JPH03101643A - ハロゲノアルキルフェニルアルコール、ケトンおよびそれらの水和物 - Google Patents
ハロゲノアルキルフェニルアルコール、ケトンおよびそれらの水和物Info
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- C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野]
本発明は新規ハロゲノアルキルフェニルアルコール、ケ
トンおよびそれらの水和物に関する。
トンおよびそれらの水和物に関する。
[発明の構成]
これらの化合物は、以下新規化合物と称する力(、式(
1) R1 R7 [式中、R1は水素またはヒドロキシ、R,はヒドロキ
シまたはRlと一緒になってオキソ基を形成し、 R3は1−5個のハロゲン原子により置換された(C4
)アルキル、 R4は水素または(CI−4)アルキル、R,およびR
8はそれぞれ(c+−4)アルキル、R7は(C..)
アルキルおよび R8は水素または(C.,)アルキル、またはジアルキ
ルアミノ残基に対しオルト位にあり、R7と一緒になっ
てー(CHJn (nは2、3または4)である] で示される遊離塩基または酸付加塩形の化合物である。
1) R1 R7 [式中、R1は水素またはヒドロキシ、R,はヒドロキ
シまたはRlと一緒になってオキソ基を形成し、 R3は1−5個のハロゲン原子により置換された(C4
)アルキル、 R4は水素または(CI−4)アルキル、R,およびR
8はそれぞれ(c+−4)アルキル、R7は(C..)
アルキルおよび R8は水素または(C.,)アルキル、またはジアルキ
ルアミノ残基に対しオルト位にあり、R7と一緒になっ
てー(CHJn (nは2、3または4)である] で示される遊離塩基または酸付加塩形の化合物である。
置換基によって異なるが、新規化合物は不斉炭素原子が
存在することができる。本発明は全ての生じた立体異性
体およびそれらの混合物、例えば鏡像異性体のラセミ混
合物を含む。
存在することができる。本発明は全ての生じた立体異性
体およびそれらの混合物、例えば鏡像異性体のラセミ混
合物を含む。
上記記載のアルキル基が式(1)の化合物中に存在する
場合、これらは!または2mの炭素原子を有するものが
好ましく、特にメチル基を示す。
場合、これらは!または2mの炭素原子を有するものが
好ましく、特にメチル基を示す。
R3中のハロゲンはふっ素、塩素、臭素またはよう素で
あり、特にふっ素または塩素が好ましい。
あり、特にふっ素または塩素が好ましい。
飼えばR,はジフルオロメチル、トリフルオロメチル、
クロロジフルオロメチルまたはペンタフル才ロエヂルで
ある。
クロロジフルオロメチルまたはペンタフル才ロエヂルで
ある。
R4は水素が好ましい。
R8は水素が好ましい。フェニル基上の他の2つの置換
基は互いにメタ位であるのが好ましい。
基は互いにメタ位であるのが好ましい。
R,およびR,が共に−(CHt)n−である場合、n
は3が好ましい。
は3が好ましい。
式(!)の化合物の一群では、
R,およびR,はヒドロキシまたは一緒に紅ってオキソ
基を形成し、 R,はジフル才口メチル、トリフル才ロメヂル、クロロ
ジフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルであり、 R4、R,およびR6は前記と同意義であり、R7はメ
チル、および R8は水素である。
基を形成し、 R,はジフル才口メチル、トリフル才ロメヂル、クロロ
ジフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルであり、 R4、R,およびR6は前記と同意義であり、R7はメ
チル、および R8は水素である。
本発明は特にR+およびR,がそれぞれヒドロキシの化
合物、R3がトリフルオロメチルの化合物、R4が水素
およびR,、R8およびR7はそれぞれメチルの化合物
およびR8が水素およびフェニル基の他の2つの置換基
が互いにメタ位にある化合物の遊離塩基または酸付加塩
形である式(1)の化合物を含む。
