CH667273A5

CH667273A5 - Enolsilyletherverbindungen.

Info

Publication number: CH667273A5
Application number: CH1600/86A
Authority: CH
Inventors: Yasutsuga Ueda; Guy Roberge
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1985-04-22
Filing date: 1986-04-21
Publication date: 1988-09-30
Also published as: IL78533A; KR890004347B1; GR861064B; KR860008191A; FR2580653B1; MY102926A; GB2173801A; GB2173801B; OA08235A; IE59042B1; IT1213061B; ZW8986A1; IT8620164A0; CN86102077A; IL78533A0; NL8601010A; ZA862987B; CA1302426C; SE8601824L; JPS6358836B2

Description

BESCHREIBUNG Die Erfindung betrifft neue Enolsilyletherverbindungen, die für die Synthese von Thienamycin und weiteren Carbape-55 nem-Antibiotika brauchbar sind, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Das Antibiotikum Thienamycin der Formel

60

sch2ch2nh2

cooh steht.

wurde ursprünglich, wie in der US-PS 3 950 357 beschrieben, durch Fermentation von Streptomyces cattleya erhalten. Thienamycin ist ein ausserordentlich wirksames Breitbandan

667 273

tibiotikum, das hervorragende Aktivität gegenüber verschiedenen Pseudomonas-Arten, die für ihre Resistenz gegenüber ß-Lactam-Antibiotika bekannt sind, besitzt.

Aufgrund seiner aussergewöhnlichen biologischen Aktivität wurden viele Derivate von Thienamycin hergestellt. Es wurde versucht, Derivate zu synthetisieren, die anstelle der Hydroxyethylgruppe in 6-Stellung des Carbapenem-Ring-systems verschiedene andere Substituenten aufweisen. Dennoch wird die Hydroxyethylgruppe noch immer als der vorteilhafteste Substituent in 6-Stellung betrachtet, um optimale Wirkung zu erhalten.

Weiter wurden auch Derivate hergestellt, bei denen der Carbapenemkern in 1-Stellung mono- oder disubstituiert ist, vorzugsweise mit einer Methylgruppe (s. beispielsweise EP-A-54 917).

Da Fermentationsverfahren zur Herstellung von Thienamycin und dessen Derivaten nicht zufriedenstellend sind, wurden mehrere Totalsynthesen in der Literatur beschrieben (s. beispielsweise die US-PSen 4 287 123, 4 269 772, 4 282 148, 4 273 709 und 4 290 947 und EP-A-7973 und EP-A-54 917). Die einzelnen Syntheseverfahren gehen von unterschiedlichen Ausgangsmaterialien aus, alle Verfahren laufen aber über eine gemeinsame Diazozwischenverbindung der Formel:

mit einem Enolsilylether von Benzyl-2-diazoacetoacetat der Formel osi(ch3)3

,c02ch2

10 In Tetrahedron Lett. 23(22), 2293-2296 (1982) ist die Herstellung der Diazozwischenverbindung der Formel:

ooch

■o

20

aus 4-Acetoxy-3-(l-hydroxyethyl)-2-azetidinon durch Lewis-Säure-katalysierte Alkylierung mit dem entsprechenden Sily-lenolether der Formel:

OSi(chj).

(I)

worin R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und R[ für eine übliche Carboxylschutzgruppe steht. Eine der bevorzugtesten Carboxylschutzgruppen für die Zwischenverbindung I ist die p-Nitrobenzylgruppe, die nach der Bildung des Carbapenem-Endproduktes leicht durch katalytische Hydrierung entfernt werden kann. Eine weitere bevorzugte Schutzgruppe ist der Allylester, der leicht mit einem Katalysator aus einer Mischung einer Palladiumverbindung und Triphenylphos-phin in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydro-furan, Diethylether oder Methylenchlorid, entfernt werden kann.

Kürzlich wurde versucht, die Zwischenverbindung I (und nachfolgend Thienamycin und weitere Carbapenem-Deri-vate) aus dem leicht erhältlichen 6-APA zu synthetisieren. Beispielsweise Karady et al. beschreiben in J. Am. Chem. Soc. 103(22), 6765-6767 (1981) ein derartiges Verfahren, das zu der Diazozwischenverbindung der Formel op h in der P für t-Butyldimethylsilyl steht, führt, und zwar durch Umsetzung (Austauschreaktion) des O-geschützten Azetidi-nons der Formel op h

iCl

c02ch2

o beschrieben.

Yoshida et al. beschreiben in Chem. Pharm. Bull. 29(10), 2899-2909 (1981) ein weiteres Syntheseverfahren zur 35 Umwandlung von 6-APA in das O-geschützte Azetidinon der Formel

/ch3 OSi-c(ch,),

V J i

£**ococh-

45

das in eine Diazozwischenverbindung der Formel I anhand des oben erwähnten und in Tetrahedron Lett. beschriebenen Verfahrens überführt werden kann.

so Da die Diazozwischenverbindungen der Formel I bevorzugte Carbapenem-Zwischenverbindungen sind, wäre ein Verfahren zur Umwandlung der leicht erhältlichen Azetidi-nonverbindungen der allgemeinen Formel II

op

X.

H

V.

h worin L eine übliche austretende Gruppe, wie ein Halogenatom oder eine Acetoxygruppe, bedeutet und P für eine übliche Hydroxyschutzgruppe, wie eine Triorganosilylgruppe, steht, in die entsprechenden Esterzwischenverbindungen der 65 Formel I wünschenswert.

Da die Lewis-Säure-katalysierte Alkylierung von Ketonen in Form ihres Silylenolethers in der Literatur beschrieben ist (s. beispielsweise Tetrahedron Lett. 23[22], 2293-2296 [1982],

5

667 273

und Tetrahedron Lett. 23[4], 379-382 [1982]), könnte man erwarten, dass sich die gewünschten Esterzwischenverbindungen I oder deren hydroxygeschützten Derivate durch Lewis-Säure-katalysierte Alkylierung einer geeigneten Azetidinon-verbindung II mit einem Enolsilylether des Diazoacetoacetat-esters der Formel

R y

R1

OSi-R2 '3

co2Ri

III

N.

herstellen lassen. Dabei bedeuten in der Formel III R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Ri eine übliche Carboxylschutzgruppe und R1, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander Ci-C4-Alkyl oder

R1

-Si-R2 23

steht für

*TH3 -Si-0

CH,

c(ch,)

3'3

—^~^--C(CH3)3 oder c(ch3)3

-Si-C(CH3)3 è6H5

steht.

Die Erfinder haben jedoch festgestellt, dass die bekannten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel III nicht zum Erfolg führen, wenn eine p-Nitrobenzylschutz-gruppe erwünscht ist oder wenn man die t-Butyldimethyl-silyl-Hydroxyschutzgruppe verwendet. Bei den Verfahren des Standes der Technik zur Herstellung von Enolsilylethern von Diazoacetoacetaten erfolgt deshalb eine Silylierung eines Diazoacetoacetatesters der Formel co-ch

zur Anwendung bringt, ist die zur Bildung des Enolats erforderliche starke Base mit dem p-Nitrobenzylester aufgrund der sehr reaktiven Methylengruppe inkompatibel. Die Verwendung von schwächeren Basen, wie Trialkylamine, zusammen mit dem Triorganosilylhalogenid-Silylierungsmittel führt dagegen nicht zur Bildung der gewünschten Enolsilylether. Darüber hinaus führt das Verfahren des Standes der Technik, das im allgemeinen die Herstellung von Trimethylsilylenol-ethern der Formel

0Si(CH3)3

20

25 in der Rj eine übliche Esterschutzgruppe, aber keinen sehr reaktiven Esterrest wie p-Nitrobenzyl, bedeutet, erlaubt, nicht zur Bildung der entsprechenden t-Butyldimethylsilylenol-ether. Diese Enolether sind, wie unten erläutert, besonders bevorzugte Carbapenem-Zwischenverbindungen.

