JP3882224B2 - パロキセチンの製造方法 - Google Patents
パロキセチンの製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3882224B2 JP3882224B2 JP13904896A JP13904896A JP3882224B2 JP 3882224 B2 JP3882224 B2 JP 3882224B2 JP 13904896 A JP13904896 A JP 13904896A JP 13904896 A JP13904896 A JP 13904896A JP 3882224 B2 JP3882224 B2 JP 3882224B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- represented
- general formula
- group
- paroxetine
- dioxaindanyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）に阻害作用を有し、鬱病、パーキンソン病など多種の疾病の治療薬として有効であるパロキセチンの製造方法である。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
パロキセチンは後記式（４）で表される（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）ピペリジンである。
【０００３】
これまで、パロキセチンの製造方法としてChristensen らの方法（米国特許第４００７１９６号明細書）、およびBarnesらの方法（特公平６−４７５８７号公報）などが知られていた。
【０００４】
前者は後記一般式（１）で表される（ただし、Ｒ1 はメチル基）Ｎ−メチルピペリジン誘導体にクロロギ酸フェニルを反応させてフェニルカルバメートとし、ついでアルカリ性条件下で加水分解する方法である。このフェニルカルバメートはＲ2 がフェニル基である点が相違する以外は後記式（３）で表される化合物である。この方法は、フェニルカルバメートが生成する工程の転化率が低く、生成物から原料を除去するのに余分な手間がかかるだけではなく、工程全体を通しての収率も低いという欠点がある。
【０００５】
後者の方法は一般式（１）で表されるＮ−メチルピペリジン誘導体を下記式（５）で表される１−クロロエチルカルバメートに変換し、ついで酸性条件下で加水分解する方法である。この方法は酸性条件下で加熱または長時間の撹拌が必要とされるので、このような条件下では目的物に含まれるアセタールの部分構造が分解する恐れがある。これによって生ずる副生成物が最終製品に混入することを防ぐために多くの労力とコストがかかるので、医薬品の製造において大きな不利益が生ずる。
【０００６】
【化６】
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、上記各方法の問題点を解決する下記発明である。
下記一般式（１）で表されるＮ−アルキルピペリジン類に下記一般式（２）で表されるハロギ酸エステル類を塩基の存在下で反応させて下記一般式（３）で表されるアルコキシカルボニルピペリジン類を製造し、ついでアルカリ性の条件下で加水分解することを特徴とする下記式（４）で表されるパロキセチンの製造方法。
【０００８】
【化７】
【０００９】
【化８】
【００１０】
【化９】
【００１１】
【化１０】
【００１２】
ただし、Ｒ1 はメチル基、Ｒ2は炭素数１〜６のアルキル基を表す。Ｘは塩素原子を表す。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本明細書の以上の説明および以下の説明において、有機基が「低級」とは炭素数が１〜６個であることを意味する。「低級アルキル基」の適当な例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。
【００１６】
本発明方法で原料として用いる一般式（１）で表されるＮ−アルキルピペリジン類は、米国特許第４００７１９６号明細書に記載の方法で製造できる。また一般式（２）で表されるハロギ酸エステル類は市販品より簡単に入手でき、また炭酸の誘導体として合成できる。
【００１７】
本発明方法を実施するにはまず、一般式（１）で表されるＮ−アルキルピペリジン類［以下化合物（１）と記す］を、適当な溶媒中で適当な塩基の存在下に、一般式（２）で表されるハロギ酸エステル類［以下化合物（２）と記す］を加えて適当な温度下で撹拌し、一般式（３）で表されるアルコキシカルボニルピペリジン類［以下化合物（３）と記す］を製造する。
【００１８】
また化合物（２）のアルキル基部分（Ｒ2）はメチル基またはエチル基が特に好ましい。
【００１９】
反応温度は１０〜１５０℃が好ましく、２０〜１２０℃が最も好ましい。化合物（２）の用量は化合物（１）の等当量以上が好ましく、１〜１０倍当量が最も好ましい。また十分な反応を行うためには塩基の存在下で反応を行うことが好ましい。
【００２０】
上記反応に用いられる溶媒はアミン類以外の非プロトン性溶媒であればよく、塩基の存在下で反応させる場合はその塩基に耐えうる溶媒が望ましい。溶媒の適当な例としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、酢酸メチル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。なかでも特にトルエンのような芳香族系溶媒またはテトラヒドロフランのようなエーテル系溶媒が好ましい。
【００２１】
また、この反応に使用できる塩基としては、有機アミン類、アルコキシド類、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属水素化物、アルカリ土類金属水素化物、または炭酸塩類のいずれでもよい。その適当な例としては、１，８−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ナフタレン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムフェノキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カルシウム、塩基性アルミナなどが挙げられる。なかでも金属水素化物類が特に好ましい。使用する塩基の量は、用いるハロギ酸エステルの等当量以上が望ましい。
【００２２】
このようにして得られた反応混合物を濃縮し、また系内に固体がある場合では濾過してから濃縮を行うと、化合物（３）を得ることができる。
【００２３】
次に得られた化合物（３）を適当な溶媒中でアルカリ性の条件下で加水分解を行い、パロキセチンを得る。反応温度は、１０〜１５０℃が好ましく、２０〜１２０℃が最も好ましい。
【００２４】
この際に用いる溶媒としては加水分解の条件に耐えうる溶媒であればよい。その適当な例としては、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、メチルセロソルブ、エチルセロソルブ、水、またはこれらの溶媒の２種以上の混合物などが挙げられる。
【００２５】
