KR100965519B1 - 단백질 키나제 억제제로서 유용한 인돌리논 유도체 - Google Patents
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Abstract
R1, R2, R3, 및 R4가 명세서에 기재되어 있는 의미를 갖는 화학식 I의 화합물은 암과 같은 증식성 질환의 치료에 유용한 수용체 티로신 키나제 억제제이다:
[화학식 I]
Description
본 발명은 약물로서 유용한 신규 인돌리논 유도체, 그 화합물을 제조하는 방법, 그 화합물의 제조에 유용한 중간체, 그 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 그 화합물의 약물로서의 용도에 관한 것이다.
WO 96/40116은 소정의 피롤 치환 2-인돌리논 유도체가 수용체 티로신 키나제 억제제에 반응하는 상태(예: 암과 같은 증식성 질환)의 치료에 유용한 수용체 티로신 키나제 억제제라는 것을 개시하고 있다. 17쪽에 개시되어 있는 바람직한 화합물은 SU5416으로도 알려져 있는 3-[(2,3-디메틸피롤-5-일)메틸렌]-2-인돌리논이다. 안타깝게도, 이 화합물은 매우 낮은 수용해도와 경구 및 정맥 투여 시 낮은 생체이용율을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
WO 99/61422는 수용체 티로신 키나제 억제제로서 피롤 치환 2-인돌리논 유도체를 또한 개시하고 있다. 214 쪽에 화합물 5로서 개시되어 있는 바람직한 화합물은 SU6668로도 알려져 있는 3-[2,4-디메틸-5-(2-옥소-1,2-디하이드로인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-일]프로피온산이다. 이 화합물은 SU5416보다 우수한 경구투여 활성을 갖는 것으로 밝혀졌으나, 수용체 티로신 키나제 Flt-3를 억제하는 능력이 결 여되어 있는 것으로 보고되었다(Abstract 497, Anne-Marie O'Farrell 등, America Society of Hematology Meeting, Orlando, Florida, USA, December 7-11, 2001). Flt-3는 티로신 키나제 억제제로서 중요한 표적이며, 특히 급성 골수성 백혈병(AML) 환자의 약 30%가 Flt-3의 구성적 티로신 인산화(constitutive tyrosine phosphorylation)를 유발하는 돌연변이형 Flt-3을 갖는 것으로 밝혀졌기 때문에, AML의 치료에 중요한 표적이다(Levis 등, Blood, 1 August, 2001, 98 권, No. 3, 885-887 쪽).
WO 01/60814는 수용체 티로신 키나제 억제제로서 피롤 고리에 직접적으로 부착되는 소정의 아미노 치환기를 갖는 피롤 치환 2-인돌리논 유도체를 개시한다.
WO 02/055517은 단백질 키나제 조절 능력을 나타내는 4-위치에서 아릴 치환기로 치환된 인돌리논을 개시한다.
WO 01/42243은 하나 이상의 링커 그룹에 의해 각각의 피롤기에 3-위치를 통해 함께 공유결합된, 2 개 이상의 피롤이 치환된 2-인돌리논기를 함유하는 소정의 화합물을 개시한다.
그럼에도 불구하고, 수용체 티로신 키나제 억제제에 반응하는 상태의 심각성과 최근 특정 키나제 억제제 표적의 규명의 관점에서, 다양한 특성을 갖는 신규 수용체 티로신 키나제 억제제가 필요하다.
발명의 요약
피롤의 4-위치에 소정의 카르복사미도에틸기를 갖는 피롤 치환된 2-인돌리논 유도체는 특히 바람직한 특성을 갖는 수용체 티로신 키나제의 억제제인 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염을 제공한다:
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
(i) R1은 수소원자 또는 (1-4C)알킬기를 나타내고; R2는 화학식 -A1-NR
5R6 그룹을 나타내고, 여기에서 R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (1-4C)알킬기를 나타내고, A1은 (CH2)m, (CH2)n-A2
-(CH2)p 또는 (CH2CH2O)qCH2CH
2를 나타내며, 여기서 m은 2 내지 10의 정수이고, n 및 p는 각각 1 내지 6의 정수이고, A2는 CH=CH, 페닐렌, 비페닐렌, 시클로헥실렌, 또는 피페라지닐렌이며, q는 1, 2, 또는 3이거나;
(ⅱ) R1 및 R2는 함께 -A3-NR7-A4-를 나타내고, 여기에서 A3 및 A4는 각각 독 립적으로 (CH2)r 또는 (CH2CH2O)sCH2CH2
를 나타내며, 여기에서 r은 2 내지 6의 정수이고, s는 1, 2, 또는 3이며, R7은 수소원자 또는 (1-4C)알킬기를 나타내거나;
(ⅲ) R1 및 R2는 그들이 부착된 질소원자와 함께 피페리디닐기를 나타내고, 그 피페리디닐기는 4 위치에서 화학식 -A5-R8의 치환기를 갖고, 여기에서 A5
는 (1-4C)알킬렌을 나타내고 R8은 피페리딘-4-일을 나타내거나;
(ⅳ) R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 몰폴리노기를 나타내고; 그리고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소원자; 할로겐 원자; (1-4C)알킬기, (1-4C)알콕시기; 할로겐, (1-4C)알킬기, 및 (1-4C)알콕시기로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐기; 화학식 R9S(O)2NR10
그룹; 화학식 R11N(R12)S(O)2- 그룹; 화학식 R13C(O)N(R14
)- 그룹; 또는 화학식 R15N(R16)C(O)- 그룹을 나타내고, 여기에서 R9, R11, R
13, 및 R15 각각은 할로겐 원자, (1-4C)알킬기, 및 (1-4C)알콕시기로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환 또는 비치환된, (1-4C)알킬기 또는 페닐기를 나태내고, R10, R12, R
14, 및 R16는 독립적으로 수소원자 또는 (1-4C)알킬기를 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 모든 세포 어세이에서 수용체 티로신 키나제 PDGFR(혈소판-유래 성장인자: platelet-derived growth factor), c-Kit, VEGFR(혈관 내피 성장인자: vascular endothelial growth factor), 및 Flt-3 중 하나 이상의 강력하고 선택적인 억제제인 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 또한 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염을 제공한다:
[화학식 Ia]
상기 화학식 Ia에서, R은 수소, 메틸, 또는 에틸이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효한 양의 본 발명의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 티로신 키나제 억제제에 반응하는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 티로신 키나제 억제제에 반응하는 질병 또는 상태를 치료하기 위한 의약을 제조하기 위해 사용하는 방법 뿐만 아니라, 의학적 치료에 사용하기 위한 여기에 개시된 본 발명의 화합물을 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 피롤 고리의 4-위치가 카르복사미도에틸 치환기로 치환된 신규 피롤 치환 2-인돌린 유도체를 제공한다.
여기에 사용된 용어 알킬 및 아킬렌은 분지 또는 비분지의 그룹을 일컫는다. 그러나, 에틸, 에틸렌, 프로필, 프로필렌, 부틸, 또는 부틸렌과같은 특정 그룹의 명칭은 프로프-2-일과 같이 달리 나타내지 않는 한 비분지의 그룹 또는 라디칼을 의미한다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 프로프-2-일, 및 부틸이 있다. 알킬렌기의 예로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 및 부틸렌이 있다.
용어 할로겐 원자는 불소, 염소, 및 브롬을 포함한다.
용어 "치료학적으로 유효한 양"은 치료가 필요한 환자에게 투여할 때 치료 효과를 내기에 충분한 양을 말한다.
여기에 사용된 용어 "치료"는 포유류(특히 인간)와 같은 환자의 질병 또는 의학적 상태의 치료를 말하며, 하기 열거한 바를 포함한다:
(a) 질병 또는 의학적 상태가 일어나는 것의 예방, 즉 환자의 예방 치료;
(b) 질병 또는 의학적 상태의 완화, 즉 환자의 질병 또는 의학적 상태를 제거 또는 퇴화 유발;
(c) 질병 또는 의학적 상태의 억제, 즉 환자의 질병 또는 의학적 상태의 악화를 지연 또는 정지;
(d) 환자의 질병 또는 의학적 상태의 증상 완화.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 포유류와 같은 환자에게 투여하기에 적절한 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 말한다. 그러한 염은 약제학적으로 허용 가능한 무기산 또는 유기산으로부터 유래될 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 산으로부터 유래된 염으로는, 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 퓨마르산 글루콘산, 글루탐산, 브롬산, 염산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤식산, 질산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 지나포익(1-히드록시-2-나프토산) 등의 염의 있다. 퓨마르산, 브롬산, 염산, 아세트산, 황산, 인산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 지나포산(xinafoic acid), 타르타르산, 시트르산, 말산, 말레산, 숙신산, 및 벤조산 유래 염이 특히 바람직하다.
