CN101516890A - 二芳基酮亚胺衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明提供式(I)表示的化合物：[式中，R^1a和R^1b相同或不同地表示氢原子等；R^2a和R^2b相同或不同地表示氢原子等，或者R^2a和R^2b一起形成－CH₂CH₂－等；R^3a和R^3b相同或不同地表示氢原子等，或者R^3a和R^3b一起形成－CH₂CH₂－等；Y₁和Y₂表示－C(R)₂－等；Z表示OR，NR₂等；R表示氢原子、C_1－6烷基等；Ar₁表示6元芳族碳环基等；Ar₂表示6元芳族碳环基等；A₃表示6元芳族碳环基等]。该化合物作为中枢性疾病、循环***疾病、代谢性疾病用的药物有用。

Description

二芳基酮亚胺衍生物

技术领域

本发明涉及一种新型的二芳基酮亚胺衍生物。该化合物作为黑色素浓集激素受体拮抗剂起作用，作为各种循环***疾病、神经***疾病、代谢***疾病、生殖***疾病、呼吸道疾病、消化道疾病等的预防剂或治疗剂有用。

背景技术

黑色素浓集激素(Melanin Concentrating Hormone；以下称为“MCH”)是1983年由川内等首次从鲑鱼的垂体中分离的环状肽激素/神经肽[参照Nature，Vol.305，321(1983)]。该激素可功能性地拮抗鱼类所含黑色素细胞刺激激素，引起黑色素胞内的黑色素颗粒的浓集，以及参于引起机体颜色变化[参照International Review ofCytology，Vol.126，1(1991)；Trends in Endocrinology andMetabolism，Vol.5，120(1994)]。同样，在哺乳动物中，含MCH的神经元细胞位于下丘脑外侧区和不确定区域，但其神经纤维映射在脑内非常广的范围[参照The Journal of Comparative Neurology，Vol.319，218(1992)]，此外MCH在生物体内承担各种中枢功能。

下丘脑外侧区域一直被认为是摄食中枢，近年来，积累了较多分子生物学、药理学方面的关于MCH参与能量稳态控制的见解。有报道称在作为遗传的肥胖动物模型的ob/ob小鼠、db/db小鼠、KKAy小鼠和Zucker fatty大鼠中，以及禁食的小鼠脑内，MCH前体的mRNA的表达亢进[参照Nature，Vol.380，243(1996)；Diabetes，Vol.47，294(1998)；Biochemical和Biophysical Research Communications，Vol.268，88(2000)；Molecular Brain Research，Vol.92，43(2001)]。

如果向大鼠的脑室内急性给予MCH，则观察到摄食的亢进[Nature，Vol.380，243(1996)]，如果慢性给药(chronicadministration)，则随着饮食过量而呈现肥胖[参照Proceedings ofthe National Academy of Sciences of the United States of America，Vol.99，3240(2002)]。另外，对于缺失MCH前体基因的小鼠，与野生型小鼠相比，摄食量降低或者单位体重的氧消耗量增加，因此其身体脂肪减少从而导致体重减轻[参照Nature，Vol.396，670(1998)]。

相反地，过多表达MCH前体的转基因小鼠，呈现出伴随过量饮食的肥胖和胰岛素抵抗[参照The Journal of Clinical Investigation，Vol.107，379(2001)]。因此，MCH是导致肥胖的重要因素，而且MCH与肥胖为危险因素之一的代谢异常疾病和呼吸道疾病有关。另外，MCH与焦虑引起作用(anxiety-causing action)、癫痫、记忆-学习、利尿作用、钠-钾的***作用、催产素分泌作用以及生殖-性功能相关[参照Peptides，Vol.17，171(1996)；Peptides，Vol.18，1095(1997)；Peptides，Vol.15，757(1994)；Journal of Neuroendocrinology，Vol.8，57(1996)；Critical Reviews in Neurobiology，Vol.8，221(1994)]。

MCH主要是通过中枢神经***中存在的MCH受体来引起多种药理作用。作为MCH受体，已知1型受体(MCH-1R或SLC-1)和2型受体(MCH-2R或SLT)的至少两种受体[参照Nature，Vol.400，261(1999)；Nature，Vol.400，265(1999)；Biochemical and BiophysicalResearch Communications，Vol.261，622(1999)；Nature Cell Biology，Vol.1，267(1999)；FEBS Letters，Vol.457，522(1999)；Biochemicaland Biophysical Research Communications，Vol.283，1013(2001)；The Journal of Biological Chemistry，Vol.276，20125(2001)；Proceedings ofthe National Academy of Sciences of the United Statesof America，Vol.98，7564(2001)；Proceedings of the NationalAcademy of Sciences of the United States of America，Vol.98，7576(2001)；The Journal of Biological Chemistry，Vol.276，34664(2001)；Molecular Pharmacology，Vol.60，632(2001)]。

其中，啮齿动物类的药理作用主要是通过MCH-1R引起的[参照Genomics，Vol.79，785(2002)]。MCH-1R基因缺失小鼠即使慢性给予MCH，仍未观察到过量饮食和肥胖，因此认为MCH导致的能量代谢控制是通过MCH-1R引起的。另外，MCH-1R的缺失，使小鼠的活动量亢进[参照Proceedings of the National Academy of Sciencesof the United States of America，Vol.99，3240(2002)]，而且与伴随行动异常的中枢性疾病(例如，注意缺陷-多动障碍、精神***症，抑郁等)有关[参照Molecular Medicine Today，Vol.6，43(2000)；Trends in Neuroscience，Vol.24，527(2001)]。

有报道称，在寻常型白癫风患者的血清中存在抗MCH-1R的自身抗体[参照The Journal of Clinical Investigation，Vol.109，923(2002)]。另外有报道，在某种癌细胞中MCH-1R的表达，由MCH和MCH-1R在生物体内的表达部位也表明，MCH与癌症、睡眠-觉醒、药物依赖性、消化道疾病相关[参照Biochemical和BiophysicalResearch Communications，Vol.289，44(2001)；Neuroendocrinology，Vol.61，348(1995)；Endocrinology，Vol.137，561(1996)；The Journalof Comparative Neurology，Vol.435，26(2001)]。

MCH的功能通过MCH与MCH受体结合而表达。因此，如果抑制MCH与MCH的受体结合，则可以阻止MCH作用的表达。所以，可拮抗MCH与MCH的受体结合的物质，可期待作为与MCH有关的以下各种疾病的预防剂或治疗剂，例如肥胖症、糖尿病、激素分泌异常、高脂血症、痛风、脂肪肝等代谢***疾病；例如心绞痛、急性或充血性心力衰竭、心肌梗塞、冠状动脉粥样硬化、高血压、肾病、电解质异常等循环***疾病；例如贪食症、情绪障碍、抑郁症、焦虑、癫痫、谵妄、痴呆、精神***症、注意缺陷-多动障碍、记忆障碍、睡眠障碍、认知障碍、运动障碍、感觉异常、嗅觉异常、***耐受、药物依赖症、酒精中毒等中枢和末梢神经***疾病；例如***、早产、性功能障碍等生殖***疾病；其他的消化道疾病、呼吸道疾病、癌症或皮肤色素沉淀等疾病。

具有MCH受体拮抗作用的化合物，例如WO03/004027号(专利文献1)中公开的多种4-苯基哌啶衍生物。但该说明书中完全没有公开具有亚胺骨架的化合物。

WO96/26196号(专利文献2)中公开了作为毒蕈碱拮抗剂的苄基哌啶衍生物。在该说明书中公开了具有亚胺骨架的化合物。但是，该说明书中没有公开作为本发明要点的具有哌啶骨架且具有亚胺骨架的化合物。而且该说明书中也没有关于MCH受体拮抗作用的记载。

专利文献1：WO03/004027

专利文献2：WO96/26196

发明内容

本发明人等对于具有MCH受体拮抗作用的化合物进行了深入的研究，结果发现，在亚胺的碳原子上键合两个芳基、在一个芳基上进一步通过亚甲基键合哌啶的化合物是未见文献报道的新型化合物，而且具有MCH受体拮抗作用，对于与MCH受体相关的各种疾病的预防或治疗有效，从而完成本发明。

即，本发明提供：

(1)式(I)表示的二芳基酮亚胺衍生物或其药学上可接受的盐，

[化学式1]

[式中，R^1a和R^1b相同或不同，表示氢原子或任选具有取代基的C_1-6烷基；

R^2a和R^2b相同或不同，表示氢原子或任选具有取代基的C_1-6烷基，或者R^2a和R^2b一起形成-C(R⁴)₂-C(R⁵)₂-；

R^3a和R^3b相同或不同，表示氢原子或任选具有取代基的C_1-6烷基，或者R^3a和R^3b一起形成-C(R⁶)₂-C(R⁷)₂-；

Y₁表示-O-或-C(R⁸)₂-；

Y₂表示-C(O)-或-C(R⁹)₂-，或者Y₁和Y₂一起形成-C(R¹⁰)＝C(R¹¹)-；

Z表示-OR¹²、-N(R^13a)(R^13b)、-NR¹⁴-COOR¹⁵、-NR¹⁶-COR¹⁷、-C(R^18a)(R^18b)(R^18c)、-O-SO₂R¹⁹或-SO₂R²⁰；

R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R^13a、R^13b、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R^18a、R^18b和R^18c分别相同或不同，表示氢原子或任选具有取代基的C_1-6烷基；

R¹²表示氢原子、任选具有取代基的C_1-6烷基、或者任选具有取代基的C_3-6环烷基；该C_1-6烷基或C_3-6环烷基可以被选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基磺酰基、(C_1-6烷基)氨基、二(C_1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、(C_1-6烷基)氨基甲酰基、二(C_1-6烷基)氨基甲酰基以及氰基；

R¹⁹和R²⁰分别表示C_1-6烷基或任选被C_1-6烷基取代的苯基；

Ar₁表示任选被选自组α的取代基取代的6元芳族碳环基、或者任选被选自组α的取代基取代的6元芳族含氮杂环基；

Ar₂表示从6元芳族碳环、6元芳族含氮杂环、5元芳族杂环或吡啶酮环中除去2个氢原子后形成的基团，这里6元芳族碳环、6元芳族含氮杂环、5元芳族杂环或吡啶酮环任选被选自组α的取代基取代；

式

[化学式2]

[以下称为A₃。而且，式中Y₂用来表示键合部位]表示选自以下的基团：

[化学式3]

[式中，R⁵¹表示氢原子、羟基、卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基或C_1-6烷基羰基氨基；R⁶¹表示氢原子或任选具有取代基的C_1-6烷基]]。

取代基组α：

卤素、氰基、羟基、氨基、单C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷氧基羰基氨基、C_1-6烷氧基羰基(C_1-6烷基)氨基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基羰基氧基、C_1-6烷基羰基氨基、C_1-6烷基羰基(C_1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、单C_1-6烷基氨基甲酰基、二C_1-6烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基氨基、单C_1-6烷基氨基甲酰基氨基、二C_1-6烷基氨基甲酰基氨基、单C_1-6烷基氨基甲酰基(C_1-6烷基)氨基、二C_1-6烷基氨基甲酰基(C_1-6烷基)氨基、氨基甲酰基氧基、单C_1-6烷基氨基甲酰基氧基、二C_1-6-烷基氨基甲酰基氧基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、C_1-6烷基磺酰基(C_1-6烷基)氨基、氨磺酰基(sulfamoyl)、单C_1-6烷基氨磺酰基、二C_1-6烷基氨磺酰基、氨磺酰基氨基、单C_1-6烷基氨磺酰基氨基、二C_1-6烷基氨磺酰基氨基、单C_1-6烷基氨磺酰基(C_1-6烷基)氨基和二C_1-6烷基氨磺酰基(C_1-6烷基)氨基。

本发明还提供：

(2)黑色素浓集激素受体拮抗剂，其中含有(1)中记载的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分；

(3)药物组合物，该组合物含有：药学上可接受的添加剂以及治疗有效量的(1)中记载的化合物或其药学上可接受的盐；

(4)下述疾病的预防剂或治疗剂，所述疾病为：肥胖症、糖尿病、激素分泌异常、高脂血症、痛风、脂肪肝、肝炎和肝硬化为代表的代谢***疾病；心绞痛、急性或充血性心力衰竭、心肌梗塞、冠状动脉粥样硬化、高血压、肾病和电解质异常为代表的循环***疾病；贪食症、情绪障碍、抑郁症、焦虑、癫痫、谵妄、痴呆、精神***症、注意缺陷-多动障碍、记忆障碍、睡眠障碍、认知障碍、运动障碍、感觉异常、嗅觉异常、***耐受、药物依赖症、酒精中毒等为代表的中枢和末梢神经***疾病；***、早产和性功能障碍为代表的生殖***疾病；消化道疾病；呼吸道疾病；癌症或皮肤色素沉淀，所述预防剂或治疗剂的特征在于，含有(1)中记载的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。

以下对本发明进行详细说明。

本说明书中，术语“低级”是指，该术语修饰的基团或化合物的碳原子数为6以下，优选为4以下。

“C_1-6烷基”包含碳原子数1～6的直链或碳原子数3～6的支链烷基，例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、2-丙基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基等。

R^1a、R^1b、R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R^13a、R^13b、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R^18a、R^18b、R^18c和R⁶¹中“任选具有取代基的C_1-6烷基”中所说的取代基包括选自组β的取代基，优选卤素、羟基、任选被氟原子取代的C_1-6烷基氧基等，可以被这些取代基中的1至3个(优选1至2个)取代。

取代基组β：

卤原子、氰基、羟基、氨基、单C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基、任选被氟原子取代的C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷氧基羰基氨基、C_1-6烷氧基羰基(C_1-6烷基)氨基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基羰基氧基、C_1-6烷基羰基氨基、C_1-6烷基羰基(C_1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、单C_1-6烷基氨基甲酰基、二C_1-6烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基氨基、单C_1-6烷基氨基甲酰基氨基、二C_1-6烷基氨基甲酰基氨基、单C_1-6烷基氨基甲酰基(C_1-6烷基)氨基、二C_1-6烷基氨基甲酰基(C_1-6烷基)氨基、氨基甲酰基氧基、单C_1-6烷基氨基甲酰基氧基、二C_1-6-烷基氨基甲酰基氧基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、C_1-6烷基磺酰基-(C_1-6烷基)氨基、氨磺酰基、单C_1-6烷基氨磺酰基、二C_1-6烷基氨磺酰基、氨磺酰基氨基、单C_1-6烷基氨磺酰基氨基、二C_1-6烷基氨磺酰基氨基、单C_1-6烷基氨磺酰基(C_1-6烷基)氨基和二C_1-6烷基氨磺酰基(C_1-6烷基)氨基。

上述取代基的定义中，“卤原子”包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。

“C_3-6环烷基”是指碳原子数3～6的环烷基，包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

“卤代C_1-6烷基”包括C_1-6烷基的部分或全部氢原子被卤素取代的C_1-6烷基，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1，2-二氟乙基等。

“C_1-6烷氧基”包括氧原子上键合有C_1-6烷基的基团，具体可列举：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、正戊氧基等。

“卤代C_1-6烷氧基”包括氧原子上键合有卤代C_1-6烷基的基团，具体可列举：氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1，2-二氟乙氧基等。

“任选被氟原子取代的C_1-6烷基”包括C_1-6烷基、部分或全部氢原子被氟原子取代的C_1-6烷基，后者的被氟原子取代的低级烷基，例如可列举：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1，2-二氟乙基等。

“任选被氟原子取代的C_1-6烷氧基”包括在氧原子上键合有C_1-6烷基或者被氟原子取代的低级烷基的基团，具体而言，作为C_1-6烷氧基，可列举：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、正戊氧基等；作为被氟原子取代的C_1-6烷氧基，可列举：氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1，2-二氟乙氧基等。

“单C_1-6烷基氨基”是氨基(-NH₂)的一个氢原子被C_1-6烷基取代的基团，具体可列举：甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基等。

“二C_1-6烷基氨基”是氨基(-NH₂)的两个氢原子被C_1-6烷基取代的基团，具体可列举：二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基、二(正丙基)氨基、甲基(正丙基)氨基、二异丙基氨基等。

“C_1-6烷氧基低级烷基”是被C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基，具体可列举：甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、异丙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基等。

“C_1-6烷氧基羰基”是羰基(-CO-)上键合了C_1-6烷氧基的基团，包括碳原子数1～6的烷氧基羰基，具体可列举：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基等。

“C_1-6烷氧基羰基氨基”是氨基(-NH₂)的一个氢原子被C_1-6烷氧基羰基取代的基团，包括碳原子数1～6的烷氧基羰基氨基，具体可列举：甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、正丙氧基羰基氨基、异丙氧基羰基氨基、正丁氧基羰基氨基、正戊氧基羰基氨基等。

“C_1-6烷氧基羰基(C_1-6烷基)氨基”是单C_1-6烷基氨基的氮原子上的氢原子被C_1-6烷氧基羰基取代的基团，具体可列举：甲氧基羰基(甲基)氨基、乙氧基羰基(甲基)氨基、正丙氧基羰基(甲基)氨基等。

“C_1-6烷基羰基”是羰基(-CO-)上键合了C_1-6烷基的基团，包括碳原子数1～6的烷基羰基，具体可列举：乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、特戊酰基等。

“C_1-6烷基羰基氧基”是氧原子上键合了C_1-6烷基羰基的基团，具体可列举：乙酰氧基、丙酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基、特戊酰氧基等。

“C_1-6烷基羰基氨基”是氨基(-NH₂)的一个氢原子被C_1-6烷基羰基取代的基团，具体可列举：乙酰氨基、丙酰氨基、异丁酰氨基、戊酰氨基、异戊酰氨基、特戊酰氨基等。

“C_1-6烷基羰基(C_1-6烷基)氨基”是单C_1-6烷基氨基的氮原子上的氢原子被C_1-6烷基羰基取代的基团，可列举：甲基羰基(甲基)氨基、乙基羰基(甲基)氨基、正丙基羰基(甲基)氨基等。

“单C_1-6烷基氨基甲酰基”是氨基甲酰基(-CONH₂)的一个氢原子被C_1-6烷基取代的基团，具体可列举：甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、正丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、正丁基氨基甲酰基等。

“二C_1-6烷基氨基甲酰基”是氨基甲酰基(-CONH₂)的两个氢原子被C_1-6烷基取代的基团，具体可列举：二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基、二(正丙基)氨基甲酰基、甲基(正丙基)氨基甲酰基、二异丙基氨基甲酰基等。

“单C_1-6烷基氨基甲酰基氨基”是氨基(-NH₂)的一个氢原子被单C_1-6烷基氨基甲酰基取代的基团，具体可列举：甲基氨基甲酰基氨基、乙基氨基甲酰基氨基、正丙基氨基甲酰基氨基、异丙基氨基甲酰基氨基、正丁基氨基甲酰基氨基等。

“二C_1-6烷基氨基甲酰基氨基”是氨基(-NH₂)的一个氢原子被二C_1-6烷基氨基甲酰基取代的基团，具体可列举：二甲基氨基甲酰基氨基、二乙基氨基甲酰基氨基、二(正丙基)氨基甲酰基氨基、二异丙基氨基甲酰基氨基等。

“单C_1-6烷基氨基甲酰基(C_1-6烷基)氨基”是单C_1-6烷基氨基的氮原子上的氢原子被单C_1-6烷基氨基甲酰基取代的基团，具体可列举：单甲基氨基甲酰基(甲基)氨基、单乙基氨基甲酰基(甲基)氨基、[单(正丙基)氨基甲酰基](甲基)氨基等。

“二C_1-6烷基氨基甲酰基(C_1-6烷基)氨基”是单C_1-6烷基氨基的氮原子上的氢原子被二C_1-6烷基氨基甲酰基取代的基团，具体可列举：二甲基氨基甲酰基(甲基)氨基、二乙基氨基甲酰基(甲基)氨基、[二(正丙基)氨基甲酰基](甲基)氨基等。

“单C_1-6烷基氨基甲酰基氧基”是氧原子上键合了单C_1-6烷基氨基甲酰基的基团，具体可列举：甲基氨基甲酰基氧基、乙基氨基甲酰基氧基、正丙基氨基甲酰基氧基、异丙基氨基甲酰基氧基、正丁基氨基甲酰基氧基等。

“二C_1-6烷基氨基甲酰基氧基”是氧原子上键合了二C_1-6烷基的基团，具体可列举：二甲基氨基甲酰基氧基、二乙基氨基甲酰基氧基、乙基甲基氧基、二(正丙基)氧基、甲基(正丙基)氨基甲酰基氧基、二异丙基氨基甲酰基氧基等。

“C_1-6烷基磺酰基”是磺酰基(-SO₂-)上键合了C_1-6烷基的基团，具体可列举：甲磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基、异丙磺酰基、正丁磺酰基等。

“C_1-6烷基磺酰基氨基”是氨基(-NH₂)的一个氢原子被C_1-6烷基磺酰基取代的基团，具体可列举：甲磺酰基氨基、乙磺酰基氨基、正丙磺酰基氨基、异丙磺酰基氨基、正丁磺酰基氨基等。

“C_1-6烷基磺酰基(低级烷基)氨基”是单C_1-6烷基氨基的氮原子上的氢原子被C_1-6烷基磺酰基取代的基团，具体可列举：甲磺酰基(甲基)氨基、乙磺酰基(甲基)氨基、正丙磺酰基(甲基)氨基、异丙磺酰基(甲基)氨基等。

“单C_1-6烷基氨磺酰基”是氨磺酰基(-SO₂NH₂)的一个氢原子被C_1-6烷基取代的基团，具体可列举：单甲基氨磺酰基、单乙基氨磺酰基、单(正丙基)氨磺酰基、单异丙基氨磺酰基、单(正丁基)氨磺酰基等。

“二C_1-6烷基氨磺酰基”是氨磺酰基(-SO₂NH₂)的两个氢原子被C_1-6烷基取代的基团，具体可列举：二甲基氨磺酰基、二乙基氨磺酰基、二(正丙基)氨磺酰基、二异丙基氨磺酰基、二(正丁基)氨磺酰基等。

“单C_1-6烷基氨磺酰基氨基”是氨基(-NH₂)的一个氢原子被单C_1-6烷基氨磺酰基取代的基团，具体可列举：(单甲基氨磺酰基)氨基、(单乙基氨磺酰基)氨基、[单(正丙基)氨磺酰基]氨基、(单异丙基氨磺酰基)氨基、[单(正丁基)氨磺酰基]氨基等。

“(二C_1-6烷基氨磺酰基)氨基”是氨基(-NH₂)的一个氢原子被二C_1-6烷基氨磺酰基取代的基团，具体可列举：(二甲基氨磺酰基)氨基、(二乙基氨磺酰基)氨基、(乙基甲基氨磺酰基)氨基、[二(正丙基)氨磺酰基]氨基、[甲基(正丙基)氨磺酰基]氨基、(二异丙基氨磺酰基)氨基等。

“单C_1-6烷基氨磺酰基(C_1-6烷基)氨基”是单C_1-6烷基氨基的氮原子上的氢原子被单C_1-6烷基氨磺酰基取代的基团，具体可列举：单甲基氨磺酰基(甲基)氨基、单乙基氨磺酰基(甲基)氨基、[单(正丙基)氨磺酰基](甲基)氨基等。

“二C_1-6烷基氨磺酰基(C_1-6烷基)氨基”是单C_1-6烷基氨基的氮原子上的氢原子被二C_1-6烷基氨磺酰基取代的基团，具体可列举：二甲基氨磺酰基(甲基)氨基、二乙基氨磺酰基(甲基)氨基、[二(正丙基)氨磺酰基](甲基)氨基等。

作为式(I)表示的化合物的“药学上可接受的盐”包含容许作为药物的一般的盐，可示例：式(I)化合物的胺部位(amine moiety)上的酸加成盐、含氮杂环上的酸加成盐、或者当式(I)化合物具有酸性取代基时在该基团上的碱加成盐等。

作为该酸加成盐，可列举：盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐等无机酸盐；马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、三氟乙酸盐等有机酸盐；甲磺酸盐、异硫氰酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等磺酸盐等。

作为该碱加成盐，可列举：钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐；铵盐、三甲胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、普鲁卡因盐、N，N′-二苄基乙二胺盐等有机胺盐等。

以下，为了更具体地公开本发明的化合物，对于式(I)中所用的各种符号列举具体例进行详细的说明。

R^1a和R^1b相同或不同，表示氢原子或任选具有取代基的C_1-6烷基。

R^1a和R^1b相同或不同，具体可列举：氢原子、甲基、乙基、正丙基等，优选氢原子或甲基。

R^2a和R^2b相同或不同，表示氢原子或任选具有取代基的C_1-6烷基，或者R^2a和R^2b一起形成-C(R⁴)₂-C(R⁵)₂-。

R⁴和R⁵相同或不同，表示氢原子或任选具有取代基的C_1-6烷基。

R⁴和R⁵相同或不同，具体可示例氢原子、甲基等。

R^2a和R^2b相同或不同，具体可示例：氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基，优选氢原子或甲基；或者R^2a和R^2b一起形成例如：-CH₂CH₂-、-CH₂-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)-CH₂-等，优选R^2a和R^2b一起形成-CH₂-CH₂-等。

R^3a和R^3b相同或不同，表示氢原子或任选具有取代基的C_1-6烷基，或者R^3a和R^3b一起形成-C(R⁶)₂-C(R⁷)₂-。

R⁶和R⁷相同或不同，表示氢原子或甲基等。

R^3a和R^3b相同或不同，具体可示例：氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基；或者R^3a和R^3b一起形成例如：-CH₂CH₂-、-CH₂-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)-CH₂-等，优选R^3a和R^3b均为氢原子。

