JPS6299379A - ２−（１−オキソ−３−チオラニル）−２−ペネム抗生物質の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、式 ％式％） −２−（１−メキンー３−チオラニルチオ）−２−ペネ
ム−３−カルボン酸またはその薬学的に受容できる陽イ
オン性塩またはピバロイル−オキシメチルエステル、特
に、ベネム２−置換基が（Ｚ各−１−オキソ−３−チオ
ラニルチオ）である、すなわち、チオラン環置換基が相
関的にＺ？である、ジアステレマーのほぼ１：１混合物
である塩またはエステル、の製造のための改良法および
中間体に関するっこれらの化合物は、ヨーロッパ特許出
願第１３００２５号に最初に記載され、これにはさらに
、これらの化合物を抗菌剤として使用する方法が記載さ
れている。

従来の技術 ＥＰ第１３００２５号に記載された合成法は、非常に多
角的であり、広範囲にわたる同族体の容易な合成を可能
にする。しかしながら、イβ［々の化合物、特に上記の
好ましい−ｙｘ化合物およびそのピバロイルオキシメチ
ルエステル、については、これより数少ない化学的段階
より成る、より直接的な合成が非常に望ましい。

上記の式（１）の化合物のだめの魅力ある前駆体は、例
えば、レアンザ（Ｌｅａｎｚａ　）外、テトラヘドロン
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　）　、第３９巻、第２５０
５−２５１３ページ（１９８３）の方法により、６−ア
ミツベニシラン酸から能率的に製造される化合物である
、式 ％式％［１ ）］ −２−アゼチジノンである。提案された合成における第
一段階として、レアンザ（Ｌｅａｎｚａ　）外のアゼチ
ジノンは、式 の新規化合物に変えられた。しかしながら、この化合物
は、酸塩化物が優先的にチオランスルホキシド基と反応
して無用な生成物を生ずるので、続いて企図される酸塩
化物との反応に対する有用性金欠いていた。しかし予期
しないことに、酸塩化物を酸弗化物で置き換えると、窒
素上の選択的なアシル化が起こって以前には得られなか
った下の式（Ｉｌｌｂ）の化合物が形成され、こうして
下記式（Ｉｌｌａ）の前駆体に対する有用性が確立され
、さらに変換を行なうことによってさらに有用な下記式
（Ｉｔ）の中間体が得られた。上記のジメチル−ｔ−ブ
チルシリルヒドロキシ保護基が好ましいけれども、もち
ろん、その他のシリルヒドロキシ保護基金これに代える
ことができる。

間＠を解決するための平膜 従って、本発明は式； （式中、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ”　ＣＨｔ　　またはＣＨ４
０ＣＣ（ＣＨ３）３　　であり、Ｘは水素または塩素で
ある）； （ｂ） 〔式中、Ｒ３は上に定義した通りであり、Ｒ２は水素ま
たは通常のシリルヒドロキシ保護基（好１しくはジメチ
ル−ｔ−ブチルシリル基）であるが、但しＲ３がピバロ
イルオキシメチル基であるときＲ２は水素以外のもので
ある〕；および（Ｃ） 〔式中、Ｒ１は通常のシリルヒドロキシ＆ｉ基（好まし
くはジメチル−ｔ−ブチルシリル基）で（ここでＲ３は
上に定義した通りである）である〕；の化合物を目的と
する。

また、式 （式中、ＲＩおよびＲ３は上に定義した通シである）の
化合物の製造方法も本発明に包含され、これは１、式 の化合物を、第三アミンの存在において、反応に不活性
な溶媒中Ｏないし一８０℃で、式の酸弗化物でアシル化
することより成る。比較的低い温度、例えば−２０°な
いし一７０℃、が好ましい。本方法はさらに、本生成物
（［ｌ１ｂ）を、式（ＩＩ）の化合物を経て上記式（ｆ
）の化合物に変換する一般的な方法より成る。

最後に、Ｒ３がピバロイルオキシメチル基であるとき、
本発明は、試薬としてフルオルスルフィン酸カリウムを
使用して相当する酸塩化物全酸弗化物（ｒｌ／）に変え
る方法金目市とする。

「反応に不活性な溶媒」という表現は、所望の生成物の
収量に悪影＊を及はすように、試薬、中間体または生成
物と相互作用しない溶媒を定義する０ 本発明はまた、Ｒ怠が水素であってＲ３がピバロイルオ
キシメチル基以外の基である上記式（ロ）の化合物の、
上記式（１）の化合物またはその薬学的に受容できる陽
イオン性塩への変換法をも包含する０ 当技術分野に習熟した人々は、今通莞の水添分解法によ
る最終的な脱保護に関して、ベンジルまたけｐ−二トロ
ベンジルエステルを上記のアリルまたは２−クロルアリ
ルエステルの代りに置き換えることができたことがわか
るであろう。

本合成の第一段階で、ラセミ体のシス−またはトランス
−３−（アセチルチオ）チオラン１−オキシドは、イン
プロピルアルコールのような反応に不活性な溶媒中、厳
密な無水条件下で、好ましくは低温（例えは−５°ない
し一４５℃）、最も好壕しくけ一２０’ないし一３０℃
、で、ナトリウムメトキヅドのようなアルカリ金属アル
コキシドの作用によりメルカプチド塩に変えられる。

（Ｂ）（Ｃ） 同じ無水および低温条件を保持し力から、メルカプチド
塩（Ｃ）を二硫化炭素と反応させて、式の塩を形成させ
、次にこれを、一般にはやや高い温度（例えば−２０°
ないし２０℃）、好ましくは一５°ないし＋５℃、で上
記式（Ａ）のそれのようなアゼチジノンと反応させて、
上記の式（Ｉａ）の化合物を形成させる。こうして得ら
れる一、ｉｘ−およびΣ２ヱΔ−生成物は各々、は＃１
１′１１°１対のジアステレオマーから成っている。

