KR101067254B1 - 단백질 키나제 억제제로서의 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 조성물 - Google Patents

단백질 키나제 억제제로서의 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 삼치환 및 사치환된 피리미딘의 용이한 제조 방법을 제공한다. 본 방법은 단백질 키나제, 특히 오로라 키나제의 억제제를 제조하는데 유용하다. 이들 억제제는 오로라-매개된 질환 또는 상태의 중증도를 치료하거나 경감시키는데 유용하다.
삼치환 및 사치환된 피리미딘, 단백질 키나제, 오로라 키나제의 억제제, 오로라-매개된 질환, 피리미딘 유도체

Description

단백질 키나제 억제제로서의 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 조성물{Pyrimidine derivatives as inhibitors of protein kinase and compositions comprising the same}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 모두 본 명세서에 참조로 인용된, 2002년 6월 20일자로 출원된 미국 가특허원 제60/390,658호 및 2002년 9월 18일자로 출원된 미국 가특허원 제60/411,609호에 대한 우선권을 주장한다.
본 발명은 치환된 피리미딘의 용이한 제조방법을 제공한다. 본 방법은 단백질 키나제, 특히 FLT-3 및 오로라(Aurora) 계열 키나제, 세린/트레오닌 단백질 키나제의 억제제의 제조에 유용하다. 본 발명은 또한 FLT-3, 오로라-1, 오로라-2 및 오로라-3 단백질 키나제, 및 이들의 조성물의 억제제에 관한 것이다.
신규 치료제에 대한 연구는 최근 표적 질환과 관련된 효소 및 다른 생체 분자의 구조를 보다 잘 이해함으로써 상당히 활발해져 왔다. 광범위한 연구의 목표 였던 효소의 한 중요한 그룹은 단백질 키나제이다.
단백질 키나제는 신호 트랜스덕션(signal transduction)을 매개한다. 이들은 뉴클레오시드 트리포스페이트로부터 신호전달 과정에 관여하는 단백질 수용체로 포스포릴 전달을 수행함으로써 이를 수행한다. 세포외 및 다른 자극이 세포 내부에서 일어나는 다양한 세포 반응을 유발하게 되는 수많은 키나제 및 과정이 존재한다. 이러한 자극의 예로는 환경적 및 화학적 스트레스 신호(예: 삼투성 쇽, 열 쇽, 자외선 조사, 세균 내독소 및 H2O2), 시토킨(예: 인터루킨-1(IL-1) 및 종양 괴사 인자 알파(TNF-α)) 및 성장 인자(예: 과립구 거대세포-콜로니 자극 인자(GM-CSF;granulocyte macrophage-colony-stimulating factor) 및 섬유아세포 성장 인자(FGF))가 포함된다. 세포외 자극은 세포 성장, 이동, 미분화, 호르몬 분비, 전사 인자 활성화, 근육 수축, 글루코즈 대사작용, 단백질 합성 조절 및 세포 주기 조절과 관련되는 하나 이상의 세포 반응에 영향을 줄 수 있다.
많은 질환은 단백질 키나제 매개된 상태에 의해 유발되는 비정상적인 세포 반응과 관련이 있다. 이들 질환에는 자가면역 질환, 염증성 질환, 뼈 질환, 대사 질환, 신경학적 및 신경변성학적 질환, 암, 심혈관계 질환, 알레르기 및 천식, 알쯔하이머 병 및 호르몬 관련 질환이 포함된다. 따라서, 치료제로서 유효한 단백질 키나제 억제제를 발견하기 위하여 약물 화학에 있어서 실질적 노력이 있어왔다.
세린/트레오닌 키나제의 오로라 계열은 세포 증식에 필수적이다[참조: Bischoff, J.R. & Plowman,g.D. (The Aurora/Ipllp kinase family: regulators of chromosome segregation and cytokinesis) Trends in Cell Biology 9, 454-459 (1999);giet, R. and Prigent, C. (Aurora/Ipllp-related kinases, a new oncogenic family of mitotic serine-threonine kinases) Journal of Cell Science 112, 3591-3601 (1999); Nigg, E.A. (Mitotic kinases as regulators of cell division and its checkpoints) Nat. Rev.mol. Cell Biol. 2, 21-32 (2001); Adams, R. R, Carmena, M., and Earnshaw, W.C. (Chromosomal passengers and the (aurora) ABCs of mitosis) Trends in Cell Biology 11, 49-54 (2001)]. 따라서, 오로라 키나제 그룹의 억제제는 모든 종양 형태의 성장을 차단하는 잠재력을 갖는다.
세 가지 공지된 포유동물 계열 구성원인, 오로라-A(1"), B("2") 및 C("3")는 염색체 분리, 유사분열 방추 기능 및 세포질 분열에 관여하는 상당히 상동성인 단백질이다. 오로라 발현은 휴지 세포에서 적거나 감지될 수 없고, 순환 세포에서 G2 및 유사분열 단계 동안 발현 및 활성은 피크가 된다. 포유동물에서, 오로라에 대한 세포 제시된 기질에는 히스톤 H3, 염색체 축합에 관여하는 단백질 및 CENP-A, 미오신 II 조절 경쇄, 단백질 포스파타제 1, TPX2가 포함되며, 이들 모두는 세포 분열에 필요하다.
1997년에 발견된 이래, 포유동물의 오로라 키나제 그룹은 종양 형성에 밀접하게 관련되어 왔다. 이에 대해 가장 압도적인 증거는 오로라-A의 과잉 발현이 설치류 섬유아세포를 형질전환시킨다는 것이다[참조: Bischoff, J.R., et al., A homologue of Drosophila aurora kinase is oncogenicand amplified in human colorectal cancers. EMBO J. 17, 3052-3065 (1998)]. 이러한 키나제의 수준이 상승된 세포는 다중 중심체 및 다극 방추체를 함유하고, 신속히 이수체가 된다. 오로라 키나제의 종양원성 활성은 이러한 유전자 불안정성의 생성에 관련되는 것으로 여겨진다. 또한, 유방 및 위 종양에서 오로라-A 유전자좌의 증폭 및 염색체 불안정성 사이의 상관관계가 관찰되었다[참조: Miyoshi, Y., Iwao, K., Egawa, C., and Noguchi, S. Association of centrosomal kinase STK15/BTAK mRNA expression with chromosomal instability in human breast cancers. Int.J. Cancer 92, 370-373 (2001)][Sakakura, C. et al., Tumor-amplified kinase BTAK is amplified and overexpressed ingastric cancers with possible involvement in aneuploid formation. British Journal of Cancer 84, 824-831 (2001)]. 오로라 키나제는 광범위한 사람 종양에서 과잉 발현되는 것으로 보고되었다. 오로라-A의 증가된 발현은 50% 이상의 결장직장[참조: Bischoff, J.R., et al., A homologue of Drosophila aurora kinase is oncogenic and amplified in human colorectal cancers. EMBO J. 17, 3052-3065 (1998); Takahashi, T., et al., Centrosomal kinases, HsAIRk1 and HsAIRK3, are overexpressed in primary colorectal cancers, Jpn. J. Cancer Res. 91, 1007-1014 (2000)], 난소[참조:gritsko, T.M. et al., Activation and overexpression of centrosome kinase BTAK/Aurora-A in human ovarian cancer. Clinical Cancer Research 9, 120-1426 (2003)] 및 위 종양[참조: Sakakura, C. et al., Tumor-amplified kinase BTAK is amplified and overexpressed ingastric cancers with possible involvement in aneuploid formation. British Journal of Cancer 84, 824-831 (2001)] 및 94%의 유방 침윤성 관상 선암[참조: Tanaka, T., et al., Centrosomal kinase AIK1 is overexpressed in invasive ductal carcinoma of the breast. Cancer Research. 59, 2041-2044 (1999)]에서 감지되었다. 높은 수준의 오로라-A는 또한 신장, 자궁경부, 신경모세포종, 흑색종, 림프종, 췌장 및 전립선암 세포주에서 보고되어 왔다[참조: Bischoff, J.R., et al., A homologue of Drosophila aurora kinase is oncogenic and amplified in human colorectal cancers. EMBO J. 17, 3052-3065 (1998); Kimura, M., Matsuda, Y., Yoshioka, T., and Okano, Y. Cell cycle-dependent expression and centrosomal localization of a third human Aurora/Ip11-related protein kinase, AIK3. Journal of Biological Chemistry 274, 7334-7340 (1999); Zhou et al., Tumour amplified kinase STK15/BTAK induces centrosome amplification, aneuploidy and transformation Naturegenetics 20: 189-193 (1998); Li et al., Overexprssion of oncogenic STK15/BTAK/Aurora-A kinase in human pancreatic cancer Clin Cancer Res. 9(3):991-7 (2003)]. 오로라-A의 증식/과잉 발현은 사람의 방광암에서 관찰되었고, 오로라-A의 증식은 비정배성 및 공격성 임상 거동과 관련이 있다[참조: Sen S. et al Amplification/overexpression of a mitotic kinasegene in human bladder cancer J Natl Cancer Inst. 94(17):1320-9 (2002)]. 더욱이, 오로라-A 유전자좌(20q13)의 증식은 결절-네가티브 유방암으로 고생하는 환자의 경우 불량한 예후와 상관관계가 있다[참조: Isola, J.J., et al.,genetic aberrations detected by comparativegenomic hybridization predict outcome in node-negative breast cancer. American Journal of Pathology 147, 905-911 (1995)]. 오로라-B는 백혈구 세포를 포함하는 사람의 다중 종양 세포주에서 상당히 발현된다[참조: Katayama et al., Human AIM-1: cDNA cloning and reduced expression during endomitosis in megakaryocyte-lineage cells.gene 244:1-7]. 이러한 효소의 수준은 1기 결장직장암에서 듀크 병기(Duke's stage)의 작용으로서 증가된다[참조: Katayama, H. et al., Mitotic kinase expression and colorectal cancer progression. Journal of the National Cancer Institute 91, 1160-1162 (1999)]. 통상 배아 세포에서만 발견되는 오로라-C도 또한 높은 %의 1기 결장직장암과 자궁경부 신경모세포종 및 유방암 세포를 포함하는 다양한 종양 세포주에서 과잉 발현된다[참조: Kumura, M., Matsuda, Y., Yoshioka, T., and Okano, Y. Cell cycle-dependent expression and centrosomal localization of a third human Aurora/Ip11-related protein kinase, AIK3. Journal of Biological Chemistry 274, 7334-7340 (1999); Takahashi, T., et al., Centrosomal kinases, HsAIRk1 and HsAIRK3, are overexpressed in primary colorectal cancers. Jpn. J. Cancer Res. 91, 1007-1014 (2000)].
오로라 키나제의 공지된 기능을 근거로 하여, 이들의 활성을 억제하기 이해서는 유사분열을 중단시켜 세포 주기 정지를 유도해야 한다. 따라서, 생체내에서, 오로라 억제제는 종양 성장을 지연시키고, 퇴행을 유도한다.
증가된 수준의 모든 오로라 계열 구성원은 광범위한 종양 세포주에서 관찰된다. 오로라 키나제는 많은 사람의 종양에서 과잉 발현되고, 이는 유방암에서 염색체 불안정성과 관련이 있는 것으로 보고되고 있다[참조: Miyoshi et al 2001 92, 370-373].
오로라-2는 사람의 다중 종양 세포주에서 상당히 발현되고, 1기 결장직장암에서 듀크 병기의 작용으로서 수준이 증가된다[참조: Katayama, H. et al., (Mitotic kinase expression and colorectal cancer progression) Journal of the National Cancer Institute 91, 1160-1162 (1999)]. 오로라-2는 유사분열 도중 염색체의 정확한 분리를 조절하는 역할을 한다. 세포 주기의 잘못된 조절은 세포 증식 및 다른 이상을 유도할 수 있다. 사람의 결장암 조직에서, 오로라-2 단백질이 과잉 발현으로 되는 것으로 밝혀졌다[참조: Bischoff et al., EMBO J., 17, 3052-3065 (1998); Schumacher et al., J. Cell Biol., 143, 1635-1646 (1998); Kimura et al., J. Biol. Chem., 272, 13766-13771 (1997)]. 오로라-2는 대부분의 형질전환된 세포에서 과잉 발현된다. 비쇼프(Bischoff) 등은 폐, 결장, 신장, 흑색종 및 유방암으로부터 유도된 세포주의 96%에서 높은 수준의 오로라-2를 발견하였다[참조: Bischoff et al. EMBO J. 1998 17, 3052-3065]. 두 가지 광범위한 연구는 54% 및 68%의 결장직장암[참조: Bischoff et al. EMBO J. 1998 17, 3052-3065] 및 94%의 유방 침윤성 관상 선암[참조: Tanaka et al 1999 59, 2041-2044]에서 증가된 오로라-2를 나타낸다.
오로라-1 발현은 결장, 유방, 폐, 흑색종, 신장, 난소, 췌장, CNS, 위 관 및 백혈병의 종양으로부터 유도된 세포주에서 증가된다[참조: Tatsuka et al 1998 58, 4811-4816].
