-07-12 2012-11-14 Hoffmann La Roche 1-hidroxiimino-3-fenil-propanos
US8987307B2 (en) 2011-03-03 2015-03-24 Hoffmann-La Roche Inc. 3-amino-pyridines as GPBAR1 agonists
WO2013060653A1 (en) 2011-10-26 2013-05-02 F. Hoffmann-La Roche Ag 1-cycloalkyl- or 1-heterocyclyl-hydroxyimino-3-phenyl-propanes
MX2014009713A (es) 2012-04-04 2014-09-12 Hoffmann La Roche Derivados de 1,2-piridazina, 1,6-piridazina o pirimidina-benzamida como moduladores del receptor de acidos biliares acoplado a la proteina g1 (gpbar1).
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
DK2872482T3 (da) 2012-07-13 2020-09-21 Oncternal Therapeutics Inc En fremgangsmåde til behandling af brystkræft med selektiv androgenreceptormodulator (sarm)
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
SG11201503716RA (en) 2012-11-13 2015-06-29 Nissan Chemical Ind Ltd 2-pyridone compound
CN104672218A (zh) * 2015-02-13 2015-06-03 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含葡萄糖酰胺结构的葡萄糖激酶活化剂、制备方法及其在治疗2型糖尿病上的用途
CN104672219A (zh) * 2015-02-13 2015-06-03 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含葡萄糖酰胺结构的葡萄糖激酶活化剂及其用途
KR20170132879A (ko) 2015-04-07 2017-12-04 인터셉트 파마슈티컬즈, 인크. 조합 요법을 위한 약제학적 조성물
EP3101005A1 (en) * 2015-06-05 2016-12-07 Lead Pharma Cel Models IP B.V. Ror gamma (rory) modulators
GB201714777D0 (en) 2017-09-14 2017-11-01 Univ London Queen Mary Agent
MX2020008905A (es) 2018-06-12 2020-12-03 Vtv Therapeutics Llc Usos terapeuticos de activadores de glucoquinasa en combinacion con insulina o analogos de insulinas.
TW202315608A (zh) 2021-07-06 2023-04-16 中國大陸商甘萊製藥有限公司 用於治療肝臟疾病的聯合治療
TW202317110A (zh) 2021-07-06 2023-05-01 中國大陸商甘萊製藥有限公司 用於治療肝臟疾病的聯合治療
CN116687850A (zh) 2022-02-24 2023-09-05 甘莱制药有限公司 包含环状膦酸酯化合物的药物组合物及其制备方法与用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE249241C (es) * 1910-05-01 1912-07-13
US3776917A (en) * 1972-06-05 1973-12-04 Schering Corp 2-amino-6-phenalkyl-aminopyridines and derivatives thereof

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