KR100282730B1 - 5ht4-수용체 길항질로서 축합 인돌 유도체(condensed indole derivatives as 5ht4-receptor antagonists) - Google Patents

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Abstract

하기 일반 구조식(I)의 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용가능한 염, 및 위장 장애, 심장혈관 장애, 및 CNS 장애의 치료에 있어서 약재로서 그들의 사용.

Description

5HT4-수용체 길항질로서 축합 인돌 유도체
본 발명은 약리학적 활성을 가진 신규한 화합물, 그들의 제조 방법, 및 약제로서 그들의 사용에 관한 것이다.
EP-A-429984 (Nisshin Flour Milling Co. Ltd)은 5-HT3수용체 길항질 활성을 가지는 인돌 유도체를 서술한다.
약리학의 유럽 저널 146 (1988), 187-188, 및 Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol. (1989) 340:403-410은 이제 5-HT4수용채를 칭하는 비전형적인 5-히드록시트립타민 수용체를 서술하고, 또한 5-HT3수용체 길항질인 ICS 205-930이 이 수용체에서 길항질로서 작용한다고 서술한다.
WO 91/16045(Smithkline and French Laboratories Limited)는 부정맥실 및 발작의 치료에 있어서 심장의 5-HT4수용체 길항질의 사용을 서술한다.
EP-A-501322 (Glaxo Group Limted)는 5-HT4 길항질 활성을 갖는 인돌 유도체를 서술한다.
아자시클릭, 융합 아자비시클릭 또는 아미노알킬 부분을 가진, 알킬렌옥시에 의해 1,2-이치환된 인돌 유도체인 신규하고 구조적으로 별개인 화합물이 이제 발견되었다. 이들 화합물은 5-HT4수용체 길항질 활성을 가진다.
따라서, 본 발명은 5-HT4수용체 길항질 활성을 갖는, 하기 일반 구조식(I)의 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염 :
상기 식에서 :
X는 O, S, 50, SO2, CH2, CH, 또는 R이 수소 또는 C1-6알킬인 NR 이고;
A는 2-4 탄소 원자의 포화 또는 불포화 폴리메틸렌 사슬이고;
R1및 R2는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R3는 수소, 할로, C1-6알킬, 아미노, 니트로 또는 C1-6알콕시이고;
R4는 수소, 할로, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이고;
Y는 O 또는 NH 이고;
Z는 부-일반구조식 (a), (b) 또는 (c) 이며 :
상기 식에서
n은 1, 2, 3 또는 4이고, n2는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n3는 2, 3, 4 또는 5이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이고, p는 0, 1 또는 2이고; m은 0, 1 또는 2이고;
R5는 수소, C1-12알킬, 아르알킬 또는 (CH2)Z-R10이며 이때 Z는 2 또는
3이고 R18은 시아노, 히드록실, C1-6알콕시, 페녹시, C(0)C1-6알킬,
COC6H5, -CONR11R12, NR11COR12, SO2NR11R12또는 NR11SO2R12로 부터
선택되며, 여기서, R11및 R12는 수소 또는 C1-6알킬이고; 및
R6, R7및 R6은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고; 및
R9은 수소 또는 C1-10알킬임;
또는 CO-Y 결합이 헤테로시클릭 생동배제로 치환되는 일반구조식(I)의 화합물을 제공한다.
알킬 또는 알킬 함유 기의 예는 적절하게, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11또는 C12분지쇄, 직쇄 또는 시클릭 알킬을 포함한다. C1-4알킬기는 메틸, 에틸, n-및 이소-프로필, n-, 이소-, 이차- 및 삼차-부틸을 포함한다. 시클릭 알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시콜로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다.
아릴은 할로, C1-6알킬 및 C1-6알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐 및 나프틸을 포함한다.
할로는 플로오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
일반식 (I)내에 Y를 함유하는 아미드 또는 에스테르 결합에 적합한 생동배제는 하기 일반식 (d)를 가진다 :
상기 식에서
점원은 5-원 고리내 임의 위치에서 하나 또는 둘의 이중결합을 나타내고; H, J 및 I는 독립적으로 산소, 황, 질소 또는 탄소를 나타내며, 단 H, J 및 I 중 적어도 하나는 탄소외의 것이고, u는 질소 또는 탄소를 나타낸다.
