CN113214255B - 2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁基酯及其盐的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种2,6‑二氮杂螺[3.5]壬烷‑6‑甲酸叔丁基酯的合成方法，包括以下步骤：第一步，化合物1在惰性氛围、第一反应溶剂中和碱的作用下与1‑溴‑3‑氯丙烷发生取代反应，得到化合物2；第二步，化合物2在惰性氛围、第二反应溶剂中经还原剂还原后自动发生分子内环合反应，得到化合物3；第三步，化合物3在第三反应溶剂中上Boc保护基，得到化合物4；第四步，化合物4催化氢化脱去保护基，得到化合物5。本发明的方法具有原料易得，操作方便，反应安全，易于控制，适合放大，路线短，总体收率较高，适合工业化生产等优点。

Description

2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁基酯及其盐的合成方法
技术领域
本发明涉及化学合成方法领域，特别是涉及一种2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁基酯及其盐的合成方法。
背景技术
化合物2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁基酯(CAS:885272-17-3)及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁基酯的合成方法鲜有文献报道。
因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，提供一种合成2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁基酯或其盐的方法，其具有原料易得，操作方便，反应安全，易于控制，适合放大，路线短，总体收率较高，适合工业化生产等优点。
为解决上述技术问题，本发明提供以下技术方案：
一种2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁基酯的合成方法，包括以下步骤：
第一步，化合物1在惰性氛围、第一反应溶剂中和碱的作用下与1-溴-3-氯丙烷发生取代反应，得到化合物2；
第二步，化合物2在惰性氛围、第二反应溶剂中经还原剂还原后自动发生分子内环合反应，得到化合物3；
第三步，化合物3在第三反应溶剂中上Boc保护基，得到化合物4；
第四步，化合物4催化氢化脱去保护基，得到化合物5，即2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁基酯；
反应式如下：
其中，
所述第一反应溶剂选自无水的四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、或甲苯中的任意一种或多种；
所述碱选自二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、或氢化钠；
所述第二反应溶剂选自无水的四氢呋喃、甲基叔丁基醚、或甲苯中的任意一种或多种；
所述还原剂选自四氢铝锂；
所述第三反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、或N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种或多种；
所述催化氢化的催化剂为钯催化剂；
所述第四反应溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、或甲苯中的任意一种或多种。
具体的，所述合成方法还包括：
第五步，将所述第四步得到的化合物5与酸在有机溶剂中混合，搅拌反应，析出得到化合物5的盐。
具体地，所述第一步中，化合物1于-80℃～0℃、在碱作用下脱去氰基所在碳原子的氢质子，再于-20℃～10℃下滴加1-溴-3-氯丙烷，然后于-10℃～25℃下搅拌反应。
优选地，所述碱为二异丙基氨基锂。二异丙基氨基锂可由二异丙胺与正丁基锂现制，然后加入化合物1。
具体地，所述第一步中，1-溴-3-氯丙烷边滴加边搅拌反应。
具体地，所述第一步中，化合物1、碱与1-溴-3-氯丙烷三者的投料摩尔比为1：(1～3)：(1～10)；优选地，化合物1、碱与1-溴-3-氯丙烷三者的投料摩尔比为1：(1.05～2)：(1.05～5)；更优选地，化合物1、碱与1-溴-3-氯丙烷三者的投料摩尔比为1：(1.1～1.5)：(1.1～2)。
优选地，所述第一步中，化合物1与碱反应时，反应温度为-80℃～-20℃；更优选地，反应温度为-80℃～-50℃。
具体地，所述第一步中，化合物1与碱的反应时间为30min～90min；优选地，反应时间为45min～75min；更优选地，反应时间为60min。
优选地，所述第一步中，滴加1-溴-3-氯丙烷时，控制反应温度为-10℃～5℃；更优选地，反应温度为0℃～5℃。
优选地，所述第一步中，1-溴-3-氯丙烷滴加完毕后，控制反应温度为0℃～25℃；更优选地，反应温度为10℃～25℃。
具体地，所述第一步中，加入1-溴-3-氯丙烷后，反应时间为1～24h；优选地，反应时间为2～20h；更优选地，反应时间为4～16h。可以通过TLC监测反应时间。
优选地，所述第一反应溶剂选自无水四氢呋喃。
具体地，所述第二步中，将还原剂加入至化合物2的第二反应溶剂的溶液中，控制反应温度-20℃～5℃，搅拌反应。