3o Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues und allgemein anwendbares Silylierungsverfahren zu schaffen, das sich zur Herstellung von Silylenolethern der Formel

35

40

IIIA

C02R1

worin R[ eine Carboxylschutzgruppe ist, zu einem Enolsilyl-etherester der Formel

OSiMe.

C02R1

unter Verwendung eines Trimethylsilylhalogenid-Silylie-rungsmittels in Gegenwart einer starken Base, beispielsweise Trimethylchlorsilan zusammen mit einer Lithiumbase, wie Lithiumhexamethyldisilazid. Wenn man dieses bekannte Verfahren bei einem p-Nitrobenzylether der Formel

45 in der R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, Ri eine übliche Carboxylschutzgruppe bedeutet und R1, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander eine Ci-C4-Alkylgruppe bedeuten, oder in der

50

R1

-Si-R2 R3

für c(ch,), -Si-0 —(/ c(ch3)3

I

CH-

55

C(CH3)3

oder

60

?6H5 -Si-C(CH3)3

C6H5

steht, aus einer Zwischenverbindung der Formel IVA c H

IV A

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6

worin R5, R6 und R: die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, eignet.

Die erfolgreiche Herstellung der Zwischenverbindungen III würde dann die Synthese der eine Schlüsselstellung einnehmenden Carbapenem-Zwischenverbindungen der Formel I

oder eines hydroxygeschützten Derivats davon durch Umsetzung einer Zwischenverbindung IIIA mit einem geeigneten O-geschützten Azetidinon der Formel II

op

H

iX

II

worin P und L die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und, falls gewünscht, anschliessend die Entfernung der Hydroxyschutzgruppe erlauben.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die p-Nitrobenzyldiazoacetoacetat-Zwischenverbindung der allgemeinen Formel IV'

co2ch2

o>

worin R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasser- 40 stoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, in die entsprechende Enolsilylether-Zwischenverbindung der allgemeinen Formel III'

.1

OSi-R

C02CH2

worin R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R1, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander für C1-C4- 55 Alkyl stehen, oder worin r1 -Si-R2 R3

C(CH,), CH V___ J

für -Si-0 —V7—1

CH3 V=/

J C(CH3)3

C(CH3)3 oder60

?6H5 -Si-C(CH,)

3 3

C6H5

steht, überführt werden kann, und zwar durch Umsetzung einer Verbindung IV' mit einem Triorganosilyltriflat-Silylie-runsmittel der allgemeinen Formel V:

5 R1

R2-Si-OSO,CF,

1 , z j

R

10 worin R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer organischen Base. Die Verwendung des Silyltriflats als Silylierungsmittel anstelle des bekannten Silyl-chlorid-Reagens erlaubt die Verwendung einer organischen 15 Base, wie eines Trialkylamins (z.B. Tri[Ci-C4]alkylamin) anstelle einer starken Base, wie gemäss dem Stand der Technik. Auf diese Weise ist es möglich, die gewünschte Silylenol-, ether-Zwischenverbindung III' trotz der Anwesenheit der sehr reaktiven Methylengruppe in der p-Nitrobenzyleinheit 20 zu erhalten.

Die Umsetzung der Zwischenverbindung IV' mit dem Triorganosilyltriflat-Silylierungsmittel erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Tetra-hydrofuran, Tetrachlorkohlenstoff, Dioxan, Dimethoxyethan, Diethylether oder Chloroform bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr - 40 °C bis + 30 °C.

Am zweckmässigsten führt man die Reaktion bei einer Temperatur von ungefähr 0-5 °C durch.

Ein geeignetes Triorganosilyltriflat kann jedes Trialkyl-(Ci-C4-alkyl)-silyltrifluormethylsulfonat, wie Trimethylsilyl-trifluormethylsulfonat, Triisopropylsilyltrifluormethylsulfo-nat, Triethylsilyltrifluormethylsulfonat oder t-Butyldimethyl-silyltrifluormethylsulfonat oder t-Butyldiphenylsilyltrifhior-methylsulfonat oder 2,4,6-Tri-(t-butylphenoxy)-dimethyl-silyltrifluormethylsulfonat sein. Das am meisten bevorzugte Silylierungsmittel ist t-Butyldimethylsilyltrifluormethylsulfo-nat.

Organische Aminbasen, wie Diisopropylethylamin, DBU (l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en), DBN (1,5-Diazabicy-clo[4.3.0]non-5-en) und insbesondere Tri(Ci-C4)alkylamine (z. B. Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Tripropyl-amin), sind zur Anwendung zusammen mit dem Triorganosi-lyltriflat-Silylierungsmittel geeignet.

Im allgemeinen werden die organische Base, das Tri-45 organosilyltriflat und die Zwischenverbindung IV' in ungefähr äquimolaren Mengen eingesetzt, wobei die Base in geringem Überschuss zur Anwendung kommt. Das am meisten bevorzugte Molverhältnis von Zwischenverbindungen IV': Triorganosilyltriflat:Base ist etwa 1:1,2:1,4.

III • so Die als erste hergestellten Verbindungen der Formel III' waren die Trimethylsilylenolether. Diese Verbindungen können mittels des oben beschriebenen Verfahrens leicht in hohen Ausbeuten hergestellt werden, sie erwiesen sich jedoch als etwas labil und hydrolysierten bei Kontakt mit Wasser oder an der Luft zu den p-Nitrobenzyl-a-diazoacetoacetaten. Diese Zwischenverbindungen waren deshalb schwierig zu handhaben. Um dieses Problem zu überwinden, wurden die entsprechenden t-Butyldimethylsilylenolether unter Verwendung von t-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat anstelle von Trimethylsilyltrifluormethansulfonat hergestellt. Im Gegensatz zu den Trimethylsilylenolethern waren die t-Butyl-dimethylsilylenolether gegenüber neutralem Wasser weit stabiler, so dass die Aufarbeitung in wässrigem Medium durchgeführt werden kann. Beispielsweise p-Nitrobenzyl-2-diazo-3-65 (t-butyldimethylsilyloxy)-3-butenoat wurde in einer verschlossenen Flasche im Kühlschrank (0-5 °C) länger als ein Jahr ohne Hydrolyse zum Diazoacetoacetat aufbewahrt.

Das oben beschriebene Verfahren zur Herstellung von

30

35

IV'

7

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Silylenolethern der p-Nitrobenzylester von a-Diazoaceto-acetaten hat sich allgemein für die Herstellung einer grossen Zahl von a-Diazoacetoacetatestern als brauchbar erwiesen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach die im Anspruch 1 definierten Enolsilyletherverbindungen.

Die neuen Verbindungen besitzen die nachstehende Formel III:

r1

R1 ,OSi-R2 R3

C02CH2

iii'

N-

,OSi-R R3

C02R

iii

N.

worin R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, R7 für Q^-Al-kyl, p-Nitrobenzyl,

-ch2ch = ch2, -ch2ch = chc6h5,

-ch2ch=chco2ch3,

worin R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform sind die Verls bindungen der allgemeinen Formel

Çh3

OSi-C(CHj)2 ch3

co2r7

-ch2c=ch2, -ch2c=ch2, -ch2ch=chch3,

! i cl c6h5

Ç6h5

çh(ch3)2

-Si-C(CH3)3 , -Si-CH{CH3)2 , -CH2CH2Si(CH3)3

30

C6H5

oder

CH(CH3)2

C (CH., ) , CH3 V-r\

worin R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, R7 für Ci_4-A1-kyl, p-Nitrobenzyl,

-ch2ch=ch2, -ch2ch=chc6h5, -ch2ch=chco2ch3,

-ch2c=ch2, -ch2c=ch2, -ch2ch=chch3,

-si-o —y—c(ch3)3

I

CH

Cl

^6H5

C(CH3) 3

c6h5

ch(ch.)_

I ä 1

steht und R1, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander Q-C4-Alkyl bedeuten, oder in der

-Si-c(chj)3 ,-Si-ch(ch3)2 , -ch2ch2Si(ch3)3

R' -Si-R2

R3

für c(ch,), ÇH3 V—v

C6H5

oder ch(ch3)2

-si-o y—c(ch3)3

oder c(ch,)3

-si-o -0-

c(ch3)3

I

CH

c(ch3)3

ch

?6H5

cich3)3

50

-Si-C(CHj)3 C6H5

steht, mit der Massgabe, dass R1, R2 und R3 nicht Ci-C4-Alkyl und R7 nicht p-Nitrobenzyl, -CH2CH = CH2, -CH2CH2Si(CH3)3 oder -CH2CH3- sind, wenn R5 und R6 Wasserstoff bedeuten.

