ES2247411T3 - Derivados de indolinona utiles como inhibidores de la proteina kinasa. - Google Patents
Derivados de indolinona utiles como inhibidores de la proteina kinasa.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) en la que: (i) R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1_4); y R2 representa un grupo de fórmula -A1-NR5R6 en la que cada uno de R5 y R6 de manera independiente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1_4) y A1 representa (CH2)m, (CH2)n-A2-(CH2)p ó (CH2CH2O)qCH2CH2 en el que m es un número entero comprendido entre 2 y 10, cada uno de n y p es un número entero comprendido entre 1 y 6, A2 es CH=CH, fenileno, bifenileno, ciclohexileno o piperazinileno y q es 1, 2 ó 3; (ii) R1 y R2 conjuntamente representan -A3-NR7-A4- en el que cada uno de A3 y A4 de manera independiente representa (CH2)r ó (CH2CH2O)sCH2CH2 en el que r es un número entero comprendido entre 2 y 6, s es 1, 2 ó 3, y R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1_4); (iii) R1 y R2 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están enlazados representan un grupo piperidinilo, dicho grupo piperidinilo soporta un sustituyente de fórmula -A5-A8 en la posición 4,en el que A5 representa alquileno (C1_4) y R8 representa piperidin-4-il;
Description
Derivados de indolinona útiles como inhibidores
de la proteína kinasa.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de indolinona indolina útiles como compuestos
farmacéuticos, a los procedimientos para preparar los compuestos, a
los intermedios útiles en la preparación de los compuestos, a las
composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, y al uso
de los compuestos como compuestos farmacéuticos.
El Documento WO 96/40116 describe que ciertos
derivados de 2-indolinona sustituidos con pirrol son
inhibidores del receptor tirosina kinasa útiles para el tratamiento
de enfermedades que responden a los inhibidores del receptor
tirosina kinasa, por ejemplo enfermedades proliferativas tales como
cáncer. Un compuesto preferido, que se describe en la página 17, es
la
3-(2,3-dimetilpirrol-5-il)
metileno]-2-indolinona, también
conocida como SU5416. Desgraciadamente, se ha encontrado que este
compuesto presenta baja solubilidad en agua y baja biodisponibilidad
tras administración oral e intravenosa.
El Documento WO 99/61422 describe más derivados
de 2-indolinona sustituidos con pirrol como
inhibidores del receptor tirosina kinasa. Un compuesto preferido,
que se describe como el compuesto 5 de la página 214, es el ácido
3-[2,4-dimetil-5-(2-oxo-1,2-dihidroindol-3-ilidenometil)-1H-pirrol-3-il]
propiónico, también conocido como SU6668. Se ha encontrado que este
compuesto posee una actividad oral superior al SU5416, pero se ha
informado de una falta de actividad de este compuesto para inhibir
el receptor tirosina kinasa Flt-3 (Abstract 497,
Anne-Marie O'Farrell y col., America Society of
Hematology Meeting, Orlando, Florida, USA, Diciembre
7-11, 2001). El Flt-3 es una diana
importante para un inhibidor de la tirosina kinasa, especialmente
para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (AML), puesto que
se ha encontrado que aproximadamente el 30% de los pacientes con AML
poseen formas mutantes de Flt-3 que llevan a una
fosforilación constitutiva de la tirosina del Flt-3
(Levis y col., Blood, 1 Agosto, 2001, Vol. 98, Nº 3, pp
885-887).
El Documento WO01/60814 describe derivados de
2-indolinona sustituidos con pirrol que soportan
ciertos sustituyentes amido directamente enlazados con el anillo
pirrol como inhibidores del receptor tirosina kinasa.
El Documento WO 02/055517 describe indolinonas
sustituidas con sustituyentes arilo en la posición 4 que presentan
capacidad moduladora de la proteína kinasa.
El Documento WO 01/42243 describe que algunos
compuestos que contienen dos o más grupos
2-indolinona sustituidos con pirrol enlazados de
forma covalente con la posición 3 de cada pirrol mediante uno o más
grupos enlazantes son también útiles como inhibidores del receptor
tirosina kinasa.
A pesar de ello, en vista de la gravedad de las
enfermedades que responden a los inhibidores del receptor tirosina
kinasa y a la reciente identificación de dianas específicas de los
inhibidores de la kinasa, existe una necesidad de nuevos inhibidores
del receptor tirosina kinasa con diferentes propiedades.
Se ha encontrado en la actualidad que los
derivados de 2-indolinona sustituidos con pirrol que
soportan algunos grupos carboxamidoetilo en la posición 4 del pirrol
son inhibidores del receptor tirosina kinasa con propiedades
particularmente deseables.
De acuerdo con ello, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I):
en el
que:
(i) R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1-4}); y R^{2} representa un
grupo de fórmula -A^{1}-NR^{5}R^{6} en el que
cada uno de R^{5} y R^{6} representa de manera independiente un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1-4}), y
A^{1} representa (CH_{2})_{m},
(CH_{2})_{n}-A^{2}-(CH_{2})_{p}
ó (CH_{2}CH_{2}O)_{q}CH_{2}CH_{2} en el que
m es un número entero comprendido entre 2 y 10, cada uno de
n y p es un número entero comprendido entre 1 y 6,
A^{2} es CH=CH, fenileno, bifenileno, ciclohexileno o
piperazinileno y q es 1, 2 ó 3;
(ii) R^{1} y R^{2} conjuntamente representan
-A^{3}-NR^{7}-A^{4}- en el que
cada uno de A^{3} y A^{4} demanera independiente representa
(CH_{2})_{r} o
(CH_{2}CH_{2}O)_{s}CH_{2}CH_{2} en el que r
es un número entero comprendido entre 2 y 6, s es 1, 2 ó 3, y
R^{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
(C_{1-4});
(iii) R^{1} y R^{2} conjuntamente con el
átomo de nitrógeno al que están enlazados representan un grupo
piperidinilo, dicho grupo piperidinilo soporta un sustituyente de
fórmula -A^{5}-R^{8} en la posición 4, en el que
A^{5} representa alquileno (C_{1-4}) y R^{8}
representa piperidin-4-il; o
(iv) R^{1} y R^{2} conjuntamente con el átomo
de nitrógeno al que están enlazados representan un grupo
pirrolidinilo, piperidinilo o morfolino; y
R^{3} y R^{4} cada uno de manera
independiente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un grupo alquilo (C_{1-4}), un grupo
alcoxilo (C_{1-4}), un grupo fenilo que está no
sustituido, o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados
de manera independiente entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo
(C_{1-4}) y un grupo alcoxilo
(C_{1-4}), un grupo de fórmula
R^{9}S(O)_{2}NR^{10}-, un grupo de fórmula
R^{11}N(R^{12})S(O)_{2}-, un grupo de
fórmula R^{13}C(O)N(R^{14}), o un grupo de fórmula
R^{15}N(R^{16})C(O)-, en los que cada uno
de R^{9}, R^{11}, R^{13} y R^{15} de manera independiente
representa un grupo alquilo (C_{1-4}) o un grupo
fenilo que está no sustituido, o sustituido por uno o dos
sustituyentes seleccionados de manera independiente entre un átomo
de halógeno, un grupo alquilo (C_{1-4}) y un grupo
alcoxilo (C_{1-4}), y cada uno de R^{10},
R^{12}, R^{14} y R^{16}, representa de manera independiente un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
(C_{1-4});
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Se ha encontrado que los compuestos de fórmula
(I) son inhibidores potentes y selectivos de uno o más de los
receptores tirosina kinasa PDGFR (factor de crecimiento derivado de
plaquetas), c-Kit, VEGFR (factor de crecimiento
endotelial vascular) y Flt-3 en ensayo con células
enteras.
La invención también proporciona compuestos de
fórmula (Ia):
en los que R es hidrógeno,
metilo o
etilo;
o a una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
La invención también proporciona composiciones
farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Además, la invención proporciona un procedimiento
para tratar una enfermedad que responde a un inhibidor de la
tirosina kinasa, el procedimiento comprende administrar a un
paciente necesitado de tratamiento una cantidad efectiva de un
compuesto de la invención.
Además, la invención proporciona un compuesto de
la invención como el que se describe en el presente documento para
uso en terapia médica, así como el uso de un compuesto de la
invención en la fabricación o formulación de un medicamento para
tratar una enfermedad o dolencia que responde a un inhibidor de la
tirosina kinasa.
La presente invención proporciona nuevos
derivados de 2-indolina sustituidos con pirrol que
están sustituidos en la posición 4 del anillo de pirrol con
sustituyentes de carboxamidoetilo.
Tal como se usan en el presente documento, los
términos alquil y alquileno hacen referencia a un grupo ramificado
o no ramificado. Sin embargo, los nombres de los grupos específicos
tales como etilo, etileno, propilo, propileno, butilo o butileno,
significan grupos o radicales no ramificados, a no ser que se
indique otra cosa, tal como
prop-2-ilo. Entre los ejemplos de
grupos alquilo están metilo, etilo, propilo,
prop-2-ilo, y butilo. Entre los
ejemplos de grupos alquileno están metileno, etileno, propileno y
butileno.
El término átomo de halógeno incluye flúor, cloro
y bromo.
El término "cantidad terapéuticamente
efectiva" hace referencia a una cantidad suficiente para tratar
de forma efectiva cuando se administra a un paciente necesitado de
tratamiento.