加水分解反応においてアルカリ性を与えるアルカリとしては、アルコキシド類、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、または炭酸塩類のいずれでもよい。その適当な例としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウムなどが挙げられる。なかでもアルカリ金属水酸化物やアルカリ土類金属水酸化物などの金属水酸化物類が特に好ましい。使用するアルカリの量は、化合物（３）に対して触媒量でもよいが、等当量以上が望ましい。
【００２６】
このようにして得られた反応混合物について、たとえばトルエンのような適当な溶媒で抽出すると、パロキセチンを得ることができる。
【００２８】
【実施例】
以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００２９】
［比較例］
ジクロロメタン２．５ｍＬに（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−メチルピペリジン３４３．４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を溶かし、これにクロロギ酸フェニル１４４μＬをジクロロメタン１．５ｍＬに溶かして得た溶液を氷冷下で滴下し、室温で６時間撹拌し、クロロギ酸フェニル１４４μＬを追加して２日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物について19Ｆ−ＮＭＲを測定した結果、上記出発物質と１：１の比率でもう一種の物質が存在することがわかった。
【００３０】
上記残留物を水とトルエンに分配させて希塩酸で洗浄し、未反応の出発物を取り除いた後、トルエン溶液を乾燥、濃縮し、得られた残留物についてシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィによる分離精製を行い、その結果（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−フェノキシカルボニルピペリジン１４９ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を得た。
【００３１】
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.38(t,J=7.8Hz,2H);7.15-7.24(m,5H);7.01(t,J=8.6Hz,2H);6.64(d,J=8.3Hz,1H);6.37(s,1H);6.16(d,J=6.8Hz,1H);5.88(s,2H);4.63(br,1H);4.47(br,1H);3.65(d,J=9.0Hz,1H);3.50(dd,J=6.5,9.3Hz,1H);3.09(br,1H);2.99(br,1H);2.78(br,1H);2.15(br,1H);1.79-1.93(m,2H) 。
19F NMR(376MHz,CDCl3,CFCl3=0ppm 以下同様) δ -116.4 。
【００３２】
［実施例１］
脱水トルエン 1ｍＬに（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−メチルピペリジン１０３．３ｍｇを溶かし、水素化カルシウム１２．６ｍｇを加え、これにクロロギ酸エチル２８７μＬを脱水トルエン１ｍＬに溶かして得た溶液を氷冷下で徐々に加えた。室温で２．５時間撹拌し、水素化カルシウム１０ｍｇを追加して一夜撹拌した後、クロロギ酸エチル２００μＬを追加して１日撹拌し、さらに水素化カルシウム１７０ｍｇを追加して一夜撹拌した。
【００３３】
反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−エトキシカルボニルピペリジン１１１ｍｇを得た。
【００３４】
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.11-7.18(m,2H);6.98(t,J=8.5Hz,2H);6.63(d,J=8.3Hz,1H);6.36(d,J=2.2Hz,1H);6.15(d,J=8.3Hz,1H);5.88(s,2H);4.48(br,1H);4.29(br,1H);4.18(q,J=6.8Hz,2H);3.60(m,1H);3.46(m,1H);2.86(br,2H);2.70(br,1H);2.02(br,1H);1.6-1.9(m,2H);1.29(t,J=7.1Hz,3H) 。
19F NMR(376MHz,CDCl3) δ -116.6 。
【００３５】
得られた（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−エトキシカルボニルピペリジン１１１ｍｇをトルエン２ｍＬに溶かし、水酸化カリウム１０２ｍｇとエタノール１ｍＬを加えて、２日間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物を水で希釈してトルエンで抽出し、抽出液を乾燥、濃縮してパロキセチン６２ｍｇを得た。
【００３６】
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.16(dd,J=5.6,8.3Hz,2H);6.98(t,J=8.7Hz,2H);6.61(d,J=8.3Hz,1H);6.33(d,J=2.4,1H);6.12(dd,J=2.4,8.3Hz,1H);5.87(s,2H);3.56(dd,J=2.9,9.5Hz,1H);3.40-3.45(m,2H);3.18(d,J=12.0Hz,1H);2.64-2.77(m,2H);2.58(dt,J=3.9,11.7Hz,1H);2.05(m,1H);1.92(br,1H);1.66-1.83(m,2H)。
19F NMR(376MHz,CDCl3) δ -117.1 。
【００３７】
［実施例２］
脱水トルエン２ｍＬに（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−メチルピペリジン１４２ｍｇを溶かし、これにクロロギ酸メチル３２０μＬを脱水トルエン１ｍＬに溶かして得た溶液を氷冷下で徐々に加えた。室温で一夜撹拌し、水素化カルシウム２６５ｍｇと脱水トルエン２ｍＬを加え、４時間撹拌を続けた後、クロロギ酸メチル１６０μＬを追加して一夜撹拌した。
【００３８】
反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−メトキシカルボニルピペリジン６９ｍｇを得た。
【００３９】
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.11-7.184(m,2H);6.97(t,J=8.7Hz,2H);6.62(d,J=8.5Hz,1H);6.35(d,J=2.5Hz,1H);6.14(dd,J=2.4,8.5Hz,1H);5.87(s,2H);4.46(br,1H);4.29(br,1H);3.74(s,3H);3.58-3.61(m,1H);3.43-3.47(m,1H);2.6-2.9(br,3H);2.01(br,1H);1.66-1.85(m,2H) 。
19F NMR(376MHz,CDCl3) δ -116.5 。
【００４０】
得られた（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−メトキシカルボニルピペリジン６９ｍｇを用いて実施例１と同様に加水分解し、パロキセチン３０ｍｇを得た。
【００４１】
［実施例３］
