JPH066570B2 - ４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オン誘導体の製造法 - Google Patents
４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オン誘導体の製造法Info
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- JPH066570B2 JPH066570B2 JP60223388A JP22338885A JPH066570B2 JP H066570 B2 JPH066570 B2 JP H066570B2 JP 60223388 A JP60223388 A JP 60223388A JP 22338885 A JP22338885 A JP 22338885A JP H066570 B2 JPH066570 B2 JP H066570B2
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼ
チジン−２−オン誘導体の新規な製造法に関する。
チジン−２−オン誘導体の新規な製造法に関する。
近年、チエナマイシンが発見されて以降、種々のカルバ
ペネムが発見、合成され、そのすぐれた抗菌力、β−ラ
クタマーゼ阻害作用などから開発が進められている。ま
た、その骨格類縁体であるペネムも同等の抗菌力を有
し、経口投与も可能であるなどの点から研究が行なわれ
ている。これらの活性発現のためには、その６−位に１
−ヒドロキシエチル基を有することが重要である。ま
た、これらの骨格を合成する重要な方法として、β−ラ
クタム化合物の４−位と１位を閉環してカルバペネム、
ペネムへ誘導する方法が広く行なわれている。
ペネムが発見、合成され、そのすぐれた抗菌力、β−ラ
クタマーゼ阻害作用などから開発が進められている。ま
た、その骨格類縁体であるペネムも同等の抗菌力を有
し、経口投与も可能であるなどの点から研究が行なわれ
ている。これらの活性発現のためには、その６−位に１
−ヒドロキシエチル基を有することが重要である。ま
た、これらの骨格を合成する重要な方法として、β−ラ
クタム化合物の４−位と１位を閉環してカルバペネム、
ペネムへ誘導する方法が広く行なわれている。
そこで、３−位に１−ヒドロキシエチル又は、その水酸
基を保護したものを有し、４−位に容易に炭素、硫黄化
合物で置換される脱離基、特にアセトキシ基を有する４
−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−
オン誘導体は、カルバペネム、ペネムの合成反応の重要
有用中間体として知られているのである。
基を保護したものを有し、４−位に容易に炭素、硫黄化
合物で置換される脱離基、特にアセトキシ基を有する４
−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−
オン誘導体は、カルバペネム、ペネムの合成反応の重要
有用中間体として知られているのである。
（従来の技術と問題点） 従来、４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジ
ン−２−オン誘導体の合成法としては、６−アミノペニ
シラン酸から合成する方法〔ヨシダ等、ケミカル・アン
ド・ファーマシュティカル・ブレチン(Chem.Pharm.Bul
l.)、２９巻、２８９９ページ（１９８１年）〕、スレ
オニンから合成する方法〔シオザキ等、テトラヘドロン
(Tetrahedron)、３９巻、２３９９ページ（１９８３
年）〕、アスパラギン酸から合成する方法〔レイダー
等、テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Lett.)、
２３巻、２３９３ページ（１９８２年）〕などが知られ
ている。しかし、これらの方法は、いずれもβ−ラクタ
ム環の４位にアセトキシ基を導入するために酢酸水銀や
四酢酸鉛などの工業的には好ましくない重金属化合物を
使用するという欠点を有していた。そこで本発明者は、
これらの欠点を解決すべく鋭意研究を続けた結果、シリ
ルエノールエーテル類をクロロスルホニルイソシアネー
トの反応によって、３−位に水酸基の保護された１−ヒ
ドロキシエチル基、４位にシリルエーテルを有する新規
なβ−ラクタム化合物の製法を見い出し（昭和５９年特
許願第１３９７９７号）、さらにこのβ−ラクタム化合
物の４位をアセトキシ基に変換する簡便な方法を見い出
し、本発明を完成した。以下に、その詳細を説明する。
ン−２−オン誘導体の合成法としては、６−アミノペニ
シラン酸から合成する方法〔ヨシダ等、ケミカル・アン
ド・ファーマシュティカル・ブレチン(Chem.Pharm.Bul
l.)、２９巻、２８９９ページ（１９８１年）〕、スレ
オニンから合成する方法〔シオザキ等、テトラヘドロン
(Tetrahedron)、３９巻、２３９９ページ（１９８３
年）〕、アスパラギン酸から合成する方法〔レイダー
等、テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Lett.)、
２３巻、２３９３ページ（１９８２年）〕などが知られ
ている。しかし、これらの方法は、いずれもβ−ラクタ
ム環の４位にアセトキシ基を導入するために酢酸水銀や
四酢酸鉛などの工業的には好ましくない重金属化合物を
使用するという欠点を有していた。そこで本発明者は、
これらの欠点を解決すべく鋭意研究を続けた結果、シリ
ルエノールエーテル類をクロロスルホニルイソシアネー
トの反応によって、３−位に水酸基の保護された１−ヒ
ドロキシエチル基、４位にシリルエーテルを有する新規
なβ−ラクタム化合物の製法を見い出し（昭和５９年特
許願第１３９７９７号）、さらにこのβ−ラクタム化合
物の４位をアセトキシ基に変換する簡便な方法を見い出
し、本発明を完成した。以下に、その詳細を説明する。