(d)의 적합한 예는 옥사디아졸 성분과 같은, EP-A-328200 (Merch Sharp ＆ Dohme Ltd.)dp서 X, Y 및 Z에 관해 서술된 바와 같다.
X는 종종 0 이다.
A에 대한 값은 -CH2-(CH2)r-CH2- (여기서, r은 0, 1, 또는 2 임); -CH2-CH=CH- : -C(CH3)≡CH- 를 포함하거나, 또는 X가 CH 또는 N 일때, A는 -(CH2)2-CH= 또는 -CH=CH-CH= 일 수 있다.
A의 다른 예는 이후에 실시예에서 서술되는 바와 같다.
R1및 R2는 종종 수소이거나, 또는 R1및 R2는 gem-디메틸이다.
r은 종종 1 이다.
R3는 바람직하게 수소이다.
R4는 바람직하게 수소 또는 할로, 예컨대 플루오로이다.
Y는 바람직하게 O 또는 NH 이다.
Z가 부-일반구조식 (a)일때, 아자사이클이 질소 원자에 결합되면 n1은 바람직마게, 2, 3 또는 4이고, 아자사이클이 탄소 원자에 부착되면, 예컨대 q가 2일 때 4-위치에 결합되면 n1은 바람직하게 1이다.
Z가 부-일반구조식 (b)일때, n2는 바람직하게 에스테르 또는 아미드 결합 사이의 탄소 원자 수가 2-4개가 되도록 하는 수이다.
p 및 m메 적합한 값은 p=m=1; p=0, m=1, p=1, m=2, p=2, m=1을 포함한다.
Z가 부-일반구조식 (c) 일 때, n3는 바람직하게 2, 3 또는 4이다.
R3및 R10은 바람직하게 둘다 알킬이며, 특히 R3및 R10중 하나는 C4이상의 알킬이다.
특히 관심있는 Z의 특정값은 하기와 같다 :
본 발명은 또한 일반식 (I) 내에 측쇄 (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi) 또는 (vii)를 가진 신규한 화합물을 제공한다. 부가의 양상에 있어서, (i), (ii) 또는 (iii) 내 피페리딘 고리는 피롤리디닐 또는 아제티디닐로 지환될 수 있고, 및/또는 (i) 또는 (ii) 내 N-치환체는 C3이상의 알킬 또는 임의 치환된 벤질로 치환될 수 있다.
대안적인 양상에 있어서, 일반식 (i) 또는 (ii) 내 N-치환체는 일반식(I) 및 EP-A-501322의 특정예에 관해서 정의된 바와 같이 (CH2)nR4로 치환될 수 있다.
일반식 (I)의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염은 염화수소산, 브롬화수소산, 붕산, 인산, 황산과 같은 통상적인 산 및 아세트산, 타르타르산, 말레인산, 시트르산, 숙신산, 벤조산, 아스코르브산, 메탄설폰산, α-케토 글루타르산, α-글리세로 인산 및 글루코스-1-인산과 같은 제약학적으로 허용가능한 유기산과의 산부가염을 포함한다.
제약학적으로 허용가능한 염의 예는 화합물 RX-T (이때 RX는 C1-6알킬, 페닐-C1-6알킬 또는 C5-7시클로알킬이고 T는 산의 음이온에 상응하는 라디칼임)에 의해 사차화된 화합물과 같은 일반식(I)의 화합물의 사차 유도체를 포함한다. RX의 적합한 예는 메틸, 에틸 및 n-및 이소-프로필; 및 벤질 및 페니틸을 포함한다. T의 적합한 예는 염화물, 브롬화물 및 요오드화물과 같은 할로겐화물을 포함한다.
제약학적으로 허용가능한 염의 예는 또한 N-옥시드와 같은 내부염을 포함한다.
일반식(I)의 화합물, 그들의 제약학적으로 허용가능한 염, (사차 유도체 및 N-옥시드 포함)은 또한 수화물과 같은, 제약학적으로 허용 가능한 용매화합물을 형성할 수 있으며, 이들은 일반식(I)의 화합물 또는 이들의 염이 본원에서 언급되는 곳이면 어디든지 포함된다.