화학식 I의 한 바람직한 서브 그룹은
(i) R1은 수소원자 또는 (1-4C)알킬기를 나타내고; R2는 화학식 -A1-NR
5R6 그룹을 나타내고, 여기에서 R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (1-4C)알킬기를 나타내고, A1은 (CH2)m, (CH2)n-A2
-(CH2)p 또는 (CH2CH2O)qCH2CH
2를 나타내며, 여기서 m은 2 내지 10의 정수이고, n 및 p 각각은 1 내지 6의 정수이고, A2는 CH=CH, 페닐렌, 비페닐렌, 시클로헥실렌, 또는 피페라지닐렌이며, q는 1, 2, 또는 3이거나;
(ⅱ) R1 및 R2는 함께 -A3-NR7-A4-를 나타내고, 여기에서 A3 및 A4는 각각 독 립적으로 (CH2)r 또는 (CH2CH2O)sCH2CH2
를 나타내며, 여기에서 r은 2 내지 6의 정수이고, s는 1, 2, 또는 3이며, R7은 수소원자 또는 (1-4C)알킬기를 나타내거나; 또는
(ⅲ) R1 및 R2는 그들이 부착된 질소원자와 함께 4 위치에서 화학식 -A5
-R8의 치환기를 갖는 피페리디닐기를 나타내고, 여기에서 A5는 (1-4C)알킬렌을 나타내고 R8은 피페리딘-4-일을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물이다.
상기 바람직한 서브그룹에 해당하는 화합물은 우수한 수용해도 및 경구투여시 우수한 흡수를 나타내는 것으로 밝혀졌다.
이러한 화합물의 서브그룹에서, 바람직하게는
(i) R1은 수소원자 또는 (1-4C)알킬기를 나타내고; R2는 화학식 -A1-NR
5R6 그룹을 나타내고, 여기에서 R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (1-4C)알킬기를 나타내고, A1은 (CH2)m, (CH2)n-A2
-(CH2)p 또는 (CH2CH2O)qCH2CH
2를 나타내며, 여기서 m은 2 내지 10의 정수이고, n 및 p 각각은 1 내지 6의 정수이고, A2는 CH=CH, 페닐-1,3-엔, 비페닐-2,2'-엔, 시클로헥스-1,3-일렌, 또는 피페라진-1,4-일렌이며, q는 1, 2, 또는 3이거나;
(ⅱ) R1 및 R2는 함께 -A3-NR7-A4-를 나타내고, 여기에서 A3 및 A4 는 각각 독립적으로 (CH2)r 또는 (CH2CH2O)sCH2CH2
를 나타내며, 여기에서 r은 2 내지 6의 정수이 고, s는 1, 2, 또는 3이며, R7은 수소원자 또는 (1-4C)알킬기를 나타내거나; 또는
(ⅲ) R1 및 R2는 그들이 부착된 질소원자와 함께 4 위치에서 화학식 -A5
-R8의 치환기를 갖는 피페리디닐기를 나타내고, 여기에서 A5는 (1-4C)알킬렌을 나타내고 R8은 피페리딘-4-일을 나타낸다.
바람직하게는,
(i) R1은 메틸기를 나타내고; R2는 화학식 -A1-NR5R6
그룹을 나타내고, 여기에서 R5는 수소 원자를 나타내고, R6는 메틸기를 나타내며, A1은 (CH
2)m, (CH2)n-A2-(CH2)p, 또는 (CH2CH2O)qCH2CH
2 이며, 여기에서 m이 2 내지 10의 정수이고, n 및 p는 각각 1 또는 2이고, A2는 CH=CH, 페닐-1,3-엔, 페닐-1,4-엔, 비페닐-2,2'-엔, 시클로헥스-1,3-일엔, 또는 피페라진-1,4-일엔이며 q는 1, 2, 또는 3이거나;
(ⅱ) R1 및 R2는 함께 -A3-NR7-A4-를 나타내고, 여기에서 A3 및 A4 각각은 독립적으로 (CH2)r 또는 (CH2CH2O)sCH2CH2
를 나타내며, 여기에서 r은 2 내지 6의 정수이고, s는 1 또는 2이며, R7은 수소원자 또는 (1-4C)알킬기를 나타내거나; 또는
(ⅲ) R1 및 R2는 그들이 부착된 질소원자와 함께 4 위치에서 화학식 -A5
-R8의 치환기를 갖는 피페리디닐기를 나타내고, 여기에서 A5는 프로필렌을 나타내고 R8은 피페리딘-4-일을 나타낸다.
보다 바람직하게는,
(i) R1은 메틸기를 나타내고; R2는 화학식 -A1-NR5R6
그룹을 나타내고, 여기에서 R5는 수소 원자를 나타내고, R6는 메틸기를 나타내며, A1은 m이 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10인 (CH2)m; n 및 p는 각각 1이고, A2는 CH=CH, 페닐-1,3-엔, 페닐-1,4-엔, 비페닐-2,2'-엔, 또는 시클로헥스-1,3-일엔인 (CH2)n-A2-(CH
2)p; n 및 p가 각각 2 이고, A2가 피페라진-1,4-일엔인 (CH2)n-A2-(CH
2)p; 또는 q가 2 또는 3인 (CH2CH2O)qCH2CH2이거나;
(ⅱ) R1 및 R2는 함께 -(CH2)2-NH-(CH2)2
-, -(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-, -(CH2
)2-N(CH2CH3)-(CH2)2-, -(CH2)2-NH-(CH
2)3-, 또는-(CH2CH2O)2CH2CH2
-NH-(CH2CH2O)CH2CH2-을 나타내거나; 또는
(ⅲ) R1 및 R2는 그들이 부착된 질소원자와 함께 4 위치에서 화학식 -A5
-R8의 치환기를 갖는 피페리디닐기를 나타내고, 여기에서 A5는 프로필렌을 나타내고 R8은 피페리딘-4-일을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 특히 바람직한 서브 그룹은 R1은 메틸기를 나타내고, R2
는 화학식 -A1-NR5R6 그룹을 나타내고, 여기에서 R5는 수소 원자를 나타내고, R6는 메틸기를 나타내며, A1은 m이 2 내지 6의 정수인 (CH2)m 또는 CH
2-CH=CH-CH2인 화합물이다.
이러한 서브 그룹에 해당하는 화합물은 상기 수용체 티로신 키나제 중 하나 이상의 억제제로서 특히 우수한 효능을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
이러한 서브-그룹 내에서, 바람직하게는 A1은 m인 2, 3, 또는 4인 (CH2)m
또는 CH2-CH=CH-CH2를 나타낸다.
보다 바람직하게는, A1은 (CH2)2, (CH2)3, 또는 CH2-CH=CH-CH2를 나타낸다.
그 중에서도 A1이 (CH2)2인 화합물이 특히 바람직하다.
또 다른 바람직한 화합물의 서브그룹은 R1 및 R2가 함께 -A3-NR7
-A4-를 나타내고, 여기에서 A3 및 A4는 각각 독립적으로 (CH2)r 또는 (CH2
CH2O)sCH2CH2를 나타내며, 여기에서 r은 2 내지 6의 정수이고, s는 1, 2, 또는 3이며, R7은 수소원자 또는 (1-4C)알킬기를 나타내는 화합물이다.
이 서브그룹에 해당하는 화합물은 특히 우수한 효능을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
이러한 서브그룹 중에서, 바람직하게는 R1 및 R2가 함께 -(CH2)2
-NR7-(CH2)2- 또는 -(CH2)2-NR7-(CH2)3-를 나타내며, 특히 -(CH
2)2-NR7-(CH2)2-를 나타낸다.
R7에 대한 특정 값의 예는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 프로프-2-일, 및 부틸이다.
R7이 수소인 화합물이 특히 바람직하다.
R3 및 R4의 특정 값의 예는
수소;
할로겐 원자에 있어서는: 불소, 염소, 또는 브롬, 특히 브롬;
(1-4C)알킬기에 있어서는: 메틸;
(1-4C)알콕시기에 있어서는: 메톡시;
치환 또는 비치환 페닐기에 있어서는: 페닐;
R8, R10, R12, 및 R14에 있어서는: 메틸 또는 페닐;
R9, R11, R13, 및 R15에 있어서는: 수소이고;
화학식 R12C(O)N(R13)- 그룹에 있어서는: CH3C(O)NH- 및 C6
H5C(O)NH-이다.
바람직하게는 R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 브롬 원자, CH3C(O)NH- , 또는 C6H5C(O)NH-이다. 보다 바람직하게는, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자이다.
화학식 I의 또 다른 바람직한 그룹의 화합물은
(i) R1은 메틸기를 나타내고 R2는 화학식 -A1-NHCH3 그룹를 나타내고, 여기에서 A1은 (CH2)m, CH2CH=CHCH2, CH2-페닐렌-CH
2, 또는 CH2-시클로헥실렌-CH2를 나타내고, 여기에서 m은 2 내지 8의 정수이거나;
(ⅱ) R1 및 R2는 함께 -(CH2)2-NH-(CH2)2
-, -(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-, -(CH2
)2-N(CH2CH3)-(CH2)2-, 또는 -(CH2)2-NH-(CH
2)3-를 나타내고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소이다.