次に１式（Ｉｌｌａ）の化合物を、上に一般的に述べ、
要約したような条件下で、式（ＩＶ）の酸弗化物と反応
させる。最も好ましい初期温度範囲は−４５゜ないし−
６０℃であり、最後には一１５°ないし一２５℃まで上
がった。理想的な反応に不活性な溶媒は、塩化メチレン
である。理想的な第三アミンは、Ｎ、Ｎ−ジインクロビ
ルエチルアミンである。

本合成の次の段階では、反応に不活性な溶媒（例えばエ
タノールを含まないクロロホルム）中での式（ｍｂ）の
化合物に対する亜燐酸トリアルキル（例えば亜燐酸トリ
エチル）の作用により、Ｒ２がシリル−保麺基であり、
今や完成されたベネム環系を含んでいる式（ｌＩ）の化
合物が形成される。

温度は臨界的ではないが、一般に環境温度より上、例え
ば４０°ないし８０℃、であり、クロロホルムが溶媒で
あるときは好都合には還流温度、であろう。

最後または最後から２番目の段階では、シリル−保護基
が標準法、例えば、ジメチル−ｔ−ブチルシリル基の場
合には、無水テトラヒドロフラン中の酢酸および弗化テ
トラブチルアンモニウムの作用、によって除去されて、
そのピバロイルオキシメチルエステルの形の式（１）の
化合物またはＢＺが水素でおる式（ＩＩ）の化合物が形
成される。

最後に、Ｒ３がアリル基または２−クロルアリル基であ
るとき、このエステルは加水分解されて、酸またはその
薬学的に受容できる陽イオン性塩の形の上記式（１）の
所望のベネムが生成される。ベーターラクタムの分解を
避けるために無水条件が通常、用いられる。好ましい条
件は、触媒量のトリフェニルホスフィンおよびテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（例えば前者
的０．１５モル当景および後者的０．０７５モル当量）
の存在において、無水の反応に不活性な溶媒（例えば塩
化メチレンおよび／または酢酸エチル）中の親油性カル
ボン酸のアルカリ金属塩（例えば２−エチルヘキサン酸
ナトリウム）工ないし１．１モル当量を使用する。温度
は臨界的ではないけれども、反応は環境温度で好都合に
実施される。

必要とされる酸弗化物（ＩＶ）は、この目的にこれまで
使用された試薬、無水弗化セシウム（各試薬は最初にも
つと低い温度、例えばＯないし一３０℃、で合わせて、
通常は環境温度またはその近辺で）またはフルオルスル
フィン酸カリウム（ＦＳＯｌＫ。

通常はより高温、例えば４５−８５℃、で）のどちらか
、を用いて、相当する酸塩化物から製造される。驚くべ
きことには、この後者の試薬ならびに条件のみが、Ｒ３
がビパロイぶオキシメチル基であるとき、満足すべき収
率の酸弗化物を生成する。

本発明の方法に必要とされる出発物質に関しては、３　
Ｒ，４Ｒ−４−アセトキシ−３−（ＩＲ−１−（シリル
オキシ）エチル〕−２−アゼチジノン類は、上に引用し
たレアンザ（Ｌｅａｎｚａ　）外の方法に従って容易に
得ることができ；ラセミ体の７２−およびトランス−３
−（アセチルチオ）チオラン１−オキシドの各々は、上
に引用したヨーロッハ特許出願の方法に従って得ること
ができ；アリルオキサロクロライドは、アフオンン（Ａ
ｆｏｎｓｏ　）外、Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ
、第１０４巻、第６１３８−６１３９ページ（１９８２
）の方法に従って得ることができ；２−クロルアリルオ
キサロクロライドは、下に詳細に示す方法に従って、２
−クロルアリルアルコールおよび塩化オキサリルから得
ることができ；そしてビパロイルオキシメチルオキサロ
クレライドは、蓚酸のベンジル半エステルおよびビバル
醒クロルメチルから一連の段階によって製造されるが、
これもまた下に詳細に示す。

下記の実施例は、具体的説明のために示され、本発明の
限定として解釈されるべきではなく、その範囲および精
神内で多くの変型が可能である。

実施例 実施例１ ３ジ４に−３−（１ａ−１−（ジメチル−ｔ−ブチルシ
リルオキシ）エチル）−４−（＆、Ｘ−１−オキンー３
−チオラニルチオ（チオカルボニル）チオ〕−２−アゼ
チジノン Ｎ２雰囲気下で、機械的かくはん機、滴下ロートおよび
低温温度計をとりつけた、火炎乾燥させた三ツ首フラス
コに、ラセミ体のｚｘ−３−（アセチルチオ）−チオラ
ン１−オキシド（４，２６？、２３．９ミリモル）およ
び９０−のインプロピルアルコールを装入した。この反
応物を内部温度−２０℃ｔで冷却して、ナトリウムメト
キシド（１，１８２，２１，９ミＩＪモル）金一度に加
えた。反応物を一２０°ないし一２５℃で９０分間かく
はんしてから、−１０℃まであたためた。この反応を一
３０℃まで再冷却し、３０ｍ１のインプロピルアルコー
ル中の二硫化炭素（７，９４ｔ、１０４ミリモル）の溶
液を３０分かけて滴加した。この反応物を、−２５°な
いし一３０℃で５０分間かくはんした。

５４−のインプロピルアルコール中の、３Ｒ，４Ｒ−４
−アセトキシ−３−〔１旦−１−（ジメチル−１−ブチ
ルシリルオキシ）エチル）−２−７ゼチジノン（６ｆ、
２０．９ミリモル；レアンザ（Ｌｅａｎｚａ）外、テト
ラヘドロン（Ｔａｔｒａｈｅｄｒｏｎ　）　３９、第２
５０５−２５１３ページ（１９８３））の溶液を３０分
かけて滴加した。この反応物を、−２０℃で３０分間か
くはんしてから、０℃まであたため、０゜ないし１℃で
９０分間かくはんした。この反応を１５０Ｗｉｔの飽和
塩化アンモニウム溶液を用いて停止させてから、２００
−の酢酸エチルを加えた。

