JP2005320351A - タンパク質キナーゼの阻害剤としての置換ピリミジンおよびピリミジン誘導体を調製する方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 本発明は、三置換および四置換ピリミジンを調製する容易な方法を提供する。この方法は、タンパク質キナーゼ(特に、Auroraキナーゼ)の阻害剤を調製するのに有用である。これらの阻害剤は、Auroraが媒介する疾患または病気を治療するかその重症度を軽減するのに有用である。本発明は、患者における癌を処置する方法を提供し、該方法は、該患者に、式Vの化合物またはそれらの組成物を投与する工程を包含する。
【選択図】 なし
Description
本願は、2002年6月20日に出願された米国仮特許出願第60/390,658号および2002年9月18日に出願された米国仮特許出願第60/411,609号から優先権を主張しており、それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている。
本発明は、置換ピリミジンを調製する容易な方法を提供する。この方法は、タンパク質キナーゼ(特に、FLT−3のタンパク質キナーゼおよびAurora系統タンパク質キナーゼ、セリン/スレオニンタンパク質キナーゼ)の阻害剤を調製するのに有用である。本発明はまた、FLT−3、Aurora−1、Aurora−2およびAurora−3タンパク質キナーゼの阻害剤、およびそれらの組成物に関する。
新しい治療剤の研究は、近年、標的疾患に関連した酵素および他の生体分子の構造をよく理解することにより、非常に促進されている。広範囲な研究の対象となっている1つの重要な種類の酵素には、タンパク質キナーゼがある。
(項目1)
式Iの化合物:
各Rは、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基から選択され、ここで:
同じ窒素原子に結合した2個のRは、必要に応じて、窒素と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜7員の単環式または8員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和環を形成し、該環は、それに結合した窒素に加えて、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;
Rxは、U−R5である;
R5は、ハロゲン、NO2、CN、RまたはArから選択される;
各Uは、別個に、原子価結合またはC1〜4アルキリデン鎖から選択され、ここで:Uの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)−、−C(O)−、−CO2−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)O−、−N(R)CON(R)−、−N(R)SO2N(R)−、−N(R)N(R)−、−C(O)N(R)−、−OC(O)N(R)−、−C(R)=NN(R)−または−C(R)=N−O−で置き換えられる;
各Arは、別個に、必要に応じて置換した環から選択され、該環は、3員〜7員の単環式または8員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、該環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;
Ryは、−N(R1)2、−OR1または−SR1である;
各R1は、別個に、R、または3員〜8員の単環式、8員〜10員の二環式または10員〜12員の三環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、該環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで;
各R1は、必要に応じて、別個に、4個までの置換基で置換されており、該置換基は、別個に、R2から選択される;
各R2は、別個に、−R3、−OR3、−SR3、−CN、−NO2、オキソ、ハロゲン、−N(R3)2、−C(O)R3、−OC(O)R3、−CO2R3、−SO2R3、−SO2N(R3)2、−N(R3)SO2R3、−C(O)NR(R3)、−C(O)N(R3)2、−OC(O)NR(R3)、−OC(O)N(R3)2、−NR3C(O)R3、−NR3C(O)N(R3)2または−NR3CO2(R3)から選択される;
各R3は、別個に、RまたはArから選択される;
Rz1は、C1〜6脂肪族基または3員〜8員の単環式、8員〜10員の二環式または10員〜12員の三環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、該環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素またはイオウから選択され、ここで:
Rz1は、0個〜4個の別個に選択されたR2基で置換されている;
Rz2は、C1〜6脂肪族基または3員〜8員の単環式または8員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和環であり、該環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで:
Rz2は、0個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、オキソまたはU−R5から選択される;