Y₁表示-O-或-C(R⁸)₂-，

Y₂表示-C(O)-或-C(R⁹)₂-，或者Y₁和Y₂一起形成-C(R¹⁰)＝C(R¹¹)-。

R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹分别相同或不同，可示例氢原子或甲基等。

Y₁和Y₂优选例如：

[化学式4]

[式中，R^8a和R^8b相同或不同，与R⁸同义；R^9a和R^9b相同或不同，与R⁹同义]等，更优选：

[化学式5]

Z表示-OR¹²、-N(R^13a)(R^13b)、-NR¹⁴-COOR¹⁵、-NR¹⁶-COR¹⁷、-C(R^18a)(R^18b)(R^18c)、-O-SO₂R¹⁹或-SO₂R²⁰。

R¹²表示氢原子、任选具有取代基的C_1-6烷基、或者任选具有取代基的C_3-6环烷基；该C_1-6烷基或C_3-6环烷基可以被选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基磺酰基、(C_1-6烷基)氨基、二(C_1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、(C_1-6烷基)氨基甲酰基、二(C_1-6烷基)氨基甲酰基和氰基。C_1-6烷基或者C_3-6环烷基可以被一个至多个(优选一个至三个)相同或不同的这些取代基取代。

R^13a、R^13b、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R^18a、R^18b和R^18c分别相同或不同，表示氢原子或者任选具有取代基的C_1-6烷基。

R¹⁹和R²⁰分别表示C_1-6烷基、或者任选被C_1-6烷基取代的苯基。

作为Z，具体可示例：

1)作为-OR¹²，可示例：羟基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-羟基乙氧基、2-羟基-2-甲基丙氧基、甲氧基羰基甲氧基、氨基甲酰基甲氧基、甲基氨基甲酰基甲氧基、二甲基氨基甲酰基甲氧基、2-二甲基氨基乙氧基、氰基甲基氧基、氰基乙基氧基、环丙氧基等；

2)作为-N(R^13a)(R^13b)，可示例：氨基、二甲基氨基、二乙基氨基等；

3)作为-NR¹⁴-COOR¹⁵，可示例：甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基等；

4)作为-NR¹⁶-COR¹⁷，可示例：甲基羧氨基(carboxamino group)、乙基羧氨基等；

5)作为-C(R^18a)(R^18b)(R^18c)，可示例：甲基、乙基、正丁基、异丁基、叔丁基、二氟甲基等；

6)作为-O-SO₂R¹⁹，可示例：甲基磺酰基氧基、乙基磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基、苯磺酰基氧基等；

7)作为-SO₂R²⁰，可示例：甲基磺酰基、乙基磺酰基等。

作为Z可优选示例-OR¹²，例如：羟基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2-羟基乙氧基、二甲基氨基、二甲基氨基甲酰基甲氧基、二氟甲基、2-羟基-2-甲基丙基氧基、氰基甲基氧基等。

Ar₁表示任选被选自组α的取代基取代的6元芳族碳环基、或者任选被选自组α的取代基取代的6元芳族含氮杂环基。Ar₁可以被选自组α的1至4个(优选1至2个)相同或不同的取代基取代。

作为Ar₁中的6元芳族碳环，可示例苯环；作为6元芳族含氮杂环，可示例：吡啶环、吡嗪环、嘧啶环、哒嗪环等。

作为Ar₁中的选自组α的取代基，优选示例卤素，特别优选示例氟原子或氯原子。

作为Ar₁的具体例，6元芳族碳环基可列举：苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基等；6元芳族含氮杂环基可列举：吡啶基、5-氟吡啶-2-基、5-氯吡啶-2-基等。Ar₁优选示例被1至2个氟原子或氯原子取代的6元芳族碳环基、或者被1至2个氟原子或氯原子取代的6元芳族含氮杂环基，特别优选3，4-二氟苯基或5-氯吡啶-2-基。

Ar₂表示从6元芳族碳环、6元芳族含氮杂环、5元芳族杂环或吡啶酮环中除去两个氢原子后形成的基团，这里的6元芳族碳环、6元芳族含氮杂环、5元芳族杂环或吡啶酮环任选被选自组α的取代基取代。Ar₂可以被选自组α的1至4个(优选1至2个)相同或不同的取代基取代。

作为Ar₂中的6元芳族碳环可示例苯环；作为6元芳族含氮杂环，可示例：吡啶环、吡嗪环、嘧啶环、哒嗪环；作为5元芳族杂环，可示例：噻吩环、噻唑环、噁唑环、噻二唑环、噁二唑环等。

作为Ar₂中的选自组α的取代基，优选示例：氟、氯等卤素；甲基、乙基等C_1-6烷基；甲氧基、乙氧基等C_1-6烷氧基；甲磺酰基、乙磺酰基等C_1-6烷基磺酰基等。

作为更具体的Ar₂，6元芳族碳环基可示例：1，4-苯二基(phenylenediylgroup)、3-甲氧基亚苯基-1，4-二基、3-甲磺酰基亚苯基-1，4-二基、2-氟亚苯基-1，4-二基、3-氟亚苯基-1，4-二基、2-甲基亚苯基-1，4-二基等；6元芳族含氮杂环基可示例：吡啶-2，5-二基、嘧啶-2，5-二基、吡嗪-2，5-二基、哒嗪-3，6-二基等；5元芳族杂环基可示例：噻吩-2，5-二基或吡啶酮二基。

作为Ar₂，优选示例：1，4-苯二基、3-甲氧基亚苯基-1，4-二基、3-甲磺酰基亚苯基-1，4-二基、2-氟亚苯基-1，4-二基、3-氟亚苯基-1，4-二基、2-甲基亚苯基-1，4-二基、吡啶-2，5-二基、嘧啶-2，5-二基、吡嗪-2，5-二基、哒嗪-3，6-二基、噻吩-2，5-二基、吡啶酮二基等。

作为A₃可示例以下所示的基团：

[化学式6]

[式中，R⁵¹表示氢原子、羟基、卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基或C_1-6烷基羰基氨基；R⁶¹表示氢原子或任选具有取代基的C_1-6烷基]。

作为R⁵¹具体可列举：氢原子、羟基；氟原子、氯原子、溴原子等卤素；甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等C_1-6烷基；氯甲基、氟甲基、二氟甲基、氯乙基、氟乙基等卤代C_1-6烷基；甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基等C_1-6烷氧基；氯甲氧基、氟甲氧基、氯乙氧基、氟乙氧基等卤代C_1-6烷氧基；甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、正丙基羰基氨基等C_1-6烷基羰基氨基，优选氢原子、氟原子、溴原子、甲氧基、乙氧基、甲基羰基氨基、乙基羰基氨基等。

作为R⁶¹具体可示例：氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等，优选氢原子、甲基。

A₃优选示例以下基团：

[化学式7]

这里，R⁵¹优选氢原子、氟原子、溴原子、甲氧基、乙氧基、甲基羰基氨基、乙基羰基氨基等；R⁶¹优选氢原子、甲基等。

本发明的优选化合物，可示例：

(Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并(furo)[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}甲酮(methanone)O-甲基肟，

(E)-(3，4-二氟苯基){5-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]-2-吡啶基(pyridinyl)}甲酮O-甲基肟，

(E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)吡啶-2-基]甲酮O-(2-氟乙基)肟，

(E)-(3，4-二氟苯基)[2-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)嘧啶-5-基]甲酮O-(2-氟乙基)肟，

(E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)嘧啶-2-基]甲酮O-乙基肟，

N-{1′-[(6-{(E)-(3，4-二氟苯基)[(乙基氧基)亚氨基]甲基}-3-吡啶基)甲基]-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-基}乙酰胺，

(E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)吡啶-2-基]甲酮O-(2-羟基-2-甲基丙基)肟，

1′-({6-[(E)-(3，4-二氟苯基)(乙氧基亚氨基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-5-甲基-3，5-二氢-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮，

1′-({6-[(E)-(3，4-二氟苯基)(乙氧基亚氨基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-3，5-二氢-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮，

1′-({5-[(E)-(3，4-二氟苯基)(乙氧基亚氨基)甲基]吡啶-2-基}甲基)-5-甲基-3，5-二氢-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮，

1′-({6-[(E)-(3，4-二氟苯基)(羟基亚氨基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-5-甲基-3，5-二氢-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮，

{[((1E)-(3，4-二氟苯基){5-[(5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-1′-基)甲基]吡啶-2-基}亚甲基)氨基]氧基}乙腈，

1′-[(6-{(E)-(3，4-二氟苯基)[(2-羟基-2-甲基丙氧基)亚氨基]甲基}吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-3，5-二氢-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮，

(Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}甲酮O-(2-甲氧基乙基)肟，

甲基{[((1Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}亚甲基)氨基]氧基}乙酸酯，

(Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}甲酮O-(2-羟基乙基)肟，

2-{[((1Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}亚甲基)氨基]氧基}-N，N-二甲基乙酰胺，

2-{[((1Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}亚甲基)氨基]氧基}-N-甲基乙酰胺，

(E)-(3，4-二氟苯基){5-[(5-氧化(oxido)-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]-2-吡啶基}甲酮O-乙基肟，

(Z)-(5-氯吡啶-2-基)[4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]甲酮O-乙基肟，

(Z)-(3，4-二氟苯基)[3-甲基-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]甲酮O-甲基肟，

[({(1E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)-2-吡啶基]亚甲基(methylidene)}氨基)氧基]乙腈，

1′-{[4-((Z)-(5-氯-2-吡啶基){[(2-羟基-2-甲基丙基)氧基]亚氨基}甲基)苯基]甲基}-5-甲基-3，5-二氢-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮，

[({(1E)-(3，4-二氟苯基)[3-(甲基氧基)-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]亚甲基}氨基)氧基]乙腈，

[({(1Z)-(3，4-二氟苯基)[3-(甲基氧基)-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]亚甲基}氨基)氧基]乙腈，

1′-[(4-{(Z)-(6-氯-3-吡啶基)[(乙基氧基)亚氨基]甲基}苯基)甲基]-5-甲基-3，5-二氢-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮，

1′-({6-[(E)-[(环丙氧基)亚氨基](3，4-二氟苯基)甲基]-3-吡啶基}甲基)-5-甲基-3，5-二氢-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮，

(E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)-2-嘧啶]甲酮O-(2-羟基-2-甲基丙基)肟，

(E)-(3，4-二氟苯基){5-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]-2-嘧啶}甲酮O-(2-羟基-2-甲基丙基)肟，

(E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)-2-吡啶基]甲酮肟，

(R)-(E)-(3，4-二氟苯基){5-[1-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)乙基]-2-吡啶基}甲酮O-(2-羟基-2-甲基丙基)肟，

(S)-(E)-(3，4-二氟苯基){5-[1-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)乙基]-2-吡啶基}甲酮O-(2-羟基-2-甲基丙基)肟，或者

1′-[(6-{(E)-(3，4-二氟苯基)[(氟甲氧基)亚氨基]甲基}-3-吡啶基)甲基]-5-甲基-3，5-二氢-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮等。

更优选：

(E)或(Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}甲酮-肟，

(E)或(Z)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)嘧啶-2-基]甲酮O-乙基肟，

1′-({6-[(E)或(Z)-(3，4-二氟苯基)(乙氧基亚氨基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-5-甲基-3，5-二氢-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮，

(Z)-(3，4-二氟苯基)[4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]甲酮O-(2-氟乙基)肟，

(E)-(3，4-二氟苯基){5-[1-(1H，1H′-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)乙基]吡啶-2-基}甲酮O-(2-氟乙基)肟，

{[((1E)-(3，4-二氟苯基){5-[(5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-1′-基)甲基]吡啶-2-基}亚甲基)氨基]氧基}乙腈，

2-{[((1Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}亚甲基)氨基]氧基}-N，N-二甲基乙酰胺，

(E)-(3，4-二氟苯基){5-[(5-氧化-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]-2-吡啶基}甲酮O-乙基肟，

(E)-(3，4-二氟苯基){5-[1-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)乙基]-2-吡啶基}甲酮O-(2-羟基-2-甲基丙基)肟，或者

1′-[(6-{(E)-(3，4-二氟苯基)[(氟甲氧基)亚氨基]甲基}-3-吡啶基)甲基]-5-甲基-3，5-二氢-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮。

式(I)表示的化合物的制造方法

式(I)表示的化合物例如可以由以下方法进行制备，但并不限定于此。

制造方法1-1：

制造方法1-1是使式(II)表示的化合物和式(III)表示的化合物进行反应得到式(I)表示的化合物的方法。

[化学式8]

反应式1

[Ar₁、Ar₂、A₃、R^1a、R^1b、R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、Z、Y₁和Y₂与上述含义相同。]

即，通过采用公知的方法使式(III)表示的化合物与式(II)表示的化合物进行肟化或腙化(hydrazonation)反应，可以得到式(I)表示的化合物。

相对于每摩尔式(II)表示的化合物，式(III)表示的化合物的用量可示例为1.0～5.0摩尔，优选为1.0～1.5摩尔。

1)肟化反应条件：

反应溶剂可示例：甲醇、乙醇、正丁醇、异丙醇等低级醇或者吡啶等。

反应温度可示例0～100℃，优选10～30℃，通常需反应0.5～24小时。

式(III)表示的化合物可示例：羟胺盐酸盐、O-甲基羟胺盐酸盐(methylhydroxylamine hydrochloride)、O-乙基羟胺盐酸盐等。

2)腙化反应条件：

反应溶剂可示例甲醇、乙醇、正丁醇、异丙醇等低级醇与乙酸的混合溶剂。混合体积比优选为：相对于醇10，乙酸为0.1～2.0左右。

反应温度可示例0～150℃，优选为60～120℃，通常需反应0.5～24小时。

式(III)表示的化合物可示例：乙酰肼(acetohydrazide)、甲氧基羰基肼、N-甲基乙酰基肼等。

在含有由上述方法获得的式(I)表示的化合物的反应液中，包含残留的试剂、副产物等，因而可以采用已知的方法进行提取、纯化，从而分离出式(I)表示的化合物。(此方法同样适用于以下说明书中所述的制造方法。)

制造方法1-2：

制造方法1-2是，使式(I)表示的化合物中Z为羟基的化合物(即式(IIa)表示的化合物)与式(IIIa)表示的化合物进行缩合，得到式(Ia)表示的化合物的方法。

[化学式9]

反应式2

[式中，X₁表示卤素原子、苯磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基、甲磺酰基氧基等离去基团；Ar₁、Ar₂、A₃、R^1a、R^1b、R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、R¹²、Y₁和Y₂与上述含义相同。]

即，使式(IIa)表示的化合物与式(IIIa)表示的化合物在反应溶剂中、碱存在下进行缩合，得到式(Ia)表示的化合物。

相对于每摩尔式(IIa)表示的化合物，式(IIIa)表示的化合物的用量可示例为1.0～2.0摩尔，优选为1.0～1.5摩尔。

反应溶剂可示例：二***、四氢呋喃(以下称为“THF”)、1，4-二噁烷(以下称为“二噁烷”)、二甲基甲酰胺(以下称为“DMF”)、二甲基亚砜(以下称为“DMSO”)等。

碱可示例：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸锂等无机碱；三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶等有机碱，碱的用量相对于每摩尔式(IIa)表示的化合物可示例为1.0～5.0摩尔，优选为1.1～1.5摩尔。

反应温度可示例0～100℃，优选0～65℃，通常需反应0.5～24小时。

式(IIIa)表示的化合物可示例以下化合物等：

[化学式10]

制造方法1-3：

制造方法1-3是以式(IVb)表示的化合物为原料制造式(I)表示的化合物的方法。

[化学式11]

反应式3

[式中，X₂与X₁同义，Ar₁、Ar₂、A₃、Z、R^1a、R^1b、R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、Y₁和Y₂与上述含义相同。]

式(IVb)表示的化合物与式(V)表示的化合物在反应溶剂中，优选在碱存在下进行反应，得到式(I)表示的化合物。

相对于每摩尔式(IVb)表示的化合物，式(V)表示的化合物的用量可示例为0～1.5摩尔，优选为1.0～1.3摩尔。

碱可示例：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸锂等无机碱；三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶等有机碱，碱的用量相对于每摩尔式(IVb)表示的化合物为1.0～5.0摩尔，优选为1.1～1.5摩尔。

反应溶剂可示例：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃；二***、THF、二噁烷等醚类；DMF、DMSO等。

反应温度可示例0～100℃，优选10～40℃，通常需反应1～24小时。

式(V)表示的化合物可以由WO2004/069798、WO2004/064762中记载的方法制得，或者可以由实施例中记载的方法制得，具体可示例以下化合物：

[化学式12]

制造方法2-1：

制造方法2-1是式(II)表示的化合物的制造方法。

[化学式13]

反应式4

[式中，X₃与X₁同义；Ar₁、Ar₂、A₃、R^1a、R^1b、R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、Y₁和Y₂与上述含义相同。]

式(IV)表示的化合物与式(V)表示的化合物在反应溶剂中进行缩合，获得式(II)表示的化合物。

相对于每摩尔式(IV)表示的化合物，式(V)表示的化合物的用量可示例为1.0～2.0摩尔，优选为1.0～1.5摩尔。

反应溶剂可示例：氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等卤代烃；THF、二***、二噁烷等醚类；DMF、DMSO等。

反应优选在碱存在下进行，例如可示例：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸锂等无机碱；三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶等有机碱。

使用碱时的用量，相对于每摩尔式(V)表示的化合物可示例为1.0～5.0摩尔，优选为1.1～2.0摩尔。

反应温度可示例0～100℃，更优选10～30℃，通常反应需0.5～24小时。

式(IIa)表示的化合物可以以式(II)表示的化合物为原料，按照制造方法1-1进行反应而制得。

制造方法2-2：

制造方法2-2是以式(IVa)表示的化合物为原料制造式(II)表示的化合物的方法。

[化学式14]

反应式5

[式中，Ar₁、Ar₂、A₃、R^1a、R^1b、R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、Y₁和Y₂与上述含义相同。]

即，式(IVa)表示的化合物与式(V)表示的化合物在反应溶剂中、还原剂的存在下进行还原性氨化反应，得到式(IIb)表示的化合物。然后氧化式(IIb)表示的化合物，得到式(II)表示的化合物。

式(V)表示的化合物与式(IVa)表示的化合物的反应通常在两者等摩尔或者任一方少量过剩的条件下进行。

还原剂可示例：氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、双氰基硼氢化锌、双氰基硼氢化镍等。

相对于每摩尔式(IVa)表示的化合物，还原剂的用量可示例为等摩尔或过量，优选为1.0～5.0摩尔。

反应溶剂可列举：甲醇、乙醇、丙醇等醇类；二***、THF、二噁烷等醚类；二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等卤代烃类；苯、甲苯、氯苯、二甲苯等芳族烃类；DMF、乙腈等溶剂，或者它们的混合溶剂。

反应温度通常可示例-20～100℃，优选0℃～室温，通常反应需5分钟～24小时，优选1～6小时。

伴随着还原氨化，式(IVa)中的羰基也被还原成醇(IIb)，因而可以用二氧化锰使醇部分进行氧化反应而得到式(II)表示的化合物。

即，可以使用二氧化锰使式(IIb)表示的化合物在二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃中进行氧化反应。

相对于每摩尔式(IIb)表示的化合物，二氧化锰的用量可示例为1.0～10摩尔，优选为3.0～5.0摩尔。

反应温度可示例为0～60℃，优选为10～40℃，通常反应需1～24小时。

制造方法3-1：

制造方法3-1是式(IVb)表示的化合物的制造方法。

[化学式15]

反应式6

[式中，P表示羟基的保护基；Ar₁、Ar₂、R¹²、R^1a、R^1b和X₂与上述含义相同。]

用公知的方法对化合物1的羟基进行保护得到化合物2。保护基的种类可示例：乙酰基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。

然后使化合物2与O-烷基羟胺(例如甲基羟胺盐酸盐、乙基羟胺盐酸盐、2-氟乙基羟胺盐酸盐、[2-(氨基氧基)乙氧基](叔丁基)二甲基硅烷盐酸盐等)按照制造方法1-1进行反应，得到化合物3。然后在乙腈等溶剂中，在四溴甲烷和三苯基膦的存在下，使化合物3在回流下进行反应，得到化合物4。

这里，四溴甲烷的用量相对于每摩尔化合物3可示例为1.5～3.0摩尔，优选为1.5摩尔；另一方面，三苯基膦的用量相对于每摩尔化合物3可示例为1.5～2.0摩尔，优选为2.0摩尔。

所得的化合物4与化合物5在甲苯等溶剂中，在四(三苯基膦)钯和碱的存在下进行反应，得到式(IVc)表示的化合物。所得化合物(IVc)保留了亚氨基溴(imidoyl bromide)4的立体化学，但化合物的(E)/(Z)标记则取决于Ar₁和Ar₂的类型。因此，为方便起见，将Ar₁和肟取代基在双键的同一侧的情形定义为顺式，在相反侧的情形定义为反式。

作为碱，可示例：碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾等。

相对于每摩尔化合物4，化合物5的用量可示例为1.5～2.0摩尔，优选为2.0摩尔。

作为四(三苯基膦)钯和碱的用量，相对于每摩尔化合物4，四(三苯基膦)钯的用量可示例为0.05～0.10摩尔，优选为0.05摩尔；碱的用量可示例为1.5～2.0摩尔，优选为2.0摩尔。

反应温度可示例为45～100℃，优选为80℃，通常反应需8～24小时。

然后，用公知的方法除去式(IVc)表示的化合物的羟基的保护基P，得到式(IVc’)表示的化合物后，用公知的方法将式(IVc’)表示的化合物的羟基变换为离去基团(leaving group)X(例如，甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基、卤素原子等)，得到式(IVb)表示的化合物。

化合物1可示例以下化合物：

[化学式16]

化合物5可示例以下化合物：

[化学式17]

制造方法3-2：

制造方法3-2是式(IV)表示的化合物或式(IVb)表示的化合物的制造方法。

[化学式18]

反应式7

[式中，Ar₁、Ar₂、R^1a、R^1b、X₃和P与上述含义相同。]

即，化合物6与N-甲氧基-N-甲基胺盐酸盐例如在25℃下缩合得到化合物7。然后使化合物7和化合物8在正丁基锂、氯化异丙基镁等碱的存在下、在-78～0℃下反应得到化合物9。用公知方法除去化合物9的保护基得到化合物10后，将化合物10的羟基转换为离去基团(例如，通过与甲磺酰氯/三乙胺反应)得到式(IV)表示的化合物。另外，使化合物10按照制造方法1-1反应得到式(IVc”)表示的化合物后，将羟基变换为离去基团(例如，通过与甲磺酰氯/三乙胺反应)，可以得到式(IVb)表示的化合物。

化合物6可示例以下化合物：

[化学式19]

化合物8可示例以下化合物：

[化学式20]

制造方法3-3：

制造方法3-3是式(IV)表示的化合物的另一种制造方法。

[化学式21]

反应式8

[式中，Ar₁、Ar₂、R^1a和R^1b与上述含义相同.]