合物、R3がトリフルオロメチルの化合物、R4が水素
およびR,、R8およびR7はそれぞれメチルの化合物
およびR8が水素およびフェニル基の他の2つの置換基
が互いにメタ位にある化合物の遊離塩基または酸付加塩
形である式(1)の化合物を含む。
好ましい化合物はS−1〜(3−[1−(ジメチルアミ
ノ)エヂルコフェニル}−2.2.2−}リフルオ口−
1.1−エタンジオールの遊離塩基または酸付加塩形で
ある。
ノ)エヂルコフェニル}−2.2.2−}リフルオ口−
1.1−エタンジオールの遊離塩基または酸付加塩形で
ある。
本発明は
a)式(11)
X
R7
〔式中、R3−R.は前記と同意義であるコで示される
化合物を製造するか、またはb〕式(Ia)の化合物を
水和して式(Ib)R, R7 C式中、R4 Reは前記と同意義であり、Xは塩素
、臭素またはよう素である] で示される化合物のハロゲンを一〇 O R 3基によ
り置換して式(Ia) R? [式中、Tls Rsは前記と同意義であるって示さ
れる化合物を製造するか、またはC)式(Ia)の化合
物を還元して式(1c)R7 [式中、l.−R.は前記と同意義である]で示される
化合物を製造し、遊離塩基または酸付加塩形の上記で得
られた式(1)の化合物を採取する段階を含む製造方法
を提供する。
化合物を製造するか、またはb〕式(Ia)の化合物を
水和して式(Ib)R, R7 C式中、R4 Reは前記と同意義であり、Xは塩素
、臭素またはよう素である] で示される化合物のハロゲンを一〇 O R 3基によ
り置換して式(Ia) R? [式中、Tls Rsは前記と同意義であるって示さ
れる化合物を製造するか、またはC)式(Ia)の化合
物を還元して式(1c)R7 [式中、l.−R.は前記と同意義である]で示される
化合物を製造し、遊離塩基または酸付加塩形の上記で得
られた式(1)の化合物を採取する段階を含む製造方法
を提供する。
式(II)では、Xは臭素が好ましい。
工程a)における一〇OR3基によるハロゲンの置換は
、例えばn−ブチルリチウムのような有機リチウムまた
はリチウムによるハロゲンー金属交換、その後酸R .
− C O O I−1の反応性誘導体、好ましくは
エステルまたはアミドとの反応による既知方法で実施さ
れる。リチウムを使用したハロゲン交換は低温例えばー
l00〜−30°Cの温度で非プロトン性溶媒、好まし
くはテトラヒドロフラン中で実施される。酸誘導体との
反応は同様に低温で好便に実施される。反応は数時間で
行ない、その後水を反応混合物に加えることが好ましい
。
、例えばn−ブチルリチウムのような有機リチウムまた
はリチウムによるハロゲンー金属交換、その後酸R .
− C O O I−1の反応性誘導体、好ましくは
エステルまたはアミドとの反応による既知方法で実施さ
れる。リチウムを使用したハロゲン交換は低温例えばー
l00〜−30°Cの温度で非プロトン性溶媒、好まし
くはテトラヒドロフラン中で実施される。酸誘導体との
反応は同様に低温で好便に実施される。反応は数時間で
行ない、その後水を反応混合物に加えることが好ましい
。
工程b)による式(Ia)の化合物の永和は、既知方法
で好ましくは酸、例えば塩酸または臭化水素酸のような
鉱酸の存在下で実施することができる。
で好ましくは酸、例えば塩酸または臭化水素酸のような
鉱酸の存在下で実施することができる。
工程C)による式(Ia)の化合物の還元は、好ましく
は還元剤として、例えば水素化アルミニウムリチウムま
たは水素化ほう素酸ナトリウムのような金属水素化物を
使用して実施することができる。
は還元剤として、例えば水素化アルミニウムリチウムま
たは水素化ほう素酸ナトリウムのような金属水素化物を
使用して実施することができる。
上記方法により得られた反応混合物の後処理および上記
で得られた式(1)の化合物の精製は既知方法により実
施することができる。
で得られた式(1)の化合物の精製は既知方法により実
施することができる。
所望ならば、鏡像異性体分割を既知方法、飼えば光学活
性酸、例えば(+)−[または(−)]一ノ0.0’−
p−トルオイルーD−(−)[またはL−(+)]一酒
