JPS58174363A - 4−フエニルピペリジン化合物の製法 - Google Patents
4−フエニルピペリジン化合物の製法Info
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- JPS58174363A JPS58174363A JP58025524A JP2552483A JPS58174363A JP S58174363 A JPS58174363 A JP S58174363A JP 58025524 A JP58025524 A JP 58025524A JP 2552483 A JP2552483 A JP 2552483A JP S58174363 A JPS58174363 A JP S58174363A
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- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は医薬としてそして同じ性質をもつ化合物の中間
体として有用な、新規な4−フェニルピペリジン化合物
及びその薬物学的に受容しりる酸との塩及びそれらの製
法に関する。
体として有用な、新規な4−フェニルピペリジン化合物
及びその薬物学的に受容しりる酸との塩及びそれらの製
法に関する。
更に殊に本発明は一般式
(式中Rは1〜4個の炭素原子を有するアルキル−もし
くはアルキニル基、又はフェニル基−場合によりC1〜
4アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、ハロゲン、ニ
トロ、アシルアミノ、メチルスルホニル又はメチレンジ
オキシによって置換されていてもよい−を表わすか又は
テトラヒドロナフチルを表わし、R1は水素を表わし、
セしてXは水嵩、1〜4個の炭素原子を有するアルキル
、アルコキシ、トリフルオルアルキル、ヒドロキシ、ハ
ロゲン、メチルチオ又はアルアルコキシ、を表わす)を
有する3−置換−7工ニルピペリジン化合物に関する。
くはアルキニル基、又はフェニル基−場合によりC1〜
4アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、ハロゲン、ニ
トロ、アシルアミノ、メチルスルホニル又はメチレンジ
オキシによって置換されていてもよい−を表わすか又は
テトラヒドロナフチルを表わし、R1は水素を表わし、
セしてXは水嵩、1〜4個の炭素原子を有するアルキル
、アルコキシ、トリフルオルアルキル、ヒドロキシ、ハ
ロゲン、メチルチオ又はアルアルコキシ、を表わす)を
有する3−置換−7工ニルピペリジン化合物に関する。
特記しない@9アルキルー、アル中ニル−及びアシル基
は1〜4個0炭嵩原子を有しているのが好ましい。アル
アルコキシ基の芳香族の部分は未置換のフェニルが好ま
しい、アルキル基の例はメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、n−ブチル、及び譲三級ブチルであり、そ
の上これらはアルコキシ−及びアルキルチオ基の一部で
ある。アルキニル基0例はエチニル−、プロピニル−及
びブチニル基である。
は1〜4個0炭嵩原子を有しているのが好ましい。アル
アルコキシ基の芳香族の部分は未置換のフェニルが好ま
しい、アルキル基の例はメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、n−ブチル、及び譲三級ブチルであり、そ
の上これらはアルコキシ−及びアルキルチオ基の一部で
ある。アルキニル基0例はエチニル−、プロピニル−及
びブチニル基である。
ハロ770例は塩素、臭素及び弗素である。アシルアミ
ノ基の例はアセチルアミノ、プロピオニルアミノ及びブ
チリルアミノである。塩形成酸は入手できる、薬物学的
に受容できる全ての酸である。
ノ基の例はアセチルアミノ、プロピオニルアミノ及びブ
チリルアミノである。塩形成酸は入手できる、薬物学的
に受容できる全ての酸である。
本発明による化合物は重要な薬理的性質を有し、この性
質により抗抑うつ剤及び抗パーキンソン病剤として有用
であり且つ、岡じ性質をもつR1がアルキルである化合
物の中間体として有用である。Rが4−メトキシフェニ
ル又は1,3−べ/ズジオキソリA−(5)である化合
物は記載の点で殊に価値がある。
質により抗抑うつ剤及び抗パーキンソン病剤として有用
であり且つ、岡じ性質をもつR1がアルキルである化合
物の中間体として有用である。Rが4−メトキシフェニ
ル又は1,3−べ/ズジオキソリA−(5)である化合
物は記載の点で殊に価値がある。
式■の化合物は、対応する弐厘
ki20R
・ご
(式中R及びXは前記の意味をもち、R2はアシル基例
えばフェノキシカルボニル、エトキシカルボニル又はア
セチルである) のN−アシル化エーテルから加水分解によって製造され
る。
えばフェノキシカルボニル、エトキシカルボニル又はア
セチルである) のN−アシル化エーテルから加水分解によって製造され
る。
式鳳の化合物は、対応するピペリジンカルビノールから
エステル化によって製造される。このピペリジンカルビ
ノールは、成層 O2MQ (式中Xは前記の意味をもち、R1はH又はアルキルで
ある) O化合物を、好ましくはコンプレックス金属ヒドリド還
元剤、殊にリチウムアルミニウムヒドリドで還元し、次
に車紋技術水準でよく知られた手順で、殊にクロルギ酸
フェニルでアシル化することによって製造することがで
きる。
エステル化によって製造される。このピペリジンカルビ