使化合物11与N-甲氧基-N-甲基胺盐酸盐反应得到化合物12后，使化合物12与格氏试剂13在0～25℃下反应得到化合物14。

或者，使化合物7和化合物8′在正丁基锂、氯化异丙基镁等碱的存在下、-78～0℃下反应得到化合物14。

使所得化合物14例如在四氯化碳中、光照射下与N-溴丁二酰亚胺(NBS)反应，得到式(IV)表示的化合物。

另外，可以用加热代替光照射。这时的温度可示例为30℃至溶剂的回流温度。还可以同时进行光照射和加热。

化合物11可示例以下化合物：

[化学式22]

化合物8′可示例以下化合物：

[化学式23]

化合物13可示例：溴化苯基镁、溴化4-氟苯基镁、溴化3，4-二氟苯基镁等。

制造方法3-4：

制造方法3-4是式(IVa)表示的化合物的制造方法。

[化学式24]

反应式9

[式中，Ar₁和Ar₂与上述含义相同。]

使化合物15与N-甲氧基-N-甲基胺盐酸盐缩合得到化合物16后，使化合物16与格氏试剂13反应得到化合物17。然后使用二氯化[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)，使化合物17与乙烯基三氟硼酸钾进行交叉耦合反应(乙烯化)，得到化合物18。使用四氧化锇和N-甲基吗啉-N-氧化物使化合物18二醇化，形成化合物19，然后采用公知的方法，用高碘酸钠对化合物19的二醇部分进行氧化断裂，得到式(IVa)表示的化合物。

化合物15可以使用市售的试剂，或者可以采用实施例记载的方法进行制备。

在上述制造方法中，当反应物质中存在不参与反应的氨基、亚氨基、羟基、羧基、氧基或羰基时，对于该氨基、羟基、羧基、氧基和羰基，可以用适当的氨基的保护基、羟基的保护基、羧基的保护基、氧基或羰基的保护基保护后进行上述制造方法的各反应，反应后再除去该保护基。

保护基的导入和除去，根据保护基的种类和目标化合物的稳定性等而不同，例如，根据文献记载的方法[参照Protective Groups in OrganicSynthesis，T.W.Greene，John Wiley & Sons，1981]或者基于此的方法，例如使用酸或碱进行溶剂分解，即，例如：用0.01摩尔至大量过剩的酸(优选三氟乙酸、蚁酸、盐酸等)，或者等摩尔至大量过剩的碱(优选氢氧化钾、氢氧化钙等)进行处理的方法；使用氢化金属络合物进行化学还原；使用钯-碳催化剂或拉尼镍催化剂等进行催化还原等。

氨基和亚氨基的保护基只要具有该功能即可，没有特别的限制，例如可列举：苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、二苯甲基、三苯甲基等芳烷基；甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、特戊酰基等低级烷酰基；苯甲酰基、苯乙酰基、苯氧基乙酰基等芳基烷酰基；甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等低级烷氧基羰基；苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、苯乙基氧基羰基等烷氧基羰基；三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等低级烷基甲硅烷基；四氢吡喃基；三甲基甲硅烷基乙氧基甲基；甲基磺酰基、乙基磺酰基等低级烷基磺酰基；苯磺酰基、甲苯磺酰基等芳基磺酰基等。特别优选乙酰基、苯甲酰基、叔丁氧基羰基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、甲基磺酰基等。

羟基的保护基只要具有该功能即可，没有特别的限制，例如可列举：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等低级烷基；三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等低级烷基甲硅烷基；甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基等低级烷氧基甲基；四氢吡喃基；三甲基甲硅烷基乙氧基甲基；苄基、对甲氧基苄基、2，3-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、三苯甲基等芳烷基；甲酰基、乙酰基等酰基。特别优选甲基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、三苯甲基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、乙酰基等。

羧基的保护基只要具有该功能即可，没有特别的限制，例如可列举：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等低级烷基；2，2，2-三氯乙基等低级卤代烷基；2-丙烯基等低级烯基；苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、二苯甲基、三苯甲基等芳烷基等。特别优选甲基、乙基、叔丁基、2-丙烯基、苄基、对甲氧基苄基、二苯甲基等。

羰基的保护基只要具有该功能即可，没有特别的限制，例如可列举：亚乙基缩酮，二甲基缩酮，S，S′-二甲基缩酮等缩醛、缩酮等。

这样得到的式(I)表示的化合物或式(Ia)表示的化合物，可以通过常规的分离手段，例如溶剂萃取、再结晶、柱色谱法、制备薄层色谱法等而容易地分离纯化。

这些化合物可以采用常规方法形成药学上可接受的盐，或者相反地根据常规方法从盐变换成游离化合物。

作为本发明化合物的MCH受体拮抗剂的作用，例如可以通过下述的药理试验例来证明。

药理试验例：MCH结合抑制试验

将编码人MCH-1R的cDNA序列[FEBS Letters，Vol.398，253(1996)；Biochimica et Biophisica Acta，Vol.1401，216(1998)]克隆到质粒载体pEF/myc/cyto(Invitrogen Corporation)。用脂质转染胺正试剂(Lipofectamine Plus Reagent)(Life Technology Inc.)将表达载体转染至宿主细胞CHO-K1(American Type Culture Collection)，得到MCH-1R表达细胞。

将从表达该MCH-1R的细胞制备的膜标品与被检化合物和50pM的[¹²⁵I]MCH(NEN Co.)一起，在试验缓冲液(含有10mM氯化镁、2mM乙二胺四乙酸酯、0.01％杆菌肽和0.2％牛血清白蛋白的50mM Tris缓冲液；pH 7.4)中，25℃下孵育1小时后，用玻璃滤器CF/C(Wattman Co.)过滤。用含有10mM氯化镁、2mM乙二胺四乙酸酯和0.04％Tween-20的50mM Tris缓冲液(pH 7.4)洗涤玻璃滤器后，计算玻璃滤器上的放射活性。在1μM人MCH存在下测定非特异性结合，求算各被检化合物对于特异性[¹²⁵I]MCH结合的50％抑制浓度(IC₅₀值)。其结果如表1所示。

[表1]

如上所述，本发明的化合物，强烈地抑制MCH对于MCH-1R的结合，显示出作为MCH-1R拮抗剂的优异的作用。

因此，本发明的化合物作为与MCH有关的以下各种疾病的预防剂或治疗剂有用，所述疾病为：例如肥胖症、糖尿病、激素分泌异常、高脂血症、痛风、脂肪肝等代谢***疾病；例如心绞痛、急性或充血性心力衰竭、心肌梗塞、冠状动脉粥样硬化、高血压、肾病、电解质异常等循环***疾病；例如贪食症、情绪障碍、抑郁症、焦虑、癫痫、谵妄、痴呆、精神***症、注意缺陷-多动障碍、记忆障碍、睡眠障碍、认知障碍、运动障碍、感觉异常、嗅觉异常、***耐受、药物依赖症、酒精中毒等中枢和末梢神经***疾病；例如***、早产、性功能障碍等生殖***疾病；其他的消化道疾病、呼吸道疾病、癌症或皮肤色素沉淀等疾病。特别是作为贪食症、肥胖症、糖尿病、脂肪肝、抑郁症、焦虑。

含式(I)表示的化合物的药物组合物

本发明的化合物可以口服给药或者肠道外给药，通过制成适于其给药的形式，可以用作如上所述疾病的预防或治疗用的药物组合物。

本发明的化合物在实际临床上使用时，通常可以将其与适合其给药形式的药学上可接受的添加剂一起制成各种剂型后给药。可以使用制剂领域常用的各种添加剂。具体可列举：明胶、乳糖、白糖、氧化钛、淀粉、结晶纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、玉米淀粉、微晶蜡、白蜡膏、硅酸镁铝、无水磷酸钙、柠檬酸、柠檬酸三钠、羟丙基纤维素、山梨糖醇、山梨糖醇脂肪酸酯、聚山梨醇酯、脂肪酸糖酯、聚氧乙烯、硬化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、轻质硅酸酐、滑石、植物油、苄基醇、***树胶、丙二醇、聚亚烷基二醇、环糊精和羟丙基环糊精等。

使用这些添加剂制备的剂型包括：诸如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、栓剂等固体制剂；诸如糖浆、酏剂、注射剂等液体制剂等，它们可以按照制剂领域中常用的方法进行制备。液体制剂还可以是在使用时溶解或混悬到水或其它适当的溶剂中的形式。特别是在注射剂的情况下，可以根据需要使其溶解或混悬在生理盐水或葡萄糖溶液中，还可以进一步添加缓冲剂或防腐剂。

这些制剂中，以药物组合物为基准，可以含有本发明的化合物1～99.9重量％，更优选1～60重量％。这些制剂中还可以含有具有药效的其它化合物。

在如上所述的疾病的预防或治疗中使用本发明的化合物时的给药量和给药次数，可以根据患者的性别、年龄、体重、症状的程度以及预期治疗效果的种类和范围而改变。通常，口服给药时，给药量一般为每天0.001～50mg/kg体重，可以单次或多次给药。给药量优选为每天约0.01～25mg/kg体重，进一步优选为每天约0.05～10mg/kg体重。

作为联合疗法，本发明的化合物可以与对高血压、肥胖相关的高血压、高血压相关疾病、心脏肥大、左心室肥大、代谢性疾病、肥胖、肥胖相关疾病等有效的药物(以下称为“并用药物”)组合使用。在预防或治疗上述疾病时，此类药物可以同时给药、分别给药或者依次给药。当本发明的化合物与一种或两种以上并用药物同时使用时，可以制成单一给药形式的药物组合物。但是，在联合疗法中，对于给药对象，可以将含本发明化合物的组合物和并用药物制成不同的包装，同时给药、分别给药或者依次给药。它们还可以间隔给药。

并用药物的给药量，可以基于临床上使用的给药量，根据给药对象、给药途径、疾病、组合等而适当选择。并用药物的给药形式没有特别的限制，只要在给药时组合本发明的化合物和并用药物即可。

给药形式包括，例如：(1)将本发明的化合物和并用药物同时制成单一制剂进行给药；(2)将本发明的化合物和并用药物分别制成两种制剂，以同一给药途径同时给药；(3)将本发明的化合物和并用药物分别制成两种制剂，以同一给药途径间隔给药；(4)将本发明的化合物和并用药物分别制成不同的两种制剂，以不同给药途径同时给药；(5)将本发明的化合物和并用药物分别制成两种制剂，以不同给药途径间隔给药(例如，按照本发明化合物→并用药物的顺序给药，或者以相反的顺序给药)。本发明的化合物和并用药物的混合使用比例，可以根据给药对象、给药途径、疾病等而适当选择。

本发明中使用的并用药物包括，例如：糖尿病治疗药、高脂血症治疗药、高血压治疗药、抗肥胖药等。这些并用药物，可以按适当的比例组合两种以上使用。

上述糖尿病治疗药包括，例如：1)格列酮类(glitazones)(如环格列酮(ciglitazone)、达格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、伊格列酮(isaglitazone)(MCC-555)等)、吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、BRL49653、CLX-0921、5-BTZD、GW-0207、LG-100641、LY-300512等PPAR-γ激动剂；2)二甲双胍(metformin)、丁福明(buformin)、苯乙双胍(phenformin)等双胍类药物；3)蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制剂；4)醋磺己脲、氯磺丙脲、特泌胰(diabinese)、格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列本脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列奇特(gliclazide)、格列戊脲(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、格列索脲(glisolamide)、阿卡明(trazamide)、甲苯磺丁脲(tolubutamide)等磺酰脲；5)瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)等美格列奈(meglitinides)类；6)阿卡波糖(acarbose)、脂解素(adiposine)、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普拉米星-Q(pradimicin-Q)、salbostatin、CKD-711、MDL-25，673、MDL-73，945、MOR14等α-葡糖苷羟化酶抑制剂(α-glucoside hydroxylase inhibitor)；7)淀粉酶抑肽(tendamistat)、萃他丁(trestatin)、A13688等α-淀粉酶抑制剂；8)利诺格列(linogliride)、A-4166等胰岛素分泌促进剂；9)氯莫克舍(clomoxir)、乙莫克舍(etomoxir)等脂肪酸氧化抑制剂；10)咪格列唑(midaglizole)、伊格列哚(isaglidole)、德格列哚(deriglidole)、咪唑克生(idazoxan)、依法克生(earoxan)、氟洛克生(fluparoxan)等A2拮抗剂；11)生物群(biota)、LP-100、novalapid、地特胰岛素(insulindetermir)、赖脯胰岛素(insulin lispro)、甘精胰岛素(insulin glargine)、胰岛素锌(insulinzinc)、Lys-Pro-胰岛素、GLP-1(73-7)、GLP1酰胺(7-36)等胰岛素或胰岛素类似物；12)JT-501、法格列扎(farglitazar)等非噻唑烷二酮；13)MK-0767、CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90和SB219994等PPARα/γ双激动剂。

上述高脂血症治疗药包括，例如：1)胆固醇胺(cholesterylamine)、考来维仑(colesevelem)、考来替泊(colestipol)、交联右旋糖苷二烷基氨基烷基衍生物、Colestid^TM、LoCholest^TM、Questran^TM等胆汁酸吸收促进剂；2)阿托伐他汀(atorvastatin)、伊伐他汀(itavastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、利伐他汀(rivastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、ZD-4522等HMG-CoA还原酶抑制剂；3)HMG-CoA合成抑制剂；4)甾醇酯(snatol ester)、β-谷甾醇、甾醇葡糖苷(sterol glucoside)、依泽麦布(ezetimibe)等胆固醇吸收抑制剂；5)阿伐麦布(avasimibe)、伊鲁麦布(eflucimibe)、KY-505、SMP-709等酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂；6)JTT705、托塞匹布(torcetrapib)、CP532632、BAY-63-2149、SC-591、SC-795等CETP抑制剂；7)角鲨烷合成抑制剂；8)普罗布考等抗氧化剂；9)苄氯贝特(beclofibrate)、苯扎贝特、西普洛贝特、氯贝胺、依托贝特、非诺贝特、吉卡宾(gemcabene)、吉非贝齐(gemfibrozil)、GW-7647、BM-170744、LY-518674、纤维酸(fibric acid)衍生物(如Atromid^TM、Lopid^TM、Tricor^TM)等PPAR-α激动剂；10)GW-4064、SR-103912等FXR受体拮抗剂；11)GW3965、T9013137、XTCO-179628等LXR受体激动剂；12)盐酸等脂蛋白合成抑制剂；13)肾素-血管紧张素***抑制剂；14)微粒体甘油三酯转运抑制剂；15)BARA1453、SC435、PHA384640、S-43、AZD7706等胆汁酸再吸收抑制剂；16)GW501516、GW590735等PPAR-δ激动剂；17)甘油三酯合成抑制剂；18)LAB687、CP346086等MTTP抑制剂；19)低密度脂蛋白受体诱导剂；20)角鲨烷环氧酶抑制剂；21)血小板凝聚抑制剂；22)MK-591等5-脂氧合酶激活单被抑制剂等。

上述高血压治疗药包括，例如：1)氯噻酮(chlorothialidon)、***、双氯非那胺(dichlorofenamide)、氢氟噻嗪(hydrofluorothiazide)、吲达帕胺(indapamide)、氢***(hydrochlorothiazide)等噻嗪类利尿剂；布美他尼(bumetanide)、依他尼酸(ethacrynic acid)、呋喃苯胺酸(flosemide)、苯乙酰胺(tolusemide)等髓袢利尿剂；阿米洛利(amyloride)、氨苯蝶啶等钠利尿剂；螺内酯、依普利酮(epilenone)等醛固酮拮抗剂类利尿药等；2)醋丁洛尔(acebutolol)、阿替洛尔、倍他洛尔(betaxolol)、贝凡洛尔(bevantolol)、比索洛尔(bisoprolol)、波吲洛尔(bopindolol)、卡替洛尔(carteolol)、卡维地洛(carvedilol)、塞利洛尔(celiprolol)、艾司洛尔(esmolol)、茚诺洛尔(indenolol)、美他洛尔(metaprolol)、纳多洛尔(nadolol)、奈必洛尔(nebivolol)、喷布洛尔(penbutolol)、吲哚洛尔(pindolol)、***(probanolol)、索他洛尔(sotalol)、特他洛尔(tertatolol)、替利洛尔(tilisolol)、噻吗洛尔(timolol)等β-肾上腺素阻滞药；3)氨氯地平(amlodipine)、阿雷地平(aranidipine)、阿折地平(azelnidipine)、巴尼地平(barnidipine)、贝尼地平(benidipine)、苄普地尔(bepridil)、西尼地平(cinaldipine)，氯维地平(clevidipine)、地尔硫卓(diltiazem)，依福地平(efonidipine)、非洛地平(felodipine)、戈洛帕米(gallopamil)、伊拉地平(isradipine)、拉西地平(lacidipine)、来米地平(lemildipine)、乐卡地平(lercanidipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼伐地平(nilvadipine)、尼莫地平(nimodepine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、马尼地平(manidipine)、普拉地平(pranidipine)、维拉帕米(verapamil)等钙通道阻滞药；4)贝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、西拉普利(cilazapril)、地拉普利(delapril)、依那普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、咪达普利(imidapril)、赖诺普利(rosinopril)、莫昔普利(moexipril)、喹那普利(quinapril)、喹普利拉(quinaprilat)、雷米普利(ramipril)、培哚普利(perindopril)、培哚普利(perindoropril)、喹那普利(quanipril)、螺普利(spirapril)、替莫普利(tenocapril)、群多普利(trandolapril)、佐芬普利(zofenopril)等血管紧张素转化酶抑制剂；5)奥马曲拉(omapatrilat)、坎沙曲拉(cadoxatril)、依卡曲尔(ecadotril)、法西多曲(fosidotril)、山帕曲拉(sampatrilat)、AVE7688、ER4030等中性内肽酶抑制剂；6)替唑生坦(tezosentan)、A308165、YM62899等内皮素拮抗剂；7)肼屈嗪(hydralazine)、可乐定(clonidine)、米诺地尔(minoxidil)、烟醇(nicotinylalcohol)等血管舒张药；8)坎地沙坦(candesartan)、依普罗沙坦(eporsartan)、厄贝沙坦(iribesartan)、氯沙坦(losartan)、普拉沙坦(pratosartan)、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦(telmisartan)、缬沙坦(valsartan)、EXP-3137、FI6828K、RNH6270等血管紧张素II拮抗剂；9)尼普地洛、阿罗洛尔、氨磺洛尔(amoslalol)等α/β肾上腺素阻滞药；10)特拉唑嗪(terazosin)、乌拉地尔(urapidil)、哌唑嗪(prazosin)、布那唑嗪(bunazosin)、曲马唑嗪(trimazosin)、多沙唑嗪(doxazosin)、萘哌地尔(naphthopidil)、吲哚胺(indolamin)、WHIP164、XEN010等α1阻滞药；11)洛非西定(lofexidine)、噻美尼定(tiamenidine)、莫索尼定(moxonidine)、利美尼定(rilmenidine)、氯苄氨胍(guanobenz)等α2激动剂；以及12)醛甾酮抑制剂。

上述抗肥胖药包括，例如：1)帕罗西汀(paroxetine)、氟西汀(fluoxetine)、芬氟拉明(fenfluramine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、舍曲林(sertraline)、丙米嗪(imipramine)等5HT(5-羟色胺)转运体抑制剂；2)GW320659、地昔帕明(desipramine)、他舒普仑(talsupram)、诺米芬辛(nomifensin)等去甲肾上腺素转运体抑制剂；3)利莫那班(赛诺菲-圣德拉堡制药公司)、SR-147778(赛诺菲-圣德拉堡制药公司)、BAY-65-2520(拜尔制药公司)、SLV-319(Solvey制药公司)、以及其它在USP 5,532,237、USP 4,973,587、USP 5,013,837、USP 5,081,122、USP 5,112,820、USP5,292,736、USP 5,624,941、USP 6,028,084、WO96/33159、WO98/33765、WO98/43636、WO98/43635、WO01/09120、WO01/96330、WO98/31227、WO98/41519、WO98/37061、WO00/10967、WO00/10968、WO97/29079、WO99/02499、WO01/58869、WO02/076949、WO01/64632、WO01/64633、WO01/64634、WO03/006007、WO03/007887和EP-658546中公开的化合物等***-1受体1(CB-1)拮抗剂/反向激动剂；4)WO01/87355、WO02/08250等中公开的化合物等脑肠肽拮抗剂；5)噻普酰胺、3-(1H-咪唑-4-基)丙基N-(戊烯基)碳酸酯、clobenpropit、iodofenpropit、imoproxyfen、GT2395、A331440、WO02/15905中公开的化合物、O-[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]氨基甲酸酯、含哌嗪的H3-受体拮抗剂(Lazewska，D.et al.，Pharmazie，56：927-32(2001)、二苯酮衍生物(Sasse，A.et al.，Arch.Pharm.(Weinheim)334：45-52(2001))、取代的N-苯基氨基甲酸酯(Reidemeister，S.et al.，Pharmazie，55：83-6(2000))、普芬(proxyfen)衍生物(Sasse，A.et al.，J.Med.Chem.，43：3335-43(2000))等组胺(H3)拮抗剂/反向激动剂；6)T-226296(Takeda)、SNP-7941(Synaptic)、其它的在WO01/82925、WO01/87834、WO02/051809、WO02/06245、WO02/076929、WO02/076947、WO02/04433、WO02/51809、WO02/083134、WO02/094799、WO03/004027和JP-A-2001-226269中公开的化合物等MCH-1R拮抗剂；7)MCH-2R激动剂/拮抗剂；8)异丙基3-氯-5-(1-(6-[2-(5-乙基-4-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-4-吗啉基-4-基-吡啶-2-基氨基)-乙基)苯基]氨基甲酸酯、BIBP3226、BIBO3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879和其它的在USP 6,001,836、WO96/14307、WO01/23387、WO99/51600、WO01/85690、WO01/85098、WO01/85173和WO01/89528中公开的化合物等NPY1拮抗剂；9)152804、GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR235,208、FR226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、LY366377、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A、JCF-104、H409/22和其它的在USP 6,140,354、USP 6,191,160、USP 6,258,837、USP6,313,298、USP 6,337,332、USP 6,329,395、USP 340,683、USP 6,326,375、USP 6,329,395、USP 6,337,332、USP 6,335,345、EP-01010691、EP-01044970、WO97/19682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/20822、WO97/20823、WO98/27063、WO00/107409、WO00/185714、WO00/185730、WO00/64880、WO00/68197、WO00/69849、WO01/09120、WO01/14376、WO01/85714、WO1/85730、WO01/07409、WO01/02379、WO01/02379、WO01/23388、WO01/23389、WO01/44201、WO01/62737、WO01/62738、WO01/09120、WO02/20488、WO02/22592、WO02/48152、WO02/49648、WO02/094789以及Norman et al.，J.Med.Chem.，43：4288-4312(2000)中公开的化合物等NPY5拮抗剂；10)人重组瘦蛋白(PEG-OB，Hoffman La Roche)、重组蛋氨酰瘦蛋白(Amgen)等瘦蛋白；11)USP 5,552,524、USP 5,552,523、USP 5,552,522、USP 5,521,283、WO96/23513、WO96/23514、WO96/23515、WO96/23516、WO96/23517、WO96/23518、WO96/23519和WO96/23520中公开的化合物等瘦蛋白衍生物；12)纳美芬(Revex^TM)、3-甲氧基纳曲酮、纳洛酮、纳曲酮(naltorexone)、WO00/21509中公开的化合物等阿片类拮抗剂；13)SB-334867A、以及其它的在WO01/96302、WO01/68609、WO02/51232、WO02/51838和WO03/023561中公开的化合物等阿立新拮抗剂；14)铃蟾肽受体亚型-3激动剂；15)AR-R15849、GI-181771、JMV-180、A-71378、A-71623、SR-146131、以及其它的在USP 5,739,106中公开的化合物等缩胆囊肽A(CCK-A)激动剂；16)GI-181771(Glaxo-Smith Kline)、SR146131(Sanofi Synthelabo)、butabindide、PD170,292、PD149164(Pfizer)等CNTF(睫状神经营养引子)化合物；17)axokine(Regeneron制药公司)和其它的在WO94/09134、WO98/22128、WO99/43813中公开的化合物等CNTF衍生物；18)NN703、海沙瑞林(hexarelin)、MK-0677、SM-130686、CP-424,391、L-692,429、L-163,255以及在USP 6,358,951、美国专利申请Nos.2002/049196、2002/022637、WO01/56592、WO02/32888等中公开的化合物等生长激素分泌受体激动剂；19)BVT933、DPCA37215、IK264、PNU22394、WAY161503、R-1065、YM348以及其它的在USP 3,914,250、WO02/36596、WO02/48124、WO02/10169、WO01/66548、WO02/44152、WO02/51844、WO02/40456和WO02/40457中公开的化合物等5-羟色胺受体-2C激动剂；20)黑皮质素-3受体激动剂；21)CHIR86036(Chiron)、ME-10142、ME-10145(Melacure)以及其它的在WO99/64002、WO00/74679、WO01/991752、WO01/74844、WO01/70708、WO01/70337、WO01/91752、WO02/059095、WO02/059107、WO02/059108、WO02/059117、WO02/12166、WO02/11715、WO02/12178、WO02/15909、WO02/068387、WO02/068388、WO02/067869、WO03/007949和WO03/009847中公开的化合物等黑皮质素-4受体激动剂；22)***(Meridia^TM/Reductil^TM)及其盐、以及其它的在USP 4,746,680、USP 4,806,570、USP 5,436,272、美国专利申请No.2002/0006964、WO01/27068和WO01/62341中公开的衍生物等单胺再吸收抑制剂；23)右芬氟拉明(dexfenfluramine)、氟西汀(fluoxetine)以及其它的在USP 6,365,633、WO01/27060和WO01/162341中公开的化合物等5-羟色胺再摄取抑制剂；24)胰高血糖素样肽-1激动剂；25)托吡酯(topiramate)(Topimax^TM)；26)phytopharm化合物57(例如CP644,673)；27)乙酰基CoA羧化酶-2(ACC2)抑制剂；28)AD9677/TAK677(大日本制药/武田药品)、CL-316,243、SB418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、W427353、曲卡君(Trecadrine)、Zeneca D7114、SR59119A以及其它的在USP 5,705,515、USP 5,451,677、WO01/74782和WO02/32897中公开的化合物等β-肾上腺素受体-3激动剂；29)二酰基甘油酰基转移酶-1抑制剂；30)二酰基甘油酰基转移酶-2抑制剂；31)carulenin、C75等脂肪酸合成抑制剂；32)茶碱、己酮可可碱(pentoxiphylline)、扎普司特(zaprinast)、西地那非(sildenafil)、氨力农(amrinone)、米力农(milrinone)、西洛酰胺(cilostamide)、咯利普兰(rolipram)和西洛司特(cilomilast)等磷酸二酯酶抑制剂；33)KB-2611(KaroBio BMS)以及其它的在WO02/15845、JP-A-2000-256190中公开的化合物等甲状腺激素-β激动剂；34)植烷酸、4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)、维甲酸(retinoicacid)、以及其它的在WO99/00123中公开的化合物等UCP(解偶联蛋白)-1，2或3活性化物质；35)油酰雌酮(oleoylestrone)、以及其它的在del Mar-Grasa，M.et al.，Obesity Research，9：202-9(2001)中公开的化合物等酰基***(acylestrogen)；36)糖皮质激素拮抗剂；37)BVT3498、BVT2733以及其它的在WO01/90091、WO01/90090、WO01/90092中公开的化合物等11-β-羟基类固醇脱氢酶-1抑制剂；38)硬脂酰-CoA脱饱和酶-1抑制剂；39)异亮氨酸噻唑烷(isoleucine thiazolidide)、缬胺酸吡咯烷(valine pyrrolidide)、NVP-DPP728、AF237、P93/01、TSL225、TMC-2A/2B/2C、FE999011、P9310/K364、VIP0177、SDZ274-444、以及在WO03/004498、WO03/004496、EP1258476、WO02/083128、WO02/062764、WO03/000250、WO03/002530、WO03/002531、WO03/002553、WO03/002593、WO03/000180和WO03/000181中公开的化合物等二肽基肽酶-IV抑制剂；40)奥利司他(tetrahydroliptatin)(Orlistat/Xenical^TM)、Triton WR1339、RHC80267、尼泊司他汀(lipstatin)、茶皂素(teasaponin)、二乙基伞形酮磷酸盐(diethylumbelliferylphosphate)、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、四氢邻吡喃酮(valilactone)、esteracin、厄比内酯A(ebelactone A)、厄比内酯B(ebelactone B)、RHC80267、以及其它的在WO01/77094、USP 4,598,089、USP 4,452,813、USP 5,512,565、USP 5,391,571、USP 5,602,151、USP4,405,644、USP 4,189,438和USP 4,242,453中公开的化合物等脂肪酶抑制剂；41)脂肪酸转运体抑制剂；42)二羧酸酯转运体抑制剂；43)葡萄糖转运体抑制剂；44)磷酸酯转运体抑制剂。

