JP2577442B2 - 新規インドリルプロパノール及びその製造方法 - Google Patents
新規インドリルプロパノール及びその製造方法Info
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- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は式Ｉ 但し R1はシアノ、カルボキシアミド、アルコキシカ
ルボニル、ヒドロキシル又はアセチル基を示し、 ＹはＡ群 但し、ｎは２又は３の数である、 又はＢ群 を表し、 R2は、ＹがＡ群を示す時にはR2′を、及びＹがＢ群を
示す時にはR2″を表し、 ここで、 R2′はピリジニル、チエニル、又はジフルオロメトキ
シ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ト
リフルオロメチルチオ、トリフルオロエトキシ、アルコ
キシアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アルコキ
シアルキル、アルキルチオアルコキシ、アルキルスルフ
ィニルアルコキシ、アルキルスルホニルアルコキシ、ア
ルコキシアルキルチオ、アルコキシアルキルスルフィニ
ル、アルコキシアルキルスルホニル、アルキルチオアル
キル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホ
ニルアルキル及びジアルキルアミノアルコキシによりモ
ノ置換又はジ置換されている置換されたフェニルを示
し、及び R2″はピリジニル、チエニル、フェニル又はハロゲ
ン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ジフルオ
ロメトキシ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメト
キシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロエトキ
シ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルコキ
シ、アルコキシアルキル、アルキルチオアルコキシ、ア
ルキルスルフィニルアルコキシ、アルキルスルホニルア
ルコキシ、アルコキシアルキルチオ、アルコキシアルキ
ルスルフィニル、アルコキシアルキルスルホニル、アル
キルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、ア
ルキルスルホニルアルキル及びジアルキルアミノアルコ
キシによりモノ置換又はジ置換されている置換されたフ
ェニルを示し、及び R3は、ＹがＡ群を示す時にはR3′を、及びＹがＢ群を
示す時にはR3″を表し、ここで R3′は水素、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチル
チオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチ
オ、トリフルオロエトキシ、アルコキシアルコキシ、ア
ルコキシアルキル、アルキルチオアルコキシ、アルキル
スルフィニルアルコキシ、アルキルスルホニルアルコキ
シ、アルコキシアルキルチオ、アルコキシアルキルスル
フィニル、アルコキシアルキルスルホニル、アルキルチ
オアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキル
スルホニルアルキル又はジアルキルアミノアルコキシを
示し、及び R3″は水素、アルコキシ、ハロゲン、ジフルオロメト
キシ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、
トリフルオロメチルチオ、トリフルオロエトキシ、アル
コキシアルコキシ、アルキルチオアルコキシ、アルキル
スルフィニルアルコキシ、アルキルスルホニルアルコキ
シ、アルコキシアルキルチオ、アルコキシアルキルスル
フィニル、アルコキシアルキルスルホニル、アルキルチ
オアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキル
スルホニルアルキル又はジアルキルアミノアルコキシを
示す化合物、又は ３−アミノプロポキシ側鎖の２−位置のヒドロキシル
基がエステル形で存在する生理学的に許容し得る加水分
解し得るそれらの誘導体、並びにそれらの互変異性体及
びそれらの塩及び又酸付加塩であって、いずれの場合に
も前述のアルキル基のアルキル、アルキル部分のアルキ
ル、又はアルキレン部分は各場合共１ないし６の炭素原
子を有する直鎖状又は分枝状アルキル又はアルキレンを
示し、及びシクロアルキルは３ないし７の炭素原子を有
しており、但しR2′がピリジニル又はチエニルを意味す
る場合には、R3′が水素ではなく、他の名を挙げた残基
R3を示す、 の新規インドリル−５ プロパノール置換体、及びその
製造方法及びその使用法及びこれら化合物を含む製剤に
関する。
ルボニル、ヒドロキシル又はアセチル基を示し、 ＹはＡ群 但し、ｎは２又は３の数である、 又はＢ群 を表し、 R2は、ＹがＡ群を示す時にはR2′を、及びＹがＢ群を
示す時にはR2″を表し、 ここで、 R2′はピリジニル、チエニル、又はジフルオロメトキ
シ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ト
リフルオロメチルチオ、トリフルオロエトキシ、アルコ
キシアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アルコキ
シアルキル、アルキルチオアルコキシ、アルキルスルフ
ィニルアルコキシ、アルキルスルホニルアルコキシ、ア
ルコキシアルキルチオ、アルコキシアルキルスルフィニ
ル、アルコキシアルキルスルホニル、アルキルチオアル
キル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホ
ニルアルキル及びジアルキルアミノアルコキシによりモ
ノ置換又はジ置換されている置換されたフェニルを示
し、及び R2″はピリジニル、チエニル、フェニル又はハロゲ
ン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ジフルオ
ロメトキシ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメト
キシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロエトキ
シ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルコキ
シ、アルコキシアルキル、アルキルチオアルコキシ、ア
ルキルスルフィニルアルコキシ、アルキルスルホニルア
ルコキシ、アルコキシアルキルチオ、アルコキシアルキ
ルスルフィニル、アルコキシアルキルスルホニル、アル
キルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、ア
ルキルスルホニルアルキル及びジアルキルアミノアルコ
キシによりモノ置換又はジ置換されている置換されたフ
ェニルを示し、及び R3は、ＹがＡ群を示す時にはR3′を、及びＹがＢ群を
示す時にはR3″を表し、ここで R3′は水素、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチル
チオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチ
オ、トリフルオロエトキシ、アルコキシアルコキシ、ア
ルコキシアルキル、アルキルチオアルコキシ、アルキル
スルフィニルアルコキシ、アルキルスルホニルアルコキ
シ、アルコキシアルキルチオ、アルコキシアルキルスル
フィニル、アルコキシアルキルスルホニル、アルキルチ
オアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキル
スルホニルアルキル又はジアルキルアミノアルコキシを
示し、及び R3″は水素、アルコキシ、ハロゲン、ジフルオロメト
キシ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、
トリフルオロメチルチオ、トリフルオロエトキシ、アル
コキシアルコキシ、アルキルチオアルコキシ、アルキル
スルフィニルアルコキシ、アルキルスルホニルアルコキ
シ、アルコキシアルキルチオ、アルコキシアルキルスル
フィニル、アルコキシアルキルスルホニル、アルキルチ
オアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキル
スルホニルアルキル又はジアルキルアミノアルコキシを
示す化合物、又は ３−アミノプロポキシ側鎖の２−位置のヒドロキシル
基がエステル形で存在する生理学的に許容し得る加水分
解し得るそれらの誘導体、並びにそれらの互変異性体及
びそれらの塩及び又酸付加塩であって、いずれの場合に
も前述のアルキル基のアルキル、アルキル部分のアルキ
ル、又はアルキレン部分は各場合共１ないし６の炭素原
子を有する直鎖状又は分枝状アルキル又はアルキレンを
示し、及びシクロアルキルは３ないし７の炭素原子を有
しており、但しR2′がピリジニル又はチエニルを意味す
る場合には、R3′が水素ではなく、他の名を挙げた残基
R3を示す、 の新規インドリル−５ プロパノール置換体、及びその
製造方法及びその使用法及びこれら化合物を含む製剤に
関する。
生理学的に加水分解し得る誘導体は、生理学的条件で
開裂してプロポキシ側鎖の２−位置にヒドロキシル基を
有する対応する化合物を形成する誘導体である。
開裂してプロポキシ側鎖の２−位置にヒドロキシル基を
有する対応する化合物を形成する誘導体である。
式Ｉの化合物のエステル形のかような誘導体の一群は
例えば式I a 但し R1、R2、R3及びＹは前記の意味を有し、及び R4は１ないし12の炭素原子を有するアルキル、３ない
し７の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、７
ないし12の炭素原子を有するフェニルアルキル、フェニ
ル環が１ないし４の炭素原子を有するアルキルによりモ
ノ置換されている７ないし12の炭素原子を有するフェニ
ル又はフェニルアルキル、又はフェニル環が原子番号９
ないし35を有する同一、又は異なったハロゲンによりモ
ノ置換又はジ置換されている７ないし12の炭素原子を有
するフェニル又はフェニルアルキル、又はフェニル環が
１ないし４の炭素原子を有する同一、又は異なったアル
コキシによりモノ置換、ジ置換又はトリ置換されている
７ないし12の炭素原子を有するフェニル又はフェニルア
ルキルを表す、 の化合物から成る。
例えば式I a 但し R1、R2、R3及びＹは前記の意味を有し、及び R4は１ないし12の炭素原子を有するアルキル、３ない
し７の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、７
ないし12の炭素原子を有するフェニルアルキル、フェニ
ル環が１ないし４の炭素原子を有するアルキルによりモ
ノ置換されている７ないし12の炭素原子を有するフェニ
ル又はフェニルアルキル、又はフェニル環が原子番号９
ないし35を有する同一、又は異なったハロゲンによりモ
