JP4917041B2 - タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物 - Google Patents
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Description
本出願は、2004年11月9日に出願された米国仮特許出願第60/626,785号、および2005年8月19日に出願された米国仮特許出願第60/709,648号に優先権の利益を主張する。これらの出願の全開示内容は、参照により本明細書中にその全体が全ての目的に関して包含される。
本発明は、新規クラスの化合物、かかる化合物を含む医薬組成物、ならびに異常なまたは脱制御されたキナーゼ活性と関係する疾患または障害、特にAbl、Bcr−Abl、cSrc、TPR−Met、Tie2、MET、FGFR3、Aurora、Axl、Bmx、BTK、c−kit、CHK2、Flt3、MST2、p70S6K、PDGFR、PKB、PKCα、Raf、ROCK−II、Rsk1、SGK、TrkA、TrkBおよびTrkCキナーゼの異常な活性化を伴う疾患または障害、を処置または予防するためにかかる化合物を使用する方法を提供する。
タンパク質キナーゼは、多様な細胞過程の調節および細胞機能の制御の維持に中心的な役割を果たすタンパク質の大きなファミリーを意味する。一部の、非限定的なこれらのキナーゼのリストには、血小板由来増殖因子受容体(PDGF−R)キナーゼ、神経増殖因子受容体キナーゼ、Trk−A、−Bおよび−Cキナーゼ、ならびに線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR3)キナーゼのような受容体型チロシンキナーゼ;Ablおよび融合キナーゼBCR−Abl、Lck、Csk、Fes、BTK、Bmxおよびc−srcのような非受容体型チロシンキナーゼ;ならびに、Aurora、c−RAF、SGK、MAPキナーゼ(例えば、MKK4、MKK6など)およびSAPK2αおよびSAPK2βのようなセリン/スレオニンキナーゼが含まれる。異常なキナーゼ活性は、良性および悪性増殖性疾患、ならびに免疫および神経系の不適切な活性から生じる疾患を含む多くの疾患状態において観察されている。
U、VおよびWは、独立して、CR5およびNから選択され(ここで、R5は、水素およびC1−6アルキルから選択される。);
Qは、NR5およびCR5から選択され(ここで、R5は、水素およびC1−6アルキルから選択される。);
L1は、−NR5C(O)−、−NR5C(O)NR5−、−C(O)NR5−および−NR5−から選択され(ここで、R5は、水素およびC1−6アルキルから選択される。);
L2は、結合、−O−、−NR5C(O)−、−NR5C(O)NR5−、−C(O)NR5−および−NR5−から選択され(ここで、R5は、水素およびC1−6アルキルから選択される。);
nは、0および1から選択され;
mは、0、1、2、3および4から選択され;
ここで、R1の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル置換基は、所望により、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルキル、ハロ−置換C1−6アルコキシおよびヒドロキシ−置換−C1−6アルキルから独立して選択される1から3個のラジカルにより置換されていてよく;
R2は、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルキル、ハロ−置換C1−6アルコキシ、C6−10アリール−C0−4アルキル、C5−10ヘテロアリール−C0−4アルキル、C3−12シクロアルキル−C0−4アルキルおよびC3−8ヘテロシクロアルキル−C0−4アルキルから選択され;ここで、R2の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルキルおよびハロ−置換C1−6アルコキシから独立して選択される1から3個のラジカルにより置換されていてよく;
R4は、水素、−XR6、−XNR5XR6、−XOXR6および−XNR5XNR5R6から選択され;ここで、各Xは、結合、C1−4アルキレンおよびC2−4アルケニレンから独立して選択され;ここで、Xの任意のアルキレンまたはアルケニレンは、所望により、ヒドロキシで置換されていてよく;R5は、水素およびC1−6アルキルから選択され;R6は、C6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、C3−12シクロアルキルおよびC3−8ヘテロシクロアルキルから選択され;ここで、R6の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、C1−6アルキル、ヒドロキシ、シアノ、−NR5S(O)0−2R5、−S(O)0−2NR5R5、−NR5S(O)0−2NR5R5、−C(O)NR5XNR5R5、−C(O)NR5XOR5、−C(O)NR5R5、−C(O)NR5XR7および−XC(O)OR5(ここで、各Xは、結合、C1−4アルキレンおよびC2−4アルケニレンから独立して選択され;ここで、Xの任意のアルキレンまたはアルケニレンは、所望によりヒドロキシで置換されていてよく;ここで、各R5は、水素およびC1−6アルキルから独立して選択され;そして、R7は、C5−10ヘテロアリール−C0−4アルキルおよびC3−10ヘテロシクロアルキル−C0−4アルキルから選択され;ここで、R7の任意のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルキルおよび−C(O)OR5からなる群から選択されるラジカルで置換されていてよい。)から独立して選択される1から3個のラジカルにより置換されていてよい。]
で示される化合物、ならびにそのN−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物;ならびに、かかる化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物(例えば、水和物)を提供する。
定義
基および他の基、例えばハロ置換アルキルおよびアルコキシの構造要素としての“アルキル”は、直鎖または分枝鎖のどちらかであり得る。C1−4アルコキシには、メトキシ、エトキシなどが含まれる。ハロ置換アルキルには、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどが含まれる。
本発明は、化合物、組成物、ならびにキナーゼ関連疾患、特にAbl、Bcr−Abl、cSrc、TPR−Met、Tie2、MET、FGFR3、Aurora、Axl、Bmx、BTK、c−kit、CHK2、Flt3、MST2、p70S6K、PDGFR、PKB、PKCα、Raf、ROCK−II、Rsk1、SGK、TrkA、TrkBおよびTrkC(NTRK3)キナーゼ関連疾患の処置のための方法を提供する。例えば、BCR−Ablに関係する白血病および他の増殖性疾患を、Bcr−Ablの野生型および変異形の阻害を介して処置することができる。
さらなる態様において、R4が、水素、−XR6、−XNR5XR6、−XOXR6および−XNR5XNR5R6から選択され;ここで、各Xは、結合およびC1−4アルキレンから独立して選択され;ここで、Xの任意のアルキレンは、所望により、ヒドロキシで置換されていてよく;R6は、ピロリル、イミダゾリル、インドリル、フラニル、フェニル、チアゾリル、ピリジニルおよびシクロペンチルであり;ここで、各R6は、所望により、メチル、エチル、ヒドロキシ、シアノ、−C(O)NR5R5、−C(O)NR5XNR5R5、−XNR5XNR5R5、−C(O)R7、−C(O)NR5XOR5、−S(O)0−2NR5R5、−C(O)NR5XR7および−XC(O)OR5(ここで、各Xは、結合およびC1−4アルキレンから独立して選択され;ここで、Xの任意のアルキレンは、所望により、ヒドロキシで置換されていてよく;ここで、各R5は、水素、メチルおよびエチルから独立して選択され;そして、R7は、ピペラジニル、ピロリジニルおよびモルホリノから選択され;ここで、各R7は、所望により、ジメチルアミノ、ピリミジニル、ピラジニル、ジエチルアミノ−エチル、アミノおよびメチルから選択されるラジカルで置換されていてよい。)から独立して選択される1から3個のラジカルにより置換されていてよい。
本発明の化合物は、キナーゼの活性を調節し、それ自体、キナーゼが疾患の病状および/または徴候に寄与する疾患または障害を処置するのに有用である。本明細書に記載の化合物および組成物により阻害され、本明細書に記載の方法が有用であるキナーゼの例には、Abl、Bcr−Abl、cSrc、TPR−Met、Tie2、MET、FGFR3、Aurora、Axl、Bmx、BTK、c−kit、CHK2、Flt3、MST2、p70S6K、PDGFR、PKB、PKCα、Raf、ROCK−II、Rsk1、SGK、TrkA、TrkBおよびTrkC(NTRK3)キナーゼが含まれるが、それらに限定されない。
一般的に、本発明の化合物は、常套法および当技術分野で公知の許容される方法の何れかにより、単独でかまたは1個以上の治療剤と組み合わせて、治療的有効量で投与され得る。治療的有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康度、用いる化合物の有効性および他の因子に広く依存して変化し得る。一般的に、満足のいく結果は、体重1kg当たり約0.03から2.5mgの1日投与量で全身的に得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて指示される1日投与量は、約0.5mgから約100mgの範囲で、都合よくは、例えば1日4回までの分割用量でまたは遅延形態で投与される。経口投与に適する単位投与量形態には、約1から50mgの活性成分が含まれる。
本発明はまた、本発明の化合物の製造のための方法を含む。記載される反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基が最終産物において望まれるとき、反応におけるそれらの望まない参加を避けるために、その保護が必要とされ得る。慣用の保護基を、標準的方法(例えばT.W. GreeneおよびP. G. M. Wutsの、“Protective Groups in Organic Chemistry”、John Wiley and Sons, 1991を参照のこと)に従い、用いることができる。