El término "tratamiento" tal como se usa en
el presente documento hace referencia al tratamiento de la
enfermedad o dolencia médica de un paciente, tal como un mamífero
(de forma particular un ser humano), e incluye
- (a)
- evitar que se produzca la enfermedad o dolencia médica, es decir, tratamiento profiláctico de un paciente;
- (b)
- mejorar la enfermedad o dolencia médica, es decir, eliminar o causar la regresión de la enfermedad o dolencia médica en un paciente;
- (c)
- suprimir la enfermedad o dolencia médica, es decir, ralentizar o detener el desarrollo de la enfermedad o dolencia médica en un paciente; o
- (d)
- aliviar los síntomas de la enfermedad o dolencia médica en un paciente.
El término "sal farmacéuticamente aceptable"
hace referencia a una sal preparada a partir de una base o ácido que
sea aceptable para administración a un paciente, tal como un
mamífero. Tales sales se pueden derivar de ácidos inorgánicos u
orgánicos farmacéuticamente aceptables para la administración a un
paciente, como un mamífero.
Las sales derivadas de ácidos farmacéuticamente
aceptables incluyen los ácidos acético bencenosulfónico, benzoico,
canfosulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico,
glutámico, bromhídrico, clorhídrico, láctico, maleico, málico,
mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pantoténico, fosfórico,
succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico,
xinafoico (ácido
1-hidroxi-2-naftoico)
y similares. Se prefieren de forma particular las sales derivadas de
los ácidos fumárico, bromhídrico, clorhídrico, acético, sulfúrico,
fosfórico, metanosulfónico, p-toluenosulfóni-
co, xinafoico, tartárico, cítrico, málico, maleico, succínico, y benzoico.
co, xinafoico, tartárico, cítrico, málico, maleico, succínico, y benzoico.
Un subgrupo preferido de compuestos de fórmula
(I) es aquel en el que:
(i) R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1-4}); y R^{2} representa un
grupo de fórmula -A^{1}-NR^{5}R^{6} en el que
cada uno de R^{5} y R^{6} de manera independiente representa un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1-4}) y
A^{1} representa (CH_{2})_{m},
(CH_{2})_{n}-A^{2}-(CH_{2})_{p}
ó (CH_{2}CH_{2}O)_{q}CH_{2}CH_{2} en el que
m es un número entero comprendido entre 2 y 10, cada uno de
n y p es un número entero comprendido entre 1 y 6,
A^{2} es CH=CH, fenileno, bifenileno, ciclohexileno o
piperazinileno y q es 1, 2 ó 3;
(ii) R^{1} y R^{2} conjuntamente representan
-A^{3}-NR^{7}-A^{4}- en el que
cada uno de A^{3} y A^{4} de manera independiente representa
(CH_{2})_{r} ó
(CH_{2}CH_{2}O)_{s}CH_{2}CH_{2} en el que r
es un número entero comprendido entre 2 y 6, s es 1, 2 ó 3, y
R^{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
(C_{1-4}); o
(iii) R^{1} y R^{2} conjuntamente con el
átomo de nitrógeno al que están enlazados representan un grupo
piperidinilo, dicho grupo piperidinilo soporta un sustituyente de
fórmula -A^{5}-R^{8} en la posición 4, en el que
A^{5} representa alquileno (C_{1-4}) y R^{8}
representa piperidin-4-il.
Se ha encontrado que los compuestos que
pertenecen al subgrupo preferido anterior presentan buenas
propiedades de solubilidad en agua y buena absorción tras
administración oral.
En este subgrupo de compuestos, de forma
preferible
(i) R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1-4}); y R^{2} representa un
grupo de fórmula -A^{1}-NR^{5}R^{6} en el que
cada uno de R^{5} y R^{6} de manera independiente representa un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1-4}) y
A^{1} representa (CH_{2})_{m},
(CH_{2})_{n}-A^{2}-(CH_{2})_{p}
ó (CH_{2}CH_{2}O)_{q}CH_{2}CH_{2} en el que m es un
número entero comprendido entre 2 y 10, cada uno de n y
p es un número entero comprendido entre 1 y 6, A^{2} es
CH=CH, fenil-1,3-eno,
fenil-1,4-eno,
bifenil-2,2'-eno,
ciclohex-1,3-ileno o
piperazin-1,4-ileno y q es 1,
2 ó 3;
\newpage
(ii) R^{1} y R^{2} conjuntamente representan
-A^{3}-NR^{7}-A^{4}- en el que
cada uno de A^{3} y A^{4} de manera independiente representa
(CH_{2})_{r} o
(CH_{2}CH_{2}O)_{s}CH_{2}CH_{2} en el que r
es un número entero comprendido entre 2 y 6, s es 1, 2 ó 3, y
R^{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
(C_{1-4}); o
(iii) R^{1} y R^{2} conjuntamente con el
átomo de nitrógeno al que están enlazados representan un grupo
piperidinilo, dicho grupo piperidinilo soporta un sustituyente de
fórmula -A^{5}-R^{8} en la posición 4, en el que
A^{5} representa alquileno (C_{1-4}) y R^{8}
representa piperidin-4-il.
De forma preferible,
(i) R^{1} representa un grupo metilo; y R^{2}
representa un grupo de fórmula
-A^{1}-NR^{5}R^{6} en el que R^{5}
representa un átomo de hidrógeno, R^{6} representa un grupo metilo
y A^{1} representa (CH_{2})_{m},
(CH_{2})_{n}-A^{2}-(CH_{2})_{p}
ó (CH_{2}CH_{2}O)_{q}CH_{2}CH_{2} en el que m es un
número entero comprendido entre 2 y 10, cada uno de n y
p es 1 ó 2, A^{2} es CH=CH,
fenil-1,3-eno,
fenil-1,4-eno,
bifenil-2,2'-eno,
ciclohex-1,3-ileno o
piperazin-1,4-ileno y q es 1,
2 ó 3;
(ii) R^{1} y R^{2} conjuntamente representan
-A^{3}-NR^{7}-A^{4}- en el que
cada uno de A^{3} y A^{4} de manera independiente representa
(CH_{2})_{r} o
(CH_{2}CH_{2}O)_{s}CH_{2}CH_{2} en el que r
es un número entero comprendido entre 2 y 6, s es 1 ó 2, y
R^{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
(C_{1-4}); o
(iii) R^{1} y R^{2} conjuntamente con el
átomo de nitrógeno al que están enlazados representan un grupo
piperidinilo, dicho grupo piperidinilo soporta un sustituyente de
fórmula -A^{5}-R^{8} en la posición 4, en el que
A^{5} representa propileno y R^{8} representa
piperidin-4-il.
De forma más preferible
(i) R^{1} representa un grupo metilo; y R^{2}
representa un grupo de fórmula
-A^{1}-NR^{5}R^{6} en el que R^{5}
representa un átomo de hidrógeno, R^{6} representa un grupo metilo
y A^{1} representa (CH_{2})_{m}, en el que m es 2, 3,
4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10;
(CH_{2})_{n}-A^{2}-(CH_{2})_{p}
en el que n y p son cada uno 1 y A_{2} es CH=CH,
fenil-1,3-eno,
fenil-1,4-eno,
bifenil-2,2'-eno o
ciclohex-1,3-ileno;
(CH_{2})_{n}-A^{2}-(CH_{2})_{p}
en el que n y p son cada uno 2 y A2 es
piperazin-1,4-ileno; o
(CH_{2}CH_{2}O)_{q}
CH_{2}CH_{2} en el que q es 2 ó 3;
CH_{2}CH_{2} en el que q es 2 ó 3;
(ii) R^{1} y R^{2} conjuntamente representan
-(CH_{2})_{2}-NH-(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})-(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{2}-N(CH_{2}CH_{3})-
(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{2}-NH-(CH_{2})_{3}-, o -(CH_{2}CH_{2}O)_{2}CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2}CH_{2}O) CH_{2}CH_{2}-; o
(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{2}-NH-(CH_{2})_{3}-, o -(CH_{2}CH_{2}O)_{2}CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2}CH_{2}O) CH_{2}CH_{2}-; o
(iii) R^{1} y R^{2} conjuntamente con el
átomo de nitrógeno al que están enlazados representan un grupo
piperidinilo, dicho grupo piperidinilo soporta un sustituyente de
fórmula -A^{5}-R^{8} en la posición 4, en el que
A^{5} representa propileno y R^{8} representa
piperidin-4-il.
Un subgrupo de compuestos que se prefiere de
forma particular es aquel en el que R^{1} representa un grupo
metilo y R^{2} representa un grupo de fórmula
-A^{1}-NR^{5}R^{6} en el que R^{5}
representa un átomo de hidrógeno, R^{6} representa un grupo metilo
y A^{1} representa (CH_{2})_{m} o
CH_{2}-CH=CH-CH_{2}, en el que
m es un número entero comprendido entre 2 y 6.
Se ha encontrado que los compuestos que
pertenecen a este subgrupo presentan un potencial particularmente
bueno como inhibidores de uno o más de los anteriores receptores
tirosina kinasa.
Dentro de este subgrupo, de forma preferible,
A^{1} representa (CH)_{m} o
CH_{2}-CH=CH-CH_{2}, en el que
m es 2, 3 ó 4.
De forma más preferible, A^{1} representa
(CH_{2})_{2}, (CH_{2})_{3} ó
CH_{2}-CH=CH-CH_{2}.
Se prefieren de manera especial los compuestos en
los que A^{1} representa (CH_{2})_{2}.
Otro subgrupo preferido de compuestos es aquel en
que R^{1} y R^{2} conjuntamente representan
-A^{3}-NR^{7}-A^{4}- en el que
cada uno de A^{3} y A^{4} de manera independiente representa
(CH_{2})_{r} o
(CH_{2}CH_{2}O)_{s}CH_{2}CH_{2} en el que r
es un número entero comprendido entre 2 y 6, y s es 1, 2 ó 3,
y R^{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
(C_{1-4}).
Se ha encontrado también que los compuestos que
pertenecen a este subgrupo presentan un potencial particularmente
bueno.