脱水テトラヒドロフラン２ｍＬに（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−メチルピペリジン１１０ｍｇを溶かし、水素化カルシウム１９２ｍｇを加え、クロロギ酸エチル３０６μＬを氷冷下で徐々に加えた。室温で一夜撹拌した後、７０℃の油浴で７時間加熱した。エタノールを徐々に加えた後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、オイル状の（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−エトキシカルボニルピペリジン１７２ｍｇを得た。
【００４２】
得られたオイル状の（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−エトキシカルボニルピペリジン１７２ｍｇをエタノール４ｍＬに溶かし、水酸化カリウム３３０ｍｇと水１ｍＬを加えて、９０℃の油浴で３日間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を水で希釈してトルエンで抽出し、抽出液を乾燥、濃縮してパロキセチン７０ｍｇを得た。
【００４３】
［実施例４］
脱水テトラヒドロフラン２０ｍＬに（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−メチルピペリジン１ｇを溶かし、クロロギ酸エチル２．８７ｍＬを氷冷下で徐々に加えた。７０℃の油浴で一夜加熱した後、炭酸カリウム４．４ｇを加え、２日間加熱を続けた。反応混合物にエタノールを加えて濾過し、濾液を濃縮して、オイル状の（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−エトキシカルボニルピペリジン１．２２ｇを得た。
【００４４】
得られたオイル状の（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−エトキシカルボニルピペリジン１．２２ｇを用いて実施例３と同様に加水分解し、パロキセチン７８０ｍｇを得た。
【００４５】
［例５］（比較例）
脱水トルエン２ｍＬに（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−メチルピペリジン１０２．６ｍｇを溶かし、クロロギ酸エチル８６μＬを氷冷下で加え、室温で２日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、オイル状の残留物１１６ｍｇを得、残留物を水とトルエンに分配させて希塩酸で洗浄した後、トルエン溶液を乾燥、濃縮して、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−エトキシカルボニルピペリジン６９ｍｇを得た。
【００４６】
得られた（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−エトキシカルボニルピペリジン６９ｍｇを用いて実施例３と同様に加水分解し、パロキセチン２７ｍｇを得た。
【００４７】
【発明の効果】
医薬品として有用なパロキセチンを効率よくかつ分解副生成物を生じさせることなく製造できる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）に阻害作用を有し、鬱病、パーキンソン病など多種の疾病の治療薬として有効であるパロキセチンの製造方法である。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
パロキセチンは後記式（４）で表される（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）ピペリジンである。
【０００３】
これまで、パロキセチンの製造方法としてChristensen らの方法（米国特許第４００７１９６号明細書）、およびBarnesらの方法（特公平６−４７５８７号公報）などが知られていた。
【０００４】
前者は後記一般式（１）で表される（ただし、Ｒ1 はメチル基）Ｎ−メチルピペリジン誘導体にクロロギ酸フェニルを反応させてフェニルカルバメートとし、ついでアルカリ性条件下で加水分解する方法である。このフェニルカルバメートはＲ2 がフェニル基である点が相違する以外は後記式（３）で表される化合物である。この方法は、フェニルカルバメートが生成する工程の転化率が低く、生成物から原料を除去するのに余分な手間がかかるだけではなく、工程全体を通しての収率も低いという欠点がある。
【０００５】
後者の方法は一般式（１）で表されるＮ−メチルピペリジン誘導体を下記式（５）で表される１−クロロエチルカルバメートに変換し、ついで酸性条件下で加水分解する方法である。この方法は酸性条件下で加熱または長時間の撹拌が必要とされるので、このような条件下では目的物に含まれるアセタールの部分構造が分解する恐れがある。これによって生ずる副生成物が最終製品に混入することを防ぐために多くの労力とコストがかかるので、医薬品の製造において大きな不利益が生ずる。
【０００６】
【化６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、上記各方法の問題点を解決する下記発明である。
下記一般式（１）で表されるＮ−アルキルピペリジン類に下記一般式（２）で表されるハロギ酸エステル類を塩基の存在下で反応させて下記一般式（３）で表されるアルコキシカルボニルピペリジン類を製造し、ついでアルカリ性の条件下で加水分解することを特徴とする下記式（４）で表されるパロキセチンの製造方法。
【０００８】
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
ただし、Ｒ1 はメチル基、Ｒ2は炭素数１〜６のアルキル基を表す。Ｘは塩素原子を表す。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本明細書の以上の説明および以下の説明において、有機基が「低級」とは炭素数が１〜６個であることを意味する。「低級アルキル基」の適当な例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。
【００１６】
本発明方法で原料として用いる一般式（１）で表されるＮ−アルキルピペリジン類は、米国特許第４００７１９６号明細書に記載の方法で製造できる。また一般式（２）で表されるハロギ酸エステル類は市販品より簡単に入手でき、また炭酸の誘導体として合成できる。
【００１７】
本発明方法を実施するにはまず、一般式（１）で表されるＮ−アルキルピペリジン類［以下化合物（１）と記す］を、適当な溶媒中で適当な塩基の存在下に、一般式（２）で表されるハロギ酸エステル類［以下化合物（２）と記す］を加えて適当な温度下で撹拌し、一般式（３）で表されるアルコキシカルボニルピペリジン類［以下化合物（３）と記す］を製造する。
【００１８】
また化合物（２）のアルキル基部分（Ｒ2）はメチル基またはエチル基が特に好ましい。
【００１９】
反応温度は１０〜１５０℃が好ましく、２０〜１２０℃が最も好ましい。化合物（２）の用量は化合物（１）の等当量以上が好ましく、１〜１０倍当量が最も好ましい。また十分な反応を行うためには塩基の存在下で反応を行うことが好ましい。
【００２０】
上記反応に用いられる溶媒はアミン類以外の非プロトン性溶媒であればよく、塩基の存在下で反応させる場合はその塩基に耐えうる溶媒が望ましい。溶媒の適当な例としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、酢酸メチル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。なかでも特にトルエンのような芳香族系溶媒またはテトラヒドロフランのようなエーテル系溶媒が好ましい。