（問題点を解決するための手段および作用効果） 本発明は、一般式(I) （式中、R1は水酸基の保護基、R2,R3,R4はC1〜C4の低級
アルキル基、フェニル基またはアラルキル基、R5はＮの
保護基を示す） で表わされるβ−ラクタム化合物に硝酸アセチルを作用
させ、次いで、必要に応じて、Ｎの保護基を脱離させる
ことを特徴とする、一般式(II) （式中、R1は前記に同じ、R6は水素又はＮの保護基を示
す） で表わされる４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルア
ゼチジン−２−オン誘導体の製造法に関する。
アルキル基、フェニル基またはアラルキル基、R5はＮの
保護基を示す） で表わされるβ−ラクタム化合物に硝酸アセチルを作用
させ、次いで、必要に応じて、Ｎの保護基を脱離させる
ことを特徴とする、一般式(II) （式中、R1は前記に同じ、R6は水素又はＮの保護基を示
す） で表わされる４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルア
ゼチジン−２−オン誘導体の製造法に関する。
一般式(I)で表わされるβ−ラクタム化合物は、本発明
者等が既に出願した（昭和５９年特許願第１３９７９７
号）下記の反応式に示すような簡便な方法で合成できる
β−ラクタム化合物（Ｉ′）（R1,R2,R3,R4は前記に同
じ）に、Ｎの保護基R5を導入することにより得られる。
者等が既に出願した（昭和５９年特許願第１３９７９７
号）下記の反応式に示すような簡便な方法で合成できる
β−ラクタム化合物（Ｉ′）（R1,R2,R3,R4は前記に同
じ）に、Ｎの保護基R5を導入することにより得られる。
これは、次に硝酸アセチルを作用する際に、Ｎを保護し
ておいた方が一般的に収率が高いために行なう操作であ
る。この時、保護基の導入試剤としては、R5−Ｘ（Ｘは
ハロゲン）を用いることができる。R5−Ｘとしては、ト
リメチルシリルクロリド、ｔ−ブチルジメチルシリルク
ロリド、イソプロピルジメチルシリルクロリド、イソブ
チルジメチルシリルクロリド、トリイソプロピルシリル
クロリドなどのシリルクロリドや、 などのオキザリルクロリドなど、一般的にβ−ラクタム
のＮの保護試薬として用いられるものが使用できるが、
好ましくはトリメチルシリルクロリド、ｔ−ブチルジメ
チルシリルクロリドがよい。反応としては、化合物
（Ｉ′）とR5−Ｘをトリメチルアミン、イミダゾールな
どの塩基の存在下に、ＤＭＦ、ジクロロメタン、ＴＨＦ
などの不活性な有機溶媒中で混合し、室温〜溶媒の沸点
で数時間〜１日程度の処理で終了する。溶媒を留去、抽
出、水洗など通常の操作で、目的のβ−ラクタム化合物
(I)が得られる。
ておいた方が一般的に収率が高いために行なう操作であ
る。この時、保護基の導入試剤としては、R5−Ｘ（Ｘは
ハロゲン）を用いることができる。R5−Ｘとしては、ト
リメチルシリルクロリド、ｔ−ブチルジメチルシリルク
ロリド、イソプロピルジメチルシリルクロリド、イソブ
チルジメチルシリルクロリド、トリイソプロピルシリル
クロリドなどのシリルクロリドや、 などのオキザリルクロリドなど、一般的にβ−ラクタム
のＮの保護試薬として用いられるものが使用できるが、
好ましくはトリメチルシリルクロリド、ｔ−ブチルジメ
チルシリルクロリドがよい。反応としては、化合物
（Ｉ′）とR5−Ｘをトリメチルアミン、イミダゾールな
どの塩基の存在下に、ＤＭＦ、ジクロロメタン、ＴＨＦ
などの不活性な有機溶媒中で混合し、室温〜溶媒の沸点
で数時間〜１日程度の処理で終了する。溶媒を留去、抽
出、水洗など通常の操作で、目的のβ−ラクタム化合物
(I)が得られる。
水酸基の保護基R1としては、一般式(III) （式中、R7,R8,R9はC1〜C4の低級アルキル基を示す）で
表わされるトリアルキルシリル基、例えばｔ−ブチルジ
メチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、トリ
イソプロピルシリル基、イソブチルジメチルシリル基な
どや、その他ｔ−ブチル基、ベンジル基、トリクロロエ
トキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベン
ジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル基などが挙げられるが、好ましくは反応中に、
より安定で、酸処理などで選択的に脱保護されるｔ−ブ
チルジメチルシリル基やイソプロピルジメチルシリル基
がよい。
表わされるトリアルキルシリル基、例えばｔ−ブチルジ
メチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、トリ
イソプロピルシリル基、イソブチルジメチルシリル基な
どや、その他ｔ−ブチル基、ベンジル基、トリクロロエ
トキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベン
ジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル基などが挙げられるが、好ましくは反応中に、
より安定で、酸処理などで選択的に脱保護されるｔ−ブ
チルジメチルシリル基やイソプロピルジメチルシリル基
がよい。
さらに、β−ラクタム化合物の４位のシリルエーテルの
置換基R2,R3,R4は、メチル、エチル、イソプロピル、イ
ソブチル、ｔ−ブチルなどのC1〜C4の低級アルキル基、
フェニル基、又はベンジル、ｐ−ニトロベンジル基など
のアラルキル基から、同一又は異なった基を選択できる
が、好ましくはR2＝R3＝R4＝メチルがよい。
置換基R2,R3,R4は、メチル、エチル、イソプロピル、イ
ソブチル、ｔ−ブチルなどのC1〜C4の低級アルキル基、
フェニル基、又はベンジル、ｐ−ニトロベンジル基など
のアラルキル基から、同一又は異なった基を選択できる
が、好ましくはR2＝R3＝R4＝メチルがよい。