本発明の化合物を、化合物の遊離塩基形態と薬学的に許容される無機または有機酸を反応させることにより薬学的に許容される酸付加塩として製造することができる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を、化合物の遊離酸形態と薬学的に許容される無機または有機塩基を反応させることにより製造することができる。
(a)反応スキームIの工程;および
(b)所望により、本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換する工程;
(c)所望により、本発明の化合物の塩形態を非塩形態に変換する工程;
(d)所望により、本発明の化合物の非酸化形態を薬学的に許容されるN−オキシドに変換する工程;
(e)所望により、本発明の化合物のN−オキシド形態をその非酸化形態に変換する工程;
(f)所望により、異性体の混合物から本発明の化合物の個々の異性体に分解する工程;
(g)所望により、本発明の非誘導体化化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換する工程;ならびに
(h)所望により、本発明の化合物のプロドラッグ誘導体をその非誘導体化形態に変換する工程
を含む方法により作製することができる。
本発明は、本発明の式Iの化合物の製造を説明する下記の実施例によりさらに説明されるが、それらに限定されない。
3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−N−{3−[2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イルメチレン)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ]−フェニル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド
丸底フラスコを、3−ニトロフェニルボロン酸(4.2g、25mmol)、乾燥モレキュラーシーブ(5g)、酢酸銅(1.95g、12.5mmol)および乾燥ジクロロメタン(150mL)で充たす。トリエチルアミン(8.7mL、62.5mmol)を添加し、次いで4−フルオロ−3−ニトロアニリン(2.27g、12.5mmol)を添加する。得られる混合物を、周囲温度で3日間撹拌する。混合物を、セライトを通してろ過し、EtOAcで洗浄する。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=1:3)により精製し、所望の生成物を得る:1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.12 (s, 1 H), 7.82 (m, 1 H), 7.79−7.37 (m, 1 H), 7.73−7.70 (m, 1 H), 7.56−7.49 (m, 4 H); LC−MS: 278.3 (MH+)。
DMSO(2.5mL)中、鉱物油中60%のNaH(300mg、7.41mmol)の懸濁液に、マロン酸ジメチル(851μL、7.41mmol)を添加する。混合物を、10分間、60℃に加熱し、その後、(4−フルオロ−3−ニトロ−フェニル)−(3−ニトロ−フェニル)−アミン(686mg、2.47mmol)を添加する前に周囲温度に冷却する。得られる混合物を、3時間、60℃に加熱し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチする。混合物をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、勾配)により精製し、所望の生成物を得る:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ .7.94(s, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.51−7.47 (m, 1 H), 7.44−7.40 (m, 2 H); 7.32−7.28 (m, 1H), 5.27 (s, 1H), 3.83 (s, 6H); LC−MS: 390.3 (MH+)。
酢酸(2.5mL)中、2−[2−ニトロ−4−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−フェニル]−マロン酸ジメチルエステル(800mg、2.05mmol)の懸濁液に、6N HCl(2.6mL、15.6mmol)を添加する。混合物を、一晩(約15時間)110℃に加熱する。全ての溶媒を、蒸発乾固させる。粗生成物を、さらなる精製なしに次工程に用いる:LC−MS: 318.3 (MH+), 340.3 (MNa+)。
酢酸(5mL)中、2−ニトロ−4−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−フェニル]−酢酸(317mg、1mmol)の溶液に、10% Pd/C(48mg)を添加する。混合物を、一晩、Parrシェーカー(60psi)上にかける。触媒をろ過し、溶媒を蒸発乾固させる。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=9:1)により精製し、所望の生成物を得る:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ .6.90 (s, 1 H), 6.92 (t, 1 H), 6.65−6.60 (m, 2 H), 6.45 (s, 1 H), 6.4 (d, 1 H); 6.23 (d, 1H), 3.37 (s, 2H); LC−MS: 240.4 (MH+)。
DMF(1.5mL)中、6−(3−アミノ−フェニルアミノ)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(36mg、0.15mmol)および3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−安息香酸(53mg、0.195mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(78μL、0.45mmol)を添加し、次いでHATU(63mg、0.165mmol)を添加する。混合物を、一晩周囲温度で撹拌する。混合物をEtOAcで希釈し、10% Na2S2O3水溶液および塩水で洗浄する。有機層を分離させ、MgSO4で乾燥させ、濃縮する。粗生成物を、さらなる精製なしに次工程に用いる:LC−MS: 492.1 (MH+)。
EtOH(5mL)中、3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−N−[3−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−フェニル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド(100mg、粗、0.2mmol)の懸濁液に、ピロール−2−カルボキシアルデヒド(23mg、0.24mmol)およびピペリジン(40μL、0.4mmol)を添加する。混合物を2時間、80℃まで加熱する。全ての溶媒を蒸発乾固させる。粗生成物を、prep−LC/MSにより精製し、所望の生成物をTFA塩形態で得る:1H NMR (400 MHz, DMSO) δ .10.78 (s, 1 H), 10.52 (s, 1 H), 9.58 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.43 (s, 3 H); 8.16 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.51−7.47 (m, 2 H), 7.29−7.24 (m, 3 H), 6.89−6.85 (m, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 6.73−6.70 (m, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 6.32−6.29 (m, 1 H), 2.35 (s, 3 H); LC−MS: 569.3 (MH+)。
3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−N−(3−{3−[2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イルメチレン)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−ウレイド}−フェニル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド
THF(10ml)中、6−アミノ−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(0.15g、1.0mmol)およびトリエチルアミン(0.30g、3.0mmol)の溶液に、1−イソシアナト−3−ニトロ−ベンゼン(0.16g、1.0mmol)を添加する。反応液を室温で1時間撹拌し、沈殿を真空ろ過により集め、エタノールで洗浄し、所望の化合物を淡黄色固体として得る。LC−MS: 313.1 (MH+)。
1−(3−ニトロ−フェニル)−3−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−尿素(0.23g、0.74mmol)を、DMF−MeOHの混合物中に溶解する。この溶液に、Pd/C(10%、湿潤、0.10g)を添加する。反応液を、水素バルーン下に置き、室温で20時間撹拌する。触媒を除去し、溶媒を蒸発させ、1−(3−アミノ−フェニル)−3−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−尿素を得る。LC−MS: 283.1 (MH+)。