【００２１】
また、この反応に使用できる塩基としては、有機アミン類、アルコキシド類、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属水素化物、アルカリ土類金属水素化物、または炭酸塩類のいずれでもよい。その適当な例としては、１，８−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ナフタレン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムフェノキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カルシウム、塩基性アルミナなどが挙げられる。なかでも金属水素化物類が特に好ましい。使用する塩基の量は、用いるハロギ酸エステルの等当量以上が望ましい。
【００２２】
このようにして得られた反応混合物を濃縮し、また系内に固体がある場合では濾過してから濃縮を行うと、化合物（３）を得ることができる。
【００２３】
次に得られた化合物（３）を適当な溶媒中でアルカリ性の条件下で加水分解を行い、パロキセチンを得る。反応温度は、１０〜１５０℃が好ましく、２０〜１２０℃が最も好ましい。
【００２４】
この際に用いる溶媒としては加水分解の条件に耐えうる溶媒であればよい。その適当な例としては、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、メチルセロソルブ、エチルセロソルブ、水、またはこれらの溶媒の２種以上の混合物などが挙げられる。
【００２５】
加水分解反応においてアルカリ性を与えるアルカリとしては、アルコキシド類、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、または炭酸塩類のいずれでもよい。その適当な例としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウムなどが挙げられる。なかでもアルカリ金属水酸化物やアルカリ土類金属水酸化物などの金属水酸化物類が特に好ましい。使用するアルカリの量は、化合物（３）に対して触媒量でもよいが、等当量以上が望ましい。
【００２６】
このようにして得られた反応混合物について、たとえばトルエンのような適当な溶媒で抽出すると、パロキセチンを得ることができる。
【００２８】
【実施例】
以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００２９】
［比較例］
ジクロロメタン２．５ｍＬに（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−メチルピペリジン３４３．４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を溶かし、これにクロロギ酸フェニル１４４μＬをジクロロメタン１．５ｍＬに溶かして得た溶液を氷冷下で滴下し、室温で６時間撹拌し、クロロギ酸フェニル１４４μＬを追加して２日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物について19Ｆ−ＮＭＲを測定した結果、上記出発物質と１：１の比率でもう一種の物質が存在することがわかった。
【００３０】
上記残留物を水とトルエンに分配させて希塩酸で洗浄し、未反応の出発物を取り除いた後、トルエン溶液を乾燥、濃縮し、得られた残留物についてシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィによる分離精製を行い、その結果（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−フェノキシカルボニルピペリジン１４９ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を得た。
【００３１】
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.38(t,J=7.8Hz,2H);7.15-7.24(m,5H);7.01(t,J=8.6Hz,2H);6.64(d,J=8.3Hz,1H);6.37(s,1H);6.16(d,J=6.8Hz,1H);5.88(s,2H);4.63(br,1H);4.47(br,1H);3.65(d,J=9.0Hz,1H);3.50(dd,J=6.5,9.3Hz,1H);3.09(br,1H);2.99(br,1H);2.78(br,1H);2.15(br,1H);1.79-1.93(m,2H) 。
19F NMR(376MHz,CDCl3,CFCl3=0ppm 以下同様) δ -116.4 。
【００３２】
［実施例１］
脱水トルエン 1ｍＬに（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−メチルピペリジン１０３．３ｍｇを溶かし、水素化カルシウム１２．６ｍｇを加え、これにクロロギ酸エチル２８７μＬを脱水トルエン１ｍＬに溶かして得た溶液を氷冷下で徐々に加えた。室温で２．５時間撹拌し、水素化カルシウム１０ｍｇを追加して一夜撹拌した後、クロロギ酸エチル２００μＬを追加して１日撹拌し、さらに水素化カルシウム１７０ｍｇを追加して一夜撹拌した。
【００３３】
反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−エトキシカルボニルピペリジン１１１ｍｇを得た。
【００３４】
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.11-7.18(m,2H);6.98(t,J=8.5Hz,2H);6.63(d,J=8.3Hz,1H);6.36(d,J=2.2Hz,1H);6.15(d,J=8.3Hz,1H);5.88(s,2H);4.48(br,1H);4.29(br,1H);4.18(q,J=6.8Hz,2H);3.60(m,1H);3.46(m,1H);2.86(br,2H);2.70(br,1H);2.02(br,1H);1.6-1.9(m,2H);1.29(t,J=7.1Hz,3H) 。
19F NMR(376MHz,CDCl3) δ -116.6 。
【００３５】
得られた（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−エトキシカルボニルピペリジン１１１ｍｇをトルエン２ｍＬに溶かし、水酸化カリウム１０２ｍｇとエタノール１ｍＬを加えて、２日間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物を水で希釈してトルエンで抽出し、抽出液を乾燥、濃縮してパロキセチン６２ｍｇを得た。
【００３６】
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.16(dd,J=5.6,8.3Hz,2H);6.98(t,J=8.7Hz,2H);6.61(d,J=8.3Hz,1H);6.33(d,J=2.4,1H);6.12(dd,J=2.4,8.3Hz,1H);5.87(s,2H);3.56(dd,J=2.9,9.5Hz,1H);3.40-3.45(m,2H);3.18(d,J=12.0Hz,1H);2.64-2.77(m,2H);2.58(dt,J=3.9,11.7Hz,1H);2.05(m,1H);1.92(br,1H);1.66-1.83(m,2H)。