En este subgrupo, de forma preferible R^{1} y
R^{2} conjuntamente representan
-(CH_{2})_{2}-NR^{7}-(CH_{2})_{2}-
ó
-(CH_{2})_{2}-NR^{7}-(CH_{2})_{3}-,
especialmente
-(CH_{2})_{2}-NR^{7}-(CH_{2})_{2}-.
Entre los ejemplos de valores particulares para
R^{7} están hidrógeno, metilo, etilo, propilo,
prop-2-ilo y butilo.
Los compuestos en los que R^{7} representa
hidrógeno se prefieren especialmente.
Haciendo referencia a R^{3} y R^{4}, los
ejemplos de valores particulares son:
hidrógeno;
para un átomo de halógeno: flúor, cloro o bromo,
especialmente bromo;
para un grupo alquilo
(C_{1-4}): metilo;
para un grupo alcoxilo
(C_{1-4}): metoxilo;
para un grupo fenilo no sustituido o sustituido:
fenilo;
para R^{8}, R^{10}, R^{12} y R^{14}:
metilo o fenilo;
para R^{9}, R^{11}, R^{13} y R^{15}:
hidrógeno; y
para un grupo de fórmula
R^{12}C(O)N(R^{13})-:
CH_{3}C(O)NH- y
C_{6}H_{5}C(O)NH-.
De forma preferible, R^{3} y R^{4} cada uno
de manera independiente representa un átomo de hidrógeno, un átomo
de bromo, CH_{3}C(O)NH-, ó
C_{6}H_{5}C(O)NH-. De forma más preferible
R^{3} y R^{4} cada uno de manera independiente representa un
átomo de hidrógeno.
Otro grupo preferido de compuestos de fórmula (I)
son compuestos en los que:
(i) R^{1} representa un grupo metilo y R^{2}
representa un grupo de fórmula -A^{1}-NHCH_{3}
en el que A^{1} representa (CH_{2})_{m},
CH_{2}CH=CHCH_{2},
CH_{2}-fenileno-CH_{2}, o
CH_{2}-ciclohexileno-CH_{2}, en
el que m es un número entero comprendido entre 2 y 8; o
(ii) R^{1} y R^{2} conjuntamente representan
-(CH_{2})_{2}-NH-(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})-(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{2}-N(CH_{2}CH_{3})-
(CH_{2})_{2}- ó -(CH_{2})_{2}-NH-(CH_{2})_{3}-; y
(CH_{2})_{2}- ó -(CH_{2})_{2}-NH-(CH_{2})_{3}-; y
R^{3} y R^{4} son cada uno de manera
independiente hidrógeno.
Se ha encontrado que los compuestos que
pertenecen a los subgrupos anteriores presentan un potencial
particularmente bueno como inhibidores de uno o más de los
anteriores receptores tirosina kinasa. De manera particular, dichos
compuestos han demostrado valores de IC_{50} para la inhibición
de la tirosina kinasa VEGFR inferiores a 1 \muM en el ensayo
FLIPR de Ca^{+2} intracelular o en el de inmunoprecipitación, que
se describen más adelante.
Un subgrupo de compuestos más preferido que
pertenece al subgrupo anterior son compuestos en los que:
(i) R^{1} representa un grupo metilo y R^{2}
representa un grupo de fórmula -A^{1}-NHCH_{3}
en el que A^{1} representa (CH_{2})_{m},
CH_{2}CH=CHCH_{2}, ó
CH_{2}-(1,4-fenileno)-CH_{2} en
el que m es 2 ó 3; o
(ii) R^{1} y R^{2} conjuntamente representan
-(CH_{2})_{2}-NH-(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})
(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{2}-N(CH_{2}CH_{3})-(CH_{2})_{2}-
ó
-(CH_{2})_{2}-NH-(CH_{2})_{3}-.
Los compuestos que pertenecen a este subgrupo más
preferido han demostrado valores de IC50 para inhibición de las
tirosina kinasas VEGFR y PDGFR inferiores a 1 \muM en el ensayo
FLIPR de Ca^{+2} intracelular o en el de inmunoprecipitación, que
se describen más adelante.
Un subgrupo de compuestos de fórmula (I) que se
prefiere de forma particular son los compuestos de fórmula
(Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R es hidrógeno, metilo o
etilo, y sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
Los compuestos de fórmula (Ia) a los que se hace
mención especial son:
3-[3,5-dimetil-4-(3-oxo-3-piperazin-1-ilpropil)-1H-pirrol-2-ilmetileno]-1,3-dihidroindol-2-ona
y
3-[3,5-dimetil-4-[3-oxo-3-(4-etil)piperazin-1-ilpropil]-1H-pirrol-2-ilmetileno]-1,3-dihidroindol-2-ona.
Se prefiere de forma especial el compuesto
3-[3,5-dimetil-4-(3-oxo-3-piperazin-1-ilpropil)-1H-pirrol-2-ilmetileno]-1,3-dihidroindol-2-ona,
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Se ha encontrado
que este compuesto es un inhibidor potente y selectivo de PDGFR,
c-Kit, VEGFR y Flt-3. También se ha
encontrado que presenta una elevada solubilidad en agua y posee una
absorción excelente cuando se administra por vía oral a ratas.
Otro compuesto de fórmula (I) del que se da
especial mención es
3-[3,5-dimetil-4-(3-oxo-3-homopiperazin-1-ilpropil)-1H-pirrol-2-ilmetileno]-1,3-dihidro-2-ona.
Los compuestos de fórmula (I) son útiles como
inhibidores del receptor tirosina kinasa para el tratamiento de
enfermedades proliferativas, tales como las formas de cáncer que
incluyen, sin limitarse a, leucemia mieloide aguda, cáncer de las
células pequeñas del pulmón, cáncer de próstata, cáncer
gastrointestinal, cáncer de mama y cáncer de cerebro, y otras
enfermedades proliferativas como restenosis. Los compuestos pueden
ser también útiles para restringir el crecimiento de tumores
sólidos.
De acuerdo con otro aspecto, la presente
invención proporciona un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I), que comprende
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(II)
o un derivado reactivo del mismo,
con un compuesto de fórmula
(III)
(III)HNR^{1}R^{2}
o una sal del mismo en el que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido con
anterioridad en el presente documento,
o
(b) para un compuesto de fórmula (I) en el que
R^{5} ó R^{7} representa un átomo de hidrógeno, desprotegiendo
un compuesto de fórmula (IV)
en el que R^{1a} y R^{2a} son
como se ha definido con anterioridad en el presente documento para
R^{1} y R^{2}, excepto en que R^{5} ó R^{7} se sustituye con
un grupo R^{5a} ó R^{7a}, respectivamente, en el que R^{5a} ó
R^{7a} cada uno representa grupo protector de amina y R^{3} y
R^{4} son como se han definido con anterioridad en el presente
documento;
seguido, si se necesita una sal farmacéuticamente
aceptable, por la formación de una sal farmacéuticamente
aceptable.
En el procedimiento (a), la reacción de un
compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) puede
llevarse a cabo de forma conveniente usando un procedimiento
convencional de acoplamiento de amida. Por ejemplo, se puede tratar
un ácido de fórmula (II) con un agente de acoplamiento, tal como
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-il-oxi-trispirrolidinofosfonio
(PyBOP) o hexafluorofosfato de
o-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio
(HATU), en presencia de una base, tal como
N,N-diisopropiletilamina, y
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(HOAt), seguido por la adición del compuesto de fórmula (III). Los
solventes adecuados incluyen solventes orgánicos polares apróticos,
tales como dimetilformamida. La temperatura se ajusta
convenientemente en el intervalo de 0 a 50ºC. De manera alternativa,
se puede convertir el compuesto de fórmula (II) en un haluro de
ácido, tal como el cloruro, y a continuación hacerlo reaccionar con
el de fórmula (III).
En el procedimiento (b), el grupo protector de
amina representado por R^{5a} ó R^{5b} puede ser un grupo
protector de amina convencional. Se describen ejemplos de grupos
protectores de amina en Greene y Wuts, Protecting Groups in
Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, NY, 1991
y en McOmie, Protecting Groups in Organic Chemistry, Plenum
Press, NY, 1973. Entre los ejemplos de grupos protectores de amina
se incluyen grupos acilo, por ejemplo grupos alcanoílo
(1-6C), tales como acetilo; grupos alcoxicarbonilo
(1-6C), tales como
t-butoxicarbonilo; y grupos arilmetoxilcarbonilo,
tales como benciloxicarbonilo; y grupos arilmetilo, tales como
bencilo.
Se puede eliminar de manera conveniente un grupo
protector de amina de acilo por tratamiento con un ácido, tal como
ácido trifluoroacético.
Los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) con una amina de
fórmula (V)
(V)HNR^{1a}R^{2a}
en el que R^{1a} y R^{2a} son
como se han definido con anterioridad en el presente documento,
siguiendo el procedimiento de la etapa de procesamiento
(a)
Los compuestos de fórmula (II) se conocen, por
ejemplo, a partir del Documento WO 99/61422. Se pueden preparar
también haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI)
con un compuesto de fórmula
(VII)
La reacción se lleva a cabo de forma conveniente
en presencia de una base, tales como piperidina, en un solvente
orgánico tal como etanol, y bajo reflujo.
Los compuestos de fórmula (VII) se conocen, por
ejemplo, a partir del Documento WO 99/61422.
Los compuestos de fórmula (VI) se pueden preparar
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII)
en el que R^{8a} representa grupo
protector de carboxilo, por ejemplo, un grupo alquilo
(1-6C) tal como metilo, con oxicloruro de fósforo y
dimetilformamida, seguido por la eliminación del grupo protector
R^{8a}, por ejemplo, mediante hidrólisis
alcalina.