1−(3−アミノ−フェニル)−3−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−尿素(75mg、0.27mmol)を、DMF(5ml)中に溶解する。この溶液に、3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−安息香酸(73mg、0.27mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(105mg、0.81mmol)およびHATU(0.10g、0.26mmol)を添加する。24時間撹拌し、その後濃縮する。3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−N−{3−[3−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−ウレイド]−フェニル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミドを、HPLC精製後に得る。LC−MS: 535.2 (MH+)。
上記で得られたベンズアミド(25mg、0.047mmol)を、ピペリジン2滴の存在下で、80℃で12時間、エタノール(2ml)中、1H−ピロール−3−カルボン酸(48mg、0.29mmol)と反応させる。濃縮し、所望の化合物を、HPLC精製後に得る:1H NMR (DMSO−d6) 2.20 (s, 3H), 6.32 (q, 1H, J=2.4 Hz), 6.76 (s, 1H), 6.88 (dd, 1H, J1=9.0 Hz, J2=2.4 Hz), 7.22 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.28−7.31 (m, 2H), 7.38 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.42 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.51 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.57 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 13.21 (s, 1H); LC−MS: 612.1(MH+)。
4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−N−{3−[2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イルメチレン)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ]−フェニル}−ベンズアミド
DMF(8ml)中、3−ニトロ−フェニルアミン(1.82g、0.013mol)の溶液に、0℃で、NaH(鉱物油中60%分散、0.53g、0.013mol)を添加する。反応液をこの温度で15分間撹拌する。その後、DMF(2ml)中、1,3−ジフルオロ−2−ニトロ−ベンゼン(0.70g、4.4mmol)の溶液を、ゆっくり添加する。さらに30分間撹拌後、それを飽和NH4Cl水溶液中に注ぐ。それにより形成した沈殿を、真空ろ過により集める。所望の化合物を、沈殿のフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチルにより溶出)精製後に得る。1H NMR (CDCl3) δ 6.77 (dd, 1H, J1=10 Hz, J2=10.6 Hz), 7.11 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.35−7.41 (m, 1H), 7.49−7.59 (m, 2H), 7.99 (dt, 1H, J1=8.0 Hz, J2=2.0 Hz), 8.09 (t, 1H, J=2.0 Hz), 8.35 (bs, 1H); LC−MS: 278.0 (MH+)。
DMSO(30ml)中、NaH(鉱物油中60%分散、0.26g、11mmol)の懸濁液に、マロン酸ジメチル(1.43g、11mmol)をゆっくり添加する。反応液を室温で1時間撹拌する。その後、DMSO(5ml)中、(3−フルオロ−2−ニトロ−フェニル)−(3−ニトロ−フェニル)−アミン(1.0g、3.6mmol)の溶液を添加する。反応液を80℃にし、20時間撹拌する。それを、飽和NH4Cl中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する(30ml×3)。有機層を合わせ、水、塩水で洗浄し、NasSO4で乾燥させる。所望の化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチルにより溶出)による粗生成物の精製後に得る:LC−MS: 390.0 (MH+)。
2−[2−ニトロ−3−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−フェニル]−マロン酸ジメチルエステル(1.26g、3.24mmol)を、6N塩酸(100ml)中、110℃で10時間加熱する。その後、室温に冷却する;それにより形成した沈殿を、真空ろ過により集め、所望の化合物を得る:LC−MS: 318.0 (MH+)。
[2−ニトロ−3−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−フェニル]−酢酸(0.79g、2.5mmol)を、0.5ml濃H2SO4の存在下、2時間、EtOH(50ml)中で還流する。その後、濃縮し、残渣に飽和NaHCO3を添加する。混合物を酢酸エチルで抽出する(30ml×3)。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濃縮後に所望の化合物を得る:1H NMR (CDCl3) δ 1.29 (t, 3H, J=7.2 Hz), 3.92 (s, 2H), 4.20 (q, 2H, J=7.2 Hz), 6.89 (d, 1H, J=6.0 Hz), 7.34−7.41 (m, 2H), 7.44−7.52 (m, 2H), 7.92 (d, 1H, J=7.6 Hz), 8.03 (s, 1H), 8.17 (s, 1H); LC−MS: 346.0 (MH+)。
エタノール(50ml)中、[2−ニトロ−3−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−フェニル]−酢酸エチルエステル(0.62g、1.8mmol)の溶液に、Pd/C(10%、湿潤、0.50g)を添加する。それを、水素バルーン下に置き、20時間撹拌する。触媒をろ過し、溶媒を取り出し、所望の化合物を得る:LC−MS: 286.1 (MH+)。
[2−アミノ−3−(3−アミノ−フェニルアミノ)−フェニル]−酢酸エチルエステル(0.50g、1.7mmol)を、1N塩酸中、30分間還流する。反応混合物を室温に冷却し、飽和Na2CO3で塩基性化する。その後、混合物を酢酸エチルで抽出する(30ml×3)。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濃縮する。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0.5%NH3含有酢酸エチル−メタノールで溶出)により精製し、所望の化合物を得る。1H NMR (DMSO−d6) δ 4.93 (s, 2H), 6.06 (d, 1H, J=6.8 Hz), 6.14 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.21 (s, 1H), 6.78 (d, 1H, J=7.2 Hz), 6.85 (t, 2H, J=8.0 Hz), 6.97 (s, 1H), 7.05 (d, 1H, J=8.0 Hz), 9.96 (s, 1H); LC−MS: 240.1 (MH+)。
DMF(2ml)中、7−(3−アミノ−フェニルアミノ)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(80mg、0.33mmol)の溶液に、4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−安息香酸(113mg、0.37mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.22g、1.67mmol)およびHATU(0.14g、0.37mmol)を添加する。反応液を12時間撹拌し、濃縮する。残渣を、HPLCにより精製し、所望の化合物を得る:LC−MS: 456.2 (MH+)。
4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−N−[3−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド(23mg、0.05mmol)の溶液を、ピペリジン2滴の存在下、12時間、エタノール(2ml)中、1H−ピロール−2−カルバルデヒド(5mg、0.05mmol)と共に加熱する。その後、濃縮し、HPLCにより精製し、所望の化合物を得る:1H NMR (DMSO−d6) δ 2.40−2.48 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.96−3.08 (m, 4H), 3.36−3.46 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 6.71 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.85 (s, 1H), 6.97 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.11 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.19 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.24 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.30 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.36 (s, 1H), 7.47 (d, 2H, J=7.8 Hz), 7.53 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.93 (d, 2H, J=7.8 Hz), 10.13 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 13.36 (s, 1H); LC−MS: 533.2 (MH+)。