19F NMR(376MHz,CDCl3) δ -117.1 。
【００３７】
［実施例２］
脱水トルエン２ｍＬに（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−メチルピペリジン１４２ｍｇを溶かし、これにクロロギ酸メチル３２０μＬを脱水トルエン１ｍＬに溶かして得た溶液を氷冷下で徐々に加えた。室温で一夜撹拌し、水素化カルシウム２６５ｍｇと脱水トルエン２ｍＬを加え、４時間撹拌を続けた後、クロロギ酸メチル１６０μＬを追加して一夜撹拌した。
【００３８】
反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−メトキシカルボニルピペリジン６９ｍｇを得た。
【００３９】
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.11-7.184(m,2H);6.97(t,J=8.7Hz,2H);6.62(d,J=8.5Hz,1H);6.35(d,J=2.5Hz,1H);6.14(dd,J=2.4,8.5Hz,1H);5.87(s,2H);4.46(br,1H);4.29(br,1H);3.74(s,3H);3.58-3.61(m,1H);3.43-3.47(m,1H);2.6-2.9(br,3H);2.01(br,1H);1.66-1.85(m,2H) 。
19F NMR(376MHz,CDCl3) δ -116.5 。
【００４０】
得られた（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−メトキシカルボニルピペリジン６９ｍｇを用いて実施例１と同様に加水分解し、パロキセチン３０ｍｇを得た。
【００４１】
［実施例３］
脱水テトラヒドロフラン２ｍＬに（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−メチルピペリジン１１０ｍｇを溶かし、水素化カルシウム１９２ｍｇを加え、クロロギ酸エチル３０６μＬを氷冷下で徐々に加えた。室温で一夜撹拌した後、７０℃の油浴で７時間加熱した。エタノールを徐々に加えた後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、オイル状の（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−エトキシカルボニルピペリジン１７２ｍｇを得た。
【００４２】
得られたオイル状の（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−エトキシカルボニルピペリジン１７２ｍｇをエタノール４ｍＬに溶かし、水酸化カリウム３３０ｍｇと水１ｍＬを加えて、９０℃の油浴で３日間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を水で希釈してトルエンで抽出し、抽出液を乾燥、濃縮してパロキセチン７０ｍｇを得た。
【００４３】
［実施例４］
脱水テトラヒドロフラン２０ｍＬに（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−メチルピペリジン１ｇを溶かし、クロロギ酸エチル２．８７ｍＬを氷冷下で徐々に加えた。７０℃の油浴で一夜加熱した後、炭酸カリウム４．４ｇを加え、２日間加熱を続けた。反応混合物にエタノールを加えて濾過し、濾液を濃縮して、オイル状の（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−エトキシカルボニルピペリジン１．２２ｇを得た。
【００４４】
得られたオイル状の（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−エトキシカルボニルピペリジン１．２２ｇを用いて実施例３と同様に加水分解し、パロキセチン７８０ｍｇを得た。
【００４５】
［例５］（比較例）
脱水トルエン２ｍＬに（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−メチルピペリジン１０２．６ｍｇを溶かし、クロロギ酸エチル８６μＬを氷冷下で加え、室温で２日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、オイル状の残留物１１６ｍｇを得、残留物を水とトルエンに分配させて希塩酸で洗浄した後、トルエン溶液を乾燥、濃縮して、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−エトキシカルボニルピペリジン６９ｍｇを得た。
【００４６】
得られた（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−エトキシカルボニルピペリジン６９ｍｇを用いて実施例３と同様に加水分解し、パロキセチン２７ｍｇを得た。
【００４７】
【発明の効果】
医薬品として有用なパロキセチンを効率よくかつ分解副生成物を生じさせることなく製造できる。
Claims (3)
- 下記一般式（１）で表されるＮ−アルキルピペリジン類に下記一般式（２）で表されるハロギ酸エステル類を塩基の存在下で反応させて下記一般式（３）で表されるアルコキシカルボニルピペリジン類を製造し、ついでアルカリ性の条件下で加水分解することを特徴とする下記式（４）で表されるパロキセチンの製造方法。
- Ｒ2がエチル基である請求項１に記載の製造方法。
- 塩基が金属水素化物類である、請求項１または２記載の製造方法。
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13904896A JP3882224B2 (ja) | 1996-05-31 | 1996-05-31 | パロキセチンの製造方法 |
| CA002205770A CA2205770A1 (en) | 1996-05-31 | 1997-05-21 | Process for producing paroxetine |
| US08/861,393 US6433179B1 (en) | 1996-05-31 | 1997-05-21 | Process for producing paroxetine |
| SI9730144T SI0810225T1 (en) | 1996-05-31 | 1997-06-02 | Process for producing paroxetine |
| PT97108806T PT810225E (pt) | 1996-05-31 | 1997-06-02 | Processo para a preparacao de paroxetina |
| AT97108806T ATE204870T1 (de) | 1996-05-31 | 1997-06-02 | Verfahren zur herstellung von paroxetine |
| EP97108806A EP0810225B1 (en) | 1996-05-31 | 1997-06-02 | Process for producing paroxetine |
| DE69706366T DE69706366T2 (de) | 1996-05-31 | 1997-06-02 | Verfahren zur Herstellung von Paroxetine |