높은 수준의 오로라-3은 정상적인 조직에서 정소로 제한됨에도 불구하고, 몇몇 종양 세포주에서 감지되었다[참조: Kimura et al 1999 274, 7334-7340]. 결장직장암의 높은 수준(약 50%)에서 또한 오로라-3의 과잉 발현이 보고되었다[참조: Takahashi et al 2000 Jpn J Cancer Res. 91, 1007-1014]. 대조적으로, 오로라 그룹은 대부분의 정상 조직에서 낮은 수준으로 발현되며, 흉선 및 정소와 같은 분열 세포를 높은 비율로 함유하는 조직은 예외이다[참조: Bischoff et al. EMBO J. 1998 17, 3052-3065].
역할을 추가로 검토해 보면, 오로라 키나제는 증식성 질환에서 작용한다[참조: Bischoff, J.R. & Plowman,g.D. (The Aurora/Ip11p kinase family:regulators of chromosome segregation and cytokinesis) Trends in Cell Biology 9, 454-459 (1999);giet, R. and Prigent, C. (Aurora/Ip11p-related kinase, a new oncogenic family of mitotioc serine-threonine kinase) Journal of Cell Science 112, 3591-3601 (1999); Nigg, E.A. (Mitotic kinase as regulators of cell division and its checkpoints) Nat. Rev.mol. Cell Biol. 2, 21-32 (2001); Adams, R.R, Carmena, M., and Earnshaw, W.C. (Chromosomal passengers and the (aurora) ABCs of mitosis) Trends in Cell Biology 11, 49-54 2001); and Dutertre, S., Descamps, S., & Prigent, P. (On the role of aurora-A in centrosome function) Oncogene 21, 6175-6183 (2002)].
III형 수용체 티로신 키나제, Flt3은 조혈 및 비조혈 세포의 유지, 성장 및 발달에서 중요한 역할을 한다[참조: Scheijen, B,griffin JD, Oncogene, 2002, 21, 3314-3333 and Reilly, JT, British Journal of Haematology, 2002, 116, 744-757]. FLT-3은 성숙한 림프구 및 골수 세포의 발달 뿐만 아니라, 줄기 세포/초기 전구 푸울의 유지를 조절한다[참조: Lyman, S, Jacobsen, S, Blood, 1998, 91, 1101-1134]. FLT-3은 수용체의 리간드 매개된 이량체화시 활성화되는 고유의 키나제 도메인을 함유한다. 활성화시, 키나제 도메인은 성장, 미분화 및 생존을 유도하는 활성화 신호의 전파를 돕는 다양한 세포질 단백질의 포스포릴화 뿐만 아니라, 수용체의 자가 포스포릴화를 유도한다. FLT-3 수용체 신호화의 하부 스트림 조절자에는 PLCγ, P13-키나제, grb-2, SHIP 및 Src 관련 키나제가 포함된다[참조: Scheijen, B,griffin JD, Oncogene, 2002, 21, 3314-3333]. FLT-3 키나제는 다양한 조혈성 및 비조혈성 악성 종양에서 작용한다. FLT-3의 리간드와 무관한 활성화를 유도하는 돌연변이는 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프성 백혈병(ALL), 비만 세포증 및 위장 기질 종양(GIST)에 관여했다. 이들 돌연변이는 키나제 도메인 또는 내부 순차 중복, 수용체의 막 근접 영역의 점 돌연변이 또는 프레임-내 결실의 단일 아미노산 변화를 포함한다. 돌연변이를 활성화하는 이외에, 과잉 발현된 야생형 FLT-3의 리간드 의존성(오토크린 또는 파라크린) 자극은 악성 종양 표현형에 기여한다[참조: Scheijen, B,griffin JD, Oncogene, 2002, 21, 3314-3333; Sawyer, C.1. (Finding the nextgleevec: FLT3 targeted kinase inhibitor therapy for acute myeloid leukaemia) Cancer Cell. 1, 413-415 (2002)].
키나제 억제제로서 유용한 삼치환 또는 사치환된 피리미딘 유도체가 당해 분야에 공지되어 있다. 통상, 이들 피리미딘 유도체는 하기에 제시된 바와 같이 2,4,6- 또는 2,4,5,6-치환된다:
Figure 112004060070517-pct00001
이러한 피리미딘 유도체의 공지된 제조방법은 높은 수율로 2-, 4- 또는 6-번 위치에서 치환체를 위치선택적으로 도입시키는 능력의 결여와 같은 많은 합성적 단점을 갖는다[참조예: M. Botta, Nucleosides Nucleotides, 13, 8, 1994, 1769-78; M. Ban, Bioorg. Med. Chem., 6, 7, 1998, 1057-68; Y. Fellahi, Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 31, 1, 1996, 77-82; T. J. Delia, J. Het. Chem., 35, 2, 1998, 269-74; H. Uchel, Tetrahedron Lett., 36, 52, 1995, 9457-60 and Y. Nezu, Pestic. Sci., 47, 2, 1996, 115-24].
삼치환 또는 사치환된 피리미딘 유도체를 대규모로 제조하는데 용이하게 사용될 수 있는 합성 방법이 필요하다. 또한, 최소 단계를 사용하고, 가능한 출발 물질 및 간단한 반응 매질을 용이하게 이용하는 방법이 필요하다. 이상적으로, 이러한 방법은 필요하다면, 규모를 크게 하는데 용이하고 저렴할 것이다. 예를 들면, 크로마토그래피 법에 의해 분리해야만 하는 위치이성체성 중간체 혼합물을 유도하지 않는 방법이 또한 필요하다. 이러한 분리는 전체 수율을 감소시킨다.
상기 단점을 극복함으로써 시판중인 공정보다 개선된 삼치환 또는 사치환된 피리미딘 유도체를 제조하는 합성법을 갖는 것이 바람직하다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 II의 화합물과 화학식 Ry-H의 화합물을 적절한 용매(i)와 임의의 적절한 염기(ii)를 포함하는 적절한 매질 속에서 결합시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다.
Figure 112004060070517-pct00002
Figure 112004060070517-pct00003
위의 화학식 I 및 II에서,
Q 및 T는 각각 독립적으로 산소, 황 및 N(R)(여기서, 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹으로부터 선택되고, 여기서 동일한 질소 원자에 결합된 두 개의 R은 임의로 질소와 함께 이에 결합된 질소 이외에, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는, 임의로 치환된 3 내지 7원 모노사이클릭 또는 8 내지 10원 비사이클릭의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 환을 형성한다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
Rx는 U-R5[여기서, R5는 할로겐, NO2, CN, R 및 Ar(여기서, Ar은 각각 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는, 3 내지 7원 모노사이클릭 또는 8 내지 10원 비사이클릭의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 환으로부터 선택된 임의로 치환된 환으로부터 독립적으로 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, U는 각각 원자가 결합 및 C1-4 알킬리덴 쇄로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 U의 두 개 이하의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)-, -C(O)-, -CO2-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)O-, -N(R)CON(R)-, -N(R)SO2N(R)-, -N(R)N(R)-, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -C(R)=NN(R)- 또는 -C(R)=N-O-에 의해 임의로 독립적으로 치환된다]이고,
Ry는 -N(R1)2, -OR1 또는 -SR1[여기서, R1은 각각 독립적으로 R; 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는, 3 내지 8원 모노사이클릭, 8 내지 10원 비사이클릭 및 10 내지 12원 트리사이클릭의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 환으로부터 선택되고, 이때 R1은 각각 R2{여기서, R2는 각각 -R3, -OR3, -SR3, -CN, -NO2, 옥소, 할로겐, -N(R3)2, -C(O)R3, -OC(O)R3, -CO2R3, -SO2R3, -SO2N(R3)2, -N(R3)SO2R3, -C(O)NR(R3), -C(O)N(R3)2, -OC(O)NR(R3), -OC(O)N(R3)2, -NR3C(O)R3, -NR3C(O)N(R3)2 및 -NR3CO2(R3)(여기서, R3은 각각 R 및 Ar로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다}로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체에 의해 임의로 독립적으로 치환된다]이며,
Rz1은 C1-6 지방족 그룹; 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는, 3 내지 8원 모노사이클릭, 8 내지 10원 비사이클릭 및 10 내지 12원 트리사이클릭의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 환으로부터 선택되며, 이때 Rz1은 0 내지 4개의 독립적으로 선택된 R2 그룹에 의해 치환되고,
Rz2는 C1-6 지방족 그룹이거나, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는, 3 내지 8원 모노사이클릭 또는 8 내지 10원 비사이클릭의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 환이며, 이때 Rz2는 옥소 및 U-R5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환체에 의해 치환되고,
L3은 적절한 이탈 그룹이다.
본 발명은 화학식 II의 화합물과 화학식 Ry-H의 화합물을 적절한 용매(i)와 임의의 적절한 염기(ii)를 포함하는 적절한 매질 속에서 결합시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다.
화학식 I
Figure 112004060070517-pct00004
화학식 II
Figure 112004060070517-pct00005
위의 화학식 I 및 II에서,
Q 및 T는 각각 독립적으로 산소, 황 및 N(R)(여기서, R은 각각 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 동일한 질소 원자에 결합된 두 개의 R은 임의로 질소와 함께 이에 결합된 질소 이외에, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는, 임의로 치환된 3 내지 7원 모노사이클릭 또는 8 내지 10원 비사이클릭 의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 환을 형성한다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
Rx는 U-R5[여기서, R5는 할로겐, NO2, CN, R 및 Ar(여기서, Ar은 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는, 3 내지 7원 모노사이클릭 또는 8 내지 10원 비사이클릭의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 환으로부터 선택된 임의로 치환된 환으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, U는 각각 원자가 결합 및 C1-4 알킬리덴 쇄로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 U의 두 개 이하의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)-, -C(O)-, -CO2-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)O-, -N(R)CON(R)-, -N(R)SO2N(R)-, -N(R)N(R)-, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -C(R)=NN(R)- 또는 -C(R)=N-O-에 의해 임의로 독립적으로 치환된다]이고,
Ry는 -N(R1)2, -OR1 또는 -SR1[여기서, R1은 각각 독립적으로 R; 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는, 3 내지 8원 모노사이클릭, 8 내지 10원 비사이클릭 또는 10 내지 12원 트리사이클릭의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 환으로부터 선택되고, 이때 R1은 각각 R2(여기서, R2는 각각 독립적으로 -R3, -OR3, -SR3, -CN, -NO2, 옥소, 할로겐, -N(R3)2, -C(O)R3, -OC(O)R3, -CO2R3, -SO2R3, -SO2N(R3)2, -N(R3)SO2R3, -C(O)NR(R3), -C(O)N(R3)2, -OC(O)NR(R3), -OC(O)N(R3)2, -NR3C(O)R3, -NR3C(O)N(R3)2 및 -NR3CO2(R3)(여기서, R3은 각각 독립적으로 R 및 Ar로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다}로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체에 의해 임의로 독립적으로 치환된다]이며,
Rz1은 C1-6 지방족 그룹; 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는, 3 내지 8원 모노사이클릭, 8 내지 10원 비사이클릭 및 10 내지 12원 트리사이클릭의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 환으로부터 선택되며, 이때 Rz1은 0 내지 4개의 독립적으로 선택된 R2 그룹에 의해 치환되고,
Rz2는 C1-6 지방족 그룹이거나, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는, 3 내지 8원 모노사이클릭 또는 8 내지 10원 비사이클릭의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 환이며, 이때 Rz2는 옥소 및 U-R5로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환체에 의해 치환되고,
L3은 적절한 이탈 그룹이다.