具体地，所述第二步中，化合物2与还原剂的投料摩尔比为1：(1～5)；优选地，化合物2与还原剂的投料摩尔比为1：(1.1～3)；更优选地，化合物2与还原剂的投料摩尔比为1：(1.1～1.5)。
具体地，所述第二步中，反应温度为-10℃～5℃；更优选地，反应温度为0℃～5℃。
具体地，所述第二步中，反应时间为1～12h；优选地，反应时间为2～8h；更优选地，反应时间为2～4h。可以通过TLC监测反应时间。
优选地，所述第二反应溶剂为无水四氢呋喃。
具体地，所述第三步中，将Boc2O加入至化合物3的第三反应溶剂的溶液中，在10℃～35℃下搅拌反应。
具体地，所述第三步中，化合物3与Boc2O的投料摩尔比为1：(1～5)；优选地，化合物2与还原剂的投料摩尔比为1：(1.1～3)；更优选地，化合物2与还原剂的投料摩尔比为1：(1.2～2)。
优选地，所述第三步中，反应温度为20℃～30℃。
具体地，所述第三步中，反应时间为1～12h；优选地，反应时间为2～6h。可以通过TLC监测反应时间。
优选地，所述第三反应溶剂为甲醇或乙醇。
具体地，所述第四步中，将化合物4在20～100psi氢气压力和20℃～50℃下催化氢化反应。
优选地，所述第四步中，反应体系中加入醋酸活化反应。
具体地，所述钯催化剂为2％～10％钯碳；优选地，所述钯催化剂为5％钯碳。
优选地，所述钯催化剂的用量为化合物4质量的5％～20％；更优选地，钯催化剂的用量为化合物4质量的5％～10％。
具体地，所述第四步中，反应时间为1～24h；优选地，反应时间为4～20h。可以通过TLC监测反应时间。
优选地，所述第四反应溶剂为甲醇或乙醇。
具体的，所述第五步中，所述酸选自氯化氢、溴化氢、醋酸、马来酸、柠檬酸、枸橼酸、或富马酸；所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、或四氢呋喃。优选地，所述第五步中，酸和有机溶剂为盐酸甲醇溶液。
本申请中，所述惰性氛围是指反应在氮气或惰性气体(如氦气、氩气等)的保护下进行。
本申请中部分缩写的中文释义：TLC:薄层色谱法；Boc2O:二碳酸二叔丁酯。
本发明的有益效果包括：
1)本申请采用了商业廉价易得的原料1-二苯甲基-3-氰基氮杂环丁烷和1-溴-3-氯丙烷来制备得到目标产物，节约了原料成本。
2)本发明反应工艺设计合理，通过四步反应合成得到了2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁基酯，合成路线短，收率较高。
3)本申请在第二步中，通过一步反应就完成了氰基还原反应和分子内环合反应，反应设计巧妙。
具体实施方式
下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一
第一步：在-50℃下将二异丙胺(183g,1.81mol)逐滴加入正丁基锂的正庚烷溶液(605ml,2.5M,1.51mol)中，-50℃下搅拌0.5小时。逐滴加入化合物1(250g,1.01mol)的四氢呋喃(1000mL)溶液，逐滴加入1-溴-3-氯丙烷(189g,1.20mol)，恢复室温反应16小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)显示反应完全，反应液用水(500mL)和饱和食盐水(500mL)洗涤，分离有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩得到化合物2(200g,61％)的白色固体。
第二步：在-50℃下，将化合物2(162g,0.498mol)的四氢呋喃(1000mL)溶液滴加入四氢铝锂(23g,0.606mol)的四氢呋喃(1500mL)中，恢复室温后搅拌16hrs。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)监测原料反应完毕。加入氢氧化钠的水溶液(23g,15％)淬灭反应。过滤，将滤饼在乙醇(1000mL)中浸泡后过滤，合并滤液浓缩得到化合物3(128g)的粗品。
第三步：在室温下，往化合物3(100g)的甲醇(305mL)溶液中加入Boc2O(79.27g)，室温搅拌2小时。TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1)监测原料反应完毕。反应液浓缩后经柱层析纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝100/1-50/1)得到化合物4(97g,72.7％)的白色固体。
第四步，在N2保护下，向化合物4(80g,0.203mol)的乙醇(700mL)溶液中加入钯碳(10g)和醋酸(36g)的乙醇(100mL)溶液，置换H2，升温50℃，在H2(50psi)下反应16小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝6/1)监测原料反应完毕。反应液冷却后过滤，滤液浓缩后加入10％盐酸水溶液(150mL)，用甲叔醚(50mL×3)萃取除杂，分离水相后调解pH＝10，用甲叔醚(100mL×4)，有机相用无水硫酸钠干燥，后浓缩除去大部分溶剂，得到化合物5。然后，可直接加入稀释后的HCl/EtOAc(用甲叔醚稀释至0.4M)，搅拌析出固体，过滤后干燥得到化合物5(40g,75％yield)的盐酸盐，为白色固体。
实施例二
