HU221921B1 - N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására - Google Patents
N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU221921B1 HU221921B1 HU9601857A HUP9601857A HU221921B1 HU 221921 B1 HU221921 B1 HU 221921B1 HU 9601857 A HU9601857 A HU 9601857A HU P9601857 A HUP9601857 A HU P9601857A HU 221921 B1 HU221921 B1 HU 221921B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- benzyl
- fluorophenyl
- compound
- trans
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- NZVZVGPYTICZBZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCCCC1 NZVZVGPYTICZBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 71
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- AELJBFRPEBTCSA-HKUYNNGSSA-N [(3s,4r)-1-benzyl-4-(4-fluorophenyl)piperidin-3-yl]methanol Chemical compound C([C@H]([C@@H](CC1)C=2C=CC(F)=CC=2)CO)N1CC1=CC=CC=C1 AELJBFRPEBTCSA-HKUYNNGSSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- STCJUTRPNGTJGE-UHFFFAOYSA-N [1-benzyl-4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-3-yl]methanol Chemical compound C1C=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C(CO)CN1CC1=CC=CC=C1 STCJUTRPNGTJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 16
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 abstract description 7
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 abstract description 7
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical class C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- AELJBFRPEBTCSA-PKOBYXMFSA-N [(3s,4s)-1-benzyl-4-(4-fluorophenyl)piperidin-3-yl]methanol Chemical compound C([C@H]([C@H](CC1)C=2C=CC(F)=CC=2)CO)N1CC1=CC=CC=C1 AELJBFRPEBTCSA-PKOBYXMFSA-N 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 4
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 3
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ADWQMOLEYNRWBF-ICSRJNTNSA-N [(3s,4r)-1-benzyl-4-(4-fluorophenyl)piperidin-3-yl]methyl methanesulfonate Chemical compound C([C@H]([C@@H](CC1)C=2C=CC(F)=CC=2)COS(=O)(=O)C)N1CC1=CC=CC=C1 ADWQMOLEYNRWBF-ICSRJNTNSA-N 0.000 description 3
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AGTKMLMRHVWXHN-URXFXBBRSA-N (3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-1-benzyl-4-(4-fluorophenyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 AGTKMLMRHVWXHN-URXFXBBRSA-N 0.000 description 2
- WZWBEBSJAMEOMN-TUYUPMGOSA-N (3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-1-benzyl-4-(4-fluorophenyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 WZWBEBSJAMEOMN-TUYUPMGOSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQOQNZPEIAXGPX-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridine;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.C1=CC(F)=CC=C1C(CC1)=CC[NH+]1CC1=CC=CC=C1 VQOQNZPEIAXGPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ADWQMOLEYNRWBF-AZUAARDMSA-N [(3s,4s)-1-benzyl-4-(4-fluorophenyl)piperidin-3-yl]methyl methanesulfonate Chemical compound C([C@H]([C@H](CC1)C=2C=CC(F)=CC=2)COS(=O)(=O)C)N1CC1=CC=CC=C1 ADWQMOLEYNRWBF-AZUAARDMSA-N 0.000 description 2
- YOWJYKDQPABXMB-UHFFFAOYSA-N [1-benzyl-4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-3-yl]methanol;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C1C=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C(CO)CN1CC1=CC=CC=C1 YOWJYKDQPABXMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRFTYWGHBOMWJS-IEBWSBKVSA-N (3s,4s)-1-benzyl-3-(chloromethyl)-4-(4-fluorophenyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@@H]1[C@H](CCl)CN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 XRFTYWGHBOMWJS-IEBWSBKVSA-N 0.000 description 1
- ARBZKKLGGAUOCR-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(4-fluorophenyl)piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(F)=CC=2)CCN1CC1=CC=CC=C1 ARBZKKLGGAUOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLEGMEBCXGDFQT-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1CC1=CC=CC=C1 MLEGMEBCXGDFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTAPBGKYBVWNJY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid;hydrate Chemical compound O.C=1C=CC=CC=1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(=O)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 PTAPBGKYBVWNJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N Floxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(F)C=CC=C1Cl UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- LUSZGTFNYDARNI-UHFFFAOYSA-N Sesamol Natural products OC1=CC=C2OCOC2=C1 LUSZGTFNYDARNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JLPADGJKJBUIRZ-JYFHCDHNSA-N [(3s,4s)-1-benzyl-4-(4-fluorophenyl)piperidin-3-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC[C@H]1[C@@H](C=2C=CC(F)=CC=2)CCN(CC=2C=CC=CC=2)C1 JLPADGJKJBUIRZ-JYFHCDHNSA-N 0.000 description 1
- HWBYBORTVQGYNZ-WIOPSUGQSA-N [(3s,4s)-1-benzyl-4-(4-fluorophenyl)piperidin-3-yl]methyl benzenesulfonate Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@@H]1[C@H](COS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)CN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 HWBYBORTVQGYNZ-WIOPSUGQSA-N 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N dibenzoyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M magnesium;fluorobenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].FC1=CC=[C-]C=C1 BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- GELRVIPPMNMYGS-RVXRQPKJSA-N paroxetine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 GELRVIPPMNMYGS-RVXRQPKJSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical class N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Abstract
A találmány tárgya új (I) általános képletű N-benzil-piperidin- éstetrahidropiridinszármazékok – ahol a képletben X jelentésehidroxilcsoport, halogénatom vagy R–SO3– általános képletű csoport,ahol R jelentése metil-, fenil- vagy metil-fenil-csoport, A és Bjelentése külön-külön hidrogénatom vagy együtt egy vegyértékkötés,azzal a megkötéssel, hogy az (I) képletű vegyület (±)-1-benzil-4-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridintől vagy (±)--transz-1-benzil-4-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-metil-piperidintől eltérő–, valamint cisz- és transz-izomerjeik, optikailag aktív antipódjaik,racemátjaik és ezek sói. A találmány ezen vegyületek előállítására isvonatkozik. A találmány szerinti új vegyületek az ismertantidepresszáns; a paroxetin új szintézisének értékes intermedierjei. ŕ
Description
A találmány tárgya új (I) általános képletű N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok - ahol a képletben X jelentése hidroxilcsoport, halogénatom vagy R-SO3- általános képletű csoport, ahol R jelentése metil-, fenil- vagy metil-fenil-csoport, A és B jelentése külön-külön hidrogénatom vagy együtt egy vegyértékkötés, azzal a megkötéssel, hogy az (I) képletű vegyület (±)-l-benzil-4-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-metil-l, 2,3,6tetrahidropiridintől vagy (±)-transz-l-benzil-4-(4fluorfenil)-3-hidroxi-metil-piperidintől eltérő -, valamint cisz- és transz-izomerjeik, optikailag aktív antipódjaik, racemátjaik és ezek sói.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös csoportja az, ahol a képletben X jelentése R-SO3- általános képletű csoport, ahol R jelentése metilcsoport, A és B jelentése hidrogénatom, valamint cisz- és transz-izomeijeik, optikailag aktív antipódjaik, racemátjaik és ezek sói.