該方法は、適当な媒体中にて、式IIの化合物と式Ry−Hの化合物とを混ぜ合わせる工程を包含する:
i)適当な溶媒;および
ii)必要に応じて、適当な塩基;そして
L3は、適当な脱離基である、
方法。
(項目2)
式IIの前記化合物が、適当な媒体中にて、式IIIの化合物と式Rz1−Q−Hの化合物とを混ぜ合わせることにより、調製される、項目1に記載の方法:
i)適当な溶媒;および
ii)必要に応じて、適当な塩基;そして
L2は、適当な脱離基である、
方法。
(項目3)
式IIIの前記化合物が、適当な媒体中にて、式IVの化合物と式Rz2−T−Hの化合物とを混ぜ合わせることにより、調製される、項目2に記載の方法:
i)適当な溶媒;および
ii)必要に応じて、適当な塩基;そして
L1は、適当な脱離基である、
方法。
(項目4)
L3が、ハロゲン、必要に応じて置換したアリールスルホニルまたは必要に応じて置換したアルキルスルホニルから選択される、項目1に記載の方法。
(項目5)
L3が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、パラトルエンスルホニル、メタンスルホニル、パラニトロフェニルスルホニル、パラブロモフェニルスルホニルまたはトリフルオロメタンスルホネートである、項目4に記載の方法。
(項目6)
L3が、クロロまたはヨードである、項目5に記載の方法。
(項目7)
L2が、ハロゲン、必要に応じて置換したアリールスルホニルまたは必要に応じて置換したアルキルスルホニルである、項目2に記載の方法。
(項目8)
L2が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、パラトルエンスルホネート、メタンスルホネート、パラニトロフェニルスルホニル、パラブロモフェニルスルホニルまたはトリフルオロメタンスルホネートである、項目7に記載の方法。
(項目9)
L2が、クロロまたはヨードである、項目8に記載の方法。
(項目10)
L1が、ハロゲン、必要に応じて置換したアリールスルホニルまたは必要に応じて置換したアルキルスルホニルである、項目3に記載の方法。
(項目11)
L1が、必要に応じて置換したアルキルスルホニルである、項目10に記載の方法。
(項目12)
L1が、メタンスルホニルである、項目11に記載の方法。
(項目13)
Qが、N(R)である、項目1に記載の方法。
(項目14)
Tが、酸素またはイオウである、項目1に記載の方法。
(項目15)
Tが、イオウである、項目14に記載の方法。
(項目16)
Ryが、−OR1または−N(R1)2である、項目1に記載の方法。
(項目17)
Ryが、−N(R1)2である、項目16に記載の方法であって、ここで:
R1は、R、または3員〜7員の単環式または8員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、該環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;または
各R1は、同じ窒素原子上の2個のRが一緒になって必要に応じて置換した4員〜7員飽和環を形成するように、Rであり、該環は、2個までの追加ヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで:
各R1は、必要に応じて、別個に、4個までの置換基で置換されており、該置換基は、−R3、−OR3、−SR3、−CN、−NO2、オキソ、ハロゲン、−N(R3)2、−C(O)R3、−OC(O)R3、−CO2R3、−SO2R3、−SO2N(R3)2、−N(R3)SO2R3、−C(O)NR(R3)、−C(O)N(R3)2、−OC(O)NR(R3)、−OC(O)N(R3)2、−NR3C(O)R3、−NR3C(O)N(R3)2または−NR3CO2(R3)から選択される、
方法。
(項目18)
Ryが、N(R1)2であり、ここで:各R1が、別個に、Rから選択され、ここで、Rが、水素または必要に応じて置換したC1〜4脂肪族基である、項目17に記載の方法。
(項目19)
Ryが、N(R1)2であり、ここで:各R1が、2個のR基が一緒になって必要に応じて置換した4員〜7員飽和環を形成するように、Rであり、該環が、2個までの追加ヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される、項目17に記載の方法。
(項目20)
Ryが、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ジアゼパニルまたはテトラヒドロイソキノリニルから選択され、ここで、各環が、必要に応じて、1個または2個の基で置換されており、該基が、別個に、メチル、エチル、メチルスルホニル、(CH2)2SO2CH3、シクロプロピル、CH2シクロプロピル、(CH2)2OH、CO2t−ブチル、CH2フェニル、フェニル、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、(CH2)2NH2、(CH2)2モルホリン−4−イル、(CH2)2N(CH3)2、イソプロピル、プロピル、t−ブチル、(CH2)2CNまたは(CH2)2C(O)モルホリン−4−イルから選択される、項目19に記載の方法。
(項目21)