ノ置換又はジ置換されている７ないし12の炭素原子を有
するフェニル又はフェニルアルキル、又はフェニル環が
１ないし４の炭素原子を有する同一、又は異なったアル
コキシによりモノ置換、ジ置換又はトリ置換されている
７ないし12の炭素原子を有するフェニル又はフェニルア
ルキルを表す、 の化合物から成る。
プロポキシ側鎖の２−位置にヒドロキシル基が非エス
テル形で存在する式Ｉの化合物は好適である。
テル形で存在する式Ｉの化合物は好適である。
もしR2′がピリジニル又はチオニルを表すならば、Ｙ
はＡを表し、R1並びにｎは上記の意味を有し、R3′は水
素ではなく、他の名を挙げた残基R3を示す。それにより
ＹがＡ群を示し、R3が水素を示し、且つ同時にR2′がピ
リジニル又はチエニルを示す式Ｉの化合物は排除され
る。
はＡを表し、R1並びにｎは上記の意味を有し、R3′は水
素ではなく、他の名を挙げた残基R3を示す。それにより
ＹがＡ群を示し、R3が水素を示し、且つ同時にR2′がピ
リジニル又はチエニルを示す式Ｉの化合物は排除され
る。
特にＹがＢ群を示す式Ｉ又はI aの化合物が特に好適
である。
である。
簡単にするために、本発明による化合物を式Ｉで示さ
れる互変異性体にのみ限定する。しかし、本発明は化合
物のあらゆる互変異性体に適用するものである。特に２
−位置をヒドロキシル基によって置換されたインドール
基のオキシインドール形は包含される。
れる互変異性体にのみ限定する。しかし、本発明は化合
物のあらゆる互変異性体に適用するものである。特に２
−位置をヒドロキシル基によって置換されたインドール
基のオキシインドール形は包含される。
式Ｉ及びI aの新規化合物及び及びそれらの互変異性
体の製薬学的に許容し得る塩及び酸付加塩が好適である
が、総ての塩が本発明の範囲内にある。例えば塩が精製
又は同定の目的のためにのみ製造される時、又は塩が例
えばイオン交換法によって製薬学的に許容される塩の製
造の中間体として使用される時のように、特定の塩のみ
が中間体として所望されているが、総ての塩が化合物の
製造に有用である。
体の製薬学的に許容し得る塩及び酸付加塩が好適である
が、総ての塩が本発明の範囲内にある。例えば塩が精製
又は同定の目的のためにのみ製造される時、又は塩が例
えばイオン交換法によって製薬学的に許容される塩の製
造の中間体として使用される時のように、特定の塩のみ
が中間体として所望されているが、総ての塩が化合物の
製造に有用である。
一般式Ｉの化合物及びその塩は不斉炭素原子を含んで
いる。従って本発明は又各種の光学的異性体及びジアス
テレオマー並びにこれらの化合物の酸との塩及び付加塩
に関している。ラセミ体はそれ自体既知の方法によって
その光学的対掌体に分割することができる。
いる。従って本発明は又各種の光学的異性体及びジアス
テレオマー並びにこれらの化合物の酸との塩及び付加塩
に関している。ラセミ体はそれ自体既知の方法によって
その光学的対掌体に分割することができる。
好適な化合物は不斉炭素原子Ｃ（１）＊が式Ｉのプロ
パノールアミン部分でＳ−配座を有する化合物である。
パノールアミン部分でＳ−配座を有する化合物である。
本発明の化合物に構造的に関係した化合物はヨーロッ
パ特許明細書第25,111号及びドイツ特許公開公報第3,52
4,955号に記載されている。しかし本発明の化合物はこ
れらの開示には特に記載されておらず、又は示唆もされ
ていない。
パ特許明細書第25,111号及びドイツ特許公開公報第3,52
4,955号に記載されている。しかし本発明の化合物はこ
れらの開示には特に記載されておらず、又は示唆もされ
ていない。
特に指摘しない限り、本発明によるアルキル基及びア
ルキル部分又は基のアルキレン部分は直鎖状又は分枝状
であることができ、それらは各々１ないし６の炭素原
子、好適には１ないし４の炭素原子、特に好適には１又
は２の炭素原子を有している。かような一つ又は複数個
のアルキル又はアルキレンを含む基の例は，アルコキ
シ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アル
キルチオアルコキシ、アルコキシアルキルチオ、又はジ
アルキルアルコキシである。好適なアルキル又はアルキ
レン部分はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ブチル又は対応してメチレン、エチレン、ｎ−又は
イソ−プロピレン及びブチレンである。
ルキル部分又は基のアルキレン部分は直鎖状又は分枝状
であることができ、それらは各々１ないし６の炭素原
子、好適には１ないし４の炭素原子、特に好適には１又
は２の炭素原子を有している。かような一つ又は複数個
のアルキル又はアルキレンを含む基の例は，アルコキ
シ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アル
キルチオアルコキシ、アルコキシアルキルチオ、又はジ
アルキルアルコキシである。好適なアルキル又はアルキ
レン部分はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ブチル又は対応してメチレン、エチレン、ｎ−又は
イソ−プロピレン及びブチレンである。
本発明によるシクロアルキルアルコキシ基、例えば
R2、R2′及びR2″は、４ないし13の炭素原子、特に４な
いし９の炭素原子を有する。
R2、R2′及びR2″は、４ないし13の炭素原子、特に４な
いし９の炭素原子を有する。
シクロアルキルアルコキシ基のアルコキシ基は１ない
し６の炭素原子を有し、アルコキシ基のアルキレン残基
としてメチレン、エチレン及びプロピレンが好適であ
る。
し６の炭素原子を有し、アルコキシ基のアルキレン残基
としてメチレン、エチレン及びプロピレンが好適であ
る。
本発明によるシクロアルキル基、例えばR2″、及びシ
クロアルキルアルコキシ基のシクロアルキル残基のよう
なシクロアルキル部分は、３ないし７の炭素原子、特に
３ないし６の炭素原子を有する。シクロプロピル及びシ
クロヘキシルが特に好適である。
クロアルキルアルコキシ基のシクロアルキル残基のよう
なシクロアルキル部分は、３ないし７の炭素原子、特に
３ないし６の炭素原子を有する。シクロプロピル及びシ
クロヘキシルが特に好適である。
ハロゲン残基R2″及びR3″は好適にはＦ、Cl、Br、特
にＦ又はClである。置換基R2″及びR3″のアルキル、又
はアルコキシ基のアルキル部分はC1-6アルキル、好適に
はメチル、エチル、ｎ−及びイソプロピル及びブチルで
ある。
にＦ又はClである。置換基R2″及びR3″のアルキル、又
はアルコキシ基のアルキル部分はC1-6アルキル、好適に
はメチル、エチル、ｎ−及びイソプロピル及びブチルで
ある。
好適なR3″基は水素、アルコキシ及びハロゲンである
が、特に水素が好適である。
が、特に水素が好適である。
アルコキシカルボニル基R1の好適なアルコキシ基は１
ないし６、好適には１ないし４の炭素原子を有する。特
にメトキシ及びエトキシ基が好適である。好適なR1はシ
アノである。
ないし６、好適には１ないし４の炭素原子を有する。特
にメトキシ及びエトキシ基が好適である。好適なR1はシ
アノである。
R2、R2′及びR2″又はR3のトリフルオロエトキシ基は
好適にはF3CCH2O−基である。
好適にはF3CCH2O−基である。
ピリジニルは好適にはピリジン−４−イルであり、及
びチエニルは好適にはチエン−３−イルである。
びチエニルは好適にはチエン−３−イルである。
好適にはR2はフェニル又は置換されたフェニルである
が、特にＹがＢ群である時にはフェニルである。フェニ
ル基は同一又は異なっていてもよい上記の置換基を一つ
又は二つ有することができる。フェニル基が置換されて
いる時には、置換基は同一であることが好ましい。
が、特にＹがＢ群である時にはフェニルである。フェニ
ル基は同一又は異なっていてもよい上記の置換基を一つ
又は二つ有することができる。フェニル基が置換されて
いる時には、置換基は同一であることが好ましい。
置換されたフェニル基R2、R2′及びR2″は同一の置換
基で３−及び／又は４−位置に置換されていることが好
ましく、特に４−位置のモノ置換体が好ましい。同様に
R3基は３−又は４−位置で置換されていることが好まし
く、特に４−位置が好適である。
基で３−及び／又は４−位置に置換されていることが好
ましく、特に４−位置のモノ置換体が好ましい。同様に
R3基は３−又は４−位置で置換されていることが好まし
く、特に４−位置が好適である。
好適にはR3は水素である。特に好適な式Ｉ又はI aの
化合物はＹがＢ群を示し、R3が水素を示し、他の基が前
記の意味を有するもので、しかし特にR2及びR2″がフェ
ニルである化合物である。
化合物はＹがＢ群を示し、R3が水素を示し、他の基が前
記の意味を有するもので、しかし特にR2及びR2″がフェ
ニルである化合物である。
アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキ
ルチオアルコキシ、アルキルスルフィニルアルコキシ、
アルキルスルホニルアルコキシ、アルコキシアルキルチ
オ、アルコキシアルキルスルフィニル、アルコキシアル
キルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスル
フィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル又はジ
アルキルアミノアルコキシ置換基R3、又はR2基のフェニ
ル基のかような置換基は好適には２−６、特に２−４又
は３−６又は３−４又は２炭素原子を有する。これらの
基の好適なアルキル又はアルキレン部分はメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル又は対応するメチレ
ン、エチレン及びプロピレンである。これらは好適には
末端が置換されている。この種の特に好適な基はアルコ
キシエトキシ、アルコキシメチル、アルキルチオエトキ
シ、アルキルスルフィニルエトキシ、アルキルスルホニ
ルエトキシ、アルコキシエチルチオ、アルコキシエチル
スルフィニル、アルコキシエチルスルホニル、アルキル
チオメチル、アルキルスルフィニルメチル、アルキルス
ルホニルメチル及び２−ジメチルアミノエトキシであ
る。
ルチオアルコキシ、アルキルスルフィニルアルコキシ、
アルキルスルホニルアルコキシ、アルコキシアルキルチ
オ、アルコキシアルキルスルフィニル、アルコキシアル
キルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスル
フィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル又はジ
アルキルアミノアルコキシ置換基R3、又はR2基のフェニ
ル基のかような置換基は好適には２−６、特に２−４又
は３−６又は３−４又は２炭素原子を有する。これらの
基の好適なアルキル又はアルキレン部分はメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル又は対応するメチレ
ン、エチレン及びプロピレンである。これらは好適には
末端が置換されている。この種の特に好適な基はアルコ
キシエトキシ、アルコキシメチル、アルキルチオエトキ
シ、アルキルスルフィニルエトキシ、アルキルスルホニ