Die Verbindungen werden durch das in Anspruch 24 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei vorzugsweise die im Zusammenhang mit der Herstellung der Verbindungen der Formel III' erwähnten Reaktionsbedingungen verwendet werden.

Eine bevorzugte Ausführungsform sind die Verbindungen der allgemeinen Formel III'

steht, mit der Massgabe, dass R7 nicht p-Nitrobenzyl, -CH2-CH = CH2-, CH2CH2-Si(CH3)3- oder -CH2CH3- ist, wenn R5 und R6 Wasserstoff bedeuten.

In den vorstehend beschriebenen Ausführungsformen 55 bedeuten R5 und R6 vorzugsweise beide ein Wasserstoffatom oder einer der beiden Reste bedeutet ein Wasserstoffatom und der andere eine Methylgruppe.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel III können zur Herstellung der bekannten Diazozwischenverbin-60 düngen IA:

65

IA

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8

worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine übliche Hydroxy-schutzgruppe bedeutet und R5, R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, verwendet werden. Die Zwischenverbindung der Formel III wird deshalb mit einem geeigneten O-geschützten Azetidinon der allgemeinen Formel IIA:

,4'

OR

A

H

r

II A

,NH

woher L eine übliche austretende Gruppe ist und R4' eine übliche Hydroxyschutzgruppe bedeutet, in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines Lewis-Säurekatalysators zur Reaktion gebracht. Gewünschtenfalls entfernt man die Hydroxyschutzgruppe, wobei man die entsprechende Hydroxyethylzwischenverbindung erhält.

Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dioxan, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dimethoxy-ethan. Geeignete Lewis-Säurekatatlysatoren sind beispielsweise Zinkchlorid, Zinkjodid, Zinkbromid, Titantetrachlorid, Magnesiumbromid, Bortrifluorid, Aluminiumchlorid, Zinn-chlorid-trimethyltrifluormethylsulfonat (TMF.OTf) und Eisen-(III)-chlorid. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Methylenchlorid und ein bevorzugter Katalysator ist Zinkchlorid.

Die Azetidinonverbindungen der Formel IIA sind bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Hydroxylalkylgruppe dieser Verbindungen ist mittels einer üblichen Hydroxyschutzgruppe geschützt. Die Wahl der zur Anwendung kommenden Schutzgruppe ist nicht kritisch und kann aus einer grossen Zahl derartiger, aus dem Stand der Technik bekannter Gruppen erfolgen. Vorzugsweise verwendet man eine Triorganosilylschutz-gruppe, wie die Trimethylsilyl- oder t-Butyldimethylsilyl-gruppe, weil diese Gruppen sich leicht durch Behandlung mit methanolischer HCl oder mit Fluoridionen (z.B. Tetra-n-butylammoniumfluorid/Tetrahydrofuran) entfernen lassen. Weitere Beispiele für geeignete Hydroxyschutzgruppen sind p-Nitrobenzyloxycarbonyl, das durch katalytische Hydrierung entfernt werden kann, Allyloxycarbonyl, das durch eine Pd[P(C6H5)3]4-katalysierte Reaktion entfernt werden kann, und 2-Trihaloethoxycarbonyl (-CO2CH2CX3, worin X = C1 oder Br), das durch Behandlung mit Zn-Essigsäure in Methanol entfernt werden kann. Als austretende Gruppe L kann jede übliche austretende Gruppe dienen, wie ein Halogenatom (z.B. ein Chloratom) oder eine Acyloxygruppe (z.B. Acetoxy, Pripionyloxy oder t-Butyryloxy). Am bevorzugtesten ist Acetoxy. Im allgemeinen ist es bevorzugt, einen Über-

schuss an Silylenolether III zu dem Azetidinon II zu geben.

Im Anschluss an die Alkylierungsreaktion zur Bildung der an der Hydroxygruppe geschützten Diazozwischenverbindung kann die Schutzgruppe anhand bekannter Verfahren 5 entfernt werden, um die gewünschte Zwischenverbindung IA zu erhalten. Triorganosilyl-Schutzgruppen, wie oben erwähnt, sind insbesondere bevorzugt, weil sie leicht ohne Zerstörung des verbleibenden Molekühlteils entfernt werden können.

Die Diazozwischenverbindungen IA können anhand 10 bekannter Verfahren in Thienamycin und verschiedene andere Carbapenem-Derivate mit brauchbarer antibakterieller Aktivität überführt werden.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, sie sollen diese jedoch nicht einschränken. Die 15 Schmelzpunkte wurden mit einem Gallenkamp-Schmelzpunktsapparat bestimmt und sind unkorrigiert. Die Infrarotspektren wurden auf einem Perkin-Elmer 267 Gräting Infra-red Spectrometer aufgenommen. Die 'H-Kernresonazspek-tren wurden, wenn nicht anders angegeben, entweder mit 20 einem Varian EM-360 (60 MHz) oder einem Varian CFT-20 (80 MHz) NMR-Spektrometer aufgenommen. Tetramethyl-silan wurde als interner Standard verwendet. Die chemischen Verschiebungen sind in parts per million (S) bezogen auf den internen Standard angegeben. Die Ultraviolettspektren wur-25 den auf einem Unicam-SP8-100-UV-Spektrometer aufgenommen. Optische Drehwerte wurden mit einem Perkin-Elmer-Model-141-Polarimeter bestimmt. Tetrahydrofuran wurde über Lithiumaluminiumhydrid frisch destilliert. Wasserfreier Diethylether (Fisher) wurde ohne weitere Reinigung verwen-30 det. Alle anderen Lösungsmittel waren rein und wurden vor ihrer Anwendung über Molekularsieb aufbewahrt. Triethyl-amin und Tetramethylethylendiamin wurden von CaH2 abdestilliert und über NaOH aufbewahrt. Wasserfreies Zinkchlorid wurde unter vermindertem Druck geschmolzen und vor 35 Gebrauch pulverisiert. Allyldiazoacetoacetat und Ethyldia-zoacetoacetat wurden gemäss dem allgemeinen Verfahren von Regitz [a) M. Regitz und A. Liedhegener, Chem. Ber. 99, 3128 (1966); b) M. Regitz, Angew. Chem. 79,786 (1967); c) M. Regitz, Synthesis, 351 (1972)] hergestellt. Die analyti-40 sehe Dünnschichtchromatographie (tic) wurde auf beschichteten Platten (Silikagel 60F-254, E. Merck) durchgeführt. Das Chromatogramm wurde mittels UV-Licht, Jod oder Ammoni-ummolybdat (VI) sichtbar gemacht. Die präparative Dünnschichtchromatographie (plc) wurde auf Silikagelplatten aus 45 Silikagel 60GF-254 (E. Merck) durchgeführt. Für die Säulenchromatographie wurde 70-230 mesh Silikagel 60 (E. Merck) verwendet.