ノールは、成層 O2MQ (式中Xは前記の意味をもち、R1はH又はアルキルで
ある) O化合物を、好ましくはコンプレックス金属ヒドリド還
元剤、殊にリチウムアルミニウムヒドリドで還元し、次
に車紋技術水準でよく知られた手順で、殊にクロルギ酸
フェニルでアシル化することによって製造することがで
きる。
弐璽を有する化合物はジエー・チー・プ2テ(J、 T
、P’1ati ) 、ニー・チー・イングベルマン(
A 、 K 、Ingberman )及びダブリュ・
ヴエナー(W、Wenner) (J、Org、Ohs
m、 1957 : 22.201)に従って製造する
ことができる;彼等はアレコリン(メチル−1,2,5
,6−テトラヒドロ−3−ピリジン−カルボキシレート
)をフェニルマグネシウムプロミドで処理することによ
り、Xが水素 R1がメチルである化合物を製造してい
る。
、P’1ati ) 、ニー・チー・イングベルマン(
A 、 K 、Ingberman )及びダブリュ・
ヴエナー(W、Wenner) (J、Org、Ohs
m、 1957 : 22.201)に従って製造する
ことができる;彼等はアレコリン(メチル−1,2,5
,6−テトラヒドロ−3−ピリジン−カルボキシレート
)をフェニルマグネシウムプロミドで処理することによ
り、Xが水素 R1がメチルである化合物を製造してい
る。
−」様にして所望のピペリジ/カルビノールの為の出発
物質として使用される他の化合物は適当な出発物質を使
用して製造される。反応は2つの異性体、トランス型(
α)及びシス型(β)(ピペリジン環の3位と4位の炭
素原子)を生ずる。両型とも再び(+)及び(−)型に
分割することができる。
物質として使用される他の化合物は適当な出発物質を使
用して製造される。反応は2つの異性体、トランス型(
α)及びシス型(β)(ピペリジン環の3位と4位の炭
素原子)を生ずる。両型とも再び(+)及び(−)型に
分割することができる。
式菖の化合物は種々のエステル化方法を使用して対応す
るピペリジンカルビノールから製造される。
るピペリジンカルビノールから製造される。
方法人
ピペリジンカルビノールのアルカリ金属化合物は所望O
R置換分に対応して活性エステルで処理される。
R置換分に対応して活性エステルで処理される。
方法B
ピペリジンカルビノールは、メタンスルホニルクロリド
をピリジン中で使用して、エステル例、tばメタンスル
ホン酸エステルに変えられ、このエステルはRONa(
Rは前記の意味を有する)と反応させられる。
をピリジン中で使用して、エステル例、tばメタンスル
ホン酸エステルに変えられ、このエステルはRONa(
Rは前記の意味を有する)と反応させられる。
方法ムを使用すると、カルビノールOα−盤はエーテル
のα−型を生じ2、・一方力ルビノールのβ−型はエー
テルのβ−一を生じる。
のα−型を生じ2、・一方力ルビノールのβ−型はエー
テルのβ−一を生じる。
方法Bを使用するとカルビノールのα−型はエーテルの
α−型を生じるが、驚くべきことにカルビノールOβ−
型はα−型とβ−臘の混合物、主としてα−型を生じる
。
α−型を生じるが、驚くべきことにカルビノールOβ−
型はα−型とβ−臘の混合物、主としてα−型を生じる
。
方法C
2つのヒドロキシ化合物をジシクロへキシルカルボジイ
ミドを縮合剤として使用して縮合する: この方法に於てα−カルビノールはα−エーテルを生じ
、β−カルビノールはα−及びβ−エーテルの混合物を
生ずる。
ミドを縮合剤として使用して縮合する: この方法に於てα−カルビノールはα−エーテルを生じ
、β−カルビノールはα−及びβ−エーテルの混合物を
生ずる。
通常新規化合物の光学活性型の一方は他方よりも治療的
に活性である。この型を単離する為に〆分割は例3に記
載したように行われるか、又は分割はピペリジンのカル
ビノール基がエーテル基に変えられる前に早い段階で行
われる。
に活性である。この型を単離する為に〆分割は例3に記
載したように行われるか、又は分割はピペリジンのカル
ビノール基がエーテル基に変えられる前に早い段階で行
われる。
本発明の化合物は式lのピペリジンエーテルから加水分
割によって製造される。
割によって製造される。
以下の例は本発明の化合物及びその製造を説明するもQ
であり、これによって本発明は限定されるものではない
・ 例 1 α−5−((4−メトキシフェノキシ)−メチル)ニー
1−二−/−7り二4二?−工。ニルーーペソジイ・ヒ
ドロクロリド a、メタンスルホニルクロリド(55,59)を6−ヒ
ドロキシメチル−1−メチル−4−フェニルピペリジン
(8B、8ゝg)の乾燥ピリジン(500m)@液に徐
々に加え、温度FiiO〜15℃に保持し、混合物を1
時開攪拌する。
であり、これによって本発明は限定されるものではない
・ 例 1 α−5−((4−メトキシフェノキシ)−メチル)ニー
1−二−/−7り二4二?−工。ニルーーペソジイ・ヒ
ドロクロリド a、メタンスルホニルクロリド(55,59)を6−ヒ
ドロキシメチル−1−メチル−4−フェニルピペリジン
(8B、8ゝg)の乾燥ピリジン(500m)@液に徐
々に加え、温度FiiO〜15℃に保持し、混合物を1
時開攪拌する。
反応混合物を水酸化ナトリウム(15J’)、水(50
(it)、氷(500g)及びエーテル(400st)
O混合物へ注入する。エーテル層を分離し、水層をエー
テルで抽出する。
(it)、氷(500g)及びエーテル(400st)
O混合物へ注入する。エーテル層を分離し、水層をエー
テルで抽出する。
エーテル抽出物をエーテル層に加え、水洗し、炭酸カリ
ウム上で乾燥する。真空中で(最高25℃)1B剤を除