ルエトキシ、アルコキシエチルチオ、アルコキシエチル
スルフィニル、アルコキシエチルスルホニル、アルキル
チオメチル、アルキルスルフィニルメチル、アルキルス
ルホニルメチル及び２−ジメチルアミノエトキシであ
る。
特に好適なR2基、及びR2、R2′及びR2″のフェニル核
の置換基はジフルオロメトキシ及びアルコキシアルコキ
シ、好適にはアルコキシエトキシ、特にメトキシエトキ
シ、及びアルコキシアルキル、好適にはアルコキシメチ
ル、特にメトキシメチルである。２−メトキシエトキシ
が特に好適である。
の置換基はジフルオロメトキシ及びアルコキシアルコキ
シ、好適にはアルコキシエトキシ、特にメトキシエトキ
シ、及びアルコキシアルキル、好適にはアルコキシメチ
ル、特にメトキシメチルである。２−メトキシエトキシ
が特に好適である。
下記の式Ｉの化合物、その塩及び生理学的に加水分解
可能な誘導体が好適である： ａ）４−（３−（４−（（４−ジフルオロメトキシフェ
ニル）フェニルメチル）−ピペラジン−１−イル）−２
−ヒドロキシプロポキシ）−1H−インドール−２−カル
ボニトリル ｂ）４−（３−（４−（ビス−4,4′−ジフルオロメト
キシ−ジフェニルメチル）−ピペラジン−１−イル）−
２−ヒドロキシプロポキシ）−1H−インドール−２−カ
ルボニトリル ｃ）４−（３−（４−（（４−ジフルオロメトキシフェ
ニル）（４−ピリジニル）メチル）−ピペラジン−１−
イル）−２−ヒドロキシプロポキシ）−1H−インドール
−２−カルボニトリル ｄ）４−（３−（４−（（４−ジフルオロメトキシフェ
ニル）（３−チエニル）メチル）−ピペラジン−１−イ
ル）−２−ヒドロキシプロポキシ）−1H−インドール−
２−カルボニトリル ｅ）４−（３−（４−（（４−ジフルオロメトキシフェ
ニル）フェニルメチル）−ピペラジン−１−イル）−２
−ヒドロキシプロポキシ）−1H−インドール−２（3H）
−オン ｆ）４−（３−（４−（（４−（２−メトキシエトキ
シ）−フェニル）フェニルメチル）−ピペラジン−１−
イル）−２−ヒドロキシプロポキシ）−1H−インドール
−２−カルボニトリル ｇ）４−（３−（４−（（４−メトキシメチルフェニ
ル）フェニルメチル）−ピペラジン−１−イル）−２−
ヒドロキシプロポキシ）−1H−インドール−２−カルボ
ニトリル ｈ）４−（３−（１−ジフェニルメチル−アゼチジン−
３−オキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−1H−イン
ドール−２−カルボニトリル。
可能な誘導体が好適である： ａ）４−（３−（４−（（４−ジフルオロメトキシフェ
ニル）フェニルメチル）−ピペラジン−１−イル）−２
−ヒドロキシプロポキシ）−1H−インドール−２−カル
ボニトリル ｂ）４−（３−（４−（ビス−4,4′−ジフルオロメト
キシ−ジフェニルメチル）−ピペラジン−１−イル）−
２−ヒドロキシプロポキシ）−1H−インドール−２−カ
ルボニトリル ｃ）４−（３−（４−（（４−ジフルオロメトキシフェ
ニル）（４−ピリジニル）メチル）−ピペラジン−１−
イル）−２−ヒドロキシプロポキシ）−1H−インドール
−２−カルボニトリル ｄ）４−（３−（４−（（４−ジフルオロメトキシフェ
ニル）（３−チエニル）メチル）−ピペラジン−１−イ
ル）−２−ヒドロキシプロポキシ）−1H−インドール−
２−カルボニトリル ｅ）４−（３−（４−（（４−ジフルオロメトキシフェ
ニル）フェニルメチル）−ピペラジン−１−イル）−２
−ヒドロキシプロポキシ）−1H−インドール−２（3H）
−オン ｆ）４−（３−（４−（（４−（２−メトキシエトキ
シ）−フェニル）フェニルメチル）−ピペラジン−１−
イル）−２−ヒドロキシプロポキシ）−1H−インドール
−２−カルボニトリル ｇ）４−（３−（４−（（４−メトキシメチルフェニ
ル）フェニルメチル）−ピペラジン−１−イル）−２−
ヒドロキシプロポキシ）−1H−インドール−２−カルボ
ニトリル ｈ）４−（３−（１−ジフェニルメチル−アゼチジン−
３−オキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−1H−イン
ドール−２−カルボニトリル。
化合物ａ）、ｆ）及び好適にはｈ）が特に好適であ
り、特にプロパノールアミン部分のＣ（１）＊上にＳ配
座を持ったものが好ましい。
り、特にプロパノールアミン部分のＣ（１）＊上にＳ配
座を持ったものが好ましい。
本発明による式Ｉの化合物、その生理学的に許容し得
る塩及び酸付加塩並びに生理学的に加水分解し得る誘導
体は医療的に活性な化合物であり、高い薬理学的作用を
有し、価値ある医薬品である。特にそれらは正変力性
（inotropic）の、血管拡張（vasodilatory）的及び抗
不整脈（antiarrhythmic）作用を示し、心不全（cardia
c insufficiency）、心臓性不整脈及び高血圧症（hyper
tonia）、冠状（coronary）心臓病及び周辺部及び中心
部の動脈循環障害の処置に適当である。
る塩及び酸付加塩並びに生理学的に加水分解し得る誘導
体は医療的に活性な化合物であり、高い薬理学的作用を
有し、価値ある医薬品である。特にそれらは正変力性
（inotropic）の、血管拡張（vasodilatory）的及び抗
不整脈（antiarrhythmic）作用を示し、心不全（cardia
c insufficiency）、心臓性不整脈及び高血圧症（hyper
tonia）、冠状（coronary）心臓病及び周辺部及び中心
部の動脈循環障害の処置に適当である。
本発明の化合物は経口的又は非経口的に、一日当たり
１−800mg、好適には10−200mg、特に好適には20−100m
gの投与量で、特に例えば一日三回に分与して人間に使
用できる。これらの投与量は前述の病気の処置の場合、
特に心不全及び／又は高血圧及び不整脈の場合に有利で
ある。
１−800mg、好適には10−200mg、特に好適には20−100m
gの投与量で、特に例えば一日三回に分与して人間に使
用できる。これらの投与量は前述の病気の処置の場合、
特に心不全及び／又は高血圧及び不整脈の場合に有利で
ある。
本発明による化合物の正変力性作用は、モルモットの
乳頭状（papillary）筋肉について測定された（ナウニ
ン−シュミーデベルグ（Naunyn−Schmiedeberg］のArc
h.Pharmacol.304、37（1978）参照）。器官浴（organ b
ath）中における物質の濃度は各場合共10-4モル／で
あった。収縮振幅の最高増加百分率は各場合共三つの乳
頭筋肉について測定され、少なくとも50％であった。
乳頭状（papillary）筋肉について測定された（ナウニ
ン−シュミーデベルグ（Naunyn−Schmiedeberg］のArc
h.Pharmacol.304、37（1978）参照）。器官浴（organ b
ath）中における物質の濃度は各場合共10-4モル／で
あった。収縮振幅の最高増加百分率は各場合共三つの乳
頭筋肉について測定され、少なくとも50％であった。
本発明によれば、式Ｉの化合物、又は生理学的条件下
で加水分解して本発明による化合物を与える例えばエス
テルのような誘導体、又はそれらの製薬学的に許容され
る塩を、製薬学的に許容される希釈剤又は賦形剤（exci
pient）と共に含む製薬学的な組成物が提供される。
で加水分解して本発明による化合物を与える例えばエス
テルのような誘導体、又はそれらの製薬学的に許容され
る塩を、製薬学的に許容される希釈剤又は賦形剤（exci
pient）と共に含む製薬学的な組成物が提供される。
本発明による化合物は通常の製薬学的に許容される希
釈剤又は賦形剤、及び随時他の助剤と混合することがで
き、例えば経口的又は非経口的に投与することができ
る。それらは錠剤、糖衣丸（dragee）、シロップ、懸濁
液及び液体の形態で経口的に、或いは溶液又は懸濁液の
形態で非経口的に投与することができる。経口的に投与
される製剤は甘味剤、芳香剤、着色剤及び保存剤等の添
加剤を一種又は多種含むことができる。錠剤は通常の製
薬学的に許容される助剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸
ナトリウム、乳糖及びタクルのような不活性な希釈剤、
顆粒化剤及び経口投与の際に錠剤の崩壊を促進する澱粉
又はアルギン酸のような薬剤、澱粉又はゼラチンのよう
な結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及
びタルクのような潤滑剤を含有していてもよい。
釈剤又は賦形剤、及び随時他の助剤と混合することがで
き、例えば経口的又は非経口的に投与することができ
る。それらは錠剤、糖衣丸（dragee）、シロップ、懸濁
液及び液体の形態で経口的に、或いは溶液又は懸濁液の
形態で非経口的に投与することができる。経口的に投与
される製剤は甘味剤、芳香剤、着色剤及び保存剤等の添
加剤を一種又は多種含むことができる。錠剤は通常の製
薬学的に許容される助剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸
ナトリウム、乳糖及びタクルのような不活性な希釈剤、
顆粒化剤及び経口投与の際に錠剤の崩壊を促進する澱粉
又はアルギン酸のような薬剤、澱粉又はゼラチンのよう
な結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及
びタルクのような潤滑剤を含有していてもよい。
適当な賦形剤は例えば乳糖、ゼラチン、トウモロコシ
澱粉、ステアリン酸、エタノール、プロピレングリコー
ル、テトラヒドロフルフリルアルコールのエーテル及び
水である。
澱粉、ステアリン酸、エタノール、プロピレングリコー
ル、テトラヒドロフルフリルアルコールのエーテル及び
水である。
錠剤は胃腸管（gastrointestinal tract）中の崩壊及
び吸収を遅らせ、それにより活性化合物の活性が長時間
にわたって延長されるように、既知の方法により被覆す
ることができる。同様に懸濁液において活性化合物は、
このような組成物を製造する際に普通である助剤、例え
ばメチルセルロース、トラガント又はアルギン酸ナトリ
ウムのような懸濁剤、レシチン、ポリオキシエチレンス
テアレート及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレ
エートのような湿潤剤、及びエチルパラヒドロキシベン
ゾエートのような保存剤と混合することができる。カプ
セルは単一成分として活性化合物を含んでいてもよく、
又は炭酸カルシウム、燐酸カルシウム又はカオリンのよ
うな固体状希釈剤と混合していてもよい。注射可能な製
剤も同様にそれ自体既知の方法で製剤化することができ
る。製薬学的製剤は活性化合物を0.1ないし90％、特に
１ないし90％の量で含んでいることができ、残余分は賦
形剤又は添加剤である。製造及び投与の面から見れば、
錠剤及びカプセルのような固形の製剤物が好ましい。製
剤物は５−50mgの量で活性化合物を含有している。
び吸収を遅らせ、それにより活性化合物の活性が長時間
にわたって延長されるように、既知の方法により被覆す
ることができる。同様に懸濁液において活性化合物は、
このような組成物を製造する際に普通である助剤、例え
ばメチルセルロース、トラガント又はアルギン酸ナトリ