Los compuestos de fórmula (VIII) se pueden
preparar vía el correspondiente ácido carboxílico (R^{8a} es
hidrógeno) siguiendo los procedimientos que se describen en los
ejemplos adjuntos.
Se cree que algunos de los intermedios descritos
en el presente documento son nuevos, por ejemplo los compuestos de
fórmula (IV). Todos estos nuevos intermedios se proporcionan como
aspectos adicionales de la invención.
Cuando se usan como productos farmacéuticos, los
compuestos de la invención se administrarán normalmente en una
composición farmacéutica. Las composiciones comprenden un compuesto
de la invención como el ingrediente activo, junto con un diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones se pueden
formular para cualquier ruta de administración, de forma particular
para administración oral, rectal, transdermal, subcutánea,
intravenosa, intramuscular o intranasal. Las composiciones se
pueden formular en cualquier forma convencional, por ejemplo, en
forma de comprimidos, cápsulas, soluciones, suspensiones,
dispersiones, jarabes, sprays, geles, supositorios, parches y
emulsiones.
La preparación de una composición farmacéutica
adecuada para un modo concreto de administración está claramente en
el alcance de los expertos en la técnica farmacéutica. De forma
adicional, los ingredientes de tales composiciones están
comercialmente disponibles de, por ejemplo, Sigma (St. Louis, MO).
Como ilustración adicional, las técnicas convencionales de
formulación se describen en Remington: The Science y Practice of
Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & White,
Baltimore, MD (2000); y en H. C. Ansel y col.,
Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th
Edition, Lippincott Williams & White, Baltimore, MD (1999).
De acuerdo con otro aspecto, la presente
invención proporciona una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula
(I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
En una forma de realización preferida, las
composiciones farmacéuticas de la invención son adecuadas para
administración oral. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
administración oral pueden estar en la forma de cápsulas,
comprimidos, píldoras, grageas, sellos, pastillas, polvos, gránulos
o en forma de solución o suspensión en un líquido, y similares;
cada una conteniendo una cantidad predeterminada de un compuesto de
la presente invención como el ingrediente activo. Se puede preparar
una composición en forma de comprimido usando cualquier vehículo
farmacéutico adecuado que se use de forma rutinaria para preparar
composiciones sólidas. Entre los ejemplos de estos vehículos se
incluyen estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa,
celulosa microcristalina y ligantes, por ejemplo polivinil
pirrolidona. Además, el compuesto activo se puede formular en una
forma de dosificación de liberación controlada. Como un comprimido
que comprenda una matriz hidrófila o hidrófoba.
Se puede preparar una composición en forma de
cápsula usando procedimientos rutinarios de encapsulación, por
ejemplo, incorporando compuesto activo y vehículos a una cápsula de
gelatina dura. De forma alternativa se puede preparar una matriz
semisólida de compuesto activo y un glicol de peso molecular
elevado, y rellenar con ello una cápsula de gelatina dura; o se
puede preparar una solución del compuesto activo en polietilén
glicol o una suspensión en aceite comestible, y rellenar con ello
una cápsula de gelatina blanda.
En otra forma de realización preferida, el
compuesto de la invención se puede formular para inyección, por
ejemplo para inyección intravenosa. Una composición típica para
inyección intravenosa consiste en una solución acuosa isotónica
estéril que contiene, por ejemplo, compuesto activo y dextrosa y
cloruro de sodio. Entre otros ejemplos de vehículos adecuados se
incluyen inyección de Ringer lactada, inyección de Ringer lactada
más dextrosa, Normosol-M y dextrosa, Isolyte E,
inyección de Ringer acilada, y similares. De manera opcional se
puede incluir en la formulación un co-solvente, por
ejemplo, polietilén glicol; un agente quelante, por ejemplo, ácido
etilendiamina tetraacético; un agente estabilizante, por ejemplo,
ciclodextrina; y un antioxidante por ejemplo, metabisulfito de
sodio.
De acuerdo con otro aspecto, la presente
invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o a una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en terapia.
Los compuestos de fórmula (I) son útiles como
inhibidores del receptor tirosina kinasa. De acuerdo con otro
aspecto, por tanto, la presente invención proporciona el uso de un
compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de una enfermedad que responda a un inhibidor de la tirosina
kinasa.
De acuerdo con otro aspecto adicional, la
presente invención proporciona una composición farmacéutica para uso
en el tratamiento de una enfermedad que responda a un inhibidor de
la tirosina kinasa, que comprende un compuesto de fórmula (I) o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para tratar una enfermedad que responde a un inhibidor
de la tirosina kinasa, que comprende administrar a un paciente
necesitado de tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de
fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El paciente puede ser, por ejemplo, un mamífero,
tal como un animal de compañía, y es de forma preferible un ser
humano.
La dosis (o cantidad efectiva) del compuesto
administrado al paciente dependerá de varios factores, entre los
que se incluyen el compuesto concreto usado, la naturaleza y
gravedad de la enfermedad que se está tratando, la especie del
paciente, el peso del paciente, y la ruta de administración. En
general, se administrará una dosis en el intervalo de 0,01 a 100
\muM/kg de peso corporal.
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran
composiciones farmacéuticas de la invención representativas.
Ejemplo de formulación
A
Se prepararon como sigue cápsulas de gelatina
dura para administración oral:
| Ingredientes | Cantidad |
| Compuesto de la invención | 250 mg |
| Lactosa (secada por rociado) | 200 mg |
| Estearato de magnesio | 10 mg |
Procedimiento representativo: los
ingredientes se mezclan completamente, y a continuación se cargan en
una cápsula de gelatina dura (460 mg de composición por
cápsula).
Ejemplo de formulación
B
Se prepararon como sigue cápsulas de gelatina
dura para administración oral:
| Ingredientes | Cantidad |
| Compuesto de la invención | 20 mg |
| Almidón | 89 mg |
| Celulosa microcristalina | 89 mg |
| Estearato de magnesio | 10 mg |
Procedimiento representativo: los
ingredientes se mezclan completamente, y a continuación se hicieron
pasar a través de un tamiz de malla U.S. 45, y se cargaron
en una cápsula de gelatina dura (20 mg de composición por
cápsula).
Ejemplo de formulación
C
Se prepararon como sigue cápsulas para
administración oral:
| Ingredientes | Cantidad |
| Compuesto de la invención | 100 mg |
| Monooleato de sorbitán polioxietilenado | 50 mg |
| Polvo de almidón | 250 mg |
\newpage
Procedimiento representativo: los
ingredientes se mezclaron completamente, y a continuación se
cargaron en una cápsula de gelatina dura (300 mg de composición por
cápsula).
Ejemplo de formulación
D
Se prepararon como sigue comprimidos para
administración oral:
| Ingredientes | Cantidad |
| Compuesto de la invención | 250 mg |
| Celulosa microcristalina | 200 mg |
| Dióxido de silicio pirolizado | 10 mg |
| Ácido esteárico | 5 mg |
Procedimiento representativo: los
ingredientes se mezclan completamente, y a continuación se cargan en
una cápsula de gelatina dura (460 mg de composición por
cápsula).
Ejemplo de formulación
E
Se preparó como sigue una formulación
inyectable:
| Ingredientes | Cantidad |
| Compuesto de la invención | 0,2 g |
| Solución tampón de acetato de sodio (0,4 M) | 400 mg |
| HCl (0,5 N) o NaOH (0,5 N) | c.s. hasta pH 4 |
| Agua (destilada, estéril) | c.s. hasta 20 ml |
Procedimiento representativo: los
ingredientes anteriores se mezclaron, y se ajustó el pH hasta \pm
4 usando HCl (0,5 N) o NaOH (0,5 N).
Se ofrecen los siguientes ejemplos sintéticos
para ilustrar la invención, y no deben tomarse como limitantes en
manera alguna del alcance de la invención.
Los reactivos y solventes se usaron tal como se
recibieron de los suministradores comerciales, a no ser que se
indique otra cosa. Todas las reacciones se llevaron a cabo a
temperatura ambiente, y sin excusión rigurosa de la atmósfera
ambiente, a no ser que se indique otra cosa. Se obtuvieron los
espectros de masas con rociado de iones (IS-MS)
usando un espectrómetro de masas PE Sciex API 150EX. Los espectros
de resonancia magnética nuclear (RMN) se registraron a 300 MHz. Los
desplazamientos químicos (\delta) se proporcionan en partes por
millón campo abajo del tetrametil silano. Se llevó a cabo el HPLC
analítico en fase reversa (RP-HPLC) en un equipo
HP1100 usando una columna C_{18} de 3,5 \mum Zorbax Plus
Bonus-RP de 2,1 mm x 50 mm. Para las separaciones
analíticas un periodo isocrático de 0,5 minutos continuó con un
gradiente de 4,5 minutos de ácido trifluoroacético al 0,1%
/acetonitrilo (ACN) en agua al 0,1% con un caudal de 0,5 ml/minuto.
Se llevó a cabo RP-HPLC preparativo usando ácido
trifluoroacético (CFA) tamponado con gradientes ACN/agua en un
sistema Varian ProStar usando columnas C18 de 8 \mul Rainin
Dynamax de 2,5- ó 10 cm x 25 cm, y caudales de 10 ó 50mL/minuto,
respectivamente.
Intermedio
1
El dietil éster del ácido
3,5-dimetil-2,4-pirrol
dicarboxílico, (200 g, 836 mmol) se colocó en un matraz de 1 l y se
trató con 400 mL de ácido sulfúrico concentrado (H_{2}SO_{4}).