다른 양태에 따르면, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물과 화학식 Rz1-Q-H의 화합물을 적절한 용매(i)와 임의의 적절한 염기(ii)를 포함하는 적절한 매질 속에서 결합시킴으로써 제조한다.
Figure 112004060070517-pct00006
위의 화학식 III에서,
L2는 적절한 이탈 그룹이다.
또 다른 양태에 따르면, 화학식 III의 화합물은 화학식 IV의 화합물과 화학식 Rz2-T-H의 화합물을 적절한 용매(i)와 임의의 적절한 염기(ii)를 포함하는 적절한 매질 속에서 결합시킴으로써 제조한다.
Figure 112004060070517-pct00007
위의 화학식 IV에서,
L1은 적절한 이탈 그룹이다.
적절한 용매는 하나의 용매 또는 합한 화합물과 함께, 이들 간의 반응 과정을 용이하게 할 수 있는 용매 혼합물이다. 적절한 용매는 하나 이상의 반응 성분을 용해시키거나, 적절한 용매는 하나 이상의 반응 성분의 현탁액의 교반을 용이하게 할 수 있다. 본 발명에 유용한 적절한 용매의 예로는 양성자성 용매, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 방향족 탄화수소, 극성이나 비극성의 비양성자성 용매 또는 이들의 혼합물이 있다. 이들 및 다른 적절한 용매가 당해 분야에 잘 공지되어 있다[참조예: "Advanced Organic Chemistry", Jerry March, 4th edition, John Wiley and Sons, N.Y. (1992)].
바람직하게는, 적절한 용매는 C1-7 직쇄 또는 측쇄형 알킬 알콜, 에테르 또는 극성이나 비극성의 양성자성 용매이다.
화학식 II의 화합물과 화학식 Ry-H의 화합물 간의 반응에서, 보다 바람직한 적절한 용매는 에탄올, 이소프로판올, 3급 부탄올, n-부탄올 및 테트라하이드로푸란으로부터 선택된다.
화학식 III의 화합물과 화학식 Rz1-Q-H의 화합물 간의 반응에서, 보다 바람직한 적절한 용매는 에탄올, 이소프로판올, 3급 부탄올, n-부탄올, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드 및 테트라하이드로푸란으로부터 선택된다.
화학식 IV의 화합물과 화학식 Rz2-T-H의 화합물간의 반응에서, 보다 바람직한 적절한 용매는 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드 및 테트라하이드로푸란으 로부터 선택된다.
다른 양태에 따르면, 적절한 용매는 Ry-H이다. 따라서, 이러한 양태에서, 시약 Ry-H는 부분적으로, 화학식 II의 화합물과 함께 적절한 용매로서 작용하며, 또한 부분적으로, 시약으로서 작용하고, 화학식 II의 화합물과 반응하여 화학식 I의 화합물을 생성한다.
또 다른 양태에 따르면, 적절한 용매는 Rz1-Q-H이다. 따라서, 이러한 양태에서, 시약 Rz1-Q-H는 부분적으로, 화학식 III의 화합물과 함께 적절한 용매로서 작용하며, 또한 부분적으로, 시약으로서 작용하고, 화학식 III의 화합물과 반응하여 화학식 II의 화합물을 생성한다.
또 다른 양태에 따르면, 적절한 용매는 Rz2-T-H이다. 따라서, 이러한 양태에서, 시약 Rz2-T-H는 부분적으로, 화학식 IV의 화합물과 함께 적절한 용매로서 작용하며, 또한 부분적으로, 시약으로서 작용하고, 화학식 IV의 화합물과 반응하여 화학식 III의 화합물을 생성한다.
적절한 염기는 양성자 수용체가 되는 능력을 갖는 화합물이다. 그 예로 유기 아민, 알칼리 토금속 카보네이트, 알칼리 토금속 하이드라이드 및 알칼리 토금속 하이드록사이드가 포함된다. 이들 및 다른 적절한 염기가 당해 분야에 잘 공지되어 있다[참조: "Advanced Organic Chemistry", Jerry March, 4th Ed., pp. 248- 253, John Wiley and Sons, N.Y. (1992)]. 바람직한 적절한 염기에는 트리알킬 아민, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이 포함된다. 보다 바람직하게는, 적절한 염기는 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민이다.
적절한 이탈 그룹은 원하는 도입 화학 잔기에 의해 용이하게 치환되는 화학적 그룹이다. 따라서, 특별한 적절한 이탈 그룹의 선택은 Ry-H에 도입되는 화학 잔기 Ry, Rz1-Q-H의 Rz1-Q 또는 Rz2-T-H의 Rz2-T에 의해 용이하게 치환되는 이의 능력에 대해 예상된다. 적절한 이탈 그룹은 당해 분야에 잘 공지되어 있다[참조: "Advanced Organic Chemistry", Jerry March, 4th Ed., pp. 351-357, John Wiley and Sons, N.Y. (1992)]. 이러한 이탈 그룹에는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 할로겐, 알콕시, 설포닐옥시, 임의로 치환된 알킬설포닐, 임의로 치환된 알케닐설포닐, 임의로 치환된 아릴설포닐 및 디아조늄 잔기가 포함된다. 적절한 이탈 그룹의 예로는 클로로, 요오도, 브로모, 플루오로, 메탄설포닐(메실), 토실, 트리플레이트, 니트로-페닐설포닐(노실) 및 브로모페닐설포닐(브로실)이 포함된다.
예를 들면, 화학식 I의 화합물의 제조방법에서, L3은 Ry-H의 도입 잔기 Ry에 의해 치환된다. 따라서, Ry-H가, 예를 들면, 피페라진인 경우에, L3은 피페라진의 -NH- 잔기에 의해 용이하게 치환되는 이탈 그룹이다.
바람직한 L3 이탈 그룹은 할로겐, 임의로 치환된 아릴설포닐 및 임의로 치환 된 알킬설포닐로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, L3은 클로로, 요오도 또는 메탄설포닐이다. 가장 바람직하게는, L3은 클로로이다.
예를 들면, 화학식 II의 화합물의 제조방법에서, L2는 Rz1-Q-H의 도입 잔기 Rz1-Q에 의해 치환된다. 따라서, Rz1-Q-H가, 예를 들면, 3-아미노피라졸인 경우에, L2는 3-아미노피라졸에 의해 용이하게 치환되는 이탈 그룹이다.
바람직한 L2 이탈 그룹은 할로겐, 임의로 치환된 아릴설포닐 및 임의로 치환된 알킬설포닐로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, L3은 클로로, 요오도 또는 플루오로이다. 가장 바람직하게는, L3은 클로로이다.
예를 들면, 화학식 III의 화합물의 제조방법에서, L1은 Rz2-T-H의 도입 잔기 Rz2-T에 의해 치환된다. 따라서, Rz2-T가, 예를 들면, 임의로 치환된 아릴티올인 경우에, L1은 임의로 치환된 아릴티올의 티오 그룹에 의해 용이하게 치환되는 이탈 그룹이다.
바람직한 L1 이탈 그룹은 할로겐, 임의로 치환된 아릴설포닐 및 임의로 치환된 알킬설포닐로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, L3은 클로로, 요오도 또는 메탄설포닐이다. 가장 바람직하게는, L3은 메탄설포닐이다.
다른 양태에 따르면, 적절한 이탈 그룹은 반응 매질 내의 동일 반응계내에서 생성될 수 있다. 예를 들면, 화학식 II의 화합물중 L3은 화학식 II의 화합물의 전구체로부터 동일 반응계내에서 생성할 수 있으며, 이때 전구체는 동일 반응계내에서 L3에 의해 용이하게 치환되는 그룹을 함유한다. 이러한 치환의 특별한 기술로, 화학식 II의 화합물의 전구체는 동일 반응계내에서 L3(예: 요오도 그룹)에 의해 치환되는 그룹(예: 클로로 그룹 또는 하이드록시 그룹)을 함유한다. 요오도 그룹의 공급원은, 예를 들면, 요오드화나트륨일 수 있다. 따라서, L2 및 L1은 또한 유사한 방법으로 동일 반응계내에서 형성할 수 있다. 적절한 이탈 그룹의 동일 반응계내 생성은 당해 분야에 잘 공지되어 있다[참조: "Advanced Organic Chemistry", Jerry March, pp. 430-431, John Wiley and Sons, N.Y. (1992)].
또 다른 양태에 따르면, Ry-H의 Ry, Rz1-Q-H의 Rz1-Q 또는 Rz2-T-H의 Rz2-T중 어떤 음이온은 반응 매질에 대한 부가 전에 형성될 수 있다. 이러한 음이온의 제조는 당해 분야의 숙련가중 하나에게 잘 공지되어 있다. 예를 들면, T가 산소인 경우에, Rz2-T-H의 음이온은 Rz2-T-H를 염기(예: 수소화나트륨)로 처리하여 용이하게 형성한다. 그 다음에, 이러한 산소 음이온은 화학식 IV의 화합물과 결합하여 화학식 III의 화합물을 형성할 수 있다.
다른 양태에 따르면, 본 발명에 기술된 반응은 반응 매질의 환류 온도 미만 또는 그와 동일한 온도에서 수행한다. 다른 양태에 따르면, 반응 매질은 적절한 용매의 비점 미만인 온도 또는 반응 매질 속에서 적절한 용매를 환류시켜 수득한 온도를 갖는다. 다른 양태로, 반응 매질은 약 0 내지 약 190℃의 온도를 갖는다. 또 다른 양태에 따르면, 반응 매질은 약 40 내지 약 120℃의 온도를 갖는다. 본 발명의 다른 측면에 따르면, 반응 매질은 약 70 내지 약 115℃의 온도를 갖는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 다음의 정의가 달리 제시되지 않는 한 적용된다.
용어 "오로라(Aurora)"는 오로라-1, 오로라-2 및 오로라-3을 포함하는 단백질 키나제의 오로라 그룹의 이소 형태를 의미한다. 용어 "오로라"는 또한 오로라-A, 오로라-B 및 오로라-C로서 공지된 단백질 키나제의 오로라 그룹의 이소 형태를 의미한다.
구문 "임의로 치환된"은 구문 "치환되거나 치환되지 않은"과 상호교환적으로 사용된다. 달리 제시되지 않는 한, 임의로 치환된 그룹은 그룹의 각각 치환 가능한 위치에서 치환체를 가지거나, 각 치환은 다른 것과 무관하다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은 완전 포화되거나, 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄 또는 측쇄형 C1-C8 탄화수소 쇄 또는, 완전 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하되 이는 방향족이 아니고(본 명세서에서, "카보사이클" 또는 "사이클로알킬"로 또한 칭함), 분자의 나머지에 대해 하나의 결합점을 가지며, 이때 비사이클릭 환 시스템의 개개 환은 구 성원이 3 내지 7개인 모노사이클릭 C3-C8 탄화수소나, 비사이클릭 C8-C 12 탄화수소를 의미한다. 예를 들면, 적절한 지방족 그룹에는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 직쇄 또는 측쇄형 알킬, 알케닐, 알키닐 그룹 및 이들의 하이브리드[예: (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐)]가 포함된다.
단독으로 사용되거나, 보다 큰 잔기의 일부로서 사용되는, 용어 "알킬", "알콕시", "하이드록시알킬", "알콕시알킬" 및 "알콕시카보닐"은 탄소수가 1 내지 12인 직쇄 및 측쇄를 모두 포함한다. 단독으로 또는 보다 큰 잔기의 일부로서 사용되는 용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 탄소수가 2 내지 12인 직쇄 및 측쇄를 모두 포함한다.
용어 "헤테로 원자"는 질소, 산소 또는 황을 의미하며, 질소 및 황의 산화된 형태 및 염기성 질소의 사급화된 형태를 포함한다. 또한, 용어 "질소"는 헤테로사이클릭 환의 치환 가능한 질소를 포함한다. 예로서, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 불포화 환에서, 질소는 N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같은), NH(피롤리디닐에서와 같은) 또는 NR+(N-치환된 피롤리디닐에서와 같은)일 수 있다.
용어 "아릴" 또는 "아릴 환"은 총 탄소수가 5 내지 14인 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서 하나 이상의 환은 방향족이고, 시스템중 각각의 환은 환 구성원이 3 내지 7개이다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 상호교환적으로 사용될 수 있다. 그 예로는 페닐, 인다닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트라실, 2-안트라실 및 비사이클로[2.2.2]옥트-3-일이 포함된다.
아릴 환에 대한 보다 바람직한 환 크기는 화학식 I의 화합물의 여러가지 바람직한 양태에 대해 하기에 제시되는 바와 같다.
"아르알킬', "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이, 단독으로 또는 보다 큰 잔기의 일부로서 사용되는 용어 "아릴"은 환 구성원이 총 5 내지 14인 모노사이클릭, 비사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서 시스템중 하나 이상의 환은 방향족이고, 시스템중 각각의 환은 환 구성원이 3 내지 7개이다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 상호교환적으로 사용될 수 있다. 용어 "아릴"은 또한 하기에서 정의되는 바와 같이 헤테로아릴 환 시스템을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 하나 이상의 환 구성원이 헤테로 원자인 5 내지 14개의 환 구성원을 갖는 비방향족, 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 의미하며, 이때 시스템의 각각의 환은 환 구성원이 3 내지 7개이다.
"헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이, 단독으로 또는 보다 큰 잔기의 일부로서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 환 구성원이 총 5 내지 14인 모노사이클릭, 비사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서 시스템중 하나 이상의 환은 방향족이고, 시스템중 하나 이상의 환은 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하며, 이때 시스템중 각각의 환은 환 구성원이 3 내지 7개이다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 환" 또는 용어 "헤테로 방향족"과 상호교환적으로 사용될 수 있다.
아릴(아르알킬, 아르알콕시 및 아릴옥시알킬 등을 포함함) 또는 헤테로아릴(헤테로아르알킬 및 헤테로아릴알콕시 등을 포함함) 그룹은 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있다. 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 그룹의 불포화 탄소 원자상의 적절한 치환체는 할로겐, -R0, -OR0, -SR0, 1,2-메틸렌-디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, R0에 의해 임의로 치환된 페닐(Ph), R0에 의해 임의로 치환된 -O(Ph), R0에 의해 임의로 치환된 -CH2(Ph), R0에 의해 임의로 치환된 -CH 2CH2(Ph), -NO2, -CN, -N(R0)2, -NR0C(O)R0, -NR0C(O)N(R 0)2, -NR0CO2R0, -NR0NR0C(O)R 0, -NR0NR0C(O)N(R0)2, -NR0NR0CO2 R0, -C(O)C(O)R0, -C(O)CH2C(O)R0, -CO2R 0, -C(O)R0, -C(O)N(R0)2, -OC(O)N(R0)2, -S(O)2R0, -SO2N(R0)2, -S(O)R0, -NR0SO2N(R0 )2, -NR0SO2R0, -C(=S)N(R0)2, -C(=NH)-N(R0)2 및 -(CH2)γ NHC(O)R0(여기서, R0은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, 치환되지 않은 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환, 페닐, -O(Ph) 및 -CH2(Ph)로부터 선택된다)으로부터 선택된다. R0의 지방족 그룹 상의 임의의 치환체는 NH2, NH(C1-4 지방족), N(C1-4 지방족) 2, 할로겐, C1-4 지방족, OH, O(C1-4 지방족), NO2, CN, CO2H, CO2 (C1-4 지방족), O(할로 C1-4 지방 족) 및 할로 C1-4 지방족으로부터 선택된다.