ウムのような懸濁剤、レシチン、ポリオキシエチレンス
テアレート及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレ
エートのような湿潤剤、及びエチルパラヒドロキシベン
ゾエートのような保存剤と混合することができる。カプ
セルは単一成分として活性化合物を含んでいてもよく、
又は炭酸カルシウム、燐酸カルシウム又はカオリンのよ
うな固体状希釈剤と混合していてもよい。注射可能な製
剤も同様にそれ自体既知の方法で製剤化することができ
る。製薬学的製剤は活性化合物を0.1ないし90％、特に
１ないし90％の量で含んでいることができ、残余分は賦
形剤又は添加剤である。製造及び投与の面から見れば、
錠剤及びカプセルのような固形の製剤物が好ましい。製
剤物は５−50mgの量で活性化合物を含有している。
ＹがＡ群を示し、且つR1、R2、R3及びｎが前記のよう
な意味を有する式Ｉの新規化合物は、式II 但し R1はシアノ、カルボキシアミド、アルコキシカ
ルボニル、ヒドロキシ又はアセチル基を示す、 の既知の化合物と、式III 但し R2、R3及びｎは前記と同じ意味を有する、 のピペラジン誘導体との反応によって製造することがで
きる。式IIIの化合物は既知の方法又は既知の方法に類
似した方法で製造することができる。
な意味を有する式Ｉの新規化合物は、式II 但し R1はシアノ、カルボキシアミド、アルコキシカ
ルボニル、ヒドロキシ又はアセチル基を示す、 の既知の化合物と、式III 但し R2、R3及びｎは前記と同じ意味を有する、 のピペラジン誘導体との反応によって製造することがで
きる。式IIIの化合物は既知の方法又は既知の方法に類
似した方法で製造することができる。
式IIの化合物と式IIIの化合物の反応は、エタノール
又はメタノールのようなアルコール中で又はジオキサン
のような適当なエーテル中で、或いは溶剤を使用せずに
両成分の溶融物中で好適に行なわれる。適当な温度は20
℃ないし200℃の間であり、溶剤が存在する場合は、反
応は反応混合物の還流温度で行うことが好都合である。
又はメタノールのようなアルコール中で又はジオキサン
のような適当なエーテル中で、或いは溶剤を使用せずに
両成分の溶融物中で好適に行なわれる。適当な温度は20
℃ないし200℃の間であり、溶剤が存在する場合は、反
応は反応混合物の還流温度で行うことが好都合である。
R1がニトリル基を示し、且つR2、R3及びＹが前記のよ
うな意味を有する式Ｉの化合物は、R1がカルボキシアミ
ド基を示す式Ｉの化合物の反応によって製造することが
できる。この反応のためには、ジオキサンのような不活
性な溶剤中においてトリフルオロ酢酸無水物のような適
当な脱水試薬が、ピリジン又はトリエチルアミンのよう
な弱塩基の存在において、０℃ないし室温の間、好適に
は室温で使用される。
うな意味を有する式Ｉの化合物は、R1がカルボキシアミ
ド基を示す式Ｉの化合物の反応によって製造することが
できる。この反応のためには、ジオキサンのような不活
性な溶剤中においてトリフルオロ酢酸無水物のような適
当な脱水試薬が、ピリジン又はトリエチルアミンのよう
な弱塩基の存在において、０℃ないし室温の間、好適に
は室温で使用される。
式IIIの化合物は式IV 但し R2及びR3は前記の意味を有し、且つＸは例えば
臭素、塩素のような脱離（leaving）基、又はトシレー
ト又はメシレート基を意味する、 の化合物を、ｎ＝２を意味する場合にはピペリジンと、
ｎ＝３を意味する場合はホモピペリジンと、例えばジメ
チルホルムアミドのような適当な溶剤中で、０℃ないし
反応混合物の沸騰温度の間の温度で反応させることによ
り既知の方法で製造することができる。
臭素、塩素のような脱離（leaving）基、又はトシレー
ト又はメシレート基を意味する、 の化合物を、ｎ＝２を意味する場合にはピペリジンと、
ｎ＝３を意味する場合はホモピペリジンと、例えばジメ
チルホルムアミドのような適当な溶剤中で、０℃ないし
反応混合物の沸騰温度の間の温度で反応させることによ
り既知の方法で製造することができる。
式IVの化合物は式Ｖ 但し R2及びR3は前記の意味を有する、 の対応するアルコールから既知の方法と類似の方法によ
り得られる。
り得られる。
Ｘがハロゲン原子、例えば塩素を示す場合は、式Ｖの
アルコールを例えばチオニルクロリドのような塩素化剤
と、溶剤を用いずに、又は例えばトルエンのような不活
性な溶剤中で、室温ないし溶剤の沸騰温度の間の温度で
反応させる。式IVの臭素誘導体は三臭化燐との反応によ
り得ることができる。
アルコールを例えばチオニルクロリドのような塩素化剤
と、溶剤を用いずに、又は例えばトルエンのような不活
性な溶剤中で、室温ないし溶剤の沸騰温度の間の温度で
反応させる。式IVの臭素誘導体は三臭化燐との反応によ
り得ることができる。
式Ｖのアルコールは式VI又はVI a 但し Ｘ′は塩素又は臭素原子を示す、 のグリニヤ化合物を式VII又はVII aのアルデヒドと既知
の方法（フーベンヴァイル［Houben Weyl］XIII/2a、28
9、302）に類似の方法で反応させることにより製造する
ことができ、又は式VIII 但し R2及びR3は前記の意味を有する、 のケトンを、亜鉛又は水素化硼素ナトリウムのような還
元剤で、例えばメタノール又はエタノールのような適当
な溶剤中において、室温ないし溶剤の沸騰温度、好適に
は室温で還元することによって製造することができる。
の方法（フーベンヴァイル［Houben Weyl］XIII/2a、28
9、302）に類似の方法で反応させることにより製造する
ことができ、又は式VIII 但し R2及びR3は前記の意味を有する、 のケトンを、亜鉛又は水素化硼素ナトリウムのような還
元剤で、例えばメタノール又はエタノールのような適当
な溶剤中において、室温ないし溶剤の沸騰温度、好適に
は室温で還元することによって製造することができる。
R2が未置換であるか又はジフルオロメトキシ基によっ
て置換されているフェニル核を示し、且つR3がジフルオ
ロメトキシ基を示す式VIIIの化合物は、対応するモノヒ
ドロキシ−又はジヒドロキシベンゾフェノンから、ジオ
キサン及び水酸化ナトリウムの溶液の混合物中で、室温
又は混合物の沸騰温度の間の温度、好適には50−70℃で
ジフルオロクロロメタンと反応させることにより製造す
ることができる（文献：ドイツ特許第3,017,339号）。
式VIIIのジフルオロメチルチオ誘導体も同様にして得る
ことができる。
て置換されているフェニル核を示し、且つR3がジフルオ
ロメトキシ基を示す式VIIIの化合物は、対応するモノヒ
ドロキシ−又はジヒドロキシベンゾフェノンから、ジオ
キサン及び水酸化ナトリウムの溶液の混合物中で、室温
又は混合物の沸騰温度の間の温度、好適には50−70℃で
ジフルオロクロロメタンと反応させることにより製造す
ることができる（文献：ドイツ特許第3,017,339号）。
式VIIIのジフルオロメチルチオ誘導体も同様にして得る
ことができる。
ＹがＢ群を表す式Ｉの化合物は式IX の既知のインドール誘導体を、式Ｘ 但し R1、R2及びR3は前記と同じ意味を有する、 の化合物と反応させることにより製造することができ
る。反応は水性ジオキサン又は適当な他の溶剤中で、ア
ルカリ、好適には水酸化ナトリウム溶液の存在下で実施
することができる。反応温度は室温及び混合物の沸騰温
度の間の温度である。50ないし70℃の間の温度が好適で
ある。
る。反応は水性ジオキサン又は適当な他の溶剤中で、ア
ルカリ、好適には水酸化ナトリウム溶液の存在下で実施
することができる。反応温度は室温及び混合物の沸騰温
度の間の温度である。50ないし70℃の間の温度が好適で
ある。
R2及びR3が上記の意味を有する式Ｘの化合物は、既知
であるか又は既知の方法により製造でき、R2及びR3が上
記と同じ意味を有する式XI の化合物を、例えばジメチルスルホキシドのような適当
な溶剤中において、アルカリ、好適には水酸化ナトリウ
ム溶液の存在下、０℃ないし50℃の間の温度、好適には
室温で、エピクロールヒドリンと反応させることにより
製造することができる。
であるか又は既知の方法により製造でき、R2及びR3が上
記と同じ意味を有する式XI の化合物を、例えばジメチルスルホキシドのような適当
な溶剤中において、アルカリ、好適には水酸化ナトリウ
ム溶液の存在下、０℃ないし50℃の間の温度、好適には
室温で、エピクロールヒドリンと反応させることにより
製造することができる。
一般式XIの化合物は一般式XII 但し R2及びR3は上記と同じ意味を有する、 のベンズヒドリルアミンを、メタノールのような適当な
溶剤中で、好適には室温ないし混合物の沸騰温度で、特
に70℃でエピクロールヒドリンと反応させることにより
製造することができる。
溶剤中で、好適には室温ないし混合物の沸騰温度で、特
に70℃でエピクロールヒドリンと反応させることにより
製造することができる。
式XIIの化合物はそれ自体既知であるか又は本文記載
の方法に類似の方法によって、又はそれ自体既知な方法
と同様にして製造することができる（文献：バイルシュ
タイン［Beilstein］、第四補遺、12、システムナンバ
ー1734及びナイェール［Najer］等、Bl、1959、352−35
5）。
の方法に類似の方法によって、又はそれ自体既知な方法
と同様にして製造することができる（文献：バイルシュ
タイン［Beilstein］、第四補遺、12、システムナンバ
ー1734及びナイェール［Najer］等、Bl、1959、352−35
5）。
３−アミノプロポキシ側鎖中のヒドロキシル基の随時
必要なエステル化は、３−アミノ−２−ヒドロキシプロ
ポキシアリル化合物の類似したエステルの製造に既知な
方法と同様にして、他の反応基が存在する場合は随時条
件を選択して実行することができる。
必要なエステル化は、３−アミノ−２−ヒドロキシプロ
ポキシアリル化合物の類似したエステルの製造に既知な
方法と同様にして、他の反応基が存在する場合は随時条
件を選択して実行することができる。
使用される原料は既知であるか、又はそれ自体既知な
方法により、又は本分に記載した方法と同様にして、又
はそれ自体既知な方法と同様にして製造することができ
る。
方法により、又は本分に記載した方法と同様にして、又
はそれ自体既知な方法と同様にして製造することができ
る。
一般式Ｉの化合物は塩基であると同時に酸であり、或
いは両性であることができ、従って反応混合物からそれ
らの塩又は酸付加塩の形態で単離することができる。塩
基としてそれらは適当な無機又は有機酸を用いて既知の
方法で塩に転化することができ、又は酸として塩基と共
に塩を形成することができる。
いは両性であることができ、従って反応混合物からそれ
らの塩又は酸付加塩の形態で単離することができる。塩
基としてそれらは適当な無機又は有機酸を用いて既知の
方法で塩に転化することができ、又は酸として塩基と共
に塩を形成することができる。
生理学的に許容し得る塩又は酸付加塩が好適である。
この目的には、無機酸として例えば硫酸又はハロゲン化
水素酸、例えば塩酸が適当であり、及び有機酸として例
えばフマール酸、マレイン酸、クエン酸及び酒石酸が適
当である。製造の場合は、適当な酸のアルコール溶液を
塩基の熱アルコール溶液に添加し、エーテルを添加後塩