Rz1が、3員〜7員の単環式または8員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和環であり、該環が、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、酸素、窒素またはイオウから選択され、ここで、該環が、必要に応じて、別個に、3個までの置換基で置換されており、該置換基が、−R3、−OR3、−SR3、−CN、−NO2、オキソ、ハロゲン、−N(R3)2、−C(O)R3、−OC(O)R3、−CO2R3、−SO2R3、−SO2N(R3)2、−N(R3)SO2R3、−C(O)NR(R3)、−C(O)N(R3)2、−OC(O)NR(R3)、−OC(O)N(R3)2、−NR3C(O)R3、−NR3C(O)N(R3)2または−NR3CO2R3から選択される、項目1に記載の方法。
(項目22)
Rz1が、5員〜6員の完全不飽和環であり、該環が、1個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、該環が、必要に応じて、別個に、3個までの置換基で置換されており、該置換基が、−R3、−OR3、−SR3、−CN、−NO2、オキソ、ハロゲン、−N(R3)2、−C(O)R3、−OC(O)R3、−CO2R3、−SO2R3、−SO2N(R3)2、−N(R3)SO2R3、−C(O)NR(R3)、−C(O)N(R3)2、−OC(O)NR(R3)、−OC(O)N(R3)2、−NR3C(O)R3、−NR3C(O)N(R3)2または−NR3CO2R3から選択される、項目21に記載の方法。
(項目23)
Rz1が、必要に応じて置換した環であり、該環が、ピラゾールまたは以下の5員〜6員環:
(項目24)
Rz1が、ピラゾール環であり、該環が、2個までの置換基を有し、該置換基が、別個に、−N(R3)2、−OR3またはC1〜C4脂肪族基から選択される、項目23に記載の方法。
(項目25)
Rz1が、ピラゾールであり、該ピラゾールが、必要に応じて、1個の置換基で置換されており、該置換基が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、シクロプロピルまたはフェニルから選択される、項目24に記載の方法。
(項目26)
Rz2が、必要に応じて置換した環であり、該環が、5員〜6員の単環式または8員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、該環が、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、該環が、必要に応じて、3個までの置換基で置換されており、該置換基が、別個に、ハロゲン、−CN、−NO2、−C(O)R3、−CO2R3、−C(O)NR(R3)、−NR3C(O)R3、−N(R3)2、−N(R3)SO2R3、−NR3C(O)N(R3)2または−NR3CO2R3から選択される、項目1に記載の方法。
(項目27)
Rz2が、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、ベンゾジオキシニル、イソベンゾフラン、インダニル、インドリル、インドリニル、インダゾリルまたはイソキノリニルから選択され、ここで:
Rz2が、必要に応じて、3個までの置換基で置換されており、該置換基が、別個に、−Cl、−Br、−F、−CN、−CF3、−COOH、−CONHMe、−CONHEt、−NH2、−NHAc、−NHSO2Me、−NHSO2Et、−NHSO2(n−プロピル)、−NHSO2(イソプロピル)、−NHCOEt、−NHCOCH2NHCH3、−NHCOCH2N(CO2t−Bu)CH3、−NHCOCH2N(CH3)2、−NHCOCH2CH2N(CH3)2、−NHCOCH2CH2CH2N(CH3)2、−NHCO(シクロプロピル)、−NHCO(イソプロピル)、−NHCO(イソブチル)、−NHCOCH2(モルホリン−4−イル)、−NHCOCH2CH2(モルホリン−4−イル)、−NHCOCH2CH2CH2(モルホリン−4−イル)、−NHCO2(t−ブチル)、−NH(シクロヘキシル)、−MHMe、−NMe2、−OH、−OMe、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピルまたはt−ブチルから選択される、項目26に記載の方法。
(項目28)
Rz2が、1個の置換基を有し、該置換基が、−NR3C(O)R3から選択され、ここで:
各R3が、別個に、RまたはArから選択され、ここで:
Rが、水素または必要に応じて置換したC1〜4脂肪族基である、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記適当な溶媒が、プロトン性溶媒、ハロゲン化炭化水素、エーテル、芳香族炭化水素、極性または非極性の非プロトン性溶媒、またはそれらの任意の混合物である、項目1に記載の方法。
(項目30)
前記溶媒が、C1〜5直鎖または分枝アルキルアルコール、エーテル、または極性または非極性の非プロトン性溶媒である、項目29に記載の方法。
(項目31)
前記適当な塩基が、有機アミン、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属水素化物またはアルカリ土類金属水酸化物から選択される、項目1に記載の方法。
(項目32)
前記適当な塩基が、トリアルキルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムから選択される、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記方法が、以下の表1および表2の化合物:
