JPWO2009154132A1 - スピロジアミン−ジアリールケトオキシム誘導体 - Google Patents
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Abstract
【課題】 中枢性疾患、循環器系疾患、代謝性疾患用の医薬品として有用なメラニン凝集ホルモン受容体の拮抗剤を提供することを目的とする。【解決手段】 式(I)【化1】[式中、R1a及びR1bは水素原子等を表し、R2は、水素原子、C1−6アルキル等を表し、Ar1は、6員環の芳香族炭素環基又は6員環の芳香族含窒素複素環基を表し、Ar2は、6員環の芳香族炭素環、6員環の芳香族含窒素複素環等から2個の水素原子を除いて形成される基を表し、Ar3は、1又は2環性の芳香族炭素環又は芳香族複素環を表し、m1、m2、m3及びm4は、独立して、0、1、2、3又は4を表し、但し、m1、m2の合計は、2以上6以下であり、かつm3及びm4の合計は2以上6以下である]で表される化合物を提供する。この化合物は、中枢性疾患、循環器系疾患、代謝性疾患用の医薬として有用である。【選択図】なし
Description
本発明は、新規なスピロジアミン-ジアリールケトオキシム誘導体に関する。該化合物はメラニン凝集ホルモン受容体拮抗物質として作用し、各種の循環器系疾患、神経系疾患、代謝系疾患、生殖系疾患、呼吸器疾患、消化管疾患等の予防剤又は治療剤として有用である。
メラニン凝集ホルモン(Melanin Concentrating Hormone;以下「MCH」と称する)は、1983年、川内らにより鮭の下垂体より初めて単離された環状のペプチドホルモン/神経ペプチドである。[Nature,Vol.305,321(1983)参照]。魚類では、メラニン細胞刺激ホルモンと機能的に拮抗して、黒色素胞内のメラニン顆粒の凝集を引き起こし、体色の変化に関与することが知られている[International Review of Cytology,Vol.126,1(1991);Trends in Endocrinology and Metabolism,Vol.5,120(1994)参照]。また、哺乳動物においては、MCHを含有するニューロンの細胞体は視床下部外側野および不確帯に局在するが、その神経線維は脳内の非常に広い範囲に投射しており[The Journal of Comparative Neurology,Vol.319,218(1992)参照]、MCHは生体において種々の中枢機能を司っているものと考えられる。
視床下部外側野は、古くより摂食中枢として知られており、さらに近年、MCHのエネルギー恒常性制御への関与を示唆する分子生物学的・薬理学的知見が多く蓄積されてきている。すなわち、遺伝的肥満モデル動物であるob/obマウス、db/dbマウス、KKAyマウス、Zucker fattyラットや絶食したマウスの脳内において、MCH前駆体のmRNAの発現が亢進することが報告されている[Nature,Vol.380,243(1996);Diabetes,Vol.47,294(1998);Biochemical and Biophysical Research Communications,Vol.268,88(2000);Molecular Brain Research,Vol.92,43(2001)参照]。
MCHをラットの脳室内に急性投与すると、摂食の亢進が観察され[Nature,Vol.380,243(1996)]、慢性投与すると、過食を伴って肥満を呈する[Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,Vol.99,3240(2002)参照]。さらに、MCH前駆体遺伝子を欠失したマウスでは、野生型マウスに比べて摂食量の低下や体重当たりの酸素消費量の上昇が見られ、体脂肪の減少による低体重が観察されている[Nature,Vol.396,670(1998)参照]。
反対に、MCH前駆体を過剰に発現するトランスジェニックマウスは、過食を伴う肥満とインスリン抵抗性を呈する[The Journal of Clinical Investigation,Vol.107,379(2001)参照]。その結果、MCHは、肥満形成における重要な因子であると共に、肥満をもリスク・ファクターとする代謝異常疾患や呼吸器疾患への関与が示唆される。その他、MCHには、不安惹起作用、癲癇、記憶・学習、利尿作用、ナトリウム・カリウムの***作用、オキシトシン分泌作用や、生殖・性機能への関与などが知られている[Peptides,Vol.17,171(1996);Peptides,Vol.18,1095(1997);Peptides,Vol.15,757(1994);Journal of Neuroendocrinology,Vol.8,57(1996);Critical Reviews in Neurobiology,Vol.8,221(1994)参照]。
MCHは、主として中枢神経系に存在するMCH受容体を介して多様な薬理作用を惹起する。MCHの受容体としては、1型受容体(MCH−1R又はSLC−1)及び2型受容体(MCH−2R又はSLT)の少なくとも2種類の受容体が知られている[Nature,Vol.400,261(1999);Nature,Vol.400,265(1999);Biochemical and Biophysical Research Communications,Vol.261,622(1999);Nature Cell Biology,Vol.1,267(1999);FEBS Letters,Vol.457,522(1999);Biochemical and Biophysical Research Communications,vol.283,1013(2001);The Journal of Biological Chemistry,Vol.276,20125(2001);Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,Vol.98,7564(2001);Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,Vol.98,7576(2001);The Journal of Biological Chemistry,Vol.276,34664(2001);Molecular Pharmacology,Vol.60,632(2001)参照]。
なかでも齧歯類に観察される薬理作用は、主としてMCH−1Rを介して惹起される[Genomics,Vol,79,785(2002)参照]。MCH−1Rの遺伝子欠損マウスにMCHを慢性投与しても過食及び肥満が観察されないことから、MCHによるエネルギー代謝制御はMCH−1Rを介して惹起されることが知られている。さらに、MCH−1Rの欠損は、マウスの活動量を亢進することが知られており[Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,Vol.99,3240(2002)参照]、行動異常を伴う中枢性疾患、例えば、注意欠陥・多動性障害、統合失調症うつ病等への関与も強く示唆される[Molecular Medicine Today,Vol.6,43(2000);Trends in Neuroscience,Vol,24,527(2001)参照]。
また、尋常性白斑患者の血清中にMCH−1Rに対する自己抗体が存在することが報告されている[The Journal of Clinical Investigation,Vol,109,923(2002)参照]。更に、ある種の癌細胞におけるMCH−1Rの発現が報告されており、MCH及びMCH−1Rの生体内の発現部位からして、MCHの癌、睡眠・覚醒、薬物依存症、消化管疾患への関与も示唆されている[Biochemical and Biophysical Research Communications,Vol.289,44(2001);Neuroendocrinology,Vol.61,348(1995);Endocrinology,Vol.137,561(1996);The Jounal of Comparative Neurology,Vol.435,26(2001)参照]。
MCHの機能は、MCHがMCH受容体に結合することにより発現される。したがって、MCHの受容体結合を阻害すれば、MCHの作用発現を阻止することができる。したがって、MCHの受容体結合に拮抗する物質は、MCHが関与する各種疾患、例えば、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝等の代謝系疾患;例えば、狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患;例えば、過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患;例えば、不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患;その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として有用であると期待される。
MCH受容体拮抗作用をもつ化合物として、例えばWO03/004027号(特許文献1)には数多くの4−フェニルピペリジン誘導体が開示されている。しかしながらこの明細書ではスピロ環を有する化合物は全く開示されていない。
またWO96/26196号(特許文献2)には、ムスカリンアンタゴニストとしてベンジルピペリジン誘導体が開示されている。しかしながらこの明細書には、本発明のポイントであるスピロ環を有する化合物の開示はない。更にこの明細書にはMCH受容体拮抗作用については記載されていない。
WO03/004027号パンフレット
WO96/26196号パンフレット
本発明者らは、MCH受容体拮抗作用をもつ化合物につき鋭意検討を行った結果、オキシムを形成する炭素原子に二つのアリールが結合し、一方のアリールにさらにメチレンを介してスピロジアミン骨格が結合している化合物が、文献未知の新規化合物であり、且つ、MCH受容体拮抗作用を有しており、MCH受容体に関連する各種疾患の予防又は治療のために有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、
(1) 式(I)
(1) 式(I)
R1a及びR1bは、独立して、水素原子、又は場合によりハロゲン若しくはヒドロキシで置換されていてもよいC1−6アルキルを表すか、或いはR1a及びR1bが一緒になって、シクロプロピルを形成し、
R2は、水素原子、C1−6アルキル又はC3−6シクロアルキルを表し、該アルキル又はシクロアルキルは、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルスルホニル、モノ(C1−6アルキル)アミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、モノ(C1−6アルキル)カルバモイル、ジ(C1−6アルキル)カルバモイル及びシアノよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
Ar1は、場合によりグループαよりなる群から選択される置換基で1乃至4置換されていてもよい6員環の芳香族炭素環基、又は場合によりグループαよりなる群から選択される置換基で1乃至4置換されていてもよい6員環の芳香族含窒素複素環基を表し、
Ar2は、6員環の芳香族炭素環、6員環の芳香族含窒素複素環、5員環の芳香族複素環又はピリドン環から2個の水素原子を除いて形成される基を表し、ここで、6員環の芳香族炭素環、6員環の芳香族含窒素複素環、5員環の芳香族複素環又はピリドン環は、場合によりグループαよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
Ar3は、1又は2環性の芳香族炭素環基若しくは芳香族複素環基、又はピリドンを表し、該芳香族炭素環又は芳香族複素環は、非芳香族環状炭化水素又は非芳香族複素環が縮環してもよく、更に、該芳香族炭素環基、芳香族複素環基又はピリドンは、場合によりハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ハロC1−6アルキルオキシ、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシC3−6シクロアルキル、シアノ、カルバモイル、モノC1−6アルキルカルバモイル、ジC1−6アルキルカルバモイル、C1−6アルキルスルホニル及びスルホニルアミドからなる置換基で1乃至4置換されていてもよく、
m1、m2、m3及びm4は、各々独立して、0、1、2、3又は4を表し、但し、m1及びm2の合計は、2以上6以下であり、かつm3及びm4の合計は2以上6以下であり、そして、スピロ環を形成する任意の−CH2−は、−O−及び/又は−C(O)−と置き換わってもよい]
で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩、を提供する。
グループαよりなる置換基群
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、モノC1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ハロC1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニルアミノ、C1−6アルキルオキシカルボニル(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルカルボニル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、モノC1−6アルキルカルバモイル、ジC1−6アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、モノC1−6アルキルカルバモイルアミノ、ジC1−6アルキルカルバモイルアミノ、モノC1−6アルキルカルバモイル(C1−6アルキル)アミノ、ジC1−6アルキルカルバモイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイルオキシ、モノC1−6アルキルカルバモイルオキシ、ジC1−6アルキルカルバモイルオキシ、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、モノC1−6アルキルスルファモイル、ジC1−6アルキルスルファモイル、スルファモイルアミノ、モノC1−6アルキルスルファモイルアミノ、ジC1−6アルキルスルファモイルアミノ、モノC1−6アルキルスルファモイル(C1−6アルキル)アミノ及びジC1−6アルキルスルファモイル(C1−6アルキル)アミノ。
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、モノC1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ハロC1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニルアミノ、C1−6アルキルオキシカルボニル(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルカルボニル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、モノC1−6アルキルカルバモイル、ジC1−6アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、モノC1−6アルキルカルバモイルアミノ、ジC1−6アルキルカルバモイルアミノ、モノC1−6アルキルカルバモイル(C1−6アルキル)アミノ、ジC1−6アルキルカルバモイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイルオキシ、モノC1−6アルキルカルバモイルオキシ、ジC1−6アルキルカルバモイルオキシ、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、モノC1−6アルキルスルファモイル、ジC1−6アルキルスルファモイル、スルファモイルアミノ、モノC1−6アルキルスルファモイルアミノ、ジC1−6アルキルスルファモイルアミノ、モノC1−6アルキルスルファモイル(C1−6アルキル)アミノ及びジC1−6アルキルスルファモイル(C1−6アルキル)アミノ。
更に本発明は、
(2) (1)に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤、
(3) 医学的に許容される添加剤及び(1)に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物、
(4) (1)に記載の化合物又は薬学的に許容されうる塩を有効成分とする、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎及び肝硬変に代表される代謝系疾患;狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病及び電解質異常に代表される循環器系疾患;過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症及びアルコール依存症に代表される中枢及び末梢神経系疾患;不妊症、早産及び性機能障害に代表される生殖系疾患;消化管疾患;呼吸器疾患;癌又は皮膚色素沈着;特に過食症、肥満症、糖尿病、脂肪肝、うつ病又は不安症の予防剤又は治療剤、
(5) (1)に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分とする、MCH1R受容体拮抗作用に基づく医薬、を提供する。
(2) (1)に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤、
(3) 医学的に許容される添加剤及び(1)に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物、
(4) (1)に記載の化合物又は薬学的に許容されうる塩を有効成分とする、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎及び肝硬変に代表される代謝系疾患;狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病及び電解質異常に代表される循環器系疾患;過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症及びアルコール依存症に代表される中枢及び末梢神経系疾患;不妊症、早産及び性機能障害に代表される生殖系疾患;消化管疾患;呼吸器疾患;癌又は皮膚色素沈着;特に過食症、肥満症、糖尿病、脂肪肝、うつ病又は不安症の予防剤又は治療剤、
(5) (1)に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分とする、MCH1R受容体拮抗作用に基づく医薬、を提供する。
以下、本発明についてさらに詳細に説明する。
本明細書において、「低級」なる語は、この語が付された基又は化合物の炭素数が6以下、好ましくは4以下であることを意味する。
「C1−6アルキル」には、炭素数1〜6の直鎖状又は炭素数3〜6の分岐状のアルキルが包含され、具体的には、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−アミル、2−プロピル、2−メチルブチル、1,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、n−ヘキシル、イソヘキシル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、1−エチルブチル、1,1,2−トリメチルプロピル、1,2,2−トリメチルプロピル、1−エチル−2−メチルプロピル、1−エチル−1−メチルプロピル等が挙げられる。
上記の置換基の定義において、「ハロゲン原子」としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
「C3−6シクロアルキル」とは、炭素数3ないし6のシクロアルキルを意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
「ハロC1−6アルキル」には、C1−6アルキルの水素原子の一部若しくは全部がハロゲンで置換されているC1−6アルキルが包含され、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2−フルオロエチル、1,2−ジフルオロエチル等が挙げられる。
「ヒドロキシC1−6アルキル」には、C1−6アルキルの水素原子の一部がヒドロキシで置換されているC1−6アルキルが包含され、好ましくは1乃至2のヒドロキシで置換され、例えば、ヒドロキシメチル、ジヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシメチルプロピル等が挙げられる。
「ヒドロキシC3−6シクロアルキル」には、前記シクロアルキルの水素原子の一部がヒドロキシで置換されているシクロアルキルが包含され、好ましくは1乃至2のヒドロキシで置換され、例えば、ヒドロキシシクロプロピル、ヒドロキシシクロブチル等が挙げられる。
「ハロゲン若しくはヒドロキシで置換されていてもよいC1−6アルキル」には、前記C1−6アルキル、前記ハロC1−6アルキル、及び前記ヒドロキシC1−6アルキルが包含される。
「C1−6アルキルオキシ」には、酸素原子にC1−6アルキルが結合した基が包含され、具体的には、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、n−ブトキシ、n−ペンチルオキシ等が挙げられる。
「ハロC1−6アルキルオキシ」には、酸素原子にハロC1−6アルキルが結合した基が包含され、具体的には、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、1,2−ジフルオロエトキシ等が挙げられる。
「モノC1−6アルキルアミノ」は、アミノ(−NH2)の水素原子の1つがC1−6アルキルと置換した基であり、具体的には、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n−ブチルアミノ等が挙げられる。
「ジC1−6アルキルアミノ」は、アミノの2つの水素原子がC1−6アルキルと置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジ(n−プロピル)アミノ、メチル(n−プロピル)アミノ、ジイソプロピルアミノ等が挙げられる。
「C1−6アルキルオキシC1−6アルキル」は、C1−6アルキルオキシで置換されたC1−6アルキルであり、具体的には、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、n−プロピルオキシメチル、イソプロピルオキシメチル、1−メトキシエチル、2−メトキシエチル等が挙げられる。
「C1−6アルキルオキシカルボニル」は、カルボニル(−CO−)にC1−6アルキルオキシが結合した基であり、炭素数1〜6のアルキルオキシカルボニルを包含し、具体的には、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、n−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
「C1−6アルキルオキシカルボニルアミノ」は、アミノの水素原子の1つがC1−6アルキルオキシカルボニルと置換した基であり、炭素数1〜6のアルキルオキシカルボニルアミノを包含し、具体的には、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、n−プロピルオキシカルボニルアミノ、イソプロピルオキシカルボニルアミノ、n−ブトキシカルボニルアミノ、n−ペンチルオキシカルボニルアミノ等が挙げられる。
「C1−6アルキルオキシカルボニル(C1−6アルキル)アミノ」は、モノC1−6アルキルアミノの窒素原子上の水素原子の代わりにC1−6アルキルオキシカルボニルが結合した基であり、具体的には、例えば、メトキシカルボニル(メチル)アミノ、エトキシカルボニル(メチル)アミノ、n−プロピルオキシカルボニル(メチル)アミノ等が挙げられる。
「C1−6アルキルカルボニル」は、カルボニルにC1−6アルキルが結合した基であり、炭素数1〜6のアルキルカルボニルを包含し、具体的には、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル等が挙げられる。
「C1−6アルキルカルボニルオキシ」は、酸素原子にC1−6アルキルカルボニルが結合した基であり、具体的には、例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ、ピバロイルオキシ等が挙げられる。
「C1−6アルキルカルボニルアミノ」は、アミノの水素原子の1つがC1−6アルキルカルボニルと置換した基であり、具体的には、例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノ、イソバレリルアミノ、ピバロイルアミノ等が挙げられる。
「C1−6アルキルカルボニル(C1−6アルキル)アミノ」は、モノC1−6アルキルアミノの窒素原子上の水素原子がC1−6アルキルカルボニルと置換した基であり、例えば、メチルカルボニル(メチル)アミノ、エチルカルボニル(メチル)アミノ、n−プロピルカルボニル(メチル)アミノ等が挙げられる。
「モノC1−6アルキルカルバモイル」は、カルバモイル(−CONH2)の水素原子の1つがC1−6アルキルと置換した基であり、具体的には、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、n−プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、n−ブチルカルバモイル等が挙げられる。
「ジC1−6アルキルカルバモイル」は、カルバモイルの2つの水素原子がC1−6アルキルと置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル、ジ(n−プロピル)カルバモイル、メチル(n−プロピル)カルバモイル、ジイソプロピルカルバモイル等が挙げられる。
「モノC1−6アルキルカルバモイルアミノ」は、アミノの水素原子の1つがモノC1−6アルキルカルバモイルと置換した基であり、具体的には、例えば、メチルカルバモイルアミノ、エチルカルバモイルアミノ、n−プロピルカルバモイルアミノ、イソプロピルカルバモイルアミノ、n−ブチルカルバモイルアミノ等が挙げられる。
「ジC1−6アルキルカルバモイルアミノ」は、アミノの水素原子の1つがジC1−6アルキルカルバモイルと置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルカルバモイルアミノ、ジエチルカルバモイルアミノ、ジ(n−プロピル)カルバモイルアミノ、ジイソプロピルカルバモイルアミノ等が挙げられる。
「モノC1−6アルキルカルバモイル(C1−6アルキル)アミノ」は、モノC1−6アルキルアミノの窒素原子上の水素原子がモノC1−6アルキルカルバモイルと置換した基であり、具体的には、例えば、モノメチルカルバモイル(メチル)アミノ、モノエチルカルバモイル(メチル)アミノ、[モノ(n−プロピル)カルバモイル](メチル)アミノ等が挙げられる。
「ジC1−6アルキルカルバモイル(C1−6アルキル)アミノ」は、モノC1−6アルキルアミノの窒素原子上の水素原子がジC1−6アルキルカルバモイルと置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルカルバモイル(メチル)アミノ、ジエチルカルバモイル(メチル)アミノ、[ジ(n−プロピル)カルバモイル](メチル)アミノ等が挙げられる。
「モノC1−6アルキルカルバモイルオキシ」は、酸素原子にモノC1−6アルキルカルバモイルが結合した基であり、具体的には、例えば、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、n−プロピルカルバモイルオキシ、イソプロピルカルバモイルオキシ、n−ブチルカルバモイルオキシ等が挙げられる。
「ジC1−6アルキルカルバモイルオキシ」は、酸素原子にジC1−6アルキルカルバモイルが結合した基であり、具体的には、例えば、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ、エチルメチルカルバモイルオキシ、ジ(n−プロピル)カルバモイルオキシ、メチル(n−プロピル)カルバモイルオキシ、ジイソプロピルカルバモイルオキシ等が挙げられる。
「C1−6アルキルスルホニル」は、スルホニル(−SO2−)にC1−6アルキルが結合した基であり、具体的には、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、n−プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニル、n−ブタンスルホニル等が挙げられる。
「C1−6アルキルスルホニルアミノ」は、アミノの水素原子の1つがC1−6アルキルスルホニルと置換した基であり、具体的には、例えば、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、n−プロパンスルホニルアミノ、イソプロパンスルホニルアミノ、n−ブタンスルホニルアミノ等が挙げられる。
「C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ」は、モノC1−6アルキルアミノの窒素原子上の水素原子がC1−6アルキルスルホニルと置換した基であり、具体的には、例えば、メタンスルホニル(メチル)アミノ、エタンスルホニル(メチル)アミノ、n−プロパンスルホニル(メチル)アミノ、イソプロパンスルホニル(メチル)アミノ等が挙げられる。
「モノC1−6アルキルスルファモイル」は、スルファモイル(−SO2NH2)の水素原子の1つがC1−6アルキルと置換した基であり、具体的には、例えば、モノメチルスルファモイル、モノエチルスルファモイル、モノ(n−プロピル)スルファモイル、モノイソプロピルスルファモイル、モノ(n−ブチル)スルファモイル等が挙げられる。
「ジC1−6アルキルスルファモイル」は、スルファモイル基の2つの水素原子がC1−6アルキルと置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、ジ(n−プロピル)スルファモイル、ジイソプロピルスルファモイル、ジ(n−ブチル)スルファモイル等が挙げられる。
「モノC1−6アルキルスルファモイルアミノ」は、アミノの水素原子の1つがモノC1−6アルキルスルファモイルと置換した基であり、具体的には、例えば、(モノメチルスルファモイル)アミノ、(モノエチルスルファモイル)アミノ、[モノ(n−プロピル)スルファモイル]アミノ、(モノイソプロピルスルファモイル)アミノ、[モノ(n−ブチル)スルファモイル]アミノ等が挙げられる。
「(ジC1−6アルキルスルファモイル)アミノ」は、アミノの水素原子の1つがジC1−6アルキルスルファモイルと置換した基であり、具体的には、例えば、(ジメチルスルファモイル)アミノ、(ジエチルスルファモイル)アミノ、(エチルメチルスルファモイル)アミノ、[ジ(n−プロピル)スルファモイル]アミノ、[メチル(n−プロピル)スルファモイル]アミノ、(ジイソプロピルスルファモイル)アミノ等が挙げられる。
「モノC1−6アルキルスルファモイル(C1−6アルキル)アミノ」は、モノC1−6アルキルアミノの窒素原子上の水素原子がモノC1−6アルキルスルファモイルと置換した基であり、具体的には、例えば、モノメチルスルファモイル(メチル)アミノ、モノエチルスルファモイル(メチル)アミノ、[モノ(n−プロピル)スルファモイル](メチル)アミノ等が挙げられる。
「ジC1−6アルキルスルファモイル(C1−6アルキル)アミノ」は、モノC1−6アルキルアミノの窒素原子上の水素原子がジC1−6アルキルスルファモイルと置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルスルファモイル(メチル)アミノ、ジエチルスルファモイル(メチル)アミノ、[ジ(n−プロピル)スルファモイル](メチル)アミノ等が挙げられる。
式(I)で示される化合物の「薬学的に許容され得る塩」としては、医薬として許容され得る通常の塩が包含され、式(I)の化合物のアミン部位における酸付加塩若しくは含窒素複素環における酸付加塩、又は式(I)の化合物が酸性置換基を有する場合の当該基における塩基付加塩などが例示される。
該酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩;メタンスルホン酸塩、イソチオシアン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
また、該塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アンモニウム塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
以下、本発明の化合物を更に具体的に開示するため、式(I)において用いられる各種記号につき、具体例を挙げて詳細に説明する。
R1a及びR1bとしては、独立して、水素原子、又は場合によりハロゲン若しくはヒドロキシで置換されていてもよいC1−6アルキルを表すか、或いはR1a及びR1bが一緒になって、シクロプロピルを形成する。
R1a及びR1bとして具体的には、独立して、水素原子、メチル、エチル、n−プロピル、ヒドロキシメチル、クロロメチル、フルオロメチル等が挙げられ、好ましくは、水素原子又はメチルが推奨される。
R2は、水素原子、C1−6アルキル又はC3−6シクロアルキルを表し、該アルキル又はシクロアルキルは、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルスルホニル、モノ(C1−6アルキル)アミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、モノ(C1−6アルキル)カルバモイル、ジ(C1−6アルキル)カルバモイル及びシアノよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。又、これらの置換基は、C1−6アルキル又はC3−6シクロアルキルに対して、独立して1乃至複数個、好ましくは1乃至3個置換してもよい。
