JPS6147468A - 3員環ジヒドロピリダジノン、その製法およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
3員環ジヒドロピリダジノン、その製法およびそれを含有する医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野]
本発明は、3貝環ジヒドロビリタジノン、その製法、お
よびそれを含有する医薬および獣医薬組成物に1丹する
。。
よびそれを含有する医薬および獣医薬組成物に1丹する
。。
I発明の要旨1
本発明の化合物は、 ・般式(1):
(式中、nは0よたは1〜2の整数であり、Rは、水素
原子、C3〜C6の低級アルキル基、(式中、肩はOま
たは1〜3のg数をあられす)からなる群より選ばれた
基をあられし、R1お上びR2は、水素原子、01〜C
6の低級アルキル基、(式中、肩は前記と同じ)CI(
2−CIl = C117、−C1l−CミC1l、R
’−Co−およびR’SO2からなる群より選ばれたも
のであり、ここでR’COはカルボン酸R’CO□Hの
アシル部分であり、該カルボン酸R3C0□11は、 ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ステアリ
ン酸、乳酸、シス、ティン、アラニン、ロイシュ11バ
リン、チオグリコール酸、グリコール酸、ε−アミノカ
プロン酸、クロロ酢酸および2−クロロプロピオン酸の
ような、水酸基、アミノハロゲン基またはチオール基を
含有するC1=C+aの分枝していないおよび分枝した
脂肪族脂肪酸おLびその誘導体、 安息香酸、0ITIl+l)−トルイル酸、3,4.5
−)リメトキシ安息香酸、p−ヒドロキシ−3,5−ジ
メトキシ−安息香酸、p−フルオロ−安息香酸、p−ク
ロロ−安息香酸、p−アミ7安息香酸、サリチル酸およ
びp−ヒドロキシ安息香酸のような芳香族酸、ニコチン
酸、イソニコチン酸、ピラゾール−3カルボン酸、イソ
Aサシールー3−カルボン酸、イソキサゾール−5−カ
ルボン酸、2−チオ7エンカルボン酸および2−7リル
カルボン酸のような複素環式酸、 シクロプロピルカルボン酸、シクロペンクンカルボン酸
およびンクロヘキザンカルボン酸のような04〜C6の
脂環式酸、 シクロペンチル酢酸、シクロペンチルプロピオン酸、シ
クロペントキシ酢酸、シクロヘキシルプロピオン酸、フ
ェノキシ酢酸、フェニルプロピオン酸、1−イミダゾリ
ル酢酸、2−フリルプロピオン酸、2−テトラヒドロフ
リルプロピオン酸、ケイ皮酸、2〜フルオロ−ケイ皮酸
、カフェー酸のようなC5〜CIGの脂環式アルキル、
アラルキルおよびヘテロアルキル酸、 シュウ酸、フハク酸、グルタル酸、7マル酸のような、
遊離のまたは塩化された(salified)またはC
1〜C6の低級アルキル基でエステル化された他のカル
ボキシル基を有する脂肪族ジカルボン酸、および R3が01〜C6の低級アルコキシ基、ベンノルオキシ
基またはN11Rc(式中、Reは水素原子、C,−C
6の低級アルキル基またはベンジル基をあられす)であ
るカルボニックアシッド(carbonic acid
)からなる群より選ばれたものであり、R’SO2は、
好ましくはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸およびカンホ
スルホン酸からなる群より選ばれたスルホン酸のスルホ
ニル部分である)を有する。
原子、C3〜C6の低級アルキル基、(式中、肩はOま
たは1〜3のg数をあられす)からなる群より選ばれた
基をあられし、R1お上びR2は、水素原子、01〜C
6の低級アルキル基、(式中、肩は前記と同じ)CI(
2−CIl = C117、−C1l−CミC1l、R
’−Co−およびR’SO2からなる群より選ばれたも
のであり、ここでR’COはカルボン酸R’CO□Hの
アシル部分であり、該カルボン酸R3C0□11は、 ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ステアリ
ン酸、乳酸、シス、ティン、アラニン、ロイシュ11バ
リン、チオグリコール酸、グリコール酸、ε−アミノカ
プロン酸、クロロ酢酸および2−クロロプロピオン酸の
ような、水酸基、アミノハロゲン基またはチオール基を
含有するC1=C+aの分枝していないおよび分枝した
脂肪族脂肪酸おLびその誘導体、 安息香酸、0ITIl+l)−トルイル酸、3,4.5
−)リメトキシ安息香酸、p−ヒドロキシ−3,5−ジ
メトキシ−安息香酸、p−フルオロ−安息香酸、p−ク
ロロ−安息香酸、p−アミ7安息香酸、サリチル酸およ
びp−ヒドロキシ安息香酸のような芳香族酸、ニコチン
酸、イソニコチン酸、ピラゾール−3カルボン酸、イソ
Aサシールー3−カルボン酸、イソキサゾール−5−カ
ルボン酸、2−チオ7エンカルボン酸および2−7リル
カルボン酸のような複素環式酸、 シクロプロピルカルボン酸、シクロペンクンカルボン酸
およびンクロヘキザンカルボン酸のような04〜C6の
脂環式酸、 シクロペンチル酢酸、シクロペンチルプロピオン酸、シ
クロペントキシ酢酸、シクロヘキシルプロピオン酸、フ
ェノキシ酢酸、フェニルプロピオン酸、1−イミダゾリ
ル酢酸、2−フリルプロピオン酸、2−テトラヒドロフ
リルプロピオン酸、ケイ皮酸、2〜フルオロ−ケイ皮酸
、カフェー酸のようなC5〜CIGの脂環式アルキル、
アラルキルおよびヘテロアルキル酸、 シュウ酸、フハク酸、グルタル酸、7マル酸のような、
遊離のまたは塩化された(salified)またはC
1〜C6の低級アルキル基でエステル化された他のカル
ボキシル基を有する脂肪族ジカルボン酸、および R3が01〜C6の低級アルコキシ基、ベンノルオキシ
基またはN11Rc(式中、Reは水素原子、C,−C
6の低級アルキル基またはベンジル基をあられす)であ
るカルボニックアシッド(carbonic acid
)からなる群より選ばれたものであり、R’SO2は、
好ましくはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸およびカンホ
スルホン酸からなる群より選ばれたスルホン酸のスルホ
ニル部分である)を有する。
−fi![(1)においてn=Oのときの化合物は4.
4a−ジヒドロ−511−インデノ−[1,2−cl−
ピリダジン−3−オンであられされ、項八中のアミノ置
換基は7−7ミノー置換基である。
4a−ジヒドロ−511−インデノ−[1,2−cl−
ピリダジン−3−オンであられされ、項八中のアミノ置
換基は7−7ミノー置換基である。
一般式(I)においでn=1のときの化合物は、4.4
a、5.6−テトラヒドロ−211−ベンゾ−(h)−
シンノリン−3−オンであられされ、項八中のアミノ置
換基は8−7ミノー置換基である。
a、5.6−テトラヒドロ−211−ベンゾ−(h)−
シンノリン−3−オンであられされ、項八中のアミノ置
換基は8−7ミノー置換基である。
一般式(1)においてn=2のときの化合物は、2.4
,4a、5,0.7−ヘキサヒドo−311−ベンゾ−
[6,)1シクロヘプテン−[1,2−cl−ピリダジ
ン−3−オンであられされ、項八中のアミノ置換基は9
−アミノ−置換基である。
,4a、5,0.7−ヘキサヒドo−311−ベンゾ−
[6,)1シクロヘプテン−[1,2−cl−ピリダジ
ン−3−オンであられされ、項八中のアミノ置換基は9
−アミノ−置換基である。
本発明はまた光学対掌体すなわちエナンチオマー、該光
学対掌体のラセミ混合物および式N)の化合物のノアス
テレオイソマー混合物だけでなく、製剤7的に適した、
または獣医学−1−の使用のための非毒性塩にも関する
。
学対掌体のラセミ混合物および式N)の化合物のノアス
テレオイソマー混合物だけでなく、製剤7的に適した、
または獣医学−1−の使用のための非毒性塩にも関する
。
本明細書に記載した式において、環Bと環Cの接合部に
おけるCI+−結合の絶対配置が定められていると外に
は、太い楔形線(4)は、環Bと環Cの接合部における
置換基がβ−配置にある、すなわち環式と環Bとによっ
て形成される平面の一1〕方に存在する(エキソ−配置
)ことを示す。点線(11目目)は環Bと環Cとの接合
部における置換基がa−配置にある、すなわち環式と環
Bとによって形成される平面の下方に存在する(エンド
配置)ことを示す。
おけるCI+−結合の絶対配置が定められていると外に
は、太い楔形線(4)は、環Bと環Cの接合部における
置換基がβ−配置にある、すなわち環式と環Bとによっ
て形成される平面の一1〕方に存在する(エキソ−配置
)ことを示す。点線(11目目)は環Bと環Cとの接合
部における置換基がa−配置にある、すなわち環式と環
Bとによって形成される平面の下方に存在する(エンド
配置)ことを示す。
波状結合いん)は、式N)の化合物のラセミ混合物のば
あいにおけるように1KBと環Cとの結合部における置
換基のV体化学が定められていないことを示す。
あいにおけるように1KBと環Cとの結合部における置
換基のV体化学が定められていないことを示す。
R,R’およびR2がアキラルな置換基であるときは、
式(1)の化合物はつぎの式であられされる化合物の1
:1の混合物である。
式(1)の化合物はつぎの式であられされる化合物の1
:1の混合物である。
(ra) (lb)(式
中、nSR,R’およびR2は前記と同じ)結果的に、
R,R,およびR2がキラルな置換基であると軽は、本
発明の化合物はラセミ性ジアステレオイソマー混合物で
あり、これもまた本発明の範囲に含まれる。
中、nSR,R’およびR2は前記と同じ)結果的に、
R,R,およびR2がキラルな置換基であると軽は、本
発明の化合物はラセミ性ジアステレオイソマー混合物で
あり、これもまた本発明の範囲に含まれる。
本発明の好ましい化合物の特定の例には4.4a−ジヒ
ドo−511−インデノ[1,2−clピリグジンー3
−オン−7−アミノ、 4.4a−ジヒドロ−511−インデノ[1,2−cl
ピリグジン−3−オン−7−ホルムアミド、 4.4a−ジヒドロ−511−インデノ−[1,2−c
lビリグジン−3−オン−7−7セトアミド、 4.4a−ジヒドロ−51]−ベンゾ/[1,2−cl
ピリダジン−3−オンーフーペンズアミド、 4.4a−ジヒドo−511−インヂ/[l、2−cl
ビリグジンー3−オン−7−(3’、/l’、5’−1
9メ(・キシ)−ベンズアミド、 4.4a−ジヒドロ−511−インデノ(1,2−cl
ピリダジン−3−オン−7−二コチニルアミド、4.4
a、5.6−テトラヒトCl−211−ベンゾ(h)シ
ン7リンー3−オン−8−アミ7. 4.4a、5.(3−テトラヒドロ−211−ベンゾ(
6)シン7リンー3−オン−8−アセトアミド、 4.4a、5.13−テトラヒトCl−2H−ベンゾ(
lI)シンノリン−3−オン−8−2′−クロロアセト
アミド、2−n−ブチル−4,4a、5,6.−テトラ
ヒトC1−211−ベンゾ(h)−シンノリン−3−オ
ン−8−アミノ、2−n−ブチル−2,414a、5.
6,7−へキサヒドロ−311−(6,7]−シクロヘ
プテン−[1,2−cl−ビリグラン−3−オン−8−
フミノ、 2−n−ブチル−2,4,4a、5.6.7−ヘキサヒ
ドロ−311−[6,7]−シクロヘプテン−[1,2
−cl−ピリダジン−3−オン−8−ベンズアミド、 2.4,4a、5,6.7−ヘキサヒドロ−3H−ベン
ゾ−[8t71一シクロヘプテンー[1,2−cl−ピ
リダジン−3−オン−8−ベンズアミド、 2.4.4a、5,6.7−ヘ”rサビドロー311−
ベンゾ−[6,7]−シクロヘプテン−[1,2−cl
−ビリデジン−3−オン−8−ベンズアミド、および 単一の光学対重体が含まれる。
ドo−511−インデノ[1,2−clピリグジンー3
−オン−7−アミノ、 4.4a−ジヒドロ−511−インデノ[1,2−cl
ピリグジン−3−オン−7−ホルムアミド、 4.4a−ジヒドロ−511−インデノ−[1,2−c
lビリグジン−3−オン−7−7セトアミド、 4.4a−ジヒドロ−51]−ベンゾ/[1,2−cl
ピリダジン−3−オンーフーペンズアミド、 4.4a−ジヒドo−511−インヂ/[l、2−cl
ビリグジンー3−オン−7−(3’、/l’、5’−1
9メ(・キシ)−ベンズアミド、 4.4a−ジヒドロ−511−インデノ(1,2−cl
ピリダジン−3−オン−7−二コチニルアミド、4.4
a、5.6−テトラヒトCl−211−ベンゾ(h)シ
ン7リンー3−オン−8−アミ7. 4.4a、5.(3−テトラヒドロ−211−ベンゾ(
6)シン7リンー3−オン−8−アセトアミド、 4.4a、5.13−テトラヒトCl−2H−ベンゾ(
lI)シンノリン−3−オン−8−2′−クロロアセト
アミド、2−n−ブチル−4,4a、5,6.−テトラ
ヒトC1−211−ベンゾ(h)−シンノリン−3−オ
ン−8−アミノ、2−n−ブチル−2,414a、5.