混合物を分液ロートに移して、ｉ　ｓ　ｏｇＲｔのブラ
インを加えた。有機層を分離し、水性層を追加の２００
１Ｒｔの酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル抽
出物を１００−づつのブラインで全回洗浄した。有機ｒ
＠を、５℃に冷却し、Ｍｇ　Ｓ　０４　　上で乾燥させ
た後、濾過し、真空濃縮して、粘稠な油を得た。この油
を、５０−づつの塩化メチレンとともに４回共沸させて
、高真空下でポンプをかけ、２つの表題ジアステレオマ
ーの混合物より成る黄色泡沫ｆ８．３２ｔ　（９０，５
％）得た０上記の泡沫の試料をインプロピルエーテルと
ともに２時間かくはんすることによって、分析用試料を
製造した。黄色固形物ｋ濾過し、乾燥させた。

融点８５−８９℃（分解）。

分析ＣＨＨＨＯ３ＮＳ４　Ｓｉ　　としての計算値：Ｃ
，４３，６９；Ｈ，６，６５；Ｎ、３．１９チ実測値：
　Ｃ１４３，４１；Ｈ１６，３８；　Ｎ、　３．０６％
ＩＲ（ＫＢｒ）ｍ−”　　１７７０゜ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）デルタ（ｐｐｍ）：０．０
７２（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３５ｉ）、　０．０７７　（ｓ
、　３Ｈ，ＣＨ３５ｉ）、０．８７７　（ａ、９Ｈ％　
ｔ−ブチル）、　１．２１　（ｄ、Ｊ＝６．１　）１　
ｚ、　’３　Ｈ，ＣＨ３）、　１７４−３．２４　（ｍ
、６Ｈ。

３０Ｈ，）、　３．７８　（ｍ、ＩＨ，ＣＨ８）、　４
．２９（ｄｄ。

Ｊ　＝　６．１．３．７Ｈｚ、ＩＨ，ＣＩ）、４．５５
　（ｍ、　ＩＨｌＣＨＯ）、　５．６５　（ｍ、ＩＨ１
ＣＨ８）、　６．６５（ｂｅ、ＩＨｌＮＨ）。

実施例２ ３Ｓ、４Ｒ−Ｎ−（（２−クロルアリルオキ７）オキサ
リル）−３−（ＩＲ−１−（ジメチル−ｔ−ブチルシリ
ルオキシ）エチル）−４−４７スー１−オキノー３−チ
オシニルチオ（チオ−カルボニル）チオ〕−２−アゼチ
ジノン Ｎ２雰囲気下で、滴下ロートおよび低温温度計をとりつ
けた、火炎乾燥させた三ツ首フラスコに、前の実施例の
生成物（５２，２ｆ、１１８．７ミリモル）および９７
５ｆＲｔの乾燥塩化メチレン（中性アルミナ中を通した
もの）を装入した。この反応物を、内部温度−５０°な
いし一５５℃に冷却して。

２−クロルーアリルオキサロフルオライド（２４，７？
、１４８．４ミリモル）を２０分かけて滴加し、反応物
を一５０°ないし一５５℃でさらに１０分間かくはんし
た。１６．ＩＰ（１２４，６ミリモル）のＮ、Ｎ−ジイ
ンプロピルエチルアミンを、６５分かけて滴加した。反
応物を、−５０°ないし一５５℃で７５分間かくはんし
た。この反応物を一２０℃まであたため、９００−のＨ
２０を用いてゆつくシ反応停止させた。有機Ｎを分離し
、追加の９００ｄＨ，ｏおよび９００−ブラインで洗浄
した。有機層’ｉ　Ｍｇ　Ｓ　０４　　上で乾燥させ、
ｅ遇し、真空で濃縮して、２つのジアステレオマーの混
合物である黄色泡沫６５．６Ｆ（９４％）を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１りデルタ（ｐＰｒｎ）：０．０
３３（ｓ、　３Ｈ％ＣＨ３５ｉ　）、　０．０９５　（
ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３５ｉ）、０．８６　（ｓ、９Ｈ，ｔ
−ブチル）、　１．２４　（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ
，ＣＨｓ）、　２．７５−３．７７　（ｍ、７Ｈ。

チオラン）、　４．４３　（ｒｎ、ＩＨ，ＣＨ）、　４
．６６（ｍ。

ＩＨ，ＣＨＯ）、　４．８４　（ｓ、２Ｈ，ＣＨ２）、
　５．４７（ｄ、ＬＨ，ビニル　ＣＨ）、　５．５６　
（ｄ、　　Ｉ　Ｈ，ビニルＣＨ）、　６．７および６．
７４　（２ｄ、　Ｊ＝３．７　Ｈｚ。

ＬＨ，ＮＣＨ３）。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｍ　　　１８２０、１７６２、１７０８
゜実施例３ ５匹、６旦−６−〔１に−１−（ジメチル−Ｌ−ブチル
シリルオキシ）エチル）−２−（ン、＋、−１−オキン
ー３−チオラニルチオ）−２−ベネム−３−カルボン酸
２−クロルアリル Ｎ２雰囲気下で、凝縮器および平衡添加ロートを備えた
、火炎乾燥させた三ツ首フラスコに、前の実施例の生成
物（１５，６Ｆ、２６．６ミリモル）および８００−の
、エタノールを含まないクロロホルムを装入した。この
反応物を、静かに還流させるように加熱し、７０−の、
エタノールを含まないクロロホルム中の亜燐酸トリエチ
ル（９，３ｆ、５６ミリモル）を８時間かけて滴加し九
。この反応物を、さらに８時間加熱して静かに還流させ
た。

反応物を室温まで冷却し、真空濃縮した。残留物を、冷
インクロビルエーテルとともにかくはんし、濾過し、乾
燥させて、６．２３９（４３チ）の、２つのジアステレ
オマーの混合物であるオフ−ホワイトの固体を得た；融
点１３８−１４０℃。