R2として具体的には、水素原子、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2−フルオロエチル、2−クロロエチル、2、2−ジフルオロエチル、2−メトキシエチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、メトキシカルボニルメチル、カルバモイルメチル、メチルカルバモイルメチル、ジメチルカルバモイルメチル、2−ジメチルアミノエチル、シアノメチル、シアノエチル、シクロプロピル等が例示される。
R2として好ましくは、例えば水素原子、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、2−フルオロエチル、2、2−ジフルオロエチル、2−ヒドロキシエチル、ジメチルカルバモイルメチル、ジフルオロメチル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、メタンスルホニルメチル又はシアノメチが例示され、より好ましくは、水素原子、メチル、エチル、2−フルオロエチル、ジフルオロメチル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、メタンスルホニルメチル又はシアノメチルが推奨される。
m1、m2、m3及びm4としては、独立して、0、1、2、3又は4を表し、但し、m1及びm2の合計は、2以上6以下であり、かつm3及びm4の合計は2以上6以下であり、そして、スピロ環を形成する任意の−CH2−は、−O−及び/又は−C(O)−と置き換わってもよい。即ち、m1、m2、m3又はm4が、1〜4の場合の任意の−CH2−は、−O−及び/又は−C(O)−と置き換わってもよい。
m1及びm2の合計は、好ましくは2〜4であり、又、m3及びm4の合計は、好ましくは2〜3である。
本発明の式(A)
なかでも好ましくは、以下のものが推奨される。
Ar1は、場合によりグループαよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい6員環の芳香族炭素環基又は場合によりグループαよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい6員環の芳香族含窒素複素環基を表す。又、Ar1は、同一または異なった1乃至4個、好ましくは1乃至3個のグループαよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
Ar1における6員環の芳香族炭素環としては、ベンゼン環が例示され、6員環の芳香族含窒素複素環としては、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環等が例示される。
Ar1におけるグループαよりなる群から選択される置換基として好ましくは、ハロゲン、特にフッ素原子又は塩素原子が例示される。
具体的なAr1としては、6員環の芳香族炭素環基としてフェニル、4−フルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、4−クロロ−3,5−ジフルオロフェニル、3,4,5−トリフルオロフェニル等が挙げられ、6員環の芳香族含窒素複素環基として、ピリジル、5−フルオロピリジン−2−イル、5−クロロピリジン−2−イル等が挙げられ、好ましくは、1乃至3個のフッ素原子若しくは塩素原子で置換されている6員環の芳香族炭素環基又は1乃至3個のフッ素原子若しくは塩素原子で置換されている6員環の芳香族含窒素複素環基が挙げられ、特に3,4−ジフルオロフェニル又は5−クロロピリジン−2−イルが推奨される。
Ar2は、6員環の芳香族炭素環、6員環の芳香族含窒素複素環、5員環の芳香族複素環又はピリドン環から2個の水素原子を除いて形成される基を表し、ここで、6員環の芳香族炭素環、6員環の芳香族含窒素複素環、5員環の芳香族複素環又はピリドン環は、場合によりグループαよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。又、Ar2は、同一または異なった1乃至4個、好ましくは1乃至2個のグループαよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
Ar2における6員の芳香族炭素環としてベンゼン環が例示され、6員環の芳香族含窒素複素環基として、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環が例示され、又、5員の芳香族複素環として、チオフェン環、チアゾール環、オキサゾール環、チアジアゾール環、オキサジアゾール環等が例示され、これらは、場合によりグループαよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
Ar2におけるグループαよりなる群から選択される置換基として好ましくは、フッ素、塩素等のハロゲン、メチル、エチル等のC1−6アルキル、メトキシ、エトキシ等のC1−6アルキルオキシ、メタンスルホニル、エタンスルホニル等のC1−6アルキルスルホニル等が例示される。
より具体的なAr2としては、1,4−フェニレンジイル、3−メトキシフェニレン−1,4−ジイル、3−メタンスルホニルフェニレン−1,4−ジイル、2−フルオロフェニレン−1,4−ジイル、3−フルオロフェニレン−1,4−ジイル、2−メチルフェニレン−1,4−ジイル、ピリジン−2,5−ジイル、ピリミジン−2,5−ジイル、ピラジン−2,5−ジイル、ピリダジン−3,6−ジイル、チオフェン−2,5−ジイル、ピリドンジイル(特にピリドン−3,6−ジイル)等が推奨される。
Ar3は、1又は2環性の芳香族炭素環基若しくは芳香族複素環基、又はピリドンを表し、該芳香族炭素環又は芳香族複素環は、非芳香族環状炭化水素又は非芳香族複素環が縮環してもよく、更に、該芳香族炭素環基、芳香族複素環基又はピリドンは、場合によりハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ハロC1−6アルキルオキシ、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシC3−6シクロアルキル、シアノ、カルバモイル、モノC1−6アルキルカルバモイル、ジC1−6アルキルカルバモイル、C1−6アルキルスルホニル及びスルホニルアミドからなる置換基で、同一又は異なって、1乃至4置換されていてもよい。
い。
い。
Ar3における置換基としては、フッ素、塩素等のハロゲン;メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t-ブチル等のC1−6アルキル;クロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル等のハロC1−6アルキル;ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル等のヒドロキシC1−6アルキル;メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ等のC1−6アルキルオキシ;クロロメトキシ、フルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ等のハロC1−6アルキルオキシ;シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル等のC3−6シクロアルキル;ヒドロキシシクロプロピル、ヒドロキシシクロブチル等のヒドロキシC3−6シクロアルキル;シアノ;カルバモイル;メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等のモノC1−6アルキルカルバモイル;ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等のジC1−6アルキルカルバモイル;及びメタンスルホニル、エタンスルホニル等のC1−6アルキルスルホニル、及びスルホニルアミドが例示され、同一または異なった1乃至4個、好ましくは1乃至2個の置換基で置換されていてもよい。
1又は2環性の芳香族炭素環としては、ベンゼン環、ナフタレン環等が例示される。
1環性の芳香族複素環としては、ピリジン環、ピラジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、チアジアゾール環、イソチアゾール環等が例示される。
非芳香族環状炭化水素又は非芳香族複素環が縮環してもよい2環性の芳香族複素環としては、イミダゾピリジン環、ナフチリジン環、キノキサリン環、キナゾリン環等、及び以下のものが例示される。
Ar3として好ましくは、以下のものが例示され、
なかでも特に好ましくは、
尚、本発明の式(I)で表される化合物は、下記のように、=N−OR2の部分で幾何異性体を生じ得るが、本発明では、何れの異性体も包含し、式(I)で表される構造は、その両方を包含することを意味する。尚、幾何異性体については、(E)及び(Z)の表記を用いることも可能であるが、Ar1及びAr2の種類により(E)、(Z)表記が一様ではない。従って、ここでは便宜上Ar1とオキシム置換基が二重結合の同じ側にある場合をシン、反対側にある場合をアンチと定義する。
更に、本発明は、式(I−x)
式(I)で表される化合物の中でも、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル){5−[(7−フェニル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−2−イル)メチル]−2−ピリジニル}メタノン O−エチルオキシム、
5−{6−[(6−{(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)[(エトキシ)イミノ]メチル}−3−ピリジニル)メチル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル}−3−ピリジンカルボニトリル、
(E)−(5−{[6−(2−シクロプロピル−4−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)(3,4−ジフルオロフェニル)メタノン O−エチルオキシム、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(6−フルオロ−3−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[2−(6−フルオロ−3−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタ−6−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム、
5−(6−{[6−((E)−(3,4−ジフルオロフェニル){[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)オキシ]イミノ}メチル)−3−ピリジニル]メチル}−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル)−3−ピリジンカルボニトリル、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル){5−[(6−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル)メチル]−2−ピリジニル}メタノン O−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)オキシム、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル){5−[(7−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−イル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−2−イル)メチル]−2−ピリジニル}メタノン O−エチルオキシム、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[7−(4−ピリダジニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(3−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(4−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(5−フルオロ−3−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム、
(E)−[5−({6−[5−(ジフルオロメチル)−3−ピリジニル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル}メチル)−2−ピリジニル](3,4−ジフルオロフェニル)メタノン O−エチルオキシム、
(E)−(5−{[6−(5−シクロプロピル−3−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)(3,4−ジフルオロフェニル)メタノン O−エチルオキシム、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)[5−({6−[5−(1−ヒドロキシシクロプロピル)−3−ピリジニル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル}メチル)−2−ピリジニル]メタノン O−エチルオキシム、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(2−メチル−4−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)[5−({6−[2−(メチルオキシ)−4−ピリジニル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル}メチル)−2−ピリジニル]メタノン O−エチルオキシム、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(3−イソチアゾリル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(1,5−ナフチリジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル){5−[(6−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル)メチル]−2−ピリジニル}メタノン O−エチルオキシム、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル){5−[(6−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル)メチル]−2−ピリジニル}メタノン O−エチルオキシム、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]ベンズイミダゾール−3−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム、
5−(6−{[6−((E)−(4−クロロ−3,5−ジフルオロフェニル){[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)オキシ]イミノ}メチル)−3−ピリジニル]メチル}−2,6−ジアザスピロ[3.3]ペプタ−2−イル)−3−ピリジンカルボニトリル、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[(5R)又は(5S)−7−(2−メチル−4−ピリジニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)オキシム、
及び(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(6−フルオロ−3−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシムよりなる群から選択される化合物が推奨される。
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル){5−[(7−フェニル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−2−イル)メチル]−2−ピリジニル}メタノン O−エチルオキシム、
5−{6−[(6−{(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)[(エトキシ)イミノ]メチル}−3−ピリジニル)メチル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル}−3−ピリジンカルボニトリル、
(E)−(5−{[6−(2−シクロプロピル−4−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)(3,4−ジフルオロフェニル)メタノン O−エチルオキシム、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(6−フルオロ−3−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[2−(6−フルオロ−3−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタ−6−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム、
5−(6−{[6−((E)−(3,4−ジフルオロフェニル){[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)オキシ]イミノ}メチル)−3−ピリジニル]メチル}−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル)−3−ピリジンカルボニトリル、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル){5−[(6−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル)メチル]−2−ピリジニル}メタノン O−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)オキシム、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル){5−[(7−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−イル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−2−イル)メチル]−2−ピリジニル}メタノン O−エチルオキシム、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[7−(4−ピリダジニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(3−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(4−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(5−フルオロ−3−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム、
(E)−[5−({6−[5−(ジフルオロメチル)−3−ピリジニル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル}メチル)−2−ピリジニル](3,4−ジフルオロフェニル)メタノン O−エチルオキシム、
(E)−(5−{[6−(5−シクロプロピル−3−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)(3,4−ジフルオロフェニル)メタノン O−エチルオキシム、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)[5−({6−[5−(1−ヒドロキシシクロプロピル)−3−ピリジニル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル}メチル)−2−ピリジニル]メタノン O−エチルオキシム、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(2−メチル−4−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)[5−({6−[2−(メチルオキシ)−4−ピリジニル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル}メチル)−2−ピリジニル]メタノン O−エチルオキシム、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(3−イソチアゾリル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(1,5−ナフチリジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル){5−[(6−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル)メチル]−2−ピリジニル}メタノン O−エチルオキシム、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル){5−[(6−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル)メチル]−2−ピリジニル}メタノン O−エチルオキシム、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]ベンズイミダゾール−3−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム、
5−(6−{[6−((E)−(4−クロロ−3,5−ジフルオロフェニル){[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)オキシ]イミノ}メチル)−3−ピリジニル]メチル}−2,6−ジアザスピロ[3.3]ペプタ−2−イル)−3−ピリジンカルボニトリル、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[(5R)又は(5S)−7−(2−メチル−4−ピリジニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)オキシム、
及び(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(6−フルオロ−3−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシムよりなる群から選択される化合物が推奨される。
式(I)で表される化合物の製造方法
式(I)で表される化合物は、例えば以下の製造方法により調製可能であるが、これらに限定されるものではない。
式(I)で表される化合物は、例えば以下の製造方法により調製可能であるが、これらに限定されるものではない。
製造方法1−1
製造方法1−1は、式(II)で表される化合物を原料とした式(I)で表される化合物の製造方法である。
製造方法1−1は、式(II)で表される化合物を原料とした式(I)で表される化合物の製造方法である。
工程1
式(II)で表される化合物と式(III)で表される化合物を、反応溶媒中、好ましくは塩基の存在下で反応させ、式(I)で表される化合物を得る。
式(II)で表される化合物と式(III)で表される化合物を、反応溶媒中、好ましくは塩基の存在下で反応させ、式(I)で表される化合物を得る。
式(III)で表される化合物の使用量としては、式(II)で表される化合物1モルに対して1.0〜1.5モルが例示され、好ましくは1.0〜1.3モルが推奨される。
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸リチウム等の無機塩基;トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基等が例示され、塩基の使用量としては、式(II)で表される化合物1モルに対して1.0〜5.0モルが例示され、好ましくは1.1〜1.5モルが推奨される。
反応溶媒としては塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(以下、「THF」という)、ジオキサン等のエーテル類;N,N−ジメチルホルムアミド(以下、「DMF」という)、ジメチルスルホキシド(以下、「DMSO」という)等が例示される。
反応温度としては0〜100℃が例示され、好ましくは10〜40℃が推奨され、通常、1〜24時間で反応が完結する。
式(II)で表される化合物は、WO2008/038692号に記載の方法で調製可能であり、式(III)で表される化合物は、以降に記載する方法で調製可能である。
製造方法1−2
製造方法1−2は、式(I)で表される化合物の別途調製方法である。
製造方法1−2は、式(I)で表される化合物の別途調製方法である。
工程2
塩基性触媒、リガンド及び金属触媒の存在下、式(IV)で表される化合物と、式(V)で表される化合物とを、反応溶媒中で縮合し、式(I)で表される化合物を得る。
塩基性触媒、リガンド及び金属触媒の存在下、式(IV)で表される化合物と、式(V)で表される化合物とを、反応溶媒中で縮合し、式(I)で表される化合物を得る。
式(V)で表される化合物の使用量としては、式(IV)で表される化合物1モルにつき、1〜5モルが例示され、好ましくは1〜3モルが推奨される。
塩基性触媒としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、酢酸カリウム、ナトリウムt−ブトキシド、リチウム ヘキサメチルジシラザン等が例示され、好ましくは、ナトリウムt−ブトキシド、炭酸セシウム等が推奨され、塩基の使用量としては、式(IV)で表される化合物1モルにつき、1〜5モルが例示され、好ましくは1〜1.5モルが推奨される。
リガンドとしては、BINAP、トリt−ブチルホスフィン、N,N’−ジメチルシクロヘキサンジアミン、プロリン等が例示され、好ましくは、BINAP、N,N’−ジメチルシクロヘキサンジアミン、プロリン等が推奨され、リガンドの使用量としては、式(IV)で表される化合物1モルにつき、1〜0.01モルが例示され、好ましくは0.1〜0.01モルが推奨される。
金属触媒としては、Pd2dba3、Pd(dba)2、Pd(OAc)2、CuI等が例示され、好ましくは、Pd2dba3、Pd(OAc)2、CuI等が推奨され、金属触媒の使用量としては、式(IV)で表される化合物1モルにつき、1〜0.01モルが例示され、好ましくは0.1〜0.01モルが推奨される。
反応溶媒としては、ジオキサン、THF、トルエン、キシレン、ベンゼン、DMSO等が例示される。
反応温度としては、室温〜160℃、好ましくは室温〜100℃が例示され、通常、1〜24時間で反応が完結する。
尚、反応促進のため、反応時にマイクロウェーブを照射してもよい。
尚、式(IV)で表される化合物は、後述する方法で調製可能であり、又、式(V)で表される化合物としては、ブロモベンゼン、1−ブロモ−2−フルオロベンゼン、4−ブロモベンゾニトリル、4−ブロモピリジン、3−ブロモ−5−(メチルオキシ)ピリジン、3−ブロモ−5−(ジフルオロメチル)ピリジン、3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン、3−ブロモ−5−シクロプロピルピリジン、3−ブロモ−5−(1−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}シクロプロピル)ピリジン、2−ヨードピラジン、4−ブロモピリダジン、5−ブロモピリミジン、6−ブロモ−1−メチル−2(1H)−ピリドン、4−ヨード−2(1H)−ピリドン、4−ブロモ−2−メチルピリジン、2−ブロモ−5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール、3−ブロモ−1,2,5−チアジアゾール、3−ブロモ−イソチアゾール、4−ブロモ−1,5−ナフチリジン、5−ブロモキノキサリン、7−ブロモキナゾリン、6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン、7−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン、7−ブロモ−2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン、3−ブロモ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]ベンズイミダゾール、7−ブロモ−2−(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン、6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリミジン、3−ブロモピラゾロ[1,5−b]ピリダジン等が例示される。
製造方法1−3
製造方法1−3は、式(I)で表される化合物の更なる別途合成方法である。
製造方法1−3は、式(I)で表される化合物の更なる別途合成方法である。
工程3
式(IIa)で表される化合物と式(III)で表される化合物とを、工程1に準じて反応を行い、式(VI)で表される化合物を得る。尚、式(IIa)で表される化合物は、WO2008/386921に記載の化合物又は従来公知の化合物が使用可能である。
式(IIa)で表される化合物と式(III)で表される化合物とを、工程1に準じて反応を行い、式(VI)で表される化合物を得る。尚、式(IIa)で表される化合物は、WO2008/386921に記載の化合物又は従来公知の化合物が使用可能である。
工程4
式(VI)で表される化合物を式(VII)で表される化合物を用いて公知の方法(例えばWO2008/386921)によりオキシム化することにより、式(I)で表される化合物を得る。
式(VI)で表される化合物を式(VII)で表される化合物を用いて公知の方法(例えばWO2008/386921)によりオキシム化することにより、式(I)で表される化合物を得る。
式(VII)で表される化合物の使用量としては、式(VI)で表される化合物1モルにつき1.0〜5.0モルが例示され、好ましくは1.0〜1.5モルが推奨される。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、n−ブタノール、イソプロピルアルコール等の低級アルコール又はピリジン等が例示される。
反応温度としては、0〜100℃が例示され、好ましくは10〜30℃が推奨され、通常、0.5〜24時間で反応が完結する。
式(VII)で表される化合物としては、ヒドロキシルアミン塩酸塩、O−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩、O−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩、O−シクロプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩、O−メチルスルホニルヒドロキシルアミン塩酸塩、2−フルオロエチルヒドロキシルアミン塩酸塩、O−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ヒドロキシルアミン塩酸塩等が例示される。
製造方法2−1
製造方法2−1は、式(III)で表される化合物の製造方法である。
製造方法2−1は、式(III)で表される化合物の製造方法である。
工程5
式(VIII)で表される化合物と、式(V)で表される化合物とを工程2に準じて反応を行い、式(III−a)で表される化合物を得る。尚、式(VIII)で表される化合物は、従来公知の化合物を使用できる他、対応する公知のスピロジアミンに保護基P1を導入することにより調製可能である。
式(VIII)で表される化合物と、式(V)で表される化合物とを工程2に準じて反応を行い、式(III−a)で表される化合物を得る。尚、式(VIII)で表される化合物は、従来公知の化合物を使用できる他、対応する公知のスピロジアミンに保護基P1を導入することにより調製可能である。
工程6
(III−a)で表される化合物の保護基を除去し、式(III)で表される化合物を得る。脱保護は、文献記載の方法[プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス,T.W.Greene,John Wiley & Sons(1981年)参照]又はそれに準じる方法に従って、行うことができる。
(III−a)で表される化合物の保護基を除去し、式(III)で表される化合物を得る。脱保護は、文献記載の方法[プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス,T.W.Greene,John Wiley & Sons(1981年)参照]又はそれに準じる方法に従って、行うことができる。
例えば、P1がtert−ブチルオキシカルボニル(t−Boc)基の場合は、トリフルオロ酢酸、塩酸等により、室温〜100℃、好ましくは室温〜60℃で、10分〜6時間、好ましくは0.5〜2時間反応を行うことにより、脱保護が可能である。