4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−N−{3−[2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イルメチレン)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イルアミノ]−フェニル}−ベンズアミド
DMF(20ml)中、マロン酸ジメチル(6.24g、46.7mmol)および炭酸カリウム(6.51g、47.2mmol)の混合物に、2,4−ジフルオロニトロベンゼン(5.00g、30.8mmol)を添加する。反応液を、室温で1時間撹拌し、その後、60℃にする。1時間撹拌後、室温に冷却し、1N HCl(100ml)を添加する。混合物を酢酸エチルで抽出する(80ml×2)。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮する。所望の化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチルで溶出)精製後に得る:1H NMR (CDCl3) δ 3.82 (s, 6H), 5.40 (s, 1H), 7.18−7.26 (m, 2H), 8.16 (dd, 1H, J1=4.8 Hz, J2=8.8 Hz); LC−MS: 272.1 (MH+)。
DMSO(40ml)中、3−ニトロ−フェニルアミン(2.08g、15.1mmol)の溶液に、NaH(鉱物油中60%分散、0.60g、15mol)を添加する。反応液をこの温度で30分間撹拌する。その後、DMSO(10ml)中、2−(5−フルオロ−2−ニトロ−フェニル)−マロン酸ジメチルエステル(1.36g、5.02mmol)の溶液を、ゆっくり添加する。反応液を80℃で24時間撹拌し、飽和NH4Cl溶液(150ml)中に注ぐ。混合物を酢酸エチルで抽出する(100ml×3)。不溶性物質をろ過により除く。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮する。所望のエステルを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチルにより溶出)精製後に得る:LC−MS: 390.1 (MH+)。
の合成
6N塩酸(20ml)中、2−[2−ニトロ−5−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−フェニル]−マロン酸ジメチルエステル(0.68g、1.7mmol)の溶液を、110℃で10時間加熱する。その後、室温に冷却し、混合物を酢酸エチルで抽出する(100ml×3)。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮し、粗[2−ニトロ−5−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−フェニル]−酢酸を得る:LC−MS: 318.0 (MH+)。
EtOH(20ml)中、[2−ニトロ−5−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−フェニル]−酢酸(0.49g、1.5mmol)の溶液を、濃縮する前に、0.2mlの濃H2SO4の存在下、3時間還流する。残渣に、飽和NaHCO3を添加する。混合物を酢酸エチルで抽出する(30ml×3)。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、[2−ニトロ−5−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−フェニル]−酢酸エチルエステルを得る:LC−MS: 346.0 (MH+)。
メタノール(10ml)中、[2−ニトロ−5−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−フェニル]−酢酸エチルエステル(0.36g、1.0mmol)の溶液に、Pd/C(10%、湿潤、0.1g)を添加する。反応液を水素バルーン下に置き、20時間撹拌する。触媒をろ過し、溶媒を除去し、所望の化合物を得る。LC−MS: 286.1 (MH+)。
上記で得られたアミンを、1N塩酸中、30分間還流する。反応混合物を室温に冷却し、飽和Na2CO3で塩基性化する。混合物を、酢酸エチルで抽出する(30ml×3)。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濃縮する。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0.5%NH3含有酢酸エチル−メタノールで溶出)で精製し、所望の化合物を得る。分析試料を、HPLC(C18カラム、0.05%TFA含有CH3CN−H2Oで溶出)により精製した:1H NMR (DMSO−d6) δ 3.44 (s, 2H), 6.41 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.61 (s, 1H), 6.64 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.75 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.92 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.99 (s, 1H), 7.10 (t, 2H, J=8.0 Hz), 7.99 (bs, 1H), 10.3 (s, 1H); LC−MS: 240.1 (MH+)。
DMF(2ml)中、5−(3−アミノ−フェニルアミノ)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(20mg、0.083mmol)の溶液に、4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−安息香酸(31mg、0.1mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(54mg、0.42mmol)、EDCI(32mg、0.17mmol)およびHOBt(11mg、0.083mmol)を添加する。反応液を12時間撹拌し、濃縮する。残渣をHPLCにより精製し、所望の化合物を得る:LC−MS: 456.2 (MH+)。
エタノール(2ml)中、4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−N−[3−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド(23mg、0.05mmol)の溶液に、1H−ピロール−2−カルバルデヒド(16mg、0.17mmol)および2滴のピペリジンを添加する。反応液を、12時間還流し、その後濃縮する。所望の化合物を、HPLC精製後に得る:1H NMR (DMSO−d6) δ 2.44−2.52 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.98−3.10 (m, 2H), 3.18−3.22 (m, 2H), 3.38−3.42 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 6.32−6.36 (m, 1H), 6.61−6.69 (m, 1H), 6.81−6.82 (m, 2H), 6.92 (dd, 1H, J1=8.8 Hz, J2=1.6 Hz), 7.12−7.18, (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.46 (dd, 2H, J1=4.8 Hz, J2=1.6 Hz), 7.48 (s, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.93 (d, 2H, J=8.0 Hz), 8.01 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 13.39 (s, 1H); LC−MS: 533.2 (MH+)。
4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−N−{3−[2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イルメチレン)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
DMF(5mL)中、6−(3−アミノ−フェニルアミノ)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(120mg、0.50mmol、実施例1に記載の通りに製造)および4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−安息香酸塩酸塩(213mg、0.60mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(437μL、2.5mmol)を添加し、次いでHATU(191mg、0.50mmol)を添加する。混合物を、一晩、周囲温度で撹拌する。混合物を、EtOAcで希釈し、10%Na2S2O3水溶液および塩水で洗浄する。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濃縮する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH=9:1)により精製し、所望の化合物を得る。LC−MS: 538.2 (MH+)。