去するとメタンスルホン酸エステルが油として生じる。
ウム上で乾燥する。真空中で(最高25℃)1B剤を除
去するとメタンスルホン酸エステルが油として生じる。
収量二12Dl。
b、ナトリウム(17,5p)の乾燥メタノール(21
0m)溶液へ4−メトキシフェノール(87,5g)の
メタノール(1401d、)溶液及び6−ヒドロキシメ
チル−1−)fk−4−フェニルピペリジンのメタンス
ルホン酸エステル(105,9)のメタノール溶液(2
00m)#tを加える。混合物を攪拌し、16時開開流
する。真空中で溶剤を除去した後、蒸発残留物を氷(1
50g)、水(150m)及−びエーテル(200m)
の混合物へ注入する。エーテル層を分離し、水層をエー
テルで抽出する。合わせたエーテル溶液を水洗し、2N
−塩酸(200d)と−緒に攪拌すると結晶沈殿物が生
じ、これを乾燥する。収量56、B 9 、融点236
〜239℃。
0m)溶液へ4−メトキシフェノール(87,5g)の
メタノール(1401d、)溶液及び6−ヒドロキシメ
チル−1−)fk−4−フェニルピペリジンのメタンス
ルホン酸エステル(105,9)のメタノール溶液(2
00m)#tを加える。混合物を攪拌し、16時開開流
する。真空中で溶剤を除去した後、蒸発残留物を氷(1
50g)、水(150m)及−びエーテル(200m)
の混合物へ注入する。エーテル層を分離し、水層をエー
テルで抽出する。合わせたエーテル溶液を水洗し、2N
−塩酸(200d)と−緒に攪拌すると結晶沈殿物が生
じ、これを乾燥する。収量56、B 9 、融点236
〜239℃。
97%エタノールから再結晶すると52.3yのα−5
−((4−メトキシフェノキシ)−)テk)−1−メf
ルー4−フェニルピペリジン・ヒドロクロリド、融点2
37〜239℃を生じる。
−((4−メトキシフェノキシ)−)テk)−1−メf
ルー4−フェニルピペリジン・ヒドロクロリド、融点2
37〜239℃を生じる。
例 2
α−3−メトキシメチル−1−メチル−4−フェニルピ
ペリジン ナトリウム(15,2,9)のメタノール(27゜−)
溶液へ6−ヒドロキシメチル−1−メチル−4−フェニ
ルピペリジン0メタ/スルホン酸エステル(121,l
?)liDメタノール(270d)溶液を加える。混合
物を攪拌し、16時間11mする。溶剤を真空中で除去
し、蒸発残留物を氷水に注入する。混合物をエーテルで
抽出し、エーテル抽出物を炭酸カリウム上で乾燥し、エ
ーテルを蒸発させる。蒸発残留物を真空中で蒸留すると
669(Qα−3−メトキシメチル−1−メチル−4−
フェニルピペリジンが生じる。婢点0.05襲ニア8〜
81℃、こ0化合物のヒドロクロリドは融点151〜1
54℃を有し、ヒドロプロミドは融点158℃を有する
。
ペリジン ナトリウム(15,2,9)のメタノール(27゜−)
溶液へ6−ヒドロキシメチル−1−メチル−4−フェニ
ルピペリジン0メタ/スルホン酸エステル(121,l
?)liDメタノール(270d)溶液を加える。混合
物を攪拌し、16時間11mする。溶剤を真空中で除去
し、蒸発残留物を氷水に注入する。混合物をエーテルで
抽出し、エーテル抽出物を炭酸カリウム上で乾燥し、エ
ーテルを蒸発させる。蒸発残留物を真空中で蒸留すると
669(Qα−3−メトキシメチル−1−メチル−4−
フェニルピペリジンが生じる。婢点0.05襲ニア8〜
81℃、こ0化合物のヒドロクロリドは融点151〜1
54℃を有し、ヒドロプロミドは融点158℃を有する
。
例 5
ラセミ5−メトキシメチル−1−メチル−4−71−″
ずづり?〈9サー a、(−)ジベンゾイル酒石酸(7,1g)の99%−
エタノール(75d)!液へ(±)e−メトキシメチル
−1−メチル−4−フェニルピペリジン< s、s g
)を加える。溶剤の蒸発俵、蒸発′gI4IiIl物を
ベンゼン(aO−)から再結晶すると、5gのジペンゾ
イルタルタレート、融点152〜154℃を生じる。こ
れを4M−水酸化ナトリウム(10gL)とエーテル(
20m)との混合物へ溶解し、エーテル層を分離し、炭
酸カリウム上で乾燥し、蒸発乾固する。蒸発残留物を臭
化水素酸で処理し、水を真空中で除去し、残留物をエー
テル及びエタノールから再結晶すると、ヒドロプロミド
、融点178〜180℃が生じる。〔α〕3=+36(
Oニア%、99X−エタノール中)・b、上記(a)で
記載した再結晶からのベンゼンを蒸発させ、蒸発残留物
を4N−水酸化ナトリウム(2(1+t)とエーテル(
20m)との混合物に溶解する・エーテル層を分離し、
炭酸カリウム上で乾燥し、蒸発濃縮する。残留物(4,
6、? )を(+)ジベンゾイル酒石酸(3,7g)の
99%−エタノール(40m)1!濠へ加え、その後前
記(&)1)ように行う。ヒドロプロミドは融点179
〜1!30℃及び〔α〕5=−57(C=7%、99%
−エタノール中)でおる。
ずづり?〈9サー a、(−)ジベンゾイル酒石酸(7,1g)の99%−
エタノール(75d)!液へ(±)e−メトキシメチル
−1−メチル−4−フェニルピペリジン< s、s g
)を加える。溶剤の蒸発俵、蒸発′gI4IiIl物を
ベンゼン(aO−)から再結晶すると、5gのジペンゾ
イルタルタレート、融点152〜154℃を生じる。こ
れを4M−水酸化ナトリウム(10gL)とエーテル(
20m)との混合物へ溶解し、エーテル層を分離し、炭
酸カリウム上で乾燥し、蒸発乾固する。蒸発残留物を臭
化水素酸で処理し、水を真空中で除去し、残留物をエー
テル及びエタノールから再結晶すると、ヒドロプロミド
、融点178〜180℃が生じる。〔α〕3=+36(