製造方法2−2
製造方法2−2は、式(II)で表される化合物又は式(IV)で表される化合物の製造方法である。
製造方法2−2は、式(II)で表される化合物又は式(IV)で表される化合物の製造方法である。
工程7
式(IX)で表される化合物の水酸基に脱離基を導入し、式(II)で表される化合物を得る。例えば、X2がメタンスルホニルオキシ基の場合は、式(IX)で表される化合物を有機溶媒中、塩基触媒の存在下で、メタンスルホニルクロリドと反応を行い、式(II)で表される化合物を得る。
式(IX)で表される化合物の水酸基に脱離基を導入し、式(II)で表される化合物を得る。例えば、X2がメタンスルホニルオキシ基の場合は、式(IX)で表される化合物を有機溶媒中、塩基触媒の存在下で、メタンスルホニルクロリドと反応を行い、式(II)で表される化合物を得る。
メタンスルホニルクロリドの使用量としては、式(IX)で表される化合物1モルに対して1.0〜1.5モルが例示され、好ましくは1.0〜1.3モルが推奨される。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が例示され、塩基の使用量としては、式(IX)で表される化合物1モルに対して1.0〜3モルが例示され、好ましくは1.0〜2.0モルが推奨される。
反応溶媒としては、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム、THF、DMF等が例示される。
反応温度としては0〜100℃が例示され、好ましくは10〜40℃が推奨され、通常、1〜24時間で反応が完結する。
工程8
式(II)で表される化合物と式(VI−b)で表される化合物を縮合し、式(IV−a)で表される化合物を得る。この反応は、工程1に準じて行うことができる。尚、式(VI−b)で表される化合物は、従来公知の化合物を使用できる他、対応する公知のスピロジアミンに保護基P2を導入することにより調製可能である。ここで、保護基としては、脱保護における化合物の安定性を考慮するとt−Boc基が推奨される。
式(II)で表される化合物と式(VI−b)で表される化合物を縮合し、式(IV−a)で表される化合物を得る。この反応は、工程1に準じて行うことができる。尚、式(VI−b)で表される化合物は、従来公知の化合物を使用できる他、対応する公知のスピロジアミンに保護基P2を導入することにより調製可能である。ここで、保護基としては、脱保護における化合物の安定性を考慮するとt−Boc基が推奨される。
工程9
式(IV−a)で表される化合物のアミノ保護基を脱保護することにより、式(IV)で表される化合物を得る。
式(IV−a)で表される化合物のアミノ保護基を脱保護することにより、式(IV)で表される化合物を得る。
脱保護は、工程6に準じて行うことができる。
製造方法3−1
製造方法3−1は、式(II)で表される化合物の立体選択的製造方法である。
製造方法3−1は、式(II)で表される化合物の立体選択的製造方法である。
化合物1のヒドロキシ基を公知の方法(プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス)により保護して化合物2を得る。保護基の種類としては、アセチル基、t−ブチルジメチルシリル基等が例示される。
続いて化合物2と式(VII)で表される化合物とを、メタノール、エタノール等のアルコール中、0〜100℃、好ましくは10〜30℃で反応させ、化合物3を得る。続いて化合物3をアセトニトリル等の溶媒中、テトラブロモメタン及びトリフェニルホスフィンの存在下で還流下反応を行い、化合物4を得る。
ここで、テトラブロモメタンの使用量としては、1モルの化合物3につき1.5〜3.0モルが例示され、好ましくは1.5モルが推奨され、一方、トリフェニルホスフィンの使用量としては、1モルの化合物3につき1.5〜2.0モルが例示され、好ましくは2.0モルが推奨される。
得られた化合物4と化合物5をトルエン等の溶媒中、テトラキス(トリフェニルホスフィン) パラジウム及び塩基の存在下で反応させ、式(VI−a)で表される化合物を得る。ここで、式(VI−a)で表される化合物は、化合物4(イミドイルブロミド4)の立体化学を保持して得られる。
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が例示される。
化合物5の使用量としては、1モルの化合物4につき、1.5〜2.0モルが例示され、好ましくは2.0モルが推奨される。
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム及び塩基の使用量としては、1モルの化合物4につきテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムについて0.05〜0.10モルが例示され、好ましくは0.05モルが推奨され、又、塩基について1.5〜2.0モルが例示され、好ましくは2.0モルが推奨される。
続いて、式(VI−a)で表される化合物のヒドロキシ基の保護基P3を公知方法で除去し、式(VI)で表される化合物としたのち、式(VI)で表される化合物のヒドロキシ基を公知の方法で脱離基X2(例えば、メタンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基、ハロゲン原子等)に変換することにより、式(II)で表される化合物を得る。
ここで、化合物1としては、
製造方法3−2
製造方法3−2は、式(IX)で表される化合物の立体選択的製造方法である。
製造方法3−2は、式(IX)で表される化合物の立体選択的製造方法である。
化合物6と式(VII)で表される化合物を、有機溶媒中、塩基及び金属触媒の存在下で反応を行い、式(II)で表される化合物をシン選択的に得る。
式(VII)で表される化合物の使用量としては、1モルの化合物6に対して、1.0〜5.0モルが例示され、好ましくは、2.0〜3.0モルが推奨される。
塩基としては、ナトリウムメトキシド等が例示され、塩基の使用量としては、1モルの化合物6に対して、1.0〜5.0モルが例示され、好ましくは、2.0〜3.0モルが推奨される。
る。
る。
金属触媒としては、銅トリフラート−トルエン錯体(I)、酸化銅(I)、亜鉛トリフラート(II)等が例示され、金属触媒の使用量としては、1モルの化合物6に対して、5.0〜0.001モルが例示され、好ましくは、1.0〜0.005モルが推奨される。
有機溶媒としては、メタノール、エタノール等が例示される。
反応温度としては、0〜100℃、好ましくは10〜50℃が例示され、好ましくは20〜30℃が推奨され、通常24〜72時間で反応が完結する。
化合物6としては、市販されているものが使用可能である。
上記製造方法において、反応物質中に反応に関与しないアミノ、イミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、オキソ、カルボニル等が存在する場合、当該アミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、オキソ、カルボニルは、適宜、アミノ保護基、ヒドロキシ保護基、カルボキシル保護基又はオキソ若しくはカルボニルの保護基で保護した後に上記製造方法の各反応を行い、反応後に当該保護基を除去することができる。
保護基の導入及び除去は、保護基の種類や目的化合物の安定性等により異なるが、例えば、前記のプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシスに記載の方法又はそれに準じる方法に従って、例えば、酸又は塩基を用いる加溶媒分解、すなわち、例えば0.01モルないし大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モルないし大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法;水素化金属錯体等を用いる化学的還元;パラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行うことができる。
アミノ及びイミノの保護基としては、その機能を有するものであれば特に限定されるものではなく、例えば、ベンジル、p−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、ベンズヒドリル、トリチル等のアラルキル;ホルミル、アセチル、ピバロイル等の低級アルカノイル;ベンゾイル;フェニルアセチル等のアリールアルカノイル;メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等の低級アルキルオキシカルボニル;ベンジルオキシカルボニル等のアルキルオキシカルボニル;トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル等の低級アルキルシリル;テトラヒドロピラニル;トリメチルシリルエトキシメチル;メチルスルホニル、エチルスルホニル等の低級アルキルスルホニル;ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル等のアリールスルホニル等が挙げられ、特に、アセチル、ベンゾイル、tert−ブトキシカルボニル、トリメチルシリルエトキシメチル、メチルスルホニル等が好ましい。
ヒドロキシの保護基としては、その機能を有するものであれば特に限定されるものではなく、例えば、メチル、エチル、tert−ブチル等の低級アルキル;トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル等の低級アルキルシリル;メトキシメチル、2−メトキシエトキシメチル等の低級アルキルオキシメチル;テトラヒドロピラニル;トリメチルシリルエトキシメチル;ベンジル、p−メトキシベンジル、2,3−ジメトキシベンジル、トリチル等のアラルキル;ホルミル、アセチル等のアシル等が挙げられ、特に、メチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、トリチル、トリメチルシリルエトキシメチル、tert−ブチルジメチルシリル、アセチル等が好ましい。
カルボキシルの保護基としては、その機能を有するものであれば特に限定されるものではなく、例えば、メチル、エチル、tert−ブチル等の低級アルキル;2,2,2−トリクロロエチル等のハロ低級アルキル;2−プロペニル基等の低級アルケニル;ベンジル、p−メトキシベンジル、ベンズヒドリル、トリチル等のアラルキル等が挙げられ、特に、メチル、エチル、tert−ブチル、2−プロペニル、ベンジル、p−メトキシベンジル、ベンズヒドリル等が好ましい。
カルボニルの保護基としては、その機能を有するものであれば特に限定されるものではなく、例えば、エチレンケタール、ジメチルケタール、S,S’−ジメチルケタール等のアセタール、ケタール等が挙げられる。
かくして得られる式(I)で表される化合物は、通常の分離手段、例えば、溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等により容易に単離精製することができる。
これらの化合物は、常法により医薬として許容されうる塩とすることができ、また逆に、塩から遊離化合物への変換も常法に従って行うことができる。
本発明化合物のMCH受容体拮抗物質としての作用は、例えば以下に述べる薬理試験例により証明される。
薬理試験例:MCH結合阻害試験
ヒトMCH−1RをコードするcDNA配列[FEBS Letters,Vol.398,253(1996);Biochimica et Biophisica Acta,Vol.1401,216(1998)]を、プラスミドベクターpEF/myc/cyto(インビトロジェン社製)にクローニングした。得られた発現ベクターをリポフェクトアミン・プラス試薬(ライフ・テクノロジー社製)を用いて宿主細胞CHO−K1(アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション)にトランスフェクトし、MCH−1R発現細胞を得た。
ヒトMCH−1RをコードするcDNA配列[FEBS Letters,Vol.398,253(1996);Biochimica et Biophisica Acta,Vol.1401,216(1998)]を、プラスミドベクターpEF/myc/cyto(インビトロジェン社製)にクローニングした。得られた発現ベクターをリポフェクトアミン・プラス試薬(ライフ・テクノロジー社製)を用いて宿主細胞CHO−K1(アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション)にトランスフェクトし、MCH−1R発現細胞を得た。
このMCH−1Rを発現させた細胞から調製した膜標品を被検化合物及び50pMの[125I]MCH(NEN社製)とともに、アッセイ緩衝液(10mM 塩化マグネシウム、2mM エチレンジアミン四酢酸、0.01%バシトラシン及び0.2% ウシ血清アルブミンを含む50mM Tris緩衝液、pH7.4)中で25℃、1時間インキュベーションした後、グラスフィルターGF/C(ワットマン社製)にて濾過した。グラスフィルターを10mM 塩化マグネシウム、2mM エチレンジアミン四酢酸及び0.04% Tween−20を含む50mM Tris緩衝液、pH7.4にて洗浄後、グラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は1μM ヒトMCH存在下で測定し、特異的[125I]MCH結合に対する被験化合物の50%阻害濃度(IC50値)を求めた。その結果を表1に示す。
上記のとおり、本発明の化合物は、MCH−1Rに対するMCHの結合を強力に阻害し、MCH−1R拮抗剤として優れた作用を示した。
したがって、本発明の化合物は、MCHが関与する各種疾患、例えば、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝等の代謝系疾患;例えば、狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患;例えば、過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患;例えば、不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患;その他、消化管疾患;呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着の予防剤又は治療剤として、特に過食症、肥満症、糖尿病、脂肪肝、うつ病、不安症の予防剤又は治療剤として有用である。
式(I)で表される化合物を含む医薬組成物
本発明の化合物は、経口又は非経口投与することができ、その投与に適する形態に製剤化することにより、上記の如き疾患の予防又は治療のための医薬組成物として使用することができる。
本発明の化合物は、経口又は非経口投与することができ、その投与に適する形態に製剤化することにより、上記の如き疾患の予防又は治療のための医薬組成物として使用することができる。
本発明の化合物は、実際に臨床的に使用する場合、通常、その投与形態に合わせて医学的に許容される添加剤と共に各種剤形に製剤化した後投与することができる。その際の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤を使用することができ、具体的には例えば、ゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水りん酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
これらの添加剤を用いて製剤化される剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、坐剤等の固形製剤;例えばシロップ剤、エリキシル剤、注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。なお、液体製剤としては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
これらの製剤は、本発明の化合物を医薬組成物を基準にして1〜99.9重量%、好ましくは1〜60重量%の割合で含有することができる。これらの製剤は、さらに、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。
即ち、本発明は、医学的に許容される添加剤、及び治療的に有効な量の本発明化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。
ここで、治療的に有効な量とは、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家によって見出された、組織、システム、動物又はヒトの生物学的又は医学的事象を誘発する医薬の量を意味する。
即ち、本発明の化合物を上記の如き疾患の予防又は治療のために使用する場合の投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする治療効果の種類や範囲等により変えることができるが、一般には、経口投与の場合、投与量は、通常、1日あたり体重1kgにつき0.001から50mgであり、単回または複数回で投与することができる。投与量は、1日あたり約0.01から約25mg/kgであるのが好ましく、1日あたり約0.05から約10mg/kgであるのがより好ましい。
本発明の化合物は、コンビネーション療法として、高血圧、肥満に関連する高血圧、高血圧関連疾病、心臓肥大、左心室肥大、代謝性疾患、肥満、肥満関連疾病等に有効な薬剤(以下、「併用薬剤」という)と組み合わせて使用することができる。かかる薬剤は、上記疾病の予防又は治療において、同時に、別々に、又は順次に投与することが可能である。本発明の化合物を1又は2以上の併用薬剤と同時に使用する場合、単一の投与形態である医薬組成物とすることができる。しかしながら、コンビネーション療法においては、本発明の化合物を含む組成物と併用薬剤とを、投与対象に対し、異なった包装として、同時に、別々に、または順次に投与してもよい。それらは、時間差をおいて投与してもよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬剤とが組み合わされていればよい。
その投与形態としては、例えば、1)本発明の化合物と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、2)本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、3)本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、4)本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、5)本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明の化合物→併用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)等が挙げられる。本発明の化合物と併用薬剤との使用割合は、投与対象、投与ルート、疾患等に応じて適宜選択することができる。
本発明で用いられる併用薬剤としては、例えば、糖尿病治療薬、高脂血症治療薬、高血圧治療薬、抗肥満薬等が挙げられる。これらの併用薬剤は、2種以上を適宜の割合で組合わせて用いてもよい。
上記糖尿病治療薬としては、例えば、1)グリダゾン類(glitazones)[例えばシグリダゾン(ciglitazone)、ダルグリダゾン(darglitazone)、エングリダゾン(englitazone)、イサグリダゾン(isaglitazone)(MCC-555)等]、ピオグリタゾン(pioglitazone)、ロシグリダゾン(rosiglitazone)、トログリタゾン(troglitazone)、BRL49653、CLX-0921、5-BTZD、GW-0207、LG-100641、LY-300512等のPPARγアゴニスト;2)メトホルミン(metformin)、ブホルミン(buformin)、フェンホルミン(phenformin)等のビグアナイド剤;3)プロテインチロシンホスファターゼ-1B阻害剤;4)アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネス(diabinese)、グリベンクラミド(glibenclamide)、グリピジド(glipizide)、グリブリド(glyburide)、グリメピリド(glimepiride)、グリクラジド(gliclazide)、グリペンジド(glipentide)、グリキドン(gliquidone)、グリソラミド(glisolamide)、トラザミド、トルブタミド等のスルホニルウレア;5)レパグリニド(repaglinide)、ナテグリニド(nateglinide)等のメグリチニド(meglitinides)類;6)アカルボース(acarbose)、アジポシン(adiposine)、カミグリボース(camiglibose)、エミグリテート(emiglitate)、ミグリトール(miglitol)、ボグリボース(voglibose)、プラジミシン−Q(pradimicin-Q)、サルボスタチン(salbostatin)、CKD-711、MDL-25,673、MDL-73,945、MOR14等のα−グルコシドヒドロキシラーゼ阻害薬;7)テンダミスタット(tendamistat)、トレスタチン(trestatin)、Al3688等のα−アミラーゼ阻害剤;8)リノグリリド(linogliride)、A−4166等のインスリン分泌促進剤;9)クロモキシル(clomoxir)、エトモキシル(etomoxir)等の脂肪酸酸化抑制剤;10)ミダグリゾール(midaglizole)、イサグリドール(isaglidole)、デリグリドール(deriglidole)、イダゾキサン(idazoxan)、エラロキサン(earoxan)、フルパロキサン(fluparoxan)等のA2アンタゴニスト;11)ビオタ(biota)、LP-100、ノバラピド、insulindetemir、insulin lispro、insulin glargine、インスリン亜鉛、Lys−Pro−インスリン、GLP-1(73-7)、GLP1アミド(7-36)等のインスリンまたはインスリンミメティックス;12)JT−501、ファルグリタゾール(farglitazar)等の非チアゾリジンジオン;13)MK-0767、CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90及びSB219994等のPPARα/γ双アゴニスト等が挙げられる。
上記高脂血症治療薬としては、例えば、1)コレステリルアミン、コレセヴェレム(colesevelem)、コレスチポール(colestipol)、交差デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、Colestid登録商標、LoCholest登録商標、Questran登録商標等の胆汁酸吸収促進剤;2)アトルバスタチン(atorvastatin)、イタバスタチン(itavastatin)、フルバスタチン(fluvastatin)、ロバスタチン(lovastatin)、プラバスタチン(pravastatin)、リバスタチン(rivastatin)、ロスバスタチン(rosuvastatin)、シンバスタチン(simvastatin)、ZD−4522等のHMG−CoA還元酵素阻害薬;3)HMG−CoA合成阻害剤;4)スナトールエステル、β−シトステロール、ステロールグルコシド、エゼチミベ(ezetimibe)等のコレステロール吸収阻害剤;5)アバシミベ(avasimibe)、エフルシミベ(eflucimibe)、KY-505、SMP-709等のアシルコエンザイムAコレステロールアシル転移酵素阻害剤;6)JTT705、トルセトラピブ(torcetrapib)、CP532632、BAY-63-2149、SC-591、SC-795等のCETP阻害剤;7)スクワレン合成阻害剤、8)プロブコール等の抗酸化剤、9)ベクロフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ジェンカベン(gemcabene)、ジェンフィブロジル(gemfibrozil)、GW-7647、BM-170744、LY-518674、フィブリック酸誘導体(例えばAtromid登録商標、Lopid登録商標、Tricor登録商標等)等のPPARαアゴニスト;10)GW-4064、SR-103912等のFXRレセプターアンタゴニスト;11)GW3965、T9013137、XTCO-179628等のLXRレセプターアゴニスト;12)ナイアシン等のリポプロテイン合成阻害剤;13)レニン−アンジオテンシン系阻害剤;14)ミクロゾーム性トリグリセリド輸送阻害剤;15)BARA1453、SC435、PHA384640、S-435、AZD7706等の胆汁酸再吸収阻害剤;16)GW501516、GW590735等のPPARδアゴニスト;17)トリグリセリド合成阻害剤;18)LAB687、CP346086等のMTTP阻害剤;19)低密度リポプロテイン受容体インデューサー;20)スクワレンエポキシダーゼ阻害剤;21)血小板凝集阻害剤;22)MK-591等の5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク阻害剤等が挙げられる。
上記高血圧治療薬としては、例えば、1)クロロチアリドン、クロロチアジド、ジクロロフェナミド、ヒドロフルオロチアジド、インダパミド(indapamide)、ヒドロクロロチアジド等のチアジド系;ブメタニド(bumetanide)、エサクリニック酸(ethacrynic acid)、フロセミド、トルセミド等のループ系、アミロリド、トリアムテレン等のナトリウム系、スピロノラクトン、エピレノン等のアルドステロンアンタゴニスト系等の利尿剤;2)アセブトロール(acebutolol)、アテノロール、ベタゾロール(betaxolol)、ベバントロール(bevantolol)、ビソプロロール(bisoprolol)、ボピンドロール(bopindolol)、カルテオロール(carteolol)、カルベジロール(carvedilol)、セリプロロール(celiprolol)、エスモロール(esmolol)、インデノロール(indenolol)、メタプロロール(metaprolol)、ナドロール(nadolol)、ネビボロール(nebivolol)、ペンブトロール(penbutolol)、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、タータトロール(tertatolol)、チリソロール(tilisolol)、チモロール等のβ−アドレナリンブロッカー;3)アムロジピン(amlodipine)、アラニジピン(aranidipine)、アゼルニジピン(azelnidipine)、バルニジピン(barnidipine)、ベニジピン(benidipine)、ベプリジル(bepridil)、シナルジピン(cinaldipine)、クレビジピン(clevidipine)、ジルチアゼム(diltiazem)、エホニジピン(efonidipine)、フェロジピン(felodipine)、ガロパミル(gallopamil)、イスラジピン(isradipine)、ラシジピン(lacidipine)、レミルジピン(lemildipine)、レルカニジピン(lercanidipine)、ニカルジピン(nicardipine)、ニフェジピン(nifedipine)、ニルヴァジピン(nilvadipine)、ニモデピン(nimodepine)、ニソルジピン(nisoldipine)、ニトレジピン(nitrendipine)、マニジピン(manidipine)、プラニジピン(pranidipine)、バラパミル(verapamil)等のカルシウムチャンネルブロッカー;4)ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル(cilazapril)、デラプリル(delapril)、エナラプリル、フォシノプリル(fosinopril)、イミダプリル、ロシノプリル、モエキシプリル(moexipril)、キナプリル(quinapril)、キナプリラット(quinapril)、ラミプリル(ramipril)、ペリンドプリル(perindopril)、ペリンドロプリル(perindropri)、カニプリル(quanipril)、スピラプリル(spirapril)、テノカプリル(tenocapril)、トランドラプリル(trandolapril)、ゾフェノプリル(zofenopril)等のアンジオテンシン変換酵素阻害薬;5)オマパトリラット(omapatrilat)、カドキサトリル(cadoxatril)、エカドトリル、フォシドトリル(fosidotril)、サンパトリラット(sampatrilat)、AVE7688、ER4030等の中性エンドペプチダーゼ阻害剤;6)テゾセンタン(tezosentan)、A308165、YM62899等のエンドセリンアンタゴニスト;7)ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル、ニコチニルアルコール等の血管拡張剤;8)カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、プラトサルタン(pratosartan)、タソサルタン(tasosartan)、テルミサルタン(telmisartan)、バルサルタン、EXP-3137、FI6828K、RNH6270等のアンジオテンシンII拮抗薬;9)ニプラジロール、アロチノロール、アモスラロール等のα/βアドレナリンブロッカー;10)テラゾシン、ウラピジル(urapidil)、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、WHIP164、XEN010等のα1ブロッカー;11)ロフェキシジン(lofexidine)、チアメニジン(tiamenidine)、モキソニジン(moxonidine)、リレメニジン(rilmenidine)、グアノベン(guanobenz)等のα2アゴニスト;12)アルドステロン阻害剤等が挙げられる。