上記のように調製した一般式(I) （式中、R1,R2,R3,R4及びR5は前記に同じ）で表わされ
る化合物に硝酸アセチルを作用させることにより、４位
のシリルエーテルをアセトキシ基に変換することがで
き、次いで、必要に応じて、Ｎの保護基を脱離させるこ
とにより、一般式(II) （式中、R1は前記に同じ、R6は水素又はＮの保護基を示
す）で表わされる化合物が得られる。硝酸アセチルは、
公知の方法に従い、無水酢酸の中へ発煙硝酸又は濃硝酸
を冷却下、好ましくは１５℃以下で、ゆっくり滴下する
ことにより得られる。この際、ハロゲン系炭化水素のよ
うな不活性な溶媒で希釈して行なうことができる。な
お、反応の触媒として硝酸を滴下する前に、濃硫酸を入
れておくのが望ましい。このようにして得られた硝酸ア
セチルの溶液と化合物(I)を反応させる際には、反応温
度は−７０℃〜室温、好ましくは−４０℃〜０℃で行な
い、化合物(I)に対して硝酸アセチルを１倍〜２０倍モ
ル、無水酢酸は１〜１００倍モル、濃硫酸は０．０１〜
１０倍モル使用すればよい。溶媒はハロゲン系炭化水素
などの不活性なものを用いることができるが、通常は硝
酸アセチルを調製したのと同様のものを用いればよい。
反応操作としては、冷却した硝酸アセチルの溶液に、化
合物(I)の溶液をゆっくり滴下し、化合物(I)が消失した
時点で、反応液を通常の有機溶媒と水で処理すればよ
い。この際、反応液のpHが強酸性にならないようにアル
カリ性水や緩衝液を用い、低温で処理するのが望まし
い。その後、溶媒を留去すると、４位にアセトキシ基を
有するβ−ラクタム化合物が得られるが、Ｎの保護基R5
の種類、反応、処理条件によっては、R5が脱離する場
合、あるいはR5がついた化合物とR5が脱離した化合物の
混合物が得られる場合、またはR5がついたままの化合物
が得られる場合がある。これらに、もしＮの保護基を脱
離させる必要がある場合は、常法により脱離操作を行な
うことにより、一般式(II) （式中、R1,R6は前記に同じ）で表される化合物が得れ
る。あるいは、また、これらをカルバペネム、ペネム化
合物へと誘導する際に、必要に応じて、脱保護操作を行
ない、任意の保護基を導入することも公知の方法により
可能である。
る化合物に硝酸アセチルを作用させることにより、４位
のシリルエーテルをアセトキシ基に変換することがで
き、次いで、必要に応じて、Ｎの保護基を脱離させるこ
とにより、一般式(II) （式中、R1は前記に同じ、R6は水素又はＮの保護基を示
す）で表わされる化合物が得られる。硝酸アセチルは、
公知の方法に従い、無水酢酸の中へ発煙硝酸又は濃硝酸
を冷却下、好ましくは１５℃以下で、ゆっくり滴下する
ことにより得られる。この際、ハロゲン系炭化水素のよ
うな不活性な溶媒で希釈して行なうことができる。な
お、反応の触媒として硝酸を滴下する前に、濃硫酸を入
れておくのが望ましい。このようにして得られた硝酸ア
セチルの溶液と化合物(I)を反応させる際には、反応温
度は−７０℃〜室温、好ましくは−４０℃〜０℃で行な
い、化合物(I)に対して硝酸アセチルを１倍〜２０倍モ
ル、無水酢酸は１〜１００倍モル、濃硫酸は０．０１〜
１０倍モル使用すればよい。溶媒はハロゲン系炭化水素
などの不活性なものを用いることができるが、通常は硝
酸アセチルを調製したのと同様のものを用いればよい。
反応操作としては、冷却した硝酸アセチルの溶液に、化
合物(I)の溶液をゆっくり滴下し、化合物(I)が消失した
時点で、反応液を通常の有機溶媒と水で処理すればよ
い。この際、反応液のpHが強酸性にならないようにアル
カリ性水や緩衝液を用い、低温で処理するのが望まし
い。その後、溶媒を留去すると、４位にアセトキシ基を
有するβ−ラクタム化合物が得られるが、Ｎの保護基R5
の種類、反応、処理条件によっては、R5が脱離する場
合、あるいはR5がついた化合物とR5が脱離した化合物の
混合物が得られる場合、またはR5がついたままの化合物
が得られる場合がある。これらに、もしＮの保護基を脱
離させる必要がある場合は、常法により脱離操作を行な
うことにより、一般式(II) （式中、R1,R6は前記に同じ）で表される化合物が得れ
る。あるいは、また、これらをカルバペネム、ペネム化
合物へと誘導する際に、必要に応じて、脱保護操作を行
ない、任意の保護基を導入することも公知の方法により
可能である。
Ｎの保護基の脱離については、３−位のヒドロキシエチ
ル基の保護基R1を脱離することなく、Ｎの保護基だけを
脱離させるようが望ましいことが多い。この場合には、
具体的に、Ｎの保護基がトリアルキルシリル基、例えば
ｔ−ブチルジメチルシリル基の際にはテトラブチルアン
モニウムフルオリドやテトラブチルアンモニウムクロリ
ドやテトラメチルアンモニウムクロリドとフッ化カリウ
ムの組み合せ試薬をＴＨＦやジクロロメタン等を溶媒と
し、酢酸存在下で反応させればよいし、さらに不安定な
トリメチルシリル基の場合には、触媒量のｐ−トルエン
スルホン酸ピリジニウムをＴＨＦ−水溶媒中で作用させ
るなどの公知の方法を用いればよい。
ル基の保護基R1を脱離することなく、Ｎの保護基だけを
脱離させるようが望ましいことが多い。この場合には、
具体的に、Ｎの保護基がトリアルキルシリル基、例えば
ｔ−ブチルジメチルシリル基の際にはテトラブチルアン
モニウムフルオリドやテトラブチルアンモニウムクロリ
ドやテトラメチルアンモニウムクロリドとフッ化カリウ
ムの組み合せ試薬をＴＨＦやジクロロメタン等を溶媒と
し、酢酸存在下で反応させればよいし、さらに不安定な
トリメチルシリル基の場合には、触媒量のｐ−トルエン
スルホン酸ピリジニウムをＴＨＦ−水溶媒中で作用させ
るなどの公知の方法を用いればよい。
このようにして得られた化合物(II)は、ｎ−ヘキサンや
石油エーテルなどからの結晶化や、シリカゲルクロマト
グラフィーにより精製することができる。
石油エーテルなどからの結晶化や、シリカゲルクロマト
グラフィーにより精製することができる。