La mezcla se agitó, se calentó hasta 45ºC con la ayuda de una
pistola de calor y a continuación se mantuvo a
36-42ºC durante 25 minutos. La mezcla de reacción se
vertió sobre 3 litros de hielo machacado, y se agitó durante 30
minutos. El sólido amarillo se recuperó por filtración y se lavó con
200 ml agua. El sólido se transfirió a un matraz Erlenmeyer de 4 l
y se trató con 2 l de solución de hidróxido de sodio (NaOH) 1 N
seguido por 100 ml de NaOH 10 N. La mezcla básica se filtró y se
rechazó el sólido amarillo residual. El filtrado se acidificó con
H_{2}SO_{4}. El sólido resultante se recuperó por filtración por
succión y se lavó con 2 x 500 ml de agua. Tras secado por succión,
el material se transfirió a un matraz Erlenmeyer de 6 l, y se
digirió brevemente en 4 l de acetona. Tras permanecer toda la noche
a temperatura ambiente (TA), el sólido se recogió por filtración y
se secó en un desecador de vacío para dar 139 g, 659 mmol, 79% del
compuesto del título. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 4,22 (q, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,38 (s,
3H), 1,27 (t, 3H).
Intermedio
2
El Intermedio 1 (137 g, 650 mmol) se colocó en un
matraz Erlenmeyer de 500 mL y se trató con etanolamina (80 g, 1,3
mol). La mezcla se calentó a continuación hasta 220ºC con una manta
calefactora, produciendo una solución marrón en aproximadamente 30
minutos, en este momento esencialmente se había detenido la
evolución de gas. La reacción se calentó durante 30 minutos más, a
continuación se vertió sobre 2 l de agua helada. El producto crudo
se recogió mediante filtración a vacío y a continuación se digirió
en 700 mL de etanol al 95% (EtOH). La mezcla se filtró aún caliente
y el filtrado se enfrió suavemente hasta TA y a continuación hasta
20ºC. Los cristales resultantes se recogieron mediante filtración
por succión y se secaron en un desecador de vacío para dar 75,6 g,
453 mmol, 70% del compuesto del título. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 5,72 (s, 1H), 4,17
(q,2H), 2,18 (s, 3H), 2,13 (s, 3H),
1,25
(t, 3H).
(t, 3H).
Intermedio
3
El Intermedio 2 (75,6 g, 453 mmol) se colocó en
un matraz de fondo redondo con tres bocas, seco, de 1 l. El sólido
se trató con N,N-dimetilformamida anhidra (DMF, 43,8
mL, 566 mmol). Se agitó el matraz para distribuir la DMF por todo el
sólido. Se enfrió el matraz en un baño de hielo y se añadió a la
mezcla oxicloruro de fósforo (POCl_{3}, 52,7 mL, 566 mmol) a lo
largo de 30 minutos mediante un embudo de adición. Se agitó el
matraz para distribuir completamente los reactivos. El matraz se
sumergió a continuación en un baño de aceite a 100ºC, y se calentó
con agitación magnética durante 6 horas. La mezcla rojo oscuro
resultante se enfrió en un baño de agua con hielo y se trató con
200 mL de agua con hielo, dando como resultado una reacción
exotérmica vigorosa. Tras adición de 200 mL más de agua con hielo,
la mezcla se ajustó a pH 5 con solución saturada de acetato de
sodio (NaOAc). El producto crudo se aisló mediante filtración por
succión y se recristalizó en 700 ml de EtOH:agua caliente 1:1 para
dar 65,8 g, 337 mmol, 74% del compuesto del título en forma de
agujas oscuras. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta
9,88 (s, 1H), 4,23 (q, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,43
(s, 3H), 1,28 (t, 3H).
Intermedio
4
El Intermedio 3 (65,8 g, 337 mmol) y ácido
malónico (39,0 g, 375 mmol) se combinaron en un matraz de fondo
redondo de 500 ml con una boca; se trató con 350 ml de EtOH
absoluto, y se llevó a reflujo durante 30 minutos. A la solución
oscura resultante se añadió anilina (34,0 ml, 375 mmol) y la mezcla
se llevó a reflujo durante 5 horas más. El solvente se eliminó bajo
presión reducida y el residuo se trató con 400 ml de ácido
clorhídrico (HCl) 2,5 M, y a continuación se dejó enfriar hasta TA.
Se recogió mediante filtración por succión un sólido púrpura, se
transfirió a un vaso de precipitados de 1 l y se trató con 250 ml
de NaOH 2N con agitación. La suspensión resultante se filtró y los
sólidos se lavaron con 100 mL de base diluida. Se eliminó el sólido
púrpura. El filtrado rojo se enfrió en un baño de hielo, se agitó y
acidificó con aproximadamente 70 ml de HCl 6M. La pasta blanca y
espesa resultante se recogió mediante filtración por succión, se
lavó con agua, y se secó para dar el compuesto del título. ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7, 52 (d, 1H), 5,93 (d,
1H), 4,22 (q, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,31 (s, 3H),
1, 28 (t, 3H).
Intermedio
5
El Intermedio 4 se disolvió en 220 ml de NaOH 2N
y se combinó con 3,5 g de paladio al 10% sobre carbón activo. La
mezcla se hidrogenó a 50 psi (3,45 x 10^{5} N/m^{2})
durante 28 horas, a continuación se filtró con succión a través de
Celite. La Celite se lavó con 50 ml de agua. Una alícuota del
filtrado se evaporó hasta sequedad, y se confirmó la reducción
completa del compuesto del título mediante ^{1}H RMN (D_{2}O)
\delta 4,07 (q, 2H), 2,46 (t, 2H), 2,06 (s, 3H),
2,05 (t, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,13 (t, 3H). El resto del
filtrado se llevó a la siguiente etapa sin mayor manipulación.
Intermedio
6
El filtrado procedente de la etapa anterior que
contenía el Intermedio 6 se trató con 30 ml de NaOH 10 N y
se calentó a reflujo durante 20 horas. Una alícuota de la mezcla de
reacción se acidificó y se evaporó hasta sequedad. La
hidrólisis/decarboxilación completa del compuesto del título se
confirmó mediante ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,86 (s,1H), 6,18 (2,2H), 2,42 (m, 2H), 2,03
(s, 3H), 1,93 (m, 2H), 1,87 (s, 3H). La mezcla de
reacción se llevó a la siguiente etapa sin mayor manipulación.
Intermedio
7
La solución del Intermedio 6 procedente de la
etapa anterior se concentró a 60ºC bajo presión reducida hasta
aproximadamente 200 ml, se enfrió en un baño de agua con hielo y se
acidificó hasta pH 2 usando aproximadamente 50 ml de H_{2}SO_{4}
al 50%. La mezcla resultante se filtró a través de una placa de
vidrio fritado. El filtrado se extrajo con 2 x 100 ml de dietil
éter (Et_{2}O) y el residuo se extrajo con 3 x 100 ml de
Et_{2}O. Los extractos orgánicos combinados de color rojo se
lavaron con 2 x 100 mL de agua, se transfirieron a un Matraz
Erlenmeyer de 2 l, y se trató con agitación con 680 mL de una
solución etérea de diazometano. Tras agitación durante 30 minutos a
TA, el exceso de diazometano se capturó bruscamente con acético
ácido glacial (HOAc). La mezcla de reacción se extrajo con 2 x 200
ml de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio
(NaHCO_{3}), se secó con sulfato de magnesio anhidro (MgSO_{4}),
se filtró, y se evaporó para dar 52,6 g de aceite rojo crudo. Éste
se purificó mediante destilación bulbo a bulbo a 145ºC y presión de
0,2 mm Hg para dar el compuesto del título (38,4 g, 211 mmol, 63%
calculado a partir del Intermedio 3). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 9,92 (s, 1H), 6,22
(s, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,52 (t, 2H), 2,32 (t, 3H),
2,02 (s, 3H), 1,87 (s, 3H).
Intermedio
8
En un matraz de fondo redondo de tres bocas de
250 ml, seco, se añadió DMF anhidra (13,8 g mL, 189 mmol). Ésta se
enfrió en un baño de agua con hielo y se trató con POCl_{3} (15,0
ml, 160 mmol) gota a gota a lo largo de 10 minutos. La mezcla se
diluyó con 120 ml de 1,2-dicloroetano (DCE) anhidro
y se calentó hasta TA, produciendo una solución de color naranja
claro. La mezcla se enfrió hasta -10ºC en un baño de salmuera con
hielo, momento en el que se formó un precipitado. El Intermedio 7
(14,5 g, 80,0 mmol) disuelto en 30 ml de DCE se añadió a gota a
gota a lo largo de 10 minutos. Se retiró la mezcla de reacción del
baño refrigerante, se agitó a TA durante 10 minutos y a
continuación se evaporó bajo presión reducida a 30ºC. El residuo se
transfirió a un vaso de precipitados de 2 l usando aproximadamente
100 ml de metanol (MeOH), se trató con 800 ml de NaOH 2N, se calentó
hasta 90ºC y a continuación se dejó enfriar hasta TA. La solución de
color naranja se extrajo con 2 x 200 ml de Et_{2}O, se calentó
hasta 50ºC, se trató con carbón activo, se enfrió hasta TA, y se
filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se enfrió
en un baño de agua con hielo y se acidificó hasta pH 3 usando
aproximadamente 120 ml de HCl 6 N. El sólido resultante se recogió
mediante filtración por succión, se lavó con 3 x 40 ml de agua, y
se secó al aire para dar 11,2 g, 57,0 mmol, 72% del compuesto del
título en forma de un polvo marronáceo ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 9,40 (s, 1H), 2,52
(t, 2H), 2,29 (t, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).