6,7−へキサヒドロ−311−(6,7]−シクロヘ
プテン−[1,2−cl−ビリグラン−3−オン−8−
フミノ、 2−n−ブチル−2,4,4a、5.6.7−ヘキサヒ
ドロ−311−[6,7]−シクロヘプテン−[1,2
−cl−ピリダジン−3−オン−8−ベンズアミド、 2.4,4a、5,6.7−ヘキサヒドロ−3H−ベン
ゾ−[8t71一シクロヘプテンー[1,2−cl−ピ
リダジン−3−オン−8−ベンズアミド、 2.4.4a、5,6.7−ヘ”rサビドロー311−
ベンゾ−[6,7]−シクロヘプテン−[1,2−cl
−ビリデジン−3−オン−8−ベンズアミド、および 単一の光学対重体が含まれる。
本発明の化合物は、一般式(■):
(式中、nsR+およびR2は前記と同じ。)RJは、
水素原子およびC3〜C6の低級アルキル基からなる群
より選ばれた基をあられす)であられされるラセミ性お
よび/または光学活性化合物を一般式(■): 11□N−Ni1−It’ (III
)(式中、R′は、水素原子、C1〜C6の低級アルキ
ル基およびフェニル基からなる群より選ばれた基をあら
れす)であられされるヒドラジン化合物と反応させる二
とからなる方法ににって製造され、一般式(I a): R′ (式中、n、R1、R2およびR′は前記と同じ)であ
られされる化合物をうる3゜ 一般式Ha)においてR1またはR2のどちらが一方が
水素原子であり、もう一方がC,−c、の低級アルキル
基、 (式中、屓は前記と同じ)、−(:112−CIl =
co2、マタは−CIl−C=:C11である化合物
をうるために任意にアルキル化される。アルキル化され
た化合物は、一般式R3CO211(式中、R3は前記
と同じ)またはR45O,II(式中、R4は前記と同
じ)であられされる活性化された酸によって任意にアシ
ル化されうる。
水素原子およびC3〜C6の低級アルキル基からなる群
より選ばれた基をあられす)であられされるラセミ性お
よび/または光学活性化合物を一般式(■): 11□N−Ni1−It’ (III
)(式中、R′は、水素原子、C1〜C6の低級アルキ
ル基およびフェニル基からなる群より選ばれた基をあら
れす)であられされるヒドラジン化合物と反応させる二
とからなる方法ににって製造され、一般式(I a): R′ (式中、n、R1、R2およびR′は前記と同じ)であ
られされる化合物をうる3゜ 一般式Ha)においてR1またはR2のどちらが一方が
水素原子であり、もう一方がC,−c、の低級アルキル
基、 (式中、屓は前記と同じ)、−(:112−CIl =
co2、マタは−CIl−C=:C11である化合物
をうるために任意にアルキル化される。アルキル化され
た化合物は、一般式R3CO211(式中、R3は前記
と同じ)またはR45O,II(式中、R4は前記と同
じ)であられされる活性化された酸によって任意にアシ
ル化されうる。
一般式(Ia)においてR′が水素原子である化合物は
、C1〜C6の低級アルキル−×(式中、Xは塩素原子
、臭素原子またはヨウ素原子、好ましくはヨウ素原子を
あられす)、XC112−CIl=C112(式中、X
は前記と同じ)、X −C112−CE C1(式中、
Xは前記なハロ化合物と、塩基の存在下で反応させるこ
とによって、一般式(Ia)においてR′がC1〜C6
の低級アルキル基またはフェニル基である化合物に任意
にかえられうる。
、C1〜C6の低級アルキル−×(式中、Xは塩素原子
、臭素原子またはヨウ素原子、好ましくはヨウ素原子を
あられす)、XC112−CIl=C112(式中、X
は前記と同じ)、X −C112−CE C1(式中、
Xは前記なハロ化合物と、塩基の存在下で反応させるこ
とによって、一般式(Ia)においてR′がC1〜C6
の低級アルキル基またはフェニル基である化合物に任意
にかえられうる。
また該アルキル化反応は、一般式(Ia)においでR′
が水素原子であり、R1またはR2のどちらか一方が水
素原子であり、も)一方がR3−Co(式j
中、R3は前記、と同じ)またはR45O2(式中、R
4は前記と同じ)の基である化合物に対して任意に行な
われてもよく、その際、一般式(I’)においてR1お
よびR1土た1土R2のどちらか一方とがC5〜C6の
低級アルキル基、アリル基、ブロパルギは3をあられす
)である二重にアルキル化された生成物をうる。
が水素原子であり、R1またはR2のどちらか一方が水
素原子であり、も)一方がR3−Co(式j
中、R3は前記、と同じ)またはR45O2(式中、R
4は前記と同じ)の基である化合物に対して任意に行な
われてもよく、その際、一般式(I’)においてR1お
よびR1土た1土R2のどちらか一方とがC5〜C6の
低級アルキル基、アリル基、ブロパルギは3をあられす
)である二重にアルキル化された生成物をうる。
本発明の化合物の製法において、一般式(II)であら
れされる出発物質がラセミ性の物質であるときは、本発
明の最終化合物はラセミ性の物質である。
れされる出発物質がラセミ性の物質であるときは、本発
明の最終化合物はラセミ性の物質である。
このばあい、式Ha)または式N)であられされる化合
物は、その光学対掌体に任意に光学分割されてよい。そ
れゆえ、たとえば、一般式(Ia)においてR′および
R2が独立に水素原子、C+−Caの低級アルキル基、
−CIl 2−CIl = CH2、は(CI+□)、
(] (式中、肩は前記と同じ)である化合物は、たと
えばJ−酒石酸、l−酒石酸、トおよびトシベンゾイル
酒石酸、J−およびトカンホスルホン酸、d−おJ:び
r−6−ニキソークロローフーシンーカルボキシービシ
クロ[2,2,11−へブタン−3−オン−3,3−エ
チレンジオキシ、J−およびトマンデル酸、d−および
l−リンゴ酸のよ)な光学活性な酸との塩を結晶化させ
ることによる光学分割に供されてよい。別のやり方では
、たとえば、R′およびR2のうちの一方がR3C0(
式中、R2はH02C−(CIl2)q(式中、qは0
または1〜6の整数をあられす)のようなω−717−
のカルボキシル基である)であられされるアシル置換基
または式: であられされる基であると外は、光学分割は、たとえば
d−およびp−工7ニドリン、トおよびトα−フェニル
エチルアミンおよびジヒドロアビエチルアミンなどの光
学活性な塩基との塩を分別結晶することによって任意に
行なわれて111゜一方、たとえば、一般式Na)*た
け(1)においてR1およびR2のうちの一方が、Nl
+2−(CIl2 )Q−CD(式中、qは1〜6をあ
られす)もような゛塩基性の複索環基からなるR3C0
−(式中、R3は前記と同じ)のアシル置換基であると
きは、光学分割は、階上の光学活性な酸との塩を結晶化
させることによって任意に行なわれてよい。
物は、その光学対掌体に任意に光学分割されてよい。そ
れゆえ、たとえば、一般式(Ia)においてR′および
R2が独立に水素原子、C+−Caの低級アルキル基、
−CIl 2−CIl = CH2、は(CI+□)、
(] (式中、肩は前記と同じ)である化合物は、たと
えばJ−酒石酸、l−酒石酸、トおよびトシベンゾイル
酒石酸、J−およびトカンホスルホン酸、d−おJ:び
r−6−ニキソークロローフーシンーカルボキシービシ
クロ[2,2,11−へブタン−3−オン−3,3−エ
チレンジオキシ、J−およびトマンデル酸、d−および
l−リンゴ酸のよ)な光学活性な酸との塩を結晶化させ
ることによる光学分割に供されてよい。別のやり方では
、たとえば、R′およびR2のうちの一方がR3C0(
式中、R2はH02C−(CIl2)q(式中、qは0
または1〜6の整数をあられす)のようなω−717−
のカルボキシル基である)であられされるアシル置換基
または式: であられされる基であると外は、光学分割は、たとえば
d−およびp−工7ニドリン、トおよびトα−フェニル
エチルアミンおよびジヒドロアビエチルアミンなどの光
学活性な塩基との塩を分別結晶することによって任意に
行なわれて111゜一方、たとえば、一般式Na)*た
け(1)においてR1およびR2のうちの一方が、Nl
+2−(CIl2 )Q−CD(式中、qは1〜6をあ
られす)もような゛塩基性の複索環基からなるR3C0
−(式中、R3は前記と同じ)のアシル置換基であると
きは、光学分割は、階上の光学活性な酸との塩を結晶化
させることによって任意に行なわれてよい。
これらの従来方法に加えて、望むなら光学分割は、光学
的に活性な相でのクロマトグラフィーで分離させること
によって任意に行なわれてよい。
的に活性な相でのクロマトグラフィーで分離させること
によって任意に行なわれてよい。
好ましくは、光学分割は、一般式Ha)であられされる
ラセミ性化合物について任意に行なわれる。すなわち、
一般式(IT)であられされるラセミ性化合物を一般式
(II)であられされるヒドラジン化合物と反応させた
のち、光学活性な一般式(IT)であられされる化合物
のケト基の工ノール化によるラセミ化を考慮する。
ラセミ性化合物について任意に行なわれる。すなわち、
一般式(IT)であられされるラセミ性化合物を一般式
(II)であられされるヒドラジン化合物と反応させた
のち、光学活性な一般式(IT)であられされる化合物
のケト基の工ノール化によるラセミ化を考慮する。
一般式(IT)であられされる化合物と一般式(III
)であられされるヒドラジン化合物との反応は、C1〜
C4のアルコール;エチレングリコールまたはプロピレ
ングリフールのようなグリコール;ツメ1キシエタン、
ジオキサンまたはテトラヒドロフランのようなエーテル
;水;ギ酸;酢酸;およびそれらの混合物からなる群よ
り選ばれた溶媒の中で等モル量および/または過剰量の
ヒドラS7ン化合物および/または溶媒に可溶なそれら
の塩を用いて、室温から混合物の沸点までの範囲の温度
において、1.2分から24時間のあいだの反応時間で
行なわれる。
)であられされるヒドラジン化合物との反応は、C1〜
C4のアルコール;エチレングリコールまたはプロピレ
ングリフールのようなグリコール;ツメ1キシエタン、
ジオキサンまたはテトラヒドロフランのようなエーテル
;水;ギ酸;酢酸;およびそれらの混合物からなる群よ
り選ばれた溶媒の中で等モル量および/または過剰量の
ヒドラS7ン化合物および/または溶媒に可溶なそれら
の塩を用いて、室温から混合物の沸点までの範囲の温度
において、1.2分から24時間のあいだの反応時間で
行なわれる。
好ましい溶媒はエタノールであり、好ましい温度は30
分間の環流温度である。
分間の環流温度である。
一般式(Ia)においてR’またはR2のどちらか一方
が水素原子である化合物のアシル化は、無機および/ま
たは有機塩基の存在下において、ジクロロメタン、1,
2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、クロロベン
ゼン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジメチ
ルホル!、アミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、
ツメチルアニリン本たはN、N−ジエチルアセトアミド
のような不活性溶媒中で、カルボン酸R’−Co□11
(式中、R3は前記と同じ)、1.たけスルホン酸R’
−SO,H(式中、R4は前記と同IZ )の知られた
活性形を用いて任意に行なわれてよい。
が水素原子である化合物のアシル化は、無機および/ま
たは有機塩基の存在下において、ジクロロメタン、1,
2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、クロロベン
ゼン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジメチ
ルホル!、アミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、
ツメチルアニリン本たはN、N−ジエチルアセトアミド
のような不活性溶媒中で、カルボン酸R’−Co□11
(式中、R3は前記と同じ)、1.たけスルホン酸R’
−SO,H(式中、R4は前記と同IZ )の知られた
活性形を用いて任意に行なわれてよい。
好ましい活性形は、酸クロライド、酸無水物およびそれ
らの混合酸無水物である。
らの混合酸無水物である。
!ffi塩基は、アルキル金属お上びアルカリ土類金属
の重炭酸塩および炭酸塩である。。
の重炭酸塩および炭酸塩である。。
有機塩基は、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピ
リジン、コリジン、ツメチルアニリンまたはノJチルア
ニリンのような第3級アミンからなる群より選ばれる0
反応は、等モル量および/または過剰量のアシル化剤を
用いて、0℃から溶媒の還流温度の範囲の温度において
行なわれる。温度は室温が好ましい。
リジン、コリジン、ツメチルアニリンまたはノJチルア
ニリンのような第3級アミンからなる群より選ばれる0
反応は、等モル量および/または過剰量のアシル化剤を
用いて、0℃から溶媒の還流温度の範囲の温度において
行なわれる。温度は室温が好ましい。
一般式Ha)であられされる化合物のアルキル化は、技
術の分野で公知の方法で任意に行なわれる6たとえば、
好ましい方法としては、アルデヒドおよび/またはケト
ンおよびNaCNBII−と反応させることによる還元
的7ミ/化である。
術の分野で公知の方法で任意に行なわれる6たとえば、
好ましい方法としては、アルデヒドおよび/またはケト
ンおよびNaCNBII−と反応させることによる還元
的7ミ/化である。
望むなら、そのようにしてえられたアルキルアミノ誘導
体は、つぎに、−L述したようにアシル化されうる1、 一般式(Ia)においてR′が水素原子である化合物の
ジヒドロビリグジノン環のアルキル化は、該化合物を適
当なハロ化合物と、アセトン、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタン、テトラヒド
ロ7ラン、ベンゼン、ジエチルアセトアミドおよびそれ
らの混合物のような不活性溶媒中で、水酸化カリウム、
ボタシウムターーブトキシド(potassiuIll
ter−bu toxyde )、炭酸カリウム、CI
(asOclIJa。
体は、つぎに、−L述したようにアシル化されうる1、 一般式(Ia)においてR′が水素原子である化合物の
ジヒドロビリグジノン環のアルキル化は、該化合物を適
当なハロ化合物と、アセトン、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタン、テトラヒド
ロ7ラン、ベンゼン、ジエチルアセトアミドおよびそれ
らの混合物のような不活性溶媒中で、水酸化カリウム、
ボタシウムターーブトキシド(potassiuIll
ter−bu toxyde )、炭酸カリウム、CI
(asOclIJa。
CIl、5OC1hK、水素化ナトリウム、ジイソプロ
ピルジチオアミドのような塩基の存在下で反応させるこ
とによって行なわれる。試薬を等モル量および/または
それらの過剰量を用いると、反応温度は一60〜80℃
であり、等モル量の反応物および/または過剰量の反応
物を用いて時間は1.2分から24時間の反応時間で行
なわれる。
ピルジチオアミドのような塩基の存在下で反応させるこ
とによって行なわれる。試薬を等モル量および/または
それらの過剰量を用いると、反応温度は一60〜80℃
であり、等モル量の反応物および/または過剰量の反応
物を用いて時間は1.2分から24時間の反応時間で行
なわれる。
一般式(II)であられされる化合物は知られていない
化合物であり、それゆえ該化合物もまた本発明の目的で
ある。
化合物であり、それゆえ該化合物もまた本発明の目的で
ある。
一般式(IT)であられされる化合物は、一般式(■)
: 。=L Re (式中、nは前記と同じ。) ReはC1〜C1の低級
アルキル基、好ましくはメチル基、CF、、フェニル基
、ベンジルオキシ基から選ばれた基をあられす)であら
れされる化合物を、「その場で」生成したグリオキシル
酸またはそのエステルと反応させ、一般式(V); Re (式中、RJ、 Reおよびnは前記と同じ。)であら
れされるアルAリデン化合物をうる多段階の方法によっ
てえられる。
: 。=L Re (式中、nは前記と同じ。) ReはC1〜C1の低級