A találmány tárgyát képező új vegyületek értékes intermedierjei a paroxetin nevű [kémiai nevén (-)transz-4-(4-fluor-fenil)-3-(3,4-metilén-dioxi-fenoxi-metil)-piperidin-hidroklorid-hemihidrát] antidepresszáns hatású gyógyszerhatóanyagnak.
A találmány tárgya továbbá eljárás a fenti (I) általános képletű vegyületek - ahol a képletben X jelentése hidroxilcsoport, halogénatom vagy R-SO3- általános képletű csoport, ahol R jelentése metil-, fenil- vagy metil-fenil-csoport, A és B jelentése külön-külön hidrogénatom vagy együtt egy vegyértékkötés, azzal a megkötéssel, hogy az (I) képletű vegyület (±)-l-benzil-4-(4fluor-fenil)-3-hidroxi-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridintől vagy (±)-transz-l-benzil-4-(4-fluor-fenil)-3-hidroximetil-piperidintől eltérő -, valamint cisz- és transz-izomerjeik, optikailag aktív antipódjaik, racemátjaik és ezek sói előállítására.
A találmány értelmében úgy járunk el, hogy az ismert (II) képletű vegyületet savas közegben formaldehiddel reagáltatjuk, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet - ahol a képletben X jelentése hidroxilcsoport, A és B jelentése együtt egy vegyértékkötés -, adott esetben savaddíciós sóvá alakítás és/vagy rezolválás után redukáljuk, majd a kapott cisz vagy transz, racém vagy optikailag aktív (I) általános képletű vegyületet - ahol X jelentése hidroxilcsoport, A és B jelentése külön-külön hidrogénatom -, kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítás és/vagy rezolválás után valamely (III) vagy (IV) általános képletű vegyülettel - ahol R jelentése a fenti és Y jelentése halogénatom - reagáltatjuk, a kapott cisz vagy transz, racém vagy optikailag aktív (I) általános képletű vegyületet - ahol X jelentése R-SO3- általános képletű csoport, ahol R jelentése metil-, fenil- vagy metil-fenil-csoport, A és B jelentése külön-külön hidrogénatom - kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk és/vagy rezolváljuk.
Találmányunk tárgyát képező új vegyületekhez hasonlót a WO 97/09311 számú PCT-szabadalmi bejelentés szerzői ismertetnek, nevezetesen leírják a (±)-l-benzil-4-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridint és a (±)-transz-l-benzil-4-(4-fluor-fenil)-3hidroxi-metil-piperidint. Ezeket a vegyületeket szív- és veseelégtelenség gyógyítására alkalmas, új 4-(oxi-alkoxi-fenil)-3-oxi-piperidin-származékok intermedierjeiként hasznosították.
Találmány szerinti felismerésünk tehát abban áll, hogy az általunk leírt új vegyületek igen előnyösen alkalmazhatók az antidepresszáns hatású paroxetin előállítására.
A találmány szerinti eljárásunkban kiindulási anyagként használt (II) képletű vegyület ismert. A vegyület előállítása A. Ziering és munkatársai: J. Org. Chem. 1947., 12, 894. oldalon, illetve a 3 458 521 számú USAbeli szabadalmi leírásban, valamint a J. Med. Chem. 1995,38,1998. oldalon leírtak szerint történhet.
A találmányunk szerinti eljárásban a kiindulási (II) vegyületet az ipari méretekben is könnyen hozzáférhető N-benzil-piperidonból és a 4-fluor-fenil-magnézium-bromidból állítjuk elő.
A (II) képletű 4-p-fluor-fenil-N-benzil-3,4-tetrahidropiridinből savas közegben formaldehid segítségével Prins-reakcióval (I) általános képletű vegyületet állítunk elő - ahol X jelentése hidroxilcsoport, A és B jelentése együtt egy vegyértékkötés - amely racém vegyület. Mint korábban jeleztük, ez a vegyület ismert a WO 97/09311 számú PCT-szabadalmi bejelentésből, ahol a vegyület előállítását N-benzilezéssel oldják meg.
A találmányunk szerinti reakció kivitelezésénél úgy járunk el előnyösen, hogy a kiindulási vegyületet 45-65%-os vizes kénsavban - amely 1-5 mólekvivalens sósavat is tartalmaz - formaldehiddel 1-2 órán keresztül reagáltatjuk 70-90 °C körüli hőmérsékleten, és a terméket tozilát-sóként izoláljuk. A racém (I) képletű vegyület - ahol X, A és B jelentése a fenti - N-benziltetrahidropiridin tozilát-sója már új vegyület és az igen jó hatásfokkal, nagy tisztaságban, jól szűrhető kristályformában különíthető el.
A fenti (I) általános képletű racém vegyületet ahol X jelentése hidroxilcsoport, A és B jelentése együtt egy vegyértékkötés - kívánt esetben valamilyen optikailag aktív savval, előnyösen dibenzoil-borkősavval rezolváljuk, a további reakciólépéseket mind a racém (I), mind az optikailag aktív (I) vegyületekkel is folytathatjuk. Az általunk előállított optikailag aktív (I) általános képletű vegyületek szintén új vegyületek.
A találmányunk szerinti eljárás következő lépésében az (I) általános képletű N-benzil-tetrahidropiridin - ahol X jelentése hidroxilcsoport, A és B jelentése együtt egy vegyértékkötés - racemátját vagy új, optikailag aktív formáját redukcióval a megfelelő új (I) általános képletű racém transz-, vagy új racém cisz-, vagy új optikailag aktív cisz- vagy transz-N-benzil-piperidin-származékká alakítjuk - ahol X jelentése hidroxilcsoport, A és B jelentése külön-külön hidrogénatom. Ha a redukciót lítium-alumínium-hidriddel végezzük, akkor transz-, míg ha katalitikus hidrogénezést hajtunk végre, akkor cisz-sztereoizomerekhez jutunk, optikailag aktív kiindulási anyagokból optikailag aktív, racém kiindulási anyagokból racém termékeket nyerünk. A racém cisz-terméket kívánt esetben valamilyen optikailag aktív savval, előnyösen dibenzoilborkősawal rezolváljuk.
HU 221 921 Β1
Amennyiben a redukciót lítium-alumínium-hidriddel végezzük, valamilyen aprotikus oldószert, például tetrahidrofüránt alkalmazunk, és a redukálószert 2-5 mólekvivalensnyi mennyiségben használjuk. Az (1) általános képletű, optikailag aktív transz-vegyületek
- ahol X jelentése hidroxilcsoport, A és B jelentése külön-külön hidrogénatom - újak, az irodalomból nem ismertek, a reakcióelegyből a kinyerésüket a redukálószer megbontását követően bázisként vagy valamilyen sójuk formájában végezzük.