Intermedio
9
El Intermedio 8 (11 g, 57 mmol) y oxindol (7,6 g,
57 mmol) se combinaron en un matraz de fondo redondo de 200 ml, se
suspendieron en 150 ml de EtOH, se trataron con piperidina (8,5 ml,
86 mmol), y se calentaron hasta reflujo durante 4 horas. La mezcla
de reacción se enfrió hasta TA, se trató con HOAc (14,4 ml, 250
mmol), se volvió a poner a reflujo brevemente, se enfrió de nuevo y
se filtró. El sólido naranja se recogió mediante filtración por
succión, se lavó con 100 ml de HOAc:EtOH 1:1 caliente seguido por
100 mL de EtOH caliente, y se secó al aire para dar 15 g, 50 mmol,
87% del compuesto del título. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 10,8 (s, 1H), 7,71
(d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,96 (d,
1H), 2,63 (t, 2H), 2,33 (t,2H), 2,28 (s, 3H), 2,25
(s, 3H).
Intermedio
10
El Intermedio 9 (6,2 g, 20 mmol), mono-Boc
piperazina, y
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(HOAT, 3,0 g, 22 mmol) se disolvieron en 50 ml de DMF anhidra y se
trataron con N,N-diisopropil etil amina (DIEA, 3,5 ml,
20 mmol) seguido por hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-il-oxi-trispirrolidino-fosfonio
(PyBOP, 11,4 g, 22 mmol). La mezcla resultante se agitó durante
toda la noche a TA, depositando un sólido amarillo. El sólido se
recogió mediante filtración por succión, se lavó con DMF y ACN, y
se secó para dar 1,3 g del Intermedio 10. El filtrado se evaporó y
se fraccionó mediante cromatografía en 700 cm^{3} de gel de
sílice usando como eluyente MeOH al 5% en diclorometano (DCM). Las
fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron,
a continuación se digirieron en 100 ml de ACN. Tras enfriar a TA, el
sólido amarillo fino se recogió mediante filtración a vacío, se
lavó con 2 x 20 ml de ACN, y se secó para dar 5,7 g más del
compuesto del título. En conjunto, se obtuvieron 7,0 g, 15 mmol,
75% de producto. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta
10,7 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,07 (t,
1H), 6,95 (t, 1H), 6,84 (d, 1H), 3,41-3, 19 (m, 8H),
2,62 (t, 2H), 2,43 (t, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s,
3H), 1,35 (s, 9H). ES-MS, calc. para
C_{27}H_{34}N_{4}O_{4} [M]^{+}: 478; obs.
478,2.
El Intermedio 10 (4,78 g, 10,0 mmol) se suspendió
en 20 mL de DCM y se trató a temperatura ambiente con 20 ml de TFA.
Después de 30 minutos la mezcla de reacción se evaporó bajo presión
reducida, a continuación se disolvió en 20 ml de cloroformo y se
re-evaporó dos veces. El residuo se
re-disolvió en 20 ml de cloroformo y se añadió gota
a gota a 200 ml de Et_{2}O. El sólido amarillo resultante se
recogió mediante filtración a vacío, se lavó con 3 x 20 ml de
Et_{2}O, y se secó para dar 4,8 g, 9,7 mmol, 97% del compuesto
del título. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,8
(s, 1H), 8, 74 (br s, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,56
(s, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,96 (t, 1H), 6, 85 (d, 1H), 3,62 (br
s, 4H), 3,02 (br s, 4H), 2,62 (t, 2H), 2,5 (t, 2H), 2,
28 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). ES-MS.
ES-MS, calc. para C_{22}H_{26}N_{4}O_{2}
[M]^{+}: 379,2; obs. 379,0.
Ejemplo
1a
(Preparación
alternativa)
El Intermedio 9 (0,31 g, 1,0 mmol) se disolvió en
3 ml de DMF anhidra y se trató con HOAT (0,14 g, 1,0 mmol), seguido
por hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-
N,N,N',N'-tetrametil
uronio (HATU, 0,38 g, 1,0 mmol). Tras agitación durante 10 minutos
a TA, la mezcla de reacción se añadió a una solución de piperazina
(0,17 g, 2,0 mmol) y se agitó durante dos días. a continuación, la
mezcla de reacción se fraccionó mediante HPLC en fase reversa
preparativa. Las fracciones apropiadas se combinaron y liofilizaron
para dar 0,16 g, 0,34 mmol, 34% del compuesto del título.
El Intermedio 10 (0,062 g, 0,20 mmol) se disolvió
en 0,67 mL de DMF anhidra y se trató con HOAT (0,030 g, 0,22 mmol)
y HATU (0,084 g, 0,22 mmol). Tras agitación a TA durante 15
minutos, el ácido activado se añadió a un vial que contenía una
solución de N,N'-dimetiletilen diamina
(0,043 ml, 0,40 mmol) en 0,50 mL de DMF anhidra. La mezcla de
reacción se agitó durante toda la noche en un agitador orbital, a
continuación se diluyó con TFA acuoso al 30%, se filtró, y se
fraccionó mediante HPLC en fase reversa preparativa. Las fracciones
apropiadas se combinaron y liofilizaron para dar 0,005 g, 0,010
mmol, 5% del compuesto del título. ES-MS, calc.
m/z para C_{22}H_{28}N_{4}O_{2}
[M^{+}H^{+}]^{+}: 381,2; obs. 381,0,
Ejemplos 3 a
24
De forma similar a la que se describe en los
Ejemplos la y 2, el acoplamiento del Intermedio 10 con otras aminas
da como resultado los compuestos de los Ejemplos 3 a 24,
ES-MS, calc. m/z para
C_{23}H_{30}N_{4}O_{2} [M^{+}H^{+}]^{+}:
395,2; obs. 395,0.
ES-MS, calc. m/z para
C_{24}H_{32}N_{4}O_{2} [M^{+}H^{+}]^{+}:
409,3; obs. 409,0,
ES-MS, calc. m/z para
C_{25}H_{34}N_{4}O_{2} [M^{+}H^{+}]^{+}:
423,3; obs. 423,2,
ES-MS, calc. m/z para
C_{26}H_{36}N_{4}O_{2} [M^{+}H^{+}]^{+}:
437,3; obs. 437,2,
ES-MS, calc. m/z para
C_{27}H_{38}N_{4}0_{2} [M^{+}H^{+}]^{+}:
451,3; obs. 451,2,
ES-MS, calc. m/z para
C_{28}H_{40}N_{4}O_{2} [M^{+}H^{+}]^{+}:
465,3; obs. 465,2,
ES-MS, calc. m/z para
C_{29}H_{42}N_{4}O_{2} [M^{+}H^{+}]^{+}:
479,3; obs. 479,2,
ES-MS, calc. m/z para
C_{30}H_{44}N_{4}O_{2} [M^{+}H^{+}]^{+}:
493,4; obs. 492,8,
ES-MS, calc. m/z para
C_{32}H_{48}N_{4}O_{2} [M^{+}H^{+}]^{+}:
521,4; obs. 520,8,
ES-MS, calc. para
C_{24}H_{30}N_{4}O_{2} [M^{+}H^{+}]^{+}: 407,2;
obs. 407,0,
ES-MS, calc. m/z para
C_{26}H_{36}N_{4}0_{4} [M^{+}H^{+}]^{+}:
469,3; obs. 469,0,
ES-MS, calc. m/z para
C_{28}H_{40}N_{4}O_{5}[M^{+}H^{+}]^{+}:
513,3; obs. 512,8,
ES-MS, calc. m/z para
C_{28}H_{32}N_{4}0_{2} [M^{+}H^{+}]^{+}:
457,3; obs. 457,0,
ES-MS, calc. m/z para
C_{28}H_{32}N_{4}0_{2} [M^{+}H^{+}]^{+}:
457,3; obs. 457,2,
ES-MS, calc. m/z para
C_{28}H_{38}N_{4}0_{2} [M^{+}H^{+}]^{+}:
463,3; obs. 463,0,
ES-MS, calc. m/z para
C_{34}H_{36}N_{4}0_{2}[M^{+}H^{+}]^{+}:
533,3; obs. 533,2,
ES-MS, calc. m/z para
C_{30}H_{44}N_{6}O_{2} [M^{+}H^{+}]^{+}:
521,4; obs. 521,2,
ES-MS, calc. m/z para
C_{23}H_{27}N_{3}0_{2} [M^{+}H^{+}]^{+}:
378,2; obs. 378,0,
ES-MS, calc. m/z para
C_{31}H_{42}N_{4}0_{2} [M^{+}H^{+}]^{+}:
503,3; obs. 503,2,
ES-MS, calc. m/z para
C_{24}H_{30}N_{4}0_{2} [M^{+}H^{+}]^{+}: 407,2;
obs. 407,0,
ES-MS, calc. m/z para
C_{23}H_{28}N_{4}0_{2} [M^{+}H^{+}]^{+}:
393,2; obs. 393,0,
ES-MS, calc. m/z para
C_{28}H_{38}N_{4}O_{5} [M^{+}H^{+}]^{+}: 511,
3; obs. 511,0.
Siguiendo los procedimientos de los Ejemplos 1a y
2, también se prepararon los siguientes compuestos:
5-Bromo-3-[3,5-dimetil-4-[3-oxo-3-(4-prop-2-il)piperazin-1-ilpropil]-1H-pirrol-2-ilmetileno]-1,3-dihidroindol-2-ona,
trifluoroacetato, y
5-bromo-3-[3,5-dimetil-4-(3-oxo-3-[4-prop-2-il]homopiperazin-1-ilpropil)-1H-pirrol-2-ilmetileno]-1,3-dihidroindol-2-ona,
trifluoroacetato.