Oニア%、99X−エタノール中)・b、上記(a)で
記載した再結晶からのベンゼンを蒸発させ、蒸発残留物
を4N−水酸化ナトリウム(2(1+t)とエーテル(
20m)との混合物に溶解する・エーテル層を分離し、
炭酸カリウム上で乾燥し、蒸発濃縮する。残留物(4,
6、? )を(+)ジベンゾイル酒石酸(3,7g)の
99%−エタノール(40m)1!濠へ加え、その後前
記(&)1)ように行う。ヒドロプロミドは融点179
〜1!30℃及び〔α〕5=−57(C=7%、99%
−エタノール中)でおる。
例 4
(α)−5−メトキシメチル−1−メチル−4−フェニ
ルピペリジン (α)−5−ヒドロキシメチル−1−メチル−4−フェ
ニルピペリジン(6,1511)t−水素化ナトリウム
(1,6J9)、(50X油や)O乾燥ジメチルホルム
アミド懸濁液に加える。混合物を攪拌し、メチルプロミ
ド(z、a、5 g 、) Oジメチルホルムアミド(
1od)@撒を徐々に加え、攪拌は16時間25℃で続
ける。40−0水を添加し、反応混合物をメチレンクロ
リド(25−)で5同抽出する0合わせ九メチレンクロ
リド抽出物を0.5N−塩酸で抽出し、抽出物f4N−
水酸化ナトリウム(10m)でアルカリ性となし、エー
テルで抽出する。エーテル抽出物を炭酸カリウム上で乾
燥し、エーテルを蒸留によって除去し、残留物を真空中
で蒸留すると、4yの(α)−5−メトキシメチル−1
−メチル−4−フェニルピペリジン、沸点72〜74℃
(0,05tx )を生じる◎ 臭化水素酸を用いて、ヒドロプロミド(融点158〜1
60℃)を製造する。
ルピペリジン (α)−5−ヒドロキシメチル−1−メチル−4−フェ
ニルピペリジン(6,1511)t−水素化ナトリウム
(1,6J9)、(50X油や)O乾燥ジメチルホルム
アミド懸濁液に加える。混合物を攪拌し、メチルプロミ
ド(z、a、5 g 、) Oジメチルホルムアミド(
1od)@撒を徐々に加え、攪拌は16時間25℃で続
ける。40−0水を添加し、反応混合物をメチレンクロ
リド(25−)で5同抽出する0合わせ九メチレンクロ
リド抽出物を0.5N−塩酸で抽出し、抽出物f4N−
水酸化ナトリウム(10m)でアルカリ性となし、エー
テルで抽出する。エーテル抽出物を炭酸カリウム上で乾
燥し、エーテルを蒸留によって除去し、残留物を真空中
で蒸留すると、4yの(α)−5−メトキシメチル−1
−メチル−4−フェニルピペリジン、沸点72〜74℃
(0,05tx )を生じる◎ 臭化水素酸を用いて、ヒドロプロミド(融点158〜1
60℃)を製造する。
例 5
例4で記載した手順に従うが、但しくα)−化合物の代
りに(β)−3−ヒドロキシメチル化合物を使用する。
りに(β)−3−ヒドロキシメチル化合物を使用する。
iられたヒドロプロきドは融点201〜204℃を有す
る。
る。
例 6
16.5@のα−3−ヒドロキシメチル−1−メチル−
4−フェニルピペリジン、12.59の4−メトキシフ
ェノール及び16.5,9のジシクロへキシルカル〆ジ
イぐドO混合物を160〜180℃に24時間加熱する
。冷却!200mのエーテルを加え、生成物を溶解する
。分離し九ジシクロヘキシル尿素を傾斜によって除龜、
溶液を200−の0.5 M−塩酸で抽出する。#溶液
からα−化合物のヒドロクロリドt−當法によシ製造す
る。
4−フェニルピペリジン、12.59の4−メトキシフ
ェノール及び16.5,9のジシクロへキシルカル〆ジ
イぐドO混合物を160〜180℃に24時間加熱する
。冷却!200mのエーテルを加え、生成物を溶解する
。分離し九ジシクロヘキシル尿素を傾斜によって除龜、
溶液を200−の0.5 M−塩酸で抽出する。#溶液
からα−化合物のヒドロクロリドt−當法によシ製造す
る。
例 7
1に+(−)−α−4−(4−フルオルフェニル)−5
−(1,S−ベンズジオキノリル−(5))−オキシメ
チル−y−メチルピペリジンヒドロクロリド。
−(1,S−ベンズジオキノリル−(5))−オキシメ
チル−y−メチルピペリジンヒドロクロリド。
メタンスルホニルクロリド(s s、s g )を(−
)−α−3〜ヒドロキシメチル−1−メチル−4−(4
−フルオルフェニル)−ピペリジン(? 6.6 fi
)の乾燥ピリジン(500域)溶液に徐々に加え、温
度は10〜15℃に保持し、混合物を1時間撹拌する。
)−α−3〜ヒドロキシメチル−1−メチル−4−(4
−フルオルフェニル)−ピペリジン(? 6.6 fi
)の乾燥ピリジン(500域)溶液に徐々に加え、温
度は10〜15℃に保持し、混合物を1時間撹拌する。
反応混合物を水酸化ナトリウム(1’5.9)、水(5
00嚇)、氷(50(1)及びエーテル(40〇−)の
混合物へ注入する。エーテル層を分離壱: し、水1をエーテルで抽出する。エーテル抽出物をエー
テル層に加え、水洗し、炭酸カリウム上で乾燥する。真
空中で(最高25℃)溶剤を除去するとメタンスルホン
酸エステルが油として生じる。収量: 1289゜b、
ナトリウム(17,59)の乾燥メタノール(210d
)溶液へ3,4−メチレンジオキシフェノール(98,
5fl )のメタノール(140d、>1fji液及び
5−ヒドロキシメチル−1−メチル−4−(4−フルオ
ルフェニル)−ピペリジンのメタンスルホン酸エステル
(111,4g)のメタノール(20(ld)溶液を加
える。
00嚇)、氷(50(1)及びエーテル(40〇−)の
混合物へ注入する。エーテル層を分離壱: し、水1をエーテルで抽出する。エーテル抽出物をエー
テル層に加え、水洗し、炭酸カリウム上で乾燥する。真
空中で(最高25℃)溶剤を除去するとメタンスルホン
酸エステルが油として生じる。収量: 1289゜b、
ナトリウム(17,59)の乾燥メタノール(210d
)溶液へ3,4−メチレンジオキシフェノール(98,
5fl )のメタノール(140d、>1fji液及び
5−ヒドロキシメチル−1−メチル−4−(4−フルオ
ルフェニル)−ピペリジンのメタンスルホン酸エステル
(111,4g)のメタノール(20(ld)溶液を加
える。
混合物を攪拌し、16時間還流する。真空中で溶剤を除
去した後、残留物を氷(15ON)、水(150m)及
びエーテル(200+d)の混合物へ注入する。エーテ
ル1を分離し、水層をエーテルで抽出する0合わせたエ
ーテル溶液を水洗し、2N−塩酸(200S)と−緒に
攪拌すると結晶沈殿物が生じ、これを乾燥する。収量5
89、融点230℃。
去した後、残留物を氷(15ON)、水(150m)及
びエーテル(200+d)の混合物へ注入する。エーテ
ル1を分離し、水層をエーテルで抽出する0合わせたエ
ーテル溶液を水洗し、2N−塩酸(200S)と−緒に
攪拌すると結晶沈殿物が生じ、これを乾燥する。収量5
89、融点230℃。
C3(−1−α−4−(4−フルオルフェニル)−3−
(1,3−ベンズジオキソニル)−(51)−オキシメ
チル−ピペリジン!レアート。
(1,3−ベンズジオキソニル)−(51)−オキシメ
チル−ピペリジン!レアート。
ピペリジン誘導体54.3.9 (0,1rr+ot
)のメチレンクロリド(25od)溶液へクロルギ酸フ
ェニル(18g)のメチしノニ/クロリド(125td
l溶液を徐々に加え、gjA度を0〜5゛0に保持する
。この混合物を翌日まで室温で放置する。この溶液を1
Mの水酸化ナトリウム250−で洗いそして次に1Mの
塩酸250域で洗う。メチレンクロリド溶液を乾燥させ
そして蒸発させると、固体(−)−α−4−(4−フル
オルフェニル)−5y−(L3−ベンズジオキノリル−
j51 )−オキンメチ〃−舅一フエノキ7カルポニル
ーピペリジンが生じる。@点106゜0℃。
)のメチレンクロリド(25od)溶液へクロルギ酸フ
ェニル(18g)のメチしノニ/クロリド(125td
l溶液を徐々に加え、gjA度を0〜5゛0に保持する
。この混合物を翌日まで室温で放置する。この溶液を1
Mの水酸化ナトリウム250−で洗いそして次に1Mの
塩酸250域で洗う。メチレンクロリド溶液を乾燥させ
そして蒸発させると、固体(−)−α−4−(4−フル
オルフェニル)−5y−(L3−ベンズジオキノリル−
j51 )−オキンメチ〃−舅一フエノキ7カルポニル
ーピペリジンが生じる。@点106゜0℃。
コノ化合物をベンゼン5aOd、に@濁させ、FALそ
してM発させる。蒸発残留物を水酸化カリウム259及
びメチルセロソルブ150域と4時間@流させ、次に真
空中で蒸発させる。水を加え、混合物をベンゼンで抽出
する。
してM発させる。蒸発残留物を水酸化カリウム259及
びメチルセロソルブ150域と4時間@流させ、次に真
空中で蒸発させる。水を加え、混合物をベンゼンで抽出
する。
ベンゼン溶液を乾燥させそして蒸発させると、(−)−
α−4−フルオルフェニル−5−(1,3−ベンズジオ
キソリル−(5))−オキシメチル−ピペリジンが生じ
る。
α−4−フルオルフェニル−5−(1,3−ベンズジオ
キソリル−(5))−オキシメチル−ピペリジンが生じ
る。
後者のエーテル溶液へ、エーテル中の当量のマレイン酸
を加える。マレアートが結晶する;99憾のエタノール
−エーテルから再結晶した後、融点は156〜138℃
であった。
を加える。マレアートが結晶する;99憾のエタノール
−エーテルから再結晶した後、融点は156〜138℃
であった。
(α篇=−87’(0−5、エタノール)。
例 8
(−)−α−4−(4−フルオルフェニル)−3−(1
,3−ベンズジオキソリル−(511−オ+シ/チルー
N−フェノキシカルボニル−ピペリジンa メタンスル
ホニルクロリド(s 5.s Ii)を(−)−α−5
−ヒドロキクメチル−N−フェノキシカルボニル−4−
(4−フルオルフェニル)−ピペリジン(149p)の
乾燥ピリジン(500+td)溶液に徐々に加え、aI
fは10〜15℃に保持し、混合物を1時間撹拌する。
,3−ベンズジオキソリル−(511−オ+シ/チルー
N−フェノキシカルボニル−ピペリジンa メタンスル
ホニルクロリド(s 5.s Ii)を(−)−α−5
−ヒドロキクメチル−N−フェノキシカルボニル−4−
(4−フルオルフェニル)−ピペリジン(149p)の
乾燥ピリジン(500+td)溶液に徐々に加え、aI
fは10〜15℃に保持し、混合物を1時間撹拌する。
反応混合物を水酸化ナトリウム(15g)、水(500
d)、氷(50ON)、及びエーテル(400d)の混
合物へ注入する。
d)、氷(50ON)、及びエーテル(400d)の混
合物へ注入する。
エーテル1を分離し、水1をエーテルで抽出する。合わ
せたエーテル溶液を水洗し、炭酸カリウム上で乾燥する
。A空中で(#高25°0)で溶剤を除去すると、メタ
ンスルホン酸エステルが油として生じる。収91789
゜υ ナトリウム(17,5g)の乾燥メタノール(2
1om) 溶ffLへ6,4−メチレンジオキシフェノ
ール(97,2,9)のメタノール(140域)溶液及
び(−)−α−3−ヒドロキシメチル−N−フェノキシ
カルボニル−4−(4−フルオルフェニル)−ピペリジ
/のメタンスルホン酸エステル(156,5、f )の
メタノール(2004)溶液を加える。混合物を撹拌し
、16時間還元する。真空中で溶剤を除去した後、蒸発
残留物を氷(150,!i’)、水(150咄)、及び