지방족 그룹 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환은 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있다. 지방족 그룹 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환의 포화 탄소상의 적절한 치환체는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화 탄소에 대해 상기에서 제시된 것 및 다음의 그룹으로부터 선택된다: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R *, =NNHCO2(알킬), =NNHSO2(알킬) 또는 =NR*(여기서, R*는 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 선택된다). R*의 지방족 그룹상의 임의의 치환체는 NH2 , NH(C1-4 지방족), N(C1-4 지방족)2, 할로겐, C1-4 지방족, OH, O(C1-4 지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4 지방족), O(할로 C1-4 지방족) 및 할로 C1-4 지방족으로부터 선택된다.
비방향족 헤테로사이클릭 환의 질소상의 임의의 치환체는 -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+ , -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+) 2, -C(=NH)-N(R+)2 및 -NR+SO2R+(여기서, R+는 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 -O(Ph), 임의로 치환된 -CH2(Ph), 임의로 치환된 -CH2CH2(Ph) 및 치환되지 않은 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환으로 부터 선택된다)로부터 선택된다. R+의 지방족 그룹 또는 페닐 환 상의 임의의 치환체는 NH2, NH(C1-4 지방족), N(C1-4 지방족)2, 할로겐, C1-4 지방족, OH, O(C1-4 지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4 지방족), O(할로 C1-4 지방족) 및 할로 C1-4 지방족으로부터 선택된다.
용어 "알킬리덴 쇄"는 완전 포화되거나, 하나 이상의 불포화 단위를 갖고 분자의 나머지에 두 개의 결합점을 가질 수 있는 직쇄 또는 측쇄형 탄소쇄를 의미한다.
치환체 또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정되거나 화학적으로 적합한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다. 안정한 화합물 또는 화학적으로 적합한 화합물은 습기 또는 다른 화학적으로 반응성인 조건의 부재하에, 적어도 1주 동안 40℃ 이하의 온도에서 유지하는 경우에 실질적으로 변화되지 않는 화합물이다.
본 발명의 특정 화합물은 호변이성체 형태로 존재할 수 있으며, 화합물의 이러한 호변이성체 형태는 모두 본 발명의 범위내에 속함을 당해 분야의 숙련가는 알 수 있을 것이다.
달리 제시되지 않는 한, 본 발명에 도시된 구조는 또한 구조물의 모든 입체이성체 형태, 즉 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 형태를 포함함을 의미한다. 따라서, 본 화합물의 거울상이성체와 부분입체이성체 혼합물 뿐만 아니라, 단일 입체화학 이성체는 본 발명의 범위내에 속한다. 달리 제시되지 않는 한, 본 발명에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원자의 존재하에서만 상이한 화합물을 포함함을 의미한다. 예를 들면, 중수소 또는 트리튬에 의한 수소의 치환이나, 13C- 또는 14C-풍부한 탄소에 의한 탄소의 치환을 제외한 본 발명의 구조를 갖는 화합물들은 본 발명의 범위내에 속한다. 이러한 화합물은, 예를 들면, 생물학적 검정시 분석용 도구 또는 프로브로서 유용하다.
다른 양태에 따르면, 화학식 I의 Q는 NH, 산소 또는 황이다.
바람직한 양태에 따르면, 화학식 I의 Q는 NR이다. 보다 바람직하게는, 화학식 I의 Q는 NH이다.
다른 바람직한 양태에 따르면, 화학식 I의 T는 산소 또는 황이다. 보다 바람직하게는, 화학식 I의 T는 황이다.
다른 양태에 따르면, 화학식 I의 T는 산소이고, Rz2-T-H의 음이온은 화학식 IV의 화합물과 혼합되기 전에 형성되어 화학식 III의 화합물을 형성한다.
다른 양태에 따르면, 화학식 I의 R*는 U-R5이고, 이때 U는 원자가 결합, -O- 또는 -NR-이며, R5는 R 또는 Ar이다.
다른 바람직한 양태에 따르면, 화학식 I의 Rx는 R, Ar 및 -N(R)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 화학식 I의 Rx는 수소이다.
다른 바람직한 양태에 따르면, 화학식 I의 Ry는 -OR1 및 -N(R1)2로부터 선택된다.
다른 양태에 따르면, 화학식 I의 Ry는 -N(R1)2이고, 여기서 R1은 각각 독립적으로 R, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 3 내지 7원 모노사이클릭 또는 8 내지 10원 비사이클릭의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 환으로부터 선택된다. 바람직한 치환체 R1은 -OR3, -SR3, -CN, -NO2, 옥소, 할로겐, -N(R3) 2, -C(O)R3 및, 질소, 산소와 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3 내지 6원의 방향족 또는 비방향족 환으로부터 선택된다. R1에 대한 보다 바람직한 치환체는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 6원 비방향족 환이다. R1 C1-4 지방족 그룹에 대한 가장 바람직한 치환체는 NH(CH3), NH2, OH, OCH3, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 및 티오모르폴리닐이다.
다른 바람직한 양태에 따르면, 화학식 I의 Ry는 N(R1)2이고, 여기서, R 1은 각각 두 개의 R 그룹이 함께 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 부가의 헤테로 원자를 갖는 임의로 치환된 4 내지 7원의 비방향족 환을 형성하도록 하는 R이다. 환의 바람직한 치환체는 -R3, -OR3, -SR3 , -CN, -NO2, 옥소, 할로겐, -N(R3)2, -C(O)R3, -CO2R 3, -SO2R3 및, 질소, 산소와 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3 내지 6원의 방향족 또는 비방향족 환으로부터 선택된다. 환의 보다 바람직한 치환체는 임의로 치환된 C1-4 지방족, NH2, NH(C1-4 지방족), N(C1-4 지방족)2, 임의로 치환된 페닐, CO2(C1-4 지방족) 및 SO2(C1-4 지방족)으로부터 선택된다. 환의 가장 바람직한 치환체는 메틸, 에틸, 메틸설포닐, (CH2)2SO2CH3, 사이클로프로필, CH2사이클로프로필, (CH2)2OH, CO2 3급-부틸, CH2페닐, 페닐, NH2 , NH(CH3), N(CH3)2, (CH2)2NH2, (CH2)2모르폴린-4-일, (CH2) 2N(CH3)2, 이소프로필, 프로필, 3급 부틸, (CH2)2CN 및 (CH2)2C(O)모르폴린-4-일로부터 선택된다.
가장 바람직하게는, 화학식 I의 Ry는 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 디아제파닐 또는 테트라하이드로이소퀴놀리닐이고, 여기서 각각의 환은 메틸, 에틸, 메틸설포닐, (CH2)2SO2CH 3, 사이클로프로필, CH2사이클로프로필, (CH2)2OH, CO2 3급-부틸, CH2 페닐, 페닐, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, (CH2)2NH2, (CH2)2모르폴린-4-일, (CH2)2N(CH3)2, 이소프로필, 프로필, 3급 부틸, (CH2)2CN 및 (CH2)2C(O)모르폴린-4-일로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 그룹에 의해 임의로 치환된다.
다른 양태에 따르면, 화학식 I의 Rz1은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 3 내지 7원 모노사이클릭 또는 8 내지 10원 비사이클릭의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 환이고, 각각의 환은 -R3, -OR3, -SR3, -CN, -NO2, 옥소, 할로겐, -N(R3)2, -C(O)R3, -OC(O)R3, -CO2R3, -SO2R3, -SO2N(R 3)2, -N(R3)SO2R3, -C(O)NR(R3), -C(O)N(R 3)2, -OC(O)NR(R3), -OC(O)N(R3)2, -NR3C(O)R3, -NR3 C(O)N(R3)2 및 -NR3CO2R3으로부터 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 독립적으로 치환된다.
다른 양태에 따르면, 화학식 I의 Rz1은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 또는 8 내지 10원 비사이클릭의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 환이고, 각각의 환은 -R3, -OR3, -SR3, -CN, -NO2, 옥소, 할로겐, -N(R3)2, -C(O)R3, -OC(O)R3, -CO2R3, -SO2R3, -SO2N(R 3)2, -N(R3)SO2R3, -C(O)NR(R3), -C(O)N(R 3)2, -OC(O)NR(R3), -OC(O)N(R3)2, -NR3C(O)R3, -NR3 C(O)N(R3)2 및 -NR3CO2R3으로부터 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 독립적으로 치환된다.
보다 바람직한 양태에 따르면, 화학식 I의 Rz1은 산소, 질소 및 황으로 이루 어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원의 완전 불포화 환이고, 각각의 환은 -R3, -OR3, -SR3, -CN, -NO2 , 옥소, 할로겐, -N(R3)2, -C(O)R3, -OC(O)R3, -CO2R3, -SO2R3, -SO2N(R3)2, -N(R3)SO2 R3, -C(O)NR(R3), -C(O)N(R3)2, -OC(O)NR(R3), -OC(O)N(R3)2, -NR 3C(O)R3, -NR3C(O)N(R3)2 및 -NR3CO 2R3으로부터 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 독립적으로 치환된다.
화학식 I의 바람직한 Rz1 환은 피라졸 또는 다음과 같은 5 내지 6원 환 중의 어느 하나로부터 선택된 임의로 치환된 환이다:
Figure 112004060070517-pct00008
가장 바람직하게는, 화학식 I의 Rz1은 상기 정의한 바와 같은 3개 이하의 치환체를 갖는 피라졸 환이다.
다른 바람직한 양태에 따르면, 화학식 I의 Rz1은 2개 이하의 치환체를 가지 며, 이때 치환체는 상기 정의한 바와 같다. 보다 바람직하게는, 화학식 I의 Rz1은 하나의 치환체를 가지며, 이때 치환체는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 I의 Rz1 잔기 상의 바람직한 치환체는 -N(R3)2, -OR3, Ar 또는 임의로 치환된 C1-C4 지방족 그룹이며, 이때 Ar은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 환이다. 화학식 I의 Rz1 잔기 상의 보다 더 바람직한 치환체는 C1-C4 지방족 그룹이다. 화학식 I의 Rz1 잔기 상의 가장 바람직한 치환체는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 3급 부틸, 사이클로프로필 및 페닐로부터 선택된다.
다른 양태에 따르면, 화학식 I의 Rz1은 0 내지 4개의 R2 그룹에 의해 치환된 C1-C6 지방족 그룹이다. 바람직하게는, Rz1은 0 내지 3개의 R2 그룹에 의해 치환되며, 이때 R2는 각각 독립적으로 R3, 옥소, 할로겐, N(R3)2, CN 및 CO2R3으로부터 선택된다.
바람직한 양태에 따르면, 화학식 I의 Rz2는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 6원 모 노사이클릭 또는 8 내지 10원 비사이클릭의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 환이고, 각각의 환은 -R3, -OR3, -SR3, -CN, -NO2, 옥소, 할로겐, -N(R3)2, -C(O)R3, -OC(O)R3, -CO2R3, -SO2R3, -SO2N(R 3)2, -N(R3)SO2R3, -C(O)NR(R3), -C(O)N(R 3)2, -OC(O)NR(R3), -OC(O)N(R3)2, -NR3C(O)R3, -NR3 C(O)N(R3)2 및 -NR3CO2R3으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
보다 바람직하게는, 화학식 I의 Rz2는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 또는 9 내지 10원 비사이클릭의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 환으로부터 선택된 임의로 치환된 환으로부터 선택되고, 여기서 환은 상기 제시된 바와 같이 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된다. 가장 바람직하게는, 화학식 I의 Rz2는 페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 벤조디옥시닐, 이소벤조푸란, 인다닐, 인돌릴, 인돌리닐, 인다졸릴 및 이소퀴놀리닐로부터 선택되고, 여기서 화학식 I의 Rz2 잔기는 상기 제시된 바와 같은 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 독립적으로 치환된다.