또한 일반식(I)의 화합물 (이때 Z는 (b)임)내 (CH2)n2가 융합 아자비시클릭 성분에 관해 α 또는 β 또는 배치를 채택할 수 있다는 것이 이해될 것이다.
일반식(I)의 화합물은 Z과 인돌 부분의 통상적인 커플링에 의해 제조될 수 있다. 적합한 방법은 GB 2125398A (Sandoz Limited), GB 1593146A 및 EP-A-36269 (Beecham Group p. l. c.), EP-A-429984 (Nisshin Flour Milling Co.) 및 EP-A-328200 (Merch Sharp ＆ Dohme Limited)에서 서술된 바와 같다. EP-A-501322 (Glaxo Group Limited)도 언급된다. (CH2)rO 함유 고리 또는 R3/R4도입/변형이 커플링 전 또는 후에 수행될 수 있다는것이 시인될 것이다.
아자(비)시클릭 측쇄 중간체는 공지 화합물이거나 PCT/GB92/01519 및 /01612 (Smithkline Beecham p. l. c.)에 서술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 5-HT4수용체 길항질이고 그러므로 상기 화합물은 일반적으로 위장, 장해, 심장맥판 장해 및 CNS 장해의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다고 믿어진다.
상기 화합물은 감응성 장 증후군 (irritable bowel syndrome, IBS), 특히 IBS의 설사 증상의 치료에 중요한 가능성을 가지는데, 즉, 상기 화합물은 장벽 신경단위의 활성화를 통해 소화관 고유 운동성을 자극하는 5-HT의 능력을 막는다. IBS의 동물 모델에서, 상기 방해는 편리하게 배변률의 감소로서 측정될 수 있다. 그들은 또한 IBS와 종종 관련되는 요실금의 치료에 사용 가능성을 가진다.
상기 화합물은 또한 그밖의 위장장애, 예컨대 상부 소화관 고유 운동성과 관련된 장애에, 및 제토제(制吐劑)로서 사용 가능성을 가진다. 특히, 그들은 소화부량증 및 위-식도관 역류병의 위 증후 및 구기(嘔氣)의 치료에 사용 가능성을 가진다. 제토제 활성은 공지된 동물 모델에 있어 세포독성제/조사로 유발된 구토로 측정된다.
심방성세동 및 그밖의 5-HT와 관련된 심방성 부정맥을 예방하는 특정 심장의 5-HT4수용체 길항질은 또한 발작 방생을 감소시킨다고 예상될 것이다 (적절한 동물 테스트 방법에 대해, A. J. Kaumann 1990, Naumyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 342, 619-622 참조).
혈소판-유래 5-HT는 심방성세동을 조장하는 심방성부정맥을 유발시키고, 심방 장애는 대뇌 및 전신 색전증 증후와 관련되는 것으로 믿어진다. 뇌동맥색전증은 허혈발작의 가장 흔한 원인이고 심장은 색전증 물질의 가장 흔한 원이다. 심방성세동과 관련된 색전증의 빈도는 특별한 관심을 끈다.
불안완화제 활성은 해마를 통해 초래되는 것 같다 (Dumuis 일행 1988, Mol Pharmacol., 34, 880-887). 활성은 표준 동물 모델, 사회 상호작용 테스트 및 X-미로 테스트에서 증명될 수 있다.
편두통 환자는 종중 두통의 증세에 앞서는 불안 및 감점 스트레스의 상황을 겪는다 (Sachs, 1985, Migraine, Pan Books, London). 또한 편두통 공격 48시간 동안 및 상기 시간이내에, 시클릭 AMP 수준은 대뇌 수액내에서 상당히 증가된다는것이 발견되었다 (Welch 일행, 1976, Headache 16, 160-167). 전정상(前徵相) 및 관련된 시클릭 AMP 증가 수준을 포함하는 두통은 5-HT4수용체의 자극과 관련있으며, 따라서 5-HT4길항질의 투여는 편두통 공격을 경감시키는데 있어 유리한 가능성을 가지는것으로 믿어진다.