アルキル基、好ましくはメチル基、CF、、フェニル基
、ベンジルオキシ基から選ばれた基をあられす)であら
れされる化合物を、「その場で」生成したグリオキシル
酸またはそのエステルと反応させ、一般式(V); Re (式中、RJ、 Reおよびnは前記と同じ。)であら
れされるアルAリデン化合物をうる多段階の方法によっ
てえられる。
一般式(V)であられされる化合物は、つぎに還元され
て一般式(■): (式中、R,41,を前記と同じ、、I’l”は、水素
原子および低級アシル基、好ましくはアセチル基、トリ
プルオロアセチル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基からなる群より選ばれた基をあられす)であ
られされる化合物をえ、これはつぎに任意に加水分解さ
れ、えちれた遊離のアミノ基は、技術の分野で知られた
方法を用いて、たとえば、脂肪族、芳香族、複素環式、
アラルキルもしくはヘテロアルキルのアルデヒドおよび
ケ)ンで還元的にアルキル化することによって置換され
たアミ7基に任意にかえられる。
て一般式(■): (式中、R,41,を前記と同じ、、I’l”は、水素
原子および低級アシル基、好ましくはアセチル基、トリ
プルオロアセチル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基からなる群より選ばれた基をあられす)であ
られされる化合物をえ、これはつぎに任意に加水分解さ
れ、えちれた遊離のアミノ基は、技術の分野で知られた
方法を用いて、たとえば、脂肪族、芳香族、複素環式、
アラルキルもしくはヘテロアルキルのアルデヒドおよび
ケ)ンで還元的にアルキル化することによって置換され
たアミ7基に任意にかえられる。
えちれた化合物は、活性化された形のR3CO211(
式中、R3は前記と同じ)、R’5O311(式中、R
4は前記と同ヒ)の酸でのアシル化に任意に供され、こ
れらの化合物は、それらのラセミ性または光学活性の形
において、光学分割に任意に供される。
式中、R3は前記と同じ)、R’5O311(式中、R
4は前記と同ヒ)の酸でのアシル化に任意に供され、こ
れらの化合物は、それらのラセミ性または光学活性の形
において、光学分割に任意に供される。
グリオキシル酸エステルは公知の物質であり、これは酸
性媒質中で酒石酸および酒石酸エステルをアルカリ性の
過ヨウ素酸塩と反応させることによって「その場で一1
形成されてJ:い。
性媒質中で酒石酸および酒石酸エステルをアルカリ性の
過ヨウ素酸塩と反応させることによって「その場で一1
形成されてJ:い。
一般式(■)であられされる化合物とグリオキシル酸誘
導体(遊離の酸またはエステル)との反応は、低級アル
キルアルコール、好ましくはグリオキシル酸をエステル
化する同しアルコール、ジメFキシエタン、テトラヒド
ロ7ラン、ジオキサンおよびそれらの混合物のような水
と混和しうる溶媒中1こむいて、アルカリ金属水酸化物
、アルカリ金属重炭酸塩およびアルカリ金属炭酸塩の水
溶液のような塩基性触媒の存在下、および/:!たはト
す1ン八、水酸化テトラブチルアンモニウム、ピペラジ
ン、モルホリンおよびピロリジンのような強有m塩基の
存在下で行なわれる。
導体(遊離の酸またはエステル)との反応は、低級アル
キルアルコール、好ましくはグリオキシル酸をエステル
化する同しアルコール、ジメFキシエタン、テトラヒド
ロ7ラン、ジオキサンおよびそれらの混合物のような水
と混和しうる溶媒中1こむいて、アルカリ金属水酸化物
、アルカリ金属重炭酸塩およびアルカリ金属炭酸塩の水
溶液のような塩基性触媒の存在下、および/:!たはト
す1ン八、水酸化テトラブチルアンモニウム、ピペラジ
ン、モルホリンおよびピロリジンのような強有m塩基の
存在下で行なわれる。
反応は、好ましくは一5℃から還流温度の範囲の温度で
行なわれ、より好ましくは反応は室温で行なわれろ。
行なわれ、より好ましくは反応は室温で行なわれろ。
反応時間は1.2分から数日までの範囲であるが、通常
は8時間をこえることはなく、反応が終了するためには
しばしば3時間で充分である。
は8時間をこえることはなく、反応が終了するためには
しばしば3時間で充分である。
一般式(V)であられされる化合物の二重結合の還元は
、酢酸水溶液中で亜鉛粉末と反応させ、混合物を80〜
100℃の温度で30分間加熱することによって簡単1
、二重なわれる。
、酢酸水溶液中で亜鉛粉末と反応させ、混合物を80〜
100℃の温度で30分間加熱することによって簡単1
、二重なわれる。
他の方法では、とくにアミノ基のアシル化させる基がベ
ンジルオキシカルボニルであるとト=28− は、還元は、室温および常圧において木炭−1−の7ダ
ムスプラチナおよび/またはパラジウムの存在下で接触
水素化することによって行なうことができ、同時に環外
二重結合が還元されアミ7基の保護基が取り除かれる。
ンジルオキシカルボニルであるとト=28− は、還元は、室温および常圧において木炭−1−の7ダ
ムスプラチナおよび/またはパラジウムの存在下で接触
水素化することによって行なうことができ、同時に環外
二重結合が還元されアミ7基の保護基が取り除かれる。
アミ7基のアシル保護基の除去は、一般式(Vr)にお
いてR”が低級アシル基、ト1Jフルオロアセチル基ま
たはベンゾイル基である化合物の溶液を、HCI 、1
IBrまたは6NのII、SO2のような濃無機酸の水
溶液とともに1,2分還流させることによって行なわれ
る。遊離のアミンはアルカリ処理したのち回収される。
いてR”が低級アシル基、ト1Jフルオロアセチル基ま
たはベンゾイル基である化合物の溶液を、HCI 、1
IBrまたは6NのII、SO2のような濃無機酸の水
溶液とともに1,2分還流させることによって行なわれ
る。遊離のアミンはアルカリ処理したのち回収される。
一般式(Vl)であられされる化合物の光学分割は、一
般式(Vl)において82 +が水素原子または低級ア
ルキル基であるアミノ化合物、および一般式(Vl)に
おいてRJが水素原子であるカルボン酸の両方から出発
し、公知の方法、およびそれぞれ光学活性な酸およびア
ミンを用いて任意に行なわれてよい、。
般式(Vl)において82 +が水素原子または低級ア
ルキル基であるアミノ化合物、および一般式(Vl)に
おいてRJが水素原子であるカルボン酸の両方から出発
し、公知の方法、およびそれぞれ光学活性な酸およびア
ミンを用いて任意に行なわれてよい、。
また、一般式(IV)であられされる化合物はまた、公
知の化合物から出発して多段階の方法によってえられる
。
知の化合物から出発して多段階の方法によってえられる
。
一般式(IV)であられされる化合物においてnが0で
あるときは、該方法で用いられる出発物質はインゲンで
ある。
あるときは、該方法で用いられる出発物質はインゲンで
ある。
一般式(IV)であられされる化合物においてnが1で
あるときは、出発物質は1,2.3.4−テトラヒドロ
−ナフタリンである。
あるときは、出発物質は1,2.3.4−テトラヒドロ
−ナフタリンである。
一般式(IV)であられされる化合物においてnが2の
ときは、出発物質はベンゾ−シクロへブタンである。
ときは、出発物質はベンゾ−シクロへブタンである。
したがって、一般式(V)であられされる化合物のため
の出発物質は、一般式(■):(式中、nは前記と同じ
)であられされる2貝環物質である。一般式(IV)で
あられされる化合物の一般式(■)であられされる化合
物からの合成法は、 (8)一般式(■): R2”−COCt! (■)(式中
、R2”はC2〜C1の低級アルキル基またはフェニル
基をあられす)であられされる塩化アシルと7リ一デル
ークラ7ツ反応を行なって一般式(■): (式中、ηおよびR2″は前記と同じ)であられされる
ケトンをうる工程、 (b)一般式(IY)であられされるケトンのオキシム
のベックマン転位、および/または同じケトンをアジ化
水素酸溶液で処理することによるシュミット反応を任意
に行なうことによって一般式(X): Co (X)1・・・ (式中、口2″およびnは前記と同じ)であられされる
アミドをうる工程、および (c)ペンシル酸化(be++zylic oxida
tion)を行なりて一般式(XI): )・・・ (式中、R2″およびnは前記と同じ)であられされる
ケトンをうる工I からなり、アシルアミノ基は望むなら加水分解され、つ
ぎに無水トリフルオロ酢酸またはベンジルオキシカルボ
ニルクロライドと任意に反応させ、一般式(N)であら
れされる化合物をうる。
の出発物質は、一般式(■):(式中、nは前記と同じ
)であられされる2貝環物質である。一般式(IV)で
あられされる化合物の一般式(■)であられされる化合
物からの合成法は、 (8)一般式(■): R2”−COCt! (■)(式中
、R2”はC2〜C1の低級アルキル基またはフェニル
基をあられす)であられされる塩化アシルと7リ一デル
ークラ7ツ反応を行なって一般式(■): (式中、ηおよびR2″は前記と同じ)であられされる
ケトンをうる工程、 (b)一般式(IY)であられされるケトンのオキシム
のベックマン転位、および/または同じケトンをアジ化
水素酸溶液で処理することによるシュミット反応を任意
に行なうことによって一般式(X): Co (X)1・・・ (式中、口2″およびnは前記と同じ)であられされる
アミドをうる工程、および (c)ペンシル酸化(be++zylic oxida
tion)を行なりて一般式(XI): )・・・ (式中、R2″およびnは前記と同じ)であられされる
ケトンをうる工I からなり、アシルアミノ基は望むなら加水分解され、つ
ぎに無水トリフルオロ酢酸またはベンジルオキシカルボ
ニルクロライドと任意に反応させ、一般式(N)であら
れされる化合物をうる。
階上の反応は技術の分野においてよく知られでおり、さ
らに解説する必要はないと思われる。
らに解説する必要はないと思われる。
ベンゾシクロへブタン、すなわち一般式(1)において
nが2の化合物は必ずしも容易に手に入らないので、一
般式(IV)であられされる対応する化合物はまた、5
−オキソ−5−フェニル−ペンタン酸から出発して製造
されうる。この化合物は、技術の分野でよく知られてい
るように、ベンゼンおよび無水グルタル酸から7リ一デ
ルークラフト条件下でえられる。
nが2の化合物は必ずしも容易に手に入らないので、一
般式(IV)であられされる対応する化合物はまた、5
−オキソ−5−フェニル−ペンタン酸から出発して製造
されうる。この化合物は、技術の分野でよく知られてい
るように、ベンゼンおよび無水グルタル酸から7リ一デ
ルークラフト条件下でえられる。
つぎの反応式1に記載された方法もまた、一般式(IV
)においてnが1である化合物の製造に有用であり、7
リ一デルークラフト条件下でベンゼンおよび無水フハク
酸からえられる4−オキソ−4−フェニル酪酸から出発
する。
)においてnが1である化合物の製造に有用であり、7
リ一デルークラフト条件下でベンゼンおよび無水フハク
酸からえられる4−オキソ−4−フェニル酪酸から出発
する。
[反応式1]
一般式(■)(式中、Pは1〜2の9数をあられす)で
あられされるω−ケト−ω−フェニルーアルカン化合物
は対応する肩−ニトロ化合物(■)にかえられ、つぎに
ケト基およびニトロ基の同時的な接触還元に供され、一
般式(W)(式中、PlおよびP2は水素原子をあられ
す)であられされる肩−7ミノ−フェニル−ω−アルカ
ン酸がえられる。
あられされるω−ケト−ω−フェニルーアルカン化合物
は対応する肩−ニトロ化合物(■)にかえられ、つぎに
ケト基およびニトロ基の同時的な接触還元に供され、一
般式(W)(式中、PlおよびP2は水素原子をあられ
す)であられされる肩−7ミノ−フェニル−ω−アルカ
ン酸がえられる。
還元は、無水物および/または混合無水物の存在下で任
意に行なうことができ、これにより一般式(W)におい
てPlおよびP2の一方が水素原子であり他方がアシル
残基であるアシルアミノ化合物かえられる。
意に行なうことができ、これにより一般式(W)におい
てPlおよびP2の一方が水素原子であり他方がアシル
残基であるアシルアミノ化合物かえられる。
またはアシル化反応は、もし望むならば接触還元の終り
に行なってもよく、それにより一般式(W)においてP
lおよびP2のどちらか一方が水素原子であり他方がC
2〜C4の低級アシル基、好ましくはアセチル基または
ト1Jフルオロアセチル基、ベンゾイル基およびベンジ
ルオキシカルボニル基からなる群より選ばれた基である
アシルアミノ化合物かえられ、これは、たとえばポリリ
ン酸中での環化に供され一般式(1%’)であられされ
る化合物をうる。
に行なってもよく、それにより一般式(W)においてP
lおよびP2のどちらか一方が水素原子であり他方がC
2〜C4の低級アシル基、好ましくはアセチル基または
ト1Jフルオロアセチル基、ベンゾイル基およびベンジ
ルオキシカルボニル基からなる群より選ばれた基である
アシルアミノ化合物かえられ、これは、たとえばポリリ
ン酸中での環化に供され一般式(1%’)であられされ
る化合物をうる。
反応式2にしたがい、実質的に同じ原理を用いて、一般
式(■a)および(■b)であられされる公知の臭化ベ
ンジル化合物から出発し、マロン酸エステルでアルキル
鎖を延長したあと(一般式(ffla)および(XWb
)、式中、Rfは低級アルキル基をあられす)z−7セ
チルアミノフエニルー3−プロピオン酸にかえられ、こ
れはポリリン酸で環化されて5−アセチルアミノ−イン
ダン−3−オンをうる。
式(■a)および(■b)であられされる公知の臭化ベ
ンジル化合物から出発し、マロン酸エステルでアルキル
鎖を延長したあと(一般式(ffla)および(XWb
)、式中、Rfは低級アルキル基をあられす)z−7セ
チルアミノフエニルー3−プロピオン酸にかえられ、こ
れはポリリン酸で環化されて5−アセチルアミノ−イン
ダン−3−オンをうる。
[反応式21
[
階上の方法では、その技術分野でよく知られている、マ
ロン酸エステルのアルキル化、脱カルボキシル反応、加
水分解、およびつづいて行なわれるポリリン酸を触媒と
して用いた’i後の環化のような技術の分野でよく知ら
れた反応条件が用いられる。
ロン酸エステルのアルキル化、脱カルボキシル反応、加
水分解、およびつづいて行なわれるポリリン酸を触媒と
して用いた’i後の環化のような技術の分野でよく知ら
れた反応条件が用いられる。
一方、胃−二10安息香酸は、カルボニルジイミダゾル
で処理することによって対応するイミダゾリド(imi
dazolyde)にかえられてもよく、これはマグネ
シウム エトキサイド(lagnesiumethox
ide)−モノマロン酸エチルエステルと反応させて肩
−ニトロベンゾイル酢酸エチルエステルをうる。
で処理することによって対応するイミダゾリド(imi
dazolyde)にかえられてもよく、これはマグネ
シウム エトキサイド(lagnesiumethox
ide)−モノマロン酸エチルエステルと反応させて肩
−ニトロベンゾイル酢酸エチルエステルをうる。
この化合物はつぎに水素添加され、一般式(W)におい
てPが1である化合物をうる。たとえばポリリン酸を用
いたひきつづく環化によって一般式(IV)においてn
が0の化合物かえられる。
てPが1である化合物をうる。たとえばポリリン酸を用
いたひきつづく環化によって一般式(IV)においてn
が0の化合物かえられる。
本発明の化合物は、一般にヒトまたは獣医学分野におけ
る心血管系防御剤として用いられうる。
る心血管系防御剤として用いられうる。
まず第1に、本発明の化合物は低い急性毒性および非常
に都合のよい治療係数によって特徴づけられる。
に都合のよい治療係数によって特徴づけられる。
たとえば第1表は、
BBR−1507Jl−7−アセチルアミノ−4,4a
−ジヒp。
−ジヒp。
−511−インデノ−[1,2−clビリグジンー3−
オン BBR−1508dl−8−7セチルアミノー4.4a
、5.6−テトラヒドロ−211−ベンゾ(h)−シン
ノリン−3オン、 BBR−1509Je−8−アセチルアミノ−2,4,
4a、5.6.ツーへキサヒドロ−311−ベンゾl’
8 、7 J−シクロヘプテン[1,2−cl−ピリ
ダジン−3−オン、 IIBR−1510Jl−8−アミノ−4,4a、5.
6−テトラヒドロ−211−ベンゾ(h)−シンノリン
−3−オン、BBR−1511dl−1,−n−ブチル
−8−アミノ−4,4a、5.6−テトラヒドロ−21
1−ベンゾ(h)−シンノリン−3−オン、 11BR−1’512 J(1−7−アミノ−4,4a
−シヒドo−5fl−インデノ(1,2−cl−ピリダ
ジン−3−オン、BBR−1513Jρ−9−アミノ−
2+4.4a+5.L7−ヘキサヒドロ−311−ベン
ゾ−[6,7]−シクロヘプテン[1,2−c]ビリグ
ジン−3−オンおよびBBR−1514,7N−8−り
oロアセチルアミノ−4,4a、5゜6−テトラヒドロ
−211−ベンゾ(h)−シンノリン−3−オン のような本発明の代表的な化合物のいくつかを用いてえ
られたマウスにおける急性毒性の実験の結果を示す。
オン BBR−1508dl−8−7セチルアミノー4.4a
、5.6−テトラヒドロ−211−ベンゾ(h)−シン
ノリン−3オン、 BBR−1509Je−8−アセチルアミノ−2,4,
4a、5.6.ツーへキサヒドロ−311−ベンゾl’
8 、7 J−シクロヘプテン[1,2−cl−ピリ
ダジン−3−オン、 IIBR−1510Jl−8−アミノ−4,4a、5.
6−テトラヒドロ−211−ベンゾ(h)−シンノリン
−3−オン、BBR−1511dl−1,−n−ブチル
−8−アミノ−4,4a、5.6−テトラヒドロ−21
1−ベンゾ(h)−シンノリン−3−オン、 11BR−1’512 J(1−7−アミノ−4,4a
−シヒドo−5fl−インデノ(1,2−cl−ピリダ
ジン−3−オン、BBR−1513Jρ−9−アミノ−
2+4.4a+5.L7−ヘキサヒドロ−311−ベン
ゾ−[6,7]−シクロヘプテン[1,2−c]ビリグ
ジン−3−オンおよびBBR−1514,7N−8−り
oロアセチルアミノ−4,4a、5゜6−テトラヒドロ
−211−ベンゾ(h)−シンノリン−3−オン のような本発明の代表的な化合物のいくつかを用いてえ
られたマウスにおける急性毒性の実験の結果を示す。
化合物は経口おJ:び腹腔内経由で投与・された。
これらすべての化合物は、高い抗凝集作用(anti−
aHrc4atiB activity)を有する。
aHrc4atiB activity)を有する。
モルモットからとった血小板に冨んだプラズマ(PRP
)を用い、ボーン アブリボメーター(Born aB
regometer)(ボーン−ジ一番ブイΦアール(
Born G、V、R)の[ネイチャー(ロンドン)、
194.92フ、(1962年)」参照)で光の透過(
lighttransmission)を連続的に記録
することにより血小板の凝集をモニタリングしたところ
、本発明の化合物が「インビトロ」において血小板の凝
集を抑制するという証拠がえられた。
)を用い、ボーン アブリボメーター(Born aB
regometer)(ボーン−ジ一番ブイΦアール(
Born G、V、R)の[ネイチャー(ロンドン)、
194.92フ、(1962年)」参照)で光の透過(
lighttransmission)を連続的に記録
することにより血小板の凝集をモニタリングしたところ
、本発明の化合物が「インビトロ」において血小板の凝
集を抑制するという証拠がえられた。
BBR−1507がら1)BR−1514までの化合物
は、凝集剤テアル^rlP(0,5μM)、コラ−’f
7 (8/j g/ml)およびトロンビン(0,6
25,[I#+1)の添加に先立ってPRP中で37°
Cにおいて10分間インキュベートし、5〜15μg7
mlの濃度で試験したと鯵に完全な抑制を示した。
BBR−1507からBBR−1513までの同じ化合
物は、経口で与えられて、マウスにおいてアラキドン酸
塩(arachidonate)によって誘発された突
然死(sudden death、 SD)を防御し
た。
は、凝集剤テアル^rlP(0,5μM)、コラ−’f
7 (8/j g/ml)およびトロンビン(0,6
25,[I#+1)の添加に先立ってPRP中で37°
Cにおいて10分間インキュベートし、5〜15μg7
mlの濃度で試験したと鯵に完全な抑制を示した。
BBR−1507からBBR−1513までの同じ化合
物は、経口で与えられて、マウスにおいてアラキドン酸
塩(arachidonate)によって誘発された突
然死(sudden death、 SD)を防御し
た。
一20a/kHのスクリーニング投与量において、化合
物BBR−1509、BIIR−1511およびBBR
−1513は20011g/kgで投与されたアセチル
サリチル酸(^S^)と同等の活性であった。
物BBR−1509、BIIR−1511およびBBR
−1513は20011g/kgで投与されたアセチル
サリチル酸(^S^)と同等の活性であった。
化合物nBR−1507,1510および1512は、
^S^に比べて20〜30%の防御の増加を示した。ま
た供試化合物がBIIR−1508であるとかは、40
%の防御の増加が明らかであった。
^S^に比べて20〜30%の防御の増加を示した。ま
た供試化合物がBIIR−1508であるとかは、40
%の防御の増加が明らかであった。
ヒトの死亡率の主要な原因である突然死は、心室細動を
ともなう急性心不全として厳密に定義されうる。その原
因は非常に複雑で、血管痙!、血栓塞栓症、アテローム
および不整脈が含まれうる。トロンボキサン(thro
a+boにane)^2は、その血管収縮性、血小板凝
集性および不整脈性の作用によってSDにおける媒介2
体と考えられる(エイ番ケイ◆マイヤーズ(^、に、M
yers)およびピー・ダブリニー・ラムウェル(PJ
、Ramwell)の「トロンボキサン アンド サド
ン デス プロシード ブラテレッツ プロスタグラン
レンズ アンド カーディオバスキュラー システム」
4O− (Ihro+l1boxane and 5udd
en dea口+、 !”roceed。
ともなう急性心不全として厳密に定義されうる。その原
因は非常に複雑で、血管痙!、血栓塞栓症、アテローム
および不整脈が含まれうる。トロンボキサン(thro
a+boにane)^2は、その血管収縮性、血小板凝
集性および不整脈性の作用によってSDにおける媒介2
体と考えられる(エイ番ケイ◆マイヤーズ(^、に、M
yers)およびピー・ダブリニー・ラムウェル(PJ
、Ramwell)の「トロンボキサン アンド サド
ン デス プロシード ブラテレッツ プロスタグラン
レンズ アンド カーディオバスキュラー システム」
4O− (Ihro+l1boxane and 5udd
en dea口+、 !”roceed。
Platelets Pros’t、a Bland
ins andcarc(iovascular s
ystem)、22 頁、7 o−レンズ0.2月、8
〜11’(1984年)参照)。
ins andcarc(iovascular s
ystem)、22 頁、7 o−レンズ0.2月、8
〜11’(1984年)参照)。
それゆえ、本発明の化合物は、ホ乳動物において血小板
凝集の抑制、面枠の形成の予防と抑制および血小板の癒
着性の減少のために有用である。
凝集の抑制、面枠の形成の予防と抑制および血小板の癒
着性の減少のために有用である。
したがって、本発明の化合物は、大脳虚血性エピソード
(cerebral ischemic episod
es)の予防のための老人患者の治療のみならず面枠症
および心筋梗塞の治療および予防、アテロームの治療、
および心筋梗塞後の長期治療に有用で・ある。
(cerebral ischemic episod
es)の予防のための老人患者の治療のみならず面枠症
および心筋梗塞の治療および予防、アテロームの治療、
および心筋梗塞後の長期治療に有用で・ある。
コノコとは、特ニ!1IIR−1511,1513オ、
]: tl 1509のような化合物のばあいにいえる
ことであり、これらの化合物は、無麻酔の正常なラット
および自然発症高血圧ラットにおいて腹腔内経由で10
0〜200肩y/kgの投与量において試験したときに
、長びかされてはいるが、ごくわずかな(5〜8yil
l、7)低血圧作用しか示さない。
]: tl 1509のような化合物のばあいにいえる
ことであり、これらの化合物は、無麻酔の正常なラット
および自然発症高血圧ラットにおいて腹腔内経由で10
0〜200肩y/kgの投与量において試験したときに
、長びかされてはいるが、ごくわずかな(5〜8yil
l、7)低血圧作用しか示さない。
反対に化合物11rlR−1507,1508および1
510については、無麻酔の軍学面圧のラットおよび自
然発症高面圧ラットにおいて腹腔的経由または経口で投
与したときに、一層明白で長びかされた低血圧作用を示
す。
510については、無麻酔の軍学面圧のラットおよび自
然発症高面圧ラットにおいて腹腔的経由または経口で投
与したときに、一層明白で長びかされた低血圧作用を示
す。
第2表に示すように、収縮期の中央面圧値(Systo
lic +oedian blood pressur
e)の減少は艮時間持続し、その作用の時間は投与量に
関係していた。
lic +oedian blood pressur
e)の減少は艮時間持続し、その作用の時間は投与量に
関係していた。
[以下余白1
その低血圧作用および血管拡張作用のために、本発明の
化合物は本態性高血圧、およびとくに血小板の高凝集能
(hyperaBregabi l ity>に関係す
る高血圧発現におけるような高血圧症の治療に有用であ
る。
化合物は本態性高血圧、およびとくに血小板の高凝集能
(hyperaBregabi l ity>に関係す
る高血圧発現におけるような高血圧症の治療に有用であ
る。
細胞防御能(cytoprotec、tive abi
lity)は、本発明による化合物のすべてに共通の特
徴である。
lity)は、本発明による化合物のすべてに共通の特
徴である。
20〜100H/kgの投与量において、それらの化合
物は、エタノール、および^S^によってひ朴おこされ
た胃の損傷を防lF、する点において良好な効力を示し
た。
物は、エタノール、および^S^によってひ朴おこされ
た胃の損傷を防lF、する点において良好な効力を示し
た。
BBR−1507,1508および1510のような供
試化合物のいくつかは、特に、カラデーナンに上ってひ
きおこされた足のtテ腫を減少させるうえにも有効であ
ったので、該細胞防御作用は、特に驚くべきことであっ
た。2それらの化合物は、3段階の投り、酸レベル、す
なわち20.60および200肩g/krtの3段階の
投り恨レベルで経口により試験され、それ、らはへSへ
よりもわずかにすぐれた(1.5〜2倍)活性を示した
。 。
試化合物のいくつかは、特に、カラデーナンに上ってひ
きおこされた足のtテ腫を減少させるうえにも有効であ
ったので、該細胞防御作用は、特に驚くべきことであっ
た。2それらの化合物は、3段階の投り、酸レベル、す
なわち20.60および200肩g/krtの3段階の
投り恨レベルで経口により試験され、それ、らはへSへ
よりもわずかにすぐれた(1.5〜2倍)活性を示した
。 。
供試化合物B[IR−1509、BIIR〜1513お
よびBBR−1514は、これらの化合物がすべて、萌
述した「インビボ」お上び「インビトロ」の実験におい
で血小板凝集を抑制する作用に関しては^S^と少なく
とも同等であったが、足の浮腫を減少させるうえに化合
物BBR−1509およびBBR−1514は不活性で
あり、化合物BBR−1513はほとんど作用を示さな
かった。
よびBBR−1514は、これらの化合物がすべて、萌
述した「インビボ」お上び「インビトロ」の実験におい
で血小板凝集を抑制する作用に関しては^S^と少なく
とも同等であったが、足の浮腫を減少させるうえに化合
物BBR−1509およびBBR−1514は不活性で
あり、化合物BBR−1513はほとんど作用を示さな
かった。
これらの実験的な証拠により、シクロオキシゲナーゼ酵
素の抑制は本発明の化合物にとって好ましい作用嵌慴で
はないと論することができる。
素の抑制は本発明の化合物にとって好ましい作用嵌慴で
はないと論することができる。
低血圧作用および血管拡張作用、「インビトロ1および
[インビボ−1における抗凝集作用および細胞防御作用
を含むこれらの化合物の生物学的な作用特徴は、プロス
タサイクリン−模擬作用(prostacyclin−
’+nimetiCaction)をかなり示している
。
[インビボ−1における抗凝集作用および細胞防御作用
を含むこれらの化合物の生物学的な作用特徴は、プロス
タサイクリン−模擬作用(prostacyclin−
’+nimetiCaction)をかなり示している
。
それゆえ、本発明の化合物は抹梢循環の障害に有用であ
り、それゆえ静脈炎、肝腎症候群、非閉塞性膜間膜虚血
症、関節炎および足の虚血性潰瘍のような病気の予防お
よび治療にも有用である。
り、それゆえ静脈炎、肝腎症候群、非閉塞性膜間膜虚血
症、関節炎および足の虚血性潰瘍のような病気の予防お
よび治療にも有用である。
本発明による化合物は、経口、腹腔内経由、皮下経由、
筋肉内経由および直腸経由により投与されうる。
筋肉内経由および直腸経由により投与されうる。
救急のばあいには腹腔的投与が好ましい。
投与量は、患者の状態、体重、年令および投与ルートに
依存して0.5〜100肩g/kg1日の範囲内で種々
変化されうる。
依存して0.5〜100肩g/kg1日の範囲内で種々
変化されうる。
上述したように、本発明による化合物は、たとえば経口
的には錠剤、カプセルまたは液剤の剤形、直腸経由では
座剤の剤形、非経口的1こは皮下または筋肉内経由、救
急のばあいには好ましくは腹腔的投与、長期的な作用の
ためには無菌インブラントのよ)な種々の剤形でヒトか
または動物に投与されうる。本発明の化合物を含有する
医薬または獣医薬組成物は、従来の方法で調剤されてよ
く、また従来のキャリアおよび/:1!たけ希釈剤を含
有していてよい。
的には錠剤、カプセルまたは液剤の剤形、直腸経由では
座剤の剤形、非経口的1こは皮下または筋肉内経由、救
急のばあいには好ましくは腹腔的投与、長期的な作用の
ためには無菌インブラントのよ)な種々の剤形でヒトか
または動物に投与されうる。本発明の化合物を含有する
医薬または獣医薬組成物は、従来の方法で調剤されてよ
く、また従来のキャリアおよび/:1!たけ希釈剤を含
有していてよい。
たとえば、腹腔的注射または注入のためには、無菌の等
張水溶液が好ましい。皮下または筋肉内注射のためには
、水性または非水性媒体中の無菌の溶液または懸濁液が
用いられてよい。1織インブラントのためには、本発明
の化合物を含有するかまたは含浸する無菌錠剤またはシ
リコンラバーカプセルが用いられる。