R5は、水素またはC1−4脂肪族から選択される;
R6は、C1〜3脂肪族から選択される;そして
R7は、C1〜4脂肪族から選択される、
化合物。
(項目35)
R5が、水素、メチル、エチル、t−ブチルまたはイソプロピルから選択される、項目34に記載の化合物。
(項目36)
R6が、メチル、エチルまたはシクロプロピルから選択される、項目35に記載の化合物。
(項目37)
R7が、メチル、エチル、t−ブチルまたはシクロプロピルから選択される、項目36に記載の化合物。
(項目38)
以下の表1の化合物:
(項目40)
項目34に記載の化合物と、薬学的に受容可能な担体、補助剤またはビヒクルとを含有する、組成物。
(項目41)
さらに、抗増殖薬または化学療法薬を含有する、項目40に記載の組成物。
(項目42)
生体試料におけるAurora−1を阻害する方法であって、該方法は、該試料を、以下:
(a)項目34に記載の化合物;または
(b)項目40に記載の組成物、
と接触させる工程を包含する、方法。
(項目43)
生体試料におけるAurora−2を阻害する方法であって、該方法は、該試料を、以下:
(a)項目34に記載の化合物;または
(b)項目40に記載の組成物、
と接触させる工程を包含する、方法。
(項目44)
生体試料におけるAurora−3を阻害する方法であって、該方法は、該試料を、以下:
(a)項目34に記載の化合物;または
(b)項目40に記載の組成物、
と接触させる工程を包含する、方法。
(項目45)
生体試料におけるFLT−3を阻害する方法であって、該方法は、該試料を、以下:
(a)項目34に記載の化合物;または
(b)項目40に記載の組成物、
と接触させる工程を包含する、方法。
(項目46)
患者におけるAurora−1を阻害する方法であって、該方法は、該患者に、以下:
(a)項目34に記載の化合物;または
(b)項目40に記載の組成物、
を投与する工程を包含する、方法。
(項目47)
患者におけるAurora−2を阻害する方法であって、該方法は、該患者に、以下:
(a)項目34に記載の化合物;または
(b)項目40に記載の組成物、
を投与する工程を包含する、方法。
(項目48)
患者におけるAurora−3を阻害する方法であって、該方法は、該患者に、以下:
(a)項目34に記載の化合物;または
(b)項目40に記載の組成物、
を投与する工程を包含する、方法。
(項目49)
患者におけるFLT−3を阻害する方法であって、該方法は、該患者に、以下:
(a)項目34に記載の化合物;または
(b)項目40に記載の組成物、
を投与する工程を包含する、方法。
(項目50)
患者におけるAurora−1、Aurora−2、Aurora−3およびFLT−3を阻害する方法であって、該方法は、該患者に、以下:
(a)項目34に記載の化合物;または
(b)項目40に記載の組成物、
を投与する工程を包含する、方法。
(項目51)
患者における癌を治療する方法であって、該患者に、項目40に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目52)
前記患者に、追加化学療法薬または抗増殖薬を投与する工程を包含する、項目51に記載の方法。
(項目53)
前記癌が、黒色腫、リンパ腫、神経芽細胞腫、白血病、もしくは大腸癌、***癌、肺癌、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、腎臓癌、CNS癌、頚部癌、前立腺癌から選択される癌、または消化器の癌から選択される、項目51に記載の方法:。
(項目54)
前記癌が、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ性白血病(ALL)、肥満細胞症または胃腸間質性腫瘍(GIST)から選択される、項目51に記載の方法。
(項目55)
患者における癌を治療するかその重症度を減らす方法であって、Auroraタンパク質キナーゼを項目34に記載の化合物で阻害することにより、該癌細胞の有糸***を中断させる工程を包含する、方法。
(項目56)
前記患者に、項目40に記載の組成物を投与する工程を包含する、項目55に記載の方法。
本発明は、式Iの化合物を調製する方法を提供する:
各Rは、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基から選択され、ここで:
同じ窒素原子に結合した2個のRは、必要に応じて、窒素と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜7員の単環式または8員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環を形成し、該環は、それに結合した窒素に加えて、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;
Rxは、U−R5である;
R5は、ハロゲン、NO2、CN、RまたはArから選択される;
各Uは、別個に、原子価結合またはC1〜4アルキリデン鎖から選択され、ここで:Uの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)−、−C(O)−、−CO2−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)O−、−N(R)CON(R)−、−N(R)SO2N(R)−、−N(R)N(R)−、−C(O)N(R)−、−OC(O)N(R)−、−C(R)=NN(R)−または−C(R)=N−O−で置き換えられる;