| ES97108806T ES2162156T3 (es) | 1996-05-31 | 1997-06-02 | Procedimiento para la preparacion de paroxetina. |
| US10/157,045 US20020198387A1 (en) | 1996-05-31 | 2002-05-30 | Process for producing paroxetine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13904896A JP3882224B2 (ja) | 1996-05-31 | 1996-05-31 | パロキセチンの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09316072A JPH09316072A (ja) | 1997-12-09 |
| JP3882224B2 true JP3882224B2 (ja) | 2007-02-14 |
Family
ID=15236260
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13904896A Expired - Lifetime JP3882224B2 (ja) | 1996-05-31 | 1996-05-31 | パロキセチンの製造方法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6433179B1 (ja) |
| EP (1) | EP0810225B1 (ja) |
| JP (1) | JP3882224B2 (ja) |
| AT (1) | ATE204870T1 (ja) |
| CA (1) | CA2205770A1 (ja) |
| DE (1) | DE69706366T2 (ja) |
| ES (1) | ES2162156T3 (ja) |
| PT (1) | PT810225E (ja) |
| SI (1) | SI0810225T1 (ja) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3882224B2 (ja) * | 1996-05-31 | 2007-02-14 | 旭硝子株式会社 | パロキセチンの製造方法 |
| DE69739561D1 (de) | 1996-06-13 | 2009-10-15 | Sumitomo Chemical Co | Piperidin Derivative als Zwischenprodukte zur Herstellung von Paroxetine und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5874447A (en) | 1997-06-10 | 1999-02-23 | Synthon B. V. | 4-Phenylpiperidine compounds for treating depression |
| CH689805A8 (fr) * | 1998-07-02 | 2000-02-29 | Smithkline Beecham Plc | Méthanesulfonate de paroxétine, procédé pour sa préparation et compositions pharmaceutiques le contenant. |
| GB9828767D0 (en) * | 1998-12-29 | 1999-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB9914583D0 (en) * | 1999-06-22 | 1999-08-25 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB9916187D0 (en) * | 1999-07-09 | 1999-09-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| CZ20023694A3 (cs) | 2000-05-12 | 2003-05-14 | Synthon B. V. | Tosylátové soli 4-(p-fluorfenyl)-piperidin-3-methanolů |
| AU2001270858A1 (en) * | 2000-07-17 | 2002-01-30 | Smithkline Beecham Plc | Novel processes for the preparation of 4-phenylpiperidine derivatives |
| US6777554B2 (en) | 2001-02-05 | 2004-08-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of N-methylparoxetine and related intermediate compounds |
| NL1017421C2 (nl) * | 2001-02-21 | 2002-01-15 | Synthon Bv | Werkwijze voor het vervaardigen van paroxetine. |
| EP1482939A4 (en) * | 2002-02-22 | 2005-10-12 | Teva Pharma | PREPARATION OF PAROXETIN WITH NEW INTERMEDIATE PRODUCTS |
| US6956121B2 (en) * | 2002-03-01 | 2005-10-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of paroxetine involving novel intermediates |
| US20090136982A1 (en) * | 2005-01-18 | 2009-05-28 | Biocept, Inc. | Cell separation using microchannel having patterned posts |
| KR20070116585A (ko) | 2005-01-18 | 2007-12-10 | 바이오셉트 인코포레이티드 | 패턴화된 포스트를 갖는 마이크로채널을 이용하는 세포분리법 |
| WO2007015262A2 (en) * | 2005-04-25 | 2007-02-08 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | A process for the preparation of (-)-trans-4-(p-fluorophenyl)-3-[[3,4-(methylenedioxy)phenoxy]methyl)]piperidine |
| CA2629514A1 (en) * | 2005-11-14 | 2007-05-24 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted phenylpiperidines with serotoninergic activity and enhanced therapeutic properties |