Herstellung der Ausgangsmaterialien 5o Herstellungsbeispiel 1 p-Nitrobenzylacetoacetat

+ HOCH2

C02Et

■©H,c

Toluol o2pnb

Eine Mischung aus Ethylacetoacetat (140 g; 1,08 Mol) und p-Nitrobenzylalkohol (153 g; 1,00 Mol; vor der Anwendung mit Diethylether gewaschen) in Toluol (11) wird langsam destilliert, wobei 900 ml des Lösungsmittels während 15 h gesammelt wurden. Nach dem Abkühlen filtriert man unlösliches Material ab, wäscht mit Toluol und verdampft im Vakuum, wobei man 280 g eines rohen Öls erhält. Das Öl wird bei 5 °C aus Diethylether (280 ml) kristallisiert, man erhält 181,55 g (0,766 Mol; 76,6% Ausbeute) der Titelverbindung als gebrochen weisse Kristalle: Schmp. 40-72 °C.

IR (Film) vmax: 1740 (Ester), 1715 (C = 0), 1515 und 1345 (N02) cm-1 ; 'HMR (CDC13) ô: 1,98 (s, Verunreinigung); 2,32 60 (3H, s, CH3); 3,62 (2H, s, -C0CH2C02R); 5,08 (s, Verunreinigung); 5,28 (2H, s, -C02CH2Ar); 7,53 (2H, «d», J = 9 Hz, ArH's) und 8,23 ppm (2H, «d», J = 9. Hz, ArH's).

Rf 0,45 (Diethylether).

Eine Probe der Verbindung wurde zur Analyse aus 65 Toluol-Hexan umkristallisiert: Schmp. 47-49 °C.

Analyse für CnHnN05 Berechnet: C 55,70 H 4,67 N5,91 Gefunden: C 55,59 H 4,62 N5,85

9

667 273

Herstellungsbeispiel 2 Trimethylsilylacetoacetat

Eine Lösung aus Ethylacetoacetat (2,60 g; 20 mMol; Aldrich) und Trimethylsilylethanol (2,51 g ; 21,1 mMol;

Fluka) in Toluol (100 ml) wird erhitzt und langsam bei 80-100 °C über eine Vigreaux-Kolonne (1,7 cm x 7 cm) destilliert, wobei der Grossteil des Lösungsmittels über einen Zeitraum von 10 h entfernt wird. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck über eine Vigreaux-Kolonne (1,7 cmx7 cm) destilliert, wobei man 3,34 g (16,5 mMol; Ausbeute 82,7%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhält. Rf 0,32 (20% EtOAc/Hex);

Sdp. 85-88 °C (0,3 Torr);

IR (in Substanz) vmax: 1740 (Keton) und 1720 (Ester) cm-1 ; ■HNR (CDCI3): 0,07 (9H, s, SiMe3); 1,00 (2H, <t> J = 8 Hz, SiMe3); 1,00 (2H, <t>, J = 8 Hz, SiCH2); 1,93 (0,45 H, s, MeC(OH) = ); 2,28 (2,55 H, s, MeCO); 3,12 (0,15 H, s, OH der 5 Enolform); 3,43 (1,7 H, s, COCH2); 4,2 (2H, <t>, J = 8 Hz, C02CH2) und 4,95 (0,15 H, s, Vinylproton der Enolform) ppm;

Analyse für C9Hi803Si 10 Berechnet: C 53,43 H 8,97 Gefunden: C 53,19 H 8,82

Herstellungsbeispiel 3 p-Nitrobenzyl-2-diazo-3-ketobutoat

TsN-

COjPNB EtgN/CHjCN

COjPNB

Zu einer Lösung von p-Nitrobenzylacetoacetat (134,6 g; 0,568 Mol) und Triethylamin (79,0 ml; 0,568 Mol) in CH3CN (340 ml) gibt man bei 0-5 °C unter einer Stickstoffatmosphäre während 15 min p-Toluolsulfonylazid (130 g; 0,639 Mol; 97% Reinheit). Während dieses Zeitraumes beginnt die Titelverbindung auszufallen. Man entfernt das Kühlband und rührt die Mischung 3 h bei Raumtemperatur. Die Mischung wird in einem Eisbad 30 min abgekühlt, der Niederschlag wird abfiltriert, mit kaltem CH3CN (75 ml) und anschliessend mit kaltem Diethylether (200 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 135,06 g (0,514 Mol; Ausbeute 90,4%) der Titelverbindung als schwachgelbes Pulver.

'HMR (CDC13) 5:2,50 (3H, s, -CH3); 5,38 (2H, s, -C02CH2Ar); 7,53 (2H, «d», J = 9 Hz, aromatische H) und 8,27 ppm (2H, «d», J = 9 Hz, aromatische H).

IR (CH2C12) vmax: 2130 (N2), 1720 (Ester), 1655 (C = O), 1520 und 1350 cnr1 (N02).

Rf 0,65 (Ethylacetat).

Herstellungsbeispiel 4 2-Trimethylsilylethyl-a-diazoacetoacetat

Zu einer Lösung aus Trimethylsilylethylacetoacetat (10,6 g; 50,0 mMol) und Triethylamin (7,10 ml; 51,5 mMol) in

Acetonitril (85 ml) gibt man in einem Eisbad p-Toluolsulfo-nylazid (10,0 g; 50,7 mMol) und rührt die Reaktionsmischung 25 20 h bei Raumtemperatur. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum extrahiert man den Rückstand mit EtîO (90 ml). Dieser Extrakt wird mit einer Lösung von KOH (3,0 g) in H2O (83 ml) erneut mit einer Lösung von KOH (0,9 g) in H2O (30 ml), anschliessend mit Kochsalzlösung 30 gewaschen und getrocknet (NA2SO4). Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum liefert 11,6 g eines rohen Öls, das mittels Säulenchromatographie (SÌO2,150 g) unter Eluieren mit 20% EtOAc/Hexan gereinigt wird, wobei man 9,65 g (42,3 mMol; Ausbeute 84,5%) der Titelverbindung als gelbli-35 ches Öl erhält: Rf 0,44 (20% EtOAc/Hex).

IR (in Substanz) vmax: 2130 (C = N2), 1715 (Ester) und 1660 (Keton) cm"1 ;

UV (CH2CI2) Xmax: 257 nm (e 7200);

>HMR (CDCh) 8:0,07 (9H, s, SiMes); 1,03 (2H, <t>, J=8 40 Hz, CH2SÌ); 2,47 (3H, s, COCH3) und 4,30 (2H, <t>, J = 8 Hz, CO2CH2) ppm.

Herstellungsbeispiel 5 45 p-Nitrobenzyl-2-diazo-3-oxo-n-valerat

HOCH

rO"-«

-7

co 2PNB.

n2

Eine Lösung von 50 g ( = ,35 M) Ethyl-3-oxo-n-valerat und 54 g (= ,35 M) p-Nitrobenzylalkohol in 400 ml Toluol erhitzt man ohne Rückflusskühler 18 h bei 130-140 °C. Verdampfen des Lösungsmittels ergibt ein gelbes kristallines Material, das aus Et20-Pentan umkristallisiert wird, wobei man 75 g (86% Ausbeute) p-Nitrobenzyl-3-oxo-n-valerat (3) erhält. Schmp. 33-34 °C.

IR (KBr) y 1740 und 1705 cm"1.

NMR (CDCh) 8:1,20 (3H, t, J = 7,0 Hz); 2,65 (2H, 9, J = 7,0 Hz); 3,60 (2H, s); 5,28 (2H, s); 7,45 (2H, d, J = 9,5 Hz).

Zu einer Lösung von 55,5 g (0,22 M) der Verbindung 3 in 500 ml CH3CN gibt man bei 0 °C 45 g (0,44 M) TEA und anschliessend 50 g (0,22 M) p-Carboxybenzolsulfonylazid. Man entfernt das Eisbad und rührt die Mischung 90 min. Man filtriert den Niederschlag ab, wäscht mit CH3CN und konzentriert das Filtrat auf etwa 100 ml und verdünnt mit 55 800 ml EtOAc. Die organische Lösung wird mit wässrigem NaHC03 und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgS04). Verdampfen des getrockneten Lösungsmittels liefert 55 g (90% Ausbeute) der Verbindung 4 als schwach-gelbe Kristalle, Schmp. 96-97 °C.