が得られる。好適な塩は式Ｉの化合物のアルカリ、アル
カリ土類及びアンモニウム塩であり、これらは対応する
塩基、特に水酸化ナトリウム又はカリウムを用いて得ら
れる。
この目的には、無機酸として例えば硫酸又はハロゲン化
水素酸、例えば塩酸が適当であり、及び有機酸として例
えばフマール酸、マレイン酸、クエン酸及び酒石酸が適
当である。製造の場合は、適当な酸のアルコール溶液を
塩基の熱アルコール溶液に添加し、エーテルを添加後塩
が得られる。好適な塩は式Ｉの化合物のアルカリ、アル
カリ土類及びアンモニウム塩であり、これらは対応する
塩基、特に水酸化ナトリウム又はカリウムを用いて得ら
れる。
本発明による式Ｉの化合物は、プロポキシド側鎖の２
位の炭素原子にキラリティ（chirality）の中心を示
し、且つ置換基によっては更に不斉炭素原子を有し、従
ってラセミ体又はジアステレオマーとして存在する。ジ
アステレオマーはそれらの成分の物理化学的差異に基づ
いて既知の方法でラセミ変体（modification）に分割す
ることができる。ラセミ体は既知の方法、例えば光学活
性溶剤中で再結晶することにより、微生物又はラセミ化
合物と塩を形成する光学活性な酸又は塩基との反応によ
り分割することができ、ジアステレオマーの分割は分別
結晶法により、及び鏡像異性体の分離は適当な手段によ
り行うことができる。特に好適な光学活性な酸は、例え
ば酒石酸、ジトルイル酒石酸、マレイン酸、マンデル
酸、樟脳−スルホン酸又はピロリドンカルボン酸のｄ及
びｌ形である。適当な光学活性な塩基は、α−フェニル
エチルアミン、メチルアミン、エフェドリン、ブルシン
及びキニーネである。好都合なことには、より活性な対
掌体の方が単離である。しかし本発明によれば不斉合成
によって純粋な鏡像体を得ることができる。
位の炭素原子にキラリティ（chirality）の中心を示
し、且つ置換基によっては更に不斉炭素原子を有し、従
ってラセミ体又はジアステレオマーとして存在する。ジ
アステレオマーはそれらの成分の物理化学的差異に基づ
いて既知の方法でラセミ変体（modification）に分割す
ることができる。ラセミ体は既知の方法、例えば光学活
性溶剤中で再結晶することにより、微生物又はラセミ化
合物と塩を形成する光学活性な酸又は塩基との反応によ
り分割することができ、ジアステレオマーの分割は分別
結晶法により、及び鏡像異性体の分離は適当な手段によ
り行うことができる。特に好適な光学活性な酸は、例え
ば酒石酸、ジトルイル酒石酸、マレイン酸、マンデル
酸、樟脳−スルホン酸又はピロリドンカルボン酸のｄ及
びｌ形である。適当な光学活性な塩基は、α−フェニル
エチルアミン、メチルアミン、エフェドリン、ブルシン
及びキニーネである。好都合なことには、より活性な対
掌体の方が単離である。しかし本発明によれば不斉合成
によって純粋な鏡像体を得ることができる。
下記の実施例は本発明を例証するものである。
実施例 １ ４−（３−（４−（（４−ジフルオロメトキシフェニ
ル）フェニルメチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）−1H−インドール−２−カルボニ
トリル 4.0gの４−（３−（４−（（４−ジフルオロメトキシ
フェニル）フェニルメチル）ピペラジン−１−イル）−
２−ヒドロキシプロポキシ）−1H−インドール−２−カ
ルボキシアミドを36mlのジオキサン及び1.7gのピリジン
の混合物に溶解し、10.5mlのジオキサンに溶解した1.6m
lのトリフルオロ酢酸無水物を10℃で添加する。室温で
２時間放置後、混合物を攪拌しながら氷水中に入れる。
次いで塩化メチレンで抽出し、水で洗い、有機相の硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルを
用いたカラムクロマトグラフィーにより精製する（溶離
液、クロロホルム／メタノール 40:2） 収量 1.1g（30％） 融点:99−103℃（Ｚ） トリフルオロ酢酸塩 として 実施例 1a ４−（３−（４−（（４−ジフルオロメトキシフェニ
ル）フェニルメチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）−1H−インドール−２−カルボニ
トリル 2.5gの４−（2,3−エポキシプロポキシ）−1H−イン
ドール−２−カルボニトリル及び3.7gの１−（（４−ジ
フルオロメトキシフェニル）フェニルメチル）ピペラジ
ンを50mlのメタノールに溶解し、還流下に３時間加熱す
る。次いで混合物を真空中で濃縮乾燥し、残渣をヘキサ
ンと共に磨り砕き、吸引別し、シリカゲルを用いたカ
ラムクロマトグラフィーにより精製する（溶離液、クロ
ロホルム／メタノール 40:2） 収量 1.2g 融点:93−95℃ 実施例 ２ ４−（３−（４−（（４−ジフルオロメトキシフェニ
ル）フェニルメチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）−1H−インドール−２−カルボキ
シアミド 3.45gの４−（2,3−エポキシプロポキシ）−1H−イン
ドール−２−カルボキシアミド及び及び4.70gの１−
（（４−ジフルオロメトキシフェニル）フェニルメチ
ル）ピペラジンを40℃で75mlのメタノールに溶解する。
次いで混合物を真空中で濃縮乾燥し、シロップ状の残渣
を80℃に15分間加熱し、冷却後、固化した生成物をヘキ
サンと共に磨り砕き、吸引別する。
ル）フェニルメチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）−1H−インドール−２−カルボニ
トリル 4.0gの４−（３−（４−（（４−ジフルオロメトキシ
フェニル）フェニルメチル）ピペラジン−１−イル）−
２−ヒドロキシプロポキシ）−1H−インドール−２−カ
ルボキシアミドを36mlのジオキサン及び1.7gのピリジン
の混合物に溶解し、10.5mlのジオキサンに溶解した1.6m
lのトリフルオロ酢酸無水物を10℃で添加する。室温で
２時間放置後、混合物を攪拌しながら氷水中に入れる。
次いで塩化メチレンで抽出し、水で洗い、有機相の硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルを
用いたカラムクロマトグラフィーにより精製する（溶離
液、クロロホルム／メタノール 40:2） 収量 1.1g（30％） 融点:99−103℃（Ｚ） トリフルオロ酢酸塩 として 実施例 1a ４−（３−（４−（（４−ジフルオロメトキシフェニ
ル）フェニルメチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）−1H−インドール−２−カルボニ
トリル 2.5gの４−（2,3−エポキシプロポキシ）−1H−イン
ドール−２−カルボニトリル及び3.7gの１−（（４−ジ
フルオロメトキシフェニル）フェニルメチル）ピペラジ
ンを50mlのメタノールに溶解し、還流下に３時間加熱す
る。次いで混合物を真空中で濃縮乾燥し、残渣をヘキサ
ンと共に磨り砕き、吸引別し、シリカゲルを用いたカ
ラムクロマトグラフィーにより精製する（溶離液、クロ
ロホルム／メタノール 40:2） 収量 1.2g 融点:93−95℃ 実施例 ２ ４−（３−（４−（（４−ジフルオロメトキシフェニ
ル）フェニルメチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）−1H−インドール−２−カルボキ
シアミド 3.45gの４−（2,3−エポキシプロポキシ）−1H−イン
ドール−２−カルボキシアミド及び及び4.70gの１−
（（４−ジフルオロメトキシフェニル）フェニルメチ
ル）ピペラジンを40℃で75mlのメタノールに溶解する。
次いで混合物を真空中で濃縮乾燥し、シロップ状の残渣
を80℃に15分間加熱し、冷却後、固化した生成物をヘキ
サンと共に磨り砕き、吸引別する。
粗収量:6.7g（81％） カラムクロマトグラフィー精製後 収量:2.68g（32.5％） 融点:102−106℃（Ｚ） 実施例 ３ １−（（ジフルオロメトキシフェニル）フェニルメチ
ル）ピペラジン 4.9gの炭酸カリウム及び17.5gの無水ピペラジンを、5
0mlのジメチルホルムアミドに溶解した18.3gの４−ジフ
ルオロメトキシベンズヒドリルクロリドに添加し、混合
物を室温で12時間攪拌する。次いで0.5の水を反応混
合物に添加し、これをクロロホルムで抽出し、そしてク
ロロホルム相を1Nの塩酸で洗浄する。水相をアルカリ性
とし、クロロホルムを用いて抽出する。19.5gの１−
（（ジフルオロメトキシフェニル）フェニルメチル）ピ
ペラジンが淡黄色油状物として得られる。
ル）ピペラジン 4.9gの炭酸カリウム及び17.5gの無水ピペラジンを、5
0mlのジメチルホルムアミドに溶解した18.3gの４−ジフ
ルオロメトキシベンズヒドリルクロリドに添加し、混合
物を室温で12時間攪拌する。次いで0.5の水を反応混
合物に添加し、これをクロロホルムで抽出し、そしてク
ロロホルム相を1Nの塩酸で洗浄する。水相をアルカリ性
とし、クロロホルムを用いて抽出する。19.5gの１−
（（ジフルオロメトキシフェニル）フェニルメチル）ピ
ペラジンが淡黄色油状物として得られる。
実施例 ４ ４−ジフルオロメトキシベンズヒドリル クロリド 55gの４−ジフルオロメトキシベンズヒドロールを440
mlのクロロホルムに溶解し、混合物を０℃に冷却して、
220mlのクロロホルムに溶かした17.6mlの塩化チオニル
を添加する。混合物を24時間室温で放冷し、そして蒸留
して過剰の塩化チオニル及びクロロホルムを取り除く。
47g（80％）の４−ジフルオロメトキシベンズヒドリル
クロリドが黄色油状物として得られる。
mlのクロロホルムに溶解し、混合物を０℃に冷却して、
220mlのクロロホルムに溶かした17.6mlの塩化チオニル
を添加する。混合物を24時間室温で放冷し、そして蒸留
して過剰の塩化チオニル及びクロロホルムを取り除く。
47g（80％）の４−ジフルオロメトキシベンズヒドリル
クロリドが黄色油状物として得られる。
実施例 ５ ４−ジフルオロメトキシベンズヒドロール 60gの４−ジフルオロメトキシベンゾフェノンを400ml
のメタノール中で水素化硼素ナトリウムを用いて40℃で
還元する。１時間後、混合物を濃縮乾燥し、フラスコの
内容物に1.2の水を加え、そして混合物をクロロホル
ムで油出する。次いで有機相を乾燥し、濃縮する。
のメタノール中で水素化硼素ナトリウムを用いて40℃で
還元する。１時間後、混合物を濃縮乾燥し、フラスコの
内容物に1.2の水を加え、そして混合物をクロロホル
ムで油出する。次いで有機相を乾燥し、濃縮する。
収量:55g（91％）淡褐色油状としての４−ジフルオロメ
トキシベンズヒドロール 実施例 ６ ４−ジフルオロメトキシベンゾフェノン 100gの４−ヒドロキシベンゾフェノン及び200gの水酸
化ナトリウムを１の水及び500mlのジオキサンの混合
物に溶解する。混合物を70℃に加熱し、ジフルオロクロ
ロメタン（フリーゲン［Friegen］22）を激しく流しな
がら導入する。２時間後、混合物を室温に冷却し、フラ
スコの内容物に１の水を添加する。各回1.2のクロ
ロホルムを用いて混合物を三回抽出し、1Nの水酸化ナト
リウム溶液と共に浸盪することによりクロロホルム相を
抽出し、水で洗い、そして炭酸カリウムを用いて有機相