존재하는 경우에, 화학식 I의 Rz2 상의 바람직한 치환체는 할로겐, -CN, -NO2, -C(O)R3, -CO2R3, -C(O)NR(R3), -NR3 C(O)R3, -N(R3)2, -N(R3)SO2R3, -NR3C(O)N(R3)2 및 -NR3CO2R3으로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 I의 Rz2 상의 보다 바람직한 치환체는 -Cl, -Br, -F, -CN, -CF3, -COOH, -CONHMe, -CONHEt, -NH2, -NHAc, -NHSO2Me, -NHSO2Et, -NHSO2(n-프로필), -NHSO2(이소프로필), -NHCOEt, -NHCOCH2NHCH3, -NHCOCH2N(CO2t-Bu)CH3, -NHCOCH 2N(CH3)2, -NHCOCH2CH2N(CH3)2 , -NHCOCH2CH2CH2N(CH3)2, -NHCO(사이클로프로필), -NHCO(이소프로필), -NHCO(이소부틸), -NHCOCH2(모르폴린-4-일), -NHCOCH2CH2(모르폴린-4-일), -NHCOCH2 CH2CH2(모르폴린-4-일), -NHCO2(3급 부틸), -NH(사이클로헥실), -NHMe, -NMe2, -OH, -OMe, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 이소프로필 및 3급 부틸로부터 독립적으로 선택된다.
다른 바람직한 양태에 따르면, 화학식 I의 Rz2는 2개 이하의 치환체를 가지고, 이때 치환체는 상기 정의한 바와 같다. 보다 바람직하게는, 화학식 I의 Rz2는 하나의 치환체를 가지며, 이때 치환체는 상기 정의한 바와 같다. 가장 바람직하게는, 화학식 I의 Rz2는 -NR3C(O)R3으로부터 선택된 하나의 치환체를 가지며, 이때 R3은 각각 독립적으로 R 또는 Ar로부터 선택되고, 여기서 R은 수소 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족 그룹이다.
다른 양태에 따르면, 화학식 I의 Rz2는 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -C(O)R3, -CO2R3, -C(O)NR(R3), -NR3C(O)R3, -N(R3) 2, -N(R3)SO2R3, -NR3C(O)N(R3)2 및 -NR3CO2R3으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 그룹에 의해 치환된 C1-6 지방족 그룹이다. 보다 바람직하게는, 화학식 I의 Rz2는 할로겐, -CN, -NO2, -C(O)R3, -CO2R3, -N(R3)2 및 -NR3CO2R3으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 그룹에 의해 치환된 C1-4 지방족 그룹이다.
화학식 II에서 Rx, T, Q, Rz1 및 Rz2의 바람직한 양태는 화학식 I에서 이들 잔기에 대해 제시한 바와 같다.
Ry-H의 Ry 잔기의 바람직한 양태는 화학식 I에서 Ry 그룹에 대해 제시한 바와 같다.
화학식 III에서 Rx, L3, T 및 Rz2의 바람직한 양태는 화학식 I에서 이들 잔기에 대해 제시한 바와 같다.
Rz1-Q-H의 Q 및 Rz1 잔기의 바람직한 양태는 화학식 I에서 이들 잔기에 대해 제시한 바와 같다.
화학식 IV에서 Rx, L3, L2 및 Q의 바람직한 양태는 화학식 I에서 이들 잔기에 대해 제시한 바와 같다.
Rz2-T-H의 Rz2 및 T의 바람직한 양태는 화학식 I에서 이들 잔기에 대해 제시한 바와 같다.
바람직하게는, 본 발명의 공정에서 Rx는 적절한 이탈 그룹이 아닌 그룹이다.
본 발명의 공정을 사용하여 제조한 화학식 I의 바람직한 화합물은 하기 화학식 I'의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체나 염이다:
Figure 112004060070517-pct00009
상기 식에서,
R1 및 R3은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 I'의 바람직한 R1 그룹은 R로부터 독립적으로 선택되고, 이때 R은 수소 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족 그룹이다. 화학식 I'의 R1 잔기의 C1-4 지방족 그룹 상의 바람직한 치환체는 -OR3, -SR3, -CN, -NO2, 옥소, 할로겐, -N(R 3)2, -C(O)R3과, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3 내지 6원의 방향족 또는 비방향족 환으로부터 선택된다. 화학식 I'의 R1 잔기의 C1-4 지방족 그룹 상의 보다 바람직한 치환체는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 6원의 비방향족 환이다. 화학식 I'의 R1 잔기의 R1 C1-4 지방족 그룹 상의 가장 바람직한 치환체는 -NH(CH3), NH2, OH, OCH3, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 및 티오모르폴리닐이다.
다른 바람직한 양태에 따르면, 화학식 I'의 R1은 각각 두 개의 R 그룹이 함께 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 부가의 헤테로 원자를 갖는 4 내지 7원의 비방향족 환을 형성하도록 하는 R이다. 환의 바람직한 치환체는 -R3, -OR3, -SR3, -CN, -NO2, 옥소, 할로겐, -N(R3)2, -C(O)R3, -CO2R3, -SO2R3과, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3 내지 6원의 방향족 또는 비방향족 환으로부터 선택된다. 환의 보다 바람직한 치환체는 임의로 치환된 C1-4 지방족, NH2, NH(C1-4 지방족), N(C1-4 지방족)2, 임의로 치환된 페닐, CO2(C1-4 지방족) 및 SO2(C1-4 지방족)으로부터 선택된다. 환의 가장 바람직한 치환체는 메틸, 에틸, 메틸설포닐, (CH2)2SO2CH3, 사이클로프로필, CH2사이클로프로필, (CH2)2OH, CO2 3급-부틸, CH2페닐, 페닐, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, (CH2)2NH 2, (CH2)2모르폴린-4-일, (CH2)2N(CH3) 2, 이소프로필, 프로필, 3급 부틸, (CH2)2CN 및 (CH2)2C(O)모르폴린-4-일로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, 화학식 I'의 N(R1)2에 의해 형성되는 환은 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 디아제파닐 또는 테트라하이드로이소퀴놀리닐이며, 이때 각각의 환은 메틸, 에틸, 메틸설포닐, (CH2)2SO2CH3, 사이클로프로필, CH2사이클로프로필, (CH2)2OH, CO2 3급-부틸, CH2페닐, 페닐, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, (CH2)2NH 2, (CH2)2모르폴린-4-일, (CH2)2N(CH3) 2, 이소프로필, 프로필, 3급 부틸, (CH2)2CN 및 (CH2)2C(O)모르폴린-4-일로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 그룹에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 공정을 사용하여 제조한 화학식 I의 보다 바람직한 화합물은 하기 화학식 V의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체나 염이다:
Figure 112004060070517-pct00010
상기 식에서,
R5는 수소 및 C1-4 지방족 그룹으로부터 선택되고,
R6은 C1-3 지방족 그룹으로부터 선택되며,
R7은 C1-4 지방족 그룹으로부터 선택된다.
화학식 V의 바람직한 R5 그룹은 수소, 메틸, 에틸, 3급 부틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸 및 이소프로필로부터 선택된다. 화학식 V의 보다 바람직한 R5 그룹은 수소 및 메틸로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 화학식 V의 R5는 메틸이다.
화학식 V의 바람직한 R6 그룹은 메틸, 에틸 및 사이클로프로필로부터 선택된다. 화학식 V의 보다 바람직한 R6 그룹은 메틸 또는 사이클로프로필이다. 가장 바람직하게는, 화학식 V의 R6은 메틸이다.
화학식 V의 바람직한 R7 그룹은 메틸, 에틸, 3급 부틸 및 사이클로프로필로부터 선택된다. 화학식 V의 보다 바람직한 R7 그룹은 에틸 및 사이클로프로필로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 화학식 V의 R7은 사이클로프로필이다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 V의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체나 염에 관한 것이다.
화학식 V
Figure 112004060070517-pct00011
상기 식에서,
R5는 수소 및 C1-4 지방족 그룹으로부터 선택되고,
R6은 C1-3 지방족 그룹으로부터 선택되며,
R7은 C1-4 지방족 그룹으로부터 선택되되, 단 화합물은 N-{4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-6-(5-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-피리미딘-2-일설파닐]페닐}-프로피온아미드가 아닌 화합물이다.
화학식 V의 바람직한 R5 그룹은 수소, 메틸, 에틸, 3급 부틸 및 이소프로필로부터 선택된다. 화학식 V의 보다 바람직한 R5 그룹은 수소 및 메틸로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 화학식 V의 R5는 메틸이다.
화학식 V의 바람직한 R6 그룹은 메틸, 에틸 및 사이클로프로필로부터 선택된 다. 화학식 V의 보다 바람직한 R6 그룹은 메틸 또는 사이클로프로필이다. 가장 바람직하게는, 화학식 V의 R6은 메틸이다.
화학식 V의 바람직한 R7 그룹은 메틸, 에틸, 3급 부틸 및 사이클로프로필로부터 선택된다. 화학식 V의 보다 바람직한 R7 그룹은 에틸 및 사이클로프로필로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 화학식 V의 R7은 사이클로프로필이다.
화학식 V의 화합물은 PCT 공보 제WO 02/057259호에 기술된 화합물의 그룹에 속한다. 그러나, 출원인은 놀랍고 예상밖으로 본 화합물이 오로라 단백질 키나제 및/또는 FLT-3 단백질 키나제의 억제제로서의 증가된 효능을 가짐을 발견하였다.
화학식 V의 예시적 구조식이 하기 표 1a 내지 표 1c에 제시되어 있다.
Figure 112004060070517-pct00012
Figure 112004060070517-pct00013
Figure 112004060070517-pct00014
본 발명의 공정에 따라 제조된 화학식 I의 화합물의 다른 예는 하기의 표 2에 제시되어 있다.
Figure 112004060070517-pct00015
Figure 112004060070517-pct00016
Figure 112004060070517-pct00017
Figure 112004060070517-pct00018
Figure 112004060070517-pct00019
Figure 112004060070517-pct00020
Figure 112004060070517-pct00021
바람직하게는, 본 발명의 공정은 표 1 및 2로부터 선택된 화합물을 제조하는 데 사용된다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 공정은 표 1로부터 선택된 화합물을 제조하는 데 사용된다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물이나, 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 제공하며, 이때 Rx, Ry, L1 , L2, L3, T, Rz2 및 Q와 이의 바람직한 양태는 상기 정의한 바와 같다.
Figure 112004060070517-pct00022
바람직한 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 II의 중간체를 제공한다.
다른 바람직한 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 III의 중간체를 제공한다.
또 다른 바람직한 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 IV의 중간체를 제공한다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제나 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물에서 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 단백질 키나제, 특히 오로라 및/또는 FLT-3 키나제를 감지할 수 있게 억제하는데 효과적인 양이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 이러한 조성물이 필요한 환자에게 투여하기 위하여 제형화한다. 가장 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 환자에 경구 투여를 위해 제형화한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물 및 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클"은 함께 제형화되는 화합물의 약물학적 활성을 파괴하지 않는 비독성의 담체, 보조제 또는 비히클을 의 미한다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클은 이로써 제한되는 것은 아니지만, 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질(예: 사람 혈청 알부민), 완충제 물질(예: 포스페이트), 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질(예: 포타민 설페이트), 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로즈 기본 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 울 지방을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "감지 가능하게 억제함"은 조성물 및 단백질 키나제를 포함하는 샘플과 조성물의 부재하에 단백질 키나제를 포함하는 동량의 샘플 간의 단백질 키나제 활성의 측정할 수 있는 변화를 의미한다.
"약제학적으로 허용되는 유도체 또는 염"은 수용자에게 투여시, 직접 또는 간접적으로, 본 발명의 화합물이나, 억제하는 이의 활성 대사물질 또는 잔사를 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 비독성 염, 에스테르, 본 발명의 화합물의 에스테르 또는 다른 유도체의 염을 의미한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "억제하는 이의 활성 대사물질 또는 잔사"는 이의 대사물질 또는 잔사가 또한 오로라 및/또는 FLT-3 단백질 키나제의 억제제임을 의미한다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 공정에 따라 제조된 화학식 I, I' 또는 V의 화합물을 목적하는 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계를 포 함하는, 화학식 I, I' 또는 V의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법을 제공한다. 이러한 전환은 당해 분야에 잘 공지되어 있다[참조: 일반적으로 "Advanced Organic Chemistry", Jerry March 4th Ed., John Wiley and Sons, N.Y. (1992)].