60 IR (KBr) y 2120 und 1710 cm"1.

NMR (CDCh) 8: 1,20 (3H, t, J = 7,0 Hz); 2,85 (2H, q, 7,0 Hz); 5,40 (2H, s); 7,50 (2H, d, J=8,0 Hz) und 8,15 (2H, d, J = 8,0 Hz).

65

Herstellungsbeispiel 6 Allyldiazoacetoacetat A. Allylacetoacetat

667 273 10

J^co2CH3 + ^/0H

5

In einen 2 1-Kolben, der mit einem Magnetrührer für eine Destillation mit einer Vigreaux-Kolonne, einem Heizmantel und einer N2-Zuleitung ausgerüstet ist, gibt man 4,0 Mol (432 ml) Methylacetoacetat und 8,0 Mol (464,56 g) Allylalko-hol. Die Reaktionsmischung wird bei 92 °C 12 h destilliert. Man gibt 136 ml (2,0 Mol) Allylalkohol zu und destilliert die Mischung 23 h. Anschliessend gibt man 136 ml (2,0 Mol)

Allylalkohol zu und destilliert die Mischung 16 h. Anschliessend destilliert man die Reaktionsmischung unter Vakuum io und sammelt das Produkt bei 105-110 °C/35 mm Hg. Man erhält 414 g Allylacetoacetat (73% Ausbeute).

B. Allyldiazoacetoacetat

CO

TsN-

-Y

co:

Zu einer Lösung von Allylacetoacetat (226,5 g; 1,594 Mol) in 3 1 Acetonitril und Triethylamin (243,4 ml; 1,753 Mol) gibt man p-Toluolsulfonylazid (345,3 ml; 1,753 Mol) während 1 h, wobei man die Temperatur mit einem Kühlbad bei ungefähr 20 °C hält. Die Reaktionsmischung wird gelb. Anschliessend rührt man die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 18 h unter Stickstoffatmosphäre. Die Mischung wird an einem Rotationsverdampfer konzentriert. Der Rückstand wird in Diethylether (2,6 1) und IM wässriger KOH (800 ml) gelöst. Die organische Phase wäscht man 5mal mit IM KOH (500 ml) und lmal mit Kochsalzlösung (400 ml). Nach dem Trocknen über MgS04 und Konzentrieren an einem Rotationsverdampfer (Temperatur < 30 °C) erhält man 260,2 g (97%) der Titelverbindung.

Gemäss den obigen allgemeinen Verfahren können die nachfolgenden Ausgangsmaterialien hergestellt werden:

25

30

40

-CH2CH=CHCH3

-CH2CH2Si(CH3)3

?H3

"Si-C(CH,),

I J J

CH-

<=6*5

-Si-C(CH3)3

C6H5

co2b n„

-ch,ch=ch,

-ch2ch3

-CH2CH=CHCgH5

-ch2ch=chco2ch3

-CH2CTCH2

Cl

_CH2"f=CH2

C6H5

45

50

65

-Si ch3 ch3

ch3 CH,

-ch.

11 667 273

Beispiel 1

Herstellung von p-Nitrobenzyl-2-diazo-3-trimethyl-silyloxy-3-butenoat

Zu einer Suspension von p-Nitrobenzyl-a-diazoacetoace-tat (236 mg; 1 mMol) und Triethylamin (0,15 ml; 1,08 mMol) in CH2CI2 (2 ml) gibt man bei 0-5 °C und unter Stickstoff Tri-methylsilyltrifluormethylsulfonat (0,22 ml) und rührt die Mischung 30 min. Zu der klaren gelben Lösung gibt man eine trockene Hexanmischung (30 ml) und rührt die Mischung weitere 10 min. Nach Entfernen eines öligen Niederschlags wird die Hexanlösung im Vakuum verdampft, wobei man einen gelben Feststoff erhält, der erneut in einer trockenen Hexanmischung (50 ml) gelöst wird. Das unlösliche Material filtriert man über Celite ab und das Filtrat verdampft man im Vakuum, wobei man 277 mg (0,90 mMol; Ausbeute 90%) der Titelverbindung als gelbe Kristalle erhält.

Zu einer Suspension von p-Nitrobenzyl-a-diazoacetoace-tat (26,30 g; 0,10 Mol) und Triethylamin (14,57 g; 20,00 ml, 0,14 Mol) in trockenem Methylenchlorid (200 ml) gibt man bei 2 °C t-Butyldimethylsilyltrifluormethylsulfonat (31,72 g ; 27,50 ml; 0,12 Mol) während 30 min unter Stickstoffatmosphäre. Die Mischung rührt man dann 1 h bei 2 °C. Die klare orange Lösung wird mit Methylenchlorid (50 ml) und mit Wasser (3 x 200 ml) und anschliessend mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SCU) und verdampft, wobei man 37,40 g (0,099 Mol; Ausbeute 99%) der Titelverbindung als gelben Feststoff erhält.

IR (Film) vmax: 2100 (N2), 1705 (Ester), 1520 und 1345 cm"1;

■HMR (CDCh) ô: 0,27 (9H, s, -SiMe3); 4,23 (1H, d, J = 2 15 Hz, Vinylproton); 4,93 (1H, d, J = 2 Hz, Vinylproton); 5,32 (2H, s, -CChCH2Ar); 7,48 (2H, «d», J = 9 Hz, aromatische Protonen) und 8,23 ppm (2H, «d», J = 9 Hz, aromatische Protonen).

20

Beispiel 2

Herstellung von p-Nitrobenzyl-2-diazo-3-tert.-butyl-dimethyl-silyloxy-3-butenoat

25

35 'HMR (CDCh, EM-360A, 60 MHz) Ô : 0,26 (6H, s, Si(CH3>; 0,96 (9H, s, SiC(CH3)3); 4,25 (1H, d, J = 2,5 Hz, 4-H); 4,97 (1H, d, J = 2,5 Hz, 4-H); 5,32 (2H, s, -COiCHzAr); 7,48 (2H, «d», J = 9,0 Hz, ArH's) und 8,22 ppm (2H, «d», J = 9,0 Hz, ArH's).

40 IR (Film) vmax: 2090 (Nz), 1694 (Ester), 1600 (C = C) und 1344 cm"1 (NO2).

Beispiel 3

Allgemeines Verfahren zur Herstellung von 2-Diazo-3-trime-45 thylsilyloxy-3-butensäureester

TBDMS OTf n<C2H5>3

COjR

Zu einer Lösung des Allyl-, Trimethylsilylethyl- oder Ethylesters der a-Diazoacetoessigsäure (1 mMol) und Triethylamin (0,20 ml; 1,4 mMol) in trockenem CH2CI2 oder CCI4 (2 ml) gibt man unter Rühren bei a-5 °C Trimethylsilyl-trifluormethansulfonat (0,22 ml; 1,1 mMol; Aldrich) unter trockenem Stickstoff und rührt die Mischung 30 min (0-5 °C, N2). Zu der klaren gelben Lösung gibt man eine wasserfreie Hexanmischung (5 ml) und rührt 10 min unter Stickstoffatmosphäre. Nach Entfernen eines öligen Niederschlages durch Filtrieren unter Ausnutzung der Schwerkraft wird die Hexanlösung im Vakuum verdampft und der Rückstand wird erneut in einer wasserfreien Hexanmischung (10 ml) gelöst. Man filtriert unlösliches Material erneut unter Ausnutzung der

3a 3b 3c r =

-ch2ch=ch2

-CH2CH2Si(CH3)3

-ch2ch3

Schwerkraft ab und verdampft das Filtrat im Vakuum, wobei man gelbe Kristalle oder 3a, b und c als oranges Öl in 77-97%iger Ausbeute erhält. Alle Arbeiten sollen unter wasserfreier Atmosphäre durchgeführt werden, weil die Produkte 60 feuchtigkeitsempfindlich sind.