본 발명은 또한 일반식(I)의 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염, 및 제약학적으로 허용가능한 부형제로 구성된 제약학적 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 혼합에 의해 제조되고, 보통 경구, 코 또는 직장과 같은 장경유용으로 또는 비경구 투여용으로 조정되며, 그 상태에서 정제, 캡슐, 경구 액체 제제, 분말, 과립, 로젠지, 제구성가능한, 분말, 코분무액, 좌약, 주사가능 및 주입가능 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 또한 설하(舌下) 또는 진피투과 투여가 상상된다. 경구 투여가능한 조성물은 일반 용도로 더욱 편리하기 때문에 바람직하다.
경구 투여용 정제 및 캡슐은 보통 단위 투여량으로 제공되고, 결합제, 부형약, 희석액, 정제화제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 향로, 및 습윤제의 같은 통상적인 기초첨가제를 함유한다. 정제는 당 분야에서 잘 알려진 방법에 따라, 예를 들면 장용피로 코팅될 수 있다.
사용하기 적당한 충전제는 셀룰로스, 만니톨, 락토스 및 그밖의 유사한 약제를 포함한다. 적당한 붕해제는 전분, 폴리비닐폴리피롤리돈 및 전분, 유도체 예컨데 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함한다. 적당한 윤활제는 예를들면 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
적합한 제약학적으로 허용가능한 습윤제는 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다. 경구 액체 제제는 예를 들면, 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 유탁액, 시럽, 또는 엘릭시르의 형태일 수 있거나, 사용전에 물 또는 그밖의 적당한 부형액과 제구성시키기 위한 건조산물로서 제공될 수 있다. 그러한 액체 제제는 침전방지제, 예를들면 솔비톨, 시럽, 메틸 셀룰로스, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 수소화 식용 지방; 유화제, 예를들면 레시틴, 솔비탄 모노올레이트, 또는 아라비아고무; 비-수성 부형액 (식용유를 포함할 수 있음), 예를들면, 아몬드유, 분별코코넛유, 유성 에스테르 예컨대 글리세린의 에스테르, 프로필렌 글리콜, 또는 에틸알콜; 방부제, 예를들면 메틸 또는 프로필 P-히드록시벤조에이트 또는 소르브산; 및 원한다면 통상적인 향미제 또는 착색제와 같은 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다.
경구 액체 제제는 보통 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 유탁액, 시럽, 또는 엘릭시르의 형태이거나, 사용전에 물 또는 그밖의 적합한 부형액과 재구성하기 위한 건조산물로서 제공된다. 상기 액체 제제는 침전방지제, 유화제, 비-수성 부형액 (식용유를 포함할 수 있음), 방부제, 및 향미제 또는 착색제와 같은 통상적 첨가제를 함유할 수 있다.
경구 조성물은 배합, 충전 또는 정제화의 통상적 방법에 의해 제조될 수 있다. 반복 배합 작업은 다량의 충전제를 사용하는 상기 조성물 도처에 활성제를 분포시키기 위해 사용될 수 있다. 상기 제제는, 물론, 당분야에 통상적이다.
비경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물 및 무균 부형액을 함유하는 유체 단위 투여량 형태가 제조된다. 화합물은, 부형액 및 농도에 따라, 현탁되거나 용해될 수 있다. 비경구 용액은 표준적으로 적합한 작은병 또는 앰플내로 충전시키고 봉하기 전에 멸균시킨 부형액 및 충전제내에 화합물을 용해시킴으로써 제조된다. 유리하게, 국소마취약, 방부제 및 완충제와 같은 보조약도 부형액내에 용해된다. 안정성을 향상시키기 위해, 조성물은 작은 병내에 충전시키고 감압하에 물을 제거한 후 동결될 수 있다.
비경구 현탁액은 화합물이 부균 부형액에 연탁되기 전에 용해되고 산화에틸렌의 노출에 의해 멸균되는 대신 부형액내에 현탁되는 것을 제외하고 실질적으로 동일한 방식으로 제조된다. 유리하게, 본 발명의 화합물의 균일한 분포를 용이하게 하기 위해 계면활성제 또는 습윤제가 조성물내에 포함된다.
본 발명은 또한 효과량의 일반 구조식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 투여로 구성되는, 인간같은 포유동물에 있어서 감응성 장 증후군, 위-식도관 역류병, 소화불량증, 심방성부정맥 및 발작, 불안 및/또는 편두통외 치료 방법을 제공한다. 특히, 본 방법은 IBS 또는 심방성부정맥 및 발작의 치료를 포함한다.