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에는 약제학적으로 허용되는 무기 및 유기 산과 염기로부터 유도되는 화합물이 포함된다. 적절한 산 염의 예로는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 포함된다. 이들 자체가 약제학적으로 허용되지는 않지만, 다른 산(예: 옥살산)이 본 발명의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 수득하는데 중간체로서 유용한 염의 제조시 사용될 수 있다.
적절한 염기로부터 유도되는 염에는 알칼리 금속(예: 나트륨 및 칼륨), 알칼 리 토금속(예: 마그네슘), 암모늄 및 N+(C1-4 알킬)4 염이 포함된다. 본 발명은 또한 본 발명에 기술된 화합물의 염기성 질소 함유 그룹의 사급화를 예상한다. 수용성 또는 지용성이거나 분산성인 생성물은 이러한 사급화에 의해 수득될 수 있다.
하기의 표 3은 본 발명의 화학식 V의 화합물의 대표적인 염을 제시한 것이다.
Figure 112004060070517-pct00023
본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분무, 국소, 직장내, 비내, 구강내, 질내 또는 이식 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척추강내, 간장내, 병변내 및 뇌내 주입이나 침제 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내로 투여한다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사 가능한 형태는 수성 또는 유지성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 분야에 공지된 기술에 따라 제형화할 수 있다. 멸균 주사 가능한 제제는 또한, 예를 들면, 1,3-부탄디올중 용액과 같은 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균의 비휘발성 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 편리하게 사용된다.
이를 위해, 합성의 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함하는 블랜드 비휘발성 오일이 사용될 수 있다. 지방산(예: 올레산) 및 이의 글리세라이드 유도체는 특히 이들의 폴리옥시에틸화 버젼인, 천연의 약제학적으로 허용되는 오일(예: 올리브 유 또는 캐스터 유)과 같은, 주사용 제제에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제(예: 카복시메틸셀룰로즈)나, 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용되는 투여 형태의 제형에 통상 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 다른 통상 사용되는 계면 활성제(예: 트윈스, 스판스 및 다른 유화제) 또는 약제학적으로 허용되는 고체, 액체나 다른 투여 형태의 제조시 통상 사용되는 생체이용 가능성 증진제가 또한 제형을 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 이로써 제한되는 것은 아니지만, 캅셀제, 정제, 수성 현탁제 또는 액제를 포함하는 경구적으로 허용되는 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우에, 통상 사용되는 담체는 락토즈 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트)가 통상 부가된다. 캅셀제 형태로 경구 투여하기 위하여, 유용한 희석제는 락토즈 및 무수 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구용으로 필요한 경우에, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 함께 혼합한다. 경우에 따라, 특정 감미료, 향 또는 착색제가 또한 부가될 수 있다.
또한, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 직장 투여를 위해 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들은 제제와, 실온에서 고체이지만 직장 온도에서는 액체가 되어, 약제를 방출하기 위하여 직장에서 용융되는 적절한 무자극성의 부형제를 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질에는 코코아 버터, 밀납 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 특히, 처리 표적이 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 포함하는, 국소 투여에 의해 용이하게 접근할 수 있는 영역이나 기관을 포함하는 경우에 국소 투여될 수 있다. 적절한 국소 제형은 이들 영역이나 기관 각각에 대해 용이하게 제조된다.
하부 장관을 위한 국소 적용은 직장 좌제 제형(상기 참조)으로 또는 적절한 관장약 제형으로 수행할 수 있다. 국소-표피용 패치가 또한 사용될 수 있다.
국소 적용을 위해, 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 포함하는 적절한 연고제로 제형화할 수 있다. 본 발 명의 화합물의 국소 투여용 담체는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 광유, 유동 와셀린, 백색 와셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화용 왁스 및 물을 포함한다. 또한, 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적절한 로션 또는 크림으로 제형화할 수 있다. 적절한 담체에는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알콜 및 물이 포함된다.
안구용의 경우, 약제학적으로 허용되는 조성물은 방부제(예: 벤질알코늄 클로라이드)의 존재 또는 부재하에, 등장성의 pH 조절된 멸균 염수중 초미 분쇄된 현탁액으로서 또는 바람직하게는, 등장성의 pH 조절된 멸균 염수중 용액으로서 제형화할 수 있다. 또한, 안구용의 경우, 약제학적으로 허용되는 조성물은 와셀린과 같은 연고로 제형화할 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 비내 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여할 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형 분야에 잘 공지된 기술에 따라 제조하고, 벤질 알콜 또는 다른 적절한 방부제, 생체이용 가능성을 증진시키는 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 다른 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하는, 염수중 용액으로서 제조할 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다.
단일 투여 형태인 조성물을 제조하기 위하여 담체 물질과 혼합할 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 처리할 대상, 특별한 투여 형태에 따라 변한다. 바람직하게는, 조성물은 0.01 내지 100㎎/체중 ㎏/일인 용량의 억제제가 이들 조성물을 수용하는 환자에게 투여될 수 있도록 제형화해야 한다.
또한, 특별한 환자를 위한 특정 용량 및 처리 요법은 사용되는 특별한 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 분비 속도, 약제 조합 및 치료하는 의사의 판단과, 치료할 특별한 질환의 중증도를 포함하는, 다양한 요인에 따라 좌우됨을 알아야 한다. 조성물중 본 발명의 화합물의 양은 또한 조성물중 특별한 화합물에 따라 좌우된다.
치료하거나 예방할 특별한 상태나 질환에 따라, 그 상태를 치료하거나 예방하기 위하여 통상 투여하는 부가의 치료학적 제제가 본 발명의 조성물에 또한 존재할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 특별한 질환 또는 상태를 치료하거나 예방하기 위하여 통상 투여하는 부가의 치료학적 제제는 "치료할 질환 또는 상태에 대해 적합"한 것으로 공지되어 있다.
예를 들면, 화학치료제 또는 다른 항증식성 제제가 증식성 질환 및 암을 치료하기 위하여 본 발명의 화합물과 혼합될 수 있다. 공지된 화학치료제의 예로는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 글리벡(Gleevec)TM, 아드리아마이신, 덱사메타손, 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 플루오로우라실, 토포테칸, 탁솔, 인터페론 및 백금 유도체가 포함된다.
본 발명의 억제제가 또한 함께 혼합될 수 있는 다른 제제의 예로는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 알쯔하이머 병에 대한 치료제(예: AriceptR 및 ExcelonR); 파킨슨씨 병에 대한 치료제(예: L-DOPA/카르비도파, 엔타카폰, 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 페르골리드, 트리헥세펜딜 및 아만타딘); 다발성 경화증(MS)을 치료하기 위한 제제[예: 베타 인터페론(예: AvonexR 및 RebifR), CopaxoneR 및 미톡산트론]; 천식에 대한 치료제(예: 알부테롤 및 SingulairR); 정신분열증을 치료하기 위한 제제(예: 지프렉사, 리스페르달, 세로퀼 및 할로페리돌); 소염제(예: 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 사이클로포스파미드 및 설파살라진); 면역조절 및 면역억제제(예: 사이클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 미오페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포스파미드, 아자티오프린 및 설파살라진); 항신경성 요인(예: 아세틸 콜린스테라제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸 및 항파킨슨 증후군 제제); 심혈관계 질환을 치료하기 위한 제제(예: 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 니트레이트, 칼슘 채널 차단제 및 스타틴); 간 질환을 치료하기 위한 제제(예: 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론 및 항비루스제); 혈액 질환을 치료하기 위한 제제(예: 코르티코스테로이드, 백혈병 치료제 및 성장 인자) 및 면역결핍 질환을 치료하기 위한 제제(예: 감마 글로불린)가 포함된다.
증식성 질환 및 암을 치료하기 위하여 본 발명의 화합물과 혼합될 수 있는 화학치료제 또는 다른 항증식성 제제의 다른 예로는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 예를 들면, 본 발명의 항암제와 함께 사용될 수 있는 다른 치료방법 또는 항암제가 포함되며, 그 예로는 외과적 수술, 방사선 치료방법(그러나 몇몇 예에서, 감마선, 중성자 비임 방사선 치료방법, 전자 비임 방사선 치료방법, 양성자 치료방법, 단거리 요법 및 전신 방사선 동위원소), 엔도크린 치료방법, 생물학적 반응 개질제(인터페론, 인터루킨 및 종양 괴사 인자(TNF)), 고열 및 저온 치료방법, 역효과를 완화시키는 제제(예: 진토제)와, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 알킬화 약제(메클로레타민, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 멜팔란, 이포스파미드), 항대사물질(메토트렉세이트), 푸린 길항제 및 피리미딘 길항제(6-머캅토푸린, 5-플루오로우라실, 시타라빌, 겜시타빈), 방추체 독(빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀), 포도필로톡신(에토포시드, 이리노테칸, 토포테칸), 항생제(독소루비신, 블레오마이신, 미토마이신), 니트로소우레아(카르무스틴, 로무스틴), 무기 이온(시스플라틴, 카보플라틴), 효소(아스파라기나제) 및 호르몬(타목시펜, 류프롤리드, 플루타미드 및 메게스트롤), 글리벡TM, 아드리아마이신, 덱사메타손 및 사이클로포스파미드를 포함하는 다른 입증된 화학치료제가 포함된다. 최근 암 치료방법의 보다 이해가 잘 되는 논의를 위해, http://www.nci.nih.gov/, FDA 승인된 종양학 약제 리스트[참조: http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm) 및 머크 매뉴얼(17th Ed. 1999]을 참조하며, 이들은 모두 본 명세서에 참조로 인용된다.
본 발명의 조성물에 존재하는 부가의 치료제의 양은 유일한 활성 제제로서 치료제를 포함하는 조성물중 통상 투여되는 양보다 적어야 한다. 바람직하게는, 본 발명에 기술된 조성물중 부가의 치료제의 양은 유일한 치료학적 활성제로서 본 제제를 포함하는 조성물에 통상 존재하는 양의 약 50 내지 100%인 범위이다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 생물학적 샘플과 화학식 V의 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 조성물을 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플중 오로라-1, 오로라-2, 오로라-3 및/또는 FLT-3 키나제 활성의 억제방법에 관한 것이다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "생물학적 샘플"은 제한없이, 세포 배양액 또는 이들의 추출물; 포유동물 또는 이들의 추출물로부터 수득되는 생체 검사 물질 및 혈액, 침, 뇨, 변, 정액, 눈물 또는 다른 체액이나 이들의 추출물을 포함한다.