分析　Ｃ□Ｈｓｔ　Ｏｓ　Ｎ　Ｓｓ　ＣＩ　Ｓ　ｉとし
ての計算値：Ｃ，４６，８６；Ｈ，５，９９；Ｎ％２．
６０；８．１７．８７チ実測値：　Ｃ，４６，７１；Ｈ
，５，９４：Ｎ％２．４９；Ｓ、１７．７３チ”Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣＩｓ）デルタ（ｐｐｍ）：　　０．０６４
（ｓ、　６）Ｌ　２ＣＨ３Ｓｉ　）、０．８７　（ｓ、
９．Ｈ％ｔ−ブチル）、　１．２４　（ｄ、Ｊ＝６．４
Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨｓ）、λ７０−４．０５　（ｍ、８Ｈ
１ＣＨＣＯ、チオラン）、４．２５（ｍ１１Ｈ１ＣＨ）
、４．７４　（ｑ、　ＪＡＢ−１４，１Ｈｚ。

２Ｈ，ＣＨ，）、　５．３８　（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、
　ＩＨ，ＣＨ８）、５．６６（ｍ、２Ｈ、ビニル　ｃｕ
ｔ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｚ　　１７８４゜ 実施例４ ５Ｒ，６Ｓ−６−（ＩＲ−１−ヒドロキシエチル）−２
−（−ｚｘ−オキソ−３−チオラニルチオ）−２−ペネ
ム−３−カルボン９２１’ロルアリルＮ２雰囲気下で、
温度計と２つの添加ロートとをとりつけた、火炎乾燥さ
せた三ツ首フラスコに、前の実施例の生成物（２１７？
、４２ミリモル）と６５−の乾燥テトラヒドロフランと
を装入した。

反応物を内部温度５℃まで冷却し、内部温度を５℃に保
ちながら、２５．２９（４２０ミリモル）の米酢ｒ１１
を１５分かけて滴加した。テトラヒドロフラン中の弗化
テトラ−ブチルアンモニウム（ＩＭ。

１２６ｄ）を、内部温度を５℃に保ちながら、１時間か
けて滴加した。反応物を、ゆっくり室温まであたためて
、さらに室温で１６時間かくはんした。反応物を２００
０−の氷入りＨ，０中に注ぎ、３Ｘ１０００−の酢酸エ
チルで抽出した。合わせた有機抽出物’１３Ｘ６５０−
のＨ，０，２Ｘ６５０−の飽和ＮａＨＣＯ３および２Ｘ
６５０−のプラインで洗浄し、ｌ’Ｊａｌ　Ｓ　０４上
で乾燥させ、Ｐ遇し、真空濃縮して、２つのジアステレ
オマーの混合物である１４．１４ｆ（７９％）の黄色固
体を得た。試料の一部を酢酸エチル中で研和することに
より標準試料を製造した；融点１４５−１４９℃（分解
）。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）デルタ（ｐｐｍ）：１
．１７　（ｄ％Ｊ＝６．８　Ｈｚ１３　Ｈ，ＣＨ３）、
　２．３８−４．０４　（ｍ、９Ｈ，ＣＨＣＯ，ＣＨＯ
，チオラン）、４．７８　（ｑ、　ＪＡＢ＝１４．ＩＨ
ｚ、　２Ｈ，ＣＨ，）、５．２５（ｄ、　Ｊ＝４．４Ｈ
ｚ、ＯＨ）、　５．４８（ｓ、ＩＨ，ＣＨ８）、５．７
６　（ｄ１２Ｈ，ビニル　ＣＨｓ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｙｎ−”　１７６９゜分析　Ｃｌ５Ｈ
１８０５Ｎ８３Ｃ１としての計算値：Ｃ，４２，４９；
Ｈ，４，２８；Ｎ、３．３１チ実測値：　Ｃ，４Ｚ７９
　；Ｈ，４，３９；Ｎ、　３．２８％実施例５ ５旦、６旦−６−（１匹−１−ヒドロキシエチル）−２
−（シス−１−オキソ−３−チオラニルチオ）−２−ベ
ネム−３−カルボン酸ナトリウムアルゴン雰囲気下で、
アルミニウム箔に包まれた、火炎乾燥させたフラスコに
、ガス除去したＣＩｔｚＣｌｉ　４００　ｔｄ中の前の
実施例の生成物（１８，２２，４３ミリモル）、トリフ
ェニルホスフィン（１，６９ｆ、６．５ミリモル）、２
−エチルヘキサン酸ナトリウム（０，８２Ｍの酢酸エチ
ル溶液６０．１−１４９ミリモル）およびテトラキス（
トリフェニルホスフィン）パラジウム（３，６９ｔ、３
．２　ミリモル）を装入した。反応物を、室温で７０分
間かくはんし、追加のテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム３５０■を加え、室温でさらに２５分
間この反応物をかくはんした。ガス除去した酢酸エチル
（２７５ｄ）ｔ−１６分かけてこの反応物に加えた。反
応物を室温で３０分間かくはんし、濾過して、固形分を
簡単に空気乾燥させた後、１８０−のアセトンで３０分
間スラリー化し、濾過し、乾燥させて、ヨーロッパ特許
出願第１３０、０２５号の第２０ページ実施例２の４２
−１−オキノー３−チオラニル異性体に相当する、２つ
のジアステレオマーの混合物である黄色固体として、１
５．３Ｆ（９７％）の生成物を得た０同じ方法によυ、
下記の実施例９の生成物は、同様の収率で同じ表題生成
物に変えられる。

実施例６ ５旦、６旦−６−（１旦−１−とドロキシエチル）−２
−（ｋ−ろ、−１−オキソ−３−チオラニルチオ）−２
−ペネム−３−カルボン酸 前の実施例のナトリウム塩（１ｆ）を、１〇−のＨ，Ｏ
に溶解させ、３×３−のブタノール、次に２×３−の酢
酸エチル、で抽出した。この水性の部分音、０−５℃で
、７５０■の活性炭とともに４５分間かくはんし、次に
ｒ過しだ。ｒ液を、ａｘ、ｆ’ｏブタノール、次に２Ｘ
：３＋ｄの酢酸エチルで抽出した。水性部分１０−５℃
で、７５０Ｈ！の活性炭とともに９０分間かくはんした
後、を過し、凍結乾燥させて、６９６ｗｇの淡褐色固体
を得た。