앞서 서술된 질병을 치료하는데 효과적인 양은 본 발명의 화합물의 상대적 효능, 치료될 질병의 성질 및 심각성, 및 포유동물의 체중에 의존 한다. 그러나, 70kg 어른에 대한 단위 투여량은 정상적으로 본 발명의 화합물 0.05-1000 mg, 예컨대 0.5-500 mg을 함유할 것이다. 단위 투여량은 하루에 한번 이상, 예컨대 하루에 2, 3, 또는 4번, 보다 일반적으로 하루에 1-3번, 즉 약 0.0001-50 mg/kg/일, 보다 일반적으로 0.0002-25 mg/kg/일의 범위로 투여될 수 있다.
앞서언급된 투여 범위내에 어떤 독물학적 역효과도 나타나지 않는다.
본 발명은 또한 활성 치료학적 물질로서 사용하기위해, 특히 앞서 서술된 질병의 치료에서 5-HT4수용체 길항질로서 사용하기위해 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명은 또한 앞서 서술된 질병의 치료에서 5-HT4수용체 길항질로서 사용하기위한 약제의 제조에서 일반식 (I) 화합물의 사용을 제공한다.
하기 실시예는 일반구조식(I)의 화합물의 제조를 설명하고; 하기 서술은 중간체의 제조를 설명한다.
[실시예 1]
(1-n부틸-4-피페리딜)메틸-3, 4-디히드로-2H-[1, 3]옥사지노[3, 2-a]인돌-10-카르복실레이트 (E1)
a) 디클로로메탄(50 ml)내 인돌-3-카르복실산 (500 mg, 0.003 몰)의 현탁액을 염화옥살릴 (0.635g, 0.005 몰) 및 두 방울의 디메틸포름 아미드로 처리한다. 혼합물을 1시간 30분동안 실온에서 교반시키고 나서, 용매를 진공에서 제거하여 산 콜로라이드를 남긴다.
질소의 분위기하에 건조한 THF(10 ml)내 1-부틸-4-피페리딘메탄올, D6, (513 mg, 0.003 몰)의 용액을 얼음 욕내에서 냉각시킨다. n-부틸리튬 (핵산내 1.6 M 용액의 1.88 ml, 0.003 몰)을 적가하고, 결과 얻어진 용액을 15분동안 0℃에서 교반시킨다.
산 클로라이드를 건조한 THF (20 ml)내에 용해시키고, 용액을 0℃ 에서 알콕시화리튬의 용액에 적가한다.
반응 혼합물을 실온으로 데우고, 3시간동안 교반시킨다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 클로로포름과 물 사이에 분배시킨다.
클로로포름을 분리시키고, 물로 여러번 세척시키고, 건조시키고, 농축시켜 (1-부틸-4-피페리딜)메틸-1H-인돌-카르복실레이트를 엷은 갈색검으로서 얻는다.
b) 클로로포름 (2 ml) 내 N-클로로숙신이미드 (57 mg, 0.48 m몰)의 현탁액을 클로로포름 (2 ml) 내 (1-n부틸-4-피페리딜)메틸 인돌-3-카르복실레이트 (100 mg, 0.32 m몰)로 처리하고, 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반시킨다.
엶은 황색 용액을 3-브로모-1-프로판올 (0.03 ml, 0.32 m몰)로 처리하고, 16시간동안 실온에서 교반시키고 나서; 10% Na2CO3용액으로 염기성화시키고, 클로포름으로 추출시킨다. 추출물을 건조시키고, 농축시켜 황색 검을 남기고, 이를 아세톤 (6 ml)내 용해시키고, 무수 탄산칼륨 (130 mg, 0.94 m몰)로 처리하고, 18시간동안 실온에서 교반시킨다. 혼합물은 10% Na2CO3용액으로 처리하고, 에틸아세테이트로 추출시킨다. 추출물을 건조시키고, 농축시켜 갈색 오일을 남기고, 이를 먼저 클로로포름/메탄올(97:3)로 용리시키는 실리카겔상, 이어서 에틸 아세테이트로 용리시키는 염기성 알루미나상 크로마토그래피시켜 무색의 오일을 얻는다. 이를 에테르/펜탄으로 부터 결정화시켜 제목의 파합물(E1)을 융점 117-119℃의 흰색 고체(11 mg)로서 얻는다.