Amennyiben a redukciót katalitikus hidrogénezéssel hajtjuk végre, a kiindulási anyagot bázis vagy só formájában vízben vagy nem vizes közegben vagy oldószerek elegyében valamilyen a szén-szén kettős kötések telítésére általánosan használt katalizátorok) jelenlétében kezeljük. Szobahőmérsékleten, atmoszferikusán, például csontszenes palládium jelenlétében a kettős kötés telítése csaknem szelektív. Amennyiben azonban magasabb hőmérsékletet, nyomást és több katalizátort alkalmazunk, a debenzileződés is részben megtörténik.
A debenzileződés fellépése esetén, egyszerű művelettel kvantitatíve visszabenzilezhetünk. A keletkezett (I) általános képletű racém, illetve optikailag aktív cisz-vegyületek - ahol X jelentése hidroxilcsoport, A és B jelentése külön-külön hidrogénatom - kinyerését a katalizátor kiszűrése után bázisként vagy valamilyen sója, előnyösen dibenzoil-tartarát formájában végezzük. Az optikailag aktív kiindulási anyagból optikailag aktív, a racém kiindulási anyagból racém vegyületet nyerünk, amely például dibenzoil-borkősawal rezolválva a kívánt (+)-cisz-enantiomert eredményezi. Az (I) általános képletű cisz-racém, illetve optikailag aktív vegyületek - ahol X, A és B jelentése a fenti - irodalomból szintén nem ismertek.
Az (I) általános képletű racém cisz- vagy transzvagy optikailag aktív cisz- vagy transz-vegyületeket
- ahol X jelentése hidroxilcsoport, A és B jelentése külön-külön hidrogénatom - további kondenzációs reakciókban való részvételre úgy tesszük még alkalmasabbá, hogy a fenti hidroxi-metil-vegyületeket a fenoléter típusú vegyületek előállítására különösen alkalmas (I) általános képletű könnyen hasadó racém cisz- vagy transz-, vagy optikailag aktív cisz- vagy transz-vegyületekké - ahol X jelentése halogénatom, vagy R-SO3- általános képletű csoport, ahol R jelentése a fenti, A és B jelentése külön-külön hidrogénatom - alakítjuk.
Azt találtuk, hogy az ilyen típusú vegyületek szobahőmérsékleten a (III) általános képletű vegyületekkel ahol az általános képletben Y jelentése halogénatom, R jelentése Ci_4-alkil-, fenil-, vagy tolilcsoport - így metánszulfonsav-kloriddal, benzolszulfonsav-kloriddal, ptoluolszulfonsav-kloriddal, vagy a (IV) általános képletű vegyülettel - ahol Y jelentése a fenti - egyaránt, 1,05-1,1 mólekvivalens mennyiségben alkalmazva, valamilyen indifferens oldószerben (például klórozott szénhidrogénben), szobahőmérsékleten savkötő nélkül vagy annak jelenlétében igen gyorsan kvantitatíve (I) általános képletű vegyületekké - ahol X, R, Y, A és B jelentése a fenti - alakíthatók. Ezek a vegyületek szintén nem ismertek a szakirodalomban.
Az (I) általános képletű vegyületeknek - ahol X jelentése hidroxilcsoport, A és B jelentése külön-külön hidrogénatom - a (III), illetve (IV) általános képletű reagensekkel történő reagáltatás során a konfigurációja nem változik meg. Vagyis cisz-vegyületekből cisz-, transz-vegyületekből transz-vegyületek képződnek.
A találmányunk szerinti eljárással előállított ezen vegyületek izolálva vagy izolálás nélkül, a racém vagy optikailag aktív transz-l-benzil-4-(4-fluor-fenil)-3-(3,4metilén-dioxi-fenoxi-metil)-piperidin (röviden: N-benzil-paroxetin) vegyületek előállítására igen előnyösen felhasználhatók, amelyek igen alkalmasak ipari méretben is egyszerűen kivitelezhető módon paroxetin előállítására.
A találmányunk szerinti új vegyületeket és az azok előállítására szolgáló eljárást az alábbi példákban ismertetjük:
1. példa l-Benzil-4-(4-fluor-fenil)-l,2,5,6-tetrahidropiridin-tozilát-előállítás
400 ml klór-benzolhoz keverés közben hozzámérünk 80 g (0,28 mól) l-benzil-4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidint és 69,0 g (0,364 mól) p-toluolszulfonsav-monohidrátot. Az elegyet három órán át refluxoljuk, mialatt a kristályvízként bevitt, valamint a reakció közben képződő vizet kidesztilláljuk. A reakció lejátszódása után további 100 ml klór-benzolt atmoszferikusán ledesztillálunk. A kapott elegyet 0 °C-ra hűtjük, a kivált cím szerinti anyagot kiszűrjük, kétszer 10 ml hideg acetonnal mossuk, levegőn szárítjuk.
Súlya: 90,5 g (73%). Olvadáspont: 180-182 °C.
2. példa (±)-l-Benzil-4-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-metil-l, 2,3,6tetrahidropiridin-tozilát-előállítás
Keverés közben, hűtés mellett 160 ml vízhez 140 ml cc. kénsavat adagolunk, majd szobahőmérsékleten hozzáadunk 40 ml cc. sósavat, 88 g (0,2 mól) 1-benzil-4-(4-fluor-fenil)-l,2,5,6-tetrahidropiridin-tozilátot és 8 g (0,267 mól) paraformaldehidet. Az elegyet 80 °C-on 1 órát kevertetjük. Ezután 300 ml toluolt, majd 300 ml vizet adunk hozzá. Végül az elegyet hűtés mellett max. 40 °C hőmérsékletig 240 g nátrium-hidroxid 500 ml vízben készült oldatával átlúgosítjuk. Az elegyet 30 °C-on szétválasztjuk, a vizes részt 50 ml toluollal extraháljuk. Az egyesített toluolos fázisokat először 3,2 ml cc. sósav, 200 ml vízben készült oldatával, majd 1 ml cc. sósav 100 ml vízben készült oldatával extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk. Szüljük, a szűrletet vákuumban oldószermentesre pároljuk. A bepárlási maradék világossárga sűrű olaj, amelyet 100 ml acetonban oldunk, és 30 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk hozzá.
A kivált cím szerinti kristályokat 10 °C-on 1 órát keverjük, szűrjük, kétszer 10 ml acetonnal fedve mossuk, szárítjuk.
Súlya: 56 g (59,7%). Olvadáspont: 170-172 °C.
HU 221 921 Bl
3. példa (-)-l-Benzil-4-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-metil-l,2,3,6tetrahidropiridin-előállítás
44,7 g (0,15 mól) (±)-l-benzil-4-(4-fluor-fenil)-3hidroxi-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin 70 ml acetonban készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk
56,4 g (-)-L-dibenzoil-borkősav-monohidrát 180 ml acetonban készült oldatát. Az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keveqük.