상기 서브그룹의 화합물은 하나 이상의 수용체 티로신 키나제의 억제제로서 특히 우수한 효능을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 특히, 그러한 화합물은 하기한 바와 같은 세포내 Ca2+ FLIPR 또는 면역침전 어세이(immunoprecipitation assay)에서, VEGFR 티로신 키나제의 억제에 대한 IC50 값이 1μM보다 작은 것으로 입증되었다.
상기 서브그룹 내에 있는 보다 바람직한 서브그룹 화합물은
(i) R1은 메틸기를 나타내고 R2는 화학식 -A1-NHCH3 그룹를 나타내고, 여기에 서 A1은 (CH2)m, CH2CH=CHCH2, 또는 CH2
-(1,4-페닐렌)-CH2를 나타내고, 여기에서 m은 2 또는 3이거나;
(ⅱ) R1 및 R2는 함께 -(CH2)2-NH-(CH2)2
-, -(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-, -(CH
2)2-N(CH2CH3)-(CH2)2-, 또는 -(CH2)2-NH-(CH
2)3-를 나타내는 화합물이다.
이러한 보다 바람직한 화합물 서브그룹에 해당하는 화합물은 하기한 바와 같은 세포내 Ca2+ FLIPR 또는 면역침전 어세이에서, VEGFR 및 PDGFR 티로신 키나제 모두의 억제에 대한 IC50 값이 1μM보다 작은 것으로 입증되었다.
화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 서브그룹은 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염이다:
[화학식 Ia]
상기 화학식 Ia에서,
R은 수소, 메틸, 또는 에틸이다.
구체적으로 언급할 수 있는 화학식 Ia의 화합물은
3-[3,5-디메틸-4-(3-옥소-3-피페라진-1-일프로필)-1H-피롤-2-일메틸렌]-1,3-디하이드로인돌-2-온; 및
3-[3,5-디메틸-4-(3-옥소-(4-에틸)피페라진-1-일프로필)-1H-피롤-2-일메틸렌]-1,3-디하이드로인돌-2-온이다.
특히 바람직한 화합물은 3-[3,5-디메틸-4-(3-옥소-3-피페라진-1-일프로필)-1H-피롤-2-일메틸렌]-1,3-디하이드로인돌-2-온 및 약제학적으로 허용 가능한 그 염이다. 이 화합물은 PDGFR, c-Kit, VEGFR, 및 Flt-3의 매우 강력하고 선택적인 억제제인 것으로 밝혀졌다. 그것은 또한 수용해도가 높고, 랫트에 경구로 투여 시 탁월한 흡수능을 갖는 것으로 밝혀졌다.
구체적으로 언급할 수 있는 화학식 I의 또 다른 화합물은 3-[3,5-디메틸-4-(3-옥소-3-호모피페라진-1-일프로필)-1H-피롤-2-일메틸렌]-1,3-디하이드로인돌-2-온이다.
화학식 I의 화합물은 급성 골수성백혈병, 소세포폐암, 전립선암, 위장관암, 유방암, 및 뇌암, 그리고 재협착(restenosis)과 같은 그 외의 증식성 질환을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌 암의 종류와 같은 증식성 질병의 치료를 위해 수용체 티로신 키나제 억제제로서 유용하다. 상기 화합물은 또한 고형 종양의 성장을 억제하는데 유용하다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은
(a) 하기 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 그 반응성 유도체를 하기 화하식 (Ⅲ)의 화합물 또는 그 염과 반응시키는 단계, 또는
(b) R5 또는 R7이 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물에 대해서는, 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 탈보호하는 단계를 포함하며,
약제학적으로 허용 가능한 염을 필요로 한다면, 그 후에 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성시키는 단계를 더 포함하는, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
[화학식 Ⅱ]
[화학식 Ⅲ]
상기 화학식 Ⅱ와 화학식 Ⅲ에서, R1, R2, R3, 및 R4는 상기에서 정의된 바와 같다;
[화학식 Ⅳ]
상기 화학식 Ⅳ에서, R1a 및 R2a는, R5 또는 R7이 각각 R
5a 또는 R7a로 치환되고 여기에서 R5a 또는 R7a 는 각각 아민 보호기를 나타내는 것을 제외하고는 상기에서 R1 및 R2에 대해 정의된 바와 같고, R3 및 R4는 상기에서 정의된 바와 같다.
단계 (a)에서, 화학식 Ⅱ의 화합물의 화학식 Ⅲ의 화합물과의 반응은 종래의 아미드 결합 방법을 이용하여 용이하게 수행할 수 있다. 예를 들어, 화학식 Ⅱ의 산은 N,N-디이소프로필에틸아민 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt)와 같은 염기의 존재 하에서, 벤조트라이졸-1-일-옥시-트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP) 또는 o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)와 같은 결합 시약(coupling agent)으로 처리한 다음, 화학식 Ⅲ의 화합물을 부가할 수 있다. 간편한 용매로는 데메틸포름아미드와 같은 극성 비양성자성 유기 용매 등이 있다. 온도는 간편하게 0 내지 50℃의 범위이다. 택일적으로는, 화학식 Ⅱ의 화합물을 클로라이드와 같은 산 할라이드로 변환시킨 다음, 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시킨다.
단계 (b)에서, R5a 또는 R7a로 나타낸 아민 보호기는 종래의 아민 보호기일 수 있다. 아민 보호기의 예는 Greene and Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 제 2 판, John Wiley & Sosn, NY, 1991 및 McOmie, Protecting Gruops in Organic Chemistry, Plenum Press, NY, 1973에 기재되어 있다. 아민 보호기의 예로는 (1-6C)알카노일기와 같은 아실기; t-부톡시카보닐과 같은 (1-6C)알콕시카보닐기; 및 벤질옥시카보닐과 같은 아릴메톡시카보닐; 및 벤질과 같은 아릴메틸기 등이 있다.
아실 아민 보호기는 간편하게 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 처리함으로써 제거할 수 있다.
화학식 Ⅳ의 화합물은, 단계 (a)의 방법에 따라 화학식 Ⅱ의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[화학식 Ⅴ]
HNR1aR2a
상기 화학식 V에서, R1a 및 R2a는 상기에서 정의된 바와 같으며,
화학식 Ⅱ의 화합물은 예를 들어, WO 99/61422에 개시되어 있다. 그 화합물은 또한 화학식 Ⅵ의 화합물을 화학식 Ⅶ의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
[화학식 Ⅵ]
[화학식 Ⅶ]
상기 반응은 피페리딘과 같은 염기, 에탄올과 같은 유기용매의 존재 하에서 그리고 환류 조건 하에서 간편하게 수행된다.
화학식 Ⅶ의 화합물은 예를 들어 88/61422에 개시되어 있다.
화학식 Ⅵ의 화합물은 하기 화학식 Ⅷ의 화합물을 포스포러스 옥시 클로라이드 및 디메틸포름아미드와 반응시킨 다음, 예를 들어 알칼리 가수분해에 의해 보호기 R8a를 제거함으로서 제조할 수 있다:
[화학식 Ⅷ]
상기 화학식 Ⅷ에서, R8a는 카르복시 보호기를 나타내며, 예를 들어 메틸과 같은 (1-6C)알킬기가 있다.
화학식 Ⅷ의 화합물은 첨부된 실시예에 기재된 방법에 따라 해당 카르복실산(R8a가 수소이다)을 경유하여 제조할 수 있다.
여기에 기재된 소정의 중간체, 예를 들어 화학식 Ⅳ의 화합물은 신규한 것으로 여겨진다. 모든 그러한 신규 중간체를 본 발명의 또 다른 측면으로서 제공한다.
약제학적 조성물
약물로서 사용될 때, 본 발명의 화합물은 통상적으로 약제학적 조성물로 투여될 것이다. 그 조성물은 활성성분으로서 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함한다. 그 조성물은 임의의 투여 경로, 특히 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥 내, 근육 내, 또는 경비 투여를 위해, 제제화될 수 있다. 그 조성물은 예를 들어, 정제, 캡슐, 용액, 현탁제, 분산제, 시럽, 스프레이, 겔, 좌제, 팻치, 및 유제와 같은 종래의 제형으로 제제화 할 수 있다.
특정 투여 방식을 위한 적절한 약제학적 조성물의 제조는 약제학 기술분야의 통상의 기술 범위 내에 해당한다. 또한, 그러한 조성물의 구성성분은 예를 들어, Sigma(St. Louis, MO)로부터 상업적으로 입수 가능하다. 추가의 설명을 하자면, 종래의 제제화 기술은 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 제 20 판, Lippincott Williams & White, Baltimore, MD (2000); 및 H. C. Ansel 등, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 제 7 판, Lippincott Williams & White, Baltimore, MD (1999).