Se demostró la capacidad de los compuestos de
ensayo para inhibir los receptores tirosina kinasa en los
siguientes ensayos:
- HEPES
- Ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetano sulfónico
- EDTA
- Ácido etilendiaminatetraacético
- PDGF
- Factor de crecimiento derivado de plaquetas
- PDGFR
- Receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas
- VEG
- Factor de crecimiento endotelial vascular
- VEGFR
- Receptor del factor de crecimiento endotelial vascular
- HEK, células
- Células de hígado de embrión humano
- Flt-3
- Fms-relacionado con la tirosina kinasa 3
- BSA
- Albúmina de suero bovino
- AML
- Leucemia mieloide aguda
- ITD
- Duplicación interna en tándem
- MTT
- Bromuro de 3-(4, 5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil tetrazolio.
- HUVEC
- Células epiteliales de la vena umbilical humana
El enlace de los factores de crecimiento a sus
respectivos receptores lleva a la autofosforilación del receptor.
Esta es la prima etapa de una cascada de señales que da como
resultado la liberación del Ca^{2+} de sus almacenamientos
internos, y el influjo de Ca^{2+} extracelular.
El aumento de Ca^{2+} intracelular se
cuantifica cargando células con un tinte fluorescente antes de la
estimulación con el factor de crecimiento, posteriormente se evalúa
la señal fluorescente en un lector fluorométrico de placas de imagen
(FLIPR). Un inhibidor de la kinasa que puede atravesar la membrana
celular inhibe la autofosforilación del receptor, por tanto, se
reduce o disminuye la liberación del Ca^{2+}.
Con el fin de determinar el IC_{50} de los
compuestos de ensayo frente al VEGFR en el ensayo FLIPR, se usaron
HUVEC (Walkersville, MD). Para la determinación del IC_{50} de
los compuestos de ensayo frente al PDGFR, se usó una línea celular
HEK que expresa el PDGFR humano. Se plaquearon
40-50.000 células por pocillo en una placa de 96
pocillos. Las células se incubaron durante 3-4 horas
para adherirse a la placa. Posteriormente, las células se lavaron
dos veces con tampón FLIPR (1XHBS, CaCl 2 mM, HEPES 10 mM, pH 7,4,
Probenecid 2,5 mM, 0, 1% BSA). Tras el segundo lavado se añadieron
50 \mul de tinte sensible a Ca^{2+} FLUO-3
(FLUO-3 (AM) TEF Labs, 50 \mug en 10 ml de tampón
FLIPR) al resto de los 50 \mul de tampón remanente en cada
pocillo. Tras cargar las células durante una hora, las células se
lavaron dos veces, y se añadieron los compuestos de ensayo en 50
\mul en forma de solución 2X a los 50 \mul de tampón de cada
pocillo. Las células se incubaron con los compuestos durante 30
minutos y a continuación se añadió VEGF (40 ng/mL, BioSource
International) para el VEGFR o PDGF (40ng/mL, BioSource
International) para el PDGFR. Se registró el cambio en la intensidad
de la fluorescencia mediante un lector fluorométrico de placas de
imagen (FLIPR) (Molecular Devices).
Se esperó la inhibición del Flt-3
ITD mutante tras la proliferación y viabilidad de las células AML
con esta mutación. Con el fin de evaluar la actividad de los
compuestos de ensayo, se llevó a cabo un ensayo de proliferación y
viabilidad (MTT) (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN)
con una línea celular AML denominada MV4-11. Las
células MV4-11 expresan Flt-3 ITD.
Se plaquearon 50.000 células por pocillo en 100 \mul de medio en
una placa de 96 pocillos y se incubaron con concentraciones
crecientes de compuesto durante 48 horas. Tras este periodo de
incubación, se añadieron 10 \mul de la reacción de marcado MTT
durante 4 horas. El reactivo de marcado MTT fue metabolizado por las
células viables a formazán, una sal azul insoluble. Para
solubilizar la sal de formazán se añadieron 100 \mul de solución
de solubilización. La placa se incubó a 37º Celsius durante 24
horas y, a continuación, se determinó espectroscópicamente a 550 nm
la densidad óptica de los pocillos. La densidad óptica de las
soluciones de los pocillos refleja el efecto que el compuesto tiene
sobre la viabilidad de las células.
El enlace de los factores de crecimiento a los
receptores tirosina kinasa tipo Flt-3 o PDGFR lleva
a la autofosforilación de los receptores. La inhibición de la
autofosforilación es el objetivo que persiguen los inhibidores de la
kinasa. Se pueda evaluar de manera directa el nivel de
autofosforilación del receptor realizando un experimento
IP/Western.
Se incubaron 5 x 10^{6} células (línea celular
HEK PDGFR para PDGFR, HEK c-Kit para
c-Kit, y THP-1,
HL-60 o MV4-11 para
Flt-3) durante 30 minutos en 2,5 ml de medio de
cultivo con una concentración definida de compuesto de ensayo. Con
el fin de estimular la autofosforilación del receptor, se añadió
factor de crecimiento (ligando PDGF, SCF, o Flt-3
respectivamente, 50 ng/ml, Biosource International, Camarillo, CA)
durante 5 minutos. Las células se centrifugaron a continuación y se
lisaron con 500 \mul de tampón de lisado (Tris 50 mM pH 7,4,
NP-40 al 1%, 1 NaCl 50 mM, EDTA 1 mM, Na3V04 1 mM).
El lisato se centrifugó y se añadieron al sobrenadante 10 \mul
del anticuerpo correspondiente al receptor respectivo
(anti-PDGFR (P20),
anti-c-Kit (C-19), y
anti-Flt-3 (S18), Santa Cruz
Biotechnology, Inc.). Se aislaron los inmunocomplejos con perlas de
Protein G (Sigma, St. Louis, MO) y se llevó a cabo el PAGE. Se
realizó el Western Blot usando un anticuerpo frente a los residuos
de fosfo-tirosina (4G10, Upstate Biotechnology, Lake
Placid, NY). La intensidad de la señal de la fosfotirosina
correspondiente a diferentes concentraciones de fármaco proporciona
una manera de determinar la IC_{50} de los compuestos de ensayo
para la inhibición de la autofosforilación.
Por lo general, se ha encontrado que los
compuestos que se ejemplifican en el presente documento muestran
una IC_{50} inferior a 10 \muM en uno o más de los ensayos
anteriores.
Para evaluar la farmacocinética, se dosificaron
ratas macho Sprague Dawley (cepa CD, Charles River Laboratories,
Wilmington, MA) con los compuestos de ensayo mediante administración
intravenosa (IV), con una concentración de 1 mg/kg, y administración
oral (PO), con una concentración de 10 mg/kg. Se recogieron
muestras de sangre de los animales antes de la dosificación, y a 2,
5, 15, y 30 minutos, y a 1, 2, 4, 6, 8, y 24 horas después de la
dosificación. Se determinaron las concentraciones en plasma
mediante cromatografía de líquidos - espectrometría de masas
(LC-MS) (MDS SCIEX API 4000, Applied Biosystems,
Foster City, CA). Se evaluaron los parámetros farmacocinéticas
estándar mediante procedimientos no compartimentados usando el
paquete de software WinNonlin Version 3.2 (Pharsight, Mountain View,
CA). La biodisponibilidad oral se determinó cono la relación del
área bajo la curva (AUC) en la gráfica de la concentración en
plasma frente al tiempo para administración PO con la
correspondiente cantidad para administración IV. La
biodisponibilidad oral en ratas, por ejemplo, de la
3-[3,5-dimetil-4-(3-oxo-3-piperazin-1-ilpropil)-1H-pirrol-2-ilmetileno]-1,3-dihidroindol-2-ona,
determinada por este procedimiento, fue 50,6%.
En la Tabla 1 se relacionan los resultados de dos
compuestos de la invención, el compuesto del Ejemplo 1,
3-[3,5-dimetil-4-(3-oxo-3-piperazin-1-il-propil)-1H-pirrol-2-ilmetileno]-1,3-dihidroindol-2-ona,
trifluoroacetato, y el compuesto del Ejemplo 22,
3-[3,5-dimetil-4-[3-oxo-3-(4-etil)piperazin-1-ilpropil]-1H-pirrol-2-ilmetileno]-1,3-
dihidroindol-2-ona,
trifluoroacetato. Para comparar, la Tabla 1 relaciona también los
resultados del ensayo de dos compuestos de la técnica anterior,
ácido
3-[2,4-dimetil-5-(2-oxo-1,2-dihidroindol-3-ilidenometil)-1H-pirrol-3-il]
propiónico, identificado como SU6668, y
3-(2,3-dimetilpirrol-5-il)
metileno]-2-indolinona, identificado
como SU5416. La preparación del primer compuesto de la técnica
anterior se describió con anterioridad como el intermedio 9. El
último compuesto se preparó como se describe en Sun y col., J.
Med. Chez. 1998, Vol. 41, Nº. 14, pp 2588-2603.