各Arは、別個に、必要に応じて置換した環から選択され、該環は、3員〜7員の単環式または8員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環から選択され、該環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;
Ryは、−N(R1)2、−OR1または−SR1である;
各R1は、別個に、R、または3員〜8員の単環式、8員〜10員の二環式または10員〜12員の三環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環から選択され、該環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで;
各R1は、必要に応じて、別個に、4個までの置換基で置換されており、該置換基は、別個に、R2から選択される;
各R2は、別個に、−R3、−OR3、−SR3、−CN、−NO2、オキソ、ハロゲン、−N(R3)2、−C(O)R3、−OC(O)R3、−CO2R3、−SO2R3、−SO2N(R3)2、−N(R3)SO2R3、−C(O)NR(R3)、−C(O)N(R3)2、−OC(O)NR(R3)、−OC(O)N(R3)2、−NR3C(O)R3、−NR3C(O)N(R3)2または−NR3CO2(R3)から選択される;
各R3は、別個に、RまたはArから選択される;
Rz1は、C1〜6脂肪族基または3員〜8員の単環式、8員〜10員の二環式または10員〜12員の三環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環から選択され、該環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで:
Rz1は、0個〜4個の別個に選択されたR2基で置換されている;
Rz2は、C1〜6脂肪族基または3員〜8員の単環式または8員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環から選択され、該環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで:
Rz2は、0個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、オキソまたはU−R5から選択される;
該方法は、適当な媒体中にて、式IIの化合物と式Ry−Hの化合物とを混ぜ合わせる工程を包含する:
本発明は、式Iの化合物を調製する方法を提供する:
各Rは、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基から選択され、ここで:
同じ窒素原子に結合した2個のRは、必要に応じて、窒素と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜7員の単環式または8員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環を形成し、該環は、それに結合した窒素に加えて、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;
Rxは、U−R5である;
R5は、ハロゲン、NO2、CN、RまたはArから選択される;
各Uは、別個に、原子価結合またはC1〜4アルキリデン鎖から選択され、ここで:Uの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)−、−C(O)−、−CO2−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)O−、−N(R)CON(R)−、−N(R)SO2N(R)−、−N(R)N(R)−、−C(O)N(R)−、−OC(O)N(R)−、−C(R)=NN(R)−または−C(R)=N−O−で置き換えられる;
各Arは、別個に、必要に応じて置換した環から選択され、該環は、3員〜7員の単環式または8員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環から選択され、該環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;
Ryは、−N(R1)2、−OR1または−SR1である;
各R1は、別個に、R、または3員〜8員の単環式、8員〜10員の二環式または10員〜12員の三環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環から選択され、該環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで;
各R1は、必要に応じて、別個に、4個までの置換基で置換されており、該置換基は、別個に、R2から選択される;
各R2は、別個に、−R3、−OR3、−SR3、−CN、−NO2、オキソ、ハロゲン、−N(R3)2、−C(O)R3、−OC(O)R3、−CO2R3、−SO2R3、−SO2N(R3)2、−N(R3)SO2R3、−C(O)NR(R3)、−C(O)N(R3)2、−OC(O)NR(R3)、−OC(O)N(R3)2、−NR3C(O)R3、−NR3C(O)N(R3)2または−NR3CO2(R3)から選択される;