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염을 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 경구 투여에 적절하다. 경구 투여에 적절한 약제학적 조성물은 본 발명의 미리 결정된 양의 화합물을 활성성분으로서 함유하는 캅셀, 정제, 환제, 로젠지, 카켓(cachet), 드라제(dragees), 산제, 과립제, 또는 액제나 액체 중의 현탁제 등의 형태일 수 있다. 정제 형태의 조성물은 고체 조성물을 제조하는데 통상적으로 사용되는 임의의 적절한 약제학적 담체(들)을 이용하여 제조할 수 있다. 그러한 담체의 예로는 스테아린산 마그네슘, 전분, 락토오스, 수크로오스, 미정질 셀룰로오스, 및 예를 들어 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제가 있다. 또한, 활성 화합물은 친수성 또는 소수성 매트릭스를 포함하는 정제로서 방출 제어형 제형으로 제제화될 수 있다.
캅셀 형태의 조성물은 예를 들어, 활성성분 및 부형제를 경질 젤라틴 캅셀에 혼입시킴으로써 통상의 캅셀화 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 또 다른 방법으로는, 활성성분 및 고분자량의 폴리에틸렌글리콜의 반고형 매트릭스를 제조하고 그것을 경질 젤라틴 캅셀에 충진하거나; 폴리에틸렌글리콜 중에서의 활성 화합물의 용액 또는 식용 오일 중에서의 현탁제를 제조하여 연질 젤라틴 캅셀에 충진할 수 있다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어 정맥주사와 같은 주사용으로 제제화할 수 있다. 정맥 주사를 위한 전형적인 조성물은 예를 들어 활성성분 및 덱스트로오스 또는 염화나트륨 또는 덱스트로오스 및 염화나트륨의 혼합물을 함유하는 등장성 멸균 수용액으로 구성된다. 적절한 부형제의 다른 예로는 젖산화 링거 주사, 전산화 링거 플러스 덱스트로오스 주사, Normosol-M 및 덱스트로오스, Isolyte E, 아실화 링거 주사 등이 있다. 선택적으로, 공용매(예: 폴리에틸렌 글리콜); 킬레이트화제(예: 에틸렌디아민); 안정화제(에: 시클로덱스트린); 및 항산화제(예: 소듐 메타바이설페이트)를 상기 제제에 포함할 수 있다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 수용체 티로신 키나제 억제제로서 유용하다. 그러므로, 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염을 티로신 키나제 억제제에 반응하는 상태를 치료하기 위한 의약을 제조하기 위해 사용하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염을 포함하는, 티로신 키나제 억제제에 반응하는 상태를 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 치료학적으로 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 티로신 키나제 억제제에 반응하는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
상기 환자는 예를 들어, 애완동물과 같은 포유류일 수 있으며, 바람직하게는 사람이다.
환자에게 투여되는 화합물의 투여량(또는 유효량)은 사용되는 특정 화합물, 치료되는 상태의 환자의 심각성, 환자의 종, 환자의 체중, 및 투여경로를 포함한 많은 인자에 따라 달라질 것이다.
다음 비제한적 실시예는 본 발명의 대표적인 약제학적 조성물을 나타낸다.
제제화 예 A
경구 투여용 경질 젤라틴 캅셀은 다음과 같이 제조한다:
| 구성성분 | 함량 |
| 본 발명의 화합물 | 250 mg |
| 락토오스(분무건조) | 200 mg |
| 스테아린산 마그네슘 | 10 mg |
대표적인 방법: 구성성분을 완전히 혼합한 다음, 경질 젤라틴 캅셀에 로딩한다(각 캅셀당 조성물 460 mg).
제제화 예 B
경구 투여용 경질 젤라틴 캅셀은 다음과 같이 제조한다:
| 구성성분 | 함량 |
| 본 발명의 화합물 | 20 mg |
| 전분 | 89 mg |
| 미정셀 셀룰로오스 | 89 mg |
| 스테아린산 마그네슘 | 10 mg |
대표적인 방법: 구성성분을 완전히 혼합한 다음, No. 45 메쉬 U.S. 체를 통해 통과시키고, 경질 젤라틴 캅셀에 로딩한다(각 캅셀당 조성물 200 mg).
제제화 예 C
경구 투여용 캅셀은 다음과 같이 제조한다:
| 구성성분 | 함량 |
| 본 발명의 화합물 | 100 mg |
| 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트 | 50 mg |
| 전분 분말 | 250 mg |
대표적인 방법: 구성성분을 완전히 혼합한 다음, 경질 젤라틴 캅셀에 로딩한다(각 캅셀당 조성물 300 mg).
제제화 예 D
경구 투여용 정제는 다음과 같이 제조한다:
| 구성성분 | 함량 |
| 본 발명의 화합물 | 250 mg |
| 미정질 셀룰로오스 | 400 mg |
| 발연 이산화규소 | 10 mg |
| 스테아르산 | 5 mg |
대표적인 방법: 구성성분을 완전히 혼합한 다음, 경질 젤라틴 캅셀에 로딩한다(각 캅셀당 조성물 460 mg).
제제화 예 E
주사 제제는 다음과 같이 제조한다:
| 구성성분 | 함량 |
| 본 발명의 화합물 | 0.2 g |
| 아세트산나트륨 완충용액(0.4 M) | 400 mg |
| HCl(0.5 N) 또는 NaOH(0.5 N) | 적당량 부가하여 pH 4로 함 |
| 물(증류, 멸균수) | 부가하여 20 mL로 함 |
대표적인 방법: 상기 구성성분을 혼합한 다음, 0.5N HCl 또는 0.5N NaOH를 이용하여 pH를 4±0.5로 조정한다.
합성 실시예
다음 합성 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제공하는 것이지, 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니다.
전반적인 사항
시약 및 용매는 달리 지적하지 않는 한 상업적 제공자로부터 입수하여 사용하였다. 모든 반응은 달리 언급하지 않는다면 주위온도를 엄격히 제한하지 않는 실온에서 수행하였다. 이온-스프레이 질량분광분석 스펙트럼(IS-MS)을 PE Sciex API 150EX 질량 분광분석기를 이용하여 획득하였다. 핵자기공명법(NMR) 스펙트럼을 300 MHz에서 기록하였다. 화학적 전이(δ)를 테트라메틸실란의 ppm(parts per million) 다운필드로 기록하였다. 분석적 역상 HPLC(RP-HPLC)를 2.1 mm x 50 mm, 3.5 ㎛ C18 Zobrax Plus Bonus-RP 컬럼을 이용하여 HP1100 인스트루먼트에서 수행하였다. 분석적 분리를 위해, 0.5 분 등용매 기간 후에, 0.1% 의 수중에서 4.5 분 경사의 0.1% 트리플루오로아세트산/아세토니트릴(ACN)을 0.5 mL/분의 흐름 속도로 수행하였다. 제조 RP-HPLC를 2.5- 또는 10 cm x 25 cm, 8 ㎛ C18 Rainin Dynamax 컬럼 및 10- 또는 50 mL/분의 유속을 각각 이용하여, Varian ProStar 시스템 상에서 트리플루오로아세트산을 완충용액으로 하는 ACN/물 경사를 이용하여 수행하였다.
중간체의 제조
중간체 1
2-카르복시에틸-3,5-디메틸-1H-피롤-4-카르복실산
3,5-디메틸-2,4-피롤 디카르복실산, 디에틸 에스테르(200 g, 836 mmol)을 1 L 비이커에 넣고, 농황산(H2SO4) 400 mL로 처리하였다. 혼합물을 교반하고, 힛건(heat gun)을 이용하여 45℃로 가열한 다음, 36-42℃로 25 분간 유지하였다. 그 반응 혼합물을 3 L의 부수어진 얼음에 붓고 30 분간 교반하였다. 황색의 고체를 여과에 의해 회수한 다음, 200 mL의 물로 세척하였다. 그 고체를 4 L 엘린마이어 플라스크에 넣고 2 L 1 N 수산화나트륨(NaOH) 용액으로 처리한 다음, 10 N NaOH 100 mL를 가하였다. 그 염기성 혼합물을 여과하고, 황색의 고체 잔사를 버렸다. 여액을 H2SO4로 산성화 하였다. 그 결과 생성된 고체를 흡입 여과에 의해 회수하고, 2 x 500 mL의 물로 세척하였다. 흡입 건조 후, 물질을 6 L 엘린마이어 플라스크에 넣고, 4 L 아세톤으로 간단하게 소화(digest)하였다. 실온(RT)에서 밤새 방치한 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 데시케이터에서 건조하여, 표제화합물을 139 g, 659 mmol, 79% 수율로 건조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ 4.22(q, 2H), 2.44(s, 3H), 2.38(s, 3H), 1.27(t, 3H).