上述组合药物，可以通过组合本发明的化合物和上述并用药物的一种或两种以上而得到。另外，上述组合药物通过与选自糖尿病治疗药和高脂血症治疗药的一种或两种以上药物组合，从而对代谢性疾病的预防和治疗有用。特别是含有高血压治疗药和抗肥胖药的组合，由于加入了糖尿病治疗药和/或高脂血症治疗药，从而具有协同效果而对代谢性疾病的预防和治疗有用。

另一方面，本发明化合物可以与抗精神病药组合使用。已知抗精神病药特别是具有增加体重副作用的非典型抗精神病药，本发明化合物与此类抗精神病药并用可以有效地抑制该副作用。所述精神病药包括，例如：奥氮平(olanzapine)、利培酮(Risperidone)、喹硫平(quetiapine)、齐拉西酮(Ziprasidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、帕潘立酮(Paliperidone)、氯氮平(Clozapine)等。通过将本发明化合物和抗精神病药组合使用，可以改善由抗精神病药诱发的血压、葡萄糖和脂质水平升高等代谢参数。而且，给药量、给药对象、给药途径、给药剂型等条件可以适用前面所述的方法。

具体实施方式

以下列举实施例更具体地说明本发明，但本发明并不受这些实施例的限定。另外，作为柱用硅胶，使用Wakogel^TM C-200(和光纯药工业株式会社)；作为填充好的硅胶柱，使用FLASH+^TM柱体、KP-Sil或FPNH、FLASH 12+M、FLASH25+S、FLASH25+M或FLASH40+M等(BiotageJapan)；作为制备型薄层色谱法，使用Kieselgel 60F254(Merck)。质谱测定采用QuattroII(Micromass)。

实施例

参考例1酮醇10的合成：

参考例1-1：

3，4-二氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺的合成

在0℃下向3，4-二氟苯甲酸(10.0g)的氯仿溶液(115mL)中加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(12.3g)、1-羟基苯并***水合物(14.5g)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基羧基酰亚胺盐酸盐(18.2g)和三乙胺(44.5mL)，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层后，将残渣(residue)用硅胶柱色谱法纯化，得到无色油状的标题化合物(12.8g)。

质谱ESI-MS检测：m/z 202[M+H]⁺

参考例1-2：

4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺的合成

使用4-氟苯甲酸(2.00g)，与参考例1-1进行同样的操作，得到无色油状的标题化合物(2.09g)。

ESI-MS Found：m/z 184[M+H]⁺

参考例1-3：

5-氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的合成

使用5-氟吡啶-2-羧酸(4.50g)，与参考例1-1进行同样的操作，得到无色油状的标题化合物(5.88g)。

ESI-MS Found：m/z 185[M+H]⁺

参考例1-4：

5-氯-N-甲氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的合成

使用5-氯吡啶-2-羧酸(1.00g)，与参考例1-1进行同样的操作，得到无色油状的标题化合物(1.03g)。

ESI-MS Found：m/z 201[M+H]⁺

参考例1-5：

6-氯-N-甲基-N-(甲基氧基)-3-吡啶甲酰胺的合成

使用6-氯吡啶-3-羧酸(5.00g)，与参考例1-1进行同样的操作，得到无色油状的标题化合物(4.96g)。

ESI-MS Found：m/z 201[M+H]⁺

参考例1-6：

1-(6-溴吡啶-3-基)乙醇的合成

在-78℃下向2，5-二溴吡啶(15.0g)的二***溶液(225mL)中加入2.59M正丁基锂的己烷溶液(29.3mL)，搅拌1小时。向其中加入二甲基乙酰胺(7.30mL)后，在0℃下搅拌1小时。在0℃，加入硼氢化钠(4.79g)和甲醇(50.0mL)，搅拌1小时。向反应液中加入醋酸水溶液和2N氢氧化钠水溶液后，用氯仿萃取。用水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层后，将残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝7/3～5/5)纯化，得到褐色油状的标题化合物(7.62g)。

ESI-MS Found：m/z 202[M+H]⁺

参考例1-7：

2-溴-5-(1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)吡啶的合成

在0℃下向参考例1-6中得到的化合物(6.00g)和咪唑(4.05g)的DMF溶液(20.0mL)中加入叔丁基二甲基氯甲硅烷(4.93g)，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入水后，用二***萃取。用水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层后，将残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝98/2～95/5)纯化，得到无色油状的标题化合物(7.91g)。

ESI-MS Found：m/z 316[M+H]⁺

参考例1-8：

[(4-溴-3-氟苄基)氧基](叔丁基)二甲基硅烷的合成

使用4-溴-3-氟苯基甲醇(1.12g)，与参考例1-7进行同样的操作，得到无色油状的标题化合物(1.68g)。

ESI-MS Found：m/z 319[M+H]⁺

参考例1-9：

[(4-溴-2-氟苄基)氧基](叔丁基)二甲基硅烷的合成

使用4-溴-2-氟苯基甲醇(2.08g)，与参考例1-7进行同样的操作，得到无色油状的标题化合物(3.11g)。

ESI-MS Found：m/z 319[M+H]⁺

参考例1-10：

(3，4-二氟苯基){4-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]苯基}甲酮的合成

在-78℃下向2-[(4-溴苄基)氧基]四氢-2H-吡喃(6.04g)的THF溶液(50.0mL)中加入1.6M正丁基锂的己烷溶液(19.0mL)，搅拌1小时。在-78℃下向其中加入参考例1-1中得到的酰胺(5.00g)的THF溶液(12.0mL)，搅拌1小时后，进一步在0℃下搅拌1小时。向反应液中加入氯化铵水溶液后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层后，将残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝95/5～8/2)纯化，得到黄色油状的标题化合物(4.06g)。

ESI-MS Found：m/z 333[M+H]⁺

参考例1-11：

(3，4-二氟苯基)[4-(羟基甲基)苯基]甲酮的合成

在室温下，向参考例1-10中得到的化合物(4.00g)的甲醇溶液(60.0mL)中加入对甲苯磺酸水合物(22.9mg)，搅拌5.5小时。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层后，将残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝9/1～6/4)纯化，得到白色固态的标题化合物(2.75g)。

ESI-MS Found：m/z 249[M+H]⁺

参考例1-12：

使用上述参考例1中得到的各种酰胺7和芳基溴8(包含文献已知化合物)，在参考例1-10、1-11以及表2-1、表2-2中所示的条件下进行反应，得到下述的酮醇10。

[表2]

表2-1酮醇10的合成

条件：a)正丁基锂，THF，-78℃，1-2小时b)正丁基锂，甲苯-己烷，-78℃，1小时，0℃，18小时

c)氯化异丙基镁，THF，0℃，1小时，室温，13小时

d)对甲苯磺酸(p-TsOH)，甲醇，室温，1小时e)四丁基氟化铵(TBAF)，THF，0℃，1-2小时

[表3]

表2-2酮醇10的合成

条件：a)正丁基锂，THF，-78℃，1-2小时b)对甲苯磺酸，甲醇，室温，1小时

c)四丁基氟化铵，THF，0℃，1-2小时

参考例2：溴化物(IV)的合成

参考例2-1：

N-甲氧基-N，5-二甲基吡嗪-2-甲酰胺的合成，

使用5-甲基吡嗪-2-羧酸(10.0g)，与参考例1-1进行同样的操作，得到黄色油状的标题化合物(13.2g)。

ESI-MS Found：m/z 182[M+H]⁺

参考例2-2：

(3，4-二氟苯基)(5-甲基吡嗪-2-基)甲酮的合成

在-78℃下向参考例2-1中得到的化合物(3.00g)的THF溶液(50.0mL)中加入0.5M 3，4-二氟苯基溴化镁的THF溶液(33.2mL)，搅拌2小时。升温至0℃后，加入氯化铵水溶液和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层后，将残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝8/2)纯化，得到淡黄色固态的标题化合物(1.85g)。

ESI-MS Found：m/z 235[M+H]⁺

参考例2-3：

[5-(溴甲基)吡嗪-2-基](3，4-二氟苯基)甲酮的合成

室温下，向参考例2-2中得到的化合物(500mg)的四氯化碳溶液(29.0mL)中加入N-溴丁二酰亚胺(495mg)，在光照射下加热回流3.5小时。使用桐山(KIRIYAMA)漏斗过滤后，减压浓缩滤液。将残渣用制备型薄层硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯＝7/3)纯化，得到黄色油状的标题化合物(291mg)。

ESI-MS Found：m/z 313[M+H]⁺

参考例2-4：

N-甲氧基-N，2-二甲基嘧啶-5-甲酰胺的合成

使用2-甲基吡啶-5-羧酸(3.00g)，与参考例1-1进行同样的操作，得到黄色油状的标题化合物(3.12g)。

ESI-MS Found：m/z 182[M+H]⁺

参考例2-5：

4-溴-1-甲基-2-(甲基硫代)苯的合成

室温下，向4-溴-2-氟甲苯(3.00mL)的DMF溶液(15.0mL)中加入甲基硫化钠(1.84g)后，在50℃下搅拌18小时。加入碳酸氢钠水溶液后，用二***萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层后，将残渣用硅胶柱色谱法(己烷/二***＝200/1～50/1)纯化，得到淡黄色油状的标题化合物(2.51g)。

ESI-MS Found：m/z 218[M+H]⁺

参考例2-6：

使用上述参考例2中得到的各种酰胺12或芳基溴7(含有文献已知化合物)，在参考例1-10、2-2、2-3以及表3所示的条件下进行反应，得到下述的溴化物(IV)。

[表4]

表3溴化物(IV)的合成

条件：a)3，4-二氟苯基溴化镁，THF，0℃，1-3小时

b)(1)正丁基锂，THF，-78℃，1-2小时，然后3，4-二氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺

(2)间氯过氧苯甲酸(mCPBA)，氯仿，0℃，4小时

c)NBS，hv，氯仿，回流，2-5小时或者NBS，偶氮二异丁腈(AIBN)，氯仿，回流，2-5小时

参考例3-醛(IVa)的合成

参考例3-1：

5-溴-N-甲氧基-N-甲基嘧啶-2-甲酰胺的合成

使用5-溴嘧啶-2-羧酸(21.6g)，与参考例1-1进行同样的操作，得到淡黄色固态的标题化合物(19.3g)。

ESI-MS Found：m/z 246[M+H]⁺

参考例3-2：

(5-溴嘧啶-2-基)(3，4-二氟苯基)甲酮的合成

使用参考例3-1中得到的化合物(10.0g)，与参考例2-2进行同样的操作，得到淡黄色固态的标题化合物(11.7g)。

ESI-MS Found：m/z 299[M+H]⁺

参考例3-3：

(3，4-二氟苯基)(5-乙烯基嘧啶-2-基)甲酮的合成

向乙烯基三氟硼酸钾(7.19g)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁基]钯(II)二氯化物(654mg)和参考例3-2中得到的化合物(11.0g)的异丙醇溶液(223mL)中加入三乙胺(6.28mL)，在80℃下搅拌2小时。减压浓缩反应液之后，将残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝85/15～5/5)纯化。对所生成的固体用二异丙基醚/己烷(5/5)混合溶剂洗涤，得到淡褐色固态的标题化合物(7.80g)。

ESI-MS Found：m/z 247[M+H]⁺

参考例3-4：

(3，4-二氟苯基)[5-(1，2-二羟基乙基)嘧啶-2-基]甲酮的合成

室温下，向参考例3-3中得到的化合物(7.51g)和4-甲基吗啉-N-氧化物(7.37g)的乙腈(90.0mL)/水(30.0mL)混合溶液中加入0.1M四氧化锇溶液(3.05mL)，搅拌过夜。冷却至0℃之后，向反应液中加入硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用1N盐酸水溶液、碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层后，将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝95/5～9/1)纯化，得到褐色固态的标题化合物(6.62g)。

ESI-MS Found：m/z 281[M+H]⁺

参考例3-5：

2-(3，4-二氟苯甲酰基)嘧啶-5-甲醛的合成

在0℃下向参考例3-4中得到的化合物(4.26g)的THF溶液(150mL)中加入高碘酸钠(3.90g)的水溶液(50.0mL)，室温下搅拌过夜。冷却至0℃后，向反应液中加入氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层后，得到褐色固态的标题化合物的粗产物(3.78g)。

ESI-MS Found：m/z 249[M+H]⁺

参考例4-胺化合物(V)的合成

参考例4-1：

1′-苄基-6-氯-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-3-酮的合成

在-78℃下向2，2，6，6-四甲基哌嗪(162mL)的THF溶液(900mL)中滴加2.55M正丁基锂的己烷溶液(500mL)。搅拌1小时后，在-78℃下用1小时滴加6-氯烟酸(50.2g)的THF溶液(450mL)。进一步搅拌2小时后，在-78℃下滴加1-苄基-4-哌啶酮(177mL)的THF溶液(150mL)。搅拌2小时后，加入水(500mL)，升温至室温。分离水层后，用1N氢氧化钠水溶液萃取有机层。将所得水层用二***萃取后，向水层中加入浓盐酸调节为酸性(pH～1)。搅拌1小时后，滤取所析出的红褐色固体，用水洗涤后，溶于乙酸乙酯中。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层后，将残渣用二***洗涤，得到淡黄色固态的标题化合物(60.1g)。

ESI-MS Found：m/z 329[M+H]⁺

参考例4-2：

1′-苄基-6-氯-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-3-醇的合成

在-78℃下向参考例4-1中得到的化合物(54.8g)的氯仿溶液(600mL)中滴加1.0M氢化二异丁基铝的甲苯溶液(300mL)。搅拌1小时后，加入十水硫酸钠化合物(300g)，室温下搅拌10小时。过滤分离固体，减压浓缩滤液。将残渣用二***/己烷(1/1)混合溶剂洗净，得到淡黄色固态的标题化合物(46.2g)。

ESI-MS Found：m/z 331[M+H]⁺

参考例4-3：

1′-苄基-6-氯-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]的合成

在0℃下向参考例4-2中得到的化合物(41.2g)的乙腈溶液(800mL)中加入硼氢化钠(7.71g)和三氟化硼-醚络合物(52.6mL)。加热到60℃搅拌1小时后，再次冷却到0℃，加入1N氢氧化钠水溶液(pH～10)。用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩之后，向残渣中加入甲醇(200mL)和1N盐酸(400mL)，在100℃搅拌10小时。减压浓缩甲醇之后，在0℃下加入5N氢氧化钠溶液(pH～10)。滤取所析出的固体，用水洗涤。减压下干燥，得到淡黄色固态的标题化合物(40.0g)。

ESI-MS Found：m/z 315[M+H]⁺

参考例4-4：

1′-苄基-6-(苄基氧基)-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]盐酸盐的合成

在0℃下向参考例4-3中得到的化合物(20.0g)和苄醇(7.55mL)的DMF溶液(150mL)中加入氢化钠(3.81g)。加热到60℃并搅拌12小时后，再在0℃下加入氢化钠(3.81g)。加热到90℃并搅拌5小时后，冷却至0℃，加入2N盐酸水溶液(160mL)。滤取所析出的固体，用水洗涤。减压下干燥，得到白色固态的标题化合物(23.2g)。

ESI-MS Found：m/z 387[M+H]⁺

参考例4-5：

叔丁基6-氧代-5，6-二氢-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-1′-羧酸 酯的合成

在0℃，氮气气氛下，向参考例4-4中得到的化合物(5.00g)和环己烯(11.9mL)的甲醇溶液(125mL)中加入20％氢氧化钯-碳(1.50g)。加热到85℃，搅拌2小时后，再冷却到0℃，加入三乙胺(4.93mL)和二碳酸二叔丁基酯(3.09g)。室温下搅拌12小时后，过滤分离固体。减压浓缩滤液后，将残渣溶于氯仿中，加入饱和碳酸氢钠水溶液。用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层后，将残渣用二***/己烷(1/1)混合溶剂洗涤，得到白色固态的标题化合物(3.38g)。

ESI-MS Found：m/z 307[M+H]⁺

参考例4-6：

叔丁基5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌 啶]-1′-碳酸酯的合成

在0℃下向参考例4-5中得到的化合物(24.4g)的DMF溶液(500mL)中加入氟化铯(37.5g)和碘甲烷(6.16mL)。在室温下搅拌12小时后，将反应液注入到饱和食盐水中，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝80/1～20/1)纯化，得到白色固态的标题化合物(21.8g)。

ESI-MS Found：m/z 321[M+H]⁺

参考例4-7：

叔丁基5-乙基-6-氧代-5，6-二氢-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌 啶]-1′-羧酸酯和叔丁基6-乙氧基-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌 啶]-1′-羧酸酯的合成

使用参考例4-5中得到的化合物(500mg)和碘乙烷，与参考例4-6进行同样的操作，得到白色固态的标题化合物N-乙基体(210mg)、以及白色无定形的标题化合物O-乙基体(180mg)。

ESI-MS Found：m/z 335[M+H]⁺

参考例4-8：

6-氟-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]盐酸盐的合成

向7-氯-6-氟-1′-(苯基甲基)-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶](20.0g)的甲醇溶液(300mL)中加入20％氢氧化钯-碳(21.1g)。在氢气气氛(1个大气压)、室温下搅拌过夜后，用氮气置换反应***。用硅藻土(Celite)过滤后，减压下浓缩滤液，得到白色固态的标题化合物(14.1g)。

ESI-MS Found：m/z 209[M+H]⁺

参考例4-9：

叔丁基6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-羧酸酯的合成

在0℃下向参考例4-8中得到的化合物(14.1g)的1，4-二噁烷(100mL)/水(100mL)混合溶液中加入三乙胺(24.3mL)和二碳酸二叔丁基酯(12.6g)，然后在室温下搅拌过夜。向反应液中加入水后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层后，用己烷洗涤所析出的固体，得到白色固态的标题化合物(15.4g)。

ESI-MS Found：m/z 309[M+H]⁺

参考例4-10：

叔丁基6-氧代-5，6-二氢-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-羧酸 酯的合成

向参考例4-8中得到的化合物(14.9g)中加入6N盐酸水溶液(100mL)，加热回流2小时。减压浓缩反应液后，在0℃下向残渣的1，4-二噁烷(60.0mL)/水(60.0mL)混合溶液中加入三乙胺(25.4mL)和二碳酸二叔丁基酯(14.4g)。室温下搅拌过夜后，向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层后，将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝95/5)纯化，得到白色无定形的标题化合物(18.2g)。

ESI-MS Found：m/z 307[M+H]⁺

参考例4-11：

叔丁基5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶] -1′-羧酸酯的合成

使用参考例4-10中得到的化合物(3.00g)，与参考例4-6进行同样的操作，得到白色固态的标题化合物(2.26g)。

ESI-MS Found：m/z 321[M+H]⁺

参考例4-12：

1′-苄基-4-氯-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-3-酮的合成

使用2-氯烟酸(10.0g)，与参考例4-1进行同样的操作，得到淡褐色固态的标题化合物(7.01g)。

ESI-MS Found：m/z 329[M+H]⁺

参考例4-13：

1′-苄基-4-氯-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-3-醇的合成

使用参考例4-12中得到的化合物(6.50g)，与参考例4-2进行同样的操作，得到白色固态的标题化合物(6.50g)。

ESI-MS Found：m/z 331[M+H]⁺

参考例4-14：

1′-苄基-4-氯-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]的合成

使用参考例4-13中得到的化合物(6.50g)，与参考例4-3行同样的操作，得到白色固态的标题化合物(4.68g)。

ESI-MS Found：m/z 315[M+H]⁺

参考例4-15：

1′-苄基-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]的合 成

使用参考例4-14中得到的化合物(3.29g)和4-甲氧基苄基醇，与参考例4-4进行同样的操作，得到褐色油状的标题化合物(3.37g)。

ESI-MS Found：m/z 417[M+H]⁺

参考例4-16：

叔丁基4-氧代-4，5-二氢-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-1′-羧酸 酯的合成

向参考例4-15中得到的化合物(1.51g)和1，4-环己二烯(3.39mL)的乙醇溶液(36.0mL)中加入10％钯-碳(1.93g)，加热回流4天。硅藻土过滤后，减压浓缩滤液。在0℃下向残渣的1，4-二噁烷(9.00mL)/水(9.00mL)混合溶液中加入三乙胺(1.02mL)和二碳酸二叔丁基酯(792mg)后，室温下搅拌过夜。减压下浓缩反应液后，将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝95/5～9/1)纯化，得到白色固态的标题化合物(752mg)。

ESI-MS Found：m/z 307[M+H]⁺

参考例4-17：

叔丁基5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌 啶]-1′-羧酸酯的合成

使用参考例4-16中得到的化合物(500mg)，与参考例4-6进行同样的操作，得到白色固态的标题化合物(466mg)。

ESI-MS Found：m/z 321[M+H]⁺

参考例4-18：

1′-苄基-7-氯-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-6-胺的合成

向7-氯-6-氟-1′-(苯基甲基)-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶](50.0g)的异丙醇溶液(125mL)中加入25％氨水溶液(125mL)，在密封管中140℃下加热搅拌过夜。减压浓缩反应液后，冷却至0℃，加入10％磷酸溶液调节为酸性(pH～3)。用二***萃取水层后，向水层中加入4N氢氧化钠水溶液(pH，～10)。将其用氯仿萃取后，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层后，用二异丙基醚洗涤所析出的固体，得到白色固态的标题化合物(39.7g)。

ESI-MS Found：m/z 330[M+H]⁺

参考例4-19：

1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-6-胺盐酸盐的合成

使用参考例4-18中得到的化合物(10.0g)，与参考例4-8进行同样的操作，得到白色固态的标题化合物(6.56g)。

ESI-MS Found：m/z 206[M+H]⁺

参考例4-20：

叔丁基6-氨基-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-羧酸酯的合成

使用参考例4-19中得到的化合物(10.0g)，与参考例4-9进行同样的操作，得到白色无定形的标题化合物(10.6g)。

ESI-MS Found：m/z 306[M+H]⁺

参考例4-21：

叔丁基6-(乙酰基氨基)-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-羧酸 酯的合成

在0℃下向参考例4-20中得到的化合物(10.5g)的吡啶溶液(86.0mL)中加入乙酸酐(4.85mL)，然后在室温下搅拌过夜。向反应液中加入水和碳酸氢钠水溶液，用二***萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层后，将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝98/2～95/5)纯化，得到白色无定形的标题化合物(12.1g)。

ESI-MS Found：m/z 348[M+H]⁺

参考例4-22：

N-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-6-基乙酰胺盐酸盐的合成

在0℃下向参考例4-21中得到的化合物(1.00g)中加入4N盐酸-乙酸乙酯(20mL)，搅拌30分钟。用二***洗涤所析出的固体，得到白色固态的标题化合物(808mg)。

ESI-MS Found：m/z 248[M+H]⁺

参考例4-23：

1′-苄基-6，7-二氯-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-3-酮的合成

使用5，6-二氯烟酸(5.00g)，与参考例4-1进行同样的操作，得到白色固态的标题化合物(3.17g)。

ESI-MS Found：m/z 363[M+H]⁺

参考例4-24：

1′-苄基-6，7-二氯-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-3-醇的合成

使用参考例4-23中得到的化合物(2.00g)，与参考例4-2进行同样的操作，得到标题化合物(2.01g)。

ESI-MS Found：m/z 365[M+H]⁺

参考例4-25：

1′-苄基-6，7-二氯3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]的合成

使用参考例4-24中得到的化合物(1.74g)，与参考例4-3进行同样的操作，得到白色固态的标题化合物(1.46g)。

ESI-MS Foun d：m/z 349[M+H]⁺

参考例4-26：

N-(1′-苄基-7-氯-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-基)乙酰胺的合成

向参考例4-25中得到的化合物(400mg)的异丙醇溶液(4.00mL)中加入25％氨水溶液(4.00mL)，在密封管中190℃下加热搅拌3天。减压下浓缩反应液后，在0℃下向残渣的吡啶溶液(10.0mL)中加入乙酸酐(165μL)后，室温下搅拌过夜。向反应液中加入水和碳酸氢钠水溶液，用二***萃取。用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层后，将残渣用制备型薄层硅胶色谱(氯仿/甲醇＝9/1)纯化，得到白色无定形的标题化合物(325mg)。

ESI-MS Found：m/z 372[M+H]⁺

参考例4-27：

N-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-基乙酰胺盐酸盐的合成

向参考例4-26中得到的化合物(100mg)和1，4-环己二烯(250μL)的乙醇溶液(2.5mL)中加入10％钯-碳(287mg)，加热回流3天。进行硅藻土过滤后，减压下浓缩滤液，得到白色固态的标题化合物(79.4mg)。

ESI-MS Found：m/z 248[M+H]⁺

参考例4-28：

1′-苄基-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1-酮的合成

在-78℃下向N-苯基-4-吡啶甲酰胺(131g)的THF溶液(4.00L)中滴加2.71M正丁基锂的己烷溶液(500mL)。搅拌2.5小时后，在-78℃下滴加1-苄基-4-哌啶酮(125g)的THF溶液(650mL)，搅拌1小时。升温至-20℃后，加入1N氢氧化钠水溶液(1.00L)并进行减压浓缩。用乙酸乙酯萃取后，向水层中加入浓盐酸调节为酸性(pH～1)。搅拌1小时后，加入12％碳酸钾水溶液进行中和(pH～8)。滤取所析出的固体，用水洗涤后，溶于氯仿中。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层，得到白色固态的标题化合物(152g)。