石酸との酸付加塩の生成、およびジアステレオマー酸付
加塩の結晶の分画を利用して実施することができる。
性酸、例えば(+)−[または(−)]一ノ0.0’−
p−トルオイルーD−(−)[またはL−(+)]一酒
石酸との酸付加塩の生成、およびジアステレオマー酸付
加塩の結晶の分画を利用して実施することができる。
酸付加塩は遊離塩基形から既知方広で製造ケることがで
き、逆もできる。
き、逆もできる。
式(n)の出発化合物は式(fil)
X
[式中、Xは前記と同意義、R,はメチルおよびR。は
水素またはR.−Co基の才ルト位にあり、R,と一緒
になって前記のー(CHJn−である]で示される化合
物から、例えば実施例lおよび8に記載のようにして既
知方法で製造することができる。
水素またはR.−Co基の才ルト位にあり、R,と一緒
になって前記のー(CHJn−である]で示される化合
物から、例えば実施例lおよび8に記載のようにして既
知方法で製造することができる。
出発物質の製造が記載されていない場合では、これらは
知られているかまたは既知方法、または既知方法に類似
したものにより製造することかできる。
知られているかまたは既知方法、または既知方法に類似
したものにより製造することかできる。
式(1)の化合物およびそれらの医薬的に許容される酸
付加塩(以下本発明による化合物と称する)は、薬理学
的活性を示すので医薬として有田であ特に、本発明の化
合物はラットにおける0.310.0μモル/kg経口
用量の投与により生体外で確認された、様々な脳領域の
アセヂルコリンエステラーゼ活性の選択的阻害作用を有
する。
付加塩(以下本発明による化合物と称する)は、薬理学
的活性を示すので医薬として有田であ特に、本発明の化
合物はラットにおける0.310.0μモル/kg経口
用量の投与により生体外で確認された、様々な脳領域の
アセヂルコリンエステラーゼ活性の選択的阻害作用を有
する。
アセチルコリンエステラーゼ活性はエルマン(アーカイ
プス・オブ・バイオケミストリー・アント・バイオフイ
ジイツクス(A rch. B iochem. B
iophys. )第82巻第70頁(1959年))
に記載された分光光度法により測定された。ラットの脳
紹織を0,1%トリトンX−100を含むpH 7 .
3 (0 . 2 5mM)冷りん酸緩衝液中でホモ
ジナイズした。遠心分離の次に澄明な上清から分別した
ものを酵素源として使用した。この試験では様々な脳領
域からの酵素を使うことにより有意な明害が達成され、
末梢組織からの酵素はほとんど影響されなかった。
プス・オブ・バイオケミストリー・アント・バイオフイ
ジイツクス(A rch. B iochem. B
iophys. )第82巻第70頁(1959年))
に記載された分光光度法により測定された。ラットの脳
紹織を0,1%トリトンX−100を含むpH 7 .
3 (0 . 2 5mM)冷りん酸緩衝液中でホモ
ジナイズした。遠心分離の次に澄明な上清から分別した
ものを酵素源として使用した。この試験では様々な脳領
域からの酵素を使うことにより有意な明害が達成され、
末梢組織からの酵素はほとんど影響されなかった。
それ故、本発明による化合物は選択的アセチルコリンエ
ステラーゼ阻害剤として、例えば老人性痴呆症、アルツ
ハイマー病、ハンティングトン舞踏病、晩発性運動障害
、運動過剰症、そう病、急性精神錯乱状態、ダウン症候
群、重症筋無力症、フリードリヒ運動失調および苦痛の
処置に使用することができる。
ステラーゼ阻害剤として、例えば老人性痴呆症、アルツ
ハイマー病、ハンティングトン舞踏病、晩発性運動障害
、運動過剰症、そう病、急性精神錯乱状態、ダウン症候
群、重症筋無力症、フリードリヒ運動失調および苦痛の
処置に使用することができる。
これらの適応では、適当な用量は、勿論例えば使用され
た化合物、宿主、投与様式および処置される症状の性質
および重さにより変化する。しかしながら、一般に、動
物での充分な結果は動物体重当り約0.Ol一約10H
/k9の日用量で得られることが示される。大きな咄乳
類、例えばヒトでは、指示日用量は本発明の化合物の約
0,1抑約50II!9、特に約1−10i9の範囲で