（実施例） 次に実施例をあげて本発明を更に詳細に説明するが、本
発明は、これらの実施例のみで限定されるものではな
い。
発明は、これらの実施例のみで限定されるものではな
い。
実施例１ （３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔(R)−１−ter
tブチルジメチルシリロキシエチル〕−アゼチジン−２
−オンの合成 （３Ｒ，４Ｒ）−３−〔(R)−１−tert−ブチルジメチ
ルシリロキシエチル〕−４−トリメチルシリロキシアゼ
チジン−２−オン １．００ｇをＤＭＦ１０mlに溶解
し、これにトリエチルアミン１．０５ｇとトリメチルシ
リルクロリド０．８２ｇを加え、室温で６時間攪拌後、
ヘキサン６０mlで希釈し、氷冷しながら５％NaHCO3水６
０mlを加えた。水層を分離後、有機層を１０％クエン酸
−５％NaHCO3混合液（pH４）６０ml、飽和食塩水６０ml
×２で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去することにより淡黄色の液体として、（３Ｒ，４
Ｒ）−３−〔(R)−１−tert−ブチルジメチルシリロキ
シエチル〕−４−トリメチルシロリキシ−１−トリメチ
ルシリルアゼチジン−２−オンを１．０５ｇ得た。
tブチルジメチルシリロキシエチル〕−アゼチジン−２
−オンの合成 （３Ｒ，４Ｒ）−３−〔(R)−１−tert−ブチルジメチ
ルシリロキシエチル〕−４−トリメチルシリロキシアゼ
チジン−２−オン １．００ｇをＤＭＦ１０mlに溶解
し、これにトリエチルアミン１．０５ｇとトリメチルシ
リルクロリド０．８２ｇを加え、室温で６時間攪拌後、
ヘキサン６０mlで希釈し、氷冷しながら５％NaHCO3水６
０mlを加えた。水層を分離後、有機層を１０％クエン酸
−５％NaHCO3混合液（pH４）６０ml、飽和食塩水６０ml
×２で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去することにより淡黄色の液体として、（３Ｒ，４
Ｒ）−３−〔(R)−１−tert−ブチルジメチルシリロキ
シエチル〕−４−トリメチルシロリキシ−１−トリメチ
ルシリルアゼチジン−２−オンを１．０５ｇ得た。
無水酢酸５．３９ｇを1,2−ジクロロエタン５mlに溶解
し、これを氷冷した中へ、濃硫酸０．１mlを加え、さら
に液温を１０〜１５℃に保ちながら発煙硝酸（比重１．
５２）０．８mlを滴下した。滴下終了後、１時間、０〜
１０℃に保った後、これを−４０℃に冷却（ドライアイ
ス−アセトン浴）した。これに、（３Ｒ，４Ｒ）−３−
〔(R)−tert−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−４
−トリメチルシリロキシ−１−トリメチルシリルアゼチ
ジン−２−オン １．０５ｇを1,2−ジクロロエタン２
１mlに溶解した液を、１時間かけて滴下した。そのま
ま、−４０℃で３時間反応させた後、反応液を、ヘキサ
ン３５０ml、酢酸エチル１５０ml、pH７のリン酸緩衝液
（0.5Ｍ）５００mlの混合液中へ、一度に注ぎ込んだ。
水層を分液した後、有機層を、５％NaHCO3水５００ml、
１０％クエン酸−５％NaHCO3混合液（pH４）５００ml、
飽和食塩水２００mlで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を留去して淡黄色の油状物０．６２ｇ
を得た。これは（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−
〔(R)−１−tert−ブチルジメチルシリロキシエチル〕
−１−トリメチルシリルアゼチジン−２−オンと（３
Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔(R)−１−tert−
ブチルジメチルシリロキシエチル〕−アゼチジン−２−
オンの混合物（モル比１：２）であったので、ＴＨＦ３
０mlと水１５mlの混合液に溶かし、ｐ−トルエンスルホ
ン酸ピリジウム３０mgを加え、３０分間攪拌した。反応
液にヘキサン３５０mlと酢酸エチル１５０mlを加え、水
５００ml、５％NaHCO3５００ml 飽和食塩水２００mlで
順に洗浄後、有機層を留去すると、淡黄色の固体として
（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔(R)−１−ter
t−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−アゼチジン−
２−オンが０．３３ｇが得られた。これをｎ−ヘキサン
よりの再結晶をすることにより目的のβ−ラクタム（３
Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔(R)−１−tert−
ブチルジメチルシリロキシエチル〕−アゼチジン−２−
オンを０．２７ｇ無色針状晶として得た。
し、これを氷冷した中へ、濃硫酸０．１mlを加え、さら
に液温を１０〜１５℃に保ちながら発煙硝酸（比重１．
５２）０．８mlを滴下した。滴下終了後、１時間、０〜
１０℃に保った後、これを−４０℃に冷却（ドライアイ
ス−アセトン浴）した。これに、（３Ｒ，４Ｒ）−３−
〔(R)−tert−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−４
−トリメチルシリロキシ−１−トリメチルシリルアゼチ
ジン−２−オン １．０５ｇを1,2−ジクロロエタン２
１mlに溶解した液を、１時間かけて滴下した。そのま
ま、−４０℃で３時間反応させた後、反応液を、ヘキサ
ン３５０ml、酢酸エチル１５０ml、pH７のリン酸緩衝液
（0.5Ｍ）５００mlの混合液中へ、一度に注ぎ込んだ。
水層を分液した後、有機層を、５％NaHCO3水５００ml、
１０％クエン酸−５％NaHCO3混合液（pH４）５００ml、