| US20080033050A1 (en) | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Richards Patricia Allison Tewe | Method of treating thermoregulatory disfunction with paroxetine |
| US9138430B2 (en) * | 2007-12-27 | 2015-09-22 | Mylan Specialty L.P. | Formulation and method for the release of paroxetine in the large intestine |
| CN102718756B (zh) * | 2012-07-02 | 2013-11-20 | 浙江尖峰药业有限公司 | 盐酸帕罗西汀化合物及其合成方法 |
| CN104447714A (zh) * | 2014-11-18 | 2015-03-25 | 成都医路康医学技术服务有限公司 | 一种盐酸帕罗西汀的生产工艺 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1422263A (en) | 1973-01-30 | 1976-01-21 | Ferrosan As | 4-phenyl-piperidine compounds |
| US4268515A (en) * | 1980-02-04 | 1981-05-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Spiro[dihydrobenzofuran-piperidines and-pyrrolidines], pharmaceutical compositions thereof and methods of use thereof |
| US4282233B1 (en) * | 1980-06-19 | 2000-09-05 | Schering Corp | Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines |
| EP0190496A3 (en) | 1984-12-13 | 1987-05-27 | Beecham Group Plc | Piperidine derivatives having a gastro-intestinal activity |
| DE3688827T2 (de) | 1985-10-25 | 1994-03-31 | Beecham Group Plc | Piperidinderivat, seine Herstellung und seine Verwendung als Arzneimittel. |
| US5227379A (en) | 1986-11-03 | 1993-07-13 | Novo Nordisk A/S | Piperidine compounds and their preparation and use |
| IE66332B1 (en) | 1986-11-03 | 1995-12-27 | Novo Nordisk As | Piperidine compounds and their preparation and use |
| IL101851A (en) * | 1991-06-13 | 1996-05-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | History 01 -) 4 - Pipridinyl - and Pipridinylidene (- Imidazo] A-1,2 [Pirolo, Thiano or Purano (] 3,2 [Azpin, their preparation and pharmaceutical preparations containing them and composition |
| JP2607784B2 (ja) | 1991-09-30 | 1997-05-07 | 株式会社神戸製鋼所 | 廻し溶接用エンドタブ |
| SK283608B6 (sk) | 1995-02-06 | 2003-10-07 | Smithkline Beecham Plc | Bezvodý hydrochlorid paroxetínu, spôsob jeho výroby a použitie |
| JP3882224B2 (ja) * | 1996-05-31 | 2007-02-14 | 旭硝子株式会社 | パロキセチンの製造方法 |
| DE69739561D1 (de) | 1996-06-13 | 2009-10-15 | Sumitomo Chemical Co | Piperidin Derivative als Zwischenprodukte zur Herstellung von Paroxetine und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5672612A (en) | 1996-09-09 | 1997-09-30 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Amorphous paroxetine composition |
| GB9817195D0 (en) * | 1998-08-07 | 1998-10-07 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
-
1996
- 1996-05-31 JP JP13904896A patent/JP3882224B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-05-21 CA CA002205770A patent/CA2205770A1/en not_active Abandoned
- 1997-05-21 US US08/861,393 patent/US6433179B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-02 ES ES97108806T patent/ES2162156T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-02 PT PT97108806T patent/PT810225E/pt unknown
- 1997-06-02 SI SI9730144T patent/SI0810225T1/xx unknown
- 1997-06-02 DE DE69706366T patent/DE69706366T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-02 EP EP97108806A patent/EP0810225B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-02 AT AT97108806T patent/ATE204870T1/de not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-30 US US10/157,045 patent/US20020198387A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69706366T2 (de) | 2002-05-29 |
| EP0810225B1 (en) | 2001-08-29 |