あり、例えば1日4回に分割投与で好便に投与される。
た化合物、宿主、投与様式および処置される症状の性質
および重さにより変化する。しかしながら、一般に、動
物での充分な結果は動物体重当り約0.Ol一約10H
/k9の日用量で得られることが示される。大きな咄乳
類、例えばヒトでは、指示日用量は本発明の化合物の約
0,1抑約50II!9、特に約1−10i9の範囲で
あり、例えば1日4回に分割投与で好便に投与される。
本発明の化合物は任意の通常方注、特に腸内、好ましく
は錠剤またはカプセル剤のような経口剤、または注入溶
液または懸濁剤のような非経口剤として投与することが
できる。
は錠剤またはカプセル剤のような経口剤、または注入溶
液または懸濁剤のような非経口剤として投与することが
できる。
S− 1 −(3−[1−(ジメチルアミノ)エチルコ
フェニル}−2.2.2−トリフルオロー1.1−エタ
ンジオールの遊離塩基または酸付加塩形が化合物として
好ましい。0.3−10.0μモル/k9経口の用量で
の上記記載の生体外試験での化合物の投与後、強い阻害
が例えば皮質、海馬、線条体および橋/髄質からの酵素
で確認されるが、心臓からの酵素には作用しない。
フェニル}−2.2.2−トリフルオロー1.1−エタ
ンジオールの遊離塩基または酸付加塩形が化合物として
好ましい。0.3−10.0μモル/k9経口の用量で
の上記記載の生体外試験での化合物の投与後、強い阻害
が例えば皮質、海馬、線条体および橋/髄質からの酵素
で確認されるが、心臓からの酵素には作用しない。
本発明は少なくとも1種の医薬担体または希釈剤と共に
本発明の化合物を含有してなる医薬組成物を提供する。
本発明の化合物を含有してなる医薬組成物を提供する。
上記組成物は常法で製造することができる。単位用量製
剤は本発明の化合物を例えば約0.025,w9から約
25水までを含む。
剤は本発明の化合物を例えば約0.025,w9から約
25水までを含む。
[実施例コ
次の実施例は本発明を説明するものである。温度は摂氏
で未補正である。
で未補正である。
実施例l
1−(3−[1−(ジメチルアミノ)エチル]フェニル
]−2.2.2−1リフルオ口エタノン3−ブロモーN
,N α一トリメチルベンゼンメタンアミン101?を
テトラヒド口フラン80xQに溶解し、−77℃に冷却
した。ヘキサン中のnブチルリチウム3 0ri.(1
(4 8JIモル)を一滴ずつ加え、反応混合物を10
分間上記温度で撹拌した。
]−2.2.2−1リフルオ口エタノン3−ブロモーN
,N α一トリメチルベンゼンメタンアミン101?を
テトラヒド口フラン80xQに溶解し、−77℃に冷却
した。ヘキサン中のnブチルリチウム3 0ri.(1
(4 8JIモル)を一滴ずつ加え、反応混合物を10
分間上記温度で撹拌した。
その後、トリフルオロ酢酸エチル8.0g(47xモル
)を加えた。2時間後、反応混合物を水logQに混合
し、酢酸エチル600i12上に注いだ。有機相を水洗
し、乾燥、最後に濃縮した。残留油状物を蒸留後、純ト
リフルオロメチルケトンが得られた。融点75−80℃
/5開Hg,’H−NMr{(C D C I.、TM
S)δ:I.38(d,J=7,3H)、2.20(s
,3H)、3.35((1,J=7,IH)、7.5
1(t,J=8,IH)、7.70(d,J=8,IH
)、7.93(d,J=8,IH)、8.00(s,I
H)。
)を加えた。2時間後、反応混合物を水logQに混合
し、酢酸エチル600i12上に注いだ。有機相を水洗
し、乾燥、最後に濃縮した。残留油状物を蒸留後、純ト
リフルオロメチルケトンが得られた。融点75−80℃
/5開Hg,’H−NMr{(C D C I.、TM
S)δ:I.38(d,J=7,3H)、2.20(s
,3H)、3.35((1,J=7,IH)、7.5
1(t,J=8,IH)、7.70(d,J=8,IH
)、7.93(d,J=8,IH)、8.00(s,I
H)。
出発原料として使用した3−ブロモーN,N,αートリ
メチルベンゼンメタンアミンは次のように製造すること
ができる。
メチルベンゼンメタンアミンは次のように製造すること
ができる。