생물학적 샘플에서 오로라-1, 오로라-2, 오로라-3 및/또는 FLT-3 키나제 활성의 억제는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 다양한 목적을 위해 유용하다. 이러한 목적의 예로는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 혈액 수혈, 기관 이식, 생물학적 샘플 저장 및 생물학적 검정이 포함된다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 V의 화합물 또는 이 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에 있어서의 오로라-1 키나제 활성의 억제방법에 관한 것이다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 V의 화합물 또는 이 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에 있어서의 오로라-2 키나제 활성의 억제방법에 관한 것이다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 V의 화합물 또는 이 화합물을 포함하 는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에 있어서의 오로라-3 키나제 활성의 억제방법에 관한 것이다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 V의 화합물 또는 이 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에 있어서의 FLT-3 키나제 활성의 억제방법에 관한 것이다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 V의 화합물 또는 이 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에 있어서의 오로라-1, 오로라-2, 오로라-3 및 FLT-3 키나제 활성의 억제방법에 관한 것이다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 V의 화합물 또는 이 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에 있어서의 오로라 매개된 질환 또는 상태의 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법을 제공한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "오로라-매개된 질환"은 오로라 그룹의 단백질 키나제가 역할을 하는 것으로 공지된 특정 질환 또는 다른 유해한 상태나 질환을 의미한다. 이러한 질환 또는 상태에는 제한없이, 흑색종, 백혈병 또는, 결장, 유방, 위, 난소, 자궁경부, 흑색종, 신장, 전립선, 림프종, 신경모 세포종, 췌장, 백혈병 및 방광으로부터 선택된 암이 포함된다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 V의 화합물 또는 이의 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에 있어서의 암의 치료 방법에 관한 것이다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 V의 화합물 또는 이의 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에 있어서의 흑색종, 림프종, 신경모 세포종, 백혈병, 또는 결장암, 유방암, 폐암, 신장암, 난소암, 췌장암, 신장암, CNS암, 자궁경부암 및 전립선암으로부터 선택된 암 또는 위관암의 치료 방법에 관한 것이다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 V의 화합물 또는 이의 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에 있어서의 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프성 백혈병(ALL), 비만 세포증 및 위장 기질 종양(GIST)의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 V의 화합물 또는 이의 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에 있어서의 암 세포의 유사분열 파괴법에 관한 것이다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 V의 화합물 또는 이의 조성물에 의해 오로라-1, 오로라-2 및/또는 오로라-3을 억제함으로써 암 세포의 유사분열을 파괴하는 단계를 포함하는, 환자에 있어서의 암의 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법에 관한 것이다.
다른 양태로, 부가의 치료제를 함유하지 않는 조성물을 이용하는 본 발명의 방법은 환자에게 부가의 치료제를 별도로 투여하는 부가의 단계를 포함한다. 이들 부가의 치료제가 별도로 투여되는 경우에, 이들은 본 발명의 조성물 이전에, 이와 함께 차례로 또는 본 조성물에 이어서 환자에게 투여할 수 있다.
본 명세서에 기술된 본 발명을 보다 완전히 이해하기 위하여, 하기의 실시예가 제시된다. 이들 실시예는 단지 기술을 목적으로 하는 것으로, 어떠한 방법으로든 본 발명을 제한하는 것으로 간주되어서는 안됨을 알아야 한다.
Figure 112004060070517-pct00024
실시예 1
4,6-디클로로피리미딘-2-메틸설폰(A):
하기의 방법으로, 문헌[참조: Koppell et al., JOC, 26, 1961, 792]에 제시된 것과 실질적으로 유사한 방법에 의해 제조한다. 0℃에서 디클로로메탄(1L)중 4,6-디클로로-2-(메틸티오)피리미딘(50g, 0.26mol)의 교반된 용액에 20분 동안 메타-클로로퍼옥시벤조산(143.6g, 0.64mol)을 가한다. 용액을 실온으로 가온시키고, 4시간 동안 교반한다. 혼합물을 디클로로메탄(1.5L)으로 희석시킨 다음, 50% Na2S2O3/NaHCO3 용액 200㎖씩으로 2회, 포화 NaHCO3 용액 300㎖씩으로 4회 및 염수(200㎖)로 차례로 처리한 다음, 건조시킨다(MgSO4). 용매를 진공하에 제거하여 회백색의 고체를 수득하고, 이는 EtOAc(1L)에 다시 용해시켜, 포화 NaHCO3 용액 300㎖씩으로 3회 및 염수(100㎖)로 차례로 처리하고, 건조시킨다(MgSO4). 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물 (A)를 백색 고체(55.6g, 수율 96%)로서 수득한다. 1H NMR CDCl3 δ 3.40(3H, s, CH3), 7.75(1H, s, ArH).
실시예 2
사이클로프로판 카복실산[4-(4,6-디클로로-피리미딘-2-일설파닐)-페닐]-아미드(C):
3급 부탄올(300㎖)중 화합물 A(10g, 44.04mmol) 및 사이클로프로판 카복실산(4-머캅토-페닐)-아미드(B, 8.51g, 44.04mmol)의 현탁액을 배기시켜 탈기시킨 다음, 질소로 플러시한다. 혼합물을 질소 대기하에 1시간 동안 90℃에서 교반한 다음, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사는 에틸 아세테이트(600㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨 및 염화나트륨의 수용액으로 세척한다. 유기 추출물은 황산마그네슘으로 건조시키고, 낮은 용적으로 농축시켜 결정화한다. 생성물 C는 무색 결정으로서 수득된다(11.5g, 74%). 1H NMR DMSO-d6, δ 0.82-0.89(4H, m), 1.80-1.88(1H, m), 7.55(2H, d), 7.70-7.76(3H, m), 10.49(1H, s); M+H, 340.
실시예 3
사이클로프로판 카복실산 {4-[4-클로로-6-(5-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일설파닐]-페닐}아미드(D):
디메틸포름아미드(6㎖)중 화합물 C(1.0g, 2.94mmol) 및 3-아미노-5-메틸피라졸(314㎎, 3.23mmol)의 혼합물을 디이소프로필에틸아민(0.614㎖, 3.53mmol) 및 요오드화나트륨(530㎎, 3.53mmol)으로 처리한다. 혼합물을 질소하에 85℃에서 4시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트로 희석한다. 용액을 물로 4회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 5㎖로 농축시켜 결정화 및 수거시 무색 결정을 표제 화합물 D(920㎎, 78%)로 수득한다. 1H NMR DMSO-d6, δ 0.80-0.87(4H, m), 1.77-1.85(1H, m), 1.92(1H, s), 5.24(1H, br, s), 6.47(1H, br, s), 7.55(2H, d), 7.70-7.80(2H, m), 10.24(1H, s), 10.47(1H, s), 11.92(1H, s).
실시예 4
사이클로프로판 카복실산 {4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-6-(5-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일설파닐]-페닐}아미드(V-1):
화합물 D(2.373g, 5.92mmol)를 N-메틸피페라진(10㎖)으로 처리하고, 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반한다. 과량의 N-메틸피페라진은 진공하에 제거한 다음, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 중탄산나트륨 수용액으로 세척하여, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 메탄올로부터 결정화하여 무색 결정의 목적 생성물 V-1을 수득한다(1.82g, 66%). 1H NMR DMSO-d6, δ 0.81(4H, d), 1.79(1H, m), 2.01(3H, s), 2.18(3H, s), 2.30(4H, m), 3.35(표지 시그널), 5.42(1H, s), 6.02(1H, br s), 7.47(2H, d), 7.69(2H, d), 9.22(1H, s), 10.39(1H, s), 11.69(1H, s).
실시예 5
Figure 112004060070517-pct00025
N-{4-[4-(5-메틸-2H-피라졸-3-일메틸)-6-(4-프로필-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일설파닐]-페닐}-프로피온아미드(V-5):
n-BuOH(5㎖)중 에탄 카복실산{4-[4-클로로-6-(5-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일설파닐]-페닐}아미드(119㎎, 0.306mmol, 실시예 1, 2 및 3에 제시된 것과 유사한 방법에 의해 제조됨)를 N-프로필피페라진 디하이드로브로마이드(887㎎, 3.06mmol)에 이어서, 디이소프로필에틸아민(1.066㎖, 6.12mmol)으로 처리한다. 생성된 혼합물은 110℃에서 20시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사는 예비 HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (DMSO): δ 1.10(3H, t), 2.05(3H, s), 2.35(2H, d), 3.30(4H, s), 3.70(4H, s), 5.45(1H, s), 6.05(1H, br s), 7.45(2H, d), 7.70(2H, d), 9.20(1H, s), 10.05(1H, s), 11.70(1H, br s).
실시예 6
Figure 112004060070517-pct00026
N-[4-(4,6-디클로로-피리미딘-2-일옥시)-페닐]-아세트아미드:
주위 온도에서 교반하면서, 무수 THF(40㎖)중 4-아세트아미도페놀(666㎎, 4.40mmol)의 용액을 광유(176㎎, 4.40mmol)중 수소화나트륨의 60% 분산액으로 처리한다. 그 다음에, 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교뱐한 다음, 4,6-디클로로-2-메탄설포닐-피리미딘(1.0g, 4.40mmol)을 가한다. 이어서, 반응물을 다시 3시간 동안 교반시킨 다음, 반응물을 포화 수성 NH4Cl 및 EtOAc로 희석시킨다. 유기층을 분리하고, 포화 수성 NaCl로 세척하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 잔사는 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, MeOH:CH2Cl2, 5:95)로 정제하여 표제 화합물 1.25g(95%)을 고체로서 수득한다. 1H NMR(400㎒, DMSO-d6): δ 2.06(3H, s), 7.18(2H, d, J = 8.5 ㎐), 10.05(1H, s), LC-MS:ES+ = 298.16, ES = 296.18).
실시예 7
사이클로프로판카복실산{4-[4-(4-메틸-4-옥시-피페라진-1-일)-6-(5-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일설파닐]-페닐}-아미드(V-19):
화합물 V-1(1g, 2.1mmol)을 디클로로메탄(20㎖)에 현탁시키고, 0℃로 냉각시켜, 10분 간격으로 10개의 모액(각각의 모액은 DCM 1㎖중 100㎎, 0.44mmol로 이루어짐)중 mCPBA의 디클로로메탄 용액으로 처리한다. 매시 모액을 가하면, 용액은 갈색으로 변하여, mCPBA가 소비되면서 황색으로 서서히 변한다. 모든 출발 물질이 소비되면, 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 오렌지색 오일은 예비 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(69㎎, 7%)로서 수득한다. 1H NMR(400㎒, DMSO-d6): δ 0.85-0.91(4H, m), 1.90(1H, m), 2.10(3H, s), 3.10-3.17(2H, m), 3.25(3H, s), 3.5-3.66(4H, m), 3.98(2H, d), 5.50(1H, s), 6.11(1H, br s), 7.56(2H, d), 7.80(2H, d), 9.42(1H, s), 10.50(1H, s), 11.82(1H, br s).
실시예 8
사이클로프로판카복실산{4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-6-(5-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일설파닐]-페닐}-아미드 메탄설포네이트(V-1ii):
화합물 V-1(515㎎, 1.11mmol)을 에탄올(80㎖)에 현탁시키고, 환류 가열한다. 맑은 용액에 메탄설폰산(106㎎, 1.11mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 다시 10분 동안 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매는 침전물이 형성되기 시작할 때 까지 증발시킨다. 그 다음에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 생성된 침전물은 여과에 의해 수거한 후, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(290㎎, 47%)로서 수득한다. 1H NMR(400㎒, DMSO-d6): 0.81-0.82(4H, d), 1.82(1H, m), 2.36(6H, s), 2.83(3H, d), 3.03-3.12(4H, m), 3.40-3.47(2H, m), 3.79(br s, OH), 4.14-4.18(2H, m), 5.50(1H, s), 6.05(1H, s), 7.49(2H, d), 9.61(1H, s), 10.41(1H, br s), 10.80(1H, s).
실시예 9
하기의 표 4에 제시된 다음의 화합물은 본 발명의 방법에 따라, 그리고 상기 실시예 1 내지 8에 제시된 것과 실질적으로 유사한 방법에 의해 제조한다. 이들 화합물에 대한 특성 데이터는 하기의 표 4에 요약되어 있고, 1H NMR, 융점(m.p.) 및 질량 스펙트럼(MS) 데이터를 포함한다.
달리 제시되지 않는 한, 표 4에 제시된 각각의 1H NMR은 중수소화된 디메틸설폭시드(dmso-d6)에서 400㎒에서 수득한 것이다.
Figure 112004060070517-pct00027