A kivált cím szerinti vegyület (-)-L-dibenzoil-tartarátját 10 °C-on kiszűqük, kétszer 20 ml hideg acetonnal fedve mossuk, levegőn szárítjuk. Súlya: 42 g (85,6%). Olvadáspont: 126-128 °C, aj?: -93,5° (c=2, metanol).
A fentiek szerint nyert sót 200 ml vízben szuszpendáljuk, 200 ml diklór-metánt adunk hozzá és keverés közben az elegyet 4,5 g nátrium-hidroxid 20 ml vízben készült oldatával átlúgosítjuk. Fáziselválasztás után a vizes részt 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűqük, a szűrletet vákuumban oldószermentesre pároljuk.
A cím szerinti anyag súlya: 18,5 g (97%). Olvadáspont: 67-68,5 °C (diizopropil-éterből kristályosítva), a2^: -73,1° (c=l, kloroform).
4. példa (+)-l -Benzil-4-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-metil-1,2,3,6tetrahidropiridin-előállítás
4,47 g (0,015 mól) (±)-l-benzil-4-(4-fluor-fenil)-3hidroxi-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridinhez szobahőmérsékleten hozzáadunk 5,64 g (+)-D-dibenzoil-borkósavmonohidrát 20 ml acetonban készült oldatát. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük.
A kivált cím szerinti vegyület (+)-D-dibenzoilborkősavas sóját 10 °C-on kiszűrjük, kétszer 2 ml hideg acetonnal fedve mossuk, levegőn szárítjuk. Súlya: 4,2 g (83,2%). Olvadáspont: 128-131 °C, a2D°: +93,2° (c=2, metanol).
A fentiek szerint nyert sót 25 ml vízben szuszpendáljuk, 35 ml diklór-metánt adunk hozzá és az elegyet 0,6 g nátrium-hidroxid 10 ml vízben készült oldatával átlúgosítjuk. Fáziselválasztás után a vizes részt 10 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szűqük a szárítószertől, majd vákuumban oldószermentesre pároljuk.
A cím szerinti anyag súlya: 1,79 g (97%). Olvadáspont: 68-68,5 °C, aj?: +74,2° (c=l, kloroform).
5. (referencia) példa (±)-transz-l-Benzil-4-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-metilpiperidin-előállítás
Száraz készülékbe nedvesség kizárása mellett iners atmoszférában 150 ml abszolutizált peroxidmentes tetrahidrofuránban 0 °C-on 5 g (0,13 mól) lítium-alumínium-hidridet szuszpendálunk. Hűtés mellett, keverés közben max. 20 °C-ig 36 g (0,12 mól) (±)-l-benzil-4(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-metil-l,2,3,6-tetrahidropiperidin 150 ml abszolutizált peroxidmentes tetrahidrofuránban készült oldatát adagoljuk. Az elegyet ezután 4 órán át refluxoltatjuk. A reakció lejátszódása után az elegyhez hűtés mellett max. 20 °C-on 10 ml vizet csurgatunk, 1 órás keverés után 10 g celitet adunk hozzá, szűrjük, a szűrőn maradt anyagot két részletben, összesen 100 ml tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletet vákuumban oldószermentesre pároljuk, 200 ml diklór-metánban oldjuk és kétszer 50 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűqük a szárítószertől, vákuumban oldószermentesre pároljuk. A bepárlási maradékot 30 ml ciklohexánból kristályosítjuk.
A kivált cím szerinti anyag súlya: 27,8 g (77%). Olvadáspont: 83-84 °C. Az anyag p-toluolszulfonsavas sója acetonból kristályosítható, olvadáspontja: 148-150 °C.
6. példa (-)-transz-l-Benzil-4-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-metilpiperidin-előállítás
Száraz készülékbe a nedvesség kizárása mellett inért atmoszférában 20 ml abszolutizált, peroxidmentes tetrahidrofuránban 0 °C-on 0,8 g (0,021 mól) lítium-alumínium-hidridet szuszpendálunk. Hűtés mellett és keverés közben max. 20 °C-ig 5 g (0,0168 mól) (+)-l-benzil-4-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin 30 ml abszolutizált peroxidmentes tetrahidrofuránban készült oldatát adagoljuk. Az elegyet ezután órán át refluxoljuk. A reakció lejátszódása után az elegyhez 1,5 ml vizet adunk, majd 1 órás keverés után 2 g celitet adagolunk hozzá, szűqük, a szűrőn maradt anyagot kétszer 15 ml tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletet vákuumban oldószermentesre pároljuk, 50 ml diklór-metánban oldjuk és kétszer 10 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük a szárítószertől, vákuumban oldószermentesre pároljuk.
A bepárlási maradék a cím szerinti anyag, súlya:
g (94,5%), amely önmagától kristályosodik. Az anyag sósavas sója i-propil-alkoholból kristályosítva olvadáspontja: 63-65 °C,a$: -10,3° (c=l, metanol).
7. példa (±)-cisz-l -Benzil-4-(4-fluor-fenil)-3 -hidroxi-metil-piperidin
46,85 g (0,1 mól) (±)-l-benzil-4-(4-fluor-fenil)-9hidroxi-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-tozilátot 200 ml diklór-metánban szuszpendálunk, 4,4 g (0,11 mól) nátrium-hidroxid 100 ml vízben készült oldatát adjuk hozzá és homogén fázisok képződéséig kevertetünk. A szerves fázist elválasztjuk a vizes résztől. A vizes részt 50 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat szárítószeren szárítjuk, a szűrletet oldószermentesre pároljuk. A bepárlási maradékot 120 ml etil-alkoholban oldjuk, és atmoszferikusán 30 °C-on 1,5 g 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A telítés lejátszódása után az alkalmazott katalizátort kiszűqük, és a szűrletet oldószermentesre pároljuk. A maradékot diizopropiléterrel kezeljük, kiszűrjük a cím szerinti anyagot.
Súlya: 20,0 g (67,0%) Olvadáspont: 89-91 °C.