後者金１．２　ｍＡのＨｚＯに溶解させ、０−５℃に冷
却し、Ｉ　Ｎ　ＨＣＩでｐＨ２６まで酸性化し、０−５
℃で４５分間かくはんして沢過し、少量のＨＩ０で洗浄
し、乾燥させてメ２つのジアステレオマーの混合物であ
る白色固体を３７４ｗ１得た；融点１７８−１８１℃（
分解）。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　１７７８．　１７４５゜”Ｈ
−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）デルタ（ｐｐｍ）：１．１
６　（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨ３）、２．．３
８−４．００　（ｍ、９Ｈ％ＣＨＣＯ１ＣＨＯ、チオラ
ン）、５．２５（ｂｓ、　ＩＨ，０）Ｔ）、　５．７２
　（ｓ１１Ｈ１ＣＨ８）。

分析　ＣｌｌＨＩ３０５ＮＳ３としての計算値：Ｃ，４
１，２４；Ｈ，４，３３；Ｎ、４．０１％実測値：Ｃ，
４１，３２：Ｈ１４，２４；Ｎ、３．８２チ。

実施例７ ３８．４Ｒ−Ｎ−（アリルオキシオキサリル）−３−［
１且−１−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ）−エ
チル］−４−［ｚ、＜−１−オキソ−３−チオラニルチ
オ（チオカルボニル）チオ〕−□ 反応停止前に反応混合物４３．５時間−５０℃に保持し
、−２０℃まで温めないことを除き、実施例２の方法を
使用して実施例１の表題生成物（１，００ｒ、０．００
２２７モル）をアリルオキサロフルオライド（０，３７
ｆ、０．００２８３モル）と反応させて、本表題生成物
を粘稠な黄色油１．１９　ｔとして得た。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）３００ＭＨｚ　　デルタ：
０．０４（ｓ、３Ｈ）、　０．１０（ｓ、３Ｈ）、　０
．８６　（ｓ、　９Ｈ）。

１．２４　（ｄ、　３Ｈ％Ｊ　＝６．３Ｈｚ　）、　２
．７４　（ｍ、３Ｈ）、Ｚ８４　（ｍ、ＩＨ）、　３．
１７　（ｍ、　ＩＨ）、　３．５８（ｍ。

ＩＨ）、　３．７９　（ｄｄ、　１工■、Ｊ　＝　８．
８．１４．７Ｈｚ）、４．４０（ｒｎ、１１（）、　４
．７９　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、５．３２　（
ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１．１０．５Ｊ（ｚ）、　５．４０（
ｄｄ、ＩＨ％　Ｊ＝１．１７．２Ｈｚ）、　５．９４（
ｄａｔ。

ＩＨ，Ｊ＝５．９．１０．５．１７．２Ｈｚ）、　６．
７０および６．７２　（２ｄ、ＩＨ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）
。

実施例８ ５足、６Σ−６−（ＩＲ−１−（ジメチル−ｔ−ブチル
シリルオキシ）エチル）−２−（シス−１−オキソ−３
−チオラニルチオ）−２−ペネム−３−カルボン　　１
ル 実施例３の方法によシ、前の実施例の生成物（１，１９
ｆ、０．００２１６モル）を、本表題生成物に変換し、
インクロビルエーテルでなくペンタンで研和し、０．７
３ｆ、これをさらに、溶離剤として酢酸エチルを用いる
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した、０．４
１５　？　：　ｔｉｅ　Ｒｆ　　Ｏ，３（酢酸エチル）
。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　３００　ＭＨｚ　　デル
タ：０．０８　（ｓ、６Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）、
　１．２５（ｄ１３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、　２．６−
２．９　（ｍ、　４Ｈ）、３．１３（ｍ、ＩＨ）、　３
．６４（ｍ、ＩＨ）、　３．７０および３．７２　（２
ｄｄ、　ＬＨ，Ｊ＝１．５．４．７Ｈｚ）、　３．８４
および３．９７（２ｄｄ、ｉｆ（、Ｊ　＝　８．４．１
４．２Ｈｚ）、４．２４　（ｍ、　ＩＨ）、　４．７０
　（ｍ、　２Ｈ）、　５．２４（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１
．３．１０．５Ｈｚ）、　５．４０（ｄｄ。

ＩＨ，Ｊ＝１．３．１７．１Ｈｚ）、　　５．６３　お
よび　５．６５（２ｄ、　ＩＨ，Ｊ−１，５１１ｚ）、
　　５．９３　（ｄａｔ、ＩＨ１Ｊ＝５．６．１０．５
．１７．１１１ｚ）。

実施例９ ５凡、６旦−６−（ＩＲ−１−ヒドロキシエチル）−２
−（ｚ、ｔ−１−オキソ−３−チオラニルチオ）−２−
ペネム−３−カルボン酸アリル 実施例４の方法により、前の実施例の生成物（２００■
、０．３９７ミＩＪモル）を本表題生成物に変え、俗離
剤として１　：　１９　ＣＨ３０Ｈ：酢醐工チル全周い
るシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した、
１３３′ＩＩｇ。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　３００　ＭＨｚ　：　１
．３６　（ｄ。

３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、　２．４６およびＳＬ５１　
（２ｂｒ　ｄ。

Ｉ　Ｈ）、　２．６−１９　（ｍ、　４Ｈ）、　３．１
４　（ｍ、　ＩＨ）、３．６−３．８（ｍ、２　Ｈ）、
　３．８１および３．９３（２ｄｄ。

ＩＨ％Ｊ＝８．１４Ｈｚ）、　４．２３　（ｍ、　ＬＨ
）、４．６６　（ｄｄｌｌＨ，Ｊ＝５．６．１３Ｈｚ）
、　４．７７（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝５．６．１３Ｈｚ）
、　５．２５　（ｄ、ＩＨ１Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、　５
．４１　（ｄ、　Ｉ　Ｈ，Ｊ＝１７．１　Ｈｚ　）、５
．６７および５．７０　（２ａ、ＬＨ）、　５．９４（
ｄｄｔ。