중간체 2
2-카르복시에틸-3,5-디메틸-1H-피롤
중간체 1(137 g, 650 mmol)을 500 mL 엘린마이어 플라스크에 넣고 에탄올아민(80 g, 1.3 mol)로 처리하였다. 그런 다음, 그 혼합물을 가열 맨틀에서 220℃로 가열한 다음, 약 30 분에 걸쳐 갈색 용액을 생성시키고, 그때 기체 증류가 본질적으로 중지되었다. 그 반응물을 30 분이상 가열한 다음, 2 L의 얼음물에 부었다. 조생성물을 흡입 여과에 의해 수집한 다음, 95% 에탄올(EtOH) 700 mL에 용해하였 다. 그 혼합물을 뜨거울 때 여과하고, 그 여액을 서서히 RT로 냉각한 다음, -20℃로 냉각하였다. 그 결과 생성되는 결정물을 흡입 여과에 의해 수집하고, 진공 데시케이터에서 건조하여 표제 화합물을 75.6 g, 453 mmol, 70%로 생성시켰다. 1H NMR(DMSO-d6) δ 5.72(s, 1H), 4.17(q, 2H), 2.18(s, 3H), 2.13(s, 3H), 1.25(t, 3H).
중간체 3
2-카르복시에틸-3,5-디메틸-1H-피롤-4-카르복스알데히드
중간체 2(75.6 g, 453 mmol)을 건조한 3개의 주둥이를 갖는 1 L 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 그 고체를 무수 N,N-디메틸포름아미드(DMF, 43.8 mL, 566 mmol)로 처리하였다. 그 플라스크를 흔들어 DMF를 고체 전체에 걸쳐 분포되도록 하였다. 그 플라스크를 얼음 배쓰에서 냉각시키고, 그 혼합물에 포스포러스 옥시클로라이드(POCl3, 52.7 mL, 566 mmol)을 부가 깔대기르 이용하여 30분에 걸쳐서 가하였다. 플라스크를 흔들어서 그 시약이 골고루 분포하도록 하였다. 그런 다음, 그 플라스크를 100℃ 오일 배쓰에 담지하고 자기교반 하면서 6 시간동안 가열하였다. 그 결과물인 진한 적색 혼합물을 얼음물 배쓰에서 냉각하고, 200 mL의 얼음물로 처리하여 격렬한 발열반응을 유발하였다. 얼음물 200 mL를 추가로 가하고, 혼합물을 아세트산나트륨(NaOAc) 포화용액으로 pH 5로 조정하였다. 조생성물을 흡입여과로 분리하고 뜨거운 1:1 EtOH:물 700 mL로 재결정하여 어두운 침상의 물질로서 화합물을 65.8 g, 337 mmol, 74%로 생성하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ 9.88(s, 1H), 4.23(q, 2H), 2.46(s, 3H), 2.43(s, 3H), 1.28(t, 3H).
중간체 4
3-(5-카르복시에틸-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)프로펜산
중간체 3(65.8 g, 337 mmol) 및 말론산(39.0 g, 375 mmol)을 주둥이가 하나인 500 mL 둥근 바닦 플라스크에서 혼합하고, 절대 EtOH 350 mL로 처리한 다음, 30 분동안 환류하였다. 그 결과 생성된 진한 용액에 아닐린(34.0 mL, 375 mmol)을 가하고, 그 혼합물을 추가로 5 시간동안 환류하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔사를 400 mL 2.5 M 염산(HCl)로 처리하고, 가온한 다음, RT로 냉각하였다. 보라색의 고체를 흡입 여과에 의해 수집하고, 1 L 비이커에 옮기고, 2 N NaOH 250 mL로 처리하였다. 그 결과물인 슬러리를 여과하고, 그 고체를 희석 염기 100 mL로 세척하였다. 보라색의 잔사를 버렸다. 적색의 여액을 얼음 배쓰에서 냉각시키고, 교반하고, 6 M HCl 약 70 mL로 산성화하였다. 그 결과물인 진한 백색의 페이스트를 흡입 여과에 의해 수집하고, 물로 세척한 다음, 공기로 건조하여 표제 화합물을 생성시켰다. 1H NMR(DMSO-d6) δ 7.52(d, 1H), 5.93(d, 1H), 4.22(q, 2H), 2.35(s, 3H), 2.31(s, 3H), 1.28(t, 3H).
중간체 5
3-(5-카르복시에틸-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)프로피온산
중간체 4를 2 N NaOH 220 mL에 용해하고, Pd/C 3.5 g과 혼합하였다. 혼합물을 28 시간동안 50 psi에서 수소화 하고, 셀라이트를 통해서 흡입여과 하였다. 셀라이트를 물 50 mL로 세척하였다. 여액의 분액을 증발건조하고 완전히 검소시켜 표제 화합물을 생성시키고, 1H NMR(D2O)로 확인하였다: 1H NMR(D
2O) δ 4.07(q, 2H), 2.46(t, 2H), 2.06(s, 3H), 2.05(t, 2H), 2.00(s, 3H), 1.13(t, 3H). 남아있는 여액을 더 이상의 조작 없이 다음 단계로 이동하였다.
중간체 6
3-(2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)프로피온산
중간체 6을 함유하는 이전의 단계에서의 여액을 10N NaOH 30 mL로 처리하고 20 시간동안 환류가열 하였다. 반응 혼합물의 분액을 산성화 하고, 증발건조 하였다. 완전히 가수분해/탈탄산화하여 표제 화합물을 생성시키고, 이를 1H NMR(D2O)로 확인하였다: 1H NMR(DMSO-d6) δ 9.86(s, 1H), 6.18(2, 2H), 2.42(m, 2H), 2.03(s, 3H), 1.93(m, 2H), 1.87(s, 3H). 그 반응 혼합물을 더 이상의 조작 없이 다음 단계로 이동하였다.
중간체 7
메틸 3-(2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)프로피오네이트
이전 단계로부터의 중간체 6의 용액을 60℃에서 감압 하에 농축시켜, 약 200 mL로 하고, 얼음물 배쓰에서 냉각하고, 50% H2SO4 약 50 mL를 이용하여 pH 2로 산성 화 하였다. 그 결과 혼합물을 유리 프릿(frit.)을 통해 여과하였다. 여액을 2 x 100 mL 디에틸 에테르(Et2O)를 추출하고, 잔사를 3 x 100 mL Et2O로 추출하였다. 적색의 유기 추출물을 합하고, 2 x 100 mL 물로 세척하고, 2 L 엘린마이어 플라스크로 옮기고, 디아조메탄의 에테르 용액 680 mL로 교반하면서 처리하였다. RT에서 30 분간 교반한 다음, 과량의 디아조메탄을 빙초산(HOAc)으로 급냉하였다. 그 반응 혼합물을 2 x 200 mL 중탄산나트륨 포화 수용액으로 추출하고, 무수 황산마그네슘(MgSO4)으로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 적색의 조 오일 52.6 g을 생성시켰다. 이것을 145℃ 및 0.2 mmHg 압력에서 bulb-to-bulb 증발로 정제하여, 표제 화합물(38.4 g, 211 mmol, 중간체 3 전체로부터 63%)을 생성시켰다: 1H NMR(DMSO-d6) δ 9.92(s, 1H), 6.22(s, 1H), 3.54(s, 3H), 2.52(t, 2H), 2.32(t, 3H), 2.02(s, 3H), 1.87(s, 3H).
중간체 8
3-(5-포밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-일)프로피온산
건조한 주둥이가 3 개 달린 250 mL 둥근바닦 플라스크에 무수 DMF(13.8 g, 189 mmol)을 가하였다. 이것을 얼음물 배쓰에서 냉각시키고, 10 분에 걸쳐서 방울씩 POCl3(15.0 mL, 160 mmol)로 처리하였다. 그 혼합물을 무수 1,2-디클로로에탄(DCE) 120 mL로 희석하고, RT로 가온하여 연한 오렌지색 용액을 생성시켰다. 그 혼합물을 얼음 함수 배쓰에서 -10℃로 냉각시키자, 그 지점에서 침전물이 형성되었다. DCE 30 mL에 용해한 중간체 7(14.5 g, 80.0 mmol)을 10 분에 걸쳐서 적가하였다. 그 반응 혼합물을 냉각 배쓰에서 제거하고, RT에서 10 분간 교반한 다음, 감압 하에서 30℃에서 증발시켰다. 잔사를 약 100 mL의 메탄올(MeOH)을 이용하여 2 L 비이커에 옮기고, 2 N NaOH 800 mL로 처리하고, 90℃로 가열한 다음, RT로 냉각시켰다. 그 오렌지색 용액을 2 x 200 mL Et2O로 추출하고, 50℃로 가열하고, 활성탄으로 처리하고, RT로 냉각한 다음, 셀라이트 패드를 통해서 여과하였다. 여액을 얼음물 배쓰에서 냉각하고, 6 N HCl 약 120 mL를 이용하여 pH 3으로 산성화하였다. 그 결과물인 고체를 흡입 여과로 수집하고, 3 x 40 mL 물로 세척한 다음, 공기로 건조하여 표제화합물을 갈색의 분말로서 11.2 g, 57.0 mmol, 72%로 생성시켰다. 1H NMR(DMSO-d6) δ 9.40(s, 1H), 2.52(t, 2H), 2.29(t, 2H), 2.19(s, 3H), 2.14(s, 3H).