第一步：在0℃下将氢化钠(2.42g,60％,60.41mmol)加入化合物1(10g,40.27mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中，0℃下搅拌0.5小时。逐滴加入逐滴加入1-溴-3-氯丙烷(7.61g,48.32mmol)，恢复室温反应16小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)显示反应少量原料剩余，反应液用饱和氯化铵(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(200mL)萃取，分离有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩得到化合物2(10g)的白色固体。
实施例三
第三步：在室温下，往化合物3(10g)的乙酸乙酯(50mL)溶液中加入Boc2O(7.9g)，室温搅拌16小时。TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1)监测原料反应完毕。反应液浓缩后经柱层析纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝100/1-50/1)得到化合物4(9g,67.1％)的白色固体。
综上所述，上述各实施例仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，皆应包含在本发明的保护范围内。

Claims (11)

1.一种2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁基酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步，化合物1在惰性氛围、第一反应溶剂中和碱的作用下与1-溴-3-氯丙烷发生取代反应，得到化合物2；
第二步，化合物2在惰性氛围、第二反应溶剂中经还原剂还原后自动发生分子内环合反应，得到化合物3；
第三步，化合物3在第三反应溶剂中上Boc保护基，得到化合物4；
第四步，化合物4在第四反应溶剂中催化氢化脱去保护基，得到化合物5；
反应式如下：
其中，
所述第一反应溶剂选自无水的四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、或甲苯中的任意一种或多种；
所述碱选自二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、或氢化钠；
所述第二反应溶剂选自无水的四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、或甲苯中的任意一种或多种；
所述还原剂选自四氢铝锂；
所述第三反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、或N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种或多种；
所述催化氢化的催化剂为钯催化剂；
所述第四反应溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、或甲苯中的任意一种或多种。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括：
第五步，将所述第四步得到的化合物5与酸的有机溶剂混合，得到化合物5的盐。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述第一步中，化合物1于-80℃～0℃、在碱作用下脱去氰基所在碳原子的氢质子，再于-20℃～10℃下滴加1-溴-3-氯丙烷，然后于-10℃～25℃下搅拌反应。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述第一步中，化合物1、碱与1-溴-3-氯丙烷三者的投料摩尔比为1：(1～3)：(1～10)。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述第一步中，化合物1与碱反应时，反应温度为-80℃～-20℃。
6.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述第二步中，将还原剂加入至化合物2的第二反应溶剂的溶液中，控制反应温度-20℃～5℃，搅拌反应。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述第二步中，化合物2与还原剂的投料摩尔比为1：(1～5)。
8.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述第三步中，将Boc2O加入至化合物3的第三反应溶剂的溶液中，在10℃～35℃下搅拌反应。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述第三步中，化合物3与Boc2O的投料摩尔比为1：(1～5)。
10.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述第四步中，将化合物4在20～100psi氢气压力和20℃～50℃下催化氢化反应。
11.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述第五步中，所述酸选自氯化氢、溴化氢、醋酸、马来酸、柠檬酸、枸橼酸、或富马酸；所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、或四氢呋喃。
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