ＩＨ，Ｊ＝５．６．１０．５．１７．１）。

ＩＲ（ＫＢｒ）６ｎ−’　３２３３．１７６７．１６８
１．１４９５．１３１６．１２０１．１１２４゜　　゛
実施例１０ ３８．４Ｒ−Ｎ−（ピバロイルオキシメチルオキシオキ
サリル）−３−［１馬−１−（ジメチル−ｔ　−フチル
ーシリルオキシ）エチル］−４−（ｚスー１−オキソ−
３−チオラニルチオ（チオカルボニル）チオ〕−２−ア
ゼチジノン 実施例１の生成物（４，６５ｆ、０．０１０６モル）を
、２１．１４の乾燥させたＣＨ，Ｃ１，に溶解させ、−
３０℃に冷却し喪。ビバロイルオキシメチルオキサロフ
ルオライド（４，３６Ｆ、０．０２１１モル）を加え、
混合物を一５０℃に冷却した。シリンジを用いてＮ、Ｎ
−ジインプロピルエチルアミン（１，６３ｆ、Ｚ２１ｍ
ｇ、０．０１２７モル）を５分かけて加えると、この間
にこの反応は発熱して一３５℃となった。−３５ないし
一５０℃で３５分後に、この混合物を１２５−の乾燥Ｃ
Ｈ，Ｃ１，で希釈し、次に１８５−のＨ霊Ｏで希釈した
。ＣＨ，Ｃ１，層を分離して、ｌＸ１８５−の新しいＨ
鵞Ｏで洗浄し、Ｎａ雪ＳＯ。

上で乾燥させ、放散させて、表題生成物を得た、７．０
６ｆ；このものは酸弗化物で汚染されていたが次の段階
には適当な純度であった：　ｔｉｅ　Ｒｆ　０．３（酢
酸エチル）０ ”）Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、９０ＭＨｚ）デルタ（ｐ
ｐｍ）：０．０４　（ｓ、　３Ｈ）、　０．１０　（ａ
、　３Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）、　１．２１および
１．２−１．６（ｓ　およびｍ１１２Ｈ）、２ｈ６−３
；４　（ｍ、　５Ｈ）、３．６６−４（，２Ｈ）、　４
．４−４．８　（ｍ、　２Ｈ）、　５．８５（ｓ。

２Ｈ）、　７．２　（ｍ、ＬＨ）。

実施例１１ ５旦、６盈−６−ＣＩＲ−１−（ジメチル−ｔ−ブチル
シリルオキシ）エチル）−２−（Ｚｘ−１−オキソ−３
−チオラニルチオ）−２−ペネム−３−カルボン酸ピバ
ロイルオキシメチル実施例３の方法により、前の実施例
の生成物（６，９＋１１粗羨物、６．５２ｆ補正値、０
．０１０４モル）を、本粗製表題生成物（１１，８９）
に変え、このものを、滴定することなく、４８０−ヘキ
サンおよび９０　ａｔ　ＣＨ２Ｃ１ｚ中に溶解させ、４
Ｘ３００ｔＩＬｔＨ，０で洗浄し、Ｎａｇ　Ｓ　０４上
で乾燥させ、そして放散させることによりさらに精製し
て、まだ亜燐酸トリエチルの臭気を有している金色の油
（＆７１Ｖ）とした。この後者を、酢酸エチル（溶解さ
せるために１２−使用）お上びヘキサン（曇９点まで１
６５−１３時間の熟成の間にさらに３００ｍｇ）から結
晶化させると、精製された生成物λ５（１が倚らバた；
　ｔｉｅ　Ｒｆ　　Ｏ，１５（酢酸エチル）０”Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣ１，）デルタ（ＰＰ”）：　０．１　（ｓ
、６Ｈ）、　０．９　（ｇ、９Ｈ）、　１．２　（ｍ、
１２Ｈ）、１４−４．５　（ｍ、９Ｈ）、　５．７　（
ｄｄ、ＩＨ）、　５．９（ｑ、２Ｈ）。

実施例１２ ５Ｒ１６且−６−（１旦−１−ヒドロキシエチル）−２
−（ｚｘ−１−オキソ−３−チオラニルチオ）−２−ペ
ネム−３−カルボン酸ピバロイルオキシル 実施例４の方法によシ、前の実施例の生成物（１，８８
ｆ、　３．２５ミリモル）を本表題生成物に変え、最初
に、反応混合物を５００−の酢酸エチルで希釈し、３ｘ
１５０−のプラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥さ
せ、放散させることによって単離した。こうして得られ
る残留物を２００−の酢酸エチルに再溶解させ、その度
に乳濁液を生じさせないのに十分なプラインを添加しな
から２×１５０−の’ｔｉ、ｏで洗浄し、合わせた水性
抽出物を酢酸エチルで逆洗して、もとの有機層と合わせ
た。

後者の合わせた物をＮａｐ　Ｓ　Ｏｓ上で乾燥させ、再
放散させて泡沫、１．６６　ｆ、とした。このものを酢
酸エチルおよびエーテルから結晶化させて、精製された
表黴生成物を得た、１．３４ｆ：ＩＲ（ＫＢｒ　）　２
．．９６．５．６０．５．６９．５．９１および　６．
７５　ミクロン。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，２５０ＭＨｚ）デルタ（ｐ
ｐｍ）　：１．２３（ｓ、９　Ｈ）、　１．３５　（ｄ
、　　３Ｈ）、　１５（ｂｅ。

ＩＨ）、　２．６−’ｌＬ９　（ｃ、４Ｈ）、　３．１
６　（ｍ、ＬＨ）、１６２−４．０（ｅ、３Ｈ）、　４
．２５　（ｍ、ＩＨ）、　５．７および５．７２（２ｄ
１１Ｈ）、　５．８８　（ｑ、　２Ｈ）。