중간체 9
3-[2,4-디메틸-5-(2-옥소-1,2-디하이드로인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-일]프로피온산
중간체 8(11 g, 57 mmol) 및 옥스인돌(7.6 g, 57 mmol)을 200 mL 둥근-바닦 플라스크에 넣고, EtOH 150 mL에 현탁시키고, 피페리딘(8.5 mL, 86 mmol)로 처리한 다음, 4 시간동안 환류 가열하였다. 그 반응 혼합물을 RT로 냉각하고, HOAc(14.4 mL, 250 mmol)로 처리하고, 간단하게 환류하고, 다시 냉각시키고 여과하였다. 그리하여 생성된 오렌지색 고체를 흡입 여과로 수집하고, 1:1 HOAc:EtOH 100 mL로 세 척한 다음, 뜨거운 EtOH 100 mL를 가한 다음, 공기 건조하여 표제화합물을 15 g, 50 mmol, 87%로 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ 10.8(s, 1H), 7.71(d, 1H), 7.55(s, 1H), 7.07(t, 1H), 6.95(t, 1H), 6.96(d, 1H), 2.63(t, 2H), 2.33(t, 2H), 2.28(s, 3H), 2.25(s, 3H).
중간체 10
4-{3-[2,4-디메틸-5-(2-옥소-1,2-디하이드로인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-일]프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
중간체 9(6.2 g, 20 mmol), 모노-Boc 피페라진(4.1 g, 22 mmol), 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAT, 3.0 g, 22 mmol)을 무수 DMF 50 mL에 용해하고 N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA, 3.5 mL, 20 mmol)으로 처리한 다음, 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP, 11.4 g, 22 mmol)을 가하였다. 그 결과 혼합물을 밤새 RT에서 교반하여, 황색의 고체를 침착시켰다. 고체를 흡입여과로 수집하고, DMF 및 ACN으로 세척한 다음, 건조하여 중간체 10을 1.3 g 생성시켰다. 여액을 증발시키고, 디클로로메탄(DCM) 중의 5% MeOH를 용리액으로 이용하여 실리카겔 700 cc를 이용한 크로마토그래피로 분획화 하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시킨 다음, ACN 100 mL 중에 용해하였다. RT로 냉각한 후에, 미세한 황색의 고체를 흡입 여과에 의해 수집하고, 2 x 20 mL ACN으로 세척한 다음, 건조하여 표제 화합물 5.7 g을 추가로 수득하였다. 모두, 생성물을 7.0 g, 15 mmol, 75%로 획득하 였다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 10.7(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.55(s, 1H), 7.07(t, 1H), 6.95(t, 1H), 6.84(d, 1H), 3.41-3.19(m, 8H), 2,62(t,2H), 2.43(t, 2H), 2.28(s, 3H), 2.24(s, 3H), 1.35(s, 9H).
IS-MS, C27H34N4O4 [M+] m/z: 계산치:478; 실측치: 478.2.
실시예 1
3-[3,5-디메틸-4-(3-옥소-3-피페라진-1-일-프로필)-1H-피롤-2-일메틸렌]-1,3-디하이드로인돌-2-온, 트리플루오로아세테이트
중간체 10(4.78 g, 10.0 mmol)을 DCM 20 mL에 현탁하고, 실온에서 TFA 20 mL로 처리하였다. 30분 후에, 그 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시킨 다음, 클로로포름 20 mL에 용해하고 두 번 다시 증발하였다. 잔사를 클로로포름 20 mL에 다시 용해하고, Et2O 200 mL에 방울씩 가하였다. 그 잔사 황색 고체를 흡입 여과에 의해 수집하고, 3 x 20 mL Et2O로 세척한 다음, 건조하여, 표제화합물을 4.8 g, 9.7 mmol, 97%로 생성시켰다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 10.8(s, 1H), 8.74(br s, 2H), 7.71(d, 1H), 7.56(s, 1H), 7.07(t, 1H), 6.96(t, 1H), 6.85(d, 1H), 3.62(br s, 4H), 2.62(t, 2H), 2.5(t, 2H), 2.28(s, 3H), 2.25(s, 3H).
IS-MS, C22H26N4O2 [M+H+]+ m/z: 계산치:379.2; 실측치: 379.0.
실시예 1a(또 다른 제조방법)
3-[3,5-디메틸-4-(3-옥소-3-피페라진-1-일-프로필)-1H-피롤-2-일메틸렌]-1,3-디하이드로인돌-2-온, 트리플루오로아세테이트
중간체 9(0.31 g, 1.0 mmol)을 무수 DMF 3 mL에 용해하고 HOAT(0.14 g, 1.0 mmol)로 처리한 다음, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.38 g, 1.0 mmol)을 가하였다. 10 분간 RT에서 교반한 후, 그 반응 혼합물을 피페라진 용액(0.17 g, 2.0 mmol)에 부가하고, 2 일간 교반하였다. 그런 다음, 그 반응 혼합물을 제조 역상-HPLC로 분획화 하였다. 적절한 분획을 합하고 동결건조하여 표제 화합물을 0.16 g, 0.34 mmol, 34%로 수득하였다.
실시예 2
3-[2,4-디메틸-5-(2-옥소-1,2-디하이드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-일]-N-메틸-N-(2-메틸아미노에틸)-프로피온아미드, 트리플루오로아세테이트
중간체 10(0.062 g, 0.20 mmol)을 무수 DMF 0.67 mL에 용해하고, HOAT(0.030 g, 0.22 mmol) 및 HATU(0.084 g, 0.22 mmol)로 처리하였다. RT에서 15 분간 교반한 후, 그 활성화된 산을 무수 DMF 0.50 mL 중의 N,N'-디메틸에틸렌디아민(0.043 mL, 0.40 mmol) 용액을 함유하는 바이얼에 부가하였다. 그 반응 혼합물을 회전 교반기(orbiting shaker)에서 밤새 교반한 다음, TFA 30% 수용액 0.50 mL로 희석하 고, 여과한 다음, 제조 역상 HPLC로 분획화 하였다. 적절한 분획을 합하고 동결건조하여 표제 화합물을 0.005 g, 0.010 mmol, 5%로 생성시켰다.
IS-MS, C22H28N4O2 [M+H+]+ m/z: 계산치:381.2; 실측치: 381.0.
실시예 3 내지 24
실시예 1a 및 2에 기재된 방법과 유사한 방법으로, 중간체 10을 다른 아민과 결합시켜 실시예 3 내지 24의 화합물을 생성시켰다.
실시예 3
3-[2,4-디메틸-5-(2-옥소-1,2-디하이드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-일]-N-메틸-N-(3-메틸아미노프로필)-프로피온아미드, 트리플루오로아세테이트
IS-MS, C23H30N4O2 [M+H+]+ m/z: 계산치:395.2; 실측치: 395.0.
실시예 4
3-[2,4-디메틸-5-(2-옥소-1,2-디하이드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-일]-N-메틸-N-(4-메틸아미노부틸)-프로피온아미드, 트리플루오로아세테이트
IS-MS, C24H32N4O2 [M+H+]+ m/z: 계산치:409.3; 실측치: 409.0.
실시예 5
3-[2,4-디메틸-5-(2-옥소-1,2-디하이드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-일]-N-메틸-N-(5-메틸아미노펜틸)-프로피온아미드, 트리플루오로아세테이트
IS-MS, C25H34N4O2 [M+H+]+ m/z: 계산치:423.3; 실측치: 423.2.
실시예 6
3-[2,4-디메틸-5-(2-옥소-1,2-디하이드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-일]-N-메틸-N-(6-메틸아미노헥실)-프로피온아미드, 트리플루오로아세테이트
IS-MS, C26H36N4O2 [M+H+]+ m/z: 계산치:437.3; 실측치: 437.2.
실시예 7
3-[2,4-디메틸-5-(2-옥소-1,2-디하이드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-일]-N-메틸-N-(7-메틸아미노헵틸)-프로피온아미드, 트리플루오로아세테이트
IS-MS, C27H38N4O2 [M+H+]+ m/z: 계산치:451.3; 실측치: 451.2.
실시예 8
3-[2,4-디메틸-5-(2-옥소-1,2-디하이드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-일]-N-메틸-N-(8-메틸아미노옥틸)-프로피온아미드, 트리플루오로아세테이트
IS-MS, C28H40N4O2 [M+H+]+ m/z: 계산치:465.3; 실측치: 465.2.