EtOH(10mL)中、4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−N−[3−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(200mg、0.372mmol)の懸濁液に、ピロール−2−カルボキシアルデヒド(42mg、0.446mmol)およびピペリジン(74μL、0.74mmol)を添加する。混合物を80℃で2時間加熱する。全ての溶媒を蒸発乾固させる。粗生成物を、EtOH中で再結晶し、136mgの所望の化合物を得る:1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.74 (s, 1 H), 10.34 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.18−8.24 (m, 2 H), 7.92 (d, 1 H); 7.67 (s, 1 H), 7.46−7.50 (t, 2 H), 7.24−7.28 (m, 3 H), 6.84 (d, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.72 (m, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 6.29−6.31 (m, 1 H), 3.69 (s, 2 H), 3.30 (s, 2 H), 2.30−2.48 (m, 8H), 1.00 (t, 3H); LC−MS: 615.3 (MH+)。
3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−N−{3−[2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イルメチレン)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルオキシ]−フェニル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド
DMSO(16mL)中、NaH(鉱物油中60%、972mg、24.3mmol)の懸濁液に、マロン酸ジメチル(2.78mL、24.3mmol)を添加する。混合物を、4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロ−ベンゼン(1.0mL、8.1mmol)を添加する前に、60℃で10分間加熱し、その後、室温に冷却する。得られる混合物を60℃で3時間加熱し、その後、飽和NH4Cl水溶液でクエンチする。混合物をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮する。粗生成物をさらなる精製なしに用いる。
酢酸(10mL)中、2−(4−ブロモ−2−ニトロ−フェニル)−マロン酸ジメチルエステル(粗、8.1mmol)の懸濁液に、6N HCl(10mL)を添加する。混合物を、110℃で一晩(約15時間)加熱する。反応混合物を蒸発乾固させる。粗生成物を、さらなる精製なしに次工程に用いる。エタノール(40mL)中、粗生成物の溶液に、濃H2SO4(3滴)を添加し、得られる反応混合物を、一晩加熱還流する。溶媒を減圧下で除去する。それを、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製する。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1 H), 7.72−7.7 (m, 1 H), 7.26−7.22 (m, 1 H), 4.23−4.13 (q, 2 H), 3.97 (s, 2 H), 1.29−1.23 (t, 3 H)。
密閉チューブを、1,4−ジオキサン中、3−ニトロフェノール(83mg、0.6mmol)、(4−ブロモ−2−ニトロ−フェニル)−酢酸エチルエステル(180mg、0.63mmol)、ヨウ化銅(12mg、0.06mmol)、N,N−ジメチルグリシン(23mg、0.2mmol)、Cs2CO3(400mg、1.2mmol)で充たす。得られる混合物を、120℃で24時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/ヘキサン=9:1)により精製し、130mgの所望の生成物を得る(収率62%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00−7.97 (m, 1 H), 7.82−7.81 (m, 1 H), 7.70−7.69 (m, 1 H), 7.53−7.49 (m, 1 H), 7.34−7.30 (m, 1 H), 7.22−7.19 (m, 1 H), 4.14−4.09 (m, 2 H), 3.94 (s, 2 H), 1.23−1.18 (m, 3 H). LC/MS: 347.2 (MH+)。
酢酸(5mL)中、[2−ニトロ−4−(3−ニトロ−フェノキシ)−フェニル]−酢酸エチルエステル(496mg、1.4mmol)の溶液に、10%Pd/C(48mg)を添加する。混合物を水素(バルーン)下で一晩撹拌する。触媒をろ過し、溶媒を蒸発乾固させる。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=9:1)により精製し、120mgの所望の生成物を得る(収率50%)。LC/MS: 242.2 (MH+)。
DMF(10mL)中、6−(3−アミノ−フェノキシ)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(200mg、0.83mmol)および3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−5−トリフルオロメチル−安息香酸塩酸塩(291mg、0.89mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(164μL、1mmol)を添加し、次いでHATU(380mg、1mmol)を添加する。混合物を、周囲温度で一晩撹拌する。混合物をEtOAcで希釈し、10%Na2S2O3水溶液および塩水で洗浄する。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濃縮する。粗生成物(310mg)を、さらなる精製なしに次工程に用いた。LC/MS: 511.2 (MH+)。
EtOH(20mL)中、3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−N−[3−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−フェニル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド(306mg、粗、0.6mmol)の懸濁液に、ピロール−2−カルボキシアルデヒド(69mg、0.72mmol)およびピペリジン(120μL、1.2mmol)を添加する。混合物を、80℃で2時間加熱する。全ての溶媒を蒸発乾固させる。粗生成物を、prep−LC/MSにより精製し、200mgの所望の生成物をTFA塩形態で得る。その後、TFA塩をHCl塩に変換する。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.90 (s, 1 H), 10.38 (s, 1 H), 7.72−7.70 (m, 1 H), 7.66−7.64(m, 2 H), 7.59−7.57(m, 2 H); 7.52−7.51 (m, 1 H), 7.41−7.33 (m, 3 H), 6.82−6.81 (m, 2 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.51 (d, 1 H), 6.36−6.34 (m, 1 H), 3.33−3.30 (m, 4 H), 2.48−2.44 (m, 4 H), 2.28 (s, 3 H). LC/MS: 588.2 (MH+)。
本発明の化合物を、親32D細胞と比較して、BCR−Ablを発現する32D細胞(32D−p210)の細胞増殖を選択的に阻害する能力について分析する。これらのBCR−Abl形質転換した細胞の増殖を選択的に阻害する化合物を、野生型またはBcr−abl変異体のどちらかを発現するBa/F3細胞における抗増殖活性について試験する。さらに、化合物を、FGFR3(酵素および細胞分析において)、FLT3、PDGFRβ、trkB、c−SRC、BMX、SGK、Tie2、Lck、JNK2α2、MKK4、c−RAF、MKK6、SAPK2αおよびSAPK2βキナーゼを阻害するそれらの能力を測定するために分析する。
用いるマウス細胞株は、BCR−Abl cDNA(32D−p210)を用いて形質転換した32D造血性前駆細胞株である。これらの細胞を、ペニシリン50μg/mL、ストレプトマイシン50μg/mLおよびL−グルタミン200mMを添加したRPMI/10%ウシ胎仔血清(RPMI/FCS)中で維持する。非形質転換32D細胞を、同様に、IL3源として15%のWEHI馴らし培地を添加した培地で維持する。
32D−p210細胞を、96ウェルTCプレートに、15,000細胞/ウェルの密度で播く。試験化合物の2倍段階希釈液50μL(Cmaxは、40μMである。)を、各ウェルに添加する(STI571は、陽性対照として含まれる。)。37℃、5%CO2で48時間細胞をインキュベート後、15μLのMTT(Promega)を各ウェルに添加し、細胞をさらに5時間インキュベートする。570nmの吸光度を、分光光度法で定量し、そしてIC50値(50%阻害に必要な化合物の濃度)を、用量反応曲線から決定する。
32Dおよび32D−p210細胞を、6ウェルTCプレートに、5mlの培地中2.5x106細胞/ウェルで播き、そして試験化合物を1または10μMで添加する(STI571は、対照として含まれる。)。その後、細胞を、37℃、5%CO2にて24時間または48時間インキュベートする。2mlの細胞懸濁液をPBSで洗浄し、70%EtOHで1時間固定し、そしてPBS/EDTA/RNase Aで30分間処理する。ヨウ化プロピジウム(Cf=10μg/ml)を添加し、蛍光強度を、FACScalibur(商標)システム(BD Biosciences)のフローサイトメトリーにより定量する。本発明の試験化合物は、32D−p210細胞にアポトーシス効果を示すが、32D親細胞にアポトーシスを誘導しないことが示される。