エーテル(200m)の混合物へ注入する。
せたエーテル溶液を水洗し、炭酸カリウム上で乾燥する
。A空中で(#高25°0)で溶剤を除去すると、メタ
ンスルホン酸エステルが油として生じる。収91789
゜υ ナトリウム(17,5g)の乾燥メタノール(2
1om) 溶ffLへ6,4−メチレンジオキシフェノ
ール(97,2,9)のメタノール(140域)溶液及
び(−)−α−3−ヒドロキシメチル−N−フェノキシ
カルボニル−4−(4−フルオルフェニル)−ピペリジ
/のメタンスルホン酸エステル(156,5、f )の
メタノール(2004)溶液を加える。混合物を撹拌し
、16時間還元する。真空中で溶剤を除去した後、蒸発
残留物を氷(150,!i’)、水(150咄)、及び
エーテル(200m)の混合物へ注入する。
エーテル1を分離し、水I―をエーテルで抽出する。合
わせたエーテル溶液を水洗しそして蒸発させると、=1
−α−4−(4−フルオルフェニル)−3−(1,3−
ベンズジオキソリル−(5) )−オキシメチル−N−
フエノキシカルボニルーピベリジンが生じる。収量84
.511、@点106.0℃。
わせたエーテル溶液を水洗しそして蒸発させると、=1
−α−4−(4−フルオルフェニル)−3−(1,3−
ベンズジオキソリル−(5) )−オキシメチル−N−
フエノキシカルボニルーピベリジンが生じる。収量84
.511、@点106.0℃。
例 9
例8の生成物(45,0Ii)を水酸化カリウム(25
g)及びメチルセロソルブ(150m)と−緒に4時間
還流させ、次に真空中で蒸発させる。水を加え、混合物
をトルエンで抽出する。
g)及びメチルセロソルブ(150m)と−緒に4時間
還流させ、次に真空中で蒸発させる。水を加え、混合物
をトルエンで抽出する。
トルエン溶液を乾燥させそして蒸発させると、(−)−
α−4−(4−フルオルフェール)−3−(1,5−ベ
ンズジオキノリルー(53)−オキシメチル−ピペリジ
ンが生じる。
α−4−(4−フルオルフェール)−3−(1,5−ベ
ンズジオキノリルー(53)−オキシメチル−ピペリジ
ンが生じる。
後者のエーテル溶液へ、エーテル中の当量のマレイン酸
を加える。マレアートが結晶する;99嗟のエタノール
−エーテルから再結晶した後、融点は136〜158℃
であった。(a)D−−87°(0==5.エタノール
)。
を加える。マレアートが結晶する;99嗟のエタノール
−エーテルから再結晶した後、融点は136〜158℃
であった。(a)D−−87°(0==5.エタノール
)。
例 10〜72
例1〜9に記載の方法を使って次の化合物を製造した。
α型
前記のように式Iの化合物はその生化学的及び薬理的性
質によって示されるように抗抑うつ剤及び抗パーキンソ
ン病薬剤として有用であ抄、又、該化合物は、同じ性質
をもつR1がアル中ルである化合物の中間体として有用
である。現在診察室に於て最も使用されている抗抑うつ
剤は三項状感情調整剤(例えばイミブラミン及びアミト
リブチリン)である。これらの薬剤はニューロナル再吸
収抑制の結果として中枢に相乗作用するセロトニン(5
HT)とノルアドレナリン(NA)によって働く。
質によって示されるように抗抑うつ剤及び抗パーキンソ
ン病薬剤として有用であ抄、又、該化合物は、同じ性質
をもつR1がアル中ルである化合物の中間体として有用
である。現在診察室に於て最も使用されている抗抑うつ
剤は三項状感情調整剤(例えばイミブラミン及びアミト
リブチリン)である。これらの薬剤はニューロナル再吸
収抑制の結果として中枢に相乗作用するセロトニン(5
HT)とノルアドレナリン(NA)によって働く。
新規化合物の同じ相乗作用がラット脳の種々の部分から
つくったシナブトスム(8ynaptoso −mes
)を使用して試験管中で5ET−吸収抑制を決定する
ことによって確認された。幾らかの化合物、例えばGF
32.G?52及びGF57は5HT−吸収11.1 の殊に強い抑制剤である。既知の三項状感情調整剤は、
広範囲の副作用を生じて心臓血管及び末哨自律神経系に
影響を及ぼす。心臓障害及びさまざまな度合の低血圧症
はむしろしばしば生じ、非常に重大である。本発明によ
る化合物、例えばG?57けイミプラミンよ妙も活性な
5HTボテンシエーターであるが、しかし心臓血管系に
対して最も普通の三項状感情調整剤よりも少々〈影響を
及ぼし7、従ってG?57はより重大な前記の副作用が
ない。
つくったシナブトスム(8ynaptoso −mes
)を使用して試験管中で5ET−吸収抑制を決定する
ことによって確認された。幾らかの化合物、例えばGF
32.G?52及びGF57は5HT−吸収11.1 の殊に強い抑制剤である。既知の三項状感情調整剤は、
広範囲の副作用を生じて心臓血管及び末哨自律神経系に
影響を及ぼす。心臓障害及びさまざまな度合の低血圧症
はむしろしばしば生じ、非常に重大である。本発明によ
る化合物、例えばG?57けイミプラミンよ妙も活性な
5HTボテンシエーターであるが、しかし心臓血管系に
対して最も普通の三項状感情調整剤よりも少々〈影響を
及ぼし7、従ってG?57はより重大な前記の副作用が
ない。
5HT吸収抑制活性
ラット悩によるp−クロルアンフェタミン(POA)の
誘発した5HT欠乏の檀抗作用:(1)試験薬剤はPO
Aと同様に皮下注射投与し九。
誘発した5HT欠乏の檀抗作用:(1)試験薬剤はPO
Aと同様に皮下注射投与し九。
(21i5I:wI!薬剤はPOAの2時間前に投与さ
れた。
れた。
この方法はスカイヤース(アクタ・ファル1−zyv、
x、トキシ:+ ル; Acta pharmacox