飽和食塩水２００mlで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を留去して淡黄色の油状物０．６２ｇ
を得た。これは（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−
〔(R)−１−tert−ブチルジメチルシリロキシエチル〕
−１−トリメチルシリルアゼチジン−２−オンと（３
Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔(R)−１−tert−
ブチルジメチルシリロキシエチル〕−アゼチジン−２−
オンの混合物（モル比１：２）であったので、ＴＨＦ３
０mlと水１５mlの混合液に溶かし、ｐ−トルエンスルホ
ン酸ピリジウム３０mgを加え、３０分間攪拌した。反応
液にヘキサン３５０mlと酢酸エチル１５０mlを加え、水
５００ml、５％NaHCO3５００ml 飽和食塩水２００mlで
順に洗浄後、有機層を留去すると、淡黄色の固体として
（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔(R)−１−ter
t−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−アゼチジン−
２−オンが０．３３ｇが得られた。これをｎ−ヘキサン
よりの再結晶をすることにより目的のβ−ラクタム（３
Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔(R)−１−tert−
ブチルジメチルシリロキシエチル〕−アゼチジン−２−
オンを０．２７ｇ無色針状晶として得た。
▲〔α〕25 D▼＝＋５０°（ｃ＝0.5，CHCl3）、 mp．１０７〜１０８℃１ Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭHz，ＣＤＣｌ３），δ(ppm)： ０．０８（６Ｈ，ｓ），０．８４（９Ｈ，ｓ）， １．２０（３Ｈ，ｄ），２．０１（３Ｈ，ｓ）， ３．０４（１Ｈ，ｄｄ），４．１２（１Ｈ，ｍ）， ５．７６（１Ｈ，ｄ），６．７８（ＮＨ） 実施例２ （３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔(R)−１−ter
t−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−アゼチジン−
２−オンの合成 無水酢酸５．３９ｇを1,2−ジクロロエタン５mlに溶解
し、これを氷冷した中へ、濃硫酸０．１mlを加え、さら
に液温を１０〜１５℃に保ちながら発煙硝酸（比重１．
５２）０．８mlを滴下した。滴下終了後、３０分間その
まま撹拌を続け、ついで反応液を氷冷した。この中に、
実施例１と同様にして合成した（３Ｒ，４Ｒ）−３−
〔(R)−１−tert−ブチルジメチルシリロキシエチル〕
−４−トリメチルシリロキシ−１−トリメチルシリルア
ゼチジン−２−オン０．９３ｇを1,2−ジクロロエタン
２１mlに溶解した液を約１時間かけて滴下した。３時間
撹拌を続けた後、反応液を、ヘキサン３５０ml、酢酸エ
チル１５０ml、pH７のリン酸緩衝液（０．５Ｍ）５００
mlの混合液中へ、一度に注ぎ入れた。水層を分離した
後、有機層を５％NaHCO3水５００ml、１０％クエン酸−
５％NaHCO3混合液（pH４）５００ml、飽和食塩水２００
mlで順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を留去して淡黄色の油状物０．３３ｇを得た。これをｎ
−ヘキサンより結晶化を行なって、目的のβ−ラクタム
０．１３ｇを無色針状晶として得た。各々の性状は実施
例１に示した値と同一であった。
t−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−アゼチジン−
２−オンの合成 無水酢酸５．３９ｇを1,2−ジクロロエタン５mlに溶解
し、これを氷冷した中へ、濃硫酸０．１mlを加え、さら
に液温を１０〜１５℃に保ちながら発煙硝酸（比重１．
５２）０．８mlを滴下した。滴下終了後、３０分間その
まま撹拌を続け、ついで反応液を氷冷した。この中に、
実施例１と同様にして合成した（３Ｒ，４Ｒ）−３−
〔(R)−１−tert−ブチルジメチルシリロキシエチル〕
−４−トリメチルシリロキシ−１−トリメチルシリルア
ゼチジン−２−オン０．９３ｇを1,2−ジクロロエタン
２１mlに溶解した液を約１時間かけて滴下した。３時間
撹拌を続けた後、反応液を、ヘキサン３５０ml、酢酸エ
チル１５０ml、pH７のリン酸緩衝液（０．５Ｍ）５００
mlの混合液中へ、一度に注ぎ入れた。水層を分離した
後、有機層を５％NaHCO3水５００ml、１０％クエン酸−
５％NaHCO3混合液（pH４）５００ml、飽和食塩水２００
mlで順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を留去して淡黄色の油状物０．３３ｇを得た。これをｎ
−ヘキサンより結晶化を行なって、目的のβ−ラクタム
０．１３ｇを無色針状晶として得た。各々の性状は実施
例１に示した値と同一であった。
実施例３ （３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔(R)−１−ter
t−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−アゼチジン−
２−オンの合成 （３Ｒ，４Ｒ）−３−〔(R)−１−tert−ブチルジメチ
ルシリロキシエチル〕−４−トリメチルシリロキシアゼ
チジン−２−オン １．００ｇをジクロロメタン１０ml
に溶解し、これにトリエチルアミン０．８９ｇとtert−
ブチルジメチルシリルクロリド０．６１ｇを加え、室温
下で６時間撹拌した。反応後、この溶液に５％NaHCO3水
溶液を加え、水層を分離後、有機層をpH３の希塩酸、飽
和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去して茶色の液体を得た。これをシリカゲ
ルクロマトグラフィー（ヘキサン：エーテル＝１００：
３）で精製して、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔(R)−１−ter
t−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−４−トリメチ
ルシリロキシ−１−tert−ブチルジメチルシリルアゼチ
ジン−２−オン ０．８０ｇを無色液体として得た。
t−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−アゼチジン−
２−オンの合成 （３Ｒ，４Ｒ）−３−〔(R)−１−tert−ブチルジメチ
ルシリロキシエチル〕−４−トリメチルシリロキシアゼ
チジン−２−オン １．００ｇをジクロロメタン１０ml
に溶解し、これにトリエチルアミン０．８９ｇとtert−
ブチルジメチルシリルクロリド０．６１ｇを加え、室温
下で６時間撹拌した。反応後、この溶液に５％NaHCO3水
溶液を加え、水層を分離後、有機層をpH３の希塩酸、飽
和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去して茶色の液体を得た。これをシリカゲ
ルクロマトグラフィー（ヘキサン：エーテル＝１００：
３）で精製して、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔(R)−１−ter
t−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−４−トリメチ
ルシリロキシ−１−tert−ブチルジメチルシリルアゼチ
ジン−２−オン ０．８０ｇを無色液体として得た。
無水酢酸２．７０ｇを1,2−ジクロロエタン２．５mlに
溶解し、これを氷冷した中に、０．０５mlの濃硫酸を加
え、さらに液温を１０〜１５℃に保ちながら発煙硝酸
（比重１．５２）０．４mlをゆっくりと滴下した。その
後、３０分間、０〜１０℃に保ち、これを−４０℃に冷
却し、これに、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔(R)−１−tert
−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−４−トリメチル
シリロキシ−１−tert−ブチルジメチルシリルアゼチジ
ン−２−オン ０．６１ｇを1,2−ジクロロエタン１１m
lに溶かしたものを１時間かけて滴下した。１時間、−
４０℃に保ち、さらに−３０℃で２時間反応させた後、
反応液を、ヘキサン２１０ml、酢酸エチル９０ml、pH７
のリン酸緩衝液（０．５Ｍ）３００mlの混合液中へ、一
度に注いだ。水層を除いた後、有機層を５％NaHCO3水、
１０％クエン酸−５％NaHCO3混合液（pH４）、飽和食塩
水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去して淡黄色の油状物０．３２ｇを得た。これを
シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：エーテル＝
１０：１）で精製して、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキ
シ−３−〔(R)−１−tert−ブチルジメチルシリロキシ
エエチル〕−１−tert−ブチルジメチルシリルアゼチジ
ン−２−オン ０．２２ｇを無色油状物として得た。こ
れをＴＨＦ２０mlに溶解し、テトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウムフルオリド０．１５ｇ、酢酸０．０７ｇを加え、
室温で１時間撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチル３０
ml、５％NaHCO3水５０mlを加え、水層を分液した後、有
機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去して、ｎ−ヘキサンより再結晶して
目的のβ−ラクタム０．１３ｇを無色針状晶として得
た。各々の性状は実施例１に示した値と同一であった。
溶解し、これを氷冷した中に、０．０５mlの濃硫酸を加
え、さらに液温を１０〜１５℃に保ちながら発煙硝酸
（比重１．５２）０．４mlをゆっくりと滴下した。その
後、３０分間、０〜１０℃に保ち、これを−４０℃に冷
却し、これに、（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔(R)−１−tert
−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−４−トリメチル
シリロキシ−１−tert−ブチルジメチルシリルアゼチジ
ン−２−オン ０．６１ｇを1,2−ジクロロエタン１１m
lに溶かしたものを１時間かけて滴下した。１時間、−
４０℃に保ち、さらに−３０℃で２時間反応させた後、
反応液を、ヘキサン２１０ml、酢酸エチル９０ml、pH７
のリン酸緩衝液（０．５Ｍ）３００mlの混合液中へ、一
度に注いだ。水層を除いた後、有機層を５％NaHCO3水、
１０％クエン酸−５％NaHCO3混合液（pH４）、飽和食塩
水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去して淡黄色の油状物０．３２ｇを得た。これを
シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：エーテル＝
１０：１）で精製して、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキ
シ−３−〔(R)−１−tert−ブチルジメチルシリロキシ
エエチル〕−１−tert−ブチルジメチルシリルアゼチジ