張水溶液が好ましい。皮下または筋肉内注射のためには
、水性または非水性媒体中の無菌の溶液または懸濁液が
用いられてよい。1織インブラントのためには、本発明
の化合物を含有するかまたは含浸する無菌錠剤またはシ
リコンラバーカプセルが用いられる。
従来のキャリアまたは希釈剤は、たとえば水、ゼラチン
、ラフ1−ブ1、ブドウ糖、ショ糖、マンニト−ル、ツ
ルピッ1、セルロース、タルク、ステアリン酸、ステア
リン酸マグネシウムまたはカルシウム、グリコール、デ
ンプン、アラビアゴム、トラ〃ントゴノ\、アルギン酸
も1.<はアルギン酸j都、レシザン、ポリソルベート
および植物油などである。
、ラフ1−ブ1、ブドウ糖、ショ糖、マンニト−ル、ツ
ルピッ1、セルロース、タルク、ステアリン酸、ステア
リン酸マグネシウムまたはカルシウム、グリコール、デ
ンプン、アラビアゴム、トラ〃ントゴノ\、アルギン酸
も1.<はアルギン酸j都、レシザン、ポリソルベート
および植物油などである。
つぎに本発明を実施例を用いてさらに詳しく説明するが
、本発明はかかる実施例にのみ限定されるものではない
。
、本発明はかかる実施例にのみ限定されるものではない
。
実施例1
90%ヒドラジン水和物の溶液0,26y1を、エタノ
ール20*Il中にdト[1−オキソ−5−アミノ−イ
ンゲン−2−イル1酢酸1gを溶解させた溶液に添加し
た。
ール20*Il中にdト[1−オキソ−5−アミノ−イ
ンゲン−2−イル1酢酸1gを溶解させた溶液に添加し
た。
混合物を還流温度で2時間加熱した。室温に冷却したあ
と、結晶性の沈殿物をat過し1./l’−7−アミノ
ー4,4a−ジヒドロ−511−インデノ[1,2−c
l−ビリグラン−3−オン0.87gを生成した。
と、結晶性の沈殿物をat過し1./l’−7−アミノ
ー4,4a−ジヒドロ−511−インデノ[1,2−c
l−ビリグラン−3−オン0.87gを生成した。
MP : 235℃(分解)
IR: 3200.3280.1650c肩−’It−
NMR(DMSO/TNS):10.4(s、1y1、
N=N)I)、6.4〜7.4(i、 3H,^r)、
5.6(s、 211、l112)、2.4〜3.6(
肩、511、C1j−−Cjj−elf2)p、p、z
。
NMR(DMSO/TNS):10.4(s、1y1、
N=N)I)、6.4〜7.4(i、 3H,^r)、
5.6(s、 211、l112)、2.4〜3.6(
肩、511、C1j−−Cjj−elf2)p、p、z
。
実施例2
n−ブチルヒドラノン堪酸塩1gと酢酸カリウム0.8
2gとから製造したn−ブチルヒドラジンアセテートを
エタノール15zNに溶解させた溶液を、dρ−6−7
ミノーオキソー1. 、2 、3 、4−テトラヒドロ
−ナフト−2−イルー酢酸エチルエステルO09,,を
エタノール151に溶解させた溶液に添加した。混合物
を60℃で3時間加熱し、過剰のエタノールを真空中で
蒸発させ、残漬を酢酸エチルと5%に、1IPO,水溶
液とのあいだに分配した。有機相を集め、中性になるま
で洗浄し、Na25O1上で乾燥し、蒸発乾固した。
2gとから製造したn−ブチルヒドラジンアセテートを
エタノール15zNに溶解させた溶液を、dρ−6−7
ミノーオキソー1. 、2 、3 、4−テトラヒドロ
−ナフト−2−イルー酢酸エチルエステルO09,,を
エタノール151に溶解させた溶液に添加した。混合物
を60℃で3時間加熱し、過剰のエタノールを真空中で
蒸発させ、残漬を酢酸エチルと5%に、1IPO,水溶
液とのあいだに分配した。有機相を集め、中性になるま
で洗浄し、Na25O1上で乾燥し、蒸発乾固した。
残渣をメタノールから結晶化させて、N−1−n−ブチ
ル−8−アミノ−4t4at5,6−チトラヒドo−2
11−ベンゾ(h)−シンノリン−3−オンをえた。
ル−8−アミノ−4t4at5,6−チトラヒドo−2
11−ベンゾ(h)−シンノリン−3−オンをえた。
MP : 140〜142℃
IR: 3450.3330.1670c1−’11−
NMR(CDC1/TMS): 8 (J、 1旧、6
.6(d、 211)、3.7〜3.9(肩)、2.1
〜2.9(肩)、1.8(II) 実施例3 Jl−アミノ−4,4a、5.6−テトラヒドロ−21
1−ベンゾ(h)−シンノリン−3−オン3gとn−ブ
チル−ブロマイド5.7gをアセトン75yzl中に溶
解させた溶液を、炭酸カリウムの微粉末5gの存在下で
還流温度において加熱した。混合物を濾過し、アセトン
を蒸発させ、残漬を水と酢酸エチルとのあいだに分配し
た。
NMR(CDC1/TMS): 8 (J、 1旧、6
.6(d、 211)、3.7〜3.9(肩)、2.1
〜2.9(肩)、1.8(II) 実施例3 Jl−アミノ−4,4a、5.6−テトラヒドロ−21
1−ベンゾ(h)−シンノリン−3−オン3gとn−ブ
チル−ブロマイド5.7gをアセトン75yzl中に溶
解させた溶液を、炭酸カリウムの微粉末5gの存在下で
還流温度において加熱した。混合物を濾過し、アセトン
を蒸発させ、残漬を水と酢酸エチルとのあいだに分配し
た。
通常の操作でネ■生成物をえ、これをメタノールから結
晶化させてJ(1−1−n−ブチル−8−アミノ−4゜
4a、5.6−チトラヒドo−211−ベンゾ(h)−
シンノリン−3−オンをえた(Mr’:141〜142
℃)。
晶化させてJ(1−1−n−ブチル−8−アミノ−4゜
4a、5.6−チトラヒドo−211−ベンゾ(h)−
シンノリン−3−オンをえた(Mr’:141〜142
℃)。
同様にして、7−アミツーインデツビリダジンー3−オ
ンおよび9−アミノ−ベンゾシクロへプテンピリグノン
ー3−オンから出発して、つぎの化合物をえた。
ンおよび9−アミノ−ベンゾシクロへプテンピリグノン
ー3−オンから出発して、つぎの化合物をえた。
Jl−1−n−ブチル−7−アミノ−4,4a−ジヒド
ロ−5H−インプリ[1,2−cl−ピリダジン−3−
オンa(l(−n−ブチル−7−アセチルアミノ−4,
4a−ジヒドロ−5■−インデノ[1,,2−cl−ビ
リグジンー3−オンJR−1−n−ブチル−9−アミノ
−2,4,4a、5,6.7−ヘキサヒドロ−311−
ベンゾ[6,7]−シクロヘプテン[1,2−cl−ピ
リダジン−3−オン(MP:97−98℃)d?1−n
−ブチル−9−アセチルアミノ−2,4,4a、5,6
゜7−へキサヒドロ−311−ベンゾ[6,7]−シク
ロヘプテン[1,2−cl−ビリグラン−3−オン実施
例4 エタノール20z&に溶解させたヒドラジンアセテ−1
の溶液を、ヒドラジン塩酸塩1.05gと酢酸カリウム
2gとを混合させることにより製造し、エタノールに5
−7セチルアミノー1−オキソ−インゲン−2−イル酢
酸2gを溶解させた溶液に添加した。混合物を1.5時
間還流させ、つぎに0〜5℃に2時間冷却した。結晶性
の沈殿物を濾過し、Jl−7−アセチル−アミノ−4,
4a−7ヒドロー51トインデノ[1,2−cl−ピリ
ダジン−3−オン1.85gをえた。
ロ−5H−インプリ[1,2−cl−ピリダジン−3−
オンa(l(−n−ブチル−7−アセチルアミノ−4,
4a−ジヒドロ−5■−インデノ[1,,2−cl−ビ
リグジンー3−オンJR−1−n−ブチル−9−アミノ
−2,4,4a、5,6.7−ヘキサヒドロ−311−
ベンゾ[6,7]−シクロヘプテン[1,2−cl−ピ
リダジン−3−オン(MP:97−98℃)d?1−n
−ブチル−9−アセチルアミノ−2,4,4a、5,6
゜7−へキサヒドロ−311−ベンゾ[6,7]−シク
ロヘプテン[1,2−cl−ビリグラン−3−オン実施
例4 エタノール20z&に溶解させたヒドラジンアセテ−1
の溶液を、ヒドラジン塩酸塩1.05gと酢酸カリウム
2gとを混合させることにより製造し、エタノールに5
−7セチルアミノー1−オキソ−インゲン−2−イル酢
酸2gを溶解させた溶液に添加した。混合物を1.5時
間還流させ、つぎに0〜5℃に2時間冷却した。結晶性
の沈殿物を濾過し、Jl−7−アセチル−アミノ−4,
4a−7ヒドロー51トインデノ[1,2−cl−ピリ
ダジン−3−オン1.85gをえた。
MP : 315℃
TR: 3200.1700.1650cm−’It−
NHR(DMSO/TMS):10.8(s、 IH)
、1.0.1(s、 III)、7.4〜7.8(肩、
311、^r)、2.4〜3.3(z、511)、2(
s、 311、CIILCO)実施例5 エタノール60m1に、1(1−8−7セチルアミノー
1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドローナ71・
−2−イル−酢酸3.27gを溶解させた溶液を90%
ヒドラジン水和物11eで処理し、還流温度で3時間加
熱した。
NHR(DMSO/TMS):10.8(s、 IH)
、1.0.1(s、 III)、7.4〜7.8(肩、
311、^r)、2.4〜3.3(z、511)、2(
s、 311、CIILCO)実施例5 エタノール60m1に、1(1−8−7セチルアミノー
1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドローナ71・
−2−イル−酢酸3.27gを溶解させた溶液を90%
ヒドラジン水和物11eで処理し、還流温度で3時間加
熱した。
0〜5℃に冷却したのち、沈澱物を濾過して分離し、ア
セトン/エタノールから再結晶させて8−アセチルアミ
ノ−4,4a、5.6−テトラヒドロ−211−ベンゾ
(11)−シンノリン−3−オンをえた。
セトン/エタノールから再結晶させて8−アセチルアミ
ノ−4,4a、5.6−テトラヒドロ−211−ベンゾ
(11)−シンノリン−3−オンをえた。
MP: 284℃
IR: 3100.1700.1650ci+−’It
−NMR(rlNso/TMS):11.4(s、 1
ll)、10.4(s、 1ll)、7.8−8.5(
1311、^r) 4NのIt C138w (lに懸濁させたこの化合物
2.55gの懸濁液を、完全な溶液がえられるまで還流
温度で加熱した。2.5時間後、混合物を室温に冷却し
、酢酸エチルで抽出して、未反応の物質を除去した。水
相をpl+8.5のアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出
し、通常の操作後、8−アミノ−4゜4a+5+6−テ
トラヒドロ−2■−ベンゾ(h)−シンノリン−3−オ
ンをえた。
−NMR(rlNso/TMS):11.4(s、 1
ll)、10.4(s、 1ll)、7.8−8.5(
1311、^r) 4NのIt C138w (lに懸濁させたこの化合物
2.55gの懸濁液を、完全な溶液がえられるまで還流
温度で加熱した。2.5時間後、混合物を室温に冷却し
、酢酸エチルで抽出して、未反応の物質を除去した。水
相をpl+8.5のアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出
し、通常の操作後、8−アミノ−4゜4a+5+6−テ
トラヒドロ−2■−ベンゾ(h)−シンノリン−3−オ
ンをえた。
MP : 277℃
TR: 3180.3130.1670ci+−’It
−NMR(DMSO/TMS):10.8(s、 I
I)、 フ、8−6.3(m、 311、^r)、5.
5(br、s、 2fT、N13)52一 実施例6 実施例5の手順にしたがって、Jl−7−7セチルアミ
/−1−オキソ−ベンゾシクロへブタン−2−イル−酢
酸を用い、つぎのノヒドロビリグジノンをえた。
−NMR(DMSO/TMS):10.8(s、 I
I)、 フ、8−6.3(m、 311、^r)、5.
5(br、s、 2fT、N13)52一 実施例6 実施例5の手順にしたがって、Jl−7−7セチルアミ
/−1−オキソ−ベンゾシクロへブタン−2−イル−酢
酸を用い、つぎのノヒドロビリグジノンをえた。
Jβ−9−7セチルアミノー2.4.4a、5,6.ツ
ーへキサヒドロ−3■−ベンゾ−[6,7]−シクロヘ
プテン(1,2−cl−ピッグシン−3−オンMP :
253〜256℃(EtOHから]IR: 3200
.1700.1650cz−’DMSO−Je/TMS
:10.6(s、 l1l)、 9.9(s、 1
ll)、 フ、2(z。
ーへキサヒドロ−3■−ベンゾ−[6,7]−シクロヘ
プテン(1,2−cl−ピッグシン−3−オンMP :
253〜256℃(EtOHから]IR: 3200
.1700.1650cz−’DMSO−Je/TMS
:10.6(s、 l1l)、 9.9(s、 1
ll)、 フ、2(z。
3+1.^r)、1.8(s、31L CIl、C0)
Jl−9−アミノ−2,4,4a、5,6.7−ヘキサ
ヒドロ−311−ベンゾー[6,7]−シクロヘプテン
[1,2−cl−ピリダジン−3−オン HP : 212〜214℃ IR: 3420.3340.3200.1700cz
−’DNSO−Ja/THS:10.8(s、 IH)
、6.4−7.4(z、 3fl、^r)、5.3(s
、 211、N13)実施例7 トルエン25M1にJl−7−アミノ−4,4a−ジヒ
ドロ−5H−インデノ−[1,2−cl−ピリダジン−
3−オン1.1gを溶解させた溶液を、トリエチルアミ
ン0.65gおよびりT30アセチルクロライド0.7
35.で処理し、50℃で6時開攪拌した。冷却後、混
合物を水で分配し、Na25O<上で乾燥し、蒸発乾固
した6残渣をINF/水から結晶化させ1.7l−7−
D−クロロアセチルアミ/−4,4a−ジヒドロ−5H
−インデノ[1゜2−01−ビリグラン−3−オン1.
Ohをえた。
Jl−9−アミノ−2,4,4a、5,6.7−ヘキサ
ヒドロ−311−ベンゾー[6,7]−シクロヘプテン
[1,2−cl−ピリダジン−3−オン HP : 212〜214℃ IR: 3420.3340.3200.1700cz
−’DNSO−Ja/THS:10.8(s、 IH)
、6.4−7.4(z、 3fl、^r)、5.3(s
、 211、N13)実施例7 トルエン25M1にJl−7−アミノ−4,4a−ジヒ
ドロ−5H−インデノ−[1,2−cl−ピリダジン−
3−オン1.1gを溶解させた溶液を、トリエチルアミ
ン0.65gおよびりT30アセチルクロライド0.7
35.で処理し、50℃で6時開攪拌した。冷却後、混
合物を水で分配し、Na25O<上で乾燥し、蒸発乾固
した6残渣をINF/水から結晶化させ1.7l−7−
D−クロロアセチルアミ/−4,4a−ジヒドロ−5H
−インデノ[1゜2−01−ビリグラン−3−オン1.
Ohをえた。
HP : 200℃
IR: 3200.1725.1640.1550c肩
−’11−NMR(DMSO/TMS):10,8(s
、 1ll)、7.5−8(夏、311、^r)、4.