上記抗肥満薬としては、例えば、1)パロセチン(paroxetine)、フルオキセチン(fluoxetine)、フェンフルラミン(fenfluramine)、フルボキサミン(fluvoxamine)、セルトラリン(sertraline)、イミプラミン等の5HT(セロトニン)トランスポーター阻害剤;2)GW320659、デシプラミン、タルスプラム(talsupram)、ノミフェンシン等のノルエピネフリントランスポーター阻害剤;3)リモナバント(Sanofi Synthelabo)、SR-147778(Sanofi Synthelabo)、BAY-65-2520(バイエル)、SLV-319(ソルベイ)、その他USP5,532,237、USP4,973,587、USP5,013,837、USP5,081,122、USP5,112,820、USP5,292,736、USP5,624,941、USP6,028,084、WO96/33159、WO98/33765、WO98/43636、WO98/43635、WO01/09120、WO01/96330、WO98/31227、WO98/41519、WO98/37061、WO00/10967、WO00/10968、WO97/29079、WO99/02499、WO01/58869、WO02/076949、WO01/64632、WO01/64633、WO01/64634、WO03/006007、WO03/007887及びEP-658546に開示化合物等のカンナビノイド1受容体1(CB-1)アンタゴニスト/インバースアゴニスト;4)WO01/87355、WO02/08250等に開示化合物等のグレリンアンタゴニスト;5)チオペラミド、3−(1Hイミダゾール−4−イル)プロピル N−(ペンテニル)カーボネート、クロベンプロピット(clobenpropit)、ヨードフェンプロピット、イモプロキシフェン、GT2395、A331440、WO02/15905に開示化合物、O-[3-(1H-イミダゾ-4-イル)プロパノール]カーバメート、ピペラジン含有H3受容体アンタゴニスト(Lazewska,D. et al., Pharmazie, 56:927-32 (2001)、ベンゾフェノン誘導体(Sasse, A. et al., Arch.Pharm.(Weinheim) 334:45-52 (2001))、置換N-フェニルカーバメート(Reidemeister, S. et al., Pharmazie,55:83-6(2000))、プロキシフェン誘導体(Sasse, A. et al., J. Med. Chem..43:3335-43(2000))等のヒスタミン(H3)アンタゴニスト/インバースアゴニスト;6)T-226296(Takeda)、SNP-7941(Synaptic)、その他WO01/82925、WO01/87834、WO02/051809、WO02/06245、WO02/076929、WO02/076947、WO02/04433、WO02/51809、WO02/083134、WO02/094799、WO03/004027及び特開2001-226269号に開示の化合物等のMCH−1Rアンタゴニスト;7)MCH−2Rアゴニスト/アンタゴニスト;8)3−クロロ-5-(1-(6-[2-(5-エチル-4-メチル-チアゾール-2-イル)-エチル]-4-モルホリニル-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-エチル)フェニル]カルバミン酸イソプロピルエステル、BIBP3226、BIBO3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879、その他USP6001836、WO96/14307、WO01/23387、WO99/51600、WO01/85690、WO01/85098、WO01/85173及びWO01/89528に開示化合物等のNPY1アンタゴニスト;9)152804、GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR235,208、FR226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、LY366377、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A、JCF-104、H409/22、その他USP6,140,354、USP6,191,160、USP6,258,837、USP6,313,298、USP6,337,332、USP6,329,395、USP340,683、USP6,326,375、USP6,329,395、USP6,337,332、USP6,335,345、EP-01010691、EP-01044970、WO97/19682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/20822、WO97/20823、WO98/27063、WO00/107409、WO00/185714、WO00/185730、WO00/64880、WO00/68197、WO00/69849、WO01/09120、WO01/14376、WO01/85714、WO1/85730、WO01/07409、WO01/02379、WO01/02379、WO01/23388、WO01/23389、WO01/44201、WO01/62737、WO01/62738、WO01/09120、WO02/20488、WO02/22592、WO02/48152、WO02/49648、WO02/094789及びNormanet al., J. Med. Chem. 43:4288-4312 (2000)に開示の化合物等のNPY5アンタゴニスト;10)ヒト組換えレプチン(PEG-OB,HoffmanLa Roche)、組換えメチオニルレプチン(アムゲン)等のレプチン;11)USP5,552,524、USP5,552,523、USP5,552,522、USP5,521,283、WO96/23513、WO96/23514、WO96/23515、WO96/23516、WO96/23517、WO96/23518、WO96/23519及びWO96/23520に開示化合物等のレプチン誘導体;12)ナルメフェン(Revex登録商標)、3−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン、WO00/21509の開示化合物等のオピオイドアンタゴニスト;13)SB-334867A、その他WO01/96302、WO01/68609、WO02/51232、WO02/51838及びWO03/023561に開示化合物等のオーレキシンンタゴニスト;14)ボンベシン受容体サブタイプ3アゴニスト;15)AR-R15849、GI-181771、JMV-180、A-71378、A-71623、SR-146131、その他USP-5739106に開示化合物等のコレシストキニンA(CCK-A)アゴニスト;16)GI-181771(Glaxo-Smith Kline)、SR146131(Sanofi Synthelabo)、ブタビンダイド(butabindide)、PD170,292、PD149164(ファイザー)等のCNTF(ciliary neurotrophic factors);17)axokine(Regeneron)、その他WO94/09134、WO98/22128、WO99/43813に開示の化合物等のCNTF誘導体;18)NN703、ヘキサレリン(hexarelin)、MK-0677、SM-130686、CP-424,391、L-692,429、L-163,255、USP6358951、米国特許出願第2002/049196号、同第2002/022637号、WO01/56592、WO02/32888に開示の化合物等の成長ホルモン分泌受容体アゴニスト;19)BVT933、DPCA37215、IK264、PNU22394、WAY161503、R-1065、YM348、その他USP3,914,250、WO02/36596、WO02/48124、WO02/10169、WO01/66548、WO02/44152、WO02/51844、WO02/40456及びWO02/40457に開示の化合物等のセロトニンレセプター2Cアゴニスト;20)メラノコルチン3受容体アゴニスト;21)CHIR86036(Chiron)、ME-10142、ME-10145(Melacure)、その他WO99/64002、WO00/74679、WO01/991752、WO01/74844、WO01/70708、WO01/70337、WO01/91752、WO02/059095、WO02/059107、WO02/059108、WO02/059117、WO02/12166、WO02/11715、WO02/12178、WO02/15909、WO02/068387、WO02/068388、WO02/067869、WO03/007949及びWO03/009847に開示の化合物等のメラノコルチン4受容体アゴニスト;22)シブトラミン(Meridia登録商標/Reductil登録商標)及びその塩、その他USP4,746,680、USP4,806,570、USP5,436,272、米国特許出願第2002/0006964号、WO01/27068及びWO01/62341に開示の誘導体等のモノアミン再吸収阻害剤;23)デキシフェンフルラミン(dexfenfluramine)、フルオレチン(fluoxetine)、その他USP6,365,633、WO01/27060及びWO01/162341に開示のセロトニン再取り込み阻害剤;24)グルカゴン様ペプチド1(glucagon-likepeptide1)アゴニスト;25)トピラメート(Topiramate)(Topimax登録商標);26)フィトファーム化合物57(phytopharm)(例えば、CP644,673);27)アセチルCoAカルボキシラーゼ2(ACC2)阻害剤;28)AD9677/TAK677(大日本製薬/武田薬品)、CL-316,243、SB418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、W427353、トレカドリン(Trecadrine)、ZenecaD7114、SR59119A、その他USP5705515、USP5451677、WO01/74782及びWO02/32897、に開示化合物等のβアドレナリンレセプター3アゴニスト;29)ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1阻害剤;30)ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ2阻害剤;31)カルレニン(Cerulenin)、C75等の脂肪酸合成阻害剤;32)テオフィリン、ペントキシフィレン(pentoxifylline)、ザプリナスト(zaprinast)、シルデナフィル(sildenafil)、アミリノン(amrinone)、ミルリノン(milrinone)、シルスタミド(cilostamide)、ロピプラム(rolipram)、及びシロミラスト(cilomilast)等のホスホジエステラーゼ阻害剤;33)KB-2611(KaroBioBMS)、その他WO02/15845、特開2000-256190に開示の化合物等のサイロイドホルモンβアゴニスト;34)フィタニン酸、4-[(E)-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル)-1-プロペニル]安息香酸(TTNPB)、レチノイック酸(retinoicacid)、その他WO99/00123に開示の化合物等のUCP(uncoupling protein)-1,2又は3活性化物質; 35)オレオイルエストロン、その他delMar-Grasa, M. et al., Obesity Research, 9:202-9 (2001)に開示の化合物等のアシルエストロゲン;36)グルココルチコイドアンタゴニスト;37)BVT3498、BVT2733、その他WO01/90091、WO01/90090、WO01/90092に開示化合物等の11-βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型阻害剤;38)ステアリルcoA脱飽和剤1阻害剤(stearoyl-CoA desaturase-1);39)イソロイシンチアゾリジド(isoleucine thiazolidide)、バリンピロリジド(valinepyrrolidide)、NVP-DPP728、AF237、P93/01、TSL225、TMC-2A/2B/2C、FE999011、P9310/K364、VIP0177、SDZ274-444、その他WO03/004498、WO03/004496、EP1258476、WO02/083128、WO02/062764、WO03/000250、WO03/002530、WO03/002531、WO03/002553、WO03/002593、WO03/000180及びWO03/000181に開示の化合物等のジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤;40)テトラヒドロリプタチン(orlistat/Xenical登録商標)、TritonWR1339、RHC80267、リプスタチン、テアサポニン(teasaponin)、ジエチルウンベリフェリルホスフェート(diethylumbelliferyl phosphate)、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、バリラクトン(valilactone)、エステラシン(esteracin)、エベラクトンA(ebelactone A)、エベラクトンB(ebelactone B)、RHC80267、その他WO01/77094、USP4,598,089、USP4,452,813、USP5,512,565、USP5,391,571、USP5,602,151、USP4,405,644、USP4,189,438及びUSP4,242,453に開示の化合物等のリパーゼ阻害剤;41)脂肪酸トランスポーター阻害剤;42)ジカルボキシレートトランスポータ阻害剤;43)グルコーストランスポーター阻害剤;44)ホスフェートトランスポーター阻害剤等が挙げられる。
上記組み合わせ薬剤は、本発明の化合物と上記併用薬剤との1種又は2種以上を組み合わせることにより得られる。また、上記組み合わせ薬剤は、糖尿病治療薬及び高脂血症治療薬よりなる群から選択される1種又は2種以上の薬剤と組み合わせることにより、代謝性疾患の予防又は治療に有用である。そして特に高血圧治療薬及び抗肥満薬を含有する組み合わせは、糖尿病治療薬及び/又は高脂血症治療薬を加えることにより、相乗的効果をもって代謝性疾患の予防又は治療に有用である。
一方、本発明化合物は、抗精神病薬と組み合わせて使用することもできる。抗精神病薬、特に非定型抗精神病薬は、体重の増加という副作用が知られており、本発明化合物と抗精神病薬の併用は、当該副作用の抑制に有用である。かかる抗精神病薬としては、例えば、オランザピン(olanzapine)、リスペリドン(Risperidone)、クエチアピン(quetiapine)、ジプラシドン(Ziprasidone)、アリピプラゾール(aripiprazole)、パリペリドン(Paliperidone)、クロザピン(Clozapine)等が挙げられる。そして、本発明化合物と抗精神病薬と組み合わせて使用することにより、抗精神病薬により誘発される血圧、グルコース及び脂質の上昇等の代謝パラメーターが改善される。尚、投与量、投与対象、投与ルート、投与形態等の条件は前記記載の方法が適用可能である。
以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は実施例のみに限定されるものではなく、WO2008/038692記載の方法及び公知技術を参照し合成可能である。なお、カラム用シリカゲルとしては、WakogelTM C−200(和光純薬工業株式会社)を用い、充填済シリカゲルカラムとしては、FLASH+TM用カートリッジ、KP−Sil又はFPNH、 FLASH12+M、FLASH25+S、FLASH25+M、FLASH40+M等(バイオタージ・ジャパン株式会社)、TC−C18(アジレント社)またはExtend−C18(ゾルバックス社)を用い、分取用薄層クラマトグラフィーとしてはKieselgel60F254(メルク社)を用いた。また、マススペクトルはQuattroII(マイクロマス社製)を用いて測定した。1HNMRはJNM−AL400(JEOL社製)またはMERCURYvx400(VARIAN社製)およびUNITYINOVA400(VARIAN社製)を、マススペクトルはZQ2000(Waters社製)をそれぞれ用いて測定した。
参考例1 金属触媒を用いた立体選択的オキシム化による式(IX)で表される化合物(以下、「オキシム(IX)」という)の合成
参考例1−1
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)[5−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジニル]メタノン O−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)オキシム
O−(2−ヒドロキシー2−メチルプロピル)ヒドロキシルアミン・塩酸塩(28.8g)のメタノール溶液(500mL)に25%ナトリウムメトキシドメタノール溶液(50mL)を加え、30分攪拌した。これに(3,4−ジフルオロフェニル)[5−(ヒドロキシメチル) 2−フェニル]メタノン(25.4g)と銅(I)トリフラート−トルエン錯体(274mg)をメタノール(500mL)に溶解し、あらかじめ30分攪拌したものを加えて室温で13時間攪拌したのち、反応液に28%アンモニア水を加えて減圧下でメタノールを留去した。これを酢酸エチルで抽出後、28%アンモニア水で2回、水、そして飽和食塩水で順次洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮し、さらに真空下で乾燥させることにより表題化合物(32.3g)を無色油状物として得た。
ESI−MS Found:m/z 337[M+H]+
参考例1−1
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)[5−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジニル]メタノン O−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)オキシム
O−(2−ヒドロキシー2−メチルプロピル)ヒドロキシルアミン・塩酸塩(28.8g)のメタノール溶液(500mL)に25%ナトリウムメトキシドメタノール溶液(50mL)を加え、30分攪拌した。これに(3,4−ジフルオロフェニル)[5−(ヒドロキシメチル) 2−フェニル]メタノン(25.4g)と銅(I)トリフラート−トルエン錯体(274mg)をメタノール(500mL)に溶解し、あらかじめ30分攪拌したものを加えて室温で13時間攪拌したのち、反応液に28%アンモニア水を加えて減圧下でメタノールを留去した。これを酢酸エチルで抽出後、28%アンモニア水で2回、水、そして飽和食塩水で順次洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮し、さらに真空下で乾燥させることにより表題化合物(32.3g)を無色油状物として得た。
ESI−MS Found:m/z 337[M+H]+
式(VII)で表される化合物を用いて上記参考例1で示した条件で反応を行うことにより、下記のオキシム(IX)を得た。
参考例2 式(VIII)で表される化合物(以下、「アミン(VIII)」という)の合成
参考例2−1
1,1−ジメチルエチル 7−(フェニルメチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシラート
2−(フェニルメチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン(500mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.64mL)及びDMAP(28.2mg)のクロロホルム溶液(2.0mL)に0℃でジ−tert−ブチルジカルボナート(0.64mL)を加え、室温で18時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜95:5)で精製することにより、表題化合物(635mg)を茶色油状物として得た。
ESI−MS Found:m/z 317[M+H]+
1,1−ジメチルエチル 7−(フェニルメチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシラート
2−(フェニルメチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン(500mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.64mL)及びDMAP(28.2mg)のクロロホルム溶液(2.0mL)に0℃でジ−tert−ブチルジカルボナート(0.64mL)を加え、室温で18時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜95:5)で精製することにより、表題化合物(635mg)を茶色油状物として得た。
ESI−MS Found:m/z 317[M+H]+
参考例2−2
1,1−ジメチルエチル 2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシラート
参考例2−1で得た化合物(635mg)のメタノール溶液(10mL)に20%水酸化パラジウム−炭素(141mg)を加え、水素雰囲気下、室温で18時間攪拌した。反応液をセライト濾過した後、濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物(458mg)を淡黄色油状物として得た。
ESI−MS Found:m/z 227[M+H]+
1,1−ジメチルエチル 2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシラート
参考例2−1で得た化合物(635mg)のメタノール溶液(10mL)に20%水酸化パラジウム−炭素(141mg)を加え、水素雰囲気下、室温で18時間攪拌した。反応液をセライト濾過した後、濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物(458mg)を淡黄色油状物として得た。
ESI−MS Found:m/z 227[M+H]+
参考例2−3
1,1−ジメチルエチル 2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシラート
1,1−ジメチルエチル 2−(フェニルメチル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−カルボキシラートを用いて参考例2−2と同様な操作を行うことにより、表題化合物を得た。
ESI−MS Found:m/z 213[M+H]+
1,1−ジメチルエチル 2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシラート
1,1−ジメチルエチル 2−(フェニルメチル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−カルボキシラートを用いて参考例2−2と同様な操作を行うことにより、表題化合物を得た。
ESI−MS Found:m/z 213[M+H]+
参考例2−4
2−(フェニルメチル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン
1,1−ジメチルエチル 2−(フェニルメチル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−カルボキシラート(300mg)のクロロホルム溶液(3.0mL)に0℃でトリフルオロ酢酸(3.0mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応溶液をトルエンを用いて留去した後、残渣に2規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下濃縮することにより、表題化合物(100mg)を得た。
ESI−MS Found:m/z 203[M+H]+
2−(フェニルメチル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン
1,1−ジメチルエチル 2−(フェニルメチル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−カルボキシラート(300mg)のクロロホルム溶液(3.0mL)に0℃でトリフルオロ酢酸(3.0mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応溶液をトルエンを用いて留去した後、残渣に2規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下濃縮することにより、表題化合物(100mg)を得た。
ESI−MS Found:m/z 203[M+H]+
参考例3 式(III−a)で表される化合物(以下、「アリールアミン保護体(III−a)」という)の合成
参考例3−1
2−(6−フルオロ−3−ピリジニル)−7−(フェニルメチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
2−(フェニルメチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン(100.0mg)、5−ブロモ−2−フルオロピリジン(81.0mg)、(R)−(+)−BINAP(43.2mg)及びナトリウムtert−ブトキシド(62.2mg)のトルエン(2.0mL)溶液に、Pd2(dba)3(43.2mg)を加え、マイクロ波照射下、130℃で30分間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1〜7:3)で精製することにより表題化合物(67.1mg)を淡緑色油状物として得た。
ESI−MS Found:m/z 312[M+H]+
2−(6−フルオロ−3−ピリジニル)−7−(フェニルメチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
2−(フェニルメチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン(100.0mg)、5−ブロモ−2−フルオロピリジン(81.0mg)、(R)−(+)−BINAP(43.2mg)及びナトリウムtert−ブトキシド(62.2mg)のトルエン(2.0mL)溶液に、Pd2(dba)3(43.2mg)を加え、マイクロ波照射下、130℃で30分間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1〜7:3)で精製することにより表題化合物(67.1mg)を淡緑色油状物として得た。
ESI−MS Found:m/z 312[M+H]+
各種アミン(VIII)及び式(V)で表される化合物を用いて上記参考例3−1で示した条件で反応を行うことにより、下記のアリールアミン保護体(III−a)を得た。
参考例4 式(III)で表される化合物(以下、「アリールアミン(III)」という)の合成
2−(6−フルオロ−3−ピリジニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン
参考例3−1で得た化合物(67.1mg)のメタノール溶液(5.0mL)に20%水酸化パラジウム−炭素(50.0mg)を加えた後、水素雰囲気下、室温で18時間攪拌した。反応液をセライト濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を乾燥させることにより、表題化合物(47.0mg)を無色アモルファスとして得た。
ESI−MS Found:m/z 222[M+H]+
各種アリールアミン保護体(III−a)を用いて上記参考例2−4または4−1と同様の条件で脱保護反応を行うことにより、下記のアリールアミン(III)を得た。
参考例5 式(II)で表される化合物(以下、「化合物(II)」という)の合成
参考例5−1
(6−{(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)[(エチルオキシ)イミノ]メチル}−3−ピリジニル)メチル メタンスルホナート
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)[5−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジニル]メタノンO−エチルオキシム(7.46g)及びトリエチルアミン(2.17mL)の酢酸エチル溶液(75mL)に0℃でメタンスルホニルクロリド(0.64mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液をセライト濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜60:40)で精製することにより、表題化合物(7.06g)を褐色固体として得た。
ESI−MS Found:m/z 371[M+H]+
参考例5−1
(6−{(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)[(エチルオキシ)イミノ]メチル}−3−ピリジニル)メチル メタンスルホナート
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)[5−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジニル]メタノンO−エチルオキシム(7.46g)及びトリエチルアミン(2.17mL)の酢酸エチル溶液(75mL)に0℃でメタンスルホニルクロリド(0.64mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液をセライト濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜60:40)で精製することにより、表題化合物(7.06g)を褐色固体として得た。
ESI−MS Found:m/z 371[M+H]+
参考例5−2
[6−((E)−(3,4−ジフルオロフェニル){[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)オキシ]イミノ}メチル)−3−ピリジニル]メチル メタンスルホナート
参考例1−1で得たアルコール(814mg)を用いて参考例5−1と同様の方法により、表題合物の粗生成物(1.01g)を褐色油状物質として得た。
ESI−MS Found:m/z 415[M+H]+
[6−((E)−(3,4−ジフルオロフェニル){[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)オキシ]イミノ}メチル)−3−ピリジニル]メチル メタンスルホナート
参考例1−1で得たアルコール(814mg)を用いて参考例5−1と同様の方法により、表題合物の粗生成物(1.01g)を褐色油状物質として得た。
ESI−MS Found:m/z 415[M+H]+
参考例6 式(IV−a)で表される化合物(以下、「化合物(IV−a)」という)の合成
参考例6−1
1,1−ジメチルエチル 7−[(6−{(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)[(エチルオキシ)イミノ]メチル}−3−ピリジニル)メチル]−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシラート
参考例2−2で得た化合物(200mg)と参考例5−1で得た化合物(316mg)及びジイソプロピルエチルアミン(0.77mL)のジメチルホルムアミド溶液(5.0mL)に対してヨウ化ナトリウム(397mg)を加え、80℃で15時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜97:3)で精製することにより、表題化合物(237mg)を褐色油状物として得た。
ESI−MS Found:m/z 501[M+H]+
参考例6−1
1,1−ジメチルエチル 7−[(6−{(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)[(エチルオキシ)イミノ]メチル}−3−ピリジニル)メチル]−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシラート
参考例2−2で得た化合物(200mg)と参考例5−1で得た化合物(316mg)及びジイソプロピルエチルアミン(0.77mL)のジメチルホルムアミド溶液(5.0mL)に対してヨウ化ナトリウム(397mg)を加え、80℃で15時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜97:3)で精製することにより、表題化合物(237mg)を褐色油状物として得た。
ESI−MS Found:m/z 501[M+H]+
参考例5で得た化合物(II)及び式(VI−b)で表される化合物を用いて上記参考例6−1と同様の方法により、式(IV−a)で表される化合物を得た。
参考例7 式(IV)で表される化合物の合成
参考例7−1
(E)−[5−(2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−2−イルメチル)−2−ピリジニル](3,4−ジフルオロフェニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例6−1で得た化合物(273mg)のクロロホルム溶液(5.0mL)に0℃でトリフルオロ酢酸(5.0mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応溶液をトルエンを用いて留去した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜97:3)で精製することにより、表題化合物(118mg)を褐色油状物として得た。
ESI−MS Found:m/z 401[M+H]+
参考例7−1
(E)−[5−(2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−2−イルメチル)−2−ピリジニル](3,4−ジフルオロフェニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例6−1で得た化合物(273mg)のクロロホルム溶液(5.0mL)に0℃でトリフルオロ酢酸(5.0mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応溶液をトルエンを用いて留去した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜97:3)で精製することにより、表題化合物(118mg)を褐色油状物として得た。
ESI−MS Found:m/z 401[M+H]+
参考例7−2
(E)−[5−(2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イルメチル)−2−ピリジニル](3,4−ジフルオロフェニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例6−2で得た化合物(75.0mg)を用いて参考例7−1と同様の方法により、表題合物(68.0mg)を淡黄色油状物質として得た。
ESI−MS Found:m/z 373[M+H]+
(E)−[5−(2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イルメチル)−2−ピリジニル](3,4−ジフルオロフェニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例6−2で得た化合物(75.0mg)を用いて参考例7−1と同様の方法により、表題合物(68.0mg)を淡黄色油状物質として得た。
ESI−MS Found:m/z 373[M+H]+
実施例1
実施例1−1
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[7−(6−フルオロ−3−ピリジニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例5−1で得た化合物(79.0mg)と参考例4−1で得た化合物(47.1mg)のDMF(2.0mL)溶液に対し、ジイソプロピルエチルアミン(186.0uL)及びヨウ化ナトリウム(96.0mg)を加え、マイクロ波照射下、120℃で5分間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(YMC−PackTM pro C−18、水(0.1%TFA):アセトニトリル(0.1%TFA)=90:10〜50:50)で精製することにより、表題化合物(37.4mg)を単黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.32(3H,t,J=7.1Hz),1.85−2.04(4H,m),2.46(1H,d,J=8.8Hz),2.55−2.77(3H,m),3.17(1H,d,J=8.8Hz),3.25−3.33(3H,m),3.65(2H,s),4.30(2H,q,J=7.1Hz),6.77(1H,dd,J=3.2,9.0Hz),6.86−6.92(1H,m),7.10−7.35(3H,m),7.38−7.40(1H,m),7.71(1H,dd,J=7.9,1.9Hz),7.78(1H,d,J=7.9Hz),8.51(1H,d,J=1.9Hz).