| JPH09316072A (ja) | 1997-12-09 |
| ATE204870T1 (de) | 2001-09-15 |
| DE69706366D1 (de) | 2001-10-04 |
| US6433179B1 (en) | 2002-08-13 |
| SI0810225T1 (en) | 2001-10-31 |
| CA2205770A1 (en) | 1997-11-30 |
| EP0810225A1 (en) | 1997-12-03 |
| ES2162156T3 (es) | 2001-12-16 |
| PT810225E (pt) | 2001-12-28 |
| US20020198387A1 (en) | 2002-12-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3882224B2 (ja) | パロキセチンの製造方法 | |
| US5128482A (en) | Process for the production of 3-1(1-amino-1,3-dicarboxy-3-hydroxy-but-4-yl) indole | |
| JPWO2006006496A1 (ja) | アズレン誘導体の製造方法及びその合成中間体 | |
| EP0986389B1 (en) | Novel process | |
| JPH02196758A (ja) | Ｎ―置換―１，５―ジデオキシ―１，５―イミノ―ｌ―フシトール誘導体の合成法 | |
| US6054586A (en) | Process for the preparation of 4-methylenepiperidine | |
| US4851588A (en) | Novel process for the preparation of bronopol | |
| WO2006074264A2 (en) | Preparation of ketone amides | |
| CA2217171C (en) | New process for preparing (-)-trans-n-p-fluorobenzoylmethyl-4-(p-fluorophenyl)-3-¢¢3,4-(methylenedioxy)phenoxy!methyl!-piperidine | |
| JP4207201B2 (ja) | Ｎ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体の製造方法、並びにその原料化合物及びその製造方法 | |
| JP6230528B2 (ja) | 光学活性２−ビニルシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸エステルの製造法 | |
| EP1400511B1 (en) | Methods of producing n-alkoxycarbonylpiperidine derivatives and intermediates therefor | |
| KR100469030B1 (ko) | 시사프라이드의 합성방법 | |
| US20030187269A1 (en) | Novel process | |
| JP4561635B2 (ja) | ４−アルコキシカルボニルテトラヒドロピラン又はテトラヒドロピラニル−４−カルボン酸の製法 | |
| EP1140832A1 (en) | Process for preparing arylpiperidine carbinol intermediates and derivatives | |
| WO2019142900A1 (ja) | Ｎ－アルコキシカルボニルピペリジン誘導体の製造方法及びその中間体 | |
| WO2002076940A2 (en) | Process for preparing arylpiperidine carbinol intermediates and derivatives | |
| JPH0796549B2 (ja) | テトラヒドロピラン−３−オン類の製造法 | |
| JP2005524656A (ja) | 新規中間物質を用いるパロキセチンの調製 | |
| JPS627193B2 (ja) | ||
| JPH0867680A (ja) | ２−（テトラゾール−５−イル）−４−オキソ−４ｈ−ベンゾピラン類の製造法 | |
| JPH05230042A (ja) | フェノール誘導体の製造方法 | |
| JP2003055357A (ja) | ３，４−エポキシブタン酸エステルの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20040831 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20040831 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060512 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20060502 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060710 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060802 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20061024 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20061106 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091124 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101124 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101124 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111124 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111124 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121124 Year of fee payment: 6 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| R371 | Transfer withdrawn |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121124 Year of fee payment: 6 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121124 Year of fee payment: 6 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131124 Year of fee payment: 7 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |