JPH07504433A - ５ｈｔ↓４−受容体アンタゴニストとしての縮合インドール誘導体 - Google Patents

５ｈｔ↓４−受容体アンタゴニストとしての縮合インドール誘導体

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JPH07504433A JP5515490A JP51549093A JPH07504433A JP H07504433 A JPH07504433 A JP H07504433A JP 5515490 A JP5515490 A JP 5515490A JP 51549093 A JP51549093 A JP 51549093A JP H07504433 A JPH07504433 A JP H07504433A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ７、　２が式（ａ）であって、（ＣＨｚ）−ｔがアザ環の炭素原子に結合してい る請求項１ないし６のいずれか１つに記載の化合物。
８、　２がＮ−置換４−ピペリジルメチルである請求項７記載の化合物。
９、　Ｎ−置換基がＣ３またはそれより大きいアルキルであるかまたは所望によ り置換されていてもよいベンジルである請求項８記載の化合物。
１０、本明細書記載のＥｌないしＲ４６ならびにそれらの塩を含めた化合物から 選択される請求項１記載の化合物。
１１、適当なＸを有する酸誘導体を適当なアルコールまたはアミンと反応させる ことからなる、請求項６記載のエステルまたはアミド化合物の製造法。
１２、請求項１ないし１０のいずれか１つに記載の化合物および医薬上許容され る担体からなる医薬組成物。
１３、活性治療物質として用いる請求項１記載の化合物。
１４．５−ＨＴ４受容体アンタゴニストとして用いる医薬の製造における請求項 １記載の化合物の使用。
１５、胃腸疾患、心臓血管系疾患およびＣＮＳ疾患の治療または予防における５ −ＨＴ、アンタゴニストとして用いる請求項１４記載の使用。
５ＨＴ４−受容体アンタゴニストとしての縮合インドール誘導体本発明は、薬理 学的活性を有する新規化合物、その製造法およびその医薬としての使用に関する 。
ＥＰ−Ａ−４２９９８４にッシン・フラウアー・ミリング・カン、（ニー・リミ テッド（Ｎｉｓｓｉｎ　Ｆｌｏｕｒ　Ｍｉｌｌｉｎｇ　Ｃｏ、、　Ｌｔｄ、　） 　）には、５　ＨＴｓ受容体アンタゴニスト活性を有するインドール誘導体が記 載されている。
ヨーロピアン・ジャーナル・オン・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏ ｕｒｎａｌ　ｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）第１４６巻（１９８８年）、１８ ７〜１８８頁、およびナウニン・シュミーデベルクス・アーチ・ファーマコｏ　 （Ｎａｕｎｙｎ−８ｃｈａｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ　ＡｒｃｈＰｈａｒ＋ａａｃｏ １．　）　（１９８９年）第３４０巻：４０３〜４１０頁には、現在は５−ＨＴ 、受容体と命名されている古典的でない５−ヒドロキシトリプタミン受容体が記 載されており、５−ＨＴ３受容体アンタゴニストでもあるＩＣ５２０５−９３０ がこの受容体においてアンタゴニストとして作用することが記載されている。
ＷＯ９１／１６０４５　（スミスクライン・アンド・フレンチ・ラボラド１ノー ズ・リミテッド（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ　ａｎｄ　Ｆｒｅｎｃｈ　Ｌａｂｏｒａ ｔｏｒｉｅｓ　Ｌｉｍ１ｔｅｄ）　）には、心房不整脈および卒中の治療におけ る心臓の５−ＨＴ、受容体アンタゴニストの使用が記載されている。
ＥＰ−Ａ−５０１３２２（グラク゛ハゲループ・リミテッド（Ｇｌａｘｏ　Ｇｒ ｏｕｐＬｉ■１ｔｅｄ））には、５−ＨＴ４アンタゴニスト活性を有するインド ール誘導体が記載されている。
新規で、構造的に独特な１つのクラスの化合物がついに発見された。該化合物は 、アザ環式、縮合アザニ環式あるいはアミノアルキル基を伴った、アルケンオキ シにより１．２−二置換されたインドール誘導体である。これらの化合物＋ｉ５ −ＨＴ　４受容体アンタゴニスト活性を有する。
したがって、本発明は、５−ＨＴ４受容体アンタゴニスト活性を有する式［式中 、Ｘは０．５ＳＳｏ、Ｓｏｗ、ＣＨ２、ＣＨまたはＮＲであり１．：、ｍｌ：Ｒ は水素またはＣ１−６アルキル： Ａは２〜４個の炭素原子からなる飽和または不飽和ポリメチレン鎖；Ｒ１および Ｒ３は水素またはＣＩ〜６アルキル：Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル 、アミノ、ニトロまたはｃ、−アルコキン； Ｒ４は水素、ハロゲン、ＣＩ〜６アルキルまたはＣｌ−ａアルコキシ；Ｙは○ま たはＮＨ： Ｚは式（ａ）、（ｂ）または（Ｃ）： （ａ） （ｂ） （式中、ｎｌは１．２．３または４：Ｒ２は０．１．２．３または４：ｎｌは２ ．３．４または５； ｑは０．１．２、または３；ｐは０．１、または２：ｍは０．１または２；Ｒｓ は水素、０１〜１２アルキル、アラルキルであるか、またはＲｓは２が２または ３である（ＣＨ，）□−Ｒ１゜であって、Ｒ１０はシアノ、ヒドロキシ、ｃｌ〜 虐アルコキシ、フェノキシ、Ｃ（０）Ｃ，〜６アルキル、ＣＯＣ，Ｈ，、−ＣＯ ＮＲ＋＋Ｒ＋□、ＮＲ＋＋Ｃ０Ｒｕ、５Ｏ２ＮＲ＋＋Ｒ＋２またはＮ　Ｒ＋　＋ 　Ｓ　Ｏ２ＲＩ　！から選択され（ここにＲｏおよびＲ１，は水素またはＣｌ− ６アルキル）；Ｒ，、Ｒ，およびＲａは独立して水素または０１−６アルキル； Ｒ９は水素またはＣｌ−１０アルキルを意味する）で表されるコ で示される化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはＣｏ−Ｙ結合が複素 環式のバイオイアイソスター（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）により置換されている 式（１）の化合物を提供する。
アルキル基またはアルキル含有基の例としては、適当なＣ１、Ｃ，、Ｃ，、Ｃ４ 、Ｃ，、Ｃ＠、Ｃｔ、Ｃ８、Ｃ９、ＣＩｏ、Ｃ１ｌまたはＣ＋Ｚ分枝鎖、直鎖あ るいは環式アルキルが挙げられる。０１−、アルキル基としては、メチル、エチ ル、ｎ−および１ｓｏ−プロピル、ｎ−１ｉｓｃ−１ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ− ブチルが挙げられる。環式アルキルとしてはシクロプロピル、シクロブチル、シ クロペンチル、シクロブチル、シクロへブチルおよびシクロオクチルが挙げられ る。
アリールとしては、ハロゲン、Ｃｌ−８アルキルおよびＣ１−６アルコキシから 選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されたフェニルおよびナフチ ルが挙げられる。ハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられ る。
式（１）においてＹを含むアミドまたはエステル結合に対する適当なバイオアイ ソスターは、式（ｄ）。
［式中、点で描いた円は、５員環にいずれかの位置における１個または２個の二 重結合を表し：Ｈ，ＪおよびＩは独立して酸素、硫黄、窒素または炭素（ただし 、Ｈ，ＪおよびＩのうち少なくとも１つは炭素以外）を表し：Ｕは窒素または炭 素を表す］ で示される。
（ｄ）の適当な例は、ＥＰ−Ａ−３２８２００（メルク・シャープ・アンド・ド ーメ・リミティッド（Ｍｅｒｃｋ　５ｈａｒｐ　＆　Ｄｏｈｍｅ　Ｌｔｄ、　） 　）において、ＸＳＹおよびＺについて記載されているごときものであり、例え ばオキサジアゾール基のごときものである。
Ｘはしばしば○である。
Ａとしては、ｒが０．１または２である一〇　Ｈｉ　−（ＣＨ！　）　、ＣＨ！ 　：ＣＨ２−ＣＨ＝　ＣＨ：　Ｃ（ＣＨｓ　）　＝　ＣＨが挙げられ、また、Ｘ がＣＨあるいはＮである場合にはＡは−（ＣＨｔ）ｚ−ＣＨ＝または−ＣＨ＝Ｃ Ｈ−ＣＨ冨であってもよい。他のＡの例は後記実施例に記載しである。
Ｒ，およびＲ２はしばしば水素であるかまたはＲ，およびＲ２はｇｅｍ−ジメチ ルである。
ｒはしばしば１である。
好ましくはＲ８は水素である。
好ましくはＲ４は水素またはフッ素のごときハロゲンである。
好ましくはＹは０またはＮＨである。
Ｚが式（ｂ）である場合、好ましくは、Ｒ２は、エステルまたはアミド結合の間 の炭素原子数が２ないし４個となるような数である。
ｐおよびｍに関する適当な数としては、ｐ＝ｍ＝１　；　ｐ＝０．ｍ＝１・ｐ＝ １・ｍ＝２、ｐ　＝　２．　ｍ＝　１が挙げられる。
Ｚが下式（Ｃ）で示される場合、Ｒ３は、好ましくは２．３または４である。
好ましくは、Ｒ９およびＲ８゜は両方ともアルキル、特にＲ９およびＲ１０の一 方はＣ４またはそれより大きいアルキルである。
特に興味深いＺは以下のものである： また本発明は、側鎖（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（Ｖ）、（ｉｖ ）または（ｖｉｉ）を有する式（１）に含まれる新規化合物を提供する。さらな る態様において、式（ｉ）　、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）におけるピペリジン環 をピロリジニルまたはアゼチジニルに置き換えてもよく、モして／または（ｉ） あるいは（ｉｉ）におけるＮ−置換基をＣ１またはそれより大きなアルキルある いは所望により置換されていてもよいベンジルに置き換えてもよい。
別の態様において、式（４）または（ｉｉ）におけるＮ−置換基を、式（１）で 定義されておりｋａｔｕＥＰ−Ａ−５０１３２２の特定の実施例に関連している （ＣＨｚ）−Ｒ’に厘き換えてもよい。
式（１）の化合物の医薬上許容される塩としては、塩酸、臭化水素酸、ホウ酸、 １ル酸、硫酸のごとき慣用的な酸、および酢酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸 、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、α−ケトグルタル 酸、α−グリセロリン酸ならびにグルコース−１−リン酸のごとき医薬上許容さ れる有機酸を伴った酸付加塩が挙げられる。
医薬上許容される塩の例としては、ＲいがＣ＋−Ｓアルキル、フェニル−０１− 、アルキルまたはＣドアシクロアルキルであって、Ｔが酸のアニオンに対応した 基である化合物Ｒ，−Ｔにより４級化された化合物のごとき式ＣＩ）の化合物の ４級誘導体が挙げられる。Ｒ８の適当な例としては、メチル、エチルおよびｎ− ならびに１ｓｏ−プロピル；そしてベンジルおよびフェネチルが挙げられる。Ｔ の適当な例としては、クロライド、ブロマイドおよびヨーダイトのごときハライ ドが挙げられる。
医薬上許容される許容される塩の例として、Ｎ−オキシドのごとき分子内塩も挙 げられる。
式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩（４級誘導体およびＮ−オキシドを 含む）が、水和物のごとき医薬上許容される溶媒和物を形成していてもよく、式 （１）の化合物またはその塩か本明細書において記載されている場合にはいつで もそれらが含まれている。
また、Ｚが式（ｂ）である化合物（１）中の（ＣＨｘ）−ｚ基が、α型またはβ 型あるいは縮合アザニ環式残基を伴ったコンフィギユレーションをとっていても よいことが理解されるであろう。
インドール基をＺと慣用的にカップリングさせることにより式（１）の化合物を 形成することができる。適当な方法はＣＢ２１２５３９８Ａ　Ｃサントス・リミ テイッド（Ｓａｎｄｏｚ　Ｌｉｍ１ｔｅｄ）　）　、Ｇ　Ｂ　１５９３１４６　 ＡおよびＥＰ−Ａ−３６２６９（ビーチャム・グループ・ピーエルシー（Ｂｅｅ ｃｈａｍ　Ｇｒｏｕｐ　ｐ、　１．　ｃ、　）　）　、Ｅ　Ｐ−Ａ−４２９９８ ４にランノ、フラウアー・ミリング・カンパニー　（ＮｉｓｓｈｉｎＦｌｏｕｒ 　Ｍｉｌｌｉｎｇ　Ｃｏ、　）　）およびＥＰ−Ａ−３２８２００（メルク・シ ャープ　＆ドーメ°リミテイッド（Ｍｅｒｃｋ　５ｈａｒｐ　＆　Ｄｏｔ＋ｍｅ 　Ｌｉｍ１ｔｅｄ）　）に記載されている。
（ＣＨ，）、−Ｑを含んでいる環またはＲ３／　Ｒ４の導入／修飾を、カップリ ングの前または後に行ってもよいことが理解されよう。
アザ（ニ）環式側鎖中間体は既知化合物であるかまたはＰＣＴ／ＧＢ９２１０１ ５１９および１０１６０２（スミスクライン・ビーチャム・ピーエルシー（Ｓａ ｉｔＭｌｊｎｅ　Ｂｅｅｃｈａｍ　ｐ、　１．　ｃ、　）　）に記載された方法 にしたがって合成することができる。
本発明化合物は５−ＨＴ４受容体アンタゴニストであり、したがって、胃腸疾患 、心臓血管系疾患およびＣＮＳ疾患の治療または予防に一般的に使用しつると考 えられる。
それらは刺激反応性腸症候群（ＩＢＳ）　、特にＩＢＳの下痢症状の治療に好都 合である。これらの化合物は腸の神経の活性化を通して腸の運動を刺激する５− ＨＴの能力をブロックする。これらの化合物はまた、しばしばＩＢＳに関連して いる尿失禁の治療にも用いられる。
これらの化合物はまた、腸上部の運動に関連した疾患のごとき他の胃腸疾患にお いて有用であり、制吐薬としても有用である。特に、吐き気および胃−食道の逆 流および消化不良といった胃の症候群に有用である。制吐活性は、細胞毒薬剤／ 放射線により誘導される嘔吐に関する既知の動物モデルにおいて測定される。
心房細動および５−ＨＴに関連した他の心房性不整脈を防止する特異的な心臓５ −ＨＴ４受容体アンタゴニストが、卒中の発生を減少させることも期待される（ ｊ！当な動物試験法についてはエイ・ジェイ・カラマン（＾、Ｊ、　Ｋａｕｆｍ ａｎｎ）　（１９９０年）、ナウニン・シュミーデベルクス・アーチ・ファーマ コロ（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｓｉｅｄｅｂｅｒｇ’　ｓ　Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒ ｍａｃｏｌ、　）　）第３４２巻、６１９〜６２２頁参照）。
血小板により誘導される５−ＨＴが、心房細動および心房性疾患を助長する心房 性不整脈を誘発し、心房性疾患は症候性の大脳塞栓症および全身性塞栓症に関連 していると信じられている。大脳の塞栓症は虚血性卒中の最もありふれた原因で 、心臓はもっともありふれた塞栓物質の源である。特に関連しているのは、心房 細動にかかわる塞栓症の頻度である。
不安緩解活性は海鳥を通して発揮されるようである（ドラムイス（Ｄｕｓｕｉｓ ）ら（１９８８年）モレキュラー・ファーマコロジー（ｉｌｏｌ　Ｐｈａｒｍａ ｃｏｌ、　）第３４巻。
８８０〜８８７頁）。標準的動物モデル（ソシアル・インターラクシタン・テス ト（ｓｏｃｉａｌ　１ｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｔｅｓｔ）およびＸ−メイズ・テ スト（Ｘ−ｍａｚｅ　ｔｅｓｔ）　）において活性が示される。
偏頭痛に苦しむ者は、しばしば、頭痛に先行する不安および感情の緊張といった 状況に陥る（ザックス（Ｓａｃｈｓ）　、　１９８５年、ミグレイン、パン・ブ ックス、ロンドン（Ｍｉｇｒａｉｎ、　Ｐａｎ　Ｂｏｏｋｓ、　Ｌｏｎｄｏｎ） 　）　ｏ偏頭痛に襲われてがら４８時間の間および４８時間以内に、脳を髄液中 のサイクリックＡＭＰレベルがかなり上昇することが観察されている（ウェルチ （ｆｅｌｃｈ）ら、１９７６年、ヘッドエイフ（Ｈｅａｄａｃｈｅ）第１６巻、 １６０〜１６７頁）。前兆を含めた偏頭痛および関連して上昇するサイクリック ＡＭＰレベルは５−ＨＴ４受容体の刺激に関係しており、それゆえ、５−ＨＴ４ アンタゴニストの投与は偏頭痛の発作を緩和することにおいて潜在的に有利であ ると考えられる。
また本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、および医薬 上許容される担体からなる医薬組成物を提供する。
かかる化合物を混合により製造することができ、通常は、経口、鼻腔内または直 腸からのように腸からの吸収に適応し、また、非経口的投与にも適応する。かか る組成物は、錠剤カプセル、経口用調製物、粉末、顆粒、トローチ、復元可能な 粉末、鼻腔用スプレー、串刺、注射および輸液可能な溶液または懸濁液の形態で あってよい。一般用により便利であるという理由で、経口的に投与可能な組成物 が好ましい。
経口投与用錠剤およびカプセルは、通常、単位服用物として与えられ、結合剤、 充填剤、希釈剤、錠剤化剤、潤滑剤、崩壊剤、着色料、香料および湿潤剤のごと き慣用的な賦形剤を含有している。当該分野でよく知られた方法、例えば腸溶コ ーティングにより錠剤をコーティングしてもよい。
び他の同様な薬剤が挙げられる。適当な崩壊剤としては、澱粉、ポリビニルポリ ピロリドンおよびソジウムスターチグリコレートのごとき澱粉誘導体が挙げられ る。適当な潤滑剤としては、例えばステアリン酸マグネシウムが挙げられる。
医薬上許容される適当な湿潤剤としては、ラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる 。経口用液体調製物が、例えば水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シ ロップあるいはエリキシルの形態であってよく、使用前に水または他の適当な担 体で復元される乾燥粉末として与えられてもよい。かかる液体調製物が、例えば ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセル ロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水 素添加された食用油のごとき懸濁剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエー トまたはアラビアゴムのごとき乳化剤、例えばアーモンド油、分別ココナツツ油 、グリセリン、プロピレングリコールのような油性エステル、エチルアルコール のごとき非水担体（食用油を含む）、例えばメチルまたはプロピルｐ−ヒドロキ シ安息香酸あるいはソルビン酸のごとき保存料、そして所望ならば慣用的な香料 または着色料のごとき慣用的な添加物を含有していてもよい。
経口用液体調製物は、通常、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロ ップ、またはエリキンルの形態であるか、または使用前に水または池の適当な担 体で復元される乾燥粉末として与えられてもよい。かかる液体調製物が、懸濁剤 、乳化剤、非水担体（食用油を含む）、保存料、および香料または着色料のごと き慣用的な添加物を含有していてもよい。