4(s、 2H2C112CN)酢酸カリウム0.4g
を、DMF8z1にこの化合物0.5gを溶解させた溶
液に添加し、混合物を室温で4時間攪拌し、つぎに水2
5+1で希釈した。沈澱物を濾過することによって集め
、アセトンから結晶化させて、dN−7−7セチルーチ
オアセチルアミノー4,4a−ジヒドロ−511−イン
デノ[1,2−cl−ピリダジン−3−オン0.42g
をえた。
−’11−NMR(DMSO/TMS):10,8(s
、 1ll)、7.5−8(夏、311、^r)、4.
4(s、 2H2C112CN)酢酸カリウム0.4g
を、DMF8z1にこの化合物0.5gを溶解させた溶
液に添加し、混合物を室温で4時間攪拌し、つぎに水2
5+1で希釈した。沈澱物を濾過することによって集め
、アセトンから結晶化させて、dN−7−7セチルーチ
オアセチルアミノー4,4a−ジヒドロ−511−イン
デノ[1,2−cl−ピリダジン−3−オン0.42g
をえた。
rR: 3200.1720.1641.1550.
1230cM−’tl−NNR:10.8(s、 2
11)、10.1.(s、 211)、7.4−7.8
(屑、3B、 八r)、 4.2(s、 211)、
2(s、 311、 Cjl、−CO)実施例8 実施例7の手順にしたがって、α−クロロ−プロピオニ
ル−クロライドおよび塩化ベンゼンスルホニルを用いて
、っぎの化合物を製造した。
1230cM−’tl−NNR:10.8(s、 2
11)、10.1.(s、 211)、7.4−7.8
(屑、3B、 八r)、 4.2(s、 211)、
2(s、 311、 Cjl、−CO)実施例8 実施例7の手順にしたがって、α−クロロ−プロピオニ
ル−クロライドおよび塩化ベンゼンスルホニルを用いて
、っぎの化合物を製造した。
7−a−クロロプロピオニルアミ/−4,4a−シヒド
C7−511−インチ゛/f1.2−cl−ピリダジン
−3−オン(HP:250℃) 7−ペンゼンスルホニルアミ/−4,4a−シヒドT:
1−511−インデ/(1,2−cl〜lルビリグジン
−オン実施例9 無水アルミニウノ、トリクロライlr25gヲ、5〜8
℃で攪拌された塩化アセチル11.8g、インゲン24
gおよびドライベンゼン100z1の攪拌混合物に滴下
した。攪拌はこの温度で6時間、塩化水素が発生しなく
なるまで続けた。つぎに混合物を氷200gと6N塩酸
1001とで分配し、有機相を分離し、水相をベンゼン
で抽出した。有機べンゼン層を集め、中和するまで洗浄
し、MgSO4」二で乾燥させ、過剰の溶媒を真空下で
蒸発させた。残fi28.5gを高真空(1iu+Hg
)中で蒸留し、b、p、80〜85℃の留分を集め、5
−7セチルインダン16gをえた。
C7−511−インチ゛/f1.2−cl−ピリダジン
−3−オン(HP:250℃) 7−ペンゼンスルホニルアミ/−4,4a−シヒドT:
1−511−インデ/(1,2−cl〜lルビリグジン
−オン実施例9 無水アルミニウノ、トリクロライlr25gヲ、5〜8
℃で攪拌された塩化アセチル11.8g、インゲン24
gおよびドライベンゼン100z1の攪拌混合物に滴下
した。攪拌はこの温度で6時間、塩化水素が発生しなく
なるまで続けた。つぎに混合物を氷200gと6N塩酸
1001とで分配し、有機相を分離し、水相をベンゼン
で抽出した。有機べンゼン層を集め、中和するまで洗浄
し、MgSO4」二で乾燥させ、過剰の溶媒を真空下で
蒸発させた。残fi28.5gを高真空(1iu+Hg
)中で蒸留し、b、p、80〜85℃の留分を集め、5
−7セチルインダン16gをえた。
IR: 1B80cm−’
If−NHR:(CDCI−/TMS)ニア、 1 =
7,8(z、 311、^r)、2.9(t、 41
1)、2.55(s、 311. CH3)、1.9−
2.4(2,211) エタノール50zi’に5−アセチルインダン15.を
溶解させた溶液を、エタノール5011にヒドロキシル
アミン塩酸塩15gおよび酢酸カリウム21.5yを溶
解させた溶液で還流温度において20分間処理した。過
剰の溶媒を真空中で蒸発させ、混合物を水で希釈した。
7,8(z、 311、^r)、2.9(t、 41
1)、2.55(s、 311. CH3)、1.9−
2.4(2,211) エタノール50zi’に5−アセチルインダン15.を
溶解させた溶液を、エタノール5011にヒドロキシル
アミン塩酸塩15gおよび酢酸カリウム21.5yを溶
解させた溶液で還流温度において20分間処理した。過
剰の溶媒を真空中で蒸発させ、混合物を水で希釈した。
沈澱を濾過により集め、5−アセチルインゲンオキシム
15,01.gをえた。
15,01.gをえた。
MP : 104℃
IR: 3200ci+−’
トNMR:(CrlCL+/TMS):8.15(s−
t[I、N−011)、2.3(s。
t[I、N−011)、2.3(s。
311、C113)
ピリジン140*Z中に叙−Lのオキシム13.8gを
溶解させ0〜2℃に冷却された溶液を、塩化ベンゼンス
ルホニル1811で攪拌しながら処理した。
溶解させ0〜2℃に冷却された溶液を、塩化ベンゼンス
ルホニル1811で攪拌しながら処理した。
攪拌を3時間続け、つぎに混合物を氷0.7kgお、k
(76N1F) 1lcf45ozN中に注いだ。
(76N1F) 1lcf45ozN中に注いだ。
沈澱を集め、真空下で乾燥させ、エタノール水溶液から
結晶化させ、5−アセチルアミノインゲン11.2.を
えた。
結晶化させ、5−アセチルアミノインゲン11.2.を
えた。
MP二旧℃
IR: 3250.1660c肩−’
+1−NHR:(CDCI、/TH3)ニア、6〜7,
9(肩、 111、 Ni1)、 7.1〜7.5(肩
、311、^r) 無水酢酸8.1iizlを添加した氷酢酸30yplに
アセチルアミノインゲンl1gを溶解し、つぎに酢酸1
4.7mlおよび水3.7wl中に無水クロム酸8.4
gを溶解させた溶液を、攪拌し5〜10 ’Cに冷却し
ながら滴下した。717.合物をさらに室tMで12時
間攪件し、つぎに亜硫酸水素ナトリウムの水溶液で処理
して過剰の酸化試薬をQ!壊し、氷−水(1:1.25
0g)中に注いだ。結晶性の沈澱を濾過して集め、エタ
ノールから結晶化させたあと、5−7セチルアミノイン
グンー1−オン7.8gをえた。
9(肩、 111、 Ni1)、 7.1〜7.5(肩
、311、^r) 無水酢酸8.1iizlを添加した氷酢酸30yplに
アセチルアミノインゲンl1gを溶解し、つぎに酢酸1
4.7mlおよび水3.7wl中に無水クロム酸8.4
gを溶解させた溶液を、攪拌し5〜10 ’Cに冷却し
ながら滴下した。717.合物をさらに室tMで12時
間攪件し、つぎに亜硫酸水素ナトリウムの水溶液で処理
して過剰の酸化試薬をQ!壊し、氷−水(1:1.25
0g)中に注いだ。結晶性の沈澱を濾過して集め、エタ
ノールから結晶化させたあと、5−7セチルアミノイン
グンー1−オン7.8gをえた。
HP : 168℃
IR: 3250.1690ci−’
tl−NMR:(CDCL+/TH3):8.05(s
、 u+S Nl+)、 7.2〜7.8(肩、 3
11、 八r)、 2.5−3.3(*、 411、
Cjl 2−C1j2)、2.2(s、311、C11
2−Co)水20zlに酒石酸8gを溶解させ冷却した
溶液を、NaTo、 11.3gとll2S、041.
3mlからッ<ッた、水75v1に溶解させ0 = 2
℃に冷却させた過ヨウ素酸の攪拌溶液に添加することに
よって、「その場」でグリオキシル酸を製造した。
、 u+S Nl+)、 7.2〜7.8(肩、 3
11、 八r)、 2.5−3.3(*、 411、
Cjl 2−C1j2)、2.2(s、311、C11
2−Co)水20zlに酒石酸8gを溶解させ冷却した
溶液を、NaTo、 11.3gとll2S、041.
3mlからッ<ッた、水75v1に溶解させ0 = 2
℃に冷却させた過ヨウ素酸の攪拌溶液に添加することに
よって、「その場」でグリオキシル酸を製造した。
つぎにエタノール75*1および2,758のN a
OII水溶液86,5*Nに5−アセチルアミ/−イン
ゲン−1−オン5gを溶解させた溶液を、反応混合物の
温度を約20〜24℃にだもちながらこの混合物に添加
した。攪拌を15時間続け、沈澱を濾過しで除去した。
OII水溶液86,5*Nに5−アセチルアミ/−イン
ゲン−1−オン5gを溶解させた溶液を、反応混合物の
温度を約20〜24℃にだもちながらこの混合物に添加
した。攪拌を15時間続け、沈澱を濾過しで除去した。
濾液を2Nの11.SO,で酸化し、5−アセチルアミ
ノ−1−オキソ−インゲン−2−イリデン−酢酸2.5
gを結晶化した。
ノ−1−オキソ−インゲン−2−イリデン−酢酸2.5
gを結晶化した。
HP : 255〜258℃
Il−NMR(DNSO−d6/TMS):10.7(
s、 1.11、N11)、6.4〜6.8(麓、i
Il、=C′)、2(s、ゝ11 311、 Cp、C0−) 80%酢酸水溶液25y(にイリデン−2−イル酢酸2
.25gを溶解させ100 ’Cに加熱した溶液に、亜
鉛粉末1.65gを少量ずつ添加し、攪拌を45分間続
けた。無機材料を濾過して取り除外、暖かい80%酢酸
水溶液251で洗浄した。濾液を集め、過剰の酢酸を真
空中で除去した。残漬の水相をエチルエーテルで抽出し
、通常の操作後、5−アセチルアミノ−1−オキソ−イ
ンダン−2−イル−酢酸1.65gをえた。
s、 1.11、N11)、6.4〜6.8(麓、i
Il、=C′)、2(s、ゝ11 311、 Cp、C0−) 80%酢酸水溶液25y(にイリデン−2−イル酢酸2
.25gを溶解させ100 ’Cに加熱した溶液に、亜
鉛粉末1.65gを少量ずつ添加し、攪拌を45分間続
けた。無機材料を濾過して取り除外、暖かい80%酢酸
水溶液251で洗浄した。濾液を集め、過剰の酢酸を真
空中で除去した。残漬の水相をエチルエーテルで抽出し
、通常の操作後、5−アセチルアミノ−1−オキソ−イ
ンダン−2−イル−酢酸1.65gをえた。
MP : 178〜180℃
IR: :1300.1690.1550CII−’I
t−NMR(IIMsO/TMS):6.3−8.3(
肩、4H,八rおよびN11)、3.15(t121L
C11□)、2.75(t、 211、C112)、
2.2(s。
t−NMR(IIMsO/TMS):6.3−8.3(
肩、4H,八rおよびN11)、3.15(t121L
C11□)、2.75(t、 211、C112)、
2.2(s。
3+1、co、co−)
濃塩酸2.51中にこの化合物0.5gを溶解させた溶
液を還流温度で20分間加熱し、混合物を10°Cに冷
却し、pl+が4となるまで2ト1のN a OItで
処理した。
液を還流温度で20分間加熱し、混合物を10°Cに冷
却し、pl+が4となるまで2ト1のN a OItで
処理した。
沈澱を濾過し、5−アミノ−1−オキソ−インゲン−2
−イル−酢酸0.39gをえた。
−イル−酢酸0.39gをえた。
MP : 192〜194℃
IR: 3300−3400.1690cm−’実施例
10 実施例9の手順にしたがって、1.2.3.4−テトラ
ヒドロ−ナフタレンを用いて、つぎの化合物をえた。
10 実施例9の手順にしたがって、1.2.3.4−テトラ
ヒドロ−ナフタレンを用いて、つぎの化合物をえた。
6−アセチル−1,,2,3,4−テトラヒドロ−ナフ
タレン(b、p、88〜90℃、0.2肩肩Ha)6−
アセチル−1,2,3,4−テトラヒ1tローナフタレ
ンーオキシム(MP:104〜105℃(EtOH))
6−7セチルー1.2.3.4−テトラヒドロ−ナフタ
レン(14I’:105〜106℃(EtOll水溶液
))6−アセチルアミノ−1−オキソ−1,2,3,4
−テトラヒドロナフタレン(Mr’:123〜124℃
)6−7セチルアミノー1−オキソ−1,2,3,4−
テトラヒドロ−ナフト−2−イリデン−酢酸(HP:2
23〜225℃) 6−7セチルアミノー1−オキソ−1,2,3,4−テ
トラヒドローナ7)・−1−イル−酢酸(HP:195
〜197℃)6−アミノ−1−オキソ−1,2,3,4
−テトラヒドロ−ナフト−1−イル−酢酸 実施例11 クロロホルム70m1中のINのN Il 3溶液を、
り四ロホルム2011中に6−アセチル−1,2,3,
4−テトラヒドロ−ナフタレン5gを溶解させた溶液に
添加し、混合物を112sO’4(d、 1.84.2
.5*e)?’、40分間攪拌しながら滴下して処理し
た。室温でさらに30分間攪拌したあと、反応混合物を
水、10%に211PO,水溶液および水で洗浄物が中
性となるまで洗浄した。有機相をCaCl2上で乾燥さ
せ、溶媒を真空中で蒸発させ、6−7セチルアミノー1
,2゜3.4−テトラヒドロ−ナフタレン4.65.を
えた。
タレン(b、p、88〜90℃、0.2肩肩Ha)6−
アセチル−1,2,3,4−テトラヒ1tローナフタレ
ンーオキシム(MP:104〜105℃(EtOH))
6−7セチルー1.2.3.4−テトラヒドロ−ナフタ
レン(14I’:105〜106℃(EtOll水溶液
))6−アセチルアミノ−1−オキソ−1,2,3,4
−テトラヒドロナフタレン(Mr’:123〜124℃
)6−7セチルアミノー1−オキソ−1,2,3,4−
テトラヒドロ−ナフト−2−イリデン−酢酸(HP:2
23〜225℃) 6−7セチルアミノー1−オキソ−1,2,3,4−テ
トラヒドローナ7)・−1−イル−酢酸(HP:195
〜197℃)6−アミノ−1−オキソ−1,2,3,4
−テトラヒドロ−ナフト−1−イル−酢酸 実施例11 クロロホルム70m1中のINのN Il 3溶液を、
り四ロホルム2011中に6−アセチル−1,2,3,
4−テトラヒドロ−ナフタレン5gを溶解させた溶液に
添加し、混合物を112sO’4(d、 1.84.2
.5*e)?’、40分間攪拌しながら滴下して処理し
た。室温でさらに30分間攪拌したあと、反応混合物を
水、10%に211PO,水溶液および水で洗浄物が中
性となるまで洗浄した。有機相をCaCl2上で乾燥さ
せ、溶媒を真空中で蒸発させ、6−7セチルアミノー1
,2゜3.4−テトラヒドロ−ナフタレン4.65.を
えた。
HP : 105,5〜106℃
IR: 3150.1670−1
+t−NMR:10.1(s、 ill、 Nu)、
7.1−8.0(z、 31. 八r)、1.7−
3.1(w十s、 1ll) 同様に、5−7セチルーイングンから出発して、5−7
セチルアミノーインダンをえた()IP:62℃)。
7.1−8.0(z、 31. 八r)、1.7−
3.1(w十s、 1ll) 同様に、5−7セチルーイングンから出発して、5−7