3−プロモアセトフェノン60g(0.30モル)をエ
タノール800d中に溶解し、ジメチルアミン250叶
を混合する。溶液のp [{を酢酸で65に調整する。
タノール800d中に溶解し、ジメチルアミン250叶
を混合する。溶液のp [{を酢酸で65に調整する。
反応混合物をその後O℃に冷却し、水素化シアノほう素
ナトリウム199を混合する。
ナトリウム199を混合する。
室温で2口間撹拌後、反応混合物を濃縮する。残留物と
水800叶を混合し、酸性化する。溶肢をその後エーテ
ル400x(lで2回抽出し、水相を塩基性にし、40
0rxQのエーテルで3回抽出する。
水800叶を混合し、酸性化する。溶肢をその後エーテ
ル400x(lで2回抽出し、水相を塩基性にし、40
0rxQのエーテルで3回抽出する。
合わせた有機抽出物を乾燥および濃縮した。残留物の蒸
留後、3−ブロモーN,N,α一トリメチルベンゼンメ
タンアミンが得られる。融点98−■00°C/ I
O n+n+Hg− 実施例2 1−(3−[+−(ジメチルアミノ)エヂル]フェニル
)−2.2.2−トリフルオロ−1.1−エタンジオー
ル 実施例lで得られた化合物5gをエーテルl00xQ中
に溶解し、溶液を過剰の塩化水素で酸性化した。アセト
ン/水からの沈澱固体の再結晶後、純標題化合物の塩酸
塩が得られた。融点:137一139℃。
留後、3−ブロモーN,N,α一トリメチルベンゼンメ
タンアミンが得られる。融点98−■00°C/ I
O n+n+Hg− 実施例2 1−(3−[+−(ジメチルアミノ)エヂル]フェニル
)−2.2.2−トリフルオロ−1.1−エタンジオー
ル 実施例lで得られた化合物5gをエーテルl00xQ中
に溶解し、溶液を過剰の塩化水素で酸性化した。アセト
ン/水からの沈澱固体の再結晶後、純標題化合物の塩酸
塩が得られた。融点:137一139℃。
実施例3
S− 1 i1[1−(ジメチルアミノ)エチル]フェ
ニル}−2.2.2−トリフル才ロエタノンラセミ3−
ブロモーN.N,α一トリメチルベンゼンメタンアミン
10.09および(+)一ジ一0.0’−p−}ルイル
ーD一酒石酸・1水和物10.19を熱アセトン700
叶中に溶解した。冷却後沈澱する塩を濾過し、アセトン
IQおよびメタノール25岬の混合物から再結晶した。
ニル}−2.2.2−トリフル才ロエタノンラセミ3−
ブロモーN.N,α一トリメチルベンゼンメタンアミン
10.09および(+)一ジ一0.0’−p−}ルイル
ーD一酒石酸・1水和物10.19を熱アセトン700
叶中に溶解した。冷却後沈澱する塩を濾過し、アセトン
IQおよびメタノール25岬の混合物から再結晶した。
IO%Na,CO3およびエーテルの間で得られた結晶
化物を分配することにより3−ブロモーN,N,α一ト
リメチルベンゼンメタンアミンの(−)一エナンチオマ
ーが得られた。
化物を分配することにより3−ブロモーN,N,α一ト
リメチルベンゼンメタンアミンの(−)一エナンチオマ
ーが得られた。
[α]”=−4 1 ,ビCc= I ,MeO H)
。
。
D
(−)−3−ブロモーN.N.α一トリメチルベンゼン
メタンアミンを実施例1に記載された方法を使って標題
化合物に変換した。
メタンアミンを実施例1に記載された方法を使って標題
化合物に変換した。
[α]”一−44.8゜(c= 1 ,アセトン)。
D
実施例4
S−1−{3−[1−(ジメチルアミノ)エチル]フェ
ニル}−2.2.2−1リフルオロ−1.1−エタンジ
オール 実施例2で記載したように(−)− 1 −{3−[1
(ジメチルアミノ)エチル]フエニル}−2.2.2ト
リフルオロエタノンをエーテル中1−I C Iで処理
することにより、S− 1−(3−[+ −(ジメチル
アミノ)エチルコフェニル)−2.2.2−トリフルオ
ロ1,1−エタンジオールが塩酸塩形で得られた。
ニル}−2.2.2−1リフルオロ−1.1−エタンジ
オール 実施例2で記載したように(−)− 1 −{3−[1
(ジメチルアミノ)エチル]フエニル}−2.2.2ト
リフルオロエタノンをエーテル中1−I C Iで処理
することにより、S− 1−(3−[+ −(ジメチル