ESI−MS Found:m/z 496[M+H]+
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[7−(6−フルオロ−3−ピリジニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例5−1で得た化合物(79.0mg)と参考例4−1で得た化合物(47.1mg)のDMF(2.0mL)溶液に対し、ジイソプロピルエチルアミン(186.0uL)及びヨウ化ナトリウム(96.0mg)を加え、マイクロ波照射下、120℃で5分間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(YMC−PackTM pro C−18、水(0.1%TFA):アセトニトリル(0.1%TFA)=90:10〜50:50)で精製することにより、表題化合物(37.4mg)を単黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.32(3H,t,J=7.1Hz),1.85−2.04(4H,m),2.46(1H,d,J=8.8Hz),2.55−2.77(3H,m),3.17(1H,d,J=8.8Hz),3.25−3.33(3H,m),3.65(2H,s),4.30(2H,q,J=7.1Hz),6.77(1H,dd,J=3.2,9.0Hz),6.86−6.92(1H,m),7.10−7.35(3H,m),7.38−7.40(1H,m),7.71(1H,dd,J=7.9,1.9Hz),7.78(1H,d,J=7.9Hz),8.51(1H,d,J=1.9Hz).
ESI−MS Found:m/z 496[M+H]+
実施例1−2
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル){5−[(7−フェニル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−2−イル)メチル]−2−ピリジニル}メタノン O−エチルオキシム
参考例5−1で得た化合物及び2−フェニル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナンを用いて実施例1−1と同様の方法により、表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.32(3H,t,J=7.2Hz),1.80−2.05(4H,m),2.48(1H,d,J=9.6Hz),2.55−2.80(3H,m),3.19(1H,d,J=9.2Hz)3.26−3.40(3H,m),3.65(2H,s),4.29(2H,q,J=7.2Hz),6.48−6.55(2H,m),6.62−6.68(1H,m),7.10−7.35(5H,m),7.72(1H,dd,J=1.8,7.6Hz),7.78(1H,d,J=7.6Hz),8.51(1H,d,J=1.8Hz).
ESI−MS Found:m/z 477[M+H]+
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル){5−[(7−フェニル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−2−イル)メチル]−2−ピリジニル}メタノン O−エチルオキシム
参考例5−1で得た化合物及び2−フェニル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナンを用いて実施例1−1と同様の方法により、表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.32(3H,t,J=7.2Hz),1.80−2.05(4H,m),2.48(1H,d,J=9.6Hz),2.55−2.80(3H,m),3.19(1H,d,J=9.2Hz)3.26−3.40(3H,m),3.65(2H,s),4.29(2H,q,J=7.2Hz),6.48−6.55(2H,m),6.62−6.68(1H,m),7.10−7.35(5H,m),7.72(1H,dd,J=1.8,7.6Hz),7.78(1H,d,J=7.6Hz),8.51(1H,d,J=1.8Hz).
ESI−MS Found:m/z 477[M+H]+
実施例1−3
(E)−(5−{[7−(2−クロロフェニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)(3,4−ジフルオロフェニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例5−1で得た化合物及び2−(2−クロロフェニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナンを用いて実施例1−1と同様の方法により、表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.33(3H,t,J=7.1Hz),1.79−2.00(4H,m),2.45−2.51(1H,m),2.58−2.73(3H,m),3.28−3.32(1H,m),3.36−3.51(3H,m),3.64(2H,s),4.30(2H,q,J=7.1Hz),6.72−6.82(2H,m),7.09−7.34(5H,m),7.68−7.80(2H,m),8.51(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 512[M+H]+
(E)−(5−{[7−(2−クロロフェニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)(3,4−ジフルオロフェニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例5−1で得た化合物及び2−(2−クロロフェニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナンを用いて実施例1−1と同様の方法により、表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.33(3H,t,J=7.1Hz),1.79−2.00(4H,m),2.45−2.51(1H,m),2.58−2.73(3H,m),3.28−3.32(1H,m),3.36−3.51(3H,m),3.64(2H,s),4.30(2H,q,J=7.1Hz),6.72−6.82(2H,m),7.09−7.34(5H,m),7.68−7.80(2H,m),8.51(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 512[M+H]+
実施例1−4
(E)−(5−{[7−(3−クロロフェニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)(3,4−ジフルオロフェニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例5−1で得た化合物及び2−(3−クロロフェニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナンを用いて実施例1−1と同様の方法により、表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.32(3H,t,J=7.1Hz),1.80−2.05(4H,m),2.43−2.48(1H,m),2.54−2.75(3H,m),3.16−3.20(1H,m),3.23−3.37(3H,m),3.64(2H,s),4.30(2H,q,J=7.1Hz),6.35−6.39(1H,m),6.47−6.48(1H,m),6.59−6.63(1H,m),7.07−7.34(4H,m),7.68−7.80(2H,m),8.51(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 512[M+H]+
(E)−(5−{[7−(3−クロロフェニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)(3,4−ジフルオロフェニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例5−1で得た化合物及び2−(3−クロロフェニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナンを用いて実施例1−1と同様の方法により、表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.32(3H,t,J=7.1Hz),1.80−2.05(4H,m),2.43−2.48(1H,m),2.54−2.75(3H,m),3.16−3.20(1H,m),3.23−3.37(3H,m),3.64(2H,s),4.30(2H,q,J=7.1Hz),6.35−6.39(1H,m),6.47−6.48(1H,m),6.59−6.63(1H,m),7.07−7.34(4H,m),7.68−7.80(2H,m),8.51(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 512[M+H]+
実施例1−5
(E)−(5−{[7−(4−クロロフェニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)(3,4−ジフルオロフェニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例5−1で得た化合物及び2−(4−クロロフェニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナンを用いて実施例1−1と同様の方法により、表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.32(3H,t,J=7.1Hz),1.78−2.07(4H,m),2.43−2.48(1H,m),2.54−2.75(3H,m),3.14−3.18(1H,m),3.22−3.34(3H,m),3.64(2H,s),4.30(2H,q,J=7.1Hz),6.41(2H,d,J=9.3Hz),7.11−7.34(5H,m),7.67−7.79(2H,m),8.51(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 512[M+H]+
(E)−(5−{[7−(4−クロロフェニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)(3,4−ジフルオロフェニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例5−1で得た化合物及び2−(4−クロロフェニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナンを用いて実施例1−1と同様の方法により、表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.32(3H,t,J=7.1Hz),1.78−2.07(4H,m),2.43−2.48(1H,m),2.54−2.75(3H,m),3.14−3.18(1H,m),3.22−3.34(3H,m),3.64(2H,s),4.30(2H,q,J=7.1Hz),6.41(2H,d,J=9.3Hz),7.11−7.34(5H,m),7.67−7.79(2H,m),8.51(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 512[M+H]+
実施例1−6
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)[5−({7−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−2−イル}メチル)−2−ピリジニル]メタノン O−エチルオキシム
参考例5−1で得た化合物及び2−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナンを用いて実施例1−1と同様の方法により、表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.32(3H,t,J=7.1Hz),1.78−2.05(4H,m),2.43−2.49(1H,m),2.55−2.75(3H,m),3.13−3.17(1H,m),3.22−3.32(3H,m),3.64(2H,s),3.75(3H,s),4.30(2H,q,J=7.1Hz),6.47(2H,d,J=8.3Hz),6.84(2H,d,J=8.3Hz),7.11−7.34(3H,m),7.68−7.79(2H,m),8.51(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 507[M+H]+
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)[5−({7−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−2−イル}メチル)−2−ピリジニル]メタノン O−エチルオキシム
参考例5−1で得た化合物及び2−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナンを用いて実施例1−1と同様の方法により、表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.32(3H,t,J=7.1Hz),1.78−2.05(4H,m),2.43−2.49(1H,m),2.55−2.75(3H,m),3.13−3.17(1H,m),3.22−3.32(3H,m),3.64(2H,s),3.75(3H,s),4.30(2H,q,J=7.1Hz),6.47(2H,d,J=8.3Hz),6.84(2H,d,J=8.3Hz),7.11−7.34(3H,m),7.68−7.79(2H,m),8.51(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 507[M+H]+
実施例1−7
5−{6−[(6−{(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)[(エチルオキシ)イミノ]メチル}−3−ピリジニル)メチル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル}−3−ピリジンカルボニトリル
参考例5−1で得た化合物及び参考例4−5で得た化合物を用いて実施例1−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.29(3H,t,J=7.6Hz),4.11−4.23(4H,m),4.25(2H,q,J=7.2Hz),4.32−4.40(4H,m),4.38(2H,s),7.11(1H,s),7.17(1H,s),7.26−7.38(2H,m),7.91−8.09(3H,m),8.21(1H,s),8.58(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 475[M+H]+
5−{6−[(6−{(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)[(エチルオキシ)イミノ]メチル}−3−ピリジニル)メチル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル}−3−ピリジンカルボニトリル
参考例5−1で得た化合物及び参考例4−5で得た化合物を用いて実施例1−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.29(3H,t,J=7.6Hz),4.11−4.23(4H,m),4.25(2H,q,J=7.2Hz),4.32−4.40(4H,m),4.38(2H,s),7.11(1H,s),7.17(1H,s),7.26−7.38(2H,m),7.91−8.09(3H,m),8.21(1H,s),8.58(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 475[M+H]+
実施例1−8
5−{6−[(6−{(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)[(エチルオキシ)イミノ]メチル}−3−ピリジニル)メチル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル}−3−ピリジンカルボキサミド
実施例1−7の副生成物として、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.30(3H,t,J=7.2Hz),4.28−4.35(6H,m),4.40−4.46(4H,m),4.48(2H,s),7.12−7.18(1H,m),7.28−7.36(2H,m),7.55(1H,s),7.95−8.05(3H,m),8.40(1H,s),8.60(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 493[M+H]+
5−{6−[(6−{(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)[(エチルオキシ)イミノ]メチル}−3−ピリジニル)メチル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル}−3−ピリジンカルボキサミド
実施例1−7の副生成物として、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.30(3H,t,J=7.2Hz),4.28−4.35(6H,m),4.40−4.46(4H,m),4.48(2H,s),7.12−7.18(1H,m),7.28−7.36(2H,m),7.55(1H,s),7.95−8.05(3H,m),8.40(1H,s),8.60(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 493[M+H]+
実施例1−9
(E)−(5−{[6−(2−シクロプロピル−4−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)(3,4−ジフルオロフェニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例5−1で得た化合物及び参考例4−4で得た化合物を用いて実施例1−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.00−1.10(2H,m),1.20−1.26(2H,m),1.29(3H,t,J=7.2Hz),2.00−2.10(1H,m),4.30(2H,q,J=7.2Hz),4.38−4.47(8H,m),4.48(2H,s),6.23(1H,s),6.48(1H,dd,J=6.8,1.6Hz),7.06−7.12(1H,m),7.26−7.36(2H,m),7.90(1H,d,J=6.8Hz),8.58(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 490[M+H]+
(E)−(5−{[6−(2−シクロプロピル−4−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)(3,4−ジフルオロフェニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例5−1で得た化合物及び参考例4−4で得た化合物を用いて実施例1−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.00−1.10(2H,m),1.20−1.26(2H,m),1.29(3H,t,J=7.2Hz),2.00−2.10(1H,m),4.30(2H,q,J=7.2Hz),4.38−4.47(8H,m),4.48(2H,s),6.23(1H,s),6.48(1H,dd,J=6.8,1.6Hz),7.06−7.12(1H,m),7.26−7.36(2H,m),7.90(1H,d,J=6.8Hz),8.58(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 490[M+H]+
実施例1−10
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(6−フルオロ−3−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例5−1で得た化合物及び参考例4−2で得た化合物を用いて実施例1−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.29(3H,t,J=7.6Hz),2.38(2H,d,J=6.8Hz),3.38(2H,m),3.57(2H,brs),4.30(2H,q,J=7.6Hz),4.16−4.31(4H,m),4.52(2H,s),6.89(1H,dd,J=9.2,2.8Hz),7.11−7.28(2H,m),7.25−7.35(2H,m),7.40−7.44(1H,m),7.95−8.02(2H,m),8.59(1H,d,J=1.2Hz).
ESI−MS Found:m/z 482[M+H]+
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(6−フルオロ−3−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例5−1で得た化合物及び参考例4−2で得た化合物を用いて実施例1−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.29(3H,t,J=7.6Hz),2.38(2H,d,J=6.8Hz),3.38(2H,m),3.57(2H,brs),4.30(2H,q,J=7.6Hz),4.16−4.31(4H,m),4.52(2H,s),6.89(1H,dd,J=9.2,2.8Hz),7.11−7.28(2H,m),7.25−7.35(2H,m),7.40−7.44(1H,m),7.95−8.02(2H,m),8.59(1H,d,J=1.2Hz).
ESI−MS Found:m/z 482[M+H]+
実施例1−11
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[2−(6−フルオロ−3−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタ−6−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例5−1で得た化合物及び参考例4−3で得た化合物を用いて実施例1−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.29(3H,t,J=7.6Hz),2.47−2.58(2H,m),3.39−3.73(4H,m),3.85−3.94(4H,m),4.28(2H,q,J=7.6Hz),4.50(2H,s),6.89(1H,dd,J=8.8,2.8Hz),7.07−7.16(2H,m),7.28−7.35(3H,m),8.02(2H,brs),8.62(1H,m).
ESI−MS Found:m/z 482[M+H]+
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[2−(6−フルオロ−3−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタ−6−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例5−1で得た化合物及び参考例4−3で得た化合物を用いて実施例1−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.29(3H,t,J=7.6Hz),2.47−2.58(2H,m),3.39−3.73(4H,m),3.85−3.94(4H,m),4.28(2H,q,J=7.6Hz),4.50(2H,s),6.89(1H,dd,J=8.8,2.8Hz),7.07−7.16(2H,m),7.28−7.35(3H,m),8.02(2H,brs),8.62(1H,m).
ESI−MS Found:m/z 482[M+H]+
実施例1−12
5−(6−{[6−((E)−(3,4−ジフルオロフェニル){[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)オキシ]イミノ}メチル)−3−ピリジニル]メチル}−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル)−3−ピリジンカルボニトリル
参考例5−2で得た化合物及び参考例4−5で得た化合物を用いて実施例1−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.25(6H,s),4.15(4H,s),4.45(4H,brs),4.50(2H,s),7.15−7.25(2H,m),7.30−7.40(2H,m),7.96−8.06(3H,m),8.20(1H,s),8.59(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 519[M+H]+
5−(6−{[6−((E)−(3,4−ジフルオロフェニル){[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)オキシ]イミノ}メチル)−3−ピリジニル]メチル}−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル)−3−ピリジンカルボニトリル
参考例5−2で得た化合物及び参考例4−5で得た化合物を用いて実施例1−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.25(6H,s),4.15(4H,s),4.45(4H,brs),4.50(2H,s),7.15−7.25(2H,m),7.30−7.40(2H,m),7.96−8.06(3H,m),8.20(1H,s),8.59(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 519[M+H]+
実施例1−13
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(2−メチル−4−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)オキシム
参考例5−2で得た化合物及び参考例4−6で得た化合物を用いて実施例1−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.18(6H,s),2.48(3H,s),4.12(2H,s),4.19−4.38(10H,m),6.43−6.55(2H,m),7.12−7.21(1H,m),7.26−7.42(2H,m),7.92(1H,d,J=7.6Hz),7.98(2H,m),8.59(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 508[M+H]+
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(2−メチル−4−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)オキシム
参考例5−2で得た化合物及び参考例4−6で得た化合物を用いて実施例1−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.18(6H,s),2.48(3H,s),4.12(2H,s),4.19−4.38(10H,m),6.43−6.55(2H,m),7.12−7.21(1H,m),7.26−7.42(2H,m),7.92(1H,d,J=7.6Hz),7.98(2H,m),8.59(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 508[M+H]+
実施例1−14
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル){5−[(6−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル)メチル]−2−ピリジニル}メタノン O−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)オキシム
参考例5−2で得た化合物及び参考例4−7で得た化合物を用いて実施例1−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.18(6H,s),4.13(2H,s),4.26−4.40(4H,m),4.40−4.50(6H,m),6.33(1H,s),6.70(1H,dd,J=7.6,2.0Hz),7.13−7.19(1H,m),7.26−7.45(2H,m),7.57(1H,s),7.72(1H,d,J=2.0Hz),7.95−8.03(2H,m),8.38(1H,d,J=7.6Hz),8.59(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 533[M+H]+
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル){5−[(6−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル)メチル]−2−ピリジニル}メタノン O−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)オキシム
参考例5−2で得た化合物及び参考例4−7で得た化合物を用いて実施例1−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.18(6H,s),4.13(2H,s),4.26−4.40(4H,m),4.40−4.50(6H,m),6.33(1H,s),6.70(1H,dd,J=7.6,2.0Hz),7.13−7.19(1H,m),7.26−7.45(2H,m),7.57(1H,s),7.72(1H,d,J=2.0Hz),7.95−8.03(2H,m),8.38(1H,d,J=7.6Hz),8.59(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 533[M+H]+
実施例2
実施例2−1
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル){5−[(7−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−イル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−2−イル)メチル]−2−ピリジニル}メタノン O−エチルオキシム
参考例7−1で得た化合物(53.4mg)、3−ブロモピラゾロ[1,5−b]ピリダジン(31.7mg)、(R)−(+)−BINAP(12.5mg)及びナトリウムtert−ブトキシド(18.0mg)をトルエン(10.0mL)に溶解させた後、Pd2(dba)3(6.1mg)を加え、窒素雰囲気下、加熱還流下12時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(YMC−PackTM pro C−18、水(0.1%TFA):アセトニトリル(0.1%TFA)=90:10〜50:50)で精製することにより、表題化合物(3.8mg)を橙色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.32(3H,t,J=7.0Hz),1.98−2.05(4H,m),2.62−2.65(4H,m),3.26(1H,d,J=8.6Hz),3.35−3.44(3H,m),3.66(2H,s),4.30(2H,q,J=7.0Hz),6.58(1H,dd,J=4.1,9.2Hz),7.16−7.35(3H,m),7.42(1H,s),7.76−7.78(2H,m),7.92−7.94(1H,m),8.01−8.03(1H,m),8.52−8.52(1H,m).