を乾燥する。溶剤を留去後、引き続きメトキシベンゾフ
ェノンが淡黄色油状物として得られる。
トキシベンズヒドロール 実施例 ６ ４−ジフルオロメトキシベンゾフェノン 100gの４−ヒドロキシベンゾフェノン及び200gの水酸
化ナトリウムを１の水及び500mlのジオキサンの混合
物に溶解する。混合物を70℃に加熱し、ジフルオロクロ
ロメタン（フリーゲン［Friegen］22）を激しく流しな
がら導入する。２時間後、混合物を室温に冷却し、フラ
スコの内容物に１の水を添加する。各回1.2のクロ
ロホルムを用いて混合物を三回抽出し、1Nの水酸化ナト
リウム溶液と共に浸盪することによりクロロホルム相を
抽出し、水で洗い、そして炭酸カリウムを用いて有機相
を乾燥する。溶剤を留去後、引き続きメトキシベンゾフ
ェノンが淡黄色油状物として得られる。
沸点:131−135℃、0.7−1.0mbar 実施例 ７ １−（ジフェニルメチル）−３−（2,3−エポキシプロ
ポキシ）アゼチジン 37.5gのジフェニルメチルアゼチジン−３−オール
を、250mlのジメチルスルホキシド及び濃度５％の水酸
化ナトリウム溶液150mlの混合物中に室温で溶解し、65m
lのエピクロルヒドリンを添加し、混合物を３日間室温
に放置する。300mlの塩化メチレンを用いて抽出し、有
機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させる。粗製生
成物を真空中で蒸留する。
ポキシ）アゼチジン 37.5gのジフェニルメチルアゼチジン−３−オール
を、250mlのジメチルスルホキシド及び濃度５％の水酸
化ナトリウム溶液150mlの混合物中に室温で溶解し、65m
lのエピクロルヒドリンを添加し、混合物を３日間室温
に放置する。300mlの塩化メチレンを用いて抽出し、有
機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させる。粗製生
成物を真空中で蒸留する。
１−（ジフェニルメチル）−３−（2,3−エポキシプロ
ポキシ）アゼチジン 沸点 174−176℃ 0.2mbar 実施例 ８ ４−（３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−オ
キシ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−1H−インドール
−２−カルボキシアミド 8.8gの４−ヒドロキシ−1H−インドール−２−カルボ
キシアミドを濃度0.8％の水酸化ナトリウム溶液250ml中
に溶解し、250mlのジオキサンに溶かした16.3gの１−
（ジフェニルメチル）−３−（2,3−エポキシプロポキ
シ）アゼチジンの溶液を添加する。混合物を室温で４時
間放置し、次いで更に20時間60℃に加温する。次いで反
応混合物を攪拌しながら１の氷水中に注入し、各回50
0mlの塩化メチレンを用いて２回抽出する。炭酸カリウ
ムを用いて有機相を乾燥し、真空蒸留によって溶剤を除
去する。各回100mlのジイソプロピルエーテルを用いて
残渣を２回磨り砕き、吸引過する。
ポキシ）アゼチジン 沸点 174−176℃ 0.2mbar 実施例 ８ ４−（３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−オ
キシ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−1H−インドール
−２−カルボキシアミド 8.8gの４−ヒドロキシ−1H−インドール−２−カルボ
キシアミドを濃度0.8％の水酸化ナトリウム溶液250ml中
に溶解し、250mlのジオキサンに溶かした16.3gの１−
（ジフェニルメチル）−３−（2,3−エポキシプロポキ
シ）アゼチジンの溶液を添加する。混合物を室温で４時
間放置し、次いで更に20時間60℃に加温する。次いで反
応混合物を攪拌しながら１の氷水中に注入し、各回50
0mlの塩化メチレンを用いて２回抽出する。炭酸カリウ
ムを用いて有機相を乾燥し、真空蒸留によって溶剤を除
去する。各回100mlのジイソプロピルエーテルを用いて
残渣を２回磨り砕き、吸引過する。
収量:7.1gの４−（３−（１−ジフェニルメチルアゼチ
ジン−３−オキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−1H
−インドール−２−カルボキシアミド 融点 186℃ 実施例 ９ ４−（３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−オ
キシ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−1H−インドール
−２−カルボニトリル 10.0gの４−（３−（１−ジフェニルメチルアゼチジ
ン−３−オキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−1H−
インドール−２−カルボキシアミドを112mlのジオキサ
ン及び10gのピリジンの混合物中に溶解し、10mlのジオ
キサンに溶解した10mlのトリフルオロ酢酸無水物を10℃
で添加する。室温で２時間放置後、混合物を攪拌しなが
ら氷水中に入れる。塩化メチレンを用いて混合物を抽出
し、最初に希NaOH、次いで水で洗い、硫酸ナトリウム上
で有機相を乾燥し、濃縮する。シリカゲルを用いたカラ
ムクロマトグラフィーで残渣を精製する（溶離剤：クロ
ロホルム）。
ジン−３−オキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−1H
−インドール−２−カルボキシアミド 融点 186℃ 実施例 ９ ４−（３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−オ
キシ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−1H−インドール
−２−カルボニトリル 10.0gの４−（３−（１−ジフェニルメチルアゼチジ
ン−３−オキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−1H−
インドール−２−カルボキシアミドを112mlのジオキサ
ン及び10gのピリジンの混合物中に溶解し、10mlのジオ
キサンに溶解した10mlのトリフルオロ酢酸無水物を10℃
で添加する。室温で２時間放置後、混合物を攪拌しなが
ら氷水中に入れる。塩化メチレンを用いて混合物を抽出
し、最初に希NaOH、次いで水で洗い、硫酸ナトリウム上
で有機相を乾燥し、濃縮する。シリカゲルを用いたカラ
ムクロマトグラフィーで残渣を精製する（溶離剤：クロ
ロホルム）。
収量:9.3％（41％）の４−（３−（１−ジフェニルメチ
ルアゼチジン−３−オキシ）−２−ヒドロキシプロポキ
シ）−1H−インドール−２−カルボニトリル 融点:83−85℃ 実施例 10 アンプル剤の製造 下記に述べる成分を含むアンプル剤は既知の方法で製
造することができる。活性化合物を水及び1,2−プロパ
ンジオールに溶解し、窒素下でガラス製アンプルに充填
する。
ルアゼチジン−３−オキシ）−２−ヒドロキシプロポキ
シ）−1H−インドール−２−カルボニトリル 融点:83−85℃ 実施例 10 アンプル剤の製造 下記に述べる成分を含むアンプル剤は既知の方法で製
造することができる。活性化合物を水及び1,2−プロパ
ンジオールに溶解し、窒素下でガラス製アンプルに充填
する。
４−（３−（４−（（４−（２−メトキシエトキシ）−
フェニル）−フェニルメチル）−ピペラジン−１−イ
ル）−２−ヒドロキシプロポキシ）−1H−インドール−
２−カルボニトリル 2 mg 1.2−プロパンジオール 0.8ml 蒸留水を添加して 2 ml 実施例 11 錠剤及びカプセル剤の製造 下記に示す成分を含む錠剤及びカプセル剤を既知の方
法で製造する。これらは前記の症状、特に心不全の処置
のために一日３回各回一つづつの錠剤又はカプセル剤の
投与量として適当である。
フェニル）−フェニルメチル）−ピペラジン−１−イ
ル）−２−ヒドロキシプロポキシ）−1H−インドール−
２−カルボニトリル 2 mg 1.2−プロパンジオール 0.8ml 蒸留水を添加して 2 ml 実施例 11 錠剤及びカプセル剤の製造 下記に示す成分を含む錠剤及びカプセル剤を既知の方
法で製造する。これらは前記の症状、特に心不全の処置
のために一日３回各回一つづつの錠剤又はカプセル剤の
投与量として適当である。
実施例 12 アンプル剤の製造 下記の成分を含むアンプル剤を既知の方法で製造でき
る。活性化合物を水及び1,2−プロパンジオールに溶解
し、窒素下でガラス製アンプルに充填する。
る。活性化合物を水及び1,2−プロパンジオールに溶解
し、窒素下でガラス製アンプルに充填する。
４−（３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−オ
キシ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−1H−インドール
−２−カルボニトリル 2 mg 1,2−プロパンジオール 0.8mg 蒸留水を添加して 2.0ml 実施例 13 錠剤及びカプセル剤の製造 下記に示す成分を含む錠剤及びカプセル剤を既知の方
法で製造する。これらは前記の症状、特に心不全の処置
のために一日３回、各回一つづつの錠剤又はカプセル剤
の投与量として適当である。
キシ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−1H−インドール
−２−カルボニトリル 2 mg 1,2−プロパンジオール 0.8mg 蒸留水を添加して 2.0ml 実施例 13 錠剤及びカプセル剤の製造 下記に示す成分を含む錠剤及びカプセル剤を既知の方
法で製造する。これらは前記の症状、特に心不全の処置
のために一日３回、各回一つづつの錠剤又はカプセル剤
の投与量として適当である。
ＹがＡ群を示す（実施例14−75）下記の表に示される
本発明の式Ｉの化合物は前記の実施例に類似の方法で得
ることができる： “ラセミ（rac）”はラセミ体を示す。R4に関して特
に断らない限り、プロポキシアミノ側鎖の２−ヒドロキ
シル基は非エステル化状態で存在する。
本発明の式Ｉの化合物は前記の実施例に類似の方法で得
ることができる： “ラセミ（rac）”はラセミ体を示す。R4に関して特
に断らない限り、プロポキシアミノ側鎖の２−ヒドロキ
シル基は非エステル化状態で存在する。
“−−−”は不斉炭素が存在しないことを示す。
実施例27の化合物の製造の際に、４−（２−メトキシ
エトキシ）ベンゾフェノンは、ジメチルホルムアルデヒ
ド中で水素化ナトリウムの存在において、100℃で４−
ヒドロキシベンゾフェノンと２−メトキシエトキシクロ
リドの反応によって得られる。それ以上の反応は実施例
１−４に従って行なわれる。４−（２−メトキシエトキ
シ）ベンゾフェノンは水素化硼素ナトリウムを用いて４
−（２−メトキシエトキシ）ベンズヒドロールに還元さ
れる。４−（２−メトキシエトキシ）ベンズヒドロール
はクロロホルム中で塩化チオニルと反応して４−（２−
メトキシエトキシ）ベンズヒドリルクロリドを与える。
４−（２−メトキシエトキシ）ベンズヒドリルクロリド