HU 221 921 Β1
8. példa (±)-cisz-l-Benzil-4-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-metil-piperidin
46,85 g (0,1 mól) (±)-l-benzil-4-(4-fluor-fenil)-3hidroxi-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-tozilátot 200 ml diklór-metánban szuszpendálunk, 4,4 g (0,11 mól) nátrium-hidroxid 100 ml vízben készült oldatát adjuk hozzá és homogén fázisok képződéséig kevertetünk. A szerves fázist elválasztjuk a vizes résztől. A vizes részt 50 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat szárítószeren szárítjuk, a szűrletet oldószermentesre pároljuk. A bepárlási maradékot 120 ml víz, 12 ml jégecet, 6 ml cc. sósav elegyében oldjuk és 1,5 g 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében nyomástartó autoklávban, 45 °C-on hidrogénezzük. A telítés lejátszódása után az alkalmazott katalizátort szobahőmérsékleten kiszűijük. A szűrlethez 80 ml diklór-metánt adunk és 40%-os nátrium-hidroxid-oldattal pH=9 értékre lúgosítunk. A szerves részt elválasztjuk, a vizes részt 20 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítószeren szárítjuk, a szűrletet oldószermentesre pároljuk. A bepárlási maradékot diizopropil-éterrel kezeljük, kiszűrjük a cím szerinti anyagot.
Súlya: 21,8 g (73%) Olvadáspont: 89-91 °C.
9. példa (+)-cisz-1 -Benzil-4-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-metil-piperidin
65,5 g (0,1 mól) (-)-l-benzil-4-(4-fluor-fenil)-3hidroxi-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-L-dibenzoil-tartarátot 200 ml diklór-metán és 100 ml víz elegyében szuszpendáljuk, keverés közben 30 ml cc. vizes ammóniaoldat hozzáadásával pH=9 értéken homogén fázisokat készítünk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes részt 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítószeren szárítjuk, a szűrletet oldószermentesre pároljuk. A bepárlási maradékot 120 ml víz, 12 ml jégecet, 6 ml cc. sósav elegyében oldjuk, és 1,5 g 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében 45 °C-on hidrogénezzük. A telítés lejátszódása után az alkalmazott katalizátort szobahőmérsékleten kiszűrjük. A szűrlethez 80 ml diklór-metánt adunk és 40%-os nátrium-hidroxid-oldattal pH 9 értékre lúgosítunk. A szerves részt elválasztjuk, a vizes részt 20 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítószeren szárítjuk, a szűrletet oldószermentesre pároljuk. A bepárlási maradékot 100 ml acetonban oldjuk, az oldathoz 36,9 g (0,098 mól) (-)-L-dibenzoil-borkősav-monohidrát 150 ml acetonban készült oldatát adjuk. A kivált kristályokat 5 °C-on kiszűijük.
A kiszűrt termék a cím szerinti anyag (-)-L-dibenzoil-tartarátja, súlya: 51,2 g (78%) Olvadáspont: 118-119 °C, aj?: -29,5 (c=l, metanol).
Az így nyert sóból a cím szerinti anyagot bázisfelszabadítással állítjuk elő; a sót 100 ml víz és 100 ml diklór-metán elegyében szuszpendáljuk, keverés közben cc. vizes ammóniaoldattal pH 9 értékre lúgosítunk. Elválasztás után a vizes részt 30 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítószeren szárítjuk, szüljük, oldószermentesre pároljuk.
A kapott cím szerinti anyag súlya: 22,6 g (a bázisfelszabadítás hatásfoka 97%). Olvadáspont: 65-66 °C, aj?: +54,1° (c=l, kloroform).
10. példa (-)-cisz-l-Benzil-4-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-metil-piperidin-L-dibenzoil-tartarát
29.8 g (0,1 mól) (±)-cisz-l-benzil-4-(4-fluor-fenil)3-hidroxi-metil-piperidint 100 ml acetonban oldunk, szobahőmérsékleten 37,6 g (0,1 mól) (-)-L-dibenzoilborkősav-monohidrát 150 ml acetonban készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 6 órán át kevertetjük, 5 °C-on kiszűijük a cím szerinti kristályokat, amelynek súlya: 29,55 g (90%). Olvadáspont: 118-119 °C, aj?: +54,1° (c=l, metanol).
11. példa (± )-cisz-1 -Benzil-4-(4-fluor-fenil)-3-mezil-oxi-metilpiperidin
14.9 g (0,05 mól) (±)-cisz-l-benzil-4-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-metil-piperidint 75 ml diklór-metánban oldunk, szobahőfokon hozzáadunk 5,8 g (0,0574 mól) trietil-amint, majd 10-15 perc alatt 6,6 g (0,0576 mól) metánszulfonsav-kloridot. Az elegyet a fenti hőmérsékleten három órát kevertetjük, a reakció lejátszódása után az elegyhez 40 ml vizet adunk és 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pH=8 értékre lúgosítjuk. A fázisok elválasztása után a vizes részt 20 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist 20 ml vízzel mossuk, szárítószeren szárítjuk. Szűrjük, a szűrletet oldószermentesre pároljuk és 18,3 g (97%) cím szerinti anyagot nyerünk. Olvadáspont: 49-51 °C.
12. példa (+)-cisz-l-Benzil-4-(4-fluor-fenil)-3-mezil-oxi-metilpiperidin
Mindenben all. példában leírtak szerint járunk el, de 14,9 g (0,05 mól) (±)-cisz-l-benzil-4-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-metil-piperidin helyett 14,9 g (0,05 M (+)-cisz-1 -benzil-4-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-metil-piperidint mérünk be.
A cím szerinti anyag súlya 18,3 g (97%), világos sárga sűrű olaj, aj?: +70,8° (c=l, kloroform). A belőle acetonban készített sósavas só olvadáspontja: 128-130,5 °C, aj?: +46° (c=l, metanol).
13. példa (±)-transz-l-Benzil-4-(4-fluor-fenil)-3-mezil-oxi-metil-piperidin
Mindenben all. példában leírtak szerint járunk el, de 14,9 (0,05 mól) (±)-cisz-l-benzil-4-(4-fluor-fenil)3-hidroxi-metil-piperidin helyett 14,9 g (0,05 mól) (±)transz-1 -benzil-4-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-metil-piperidin mérünk be.
A cím szerinti anyag súlya: 18,3 g (97%), világossárga sűrű olaj. A belőle acetonban készített fúmársavas só olvadáspontja: 161-163 °C.
HU 221 921 Β1
14. példa (-)-transz-l-Benzil-4-(4-fluor-fenil)-3-mezil-oxi-metil-piperidin
Mindenben all. példában leírtak szerint járunk el, de 14,9 (0,05 mól) (±)-cisz-l-benzil-4-(4-fluor-fenil)3-hidroxi-metil-piperidin helyett 14,9 (0,05 mól) (-)transz-l-benzil-4-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-metil-piperidint mérünk be.
A cím szerinti anyag súlya: 18,1 (96%) világossárga sűrű olaj: a]?: -17,1° (c=l, kloroform). A belőle acetonban készített fumársavas só olvadáspontja: 153-155 °C, aj?: -7,9° (c=l, metanol).