ン−２−オン ０．２２ｇを無色油状物として得た。こ
れをＴＨＦ２０mlに溶解し、テトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウムフルオリド０．１５ｇ、酢酸０．０７ｇを加え、
室温で１時間撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチル３０
ml、５％NaHCO3水５０mlを加え、水層を分液した後、有
機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去して、ｎ−ヘキサンより再結晶して
目的のβ−ラクタム０．１３ｇを無色針状晶として得
た。各々の性状は実施例１に示した値と同一であった。
実施例４ （３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔(R)−１−イ
ソプロピルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２
−オンの合成 ３−〔(R)−１−イソプロピルジメチルシリロキシエチ
ル〕−４−トリメチルシリロキシアゼチジン−２−オン
１．５０ｇ〔（３Ｒ，４Ｒ）体：（３Ｓ，４Ｓ）体＝
５：１〕をジクロロメタン１５mlに溶かし、トリエチル
アミン０．６５ｇとtert−ブチルジメチルシリルクロリ
ド１．００ｇを加え、室温で１４時間撹拌した。ジクロ
ロメタン５０mlで希釈した後、５％NaHCO3５０ml、pH４
の希塩酸、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去して、３−〔(R)−１−イ
ソプロピルジメチルシリロキシエチル〕−４−トリメチ
ルシリロキシ−１−tert−ブチルジメチルシリルアゼチ
ジン−２−オン １．５６ｇを黄色油状物として得た。
ソプロピルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２
−オンの合成 ３−〔(R)−１−イソプロピルジメチルシリロキシエチ
ル〕−４−トリメチルシリロキシアゼチジン−２−オン
１．５０ｇ〔（３Ｒ，４Ｒ）体：（３Ｓ，４Ｓ）体＝
５：１〕をジクロロメタン１５mlに溶かし、トリエチル
アミン０．６５ｇとtert−ブチルジメチルシリルクロリ
ド１．００ｇを加え、室温で１４時間撹拌した。ジクロ
ロメタン５０mlで希釈した後、５％NaHCO3５０ml、pH４
の希塩酸、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去して、３−〔(R)−１−イ
ソプロピルジメチルシリロキシエチル〕−４−トリメチ
ルシリロキシ−１−tert−ブチルジメチルシリルアゼチ
ジン−２−オン １．５６ｇを黄色油状物として得た。
無水酢酸５．３９ｇを1,2−ジクロロエタン５mlと混合
し、これに濃硫酸０．２mlを加えた後、冷却し内温を１
０〜１５℃とした。その温度を保ちながら発煙硝酸（比
重１．５２）０．８mlを約１．５時間かけて滴下した
後、そのまま２時間撹拌を続けた。これを−８０℃に冷
却し、３−〔(R)−１−イソプロピルジメチルシリロキ
シエチル〕−４−トリメチルシリロキシ−１−tert−ブ
チルジメチルシリルアゼチジン−２−オン １．５６ｇ
を1,2−ジクロロエタン３０mlに溶かした液を約1.5時間
かけて滴下した後、約３時間撹拌を続けた。反応液を、
ヘキサン３５０ml、酢酸エチル１５０ml、pH７のリン酸
緩衝液（0.5Ｍ）５００mlの混合液を氷冷した中へ、一
度に注ぎ込んだ。水層を分液後、有機層を、５％NaHCO3
水３００ml、１０％クエン酸−５％NaHCO3混合液（pH
４）３００ml、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去して黄色の油状物０．
９０ｇを得た。この４−アセトキシ−３−〔(R)−１−
イソプロピルジメチルシリロキシエチル〕−１−tert−
ブチルジメチルシリルアゼチジン−２−オンを含む油状
物を、そのままジクロロメタン２０mlに溶解し、酢酸0.
37g、テトラメチルアンモニウムクロリド０．３４ｇ、
フッ化カリウム０．１３ｇを加え、けんだく状態で撹拌
した。８時間、室温で反応させた後、反応液を５％NaHC
O3水１００ml−ジクロロメタン８０mlの中へ注ぎ、しば
らく撹拌した後、水層を除き、有機層を飽和食塩水で洗
浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し
た。得られた目的のβ−ラクタム〔（３Ｒ，４Ｒ）：
（３Ｓ，４Ｓ）＝５：１〕を含む淡黄色油状物をヘキサ
ンより結晶化することにより、（３Ｒ，４Ｒ）−体0.21
ｇを無色針状晶として得た。
し、これに濃硫酸０．２mlを加えた後、冷却し内温を１
０〜１５℃とした。その温度を保ちながら発煙硝酸（比
重１．５２）０．８mlを約１．５時間かけて滴下した
後、そのまま２時間撹拌を続けた。これを−８０℃に冷
却し、３−〔(R)−１−イソプロピルジメチルシリロキ
シエチル〕−４−トリメチルシリロキシ−１−tert−ブ
チルジメチルシリルアゼチジン−２−オン １．５６ｇ
を1,2−ジクロロエタン３０mlに溶かした液を約1.5時間
かけて滴下した後、約３時間撹拌を続けた。反応液を、
ヘキサン３５０ml、酢酸エチル１５０ml、pH７のリン酸
緩衝液（0.5Ｍ）５００mlの混合液を氷冷した中へ、一
度に注ぎ込んだ。水層を分液後、有機層を、５％NaHCO3
水３００ml、１０％クエン酸−５％NaHCO3混合液（pH
４）３００ml、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去して黄色の油状物０．
９０ｇを得た。この４−アセトキシ−３−〔(R)−１−
イソプロピルジメチルシリロキシエチル〕−１−tert−
ブチルジメチルシリルアゼチジン−２−オンを含む油状
物を、そのままジクロロメタン２０mlに溶解し、酢酸0.