BCR−Abl自己リン酸化を、c−abl特異的捕捉抗体および抗ホスホチロシン抗体を用いて捕捉ELISA(capture Elisa)で定量する。32D−p210細胞を、96ウェルTCプレートに、50μLの培地中2x105細胞/ウェルで播く。試験化合物の2倍段階希釈液50μL(Cmaxは、10μMである。)を、各ウェルに添加する(STI571が、陽性対照として含まれる。)。細胞を、37℃、5%CO2で90分間インキュベートする。その後、細胞を、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を含む溶解緩衝液150μL(50mM トリスHCl、pH7.4、150mM NaCl、5mM EDTA、1mM EGTAおよび1%NP−40)を用いて氷上で1時間処理する。50μLの細胞溶解物を、抗abl特異的抗体で予めコートした96ウェル発光用プレート(optiplate)に加え、そしてブロッキングする。そのプレートを4℃で4時間インキュベートする。TBSトゥイーン20緩衝液で洗浄後、アルカリホスファターゼ共役ホスホチロシン抗体50μLを加え、その後プレートを、4℃でさらに一晩インキュベートする。TBSトゥイーン20緩衝液で洗浄後、発光基質90μLを加え、発光を、Acquest(商標)システム(Molecular Devices)を用いて定量する。BCR−Ablを発現する細胞の増殖を阻害する本発明の試験化合物は、細胞性BCR−Abl自己リン酸化を用量依存的に阻害する。
本発明の化合物を、野生型またはSTI571に対する耐性もしくは低下した感受性を与えるBCR−Abl変異体(G250E、E255V、T315I、F317L、M351T)のどちらかを発現するBa/F3細胞の抗増殖効果について試験する。変異BCR−Ablを発現する細胞および非形質転換細胞におけるこれらの化合物の抗増殖効果を、上記の通り10、3.3、1.1および0.37μM(IL3不含有培地中)で試験した。非形質転換細胞において毒性のない化合物のIC50値を、上記の通り得られた用量反応曲線から決定する。
本発明の化合物のFLT3およびPDGFRβの細胞活性に対する効果を、下記の方法を用いて行う。FLT3およびPDGFRβについて、Ba/F3−FLT3−ITDおよびBa/F3−Tel−PDGFRβをそれぞれ用いる。
用いるマウス細胞株は、ETV6−NTRK3 cDNAで形質転換したBa/F3造血性前駆細胞株(Ba/F3 EN)である。これらの細胞を、ペニシリン50μg/mL、ストレプトマイシン50μg/mLおよびL−グルタミン200mMを添加したRPMI/10%ウシ胎仔血清(RPMI/FCS)中で維持する。非形質転換Ba/F3細胞を、同様に、IL3源として10%のWEHI馴らし培地を添加した培地で維持する。
Ba/F3 EN細胞を、96ウェルTCプレートに、90μLの培地に含まれる10,000細胞/ウェルで播く。試験化合物の3倍段階希釈液10μL(Cmaxは、10μMである。)を、各ウェルに添加する(STI571は、陽性対照として含まれる。)。37℃、5%CO2で72時間細胞をインキュベート後、15μLのMTT(Promega)を各ウェルに添加し、細胞をさらに5時間インキュベートする。570nmの吸光度を、分光光度法で定量し、IC50値(50%阻害に必要な化合物の濃度)を、用量反応曲線から決定する。
本発明の化合物を、ETV6−NTRK3またはETV6−NTRK1、ETV6−NTRK2、Bcr−Abl、FLT3、FGFR3、NPM−Alk、FIG−RosおよびRor1を発現するBa/F3細胞におけるそれらの抗増殖効果について試験する。異なる細胞株および非形質転換細胞におけるこれらの化合物の抗増殖効果を、上記の通り、384ウェルプレート中3倍段階希釈液で試験した(IL3を含まない培地中)。異なる細胞株における化合物のIC50値を、上記の通り、用量反応曲線から決定した。
本発明の化合物を、キナーゼパネルの個々のメンバーを阻害するそれらの能力について評価する。化合物を、この一般的プロトコールに従い終濃度10μMにてデュプリケートで試験する(一部、キナーゼの非限定的リストには、Abl、Aurora、cSrc、TPR−Met、Tie2、MET、FGFR3、Axl、Bmx、BTK、c−kit、CHK2、Flt3、MST2、p70S6K、PDGFR、PKB、PKCα、Raf、ROCK−II、Rsk1、SGK、TrkA、TrkBおよびTrkCが含まれる)。化合物を、この一般的プロトコールに従い、終濃度10μMで試験を2回重複して実施する。ただし、キナーゼ緩衝液組成および基質は、“Upstate社のKinaseProfiler(商標)”パネルに含まれる各キナーゼによって異なる。キナーゼ緩衝液中、キナーゼ緩衝液(2.5μL、10x−必要なときMnCl2を含む)、活性キナーゼ(0.001−0.01単位;2.5μL)、特異的またはポリ(Glu4−Tyr)ペプチド(5−500μMまたは0.01mg/ml)、およびキナーゼ緩衝液(50μM;5μL)を、氷上でエッペンドルフ中にて混合する。Mg/ATP混合物(10μL;67.5(または33.75)mM MgCl2、450(または225)μM ATPおよび1μCi/μl[γ−32P]−ATP(3000Ci/mmol))を添加し、反応液をm30℃で約10分間インキュベートする。反応混合物を、2cm×2cm P81(ホスホセルロース、正荷電ペプチド基質について)またはWhatman No.1(ポリ(Glu4−Tyr)ペプチド基質について)四角ペーパー上にスポットする(20μL)。分析する四角形を、0.75%リン酸を用いて、各5分間4回洗浄し、アセトンを用いて、5分間1回洗浄する。分析する四角形を、シンチレーションバイアルに移し、5mlのシンチレーションカクテルを加え、そして32Pのペプチド基質への取り込み(cpm)を、Beckmanシンチレーションカウンターを用いて定量する。阻害率を、各反応について計算する。
Claims (11)
- 遊離形態または塩形態の、式I:
U、VおよびWは、独立して、CR5およびNから選択され;
Qは、N、NNR5、NOおよびCR5から選択され;
L1は、−NR5C(O)−、−NR5C(O)NR5−、−C(O)NR5−、−NR5−およびC5−10ヘテロアリールから選択され;
L2は、−O−、−NR5C(O)−、−NR5C(O)NR5−、−C(O)NR5−および−NR5−から選択され;
R 1 は、C6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、C3−12シクロアルキルおよびC3−8ヘテロシクロアルキルから選択され;
ここで、R1の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシク ロアルキルは、所望により、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、
C1−6アルコキシ、ハロ−置換C1−6アルキル、ハロ−置換C1−6アルコキシ
、
C6−10アリール−C0−4アルキル、C5−10ヘテロアリール−C0−4アル
キル、
C3−12シクロアルキル−C0−4アルキルおよびC3−8ヘテロシクロアルキル
−C0−4アルキルから独立して選択される1から3個のラジカルにより置換されて
いてよく;ここで、任意のアルキル基のメチレンは、所望により、酸素原子により置
換されていてよく;ここで、R1の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキ
ルまたはヘテロシクロアルキル置換基は、所望により、C1−6アルキル、C1−6
アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルキル、ハロ−置換C1−6アルコキシおよび
ヒドロキシ−置換−C1−6アルキルから独立して選択される1から3個のラジカル
により置換されていてよく;
R 3 は、水素およびC1−6アルキルから選択され;
R 4 は、水素、−R 6 、−NR 5 R 6 および−OR 6 から選択され;
R 5 は独立して、水素およびC1−6アルキルから選択され;そして
R6は、ピロリル、イミダゾリル、インドリル、フラニル、チアゾリルおよびシクロペンチルから選択される。]
で示される化合物。 - Wが、CHであり;
L1が、−NR5C(O)−、−NR 5 C(O)NR 5 −、−C(O)NR5−およびC5−10ヘテロアリールから選択され;
R 1 が、C6−10アリールおよびC5−10ヘテロアリールから選択され;
ここで、R 1 の任意のアリールまたはヘテロアリールは、所望により、ハロ、C1−6
アルキル、ハロ−置換−C1−6アルキル、C5−10ヘテロアリール−C0−4アル
キルおよびC3−8ヘテロシクロアルキル−C0−4アルキルから独立して選択される
1から3個のラジカルにより置換されていてよく;ここで、任意のアルキル基のメチレ
ンは、所望により、酸素原子により置換されていてよく;ここで、R1の任意のヘテロ
アリールまたはヘテロシクロアルキル置換基は、所望により、C1−6アルキルおよび
ヒドロキシ−置換−C1−6アルキルから独立して選択される1から3個のラジカルに
より置換されていてよい、
請求項1に記載の化合物。 - L1が、−NHC(O)−、−NHC(O)NH−、−C(O)NH−および[1,2,4]オキサジアゾールから選択され;そして
L2が、−O−、−NHC(O)−、−NHC(O)NH−、−C(O)NH−および−NH−から選択される、
請求項2に記載の化合物。 - R1が、フェニル、インドリルおよびピラゾリルから選択され;
ここで、R 1 の任意のフェニル、インドリルまたはピラゾリルは、所望により、ハロ 、メチル、トリフルオロメチル、tert−ブチル、モルホリノ、ピペラジニル、ピ ペラジニル−オキシ、ピペラジニル−メチル、ピペリジニル、ピペリジニル−オキシ およびイミダゾリルから独立して選択される1から3個のラジカルにより置換されて いてよく;ここで、R1の任意のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル置換基 は、所望により、メチル、エチル、ヒドロキシおよびヒドロキシ−エチルから独立し て選択される1から3個のラジカルにより置換されていてよい、
請求項1ないし3のいずれかに記載の化合物。 - R2が、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよび所望によりメチルにより置換されていてよいイミダゾリルである、