15. példa (+)-cisz-l-Benzil-4-(4-fluor-fenil)-3-benzolszulfoniloxi-metil-piperidin
3,73 g (0,0125 mól) (+)-cisz-l-benzil-4-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-metil-piperidint 20 ml diklór-metánban oldunk, szobahőfokon, 1,45 g (0,0144 mól) trietilamint, majd 2,5 g (0,0144 mól) benzolszulfonil-kloridot adunk hozzá, majd ezen a hőmérsékleten öt órán át kevertetünk. A reakció lejátszódása után az elegyhez 10 ml vizet adunk és 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pH=8 értékre lúgosítjuk. A fázisok elválasztása után a vizes részt 10 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist 10 ml vízzel mossuk, szárítószeren szárítjuk. Szűrjük, a szűrletet oldószermentesre pároljuk, a maradékot metanolból kristályosítjuk.
A kivált cím szerinti kristályokat 0 °C-on szüljük, hideg metanollal fedve mossuk, levegőn szárítjuk. Súlya: 4,95 g (90%). Olvadáspont: 93-95 °C, aj?: +85,1° (c=l, kloroform).
16. példa (+)-cisz-l-Benzil-4-(4-fluor-fenil)-3-tozil-oxi-metil-piperidin
Mindenben a 15. példában leírtak szerint járunk el, de
2,5 g (,0144 mól) benzolszulfonil-klorid helyett 2,75 g (0,0144 mól) p-toluolszulfonil-kloridot alkalmazunk.
A cím szerinti anyag súlya: 5,2 g (92%). Olvadáspont: 74-76 °C, aj?: +95,9° (c=l, kloroform).
17. példa (+)-cisz-1 -Benzil-4-(4-fluor-fenil)-3-klór-metil-piperidin
3,73 g (0,0125 mól) (+)-cisz-l-benzil-4-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-metil-piperidint 20 ml diklór-etánban oldunk, 0,5 ml dimetil-formamidot, majd 50-55 °C-on 2,3 g (0,019 mól) tionil-kloridot adunk hozzá. Ezután az elegyet három órán keresztül refluxoljuk, majd szobahőmérsékleten 10 ml vizet adunk hozzá és 10%-os nátrium-karbonát-oldattal pH=9 értékre lúgosítunk. Elválasztás után a vizes részt 10 ml diklór-etánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 10 ml vízzel mossuk, szárítószeren szárítjuk. Szűrjük, a szűrletet vákuumban oldószermentesítjük.
A bepárlási maradék a cím szerinti anyag, amely önmagától kristályosodik. Súlya: 3,76 g (94%). Olvadáspont: 56-59 °C,a$: +83,6° (c=l, kloroform).
18. példa (-)-transz-l-Benzil-4-(4-fluor-fenil)-3-mezil-oxi-metil-piperidin alkalmazása paroxetin HC1.1/2 H2O előállítására
a) (-)-transz-l-Benzil-4-(4-fluor-fenil)-3-(3,4-metilén-dioxi-fenoxi-metil)-piperidin-hidroklorid előállítása
7,5 g (0,02 mól) (-)-transz-l-benzil-4-(4-fluor-fenil)-3-mezil-oxi-metil-piperidint 20 ml toluol és 20 ml i-propanol elegyében szuszpendáljuk, amelyhez 4,13 g (0,03 mól) szezamolt és 3 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyet nitrogénatmoszférában intenzív keverés mellett 15 órán át refluxoltatjuk.
A reakció lejátszódása után az elegyet 20 ml toluolt és 80 ml víz hozzáadása után szobahőmérsékleten elválasztjuk, a szerves részt még kétszer 40 ml vízzel extraháljuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, a szűrletet vákuumban oldószermentesre pároljuk. A bepárlási maradékot 25 ml i-propanolban oldjuk, koncentrált sósavval pH=2 értékre savanyítjuk.
A kivált cím szerinti kristályos anyagot 0 °C-on szűrjük, kétszer 2 ml hideg acetonnal fedve mossuk, levegőn szárítjuk.
A kapott, cím szerinti vegyület súlya: 6,2 g (68%), olvadáspontja: 237-239 °C, aj?: -38,1° (c=l, metanol).
b) (-)-transz-4-(4-Fluor-fenil)-3-(3,4-metilén-dioxifenoxi-metil)-piperidin [nemzetközi szabadnevén: paroxetin] hidroklorid-hemihidrátjának előállítása
9,1 g (0,02 mól) (-)-transz-l-benzil-4-(4-fluor-fenil)-3-(3,4-metilén-dioxi-fenoxi-metil)-piperidin-hidrokloridot 150 ml i-propanol és 3 ml desztillált víz elegyében szuszpendáljuk, autoklávban 0,3 g 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében 30-40 °C-on 5 x 104-105 Pa nyomáson 2-3 órán keresztül hidrogénezzük. A hidrogén felvétele után a katalizátort 30-35 °C közötti hőmérsékleten kiszűrjük. A szűrletet desztillációval 35 ml-re töményítjük. Az oldatot 0 °C-on kristályosítjuk.
A kivált cím szerinti anyagot kiszűrjük, kétszer 2 ml hideg i-propanollal mossuk, levegőn szárítjuk.
Súlya: 6,55 g (89,5%). Olvadáspont: 136-138 °C, aj?: -86,5° (c=l, metanol).
Víztartalma Kari Fischer-módszerrel mérve: 2,44%.
Claims (5)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű vegyületek - ahol a képletben X jelentése hidroxilcsoport, halogénatom vagy R-SO3- általános képletű csoport, ahol R jelentése metil-, fenil- vagy metil-fenil-csoport, A és B jelentése külön-külön hidrogénatom vagy együtt egy vegyértékkötés, azzal a megkötéssel, hogy az (I) képletű vegyület (±)-1 -benzil-4-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-metil-1,2,3,6tetrahidropiridintől vagy (±)-transz-l-benzil-4-(4fluor-fenil)-3-hidroxi-metil-piperidintől eltérő -, valamint cisz- és transz-izomerjeik, optikailag aktív antipódjaik, racemátjaik és ezek sói.
- 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek egy előnyös csoportja - ahol a képletben X je6HU 221 921 Β1 lentése R-SO3- általános képletű csoport, melyben R jelentése metilcsoport, A és B jelentése hidrogénatom -, valamint cisz- és transz-izomeijeik, optikailag aktív antipódjaik, racemátjaik és ezek sói.
- 3. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ahol a képletben X jelentése hidroxilcsoport, halogénatom vagy R-SO3- általános képletű csoport, ahol R jelentése metil-, fenil- vagy metil-fenil-csoport, A és B jelentése külön-külön hidrogénatom vagy együtt egy vegyértékkötés, azzal a megkötéssel, hogy az (I) képletű vegyület (±)-l-benzil-4-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-metil1,2,3,6-tetrahidropiridintől vagy (±)-transz-l-benzil-4(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-metil-piperidintől eltérő -, valamint cisz- és transz-izomeijeik, optikailag aktív antipódjaik, racemátjaik és ezek sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű vegyületet savas közegben formaldehiddel reagáltatjuk, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet - ahol a képletben X jelentése hidroxilcsoport, A és B jelentése együtt egy vegyértékkötés -, adott esetben savaddíciós sóvá alakítás és/vagy rezolválás után redukáljuk, majd a kapott cisz vagy transz, racém vagy optikailag aktív (I) általános képletű vegyületet - ahol X jelentése hidroxilcsoport, A és B jelentése külön-külön hidrogénatom -, kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítás és/vagy rezolválás után valamely (III) vagy (IV) általános képletű vegyülettel ahol R jelentése a fenti és Y jelentése halogénatom reagáltatjuk, a kapott cisz vagy transz, racém vagy optikailag aktív (I) általános képletű vegyületet - ahol X jelentése R-SO3- általános képletű csoport, ahol Rjelen tése metil-, fenil- vagy metil-fenil-csoport, A és B jelentése külön-külön hidrogénatom - kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk és/vagy rezolváljuk.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukciót katalitikus hidrogénezéssel, előnyösen csontszenes palládiummal végezzük.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukciót kémiai redukálószenei, előnyösen valamilyen fém-hidriddel, így lítium-alumínium-hidriddel hajtjuk végre.
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9601857A HU221921B1 (hu) | 1996-07-08 | 1996-07-08 | N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására |
| ES97932953T ES2170403T3 (es) | 1996-07-08 | 1997-07-07 | Derivados de n-bencil-piperidina y tetrahidro-piridina. |
| AU36311/97A AU3631197A (en) | 1996-07-08 | 1997-07-07 | N-benzylpiperidine and tetrahydropyridine derivatives |
| PT97932953T PT923554E (pt) | 1996-07-08 | 1997-07-07 | N-benzilpiperidina e derivados tetrahidropiridina |
| US09/214,099 US6657062B1 (en) | 1996-07-08 | 1997-07-07 | N-benzylpiperidine and tetrahydropyridine derivatives |
| EP97932953A EP0923554B1 (en) | 1996-07-08 | 1997-07-07 | N-benzylpiperidine and tetrahydropyridine derivatives |
| DK97932953T DK0923554T3 (da) | 1996-07-08 | 1997-07-07 | N-Benzylpiperidin- og tetrahydropyridinderivater |
| SI9730291T SI0923554T1 (en) | 1996-07-08 | 1997-07-07 | N-benzylpiperidine and tetrahydropyridine derivatives |
| PCT/HU1997/000037 WO1998001424A1 (en) | 1996-07-08 | 1997-07-07 | N-benzylpiperidine and tetrahydropyridine derivatives |
| AT97932953T ATE211732T1 (de) | 1996-07-08 | 1997-07-07 | N-benzylpiperidin- und tetrahydropyridin-derivate |
| DE69709938T DE69709938T2 (de) | 1996-07-08 | 1997-07-07 | N-benzylpiperidin- und tetrahydropyridin-derivate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9601857A HU221921B1 (hu) | 1996-07-08 | 1996-07-08 | N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9601857D0 HU9601857D0 (en) | 1996-08-28 |
| HUP9601857A2 HUP9601857A2 (hu) | 1998-05-28 |
| HUP9601857A3 HUP9601857A3 (en) | 1998-07-28 |
| HU221921B1 true HU221921B1 (hu) | 2003-02-28 |
Family
ID=89994099
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9601857A HU221921B1 (hu) | 1996-07-08 | 1996-07-08 | N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6657062B1 (hu) |
| EP (1) | EP0923554B1 (hu) |
| AT (1) | ATE211732T1 (hu) |
| AU (1) | AU3631197A (hu) |
| DE (1) | DE69709938T2 (hu) |
| DK (1) | DK0923554T3 (hu) |
| ES (1) | ES2170403T3 (hu) |
| HU (1) | HU221921B1 (hu) |
| PT (1) | PT923554E (hu) |
| WO (1) | WO1998001424A1 (hu) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9710004D0 (en) | 1997-05-17 | 1997-07-09 | Knoll Ag | Chemical process |
| DK0994872T3 (da) * | 1997-06-10 | 2001-05-28 | Synthon Bv | 4-phenylpiperidin-forbindelser |
| KR20010040711A (ko) * | 1998-02-06 | 2001-05-15 | 피터 기딩스 | 파록세틴의 염 |
| GB9808894D0 (en) * | 1998-04-25 | 1998-06-24 | Smithkline Beecham Plc | Novel compound |
| GB9814316D0 (en) * | 1998-07-02 | 1998-09-02 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| CH689805A8 (fr) * | 1998-07-02 | 2000-02-29 | Smithkline Beecham Plc | Méthanesulfonate de paroxétine, procédé pour sa préparation et compositions pharmaceutiques le contenant. |
| WO2000008016A1 (en) * | 1998-08-08 | 2000-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Paroxetine salts |
| GB9826242D0 (en) * | 1998-11-30 | 1999-01-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB9826180D0 (en) * | 1998-11-30 | 1999-01-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB9826178D0 (en) * | 1998-11-30 | 1999-01-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB9826171D0 (en) * | 1998-11-30 | 1999-01-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| JP2002531452A (ja) * | 1998-11-30 | 2002-09-24 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | 混合パロキセチンプロパン−２−オール溶媒和物 |
| GB9828780D0 (en) * | 1998-12-29 | 1999-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| IT1308629B1 (it) * | 1999-02-23 | 2002-01-09 | Recordati Chem Pharm | Processo per la produzione di paroxetina. |
| GB9916187D0 (en) * | 1999-07-09 | 1999-09-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| IT1313702B1 (it) * | 1999-08-02 | 2002-09-09 | Chemi Spa | Processo per la preparazione di derivati 3-sostituiti di 4-fenil-piperidine. |
| GB9919052D0 (en) * | 1999-08-12 | 1999-10-13 | Smithkline Beecham Plc | Novel compound composition and process |
| GB9920146D0 (en) * | 1999-08-25 | 1999-10-27 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB9923539D0 (en) * | 1999-10-05 | 1999-12-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB9923540D0 (en) * | 1999-10-05 | 1999-12-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| HU226912B1 (en) * | 2000-04-07 | 2010-03-01 | Richter Gedeon Nyrt | New paroxetin salt and medicament containing it |