La capacidad de los compuestos de ensayo para inhibir el
Flt-3 ITD mutante se ensayó mediante el ensayo de
citotoxicidad. La inhibición de las kinasas VEGFR y PDGFR se ensayó
mediante el ensayo FLIPR con Ca^{2+}, excepto en lo que se
indica. Tal como se muestra más adelante, los compuestos de los
Ejemplos 1 y 22 presentaron actividad sub-micromolar
en los ensayos Flt-3, VEGFR, y PDGFR.
| Flt-3 EC_{50} (\muM) | VEGFR IC_{50} (\muM) | PDGFR IC_{50} (\muM) | |
| Esta invención | |||
| Ejemplo 1 | 0,24 | 0,02 | 0,03 ^{#} |
| Ejemplo 22 | 0,22 | 0,03 | 0,09 |
| Compuestos de comparación | |||
| SU6668 | Sin actividad* | Sin actividad** | Sin actividad**^{#} |
| SU5416 | \approx 1 – 10 | 0,05 | 0,06 |
| * Mayor concentración ensayada 10 \muM | |||
| ** Mayor concentración ensayada 1 \muM | |||
| ^{#} Ensayo Inmunoprecipitación/Western (IP) |
Claims (13)
1. Un compuesto de fórmula (I)
en la
que:
(i) R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1-4}); y R^{2} representa un
grupo de fórmula -A^{1}-NR^{5}R^{6} en la que
cada uno de R^{5} y R^{6} de manera independiente representa un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1-4}) y
A^{1} representa (CH_{2})_{m},
(CH_{2})_{n}-A^{2}-(CH_{2})_{p}
ó (CH_{2}CH_{2}O)_{q}CH_{2}CH_{2} en el que
m es un número entero comprendido entre 2 y 10, cada uno de
n y p es un número entero comprendido entre 1 y 6,
A^{2} es CH=CH, fenileno, bifenileno, ciclohexileno o
piperazinileno y q es 1, 2 ó 3;
(ii) R^{1} y R^{2} conjuntamente representan
-A^{3}-NR^{7}-A^{4}- en el que
cada uno de A^{3} y A^{4} de manera independiente representa
(CH_{2})_{r} ó
(CH_{2}CH_{2}O)_{s}CH_{2}CH_{2} en el que r
es un número entero comprendido entre 2 y 6, s es 1, 2 ó 3, y
R^{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
(C_{1-4});
(iii) R^{1} y R^{2} conjuntamente con el
átomo de nitrógeno al que están enlazados representan un grupo
piperidinilo, dicho grupo piperidinilo soporta un sustituyente de
fórmula -A^{5}-A^{8} en la posición 4, en el que
A^{5} representa alquileno (C_{1-4}) y R^{8}
representa piperidin-4-il; o
(iv) R^{1} y R^{2} conjuntamente con el átomo
de nitrógeno al que están enlazados representan un grupo
pirrolidinilo, piperidinilo o morfolino; y
R^{3} y R^{4} cada uno de manera
independiente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un grupo alquilo (C_{1-4}), un grupo
alcoxilo (C_{1-4}), un grupo fenilo que está no
sustituido, o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados
de manera independiente entre un átomo de halógeno, un grupo
alquilo (C_{1-4}) y un grupo alcoxilo
(C_{1-4}), un grupo de fórmula
R^{8}S(O)_{2}NR^{9}-, un grupo de fórmula
R^{10}N(R^{11})S(O)_{2}-, un grupo de
fórmula R^{12}C(O)N(R^{13})- o un grupo de fórmula
R^{14}N(R^{I}S)C(O)- en el que cada uno de
R^{8}, R^{10}, R^{12} y R^{14} de manera independiente
representa un grupo alquilo (C_{1-4}) o un grupo
fenilo que está no sustituido, o sustituido por uno o dos
sustituyentes seleccionados de manera independiente entre un átomo
de halógeno, un grupo alquilo (C_{1-4}) y un
grupo alcoxilo (C_{1-4}), y cada uno de R^{9},
R^{13} y R^{15} de manera independiente representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1-4});
o a una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Un compuesto como el que se reivindica en la
Reivindicación 1, en el que
(i) R^{1} representa un grupo metilo; y R^{2}
representa un grupo de fórmula
-A^{1}-NR^{5}R^{6} en el que R^{5}
representa un átomo de hidrógeno, R^{6} representa un grupo
metilo y A^{1} representa (CH_{2})_{m}, en el que
m es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10;
(CH_{2})_{n}-A^{2}-(CH_{2})_{p}
en el que n y p son cada uno 1 y A^{2} es CH=CH,
fenil-1,3-eno,
fenil-1,4-eno,
bifenil-2,2'-eno o
ciclohex-1,3-ileno;
(CH_{2})_{n}-A^{2}-(CH_{2})_{p}
en el que n y p son cada uno 2 y A^{2} es
piperazin-1, 4-ileno; o
(CH_{2}CH_{2}O)_{q}
CH_{2}CH_{2} en el que q es 2 ó 3;
CH_{2}CH_{2} en el que q es 2 ó 3;
(ii) R^{1} y R^{2} conjuntamente representan
-(CH_{2})_{2}-NH-(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{2}-N
(CH_{3})-(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{2}-N(CH_{2}CH_{3})-(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{2}-NH-(CH_{2})_{3}-,
-(CH_{2}CH_{2}O)_{2}CH_{2}CH_{2}
-NH-(CH_{2}CH_{2}O)CH_{2}CH_{2}-; o
(iii) R^{1} y R^{2} conjuntamente con el
átomo de nitrógeno al que están enlazados representan un grupo
piperidinilo, dicho grupo piperidinilo soporta un sustituyente de
fórmula -A^{5}-R^{8} en la posición 4, en el que
A^{5} representa propileno y R^{8} representa
piperidin-4-il.
\newpage
3. Un compuesto como el que se reivindica en la
Reivindicación 1 ó 2, en el que R^{3} y R^{4} cada uno de
manera independiente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de
bromo, CH_{3}C(O)NH, o
C_{6}H_{5}C(O)NH.
4. Un compuesto como el que se reivindica en la
Reivindicación 1 en el que
(i) R^{1} representa un grupo metilo y R^{2}
representa un grupo de fórmula -A^{1}-NHCH_{3}
en el que A^{1} representa (CH_{2})_{m},
CH_{2}CH=CHCH_{2},
CH_{2}-fenileno-CH_{2}, o
CH_{2}-ciclohexileno-CH_{2}, en
el que m es un número entero comprendido entre 2 y 8; o
(ii) R^{1} y R^{2} conjuntamente representan
-(CH_{2})_{2}-NH-(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})-(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{2}-N(CH_{2}CH_{3})-
(CH_{2})_{2}- o -(CH_{2})_{2}-NH-(CH_{2})_{3}-; y
(CH_{2})_{2}- o -(CH_{2})_{2}-NH-(CH_{2})_{3}-; y
R^{3} y R^{4} son cada uno de manera
independiente hidrógeno.
5. Un compuesto como el que se reivindica en la
Reivindicación 4 en el que:
(i) R^{1} representa un grupo metilo y R^{2}
representa un grupo de fórmula -A^{1}-NHCH_{3}
en el que A^{1} representa
(CH_{2})_{m}, CH_{2}CH=CHCH_{2}, o CH_{2}-(1,4-fenileno)-CH_{2}, en el que m es 2 ó 3; o
(CH_{2})_{m}, CH_{2}CH=CHCH_{2}, o CH_{2}-(1,4-fenileno)-CH_{2}, en el que m es 2 ó 3; o
(ii) R^{1} y R^{2} conjuntamente representan
-(CH_{2})_{2}-NH-(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})-(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{2}-N(CH_{2}CH_{3})-
(CH_{2})_{2}- o -(CH_{2})_{2}-NH-(CH_{2})_{3}-.
(CH_{2})_{2}- o -(CH_{2})_{2}-NH-(CH_{2})_{3}-.
6. Un compuesto como el que se reivindica en la
Reivindicación 1, que se selecciona entre:
3-[3,5-dimetil-4-(3-oxo-3-piperazin-1-ilpropil)-1H-pirrol-2-ilmetileno]-1,3-dihidroindol-2-ona;
3-[3,5-dimetil-4-[3-oxo-3-(4-etil)piperazin-1-ilpropil]-1H-pirrol-2-ilmetileno]-1,3-dihidroindol-2-ona;
3-[3,5-dimetil-4-(3-oxo-3-homopiperazin-1-ilpropil)-1H-pirrol-2-ilmetileno]-1,3-dihidroindol-2-ona;
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
7. Un compuesto como el que se reivindica en la
Reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (Ia):
en el que R es hidrógeno,
metilo, o
etilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
8. Un compuesto como el que se reivindica en la
Reivindicación 7, que se selecciona entre:
3-[3,5-dimetil-4-(3-oxo-3-piperazin-1-ilpropil)-1H-pirrol-2-ilmetileno]-1,3-dihidroindol-2-ona;
3-[3,5-dimetil-4-[3-oxo-3-(4-etil)piperazin-1-ilpropil]-1H-pirrol-2-ilmetileno]-1,3-dihidroindol-2-ona;
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
9. Un compuesto como el que se reivindica en la
Reivindicación 8, que es
3-[3,5-dimetil-4-(3-oxo-3-piperazin-1-ilpropil)-1H-pirrol-2-ilmetileno]-1,3-dihidroindol-2-ona;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto como el que se reivindica en una cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 9 que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(II)
o un derivado reactivo del mismo,
con un compuesto de fórmula
(III)
(III)HNR^{1}R^{2}
o una sal del mismo, en el que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido en la
Reivindicación 1,
o
(b) para un compuesto de fórmula (I) en el que
R^{5} ó R^{7} representa un átomo de hidrógeno, desprotegiendo
un compuesto de fórmula (IV)
en el que R^{1a} y R^{2a} son
como se han definido en la Reivindicación 1 para R^{1} y R^{2},
exceptoen que R^{5} o R^{7} se sustituyen por un grupo R^{5a}
o R^{7a} respectivamente, en el que R^{5a} y R^{7a} cada uno
representa un grupo protector de amina, y R^{3} y R^{4} son como
se han definido en la Reivindicación
1;
seguido, si se necesita una sal
farmacéuticamente, por la formación de una sal farmacéuticamente
aceptable.
11. Una composición farmacéutica, que comprende
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se ha
definido en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, junto con
un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto como se ha definido en una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, para uso en terapia.
13. Uso de un compuesto como se ha definido en
una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9 para la fabricación de
un medicamento para el tratamiento de una afección que responda a
un inhibidor de la tirosina kinasa.
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