アミノ)エチルコフェニル)−2.2.2−トリフルオ
ロ1,1−エタンジオールが塩酸塩形で得られた。
[α]”一− 6 . 5゜(c=1,水)。
D
’H−NMR(I)MSO−d8):δ=1.65(d
,J=6,3H)、2.48(d,J=5.3H)、2
.71(d;J=5,3H)、4. 5−4. 6
(m.II−1)、7.52(t,J=8,IH)、7
. I−7. 2(m 5H)、] l.I(br
.s.IH) MS(FAB):2 6 4(MH+,I O O%)
、219(38%) 次の化合物(実施例5−9)は実施例lと類似した方法
で得られた。
,J=6,3H)、2.48(d,J=5.3H)、2
.71(d;J=5,3H)、4. 5−4. 6
(m.II−1)、7.52(t,J=8,IH)、7
. I−7. 2(m 5H)、] l.I(br
.s.IH) MS(FAB):2 6 4(MH+,I O O%)
、219(38%) 次の化合物(実施例5−9)は実施例lと類似した方法
で得られた。
夷施例5
+13 −[1−(ノメチルアミノ)エチル]フエニル
3 2.2一ンフル才口エタノン1−1 − N M
R (C D C I3) :δ−1.39(d.J
=7,311)、2.20(s,61−1)、3.36
(q,J=71■])、6.33(L,J=54,IH
.)、7.50(t,.I=8,If−D、7. 6
7(d,J=8.1 1−{)、8,0(m,2I4
) MS+2 2 7(1 8%)、2+2(100%)、
l33(75%)、72(95%) 実施例6 2−クロロ−1−(3−[i(ジメチルアミノ)エチル
]フエニル)−2.2−ジフルオロエタノンH NM
R(CDCl3):δ=1.38(d.J=7,3H)
、2. I 9(s,6}−r)、3.35(q,J
=71H)、7.4 8(t,J=8,IH)、7.6
8(d.J=8.lI−1)、8 , O (m,
2 }{)MS:263(2%)、26+(5%)、2
48(18%)、246(52%)、72(100%)
実施例7 113−[1−(ンメチルアミノ)エチル]フエニル)
−2.2,3,3.3−ペンタフル才ロプロパノン H−NMR(CDCI+):δ−1 . 3 8(d
,J.= 731−1)、2.20(s,6H)、3.
35(q,J=7IH)、7.50(t,J=8,IH
)、7.70(d.IH)、8.0(+n,J=8,2
H)実施例8 l一(5−ジメチルアミノー5,6,7.8−テトラヒ
ドロ−1−ナフタレニル)−2.2.2−トリフルオロ
エタノン H NMR(CDCl3):δ=1.6−1.7(m
2H)、1.9−2.I(m,21−{)、2.25(
s,6H)、2.9(m,2H)、3.7−3.8(m
,IH)、7.32(t,J=7,IH)、7.7 1
(d,J=7,IH)、8.03(d,J=7,IH)
MS+271(30%)、242(30%)、226(
50%)、+57(100%) 出発原料は次のようにして製造することができる。
3 2.2一ンフル才口エタノン1−1 − N M
R (C D C I3) :δ−1.39(d.J
=7,311)、2.20(s,61−1)、3.36
(q,J=71■])、6.33(L,J=54,IH
.)、7.50(t,.I=8,If−D、7. 6
7(d,J=8.1 1−{)、8,0(m,2I4
) MS+2 2 7(1 8%)、2+2(100%)、
l33(75%)、72(95%) 実施例6 2−クロロ−1−(3−[i(ジメチルアミノ)エチル
]フエニル)−2.2−ジフルオロエタノンH NM
R(CDCl3):δ=1.38(d.J=7,3H)
、2. I 9(s,6}−r)、3.35(q,J
=71H)、7.4 8(t,J=8,IH)、7.6
8(d.J=8.lI−1)、8 , O (m,
2 }{)MS:263(2%)、26+(5%)、2
48(18%)、246(52%)、72(100%)
実施例7 113−[1−(ンメチルアミノ)エチル]フエニル)
−2.2,3,3.3−ペンタフル才ロプロパノン H−NMR(CDCI+):δ−1 . 3 8(d
,J.= 731−1)、2.20(s,6H)、3.