経口用組成物を、混合、充填または打錠といった慣用的方法により製造すること ができる。繰り返し混合操作を用い、多量の充填剤を使用して活性薬剤を組成物 中に完全に分散させることができる。勿論、かかる操作は当該分野において慣用 的である。
非経口投与用には、本発明化合物および滅菌担体を含有する液体単位服用形態を 製造する。担体および濃度にもよるが、化合物を懸濁または溶解することができ る。通常、非経口用溶液を、担体に化合物を溶解し、濾過滅菌してから適当なバ イアルまたはアンプルに入れ、ついで、密封することにより製造する。有利には 、局部麻酔剤のごときアジュバント、保存料および緩衝剤も担体に溶解する。
安定性を高めるために、バイアルに入れた後、組成物を凍結し、真空下で水を除 去してもよい。
化合物を担体に溶解するかわりに懸濁し、滅菌担体に懸濁する前にエチレンオキ シドにさらすことにより滅菌すること以外は実質的には同じ方法で、非経口用組 成物を製造する。界面活性剤または湿潤剤を組成物に含めて本発明化合物の均一 な分散を容易ならしめるのが有利である。
さらに本発明は、ヒトのごとき哺乳動物における刺激反応性の腸症候群、胃−食 道の逆流、消化不良、心房性不整脈および卒中、不安、および／または偏頭痛の 治療法であって、有効量の式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩を投 与することからなる治療法を提供する。特に、該方法は、ＩＢＳまたは心房性不 整脈および卒中の治療からなる。
上記疾患の治療に有効な量は、本発明化合物の相対的効力、治療すべき疾患の性 質および重篤度ならびに哺乳動物の体重に依存する。しかしながら、７０ｋｇの 成人に対する単位用量は、通常、本発明化合物０．０５ないし１０００ｍｇ。
例えば０５ないし５００ｍｇである。単位用量を１日に１回またはそれ以上、例 えば１日に２．３または４回投与することができ、より普通には１Ｂ１ないし３ 回であり、それは、約０．０００１ないし５０ｍｇ／ｋｇ／日、より普通には０ ．０００２ないし２５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
上記用量範囲においては不利な毒素学的効果は示されなかった。
また本発明は、上記疾患の治療において、特に５−ＨＴ、受容体アンタゴニスト として用いられる活性のある治療物質として用いられる式（１）の化合物または その医薬上許容される塩を提供する。
さらに本発明は、上記疾患の治療において５−ＨＴ、受容体アンタゴニストとし て用いられる医薬の製造における式（１）の化合物の使用を提供する。
以下の実施例は式（１）の化合物の合成を説明するものであり、以下の記載例実 施例（続き） Ｒ＋　Ｒｔ　ｒ　Ｒｓ　Ｒａ　Ｘ　Ｙ　ＺＥ３０　−　π　−ＨＨＳ　Ｏ（ｉ） Ｅ３１ＨＨＯＨＨ３Ｏ（ｉ） Ｅ３２　−　υ　−ＨＨＳ　Ｏ（ｉ） Ｅ３３−Ａ−ＨＨＮＯ（ｉ） Ｅ３４ＨＨＯＨＨＳ　ＮＨ（ｉ） Ｅ３５　−　υ　−ＨＨＳ　ＮＨ（ｉ）Ｅ３６ＨＨＩ　ＨＨＮＨＯ（ｉ） Ｅ３７ＨＨＯＨ’、ＨＯＯ（ｖｉ） Ｅ３８ＨＨ２ＨＨＯＮＨ（ｉ） Ｅ３９ＨＨｒ’ＨＨＮＯ（ｉ） Ｅ４０ＨＨＯＨＨ３Ｏ（ｖｉ） Ｅ４１ＨＨＯＨＨＳ　ＮＨ（ｖｉ） Ｅ４２−ｕ−ＨＨ３Ｏ（ｖｉ） Ｅ４３　−　ｖ　−ＨＨＳ　ＮＨ（ｖｉ）Ｅ４４ＨＨＩ　ＨＨＳ　Ｏ（ｖｉ） Ｅ４５　−　ｒ’　−ＨＨＮＨＮＨ（ｉ）Ｅ４６ＨＨＩ　ＨＨＮ　ＮＨ（ｉ） Δ−ＡＲ，Ｒ，は−（ＣＨ２）２−ＣＨ＝　Ｂｚ−ベンジルｒ’−ＡＲ，Ｒ２は −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝　ｐｐｍ−４−ピペリジルメチルｙｒ−ＡＲ，Ｒ４は−Ｃ （ＣＨ３）＝ＣＨａＥｔ−アミノエチルυ−ＡＲ，Ｒ２は−ＣＨ＝ＣＨ− Ａ−ＡＲＩＲ２は一〇（ＣＨ３）＝ＣＨＣ（ＣＨＩ）＝実施例１ （１−′ブチルー４−ピペリジル）メチル−３，４−ジヒドロ−２８−［１，３ １オキサジノ［３，２−ａｌインドール−１０−カルボキシレート（Ｅｌ）ａ） 　ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のインドール−３−カルボン酸（５００ｍｇ。
０．００３ｍｏｌｅ）の懸濁液を、塩化オキサリル（０，６３５ｇ、０．００５ ｍｏ　ｌ　ｅ）および２滴のジメチルホルムアミドで処理した。混合物を室温で １時間半撹拌し、ついで、溶媒を減圧除去して酸塩化物を得た。
窒素雰囲気下の乾ＴＨＦ　（１０ｍｌ）中の１−ブチル−４−ピペリジンメタノ ール（Ｄ６）（５１３ｍｇ、０．００３ｍｏｌｅ）の溶液を、水浴で冷却した。
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサ２９１．６Ｍ溶液を１．８８ｍ１，０．００３ｍｏ ｌｅ）を滴下し、得られた溶液を０℃で１５分撹拌した。
該酸塩化物を乾ＴＨＦ　（２０ｍｌ）に溶解し、その溶液を、０℃において、該 リチウムアルコキシドの溶液に滴下した。
反応混合物を室温まで暖め、３時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をクロロ ホルムおよび水量に分配した。クロロホルム層を分離し、水で数回洗浄し、乾燥 し、濃縮して（１−ブチル−４−ピペリジル）メチル−ＩＨ−インドール−３− カルボキシレートをうす茶色ゴム状物質として得た。
’ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）ＣＤＣＩ、；δ：９．９０　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、８ ．１０−８．１８　（ｍ、ＩＨ）、７．７８　（ｄ、ＩＨ）、７．３７〜７．４ ６　（ｍ、ＬＨ）、７．１６〜７．２８　（ｍ、２Ｈ）、４．１９　（ｄ。
２Ｈ）、３．０５〜３．１５（ｂｒ　ｄ、２Ｈ）、２．４０〜２．４９（ｍ、２ Ｈ）、０゜９０　（ｔ、３Ｈ）、１．２０〜２．１８　（ｍ、１１Ｈ）。
ｂ）　クロロホルム（２ｍｌ）中のＮ−クロロサクシンイミド（５７ｍｇ、Ｏ１ ４８ｍｍｏｌｅ）の懸濁液を、クロロホルム（２ｍｌ）中のインドール−３−カ ルボン酸（１−″ブチルー４−ピペリジル）メチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍ ｏｌ　ｅ）の溶液で処理し、混合物を室温で２時間撹拌した。うす黄色の溶液を ３−ブロモ−１−プロパツール（０，０３ｍ　ｌ、　０．３２ｍｍｏ　ｌ　ｅ） で処理し、室温７１６時間処理した。ついで、１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液で塩基性 にし、クロロホルムで抽出した。抽出物を乾燥し、濃縮して黄色ゴム状物質を得 、これをアセトン（６ｍｌ）に溶解し、無水炭酸カリウム（１３０ｍｇ、０．９ ４ｍｍｏ　ｌ　ｅ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。混合物を１０％Ｎａ２ ＣＯｓ溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し、濃縮して褐色油 状物質を得、これを、最初はシリカゲル上（クロロホルム／メタノール（９７： ３）で溶離）、ついで、塩基性アルミナ上のクロマトグラフィーに供しく酢酸エ チルで溶Ｍ）、無色油状物質を得た。これをエーテル／ペンタンから結晶化して 標記化合物（Ｅｌ）を白色固体（１１ｍｇ）として得た。融点１１７〜１１９℃ 。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δニア、９７　（ｄ、ＩＨ）、７．１０〜７．３０　（ｍ、３Ｈ）、４．５５　 （ｔ、２Ｈ）、４゜２０　（ｄ、２Ｈ）、４．１１　（ｔ、２）Ｌ）、２．９０ 〜３．０３　（ｍ、２Ｈ）、２．２５〜２．４０（ｍ、４Ｈ）、１．７５〜２． ００（ｍ、５Ｈ）、１．２２〜１．５５　（ｍ、６Ｈ）。
０．９１　（ｔ、３Ｈ）　。
ＭＳ　（Ｅｘ＞　Ｍ’３７００ 実施例２ ｅｑ−キノリンジン−２−イルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オ キサジノ［３，２−ａｌインドール−１０−カルボキシレート（Ｅ２）’ａ）　 実施例１ａ記載の方法を用いて、ｅｑ−２−ヒドロキシメチルキノリジジン（エ ヌ・ジエイ・レオナルト（Ｎ、　Ｊ、　Ｌｅｏｎａｒｄ）ら、ジャーナル・オン ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　）　、　１９５ ７年、第２２巻、１４４５頁）を、インドール−３−カルボン酸塩化物と反応さ せて１−Ｈ−インドール−３−カルボン酸ｅｑ−キノリジジンー２−イルメチル を得た。融点１５４〜１５７℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） δ：９．４０（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、８．１０〜８．２０（ｍ、ＬＨ）、７．８７ （ｄ、ＩＨ）　、７．３５〜７．４５　（ｍ、　ＩＨ）　、７．２０〜７．３０ 　、（ｍ、２Ｈ）　、４．２０　（ｄ。
２Ｈ）　、　２．８０〜２．９７　（ｍ、　２Ｈ）　、　１．４３〜２．２０　 （ｍ、１１Ｈ）、１．１０〜１．４０　（ｍ、３Ｈ）。
ｂ）　ＩＨ−インドール−３−カルボン酸ｅｑ−キノリジジンー２−イルメチル を、最初はＮ−クロロサクシンイミド（１，５当量）で２時間、ついで、３−ブ ロモ−１−プロパツール（２当量）で１６時間処理し、そして、実施例１ｂ記載 の方法を用いてアセトン中の無水炭酸カリウムで処理した。実施例１ｂと同じク ロマトグラフィー条件を用いて粗生成物を精製して標記化合物を無色油状物質と して得た（５１％）。これをその塩酸塩に変換し、アセトンから結晶化した。融 点１６４〜１６７℃。
’ＨＮＭＲ（ＭＣＩ塩）（ｄ’ＤＭｓｏ）δ：１０．３５（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、 ７．８５（ｄ、ＩＨ）、７．３２（ｄ、ＩＨ）、７゜０７〜７．２０　（ｍ、２ Ｈ）、４．５４．（ｔ、２Ｈ）、４．１３　（ｔ、２Ｈ）、４．０５（ｄ、２Ｈ ）、３．２５〜３．４３　（ｍ、２Ｈ）　、２．７４〜３．１５　（ｍ、３Ｈ） 　、２゜２０〜２．３３　（ｍ、２Ｈ）、２．ＯＯ〜２．１５　（ｍ、ＩＨ）　 、１．３５〜１．９５（ｍ、１０Ｈ） 実施例３ Ｎ−［（１−”ブチル−４−ピペリジル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ− ［１，３］オキサジノ［３，２−ａｌインドール−１０−カルボキサミド（Ｅ３ ）方法１：　クロロホルム（３ｍｌ）中のＮ−クロロサクシンイミド（５７ｍｇ 。
０、４８ｍｍｏ　ｌ　ｅ）の撹拌されている溶液を、クロロホルム（８ｍｌ）中 のＮ−［（１−“ブチル−４−ピペリジル）メチルコインドール−３−カルボキ サミド（Ｄ　１．１００ｍｇ、　０．３２ｍｍｏ　ｌ　ｅ）　ノ溶液で処理し、 室温に２時間保ち、ついで、３−ブロモ−１−プロパツール（０，０３ｍ　１． ０．３２ｍｍｏ　ｌ　ｅ）で処理した。１６時間撹拌後、さらに３−ブロモ−１ −プロパツール（０，０３ｍ１、０．３２ｍｍｏ　ｌ　ｅ）を添加した。混合物 を室温でさらに３時間撹拌し、ついで、過剰の１０％Ｎ　ａ　、ＣＯ，溶液で処 理し、クロロホルムで抽出した。抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）Ｌ、減圧濃縮し て黄色油状物質を得、これをアセトン（１０ｍｌ）に溶解し、無水炭酸カリウム （１３０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌｅ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。混合 物を減圧濃縮し、残渣を１０％Ｎ　ａ　１ＣＯｓ溶液（１０ｍｌ）で処理し、ク ロロホルムで抽出した。抽出物を乾燥（ＮａｚＳＯ４）Ｌ、減圧濃縮して黄色油 状物質を得、これを、最初はシリカゲル上のクロマトグラフィー（クロロホルム ／メタノール（１９：　１）で溶離）、ついで、塩基性アルミナ上のクロマトグ ラフィー（酢酸エチルで溶離）に供した。得られた無色油状物質エーテルから結 晶化して標記化合物（Ｅ３）を白色固体として得た（２０ｍｇ。
１７％）。融点１１０〜１１３℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） δ：８．３４　（ｄ、ＬＨ）、７．０５〜７．３０　（ｍ、３Ｈ）、６．５５　 （ｔ、ＩＨ）、４゜５３　（ｔ、２Ｈ）、４．１０　（ｔ、２Ｈ）、３．３３　 （ｔ、２Ｈ）、２．９０−３．０５（ｍ。
２Ｈ）、２．２５〜２．４５　（ｍ、４Ｈ）、１．９０〜２．２５　（ｍ、２Ｈ ）、１．２０〜１．８５　（ｍ、９Ｈ）　、０．９２　（ｔ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＣＩ）　ＭＨ“３７０゜ 方法２：　窒素雰囲気下、室温におけるクロロホルム（２Ｌ）中のＮ−［（１− １ブチル−４−ピペリジル）メチルコインドール−３−カルボキサミド（ＤＩ、 １２０ｇ、０．３８ｍｏｌｅ）の撹拌されている溶液を、新たに蒸留した３−ブ ロモ−１−プロパツール（６９ｍ１．０．７７ｍｏｌｅ）で処理し、ライで、乾 Ｎ−クロロスクシンイミド（５５ｇ、０．４２ｍｏ　ｌ　ｅ）を５分間にわたり 滴下することにより処理した。得られた黄色溶液を２５時間撹拌し、ついで、エ ーテル中のＩＭ　ＨＣＩ　（１５ｍｌ、０．０１５ｍｏｌｅ）で処理した。穏や かな発熱があり、反応物の色がオレンジに変化した。さらに２時間後、該反応物 を１０％Ｎ　ａ　２　ＣＯ３溶液（７００ｍｌ）で処理し、クロロホルム層を分 離し、乾燥（ＮａｚＳＯ４）Ｌ、、減圧濃縮してとろみのある赤色油状物質を得 た。これをアセトン（１，５Ｌ）、ついで、無水炭酸カリウム（１３０ｇ、０． ９５ｍｏｌｅ）で処理し、そして室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃 縮し、残渣を水（ＩＬ）で処理し、酢酸エチル（ＩＬ）で処理した。放置すると すぐに、酢酸エチル抽出物から結晶化が始まった。２時間後、８℃においてこれ を濾過し、ついで、乾燥して５１．７ｇの標記化合物（Ｅ３）をベージュ色の固 体として得た。
母液をＬＭ　ＨＣＩ　（８００ｍｌ）で抽出し、ついで、酸抽出物をにＩＣｏ、 で塩基性にし、クロロホルム（２ｘ７００ｍｌ）で抽出した。合一したクロロホ ルム抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）Ｌ、減圧濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロ マトグラフィーに供した（クロロホルム／メタノール（９６：４）で溶離）。黄 色油状物質をエーテルに分散させて、さらに２１．３ｇの標記化合物（Ｅ３）を 白色固体として得た。塩酸塩への変換およびエタノール／６０〜８０ベトロール からの再結晶により白色固体を得た。融点２５４〜２５６℃（分解）。
ＨＣＩ塩−ＩＨＮＭＲ（ＤｚＯ） δ：　７．９０　（ｄ、ＬＨ）　、６．８８〜７．２０　（ｍ、３Ｈ）　、４． ３５　（ｂｒ　ｔ、２Ｈ）、３．７０（ｂｒ　ｔ、２Ｈ）、３．４０（ｂｒ　ｄ 、２Ｈ）、３．２０（ｂｒ　ｄ。
２Ｈ）、２．９（ｂｒ　ｔ、２Ｈ）、２．６５（ｂｒ　ｔ、２Ｈ）、２．１２（ ｂｒ　ｔ。
２Ｈ）、１．２０〜１．９０　（ｍ、９Ｈ）、０．８７　（ｔ、３Ｈ）。
元素分析の結果は以下のとおり： 理論値　実測値 炭素　６５．０９　６４．７６．６４．７５水素　７．９５　７．７３．　７． ７７窒素　１０．３５　１０．３５，１０．３６実施例４ ３．４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］コインール−１ ０−カルボン酸２−（１−ピペリジル）エチル（Ｅ４）ａ）　実施例１ａ記載の 方法を用いて１−ピペリジンエタノールをＩＨ−インドール−３−カルボン酸塩 化物と反応させてＩＨ−インドール−３−カルボン酸２−（１−ピペリジル）エ チルを得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｓ） δ：９．６（ｂｒ　ｓ、ＬＨ）、８．０３〜８．１２（ｍ、ＩＨ）、７．７３（ ｄ、ＬＨ）。
７．３０〜７．４０　（ｍ、　ＬＨ）　、　７．１３〜７．２５　（ｍ、　２Ｈ ）、４．４８　（ｔ、２Ｈ）。
２．８２　（ｔ、２Ｈ）　、２．５０〜２．６５　（ｍ、４Ｈ）　、１．３５〜 １．７０（ｍ、６Ｈ）。
ｂ）　ＬＨ−インドール−３−カルボン酸２−（１−ピペリジル）エチルを、最 初はＮ−クロロサクンンイミド（１，５当量）で２時間、ついで、３−ブロモ− １−プロパツール（３当量）で２１時間処理し、そして、実施例１ｂ記載の方法 を用いて、アセトン中の無水炭酸カリウムにより処理した。実施例１ｂと同じク ロマトグラフィー条件を用いて粗生成物を精製して標記化合物（Ｅ４）をうす黄 色油状物質として得た（１５％）。これをオキサル酸塩に変換し、ついで、アセ トンから結晶化した。融点１７４〜１７７℃。
遊離塩基：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） δ：　８．０２　（ｄ、　ＩＨ）　、７．０７〜７．３０　（ｍ、３Ｈ）　、４ ．４０〜４．５５　（ｍ。
４Ｈ）　、４．０８　（ｔ、２Ｈ）　、２．７８　（ｔ、２Ｈ）　、２．４５〜 ２．６５　（ｍ、４Ｈ）　。
２．２５〜２．３８　（ｍ、２Ｈ）　、１．５４〜１．６６　（ｍ、４Ｈ）　、 １．３５〜１．５０実施例５ Ｎ−［２−（１−ピペリジル）エチル］３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オ キサジノ［３，２−ａ］コインール−１０−カルボキサミド（Ｅ５）実施例３記 載の方法によりＮ−［２−（１−ピペリジル）エチル］ＩＨ−インドールー３− カルボキサミド（Ｄ２）を、最初はＮ−クロロサクシンイミドで、つ０で、３− ブロモ−１−プロパツールで処理し、そして、アセトン中の炭酸カリウムで処理 した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノー ル（１９：１）で溶Ｍ）に供してうす黄色油状物質を得、これをニーチルから結 晶化して標記化合物（Ｅ５）を白色固体として得た（２９％）。融点１２４〜１ ２７℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ） δ：８．３３（ｄ、ＩＨ）、７．０６〜７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．０２（ｂｒ 　ｔ。
ＮＨ）、４．５１（ｔ、２Ｈ）、４．０８　（ｔ、２Ｈ）、３３．５０〜３．６ ０　（ｍ、２Ｈ）。