ESI-MS Found：m/z 295[M+H]⁺

参考例4-29：

1′-苄基-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1-醇的合成

使用参考例4-28中得到的化合物(150g)，与参考例4-2进行同样的操作，得到白色固态的标题化合物(160g)。

ESI-MS Found：m/z 297[M+H]⁺

参考例4-30：

1-苄基-4-[4-(羟基甲基)吡啶-3-基]哌啶-4-醇的合成

在0℃下向参考例4-29中得到的化合物(155g)的乙醇溶液(2.70L)中加入硼氢化钠(19.8g)，室温下搅拌1.5小时。再次冷却到0℃，加入甲醇(2.70L)后，加入6N盐酸水溶液(770mL)。加入4N氢氧化钠水溶液(1.10L)(pH～10)，进行减压浓缩。向残渣中加入甲醇(500mL)和THF(1.50L)，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层后，滤取所析出的固体。用二异丙基醚洗涤，得到白色固态的标题化合物(134g)。

ESI-MS Found：m/z 299[M+H]⁺

参考例4-31：

1′-苄基-1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]的合成

在0℃下向参考例4-30中得到的化合物(132g)和三乙胺(185mL)的氯仿溶液(2.00L)中加入甲磺酰氯(41.1mL)，室温下搅拌1.5小时。减压浓缩后，加入水(300mL)，用乙酸乙酯萃取。向有机层中加入氯化铵水溶液，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层后，将残渣用硅胶柱色谱法(己烷、乙酸乙酯/氯仿＝4/1，乙酸乙酯/氯仿/甲醇＝9/1/1)纯化，得到褐色油状的标题化合物(110g)。

ESI-MS Found：m/z 281[M+H]⁺

参考例4-32：

1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]二盐酸盐的合成

向参考例4-31中得到的化合物(89.6g)的甲醇溶液(1.20L)中加入20％氢氧化钯-碳(50.0g)。在氢气气氛(1个大气压、室温下搅拌过夜后，用氮气置换反应体系。进行硅藻土过滤后，减压浓缩滤液，得到淡黄色油状的残渣(56.6g)。向其中加入甲醇(100mL)和乙酸乙酯(300mL)，在0℃下加入4N盐酸-乙酸乙酯(160mL)。减压浓缩后，加入二异丙基醚(100mL)和乙酸乙酯(300mL)，室温下搅拌15分钟。滤取所析出的固体后，用乙酸乙酯洗涤，得到白色固态的标题化合物(70.2g)。

ESI-MS Found：m/z 191[M+H]⁺

参考例4-33：

叔丁基1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-羧酸酯的合成

使用参考例4-32中得到的化合物(2.00g)，与参考例4-9进行同样的操作，得到白色固态的标题化合物(2.31g)。

ESI-MS Found：m/z 291[M+H]⁺

参考例4-34：

叔丁基1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-羧酸酯5-氧化物的合 成

室温下，向参考例4-33中得到的化合物(500mg)的氯仿溶液(10mL)中加入间氯过苯甲酸(387mg)，然后搅拌过夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液后，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压下浓缩有机层。向残渣中加入二异丙基醚后，滤取所产生的固体，得到白色固态的标题化合物(405mg)。

ESI-MS Found：m/z 307[M+H]⁺

参考例4-35：

叔丁基1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶-1′-羧酸酯的合成

使用3-吡啶羧酸，与参考例4-28～4-33进行同样的操作，得到白色固态的标题化合物。

ESI-MS Found：m/z 291[M+H]⁺

参考例4-36：

叔丁基1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶-1′-羧酸酯5-氧化物的合成

使用参考例4-35中得到的化合物(500mg)，与参考例4-34进行同样的操作，得到淡黄色固态的标题化合物(435mg)。

ESI-MS Found：m/z 307[M+H]⁺

参考例4-37：

1，1-二甲基乙基6-溴-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-羧酸酯的 合成

向参考例4-8中得到的化合物(5.00g)中加入25％溴化氢-乙酸(20.0mL)，120℃下加热回流过夜。减压下浓缩反应液后，在0℃下向残渣的1，4-二噁烷(20.0mL)和水(20.0mL)混合溶液中加入三乙胺(14.4mL)和二碳酸二叔丁基酯(4.46g)。0℃下搅拌30分钟后，向反应液中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层后，将残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝7/3)纯化，得到白色固态的标题化合物(2.53g)。

ESI-MS Found：m/z 369[M+H]⁺

参考例5酮化合物(II)的合成

参考例5-1：

(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲 基]苯基}甲酮的合成

在0℃下向参考例1-11中得到的化合物(1.00g)和三乙胺(1.98mL)的乙酸乙酯溶液(13.0mL)中加入甲磺酰氯(780μL)，搅拌20分钟。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层后，得到白色固态的4-(3，4-二氟苯甲酰基)苄基甲磺酸酯(benzyl methanesulfonate)的粗产物(1.33g)。

在0℃下向参考例4-8中得到的化合物(986mg)的氯仿溶液(15.0mL)中加入三乙胺(1.70mL)。向其中加入上述得到的甲磺酸酯(1.33g)的氯仿溶液(5.00mL)，室温下搅拌3小时。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层后，将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝95/5)纯化，得到无色油状的标题化合物(1.16g)。

ESI-MS Found：m/z 439[M+H]⁺

参考例5-1-1：

使用参考例1和2中得到的各种酮醇10或溴化物(IV)以及参考例4中得到的各种胺(V)，与参考例5-1进行同样的操作，得到下述酮(II)。

[表5]

表4-1酮(II)的合成

35

条件：a)三乙胺(Et₃N)或N，N-二异丙基乙基胺(i-Pr₂NEt)，氯仿，0℃，1小时，常温，1-5天

[表6]

表4-2酮(II)的合成

条件：a)MsCl，三乙胺，乙酸乙酯，0℃，15分钟

b)三乙胺或N，N-二异丙基乙基胺，氯仿，0℃，1-2小时，室温，1天

参考例5-2：

1′-({6-[(3，4-二氟苯基)羰基]-3-吡啶基}甲基)-5-甲基-3，5-二氢-6H-螺[呋喃 并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮的合成

使用参考例1-12中得到的(3，4-二氟苯基)[5-(羟基甲基)-2-吡啶基]甲酮(39.8mg)，与参考例5-1进行同样的操作，得到对应的甲磺酸酯的粗产物(褐色油状)(52.4mg)。在0℃下，向参考例4-6中得到的化合物(51.3mg)中加入4N盐酸-二噁烷溶液(5.00mL)，搅拌20分钟后，减压下浓缩反应液。向残渣中加入氯仿(5.00mL)后，在0℃下滴加三乙胺(107μL)和上述甲磺酸酯(52.4mg)的氯仿溶液(3.00mL)。0℃下搅拌1小时后，室温下搅拌过夜。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层后，将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝30/1)纯化，得到白色无定形的标题化合物(59.8mg)。

ESI-MS Found：m/z 452[M+H]⁺

参考例5-3：

使用参考例1中得到的各种酮醇10和参考例4-6中得到的胺前体，与参考例5-2进行同样的操作，得到下述的酮(II)。

[表7]

表5酮(II)的合成

条件：a)MsCl，三乙胺，乙酸乙酯，0℃，15分钟b)4M盐酸-乙酸乙酯，0℃，30分钟

c)三乙胺或N，N-二异丙基乙基胺，氯仿，0℃，1-2小时，室温，1天

参考例6酮(II)的合成

参考例6-1：

(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)嘧 啶-2-基]甲酮的合成

在0℃下向参考例4-32中得到的化合物(4.00g)的THF溶液(100mL)中加入三乙胺(8.55mL)，将其在0℃下滴加到参考例3-5中得到的化合物(3.77g)的THF溶液(50.0mL)中。加入甲醇(50.0mL)后，室温下搅拌1小时。室温下加入0.30M氯化锌(II)-氰基硼氢化钠(sodiumcyanotrihydroborate)的甲醇溶液(100mL)，搅拌过夜。冷却到0℃后，向反应液中加入水，减压下浓缩。向残渣中加入2N氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取有机层。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压下浓缩有机层。向所得的(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1H′-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)嘧啶-2-基]甲醇的残渣(6.93g)中加入氯仿(152mL)，在室温下向其中加入85％二氧化锰(15.5g)，搅拌过夜。硅藻土过滤后，将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝98/2～95/5)纯化，得到白色无定形的标题化合物(4.01g)。

ESI-MS Found：m/z 423[M+H]⁺

参考例6-2：

(3，4-二氟苯基){5-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲 基]-2-嘧啶基}甲酮的合成

使用参考例4-8中得到的化合物(66.0mg)和参考例3-5中得到的化合物(67.0mg)，与参考例6-1进行同样的操作，得到白色无定形的标题化合物(34.8mg)。

ESI-MS Found：m/z 441[M+H]⁺

参考例7肟(IVc″)的合成

参考例7-1：

(Z)-(3，4-二氟苯基)[5-(羟基甲基)-2-吡啶基]甲酮O-(2-羟基-2-甲基丙基) 肟以及

(E)-(3，4-二氟苯基)[5-(羟基甲基)-2-吡啶基]甲酮O-(2-羟基-2-甲基丙基) 肟的合成

向参考例1-12中得到的(3，4-二氟苯基)[5-(羟基甲基)-2-吡啶基]甲酮(1.36g)的吡啶溶液(25.0mL)中加入O-(2-羟基-2-甲基丙基)羟胺盐酸盐(2.41g)，室温下搅拌过夜。减压馏去吡啶后，加入碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层后，将残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝100/0～0/100)纯化。用高效液相色谱法(YMC-CombiPrep^TM pro C-18，H₂O(0.1％TFA)/CH₃CN(0.1％TFA)＝90/10～50/50)进行几何异构体的分离，得到白色无定形的标题化合物(Z)型(435mg)、淡黄色无定形的标题化合物(E)型(1.17g)。

标题化合物(Z)型：

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.21(6H，s)，4.10(2H，s)，4.83(2H，s)，7.08-7.17(2H，m)，7.31-7.37(1H，m)，7.50(1H，d，J＝8.3Hz)，7.88(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.72(1H，d，J＝1.5Hz).

ESI-MS Found：m/z 337[M+H]⁺

标题化合物(E)型：

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.25(6H，s)，4.15(2H，s)，4.77(2H，s)，7.15-7.33(3H，m)，7.78-7.79(2H，m)，8.56(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 337[M+H]⁺

参考例8肟(IVc′)的合成

参考例8-1

4-[(乙酰基氧基)甲基]苯甲酸的合成

向4-(羟基甲基)苯甲酸(18.3g)的氯仿溶液(300mL)中加入乙酸酐(60.0mL)和吡啶(2.00mL)，80℃下搅拌3小时。减压下浓缩反应液后，向残渣中加入水(600mL)，在90℃下搅拌5小时。将反应液冷却至0℃，滤取所生成的白色固体。将所得的固体用水洗涤，并溶于乙酸乙酯中。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层后，得到白色固态的标题化合物(21.0g)。

ESI-MS Found：m/z 217[M+Na]⁺

参考例8-2

4-{[2-氟乙氧基)氨基]羰基}苄基乙酸酯的合成

在0℃下向参考例8-1中得到的化合物(7.77g)的DMF溶液(160mL)中加入O-(2-氟乙基)羟胺盐酸盐(2.41g)、N-乙基二异丙基胺(35.0mL)和O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(16.7g)，室温下搅拌过夜。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层后，将残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝50/50～0/100)纯化，得到白色固态的标题化合物(7.39g)。

ESI-MS Found：m/z 256[M+H]⁺

参考例8-3

4-{(Z)-溴[(2-氟乙氧基)亚氨基]甲基}苄基乙酸酯的合成

向参考例8-2中得到的化合物(8.41g)的乙腈溶液(150mL)中加入四溴化碳(14.9g)和三苯基膦(11.8g)，80℃下搅拌4小时。将反应液冷却至室温，过滤所生成的白色固体。减压下浓缩滤液后，将残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝100/0～50/50)纯化，得到黄色油状的标题化合物(8.76g)。

ESI-MS Found：m/z 318[M+H]⁺

参考例8-4

4-{(Z)-(3，4-二氟苯基)[(2-氟乙氧基)亚氨基]甲基}苄基乙酸酯的合成

向参考例8-3中得到化合物(9.26g)的甲苯溶液(116mL)中加入3，4-二氟苯基硼酸(boronic acid)(5.51g)、乙酸钯(653mg)、三苯基膦(1.53g)和2M碳酸钠水溶液(29.0mL)，80℃下搅拌过夜。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层后，将残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝100/0～0/100)纯化，得到黄色油状的标题化合物(8.97g)。

ESI-MS Found：m/z 352[M+H]⁺

参考例8-5

(Z)-(3，4-二氟苯基)[4-(羟基甲基)苯基]甲酮O-(2-氟乙基)肟的合成

向参考例8-4中得到的化合物(8.97g)的甲醇(200mL)/水(50.0mL)混合溶液中加入碳酸钾(6.91g)，室温下搅拌1小时。减压蒸馏除去甲醇后，加入氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层后，将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/乙酸乙酯＝100/0～70/30)纯化，得到黄色油状的标题化合物(7.71g)。

ESI-MS Found：m/z 310[M+H]⁺

参考例8-6

(Z)-[3，4-双(甲基氧基)苯基][4-(羟基甲基)苯基]甲酮O-(2-氟乙基)肟的合 成

使用参考例8-3中得到的化合物和3，4-二甲氧基硼酸，与参考例8-4和8-5进行同样的操作，得到淡黄色油状的标题化合物。

ESI-MS Found：m/z 334[M+H]⁺

参考例8-7

{5-[(Z)-溴(乙氧基亚氨基)甲基]吡啶-2-基}甲基乙酸酯的合成

使用6-(羟基甲基)吡啶-3-羧酸，与参考例8-1～8-3进行同样的操作，得到淡黄色固态的标题化合物。

ESI-MS Found：m/z 301[M+H]⁺

参考例8-8

(E)-(3，4-二氟苯基)[6-(羟基甲基)吡啶-3-基]甲酮O-乙基肟的合成

使用参考例8-7中得到的化合物，与参考例8-4和8-5进行同样的操作，得到无色油状的标题化合物。

ESI-MS Found：m/z 293[M+H]⁺

参考例8-9

{6-[(Z)-溴(乙氧基亚氨基)甲基]吡啶-3-基}甲基乙酸酯的合成

使用5-(羟基甲基)吡啶-2-羧酸，与参考例8-1～8-3进行同样的操作，得到黄色油状的标题化合物。

ESI-MS Found：m/z 301[M+H]⁺

参考例8-10

(E)-(3，4-二氟苯基)[5-(羟基甲基)吡啶-2-基]甲酮O-乙基肟的合成

使用参考例8-9中得到的化合物，与参考例8-4和8-5进行同样的操作，得到黄色油状的标题化合物。

ESI-MS Found：m/z 293[M+H]⁺

实施例1-1

(E)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基) 甲基]苯基}甲酮肟以及

(Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基) 甲基]苯基}甲酮肟的合成

在0℃下向参考例5-1中得到的化合物(52.0mg)的吡啶溶液(1.20mL)中加入羟胺盐酸盐(41.4mg)，室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入碳酸氢钠水溶液，用二***萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压下浓缩有机层后，将残渣用制备型薄层硅胶色谱法(氯仿/甲醇＝95/5)纯化，分别得到白色无定形的标题化合物(E)型(17.5mg)和标题化合物(Z)型(27.4mg)。

标题化合物(E)型：

¹HNMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.67-1.71(2H，m)，1.96-2.01(2H，m)，2.32-2.38(2H，m)，2.75-2.78(2H，m)，3.57(2H，s)，4.99(2H，s)，7.09-7.11(2H，m)，7.27(2H，d，J＝8.0Hz)，7.37-7.46(2H，m)，7.43(2H，d，J＝8.0Hz)，8.19(1H，s)，11.55(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 454[M+H]⁺

标题化合物(Z)型：

¹HNMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.65-1.68(2H，m)，1.90-1.98(2H，m)，2.28-2.33(2H，m)，2.70-2.72(2H，m)，3.52(2H，s)，4.97(2H，s)，7.10-7.12(2H，m)，7.32(2H，d，J＝8.8Hz)，7.35(2H，d，J＝8.8Hz)，7.40-7.45(1H，m)，7.48-7.55(1H，m)，8.18(1H，s)，11.51(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 454[M+H]⁺

使用参考例5中得到的各种酮，与实施例1-1进行同样的操作，得到实施例1-1-1～1-1-5的化合物。

实施例1-1-1

(Z)-(3，4-二氟苯基){6-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基) 甲基]吡啶-3-基}甲酮肟

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.83-1.86(2H，m)，2.10-2.18(2H，m)，2.61-2.66(2H，m)，2.96-2.99(2H，m)，3.84(2H，s)，5.06(2H，s)，6.77-6.78(1H，m)，7.09-7.18(2H，m)，7.35-7.40(1H，m)，7.59(1H，d，J＝8.0Hz)，7.76(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，7.95(1H，s)，8.64(1H，d，J＝2.0Hz).

ESI-MS Found：m/z 455[M+H]⁺

(E)-(3，4-二氟苯基){6-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基) 甲基]吡啶-3-基}甲酮肟

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.80-1.83(2H，m)，2.05-2.10(2H，m)，2.54-2.60(2H，m)，2.88-2.91(2H，m)，3.78(2H，s)，5.04(2H，s)，6.76-6.77(1H，m)，7.13-7.17(1H，m)，7.24-7.28(1H，m)，7.30-7.37(1H，m)，7.46(1H，d，J＝8.4Hz)，7.71(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，7.96(1H，s)，8.73(1H，d，J＝2.0Hz).

ESI-MS Found：m/z 455[M+H]⁺

实施例1-1-2

(E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲 基)-2-吡啶基]甲酮肟

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.80-1.83(2H，m)，2.04-2.09(2H，m)，2.47-2.53(2H，m)，2.85-2.88(2H，m)，3.61(2H，s)，5.08(2H，s)，7.18-7.28(3H，m)，7.34-7.39(1H，m)，7.84(2H，s)，8.50-8.51(3H，m)，11.50(1H，brs).

ESI-MS Found：m/z 437[M+H]⁺

实施例1-1-3

(Z)-(3，4-二氟苯基)[3-(甲基磺酰基)-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′- 哌啶]-1′-基甲基)苯基]甲酮肟

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.79-1.93(4H，m)，2.56-2.62(2H，m)，2.90-2.93(2H，m)，3.46(3H，s)，4.04(2H，s)，5.06(2H，s)，7.06-7.13(2H，m)，7.20(1H，d，J＝5.1Hz)，7.34(1H，dd，J＝11.1，8.9Hz)，7.57-7.62(2H，m)，8.14(1H，s)，8.38(1H，s)，8.51(1H，d，J＝5.1Hz)，9.39(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 514[M+H]⁺

(E)-(3，4-二氟苯基)[3-(甲基磺酰基)-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′- 哌啶]-1′-基甲基)苯基]甲酮肟

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.78-1.93(4H，m)，2.52-2.61(2H，m)，2.83-2.89(2H，m)，3.42(3H，s)，4.01(2H，s)，5.05(2H，s)，7.09-7.12(1H，m)，7.20-7.33(3H，m)，7.49-7.58(2H，m)，8.26(1H，s)，8.43(1H，s)，8.47(1H，d，J＝5.1Hz)，10.35(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 514[M+H]⁺

实施例1-1-4

1′-({6-[(Z)-(3，4-二氟苯基)(羟基亚氨基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-5-甲基-3，5- 二氢-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.79-2.05(4H，m)，2.52-2.62(2H，m)，2.85-2.95(2H，m)，3.54(3H，s)，3.75(2H，s)，4.84(2H，s)，6.38(1H，s)，7.17-7.28(4H，m)，7.30-7.39(2H，m)，8.00(1H，s)，8.64(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 467[M+H]⁺

1′-({6-[(E)-(3，4-二氟苯基)(羟基亚氨基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-5-甲基-3，5- 二氢-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.76-1.79(2H，m)，1.92-2.00(2H，m)，2.46-2.53(2H，m)，2.86-2.90(2H，m)，3.55(3H，s)，3.66(2H，s)，4.83(2H，s)，6.53(1H，s)，7.19-7.26(4H，m)，7.36(1H，ddd，J＝10.9，7.8，1.9Hz)，7.80(1H，d，J＝7.8Hz)，7.91(1H，s)，8.50(1H，d，J＝1.9Hz).

ESI-MS Found：m/z 467[M+H]⁺

实施例1-1-5

N-[1′-({4-(Z)-(3，4-二氟苯基)(羟基亚氨基)甲基]苯基}甲基)-1H-螺[呋喃并 [3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-6-基]乙酰胺

¹HNMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.77-1.81(2H，m)，1.98-2.03(2H，m)，2.05(3H，s)，2.43-2.49(2H，m)，2.82-2.85(2H，m)，3.61(2H，s)，5.04(2H，s)，7.16-7.20(1H，m)，7.21-7.28(1H，m)，7.34-7.39(1H，m)，7.36(2H，d，J＝8.0Hz)，7.41(2H，d，J＝8.0Hz)，8.02(1H，s)，8.14(1H，s)，8.85(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 493[M+H]⁺

实施例1-2

(E)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基) 甲基]苯基}甲酮O-甲基肟以及

(Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基) 甲基]苯基}甲酮O-甲基肟的合成

在0℃下向参考例5-1中得到的化合物(48.4mg)的吡啶溶液(1.00mL)中加入O-甲基羟胺盐酸盐(46.2mg)，室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入碳酸氢钠水溶液，用二***萃取。将有机层用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层后，将残渣用制备型薄层硅胶色谱法(氯仿/甲醇＝95/5×2)纯化，得到无色油状的标题化合物(E)型(14.8mg)、和白色无定形的标题化合物(Z)型(20.5mg)。

标题化合物(E)型：

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.82-1.85(2H，m)，2.00-2.05(2H，m)，2.44-2.50(2H，m)，2.87-2.89(2H，m)，3.62(2H，s)，3.98(3H，s)，5.05(2H，s)，6.77-6.78(1H，m)，7.07-7.13(1H，m)，7.17-7.21(1H，m)，7.30(2H，d，J＝8.0Hz)，7.35-7.40(1H，m)，7.45(2H，d，J＝8.0Hz)，8.00(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 468[M+H]⁺

标题化合物(Z)型：

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.79-1.82(2H，m)，1.96-2.02(2H，m)，2.40-2.46(2H，m)，2.81-2.84(2H，m)，3.59(2H，s)，3.99(3H，s)，5.03(2H，s)，6.76-6.77(1H，m)，7.08-7.11(1H，m)，7.19-7.28(2H，m)，7.34(2H，d，J＝8.0Hz)，7.42(2H，d，J＝8.0Hz)，7.99(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 468[M+H]⁺

使用参考例5中得到的各种酮，与实施例1-2进行同样的操作，得到实施例1-2-1～1-2-7的化合物。

实施例1-2-1

(Z)-(3，4-二氟苯基){6-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基) 甲基]吡啶-3-基}甲酮O-甲基肟

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.83-1.86(2H，m)，2.06-2.12(2H，m)，2.55-2.61(2H，m)，2.90-2.93(2H，m)，3.79(2H，brs)，3.99(3H，s)，5.06(2H，s)，6.77-6.78(1H，m)，7.10-7.18(2H，m)，7.38-7.43(1H，m)，7.54-7.56(1H，m)，7.66-7.68(1H，m)，8.00(1H，s)，8.55-8.56(1H，m).

ESI-MS Found：m/z 469[M+H]⁺

(E)-(3，4-二氟苯基){6-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基) 甲基]吡啶-3-基}甲酮O-甲基肟

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.80-1.83(2H，m)，2.02-2.08(2H，m)，2.51-2.57(2H，m)，2.84-2.88(2H，m)，3.76(2H，brs)，4.01(3H，s)，5.04(2H，s)，6.76-6.77(1H，m)，7.07-7.11(1H，m)，7.21-7.31(2H，m)，7.43-7.46(1H，m)，7.76-7.78(1H，m)，7.98(1H，s)，8.61-8.62(1H，m).

ESI-MS Found：m/z 469[M+H]⁺

实施例1-2-2

(Z)-(3，4-二氟苯基){5-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基) 甲基]-2-吡啶基}甲酮O-甲基肟

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.82-1.85(2H，m)，1.98-2.06(2H，m)，2.48-2.54(2H，m)，2.84-2.87(2H，m)，3.64(2H，s)，3.99(3H，s)，5.05(2H，s)，6.78-6.79(1H，m)，7.07-7.14(1H，m)，7.17-7.20(1H，m)，7.35-7.41(1H，m)，7.52(1H，d，J＝8.0Hz)，7.85(1H，d，J＝8.0Hz)，8.00(1H，s)，8.675-8.679(1H，m).

ESI-MS Found：m/z 469[M+H]⁺

(E)-(3，4-二氟苯基){5-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基) 甲基]-2-吡啶基}甲酮O-甲基肟

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.79-1.83(2H，m)，1.94-2.02(2H，m)，2.43-2.49(2H，m)，2.79-2.82(2H，m)，3.61(2H，s)，4.04(3H，s)，5.03(2H，s)，6.76-6.77(1H，m)，7.12-7.16(1H，m)，7.19-7.25(1H，m)，7.27-7.32(1H，m)，7.74-7.79(2H，m)，7.98(1H，s)，8.53-8.54(1H，m).

ESI-MS Found：m/z 469[M+H]⁺

实施例1-2-3

(E)-(4-氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲 基]苯基}甲酮O-甲基肟

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.81-1.85(2H，m)，1.98-2.06(2H，m)，2.43-2.49(2H，m)，2.87-2.90(2H，m)，3.62(2H，brs)，3.98(3H，s)，5.05(2H，s)，6.77-6.78(1H，m)，6.99-7.04(2H，m)，7.32(2H，d，J＝8.0Hz)，7.43-7.49(4H，m)，8.00(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 450[M+H]+

(Z)-(4-氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲 基]苯基}甲酮O-甲基肟

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.79-1.82(2H，m)，1.96-2.02(2H，m)，2.38-2.46(2H，m)，2.82-2.86(2H，m)，3.59(2H，brs)，3.98(3H，s)，5.03(2H，s)，6.76-6.77(1H，m)，7.10-7.14(2H，m)，7.32-7.38(4H，m)，7.43(2H，d，J＝8.0Hz)，7.99(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 450[M+H]⁺

实施例1-2-4

(Z)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲 基)-2-噻吩基]甲酮O-甲基肟

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.81-1.84(2H，m)，2.04-2.11(2H，m)，2.47-2.53(2H，m)，2.91-2.94(2H，m)，3.83(2H，s)，4.15(3H，s)，5.06(2H，s)，6.91(1H，d，J＝4.0Hz)，7.01(1H，d，J＝4.0Hz)，7.18-7.25(2H，m)，7.27-7.31(1H，m)，7.35-7.40(1H，m)，8.47(1H，s)，8.52(1H，d，J＝4.8Hz).

ESI-MS Found：m/z 456[M+H]⁺

(E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H.1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲 基)-2-噻吩基]甲酮O-甲基肟

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.80-1.83(2H，m)，2.02-2.10(2H，m)，2.47-2.53(2H，m)，2.91-2.94(2H，m)，3.76(2H，s)，3.94(3H，s)，5.06(2H，s)，6.66(1H，d，J＝3.6Hz)，6.80(1H，d，J＝3.6Hz)，7.13-7.16(1H，m)，7.19(1H，d，J＝4.8Hz)，7.20-7.29(2H，m)，8.47(1H，s)，8.52(1H，d，J＝4.8Hz).

ESI-MS Found：m/z 456[M+H]⁺

实施例1-2-5

(Z)-(3，4-二氟苯基)[2-甲基-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′- 基甲基)苯基]甲酮O-甲基肟

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.80-1.87(2H，m)，2.03-2.16(5H，m)，2.43-2.61(2H，m)，2.86-3.00(2H，m)，3.64(2H，brs)，3.96(3H，s)，5.07(2H，s)，7.01-7.20(5H，m)，7.26-7.41(2H，m)，8.47(1H，s)，8.52(1H，d，J＝4.9Hz).

ESI-MS Found：m/z 464[M+H]⁺

(E)-(3，4-二氟苯基)[2-甲基-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′- 基甲基)苯基]甲酮O-甲基肟

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.78-1.84(2H，m)，1.96-2.20(5H，m)，2.38-2.52(2H，m)，2.82-2.93(2H，m)，3.59(2H，brs)，4.02(3H，s)，5.06(2H，s)，7.11-7.26(6H，m)，7.46-7.55(1H，m)，8.45-8.54(2H，m).

ESI-MS Found：m/z 464[M+H]⁺

实施例1-2-6

(E)-(3，4-二氟苯基)[3-甲基-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′- 基甲基)苯基]甲酮O-甲基肟

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.78-1.86(2H，m)，1.97-2.09(2H，m)，2.41(3H，s)，2.46-2.55(2H，m)，2.83-2.92(2H，m)，3.57(2H，s)，3.97(3H，s)，5.08(2H，s)，7.06-7.20(5H，m)，7.35-7.44(2H，m)，8.44-8.54(2H，m).

ESI-MS Found：m/z 464[M+H]⁺

(Z)-(3，4-二氟苯基)[3-甲基-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′- 基甲基)苯基]甲酮O-甲基肟

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.75-1.82(2H，m)，1.94-2.03(2H，m)，2.39(3H，s)，2.42-2.51(2H，m)，2.78-2.86(2H，m)，3.54(2H，s)，3.98(3H，s)，5.06(2H，s)，7.06-7.10(1H，m)，7.18-7.32(6H，m)，8.43-8.53(2H，m).

ESI-MS Found：m/z 464[M+H]⁺

实施例1-2-7

(E)-(5-氟吡啶-2-基)[6-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基) 吡啶-3-基]甲酮O-甲基肟

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.81-1.85(2H，m)，2.09-2.13(2H，m)，2.57-2.61(2H，m)，2.90-2.94(2H，m)，3.80(2H，brs)，4.02(3H，s)，5.08(2H，s)，6.94-6.97(1H，m)，7.19-7.20(1H，m)，7.56-7.58(1H，m)，7.69-7.71(1H，m)，7.98-8.02(1H，m)，8.24-8.25(1H，m)，8.46-8.47(1H，m)，8.52-8.54(1H，m)，8.60-8.61(1H，m).

ESI-MS Found：m/z 434[M+H]⁺

(Z)-(5-氟吡啶-2-基)[6-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基) 吡啶-3-基]甲酮O-甲基肟

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.79-1.83(2H，m)，2.08-2.12(2H，m)，2.53-2.57(2H，m)，2.85-2.87(2H，m)，3.77(2H，brs)，4.03(3H，s)，5.06(2H，s)，7.03-7.05(1H，m)，7.18-7.20(1H，m)，7.46-7.52(1H，m)，7.77-7.79(1H，m)，7.84-7.88(1H，m)，8.26-8.27(1H，m)，8.45-8.46(1H，m)，8.51-8.52(1H，m)，8.63-8.64(1H，m).

ESI-MS Found：m/z 434[M+H]⁺

实施例1-3

(E)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基) 甲基]苯基}甲酮O-乙基肟以及

(Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基) 甲基]苯基}甲酮O-乙基肟的合成

使用参考例5-1中得到的化合物(48.4mg)和O-乙基羟胺盐酸盐(46.2mg)，与实施例1-2进行同样的操作。用CHIRALPAK AD-H(己烷/乙醇/二乙胺＝80/20/0.02)进行几何异构体的分离，得到无色油状的标题化合物(E)型(22.4mg，先洗脱化合物(faster))、和白色无定形的标题化合物(Z)型(29.5mg，后洗脱化合物(later))。

标题化合物(E)型：

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.31(3H，t，J＝6.8Hz)，1.82-1.85(2H，m)，1.99-2.07(2H，m)，2.44-2.50(2H，m)，2.87-2.90(2H，m)，3.62(2H，brs)，4.24(2H，q，J＝6.8Hz)，5.05(2H，s)，6.77-6.78(1H，m)，7.06-7.13(1H，m)，7.16-7.20(1H，m)，7.32(2H，d，J＝8.0Hz)，7.35-7.40(1H，m)，7.44(2H，d，J＝8.0Hz)，8.00(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 482[M+H]⁺

标题化合物(Z)型：

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.31(3H，t，J＝6.8Hz)，1.79-1.82(2H，m)，1.96-2.03(2H，m)，2.40-2.45(2H，m)，2.81-2.84(2H，m)，3.59(2H，s)，4.25(2H，q，J＝6.8Hz)，5.03(2H，s)，6.76-6.77(1H，m)，7.08-7.12(1H，m)，7.18-7.24(1H，m)，7.24-7.29(1H，m)，7.34(2H，d，J＝8.0Hz)，7.42(2H，d，J＝8.0Hz)，7.99(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 482[M+H]⁺

使用参考例5中得到的各种酮，与实施例1-3进行同样的操作，得到实施例1-3-1～1-3-4的化合物。

实施例1-3-1

(E)-(5-氯吡啶-2-基)[4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基) 苯基]甲酮O-乙基肟

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，1.79-1.89(2H，m)，2.03-2.06(2H，m)，2.43-2.50(2H，m)，2.87-2.92(2H，m)，3.62(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.0Hz)，5.07(2H，s)，7.18-7.19(1H，m)，7.38-7.44(4H，m)，7.66-7.75(2H，m)，8.47-8.54(3H，m).

ESI-MS Found：m/z 463[M+H]⁺

(Z)-(5-氯吡啶-2-基)[4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基) 苯基]甲酮O-乙基肟

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.76-1.80(2H，m)，1.97-2.05(2H，m)，2.39-2.45(2H，m)，2.80-2.85(2H，m)，3.58(2H，s)，4.25(2H，q，J＝7.2Hz)，5.05(2H，s)，7.17-7.18(1H，m)，7.32-7.35(2H，m)，7.41-7.43(2H，m)，7.53-7.55(1H，m)，7.76-7.78(1H，m)，8.45-8.51(2H，m)，8.67-8.68(1H，m).

ESI-MS Found：m/z 463[M+H]⁺

实施例1-3-2

(Z)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基) 嘧啶-2-基]甲酮O-乙基肟

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.27(3H，t，J＝6.8Hz)，1.83-1.86(2H，m)，2.05-2.10(2H，m)，2.55-2.61(2H，m)，2.86-2.89(2H，m)，3.67(2H，s)，4.23(2H，q，J＝6.8Hz)，5.08(2H，s)，7.07-7.16(2H，m)，7.20(1H，d，J＝4.8Hz)，7.38-7.43(1H，m)，8.47(1H，s)，8.53(1H，d，J＝4.8Hz)，8.90(2H，s).

ESI-MS Found：m/z 466[M+H]⁺

(E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基) 嘧啶-2-基]甲酮O-乙基肟

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.34(3H，t，J＝6.8Hz)，1.79-1.82(2H，m)，1.97-2.05(2H，m)，2.48-2.54(2H，m)，2.79-2.82(2H，m)，3.63(2H，s)，4.41(2H，q，J＝6.8Hz)，5.06(2H，s)，7.15-7.26(2H，m)，7.19(1H，d，J＝4.8Hz)，7.30-7.35(1H，m)，8.45(1H，s)，8.52(1H，d，J＝4.8Hz)，8.79(2H，s).

ESI-MS Found：m/z 466[M+H]⁺

实施例1-3-3

1′-({6-[(Z)-(3，4-二氟苯基)(乙氧基亚氨基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-5-甲基 -3，5-二氢-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，1.74-1.77(2H，m)，1.83-1.90(2H，m)，2.40-2.46(2H，m)，2.78-2.81(2H，m)，3.50(3H，s)，3.59(2H，s)，4.21(2H，q，J＝7.0Hz)，4.80(2H，s)，6.33(1H，s)，7.06(1H，dd，J＝8.1，17.4Hz)，7.12-7.15(2H，m)，7.31-7.37(1H，m)，7.54(1H，d，J＝7.8Hz)，7.81(1H，dd，J＝1.7，8.1Hz)，8.60(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 495[M+H]⁺

1′-({6-[(E)-(3，4-二氟苯基)(乙氧基亚氨基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-5-甲基 -3，5-二氢-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.70-1.73(2H，m)，1.80-1.85(2H，m)，2.35-2.41(2H，m)，2.72-2.76(2H，m)，3.49(3H，s)，3.55(2H，s)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.78(2H，s)，6.31(1H，s)，7.10-7.20(3H，m)，7.25-7.30(1H，m)，7.71-7.77(2H，m)，8.46(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 495[M+H]⁺

实施例1-3-4

1′-[(4-{(Z)-(6-氯-3-吡啶基)[(乙基氧基)亚氨基]甲基}苯基)甲基]-5-甲基 -3，5-二氢-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，1.70-1.87(4H，m)，2.32-2.38(2H，m)，2.73-2.78(2H，m)，3.49(3H，s)，3.54(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7.0Hz)，4.78(2H，s)，6.32(1H，s)，7.13(1H，s)，7.31(2H，d，J＝8.2Hz)，7.36-7.39(3H，m)，7.66(1H，dd，J＝8.2，2.3Hz)，8.38(1H，d，J＝2.3Hz).

ESI-MS Found：m/z 494[M+H]⁺

实施例1-4

1′-({6-[(Z)-[(环丙氧基)亚氨基](3，4-二氟苯基)甲基]-3-吡啶基}甲基)-5-甲 基-3，5-二氢-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮以及

1′-({6-[(E)-[(环丙氧基)亚氨基](3，4-二氟苯基)甲基]-3-吡啶基}甲基)-5-甲 基-3，5-二氢-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮的合成

使用参考例5-2中得到的化合物(50.0mg)和(氨基氧基)环丙烷盐酸盐(48.2mg)，与实施例1-2进行同样的操作，作为白色无定形物分别得到标题化合物(Z)型(14.7mg)和标题化合物(E)型(24.5mg)。

标题化合物(Z)型：

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：0.61-0.66(2H，m)，0.71-0.74(2H，m)，1.73-1.77(2H，m)，1.82-1.88(2H，m)，2.37-2.45(2H，m)，2.76-2.80(2H，m)，3.50(3H，s)，3.57(2H，s)，4.06-4.11(1H，m)，4.80(2H，s)，6.32(1H，s)，7.07(1H，dd，J＝8.7，18.1Hz)，7.13-7.16(2H，m)，7.35(1H，ddd，J＝11.4，7.8，1.9Hz)，7.45(1H，d，J＝7.8Hz)，7.78(1H，d，J＝7.8Hz)，8.58(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 507[M+H]⁺

标题化合物(E)型：

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：0.64-0.71(2H，m)，0.75-0.77(2H，m)，1.69-1.86(4H，m)，2.34-2.40(2H，m)，2.70-2.75(2H，m)，3.49(3H，s)，3.54(2H，s)，4.12-4.15(1H，m)，4.78(2H，s)，6.31(1H，s)，7.06(1H，s)，7.13-7.20(3H，m)，7.73(1H，d，J＝8.0Hz)，7.77(1H，d，J＝8.2Hz)，8.47(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 507[M+H]⁺

实施例1-5

N′-((3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基) 甲基]苯基}亚甲基)乙酰肼的合成

向参考例5-1中得到的化合物(50.0mg)的甲苯溶液(10.0mL)中，加入乙酰肼(72.0mg)和三氟乙酸(5滴)后，加热回流下搅拌2天。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层后，将残渣用高效液相色谱法(YMC-Pack^TM pro C-18，H₂O(0.1％TFA)/CH₃CN(0.1％TFA)＝90/10～50/50)纯化，得到无色油状的标题化合物(10.4mg)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：

主要异构体(Major Isomer)：1.78-1.90(2H，m)，1.97-2.10(2H，m)，2.43(3H，s)，2.43-2.54(2H，m)，2.78-2.94(2H，m)，3.65(2H，s)，5.06(2H，s)，6.78(1H，d，J＝2.0Hz)，7.07-7.15(1H，m)，7.16-7.25(2H，m)，7.35-7.50(1H，m)，7.58(2H，d，J＝7.8Hz)，8.02(1H，s)，8.39(1H，s).

少量异构体(Minor Isomer)：1.78-1.90(2H，m)，1.97-2.10(2H，m)，2.44(3H，s)，2.43-2.54(2H，m)，2.78-2.94(2H，m)，3.61(2H，s)，5.03(2H，s)，6.75-6.78(1H，m)，7.00-7.05(1H，m)，7.07-7.25(2H，m)，7.35-7.50(3H，m)，7.99(1H，s)，8.28(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 495[M+H]⁺

实施例1-6

N′-{(1E)-(3，4-二氟苯基)[4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基 甲基)苯基]亚甲基}-N-甲基乙酰肼以及

N′-{(1Z)-(3，4-二氟苯基)[4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基 甲基)苯基]亚甲基}-N-甲基乙酰肼的合成

向参考例5-1-1中得到的(3，4-二氟苯基)[4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]甲酮(100mg)的乙醇溶液(1.00mL)中，加入N-甲基乙酰肼(0.128mL)和乙酸(0.160mL)，微波照射(160℃，3小时)。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层后，在0℃下向残渣的THF溶液(1.00mL)中加入三乙胺(0.084mL)和乙酰氯(0.034mL)，然后在0℃～室温下搅拌过夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层后，将残渣用硅胶柱色谱法(KP-NH，FLASH12+M，己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到几何异构体的混合物。进一步用高效色谱法(CHIRALPAK^TM AD-H，己烷/乙醇/二乙胺＝70/30/0.03)纯化，得到无色油状的标题化合物(Z)型(47.0mg，先洗脱化合物)、和无色油状的标题化合物(E)型(24.5mg，后洗脱化合物)。

标题化合物(E)型：

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.80-1.90(2H，m)，2.00-2.15(2H，m)，2.39(3H，s)，2.45-2.55(2H，m)，2.73(3H，s)，2.78-2.85(2H，m)，3.65(2H，s)，5.08(2H，s)，7.08-7.18(1H，m)，7.18-7.28(4H，m)，7.42-7.52(3H，m)，8.47(1H，s)，8.52(1H，d，J＝4.9Hz).

ESI-MS Found：m/z 491[M+H]⁺

标题化合物(Z)型：

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.76-1.85(2H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.38(3H，s)，2.42-2.52(2H，m)，2.79(3H，s)，2.80-2.90(2H，m)，3.63(2H，s)，5.06(2H，s)，7.04-7.10(1H，m)，7.10-7.18(1H，m)，7.20-7.34(2H，m)，7.36-7.42(2H，m)，7.46-7.52(2H，m)，8.46(1H，s)，8.51(1H，d，J＝4.9Hz).

ESI-MS Found：m/z 491[M+H]⁺

实施例1-7

N-((3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基) 甲基]苯基}亚甲基)甲磺酰胺的合成

向参考例5-1中得到的化合物(135mg)、甲磺酰胺(methanesulfonamide)(29.0mg)和三乙胺(0.086mL)的二氯乙烷溶液(10.0mL)中，加入四氯化钛(30.0mg)后，在氮气存在下，加热回流下搅拌13小时。在0℃下加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层后，将残渣用制备型薄层硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯/乙醇＝5/4/1)纯化，得到无色无定形的标题化合物(49.1mg)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.78-1.87(2H，m)，1.95-2.07(2H，m)，2.40-2.53(2H，m)，2.77-2.90(2H，m)，3.23(3H，s)，3.65(2H，s)，5.04(2H，s)，6.75-6.80(1H，m)，7.23-7.52(7H，m)，8.00(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 516[M+H]⁺

实施例2-1

(E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基) 吡啶-2-基]甲酮O-(2-氟乙基)肟的合成

在0℃下向实施例1-1-2中得到的化合物(E)型(40.1mg)的DMF溶液(500μL)中加入碳酸钾(38.2mg)和2-氟乙基4-甲基苯磺酸酯(40.3mg)的DMF溶液(1.50mL)，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液，用二***萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层后，将残渣用制备型薄层硅胶色谱法(氯仿/甲醇＝9/1)纯化，得到无色油状的标题化合物(35.2mg)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.79-1.82(2H，m)，1.98-2.05(2H，m)，2.45-2.51(2H，m)，2.81-2.83(2H，m)，3.62(2H，s)，4.43-4.45(1H，m)，4.50-4.52(1H，m)，4.64-4.66(1H，m)，4.76-4.78(1H，m)，5.06(2H，s)，7.16-7.26(3H，m)，7.30-7.35(1H，m)，7.76-7.80(2H，m)，8.45(1H，s)，8.51(1H，d，J＝4.8Hz)，8.55(1H，brs).

ESI-MS Found：m/z 483[M+H]⁺

使用参考例5中得到的各种酮，与实施例1-1和2-1进行同样的操作，得到实施例2-1-1～2-1-13的化合物。

实施例2-1-1

(Z)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基) 吡啶-2-基]甲酮O-(2-氟乙基)肟

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.82-1.85(2H，m)，2.03-2.08(2H，m)，2.50-2.56(2H，m)，2.86-2.89(2H，m)，3.65(2H，s)，4.38-4.40(1H，m)，4.45-4.47(1H，m)，4.62-4.64(1H，m)，4.74-4.76(1H，m)，5.08(2H，s)，7.08-7.15(1H，m)，7.17-7.20(2H，m)，7.35-7.40(1H，m)，7.62(1H，d，J＝8.0Hz)，7.86-7.88(1H，m)，8.47(1H，s)，8.52(1H，d，J＝4.8Hz)，8.67-8.68(1H，m).

ESI-MS Found：m/z 483[M+H]⁺

实施例2-1-2

(Z)-(3，4-二氟苯基)[4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基) 苯基]甲酮O-(2-氟乙基)肟

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.76-1.84(2H，m)，1.99-2.06(2H，m)，2.40-2.50(2H，m)，2.80-2.87(2H，m)，3.60(2H，s)，4.41(2H，dt，J＝28.5，4.2Hz)，4.69(2H，dt，J＝47.6，4.2Hz)，5.05(2H，s)，7.10-7.16(1H，m)，7.16-7.20(1H，m)，7.21-7.30(2H，m)，7.33-7.38(2H，m)，7.40-7.44(2H，m)，8.45(1H，s)，8.51(1H，d，J＝4.9Hz).

ESI-MS Found：m/z 482[M+H]

实施例2-1-3

(E)-(3，4-二氟苯基){5-[1-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)乙 基]吡啶-2-基}甲酮O-(2-氟乙基)肟((R)或(S)，CHIRALPAK AD-H(己烷/异丙醇/二乙胺＝50/50/0.05)，先洗脱化合物)

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.44(3H，d，J＝6.8Hz)，1.73-1.85(2H，m)，1.91-2.06(2H，m)，2.39-2.48(2H，m)，2.71-2.74(1H，m)，2.94-2.97(1H，m)，3.62(1H，q，J＝6.8Hz)，4.43-4.45(1H，m)，4.50-4.52(1H，m)，4.64-4.66(1H，m)，4.76-4.78(1H，m)，5.03(2H，s)，7.18(1H，d，J＝4.8Hz)，7.19-7.26(1H，m)，7.31-7.36(2H，m)，7.77(2H，s)，8.44(1H，s)，8.51(1H，d，J＝4.8Hz)，8.57(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 497[M+H]⁺

(E)-(3，4-二氟苯基){5-[1-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)乙 基]吡啶-2-基}甲酮O-(2-氟乙基)肟((R)或(S)，CHIRALPAK AD-H(己烷/异丙醇/二乙胺＝50/50/0.05)，后洗脱化合物(slower))

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.44(3H，d，J＝6.8Hz)，1.73-1.85(2H，m)，1.91-2.06(2H，m)，2.39-2.48(2H，m)，2.71-2.74(1H，m)，2.94-2.97(1H，m)，3.62(1H，q，J＝6.8Hz)，4.43-4.45(1H，m)，4.50-4.52(1H，m)，4.64-4.66(1H，m)，4.76-4.78(1H，m)，5.03(2H，s)，7.18(1H，d，J＝4.8Hz)，7.19-7.26(1H，m)，7.31-7.36(2H，m)，7.77(2H，s)，8.44(1H，s)，8.51(1H，d，J＝4.8Hz)，8.57(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 497[M+H]⁺

实施例2-1-4

(Z)-(3，4-二氟苯基)[2-氟-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基 甲基)苯基]甲酮O-(2-氟乙基)肟

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.80-1.87(2H，m)，2.01-2.13(2H，m)，2.45-2.56(2H，m)，2.85-2.92(2H，m)，3.63(2H，s)，4.43(2H，dt，J＝27.8，4.4Hz)，4.67(2H，dt，J＝47.6，4.4Hz)，5.08(2H，s)，7.08-7.25(6H，m)，7.39-7.45(1H，m)，8.47-8.54(2H，m).

ESI-MS Found：m/z 500[M+H]⁺

实施例2-1-5

(E)-(3，4-二氟苯基)[2-氟-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基 甲基)苯基]甲酮O-(2-氟乙基)肟

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.77-1.85(2H，m)，1.98-2.10(2H，m)，2.42-2.52(2H，m)，2.79-2.88(2H，m)，3.60(2H，brs)，4.45(2H，dt，J＝28.8，4.1Hz)，4.71(2H，dt，J＝47.8，4.1Hz)，5.06(2H，s)，7.11-7.25(5H，m)，7.38-7.47(2H，m)，8.45-8.54(2H，m).

ESI-MS Found：m/z 500[M+H]⁺

实施例2-1-6

(E)-(3，4-二氟苯基)[3-氟-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基 甲基)苯基]甲酮O-(2-氟乙基)肟

¹HNMR(400MHz，CDC1₃，δppm)：1.80-1.87(2H，m)，2.01-2.12(2H，m)，2.51-2.61(2H，m)，2.88-2.96(2H，m)，3.70(2H，s)，4.42(2H，dt，J＝28.5，4.3Hz)，4.69(2H，dt，J＝47.3，4.3Hz)，5.07(2H，s)，7.08-7.21(5H，m)，7.35-7.41(1H，m)，7.50-7.57(1H，m)，8.46(1H，s)，8.51(1H，d，J＝4.9Hz).

ESI-MS Found：m/z 500[M+H]⁺

实施例2-1-7

(Z)-(3，4-二氟苯基)[3-氟-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基 甲基)苯基]甲酮O-(2-氟乙基)肟

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.77-1.84(2H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.46-2.57(2H，m)，2.82-2.90(2H，m)，3.68(2H，s)，4.42(2H，dt，J＝28.3，4.1Hz)，4.69(2H，dt，J＝47.3，4.1Hz)，5.05(2H，s)，7.08-7.30(6H，m)，7.37-7.44(1H，m)，8.44(1H，s)，8.51(1H，d，J＝3.9Hz).

ESI-MS Found：m/z 500[M+H]⁺

实施例2-1-8

(Z)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基) 吡嗪-2-基]甲酮O-(2-氟乙基)肟

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.83-1.86(2H，m)，2.08-2.16(2H，m)，2.61-2.67(2H，m)，2.92-2.95(2H，m)，3.85(2H，s)，4.42-4.44(1H，m)，4.49-4.51(1H，m)，4.62-4.64(1H，m)，4.74-4.76(1H，m)，5.08(2H，s)，7.11-7.21(3H，m)，7.38-7.43(1H，m)，8.46(1H，s)，8.53(1H，d，J＝5.2Hz)，8.82(1H，d，J＝1.6Hz)，8.93(1H，d，J＝1.6Hz).

ESI-MS Found：m/z 484[M+H]⁺

实施例2-1-9

(E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基) 吡嗪-2-基]甲酮O-(2-氟乙基)肟

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.80-1.83(2H，m)，2.04-2.12(2H，m)，2.56-2.62(2H，m)，2.86-2.89(2H，m)，3.82(2H，s)，4.47-4.49(1H，m)，4.54-4.56(1H，m)，4.65-4.67(1H，m)，4.77-4.79(1H，m)，5.06(2H，s)，7.17-7.28(3H，m)，7.31-7.36(1H，m)，8.44(1H，s)，8.52(1H，d，J＝4.8Hz)，8.63-8.64(1H，m)，9.065-9.067(1H，m).

ESI-MS Found：m/z 484[M+H]⁺

实施例2-1-10

(Z)-(3，4-二氟苯基)[2-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基) 嘧啶-5-基]甲酮O-(2-氟乙基)肟

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.83-1.86(2H，m)，2.19-2.25(2H，m)，2.63-2.69(2H，m)，3.03-3.06(2H，m)，3.98(2H，s)，4.41-4.43(1H，m)，4.48-4.50(1H，m)，4.62-4.64(1H，m)，4.74-4.76(1H，m)，5.08(2H，s)，7.11-7.21(3H，m)，7.41-7.46(1H，m)，8.46(1H，s)，8.51(1H，d，J＝5.2Hz)，8.80(2H，s).

ESI-MS Found：m/z 484[M+H]⁺

实施例2-1-11

(E)-(3，4-二氟苯基)[2-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基) 嘧啶-5-基]甲酮O-(2-氟乙基)肟

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.81-1.84(2H，m)，2.16-2.21(2H，m)，2.59-2.65(2H，m)，2.96-2.99(2H，m)，3.95(2H，s)，4.43-4.45(1H，m)，4.50-4.52(1H，m)，4.63-4.65(1H，m)，4.75-4.77(1H，m)，5.07(2H，s)，7.11-7.16(1H，m)，7.18-7.19(1H，m)，7.24-7.31(1H，m)，7.31-7.37(1H，m)，8.45(1H，s)，8.51(1H，d，J＝4.8Hz)，8.80(2H，s).

ESI-MS Found：m/z 484[M+H]⁺

实施例2-1-12

N-[1′-(4-{(E)-(3，4-二氟苯基)[(2-氟乙氧基)亚氨基]甲基}苄基)-1H-螺[呋喃 并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-6-基]乙酰胺

¹HNMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.80-1.83(2H，m)，1.99-2.04(2H，m)，2.21(3H，s)，2.46-2.51(2H，m)，2.87-2.90(2H，m)，3.63(2H，s)，4.36-4.38(1H，m)，4.43-4.45(1H，m)，4.62-4.64(1H，m)，4.74-4.76(1H，m)，5.05(2H，s)，7.07-7.14(1H，m)，7.16-7.20(1H，m)，7.33(2H，d，J＝8.0Hz)，7.35-7.40(1H，m)，7.45(2H，d，J＝8.0Hz)，8.06(1H，s)，8.09(1H，s)，8.21(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 539[M+H]⁺

实施例2-1-13

N-[1′-(4-{(Z)-(3，4-二氟苯基)[(2-氟乙氧基)亚氨基]甲基}苄基)-1H-螺[呋喃 并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-6-基]乙酰胺

¹HNMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.77-1.80(2H，m)，1.95-2.01(2H，m)，2.21(3H，s)，2.41-2.47(2H，m)，2.81-2.84(2H，m)，3.60(2H，s)，4.37-4.39(1H，m)，4.44-4.46(1H，m)，4.62-4.64(1H，m)，4.74-4.76(1H，m)，5.03(2H，s)，7.11-7.15(1H，m)，7.19-7.30(2H，m)，7.35(2H，d，J＝8.0Hz)，7.41(2H，d，J＝8.0Hz)，8.04(1H，s)，8.09(1H，s)，8.24(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 539[M+H]⁺

实施例2-2

(E)-(3，4-二氟苯基)[6-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基) 吡啶-3-基]甲酮O-(氟甲基)肟以及

(E)-(3，4-二氟苯基)[6-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基) 吡啶-3-基]甲酮O-(4-甲基苯磺酰基)肟的合成

使用参考例5-1-1中得到的化合物，与实施例1-1进行同样的操作，得到(E)-(3，4-二氟苯基)[6-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)-3-吡啶基]甲酮肟(20.1mg)，在0℃下向所得的该(E)-(3，4-二氟苯基)[6-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)-3-吡啶基]甲酮肟(20.1mg)的DMF溶液(500μL)中加入碳酸钾(32.0mg)和氟甲基4-甲基苯磺酸酯(14.3mg)的DMF溶液(1.00mL)，搅拌1小时。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液，用二***萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层后，将残渣用制备型薄层硅胶色谱法(氯仿/甲醇＝95/5)纯化，得到无色油状的标题化合物的氟甲基型(5.4mg)、以及红色油状的标题化合物的甲基苯磺酰基型(7.5mg)。

氟甲基型：

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.80-1.83(2H，m)，2.05-2.12(2H，m)，2.53-2.59(2H，m)，2.85-2.88(2H，m)，3.78(2H，s)，5.06(2H，s)，5.70(1H，s)，5.84(1H，s)，7.11-7.15(1H，m)，7.18-7.20(1H，m)，7.24-7.32(1H，m)，7.45(1H，s)，7.48-7.51(1H，m)，7.82-7.84(1H，m)，8.45(1H，s)，8.51(1H，d，J＝4.8Hz)，8.635-8.640(1H，m).

ESI-MS Found：m/z 469[M+H]⁺

甲基苯磺酰基型：

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.80-1.83(2H，m)，2.04-2.14(2H，m)，2.48(3H，s)，2.52-2.64(2H，m)，2.82-2.90(2H，m)，3.79(2H，brs)，5.06(2H，s)，7.09-7.13(1H，m)，7.16-7.20(2H，m)，7.27-7.33(1H，m)，7.39(2H，d，J＝8.0Hz)，7.48-7.52(1H，m)，7.63-7.66(1H，m)，7.91(2H，d，J＝8.0Hz)，8.45(1H，s)，8.52(1H，d，J＝4.8Hz)，8.55-8.56(1H，m).

ESI-MS Found：m/z 591[M+H]⁺

实施例2-3

使用实施例1-1中得到的肟和2-溴乙基甲基醚，与实施例2-1进行同样的操作，得到下述的化合物。

(Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基) 甲基]苯基}甲酮O-(2-甲氧基乙基)肟

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.75-1.85(2H，m)，1.93-2.04(2H，m)，2.38-2.48(2H，m)，2.78-2.88(2H，m)，3.38(3H，s)，3.59(2H，s)，3.66-3.72(2H，m)，4.35(2H，t，J＝4.4Hz)，5.03(2H，s)，6.75-6.78(1H，m)，7.08-7.14(1H，m)，7.20(1H，dt，J＝7.6，9.0Hz)，7.26-7.36(3H，m)，7.38-7.44(2H，m)，7.98(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 512[M+H]⁺

实施例2-4

使用实施例1-1中得到的肟和(2-溴乙氧基)叔丁基二甲基硅烷，与实施例2-1进行同样的操作后，在THF中与氟化四丁基铵反应，得到下述的化合物。

(Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基) 甲基]苯基}甲酮O-(2-羟基乙基)肟

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.76-1.86(2H，m)，1.94-2.06(2H，m)，2.38-2.50(2H，m)，2.78-2.87(2H，m)，3.60(2H，s)，3.92-3.94(2H，m)，4.29-4.32(2H，m)，5.03(2H，s)，6.74-6.80(1H，s)，7.09-7.14(1H，s)，7.20-7.30(2H，m)，7.32-7.42(4H，m)，7.98(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 498[M+H]⁺

实施例2-5

使用实施例1-1中得到的肟、二甲氨基乙基氯-盐酸盐和碳酸铯，与实施例2-1进行同样的操作，得到实施例2-5-1和2-5-2的化合物。

实施例2-5-1

(E)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基) 甲基]苯基}甲酮O-[2-(二甲基氨基)乙基]肟

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.80-1.88(2H，m)，1.96-2.07(2H，m)，2.25(6H，s)，2.42-2.52(2H，m)，2.66(2H，t，J＝6.1Hz)，2.83-2.90(2H，m)，3.62(2H，s)，4.30(2H，t，J＝6.1Hz)，5.05(2H，s)，6.75-6.79(1H，m)，7.06-7.13(1H，m)，7.14-7.20(1H，m)，7.28-7.34(2H，m)，7.38(1H，ddd，J＝2.0，7.6，11.2Hz)，7.40-7.44(2H，m)，8.00(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 525[M+H]⁺

实施例2-5-2

(Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基) 甲基]苯基}甲酮O-[2-(二甲基氨基)乙基]肟

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.76-1.84(2H，m)，1.94-2.04(2H，m)，2.27(6H，s)，2.38-2.48(2H，m)，2.66(2H，t，J＝6.0Hz)，2.78-2.86(2H，m)，3.59(2H，s)，4.31(2H，t，J＝6.0Hz)，5.03(2H，s)，6.74-6.78(1H，m)，7.06-7.12(1H，m)，7.20(1H，dt，J＝7.6，9.0Hz)，7.26-7.36(3H，m)，7.38-7.44(2H，m)，7.98(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 525[M+H]⁺

实施例2-6

使用实施例1-1中得到的肟和2-氯-N，N-二甲基乙酰胺，与实施例2-1进行同样的操作，得到下述的化合物。

2-{[((1Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌 啶]-1′-基)甲基]苯基}亚甲基)氨基]氧基}-N，N-二甲基乙酰胺

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.75-1.85(2H，m)，1.92-2.04(2H，m)，2.36-2.47(2H，m)，2.77-2.84(2H，m)，2.95-2.98(6H，m)，3.58(2H，s)，4.85(2H，s)，5.03(2H，s)，6.74-6.78(1H，m)，7.22(1H，td，J＝8.0，10.0Hz)，7.28-7.36(3H，m)，7.38-7.42(2H，m)，7.49(1H，ddd，J＝11.2，8.0，2.0Hz)，7.98(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 539[M+H]⁺

实施例2-7

使用实施例1-1中得到的肟和甲基溴乙酸酯，与实施例2-1进行同样的操作，得到下述的化合物。

甲基{[((1Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌 啶]-1′-基)甲基]苯基}亚甲基)氨基]氧基}乙酸酯

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.76-1.84(2H，m)，1.94-2.04(2H，m)，2.36-2.48(2H，m)，2.78-2.85(2H，m)，3.59(2H，s)，3.78(3H，s)，4.74(2H，s)，5.03(2H，s)，6.74-6.79(1H，m)，7.20-7.25(2H，m)，7.33-7.36(2H，m)，7.38-7.45(3H，m)，7.98(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 526[M+H]⁺

实施例2-8

2-{[((1Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌 啶]-1′-基)甲基]苯基}亚甲基)氨基]氧基}-N-甲基乙酰胺的合成

向实施例2-7中得到的化合物(22.0mg)的甲醇溶液(2.00mL)中加入2M甲基胺的THF溶液(210μL)，室温下搅拌过夜。浓缩反应液之后，将残渣用制备型薄层硅胶色谱法(氯仿/甲醇＝19/1)纯化，得到无色油状的标题化合物(17.0mg)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.70-1.90(2H，m)，1.90-2.10(2H，m)，2.40-2.50(2H，m)，2.75-2.85(2H，m)，2.86(3H，d，J＝4.0Hz)，3.60(2H，s)，4.66(2H，s)，5.03(2H，s)，5.90-6.05(1H，m)，6.75-6.80(1H，m)，7.10-7.14(1H，m)，7.20-7.32(2H，m)，7.34-7.38(2H，m)，7.40-7.44(2H，m)，7.98(1H，s).

质谱(ESI)：525.2(M+H).

ESI-MS Found：m/z 525[M+H]⁺

实施例2-9

使用实施例1-1-4中得到的肟和二氯甲烷，与实施例2-1进行同样的操作，得到下述的化合物。

1′-({6-[(E)-[(2-氯乙氧基)亚氨基](3，4-二氟苯基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-5- 甲基-3，5-二氢-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.70-1.85(4H，m)，2.35-2.41(2H，m)，2.71-2.75(2H，m)，3.49(3H，s)，3.55(2H，s)，3.77(2H，t，J＝5.8Hz)，4.42(2H，t，J＝5.8Hz)，4.78(2H，s)，6.31(1H，s)，7.13-7.21(3H，m)，7.28-7.33(1H，m)，7.73(2H，brs)，8.49(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 529[M+H]⁺

实施例2-10

使用参考例5-1-1中得到的化合物与实施例1-1同样操作得到各种肟。使用所得到的各种肟和溴乙腈，与实施例2-1进行同样的操作，得到实施例2-10-1～2-10-5的化合物。

实施例2-10-1

{[((1Z)-(3，4-二氟苯基){5-[(5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1′H，3H-螺[呋喃并 [3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-1′-基)甲基]吡啶-2-基}亚甲基)氨基]氧基}乙腈

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.74-1.92(4H，m)，2.42-2.48(2H，m)，2.78-2.81(2H，m)，3.51(3H，s)，3.61(2H，s)，4.77(2H，s)，4.80(2H，s)，6.33(1H，s)，7.07-7.21(3H，m)，7.36(1H，ddd，J＝11.3，7.8，2.1Hz)，7.46(1H，d，J＝7.8Hz)，7.85(1H，dd，J＝7.9，1.7Hz)，8.64(1H，d，J＝1.7Hz).

ESI-MS Found：m/z 506[M+H]⁺

实施例2-10-2

{[((1E)-(3，4-二氟苯基){5-[(5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1′H，3H-螺[呋喃并 [3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-1′-基)甲基]吡啶-2-基}亚甲基)氨基]氧基}乙腈

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.70-1.88(4H，m)，2.37-2.43(2H，m)，2.72-2.76(2H，m)，3.49(3H，s)，3.57(2H，s)，4.78(2H，s)，4.82(2H，s)，6.31(1H，s)，7.08-7.13(2H，m)，7.18-7.25(2H，m)，7.76-7.80(1H，brm)，7.85(1H，d，J＝8.0Hz)，8.50(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 506[M+H]⁺

实施例2-10-3

[({(1E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲 基)-2-吡啶基]亚甲基}氨基)氧基]乙腈

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.79-1.82(2H，m)，2.00-2.08(2H，m)，2.47-2.53(2H，m)，2.81-2.84(2H，m)，3.64(2H，s)，4.86(2H，s)，5.06(2H，s)，7.12-7.16(1H，m)，7.19(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz)，7.22-7.29(2H，m)，7.82-7.84(1H，m)，7.89(1H，d，J＝8.4Hz)，8.45(1H，s)，8.52(1H，d，J＝4.8Hz)，8.56(1H，d，J＝1.2Hz).

ESI-MS Found：m/z 476[M+H]⁺

实施例2-10-4

[({(1E)-(3，4-二氟苯基)[3-(甲基氧基)-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶 -3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]亚甲基}氨基)氧基]乙腈

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.78-1.83(2H，m)，2.02-2.10(2H，brm)，2.50-2.57(2H，brm)，2.88-2.93(2H，brm)，3.65(2H，s)，3.79(3H，s)，4.77(2H，s)，5.04(2H，s)，6.74(1H，s)，6.85(1H，d，J＝7.6Hz)，7.07-7.18(2H，m)，7.19-7.21(1H，brm)，7.40(1H，ddd，J＝11.2，7.6，1.9Hz)，7.46-7.53(1H，m)，8.44(1H，s)，8.48(1H，d，J＝5.3Hz).

ESI-MS Found：m/z 505[M+H]⁺

实施例2-10-5

[({(1Z)-(3，4-二氟苯基)[3-(甲基氧基)-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶 -3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]亚甲基}氨基)氧基]乙腈

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.74-1.80(2H，m)，2.00-2.06(2H，brm)，2.45-2.54(2H，brm)，2.83-2.88(2H，brm)，3.64(2H，s)，3.81(3H，s)，4.78(2H，s)，5.02(2H，s)，6.84(1H，d，J＝7.8Hz)，7.04-7.07(1H，m)，7.11-7.26(4H，m)，7.37(1H，s)，8.42(1H，s)，8.47(1H，d，J＝5.1Hz).

ESI-MS Found：m/z 505[M+H]⁺

实施例2-11

使用实施例1-1-4中得到的肟和丙烯腈，与实施例2-1进行同样的操作，得到实施例2-11-1和2-11-2的化合物。

实施例2-11-1

3-{[((1Z)-(3，4-二氟苯基){5-[(5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1′H，3H-螺[呋喃并 [3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-1′-基)甲基]吡啶-2-基}亚甲基)氨基]氧基}丙腈

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.77-1.93(4H，m)，2.43-2.50(2H，m)，2.80(2H，t，J＝6.3Hz)，2.80-2.85(2H，m)，3.54(3H，s)，3.63(2H，s)，4.38(2H，t，J＝6.3Hz)，4.83(2H，d，J＝1.5Hz)，6.37(1H，s)，7.08-7.20(3H，m)，7.38(1H，ddd，J＝11.3，7.7，2.1Hz)，7.59(1H，d，J＝7.8Hz)，7.84-7.88(1H，brm)，8.66(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 520[M+H]⁺

实施例2-11-2

3-{[((1E)-(3，4-二氟苯基){5-[(5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1′H，3H-螺[呋喃并 [3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-1′-基)甲基]吡啶-2-基}亚甲基)氨基]氧基}丙腈

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.75-1.90(4H，m)，2.39-2.46(2H，m)，2.75-2.80(2H，m)，2.82(2H，t，J＝6.1Hz)，3.53(3H，s)，3.60(2H，s)，4.44(2H，t，J＝6.1Hz)，4.82(2H，s)，6.35(1H，s)，7.17-7.31(4H，m)，7.79(2H，s)，8.53(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 520[M+H]⁺

实施例2-12

使用实施例1-1-4中得到的肟和甲基乙烯基砜，与实施例2-1进行同样的操作，得到实施例2-12-1和2-12-2的化合物。

实施例2-12-1

1′-{[6-((Z)-(3，4-二氟苯基){[2-(甲基磺酰基)乙氧基]亚氨基}甲基)吡啶-3- 基]甲基}-5-甲基-3，5-二氢-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.67-1.88(4H，m)，2.40-2.47(2H，m)，2.68(3H，s)，2.75-2.80(2H，m)，3.36(2H，t，J＝5.3Hz)，3.50(3H，s)，3.62(2H，s)，4.60(2H，t，J＝5.3Hz)，4.80(2H，s)，6.33(1H，s)，7.06-7.15(3H，m)，7.32-7.42(2H，m)，7.83(1H，d，J＝8.2Hz)，8.60(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 573[M+H]⁺

实施例2-12-2

1′-{[6-((E)-(3，4-二氟苯基){[2-(甲基磺酰基)乙氧基]亚氨基}甲基)吡啶-3- 基]甲基}-5-甲基-3，5-二氢-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.71-1.86(4H，m)，2.36-2.42(2H，m)，2.70(3H，s)，2.70-2.75(2H，m)，3.39(2H，t，J＝5.5Hz)，3.50(3H，s)，3.56(2H，s)，4.66(2H，t，J＝5.5Hz)，4.78(2H，s)，6.31(1H，s)，7.08-7.14(2H，m)，7.17-7.24(2H，m)，7.75(2H，s)，8.49(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 573[M+H]⁺

实施例2-13

使用1-(羟甲基)环丙醇与参考例5-1同样操作而得到(1-羟基环丙基)甲基甲磺酸酯。使用该得到的(1-羟基环丙基)甲基甲磺酸酯和实施例1-1-4中得到的肟，与实施例2-1进行同样的操作，得到实施例2-13-1和2-13-2的化合物。

实施例2-13-1

1′-{[6-((Z)-(3，4-二氟苯基){[(1-羟基环丙基)甲氧基]亚氨基}甲基)吡啶-3- 基]甲基}-5-甲基-3，5-二氢-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：0.60(2H，t，J＝6.2Hz)，0.81(2H，t，J＝6.2Hz)，1.75-1.92(4H，m)，2.45-2.51(2H，m)，2.81-2.85(2H，m)，3.50(3H，s)，3.63(2H，s)，4.18(2H，s)，4.80(2H，s)，6.33(1H，s)，7.08-7.15(3H，m)，7.30-7.42(2H，m)，7.88(1H，brs)，8.61(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 537[M+H]⁺

实施例2-13-2

1′-{[6-((E)-(3，4-二氟苯基){[(1-羟基环丙基)甲氧基]亚氨基}甲基)吡啶-3- 基]甲基}-5-甲基-3，5-二氢-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：0.67(2H，t，J＝6.2Hz)，0.86(3H，t，J＝6.2Hz)，1.70-1.87(4H，m)，2.36-2.42(2H，m)，2.74-2.76(2H，m)，3.49(3H，s)，3.56(2H，s)，4.26(2H，s)，4.78(2H，s)，6.31(1H，s)，7.13-7.22(3H，m)，7.28-7.33(1H，m)，7.74(2H，s)，8.48(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 537[M+H]⁺

实施例2-14

(Z)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基) 吡啶-2-基]甲酮O-(2-羟基-2-甲基丙基)肟以及

(E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基) 吡啶-2-基]甲酮O-(2-羟基-2-甲基丙基)肟的制备

在0℃下向实施例1-1-2中得到的化合物(1.00g)的DMF溶液(4.50mL)中加入碳酸钾(3.17g)和1，2-环氧异丁烷(4.13mL)，室温下搅拌2天。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层后，将残渣用制备型薄层硅胶色谱法(氯仿/甲醇＝9/1)纯化，用CHIRALPAK AD(己烷/异丙醇/二乙胺＝50/50/0.05)进行几何异构体的分离，得到白色无定形的标题化合物(Z)型(108mg，先洗脱化合物)、和白色无定形的标题化合物(E)型(29.5mg，后洗脱化合物)。

标题化合物(Z)型：

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.21(6H，s)，1.82-1.85(2H，m)，2.04-2.08(2H，m)，2.52-2.56(2H，m)，2.84-2.88(2H，m)，3.68(2H，s)，4.10(2H，s)，5.08(2H，s)，7.09-7.25(2H，m)，7.20(1H，d，J＝4.8Hz)，7.33-7.39(1H，m)，7.48-7.50(1H，m)，7.89(1H，brs)，8.47(1H，s)，8.53(1H，d，J＝4.8Hz)，8.69-8.70(1H，m).

ESI-MS Found：m/z 509[M+H]⁺

标题化合物(E)型：

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.25(6H，s)，1.79-1.82(2H，m)，2.00-2.04(2H，m)，2.46-2.51(2H，m)，2.81-2.84(2H，m)，3.62(2H，s)，4.15(2H，s)，5.05(2H，s)，7.15-7.25(3H，m)，7.29-7.34(1H，m)，7.79(2H，s)，8.45(1H，s)，8.51(1H，d，J＝4.8Hz)，8.54(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 509[M+H]⁺

使用参考例5中得到的各种酮，与实施例1-1和2-14进行同样的操作，得到实施例2-14-1～2-14-5的化合物。

实施例2-14-1

(Z)-(5-氯-2-吡啶基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲 基)-2-吡啶基]甲酮O-(2-羟基-2-甲基丙基)肟

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.18(6H，s)，1.73-1.78(2H，m)，1.94-2.03(2H，m)，2.40-2.47(2H，m)，2.76-2.81(2H，m)，3.57(2H，s)，4.11(2H，s)，5.01(2H，s)，7.15(1H，d，J＝4.7Hz)，7.47(1H，d，J＝8.4Hz)，7.77(2H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.84(1H，d，J＝8.0Hz)，8.41(1H，s)，8.46-8.48(2H，m)，8.63(1H，d，J＝2.2Hz).

ESI-MS Found：m/z 508[M+H]⁺

实施例2-14-2

(E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲 基)-2-嘧啶基]甲酮O-(2-羟基-2-甲基丙基)肟

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.20(6H，s)，1.75-1.78(2H，m)，1.93-2.01(2H，m)，2.44-2.51(2H，m)，2.73-2.78(2H，m)，3.59(2H，s)，4.21(2H，s)，5.02(2H，s)，7.15-7.25(3H，m)，7.31(1H，ddd，J＝10.6，7.7，1.7Hz)，8.41(1H，s)，8.48(1H，d，J＝4.9Hz)，8.75(2H，s).

ESI-MS Found：m/z 510[M+H]⁺

实施例2-14-3

(E)-(3，4-二氟苯基){5-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基) 甲基]-2-嘧啶基}甲酮O-(2-羟基-2-甲基丙基)肟

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.20(6H，s)，1.76-1.79(2H，m)，1.90-1.97(2H，m)，2.43-2.49(2H，m)，2.74-2.76(2H，m)，3.58(2H，s)，4.21(2H，s)，5.00(2H，s)，6.73(1H，s)，7.15-7.25(2H，m)，7.27-7.33(1H，m)，7.94(1H，s)，8.74(2H，s).