[실시예 2]
eq-퀴놀리지딘-2-일메틸-3, 4-디히드로-2H-[1, 3]옥사지노[3, 2-a]인돌-10-카르복실레이트 (E2)
a) eq-2-히드록시메틸퀴놀리지딘 (N. J. Leonard 일행, J. Org. Chem., 1957, 22, 1445)를 실시예 1a에서 서술한 방법을 사용하여 인돌-3-카르복실산 클로라이드와 반응시켜 융점 154-157℃인 eq-퀴놀리지딘-2-일메틸 1-H-인돌-3-카르복실 레이트를 얻는다.
b)eq-퀴놀리지딘-2-일메틸 1H-인돌-3-카르복실레이트를 실시예 1b에서 서술한 방법을 사용하여 먼저 2시간동안 N-클로로숙신이미드 (1.5 당량)로, 이어서 16시간동안 3-브로모-1-프로판올 (2 당량)로, 다음에 아세톤내 무수 탄산칼륨으로 처리한다. 조 생성물을 실시예 1b에서와 같은 크로마토그래피 조건을 사용하여 정제하여 제목의 화합물을 부색의 오일(51%)로서 얻는다. 이를 그의 히드로클로라이드 염으로 전환시키고, 융점 164-167℃인 아세톤으로 부터 결정화시킨다.
[실시예 3]
N-[(1-n부틸-4-피페리딜)메틸]-3, 4-디히드로-2H-[1, 3]옥사지노[3, 2-a]인돌-10-카르복사미드 (E3)
방법 1 : - 클로로포름(3 ml) 내 N-클로로숙신이미드 (57 mg, 0.48 m몰)의 교반시킨 용액을 클로로포름 (8 ml) 내 N-[(1-n부틸-4-피페리딜)메틸]인돌-3-카르복사미드, D1 (100 mg, 0.32 m몰)의 용액으로 처리하고, 2시간 동안 실온에서 유지시키고 나서, 3-브로모-1-프로판올 (0.03 ml, 0.32 m몰)로 처리한다. 16시간동안 교반시킨후에, 보다 많은 3-브로모-1-프로판올(0.03 ml, 0.32 m몰)을 첨가한다. 혼합물을 부가의 3시간동안 실온에서 교반시키고나서, 과량의 10% Na2CO3용액으로 처리하고, 클로로포름으로 추출시킨다. 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축시켜 황색 오일을 남기고, 이를 아세톤 (10 ml)내에 용해시키고, 무수 탄산칼륨 (130 mg, 0.96 m몰)로 처리하고, 16시간동안 실온에서 교반시킨다.
혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔여물을 10% Na2CO3용액 (10 ml)로 처리하고, 클로로포름으로 추출시킨다. 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축시켜 황색 오일을 남기고, 이를 먼저 클로로포름/메탄올(19:1)로 용리시킨 실리카겔상, 이어서 에틸 아세테이트로 용리시킨 염기성 알루미나상 크로마토그래피시킨다. 얻은 무색의 오일을 에테르로 부터 결정화시켜 제목의 화합물 (E3)를 흰색 고체 (20 mg, 17%)로서 얻는다. 융점 110-113℃
방법 2: - 실온에서 질소하에 클로로포름 (2L) 내에 N-[(1-n부틸-4-피페리딜)메틸]인돌-3-카르복사미드 (D1, 120g, 0.38 몰)의 교반시킨 현탁액을 새롭게 증류시킨 3-브로모-1-프로판올 (69 ml, 0.77 몰)로 처리하고 나서, 5분에 걸쳐 건조한 N-클로로숙신이미드 (55g, 0.42 몰)를 조금씩 첨가한다. 결과로 얻은 황색 용액을 2.5 시간동안 교반시키고나서, 에테르 (15 ml, 0.015 몰)내 1M HCl로 처리한다.