ESI−MS Found:m/z 518[M+H]+
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル){5−[(7−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−イル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−2−イル)メチル]−2−ピリジニル}メタノン O−エチルオキシム
参考例7−1で得た化合物(53.4mg)、3−ブロモピラゾロ[1,5−b]ピリダジン(31.7mg)、(R)−(+)−BINAP(12.5mg)及びナトリウムtert−ブトキシド(18.0mg)をトルエン(10.0mL)に溶解させた後、Pd2(dba)3(6.1mg)を加え、窒素雰囲気下、加熱還流下12時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(YMC−PackTM pro C−18、水(0.1%TFA):アセトニトリル(0.1%TFA)=90:10〜50:50)で精製することにより、表題化合物(3.8mg)を橙色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.32(3H,t,J=7.0Hz),1.98−2.05(4H,m),2.62−2.65(4H,m),3.26(1H,d,J=8.6Hz),3.35−3.44(3H,m),3.66(2H,s),4.30(2H,q,J=7.0Hz),6.58(1H,dd,J=4.1,9.2Hz),7.16−7.35(3H,m),7.42(1H,s),7.76−7.78(2H,m),7.92−7.94(1H,m),8.01−8.03(1H,m),8.52−8.52(1H,m).
ESI−MS Found:m/z 518[M+H]+
実施例2−2
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[7−(2−ピラジニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−1で得た化合物及び2−ヨードピラジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.31(3H,t,J=7.2Hz),2.03−2.30(4H,m),3.40−3.70(8H,m),4.30(2H,q,J=7.2Hz),4.55(2H,s),7.12−7.18(1H,m),7.29−7.34(2H,m),7.80(1H,s),7.95−8.15(4H,m),8.64(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 479[M+H]+
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[7−(2−ピラジニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−1で得た化合物及び2−ヨードピラジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.31(3H,t,J=7.2Hz),2.03−2.30(4H,m),3.40−3.70(8H,m),4.30(2H,q,J=7.2Hz),4.55(2H,s),7.12−7.18(1H,m),7.29−7.34(2H,m),7.80(1H,s),7.95−8.15(4H,m),8.64(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 479[M+H]+
実施例2−3
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[7−(4−ピリダジニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−1で得た化合物及び4−ブロモピリダジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.35(3H,t,J=7.2Hz),2.13−2.50(4H,m),3.46−3.80(6H,m),3.88(2H,s),4.31(2H,q,J=7.2Hz),4.61(2H,s),6.95−7.43(4H,m),7.93−8.15(2H,m),8.51(2H,s),8.55−8.73(2H,m).
ESI−MS Found:m/z 479[M+H]+
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[7−(4−ピリダジニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−1で得た化合物及び4−ブロモピリダジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.35(3H,t,J=7.2Hz),2.13−2.50(4H,m),3.46−3.80(6H,m),3.88(2H,s),4.31(2H,q,J=7.2Hz),4.61(2H,s),6.95−7.43(4H,m),7.93−8.15(2H,m),8.51(2H,s),8.55−8.73(2H,m).
ESI−MS Found:m/z 479[M+H]+
実施例2−4
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル){5−[(7−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−2−イル)メチル]−2−ピリジニル}メタノン O−エチルオキシム
参考例7−1で得た化合物及び6−クロロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.35(3H,t,J=7.2Hz),2.20−2.30(4H,m),3.36−3.70(8H,m),4.31(2H,q,J=7.2Hz),4.38(2H,s),6.70(1H,s),7.23(1H,m),7.23−7.28(2H,m),8.04(2H,m),8.13(1H,s),8.58(1H,s),8.61(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 519[M+H]+
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル){5−[(7−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−2−イル)メチル]−2−ピリジニル}メタノン O−エチルオキシム
参考例7−1で得た化合物及び6−クロロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.35(3H,t,J=7.2Hz),2.20−2.30(4H,m),3.36−3.70(8H,m),4.31(2H,q,J=7.2Hz),4.38(2H,s),6.70(1H,s),7.23(1H,m),7.23−7.28(2H,m),8.04(2H,m),8.13(1H,s),8.58(1H,s),8.61(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 519[M+H]+
実施例2−5
(E)−(5−{[7−(5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)(3,4−ジフルオロフェニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−1で得た化合物及び2−ブロモ−5−シクロプロピル−1,2,3−チアジアゾールを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.00−1.08(2H,m),1.20−1.25(2H,m),1.40(3H,t,J=7.2Hz),2.12−2.40(5H,m),3.30−4.09(8H,m),4.25−4.38(4H,m),7.02−7.31(3H,m),7.90−8.15(2H,m),8.85(1H,m).
ESI−MS Found:m/z 525[M+H]+
(E)−(5−{[7−(5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)(3,4−ジフルオロフェニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−1で得た化合物及び2−ブロモ−5−シクロプロピル−1,2,3−チアジアゾールを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.00−1.08(2H,m),1.20−1.25(2H,m),1.40(3H,t,J=7.2Hz),2.12−2.40(5H,m),3.30−4.09(8H,m),4.25−4.38(4H,m),7.02−7.31(3H,m),7.90−8.15(2H,m),8.85(1H,m).
ESI−MS Found:m/z 525[M+H]+
実施例2−6
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(6−フルオロ−3−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び5−ブロモ−2−フルオロピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.33(3H,t,J=7.1Hz),3.43(4H,s),3.63(2H,s),3.96(4H,s),4.30(2H,q,J=7.2Hz),6.76(1H,dd,J=2.9,8.8Hz),6.83−6.87(1H,m),7.14−7.35(4H,m),7.67(1H,dd,J=2.2,8.2Hz),7.79(1H,d,J=8.2Hz),8.46(1H,d,J=1.5Hz).
ESI−MS Found:m/z 468[M+H]+
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(6−フルオロ−3−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び5−ブロモ−2−フルオロピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.33(3H,t,J=7.1Hz),3.43(4H,s),3.63(2H,s),3.96(4H,s),4.30(2H,q,J=7.2Hz),6.76(1H,dd,J=2.9,8.8Hz),6.83−6.87(1H,m),7.14−7.35(4H,m),7.67(1H,dd,J=2.2,8.2Hz),7.79(1H,d,J=8.2Hz),8.46(1H,d,J=1.5Hz).
ESI−MS Found:m/z 468[M+H]+
実施例2−7
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル){5−[(6−フェニル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル)メチル]−2−ピリジニル}メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及びブロモベンゼンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.35(3H,t,J=7.2Hz),4.05(4H,s),4.15−4.40(8H,m),6.48(2H,d,J=7.6Hz),6.78−6.85(1H,m),7.10(1H,s),7.25−7.36(4H,m),7.93−8.02(2H,m),8.62(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 449[M+H]+
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル){5−[(6−フェニル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル)メチル]−2−ピリジニル}メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及びブロモベンゼンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.35(3H,t,J=7.2Hz),4.05(4H,s),4.15−4.40(8H,m),6.48(2H,d,J=7.6Hz),6.78−6.85(1H,m),7.10(1H,s),7.25−7.36(4H,m),7.93−8.02(2H,m),8.62(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 449[M+H]+
実施例2−8
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(2−フルオロフェニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び1−ブロモ−2−フルオロベンゼンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.28(3H,t,J=7.2Hz),4.10(4H,brs),4.15−4.53(8H,m),6.41−6.49(1H,m),6.70−6.85(1H,m),6.86−6.95(2H,m),7.02(1H,s),7.15−7.30(2H,m),7.84(1H,d,J=8.0Hz),8.02(1H,d,J=7.6Hz),8.72(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 467[M+H]+
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(2−フルオロフェニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び1−ブロモ−2−フルオロベンゼンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.28(3H,t,J=7.2Hz),4.10(4H,brs),4.15−4.53(8H,m),6.41−6.49(1H,m),6.70−6.85(1H,m),6.86−6.95(2H,m),7.02(1H,s),7.15−7.30(2H,m),7.84(1H,d,J=8.0Hz),8.02(1H,d,J=7.6Hz),8.72(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 467[M+H]+
実施例2−9
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(3−フルオロフェニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び1−ブロモ−3−フルオロベンゼンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.26(3H,t,J=7.6Hz),4.00(4H,brs),4.30(8H,m),6.13(1H,d,J=8.0Hz),6.44(1H,dd,J=8.4,8.0Hz),7.13−7.22(5H,m),7.88(1H,d,J=8.0Hz),7.96(1H,d,J=8.4Hz),8.62(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 467[M+H]+
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(3−フルオロフェニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び1−ブロモ−3−フルオロベンゼンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.26(3H,t,J=7.6Hz),4.00(4H,brs),4.30(8H,m),6.13(1H,d,J=8.0Hz),6.44(1H,dd,J=8.4,8.0Hz),7.13−7.22(5H,m),7.88(1H,d,J=8.0Hz),7.96(1H,d,J=8.4Hz),8.62(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 467[M+H]+
実施例2−10
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(4−フルオロフェニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び1−ブロモ−4−フルオロベンゼンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.31(3H,t,J=7.6Hz),3.90−4.08(4H,m),4.29(2H,q,J=7.6Hz),4.35−4.49(4H,m),4.51(2H,s),6.46(2H,d,J=6.4Hz),6.94(2H,m),7.12−7.16(1H,m),7.31(2H,dd,J=6.4,4.0Hz),8.00(2H,m),8.59(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 467[M+H]+
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(4−フルオロフェニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び1−ブロモ−4−フルオロベンゼンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.31(3H,t,J=7.6Hz),3.90−4.08(4H,m),4.29(2H,q,J=7.6Hz),4.35−4.49(4H,m),4.51(2H,s),6.46(2H,d,J=6.4Hz),6.94(2H,m),7.12−7.16(1H,m),7.31(2H,dd,J=6.4,4.0Hz),8.00(2H,m),8.59(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 467[M+H]+
実施例2−11
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(2−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び2−ブロモピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):1.25(3H,t,J=7.1Hz),3.33(4H,s),3.58(2H,s),3.98(4H,s),4.22(2H,q,J=7.1Hz),6.35(1H,d,J=8.3Hz),6.58−6.63(1H,m),7.12−7.18(1H,m),7.39−7.52(3H,m),7.77(1H,dd,J=8.1,2.2Hz),7.87(1H,d,J=8.1Hz),8.04(1H,dd,J=4.9,1.0Hz),8.39(1H,d,J=1.5Hz).
APCI−MS Found:m/z 450[M+H]+
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(2−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び2−ブロモピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):1.25(3H,t,J=7.1Hz),3.33(4H,s),3.58(2H,s),3.98(4H,s),4.22(2H,q,J=7.1Hz),6.35(1H,d,J=8.3Hz),6.58−6.63(1H,m),7.12−7.18(1H,m),7.39−7.52(3H,m),7.77(1H,dd,J=8.1,2.2Hz),7.87(1H,d,J=8.1Hz),8.04(1H,dd,J=4.9,1.0Hz),8.39(1H,d,J=1.5Hz).
APCI−MS Found:m/z 450[M+H]+
実施例2−12
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(3−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び3−ブロモピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):1.24(3H,t,J=7.1Hz),3.34(4H,s),3.59(2H,s),3.93(4H,s),4.22(2H,q,J=7.1Hz),6.77−6.82(1H,m),7.11−7.18(1H,m),7.39−7.52(3H,m),7.77(1H,dd,J=8.1,2.0Hz),7.80(1H,d,J=3.0Hz),7.87(1H,d,J=8.1Hz),7.90(1H,dd,J=4.4,1.2Hz),8.39(1H,d,J=1.5Hz).
APCI−MS Found:m/z 450[M+H]+
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(3−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び3−ブロモピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):1.24(3H,t,J=7.1Hz),3.34(4H,s),3.59(2H,s),3.93(4H,s),4.22(2H,q,J=7.1Hz),6.77−6.82(1H,m),7.11−7.18(1H,m),7.39−7.52(3H,m),7.77(1H,dd,J=8.1,2.0Hz),7.80(1H,d,J=3.0Hz),7.87(1H,d,J=8.1Hz),7.90(1H,dd,J=4.4,1.2Hz),8.39(1H,d,J=1.5Hz).
APCI−MS Found:m/z 450[M+H]+
実施例2−13
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(4−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び4−ブロモピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):1.25(3H,t,J=7.1Hz),3.34(4H,s),3.58(2H,s),3.97(4H,s),4.22(2H,q,J=7.1Hz),6.30−6.34(2H,m),7.12−7.18(1H,m),7.39−7.52(2H,m),7.76(1H,dd,J=8.1,2.2Hz),7.87(1H,d,J=8.1Hz),7.87(1H,d,J=8.1Hz),8.08−8.12(2H,m),8.39(1H,d,J=1.45Hz).
APCI−MS Found:m/z 450[M+H]+
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(4−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び4−ブロモピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):1.25(3H,t,J=7.1Hz),3.34(4H,s),3.58(2H,s),3.97(4H,s),4.22(2H,q,J=7.1Hz),6.30−6.34(2H,m),7.12−7.18(1H,m),7.39−7.52(2H,m),7.76(1H,dd,J=8.1,2.2Hz),7.87(1H,d,J=8.1Hz),7.87(1H,d,J=8.1Hz),8.08−8.12(2H,m),8.39(1H,d,J=1.45Hz).
APCI−MS Found:m/z 450[M+H]+
実施例2−14
4−{6−[(6−{(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)[(エチルオキシ)イミノ]メチル}−3−ピリジニル)メチル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル}ベンゾニトリル
参考例7−2で得た化合物及び4−ブロモベンゾニトリルを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):1.24(3H,t,J=7.1Hz),3.34(4H,s),3.58(2H,s),4.01(4H,s),4.22(2H,q,J=7.1Hz),6.45(2H,d,J=8.8Hz),7.12−7.18(1H,m),7.36−7.52(2H,m),7.52(2H,d,J=8.8Hz),7.76(1H,dd,J=8.1,2.2Hz),7.87(1H,d,J=8.1Hz),8.39(1H,d,J=1.5Hz).
APCI−MS Found:m/z 474[M+H]+
4−{6−[(6−{(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)[(エチルオキシ)イミノ]メチル}−3−ピリジニル)メチル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル}ベンゾニトリル
参考例7−2で得た化合物及び4−ブロモベンゾニトリルを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):1.24(3H,t,J=7.1Hz),3.34(4H,s),3.58(2H,s),4.01(4H,s),4.22(2H,q,J=7.1Hz),6.45(2H,d,J=8.8Hz),7.12−7.18(1H,m),7.36−7.52(2H,m),7.52(2H,d,J=8.8Hz),7.76(1H,dd,J=8.1,2.2Hz),7.87(1H,d,J=8.1Hz),8.39(1H,d,J=1.5Hz).
APCI−MS Found:m/z 474[M+H]+
実施例2−15
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(3−フルオロ−2−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び2−ブロモ−3−フルオロピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):1.25(3H,t,J=7.1Hz),3.35(4H,brs),3.59(2H,brs),4.12(4H,d,J=1.7Hz),4.22(2H,q,J=7.1Hz),6.65−6.70(1H,m),7.12−7.18(1H,m),7.35−7.52(3H,m),7.77(1H,dd,J=8.1,2.0Hz),7.87(1H,d,J=8.1Hz),7.87−7.90(1H,m),8.39(1H,s).
APCI−MS Found:m/z 468[M+H]+
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(3−フルオロ−2−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び2−ブロモ−3−フルオロピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):1.25(3H,t,J=7.1Hz),3.35(4H,brs),3.59(2H,brs),4.12(4H,d,J=1.7Hz),4.22(2H,q,J=7.1Hz),6.65−6.70(1H,m),7.12−7.18(1H,m),7.35−7.52(3H,m),7.77(1H,dd,J=8.1,2.0Hz),7.87(1H,d,J=8.1Hz),7.87−7.90(1H,m),8.39(1H,s).
APCI−MS Found:m/z 468[M+H]+
実施例2−16
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(3−フルオロ−4−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び4−ブロモ−3−フルオロピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):1.25(3H,t,J=7.1Hz),3.42(4H,brs),3.64(2H,brs),4.15(4H,d,J=1.7Hz),4.22(2H,q,J=7.1Hz),6.47(1H,dd,J=8.8,5.4Hz),7.12−7.18(1H,m),7.39−7.52(2H,m),7.77(1H,dd,J=8.1,2.0Hz),7.88(1H,d,J=8.1Hz),7.99(1H,d,J=5.4Hz),8.11(1H,d,J=4.7Hz),8.40(1H,d,J=1.5Hz).
APCI−MS Found:m/z 468[M+H]+
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(3−フルオロ−4−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び4−ブロモ−3−フルオロピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):1.25(3H,t,J=7.1Hz),3.42(4H,brs),3.64(2H,brs),4.15(4H,d,J=1.7Hz),4.22(2H,q,J=7.1Hz),6.47(1H,dd,J=8.8,5.4Hz),7.12−7.18(1H,m),7.39−7.52(2H,m),7.77(1H,dd,J=8.1,2.0Hz),7.88(1H,d,J=8.1Hz),7.99(1H,d,J=5.4Hz),8.11(1H,d,J=4.7Hz),8.40(1H,d,J=1.5Hz).
APCI−MS Found:m/z 468[M+H]+
実施例2−17
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(2−フルオロ−4−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び4−ブロモ−2−フルオロピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.32(3H,t,J=7.6Hz),4.15−4.28(4H,m),4.32(2H,q,J=7.6Hz),4.40−4.56(4H,m),4.49(2H,s),6.94−7.03(1H,m),7.10−7.18(2H,m),7.26−7.38(2H,m),7.52(1H,d,J=3.2Hz),7.99(1H,d,J=5.6Hz),8.04(1H,d,J=8.4Hz),8.59(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 468[M+H]+
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(2−フルオロ−4−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び4−ブロモ−2−フルオロピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.32(3H,t,J=7.6Hz),4.15−4.28(4H,m),4.32(2H,q,J=7.6Hz),4.40−4.56(4H,m),4.49(2H,s),6.94−7.03(1H,m),7.10−7.18(2H,m),7.26−7.38(2H,m),7.52(1H,d,J=3.2Hz),7.99(1H,d,J=5.6Hz),8.04(1H,d,J=8.4Hz),8.59(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 468[M+H]+
実施例2−18
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(5−フルオロ−3−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び3−ブロモ−5−フルオロピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.31(3H,t,J=7.6Hz),4.20−4.30(4H,m),4.32(2H,q,J=7.6Hz),4.31−4.50(4H,s),4.49(2H,s),6.91(1H,d,J=8.8Hz),7.12−7.16(1H,m),7.27−7.35(2H,m),7.72(1H,s),7.90(1H,s),7.98(1H,d,J=2.4Hz),8.02(1H,d,J=8.0Hz),8.59(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 468[M+H]+
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(5−フルオロ−3−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び3−ブロモ−5−フルオロピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.31(3H,t,J=7.6Hz),4.20−4.30(4H,m),4.32(2H,q,J=7.6Hz),4.31−4.50(4H,s),4.49(2H,s),6.91(1H,d,J=8.8Hz),7.12−7.16(1H,m),7.27−7.35(2H,m),7.72(1H,s),7.90(1H,s),7.98(1H,d,J=2.4Hz),8.02(1H,d,J=8.0Hz),8.59(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 468[M+H]+
実施例2−19
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)[5−({6−[5−(メチルオキシ)−3−ピリジニル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル}メチル)−2−ピリジニル]メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び3−ブロモ−5−(メチルオキシ)ピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):1.25(3H,t,J=7.1Hz),3.33(4H,s),3.59(2H,s),3.76(3H,s),3.93(4H,s),4.22(2H,d,J=7.1Hz),6.35(1H,dd,J=2.2,2.2Hz),7.12−7.18(1H,m),7.39−7.52(2H,m),7.41(1H,d,J=2.2Hz),7.63(1H,d,J=2.2Hz),7.77(1H,dd,J=8.1,2.2Hz),7.87(1H,d,J=8.1Hz),8.39(1H,d,J=1.5Hz).
APCI−MS Found:m/z 480[M+H]+
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)[5−({6−[5−(メチルオキシ)−3−ピリジニル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル}メチル)−2−ピリジニル]メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び3−ブロモ−5−(メチルオキシ)ピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):1.25(3H,t,J=7.1Hz),3.33(4H,s),3.59(2H,s),3.76(3H,s),3.93(4H,s),4.22(2H,d,J=7.1Hz),6.35(1H,dd,J=2.2,2.2Hz),7.12−7.18(1H,m),7.39−7.52(2H,m),7.41(1H,d,J=2.2Hz),7.63(1H,d,J=2.2Hz),7.77(1H,dd,J=8.1,2.2Hz),7.87(1H,d,J=8.1Hz),8.39(1H,d,J=1.5Hz).
APCI−MS Found:m/z 480[M+H]+
実施例2−20
(E)−[5−({6−[5−(ジフルオロメチル)−3−ピリジニル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル}メチル)−2−ピリジニル](3,4−ジフルオロフェニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び3−ブロモ−5−(ジフルオロメチル)ピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3,δppm):1.25(3H,t,J=6.9Hz),3.45−3.48(4H,m),3.55(2H,s),3.91−4.08(4H,m),4.28(2H,q,J=6.9Hz),6.53(1H,t,J=74.4Hz),6.73(1H,s),7.03−7.30(3H,m),7.60(1H,d,J=8.0Hz),7.73(1H,d,J=8.4Hz),7.83(1H,s),8.03(1H,s),8.40(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 500[M+H]+
(E)−[5−({6−[5−(ジフルオロメチル)−3−ピリジニル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル}メチル)−2−ピリジニル](3,4−ジフルオロフェニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び3−ブロモ−5−(ジフルオロメチル)ピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3,δppm):1.25(3H,t,J=6.9Hz),3.45−3.48(4H,m),3.55(2H,s),3.91−4.08(4H,m),4.28(2H,q,J=6.9Hz),6.53(1H,t,J=74.4Hz),6.73(1H,s),7.03−7.30(3H,m),7.60(1H,d,J=8.0Hz),7.73(1H,d,J=8.4Hz),7.83(1H,s),8.03(1H,s),8.40(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 500[M+H]+
実施例2−21
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)[5−({6−[5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル}メチル)−2−ピリジニル]メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.31(3H,t,J=7.2Hz),4.27(4H,m),4.31(2H,q,J=7.2Hz),4.46(4H,m),4.50(2H,s),7.12−7.18(1H,m),7.26−7.35(3H,m),8.00−8.06(3H,m),8.22−8.26(1H,m),8.59(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 518[M+H]+
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)[5−({6−[5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル}メチル)−2−ピリジニル]メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.31(3H,t,J=7.2Hz),4.27(4H,m),4.31(2H,q,J=7.2Hz),4.46(4H,m),4.50(2H,s),7.12−7.18(1H,m),7.26−7.35(3H,m),8.00−8.06(3H,m),8.22−8.26(1H,m),8.59(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 518[M+H]+
実施例2−22
(E)−(5−{[6−(5−シクロプロピル−3−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)(3,4−ジフルオロフェニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び3−ブロモ−5−シクロプロピルピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):0.68−0.78(2H,m),1.10−1.22(2H,m),1.32(3H,t,J=7.6Hz),1.81−1.93(1H,m),4.04−4.54(12H,m),6.81(1H,s),6.95−7.05(1H,m),7.12−7.22(2H,m),7.58−7.70(2H,m),7.80−7.90(1H,m),8.05−8.20(1H,m),8.70−8.87(1H,m).