실시예 9
3-[2,4-디메틸-5-(2-옥소-1,2-디하이드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-일]-N-메틸-N-(9-메틸아미노노닐)-프로피온아미드, 트리플루오로아세테이트
IS-MS, C29H42N4O2 [M+H+]+ m/z: 계산치:479.3; 실측치: 479.2.
실시예 10
3-[2,4-디메틸-5-(2-옥소-1,2-디하이드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-일]-N-메틸-N-(10-메틸아미노데실)-프로피온아미드, 트리플루오로아세테이트
IS-MS, C30H44N4O2 [M+H+]+ m/z: 계산치:493.4; 실측치: 492.8.
실시예 11
3-[2,4-디메틸-5-(2-옥소-1,2-디하이드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-일]-N-메틸-N-(12-메틸아미노도데실)-프로피온아미드, 트리플루오로아세테이트
IS-MS, C32H48N4O2 [M+H+]+ m/z: 계산치:521.4; 실측치: 520.8.
실시예 12
3-[2,4-디메틸-5-(2-옥소-1,2-디하이드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-일]-N-메틸-N-(4-메틸아미노부트-2-에닐)-프로피온아미드, 트리플루오로아세테이트
IS-MS, C24H30N4O2 [M+H+]+ m/z: 계산치:407.2; 실측치: 407.0.
실시예 13
3-[2,4-디메틸-5-(2-옥소-1,2-디하이드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-일]-N-메틸-N-(8-메틸아미노-3,6-디옥사옥틸)-프로피온아미드, 트리플루오로아세테이트
IS-MS, C26H36N4O4 [M+H+]+ m/z: 계산치:469.3; 실측치: 469.0.
실시예 14
3-[2,4-디메틸-5-(2-옥소-1,2-디하이드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-일]-N-메틸-N-(11-메틸아미노-3,6,9-트리옥사운데실)프로피온아미드, 트리플루오로아세테이트
IS-MS, C28H40N4O5 [M+H+]+ m/z: 계산치:513.3; 실측치: 512.8.
실시예 15
3-[2,4-디메틸-5-(2-옥소-1,2-디하이드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-일]-N-메틸-N-(3-메틸아미노메틸페닐-메틸)프로피온아미드, 트리플루오로아세테이트
IS-MS, C28H32N4O2 [M+H+]+ m/z: 계산치:457.3; 실측치: 457.0.
실시예 16
3-[2,4-디메틸-5-(2-옥소-1,2-디하이드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-일]-N-메틸-N-(4-메틸아미노메틸페닐-메틸)프로피온아미드, 트리플루오로아세테이트
IS-MS, C28H32N4O2 [M+H+]+ m/z: 계산치:457.3; 실측치: 457.2.
실시예 17
3-[2,4-디메틸-5-(2-옥소-1,2-디하이드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-일]-N-메틸-N-(3-메틸아미노메틸시클로헥실-메틸)프로피온아미드, 트리플루오로아세테 이트
IS-MS, C28H38N4O2 [M+H+]+ m/z: 계산치:463.3; 실측치: 463.0.
실시예 18
3-[2,4-디메틸-5-(2-옥소-1,2-디하이드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-일]-N-메틸-N-(2'-메틸메틸아미노메틸비펜-2-일메틸)프로피온아미드, 트리플루오로아세테이트
IS-MS, C34H36N4O2 [M+H+]+ m/z: 계산치: 533.3; 실측치: 533.2.
실시예 19
3-[2,4-디메틸-5-(2-옥소-1,2-디하이드로-인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-일]-N-메틸-N-(3-[4-(3-메틸아미노프로필)-피페라진-1-일]프로필)프로피온아미드, 트리플루오로아세테이트
IS-MS, C30H44N6O2 [M+H+]+ m/z: 계산치: 521.4; 실측치: 521.2.
실시예 20
3-[3,5-디메틸-4-(3-옥소-3-피페리딘-1-일프로필)-1H-피롤-2-일메틸렌]-1,3-디하이드로인돌-2-온, 트리플루오로아세테이트
IS-MS, C23H27N3O2 [M+H+]+ m/z: 계산치: 378.2; 실측치: 378.0.
실시예 21
3-[3,5-디메틸-4-[3-옥소-3-(피페리딘-4-일프로필)피페리딘-1-일프로필]-1H-피롤-2-일메틸렌]-1,3-디하이드로인돌-2-온, 트리플루오로아세테이트
IS-MS, C31H42N4O2 [M+H+]+ m/z: 계산치: 503.3; 실측치: 503.2.
실시예 22
3-[3,5-디메틸-4-[3-옥소-3-(4-에틸)피페라진-1-일프로필]-1H-피롤-2-일메틸렌]-1,3-디하이드로인돌-2-온, 트리플루오로아세테이트
IS-MS, C24H30N4O2 [M+H+]+ m/z: 계산치: 407.2; 실측치: 407.0.
실시예 23
3-[3,5-디메틸-4-(3-옥소-3-호모피페라진-1-일프로필)-1H-피롤-2-일메틸렌]-1,3-디하이드로인돌-2-온, 트리플루오로아세테이트
IS-MS, C23H28N4O2 [M+H+]+ m/z: 계산치: 393.2; 실측치: 393.0.
실시예 24
3-[3,5-디메틸-4-[3-옥소-3-(1,4,10-트리옥사-7,13-디아자시클로펜타데칸-1-일)-1H-피롤-2-일메틸렌]-1,3-디하이드로인돌-2-온, 트리플루오로아세테이트
IS-MS, C28H38N4O5 [M+H+]+ m/z: 계산치: 511.3; 실측치: 511.0.
실시예 1a 및 2의 방법에 따라, 하기 화합물을 또한 제조한다:
5-브로모-3-[3,5-디메틸-4-[3-옥소-3-(4-프로프-2-일)피페라진-1-일프로필]- 1H-피롤-2-일메틸렌]-1,3-디하이드로인돌-2-온, 트리플루오로아세테이트 및
5-브로모-3-[3,5-디메틸-4-(3-옥소-3-[4-프로프-2-일]호모피페라진-1-일프로필)-1H-피롤-2-일메틸렌]-1,3-디하이드로인돌-2-온, 트리플루오로아세테이트.
생물학적 어세이
수용체 티로신 키나제를 억제하는 시험 화합물의 능력은 다음 어세이에서 증명된다.
약어
HEPES 4-(2-히드록시에틸)-1-페페라진에탄술폰산
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
PDGF 혈소판유래성장인자
PDGFR 혈소판유래성장인자 수용체
VEGF 혈관내피성장인자
VEGFF 혈관내피성장인자 수용체
HEK 세포 인간 배아 신장 세포
Flt-3 fms-관련 티로신 키나제 3
BSA 소 혈청 알부민
AML 급성 골수성 백혈병
ITD 내부 탄뎀 듀플리케이션(Internal Tandem Duplication)
MTT 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐 테트라졸륨 브로마이드
HUVEC 인간 배꼽 정맥 내피 세포
Ca
2+
어세이(FLIPR 어세이)
성장인자들의 그들 각각의 수용체와의 결합은 수용체의 자동 인산화를 일으킨다. 이것은 내부 저장소로부터 Ca2+의 방출 및 외부 Ca2+의 유입을 유발하는 신호전달 캐스케이드의 제 1 단계이다.
세포 내부 Ca2+의 상승은, 성장인자로 자극하기 전에 세포를 형광 염료로 로딩한 다음 형광신호를 FLIPR(Fluorometric Image Plate Reader)로 평가함으로써 정량한다. 세포막을 침투할 수 있는 키나제 억제제는 수용체 자동인산화를 억제하여 Ca2+ 방출을 줄이거나 제거한다.
FLIPR 어세이에서, VEGFR에 대한 시험 화합물의 IC50을 결정하기 위해, HUVECs(Walkersville, MD)를 사용하였다. PDGFR에 대한 IC50s의 결정을 위해, 인간 PDGFR을 발현하는 HEK 세포주를 사용하였다. 웰당 40-50000 세포를 96 웰 플레이트에서 평판배양 하였다. 세포를 3-4 시간 배양하여 플레이트에 부착시켰다. 그 다음, 세포를 FLIPR 완충용액(1XHBS, 2mM CaCl, 10 mM HEPES, pH7.4, 2.5 mM 프로베네시드, 0.1% BSA)으로 2 회 세척하였다. 두 번째 세척한 후에, Ca2+ 민감성 염료 FLUO-3(FLUO-3 (AM) TEF Labs, 10 mL FLIPR 완충용액중 50㎍) 50㎕를 각각의 웰에 남아있는 50㎕에 부가하였다. 세포를 한 시간동안 로딩한 후에, 세포를 2 회 세척하고, 각각의 웰의 완충용액 50 ㎕에 2X 용액으로서 시험화합물를 50 ㎕ 부가 하였다. 세포를 시험 화합물과 함께 30 분동안 배양한 다음, VEGFR에 대해서는 VEGF(40 ng/mL, BioSource International) 또는 PDGFR에 대해서는 PDGF(40 ng/mL, BioSource International)를 부가하였다. 형광강도의 변화를 FLIPR(Fluorometric Image Plate Reader)로 측정하였다(Molecular Devices).
증식 및 생존성 어세이(MTT)
돌연변이 Flt-3 ITD의 억제는 이러한 변이를 갖는 AML세포의 증식 및 생존에 영향을 미칠 것으로 기대된다. 시험 화합물의 활성을 평가하기 위해, MTT 증식 및 생존성 어세이(Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN)를 MV4-11이라고 하는 AML 세포주로 수행하였다. MV4-11 세포는 Flt-3 ITD를 발현한다. 웰당 100 ㎕ 배지 중의 50,000 세포를 96 웰 플레이트에서 평판배양하고 48 시간동안 화합물의 농도를 증가시켜 가면서 배양하였다. 이러한 배양기간 후에, MTT 라벨링 반응액 100 ㎕를 4 시간동안 가하였다. MTT 라벨링 시약은 살아있는 세포에 의해 대사되어, 불용성 청색 염인 포르마잔으로 변화하였다. 포르마잔 염을 용해시키기 위해, 가용화 용액 100 ㎕를 가하였다. 그 플레이트를 37℃에서 24 시간동안 배양한 다음, 웰의 광학적 밀도를 550 nm에서 분광광도계로 결정하였다. 웰 내의 광학적 밀도를 화합물이 세포의 생존성에 미치는 효과를 반영한다.
면역침전/웨스턴(IP/Western)
Flt-3 또는 PDGFR과 같은 수용체 티로신 키나제와의 성장인자의 결합은 수용체의 자동인산화를 유발한다. 자동인산화의 억제는 카나제 억제제가 추구하는 목적이다. IP/Western 실험을 수행함으로써, 수용체의 자동인산화 정도를 직접적으로 평가할 수 있다.
5x106 세포(PDGFR에 대해서는 HEK PDGFR 세포주, c-Kit에 대해서는 HEK c-Kit, 및 Flt-3에 대해서는 THP-1, HL-60, 또는 MV4-11)을 정해진 농도의 시험화합물과 함께 배양배지 2.5 mL에서 30분간 배양하였다. 수용체 자동인산화를 자극시키기 위해, 성장인자(PDGF, SCF, 또는 Flt-3 리간드 리간드를 각각, 50 ng/mL, Biosource International, Camarillo, CA)를 5 분간 가하였다. 그런 다음, 세포를 원심분리하고 500 ㎕ 용해 완충액(lysis buffer)(50 mM Tris pH 7.4, 1% NP-40, 150 mM NaCl, 1mM EDTA, 1 mM Na3VO4)에 용해하였다. 용해물(lysate)을 원심분리하고, 각각의 수용체에 대한 항체 10 ㎕를 상등액에 부가하였다(항-PDGFR(P20), 항-c-Kit(C-19), 및 항-Flt-3(S18), Santa Cruz Biotechnology, Inc.). 면역복합체를 Protein G beads(Sigma, St. Louis, MO)로 유리하고, PAGE를 수행하였다. 웨스턴 블랏을 인-티로신 잔기에 대한 항체를 이용하여 수행하였다(4G10, Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY). 다양한 약물 농도에 해당하는 인-티로신 신호의 강도는 자동인산화 억제를 위한 시험 화합물의 IC50을 결정하는 방법을 제공한다.
일반적으로, 여기에 예시한 화합물은 하나 이상의 상기 어세이에서 10 μM 이하의 IC50을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
약물동태학
약물동태학적 특성을 평가하기 위해, 수컷 Sprague Dawley 랫트(CD 균주, Charls River Laboratories, Wilmington, MA)에게 시험화합물을 1 mg/kg 농도로 정맥투여(IV)하고 10 mg/kg 농도로 경구투여(PO) 하였다. 혈액 샘플을 투여 전, 그리고 투여 후 2, 5, 15, 및 30분, 그리고 1, 2, 4, 6, 8, 및 24 시간에 동물로부터 취하였다. 액체 크로마토그래피-질량 분광분석법(LC-MS)(MDS SCIEX API 4000, Applied Biosystems, Foster City, CA)에 의해 혈장농도를 결정하였다. 표준 약물동태학 파라미터를 WinNonlin Version 3.2 소프트웨어 팩키지(Pharsight, Mountain View, CA)를 이용하여 비콤파트먼트 모델에 의해 평가하였다. IV 투여시의 시간에 따른 혈장 농도 그래프의 곡선 하 면적(AUC)에 대한 PO 투여시의 해당량의 비율로서, 경구 생체이용율을 결정하였다. 예를 들어, 이러한 방법으로 결정된 3-[3,5-디메틸-4-(3-옥소-3-피페라진-1-일프로필)-1H-피롤-2-일메틸렌]-1,3-디하이드로인돌-2-온의 랫트에서의 경구 생체이용율은 50.6% 였다.
비교 어세이 연구
표 1은 본 발명의 두 개의 화합물, 실시예 1의 화합물, 3-[3,5-디메틸-4-(3-옥소-3-피페라진-1-일프로필)-1H-피롤-2-일메틸렌]-1,3-디하이드로인돌-2-온 트리플루오로아세테이트, 실시예 22의 화합물 3-[3,5-디메틸-4-[3-옥소-3-(4-에틸)피페라진-1-일프로필]-1H-피롤-2-일메틸렌]-1,3-디하이드로인돌-2-온, 트리플루오로아세테이트의 어세이 결과를 열거한다. 비교를 위해, 표 1은 또한 두 개의 선행기술 화합물, SU6668로서 규명된 3-[2,4-디메틸-5-(2-옥소-1,2-디하이드로인돌-3-일리덴메틸)-1H-피롤-3-일]프로피온산 및 SU5416으로서 규명된 3-(2,3-디메틸피롤-5-일)메틸렌]-2-인돌리논의 어세이 결과를 리스트한다. 전자 선행기술의 화합물의 제조 는 중간체 9 로서 상기 기재되어 있다. 후자 화합물은 Sun 등, J. Med. Chem. 1998, 41 권, No. 14, 2588-2603에 기재되어 있는 바와 같이 제조하였다. 시험 화합물이 돌연변이 Flt-3 ITD를 억제하는 능력을 세포독성 어세이에서 시험하였다. VEGFR 및 PDGFR 키나제의 억제는 나타낸 바를 제외하고 Ca2+ FLIPR 어세이에서 시험하였다. 하기 나타낸 바와 같이, 실시예 1 및 22의 화합물은 Flt-3, VEGFR, 및 PDGFR 어세이에서 마이크로몰 미만의 활성을 나타내었다.
[표 1]
| Flt-3 EC50(μM) |
VEGFR IC50(μM) |
PDGFR IC50(μM) |
|
| 본발명 | |||
| 실시예 1 | 0.24 | 0.02 | 0.03# |
| 실시예 22 | 0.22 | 0.03 | 0.09 |
| 비교 화합물 | |||
| SU6668 | 불활성* | 불활성** | 불활성**# |
| SU5416 | ~1-10 | 0.05 | 0.06 |
*최고 시험 농도 10μm
**최고 시험 농도 1 μm
#면역침전/Western(IP) 어세이
Claims (24)
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- 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염:[화학식 Ia]
상기 화학식 Ia에서,R은 수소, 메틸, 또는 에틸이다. - 제 15 항에 있어서,3-[3,5-디메틸-4-(3-옥소-3-피페라진-1-일프로필)-1H-피롤-2-일메틸렌]-1,3-디하이드로인돌-2-온;3-[3,5-디메틸-4-(3-옥소-3-(4-에틸)피페라진-1-일프로필)-1H-피롤-2-일메틸렌]-1,3-디하이드로인돌-2-온; 및약제학적으로 허용 가능한 그 염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 16 항에 있어서, 3-[3,5-디메틸-4-(3-옥소-3-피페라진-1-일프로필)-1H-피 롤-2-일메틸렌]-1,3-디하이드로인돌-2-온 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 치료학적으로 유효한 양의 제 15 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 암 치료용 약제학적 조성물.
- 하기 화학식 Ⅱ'의 화합물 또는 그 반응성 유도체를 하기 화학식 Ⅲ'의 화합물 또는 그 염과 반응시키는 단계를 포함하는, 제 15 항에 따른 화합물을 제조하는 방법:[화학식 Ⅱ']
[화학식 Ⅲ']
상기 화학식 Ⅲ'에서, R은 제 15 항에서 정의된 바와 같다. - 화학식 Ⅳ'의 화합물을 탈보호하는 단계를 포함하는, R이 수소를 나타내는 제 15 항에 따른 화합물을 제조하는 방법:[화학식 Ⅳ']
상기 화학식 Ⅳ'에서, R7a는 아민 보호기를 나타낸다. - 제 22 항 또는 제 23 항에 있어서, 상기 방법은 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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