請求項1ないし4のいずれかに記載の化合物。 - R 6 が、ピロリルである、
請求項1ないし5のいずれかに記載の化合物。 - 3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−N−{3−[2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イルメチレン)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ]−フェニル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−N−(3−{3−[2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イルメチレン)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−ウレイド}−フェニル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イルメチレン)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−カルボン酸(3−ベンゾイルアミノ−フェニル)−アミド;
4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−N−{3−[2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イルメチレン)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ]−フェニル}−ベンズアミド;
4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−N−{3−[2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イルメチレン)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イルアミノ]−フェニル}−ベンズアミド;
4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−N−{3−[2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イルメチレン)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−N−{3−[2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イルメチレン)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルオキシ]−フェニル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−N−(3−{3−[2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イルメチレン)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−ウレイド}−フェニル)−ベンズアミド;
3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−N−(4−メチル−3−{3−[2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イルメチレン)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−ウレイド}−フェニル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−(4−メチル−3−{3−[2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イルメチレン)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−ウレイド}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−(4−メチル−3−{3−[2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イルメチレン)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−ウレイド}−フェニル)−ベンズアミド;
N−(4−メチル−3−{3−[2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イルメチレン)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−ウレイド}−フェニル)−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ベンズアミド;
2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イルメチレン)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−カルボン酸{3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ベンゾイルアミノ]−フェニル}−アミド;
2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イルメチレン)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−カルボン酸(5−ベンゾイルアミノ−2−メチル−フェニル)−アミド;
2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イルメチレン)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−カルボン酸{2−メチル−5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ベンゾイルアミノ]−フェニル}−アミド;
N−{3−[2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イルメチレン)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ]−フェニル}−ベンズアミド;
N−{3−[2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イルメチレン)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−N−{3−[2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イルメチレン)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ]−フェニル}−ベンズアミド;
N−{4−メチル−3−[2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イルメチレン)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ]−フェニル}−ベンズアミド;
N−{4−メチル−3−[2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イルメチレン)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−{4−メチル−3−[2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イルメチレン)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ]−フェニル}−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ベンズアミド;
N−{3−[2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イルメチレン)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ]−フェニル}−ベンズアミド;
N−{4−メチル−3−[2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イルメチレン)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ]−フェニル}−ベンズアミド;
N−{4−メチル−3−[2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イルメチレン)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−イルアミノ]−フェニル}−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ベンズアミド;
N−{3−[2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イルメチレン)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イルアミノ]−フェニル}−ベンズアミド;
N−{3−[2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イルメチレン)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イルアミノ]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−N−{3−[2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イルメチレン)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イルアミノ]−フェニル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−{4−メチル−3−[2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イルメチレン)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イルアミノ]−フェニル}−ベンズアミド;