3a (Allylester): 77% Ausbeute.

IR (in Substanz) vmax: 2100 (C = N2), 1710 (Ester) und 1605(C = C)cm->;

65 1HMR (CCk) 5: 0,20 (9H, s, SiMe3); 4,15 (1H, d, J = 2 Hz, Vinylproton); 4,63 (2H, d, J = 5 Hz, CO2CH2); 4,95 (1H, d, J = 2 Hz, Vinylproton) und 5-6,2 (3H, m, Vinylprotonen)

ppm.

667 273

12

3b (Trimethylsilylethylester): 97% Ausbeute.

IR (in Substanz) vmax: 2090 (C = n2), 1705 (Ester) und

1604 (C = C) cm-';

'HMR (CCU) ô: 0,07 (9H, s, SiMes); 0,25 (9H, s, OSiMes); 1,00 (2H, <t>, J = 8 Hz, ch2sì); 4,15 (1H, d, J = 2 Hz, Vinylproton); 4,23 (2H, <t> J = 8 Hz, co2ch2); 4,98 (1H, d, J = 2 Hz, Vinylproton) ppm.

3c (Ethylester): 78% Ausbeute.

IR (in Substanz) vmax: 2090 (C = n2), 1710 (Ester) und

1605 (C = C) cm"1;

'HMR (CCU) 8: 0,25 (9H, s, SiMes); 1,32 (3H, t, J = 7 Hz, CHs); 4,17 (1H, d, J = 2 Hz, Vinylproton); 4,23 (2H, q, J = 7 Hz, C3); 4,17 (1H, d, J = 2 Hz, Vinylproton) ppm.

Beispiel 4

Allgemeines Verfahren zur Herstellung von 2-Diazo-3-(tert.-10 butyldimethylsilyloxy)-3-butensäureester co2a

K.

ch.

R=

OSi-C (CH,),

ii 33

4a

-ch2ch=ch2

->

/\yco2 h

-ch2ch2si(ch3)3

X

4c

-ch2ch3

Zu einer Lösung des Allyl-, Trimethylsilylethyl- oder Ethylesters der a-Diazoacetoessigsäure (1 mMol) und Triethylamin (0,20 ml; 1,4 mMol) in trockenem ch2ci2 (2 ml) gibt man unter Rühren bei 0-5 °C t-Butyldimethylsilyltriflu-ormethansulfonat (0,28 ml; 1,2 mMol; Fluka) unter Stickstoffatmosphäre und rührt die gelbe Mischung 15 min bei 0-5 °C. Diese Mischung wird mit einer Hexanmischung (20 ml) verdünnt, mit verdünnter NaHCCh-Lösung und anschliessend mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SC>4) und verdampft, wobei man 4a-4c als oranges Öl in 93- bis 99%iger Ausbeute erhält.

4a (Allylester): 96% Ausbeute; Rf 0,6 (20% EtOAc/Hex; das Produkt hat sich auf der Platte in das a-Diazoacetat zersetzt);

IR (Film) vmax: 2100 (C = N2); 1715 (Ester) und 1610 (C = C) cm"1 ;

UV (ch2ci2) ^ax; 280 nm (e 6000);

'HMR (CDCh) 8:0,23 (6H, s, SiMe2); 0,93 (9H, s, si-tBu); 4,20 (IH, d, J = 5 Hz, co2ch2); 4,95 (1H, d, 3 = 2 Hz, Vinylproton) und 5-6,3 (3H, m, Vinylproton) ppm.

4b Trimethylsilylethylester); 94% Ausbeute; Rf 0,7 (20% EtOAc/Hex ; das Produkt hat sich auf der Platte in das a-Diazoacetat zersetzt);

IR (Film) vmax: 2100 (C = n2), 1710 (Ester) und 1610 (C = C) cm-1 ;

25 UV (ch2ci2) A.max : 280 nm (e 7600) ;

'HMR (Aceton-d«; CFT-20) 8: 0,06 (9H, s, SiMes); 0,25 (6H, s, SiMe2); 0,94 (9H, s, Si-tBu); 1,05 (2H, t, J= 8,3 Hz, C02CH2CH2SiMe3); 4,31 (1H, d, J= 1,8 Hz, Vinylproton) ppm.

30 4c (Ethylester) : 99% Ausbeute ; Rf 0,66 (20% EtOAc/Hex ; das Produkt hat sich auf der Platte in das a-Diazoacetat zersetzt);

IR (Film) vmax: 2090 (C = n2), 1710 (Ester) und 1610 (C = C) cm-1 ;

35 UV (ch2ci2) : 282 nm (e 7950) ;

'HMR (Aceton-d; CFT-20) 8:0,25 (6H, s, SiMea); 0,94 (9H, s, Si-tBu); 1,26 (3H, t, J = 7,l Hz, CO2CH2CH3); 4,25 (2H, q, J = 7,1 Hz, CO2CH2CH3); 4,28 (1H, d, J= 1,9 Hz, Vinylproton) ppm.

40

Beispiel 5

Herstellung von l-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-l-diazo-2-t-bu-45 tyldimethylsilyloxy-2-buten

OSi-j-

r

CO2PNB > "Vv W2'

N2 "2

CO,PNB

N.

Zu einer gekühlten (0 °C) Lösung von 54 g (0,2 M) der Verbindung 4 in 400 ml ch2ci2 gibt man während 40 min 41,4 g (0,4 M) TEA und anschliessend 56 g t-Butyldimethylsi-lylchlorid in 30 ml von ch2ci2. Die Lösung wird 120 min gerührt und anschliessend mit Eiswasser gewaschen. Das als gelben Feststoff erhält. Schmp. 54-55 °C.

IR (KBr) y 2080 und 1695 cm"1.

Das NMR-Spektrum der Verbindung 5 zeigt, dass die Verbindung 5 bezüglich der Olefineinheit als E/Z-Mischung in einem Verhältnis von 9:1 voliegt.

NMR (CDCh, Hauptbestandteil): 8 0,15 (6H, s); 0,90 (9H, so s); 1,58 (3H, d, J = 7,0 Hz); 5,15 (2H, s); 7,30 (2H, d, J = 9,0 Hz) und 8,0 (2H, d, J = 9,0 Hz).

Beispiel 6

65 Wenn man die in den Beispielen 1 bis 5 beschriebenen allgemeinen Verfahren wiederholt und dabei die entsprechenden Ausgangsverbindungen einsetzt, erhält man folgende Verbindungen:

h h Isopropyl h h "

h h "

h h h h h h h h ch3 h "

n H "

13

667 273

'w

R

• 2

OSi-R

k3

C02R

N

2

Isopropyl Isopropyl -CH2CB=CH2

-CH2CH=CHCgH5

-ch2ch=chco2ch3

-CH-C=CH.