37g、テトラメチルアンモニウムクロリド０．３４ｇ、
フッ化カリウム０．１３ｇを加え、けんだく状態で撹拌
した。８時間、室温で反応させた後、反応液を５％NaHC
O3水１００ml−ジクロロメタン８０mlの中へ注ぎ、しば
らく撹拌した後、水層を除き、有機層を飽和食塩水で洗
浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し
た。得られた目的のβ−ラクタム〔（３Ｒ，４Ｒ）：
（３Ｓ，４Ｓ）＝５：１〕を含む淡黄色油状物をヘキサ
ンより結晶化することにより、（３Ｒ，４Ｒ）−体0.21
ｇを無色針状晶として得た。
▲〔α〕25 D▼＝＋５４．２°（ｃ＝0.5，CHCl3） mp．＝９２〜９４℃１ Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭHz），ＣＤＣｌ３）δ(ppm)： ０．０４（６Ｈ，ｓ），０．９０（７Ｈ）， １．２３（３Ｈ，ｄ），２．０６（３Ｈ，ｓ）， ３．１３（１Ｈ，ｄｄ），４．１３（１Ｈ，ｍ）， ５．７６（１Ｈ，ｄ），６．４０（ＮＨ）
Claims (11)
- 【請求項１】一般式(I) （式中、R1は水酸基の保護基、R2,R3,R4は、C1〜C4の低
級アルキル基、フェニル基またはアラルキル基、R5はＮ
の保護基を示す） で表わされるβ−ラクタム化合物に硝酸アセチルを作用
させ、次いで、必要に応じて、Ｎの保護基を脱離させる
ことを特徴とする、一般式(II) （式中、R1は水酸基の保護基、R6は水素又はＮの保護基
を示す） で表わされる４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルア
ゼチジン−２−オン誘導体の製造法。 - 【請求項２】R1が一般式(III) （式中、R7,R8,R9はC1〜C4の低級アルキル基を示す）で
ある特許請求の範囲第１項記載の製造法。 - 【請求項３】R1がｔ−ブチルジメチルシリル基である特
許請求の範囲第１項記載の製造法。 - 【請求項４】R1がイソプロピルジメチルシリル基である
特許請求の範囲第１項記載の製造法。 - 【請求項５】R5がトリメチルシリル基である特許請求の
範囲第１項記載の製造法。 - 【請求項６】R5がｔ−ブチルジメチルシリル基である特
許請求の範囲第１項記載の製造法。 - 【請求項７】R6が水素である特許請求の範囲第１項記載
の製造法。 - 【請求項８】R6がｔ−ブチルジメチルシリル基である特
許請求の範囲第１項記載の製造法。 - 【請求項９】R6がトリメチルシリル基である特許請求の
範囲第１項記載の製造法。 - 【請求項１０】R2,R3,R4がメチル基である特許請求の範
囲第１項記載の製造法。 - 【請求項１１】一般式（Ｉ′） （式中、R1は水酸基の保護基、R2,R3,R4はC1〜C4の低級
アルキル基、フェニル基、又はアラルキル基を示す）で
表わされる化合物とR5−Ｘ（R5はＮの保護基、Ｘはハロ
ゲンを示す）で示される試薬を反応させることにより、
一般式(I) （式中、R1は水酸基の保護基、R2,R3,R4はC1〜C4の低級
アルキル基、フェニル基、又はアラルキル基、R5はＮの
保護基を示す）で表わされる化合物を生成せしめ、次い
で、該化合物(I)に硝酸アセチルを作用させ、ついで、
必要に応じて、Ｎの保護基を脱離させることにより、一
般式(II) （式中、R1は水酸基の保護基、R6は水素又はＮの保護基
を示す） で表わされる４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルア
ゼチジン−２−オン誘導体を製造する方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60223388A JPH066570B2 (ja) | 1985-10-07 | 1985-10-07 | ４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60223388A JPH066570B2 (ja) | 1985-10-07 | 1985-10-07 | ４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オン誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6284057A JPS6284057A (ja) | 1987-04-17 |
| JPH066570B2 true JPH066570B2 (ja) | 1994-01-26 |
Family
ID=16797363
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60223388A Expired - Lifetime JPH066570B2 (ja) | 1985-10-07 | 1985-10-07 | ４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH066570B2 (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1017991B (zh) * | 1987-02-20 | 1992-08-26 | 钟渊化学工业株式会社 | 4-乙酰氧基-3-羟乙基氮杂环丁-2-酮衍生物的制备方法 |
| JP2604794B2 (ja) * | 1988-04-04 | 1997-04-30 | 鐘淵化学工業株式会社 | ４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オンの製造法 |
| CA2000565C (en) | 1988-10-19 | 1998-06-23 | Masaji Ishiguro | Process for the preparation of 4-acyloxy-2-azetidinone derivatives |
| JP2604897B2 (ja) * | 1990-09-03 | 1997-04-30 | 鐘淵化学工業株式会社 | β―ラクタム化合物の製造法 |
| JPH0515060U (ja) * | 1991-08-02 | 1993-02-26 | 株式会社リコー | 現像装置の着脱機構 |
| KR0132532B1 (ko) * | 1994-07-29 | 1998-04-17 | 서치영 | 4-아실옥시-2-아제티디논 유도체의 신규 제조방법 |
| PL227494B1 (pl) | 2012-12-21 | 2017-12-29 | Inst Chemii Organicznej Polskiej Akademii Nauk | Sposób wytwarzania pochodnej 2-azetydynonowej i sposób wytwarzania związków pośrednich |
-
1985
- 1985-10-07 JP JP60223388A patent/JPH066570B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6284057A (ja) | 1987-04-17 |
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