２．５４（ｔ、２Ｈ）、２．３０〜２．６０　（ｍ、６Ｈ）、１．４０〜１．６ ５（ｍ、６Ｈ）。
ＭＳ　（Ｃ１）　ＭＨ”３２８゜ 実施例６ （１−＠ブチルー４−ピペリジル）メチル−２，３−ジヒドロオキサゾロ［３， ２−ａｌインドール−９−カルボキシレート（Ｅ６）ＩＨ−インドール−３−カ ルボン酸（１−′ブチルー４−ピペリジル）メチル（Ｅｌａ）を、最初はＮ−ク ロロサクシンイミド（１，５当量）で４時間、ついで、２−ブロモエタノール（ ２当量）で１８時間処理し、そして実施例１ｂ記載の方法を用いてアセトン中の 無水炭酸カリウムで１８時間処理した。実施例１ｂと同じクロマトグラフィー条 件を用いて粗生成物を生成して無色油状物質を得（２６％）、これをエーテルか ら結晶化して標記化合物（Ｅ６）を白色固体として得た。融点１２８〜１３０° Ｃ 稟ＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ） δ：　７．９５〜８．０２　（ｍ、ＩＨ）　、７．０７〜７．２７　（ｍ、３Ｈ ）　、５．１８〜５゜２７　（ｍ、２Ｈ）　、４．２４〜４．３３　（ｍ、２Ｈ ）　、４．１９　（ｄ、２Ｈ）　、２．９２〜３．０４　（ｍ、２Ｈ）　、２゜ ２７〜２．３８　（ｍ、２Ｈ）、１．７５〜２．０５（ｍ、５Ｈ）。
１．２５〜１．６６　（ｍ、６Ｈ）、０．９１　（ｔ、３Ｈ）。
ＭＳ（Ｅｌ）　Ｍ’″３５６゜ 実施例７ （１−″ブチルー４−ピペリジル）メチル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒド ロ−２Ｈ［１，３１オキサジノ［３，２−ミコインドール−１０−カルボキシレ ート（ＥＩ）実施例１ｂ記載の方法を用いて、ＩＨ−インドール−３−カルボン 酸（１−９ブチル−４−ピペリジル）メチルを、最初にＮ−クロロサクシンイミ ド（１，５当量）で２時間処理し、ついで、３−ブロモ−２，２−ジメチル−１ −プロパツール（２当量）で２０時間処理し、そして、アセトン中の無水炭酸カ リウムで２日半処理した。粗生成物を、クロロホルム／メタノール（９５：　５ ）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供して標記化合物（ＥＩ）を 白色固体として得た（１０％）。融点１３４〜１３５℃。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ”） δ：　７．９８　（ｄ、ＩＨ）　、７．０８〜７．３０　（ｍ、３Ｈ）　、４． ２１　（ｄ、２Ｈ）　、４゜１５　（ｓ、２Ｈ）　、３．７７　（ｓ、２１（） 　、２．９５〜３．０７　（ｍ、２Ｈ）　、２．３２〜２、４２（ｍ、　２Ｈ） 　、１．８０〜２．１０　（ｍ、　５Ｈ）、　１．２５〜１．６０　（ｍ、６Ｈ ）　。
１．２０　（ｓ、６Ｈ）　、０．９３　（ｔ、３Ｈ）。
ＭＳ　（ＣＩ）　ＭＨ”３９９゜ 実施例８ （１−ｍブチル−４−ピペリジル）メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３ ］チアジノ［３，２−ミコインドール−１０−カルボキシレート（Ｅ８）実施例 １ｂ記載の方法を用いて、ＩＨ−インドール−３−カルボン酸（１−１ブチル− ４−ピペリジル）メチル（Ｅｌａ、３１４ｍｇ、Ｏ，ＯＯｌｏｍｏｌｅ）を、最 初にＮ−りｏｏサクシンイミド（１８０ｍｇ、０．００１５ｍｏｌｅ）で２時間 処理し、ついで、３−クロロ−１−プロノくンチオール（０，２０ｍ１．０．０ ０２Ｑｍｏ１　ｅ）で５日間処理した。得られた溶液を１０％Ｎａ＊ＣＯ８溶液 で塩基性にし、クロロホルムで抽出した。抽出物を乾燥（ＮａｚＳＯｉ）　し、 減圧濃縮して暗色油状物質を得、これを、クロロホルム／メタノール（９５：５ ）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供して２−（３−クロロプロ ピルメルカプト）−１８−インドール−３−カルボン酸（１−０ブチル−４−ピ ペリジル）メチルを灰色の油状物質として得た（２２０ｍｇ）。これをアセトン （５０ｍｌ）に溶解し、無水炭酸カリウム（２２０ｍｇ、Ｏ，ＯＯ１５ｍｏｌｅ ）およびヨウ化ナトリウム（３９０ｍｇ、０．００２６ｍｏ　ｌ　ｅ）で処理し 、還流下で８時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、残渣を１０％Ｎａ２ＣＯｓ溶 液で処理し、ついで、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥（ＮａｚＳＯｌ）　 し、濃縮した。残渣を、酢酸エチルで溶離する塩基性アルミナ上のクロマトグラ フィーに供した。得られた無色油状物質をエーテルから結晶化して標記化合物（ Ｅ８）を白色固体（８０ｍｇ。
２１％）として得た。融点９９〜１００℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） δ：　７．９７〜８．０４　（ｍ、　ＩＨ）　、７．１４〜７．３０　（ｍ、３ Ｈ）　、４．２２　（ｄ。
２Ｈ）、４．１５　（ｔ、２Ｈ）、３．０５〜３．１５　（ｍ、２Ｈ）、２．９ ２〜３．０２（ｍ、２Ｈ）　、２．３８〜２．５０　（ｍ、２Ｈ）　、２．２７ 〜２．３７　（ｍ、２Ｈ）　、１゜７５〜２．０２　（ｍ、３Ｈ）、１．２０〜 １．５５　（ｍ、６Ｈ）　、０．９１　（ｔ。
実施例９ （１−“ブチル−４−ピペリジル）メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ［１ ，３］オキサゼピノ［３，２−ミコインドール−１１−カルボキシレー）（Ｅ９ ）実施例１ｂ記載の方法を用いて、ＩＨ−インドール−３−カルボン酸（１−１ ブチル−４−ピペリジル）メチル（Ｅ　１　ａ）を、最初にＮ−クロロサクシン イミド（１，５当量）で２時間処理し、ついで、４−クロロ−１−ブタノール（ ２当量）で１８時間処理し、生成物を実施例８記載のごとく単離して２−（４− クロロブトキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１−１ブチル−４−ピ ペリジル）メチルを黄色油状物質として得た。アセトン中の溶液を無水炭酸カリ ウムおよびヨウ化ナトリウムで処理し、還流下で３０時間加熱し、ついで、実施 例８のごと（精製して標記化合物（Ｅ９）をうす黄色油状物質として得た（３１ ％）。
これを、そのオキサル酸塩に変換し、アセトンから結晶化して白色固体を得た。
融点１６１〜１６４℃。
オキサル酸塩：ＩＨＮＭＲ（ｄ’ＤＭｓＯ）δ：　７．８５〜７．９５　（ｍ、 ＬＨ）　、７．４５〜７．５５　（ｍ、ＩＨ）　、７．１０〜７゜２５　（ｍ、 ２Ｈ）、４．１５〜４．３０　（ｍ、４Ｈ）、４．１０　（ｄ、２Ｈ）、３．３ ５〜３．４５　（ｍ、２Ｈ）　、２．８０〜３．０５　（ｍ、４Ｈ）　、１．８ ０〜２．１０　（ｍ。
７Ｈ）、１．５０〜１゜７５　（ｍ、４Ｈ）、１．２０〜１．４０（ｍ、２Ｈ） 、０．８９（ｔ。
３Ｈ）。
ＭＳ　（Ｅｌ）　Ｍ”３８４゜ 実施例１０ ６、７．８．９−テトラヒドロピリド［１，２−ミコインドール−１０−カルボ ン酸（ｌ−０ブチル−４−ピペリジル）メチル（Ｅｌｏ）ジクｏｏメタン（２０ ｍｌ）中の６．７．８．９−テトラヒドロ［１，２−ミコインドール−１０−カ ルボン酸（Ｄ３，４００ｍｇ、０．ＯＯ１８６ｍｏｌｅ）を、塩化オキサリル（ ０，２０ｍ１，０．００２３ｍｏｌｅ）および２ｍのＤＭＦで処理し、室温で２ 時間撹拌し、ついで、減圧濃縮して酸塩化物をオレンジ色固体として得た。
窒素雰囲気下、５℃における乾ＴＨＦ　（２５ｍｌ）中の（１−ａブチル−４− ピペリジル）メタノール（Ｄ６，０．３２ｇ、０．００１８６ｍｏｌｅ）の溶液 を、エーテル中１．５Ｍメチルリチウム（１，２５ｍ１．０．００１８６ｍｏｌ ｅ）で処理し、１５分間撹拌し、ついで、乾ＴＨＦ　（１５ｍｌ）中の上記酸塩 化物の溶液で処理した。室温で１６時間後、混合物を飽和Ｋ　＊　ＣＯｓ溶液（ ５０ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（２ｘ７５ｍｌ）中に抽出し、乾燥（ＮａｘＳ Ｏイ）し、減圧濃縮した。
残渣を、クロロホルム／メタノール（９５：５）で溶離するシリカゲル上のクロ マトグラフィーに供して標記化合物（Ｅｌｏ）を黄色油状物質として得た。これ を、その塩酸塩に変換して白色固体を得た。融点２３０〜２３２℃。
ＨＣｌ塩：ＩＨＮＭＲ（ｄ’ＤＭｓｏ）δ：１０．３（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、７． ９２〜８．０３（ｍ、ＩＨ）、７．４３〜７．５３　（ｍ、ＩＨ）　、７．１６ 〜７．２６　（ｍ、２）（）　、４．１８　（ｄ、２Ｈ）　、４．１１　（ｔ。
２Ｈ）　、３．４３〜３．５６　（ｍ、　２Ｈ）　、３．２３　（ｔ、２Ｈ）、 　２．８２〜３．０５（ｍ。
４Ｈ）、１．８５〜２．１２　（ｍ、７Ｈ）、１．６０〜１．８０　（ｍ、４Ｈ ）、１．２５〜１．４０　（ｍ、２Ｈ）　、０．９０　（ｔ、３Ｈ）。
ＭＳ（Ｅｌ）　Ｍ２３Ｃ６゜ 実施例１１ （１−１ブチル−４−ピペリジル）メチル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ピロロ［ １，２−ミコインドール−９−カルボキシレート（Ｅｌｌ）実施例１０の方法を 用いて、２．３−ジヒドロ−ＩＨ−ピロロ［１，２−ミコインドール−９−カル ボン酸（Ｄ４）から、標記化合物（Ｅｌｌ）を合成し、うすオレンジ色固体とし て単離した（２４％）。融点１００〜１０２℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３） δ：　８．０３〜８．１２　（ｍ、　ＩＨ）　、７．１３〜７．２８　（ｍ、３ Ｈ）　、４．１７　（ｄ。
２Ｈ）、４．１１　（ｔ、２Ｈ）、３．２９　（ｔ、２Ｈ）、２．９５〜３．０ ８　（ｍ、２Ｈ）。
２、５７〜２．７２　（ｍ、　２Ｈ）　、２．３０〜２．４１　（ｍ、　２Ｈ） 　、　１．９２〜２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．７３〜１．９０　（ｍ、３Ｈ）、 １．４０〜１．６０　（ｍ、４Ｈ）、１゜２２〜１．３９　（ｍ、２Ｈ）、０． ９２　（ｔ、３Ｈ）。
ＭＳ　（ＥＩ）　Ｍ”３５４６ 実施例１２ ７、８．９．１０−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ［１，２−ａコインドール− １１−カルボン酸（１−”ブチル−４−ピペリジル）メチル（ＥＩ２）実施例１ ０の方法を用いて、７．８，９．１０−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ［１，２ −ミコインドール−１１−カルボン酸（Ｄ５）から標記化合物（ＥＩ２）を合成 した。粗生成物を、クロロホルム／メタノール（９８：２）で溶離するシリカゲ ル上のクロマトグラフィーにより精製して黄色油状物質を得、これを、その塩酸 塩に変換してベージュ色固体を得た（２０％）。融点１９６〜１９８℃。
’ＨＮＭＲ（ｄ’ＤＭｓｏ）−ＨＣ］塩δ：１０．５２（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、７ ．９３〜８．００（ｍ、ＩＨ）、７．５５〜７゜６２　（ｍ、ＬＨ）、７．１３ 〜７．２５　（ｍ、２Ｈ）、４．２５〜４．４０　（ｍ、２Ｈ）。
４．１７　（ｄ、２Ｈ）　、３．３５〜３．５５　（ｍ、４Ｈ）　、２．８０〜 ３．１０　（ｍ。
４Ｈ）、１．５５〜２．１５　（ｍ、１３Ｈ）　、１．２４〜１．４０　（ｍ、 ２Ｈ）　、０．８８実施例１３ Ｎ−［（１−”ブチル−４−ピペリジル）メチル］−２，３−ジヒドロ−ＩＨ− ピロロ［１，２−ａコインドール−９−カルボキサミド（Ｅ１３）ジクロロメタ ン（２０ｍｌ）中の２，３−ノヒドローＩＨ−ピｏｏ［ｌ、２−ミコインドール −９−カルボン酸（Ｄ４．１８０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ　ｅ）の溶液を、塩化 オキサリル（０，０９６ｍ１．１．１ｍｍｏｌｅ）および２滴のＤＭＦで処理し 、室温で１時間撹拌し、ついで、減圧濃縮して酸塩化物を黄色固体として得た。
窒素雰囲気下のジクロロメタン（２０ｍｌ）中の（１−”ブチル−４−ピペリジ ル）メチルアミン（Ｄ８，１５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌｅ）およびトリエチル アミン（０，１５ｍ　１．１．１　ｍｍｏ　ｌ　ｅ）からなる溶液を、ジクロロ メタン（５ｍｌ）中の上記酸塩化物で処理し、室温で３時間撹拌した。溶液を１ ０％Ｎａ、ＣＯ３溶液で処理し、有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ＜）　し、 減圧濃縮してベージュ色固体を得た。これを酢酸エチルから再結晶し、標記化合 物（Ｅ１３）を白色固体（１８０ｍｇ、５５％）として得た。融点１５２〜１５ ４℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３） δ：　７．７５〜７．８４　（ｍ、ＩＨ）、７．１：３−７．３３　（ｍ、３Ｈ ）、５．９３　（ｂｒ　ｔ、ＮＨ）、４．１０（ｔ、２Ｈ）、３．３８（ｔ、２ Ｈ）、３．３１（ｔ、２Ｈ）。
２．９０〜３．０２　（ｍ、２Ｈ）、２．６５　（フィンチット、２Ｈ）、２． ２８〜２．３６　（ｍ、２Ｈ）、１．６０−２．１０　（ｍ、６Ｈ）、１．２２ 〜１．５５　（ｍ、５Ｈ）、０゜９０　（ｔ、３Ｈ）。
ＭＳ　（ｃＩ）　ＭＨ’３５４゜ 実施例１４ Ｎ−［（１−”ブチル−４−ピペリジル）メチル］−２，３−ジヒドロオキサゾ ロ［３゜２−ミコインドール−９−カルボキサミド（Ｅ１４）実施例１ｂ記載の 方法を用いて、Ｎ−［（１−＠ブチルー４−ピペリジル）メチルコインドール− ３−カルボキサミド（Ｄｌ）を、最初にＮ−クロロサクシンイミド（１，５当量 ）で２時間、ついで１．２−ブロモエタノール（２当量）で１６時間処理し、そ して、アセトン中の炭酸カリウム（３当量）で処理した。
粗生成物を、クロロホルム／メタノール（１９：１）で溶離するシリカゲル上の クロマトグラフィーにより精製して標記化合物（Ｅ１４）を白色固体として得、 ついで、クロロホルム／エーテルから再結晶した（１４％）。融点１５６〜１５ ８℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） δ：　８．１９　（ｄ、　ＩＨ）　、　７．０Ｃｌ−７，３０（ｍ、３Ｈ）　、 ６．００　（ｔ、ＮＨ）　、５゜１５ｔ、２Ｈ）、４．２０　（ｔ、２Ｈ）、３ ．３２　（ｔ、２Ｈ）、２．９０〜３．１５（ｍ、２Ｈ）　、２．２５〜２．４ ２　（ｍ、２Ｈ）　、１．２０〜２．０５　（ｍ、１　１Ｈ）　、０゜９０　（ ｔ、３Ｈ）。
ＭＳ（Ｃ１）　ＭＨ”３５６゜ 実施例１５ （１−ベンジル−４−ピペリジル）メチル−３，４−ジヒドロ２Ｈ−［１，３］ オキサジノ［３，２−ａコインドール−１０−カルボキシレート（Ｅ１５）ａ） 　実施例１ａ記載の方法を用いて、インドール−３−カルボン酸を、その酸塩化 物に変換し、ついで、１−ベンジル−４−ピペリジンメタノール（Ｄｌ）と反応 させた。得られたオレンジ色油状物質を、クロロホルム／エタノール（９゜１） で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供してインドール−３−カルボ ン酸（１−ベンツルー４−ピペリジル）メチルを黄色油状物質として得た（８８ ％）。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ’） δ：９．２４　（ｓ、ＬＨ）、８．１２〜８．２０　（ｍ、ＬＨ）、７．８１　 （ｄ、ＩＨ）、７゜２０〜７．４５　（ｍ、８Ｉ−１）　、４．２０　（ｄ、２ Ｈ）　、３．５３　（ｓ、２Ｈ）　、２．９０〜３．０４（ｍ、２Ｈ）、１．７ ３〜２．１０　（ｍ、５Ｈ）、１．３６〜１．５８（ｍ、２Ｈ）。
ｂ）　実施例１記載の方法を用いて、インドール−３−カルボン酸（１−ベンジ ル−４−ピペリジル）メチルを、最初にＮ−スクシンイミド（１，５当量）で２ 時間、ついで、３−ブロモ−１−プロパツール（２当量）で１６時間処理し、そ して、アセトン中の無水炭酸カリウムで処理した。粗生成物を、クロロボルム／ エタノール（１９：１）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精 製して標記化合物（Ｅ　１５）をベージュ色固体として得、ついで、クロロポル ム／エーテルから再結晶した（４７％）。融点１５８〜１６０℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：　７．９４〜８．００　（ｍ、ＩＨ）、７．１０〜７．３８　（ｍ、８Ｈ） 、４．４８〜４゜５６　（ｍ、２）（）、４．１９　（ｄ、２Ｈ）、４．０５〜 ４．１２　（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）　、２．８８〜２．９８　（ｍ 、２Ｈ）　、２．２８〜２．３９　（ｍ、２Ｈ）　、１゜７！５〜２．０８　（ ｍ、５Ｈ）、１．３５〜１．５５　（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ（Ｃ１）　ＭＨ”４０５゜ 実施例１６ （１−２ブチル−４−ピペリノル）メチル−３，４−ジヒドロ−１−オキソ−２ ８−［１，３］チアンノ［３，２−ミコインドール−１０−カルボキシレート（ Ｅ１６）アセトン（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）中の３，４−ジヒドｏ−２Ｈ− ［１，３］チアジノ［３，２−ミコインドール−１０−カルボン酸（１−１ブチ ル−４−ピペリノル）メチル（Ｅ８．８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏ　ｌ　ｅ）（ｒ ）溶液を、過ヨウ素ＭナトＩＪウム（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏ　ｌｅ）で処 理し、室温で２４時間撹拌した。ついで、溶液をに２ＣＯ３飽和溶液（１０ｍｌ ）で処理し、酢酸エチル（２ｘ　２５ｍ１）を用いて抽出した。抽出物を乾燥（ ＮａｚＳＯａ）Ｌ、減圧濃縮して黄色油状物質を得、これを、５％メタノール／ クロロホルムで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供した。得られた 無色油状物質をエーテルから再結晶して標記化合物（Ｅ１６）を白色固体として 得た（２７ｍｇ、３２％）。融点１３０〜１３５℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） ６８．２４　（ｄ、ＬＨ）　、７．３０〜７．５０　（ｍ、３Ｈ）　、４．５４ 　（ｄｄ、ＩＨ）　。