2 I 2

Cl

-CH,C=CH_

2 I Z

C6H5

-ch2ch=chch3

Ç6H5

-Si-C(CH3)3

C6H5

ch(ch3)2

-Si-CH(CH3)2

ch(ch3)2

-CH2CH2Si(CH3)3

c(ch3)3

p-Ni trobenzy1

-ch2ch=ch2

-ch 2ch=chc g h j

667 273

14

ch3 h '

h h

h "

" h "

ch3 h "

h "

h h cgh5

h h h h h h h h "

h h h h h h

-CH2CH=CHC02CH3

- CH. OCH-2 I 2 Cl

-CH_C=CH_ 2I 2

C6H5

-CH2CH=CHCH3

I ° 3

-Si-C(CH3)3

è6H5 ÇH(CH3)2 -Si-CH(CH3)2

ch(ch3)2

-CH2CH2Si(CH3)3

C(CH,)-

CH3 V~\

-Si-O-V v-c(cht)-î

ÌH3W

C(CH3)3

t-Butyl

C6H5

p-Nitrobenzyl

-ch2ch=ch2

-ch2ch=chcgh5

-ch2ch=chco2ch3

-ch2c=ch2

Cl

-ch2c=ch2

C6H5

-CH2CH=CHCH3

?6H5 -Si-C(CH,)

3'3

C6H5

15

667 273

h h

CH(CH3) 2 -Si-CH(CH,)

3' 2

ch(ch3)2

h h

-CH2CH2Si(CH3)3

H H

C(CH,), ch3 3

« -Si-O-// \\-C(CH,)

I

CH

3' 3

3 C(CH3)3

CH3 H C6H5 t-Butyl CgH5

H H

p-Nitrobenzyl

-ch2ch=ch2

-ch2ch=chcgh5

H

-ch2ch=chco2ch3

h

-CH2C=CH2 Cl

-ch2ç=ch2

C6H5

H

-CH2CH=CHCH3

<T6H5

-Si-C(CH3)3

C6H5

ch3 h

CH(CH3)2 -Si-CH(CH,) CH(CH3)

3' 2

H

-CH2CH2Si(CH3)3

CH3 Cv(CH3) 3

3' 3

c(ch3) 3

667 273

16

h h ch3 h h h h "

cl\il

-Ou-^^X-CKVs

C(Œ3)j ch.

p-Nitrobenzyl

-ch2ch=ch2

-ch2ch=chc6h5

h h

-ch2ch=chc02ch3

h h

.CH2Ç=CH2 Cl h h

-CH2Ç=CH2 c6h5

h h

-ch2ch=chch3

h h

<76h5

-Si-C(CH3)3 c6h5

h h ch(ch3)2

-Si-CH(CH.)

ch(ch3)2

3' 2

h

-CH2CH2Si(CH3)3

h h "

ch3 h ch. h h "

c(oy3

CH3 3

-si-o-T y-c(cH3)

ru /

3'3

3 C(CH3)3

p-Nitrobenzyl —CH»CH=CH«

-CH2CH=CHCgH5

h

-ch2ch=chco2ch3

-ch2c=ch2

Cl

z(chd)hd z(ehd)hd-ts-z(ehd)hd f £

HD HO

sh9d

£(chd)d-ts-ç 9 '

bHaD

u » »

chdho=hdzhd-

Il II H

sh9d zhd=dzhd-

II II U

13

Z ' Z ho=d hd-

ii » »

chd2oohd=hd2hd-

Il II

sh9dhd=hdzhd-

li II

zhd=hd3hd-

Il II

X^zuaqoj^TN-d

"hd t^ng-} £hd ehd chd c(eho)d z y ho

O"0"T

Ç Ç \ C„_

(hd)d h3

c(£hd)d-<v /)-0-ts-

h c (ehd)tszhd3hd-

z(chd)ho z (€hd)hd-ts-z (€hd)hd h ho sh9d z (eho)d-ts-ç 9 •

bH*D

chohd=hdzhd-

sh9d

7 ' 7

hd=d hd-

£LZ L99 L\

C(CH0)0 c

* 6t ce: ^ "ho t(lhd)0

H „ Il

€(chd)tszhdz:hd-

I» II

z{cho)ho 2(£ho)ho-ts-1 (£ho)ho eHO CHD

sh90

e,£

(ho)o-ts-sh9d

U II M .

£hdhd=hdzho-

U II »

Vo z ' z

^3=0 ho-

II u II

10

7 • 7

h0=0 ho-

U M "

£hdz03h0=hdzh0-

H II »

sh9oho=hozho-

Il II

zho=ho^ho-X X. z ua qox}.t tj-d

"ho

'ho u » »

£hd £ho £ho e{ch0)0

£(£h0)0-

-ho

I

ur°~zs>'

£(£h0)0 h3

£(£ho)ts3hozho-

81

£LZ L99

19

667 273

Beispiel 7

Herstellung von (3S,4R)-3-[(lR)-Hydroxyethyl]-4-[3-(4-nitro-benzyloxy) carbonyl-2-oxo-3-diazopropyl]-azetidin-2-on

I

i , OSi—j—

X

rf

OCOCH,

\

h

îf1-!-

n-

ZnCl.

02p-NB >

CO2P—NB

Zu einer Suspension von wasserfreiem Zinkchlorid (34 mg; 0,25 mMol) in Methylenchlorid (2 ml) gibt man unter Stickstoff eine Lösung von (l'R, 3R, 4R)-3-(l'-t-Butyldimethylsily-loxyethyl)-4-acetoxyazetidin-2-on (144 mg; 0,5 mMol) in Methylenchlorid (4 ml) und anschliessend festes 4-Nitroben-zyl-2-diazo-3-t-butyldimethylsilyloxy-3-butenoat (350 mg; 0,93 mMol). Die Mischung rührt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 4,5 h. Die Mischung wird mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, mit gesättigtem Natriumbicarbonat (2 x 25 ml) und anschliessend mit Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (NaîSO.») und verdampft, wobei man einen öligen gelben Feststoff als Rohprodukt erhält. Dieser wird mittels Säulenchromatographie [(SÌO2,30 g); Elution mit Methylenchlorid :Ethylacetat 4:1] gereinigt, wobei man 20 198 mg (0,405 mMol; 81%) der Titelverbindung als Öl erhält. Diese Verbindung ist identisch (TLC, 'HMR) mit einer anhand eines publizierten Verfahrens hergestellten Probe.

25 Beispiel 8

C02PNB

In HCl/M ethanol

c02pnb

Zu einer Lösung von (3S,4R)-3-[(lR)-(t-butyldimethyl-silyloxy)-ethyl]-4-[3-(4-nitrobenzyloxy)-carbonyl-2-oxo-3-dia-zopropyl]-azetidin-2-on (72 mg; 0,15 mMol) in Methanol (1,0 ml) gibt man IN wässrige HCl (0,2 ml) und rührt die Mischung 2 h bei Raumtemperatur. Ein Dünnschichtchroma-togramm (Ethylacetat) nach dieser Zeit zeigt, dass die Reaktion vollständig ist.

Während dieses Zeitraums ist die Titelverbindung ausgefallen. Sie wird abfiltriert und mit kaltem CH3OH-h2o (9:1) und anschliessend mit kaltem Diethylether gespült, wobei man 43 mg (0,11 mMol; Ausbeute 73%) der Titelverbindung als weissen Feststoff erhält. In gleicher Weise wird die Titel-4o Verbindung aus (3S,4R)-3-{(lR)-[(2,4,6-Tri-t-butylphenoxy)-dimethylsilyloxy]-ethyl}-4-[3-(4-nitrobenzyloxy)-carbonyl-2-oxo-3-diazopropyl]-azetidin-2-on erhalten.

Beispiel 9

45 Herstellung von (3S,4R)-3-{(lR-[(2,4,6-Tri-t-butylphe-

noxy)-dimethylsilyloxy]-ethyl}-4-[3-(4-nitrobenzyl)-oxycarbo-nyl-2-oxo-3-diazopropyl]-azetidin-2-on

60

Die Titelverbindung wird in 84%iger Ausbeute aus (3R,4R Ji«b^=9,6 Hz, 1"-Hb); 3,40 (1H, dd, Jgem= 17,6 Hz, Jra_4=3,5

und 4S)-4-Acetoxy-3-{(lR-[(2,4,6-tri-t-butylphenoxy)-dime- Hz, 1"-Ha); 3,98-4,24 (1H, m, 4-H); 4,32-4,57 (1H, m, l'-H);

thylsilyloxy]-ethyl}-2-azatidinon gemäss dem oben für das 5,35 (2H, s, -CChCHzAr); 5,95 (1H, br s, NH); 7,22 (2H, s,

entsprechende t-Butyldimethylsilylderivat beschriebenen Ver- ArH's des Ethers); 7,52 (2H, «d», J = 8,7 Hz, ArH's des fahren hergestellt. es Esters) und 8,25 ppm (2H, «d», J = 8,7 Hz, ArH's des Esters).