各R3は、別個に、RまたはArから選択される;
Rz1は、C1〜6脂肪族基または3員〜8員の単環式、8員〜10員の二環式または10員〜12員の三環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環から選択され、該環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素またはイオウから選択され、ここで:
Rz1は、0個〜4個の別個に選択されたR2基で置換されている;
Rz2は、C1〜6脂肪族基または3員〜8員の単環式または8員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和の環であり、該環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで:
Rz2は、0個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、オキソまたはU−R5から選択される;
該方法は、適当な媒体中にて、式IIの化合物と式Ry−Hの化合物とを混ぜ合わせる工程を包含する:
R5は、水素またはC1−4脂肪族から選択される;
R6は、C1〜3脂肪族から選択される;そして
R7は、C1〜4脂肪族から選択される;但し、該化合物は、N−{4−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルスルファニル]−フェニル)−プロピオンアミド以外のものである。
4,6−ジクロロピリミジン−2−メチルスルホン(A):以下のようにして、Koppellら、JOC,26,1961,792で述べられた方法と実質的に類似の方法により、調製した。4,6−ジクロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン(50g、0.26mol)のジクロロメタン(1L)攪拌溶液に、0℃で、20分間にわたって、メタ−クロロ過安息香酸(143.6g、0.64mol)を加えた。この溶液を室温まで温め、そして4時間攪拌した。その混合物をジクロロメタン(1.5L)で希釈し、次いで、50%Na2S2O3/NaHCO3溶液(2×200mL)、NaHCO3飽和溶液(4×300mL)およびブライン(200mL)で連続的に処理し、次いで、乾燥した(MgSO4)。真空中で溶媒を除去して、灰白色固形物を得、これを、EtOAc(1L)に再溶解し、そしてNaHCO3飽和溶液(3×300mL)およびブライン(100ml)で連続的に処理し、次いで、乾燥した(MgSO4)。真空中で溶媒を除去して、白色固形物(55.6g、収率96%)として、表題化合物(A)を得た。1H NMR CDCl3 δ3.40(3H,s,CH3),7.75(1H,s,ArH)。
シクロプロパンカルボン酸[4−(4,6−ジクロロ−ピリミジン−2−イルスルファニル)−フェニル]−アミド(C):化合物A(10g、44.04mmol)およびシクロプロパンカルボン酸(4−メルカプト−フェニル)−アミド(B、8.51g、44.04mmol)のt−ブタノール(300mL)懸濁液を真空排気により脱気し、次いで、窒素でフラッシュした。その混合物を、90℃で、窒素雰囲気下にて、1時間攪拌し、次いで、真空中で溶媒を除去した。その残留物を酢酸エチル(600mL)に溶解し、そして炭酸カリウムおよび塩化ナトリウムの水溶液で洗浄した。その有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、低容量まで濃縮し、そして結晶化させた。無色結晶として、生成物Cを集めた(11.15g、74%)。1H−NMR DMSO−d6,δ0.82−0.89(4H,m),1.80−1.88(1H,m),7.55(2H,d),7.70−7.76(3H,m),10.49(1H,s);M+H,340。
シクロプロパンカルボン酸{4−[4−クロロ−6−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルスルファニル]−フェニル} アミド(D):ジメチルホルムアミド(6mL)中の化合物C(1.0g、2.94mmol)および3−アミノ−5−メチルピラゾール(314mg、3.23mmol)の混合物を、ジイソプロピルエチルアミン(0.614mL、3.53mmol)およびヨウ化メチル(530mg、3.53mmol)で処理した。この混合物を、窒素下にて、85℃で、4時間攪拌し、室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。その溶液を水(×4)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして5mlまで濃縮して、結晶化し無色結晶を収集すると、表題化合物D(920mg、78%)が得られた。
シクロプロパンカルボン酸{4−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルスルファニル]−フェニル}−アミド(V−1):化合物D(2.373g、5.92mmol)をN−メチルピペラジン(10mL)で処理し、その混合物を、110℃で、2時間攪拌した。真空中で過剰のN−メチルピペラジンを除去し、その残留物を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。その残留物をメタノールから結晶化して、所望生成物V−1の無色結晶(1.82g、66%)を得た。