35(q,J=7IH)、7.50(t,J=8,IH
)、7.70(d.IH)、8.0(+n,J=8,2
H)実施例8 l一(5−ジメチルアミノー5,6,7.8−テトラヒ
ドロ−1−ナフタレニル)−2.2.2−トリフルオロ
エタノン H NMR(CDCl3):δ=1.6−1.7(m
2H)、1.9−2.I(m,21−{)、2.25(
s,6H)、2.9(m,2H)、3.7−3.8(m
,IH)、7.32(t,J=7,IH)、7.7 1
(d,J=7,IH)、8.03(d,J=7,IH)
MS+271(30%)、242(30%)、226(
50%)、+57(100%) 出発原料は次のようにして製造することができる。
5−プロモテトラロン8、5gをエタノール100岬中
に溶解し、エタノール中のメチルアミン33%溶K!7
.25mQを加えた。混合物を5゜Cに冷却し、pHを
酢酸で6−7に調整した。その後水素化シアノほう素ナ
トリウム2.59を分割して加えた。反応混合物を室温
で36時間撹拌した。溶媒を蒸留し、践留物をINNa
OHに加えた。水相をエーテルで3回抽出し、合わせた
有機抽出物をN a2 S O 4で乾燥し蒸留した。
に溶解し、エタノール中のメチルアミン33%溶K!7
.25mQを加えた。混合物を5゜Cに冷却し、pHを
酢酸で6−7に調整した。その後水素化シアノほう素ナ
トリウム2.59を分割して加えた。反応混合物を室温
で36時間撹拌した。溶媒を蒸留し、践留物をINNa
OHに加えた。水相をエーテルで3回抽出し、合わせた
有機抽出物をN a2 S O 4で乾燥し蒸留した。
残留油状物(879)をメタノールlooxl2中に溶
解し、ホルムアルデヒド33%水溶液6m(lを加えた
。混合物を5゜Cに冷却し、水素化ほう素ナトリウム2
.89を加えた。室温で24時間撹拌後、反応混合物を
濃縮し、残留物をI NMCIに加えた。水相をエーテ
ルで2回洗浄した。その後、p Hを30%NaOI]
でIOに調整し、エーテルで3回抽出した。有機相をN
atSOaで乾燥し、濃縮した。5−ブロモーNN−ジ
メチル−1.2,3.4−テトラヒドロ−1−ナフタレ
ニルアミンが得られた。
解し、ホルムアルデヒド33%水溶液6m(lを加えた
。混合物を5゜Cに冷却し、水素化ほう素ナトリウム2
.89を加えた。室温で24時間撹拌後、反応混合物を
濃縮し、残留物をI NMCIに加えた。水相をエーテ
ルで2回洗浄した。その後、p Hを30%NaOI]
でIOに調整し、エーテルで3回抽出した。有機相をN
atSOaで乾燥し、濃縮した。5−ブロモーNN−ジ
メチル−1.2,3.4−テトラヒドロ−1−ナフタレ
ニルアミンが得られた。
’H NMR(CDCI3):δ−1.6(m.2H
)、■,9 (m, I H)、2.1(m,IH)、
2.24(s.61−D、2.6(m.II−{)、2
.8(m,IH)、3.7(m,IH)、7.03(t
,J=7,II{)、7.40(d.J=7,IM)、
7. 62(d.J =7,I ■−+)実
施例9 1−(8−ノメチルアミノー5,6,7.8−テトラヒ
ドo−2−ナフタレニル)−2.2.2−トリフル才ロ
エタノン ’H NMrj(CI)CI*): δ− 1.6
−1.7(m2I])、l,9−2,t(m,2H)、
2.27(s6H)、2.8−2.9(m,IH)、3
.7−3.8Cm,11−{)、7.2 1(d,J=
7,I H)、7.8!(dJ=7,IH)、8 .
4 (s, I I−1)MS・271(50%)、
242(95%)、226(75%)、157(100
%) 実施例10 +13−[1−(ジメヂルアミノ)エチル]フェニル}
−2 2.2−1リフルオロエタノール実施例3で得
られたケトン30M9をテトラヒド口フランBrnQ中
に溶解し、テトラビドロフラン4yL2中のリチウムア
ルミニウムハイドライド100朽の@濁肢に0°Cで一
滴ずつ加えた。室温で冷却しながら5時間後、メタノー
ルI叶および水05iiiを一滴ずつ加えた。その後、
反応混合物をハイフロで濾過し、濾過物を蒸留により濃
縮した。
)、■,9 (m, I H)、2.1(m,IH)、
2.24(s.61−D、2.6(m.II−{)、2
.8(m,IH)、3.7(m,IH)、7.03(t
,J=7,II{)、7.40(d.J=7,IM)、
7. 62(d.J =7,I ■−+)実
施例9 1−(8−ノメチルアミノー5,6,7.8−テトラヒ
ドo−2−ナフタレニル)−2.2.2−トリフル才ロ
エタノン ’H NMrj(CI)CI*): δ− 1.6
−1.7(m2I])、l,9−2,t(m,2H)、
2.27(s6H)、2.8−2.9(m,IH)、3
.7−3.8Cm,11−{)、7.2 1(d,J=
7,I H)、7.8!(dJ=7,IH)、8 .