온화만 발열이 일어나고, 반응물 색이 오렌지색으로 변한다. 부가의 2시간후에, 혼합물을 10% Na2CO3용액 (700 ml)로 처리하고, 클로로포름층을 분리시키고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축시켜 두꺼운 적색오일을 남긴다. 이를 아세톤(1.5L) 및 무수 탄산칼륨 (130g, 0.95 몰)로 처리하고 나서, 18시간동안 실은에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔여물을 물 (1L)로 처리하고, 에틸 아세테이트 (1L)로 추출시킨다. 정치하자마자, 고체는 에틸 아세테이트 추출물로 부터 결정화하기 시작한다. 2시간후에 8℃에서, 이를 여과시키고, 건조시켜 제목의 화합물 (E3) 51.7g을 베이지색 고체로서 얻는다.
모액을 1 M HCl 산 (800 ml)로 추출시키고나서, 산 추출물을 K2CO3로 염기성화시키고, 클로로포름(2 ×700 ml)으로 추출시킨다. 합한 클로로포름 추출물을 건조시키고 (Na2CO4), 진공에서 농축시키고, 잔여물을 클로로포름/메탄올 (96:4)로 용리시킨 실리카겔상 크로마토그래피시킨다. 황색 오일을 얻어, 에테르로 배산시 부가의 제목의 화합물 (E3) 21.3g을 흰색 고체로서 얻는다. 히드로클로라이드 염으로 전환시키고, 에탄올/60-80 페트롤로 부터 재결정화시켜 흰색 고체를 얻는다. 융점 254-256℃ dec.
얻은 원소 분석은 하기와 같다.
[실시예 4]
2-(1-피페리딜)에틸 3, 4-디히드드로-2H-[1, 3]옥사지노[3, 2-a]인돌-10-카르복실레이트 (E4)
a) 1-피페리딘에탄올을 실시예 1a에서 서술한 방법을 사용하여 1H-인돌-3-카르복실산 클로라이드와 반응시켜 2-(1-피페리딜)에틸 1H-인돌-카르복실레이트를 얻는다.
b) 2-(1-피페리딜)에틸 1H-인돌-3-카르복실레이트를 실시예 1b에서 서술한 방법을 사용하여 먼저 2시간동안 N-클로로숙신이미드 (1.5 당량)으로, 이어서 21시간동안 3-브로모-1-프로판올 (3 당량)으로, 다음에 아세톤내 무수 탄산칼륨으로 처리한다. 조 생성물을 실시예 1b 에서와 같은 크로마토그래피 조건을 사용하여 정제하여 제목의 화합물 (E4)를 엷은 황색 오일(15%)로서 얻는다. 이를 그의 옥살레이트 염으로 전환시키고, 아세톤으로 부터 결성화시킨다. 융점 174-177℃.
[실시예 5]
N-[2-(1-피페리딜)에틸]3, 4-디히드로-2H-[1, 3]옥사지노[3, 2-a]인돌-10-카르복사미드 (E5)
N-[2-(1-피페리딜)에틸]1H-인돌-3-카르복사미드 (D2)를 실시예 3에서 서술한 방법을 따라 먼저 N-클로로숙신이미드로, 이어서 3-브로모-1-프로판올로, 다음에 아세톤내 탄산칼륨으로 처리한다. 조 생성물을 클로로포름/메탄올 (19:1)로 용리시킨 실리카겔상 크로마토그래피시켜 엷은 황색 오일을 얻고, 이를 에테르로 부터 결정화시켜 제목의 화합물 (E5)를 흰색 고체(29%)로서 얻는다. 융점 124-127℃.
[실시예 6]
(1-n부틸-4-피페리딜)메틸-2, 3-디히드로옥사졸로[3, 2-a]인돌-9-카르복실 레이트 (E6)
(1-n부틸-4-피페리딜)메틸 1H-인돌-3-카르복실레이트(E1a)를 실시예 1b에서 서술한 방법을 사용하여 먼저 4시간동안 N-클로로숙신이미드(1.5 당량)으로, 이어서 18시간동안 2-브로모에탄올 (2 당량)으로, 다음에 (18시간) 아세톤내 무수 탄산칼륨으로 처리한다. 조 생성물을 실시예 1b에서와 같은 크로마토그래피 조건을 사용하여 정제하여 무색의 오일 (2b%)를 얻고, 이를 에테르로 부터 결정화시켜 제목의 화합물 (E6)을 흰색 고체로서 얻는다. 융점 128-130℃.