| EP1280775A1 (en) | 2000-05-12 | 2003-02-05 | Synthon B.V. | TOSYLATE SALTS OF 4-(p-FLUOROPHENYL)-PIPERIDINE-3-CARBINOLS |
| DE60007782T2 (de) * | 2000-05-12 | 2004-12-09 | Synthon B.V. | Piperidinverbindungen und verfahren zu deren herstellung |
| GB0021147D0 (en) * | 2000-08-30 | 2000-10-11 | Knoll Ag | Chemical process |
| GB0021145D0 (en) * | 2000-08-30 | 2000-10-11 | Knoll Ag | Chemical process |
| US6777554B2 (en) * | 2001-02-05 | 2004-08-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of N-methylparoxetine and related intermediate compounds |
| IL159280A0 (en) * | 2001-06-14 | 2004-06-01 | Teva Pharma | A process for preparing paroxetine hcl which limits formation of pink colored compounds |
| GB2382074A (en) | 2001-11-14 | 2003-05-21 | Basf Ag | Recovery of chiral tartaric acid resolving agents |
| US9138430B2 (en) * | 2007-12-27 | 2015-09-22 | Mylan Specialty L.P. | Formulation and method for the release of paroxetine in the large intestine |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1422263A (en) * | 1973-01-30 | 1976-01-21 | Ferrosan As | 4-phenyl-piperidine compounds |
| CH583730A5 (hu) * | 1973-09-25 | 1977-01-14 | Wander Ag Dr A | |
| DE3242923A1 (de) * | 1982-11-20 | 1984-05-24 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 7-phenyl-7-phenoxymethyl-hexahydro-1,4-oxazepine, ihre herstellung und verwendung |
| US4585777A (en) * | 1984-02-07 | 1986-04-29 | A/S Ferrosan | (-)-Trans-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-methoxyphenoxy)methylpiperidine for potentiating 5-HT |
| EP0190496A3 (en) | 1984-12-13 | 1987-05-27 | Beecham Group Plc | Piperidine derivatives having a gastro-intestinal activity |
| ES2058061T3 (es) * | 1985-10-25 | 1994-11-01 | Beecham Group Plc | Derivado de piperidina, su preparacion y su uso como medicamento. |
| DK715988D0 (da) * | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ferrosan As | Etherifikation og dealkylering af piperidin-derivater samt intermediater |
| US5258517A (en) * | 1992-08-06 | 1993-11-02 | Sepracor, Inc. | Method of preparing optically pure precursors of paroxetine |
| HUP9900318A3 (en) * | 1995-05-17 | 2001-09-28 | Novo Nordisk As | Process for preparing 4-aryl-piperidine derivatives |
| NZ315677A (en) * | 1995-09-07 | 2000-02-28 | F | 4-(oxyalkoxyphenyl)-3-oxy-piperidines for treating heart and kidney insufficiency |
| GB9526645D0 (en) * | 1995-12-28 | 1996-02-28 | Chiroscience Ltd | Stereoselective synthesis |
| DK0994872T3 (da) * | 1997-06-10 | 2001-05-28 | Synthon Bv | 4-phenylpiperidin-forbindelser |
-
1996
- 1996-07-08 HU HU9601857A patent/HU221921B1/hu active IP Right Grant
-
1997
- 1997-07-07 WO PCT/HU1997/000037 patent/WO1998001424A1/en active IP Right Grant
- 1997-07-07 PT PT97932953T patent/PT923554E/pt unknown
- 1997-07-07 EP EP97932953A patent/EP0923554B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-07 AT AT97932953T patent/ATE211732T1/de active
- 1997-07-07 ES ES97932953T patent/ES2170403T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-07 US US09/214,099 patent/US6657062B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-07 AU AU36311/97A patent/AU3631197A/en not_active Abandoned
- 1997-07-07 DE DE69709938T patent/DE69709938T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-07 DK DK97932953T patent/DK0923554T3/da active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0923554A1 (en) | 1999-06-23 |
| US6657062B1 (en) | 2003-12-02 |
| AU3631197A (en) | 1998-02-02 |
| DE69709938T2 (de) | 2002-08-29 |
| WO1998001424A1 (en) | 1998-01-15 |
| EP0923554B1 (en) | 2002-01-09 |
| HUP9601857A2 (hu) | 1998-05-28 |
| DE69709938D1 (de) | 2002-02-28 |
| ES2170403T3 (es) | 2002-08-01 |
| PT923554E (pt) | 2002-07-31 |
| HUP9601857A3 (en) | 1998-07-28 |
| DK0923554T3 (da) | 2002-04-29 |
| HU9601857D0 (en) | 1996-08-28 |
| ATE211732T1 (de) | 2002-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU221921B1 (hu) | N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására | |
| CA1280421C (en) | 1,4-disubstituted piperidinyl derivatives | |
| US4007196A (en) | 4-Phenylpiperidine compounds | |
| US4202896A (en) | N-Benzhydryloxyethyl-N-phenylpropyl-piperazines | |
| IE862802L (en) | Crystalline paroxetine | |
| EP0994872A1 (en) | 4-phenylpiperidine compounds | |
| HUT58078A (en) | Process for producing new benzopyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US5595993A (en) | Antischemic piperazinyl- and piperidinyl-cyclohexanes | |
| JP2009515945A (ja) | 塩酸ドネペジルの調製に有用な中間体およびその新規な多形の改善された合成および調製 | |
| EP0374674A2 (en) | Etherification and dealkylation of piperidine derivatives and intermediates | |
| JP2001504081A (ja) | パロキセチン合成用中間体としての光学的に濃縮された４―アリール―３―ヒドロメチル置換ピペリジンの製法 | |
| CZ20002665A3 (cs) | Způsob výroby /-/cis-3-hydroxy-1-methyl-4-/2,4,6-trimethoxyfenyl/-piperidinu | |
| HU185432B (en) | Process for producing indene derivatives | |
| US6881845B2 (en) | Process for preparing (±)trans-4-p-fluorophenyl-3-hydroxymethyl-1-methylpiperidine | |
| EP1074550B1 (en) | Process for the preparation of 3-substituted 4-phenyl-piperidine derivatives | |
| WO2000026187A1 (en) | Process for producing 4-arylpiperidine-3-carbinols and related compounds | |
| HU189765B (en) | Process for preparing n-substituted 1-(bis (hydroxy-metiol)-methyl)-isoquinoline-derivatives | |
| US4902799A (en) | Bicyclic alkoxy- and alkylthio-substituted aminoalcohols | |
| US5658941A (en) | Aminomethyl-benzodioxane and benzopyran serotonergic agents | |
| HU201042B (en) | Process for production of derivatives of 4-amin-6-fluor-cromane-4-carbonic qcid and 2 (2)-methil | |
| SU586835A3 (ru) | Способ получени производных аминопропанола или их солей, рацематов или оптически-активных антиподов | |
| US6541471B1 (en) | Benzenesulphonamide compounds | |
| HU218485B (hu) | Eljárás (-)-N-metil-N-[4-(4-fenil-4-acetil-amino-piperidin-1-il)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-benzamid és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására | |
| CA1163996A (en) | 2-substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h- pyrido [4,3-b] indoles | |
| HU189348B (en) | Process for producing l-/bis/hydroxy-methyl/-methyl/-3,4-dihydro- or 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20021220 |
|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: RICHTER GEDEON NYRT., HU Free format text: FORMER OWNER(S): RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR RT., HU |