シクロプロパンカルボン酸{4−[4−(4−メチル−4−オキシ−ピペラジン−1−イル)−6−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルスルファニル]−フェニル}−アミド(V−19):化合物V−1(1g、2.1mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、0℃まで冷却し、そして10分間隔にて、10アリコートで、mCPBAのジクロロメタン溶液で処理した(各アリコートは、DCM(1mL)中の100mg、0.44mmolからなる)。アリコートを加えるたびに、その溶液は褐色になり、そしてmCPBAが消費されるたびに、徐々に、黄色に戻った。一旦、全ての出発物質が消費されると、真空中で溶媒を除去し、得られた橙色オイルを分取HPLCで精製して、灰白色固形物(69mg、7%)として、表題化合物を得た;
シクロプロパンカルボン酸{4−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルスルファニル]−フェニル}−アミドメタンスルホネート(V−1ii):化合物V−1(515mg、1.1lmmol)をエタノール(80mL)に懸濁し、そして還流状態まで加熱した。この透明溶液に、メタンスルホン酸(106mg、1.11mmol)を加え、その反応混合物をさらに10分間還流した。その混合物を室温まで冷却し、そして沈殿物が形成し始めるまで、溶媒を蒸発させた。次いで、この混合物を0℃まで冷却し、そして得られた沈殿物を濾過により集めた後、真空中で乾燥して、白色固形物(290mg、47%)として、表題化合物を得た;
本発明の手順に従い、そして上記実施例1〜8で示した方法と実質的に類似の方法により、下記の表4で示した以下の化合物を調製した。これらの化合物の特性付けデータを以下の表4で要約するが、これは、1H NMR、融点(m.p.)および質量スペクトル(MS)データを含む。
本発明の化合物のキナーゼ阻害剤としての活性は、インビトロ、インビボまたは細胞株内でアッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、活性化されたAurora酵素および/もしくはFLT−3酵素のキナーゼ活性またはATPase活性のどちらかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。代替的なインビトロアッセイは、阻害剤のAuroraおよび/またはFLT−3に結合する能力を定量化し、そして、結合の前に阻害剤を放射標識する工程、阻害剤/Aurora複合体および/もしくは阻害剤/FLT−3複合体を単離し、放射標識の結合量を決定する工程、または、公知の放射性リガンドに結合するAuroraおよび/もしくはFLT−3とともに新規の化合物をインキュベートする競争実験を実施する工程のいずれかによって測定され得る。どのAurora型もしくはどのアイソフォームが阻害されるかに依存して、Auroraの任意の型もしくはアイソフォームを使用し得る。酵素アッセイに使用される条件の詳細は、以下の実施例に示す。
(Auroraの阻害に対するKiの決定)
標準結合酵素アッセイ(Foxら、(1998)、Protein Sci 7、2249)を使用して、化合物のAuroraを阻害する能力について、以下の様式で化合物をスクリーニングした。0.1M HEPES 7.5、10mM MgCl2、1mM DTT、25mM NaCl、2.5mM ホスホエノールピルビン酸、300mM NADH、30mg/ml ピルビン酸キナーゼ、10mg/ml 乳酸脱水素酵素、40mM ATPおよび800μM ペプチド(LRRASLG、American Peptide、Sunnyvale、CA)を含有するアッセイストック緩衝溶液に、本発明の化合物のDMSO溶液を添加し、最終濃度30μMにした。生じた混合物を、30℃で10分間インキュベートした。10μLのAuroraストック溶液を添加することにより反応を開始し、アッセイ中で70nMの最終濃度を得た。BioRad Ultramarkプレートリーダー(Hercules、CA)を用いて、30℃で5分間より長い読み取り時間にわたって、340nmで吸光度をモニタリングすることにより、反応速度を得た。Ki値を、インヒビター濃度の関数として、速度データから決定した。
(FLT−3の阻害に対するKiの決定)
放射測定フィルター結合アッセイを使用して、化合物のFLT−3活性を阻害する能力について、化合物をスクリーニングした。このアッセイは、33Pの基質ポリ(Glu、Tyr)4:1(pE4Y)への取り込みをモニタリングする。反応を、100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mM DTT、0.01% BSAおよび2.5% DMSOを含有する溶液中で行なった。このアッセイの最終基質濃度は、90μM ATPおよび0.5mg/ml pE4Y(両方ともSigma Chemicals、St Louis、MOから入手した)であった。本発明の化合物の最終濃度は、一般的に、0.01μMと5μMとの間である。代表的に、試験化合物の10mM DMSOストックから連続希釈を調製することによって、12点滴定を行なった。反応は、室温で行った。