N−{4−メチル−3−[2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イルメチレン)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イルアミノ]−フェニル}−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ベンズアミド;
3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−N−{3−[2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イルメチレン)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ]−フェニル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−N−{3−[6−オキソ−5−(1H−ピロール−2−イルメチレン)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−フェニル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
3−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−N−{3−[3−(3H−イミダゾール−4−イルメチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ]−フェニル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−N−{3−[2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イルメチレン)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ]−フェニル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
3−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−N−{3−[2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イルメチレン)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ]−フェニル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
4−モルホリン−4−イル−N−{3−[2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イルメチレン)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−N−{3−[3−(3H−イミダゾール−4−イルメチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−N−{3−[3−(3H−イミダゾール−4−イルメチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
3−クロロ−4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−N−{3−[3−(3H−イミダゾール−4−イルメチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ]−フェニル}−ベンズアミド;
N−{3−[3−(1H−インドール−3−イルメチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ]−フェニル}−3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−[3−(3−フラン−3−イルメチレン−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ)−フェニル]−3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−{3−[3−(3H−イミダゾール−4−イルメチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ]−フェニル}−3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−{3−[3−(1H−インドール−2−イルメチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ]−フェニル}−3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−{3−[3−(5−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ]−フェニル}−3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−N−{3−[2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イルメチレン)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ]−フェニル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−{3−メトキシ−5−[2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イルメチレン)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ]−フェニル}−3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−{4−メチル−3−[2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イルメチレン)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ]−フェニル}−3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
3−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−N−{3−[2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イルメチレン)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ]−フェニル}−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
4−トリフルオロメチル−1H−インドール−6−カルボン酸{3−メトキシ−5−[2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イルメチレン)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミノ]−フェニル}−アミド;
3−[2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イルメチレン)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−6−イルオキシ]−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド;および、
3−(1H−ピロール−2−イルメチレン)−6−{3−[3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−フェニルアミノ}−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンから選択される、請求項1に記載の化合物。 - 治療的有効量の請求項1ないし7のいずれかに記載の化合物を薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
- Abl、Bcr−Abl、cSrc、TPR−Met、Tie2、MET、FGFR3、Aurora、Axl、Bmx、BTK、c−kit、CHK2、Flt3、MST2、p70S6K、PDGFR、PKB、PKCα、Raf、ROCK−II、Rsk1、SGK、TrkA、TrkBおよびTrkCのキナーゼ活性の阻害が、疾患の病状および/または徴候を予防、阻止または改善し得る、該疾患の処置用医薬の製造のための、請求項1ないし7のいずれかに記載の化合物の使用。
- Abl、Bcr−Abl、cSrc、TPR−Met、Tie2、MET、FGFR3、Aurora、Axl、Bmx、BTK、c−kit、CHK2、Flt3、MST2、p70S6K、PDGFR、PKB、PKCα、Raf、ROCK−II、Rsk1、SGK、TrkA、TrkBおよびTrkCのキナーゼ活性の阻害が、疾患の病状および/または徴候を予防、阻止または改善し得る、該疾患の処置用医薬の製造のための、請求項8に記載の医薬組成物の使用。
- Abl、Bcr−Abl、cSrc、TPR−Met、Tie2、MET、FGFR3、Aurora、Axl、Bmx、BTK、c−kit、CHK2、Flt3、MST2、p70S6K、PDGFR、PKB、PKCα、Raf、ROCK−II、Rsk1、SGK、TrkA、TrkBおよび/またはTrkCのキナーゼ活性が、疾患の病状および/または徴候に寄与する、該疾患の処置用医薬の製造のための、請求項1ないし7のいずれかに記載の化合物の使用。
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