セチルアミノーインダンをえた()IP:62℃)。
実施例12
ベンゼン140d中にゲルタン酸無水物60gを溶解さ
せた溶液を、ベンゼン200zl中にアルミニウムトリ
クロライド152gを溶解させ5〜10℃に冷却させた
攪拌懸濁液に添加することによって、4−ベンゾイル酪
酸30gを、HNO360z1とH2So46mlとの
一15℃に冷却した攪拌混合物に添加した。
せた溶液を、ベンゼン200zl中にアルミニウムトリ
クロライド152gを溶解させ5〜10℃に冷却させた
攪拌懸濁液に添加することによって、4−ベンゾイル酪
酸30gを、HNO360z1とH2So46mlとの
一15℃に冷却した攪拌混合物に添加した。
室温に暖めた反応混合物を氷45h中に注ぎ、結晶性の
沈殿を濾過して分離し、エチルエーテルから4−(R−
二トロベンゾイル)−酪酸21.7gをえた(HP:1
35〜137℃)。酪酸500*1!および無水酢酸3
0yx1に溶解させたこの化合物の溶液を、木炭上の1
0%パラジウム3gの存在下、85℃で水素添加した。
沈殿を濾過して分離し、エチルエーテルから4−(R−
二トロベンゾイル)−酪酸21.7gをえた(HP:1
35〜137℃)。酪酸500*1!および無水酢酸3
0yx1に溶解させたこの化合物の溶液を、木炭上の1
0%パラジウム3gの存在下、85℃で水素添加した。
触媒を濾過し、濾液を真空中で5011に濃縮し、つぎ
に水1501で希釈した。沈殿を濾過して分離し、エタ
ノール水溶液から結晶化させ、5−(*−アセチルアミ
ノ−フェニル)吉草酸16.8gをえた(HP:13)
〜138℃)。
に水1501で希釈した。沈殿を濾過して分離し、エタ
ノール水溶液から結晶化させ、5−(*−アセチルアミ
ノ−フェニル)吉草酸16.8gをえた(HP:13)
〜138℃)。
この化合物を、100℃に暖めたポリリン酸(85%P
2O5,110z1)溶液に添加した。混合物をこの温
度において3時間だもち、つぎに氷水500g中に注い
だ。水相をメチレンジクロライドで抽出し、有機抽出物
を集め、5%NaHCOa水溶液で中和するまで洗浄し
、Nl12SO,上で乾燥し、蒸発乾固した。残渣をエ
タノールから結晶化させ、7−アセチルアミノ−ベンゾ
シクロへブタン−1−オン8.23gをえた。
2O5,110z1)溶液に添加した。混合物をこの温
度において3時間だもち、つぎに氷水500g中に注い
だ。水相をメチレンジクロライドで抽出し、有機抽出物
を集め、5%NaHCOa水溶液で中和するまで洗浄し
、Nl12SO,上で乾燥し、蒸発乾固した。残渣をエ
タノールから結晶化させ、7−アセチルアミノ−ベンゾ
シクロへブタン−1−オン8.23gをえた。
HP : 115〜116℃
IR: 3300.1650.1600c肩−’)1−
NMR(CDCI、/TMS):フ、2(肩、 3■、
^r)、 2.2〜3.0(鍵、8旧、1.8(s、
311、 C11,−Go−) 水2711に溶解させた酒石酸9.4gの冷却した溶液
を、NJLI049.81Fとll2S0,1.25*
1からツ<ッた、水75yNに溶解させた過ヨウ素酸の
、0〜2℃に冷却した攪拌溶液に添加することによって
、[その場で1グリオキシル酸を製造した。つぎに約2
0〜24℃で16時間なもったこの混合物に、7−アセ
チルアミノ−ベンゾシクロへブタン−1−オン6.5g
、2.75NのN a OIf水溶液170*1および
エタノール−6011を添加した。
NMR(CDCI、/TMS):フ、2(肩、 3■、
^r)、 2.2〜3.0(鍵、8旧、1.8(s、
311、 C11,−Go−) 水2711に溶解させた酒石酸9.4gの冷却した溶液
を、NJLI049.81Fとll2S0,1.25*
1からツ<ッた、水75yNに溶解させた過ヨウ素酸の
、0〜2℃に冷却した攪拌溶液に添加することによって
、[その場で1グリオキシル酸を製造した。つぎに約2
0〜24℃で16時間なもったこの混合物に、7−アセ
チルアミノ−ベンゾシクロへブタン−1−オン6.5g
、2.75NのN a OIf水溶液170*1および
エタノール−6011を添加した。
水2501でさらに希釈したあと、中性の未反応物質を
除去するために、混合物をエチルエーテルで洗浄した。
除去するために、混合物をエチルエーテルで洗浄した。
水相を4N17) H2SO4で酸性にし、黄色物質を
完全に沈殿させ、濾過によって分離させた。この物質を
エタノールから結晶化させ、7−アセチルアミノ−1−
オキソ−ベンゾシクロヘプタン−2−イリデン−酢酸6
.159をえた。
完全に沈殿させ、濾過によって分離させた。この物質を
エタノールから結晶化させ、7−アセチルアミノ−1−
オキソ−ベンゾシクロヘプタン−2−イリデン−酢酸6
.159をえた。
HP : 240〜243℃
IR: 3300.1720.1650.1600cm
−’1iNMR(DMSO−d6/TMS):10.2
(s、 IHlNH)、7.4〜7.8(z、 311
、^r)、8.8(s。
−’1iNMR(DMSO−d6/TMS):10.2
(s、 IHlNH)、7.4〜7.8(z、 311
、^r)、8.8(s。
ill、=C1)、2.4〜3.6(肩、all)、2
.0(S、 3H,C!!、CO)80%酢酸水溶液7
01に7−アセチルアミノ−1−オキソ−ベンゾシクロ
へブテン−2−イル−酢酸6gを溶解させ100℃に暖
めた攪拌懸濁液に、亜鉛粉末5.3gを少量ずつ添加し
、攪拌を1時間続けた。無機物質を濾過して除去し、暖
かい80%酢酸水溶液70M1で洗浄した。えられた溶
液を集め、酢酸を真空下で留去した。残渣の水相をエチ
ルエーテルで抽出し、集めた抽出物をNa2SO4上で
乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物をヘキサン−エ
チルエーテルで粉末にし、7−アセチルアミノ−1−オ
キソ−ベンゾシクロへブタン−2−イル−酢酸5.1.
をえた(HP:198℃)。
.0(S、 3H,C!!、CO)80%酢酸水溶液7
01に7−アセチルアミノ−1−オキソ−ベンゾシクロ
へブテン−2−イル−酢酸6gを溶解させ100℃に暖
めた攪拌懸濁液に、亜鉛粉末5.3gを少量ずつ添加し
、攪拌を1時間続けた。無機物質を濾過して除去し、暖
かい80%酢酸水溶液70M1で洗浄した。えられた溶
液を集め、酢酸を真空下で留去した。残渣の水相をエチ
ルエーテルで抽出し、集めた抽出物をNa2SO4上で
乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物をヘキサン−エ
チルエーテルで粉末にし、7−アセチルアミノ−1−オ
キソ−ベンゾシクロへブタン−2−イル−酢酸5.1.
をえた(HP:198℃)。
さらに、還流温度において6NのI(Cρ水溶液で加水
分解しで7−アミノ−1−オキソ−ベンゾシクロへブタ
ン−2−イル−酢酸4.2gをえた。
分解しで7−アミノ−1−オキソ−ベンゾシクロへブタ
ン−2−イル−酢酸4.2gをえた。
実施例13
実施例12の手順にしたがって、4−ベンゾイル−酪酸
のかわりに3−ベンゾイル−プロピオン酸を用いて、つ
ぎの中間体をえた。
のかわりに3−ベンゾイル−プロピオン酸を用いて、つ
ぎの中間体をえた。
3−(*−ニトロベンゾイル)プロピオン酸、3−(肩
−アセチルアミノフェニル)酪酸、6−7セチルアミノ
ー1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタ
レン 実施例14 N2雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン501I中に溶
解させたマロン酸モノエチルエステル19.8gの溶液
を、乾燥テトラヒドロ7ラン40w1に溶解させたマグ
ネシウムエトキサイド8.58gの攪拌懸濁液1こ滴下
し、試薬の完全な溶液がえられるまで攪拌を続けた。
−アセチルアミノフェニル)酪酸、6−7セチルアミノ
ー1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタ
レン 実施例14 N2雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン501I中に溶
解させたマロン酸モノエチルエステル19.8gの溶液
を、乾燥テトラヒドロ7ラン40w1に溶解させたマグ
ネシウムエトキサイド8.58gの攪拌懸濁液1こ滴下
し、試薬の完全な溶液がえられるまで攪拌を続けた。
別に、乾燥TIIF40*1に溶解させた肩−ニトロ安
息香酸16.7gの溶液を、乾燥T It F 40
z 1に溶解させたカルボニルジイミダゾール16.8
gの、20分間O〜5℃に冷却した攪拌溶液に滴下した
。つぎに、えられた肩−ニトロベンゾイルイミグゾリド
溶液を、マグネシウム−モノマロン酸エチルエステル複
合体の攪拌溶液に10分間かけて添加し、攪拌を1時間
続けた。
息香酸16.7gの溶液を、乾燥T It F 40
z 1に溶解させたカルボニルジイミダゾール16.8
gの、20分間O〜5℃に冷却した攪拌溶液に滴下した
。つぎに、えられた肩−ニトロベンゾイルイミグゾリド
溶液を、マグネシウム−モノマロン酸エチルエステル複
合体の攪拌溶液に10分間かけて添加し、攪拌を1時間
続けた。
つぎに反応混合物を10%NJLI12PO4水溶液4
00x1に注ぎ、沈殿を濾過して分離し、l−二トロベ
ンゾイルー酢酸エチルエステルiz、z、、をえた。
00x1に注ぎ、沈殿を濾過して分離し、l−二トロベ
ンゾイルー酢酸エチルエステルiz、z、、をえた。
実施例12の手順にしたがって、酢酸250zNおよび
トリフルオロ酢酸無水物1211に溶解させたこの化合
物の溶液を水素添加し、3〜(脣−トリプルオロアセチ
ルアミ/−フェニル)−プロピオン酸をえ、つぎにポリ
リン酸で環化し、5−)+7フルオ四アセチルアミノ−
インゲン−1−オンをえた。
トリフルオロ酢酸無水物1211に溶解させたこの化合
物の溶液を水素添加し、3〜(脣−トリプルオロアセチ
ルアミ/−フェニル)−プロピオン酸をえ、つぎにポリ
リン酸で環化し、5−)+7フルオ四アセチルアミノ−
インゲン−1−オンをえた。
実施例15
実施例12および実施例」の手順にしたがって、5−F
リフルオロアセチルアミ7〜インダン−1−オンを用い
て、つぎの化合物をえた。
リフルオロアセチルアミ7〜インダン−1−オンを用い
て、つぎの化合物をえた。
5−ト17 フルオロアセチルアミ7−1−オキソ−イ
ンゲン−2−イリデン−酢酸 5−17フルオロアセチルアミ/−1−オキソ−インゲ
ン−2−イル−酢酸 Jl−7−ドリフルオロアセチルアミノー4.4a−ジ
ヒドロ−5H−インデノ[1,2−cl−ビリグラン−
3−オン(HP:234℃) 最後の化合物は111の112S O4で加水分解して
d1−フーアミノ−4,4a−ジヒドロ−5H−インデ
ノ[1,2−cl6フー ーピリダジン−3−オンをえた。
ンゲン−2−イリデン−酢酸 5−17フルオロアセチルアミ/−1−オキソ−インゲ
ン−2−イル−酢酸 Jl−7−ドリフルオロアセチルアミノー4.4a−ジ
ヒドロ−5H−インデノ[1,2−cl−ビリグラン−
3−オン(HP:234℃) 最後の化合物は111の112S O4で加水分解して
d1−フーアミノ−4,4a−ジヒドロ−5H−インデ
ノ[1,2−cl6フー ーピリダジン−3−オンをえた。
実施例16
エタノール30mI中に溶解させた(R)−(+)−1
−フェニルエチルアミン2.699の溶液を、エタノー
ル90i+f中に溶解させたJl−8−7セチルアミノ
ー1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフト
−2−イル−酢酸5.8gの攪拌懸濁液に添加した。混
合物を60℃に加熱して試薬の完全な溶液をえ、つぎに
室温となるまで自然に冷却させた。
−フェニルエチルアミン2.699の溶液を、エタノー
ル90i+f中に溶解させたJl−8−7セチルアミノ
ー1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフト
−2−イル−酢酸5.8gの攪拌懸濁液に添加した。混
合物を60℃に加熱して試薬の完全な溶液をえ、つぎに
室温となるまで自然に冷却させた。
溶液から分離させた淡いピンク色の結晶性物質4.69
を瀘出し、エタノールから2回結晶化させ、(+)−6
−アセチルアミノ−1−オキソ−1,2,3,4−テト
ラヒドローナ71・−2−イル−酢酸−(R)−(+)
−1−フェニルエチル−アンモニウム塩2.8gヲ、j
り(MP:195℃)。
を瀘出し、エタノールから2回結晶化させ、(+)−6
−アセチルアミノ−1−オキソ−1,2,3,4−テト
ラヒドローナ71・−2−イル−酢酸−(R)−(+)
−1−フェニルエチル−アンモニウム塩2.8gヲ、j
り(MP:195℃)。
該塩を2Nの塩酸で処理したのち水に溶解し、(+)−
e−アセチルアミノ−1−オ、キソー1.2,3.4−
テトラヒドロ−ナフト−2−イル−酢酸 ([C1]F = + 23,2°(rlMso)、t
4P:195℃)を濾過して集めた。
e−アセチルアミノ−1−オ、キソー1.2,3.4−
テトラヒドロ−ナフト−2−イル−酢酸 ([C1]F = + 23,2°(rlMso)、t
4P:195℃)を濾過して集めた。
この手順にしたがって、(S)−(−)−1−7二二ル
ーエチルアミンを用いて(−)−6−7セチルアミノー
1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドローナ7 )
−2−イルー酢酸ヲエタ([(]]r=−22.フ5
°DHSO)、HP:193℃)。
ーエチルアミンを用いて(−)−6−7セチルアミノー
1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドローナ7 )
−2−イルー酢酸ヲエタ([(]]r=−22.フ5
°DHSO)、HP:193℃)。
実施例17
エタノール2411中に溶解させた(IR,2S)−(
−)−工7ニドリン5.36gとJl(5−7セチルア
ミノー1−オキソーインダン−2−イル)−酢酸8gの
@maを還流温度で加熱し、試薬の完全な溶液をえた。
−)−工7ニドリン5.36gとJl(5−7セチルア
ミノー1−オキソーインダン−2−イル)−酢酸8gの
@maを還流温度で加熱し、試薬の完全な溶液をえた。
室温で自然に冷却させたのち、該溶液から分離した結晶
性物質を濾過しく6.09g)、エタノールから3回結
晶化させて、純粋な(−)−5−7セチルアミノー1−
オキソ−インゲン−2−イル)−酢11!(IR。
性物質を濾過しく6.09g)、エタノールから3回結