4 (s, I I−1)MS・271(50%)、
242(95%)、226(75%)、157(100
%) 実施例10 +13−[1−(ジメヂルアミノ)エチル]フェニル}
−2 2.2−1リフルオロエタノール実施例3で得
られたケトン30M9をテトラヒド口フランBrnQ中
に溶解し、テトラビドロフラン4yL2中のリチウムア
ルミニウムハイドライド100朽の@濁肢に0°Cで一
滴ずつ加えた。室温で冷却しながら5時間後、メタノー
ルI叶および水05iiiを一滴ずつ加えた。その後、
反応混合物をハイフロで濾過し、濾過物を蒸留により濃
縮した。
標題化合物のジアステレオマー混合物452R9を得た
。
。
1{ − NlvfR(C D C 13):δ−1.
37(d,J=6)およびl.38(q,J=6)一緒
に30,2.23(s,6H)、3.21(q,J=6
)および3.36(q,J−6)一緒にl H、4.5
8(qj=6)および4.85(q.J=6)一緒にI
H,5.9(br.s,1}{)7.3−7.5(m、
4I])MS:284(100%)、232(25%)
、203(40%)
37(d,J=6)およびl.38(q,J=6)一緒
に30,2.23(s,6H)、3.21(q,J=6
)および3.36(q,J−6)一緒にl H、4.5
8(qj=6)および4.85(q.J=6)一緒にI
H,5.9(br.s,1}{)7.3−7.5(m、
4I])MS:284(100%)、232(25%)
、203(40%)
Claims (9)
- (1)式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) [式中、 R_1は水素またはヒドロキシ、 R_2はヒドロキシまたはR_1と一緒になってオキソ
基を形成し、 R_3は1−5個のハロゲン原子により置換された(C
_1_−_4)アルキル、 R_4は水素または(C_1_−_4)アルキル、R_
5およびR_6はそれぞれ(C_1_−_4)アルキル
、R_7は(C_1_−_4)アルキルおよびR_8は
水素または(C_1_−_4)アルキル、またはジアル
キルアミノ残基に対しオルト位にあり、R_7と一緒に
なって−(CH_2)_n−(nは2、3または4)で
ある] で示される化合物またはその酸付加塩の製造法であって
、 a)式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) [式中、R_4−R_9は前記と同意義であり、Xは塩
素、臭素またはよう素である] で示される化合物のハロゲンを−COR_3基により置
換して式( I a) ▲数式、化学式、表等があります▼( I a) [式中、R_3−R_8は前記と同意義である]で示さ
れる化合物を製造するか、または b)式( I a)の化合物を水和して式( I b)▲数式
、化学式、表等があります▼( I b) [式中、R_3−R_8は前記と同意義である]で示さ
れる化合物を製造するか、または c)式( I a)の化合物を還元して式( I c)▲数式
、化学式、表等があります▼( I )c [式中、R_2−R_8は前記と同意義である]で示さ
れる化合物を製造し、遊離塩基または酸付加塩形の上記
で得られた式( I )の化合物を採取する段階を含む製
造方法。 - (2)請求項1記載の方法で製造されるものであり、遊
離塩基または酸付加塩形である式( I )の化合物。 - (3)遊離塩基または酸付加塩形である請求項1記載の
式( I )の化合物。 - (4)R_1およびR_2がヒドロキシまたは一緒にな
ってオキソ基を形成し、 R_3はジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロ
ロジフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルであり
、 R_4、R_5およびR_6は前記と同意義であり、R
_7はメチル、および R_8は水素である 請求項3記載の化合物。 - (5)遊離塩基または酸付加塩形のS−1−{3−[1
(−ジメチルアミノ)エチル]フェニル}−2,2,2
−トリフルオロ−1,1−エタンジオールである請求項
3記載の化合物。 - (6)医薬として使用される医薬的に許容される形であ
る請求項2−5の何れか1項記載の化合物。 - (7)選択的アセチルコリンエステラーゼ阻害剤として
使用される医薬的に許容される形である請求項2−5の
何れか1項記載の化合物。 - (8)老人性痴呆症、アルツハイマー病、ハンティング
トン舞踏病、晩発性運動障害、運動過剰症、そう病、急
性精神錯乱状態、ダウン症候群、重症筋無力症、フリー
ドリヒ運動失調および疼痛の処置に使用される医薬的に
許容される形である請求項2−5の何れか1項記載の化
合物。 - (9)医薬的に許容される形である請求項2−5の何れ
か1項記載の化合物を医薬用担体または希釈剤と共に含
有してなる医薬組成物。
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-
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