、ettOXiCO!、1972.51.4遺1,35
)によって記載されている。
x、トキシ:+ ル; Acta pharmacox
、ettOXiCO!、1972.51.4遺1,35
)によって記載されている。
全ての実験に於てG]?32は三項状感情調整剤よりも
高い投与水準で心臓索枝遁断を誘発する。
高い投与水準で心臓索枝遁断を誘発する。
犬に於ては注入によ抄はじめの筋変力作用陽性効果(1
nitiatpositive 1notropic
effeot)が生じた。GF52け投与範囲1〜25
N9/〜でこの性質を示し、イミプラミンとアミトリブ
チリンけ1〜6〜/ICgでこの性質を示した。よりi
い瞼は筋変力作用陰性効果を生ずる。5〜1つ■/榴の
投与量でG?52を毎日投与し九4週間(・量大に於て
KOG変化は全く驕められなかった。
nitiatpositive 1notropic
effeot)が生じた。GF52け投与範囲1〜25
N9/〜でこの性質を示し、イミプラミンとアミトリブ
チリンけ1〜6〜/ICgでこの性質を示した。よりi
い瞼は筋変力作用陰性効果を生ずる。5〜1つ■/榴の
投与量でG?52を毎日投与し九4週間(・量大に於て
KOG変化は全く驕められなかった。
マウスに於ける急性毒性
LD58〜/#IFI下注射 LI%。II/Q経ロG
F61 250 600GF5
j 80 200GF57
250 500イミプラミン
585 412アミトリブチ
リン 126 280ベンズトロ
ピン 70 75第1頁の続き 0発 明 者 リチャード・フェルト・スフウニアズ デンマーク国チー・エル・エル ステイグ・ドロニング・マール グレテスヴエイ27
F61 250 600GF5
j 80 200GF57
250 500イミプラミン
585 412アミトリブチ
リン 126 280ベンズトロ
ピン 70 75第1頁の続き 0発 明 者 リチャード・フェルト・スフウニアズ デンマーク国チー・エル・エル ステイグ・ドロニング・マール グレテスヴエイ27
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 %式% 〔式中、Rは1〜4個0炭嵩原子を含むアルキル基、1
〜4個の炭素原子を含むアルキニル基、フェニル基(こ
れは場合により低級アルキル基、アルキルチオ基、アル
コキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アシルアミノ基、
メチルスルホニル基又Lメチレンジオキシ基によって置
換されている)、又はテトラヒドロナフデル基を意味し
、R1は水素原子を意味し、Xは水嵩原子、アルキル基
(これは1〜4個O炭素原子を含む)、アルコキシ基、
トリフルオルアルキル基、ヒドロキシ基、ノ・ロゲ/原
子、メデルチオ基又はアルアルコキシ基を意味する〕 で示される3−置換−4−フェニルピペリジンを製造す
る方法にして、式 (式中R及びXは前記o21昧をもち、R2Viアシル
基である) で示されるN−アシル化エーテルを加水分解し、生成し
た前記式(1)の化合物を、そのものとして又はそれと
薬物学的に受容性のある酸との塩として得ることを%像
とする方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB4496/73 | 1973-01-30 | ||
GB449673A GB1422263A (en) | 1973-01-30 | 1973-01-30 | 4-phenyl-piperidine compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS58174363A true JPS58174363A (ja) | 1983-10-13 |
JPS5948826B2 JPS5948826B2 (ja) | 1984-11-29 |
Family
ID=9778288
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP49011523A Expired JPS5946216B2 (ja) | 1973-01-30 | 1974-01-29 | 4−フエニルピペリジン化合物の製法 |
JP58025524A Expired JPS5948826B2 (ja) | 1973-01-30 | 1983-02-19 | 4−フエニルピペリジン化合物の製法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP49011523A Expired JPS5946216B2 (ja) | 1973-01-30 | 1974-01-29 | 4−フエニルピペリジン化合物の製法 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US3912743A (ja) |
JP (2) | JPS5946216B2 (ja) |
AT (1) | AT333759B (ja) |
BE (1) | BE810310A (ja) |
CA (1) | CA1038390A (ja) |
CH (1) | CH592059A5 (ja) |
DE (1) | DE2404113C2 (ja) |
DK (1) | DK149843C (ja) |
ES (2) | ES422734A1 (ja) |
FI (1) | FI57932C (ja) |
FR (1) | FR2215233B1 (ja) |
GB (1) | GB1422263A (ja) |
HK (1) | HK13081A (ja) |
IE (1) | IE38801B1 (ja) |
IT (1) | IT1054157B (ja) |
LU (2) | LU69264A1 (ja) |
NL (2) | NL179187C (ja) |
NO (1) | NO144568C (ja) |
PH (1) | PH10383A (ja) |
SE (1) | SE401827B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009502963A (ja) * | 2005-07-29 | 2009-01-29 | コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 新規なベンゾ[d][1,3]−ジオキソール誘導体 |
Families Citing this family (181)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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US4442113A (en) * | 1981-05-07 | 1984-04-10 | A/S Ferrosan | Long-term weight reduction of obese patients using femoxetine |
US4485109A (en) * | 1982-05-07 | 1984-11-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 4-Aryl-4-piperidinecarbinols |
DK149624C (da) * | 1983-03-07 | 1987-02-02 | Ferrosan As | Fremgangsmaade til fremstilling af (+)-trans-3-((4-methoxyphenoxy)-methyl)-1-methyl-4-phenylpiperidin eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf ud fra en blanding af enantiomererne |
US4585777A (en) * | 1984-02-07 | 1986-04-29 | A/S Ferrosan | (-)-Trans-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-methoxyphenoxy)methylpiperidine for potentiating 5-HT |
US4593036A (en) * | 1984-02-07 | 1986-06-03 | A/S Ferrosan | (-)-Trans-4-(4-fluorophenyl)-3-[(4-methoxyphenoxy)methyl]-1-methylpiperidine useful as 5-HT potentiator |
GB8430581D0 (en) * | 1984-12-04 | 1985-01-09 | Ferrosan As | Treatment |
EP0190496A3 (en) * | 1984-12-13 | 1987-05-27 | Beecham Group Plc | Piperidine derivatives having a gastro-intestinal activity |
EP0223334B1 (en) * | 1985-08-10 | 1991-07-10 | Beecham Group Plc | Process for the preparation of aryl-piperidine carbinols |
GB8520154D0 (en) * | 1985-08-10 | 1985-09-18 | Beecham Group Plc | Chemical process |
NO158038C (no) * | 1985-10-21 | 1988-06-29 | Standard Tel Kabelfab As | Kabel. |
EP0223403B1 (en) * | 1985-10-25 | 1993-08-04 | Beecham Group Plc | Piperidine derivative, its preparation, and its use as medicament |
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DK231088D0 (da) * | 1988-04-28 | 1988-04-28 | Ferrosan As | Piperidinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
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DK588289D0 (da) * | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Ferrosan As | Ny heterocyklisk kemi |
DK640289D0 (da) * | 1989-12-18 | 1989-12-18 | Ferrosan As | Ny heterocyklisk kemi |
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