'HMR (CDCh, 80 MHz) 8:0,26 (3H, s, SiMe); 9,40 (3H, s, IR (in Substanz) vmax: 3300 (br, NH), 2137 (-N2), 1755 (ß-

SiMe); 1,27 (9H, s, t-Bu); 1,41 (18H, s, (t-Bu»; 2,92 (1H, dd, Lactam), 1720 (Ester), 1651 (C = 0), 1523 und 1345 cm"1

j3_,. = 4,7 Hz, J3^ = 2,5 Hz, 3-H) ; 2,97 (1H, dd, Jgem = 17,6 Hz, (NO2).

667 273

20

Beispiel 10

4ß-1 -Methyl-3-diazo-3-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-oxo-pro-pyl)-3a-[ 1 -(R)-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-azetidin-2-on l

OSi-|— l

I ' OSij-

JJ> +

OSi-f—

! I CH, N,

*

COjPNB

Zu einer Suspension von 12,5 g (0,1 M) wasserfreiem ZnCk in 700 ml CH2CI2 gibt man 60,4 g (0,21 M) an Verbindung 6, rührt 15 min bei 23 °C und kühlt anschliessend auf 0 °C. Zu der Reaktionslösung tropft man dann während 90 min eine Lösung von 106 g (0,27 M) der Verbindung 5 in 200 ml CH2CI2 und rührt anschliessend 120 min ohne Kühlbad. Die Reaktionsmischung wird mit wässrigem NaHCCb (4 x 150 ml), Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO-»). Verdampfen des getrockneten Lösungsmittels liefert ein dunkles Öl, das über eine SiC>2-Säule gereinigt wird. Man eluiert die Säule mit EtOAc-CHhCk (1:9) und

15 erhält 51,5 g (54%) Verbindung 7 als weisses kristallines Material. Schmp. 112-114 °C.

IR (KBr) y 2130,1760 und 1720 cm"1.

Das 360 MHz NMR-Spektrum der Verbindung 7 zeigt, dass die Verbindung 7 bezüglich der 1-Methylstellung als eine 20 Mischung im Verhältnis 2:1 vorliegt.

NMR (CDCh) 8:0,3-0,6 (6H, 2s); 0,8Z (9H, 2s); 1,05-1,15 (6H, m); 2,68 (0,66H, q, J = 6,6 und 2,0 Hz); 2,88 (0,34, q, J = 6,6 und 2,0 Hz); 3,57 (1H, m); 3,84 (1H, m); 4,09 (1H, m); 517 (2H, zwei); 5,84 (0,66H, s); 5,95 (0,34H, s); 7,52 (2H, d, 25 J = 8,5 Hz) und 8,23 (2H, d, J = 8,5 Hz).

G

Claims

667 273

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel:

.OSi-R R3

(iii)

c02r

10

worin R5, R6, R1, R2 und R3 bzw.

R1 -Si-R2

die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen. 3. Verbindungen nach Anspruch 2 der Formel
N.

worin R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, R7 für C:^,-Al-kyl, p-Nitrobenzyl,

-ch2ch=ch2, -ch2ch=chc6h5, -ch2ch=chco2ch3,

-ch2c=ch2, -ch2c=ch2, -ch2ch=chch3,

I I

cl c6h5

ch(ch3)2

,OSi-R' R3

C02CH2

O
NO.

20

c6H5

-Si-C(CH3)3, -Si-CH(CH3)2, -CH2CH2Si(CH3)3

I

c6h5

oder

CH(CH3)2 ch worin R1, R2 und R3 bzw.

-Si-R

i3

die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen. 4. Verbindungen nach Anspruch 2 der Formel

C(CH3)3

30

-Si-0 —(/ C(CH3)3

ch3
\.

,OSi-R R3

C(CH3)3

steht und R1, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander Ci-C4-Alkyl bedeuten oder in der

C02CH2

O

NO,

40 worin R1, R2 und R3 bzw.

R1

-Si-R2 für 13

<?H3

-Si-0

i

CH,

oder

C(CH,),

-0-

C(CH3)3

-C(CH3)3

45

R1

-Si-R2

i3

?6H5

-Si-C(CH.). I J J

C6H5

steht,

die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
5. Verbindungen nach Anspruch 4, wobei R1, R2 und R3 eine Methylgruppe bedeuten.

so 6. Verbindungen nach Anspruch 4, wobei R1 und R3 eine Methylgruppe und R2 eine t-Butylgruppe bedeuten. 7. Verbindungen nach Anspruch 3 oder 4, wobei steht, mit der Massgabe, dass R1, R2 und R3 nicht Ci-C4-Alkyl und R7 nicht p-Nitrobenzyl, -CH2CH = CH2, 55

-CH2CH2Si(CH3)3 oder -CH2CH3 sind, wenn R5 und R6 Wasserstoff bedeuten.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel

R1 -Si-R2 R3

für

C(CH,)-Çh3 \__3 3

-Si-o —<V^_C(CH3)3

C (CH

3' 3

.1

rOSi-R

bo steht.
8. Verbindungen nach Anspruch 3 oder 4, wobei

R3

C02CH2

,1

ÇgH5

65

-Si-R für -Si-C (CH.)

R3

3 3

C6H5

(III") steht.

3

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9. Verbindungen nach Anspruch 4, wobei R1, R2 und R3 eine Isopropylgruppe bedeuten.
10. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel

5 CH3

R •

,OSi-C(CH-)-

i J J

CH,

co2R

worin R5, R6 und R7 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
11. Verbindungen nach Anspruch 10 der Formel ch3

,OSi-C(CH3)3

ch3

co2r worin R7 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt. 12. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel
CH.

\ / 6

OSi-C(CH,), i -J J

CH,

co2r

N2

worin R7 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt.
13. Verbindung nach Anspruch 12, wobei R7 für C[-C4-Alkyl steht.
14. Verbindung nach Anspruch 11 oder 12, wobei R7 für -CH2CH = CH2 steht.
15. Verbindung nach Anspruch 11 oder 12, wobei R7 für -CH2CH = CHQH5 steht.
16. Verbindung nach Anspruch 11 oder 12, wobei R7 für -CH2CH = CHC02CH3 steht.
17. Verbindung nach Anspruch 11 oder 12, wobei R7 für
21. Verbindung nach Anspruch 11 oder 12, wobei R7 für CH(CH,)

I

3 2

-Si-CH(CH,)

I

CH(CH3)2

3 2

steht.
22. Verbindung nach Anspruch 11 oder 12, wobei R7 für -CH2CH2Si(CH3)3 steht.

10 23. Verbindung nach Anspruch 11 oder 12, wobei R7 für

C(CH,),

CH, \ J

-Si-0 —0 ^—C (CH,)
CH.

3' 3

c(ch3)3

steht.
24. Verfahren zur Herstellung von Carbapenem-Verbin-20 düngen der Formel III gemäss Anspruch 1, worin R1, R2, R3, R5, R6 und R7 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

H

N-

co2R

(IV)

worin R5, R6 und R7 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Silyltriflat der Formel

35

R1

2 I

R -Si-OSO.CF,

(V)

worin R1, R2 und R3 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeu-40 tungen besitzen, in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer organischen Base umsetzt.
25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur von — 40 °C bis + 30 °C durchführt.

45 26. Verfahren nach Anspruch 24 oder 25, dadurch gekennzeichnet, dass man als organische Base ein Ci-C4-Trialkyl-amin und als Lösungsmittel Methylenchlorid verwendet.

steht.

-CH2C = CH2 Cl
18. Verbindung nach Anspruch 11 oder 12, wobei R7 für

-CH2C = CH2 QHs steht.
19. Verbindung nach Anspruch 11 oder 12, wobei R7 für -CH2CH = CHCH3 steht.
20. Verbindung nach Anspruch 11 oder 12, wobei R7 für

Ç6H5

-Si-C(CH3)3

C6H5