製造例１ ２−クロルアリルオキサロフルオライドＣ弗化（２−ク
ロルアリルオキシ）オキサリル〕ＣＨ！　＝　ＣＣＩ　
ＣＨｚ　Ｏ（ＣＯ）　ＣＯＦ火炎乾燥させたガラス装置
内の乾燥Ｎ、下で、弗化セシウム（１６７９，１，１モ
ル）　’ｅ　１１Ｊツトルの一首フラスコ中に入れて、
高真空下に置き、固体が易流動性になるまで炎で静かに
加熱した後、室温に冷却した。ＣａＨ２から蒸留したア
セトニトリル（１８３ｍ）を加え、混合物を内部温度−
２０℃まで冷却した。２−クロルアリルオキサクロライ
ド（１８３９，１，０モル）を３０分かけて滴加し、混
合物をゆつくシ室温まであたためて、その温度で１６６
時間かくはんし、アセトニトリル洗液を用いてｅ過する
ことにより副生成物の塩化セシウムを回収した。ｒ液と
洗液とを合わせて放散させ、残留物を低温で蒸留して、
１２９ｆ（７７％）の所望生成物、沸点６２−６４℃／
２２胡、全得た。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣ１３）ｃｒｎ″″’　１７７０．１８７
　ｏ。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）デルタ（ｐｐｍ）：　４．
８０（８，２Ｈ）、　５．４−５．６　（ｍ、　２Ｈ）
。

製造例２ アリルオキサロフルオライド 〔弗化アリルオキサリル〕 ＣＨ，＝ＣＨＣＨ２０（Ｃｏ）ＣＯＦ 前の製造例の方法により、アリルオキサロクロライド（
２５２，５ｆ、１．７０モル）および弗化セシウム（２
８４Ｆ、１．８７モル）を、２回蒸留した表題生成物、
沸点４８−５０℃７３５　ｍｓ　；　１２４〜１２６℃
（常圧）、に変えた。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）２５０　ＭＨ３，デルタ：
４．７６　（ｄ、　２Ｈ％Ｊ　＝６Ｈｚ　）、　５．２
８　（ｄｄ、ＩＨ１Ｊ＝１．７Ｈｚ）、　５．３７　（
ｄｄ１１Ｈ１Ｊ＝１．１７Ｈｚ）、　５．９０　（ｄａ
ｔ、　ＩＨ１Ｊ＝６．１１．１７Ｈｚ）。

１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６３　ＭＨｚ、デルタ：
６８．５（ｔ）、　１２０．４（ｔ）、　１２９．７（
ｄ）、１４６．３　（ｄ％Ｊ（、Ｆ＝３７５　Ｈｚ　）
、　１５３．０（ｄ。

Ｊｃ　−ｃ　−Ｆ　”　８７　ＨＺ　）　。

ＩＲ（純粋）１８６０　（Ｃ＝０）、　１７７０（Ｃ＝
Ｏ）、１１２０ｔＭ　。

製造例３ ２−クロルアリルオキサクロライド 〔塩化（２−クロルアリルオキシ）オキサリル〕塩化オ
キサリル（１３０ｍ、１．４９モル）をＮ２下の乾燥三
ツ首フラスコに入れて０℃に冷却した。

かくはんしながら、温１ｔＯ−２℃に保持して激しいＨ
Ｃｌの発生を調節するように、２−クロルアリルアルコ
ール（１３Ｅｌ、１．４９モル）を滴加した後、室温ま
であたためて１６時間保持し、蒸留して、表題生成物、
２１４２、沸点８２〜８４’Ｃ／　２３　ｍｍを得た。

製造例４ ペンジルオキサロクロライド Ｎ２下で、塩化オキサリル（２６２ｍ）を、１リツトル
の無水エーテルに溶解させ、加熱して還流サセ、この温
度で７０分かけてベンジルアルコール（２０７ｍ）を加
えた。さらに１６時間還流させた後、エーテルを放散さ
せ、残留物を減圧蒸留して、３７２？　（９４チ）の表
題生成物、沸点１０．７ＦＦｌ？Ｆ１８５℃、を得た。

製造例５ 亀ｓ、半ベンジルエステル エーテル８０〇−中の前の製造例の表題生成物（１８０
ｔ、０．９１モル）を、アセトン−ドライアイス浴中で
冷却した。混合物が０℃まであたたまったとき、ＮＨ４
ＯＨ水溶液（２Ｍ、９０６ｍ、０．９１モル）を数回に
分けて加えた。次にこの混合物を、室０１．“、Ｊであ
友ためて、１時間かくはんし、９５−の２ＭＮＨ４ＯＨ
を用いてｐＨを８．５に調整した。水性層を分離し、２
Ｘ４００ｗｔｔのエーテルで抽出し、５００ｍ／の新し
いエーテルを用いて層化し、１０℃に冷却し、２ＭＭＣ
１でｐＨを１．５に調整した。各層を分離し、水性層を
２Ｘ４００−のエーテルで抽出し、そして３つの酸性有
機層を合わせて５００ｍｊ！のブラインで洗浄し、　Ｎ
ａ２ＳＯ４上で乾燥させ、放散させて、表題生成物を白
色固体として得た、１６３ｆ。

’ｉ−ｘ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩりデルタ（ＰＰｍ）：　５
．２　（ａ。

ＬＨ）、　６．９５（ｓ、２Ｈ）、　７．３　（ｓ、　
５Ｈ）。

製造例６ 蓚酸ベンジルピバロイルオキシメチル 前の製造例の生成物（１６：Ｍ、０．９１モル）を１リ
ツトルのＣＨＣＩｇに溶解させ、ＮａＨＣＯ３（７６，
２ｒ、　０．９１モル）を用いて注意深く中和した（発
泡）。別に、１．５リツトルのＨ，Ｏ中の硫酸水素テト
ラブチルアンモニウム（３０８９，０，９１モル）を、
同量のＮａ　ＨＣ０３で注意深く中和した。前者のスラ
ＩＪ−’を後者の溶液にゆつくシ加え、混合物を２０分
間激しくかくはんし、水性層を分離して新しいＣＨＣｌ
、５００ｆＲ１で洗浄した。