は炭酸カリウムの存在においてジメチルホルムアミド中
でピペラジンと反応して（１−（（４−（２−メトキシ
エトキシ）−フェニル）フェニルメチル）ピペラジンを
与える。
エトキシ）ベンゾフェノンは、ジメチルホルムアルデヒ
ド中で水素化ナトリウムの存在において、100℃で４−
ヒドロキシベンゾフェノンと２−メトキシエトキシクロ
リドの反応によって得られる。それ以上の反応は実施例
１−４に従って行なわれる。４−（２−メトキシエトキ
シ）ベンゾフェノンは水素化硼素ナトリウムを用いて４
−（２−メトキシエトキシ）ベンズヒドロールに還元さ
れる。４−（２−メトキシエトキシ）ベンズヒドロール
はクロロホルム中で塩化チオニルと反応して４−（２−
メトキシエトキシ）ベンズヒドリルクロリドを与える。
４−（２−メトキシエトキシ）ベンズヒドリルクロリド
は炭酸カリウムの存在においてジメチルホルムアミド中
でピペラジンと反応して（１−（（４−（２−メトキシ
エトキシ）−フェニル）フェニルメチル）ピペラジンを
与える。
４−（2,3−エポキシプロポキシ）−1H−インドール
−２−カルボキシアミドは１−（（４−（２−メトキシ
エトキシ）−フェニル）フェニルメチル）ピペラジンと
反応して４−（３−（４−（（４−（２−メトキシエト
キシ）フェニル）フェニルメチル）ピペラジン−１−イ
ル）−２−ヒドロキシプロポキシ）−1H−インドール−
２−カルボキシアミドを与える。得られた化合物をジオ
キサン及びピリジンの混合物中でトリフルオロ酢酸無水
物と反応させると、４−（３−（４−（（４−（２−メ
トキシエトキシ）フェニル）フェニルメチル）ピペラジ
ン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ）−1H−イ
ンドール−２−カルボニトリルを与える。
−２−カルボキシアミドは１−（（４−（２−メトキシ
エトキシ）−フェニル）フェニルメチル）ピペラジンと
反応して４−（３−（４−（（４−（２−メトキシエト
キシ）フェニル）フェニルメチル）ピペラジン−１−イ
ル）−２−ヒドロキシプロポキシ）−1H−インドール−
２−カルボキシアミドを与える。得られた化合物をジオ
キサン及びピリジンの混合物中でトリフルオロ酢酸無水
物と反応させると、４−（３−（４−（（４−（２−メ
トキシエトキシ）フェニル）フェニルメチル）ピペラジ
ン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ）−1H−イ
ンドール−２−カルボニトリルを与える。
式I aのエステル化された化合物は、対応する式Ｉの
化合物と式R4COOCOR4の無水物又は式R4COHalの酸ハロゲ
ン化物、特にR4COClと、随時ピリジンのような溶剤中で
反応することにより得ることができる。実施例71の化合
物は室温において実施例27の化合物と無水酢酸の反応に
より製造することができる。
化合物と式R4COOCOR4の無水物又は式R4COHalの酸ハロゲ
ン化物、特にR4COClと、随時ピリジンのような溶剤中で
反応することにより得ることができる。実施例71の化合
物は室温において実施例27の化合物と無水酢酸の反応に
より製造することができる。
ＹがＡ群を表す式I aの下記の化合物は、式Ｉの化合
物のエステル化により得ることができる： 下記の表中に示されるＹがＢ群を示す本発明による式
Ｉの化合物（実施例76−85）は、前述の実施例（７−
９）と類似の方法で得ることができる： “ラセミ（rac）”はラセミ体を示す。R4に関して特
に断らない限り、プロポキシアミノ側鎖の２−ヒドロキ
シル基は非エステル化状態で存在する。
物のエステル化により得ることができる： 下記の表中に示されるＹがＢ群を示す本発明による式
Ｉの化合物（実施例76−85）は、前述の実施例（７−
９）と類似の方法で得ることができる： “ラセミ（rac）”はラセミ体を示す。R4に関して特
に断らない限り、プロポキシアミノ側鎖の２−ヒドロキ
シル基は非エステル化状態で存在する。
“−−−”は不斉炭素が存在しないことを示す。
ＹがＢ群を表す式I aの下記の化合物は式Ｉの化合物
のエステル化により得ることができる： 本発明の主なる特徴及び実施態様は以下の通りであ
る。
のエステル化により得ることができる： 本発明の主なる特徴及び実施態様は以下の通りであ
る。
1.式Ｉ 但し R1はシアノ、カルボキシアミド、アルコキシカ
ルボニル、ヒドロキシル又はアセチル基を示し、 ＹはＡ群 但し、ｎは２又は３の数である、 又はＢ群 を表し、 R2は、ＹがＡ群を示す時にはR2′を、及びＹがＢ群を
示す時にはR2″を表し、 ここで、 R2′はピリジニル、チエニル、又はジフルオロメトキ
シ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ト
リフルオロメチルチオ、トリフルオロエトキシ、アルコ
キシアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アルコキ
シアルキル、アルキルチオアルコキシ、アルキルスルフ
ィニルアルコキシ、アルキルスルホニルアルコキシ、ア
ルコキシアルキルチオ、アルコキシアルキルスルフィニ
ル、アルコキシアルキルスルホニル、アルキルチオアル
キル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホ
ニルアルキル及びジアルキルアミノアルコキシによりモ
ノ置換又はジ置換されている置換されたフェニルを示
し、及び R2″はピリジニル、チエニル、フェニル又はハロゲ
ン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ジフルオ
ロメトキシ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメト
キシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロエトキ
シ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルコキ
シ、アルコキシアルキル、アルキルチオアルコキシ、ア
ルキルスルフィニルアルコキシ、アルキルスルホニルア
ルコキシ、アルコキシアルキルチオ、アルコキシアルキ
ルスルフィニル、アルコキシアルキルスルホニル、アル
キルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、ア
ルキルスルホニルアルキル及びジアルキルアミノアルコ
キシによりモノ置換又はジ置換されている置換されたフ
ェニルを示し、及び R3は、ＹがＡ群を示す時にはR3′を、及びＹがＢ群を
示す時にはR3″を表し、ここで R3′は水素、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチル
チオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチ
オ、トリフルオロエトキシ、アルコキシアルコキシ、ア
ルキルチオアルコキシ、アルキルスルフィニルアルコキ
シ、アルキルスルホニルアルコキシ、アルコキシアルキ
ルチオ、アルコキシアルキルスルフィニル、アルコキシ
アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキル
スルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル又
はジアルキルアミノアルコキシを示し、及び R3″は水素、アルコキシ、ハロゲン、ジフルオロメト
キシ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、
トリフルオロメチルチオ、トリフルオロエトキシ、アル
コキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ
アルコキシ、アルキルスルフィニルアルコキシ、アルキ
ルスルホニルアルコキシ、アルコキシアルキルチオ、ア
ルコキシアルキルスルフィニル、アルコキシアルキルス
ルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニ
ルアルキル、アルキルスルホニルアルキル又はジアルキ
ルアミノアルコキシを示す化合物、又は ３−アミノプロポキシ側鎖の２−位置のヒドロキシル
基がエステル形で存在する生理学的に許容し得る加水分
解し得るそれらの誘導体、並びにそれらの互変異性体及
びそれらの塩及び又酸付加塩であって、いずれの場合に
も前述のアルキル基又はアルキル部分のアルキル、又は
残基のアルキレン部分は各場合共１ないし６の炭素原子
を有する直鎖状又は分枝状アルキル又はアルキレンを示
し、及びシクロアルキルは３ないし７の炭素原子を有し
ており、但しR2′がピリジニル又はチエニルを意味する
場合には、R3′が水素ではなく、他の名を挙げた残基R3
の一つを示す、 のインドリルプロパノール置換体。
ルボニル、ヒドロキシル又はアセチル基を示し、 ＹはＡ群 但し、ｎは２又は３の数である、 又はＢ群 を表し、 R2は、ＹがＡ群を示す時にはR2′を、及びＹがＢ群を
示す時にはR2″を表し、 ここで、 R2′はピリジニル、チエニル、又はジフルオロメトキ
シ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ト
リフルオロメチルチオ、トリフルオロエトキシ、アルコ
キシアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アルコキ
シアルキル、アルキルチオアルコキシ、アルキルスルフ
ィニルアルコキシ、アルキルスルホニルアルコキシ、ア
ルコキシアルキルチオ、アルコキシアルキルスルフィニ
ル、アルコキシアルキルスルホニル、アルキルチオアル
キル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホ
ニルアルキル及びジアルキルアミノアルコキシによりモ
ノ置換又はジ置換されている置換されたフェニルを示
し、及び R2″はピリジニル、チエニル、フェニル又はハロゲ
ン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ジフルオ
ロメトキシ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメト
キシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロエトキ
シ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルコキ
シ、アルコキシアルキル、アルキルチオアルコキシ、ア
ルキルスルフィニルアルコキシ、アルキルスルホニルア
ルコキシ、アルコキシアルキルチオ、アルコキシアルキ
ルスルフィニル、アルコキシアルキルスルホニル、アル
キルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、ア
ルキルスルホニルアルキル及びジアルキルアミノアルコ
キシによりモノ置換又はジ置換されている置換されたフ
ェニルを示し、及び R3は、ＹがＡ群を示す時にはR3′を、及びＹがＢ群を
示す時にはR3″を表し、ここで R3′は水素、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチル
チオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチ
オ、トリフルオロエトキシ、アルコキシアルコキシ、ア
ルキルチオアルコキシ、アルキルスルフィニルアルコキ
シ、アルキルスルホニルアルコキシ、アルコキシアルキ
ルチオ、アルコキシアルキルスルフィニル、アルコキシ
アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキル
スルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル又
はジアルキルアミノアルコキシを示し、及び R3″は水素、アルコキシ、ハロゲン、ジフルオロメト
キシ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、
トリフルオロメチルチオ、トリフルオロエトキシ、アル
コキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ
アルコキシ、アルキルスルフィニルアルコキシ、アルキ
ルスルホニルアルコキシ、アルコキシアルキルチオ、ア
ルコキシアルキルスルフィニル、アルコキシアルキルス
ルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニ
ルアルキル、アルキルスルホニルアルキル又はジアルキ
ルアミノアルコキシを示す化合物、又は ３−アミノプロポキシ側鎖の２−位置のヒドロキシル
基がエステル形で存在する生理学的に許容し得る加水分
解し得るそれらの誘導体、並びにそれらの互変異性体及
びそれらの塩及び又酸付加塩であって、いずれの場合に
も前述のアルキル基又はアルキル部分のアルキル、又は
残基のアルキレン部分は各場合共１ないし６の炭素原子
を有する直鎖状又は分枝状アルキル又はアルキレンを示
し、及びシクロアルキルは３ないし７の炭素原子を有し
ており、但しR2′がピリジニル又はチエニルを意味する
場合には、R3′が水素ではなく、他の名を挙げた残基R3
の一つを示す、 のインドリルプロパノール置換体。
2.4−（３−（４−（（４−ジフルオロメトキシフェニ
ル）フェニルメチル）−ピペラジン−１−イル）−２−
ヒドロキシプロポキシ）−1H−インドール−２−カルボ
ニトリル。
ル）フェニルメチル）−ピペラジン−１−イル）−２−
ヒドロキシプロポキシ）−1H−インドール−２−カルボ
ニトリル。
3.4−（３−（４−（（４−（２−メトキシエトキシ）
フェニル）フェニルメチル）−ピペラジン−１−イル）
−２−ヒドロキシプロポキシ）−1H−インドール−２−
カルボニトリル。
フェニル）フェニルメチル）−ピペラジン−１−イル）
−２−ヒドロキシプロポキシ）−1H−インドール−２−
カルボニトリル。
4.4−（３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−
オキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−1H−インドー
ル−２−カルボニトリル。
オキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−1H−インドー
ル−２−カルボニトリル。
5.式II 但し R1はシアノ、カルボキシアミド、アルコキシカ
ルボニル、ヒドロキシル又はアセチル基を示す、 の化合物と、式III 但し R2、R3及びｎは前記と同じ意味を有する、 のピペラジン誘導体とを反応させ、且つ得られた化合物
を随時エステル化し、及び塩に転化することを特徴とす
るＹがＡ群を示す式Ｉ及びI aの化合物の製造方法。
ルボニル、ヒドロキシル又はアセチル基を示す、 の化合物と、式III 但し R2、R3及びｎは前記と同じ意味を有する、 のピペラジン誘導体とを反応させ、且つ得られた化合物
を随時エステル化し、及び塩に転化することを特徴とす
るＹがＡ群を示す式Ｉ及びI aの化合物の製造方法。
6.式Ｉ 但し ＹがＡ又はＢであり、 R1がシアノ又はニトリル基を表す、 の化合物の製造方法において、 対応する式Ｉ 但し R1がカルボキシアミド基を示す、 の化合物を脱水することを特徴とする方法。
7.式IX 但し R1は上記に指示された意味を有する、 のインドール誘導体を、式Ｘ 但し R1、R2及びR3は前記と同じ意味を有する、 の化合物を反応させ、且つ得られた化合物を随時エステ
ル化し、及び塩に転化することを特徴とするＹがＢ群を
示す式Ｉの化合物の製造方法。
ル化し、及び塩に転化することを特徴とするＹがＢ群を
示す式Ｉの化合物の製造方法。
8.上記１に記載の化合物又はそれらの生理学的に許容し
得る塩の一種又は多種、及び随時通常の賦形剤及び／又
は希釈剤を含む製薬学的な薬剤。
得る塩の一種又は多種、及び随時通常の賦形剤及び／又
は希釈剤を含む製薬学的な薬剤。
9.特に心不全、心臓性不整脈及び高血圧、冠状心臓病及
び中枢動脈循環障害の処置に製薬学的に活性な化合物と
しての上記１に記載の化合物。
び中枢動脈循環障害の処置に製薬学的に活性な化合物と
しての上記１に記載の化合物。
10.YがＢ群を示し、且つ他の置換基が上記の意味を有す
る上記１に記載の化合物。
る上記１に記載の化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 409/12 ２０９ Ｃ０７Ｄ 409/12 ２０９ 409/14 ２０５ 409/14 ２０５ ２０９ ２０９ (72)発明者 トーマス・ボイトラー ドイツ連邦共和国デー‐2000ハンブルク 55・ハンス‐ランゲ‐シユトラーセ ８
Claims (5)
- 【請求項１】式Ｉ 但し R1はシアノ、カルボキシアミド、アルコキシカル
ボニル、ヒドロキシル又はアセチル基を示し、 ＹはＡ群 但し、ｎは２又は３の数である、 又はＢ群 を表し、 R2は、ＹがＡ群を示す時にはR2′を、及びＹがＢ群を示
す時にはR2″を表し、 ここで、 R2′はピリジニル、チエニル、又はジフルオロメトキ
シ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ト
リフルオロメチルチオ、トリフルオロエトキシ、アルコ
キシアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アルコキ
シアルキル、アルキルチオアルコキシ、アルキルスルフ
ィニルアルコキシ、アルキルスルホニルアルコキシ、ア
ルコキシアルキルチオ、アルコキシアルキルスルフィニ
ル、アルコキシアルキルスルホニル、アルキルチオアル
キル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホ
ニルアルキル及びジアルキルアミノアルコキシによりモ
ノ置換又はジ置換されている置換されたフェニルを示
し、及び R2″はピリジニル、チエニル、フェニル又はハロゲン、
アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ジフルオロメ
トキシ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキ
シ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロエトキシ、
アルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ア
ルコキシアルキル、アルキルチオアルコキシ、アルキル
スルフィニルアルコキシ、アルキルスルホニルアルコキ
シ、アルコキシアルキルチオ、アルコキシアルキルスル
フィニル、アルコキシアルキルスルホニル、アルキルチ
オアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキル
スルホニルアルキル及びジアルキルアミノアルコキシに
よりモノ置換又はジ置換されている置換されたフェニル
を示し、及び R3は、ＹがＡ群を示す時にはR3′を、及びＹがＢ群を示
す時にはR3″を表し、ここで R3′は水素、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチルチ
オ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、
トリフルオロエトキシ、アルコキシアルコキシ、アルコ
キシアルキル、アルキルチオアルコキシ、アルキルスル
フィニルアルコキシ、アルキルスルホニルアルコキシ、
アルコキシアルキルチオ、アルコキシアルキルスルフィ
ニル、アルコキシアルキルスルホニル、アルキルチオア
ルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスル
ホニルアルキル又はジアルキルアミノアルコキシを示
し、及び R3″は水素、アルコキシ、ハロゲン、ジフルオロメトキ
シ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ト
リフルオロメチルチオ、トリフルオロエトキシ、アルコ
キシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオア
ルコキシ、アルキルスルフィニルアルコキシ、アルキル
スルホニルアルコキシ、アルコキシアルキルチオ、アル
コキシアルキルスルフィニル、アルコキシアルキルスル
ホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニル
アルキル、アルキルスルホニルアルキル又はジアルキル
アミノアルコキシを示す化合物、又は ３−アミノプロポキシ側鎖の２−位置のヒドロキシル基
がエステル形で存在する生理学的に許容し得る加水分解
し得るそれらの誘導体、並びにそれらの互変異性体及び
それらの塩及び又酸付加塩であって、いずれの場合にも
前述のアルキル基又はアルキル部分のアルキル、又は残
基のアルキレン部分は各場合共１ないし６の炭素原子を
有する直鎖状又は分枝状アルキル又はアルキレンを示
し、及びシクロアルキルは３ないし７の炭素原子を有し
ており、但しR2′がピリジニル又はチエニルを意味する
場合には、R3′が水素ではなく、他の名を挙げた残基R3
の一つを示す、 のインドリルプロパノール置換体。 - 【請求項２】式ＩにおいてＹがＢ群を示す特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 - 【請求項３】式Ｉが４−（３−（１−ジフェニルメチル
アゼチジン−３−オキシ）−２−ヒドロキシプロポキ
シ）−1H−インドール−２−カルボニトリルを示す特許
請求の範囲第２項記載の化合物。 - 【請求項４】式II 但し R1はシアノ、カルボキシアミド、アルコキシカル
ボニル、ヒドロキシル又はアセチル基を示す、 の化合物と、式III 但し R2、R3及びｎは前記と同じ意味を有する、 のピペラジン誘導体とを反応させ、且つ得られた化合物
を随時エステル化し、及び塩に転化することを特徴とす
るＹがＡ群を示す特許請求の範囲第１項記載の化合物の
製造方法。 - 【請求項５】特に心不全、心臓性不整脈及び高血圧、冠
状心臓病及び中枢動脈循環障害の位置に製薬学的に活性
な化合物として特許請求の範囲第１項記載の化合物。
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