ESI-MS Found：m/z 528[M+H]⁺

实施例2-14-4

1′-[(6-{(Z)-(3，4-二氟苯基)[(2-羟基-2-甲基丙氧基)亚氨基]甲基}吡啶-3-基) 甲基]-5-甲基-3，5-二氢-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.17(6H，s)，1.77-2.01(4H，m)，2.58-2.66(2H，m)，2.96-2.99(2H，m)，3.50(3H，s)，3.76(2H，s)，4.06(2H，s)，4.80(2H，s)，6.34(1H，s)，7.07-7.16(3H，m)，7.29-7.35(1H，m)，7.48(1H，d，J＝8.2Hz)，7.89-7.93(1H，m)，8.64(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 539[M+H]⁺

1′-[(6-{(E)-(3，4-二氟苯基)[(2-羟基-2-甲基丙氧基)亚氨基]甲基}吡啶-3-基) 甲基]-5-甲基-3，5-二氢-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.21(6H，s)，1.71-1.89(4H，m)，2.40-2.45(2H，m)，2.75-2.80(2H，m)，3.49(3H，s)，3.59(2H，s)，4.11(2H，s)，4.78(2H，d，J＝4.9Hz)，6.31(1H，s)，7.11-7.30(4H，m)，7.75(2H，s)，8.47(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 539[M+H]⁺

实施例2-14-5

1′-{[4-((Z)-(5-氯-2-吡啶基){[(2-羟基-2-甲基丙基)氧基]亚氨基}甲基)苯基] 甲基}-5-甲基-3，5-二氢-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.17(6H，s)，1.68-1.88(4H，m)，2.30-2.40(2H，brm)，2.72-2.78(2H，brm)，3.49(3H，s)，3.53(2H，brs)，4.06(2H，s)，4.77(2H，s)，6.32(1H，s)7.12(1H，s)，7.29-7.32(2H，brm)，7.36(2H，d，J＝7.6Hz)，7.44(1H，d，J＝8.4Hz)，7.76(1H，dd，J＝8.4，2.3Hz)，8.66(1H，d，J＝2.3Hz).

ESI-MS Found：m/z 537[M+H]⁺

实施例3-1

(E)-{5-[(6-溴-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]-2-吡啶 基}(3，4-二氟苯基)甲酮O-(2-羟基-2-甲基丙基)肟的合成

使用参考例7-1中得到的(E)型化合物(150mg)，与参考例5-1进行同样的操作，得到对应的甲磺酸酯的粗产物(黄色油状)(191mg)。在0℃下向参考例4-37中得到的化合物(165mg)中加入三氟乙酸(2.00mL)，搅拌20分钟。减压下浓缩反应液，向残渣中加入氯仿(2.00mL)后，在0℃下滴加二异丙基乙基胺(380μL)和上述甲磺酸酯(190mg)的氯仿溶液(2.50mL)。在0℃下搅拌1小时后，室温下搅拌过夜。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层后，将残渣用制备型薄层硅胶色谱法(氯仿/甲醇＝95/5)纯化，得到白色无定形的标题化合物(224mg)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.24(6H，s)，1.78-1.81(2H，m)，1.93-2.00(2H，m)，2.42-2.48(2H，m)，2.78-2.81(2H，m)，3.48(1H，s)，3.60(2H，s)，4.14(2H，s)，5.01(2H，s)，7.14-7.26(2H，m)，7.29-7.33(1H，m)，7.36(1H，s)，7.77(2H，s)，8.18(1H，s)，8.53(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 587[M+H]

使用按照立体有择合成法的参考例8中得到的各种肟醇(IVc′)、以及参考例4中得到的各种胺前体或胺(V)，与实施例3-1进行同样的操作，得到实施例3-1-1～3-1-11的化合物。

实施例3-1-1

1′-{[4-((Z)-(3，4-二氟苯基){[(2-氟乙基)氧基]亚氨基}甲基)苯基]甲基}-1H- 螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-6(5H)-酮

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.75-1.80(4H，m)，2.36-2.43(2H，m)，2.71-2.75(2H，m)，3.55(2H，s)，4.38(2H，dt，J＝28.4，4.1Hz)，4.65(2H，dt，J＝47.6，4.1Hz)，4.84(2H，s)，6.36(1H，s)，7.08-7.27(4H，m)，7.30(2H，d，J＝8.3Hz)，7.38(2H，d，J＝8.3Hz).

ESI-MS Found：m/z 498[M+H]⁺

实施例3-1-2

(Z)-[3，4-双(甲基氧基)苯基][4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌 啶]-1′-基甲基)苯基]甲酮O-(2-氟乙基)肟

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.74-1.78(2H，m)，1.95-2.03(2H，m)，2.38-2.44(2H，m)，2.79-2.83(2H，m)，3.57(2H，s)，3.82(3H，s)，3.89(3H，s)，4.39(2H，dt，J＝28.7，4.1Hz)，4.67(2H，dt，J＝47.7，4.1Hz)，5.02(2H，s)，6.86-6.92(2H，m)，7.04(1H，s)，7.14(1H，d，J＝4.9Hz)，7.31(2H，d，J＝8.0Hz)，7.43(2H，d，J＝8.0Hz)，8.42(1H，s)，8.47(1H，d，J＝5.1Hz).

ESI-MS Found：m/z 506[M+H]⁺

实施例3-1-3

1′-({5-[(E)-(3，4-二氟苯基)(乙氧基亚氨基)甲基]吡啶-2-基}甲基)-5-甲基 -3，5-二氢-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，1.71-1.75(2H，m)，1.80-1.94(2H，m)，2.43-2.49，2H，m)，2.78-2.81(2H，m)，3.49(3H，s)，3.70(2H，s)，4.23(2H，q，J＝7.0Hz)，4.79(2H，s)，6.31(1H，s)，7.05-7.08(1H，m)，7.13-7.21(2H，m)，7.24-7.29(1H，m)，7.40(1H，d，J＝7.8Hz)，7.73(1H，dd，J＝8.3，1.9Hz)，8.58(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 495[M+H]⁺

实施例3-1-4

1′-({5-[(E)-(3，4-二氟苯基)(乙氧基亚氨基)甲基]吡啶-2-基}甲基)-5-甲基 -1H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-6(5H)-酮

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，1.79-1.82(2H，m)，1.87-1.92(2H，m)，2.50-2.55(2H，m)，2.81-2.84(2H，m)，3.54(3H，s)，3.75(2H，s)，4.27(2H，q，J＝7.2Hz)，4.84(2H，s)，6.39(1H，s)，7.07(1H，s)，7.09-7.12(1H，m)，7.20-7.32(2H，m)，7.41(1H，d，J＝8.4Hz)，7.75(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，8.62(1H，d，J＝2.0Hz).

ESI-MS Found：m/z 495[M+H]⁺

实施例3-1-5

(E)-(3，4-二氟苯基){6-[(5-氧化-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-1′- 基)甲基]吡啶-3-基}甲酮O-乙基肟

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.33-1.34(3H，m)，1.78(2H，d，J＝12.2Hz)，1.92-2.06(2H，m)，2.53(2H，t，J＝11.2Hz)，2.87(2H，d，J＝11.2Hz)，3.75(2H，s)，4.23-4.32(2H，m)，5.05(2H，s)，7.03(1H，d，J＝6.3Hz)，7.07-7.14(1H，m)，7.18-7.34(2H，m)，7.40(1H，d，J＝7.8Hz)，7.73-7.78(1H，m)，8.08-8.16(2H，m)，8.63(1H，d，J＝2.4Hz).

ESI-MS Found：m/z 481[M+H]

实施例3-1-6

1′-({6-[(E)-(3，4-二氟苯基)(乙氧基亚氨基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-3，5-二氢 -6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，1.59-1.85(4H，m)，2.35-2.43(2H，m)，2.74-2.78(2H，m)，3.55(2H，s)，4.27(2H，q，J＝7.0Hz)，4.81(2H，s)，6.29(1H，s)，7.12-7.18(3H，m)，7.24-7.30(1H，m)，7.72-7.78(2H，m)，8.48(1H，s)，12.70(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 481[M+H]⁺

实施例3-1-7

1′-({6-[(E)-(3，4-二氟苯基)(乙氧基亚氨基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-5-乙基 -3，5-二氢-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，1.32(3H，t，J＝6.9Hz)，1.70-1.83(4H，m)，2.34-2.41(2H，m)，2.71-2.76(2H，m)，3.55(2H，s)，3.94(2H，q，J＝7.1Hz)，4.27(2H，q，J＝6.9Hz)，4.78(2H，s)，6.30(1H，s)，7.10-7.30(4H，m)，7.71-7.78(2H，m)，8.46(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 509[M+H]⁺

实施例3-1-8

(E)-(3，4-二氟苯基){5-[(6-乙氧基-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌 啶]-1′-基)甲基]吡啶-2-基}甲酮O-乙基肟

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，1.70-1.73(2H，m)，1.82-1.91(2H，m)，2.38-2.45(2H，m)，2.73-2.79(2H，m)，3.56(2H，s)，4.26(2H，t，J＝7.1Hz)，4.32(2H，t，J＝7.1Hz)，4.97(2H，s)，6.46(1H，s)，7.12-7.21(2H，m)，7.25-7.30(1H，m)，7.70-7.77(2H，m)，7.95(1H，s)，8.49(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 509[M+H]⁺

实施例3-1-9

1′-({6-[(E)-(3，4-二氟苯基)(乙氧基亚氨基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-5-甲基 -3，5-二氢-4H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-4-酮

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，1.71-1.74(2H，m)，1.85-1.92(2H，m)，2.41-2.47(2H，m)，2.78-2.81(2H，m)，3.57(3H，s)，3.59(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，5.00(2H，s)，6.05(1H，d，J＝6.8Hz)，7.13-7.24(2H，m)，7.29-7.34(2H，m)，7.72-7.74(1H，m)，7.79(1H，d，J＝6.8Hz)，8.54(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 495[M+H]⁺

实施例3-1-10

N-{1′-[(6-{(E)-(3，4-二氟苯基)[(乙基氧基)亚氨基]甲基}-3-吡啶基)甲 基]-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-基}乙酰胺

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，1.74-1.77(2H，m)，1.99-2.07(2H，m)，2.21(3H，s)，2.43-2.48(2H，m)，2.80-2.83(2H，m)，3.60(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，5.05(2H，s)，7.14-7.24(1H，m)，7.30-7.35(1H，m)，7.81(2H，s)，8.08(1H，s)，8.11(1H，s)，8.35(1H，brs)，8.50(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 522[M+H]⁺

实施例3-1-11

(E)-(3，4-二氟苯基){5-[(5-氧化-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′- 基)甲基]-2-吡啶基}甲酮O-乙基肟

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.31(3H，t，J＝7.4Hz)，1.78-1.95(4H，m)，2.40-2.50(2H，m)，2.75-2.85(2H，m)，3.60(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.4Hz)，5.02(2H，s)，7.12-7.25(3H，m)，7.31(1H，ddd，J＝2.0，8.0，11.2Hz)，7.76(1H，dd，J＝7.8，2.0Hz)，7.81(1H，d，J＝7.8Hz)，8.06(1H，s)，8.14(1H，dd，J＝6.8，1.5Hz)，8.51(1H，d，J＝1.0Hz).

APCI-MS Found：m/z 481[M+H]⁺

除上述实施例之外，按照与上述方法相同的方法，制备下述的化合物。

实施例3-1-12

(Z)-(3，4-二氟苯基)[3-[(2-氟乙基)氧基]-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶 -3，4′哌啶]-1′-基甲基)苯基]甲酮O-(2-羟基乙基)肟

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.75-1.85(2H，m)，1.95-2.10(2H，m)，2.47-2.60(2H，m)，2.82-2.94(2H，m)，3.70(2H，s)，3.92-3.94(2H，m)，4.15-4.28(2H，m)，4.30-4.35(2H，m)，4.65-4.85(2H，m)，5.05(2H，s)，6.92(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，7.05(1H，d，J＝1.6Hz)，7.10-7.13(1H，m)，7.17-7.31(3H，m)，7.41(1H，d，J＝7.8Hz)，8.45(1H，s)，8.50(1H，d，J＝4.9Hz).

ESI-MS Found：m/z 542[M+H]⁺

实施例3-1-13和实施例3-1-14

(E)-(3，4-二氟苯基){5-[1-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)乙 基]-2-吡啶基}甲酮O-(2-羟基-2-甲基丙基)肟

制备上述外消旋化合物之后，在下述条件下进行光学拆分(opticallyresolved)，分别得到对映异构体。

实施例3-1-13(R)或(S)，CHIRALPAK AD-H(己烷/异丙醇/二乙胺＝20/80/0.08)，先洗脱化合物

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.21(6H，s)，1.40(3H，d，J＝6.7Hz)，1.68-2.03(4H，m)，2.35-2.44(2H，m)，2.66-2.71(1H，m)，2.89-2.93(1H，m)，3.58(1H，q，J＝6.7Hz)，4.11(2H，s)，4.99(2H，s)，7.13-7.22(3H，m)，7.28(1H，ddd，J＝11.0，7.6，2.0Hz)，7.72-7.75(2H，m)，8.40(1H，s)，8.47(1H，d，J＝4.7Hz)，8.52(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 523[M+H]⁺

实施例3-1-14(R)或(S)，CHIRALPAK AD-H(己烷/异丙醇/二乙胺＝20/80/0.08)，后洗脱化合物

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.21(6H，s)，1.40(3H，d，J＝6.7Hz)，1.68-2.03(4H，m)，2.35-2.44(2H，m)，2.66-2.71(1H，m)，2.89-2.93(1H，m)，3.58(1H，q，J＝6.7Hz)，4.11(2H，s)，4.99(2H，s)，7.13-7.22(3H，m)，7.28(1H，ddd，J＝11.0，7.6，2.0Hz)，7.72-7.75(2H，m)，8.40(1H，s)，8.47(1H，d，J＝4.7Hz)，8.52(1H，s).

ESI-MS Found：m/z 523[M+H]⁺

实施例3-1-15

1′-[(6-{(E)-(3，4-二氟苯基)[(氟甲氧基)亚氨基]甲基}-3-吡啶基)甲基]-5-甲 基-3，5-二氢-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.75-1.95(4H，m)，2.36-2.48(2H，m)，2.72-2.82(2H，m)，3.53(3H，s)，3.60(2H，s)，4.81(2H，s)，5.79(2H，d，J＝55.2Hz)，6.34(1H，s)，7.13-7.34(4H，m)，7.77-7.89(2H，m)，8.54(1H，d，J＝1.6Hz).

ESI-MS Found：m/z 499[M+H]⁺

产业上的可利用性

本发明的化合物，具有MCH-1R拮抗作用，可期待作为以下各种疾病的预防剂或治疗剂有用，所述疾病为：例如肥胖症、糖尿病、激素分泌异常、高脂血症、痛风、脂肪肝、肝炎和肝硬化等代谢***疾病；例如心绞痛、急性或充血性心力衰竭、心肌梗塞、冠状动脉粥样硬化、高血压、肾病和电解质异常等循环***疾病；例如贪食症、情绪障碍、抑郁症、焦虑、癫痫、谵妄、痴呆、精神***症、注意缺陷-多动障碍、记忆障碍、睡眠障碍、认知障碍、运动障碍、感觉异常、嗅觉异常、***耐受、药物依赖症、酒精中毒等中枢和末梢神经***疾病；例如***、早产和性功能障碍等生殖***疾病；例如消化道疾病；呼吸道疾病；癌症或皮肤色素沉淀等。

Claims (20)

1.式(I)表示的二芳基酮亚胺衍生物或其药学上可接受的盐，

[化学式1]

式中，R^1a和R^1b相同或不同，表示氢原子或任选具有取代基的C_1-6烷基；

R^2a和R^2b相同或不同，表示氢原子或任选具有取代基的C_1-6烷基，或者R^2a和R^2b一起形成-C(R⁴)₂-C(R⁵)₂-；

R^3a和R^3b相同或不同，表示氢原子或任选具有取代基的C_1-6烷基，或者R^3a和R^3b一起形成-C(R⁶)₂-C(R⁷)₂-；

Y₁表示-O-或-C(R⁸)₂-；

Y₂表示-C(O)-或-C(R⁹)₂-，或者Y₁和Y₂一起形成-C(R¹⁰)＝C(R¹¹)-；

Z表示-OR¹²、-N(R^13a)(R^13b)、-NR¹⁴-COOR¹⁵、-NR¹⁶-COR¹⁷、-C(R^18a)(R^18b)(R^18c)、-O-SO₂R¹⁹或-SO₂R²⁰；

R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R^13a、R^13b、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R^18a、R^18b和R^18c分别相同或不同，表示氢原子或任选具有取代基的C_1-6烷基；

R¹²表示氢原子、任选具有取代基的C_1-6烷基、或者任选具有取代基的C_3-6环烷基；该C_1-6烷基或C_3-6环烷基可以被选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基磺酰基、(C_1-6烷基)氨基、二(C_1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、(C_1-6烷基)氨基甲酰基、二(C_1-6烷基)氨基甲酰基以及氰基；

R¹⁹和R²⁰分别表示C_1-6烷基或任选被C_1-6烷基取代的苯基；

Ar₁表示任选被选自组α的取代基取代的6元芳族碳环基、或者任选被选自组α的取代基取代的6元芳族含氮杂环基；

Ar₂表示从6元芳族碳环、6元芳族含氮杂环、5元芳族杂环或吡啶酮环中除去2个氢原子后形成的基团，这里6元芳族碳环、6元芳族含氮杂环、5元芳族杂环或吡啶酮环任选被选自组α的取代基取代；

式

[化学式2]

以下称为A₃，表示选自以下的基团：

[化学式3]

式中，R⁵¹表示氢原子、羟基、卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基或C_1-6烷基羰基氨基；R⁶¹表示氢原子或任选具有取代基的C_1-6烷基；

取代基组α：

卤素、氰基、羟基、氨基、单C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷氧基羰基氨基、C_1-6烷氧基羰基(C_1-6烷基)氨基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基羰基氧基、C_1-6烷基羰基氨基、C_1-6烷基羰基(C_1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、单C_1-6烷基氨基甲酰基、二C_1-6烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基氨基、单C_1-6烷基氨基甲酰基氨基、二C_1-6烷基氨基甲酰基氨基、单C_1-6烷基氨基甲酰基(C_1-6烷基)氨基、二C_1-6烷基氨基甲酰基(C_1-6烷基)氨基、氨基甲酰基氧基、单C_1-6烷基氨基甲酰基氧基、二C_1-6-烷基氨基甲酰基氧基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、C_1-6烷基磺酰基(C_1-6烷基)氨基、氨磺酰基、单C_1-6烷基氨磺酰基、二C_1-6烷基氨磺酰基、氨磺酰基氨基、单C_1-6烷基氨磺酰基氨基、二C_1-6烷基氨磺酰基氨基、单C_1-6烷基氨磺酰基(C_1-6烷基)氨基和二C_1-6烷基氨磺酰基(C_1-6烷基)氨基。

2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R^1a和R^1b相同或不同，分别表示氢原子或甲基。

3.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R^2a和R^2b相同或不同，分别表示氢原子或甲基。

4.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R^2a和R^2b一起形成-CH₂-CH₂-。

5.权利要求1～4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R^3a和R^3b均为氢原子。

6.权利要求1～5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Ar₁为被1至2个氟原子或氯原子取代的6元芳族碳环基、或者被1至2个氟原子或氯原子取代的6元芳族含氮杂环基。

7.权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Ar₁为被1至2个氟原子或氯原子取代的苯基、或者被1至2个氟原子或氯原子取代的吡啶基。

8.权利要求1～7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Ar₂为从苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环或吡啶酮环中除去两个氢原子后形成的基团。

9.权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Ar₂为1，4-苯二基、3-甲氧基亚苯基-1，4-二基、3-甲磺酰基亚苯基-1，4-二基、2-氟亚苯基-1，4-二基、3-氟亚苯基-1，4-二基、2-甲基亚苯基-1，4-二基、3-甲基亚苯基-1，4-二基、吡啶-2，5-二基、嘧啶-2，5-二基、吡嗪-2，5-二基、哒嗪-3，6-二基、噻吩-2，5-二基或者吡啶酮二基。

10.权利要求1～9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A₃为选自以下的基团：

[化学式4]

式中，R⁵¹和R⁶¹与权利要求1中含义相同。

11.权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A₃为：

[化学式5]

R⁵¹选自氢原子、氟原子、溴原子、甲氧基、乙氧基、甲基羰基氨基和乙基羰基氨基。

12.权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A₃为：

[化学式6]

R⁶¹选自氢原子、甲基和乙基。

13.权利要求1～12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Z为OR¹²。

14.权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Z为羟基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2-羟基乙氧基、二甲基氨基、二甲基氨基甲酰基甲氧基、二氟甲基氧基、2-羟基-2-甲基丙氧基或者氰基甲基氧基。

15.权利要求1～14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Y₁和Y₂均为-CH₂-。

16.权利要求1～14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Y₁为-O-，而且Y₂为-CH₂-。

17.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)表示的化合物选自以下化合物：

(Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}甲酮O-甲基肟；

(E)-(3，4-二氟苯基){5-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]-2-吡啶基}甲酮O-甲基肟；

(E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)吡啶-2-基]甲酮O-(2-氟乙基)肟；

(E)-(3，4-二氟苯基)[2-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)嘧啶-5-基]甲酮O-(2-氟乙基)肟；

(E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)嘧啶-2-基]甲酮O-乙基肟；

N-{1′-[(6-{(E)-(3，4-二氟苯基)[(乙基氧基)亚氨基]甲基}-3-吡啶基)甲基]-3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-基}乙酰胺；

(E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)吡啶-2-基]甲酮O-(2-羟基-2-甲基丙基)肟；

1′-({6-[(E)-(3，4-二氟苯基)(乙氧基亚氨基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-5-甲基-3，5-二氢-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮；

1′-({6-[(E)-(3，4-二氟苯基)(乙氧基亚氨基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-3，5-二氢-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮；

1′-({5-[(E)-(3，4-二氟苯基)(乙氧基亚氨基)甲基]吡啶-2-基}甲基)-5-甲基-3，5-二氢-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮；

1′-({6-[(E)-(3，4-二氟苯基)(羟基亚氨基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-5-甲基-3，5-二氢-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮；

{[((1E)-(3，4-二氟苯基){5-[(5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-1′H，3H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-1′-基)甲基]吡啶-2-基}亚甲基)氨基]氧基}乙腈；

1′-[(6-{(E)-(3，4-二氟苯基)[(2-羟基-2-甲基丙氧基)亚氨基]甲基}吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-3，5-二氢-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮；

(Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}甲酮O-(2-甲氧基乙基)肟；

甲基{[((1Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}亚甲基)氨基]氧基}乙酸酯；

(Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}甲酮O-(2-羟基乙基)肟；

2-{[((1Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}亚甲基)氨基]氧基}-N，N-二甲基乙酰胺；

2-{[((1Z)-(3，4-二氟苯基){4-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]苯基}亚甲基)氨基]氧基}-N-甲基乙酰胺；

(E)-(3，4-二氟苯基){5-[(5-氧化-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]-2-吡啶基}甲酮O-乙基肟；

(Z)-(5-氯吡啶-2-基)[4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]甲酮O-乙基肟；

(Z)-(3，4-二氟苯基)[3-甲基-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]甲酮O-甲基肟；

[({(1E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)-2-吡啶基]亚甲基}氨基)氧基]乙腈；

1′-{[4-((Z)-(5-氯-2-吡啶基){[(2-羟基-2-甲基丙基)氧基]亚氨基}甲基)苯基]甲基}-5-甲基-3，5-二氢-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮；

[({(1E)-(3，4-二氟苯基)[3-(甲基氧基)-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]亚甲基}氨基)氧基]乙腈；

[({(1Z)-(3，4-二氟苯基)[3-(甲基氧基)-4-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)苯基]亚甲基}氨基)氧基]乙腈；

1′-[(4-(Z)-(6-氯-3-吡啶基)[(乙基氧基)亚氨基]甲基}苯基)甲基]-5-甲基-3，5-二氢-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮；

1′-({6-[(E)-[(环丙氧基)亚氨基](3，4-二氟苯基)甲基]-3-吡啶基}甲基)-5-甲基-3，5-二氢-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮；

(E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)-2-嘧啶基]甲酮O-(2-羟基-2-甲基丙基)肟；

(E)-(3，4-二氟苯基){5-[(6-氟-1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)甲基]-2-嘧啶基}甲酮O-(2-羟基-2-甲基丙基)肟；

(E)-(3，4-二氟苯基)[5-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基甲基)-2-吡啶基]甲酮-肟；

(R)-(E)-(3，4-二氟苯基){5-[1-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)乙基]-2-吡啶基}甲酮O-(2-羟基-2-甲基丙基)肟；

(E)-(3，4-二氟苯基){5-[1-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)乙基]-2-吡啶基}甲酮O-(2-羟基-2-甲基丙基)肟；

(S)-(E)-(3，4-二氟苯基){5-[1-(1H，1′H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-3，4′-哌啶]-1′-基)乙基]-2-吡啶基}甲酮O-(2-羟基-2-甲基丙基)肟；以及

1′-[(6-{(E)-(3，4-二氟苯基)[(氟甲氧基)亚氨基]甲基}-3-吡啶基)甲基]-5-甲基-3，5-二氢-6H-螺[呋喃并[3，4-c]吡啶-1，4′-哌啶]-6-酮。

18.黑色素浓集激素受体拮抗剂，其含有权利要求1～17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。

19.药物组合物，其含有：药学上可接受的添加剂以及治疗有效量的权利要求1～17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

20.贪食症、肥胖症、糖尿病、脂肪肝、抑郁症或焦虑的预防剂或治疗剂，其含有权利要求1～17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。