有機層を合わせてＮａｇ　Ｓ　０４上で乾燥させ、放散
させて、蓚酸テトラブチルアンモニウムベンジル、４７
８ｔを得た。この後者を、４００ｄのアセトンに溶解さ
せた。ピバル酸クロルメチル（１１８ゴ、０．８２モル
）を加え、混合物をＮ！下、環境温度で１６時間かくは
んした。アセトンを放散させ、残留物を１リツトルの酢
酸エチルに溶解させ、４Ｘ５００−のＨ，ＯおよびｌＸ
５００−のブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥さ
せ、放散させて、表題生成物れ油として得た、２０１ｆ
；ｔｌｃＲｆＯ，６０（２：３酢酸エチル：ヘキサン）
。

’）ｉ　−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ　、９０　Ｍ　Ｈ３）デ
ルタ（ｐｐｍ）：１．２１　（ａ、　９Ｈ）、　５．２
（ｓ、２Ｈ）、　５−８　（ｓ　５２Ｈ）、７．３（ａ
、５Ｈ）。

製造例７ 蓚酸、半ヒバロイルオキシメチルエステル前の製造例の
表題生成物（２７，３ｔ、０．０９３モル）および１０
％Ｐｄ／Ｃ２，８ｆを、１５〇−の酢酸エチル中で合わ
せ、パール（Ｐａａｒ　）水素化装置中で４×大気圧、
環境温度で１．５時間水素化した。珪藻上上のｅ過によ
って触媒を回収し、ｆ液を放散させて、光跡生成物を油
、１９．３Ｆ、として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｇ、９０ＭＨｚ）デルタ（ｐｐ
ｍ）：１．２１　（ｓ、９Ｈ）、　５．９６　（ｓ、２
Ｈ）、　１０．３１（Ｓ、ＩＨ）。

製造例８ ビバロイルオキシメ　ルオキサロクロライド前の製造例
の表題生成物（１９，２Ｆ、０．０９４モル）を、２０
ｍ１のベンゼンに溶解させて、数回に分け、２０分かけ
て、ベンゼン１０〇−中の塩化オキサリル（４７，７ｔ
１３３ｒｎｔ、　０．３７６モル）に加えた。３０分後
に、混合物を放散させ、残留物（１９，２ｒ）を蒸留す
ると、表題生成物１６，４２；沸点８３℃／　０．４　
ｍｍが得られた０製造例９ ビバロイルオキシメチルオキサロフルオライド〔弗化ピ
バロイルオキシメチルオキサリル〕（ＣＨｓ）ｓＣ（Ｃ
ｏ）ＯＣＨｚＯ（ＣＯ）ＣＯＦフルオルスルフィン酸カ
リウム（８０’％　ＫＳＣｈＦ。

２．４０　？、補正値１．９２　ｆ、　０．０１６モル
）を塩化オキサリル（３，５Ｏｆ、０．０１６モル）に
加え、混合物を油浴中で徐々に６０℃まであたためる之
この時点で激しい気体の発生が始まった。浴を除いた。

一旦反応がおさまったら、油浴を戻して、混合物を８０
℃に温めて、１５分間保持し、６０℃に冷却し、６０℃
で浴から蒸留して表題生成物を得た、１．１９ｆ；沸点
５２−５４℃／　０．４　ｍｍニー５０℃で貯蔵すると
凝固し、環境温度で融解する０ １３Ｃ＝ＮＭＲ：　１７６．６．１５２．６　および１
５１．５．１４＆１および１４０．２．８１．７．３８
．８、および２６．６、オキサレートのカルボニル基の
８９Ｈｚおよび２５２、．６Ｈｚの分離を伴なう。

（外５名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒは水素または▲数式、化学式、表等がありま
   す▼であり、 Ｒ＾３は▲数式、化学式、表等があります▼または▲数
   式、化学式、表等があります▼ であり； Ｘは水素または塩素であり；そして Ｒ＾１は通常のシリルヒドロキシ保護基である）の化合
   物。 ２）チオラン環に結合した基が、￥シス￥相対的立体配
   置にあり、そしてＲ＾１が ▲数式、化学式、表等があります▼ である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３）Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼ である、特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 ４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾２は水素または通常のシリルヒドロキシ保
   護基であり、Ｘは水素または塩素である）の化合物。 ５）チオラン環に結合した基が￥シス￥相対的立体配置
   にあり、Ｒ＾２が水素または▲数式、化学式、表等があ
   ります▼ である、特許請求の範囲第４項に記載の化合物。 ６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は▲数式、化学式、表等があります▼ま
   たは ▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｘは水素ま
   た は塩素である）の酸弗化物。 ７）Ｒ＾３が▲数式、化学式、表等があります▼である
   、特許 請求の範囲第６項に記載の酸弗化物。 ８）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIａ） の化合物を、第三アミンの存在において、反応に不活性
   な溶媒中、０°ないし−８０℃で、式▲数式、化学式、
   表等があります▼ の酸弗化物でアシル化することより成る、式▲数式、化
   学式、表等があります▼（IIIｂ） （式中、Ｒ＾１は通常のシリルヒドロキシ保護基であり
   ；Ｒ＾３は−ＣＨ＿２Ｃ＝ＣＨ＿２または▲数式、化学
   式、表等があります▼であり；そしてＸは水素または塩
   素である）の化合物の製造方法。 ９）チオラン環に結合した基がシス相対的立体配置にあ
   り、Ｒ＾１が ▲数式、化学式、表等があります▼ である、特許請求の範囲第８項に記載の方法。 １０）さらに （ａ）式（IIIｂ）の化合物の式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） の化合物へ環化し； （ｂ）式（IIａ）の化合物のシリルエーテル基を加水分
   解して ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｂ） の化合物を形成し；および （ｃ）Ｒ＾３が▲数式、化学式、表等があります▼であ
   るとき、式 （IIｂ）の化合物中のエステル官能基でブロック除去し
   て式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） の化合物またはその薬学的に受容できる陽イオン性塩を
   形成することより成る、特許請求の範囲第９項に記載の
   方法。 １１）ＫＳＯ＿２Ｆを４０−９０℃の範囲の温度で事実
   上モル当量の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の酸塩化物と反応させることより成る、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の酸弗化物の製造方法。