Figure 112004060070517-pct00029

Figure 112004060070517-pct00030

Figure 112004060070517-pct00031

Figure 112004060070517-pct00032

Figure 112004060070517-pct00033

Figure 112004060070517-pct00034

Figure 112004060070517-pct00035

Figure 112004060070517-pct00036

Figure 112004060070517-pct00037

Figure 112004060070517-pct00038

Figure 112004060070517-pct00039

생물학적 검정법
본 발명의 화합물의 키나제 억제제로서의 활성은 시험관내, 생체내 또는 세포주에서 검정할 수 있다. 시험관내 검정법에는 활성화된 오로라 및/또는 FLT-3 효소의 키나제 활성 또는 ATPase 활성의 억제를 측정하는 검정법이 포함된다. 다른 시험관내 검정법은 오로라 및/또는 FLT-3에 결합되는 억제제의 능력을 정량화하고, 결합 전에 억제제를 방사능 표지하고, 억제제/오로라 및/또는 FLT-3 착화합물을 분리하여, 결합된 방사능 표지물의 양을 측정하거나, 신규 화합물을 공지된 방사능 리간드에 결합된 오로라 및/또는 FLT-3과 함께 항온처리하는 경쟁 실험을 수행하여 측정할 수 있다. 오로라 형태 또는 이소 형태가 억제됨에 따라 좌우되는 오로라의 특정 형태 또는 이소 형태를 사용할 수 있다. 효소적 검정법에 사용되는 상세한 조건은 하기의 실시예에 제시되어 있다.
실시예 10
오로라의 억제에 대한 Ki 측정
화합물은 표준 커플링 효소 검정법을 사용하여 오로라를 억제하는 이들의 능력에 대해 다음의 방법으로 스크린한다[참조: Fox et al (1998) Protein Sci 7, 2249]. 0.1M HEPES 7.5, 10mM MgCl2, 1mM DTT, 25mM NaCl, 2.5mM 포스포엔올피루베이트, 300mM NADH, 30㎎/㎖의 피루베이트 키나제, 10㎎/㎖의 락테이트 데하이드로게나제, 40mM ATP 및 800㎛ 펩티드(LRRASLG, American Peptide, Sunnyvale, CA)를 함유하는 검정 스톡 완충액에 본 발명의 화합물의 DMSO 용액을 가하여 최종 농도를 30㎛이 되도록 한다. 생성된 혼합물을 30℃에서 10분 동안 항온처리한다. 반응은 오로라 스톡 용액 10㎕를 가하여 개시하여 검정시 최종 농도가 70nM이 되도록 한다. 반응 속도는 바이오래드 울트라마크 플레이트 리더(BioRad Ultramark plate reader; Hercules, CA)를 사용하여 30℃에서 5분의 판독 시간 동안 340㎚에서의 흡광도를 모니터하여 수득한다. Ki 값은 억제제 농도의 함수로서 속도 데이터로부터 결정한다.
본 발명의 화학식 V의 화합물은 오로라-1, 오로라-2 및 오로라-3의 억제제인 것으로 밝혀졌다.
실시예 11
FLT-3의 억제에 대한 Ki 측정
화합물은 방사법 필터-결합 검정법을 사용하여 FLT-3 활성을 억제하는 이들의 능력에 대해 스크린한다. 이 검정법은 기질 폴리(Glu, Tyr) 4:1(pE4Y)로의 33P 혼입을 모니터한다. 반응은 100mM HEPES(pH 7.5), 10mM MgCl2, 25mM NaCl, 1mM DTT, 0.01% BSA 및 2.5% DMSO를 함유하는 용액속에서 수행한다. 검정시 최종 기질 농도는 90㎛ ATP 및 0.5㎎/㎖의 pE4Y(둘은 모두 Sigma Chemiclas, St Louis, MO)이다. 본 발명의 화합물의 최종 농도는 일반적으로 0.01 내지 5㎛이다. 통상, 12-포인트 적정법은 시험 화합물의 10mM DMSO 스톡으로부터 일련의 희석액을 제조하여 수행한다. 반응은 실온에서 수행한다.
두 검정 용액을 제조한다. 용액 1은 100mM HEPES(pH 7.5), 10mM MgCl2, 25mM NaCl, 1㎎/㎖의 pE4Y 및 180μM ATP(각 반응에 대해 0.3μCi의 [γ-33P]ATP를 함유함)를 함유한다. 용액 2는 100mM HEPES(pH 7.5), 10mM MgCl2, 25mM NaCl, 2mM DTT, 0.02% BSA 및 3nM FLT-3을 함유한다. 검정법은 용액 1 각각 50㎕ 및 본 발명의 화합물 2.5 ㎖를 혼합하여 96개의 웰 플레이트상에서 수행한다. 반응은 용액 2로 개시한다. 실온에서 20분 동안 항온처리한 후에, 반응은 0.4mM ATP를 함유하는 20% TCA 50㎕를 사용하여 정지시킨다. 그 다음에, 모든 반응 용적을 필터 플레이트로 옮기고, Harvester 9600(TOMTEC; Hamden, CT)에 의해 5% TCA로 세척한다. pE4Y로 혼입되는 33P의 양은 팩커드 탑 카운트 마이크로플레이트 섬광 계수기(Packard Top Count Microplate Scintillation Counter; Meriden, CT)에 의해 분석한다. 데이터는 프리즘 소프트웨어를 사용하여 조절하여 IC50 또는 Ki를 수득한다.
본 발명의 화학식 V의 화합물은 FLT-3의 억제제인 것으로 밝혀졌다.
실시예 12
Colo205 세포 검정시 오로라의 억제에 대한 IC 50 측정
또한, 화합물은 세포 증식의 억제에 대해 검정한다. 이 검정법에서, 완전한 매질은 10% 태아소 혈청, L-글루타민 및 페니실린/스트렙토마이신 용액을 RPMI 1640 매질(Sigma)로 가하여 제조한다. 결장암 세포(COLO-205 세포주)를 1.25 x 104 cell/well/150㎕의 씨딩 밀도로 96개의 웰 플레이트에 가한다. 시험 화합물의 용액은 일련의 희석에 의해 완전한 매질로 제조하고, 시험 화합물 용액(50㎕)은 웰 당 각각에 가한다.
각 플레이트는 일련의 웰을 포함하며, 여기에 단지 완전한 매질(200㎕)을 가하여 대조용 그룹을 형성함으로써 최대 증식을 측정한다. 비히클 대조용 그룹을 또한 각각의 플레이트에 가한다. 플레이트는 37℃에서 2일 동안 항온처리한다. 3H-티미딘의 스톡 용액(1 mCi/㎖, Amercham Phamacia UK)은 RPMI 매질중 20μCi/㎖로 희석한 다음, 이 용액 25㎕를 각각의 웰에 가한다. 플레이트는 37℃에서 3시간 동안 다시 항온처리한 다음, 액체 섬광 계수기를 사용하여 수거하여, 3H-티미딘 흡수율을 분석한다.
본 발명의 화학식 V의 화합물은 Colo205 암세포의 증식 억제제인 것으로 밝혀졌다.
실시예 13
종양 및 정상 세포 형태의 패널에서 세포 증식의 측정: 3 H-티미딘 혼입 검정법
3H-티미딘 혼입 검정법은 세포 증식의 특성화된 측정 방법으로서 선택한다. 분석을 위해, 정상 조직 및 광범위한 상이한 종양 형태로부터 세포를 선택한다. 종양 세포중 다수는 이들이 높은 수준의 오로라 단백질(예: MCF-7, PC3, A375, A549)을 발현하고/하거나[참조: 섹션 5.3.5 및 Bischoff et al EMBO J. 1998 17, 3052-3065], 결절 마우스 또는 래트에서 종양(예: HCT116, MCF-7 및 MDA-MB-231)을 형성할 수 있기 때문에 선택된다.
대수적으로 증식기 세포는 96시간 동안 화합물과 함께 항온처리한다. 세포 증식을 측정하기 위하여, 실험이 끝나기 3시간 전에, 0.5μCi의 3H-티미딘을 각각의 웰에 가한다. 그 다음에, 세포를 수거하고, 세척하여, 혼입된 방사능을 월락 마이크로플레이트 베타-계수기 상에서 계수한다. 증식 억제를 측정하기 위하여, cpm은 화합물 농도에 대해 도시하며, IC50을 그래프로 측정한다.
하기의 표 5는 상기 기술된 세포 증식 검정법에서 사용되는 세포주를 제시한 것이다. 각각의 세포주의 경우, 세포 증식 억제 및 3H-티미딘 혼입(96시간 시점)을 측정한다.
Figure 112008044000123-pct00041
수많은 본 발명의 양태를 기술하였지만, 기본적인 실시예는 본 발명의 화합물 및 방법을 사용하는 다른 양태를 제공하기 위하여 변할 수 있음을 알 수있을 것 이다. 따라서, 본 발명의 범위는 실시예로서 표시되는 특정 양태에 의한 것보다 오히려 첨부된 청구의 범위에 의해 한정됨을 알 수 있을 것이다.

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  57. 다음 표 1d의 화합물로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    Figure 112008044000123-pct00042
  58. 제57항에 있어서, 화학식 V-1의 화합물인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 V-1
    Figure 112010083561020-pct00043
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  62. 제58항에 있어서, 화학식 V-1의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 운데카노에이트, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 암모늄 및 N+(C1-4 알킬)4 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  63. 제62항에 있어서, 화학식 V-1의 화합물의 염이 설페이트 염인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  64. 제62항에 있어서, 화학식 V-1의 화합물의 염이 락테이트 염인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
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