(Colo205細胞アッセイにおけるAuroraの阻害に対するIC50の決定)
化合物はまた、細胞増殖の阻害についてアッセイした。このアッセイにおいて、RPMI1640培地(Sigma)に10% ウシ胎仔血清、L−グルタミンおよびペニシリン/ストレプトマイシン溶液を添加することによって、完全培地を調製した。結腸癌細胞(COLO−205細胞株)を、1.25×104細胞/ウェル/150μLの播種濃度で、96ウェルプレートに添加した。試験化合物の溶液を、連続希釈によって、完全培地中に調製し、試験化合物溶液(50μL)を各ウェルに添加した。
(腫瘍細胞型および正常細胞型のパネルにおける細胞増殖の測定:3Hチミジン取り込みアッセイ)
細胞増殖決定のよく特徴付けられた方法として、3Hチミジン取り込みアッセイを選択した。正常組織および広範な種々の腫瘍型由来の細胞を、分析のために選択した。腫瘍細胞は、高レベルのAuroraタンパク質を発現し(例えば、MCF−7、PC3、A375、A549)(節5.3.5およびBischoffら、EMBO J.1998、17、3052〜3065を参照のこと)、そして/または、ヌードマウスおよびヌードラットにおいて腫瘍を形成し得る(例えば、HCT116、MCF−7およびMDA−MB−231)ので、多数の腫瘍細胞を選択した。
Claims (1)
- 式Iの化合物:
各Rは、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基から選択され、ここで:
同じ窒素原子に結合した2個のRは、必要に応じて、窒素と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜7員の単環式または8員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和環を形成し、該環は、それに結合した窒素に加えて、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;
Rxは、U−R5である;
R5は、ハロゲン、NO2、CN、RまたはArから選択される;
各Uは、別個に、原子価結合またはC1〜4アルキリデン鎖から選択され、ここで:Uの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−N(R)−、−C(O)−、−CO2−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)O−、−N(R)CON(R)−、−N(R)SO2N(R)−、−N(R)N(R)−、−C(O)N(R)−、−OC(O)N(R)−、−C(R)=NN(R)−または−C(R)=N−O−で置き換えられる;
各Arは、別個に、必要に応じて置換した環から選択され、該環は、3員〜7員の単環式または8員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、該環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;
Ryは、−N(R1)2、−OR1または−SR1である;
各R1は、別個に、R、または3員〜8員の単環式、8員〜10員の二環式または10員〜12員の三環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、該環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで;
各R1は、必要に応じて、別個に、4個までの置換基で置換されており、該置換基は、別個に、R2から選択される;
各R2は、別個に、−R3、−OR3、−SR3、−CN、−NO2、オキソ、ハロゲン、−N(R3)2、−C(O)R3、−OC(O)R3、−CO2R3、−SO2R3、−SO2N(R3)2、−N(R3)SO2R3、−C(O)NR(R3)、−C(O)N(R3)2、−OC(O)NR(R3)、−OC(O)N(R3)2、−NR3C(O)R3、−NR3C(O)N(R3)2または−NR3CO2(R3)から選択される;
各R3は、別個に、RまたはArから選択される;
Rz1は、C1〜6脂肪族基または3員〜8員の単環式、8員〜10員の二環式または10員〜12員の三環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和環から選択され、該環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素またはイオウから選択され、ここで:
Rz1は、0個〜4個の別個に選択されたR2基で置換されている;
Rz2は、C1〜6脂肪族基または3員〜8員の単環式または8員〜10員の二環式の飽和、部分不飽和または完全不飽和環であり、該環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで:
Rz2は、0個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、オキソまたはU−R5から選択される;
該方法は、適当な媒体中にて、式IIの化合物と式Ry−Hの化合物とを混ぜ合わせる工程を包含する:
i)適当な溶媒;および
ii)必要に応じて、適当な塩基;そして
L3は、適当な脱離基である、
方法。
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