ESI−MS Found:m/z 490[M+H]+
(E)−(5−{[6−(5−シクロプロピル−3−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)(3,4−ジフルオロフェニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び3−ブロモ−5−シクロプロピルピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):0.68−0.78(2H,m),1.10−1.22(2H,m),1.32(3H,t,J=7.6Hz),1.81−1.93(1H,m),4.04−4.54(12H,m),6.81(1H,s),6.95−7.05(1H,m),7.12−7.22(2H,m),7.58−7.70(2H,m),7.80−7.90(1H,m),8.05−8.20(1H,m),8.70−8.87(1H,m).
ESI−MS Found:m/z 490[M+H]+
実施例2−23
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)[5−({6−[5−(1−ヒドロキシシクロプロピル)−3−ピリジニル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル}メチル)−2−ピリジニル]メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び3−ブロモ−5−(1−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}シクロプロピル)ピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法を行った後、アセトニトリル中、フッ化水素を作用させることにより、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.16−1.22(2H,m),1.30(3H,t,J=7.2Hz),1.33(2H,m),4.23−4.33(6H,m),4.44(4H,brs),4.48(2H,s),7.10−7.16(1H,m),7.22(1H,s),7.25−7.35(2H,m),7.75(1H,s),7.92(1H,s),7.94−8.03(2H,m),8.58(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 506[M+H]+
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)[5−({6−[5−(1−ヒドロキシシクロプロピル)−3−ピリジニル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル}メチル)−2−ピリジニル]メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び3−ブロモ−5−(1−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}シクロプロピル)ピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法を行った後、アセトニトリル中、フッ化水素を作用させることにより、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.16−1.22(2H,m),1.30(3H,t,J=7.2Hz),1.33(2H,m),4.23−4.33(6H,m),4.44(4H,brs),4.48(2H,s),7.10−7.16(1H,m),7.22(1H,s),7.25−7.35(2H,m),7.75(1H,s),7.92(1H,s),7.94−8.03(2H,m),8.58(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 506[M+H]+
実施例2−24
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(2−メチル−4−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び4−ブロモ−2−メチルピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):1.25(3H,t,J=7.1Hz),2.28(3H,s),2.28(3H,s),3.33(4H,s),3.58(2H,s),3.94(4H,s),4.22(2H,q,J=7.1Hz),6.15(1H,dd,J=5.6,2.2Hz),6.18(1H,d,J=2.0Hz),7.12−7.18(1H,m),7.39−7.52(2H,m),7.76(1H,dd,J=8.1,2.0Hz),7.86(1H,d,J=8.1Hz),7.97(1H,d,J=5.4Hz),8.39(1H,d,J=1.5Hz).
APCI−MS Found:m/z 464[M+H]+
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(2−メチル−4−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び4−ブロモ−2−メチルピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):1.25(3H,t,J=7.1Hz),2.28(3H,s),2.28(3H,s),3.33(4H,s),3.58(2H,s),3.94(4H,s),4.22(2H,q,J=7.1Hz),6.15(1H,dd,J=5.6,2.2Hz),6.18(1H,d,J=2.0Hz),7.12−7.18(1H,m),7.39−7.52(2H,m),7.76(1H,dd,J=8.1,2.0Hz),7.86(1H,d,J=8.1Hz),7.97(1H,d,J=5.4Hz),8.39(1H,d,J=1.5Hz).
APCI−MS Found:m/z 464[M+H]+
実施例2−25
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)[5−({6−[2−(メチルオキシ)−4−ピリジニル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル}メチル)−2−ピリジニル]メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び4−ブロモ−2−(メチルオキシ)ピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.30(3H,t,J=7.6Hz),4.05(3H,s),4.27(2H,q,J=7.6Hz),4.38−4.53(10H,m),5.97(1H,s),6.70(1H,d,J=5.2Hz),7.08−7.16(1H,m),7.24−7.33(2H,m),7.70(1H,d,J=3.2Hz),8.02(2H,m),8.59(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 480[M+H]+
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)[5−({6−[2−(メチルオキシ)−4−ピリジニル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル}メチル)−2−ピリジニル]メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び4−ブロモ−2−(メチルオキシ)ピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.30(3H,t,J=7.6Hz),4.05(3H,s),4.27(2H,q,J=7.6Hz),4.38−4.53(10H,m),5.97(1H,s),6.70(1H,d,J=5.2Hz),7.08−7.16(1H,m),7.24−7.33(2H,m),7.70(1H,d,J=3.2Hz),8.02(2H,m),8.59(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 480[M+H]+
実施例2−26
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(5−ピリミジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び5−ブロモピリミジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):1.25(3H,t,J=7.1Hz),3.34(4H,s),3.58(2H,s),4.01(4H,s),4.22(2H,q,J=7.1Hz),7.12−7.18(1H,m),7.39−7.52(2H,m),7.77(1H,dd,J=8.1,2.2Hz),7.87(1H,d,J=8.1Hz),8.01(2H,s),8.39(1H,d,J=1.5Hz),8.52(1H,s).
APCI−MS Found:m/z 451[M+H]+
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(5−ピリミジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び5−ブロモピリミジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):1.25(3H,t,J=7.1Hz),3.34(4H,s),3.58(2H,s),4.01(4H,s),4.22(2H,q,J=7.1Hz),7.12−7.18(1H,m),7.39−7.52(2H,m),7.77(1H,dd,J=8.1,2.2Hz),7.87(1H,d,J=8.1Hz),8.01(2H,s),8.39(1H,d,J=1.5Hz),8.52(1H,s).
APCI−MS Found:m/z 451[M+H]+
実施例2−27
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(3−ピリダジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び3−ブロモピリダジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.29(3H,t,J=7.2Hz),4.30(2H,q,J=7.2Hz),4.42−4.58(10H,m),7.15(1H,m),7.28−7.39(3H,m),7.77(1H,m),7.96−8.03(2H,m),8.50(1H,s),8.60(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 451[M+H]+
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(3−ピリダジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び3−ブロモピリダジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.29(3H,t,J=7.2Hz),4.30(2H,q,J=7.2Hz),4.42−4.58(10H,m),7.15(1H,m),7.28−7.39(3H,m),7.77(1H,m),7.96−8.03(2H,m),8.50(1H,s),8.60(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 451[M+H]+
実施例2−28
4−{6−[(6−{(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)[(エチルオキシ)イミノ]メチル}−3−ピリジニル)メチル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル}−2(1H)−ピリジノン
参考例7−2で得た化合物及び4−ヨード−2(1H)−ピリジノンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.29(3H,t,J=7.6Hz),4.30(2H,q,J=7.6Hz),4.30−4.44(4H,m),4.40−4.55(6H,m),5.72(1H,s),6.23(1H,d,J=7.6Hz),7.10−7.16(1H,m),7.26−7.38(2H,m),7.60(1H,d,J=7.6Hz),8.00(2H,m),8.60(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 466[M+H]+
4−{6−[(6−{(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)[(エチルオキシ)イミノ]メチル}−3−ピリジニル)メチル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル}−2(1H)−ピリジノン
参考例7−2で得た化合物及び4−ヨード−2(1H)−ピリジノンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.29(3H,t,J=7.6Hz),4.30(2H,q,J=7.6Hz),4.30−4.44(4H,m),4.40−4.55(6H,m),5.72(1H,s),6.23(1H,d,J=7.6Hz),7.10−7.16(1H,m),7.26−7.38(2H,m),7.60(1H,d,J=7.6Hz),8.00(2H,m),8.60(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 466[M+H]+
実施例2−29
6−{6−[(6−{(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)[(エチルオキシ)イミノ]メチル}−3−ピリジニル)メチル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル}−1−メチル−2(1H)−ピリジノン
参考例7−2で得た化合物及び6−ブロモ−1−メチル−2(1H)−ピリジノンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.31(3H,t,J=7.6Hz),3.44(3H,s),4.20−4.36(4H,m),4.30(2H,q,J=7.6Hz),4.35−4.52(4H,m),4.48(2H,s),7.16(1H,m),7.28−7.35(3H,m),7.37−7.43(1H,m),7.93−8.17(3H,m),8.59(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 480[M+H]+
6−{6−[(6−{(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)[(エチルオキシ)イミノ]メチル}−3−ピリジニル)メチル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル}−1−メチル−2(1H)−ピリジノン
参考例7−2で得た化合物及び6−ブロモ−1−メチル−2(1H)−ピリジノンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.31(3H,t,J=7.6Hz),3.44(3H,s),4.20−4.36(4H,m),4.30(2H,q,J=7.6Hz),4.35−4.52(4H,m),4.48(2H,s),7.16(1H,m),7.28−7.35(3H,m),7.37−7.43(1H,m),7.93−8.17(3H,m),8.59(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 480[M+H]+
実施例2−30
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(3−イソチアゾリル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び2−ブロモイソチアゾールを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.31(3H,t,J=7.6Hz),4.15(4H,m),4.32(2H,q,J=7.6Hz),4.33−4.49(4H,m),4.48(2H,s),6.55(1H,s),7.29(1H,m),7.34(2H,m),8.00(2H,m),8.59(1H,s),8.65(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 456[M+H]+
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(3−イソチアゾリル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び2−ブロモイソチアゾールを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.31(3H,t,J=7.6Hz),4.15(4H,m),4.32(2H,q,J=7.6Hz),4.33−4.49(4H,m),4.48(2H,s),6.55(1H,s),7.29(1H,m),7.34(2H,m),8.00(2H,m),8.59(1H,s),8.65(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 456[M+H]+
実施例2−31
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(1,2,5−チアジアゾール−3−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び3−ブロモ−1,2,5−チアジアゾールを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):1.25(3H,t,J=7.1Hz),3.35(4H,brs),3.58(2H,brs),4.16(4H,s),4.22(2H,q,J=7.1Hz),7.12−7.18(1H,m),7.39−7.52(2H,m),7.73−7.81(1H,m),7.84−7.90(1H,m),8.12(1H,s),8.39(1H,s).
APCI−MS Found:m/z 457[M+H]+
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(1,2,5−チアジアゾール−3−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び3−ブロモ−1,2,5−チアジアゾールを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):1.25(3H,t,J=7.1Hz),3.35(4H,brs),3.58(2H,brs),4.16(4H,s),4.22(2H,q,J=7.1Hz),7.12−7.18(1H,m),7.39−7.52(2H,m),7.73−7.81(1H,m),7.84−7.90(1H,m),8.12(1H,s),8.39(1H,s).
APCI−MS Found:m/z 457[M+H]+
実施例2−32
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(1,5−ナフチリジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び4−ブロモ−1,5−ナフチリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):1.25(3H,t,J=7.1Hz),3.41(4H,s),3.62(2H,s),4.22(2H,q,J=7.1Hz),4.50(4H,brs),6.37(1H,d,J=5.4Hz),7.13−7.18(1H,m),7.39−7.52(2H,m),7.61(1H,dd,J=8.6,1.7Hz),8.39(1H,d,J=5.4Hz),8.41(1H,d,J=1.5Hz),8.70(1H,dd,J=4.2,1.7Hz).
APCI−MS Found:m/z 501[M+H]+
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(1,5−ナフチリジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び4−ブロモ−1,5−ナフチリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):1.25(3H,t,J=7.1Hz),3.41(4H,s),3.62(2H,s),4.22(2H,q,J=7.1Hz),4.50(4H,brs),6.37(1H,d,J=5.4Hz),7.13−7.18(1H,m),7.39−7.52(2H,m),7.61(1H,dd,J=8.6,1.7Hz),8.39(1H,d,J=5.4Hz),8.41(1H,d,J=1.5Hz),8.70(1H,dd,J=4.2,1.7Hz).
APCI−MS Found:m/z 501[M+H]+
実施例2−33
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(5−キノキサリニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び5−ブロモキノキサリンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):1.25(3H,t,J=7.1Hz),3.39(4H,s),3.61(2H,s),4.22(2H,q,J=7.1Hz),4.34(4H,brs),6.58(1H,d,J=7.6Hz),7.13−7.18(1H,m),7.29(1H,d,J=8.3Hz),7.39−7.52(2H,m),7.59(1H,dd,J=8.1,8.1Hz),7.76−7.82(1H,m),7.85−7.90(1H,m),8.41(1H,brs),8.70(1H,d,J=1.7Hz),8.81(1H,d,J=1.7Hz).
APCI−MS Found:m/z 501[M+H]+
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(5−キノキサリニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び5−ブロモキノキサリンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):1.25(3H,t,J=7.1Hz),3.39(4H,s),3.61(2H,s),4.22(2H,q,J=7.1Hz),4.34(4H,brs),6.58(1H,d,J=7.6Hz),7.13−7.18(1H,m),7.29(1H,d,J=8.3Hz),7.39−7.52(2H,m),7.59(1H,dd,J=8.1,8.1Hz),7.76−7.82(1H,m),7.85−7.90(1H,m),8.41(1H,brs),8.70(1H,d,J=1.7Hz),8.81(1H,d,J=1.7Hz).
APCI−MS Found:m/z 501[M+H]+
実施例2−34
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(7−キナゾリニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び7−ブロモキナゾリンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):1.25(3H,t,J=7.1Hz),3.40(4H,brs),3.63(2H,brs),4.15(4H,s),4.22(2H,q,J=7.1Hz),6.56(1H,d,J=1.5Hz),6.95(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),7.12−7.18(1H,m),7.38−7.52(2H,m),7.72−7.82(1H,m),7.86(2H,d,J=8.8Hz),8.35−8.45(1H,m),8.94(1H,s),9.12(1H,s).
APCI−MS Found:m/z 501[M+H]+
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(7−キナゾリニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び7−ブロモキナゾリンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):1.25(3H,t,J=7.1Hz),3.40(4H,brs),3.63(2H,brs),4.15(4H,s),4.22(2H,q,J=7.1Hz),6.56(1H,d,J=1.5Hz),6.95(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),7.12−7.18(1H,m),7.38−7.52(2H,m),7.72−7.82(1H,m),7.86(2H,d,J=8.8Hz),8.35−8.45(1H,m),8.94(1H,s),9.12(1H,s).
APCI−MS Found:m/z 501[M+H]+
実施例2−35
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル){5−[(6−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−イル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル)メチル]−2−ピリジニル}メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリミジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.30(3H,t,J=7.6Hz),4.27(2H,q,J=7.6Hz),4.29−4.50(10H,m),6.32−6.35(1H,m),7.17−7.20(1H,m),7.29−7.37(2H,m),7.88−8.05(4H,m),8.36−8.40(1H,m),8.60(1H,m).
ESI−MS Found:m/z 490[M+H]+
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル){5−[(6−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−イル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル)メチル]−2−ピリジニル}メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリミジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.30(3H,t,J=7.6Hz),4.27(2H,q,J=7.6Hz),4.29−4.50(10H,m),6.32−6.35(1H,m),7.17−7.20(1H,m),7.29−7.37(2H,m),7.88−8.05(4H,m),8.36−8.40(1H,m),8.60(1H,m).
ESI−MS Found:m/z 490[M+H]+
実施例2−36
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル){5−[(6−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル)メチル]−2−ピリジニル}メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び7−ブロモ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.29(3H,t,J=7.6Hz),4.26(2H,q,J=7.6Hz),4.37−4.46(10H,m),6.30(1H,s),6.73(1H,d,J=7.6Hz),7.10−7.16(1H,m),7.26−7.30(2H,実施例2−37m),7.95(1H,d,J=4.8Hz),7.98(1H,s),8.40(1H,d,J=7.6Hz),8.56(1H,s),8.90(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 490[M+H]+
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル){5−[(6−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル)メチル]−2−ピリジニル}メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び7−ブロモ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.29(3H,t,J=7.6Hz),4.26(2H,q,J=7.6Hz),4.37−4.46(10H,m),6.30(1H,s),6.73(1H,d,J=7.6Hz),7.10−7.16(1H,m),7.26−7.30(2H,実施例2−37m),7.95(1H,d,J=4.8Hz),7.98(1H,s),8.40(1H,d,J=7.6Hz),8.56(1H,s),8.90(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 490[M+H]+
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル){5−[(6−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル)メチル]−2−ピリジニル}メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.26(3H,t,J=7.6Hz),4.18−4.34(4H,m),4.33(2H,q,J=7.6Hz),4.33−4.48(4H,m),4.58(2H,s),7.15(1H,m),7.24−7.35(2H,m),7.48(1H,m),7.75(1H,d,J=7.6Hz),7.80−7.93(2H,m),8.02(3H,s),8.59(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 489[M+H]+
実施例2−38
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.26(3H,t,J=7.6Hz),2.56(3H,s),4.16−4.33(4H,m),4.33(2H,q,J=7.6Hz),4.50−4.64(4H,m),4.66(2H,s),7.15(1H,m),7.25−7.34(3H,m),7.65(1H,m),7.75(1H,s),7.83(1H,s),8.02(2H,m),8.59(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 503[M+H]+
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.26(3H,t,J=7.6Hz),2.56(3H,s),4.16−4.33(4H,m),4.33(2H,q,J=7.6Hz),4.50−4.64(4H,m),4.66(2H,s),7.15(1H,m),7.25−7.34(3H,m),7.65(1H,m),7.75(1H,s),7.83(1H,s),8.02(2H,m),8.59(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 503[M+H]+
実施例2−39
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び6−ブロモ−2、3−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.26(3H,t,J=7.6Hz),2.48(3H,s),2.49(3H,s),4.15−4.30(4H,m),4.33(2H,q,J=7.6Hz),4.40−4.55(4H,m),4.58(2H,s),7.15(1H,m),7.43(3H,m),7.48(1H,s),7.65(1H,s),8.02(2H,m),8.59(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 517[M+H]+
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び6−ブロモ−2、3−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.26(3H,t,J=7.6Hz),2.48(3H,s),2.49(3H,s),4.15−4.30(4H,m),4.33(2H,q,J=7.6Hz),4.40−4.55(4H,m),4.58(2H,s),7.15(1H,m),7.43(3H,m),7.48(1H,s),7.65(1H,s),8.02(2H,m),8.59(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 517[M+H]+
実施例2−40
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル){5−[(6−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル)メチル]−2−ピリジニル}メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び7−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.26(3H,t,J=7.6Hz),4.43(2H,q,J=7.6Hz),4.31−4.45(4H,m),4.40−4.53(4H,m),4.58(2H,s),6.37(1H,d,J=5.6Hz),6.66(1H,d,J=5.6Hz),7.16(1H,m),7.48(2H,m),7.58(1H,s),7.75(1H,s),8.02(2H,m),8.48(1H,m),8.59(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 489[M+H]+
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル){5−[(6−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル)メチル]−2−ピリジニル}メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び7−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.26(3H,t,J=7.6Hz),4.43(2H,q,J=7.6Hz),4.31−4.45(4H,m),4.40−4.53(4H,m),4.58(2H,s),6.37(1H,d,J=5.6Hz),6.66(1H,d,J=5.6Hz),7.16(1H,m),7.48(2H,m),7.58(1H,s),7.75(1H,s),8.02(2H,m),8.48(1H,m),8.59(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 489[M+H]+
実施例2−41
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び7−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.33(3H,t,J=7.2Hz),2.36(3H,s),4.26−4.49(12H,m),6.27(1H,d,J=1.6Hz),6.60(1H,dd,J=7.2,2.0Hz),7.11−7.14(1H,m),7.27−7.34(2H,m),7.44(1H,s),7.99−8.03(2H,m),8.26(1H,d,J=7.6Hz),8.56−8.58(1H,m).
ESI−MS Found:m/z 503[M+H]+
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び7−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.33(3H,t,J=7.2Hz),2.36(3H,s),4.26−4.49(12H,m),6.27(1H,d,J=1.6Hz),6.60(1H,dd,J=7.2,2.0Hz),7.11−7.14(1H,m),7.27−7.34(2H,m),7.44(1H,s),7.99−8.03(2H,m),8.26(1H,d,J=7.6Hz),8.56−8.58(1H,m).
ESI−MS Found:m/z 503[M+H]+
実施例2−42
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(2−エチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び7−ブロモ−2−エチルイミダゾ[1,2−a]ピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.29−1.31(6H,m),2.67(2H,q,J=7.6Hz),4.18−4.45(12H,m),6.19(1H,s),6.53(1H,dd,J=7.2,2.0Hz),7.20−7.10(1H,m),7.19−7.26(2H,m),7.39(1H,s),7.92(2H,m),8.19(1H,d,J=7.6Hz),8.42−8.55(1H,m).
ESI−MS Found:m/z 517[M+H]+
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(2−エチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び7−ブロモ−2−エチルイミダゾ[1,2−a]ピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.29−1.31(6H,m),2.67(2H,q,J=7.6Hz),4.18−4.45(12H,m),6.19(1H,s),6.53(1H,dd,J=7.2,2.0Hz),7.20−7.10(1H,m),7.19−7.26(2H,m),7.39(1H,s),7.92(2H,m),8.19(1H,d,J=7.6Hz),8.42−8.55(1H,m).