晶化させて、純粋な(−)−5−7セチルアミノー1−
オキソ−インゲン−2−イル)−酢11!(IR。
2S)−(−)−工7ニドリニウム塩をえた(MP:1
60〜162℃)。
60〜162℃)。
該塩を水に溶解し、2Nの112SO,で処理したのち
、 (−)−(1−オキソ−5−アセチルアミノ−イン
ゲン−2−イル)−酢酸([C1゜= −31,i(r
lMso)、HP:190・〜192”C)をえた。こ
の手順にしたがって、(Is、2R)−(+ )−工7
ニドリンを用いて、(+)−(1−オキソ−5−アセチ
ルアミノ−インダン−2−イル)−酢酸をえr、= (
[α] o= + 32(nMSO)、MP:191−
192℃)。
、 (−)−(1−オキソ−5−アセチルアミノ−イン
ゲン−2−イル)−酢酸([C1゜= −31,i(r
lMso)、HP:190・〜192”C)をえた。こ
の手順にしたがって、(Is、2R)−(+ )−工7
ニドリンを用いて、(+)−(1−オキソ−5−アセチ
ルアミノ−インダン−2−イル)−酢酸をえr、= (
[α] o= + 32(nMSO)、MP:191−
192℃)。
実施例18
エタノール/水(50:50)中に(+)−6−7セチ
ルアミノー1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ
−ナフト−2−イル−酢酸−(R)−(+ )−1−フ
ェニル、T−チルアンモニウム塩1.1gを溶解させた
溶液に、90%ヒドラジン水和物0.32z&を添加し
、混合物を還流温度で2時間加熱した。
ルアミノー1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ
−ナフト−2−イル−酢酸−(R)−(+ )−1−フ
ェニル、T−チルアンモニウム塩1.1gを溶解させた
溶液に、90%ヒドラジン水和物0.32z&を添加し
、混合物を還流温度で2時間加熱した。
室温で冷却したのも、結晶性の沈殿を濾過して(−)−
8−アセチルアミノ−4,4a、5.6−チトラヒドロ
ーベンゾ[11]−シンノリン−3−オン0.72gを
え?、= (MP:283−288℃、[lr = −
153°(rlMsO)、DMSOl、J6−TNSδ
11..4(S、 Ill、=N−Nll)。
8−アセチルアミノ−4,4a、5.6−チトラヒドロ
ーベンゾ[11]−シンノリン−3−オン0.72gを
え?、= (MP:283−288℃、[lr = −
153°(rlMsO)、DMSOl、J6−TNSδ
11..4(S、 Ill、=N−Nll)。
同様に、(Z)−(1−オキソ−5−アセチルアミノ−
インダン−2−イル)−酢酸−(−)−工7ニドリニウ
ム堪から出発して、(−)−7−ア七チルアミノ−4g
4a−ジヒドロ−511−インデノ[1,2−cl−ビ
リグラン−3−オンをえた(MP:307℃、[α]D
=−93°(rlMso))。
インダン−2−イル)−酢酸−(−)−工7ニドリニウ
ム堪から出発して、(−)−7−ア七チルアミノ−4g
4a−ジヒドロ−511−インデノ[1,2−cl−ビ
リグラン−3−オンをえた(MP:307℃、[α]D
=−93°(rlMso))。
実施例19
実施例4および実施例5の手順にしたがって、実施例1
6および実施例17の手順にしたがって製造したつぎの
光学活性な酸: 6−アセチルアミノー1−オキソ−1,2,3,4−テ
トラヒドローナ71−−2−イル−酢酸、 (5−7セチルアミノーオキソーイングンー2−イル)
−酢酸、および (7−アセチルアミノ−1−オキソ−ベンゾシクロへブ
タン−2−イル)−酢酸 を用いて、つぎの化合物をえた。
6および実施例17の手順にしたがって製造したつぎの
光学活性な酸: 6−アセチルアミノー1−オキソ−1,2,3,4−テ
トラヒドローナ71−−2−イル−酢酸、 (5−7セチルアミノーオキソーイングンー2−イル)
−酢酸、および (7−アセチルアミノ−1−オキソ−ベンゾシクロへブ
タン−2−イル)−酢酸 を用いて、つぎの化合物をえた。
(−)−8−アセチルアミノ−4,4a、5.6−テI
・ラヒドローベンゾ[hl−シンノリン−3−オン(+
)−(8−アセチルアミノ−4,4a、5.6−テトラ
ヒドロ)−ベンゾ[hl−シンノリン−3−オン(HP
:284〜285℃、(ff1o=+158°(DMS
O))(−)−7−アセチルアミノ−4,4a−ジヒド
ロ−5■−インデノ−[1,2−cl−ピリダジン−3
−オン(+)−7−7セチルアミノー4,4a−ジヒド
ロ−5■−イア1− ンデノー[1,2−cl−ビリグラン−3−オン(HP
:308〜309℃、r’L=+92°(DMSO))
(−)−9−アセチルアミノ−2,4,4a、5,6.
7−へキサヒドロ−311−ベンゾ−[6,71−クロ
ロヘプテン−[1,2−cl−ピリダジン−3−オン(
HP:255−256℃)(+)−9−7セチルアミノ
ー2.4.4a、5,6.7−へキサヒドロ−311−
ベンゾ−[6,)1−シクロヘプテン−[1、2−c
]−]ビリンノン−3−オンHP:252−253℃)
すべての薬理学的な試験の手順において、布施性対掌体
は左施性対掌体よりも活性であった。
・ラヒドローベンゾ[hl−シンノリン−3−オン(+
)−(8−アセチルアミノ−4,4a、5.6−テトラ
ヒドロ)−ベンゾ[hl−シンノリン−3−オン(HP
:284〜285℃、(ff1o=+158°(DMS
O))(−)−7−アセチルアミノ−4,4a−ジヒド
ロ−5■−インデノ−[1,2−cl−ピリダジン−3
−オン(+)−7−7セチルアミノー4,4a−ジヒド
ロ−5■−イア1− ンデノー[1,2−cl−ビリグラン−3−オン(HP
:308〜309℃、r’L=+92°(DMSO))
(−)−9−アセチルアミノ−2,4,4a、5,6.
7−へキサヒドロ−311−ベンゾ−[6,71−クロ
ロヘプテン−[1,2−cl−ピリダジン−3−オン(
HP:255−256℃)(+)−9−7セチルアミノ
ー2.4.4a、5,6.7−へキサヒドロ−311−
ベンゾ−[6,)1−シクロヘプテン−[1、2−c
]−]ビリンノン−3−オンHP:252−253℃)
すべての薬理学的な試験の手順において、布施性対掌体
は左施性対掌体よりも活性であった。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、nは0または1〜2の整数、Rは水素原子、C
_1〜C_6の低級アルキル基、 −CH_2−CH=CH_2、−CH_2−C≡CHま
たは(CH_2)_m−C_6H_5(式中、mは0ま
たは1〜3の整数をあらわす)、R^1およびR^2は
、水素原子、C_1〜C_6の低級アルキル基、(CH
_2)_m−C_5H_6、(CH_2)_m−C_6
H_1_1、(CH_2)_m−C_5H_9(式中、
mは0または1〜3の整数をあらわす)、 −CH_2−CH=CH_2、−CH_2−C≡CH、
R^3−CO−(式中、R^3は、水酸基、アミノ基、
ハロゲン原子、チオール基または遊離のもしくはエステ
ル化されたカルボキシル基を含有するC_1〜C_1_
6の分枝したおよび分枝していないアルキル鎖;複素環
式環;置換されたまたは置換されていない芳香環;脂環
式環;脂環式アルキル基;アラルキル基およびヘテロア
ルキル基;低級C_1〜C_6アルコキシ基;ベンジル
オキシ基またはNHR^6(式中、R^6は水素原子、
C_1〜C_6の低級アルキル基またはCH_2−C_
6H_5をあらわす)からなる群より選ばれた基をあら
わす)およびR^4SO_2(式中、R^4はCH_3
、C_2H_5、フエニル基およびp−メチルフエニル
基からなる群より選ばれた基をあらわす)からなる群よ
り選ばれた基をそれぞれあらわす)であらわされ、ラセ
ミ性エナンチオマーまたは光学活性エナンチオマーとし
ての化合物、およびその塩。 2 4,4a−ジヒドロ−5H−インデノ[1,2−c
]ピリダジン−3−オン−7−アミノ、 4,4a−ジヒドロ−5H−インデノ[1,2−c]ピ
リダジン−3−オン−7−ホルムアミド、 4,4a−ジヒドロ−5H−インデノ[1,2−c]ピ
リダジン−3−オン−7−アセトアミド、 4,4a−ジヒドロ−5H−インデノ[1,2−c]ピ
リダジン−3−オン−7−ベンズアミド、 4,4a−ジヒドロ−5H−インデノ[1,2−c]ピ
リダジン−3−オン−7−(3′,4′,5′−トリメ
トキシ)−ベンズアミド、 4,4a−ジヒドロ−5H−インデノ[1,2−c]ピ
リダジン−3−オン−7−ニコチニル−アミド、4,4
a,5,6−テトラヒドロ−2H−ベンゾ(h)シンノ
リン−3−オン−8−アミノ、 4,4a,5,6−テトラヒドロ−2H−ベンゾ(h)
シンノリン−3−オン−8−アセトアミド、 4,4a,5,6−テトラヒドロ−2H−ベンゾ(h)
−シンノリン−3−オン−8−2′−クロロアセトアミ
ド、2−n−ブチル−4,4a,5,6,−テトラヒド
ロ−2H−ベンゾ(h)−シンノリン−3−オン−8−
アミノ、2−n−ブチル−2,4,4a,5,6,7−
ヘキサヒドロ−3H−[6,7]−シクロヘプテン−[
1,2−c]−ピリダジン−3−オン−8−アミノ、 2−n−ブチル−2,4,4a,5,6,7−ヘキサヒ
ドロ−3H−[6,7]−シクロヘプテン−[1,2−
c]−ピリダジン−3−オン−8−ベンズアミド、 2,4,4a,5,6,7ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ
−[6,7]−シクロヘプテン−[1,2−c]−ピリ
ダジン−3−オン−8−アミノ、 2,4,4a,5,6,7−ヘキサヒドロ−3H−ベン
ゾ−[6,7]−シクロヘプテン−[1,2−c]−ピ
リダジン−3−オン−8−アセトアミド、 2,4,4a,5,6,7ヘキサヒドロ−3H−ベンゾ
−[6,7]−シクロヘプテン−[1,2−c]−ピリ
ダジン−3−オン−8−ベンズアミド、および それらの非毒性塩からなる群より選ばれた化合物である
特許請求の範囲第1項記載の化合物。 3 治療学的に有効な量の、式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、nは0または1〜2の整数、Rは水素原子、C
_1〜C_6の低級アルキル基、 −CH_2−CH=CH_2、−CH_2−C≡CHま
たは(CH_2)_m−C_6H_5(式中、mは0ま
たは1〜3の整数をあらわす)、R^1およびR^2は
、水素原子、C_1〜C_6の低級アルキル基、(CH
_2)_m−C_5H_6、(CH_2)_m−C_6
H_1_1、(CH_2)_m−C_5H_9(式中、
mは0または1〜3の整数をあらわす)、 −CH_2−CH=CH_2、−CH_2−C≡CH、
R^3−CO−(式中、R^3は、水酸基、アミノ基、
ハロゲン原子、チオール基または遊離のもしくはエステ
ル化されたカルボキシル基を含有するC_1〜C_1_
6の分枝したおよび分枝していないアルキル鎖;複素環
式環;置換されたまたは置換されていない芳香環;脂環
式環;脂環式アルキル基;アラルキル基およびヘテロア
ルキル基;低級C_1〜C_6アルコキシ基;ベンジル
オキシ基またはNHR^6(式中、R^6は水素原子、
C_1〜C_6の低級アルキル基またはCH_2−C_
6H_5、をあらわす)からなる群より選ばれた基をあ
らわす)およびR^4SO_2(式中、R^4はCH_
3、C_2H_5、フエニル基およびp−メチルフエニ
ル基からなる群より選ばれた基をあらわす)からなる群
より選ばれた基をそれぞれあらわす)であらわされ、ラ
セミ性エナンチオマーまたは光学活性エナンチオマーと
しての化合物、およびその塩、および製剤学的および/
または獣医学的に許容しうるキャリアおよび/または希
釈剤からなる低血圧剤としての使用に適した医薬または
獣医薬組成物。 4 血管拡張剤としての使用に適した特許請求の範囲第
3項の医薬または獣医薬組成物。 5 抗凝集剤としての使用に適した特許請求の範囲第3
項記載の医薬または獣医薬組成物。 6 抗血栓剤としての使用に適した特許請求の範囲第3
項記載の医薬または獣医薬組成物。 7 胃腸管の粘膜の細胞保護剤としての使用に適した特
許請求の範囲第3項記載の医薬または獣医薬組成物。 8 式(II): ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中、nは0または1〜2の整数、Rは水素原子、C
_1〜C_6の低級アルキル基、 −CH_2−CH=CH_2、−CH_2−C≡CHま
たは(CH_2)_m−C_6H_5(式中、mは0ま
たは1〜3の整数をあらわす)、R^1およびR^2は
、水素原子、C_1〜C_6の低級アルキル基、(CH
_2)_m−C_6H_5(CH_2)_m−C_6H
_1_1、(CH_2)_m−C_5H_9(式中、m
は0または1〜3の整数をあらわす)、 −CH_2−CH=CH_2、−CH_2−C≡CH、
R^3−CO−(式中、R^3は、水酸基、アミノ基、
ハロゲン基、チオール基または遊離のもしくはエステル
化されたカルボキシル基を含有するC_1〜C_1_6
の分枝したおよび分枝していないアルキル鎖;複素環式
環;置換されたまたは置換されていない芳香環;脂環式
環;脂環式アルキル基;アラルキル基およびヘテロアル
キル基;C_1〜C_6の低級アルコキシ基;ベンジル
オキシ基または NHR^6(式中、R^6は水素原子、C_1〜C_6
の低級アルキル基またはCH_2−C_6H_5をあら
わす)からなる群より選ばれた基をあらわす)および R^4SO_4(式中、R^4はCH_3、C_2H_
5、フエニル基およびp−メチルフエニル基からなる群
より選ばれた基をあらわす)からなる群より選ばれた基
をそれぞれあらわし、Rdは水素原子またはC_1〜C
_6の低級アルキル基をあらわす)であらわされる化合
物を、式(III): H_2N−NH−R′(III) (式中、R′は、水素原子、C_1〜C_6の低級アル
キル基およびフエニル基からなる群より選ばれた基をあ
らわす)と反応させ、そうしてえられた化合物が光学的
にアルキル化され、アシル化され、光学分割に供される
ことを特徴とする式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、n、R^1およびR^2は前記と同じ、Rは水
素原子、C_1〜C_6の低級アルキル基、−CH_2
−CH=CH_2、−CH_2−C≡CHまたは(CH
_2)_m−C_6H_5(式中、mは0または1〜3
の整数をあらわす)をあらわす)であらわされる化合物
の製法。
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