４．２２〜４．３８　（ｍ、２Ｈ）、４．０５　（ｄｔ、ＩＨ）、３．４０　（ ｄｄ、ＩＨ）、３゜２１　（ｄｑ、ＩＨ）　、２．８６〜３．０８　（ｍ、３Ｈ ）　、２．３０〜２．４５　（ｍ。
３Ｈ）　、１．８０〜２．１０　（ｍ、５Ｈ）　、　１．４０〜１．６５　（ｍ 、４Ｈ）　、　１．２０〜１．４０　（ｍ、２Ｈ）　、０．９０　（ｔ、３Ｈ） 。
ＭＳ（ＣＩ）　ＭＨ“４０３゜ 実施例１７ ６．７−シヒドロピリド［１，２−ミコインドール−１０−カルボン酸（１−９ ブチル−４−ピペリジル）メチル（Ｅ　１７）実施例１０の方法を用いて、６． ７−シヒドロビロリド［１，２−ミコインドール−１０−カルボン酸（Ｄ８）か ら標記化合物を合成し、酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィ ーに供して黄色固体を得た（１８％）。融点６２〜６２℃（ｎ−ペンタン） ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３） δ：８．１（１−８，１７（ｍ、ＩＨ）、７．４２　（ｄｔ、ＩＨ）、７．１８ 〜７．３３（ｍ、３Ｈ）、６．２５〜６．３５　（ｍ、ＬＨ）、４．２２　（ｄ 、２Ｈ）、４．１５　（ｔ。
２Ｈ）、２．９０〜３．０５　（ｍ、２Ｈ）、２．６３〜２．７５　（ｍ、２Ｈ ）、２．２９〜２．３８　（ｍ、２Ｈ）、１．７５〜２．０４　（ｍ、５Ｈ）、 １．２５〜１．５５　（ｍ。
６Ｈ）、０．９１　（ｔ、３Ｈ）。
ＭＳ　（Ｅｌ）　Ｍ”３６６゜ 実施例１８ ピリド［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸（１−°ブチルー４−ピペ リジル）メチル（Ｅｌ８） 実施例１０の方法を用いて、ピリド［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン 酸（Ｄ９）から標記化合物を合成し、酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のクロ マトグラフィーに供して黄色固体を得た（１０％）。融点５７〜５９℃（ｎ−ペ ンタン）。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） δ：　８．３５〜８．５０　（ｍ、３Ｈ）　、７．８８　（ｄ、ＩＨ）、７．４ ８〜７．５６　（ｍ。
ＩＨ）、７．２８〜７．４０　（ｍ、２Ｈ）、６．７８〜６．８６　（ｍ、ＩＨ ）、４．３０（ｄ、２Ｈ）　、２．９５〜３．０５　（ｍ、２Ｈ）　、２．３０ 〜２．４０　（ｍ、２Ｈ）　、１゜８５〜２．０５　（ｍ、５Ｈ）　、１．４３ 〜１．６０　（ｍ、４）１）　、１．２５〜１．４０（ｍ、２Ｈ）、０．９２　 （ｔ、３Ｈ）。
ＭＳ　（Ｅｌ）　Ｍ”３６４゜ 実施例１９ Ｎ−［（１−“ブチル−４−ピペリジル）メチル〕３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［ １，３］チアジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミド（Ｅｌ９） 実施例８の方法を用いて、Ｎ−［（１−”ブチル−４−ピペリジル）メチルコイ ンドール−３−カルボキサミド（Ｄ　１　ｂ）から標記化合物を白色固体として 合成した（７％）。融点１２１〜１４２℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｚ） δ：　７．７０　（ｄ、　ＩＨ）　、７．１３〜７．３０　（ｍ、３Ｈ）　、６ ．０７　（ｔ、　ＩＨ）　、４゜１６　（ｔ、２Ｈ）、３．３８　（ｔ、２Ｈ） 、３．０８　（ｔ、２Ｈ）、２．９０〜３．０２（ｍ。
２Ｈ）、２．３８〜２．５０　（ｍ、２Ｈ）、２．２５〜２．３６　（ｍ、２Ｈ ）、１．６０〜２．００　（ｍ、５Ｈ）　、１．２３〜１．５６　（ｍ、６Ｈ） 　、０．９１　（ｔ、３Ｈ）。
ＭＳ　（Ｅｌ）　Ｍ’３８５゜ 実施例２Ｏ Ｎ−［（１−ベンジル−４−ピペリジル）メチル］３．４−ジヒドロ−２Ｈ−［ １，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミド（Ｅ　２ ０）ａ）　記載例１ｂの方法のごと（、インドール−３−カルボン酸を、その酸 塩化物に変換し、ついで、（１−ベンジル−４−ピペリジル）メチルアミン（Ｄ ｌｏ）と反応させてＮ−［（１−ベンジル−４−ピペリジル）メチルコインドー ル−３−カルボキサミドを白色固体として得た（６０％）。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ：９．９０　（ｓ、ＬＨ）、７．８５〜７．９５　（ｍ、ＩＨ）、７．６４　 （ｄ、ＩＨ）、７゜１５〜７．４３　（ｍ、　８Ｈ）　、　６．１７　（ｔ、　 ＩＨ）　、　３．４８（ｓ、　２Ｈ）　、３．３７（ｔ。
２Ｈ）、２．８３〜２．９８　（ｍ、２Ｈ）、１．８７〜２．０８　（ｍ、２Ｈ ）、１．５４〜１．８２　（ｍ、３Ｈ）、１．２３〜１．５０　（ｍ、２Ｈ）。
ｂ）撹拌されているクロロホルム（２５０ｍｌ）中のＮ　−［（１−ベンジル− ４−ピペリ刀し）メチルコインドール−３−カルボキシアミド（１７，５ｇ、０ ．０５０ｍｏ　ｌ　ｅ）の懸濁液を、室温にて、３−ブロモ−１−プロパツール （１０，１ｍｌ。
０、１１ｍｏ　ｌ　ｅ）およびＮ−りｏｏサクシンイミド（８，７ｇ、　ｏ、　 ０６５ａ＋ｏｌｅ）で処理し、１５分で透明な溶液を得た。
１時間後、反応混合物がうす黄色からオレンジ色に着色し、ついで、温度を３８ ℃に上げた。さらに１時間後、反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ，溶液で処理し、 クロロホルム層を分離し、乾燥（ＮａｚＳＯ＜）Ｌ、減圧ａ縮して黄色油状物質 を得、これを、３％メタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲル上のクロマ トグラフィーに供した。２−（３−ブロモプロポキシ）インドール中間体をアセ トン（４００ｍｌ）に溶解し、無水炭酸カリウム（ｌ１ｇ、０．８０ｍｏｌｅ） で処理し、室温で２０時間処理した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水（２０ ０ｍ　ｌ　）で処理し、クロロホルム（２ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。合一した 抽出物を乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）Ｌ、減圧濃縮し、残渣を、５％メタノール／クロ ロホルムで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供して標記化合物（Ｅ ２０）をうす黄色油状物質（３，１ｇ、１５％）として得た。これを、そのオキ サル酸塩に変換し、アセトンから白色固体として結晶化した。融点１６９〜１７ ０℃。
遊離塩基：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：８．３２　（ｄ、ＩＨ）、７．０５〜７．３８　（ｍ、８Ｈ）、６．５３　 （ｔ、ＩＨ）、４゜５０　（ｔ、２Ｈ）、４．０８　（ｔ、２Ｈ）、３．４８　 （ｓ、２Ｈ）、３．３１　Ｎ。
２Ｈ）、２．８３〜２．９７　（ｍ、２Ｈ）、２．２７〜２．４１　（ｍ、２Ｈ ）、１．５４〜２．０６　（ｍ、５Ｈ）　、１．２５〜１．４５　（ｍ、２Ｈ） 。
実施例２１ Ｎ−（４−ピペリジルメチル）３．４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミド（Ｅ２１）撹拌されているエ タノール（１００ｍｌ）および酢酸（４ｍｌ）中のＮ　−［（１−ベンジル−４ −ピペリジル）メチル］３．４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３， ２−ａ］インドール−１０−カルボキサミドオキサル酸塩（Ｅ２０．２．２５ｇ 、０．００４６ｍｏｌｅ）の懸濁液を、大気圧下、４５℃において１８時間、１ ０％Ｐｄ−Ｃ（０，８ｇ）上で水素化した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮し た。生成物の大部分は固体で、これを濾別した。この物質を製炭酸カリウム溶液 （５０ｍｌ）とともに振盪し、クロロホルム（５０ｍｌ）を添加した。混合物を 濾過し、クロロホルム層を分離し、乾燥（Ｎａ、Ｓｏ、）　し、ついで、減圧濃 縮して標記化合物を白色固体として得た。（１，５２ｇ、１００％）。これをク ロロホルム７６０〜８０ベトロールから再結晶した。融点１３９〜１４１℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３） δ：８．３２　（ｄ、ＩＨ）、７．０３〜７．３０　（ｍ、３Ｈ）　、６．５３ 　（ｔ、　ＩＨ）　、４゜４８　（ｔ、２Ｈ）　、３．３０　（ｔ、２Ｈ）　、 ３．０２〜３．１５　（ｍ、２Ｈ）　、２．５２〜２．７０（ｍ、２Ｈ）、２． ２７〜２．４０　（ｍ、２Ｈ）、１．６５〜１．９０　（ｍ、４Ｈ）。
１．１０−１．３０　（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ　（Ｅｌ）　Ｍ”３１３゜ 実施例２２ Ｎ−［（１−’へ一１ｒ’ｉルー４−１＝”べｌ／’）ｋ）メｆル］３．４−ジ ヒＦａ−２８−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−力ルポ キサミド（Ｅ　２２）アセトン（１２ｍｌ）中のＮ−（４−ピペリジルメチル） ３．４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３１オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１ ０−カルボキサミド（Ｅ２１゜２５０ｍｇ、　０．７０ｍｍｏ　ｌ　ｅ）の溶液 を、１−ブロモヘキサン（０，１４ｍ１゜１．０ｍｍｏｌ　ｅ）および無水炭酸 カリウム（２８０ｍｇ、　２．０ｍｍｏ　ｌ　ｅ）　テ処理し、室温で７０時間 撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を１０％Ｎ　ａ　、ＣＯ，溶液で処理し、 クロロホルムで抽出した。抽出物を乾燥（ＮａｚＳＯ４）し、減圧濃縮し、残渣 を、５％メタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィ ーに供して黄色油状物質を得た。これを、塩基性アルミナの短いプラグに通し、 酢酸エチルで溶離して標記化合物（Ｅ　２２）を無色油状物質（１５０ｍｇ、５ ４％）として得た。これを　その塩酸塩に変換し、アセトン／エーテルから白色 固体として再結晶した。融点１７０〜１７１℃。
遊離塩基：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ） δ：８．３２　（ｄ、ＩＨ）、７．０２〜７．３０　（ｍ、３Ｈ）、４．４８　 （ｔ、２Ｈ）、４゜０４　（ｔ、２Ｈ）、３．３２　（ｔ、２Ｈ）、２．９０〜 ３．００　（ｍ、２Ｈ）、２．２５〜２．３８　（ｍ、４Ｈ）、１．８３〜１． ９６　（ｍ、２Ｈ）、１．２０〜１．８１　（ｍ、１３Ｈ）、０．８８　（ｔ、 ３Ｈ）。
ＭＳ　（Ｅｌ）　Ｍ’３９７゜ 実施例２３ Ｎ−［（１−シクロヘキシルメチルー４−ピペリジル）メチル］３．４−ジヒド ロ−２Ｈ−［１，３コオキサジノ［３，２−ミコインドール−１０−カルボキサ ミド（Ｅ２Ｎ−（４−ピペリジルメチル）３．４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３コ オキサジノ［３゜２　ａコインドール−１０−カルボキサミド（Ｅ２１）を、実 施例２２の方法を用いて、室温で７０時間、ついで、還流温度で８時間、臭化シ クロヘキシルメチルでアルキル化した。標記化合物（Ｅ　２３）を白色固体とし て得（３１％）、これを、その塩酸塩に変換し、アセトン／エーテルから白色固 体として再結晶した。
融点２０９〜２１０℃。
ＨＣｌ塩：’ＨＮＭＲ（ＣＤｓＯＤ） δ：　８．０３〜８．０９　（ｍ、　ＩＨ）　、７．２０〜７．２８　（ｒｒ、 、Ｌ　Ｈ）　、　７．１０〜７゜１７　（ｍ、２Ｈ）、４．６０　（ｔ、２Ｈ） 、４．１５　（ｔ、２Ｈ）、３．５３〜３．６５（ｍ、　２Ｈ）　、　３．３６ 　（ｄ、　２Ｈ）　、　２゜８５〜３．０５　（ｍ、４Ｈ）　、２．３０〜２４ ３　（ｍ、　２Ｈ）　、　１．５０〜２．０７　（ｍ、ＬＨ）、１．１８〜１． ４６　（ｍ、３Ｈ）。
０．９５〜１．１３　（ｍ、　２Ｈ）。
ＭＳ　（Ｅｌ）　Ｍ”４０９゜ 実施例２４ Ｎ−［（１−エチル−４−ピペリジル）メチル］３．４−ジヒドロ−２Ｈ−［１ ，３３オキサジノ［３，２−ミコインドール−１０−カルボキサミド（Ｅ　２４ ）Ｎ−（４−ピペリノルメチル）３．４−ジヒドロ−２８−［１，３］オキサジ ノ［３゜２−ミコインドール−１０−力ルポキサミド（Ｅ２１）を、実施例２２ の方法を用いてヨードエタンでアルキル化した。白色固体として標記化合物をＩ ！（２７％）、これを、その塩酸塩に変換し、アセトン／エタノール／エーテル から白色固体として結晶化した。。融点２４３〜２４５℃。
遊離塩基：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ） δ：８．３４　（ｄ、ＬＨ）　、７．０５〜７．２８　（ｍ、３Ｈ）　、６．５ ５　（ｔ、ＩＨ）　、４゜５２（ｔ、２Ｈ）、４．０７　（ｔ、２Ｈ）　、３． ３３　（ｔ、２Ｈ）　、２．９０〜３．０２　（ｍ。
２Ｈ）　、２．３Ｃ１−２，４０（ｍ、　４１（）　、　１．５５〜１．９８　 （ｍ、５Ｈ）　、　１．２５〜１．４５　（ｍ、２Ｈ）　、１．０８　（ｔ、３ Ｈ）。
ＭＳ　（Ｅｌ）　Ｍ’３４１゜ 実施例２５ Ｎ−［（１−（２−メタンスルホンアミドエチル）−４−ピペリジル）メチル］ ３，４−ジヒドｏ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ミコインドール−１ ０−カルボキサミド（Ｅ　２５） アセトニトリル（８ｍｌ）中のＮ−（４−ピペリジルメチル）３．４−ジヒドロ −２Ｈ−［１，３］オキサンノ［３，２−ａコインドール−１０−カルボキサミ ド（Ｅ２１、２２０ｍｇ、　０．７０ｍｍｏ　ｌ　ｅ）の撹拌されている溶液を 、ジイソプロピルエチルアミン（０，２４ｍ１．１．４ｍｍｏｌｅ）およびＮ− （２−ブロモエチル）メタンスルホンアミド（Ｄ１４，１６０ｍｇ、０．７７ｍ ｍｏ　ｌ　ｅ）で処理し、混合物を還流下で２．５時間加熱した。反応混合物を 減圧濃縮し、残渣を、ジクロロメタン／メタノール１０．８８アンモニア溶液（ ２００：　１０　：１）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供した 。得られた無色油状物質をクロロホルム（３０ｍｌ）に溶解し、水（２ｘ２０ｍ ｌ）で洗浄し、ついで、乾燥（Ｎ　ａ　ｚｓ　０４）　シ、減圧濃縮した。残渣 を、塩基性アルミナの短いプラグに通し酢酸エチルで溶離して標記化合物を無色 油状物質（３４ｍｇ、１１％）として得た。これを、そのオキサル酸塩に変換し 、アセトンから結晶化して白色固体を得た。融点８０〜８５℃。
遊離塩基：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ：　８．３２　（ｄ、　Ｈ（）　、　７．０５〜７．３０　（ｍ、　３Ｈ）　 、６．５６　（ｔ、　ＩＨ）　、４゜５３　（ｔ、２Ｈ）、４．０８　（ｔ、２ Ｈ）、３．３３　（ｔ、２Ｈ）、３．１７　（ｔ。
２Ｈ）　、２．９５　（ｓ、　３Ｈ）　、２．７８〜２．９２　（ｍ、　２Ｈ） 　、　２．５０　（ｔ、２Ｈ）　。
２．２８〜２．４４　（ｍ、２Ｈ）、１．５５〜２．１０　（ｍ、６Ｈ）、１． ２０〜１．４５（ｍ、２Ｈ）。
実施例２６ Ｎ−（ｅｑ−キノリジノン−２−イルメチル）３，４−シヒドｏ　−２Ｈ−［１ ，３］オキサツノ［３，２−ミコインドール−１０−力ルポキサミド（Ｅ２６） ａ）　記載例１ｂの方法を用いてｅｑ−キノクジジン−２−イルアミン（Ｄ１２ ）をインドール−３−カルボン酸塩化物と反応させてＮ−（ｅｑ−キノサジジン −２−イルメチル）インドール−３−カルボキサミドを白色固体として得た（５ ５％）。
’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　、ＯＤ　） δ：　８．０６〜８．１５　（ｍ、ＩＨ）、７．８９　（ｓ、ＩＨ）　、７．３ ９〜７．４６　（ｍ。
ＩＨ）、７．１０〜７．２２　（ｍ、２Ｈ）、３．２７　（ｄ、２Ｈ）、２．８ ０〜２．９５（ｍ、２Ｈ）　、２．０４−２．２３　（ｍ、２Ｈ）　、　１．５ ３〜１．９８　（ｍ、８Ｈ）　、１゜２２〜１．．４８　（ｍ、３Ｈ）、０．９ ６〜１．１５　（ｍ、ＩＨ）ｂ）　クロロホルム（１６ｍｌ）中のＮ−（ｅＱ− キノクジジン−２−イルメチル）インドール−３−カルボキサミド（３００ｍｇ 、　０．９４ｍｍｏ　ｌ　ｅ）の撹拌されている懸濁液を、３−ブロモ−１−プ ロパツール（０，１７ｍ１，１．９ｍｍ０ＩＣ）、ついで、Ｎ−りｏｏサクンン イミド（１４０ｍｇ、　１．０５ｍｍｏ　ｌ　ｅ）で処理し、３０分以内に透明 溶液を得た。２時間後、得られた混合物をＬＭ　ＨＣ＋／エーテル（３滴）で処 理すると黄色く着色した。つＬＸで、１゜５時間後、該混合物を過剰の１０％Ｎ 　ａ　ＨＣＯ３溶液で処理し、クロロホルム層を分離し、乾燥（Ｎ　ａ　２Ｓ　 ０４）　シ、減圧濃縮して黄色油状物質を得た。これをアセトン（２０ｍｌ）に 溶解し、無水炭酸カリウム（４００ｍｇ、　２．９ｍｍｏｌ　ｅ）で処理し、室 温で２４時間撹拌し、ついで、減圧濃縮した。残渣を１０％Ｎ　ａ　、ＣＯ３溶 液で処理し、クロロホルムで抽出した。抽出物を乾燥（ＮａｚＳＯ４）Ｌ、濃縮 して黄色油状物質を得、これを、１０％メタノール／クロロホルムで溶離するシ リカゲル上のクロマトグラフィーに供した。得られた油状物質を塩基性アルミナ の短いプラグに通し、酢酸エチルで溶離して標記化合物（Ｅ　２６）を無色油状 物質（１１０ｍｇ、３２％）として得た。これを塩酸塩に変換し、メタノール／ エーテルから白色固体として結晶化した。融点２４３〜２４７℃。
遊離塩基：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ：８．３０　（ｄ、ＩＨ）、６．９８〜７．２５　（ｍ、３Ｈ）、６．５１　 （ｔ、ＩＨ）、４゜４５　（ｔ、２Ｈ）　、３．９６　（ｔ、２Ｈ）、、３．２ ０〜３．３７　（ｍ、２Ｈ）　、２．７８〜２．９２　（ｍ、２Ｈ）　、１．９ ４〜２．１４　（ｍ、２Ｈ）　、０．９８〜１．８５　（ｍ、１２Ｈ）。
ＭＳ　（ＣＩ）　ＭＨ’３６８゜ 実施例２７ ８−フルオＯ−３，４−ジヒドｏ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ミコ インドール−１０−カルボン酸（１−”ブチル−４−ピペリジル）メチル（Ｅ２ ７）ａ）　実施例１ａの方法を用いて５−フルオロインドール−３−カルボン酸 を（１−２ブチル−４−ピペリジル）メタノール（Ｄ６）と反応させて５−フル オロインドール−３−カルボン酸（１−”ブチル−４−ピペリジル）メチルをオ レンジ色性状物質として得（３０％）、ついで、１０％エタノール／クロロホル ムで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに供した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３） δ：９．９５　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、７．８２　（ｓ、ＩＨ）、７．７８　（ｄ ｄ、ＩＨ）、７゜００　（ｄ　ｔ、ＩＨ）　、４．２２　（ｄ、２Ｈ）　、３． ＯＯ〜３．１５　（ｍ、２Ｈ）　、２．３３〜２．４７　（ｍ、２Ｈ）　、１． ９５〜２．１０　（ｍ、２Ｈ）、１．７５〜１．９３　（ｍ、３Ｈ）、１．２２ 〜１．６５　（ｍ、６Ｈ）、０．９２　（ｔ、３Ｈ）。
ｂ）　実施例２６ｂの方法を用いて、５−フルオロインドール−３−カルボン酸 （１−°ブチルー４−ピペリジル）メチルをＮ−クロロサクシンイミドおよび３ −ブロモ−１−プロパツールと反応させ、ついで、アセトン中の炭酸カリウムで と反応させて薄く着色した油状物質を得、これを、１０％エタノール／クロロホ ルムで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに供した。これに より標記化合物をうす黄色油状物質として得（８％）、これを、そのオキサル酸 塩に変換し、ベージュ色の固体として得た。融点１１８〜１１９℃。
遊離塩基：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） δニア、６４　（ｄｄ、ＩＨ）、７．０４　（ｄｄ、ＩＨ）、６．８７　（ｄｔ 、ＩＨ）、４．５５　（ｔ、２Ｈ）　、４．２０　（ｄ、２Ｈ）、４．１０　（ ｔ、２Ｈ）　、２．９６〜３．１０　（ｍ。
２Ｈ）、２．２８−２．４７　（ｍ、４Ｈ）、１．７７〜２．１４　（ｍ、５Ｈ ）、１．２５〜１．６５（ｍ、６Ｈ）、０．９２（ｔ、３Ｈ）、ＭＳ（ＣＩ）　 ＭＨ”３８９゜実施例２８ Ｎ−［（１−“ブチル−４−ピペリジル）メチル］８−フルオロー３，４−ジヒ ドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａｌインドール−１０−カルボキ サミド（Ｅ２ａ）　記載例１ｂの方法のごとく、５−フルオロインドール−３− カルボン酸塩化物を（１−′ブチルー４−ピペリジル）メチルアミン（Ｄｌａ） と反応させてＮ−［（１−”ブチル−４−ピペリジル）メチル］５−フルオロイ ンドール−３−カルボキサミド少し着色した白色固体として得た（６４％）。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ） δニア、９２　（ｓ、ＬＨ）、７．７８　（ｄｄ、ＬＨ）、７．３８　（ｄｄ、 ＩＨ）、６．９５（ｄｔ、ＬＨ）、３．２８　（ｄ、２Ｈ）、２．９３〜３．０ ７　（ｍ、２Ｈ）　、２．３０〜２゜４２　（ｍ、　２Ｈ）　、　１．６０−１ ．８７　（ｍ、３Ｈ）　、　１．２２〜１．６０　（ｍ、６Ｈ）　。
０．９４　（ｔ、３Ｈ）。
ｂ）　実施例２６ｂの方法を用いて、Ｎ−［（１−＠ブチルー４−ピペリジル） メチル］５−フルオロインドール−３−カルボキサミドを３−ブロモ−１−プロ パツールおよびＮ−クロロサクシンイミドと反応させ、ついで、アセトン中の炭 酸カリウムと反応させて黄色油状物質を得、これを、２０％エタノール／クロロ ホルムで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに供してうす黄 色油状物質を得た（８％）。これを、その塩酸塩に変換し、ベージュ色固体とし て得た。融点９０℃（分解）。
遊離塩基：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｇ） δニア、９８　（ｄｄ、ＩＨ）、６．９８　（ｄｄ、ＬＨ）、６．８３　（ｄｔ 、ＩＨ）、６．５６　（ｔ、　ＩＨ）　、４．５６　（ｔ、２Ｈ）　、４．０８ 　（ｔ、２Ｈ）　、３．３３　（ｔ、２Ｈ）　。
３．０５〜３．２０　（ｍ、２Ｈ）、２．３０〜２．５８　（ｍ、４Ｈ）、２． １０〜２．２６（ｍ、２Ｈ）　、１．２５〜１．９０　（ｍ、９Ｈ）　、０．９ ２　（ｔ、３Ｈ）。
ＭＳ　（ＣＩ）　ＭＨ′″３８８゜ 実施例２９ １−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａｌインドール −１０−カルボン酸（１−“ブチル−４−ピペリジル）メチル（Ｅ　２９）アル ゴン雰囲気下、１０℃における乾ＴＨＦ　（２０ｍｌ）中の（１−１ブチル−４ −ピペリジル）メタノール（Ｄ６．１．、７　ｇ、　０．０１０ｍｏ　ｌ　ｅ） の溶液を、エーテル中１．５Ｍメチルリチウム（２，７ｍｌ、０．００４ｍｏｌ ｅ）で処理し、１５分間撹拌し、ついで、ＴＨＦ　（５ｍｌ）中の１−メチル− １，２，３，４−テトラヒドロピリミドＥ１．２−ａ］インドール−１０−カル ボン酸メチル（Ｄｌｌ、１５ｇ、０．００２ｍｏ　ｌ　ｅ）の溶液を添加し、反 応混合物を還流下で２４時間加熱した。該混合物を冷却し、ついで、１０％Ｎａ ２ＣＯ３溶液（５０ｍｌ）で処理し・酢酸エチル（２ｘ４０ｍｌ）で抽出した。
合一した抽出物を乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）し、減圧濃縮し、残渣を、２％メタノー ル／クロロホルムで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供して標記化 合物（Ｅ　２９）を無色油状物質（０，５８ｇ、　７４％）として得た。これを 、そのオキサル酸塩に変換し、メタノールから結晶化して白色固体を得た。融点 １８６〜１８７℃。
遊離塩基：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ：　７．９２　（ｄ、ＩＨ）、７．ＯＯ〜７．２０　（ｍ、３Ｈ）、４．１７ 　（ｄ、２Ｈ）、３゜９５（ｔ、２Ｈ）、３．３７　（ｔ、２Ｈ）、３．２８　 （ｓ、３Ｈ）、２．９２〜３．０３（ｍ。
２Ｈ）、２．２８〜２．３８　（ｍ、２Ｈ）、２．１２〜２．２４　（ｍ、２Ｈ ）、１．８０〜２．０３　（ｍ、５Ｈ）　、１．２３〜１．５７　（ｍ、６Ｈ） 　、０．９２　（ｔ、３Ｈ）。
ＭＳ　（Ｅｌ）　Ｍ”３８３゜ 実施例３０ ３−メチルチアゾロ［３，２−ａ］インドール−９−カルボン酸（１−１ブチル −４−ピペリジル）メチル（Ｅ３０） 実施例１０の方法を用いて、３−メチルチアゾロ［３，２−ａ］インドール−９ −カルボン酸（Ｄｌａ）から標記化合物（Ｅ　３０）を合成した。粗生成物を、 クロロホルム／メタノール（９５：５）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラ フィーにより精製し、ついで、塩基性アルミナの短いプラグに通し、エーテルで 溶離してうす黄色油状物質を得た（３５％）。これを、そのオキサル酸塩に変換 し、メタノールから結晶化して白色固体を得た。融点２２４〜２２６℃。
遊離塩基：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） δ：８．１８　（ｄ、ＬＨ）　、７．７７　（ｄ、ＩＨ）、７．１４〜７．４２ 　（ｍ、２Ｈ）　、６゜４０　（ｓ、ＩＨ）、４．２５　（ｄ、２Ｈ）、２．９ ２〜３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｓ。
３Ｈ）　、２．２８〜２．４０　（ｍ、２Ｈ）　、１．７５〜２．０５　（ｍ、 ５Ｈ）　、１．２０〜１．６２　（ｍ、６Ｈ）　、０．９２　（ｔ、３Ｈ）　。
ＭＳ　（ＣＩ）　ＭＨ゛３８５゜ 実施例３１ （１−°ブチルー４−ピペリジル）メチル−２，３−ジヒドロチアゾロ［３，２ −ａ］インドール−９−カルボンキシレート（Ｅ３１）実施例１０の方法を用い て、２．３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］インドール−９−カルボン酸（Ｄ １５）から標記化合物を合成した。粗生成物を、５％メタノール／クロロホルム で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して黄色油状物質を得 た。これを塩基性アルミナの短いプラグに通し、酢酸エチルで溶離して標記化合 物を黄色油状物質として得（３１％）、これを、そのオキサル酸塩に変換し、ア セトンから少し着色した白色固体として結晶化させた。融点２１２〜２１５℃。
遊離塩基：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ：　７．９８　（ｄ、　ＩＨ）　、　７．０９〜７．２６　（ｍ、３Ｈ）　、 ４．２６　（ｔ、２Ｈ）　、４゜２０　（ｄ、２Ｈ）　、３．８０　（ｔ、２Ｈ ）　、２．９４〜３．０６　（ｍ、２Ｈ）　、２．３０〜実施例３２ チアゾロ［３，２−ａ］インドール−９−カルボン酸（１−１ブチル−４−ピペ リジル）メチル（Ｅ３２） 実施例１０の方法を用いて、チアゾロ［３，２−ａ］インドール−９−カルボン 酸（Ｄ１６）から標記化合物（Ｅ　３２）を合成した。粗生成物を、３％メタノ ール／クロロホルムで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し て黄色油状物質を得た（７０％）。これを、そのオキサル酸塩に変換し、メタノ ールからうす青色固体として結晶化させた。融点２１７〜２１８℃。
遊離塩基：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ：　８．１８　（ｄ、ＬＨ）、７．７９　（ｄ、ＩＨ）、７．６５　（ｄ、Ｉ Ｈ）、７．３３〜７゜４３（ｍ、ＬＨ）、７．２（１〜７．３０　（ｍ、ＬＨ） 、６．９１　（ｄ、ＩＨ）、４．２７　（ｄ。
２．０８　（ｍ、５Ｈ）、１．４０〜１．６２　（ｍ、４Ｈ）、１．３３　（セ クステット２Ｈ）、０．９２　（ｔ、３Ｈ）。
実施例３３ ２．４−ジメチルピリミド［１，２−ミコインドール−１０−カルボン酸（１− ０ブチル−４−ピペリジル）メチル（Ｅ３３）実施例２９の方法を用いて、２． ４−ジメチルピリミド［１，２−ミコインドール−１０−カルボン酸メチルから 標記化合物（Ｅ３３）を得た。粗生成物を、酢酸エチルで溶離するシリカゲル上 のクロマトグラフィーにより精製してオレンジ色油状物質をえた（２１％）。こ れを、そのオキサル酸塩に変換してオレンジ色の固体を得た。融点１９５〜１９ ８℃。
オキサル酸塩：宜ＨＮＭＲ（ｄ’ＤＭｓｏ）δ：８．４５　（ｄ、ＩＨ）、８． ３５　（ｄ、ＩＨ）、７゜５９　（ｔ、ＩＨ）、７．４１　（ｔ。
ＩＨ）、６．９７（ｓ、ＩＨ）、４．９０（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）、４．２７４（ｄ 、２Ｈ）。
３．３８〜３．６０　（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、３．２７〜３．０ ４（ｍ、４Ｈ）。
２．６１　（ｓ、３Ｈ）、２．０１〜２．２７　（ｍ、３Ｈ）、１．５５〜（ｍ 、４Ｈ）、１゜３７（セクステット、２Ｈ）０．９７　（ｔ、３Ｈ）実施例３４ Ｎ−［（１−”ブチル−４−ピペリジル）メチル］２，３−ジヒドロチアゾロ［ ３，２−ａコインドール−９−カルボキサミド 実施例１３の方法を用いて、２．３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ミコインドー ル−９−カルボン酸（Ｄ１５）から標記化合物（Ｅ３４）を合成した。粗生成物 を、５％メタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィ ーにより精製して黄色固体を得た（６３％）。これを、そのオキサル酸塩に変換 し、アセトンから再結晶してベージュ色固体を得た。融点２０３〜２０４℃。
オキサル酸塩　蔦ＨＮＭＲ（ｄ’ＤＭｓｏ）６７．８３〜７．９２（ｍ、ＩＨ） 、７．３３〜７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．０８〜７゜１８　（ｍ、２Ｈ）、４． ３５　（ｔ、２Ｈ）、３．８４　（ｔ、２Ｈ）、３．３５〜３．５０（ｍ、２Ｈ ）、３．１８〜３．３０　（ｍ、２Ｈ）、２．７５〜３．０５　（ｍ、４Ｈ）、 １゜７５〜１．９５　（ｍ、３Ｈ）　、１．４０〜１．７０　（ｍ、４Ｈ）　、 １．３０　（セクステット、２Ｈ）、０．８８　（ｔ、３Ｈ）。
実施例３５ Ｎ−［１−”ブチル−４−ピペリジル）メチル］チアゾロ［３，２−ミコインド ール−９−カルボキサミド（Ｅ３５） 実施例１３の方法を用いて、チアゾロ［３，２−ミコインドール−９−カルボン 酸（Ｄ１６）からその酸塩化物を経由して標記化合物（Ｅ　３５）を合成した。
粗生成物を、５％メタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲル上のクロマト グラフィーにより精製してうす紫色固体を得た（７３％）。これを、そのオキサ ル酸塩に変換し、アセトンから再結晶してうす紫色固体を得た。融点２０５〜２ ０７℃。
オキサル酸塩：菫ＨＮＭＲ（ｄ’ＤＭｓｏ）δ：８．４９（ｄ、ＬＨ）、８．１ ４　（ｄ、ＬＨ）、８．０５　（ｄ、ＬＨ）、７．５４　（ｔ。
ＬＨ）、７．２０〜７．４０　（ｍ、３Ｈ）、３．３８〜３．５０　（ｍ、２Ｈ ）、３．２４〜３、３５（ｍ、　２Ｈ）、　２．７５〜３．０５　（ｍ、４Ｈ） 、１．８０〜２．００　（ｍ、３Ｈ）。
１．４０〜１．７０　（ｍ、４Ｈ）、１．３０　（セクステット、２Ｈ）、０． ８８（ｔ、３Ｈ）。
実施例３６ １、２．３．４−テトラヒドロピリミド［１，２−ミコインドール−１０−カル ボン酸（１−“ブチル−４−ピペリジル）メチル（Ｅ３６）実施例２９の方法を 用い、１４０時間還流することにより、１．２．３．４−テトラヒドロピリミド ［１，２−ミコインドール−１０−カルボン酸メチルから標記化合物（Ｅ３６） を合成した。粗生成物を、最初は酢酸エチルで、ついで１０％メタノール／酢酸 エチルで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して黄色固体を 得た。これを塩基性アルミナの短いプラグに通し、酢酸エチルで溶離して標記化 合物をベージュ色固体として得た（２３％）。これを、そのオキサル酸塩に変換 してアセトンからベージュ色固体として結晶化した。融点１９０〜１９４℃。
遊離塩基：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δニア、７１（ｂｒ　ｄ、ＩＨ）、６．９８〜７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．０（ ｂｒ　ｓ。
ＩＨ）　、４．１７　（ｄ、２Ｈ）　、３．９８　（ｔ、２Ｈ）　、３．４６〜 ３．５７　（ｍ。
２Ｈ）、２．９２〜３．０６　（ｍ、２Ｈ）　、２．３０〜２．４０　（ｍ、２ Ｈ）　、２．２２（クインテソト、２Ｈ）、１．７５〜２．０８　（ｍ、５Ｈ） 、１．２３〜１．６０　（ｍ。
６Ｈ）、０．９２　（ｔ、３Ｈ）。
実施例３７ ２．３−ジヒドロオキサゾロ［３，２−ミコインドール−９−カルボン酸ｅｑ− キノリジジンー２−イルメチル（Ｅ３７） クロロホルム（１０ｍｌ）中のＩＨ−インドール−３−カルボン酸ｅｑ−キノリ ジジンー２−イルメチル（Ｅ　２　ａ、　２８０ｍｇ、　０．９４ｍｍｏ　ｌ　 ｅ）の撹拌されている溶液を、２−ブロモエタノール（０，１３ｍ１）、ついで 、Ｎ−クロロサクシンイミド（１３５ｍｇ、１．０ｍｍｏ　ｌ　ｅ）で処理し、 室温に２時間室いた。
ついで、混合物をエーテル中のＩＭ　ＨＣＩ　（０，０５ｍ１，０．０５ｍｍｏ ｌｅ）で処理し、２時間後、得られた黄色溶液を１０％Ｎ、ａ２ＣＯ３溶液（１ ０ｍｌ）を添加することにより塩基性にし、クロロホルム（２ｘ１５ｍｌ）で抽 出した。合一した抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）Ｌ、減圧濃縮してオレンジ色油 状物質を得た。
これをアセトン（２０ｍ　ｌ　）に溶解し、無水炭酸カリウム（４１０ｍｇ、　 ３．０ｍｍｏ　ｌ　ｅ）で処理し、室温で２２時間撹拌し、ついで、減圧濃縮し 、残渣を１０％Ｎ　ａ　２　ＣＯ３溶液（２０ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（２ Ｘ２０ｍｌ）　で抽出した。合一した抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　し、減圧 濃縮し、残渣を、３％メタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲル上のクロ マトグラフィーに供した。得られた黄色油状物質（１５４ｍｇ、４４％）を、塩 基性アルミナの短いプラグに通し、酢酸エチルで溶離して標記化合物（Ｅ３７） を得、これを酢酸エチル／エーテルから白色固体として結晶化させた。融点１５ ３〜１５５℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δニア、９５　（ｄ、ＩＨ）、７．００〜７．２５　（ｍ、３Ｈ）、５．１４　 （ｔ、２Ｈ）、４゜１８　（ｔ、２Ｈ）、４．１５　（ｄ、２Ｈ）、２．７８〜 ２．９６　（ｍ、２Ｈ）、１．０２〜２、１８　（ｍ、　１４Ｈ）。
実施例３８ Ｎ−［（１−“ブチル−４−ピペリジル）メチル］２．３．４．５−テトラヒド ロ［１，３］オキサゼピノ［３，２−ミコインドール−１１−カルボキサミド（ Ｅ　３８）ａ）　クロロホルム（２５ｍｌ）中のＮ−［（１−“ブチル−４−ピ ペリジル）メチルコインドール−３−カルボキサミド（Ｄｌｂ、１．０ｇ、０． ００３２ｍｏｌｅ）の撹拌されている懸濁液を、４−クロロブタノール（０，６ ９ｍ１．０．００６４ｍｏｌｅ）、ついで、Ｎ−りｏロサクシンイミド（４７０ ｍｇ、　Ｏ，ＯＯ３５ｍ。
ｌｅ）で処理すると、黄色溶液が５分以内に得られた。さらに４０分後、該溶液 が濃いオレンジ色に着色するのが観察された。得られた混合物をさらに１時間室 温放置し、ついで、１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液（３０ｍｌ）で処理し、クロロホル ム（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合一した抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）Ｌ、、 、減圧濃縮してオレンジ色油状物質を得、これを、５％メタノール／クロロホル ムで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供してＮ−［（１−”ブチル −４−ピペリジル）メチル］２−（４−クロロブトキシ）インドール−３−カル ボキサミド（０゜６７ｇ、５０％）を黄色油状物質として得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ：１０．７　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）　、８．２３　（ｄ、ＩＨ）　、７．ＯＯ〜 ７．３２　（ｍ、３Ｈ）、６．８８　（ｔ、ＬＨ）、４．４３　（ｔ、２Ｈ）、 ３．４８　（ｔ、２Ｈ）、３．３４（ｔ、２Ｈ）、２．８６〜３．０２　（ｍ、 ２Ｈ）、２．２５〜２．４０　（ｍ、２Ｈ）、１゜１８〜２．００　（ｍ、１５ Ｈ）、０．９０　（ｔ、３Ｈ）。
ｂ）　アセトン（２５ｍ　ｌ　）中のＮ−［（１−”ブチル−４−ピペリジル） メチル］２−（４−クロロブトキシ）インドール−３−カルボキサミド（０，６ ７ｇ、　０．００１６ｍｏｌｅ）の溶液を、無水炭酸カリウム（０，７４ｇ、０ ．００５４ｍｏｌｅ）およびヨウ化ナトリウム（１，３４ｇ、０．００８９ｍｏ ｌｅ）で処理し、還流下で２４時間加熱した。得られた混合物を減圧濃縮し、残 渣を１０％ＮａｌＣｏ３溶液（２５ｍｌ）で処理し、クロロホルム（２ｘ３０ｍ ｌ）で抽出した。合一した抽出物を乾燥（ＮａｚＳＯ，）Ｌ、減圧濃縮し、残渣 を、５％メタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィ ーに供した。得られた無色油状物質を塩基性アルミナの短いプラグに通し、酢酸 エチルで溶離して標記化合物（Ｅ３８）を白色固体として得た（３７０ｍｇ、　 ６０％）。これを、そのオキサル酸塩に変換し、アセトンから白色固体として結 晶化させた。融点２１０〜２１１℃。
遊離塩基：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ：８．３６〜８．４４　（ｍ、ＩＨ）、７．１７〜７．２５　（ｍ、３Ｈ）、 ６．９４　（ｔ。
ＬＨ）、４．３０　（ｔ、２Ｈ）、４．１１〜４．２０　（ｍ、２Ｈ）、３．３ ５　（ｔ、２Ｈ）。
２．９０〜３．ＯＯ（ｍ、２Ｈ）　、２．２５〜２．３５　（ｍ、２Ｈ）　、２ ．１８　（フィンチット、２Ｈ）、１．５５〜２．０２　（ｍ、７Ｈ）、１．２ ３〜１．５５　（ｍ、６Ｈ）、０゜９２　（ｔ、３Ｈ）。
実施例３９ （１−０ブチル−４−ピペリジル）メチルピリミド［１，２−ａ］インドール− １０＝カルボン酸（Ｅ　３９） 実施例２９の方法を用いてピリミド［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン 酸メチル（Ｄｌ９）から標記化合物を合成した。粗生成物を、−７８℃において ｎ−ペンタンで洗浄し、残渣を、５％メタノール／クロロホルムで溶離するシリ カゲル上のクロマトグラフィーに供してオレンジ色油状物質を得た。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ：８．６８〜８．７８　（ｍ、２Ｈ）　、８．４５　（ｄ、ＩＨ）　、７．８ ７　（ｄ、ＩＨ）　、７．５９（ｔ、ＩＨ）、７．４５　（ｔ、ＩＨ）、６．７ ７〜６．８９　（ｍ、ＩＨ）、４．３７　（ｄ、２Ｈ）、２．９０〜３．１２　 （ｍ、２Ｈ）、２．２５〜２．４８　（ｍ、２Ｈ）、１．７５〜２．１３　（ｍ 、５Ｈ）　、１．１９〜１．７０　（ｍ、６Ｈ）　、０．９２　（ｔ、３Ｈ）。
以下の化合物も合成した。
２．３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］インドール−９−カルボン酸ｅｑ−キ ノリジジンー２−イルメチル（Ｅ　４０） 実施例１０記載の方法と同様の方法を用いて、２．３−ジヒドロチアゾロ［３゜ ２−ａ］インドール−９−カルボン酸を、その酸塩化物に変換し、ｅｑ−２−ヒ ドロキシメチルキノリジジンと反応させた。
遊離塩基：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） δ：８．ＯＯ（ｄ、ＬＨ）、７．１５〜７．３０　（ｍ、３Ｈ）、４．３４　（ ｔ、２Ｈ）、４．１０〜４．２５　（ｍ、２Ｈ）　、３．８７　（ｔ、２Ｈ）　 、２．８０〜３．００　（ｍ、２Ｈ）、１．０５〜２．２０　（ｍ、１４Ｈ）。
ｅｑ−キノリジノン−２−イルメチル２．３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａｌ インドール−９−カルボキサミド（Ｅ４１）記載例１ｂに記載の方法と同様の方 法を用いて、２゜３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］インドール−９−カルボ ン酸を、その酸塩化物に変換し、ｅｑ−キノサジジン−２−イルメチルアミン（ Ｄｌ３）と反応させた。
チアゾロ［３，２−ａ］インドール−９−カルボン酸ｅｑ−キノリジジンー２− イルメチル（Ｅ４２） 実施例１０記載の方法と同様の方法を用いて、チアゾロ［３，２−ａ］インドー ル−９−カルボン酸を、その酸塩化物に変換し、ｅｑ−２−ヒドロキシメチルキ ノリジジンと反応させて標記化合物を白色固体として得た。融点１２９〜１３１ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） δ：８．１６　（ｄ、ＩＨ）、７．７５　（ｄ、ＩＨ）、７．６１　（ｄ、ＩＨ ）、７．３３〜７．４２　（ｍ、ＩＨ）、７．１’１Ｊ−７，３０（ｍ、ＩＨ） 、６．８７　（ｄ、ＬＨ）、４．１５〜４．３２　（ｍ、　２Ｈ）　、　２．８ ０〜３．００　（ｍ、　２Ｈ）　、　１．４０〜２．１８　（ｍ、　ＩＩＨ）、 １．０８〜１．４０　（ｍ、３Ｈ）。
ｅｑ−キノクジジン−２−イルメチルチアゾロ［３，２−ａ］インドール−９− カルボキサミド（Ｅ４３） 記載例１ｂに記載の方法と同様の方法を用いて、チアゾロ［３，２−ａｌインド ール−９−カルボン酸を、その酸塩化物に変換し、ｅｑ−キノリリジン−２−イ ルエチルアミンと反応させた。
３．４−ジヒドｏ−２Ｈ−Ｅｌ、３］チアジノ［３，２−ａ］インドール−１０ −カルボン酸ｅｑ−キノリジジンー２−イルメチル（Ｅ４４）記載例１５に記載 の方法と同様の方法を用いて、チオキシインドールから３゜４−ジヒド０−２Ｈ −［１，３］チアジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸を合成した 。実施例１０記載の方法と同様の方法を用いて、これをその酸塩化物に変換し、 ｅｑ−２−ヒドロキシメチルキノリジジンと反応させた。オキサル酸塩の融点１ ３０〜１３２℃。
遊離塩基：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） δ：　７．９６〜８．０４　（ｍ、　ＩＨ）　、７．１３〜７．３０　（ｍ、３ Ｈ）　、４．０５〜４゜３０　（ｍ、４Ｈ）、２．９０〜３．２０　（ｍ、４Ｈ ）、２．３５〜２．５１　（ｍ、２Ｈ）。
１．２０〜２．３２　（ｍ、１４Ｈ）。
（１−°ブチルー４−ピペリジル）メチルピリミド［１，２−ａ］インドール− １０−カルボキサミド（Ｅ４５） ａ）　記載例１９に記載の方法と同様の方法を用いてピリミド［１，２−ａ］イ ンドール−１０−カルボン酸ベンジルを合成し、ついで、エタノール中１０％Ｐ ｄＺＣ上で水素化してピリミド［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸を 得た。ｂ）　記載例１ｂの方法を用いてピリミド［１，２−ａ］インドール−１ ０−カルボン酸を、その酸塩化物に変換し、（１−”ブチル−４−ピペリジル） メチルアミン（Ｄｌ）と反応させた。
（１−°ブチルー４−ピペリジル）メチル１．２．３．４−テトラヒドロピリミ ド［１゜２−ａ］インドール−１０−カルボキサミド（Ｅ４６）ａ）　記載例１ ｂの方法を用いて、２−クロロインドール−３−カルボン酸（エル・マルケッテ ィ（Ｌ、Ｍａｒｃｈｅｔｔｉ）およびエイ・アンドレア一二（Ａ、＾ｎｄｒｅａ ｎｉ）　。
の酸塩化物をＮ−（１−”ブチル−４−ピペリジル）メチルアミン（Ｄｌ）と反 応させてＮ−［（１−”ブチル−４−ピペリジル）メチル］２−クロロインドー ル−３−カルボキサミドを合成した。
ｂ）　記載例１８に記載の方法と同様の方法を用いて、Ｎ−［（１−＠ブチルー ４−ピペリジル）メチル］２−クロロインドール−３−カルボキサミドを３−ク ロロプロピルアミンと反応させた。
記載例 記載例１（実施例３．１３．１４．１９および２８のための中間体）ａ）Ｎ−（ １−３ブチル−４−ピペリジル）メチルアミン工タ／−ル（７００ｍｌ）中のイ ソニベコタミド（７０ｇ、０．５５ｍｏｌｅ）および１−ブロモブタン（５８， ８ｍｌ、０．５５ｍｏ　ｌｅ）からなる溶液を無水炭酸カリウム（１５２ｇ、１ ．１０ｍｏｌｅ）で処理し、還流下で３時間加熱した。得られた混合物を冷却し 、ついで、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残った油状物質をクロロホルム（４０ ０ｍｌ）に溶解し、水（１ｘ３００ｍｌ）で洗浄し、ついで、乾燥（Ｎａ！Ｓ○ ４）シ、減圧濃縮して黄色油状物質（７７，５ｇ）を得た。この油状物質を五酸 化リン（７５ｇ）と完全に混合し、窒素雰囲気下で混合物を２．５時間ゆるやか に撹拌しながら１６０〜１８０°に加熱した。反応混合物を冷却し、ついで、水 （５００ｍｌ）で処理した。固形物が溶解した時点で固体 ＫｔＣＯ３で溶液を塩基性にし、酢酸エチル（２ｘ４００ｍｌ）で抽出した。合 一した抽出物を乾燥（Ｎａ！５０４）し、減圧濃縮して褐色油状物質（７８ｇ） を得た。これを乾エーテル（４００ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下、０℃におい て、これを撹拌されているエーテル（２００ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチ ウム（２５ｇ、０．６６ｍｏｌｅ）の懸濁液に３０分かけて滴下した。添加が完 了したら、混合物を室温まで暖め、１８時間撹拌した。それを再度冷却し、水（ ２５ｍｌ）、１０％ＮａＯＨ溶液（２５ｍｌ）、ついでもう１度水（７５ｍｌ） で注意深く処理した。得られた混合物をケイソウ土で濾過し、濾液を減圧濃縮し て褐色油状物質を得、これを減圧蒸留して標記化合物を無色油状物質（６６ｇ、 ７１％）として得た。３ｍｍＨｇにおいて沸点９６〜９９℃。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ：　２．９０〜３．０２　（ｍ、２Ｈ）　、２．５８　（ｄ、２Ｈ）　、２． ２５〜２．３８　（ｍ。
２Ｈ）　、１．６５〜２．００　（ｍ、４Ｈ）　、　１．０８〜１．５８　（ｍ 、９Ｈ）　、０．９２（ｔ、３Ｈ）。
ｂ）　Ｎ−［（１−’ブチルー４−ピペリジル）メチル］インドールー３−カル ボキサミド 窒素雰囲気下、０℃におけるジクロロメタン（２０ｍｌ）中のインドール−３− カルボン酸（１ｇ）の撹拌されている溶液に、塩化オキサリル（０，８１ｍ１） およびジメチルホルムアミド（３滴）を添加した。３時間後、溶媒を減圧除去し た。残った酸塩化物の一部（４２０ｍｇ）をジクロロメタン（１２ｍｌ）に溶解 し、ジクロロメタン（１２ｍｌ）中のＮ−（１−“ブチル−４−ピペリジル）メ チルアミン（４００ｍｇ）の溶液に滴下Ｃ，ついで、トリエチルアミン（０，３ ６ｍ１）を滴下した。周囲温度で一晩撹拌後、反応混合物をＮａＨＣＯｓ飽和溶 液で洗浄し、有機層を乾燥（ＮａｚＳＯ４）した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢 酸エチルから再結晶して標記化合物（ＤＩ）（４６７ｍｇ、６４％）を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）２５０ＭＨｚδ：９．２９　（ｂｒ　ｓ、ＬＨ）、８ ．０５〜７．９　（ｍ、ＬＨ）、７．８１　（ｄ。
ＩＨ）、７．５５〜７．４　（ｍ、ＬＨ）、７．３９〜７．２　（ｍ、２Ｈ）、 ６．２８　（ｂｒｓ、ＩＨ）　、３．３９　（ｔ、２Ｈ）　、３．０　（ｂｒ　 ｄ、２Ｈ）　、２．４５〜２．２５　（ｍ、２Ｈ）、２．１〜１．１　（ｍ、Ｉ ＩＨ）、、０．９　（ｔ、３Ｈ）。
記載例２（実施例５のための中間体） Ｎ−［２−（１−ピペリジル）エチルＩＩＨ−インドールー３−カルボキサミド 記載例１の記載した方法を用いて、１−ピペリジンエチルアミンをＩＨ−インド ール−３−カルボン酸塩化物と反応させて標記化合物（Ｄ２）をベージュ色固体 として得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ：９．９０（ｂｒ　ｓ、ＬＨ）、７．９７〜８．０７（ｍ、ＩＨ）、７．７８ （ｄ、ＩＨ）、７．３６〜７．５０　（ｍ、ＬＨ）、７．１５〜７．３０　（ｍ 、２Ｈ）、７．１３　（ｂｒ　ｔ、ＮＨ）、３．５５〜３．６８（ｍ、２Ｈ）、 ２．６０（ｔ、２Ｈ）、２．４０〜２．５５　（ｍ、４Ｈ）、１．４０〜１．７ ３　（ｍ、６Ｈ）。
記載例３（実施例１０のための中間体）ａ）　２−アミノフェニル酢酸エチル エタノール（１５０ｍｌ）中の２−ニトロフェニル酢酸エチル（１３，６ｇ、０ ．０６５ｍｏ　ｌ　ｅ）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒により室温で１８時間水 素化した。反応混合物をケイソウ土で濾過し、減圧濃縮して標記化合物を透明油 状物質として得た。これを放置すると固化した（１０．８ｇ、９３％）。
蔦ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　り δニア、０５〜７．１５　（ｍ、２Ｈ）　、６．６８〜６．８０　（ｍ、２Ｈ） 　、４．１３　（Ｑ。
２Ｈ）、４．０５（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、 ３Ｈ）。
ｂ）　２−（５−クロロバレリルアミノ）フェニル酢酸エチル乾ＴＨＦ　（７５ ｍｌ）中の２−アミノフェニル酢酸エチル（５，６０ｇ、０．０３１ｍｏ　ｌ　 ｅ）およびジイソプロピルエチルアミン（７，０８ｍ１，０．０４２ｍｏｌｅ） からなる溶液を、塩化５−りｏｏバレリル（４，００ｍ１，０．０３１ｍｏｄｅ ）で処理し、１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（２ ００ｍｌ）ｌ：溶解し、ＬＭ　ＨＣＩ　（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ、 ＳＯ２）シ、減圧濃縮してベージュ色固体を得た。これをｎ−ペンタン／エーテ ル（１：　１）で洗浄し、乾燥して標記化合物をうすベージュ色固体（８゜１　 ｇ、　９１％）として得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） δ：８．９０　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、７．８８　（ｄ、ＬＨ）、７．０５〜７． ．３７　（ｍ、３Ｈ）　、４．１７　（Ｑ、２Ｈ）　、３．６０　（ｓ、２Ｈ） 　、３．４５〜３．６５　（ｍ、２Ｈ）　。
２．３５〜２．５５　（ｍ、２Ｈ）　、１．６８〜１．９８　（ｍ、４Ｈ）　、 １．２８　（ｔ。
３Ｈ）。
ｃ）　６．７．８．９−テトラヒドロピリド［１，２−ａコインドール−１０− カルボン酸エチル 乾ＴＨＦ　（５０ｍｌ）中の２−（５−クロロバレリルアミノ）フェニル酢酸（ ８，１０ｇ、０．０２７ｍｏ　ｌ　ｅ）のＩｓ液を、窒素雰囲気下、室温の乾Ｔ ＨＦ　（２００ｍｌ）中のカリウムｔ−ブトキシド（７，６２ｇ、０．０６８ｍ ｏ　ｌ　ｅ）の撹拌されている懸濁液に添加した。１時間後、得られたうす紫色 の溶液を水（１０ｍｌ）で処理し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍ ｌ）および塩化アンモニウム飽和溶液（１５０ｍｌ）とともに振盪し、有機層を 分離し、乾燥（ＮａｚＳＯ４）し、減圧ａ縮してオレンジ色油状物質を得た。こ れを、エーテルで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供して標記化合 物を黄色固体として得た（１．２５ｇ、２０％）。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：８．０７〜８．１７　（ｍ、ＬＨ）　、７．１３〜７．３０　（ｍ、３Ｈ） 　、４．３８　（Ｑ。
２Ｈ）、４．ＯＯ（ｔ、２Ｈ）、３．３０　（ｔ、２Ｈ）、１．８２〜２．１２ 　（ｍ、４Ｈ）、１．４３　（ｔ、３Ｈ）。
ｄ）　６，７．８．９−テトラヒドロピリド［１，２−ミコインドール−１０− カルボン酸 エタノール（５０ｍｌ）中の６．７．８．９−テトラヒドロ−１）１−ピリド［ １゜２−ミコインドール−１０−カルボン酸エチル（１，２０ｇ、０．００４７ ｍｏｌｅ）の溶液と１０％ＮａＯＨ溶液（５０ｍｌ）とを、還流下で４時間加熱 した。
ついで、反応物をＬＭ　ＨＣＩ　（５０ｍｌ）で酸性にし、酢酸エチル（５０ｍ ｌ）で抽出した。有機層を分離し、１０％Ｎａｍｃｏ＝溶液（１２０ｍｌ）で抽 出し、ついで、５ＭＭＣｌで水溶液を再び酸性にし、酢酸エチル（２ｘ７５ｍｌ ）で抽出した。有機層を合一し、乾燥（ＮａｚＳＯ４）　し、減圧濃縮して標記 化合物（Ｄ３）を白色固体（４００ｍｇ、　４０％）として得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：８．２３　（ｄ、ＩＨ）、７．２０〜７．３５　（ｍ、３Ｈ）、４．１０　 （ｔ、２Ｈ）、３４０　（ｔ、２Ｈ）、２．ＯＯ〜２．１５　（ｍ、２Ｈ）、１ ．８５〜２．００（ｍ、２Ｈ）。
記載例４（実施例１１および１３のための中間体）ａ）２−（４−クロロブチリ ルアミノ）フェニル酢酸エチル記載例３ｂの方法を用いて、２−アミノフェニル 酢酸エチルから標記化合物を合成し、ベージュ色固体として単離した（１００％ ）。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） δ　：８．９０　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）　、７．８５　（ｄ、ＩＨ）　、７．０５ 〜７．３５　（ｍ、３Ｈ）　、４．１５　（Ｑ、２Ｈ）　、３．６８　（ｔ、２ Ｈ）　、３．６０　（ｓ、２Ｈ）　、２．６０（ｔ、２Ｈ）　、２．１０〜２． ３０　（ｍ、２Ｈ）　、　１．２６　（ｔ、３Ｈ）。
ｂ）　２．３−ジヒドロ−１）（−ビ００［１，２−ａ］インドール−９−カル ボン酸エチル 記載例３Ｃの方法を用いて、２−（４−クロロブチリルアミノ）フェニル酢酸エ チルから標記化合物を合威し、オレンジ色油状物質として単離した（１５％）。
これを放置すると固化した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） δ：８．０５〜８．１５　（ｍ、ＩＨ）、７．１５〜７．３０　（ｍ、３Ｈ）、 ４．３５　（ｑ。
２Ｈ）、４．０６　（ｔ、２Ｈ）、３．２８　（ｔ、２Ｈ）、２．５５〜２．７ ２　（ｍ、２Ｈ）、１．４０　（ｔ、３Ｈ）。
ｃ）２．３−ジヒドロ−ＩＨ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−９−カルボン 酸 記載例３ｄの方法を用いて、２．３−ジヒドロ−ＩＨ−ピロロ［１，２−ａｌイ ンドール−９−カルボン酸エチルから標記化合物（Ｄ４）を合成し、少し着色し た白色固体として単離した（４２％）。
ＩＨＮＭＲ（ｄ＠ＤＭｓｏ） δ：１１．８５（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、７．９０〜８．０２（ｍ、ＬＨ）、７．３ ２〜７゜４７　（ｍ、ＩＨ）、７．１０〜７．２５　（ｍ、２Ｈ）、４．１５　 （ｔ、２Ｈ）、３．２０（ｔ、２Ｈ）、２．５０〜２．７０　（ｍ、２Ｈ）。
記載例５（実施例１２のための中間体）ａ）２−（６−クロロヘキサノイルアミ ノ）フェニル酢酸エチル記載例３ｄの方法を用いて、２−アミノフェニル酢酸エ チルおよび塩化６−ブロモヘキサノイルから標記化合物を合成し、ベージュ色固 体として単離した（１００％）。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） δ：８．９０（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、７．９０（ｄ、ＩＨ）、７．０５〜７．３５ （ｍ、３Ｈ）　、４．１７　（ｑ、２Ｈ）　、３．６０　（ｓ、２Ｈ）　、３． ４２　（ｔ、２Ｈ）　、２．４５（ｔ、２Ｈ）、１．４５〜２．００　（ｍ、６ Ｈ）、１．２８　（ｔ、３Ｈ）。
ｂ）　７．８．９．１０−テトラヒトｏ−６Ｈ−アゼピノ［１，２−ａｌインド ール−１１−カルボン酸エチル 記載例３ｃの方法を用いて、２−（６−クロロヘキサノイルアミノ）フェニル酢 酸から標記化合物を合成し、６０〜８０ベトロール／エーテル（９：　１）で溶 離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して白色固体を得た（１６ ％）。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩり δ：８．Ｏ’７”８．１９　（ｍ、ＩＨ）　、７．１５〜７．３５　（ｍ、３Ｈ ）、４．４０　（ｑ。
２Ｈ）、４．１５〜４．２５　（ｍ、２Ｈ）、３．４５〜３．６０　（ｍ、２Ｈ ）、１．６７〜２．００　（ｍ、６Ｈ）　、１．４５　（ｔ、３Ｈ）。
ｃ）　７，８，９．１０−テトラヒドロ−６８−アゼピノ［１，２−ａ二］イン ドール−１１−カルボン酸 記載例３ｄの方法を用いて、７．８．９．１０−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ ［１，２−ａ］インドール−１１−カルボン酸エチルから標記化合物（Ｄ５）を 合成した。還流下で加熱して４時間後、混合物を５Ｍ　ＭＣＩで酸性にし、生成 した白色固体を濾別し、乾燥した（８２％）。
ＩＨＮＭＲ（ｄ＠ＤＭｓｏ） δ：１２．５０　（ｓ、ＩＨ）、７．９４〜８．０４　（ｍ、ＩＨ）、７．４８ 〜７．６０（ｍ、ＩＨ）　、７．０５〜７．２０　（ｍ、２Ｈ）　、４．２４〜 ４．３６　（ｍ、２Ｈ）　、３゜３８〜３．５３　（ｍ、２Ｈ）、１．５４〜１ ．９０　（ｍ、６Ｈ）。
記載例６（実施例１．１０．２７および２９のための中間体）（ｌ−１ブチル− ４−ピペリジニル）メタノールエタノール（１，２Ｌ）中のイソニペコチン酸エ チル（１０２ｇ、０．６５ｍ。
、無水炭酸カリウム（１８０ｇ、１．３ｍｏｌｅ）で処理し、還流下で２時間加 熱した。該混合物を冷却し、ついで、ケイソウ土で濾過した。濾液を減圧濃縮し て黄色油状物質を得、これをエーテル（３００ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下、 ０℃において撹拌されているエーテル（５００ｍｌ）中水素化アルミニウムリチ ウム（５０ｇ、１．３ｍｏｌｅ）の懸濁液に２０分かけて滴下した。混合物を室 温で１８時間撹拌し、ついで、０℃に冷却し、水（５０ｍｌ）　、１０％ＮａＯ Ｈ溶液（５０ｍｌ）、ついで、水（１５０ｍｌ）で処理した。混合物をケイソウ 土で濾過し、濾液を減圧濃縮してうす黄色油状物質を得、これを蒸留して標記化 合物を無色油状物質（８８，５ｇ、　８０％）として得た。Ｑ、１ｍｍＨＨにお いて沸点１０２〜１０８℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） δ：　３．４８　（ｄ、２Ｈ）　、２．８８〜３．０３　（ｍ、２Ｈ）　、２． ２５〜２．３８　（ｍ。
２Ｈ）、２゜１０（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、１．６６〜２．００（ｍ、４Ｈ）、１． １７〜１゜６０　（ｍ、７Ｈ）、０．９０　（ｔ、３Ｈ）。
記載例７（実施例１５のための中間体）（１−ベンジル−４−ピペリジル）メタ ノールイソベコチン酸エチルを、最初に臭化ベンジルでアルキル化し、記載例６ の方法を用いて生成物を水素化アルミニウムリチウムで還元して標記化合物（Ｄ ７）を無色油状物質として得た（１００％）。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） ６：７．２０〜７．３５　（ｍ、５Ｈ）、３．５２　（ｓ、２Ｈ）、３．４８　 （ｄ、２Ｈ）、２．８６〜３．００　（ｍ、２Ｈ）　、１．２０〜２．０５　（ ｍ、８Ｈ）。
記載例８（実施例１３および１７のための中間体）６．７−シヒドロピリド［１ ，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸メタノール（４０ｍｌ）中の６．７− シヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸メチル（ティー・ ティティ（Ｔ、　Ｔｅ１ｔｅｉ）およびエル・ケイ・ダルトン（Ｌ、　Ｋ、　Ｄ ａｌｔｏｎ）　、オーストラリアン・ジャーナル・オン・ケミストリー（＾ｕｓ ｔｒａｌｉａｎ　Ｊ、　Ｃｈｅｔ　）　、　１９６９年、第２２巻、９９７頁） 　（１，０ｇ、０．００４４ｍｏｌ　ｅ）の撹拌されている溶液を、水（５０ｍ ｌ）中の水酸化カリウム（３，０ｇ、０．０５４ｍｏｌ　ｅ）の溶液で処理し、 還流下で３時間加熱した。溶液を冷却し、ついで、ＨＣＩで酸性にし、酢酸エチ ルで抽出した。抽出物を乾燥（ＮａｘＳＯ４）し、減圧濃縮して標記化合物を黄 色固体として得た（６００ｍｇ、６４％） ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ） δ：８．１８〜８．２２　（ｍ、ＩＨ）、７．５０　（ｄ、ＩＨ）、７．２０〜 ７．３５　（ｍ。
３Ｈ）、６．２７〜６．３８　（ｍ、ＬＨ）、４．１５　（ｔ、２Ｈ）、２．６ ２〜２．７８（ｍ、２Ｈ）。
記載例９（実施例１８のための中間体）ピリド［１，２−ａ］インドール−１０ −カルボン酸記載例８の方法を用いて、ピリド［１，２−ａ］インドール−１０ −カルボン酸メチル（ティー・ティティ（Ｔ、　Ｔｅ１ｔｅｉ）およびエル・ケ イ・ダルトン（Ｌ、　Ｋ。
Ｄａｌｔｏｎ）　、オーストラリアン・ジャーナル・オン・ケミストリー（＾ｕ ｓｔｒａｌｉａｎ　Ｊ。
Ｃｈｅｌｌ、　）　、　１９６９年、第２２巻、９９７頁）から標記化合物を合 成し、うす黄色固体として得た（７６％）。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ３ｓ＋ｃＤｘＯＤ）δ：８．５６　（ｄ、ＩＨ）、８．３４ 〜８．４６　（ｍ、２Ｈ）、７．９３　（ｄ、ＩＨ）、７．３２〜７．５７　（ ｍ、３Ｈ）、６．８７　（ｔ、ＩＨ）。
記載例１０（実施例２０のための中間体）（１−ベンジル−４−ピペリジル）メ チルアミン（Ｄｌｏ）記載例１ａの方法を用いて、イソベコチンアミドを最初に 臭化ベンジルでアルキル化し、ついで、該アミドを五酸化リンで脱水素し、得ら れたニトリルを水素化アルミニウムリチウムで還元し、蒸留後、標記化合物を無 色油状物質として得た（６７％）、０．２５ｍｍＨｇにおいて沸点１０６℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） δ：　７．２０〜７．３７　（ｍ、５Ｈ）　、３．４８　（ｓ、２Ｈ）　、２． ８５〜２．９５　（ｍ。
２Ｈ）　、２．５５　（ｄ、２Ｈ）　、１．８７〜２．００　（ｍ、２Ｈ）　、 １．６０〜１．７５（ｍ、　２Ｈ）　、　１．１０〜１．４０　（ｍ、　５Ｈ） 。
記載例１１（実施例２９のための中間体）ａ）　２−クロロインドール−３−カ ルボン酸メチルクロロホルム（２００ｍｌ）中のインドール−３−カルボン酸メ チル（６，０ｇ、０．０３４ｍｏｌｅ）の撹拌されている懸濁液をＮ−クロロサ クシンイミド（５，０４ｇ、０．０３８ｍｏ　ｌ　ｅ）で処理して１５分以内に 透明溶液を得た。２時間後、室温で、この溶液をＩＭＨＣＩ／エーテル（３４ｍ 　ｌ、　０．０３４ｍ。
ｌｅ）で処理し、さらに１時間撹拌し、ついで、過剰の１０％Ｎａ、ＣＯ３溶液 で処理し、クロロホルム層を分離し、乾燥（ＮａｔＳＯ４）Ｌ、減圧濃縮した。
残った黄色固体をクロロホルム／６０〜８０ベトロールから再結晶して標記化合 物（Ｄｌｌａ）をベージュ色固体（３，４ｇ、　４８％）として得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ／ｄ’ＤＭｓｏ）δ：１１．３（ｂｒ　ｓ、ＬＨ）、８ ．０２〜８．１２（ｍ、ＬＨ）、７．３０〜７．４０　（ｍ、　ＬＨ）　、７． １８〜７．２６　（ｍ、２Ｈ）　、３．９５　（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（Ｅｌ）　Ｍ”２０９および２１１゜ｂ）　１−メチル−１，２，３，４− テトラヒドロビリミジノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸メチル 宣素雰囲気下、５℃における乾ＴＨＦ　（７０ｍｌ）中の２−クロロインドール −３−カルボン酸メチル（３，４ｇ、０．０１６ｍｏｌ　ｅ）の溶液を、水素化 ナトリウム（４’８０ｍｇ、油中８０％懸濁液、０．０１６ｍｏｌｅ）を少しず つ添加して処理し、ついで、室温で３０分撹拌した。得られた溶液をトルエン（ ３０ｍｌ）中の塩化３．３−ジメチルアミノプロピル（０，０２０ｍｏ　ｌ　ｅ ）の溶液で処理し、還流下で４８時間加熱し、ついで、減圧濃縮し、残渣を１０ ％Ｎ　ａ　２　ＣＯｓ溶液（５０ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（２ｘ　７０ｍ　 ｌ　）で抽出した。合一した抽出物を乾燥（ＮａｔＳＯ＜）　し、減圧濃縮して 黄色油状物質を得、これを、エーテル／６０〜８０ベトロール（１：　１）で溶 離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供した。標記化合物（Ｄｌｌ）をベ ージュ色固体として得た（１．９５ｇ、５０％）。
軍ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） δ：　７．９２　（ｄ、　ＩＨ）　、６．９７〜７．１９　（ｍ、３Ｈ）　、３ ．９２　（ｔ、２Ｈ）　、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．３６　（ｔ、２Ｈ）、３ ．２７　（ｓ、３Ｈ）、２．１０〜２．２２　（ｍ、２Ｈ）。
記載例１２（実施例２６のための中間体）ｅｑ−キノリンジン−２−イルメチル アミン窒素雰囲気下、室温において撹拌されているＴＨＦ　（２０ｍｌ）中の水 素化アルミニウムリチウム（４００ｍｇ、　０．０１０ｍｏ　ｌ　ｅ）の懸濁液 を、ＴＨＦ　（３ｍｌ）中のｅｃ＋−２−シアノキノリンジン（イー・キノシタ （Ｅ、　Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ）ら。
ヤクガク・ザッシ（Ｙａｋｕｇａｋｕ　Ｚａｓｓｈｉ）　、　１９８０年、東１ ００巻、８８頁）の溶液で処理し、ついで、混合物を還流下で２０分加熱した。
該混合物を冷却し、ついで、水（０，４ｍ１）　、１０％ＮａＯＨ溶液（０，４ ｍ１）、ついで、水（１，２ｍ１）で注意深く処理した。得られた混合物を濾過 し、濾液を減圧濃縮した。残Ｉを球音装置中で蒸留して標記化合物（Ｄ１３）を 無色油状物質（７００ｍｇ。
９７％）として得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３） δ：　２．８０〜２．９２　（ｍ、２Ｈ）　、２．５７　（ｄ、２Ｈ）　、１． ９４〜２．１２　（ｍ。
２Ｈ）　、　１．２０〜１．８０　（ｍ、　１３Ｈ）　、０．８８〜１．０５　 （ｍ、　ＬＨ）。
記載例１３（実施例３０のための中間体）３−メチルチアゾロ［３，２−ａ］イ ンドール−９−カルボン酸ａ）　ＤＭＦ　（３ｍｌ）中の３−メチルチアゾＤ［ ３，２−ａ］インドール（エイ・キブリアノフ（Ａ、　Ｋｉｐｒｉａｎｏｖ）お よびブイ・キルヤ（Ｖ、　ＫｈｉＬｙａ）ゼ・ノトエイチ・オルガン・キミ（Ｚ ｈ、　Ｏｒｇａｎ、　Ｃｈｉｎ、　）　、　１９６６年、第２巻、１４７４頁） （２７０ｍｇ、０．００１４ｍｏｌｅ）の溶液を、無水トリフルオロ酢酸（０， ２３ｍ１゜０．００１７ｍｏｌｅ）で処理し、ついで、３時間かけて室温まで暖 めた。得られた溶液を水（２５ｍｌ）中に注ぎ、混合物を酢酸エチル（２ｘ２０ ｍｌ）で抽出した。合一した抽出物を乾燥（ＮａｔＳＯｎ）Ｌ、ついで、減圧Ｓ 縮して３−メチル−９−トリフルオロアセチルチアゾロ［３，２−ａ’ｌインド ール（３７０ｍｇ。
９０％）を褐色固体（３７０ｍｇ、９０％）として得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩり δ：８．１０　（ｂｒ　ｓ、ＬＨ）、７．８５　（ｄ、ＬＨ）、７．３９〜７． ４７　（ｍ、ＬＨ）、７．２５〜７．３５（ｍ、ＩＨ）、６．６９　（ｓ、ＬＨ ）、２．８３　（ｓ、３Ｈ）。
ｂ）　３−メチル−９−トリフルオロアセチルチアゾロ［３，２−ａ］インドー ル（３７０ｍｇ、Ｏ，ＯＯ１３ｍｏ　ｌ　ｅ）を２０％ＮａＯＨ溶液（１５ｍｌ ）およびエタノール（１５ｍｌ）で処理し、還流下で６時間加熱した。得られた 混合物を減圧濃縮して半分の体積とし、残渣を２ＭＨＣ＋で酸性にし、ついで、 酢酸エチル（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合一した抽出物を乾燥（ＮａｔＳＯ４ ）Ｌ／、減圧濃縮して標記化合物（Ｄ１３）を褐色固体（３００ｍｇ、１００％ ）として得ｔこ。
ＩＨＮＭＲ（ｄ６ＤＭｓｏ） δ：１２．３（ｖ　ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、７．９３〜８．０８（ｍ、２Ｈ）、７． １６〜７．４０　（ｍ、２Ｈ）、６．９５　（ｓ、ＩＨ）、２．５９　（ｓ、３ Ｈ）。
記載例１４（実施例２５のための中間体）Ｎ−（２−ブロモエチル）メタンスル ホンアミド水浴温度のジクロロメタン（２００ｍｌ）中の２−ブロモエチルアミ ン塩酸塩（５，１０ｇ、０．０２５ｍｏｌｅ）およびトリエチノげミン（６，９ ６ｇ、　０．０５０ｍｏ　ｌ　ｅ）からなる撹拌されている溶液を、塩化メタン スルホニル（１，９６ｍ１．０．０２５ｍｏ　ｌｅ）を滴下して処理した。得ら れた混合物を室温まで暖め、１６時間撹拌し、ついで、水、そして５Ｍ　ＨＣＩ で洗浄し、乾燥（ＮａｚＳＯｔ）Ｌ、減圧濃縮して標記化合物（Ｄ１４）を無色 油状物質として得た。これを放置すると固化し、白色固体となった（３．５　ｇ 、　６９％）。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） δ：４．９２　（ｓ、ＬＨ）、３．６：２−３．４８　（ｍ、４Ｈ）、３．０５ 　（ｓ、３Ｈ）記載例１５（実施例３１のための中間体）ａ）　２．３−ジヒド ロチアゾロ［３，２−ａ］インドール乾ＴＨＦ　（Ｏｍｌ）中のチアキシインド ール（４００ｍｇ、０．０２７ｍｏ　ｌ　ｅ）および１．２−ジブロモエタン（ ０，２４ｍ１，０．００２７ｍｏ　ｌｅ）からなる溶液を、アルゴン雰囲気下、 室温にて撹拌されている乾ＴＨＦ　（４０ｍｌ）中のカリウムｔ−ブトキシド（ ７６０ｍｇ、０．００６８ｍｏｌｅ）の溶液に、酢酸エチル（２ｘ７０ｍｌ）で 抽出した。合一した抽出物を乾燥（Ｎａ１Ｓ０４）し、減圧濃縮してオレンジ色 油状物質を得、これを、１０％エーテル／６０〜８０ベトロールで溶離するシリ カゲル上のクロマトグラフィーに供した。標記化合物を白色固体として得た（１ ３５ｍｇ、２９％）。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） ６　二　７．４２〜７．２３　（ｍ、　ＩＨ）　、　７．００〜７．２５　（ｍ 、　３Ｈ）　、６．２０　（ｓ。
ＩＨ）、４．２３　（ｔ、２Ｈ）、３．７９　（ｔ、２Ｈ）。
ｂ）　２．３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］コインドール９−カルボン酸記 載例１３ａの方法を用いて、２．３−ジヒドロチアゾロ［３，２−ａ］コインド ール無水トリフルオロ酢酸で処理して９−トリフルオロアセチルチアゾロ［３， ２−ａｌインドールを紫色固体として得た（８５％）。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δニア、９３（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、７．０７〜７．３０（３Ｈ）、４．３０（ｔ 、２Ｈ）、３．８５　（ｔ、２Ｈ）。
記載例１３ｂの方法を用いて、９−トリフルオロアセチル−２，３−ジヒドロチ アゾロ［３，２−ａ］コインドールら標記化合物（ＤＩ５）を合成して、紫色固 体として得た（９５％）。これを精製せずに使用した。
記載例１６ ａ）　チアゾロ［３，２−ａコインドールアセトン（２００ｍｌ）中の千オキシ インドール（３，８ｇ、０．０２５ｍｏｌｅ）およびブロモアセトアルデヒドジ エチルアセクール（３，９ｍ１．０．０２６ｍｏ　ｌ　ｅ）からなる撹拌されて いる溶液を、無水炭酸カリウム（６，９ｇ、　０．０５０ｍｏ　ｌ　ｅ）で処理 し、混合物を還流下で１２時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、残渣を水（１０ ０ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（２ｘｌＯＯｍｌ）で抽出した。合一した抽出物 を乾燥（ＮａｔＳＯ４）Ｌ、減圧濃縮し、残渣を、１０％エーテル／６０〜８０ ベトロールで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに供して２−（２，２ −ジェトキシエチルメルカプト）インドール（３，０ｇ　４４％）を黄色油状物 質（３，０ｇ、４４％）として得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ） δ：９．３０　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、７．５２　（ｄ、ＩＨ）、７．２８　（ｄ 、ＩＨ）、７．０４〜７．２０　（ｍ、２Ｈ）　、６．５８　（ｓ、ＬＨ）　、 ４．７２　（ｔ、ＩＨ）　、３．５５〜３．８５　（ｍ、４Ｈ）　、３．０５　 （ｄ、２Ｈ）、１．３１　（ｔ、６Ｈ）。
十分に撹拌したポリリン酸（３０ｇ）中の２−（２，２−ジェトキシエチルメル カプト）インドール（１，５ｇ、０．００５７ｍｏｌｅ）の混合物を１３０℃に ２０分間加熱し、ついで、室温まで冷却し、混合物を水（３００ｍｌ）で希釈し た。
得られた水溶液を、固体炭酸カリウムを添加することにより塩基性にし、ついで 、酢酸エチル（２ｘ１２０ｍｌ）で抽出した。合一した抽出物を乾燥（Ｎａ！５ ０４）し、減圧濃縮し、残渣を１０％エーテル／６０〜８ｏベトロールで溶離す るシリカゲル上のクロマトグラフィーに供して標記化合物を得た（０゜５６ｇ、 ５７％）。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δゴ、６０〜７．７０　（ｍ、３Ｈ）、７．１１〜７．２８　（ｍ、２Ｈ）　、 ６．６０　（ｄ。
ＩＨ）、６．５３　（ｓ、ＩＨ）。
ｂ）　チアゾロ［３，２−ａ］コインドール９−カルボン酸記載例１３ａの方法 を用いてチアゾロ［３，２−ａｌインドールをトリフルオロ酢酸で処理して９− トリフルオロアセチルチアゾロ［３，２−ａ］コインドールベージュ色固体とし て得た（９５％）。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） δ：８．０６　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、７．９４　（ｄ、ＩＨ）、７．６９　（ｄ 、ＩＨ）、７．３９〜７．４８　（ｍ、ＩＨ）、７．３０〜７．３７　（ｍ、Ｉ Ｈ）、７．１８　（ｄ、ＩＨ）。
記載例１３ｂの方法を用いて、９−トリフルオロアセチルチアゾロ［３，２−ａ コインドールから標記化合物（Ｄ１６ｂ）を紫色固体として単離した（８４％） 。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ］ｓ／ｄ・ＤＭＳＯ）δ：　７．９８〜８．０８　（ｍ、２ Ｈ）　、７．７３　（ｄ、　ＩＨ）　、７．１０〜７．３１　（ｍ。
２Ｈ）、７．００　（ｄ、ＩＨ）５ 記載例１７ ２．４−ジメチルピリミド［１，２−ａ］コインドール１０−カルボン酸メチル キシレン（５ｍｌ）中の２−アミノインドール−３−カルボン酸メチル（アイ・ フォーブス（１，Ｆｏｒｂｅｓ）ら、ジャーナル・ケミ・ソサ・パーキン１　（ Ｊ、Ｃｂｃ議。
Ｓｏｃ、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｉ）　、　１９９２年、２７５頁）（０，２５ｇ、０ ．００１３ｍｏｌｅ）の撹拌されている溶液を、２．４−ヘンタンジｒン（０， １３ｇ、０．００１３ｍｏｌｅ）および４−トルエンスルホン酸の結晶数個で処 理し、還流下で２時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム（２ ０ｍｌ）に溶解し、水（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ３）し、減圧 濃縮して標記化合物を褐色固体（０，２５ｇ、７５％）として得た。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ：８．５８　（ｄ、ＩＨ）、８．０９　（ｄ、ＩＨ）、７．５２　（ｄｔ、Ｌ Ｈ）、７．３４（ｄｔ、ＩＨ）、６．５３　（ｓ、ＬＨ）、４．０６　（ｓ、３ Ｈ）、３．０３　（ｓ、３Ｈ）。
２．６８　（ｓ、３Ｈ）。
記載例１８ １、２．３．４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］コインドール１０−カル ボン酸メチル アルゴン雰囲気下のＴＨＦ　（３０ｍｌ）中の２−クロロインドール−３−カル ボン酸メチル（ＤＩ　１　ａ、　１．５ｇ、　０．００７１ｍｏ　ｌ　ｅ）　０ ）ｍ液’ｌｒ、水素化ナトリウム（油中８０％分散物を２１５ｍｇ、０．００７ １ｍｏｌｅ）で２０分処理した。得られた溶液をトルエン（１５ｍｌ）中の３− ブロモプロピルアミン（０゜００９３ｍｏｌ　ｅ）の溶液で処理すると白色ゼラ チン様沈殿が生じた。この混合物をさらにＴＨＦ　（３０ｍｌ）で希釈し、還流 下で１８時間加熱し、ついで、減圧濃縮し、残渣を酢酸二ｆｋ（４０ｍｌ）　お ｇＪ、びｌＯ％ＮａｔＣＯＪｆｉ　（３０ｍｌ）とともに十分に振盪した。有機 層を分離し、乾燥（ＮａｚＳＯ４）Ｌ、減圧濃縮してベージュ色固体を得た。こ れを、エーテル／６０〜８ｏベトロール（１：１）で溶離するシリカゲル上のク ロマトグラフィーに供して反応しなかった出発勧賞（６００ｍｇ）および標記化 合物（ＤＩ８）を白色固体として得た（１１０ｍｇ、６％）。
’ＨＮＭＲ（ｄ’ＤＭｓＯ） δニア、５８（ｄ、ＩＨ）、７．２６（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、７．１２（ｄ、ＩＨ ）、６．８８〜７．０５　（ｍ、２Ｈ）　、３．９８　（ｔ、２Ｈ）　、３．７ ３　（ｓ、３Ｈ）　、３．３８〜３．４６　（ｍ、２Ｈ）、２．０８　（フィン チット、２Ｈ）。
記載例１９ ピリミド［１，２−ａｌインドール−１０−カルボン酸メチルキシレン（１０ｍ ｌ）中の２−アミノインドール−３−カルボン酸メチル（アイ・フォーブス（１ ，Ｆｏｒｂｅｓ）ら、ジャーナル・ケミ・ソサ・パーキンＩ　（Ｊ、Ｃｈｅｇ＋ 。
Ｓａｃ、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｉ）　、　１９９２年、２７５頁）（０，５ｇ、０． ００２６ｍｏｌｅ）の撹拌されている溶液を、１，１．３．３−テトラメトキシ プロパン（０，４３ｇ、　０．００２６ｍｏｌｅ）および４−トルエンスルホン 酸の結晶数個で処理し、還流下で２．５時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、残 渣をクロロホルム（２５ｍｌ）に溶解し、水（２ｘｌＯｍｌ）で洗浄し、乾燥（ Ｍ　ｇ　Ｓ　０４）　Ｌ、減圧濃縮して暗オレンジ色固体を得た。これを、酢酸 エチルで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して標記化合物 （ＤＩ９）をオレンジ色固体（０，２３ｇ。
３５％）として得た。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） δ：８．６８〜８．７８　（ｍ、２Ｈ）、８．５７　（ｄ、ＩＨ）、７．８９　 （ｄ、ＩＨ）、７、り９　（ｄｔ、ＩＨ）、７．４５　（ｄｔ、ＩＨ）、６．８ ０〜６．９０　（ｍ、１）１）、４゜０８　（ｓ、３Ｈ）。
５−ＨＴ、受容体アンタゴニスト活性 １）モルモット・結腸 体重２５０〜４００ｇのオスのモルモットを用いる。長さ約３ｃｍの長軸方向の 腸筋叢標品を末端の結腸部位から得る。これらを０．５ｇの負荷の下、０２中５ ％ｃｏ！を吹き込んだクレブス（Ｋｒｅｂｓ）溶液の入ったアイソレーティッド ・ティッンＸ’バス（ｉｓｏｌａｔｅｄ　ｔｉｓｓｕｅ　ｂａｔｈ）中に保持し 、３７℃に維持する。すべての実験において、５−ＨＴ、、５−ＨＴ、および５ −ＨＴ、受容体の影響を遮断するために、クレブス溶液はメチオテピン１０−’ Ｍおよびグラニセトロン１０−’Ｍを含むようにする。
３０秒の接触時間および１５分の投薬のサイクルを用いて、簡単な濃度一応答曲 線を描いた後、最大的４０〜７０％の筋肉収縮が起こるように５−ＨＴ濃度を選 択する（約１０″＠Ｍ）。そして、この濃度の５−ＨＴを１５分ごとに組織に与 え、ついで、はぼ同程度の効果を発揮する濃度のニコチン受容体刺激剤ジメチル フェニルピペラジニウム（ＤＭＰＰ）を与える。５−ＨＴおよびＤＭＰＰ両方に 対して矛盾のない応答が得られた後、バス中の溶液に添加する５　−ＨＴ　ａ受 容体アンタゴニストと推定される物質の濃度を増加させていく。ついで、この化 合物の効果を、５−ＨＴによりまたはＤＭＰＰにより引き起こされる収縮の減少 のパーセント値として決定する。このデータから、収縮を５０％減少させるアン タゴニスト濃度のｌｏｇ値であるｐｌｃ、。値を決定する。５−ＨＴに対する応 答を減少させるが、ＤＭＰＰに対する応答を減少させない化合物が５−ＨＴ、受 容体アンタゴニストとして作用すると考えられる。
化合物は、通常ｐｒｃ、。＝７またはそれ以上のオーダーの濃度範囲において活 性を示した。ＹがＯである場合、Ｅｌ、Ｅ２．Ｅ４、Ｅ６、Ｅ８、Ｅｌ５および Ｅ２７は特に良好な活性を示した。ＹがＮＨである場合、Ｅ３、Ｅ２０、Ｅ２３ およびＥ２８は特に良好な活性を示した。
２）子ブタ・心房 子ブタの自発的拍動スクリーン（ナウニン・／ユミードベルグス・アーチ・ファ ーマコｏ　（Ｎａｕｎｙｎ−３ｃｈｍｉｅｄｂｅｒｇ’　ｓ　Ａｒｃｈ、　Ｐｈ ａｒｍａｃｏｌ）第３４２巻、６１９〜６２２頁）において化合物を試験する。
実施例３の化合物のｐＫｓ値（−１０ｇｎＫ■）は１０．０５であった。
３）ラット・食道 バクスター（Ｂａｘｔｅｒ）ら、ナウニンーシュミードベルグス・アーチ・ファ ーマコｏ　（Ｎａｕｎｙｎ−８ｃｈｍｉｅｄｂｅｒｇ’ｓ　Ａｒｃｈ、　Ｐｈａ ｒｍａｃｏｌ）第４３巻、４３９〜４４６頁（１９９１年）の方法に従い、ラッ トの食道筋層粘膜を用意する。筋粘膜の内側の平滑筋管を単離し、酸素を含んだ ３７℃のタイロード溶液（９５％０１７５％Ｃｏ、）中での等良性張力の測定の ためにマウントする。すべての実験を、バルギリンで前処理（１００μＭで１５ 分、ついで、洗浄）した標品を用い、コカイン（３０μＭ）存在下で行う。食道 組織をカルバコール（３μＭ）で前以て収縮させておいた後、５−ＨＴに対する 弛緩応答を得る。
４）５−ＨＴにより誘導されるイヌ・前嚢の運動ベルムデス（Ｂｅｒｍｕｄｅｚ ）ら、ジャーナル・オン・ガストロインテステイナル・モーティリティ−（Ｊ、 Ｇａ５ｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　Ｍｏｔｉｌｉｔｙ）　、　１９９０年、第 ２巻（４）。
２８１〜２８６頁、ｒスティミュレーション・オン・カニン・モーテイリテイー ・パイ・ピーアールエル２４９２４・ア・二ニー・ガストリック・プロキネティ ック°エイジェント（Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃａｎｉｎｅ　ｍｏｔｉ ｌｉｔｙ　ｂｙ　ＢＲＬ２４９２４．　ａ　ｎｅｗｇａｓｔｒｉｃ　ｐｒｏｋｉ ｎｅｔｉｃ　ａｇｅｎｔ）　Ｊに記載されたインビボ法における阻害に関して化 合物を試験する。
不安緩解に関するインビボ試験 ラットにおける社会的相互作用試験 ラット（オス、スプラグ・ダウジー（Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｖｌｅｙ）　、チャ ールズ・リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ）　、２５０〜３００　ｇ）を８ 群に分けてホールディング・ルーム（ｈｏｌｄｉｎｇ　ｒｏｏｍ）中で飼育する 。ついで、実験に先立ち、これらのラットを実験室に隣接した部屋で１匹ずつ４ 日間飼育する。実験の日の午前１０時から１５分ごとに、ベアーのラット（ｎ＝ ８〜１６）に担体、試験化合物またはベンゾジアゼピン系不安緩解剤クロルジア ゼポキシドを経口投与する。３０分後、ラットを初めて対面する体重の同じへア ーの相手とともに個室になっている社会的相互作用箱に入れる。箱は５４ｃｍ　 ｘ　３７ｃｍ　ｘ　２６ｃｍの白色有機ガラス製で、前面は透明有機ガラスでで きており、フタはない。床面は２４個の格子が切ってあり、箱を明るく照らす（ １１５ルクス）。積極的な社会的相互作用行動（身繕いをする、鼻でにおいをか ぐ、昇ったり降りたりする、後を追う、噛む、上に乗る、ボクシングのようなこ とをする）を、離れた位置にあるビデオでモニターすることにより評点をつけ、 次の１５分間のための盲検とする。それぞれのラットが格子を横切った回数も数 え、合計する。それぞれの試験が終了した後、箱を注意深（拭く。
Ｅ３は、経口投与で０１０１〜１０ｍｇ／ｋｇの投薬範囲にわたって、全体的な 相互作用のスコアを増加させた。
田恣謹審報告 国際調査報告 国際調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ４８７１０４ 　１３７　７０１９−４Ｃ１４０７０１９−４Ｃ １５０７０１９−４Ｃ （３１）優先権主張番号　９２２７０４５．３（３２）優先臼　１９９２年１２ 月２９日（３３）優先権主張国　イギリス（ＧＢ）ＦＩ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。
ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ 、ＴＤ。
ＴＧ）、ＡＴ、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ、ＣＨ。
ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、 ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎ。
、ＮＺ、ＰＬ、ＰＴ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ、ＳＫ。
ＵＡ、ＵＳ （７２）発明者　ワイマン、ポール・エイトリアンイギリス国エセックス・シー エム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバ−・ロー ド（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファ一マシューティカル ズ

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. １．５−ＨＴ４受容体アンタゴニスト活性を有する式（Ｉ）：▲数式、化学式、 表等があります▼（Ｉ）［式中、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＣＨまた はＮＲであり、ここにＲは水素またはＣ１〜６アルキル： Ａは２〜４個の炭素原子からなる飽和または不飽和ポリメチレン鎖：Ｒ１および Ｒ２は水素またはＣ１〜６アルキル：Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル 、アミノ、ニトロまたはＣ１〜６アルコキシ： Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシ：ＹはＯま たはＮＨ： Ｚは式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）（式中、ｎ１は１、２、３または ４：ｎ２は０、１、２、３または４：ｎ３は２、３、４または５： ｑは０、１、２、または３：ｐは０、１、または２：ｍは０、１または２：Ｒ５ は水素、Ｃ１−１２アルキル、アラルキルであるか、またはＲ５はｚが２または ３である（ＣＨ２）２−Ｒ１０であって、Ｒ１０はシアノ、ヒドロキシ、Ｃ１− ６アルコキシ、フェノキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣ６Ｈ５、−ＣＯ ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２またはＮＲ１１Ｓ Ｏ２Ｒ１２から選択され（ここにＲ１１およびＲ１２は水素またはＣ１〜６アル キル）；Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して水素またはＣ１〜６アルキル：Ｒ９は 水素またはＣ１〜１０アルキルを意味する）で表される］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩あるいはＣＯ−Ｙ結合が複素環 式のバイオアイオスタ−（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）により置換されている式（ Ｉ）の化合物。
  2. ２．ＸがＯである請求項１記載の化合物。
  3. ３．Ａが−（ＣＨ２）３−である請求項１または２記載の化合物。
  4. ４．Ｒ１およびＲ２が独立して水素またはメチルである請求項１、２または３記 載の化合物。
  5. ５．Ｒ３が水素であって、Ｒ４が水素またはハロである請求項１、２、３または ４記載の化合物。
  6. ６．ＹがＯまたはＮＨである請求項１ないし５のいずれか１つに記載の化合物。
  7. ７．Ｚが式（ａ）であって、（ＣＨ２）ａ１がアザ環の炭素原子に結合している 請求項１ないし６のいずれか１つに記載の化合物。
  8. ８．ＺがＮ−置換４−ピペリジルメチルである請求項７記載の化合物。
  9. ９．Ｎ−置換基がＣ２またはそれより大きいアルキルであるかまたは所望により 置換されていてもよいベンジルである請求項８記載の化合物。
  10. １０．本明細書記載のＥ１ないしＥ４６ならびにそれらの塩を含めた化合物から 選択される請求項１記載の化合物。
  11. １１．適当なＸを有する酸誘導体を適当なアルコールまたはアミンと反応させる ことからなる、請求項６記載のエステルまたはアミド化合物の製造法。
  12. １２．請求項１ないし１０のいずれか１つに記載の化合物および医薬上許容され る担体からなる医薬組成物。
  13. １３．活性治置物質として用いる請求項１記載の化合物。
  14. １４．５−ＨＴ４受容体アンタゴニストとして用いる医薬の製造における請求項 １記載の化合物の使用。
  15. １５．胃腸疾患、心臓血管系疾患およびＣＮＳ疾患の治療または予防における５ −ＨＴ４アンタゴニストとして用いる請求項１４記載の使用。
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