ESI−MS Found:m/z 517[M+H]+
実施例2−43
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(3−エチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び7−ブロモ−3−エチルイミダゾ[1,2−a]ピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.29(3H,t,J=7.2Hz),1.35(3H,t,J=7.2Hz),2.88(2H,q,J=7.2Hz),4.27(2H,q,J=7.2Hz),4.31−4.48(10H,m),6.33(1H,s),6.70(1H,d,J=7.2Hz),7.10−7.18(1H,m),7.26−7.36(3H,m),7.90−8.08(2H,m),8.30(1H,d,J=7.6Hz),8.56(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 517[M+H]+
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(3−エチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び7−ブロモ−3−エチルイミダゾ[1,2−a]ピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.29(3H,t,J=7.2Hz),1.35(3H,t,J=7.2Hz),2.88(2H,q,J=7.2Hz),4.27(2H,q,J=7.2Hz),4.31−4.48(10H,m),6.33(1H,s),6.70(1H,d,J=7.2Hz),7.10−7.18(1H,m),7.26−7.36(3H,m),7.90−8.08(2H,m),8.30(1H,d,J=7.6Hz),8.56(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 517[M+H]+
実施例2−44
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び7−ブロモ−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.05(3H,t,J=7.2Hz),1.30(3H,t,J=6.8Hz),1.75(2H,m),2.81(2H,m),4.27(2H,q,J=7.2Hz),4.35(4H,brs),4.46(4H,brs),4.49(2H,brs),6.33(1H,s),6.70(1H,d,J=7.6Hz),7.10−7.18(1H,m),7.26−7.48(3H,m),8.00(2H,m),8.29(1H,d,J=7.6Hz),8.49(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 531[M+H]+
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び7−ブロモ−3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.05(3H,t,J=7.2Hz),1.30(3H,t,J=6.8Hz),1.75(2H,m),2.81(2H,m),4.27(2H,q,J=7.2Hz),4.35(4H,brs),4.46(4H,brs),4.49(2H,brs),6.33(1H,s),6.70(1H,d,J=7.6Hz),7.10−7.18(1H,m),7.26−7.48(3H,m),8.00(2H,m),8.29(1H,d,J=7.6Hz),8.49(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 531[M+H]+
実施例2−45
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び7−ブロモ−2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.33(3H,t,J=7.2Hz),2.25(3H,s),2.25(3H,s),4.20(2H,q,J=7.2Hz),4.30−4.54(10H,m),6.26−6.53(2H,m),6.98−7.25(3H,m),7.63−7.75(1H,m),7.78−8.03(2H,m),8.48−8.70(1H,m).
ESI−MS Found:m/z 517[M+H]+
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び7−ブロモ−2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.33(3H,t,J=7.2Hz),2.25(3H,s),2.25(3H,s),4.20(2H,q,J=7.2Hz),4.30−4.54(10H,m),6.26−6.53(2H,m),6.98−7.25(3H,m),7.63−7.75(1H,m),7.78−8.03(2H,m),8.48−8.70(1H,m).
ESI−MS Found:m/z 517[M+H]+
実施例2−46
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]ベンズイミダゾール−3−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び3−ブロモ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]ベンズイミダゾールを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.27−1.31(7H,m),1.92−2.02(3H,m),2.69−2.74(2H,m),4.26−4.48(12H,m),6.33(1H,d,J=2.4Hz),6.64−6.66(1H,m),7.11−7.15(1H,m),7.27−7.34(2H,m),7.96−8.05(2H,m),8.17(1H,d,J=7.6Hz),8.58(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 543[M+H]+
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]ベンズイミダゾール−3−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び3−ブロモ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]ベンズイミダゾールを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.27−1.31(7H,m),1.92−2.02(3H,m),2.69−2.74(2H,m),4.26−4.48(12H,m),6.33(1H,d,J=2.4Hz),6.64−6.66(1H,m),7.11−7.15(1H,m),7.27−7.34(2H,m),7.96−8.05(2H,m),8.17(1H,d,J=7.6Hz),8.58(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 543[M+H]+
実施例2−47
(E)−[5−({6−[2−(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル}メチル)−2−ピリジニル](3,4−ジフルオロフェニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び7−ブロモ−2−(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.29(3H,t,J=7.2Hz),3.50(4H,brs),3.70(2H,s),4.05(4H,brs),4.26(2H,q,J=7.2Hz),6.18(1H,s),6.38(1H,dd,J=7.6,2.0Hz),6.77(1H,t,J=55.6Hz),7.08−7.18(1H,m),7.23−7.40(2H,m),8.17(1H,d,J=7.6Hz),8.20−8.35(3H,m),8.42(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 539[M+H]+
(E)−[5−({6−[2−(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル}メチル)−2−ピリジニル](3,4−ジフルオロフェニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例7−2で得た化合物及び7−ブロモ−2−(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.29(3H,t,J=7.2Hz),3.50(4H,brs),3.70(2H,s),4.05(4H,brs),4.26(2H,q,J=7.2Hz),6.18(1H,s),6.38(1H,dd,J=7.6,2.0Hz),6.77(1H,t,J=55.6Hz),7.08−7.18(1H,m),7.23−7.40(2H,m),8.17(1H,d,J=7.6Hz),8.20−8.35(3H,m),8.42(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 539[M+H]+
実施例2−48
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[7−(6−フルオロ−3−ピリジニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例6−3で得た化合物を参考例7−1と同様の反応条件に付した後、5−ブロモ−2−フルオロピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.36(3H,t,J=7.6Hz),1.70−2.03(4H,m),2.90−3.09(4H,m),3.38−3.65(2H,m),4.00−4.33(6H,m),6.78(1H,s),6.98−7.30(4H,m),7.68(1H,s),7.73−7.95(2H,m),8.51(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 496[M+H]+
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[7−(6−フルオロ−3−ピリジニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例6−3で得た化合物を参考例7−1と同様の反応条件に付した後、5−ブロモ−2−フルオロピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.36(3H,t,J=7.6Hz),1.70−2.03(4H,m),2.90−3.09(4H,m),3.38−3.65(2H,m),4.00−4.33(6H,m),6.78(1H,s),6.98−7.30(4H,m),7.68(1H,s),7.73−7.95(2H,m),8.51(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 496[M+H]+
実施例2−49
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(6−フルオロ−3−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例6−4で得た化合物を参考例7−1と同様の反応条件に付した後、5−ブロモ−2−フルオロピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.29(3H,t,J=7.6Hz),1.70−1.83(4H,m),3.30(2H,m),3.33(2H,m),4.13−4.46(8H,m),6.83−6.88(1H,m),7.06−7.09(1H,m),7.19−7.28(2H,m),7.45(1H,s),7.77(1H,s),7.90(1H,d,J=8.4Hz),8.07(1H,d,J=8.4Hz),8.75(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 496[M+H]+
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(6−フルオロ−3−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例6−4で得た化合物を参考例7−1と同様の反応条件に付した後、5−ブロモ−2−フルオロピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.29(3H,t,J=7.6Hz),1.70−1.83(4H,m),3.30(2H,m),3.33(2H,m),4.13−4.46(8H,m),6.83−6.88(1H,m),7.06−7.09(1H,m),7.19−7.28(2H,m),7.45(1H,s),7.77(1H,s),7.90(1H,d,J=8.4Hz),8.07(1H,d,J=8.4Hz),8.75(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 496[M+H]+
実施例2−50
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[8−(6−フルオロ−3−ピリジニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例6−5で得た化合物を参考例7−1と同様の反応条件に付した後、5−ブロモ−2−フルオロピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.29(3H,t,J=7.2Hz),1.75−1.85(4H,m),2.02−2.08(2H,m),2.95−3.18(5H,m),3.20−3.75(3H,m),4.31(2H,q,J=7.2Hz),4.48(2H,s),6.75−6.86(2H,m),6.95−7.05(2H,m),7.40−7.45(1H,m),7.75−7.80(2H,m),8.20−8.27(1H,m),9.15(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 510[M+H]+
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[8−(6−フルオロ−3−ピリジニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例6−5で得た化合物を参考例7−1と同様の反応条件に付した後、5−ブロモ−2−フルオロピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.29(3H,t,J=7.2Hz),1.75−1.85(4H,m),2.02−2.08(2H,m),2.95−3.18(5H,m),3.20−3.75(3H,m),4.31(2H,q,J=7.2Hz),4.48(2H,s),6.75−6.86(2H,m),6.95−7.05(2H,m),7.40−7.45(1H,m),7.75−7.80(2H,m),8.20−8.27(1H,m),9.15(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 510[M+H]+
実施例2−51
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[2−(6−フルオロ−3−ピリジニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナ−7−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例6−6で得た化合物を参考例7−1と同様の反応条件に付した後、5−ブロモ−2−フルオロピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.29(3H,t,J=7.6Hz),2.12(4H,m),2.61−2.94(2H,m),3.40−3.59(2H,m),3.64(4H,s),4.26(2H,q,J=7.6Hz),4.31(2H,s),6.76−6.84(2H,m),7.03(1H,d,J=4.4Hz),7.16−7.21(2H,m),7.30(1H,s),7.83(1H,d,J=8.0Hz),8.13(1H,d,J=7.6Hz),8.79(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 496[M+H]+
上記の実施例以外にも上記方法と同様の方法により、下記の化合物を調製した。
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[2−(6−フルオロ−3−ピリジニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナ−7−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム
参考例6−6で得た化合物を参考例7−1と同様の反応条件に付した後、5−ブロモ−2−フルオロピリジンを用いて実施例2−1と同様の方法により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.29(3H,t,J=7.6Hz),2.12(4H,m),2.61−2.94(2H,m),3.40−3.59(2H,m),3.64(4H,s),4.26(2H,q,J=7.6Hz),4.31(2H,s),6.76−6.84(2H,m),7.03(1H,d,J=4.4Hz),7.16−7.21(2H,m),7.30(1H,s),7.83(1H,d,J=8.0Hz),8.13(1H,d,J=7.6Hz),8.79(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 496[M+H]+
上記の実施例以外にも上記方法と同様の方法により、下記の化合物を調製した。
実施例2−52
5−[6−({6−[(E)−{[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)オキシ]イミノ}(3,4,5−トリフルオロフェニル)メチル]−3−ピリジニル}メチル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ペプタ−2−イル]−3−ピリジンカルボニトリル
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.17(6H,s),4.14(2H,s),4.20(4H,brs),4.42(4H,brs),4.47(2H,s),7.19(3H,m),7.92−8.04(2H,m),8.05−8.10(1H,m),8.18(1H,s),8.56(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 537[M+H]+
5−[6−({6−[(E)−{[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)オキシ]イミノ}(3,4,5−トリフルオロフェニル)メチル]−3−ピリジニル}メチル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ペプタ−2−イル]−3−ピリジンカルボニトリル
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.17(6H,s),4.14(2H,s),4.20(4H,brs),4.42(4H,brs),4.47(2H,s),7.19(3H,m),7.92−8.04(2H,m),8.05−8.10(1H,m),8.18(1H,s),8.56(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 537[M+H]+
実施例2−53
5−(6−{[6−((E)−(4−クロロ−3,5−ジフルオロフェニル){[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)オキシ]イミノ}メチル)−3−ピリジニル]メチル}−2,6−ジアザスピロ[3.3]ペプタ−2−イル)−3−ピリジンカルボニトリル
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.18(6H,s),4.14(2H,s),4.22(4H,brs),4.42(4H,brs),4.49(2H,s),7.17(1H,s),7.18−7.22(2H,m),7.92−8.02(2H,m),8.05−8.10(1H,m),8.20(2H,s),8.64(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 553[M+H]+
5−(6−{[6−((E)−(4−クロロ−3,5−ジフルオロフェニル){[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)オキシ]イミノ}メチル)−3−ピリジニル]メチル}−2,6−ジアザスピロ[3.3]ペプタ−2−イル)−3−ピリジンカルボニトリル
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.18(6H,s),4.14(2H,s),4.22(4H,brs),4.42(4H,brs),4.49(2H,s),7.17(1H,s),7.18−7.22(2H,m),7.92−8.02(2H,m),8.05−8.10(1H,m),8.20(2H,s),8.64(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 553[M+H]+
実施例2−54
5−(6−{(1R)又は(1S)−1−[6−((E)−(4−クロロ−3,5−ジフルオロフェニル){[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)オキシ]イミノ}メチル)−3−ピリジニル]エチル}−2,6−ジアザスピロ[3.3]ペプタ−2−イル)−3−ピリジンカルボニトリル
ラセミ化合物を製造後、下記条件で光学分割を行い、両鏡像体をそれぞれ得た。
超臨界流体クロマトグラフィー(SFC),CHIRALPAK AD−H(メタノール,0.1%ジエチルアミン,40%二酸化炭素),2番目に溶出するエナンチオマー:
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.18(9H,s),2.94(1
H,m),3.45(4H,brs),3.99(4H,brs),4.09(2H,s),6.78(1H,s),6.99(2H,d,J=7.2Hz),7.77(2H,m),7.90(1H,d,J=2.8Hz),8.16(1H,s),8.42(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 567[M+H]+
5−(6−{(1R)又は(1S)−1−[6−((E)−(4−クロロ−3,5−ジフルオロフェニル){[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)オキシ]イミノ}メチル)−3−ピリジニル]エチル}−2,6−ジアザスピロ[3.3]ペプタ−2−イル)−3−ピリジンカルボニトリル
ラセミ化合物を製造後、下記条件で光学分割を行い、両鏡像体をそれぞれ得た。
超臨界流体クロマトグラフィー(SFC),CHIRALPAK AD−H(メタノール,0.1%ジエチルアミン,40%二酸化炭素),2番目に溶出するエナンチオマー:
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.18(9H,s),2.94(1
H,m),3.45(4H,brs),3.99(4H,brs),4.09(2H,s),6.78(1H,s),6.99(2H,d,J=7.2Hz),7.77(2H,m),7.90(1H,d,J=2.8Hz),8.16(1H,s),8.42(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 567[M+H]+
実施例2−55
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[(5R)又は(5S)−7−(2−メチル−4−ピリジニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)オキシム
ラセミ化合物を製造後、下記条件で光学分割を行い、両鏡像体をそれぞれ得た。
CHIRALPAK AD−H(ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン=60:40:0.04),2番目に溶出するエナンチオマー:
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.17(6H,s),2.21−2.28(4H,m),2.50(3H,s),3.61−3.65(8H,m),4.13(2H,s),4.54(2H,s),6.62−6.74(2H,m),7.17−7.21(3H,m),7.99(2H,m),8.05−8.63(1H,m),8.54(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 536[M+H]+
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[(5R)又は(5S)−7−(2−メチル−4−ピリジニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)オキシム
ラセミ化合物を製造後、下記条件で光学分割を行い、両鏡像体をそれぞれ得た。
CHIRALPAK AD−H(ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン=60:40:0.04),2番目に溶出するエナンチオマー:
1H−NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.17(6H,s),2.21−2.28(4H,m),2.50(3H,s),3.61−3.65(8H,m),4.13(2H,s),4.54(2H,s),6.62−6.74(2H,m),7.17−7.21(3H,m),7.99(2H,m),8.05−8.63(1H,m),8.54(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 536[M+H]+
本発明の化合物は、MCH−1R拮抗作用を有し、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎、肝硬変等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、例えば不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患、その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として有用である。
Claims (16)
- 式(I)
R1a及びR1bは、独立して、水素原子、又は場合によりハロゲン若しくはヒドロキシで置換されていてもよいC1−6アルキルを表すか、或いはR1a及びR1bが一緒になって、シクロプロピルを形成し、
R2は、水素原子、C1−6アルキル又はC3−6シクロアルキルを表し、該アルキル又はシクロアルキルは、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルスルホニル、モノ(C1−6アルキル)アミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、モノ(C1−6アルキル)カルバモイル、ジ(C1−6アルキル)カルバモイル及びシアノよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
Ar1は、場合によりグループαよりなる群から選択される置換基で1乃至4置換されていてもよい6員環の芳香族炭素環基、又は場合によりグループαよりなる群から選択される置換基で1乃至4置換されていてもよい6員環の芳香族含窒素複素環基を表し、
Ar2は、6員環の芳香族炭素環、6員環の芳香族含窒素複素環、5員環の芳香族複素環又はピリドン環から2個の水素原子を除いて形成される基を表し、ここで、6員環の芳香族炭素環、6員環の芳香族含窒素複素環、5員環の芳香族複素環又はピリドン環は、場合によりグループαよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
Ar3は、1又は2環性の芳香族炭素環基若しくは芳香族複素環基、又はピリドンを表し、該芳香族炭素環又は芳香族複素環は、非芳香族環状炭化水素又は非芳香族複素環が縮環してもよく、更に、該芳香族炭素環基、芳香族複素環基又はピリドンは、場合によりハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ハロC1−6アルキルオキシ、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシC3−6シクロアルキル、シアノ、カルバモイル、モノC1−6アルキルカルバモイル、ジC1−6アルキルカルバモイル、C1−6アルキルスルホニル及びスルホニルアミドからなる置換基で、1乃至4置換されていてもよく、
m1、m2、m3及びm4は、各々独立して、0、1、2、3又は4を表し、但し、m1及びm2の合計は、2以上6以下であり、かつm3及びm4の合計は2以上6以下であり、そして、スピロ環を形成する任意の−CH2−は、−O−及び/又は−C(O)−と置き換わってもよい;
グループαよりなる置換基群
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、モノC1−6アルキルアミノ、ジC1−6アルキルアミノ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ハロC1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニルアミノ、C1−6アルキルオキシカルボニル(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルカルボニル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、モノC1−6アルキルカルバモイル、ジC1−6アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、モノC1−6アルキルカルバモイルアミノ、ジC1−6アルキルカルバモイルアミノ、モノC1−6アルキルカルバモイル(C1−6アルキル)アミノ、ジC1−6アルキルカルバモイル(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイルオキシ、モノC1−6アルキルカルバモイルオキシ、ジC1−6アルキルカルバモイルオキシ、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニル(C1−6アルキル)アミノ、スルファモイル、モノC1−6アルキルスルファモイル、ジC1−6アルキルスルファモイル、スルファモイルアミノ、モノC1−6アルキルスルファモイルアミノ、ジC1−6アルキルスルファモイルアミノ、モノC1−6アルキルスルファモイル(C1−6アルキル)アミノ及びジC1−6アルキルスルファモイル(C1−6アルキル)アミノ]
で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - R1a及びR1bが、独立して、水素原子又はメチルである請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Ar1が、1乃至3個のフッ素原子若しくは塩素原子で置換されている6員環の芳香族炭素環基又は1乃至3個のフッ素原子若しくは塩素原子で置換されている6員環の芳香族含窒素複素環基である、請求項1又は請求項2に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Ar1が、1乃至3個のフッ素原子若しくは塩素原子で置換されているフェニル又は1乃至3個のフッ素原子若しくは塩素原子で置換されているピリジニルである、請求項3に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Ar2が、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、またはピリドン環から2個の水素原子を除いて形成される基であり、該基は、場合によりグループαよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい、請求項1〜4のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Ar2が、1,4−フェニレンジイル、3−メトキシフェニレン−1,4−ジイル、3−メタンスルホニルフェニレン−1,4−ジイル、2−フルオロフェニレン−1,4−ジイル、3−フルオロフェニレン−1,4−ジイル、2−メチルフェニレン−1,4−ジイル、3−メチルフェニレン−1,4−ジイル、ピリジン−2,5−ジイル、ピリミジン−2,5−ジイル、ピラジン−2,5−ジイル、ピリダジン−3,6−ジイル、チオフェン−2,5−ジイル又はピリドンジイルである、請求項5に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- R2が、水素原子、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、2−フルオロエチル、2、2−ジフルオロエチル、2−ヒドロキシエチル、ジメチルカルバモイルメチル、ジフルオロメチル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、メタンスルホニルメチル又はシアノメチルである、請求項1〜8のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- R2が、水素原子、メチル、エチル、2−フルオロエチル、ジフルオロメチル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、メタンスルホニルメチル又はシアノメチルである、請求項9に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 式(I)で表される化合物が、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル){5−[(7−フェニル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−2−イル)メチル]−2−ピリジニル}メタノン O−エチルオキシム、
5−{6−[(6−{(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)[(エトキシ)イミノ]メチル}−3−ピリジニル)メチル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル}−3−ピリジンカルボニトリル、
(E)−(5−{[6−(2−シクロプロピル−4−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)(3,4−ジフルオロフェニル)メタノン O−エチルオキシム、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(6−フルオロ−3−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[2−(6−フルオロ−3−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタ−6−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム、
5−(6−{[6−((E)−(3,4−ジフルオロフェニル){[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)オキシ]イミノ}メチル)−3−ピリジニル]メチル}−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル)−3−ピリジンカルボニトリル、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル){5−[(6−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル)メチル]−2−ピリジニル}メタノン O−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)オキシム、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル){5−[(7−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−イル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−2−イル)メチル]−2−ピリジニル}メタノン O−エチルオキシム、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[7−(4−ピリダジニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(3−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(4−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(5−フルオロ−3−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム、
(E)−[5−({6−[5−(ジフルオロメチル)−3−ピリジニル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル}メチル)−2−ピリジニル](3,4−ジフルオロフェニル)メタノン O−エチルオキシム、
(E)−(5−{[6−(5−シクロプロピル−3−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)(3,4−ジフルオロフェニル)メタノン O−エチルオキシム、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)[5−({6−[5−(1−ヒドロキシシクロプロピル)−3−ピリジニル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル}メチル)−2−ピリジニル]メタノン O−エチルオキシム、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(2−メチル−4−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)[5−({6−[2−(メチルオキシ)−4−ピリジニル]−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル}メチル)−2−ピリジニル]メタノン O−エチルオキシム、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(3−イソチアゾリル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(1,5−ナフチリジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル){5−[(6−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル)メチル]−2−ピリジニル}メタノン O−エチルオキシム、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル){5−[(6−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル)メチル]−2−ピリジニル}メタノン O−エチルオキシム、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(3−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]ベンズイミダゾール−3−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシム、
5−(6−{[6−((E)−(4−クロロ−3,5−ジフルオロフェニル){[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)オキシ]イミノ}メチル)−3−ピリジニル]メチル}−2,6−ジアザスピロ[3.3]ペプタ−2−イル)−3−ピリジンカルボニトリル、
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[(5R)又は(5S)−7−(2−メチル−4−ピリジニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)オキシム、及び
(E)−(3,4−ジフルオロフェニル)(5−{[6−(6−フルオロ−3−ピリジニル)−2,6−ジアザスピロ[3.5]ノナ−2−イル]メチル}−2−ピリジニル)メタノン O−エチルオキシムよりなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - 請求項1〜13のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
- 医学的に許容される添加剤及び請求項1〜13のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
- 請求項1〜13のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分とする、過食症、肥満症、糖尿病、脂肪肝、うつ病又は不安症の予防剤又は治療剤。
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