[실시예 7]
(1-n부틸-4-피페리딜)메틸-3-,3-디메틸-3, 4-디히드로-2H-[1, 3]옥사지노 [3, 2-a]인돌-10-카르복실레이트 (E7)
(1-n부틸-4-피페리딜)메틸 1H-인돌-3-카르복실레이트 (E1a)를 실시예 1b에서 서술한 방법을 사용하여 먼저 2시간동안 N-클로로숙신이미드 (1.5 당량)으로, 이어서 20시간동안 3-브로모-2, 2-디메틸-1-프로판올 (2 당량)으로, 다음에 아세톤(시간)내 무수 탄산칼륨으로 처리한다.
조 생성물을 클로로포름/메탄올(95:5)로 용리시킨 실리카겔상 크로마토그래피시켜 제목의 생성물 (E7)를 흰색 고체(10%)로서 얻는다.
융점 134-135℃.
[실시예 8]
(1-n부틸-4-피페리딜)메틸-3, 4-디히드로-2H-[1, 3]티아지노[3, 2-a]인돌-10-카르복실레이트 (E8)
(1-n부틸-4-피페리딜)메틸 1H-인돌-3-카르복실레이트, E1a, (314 mg, 0.0010 몰)를 실시예 1b에서 서술한 방법을 사용하여 먼저 2시간동안 N-클로로숙신이미드 (180 mg, 0.0015 몰)로, 이어서 5일동안 3-클로로-1-프로판디올 (0.20 ml, 0.0020 몰)로 처리한다. 결과 얻어진 용액을 10% Na2CO3로 염기성화시키고 클로로포름으로 추출시킨다. 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켜, 짙은 오일을 남기고, 이를 클로로포름/메탄올 (95:5)로 용리시킨 실리카겔상 크로마토그래피시켜 (1-n부틸-4-피페리딜)메틸2-(3-클로로프로필 메르캅토)-1H-인돌-3-카르복실레이트를 회색 오일(220 mg)로서 얻는다. 이를 아세톤 (50 ml) 내에 용해시키고, 무수 탄산칼륨 (220 mg, 0.0015 몰) 및 요오드화나트륨 (390 mg, 0.0026 몰)로 처리하고 8시간동안 환류하에 가열시킨다.
혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔여물을 10% Na2CO3용액으로 처리하고 나서, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 추출물을 (Na2SO4) 건조시키고 농축시킨다. 잔여물을 에틸 아세테이트로 용리시킨 염기성 알루미나상 크로마토그래피시킨다. 얻은 무색의 오일을 에테르로 부터 결정화시켜 제목의 화합물 (E8)을 흰색 고체 (80 mg, 21%)로서 얻는다. 융점 99-100℃
[실시예 9]
(1-n부틸-4-피페리딜)메틸2, 3, 4, 5-테트라히드로[1, 3]옥사제피노[3, 2-a]인돌-11-카르복실레이트 (E9)
(1-n부틸-4-피페리딜)메틸 1H-인돌-3-카르복실레이트(E1a)를 실시예 1b의 방법을 사용하여 먼저 2시간동안 N-클로로숙신이미드 (1.5 당량)으로, 이어서 18시간동안 4-클로로-1-부탄올(2 당량)으로 처리하고, 생성물을 실시예 8에서와 같이 단리시켜 (1-n부틸-4-피레리딜)메틸 2-(4-클로로부톡시)-1H-인돌-3-카르복실레이트를 황색 오일로서 얻는다.
아세톤내 용액을 무수 탄산칼륨 및 요오드화나트륨으로 처리하고, 30시간 동안 환류하에 가열하고나서, 실시예 8 에서와 같이 정제하여 제목의 화합물 (E9)를 엷은 황색 오일 (31%)로서 얻는다. 이를 그의 옥살레이트 염으로 전환시키고, 아세톤으로 부터 결정화시켜 흰색 고체를 얻는다. 융점 161-164℃.
[실시예 10]
(1-n부틸-4-피페리딜)메틸 6, 7, 8, 9-테트라히드로피리도[1, 2-a]인돌-10-카르복실레이트 (E10)
디클로로메탄(20 ml) 내 6, 7, 8, 9-테트라히드로피리도[1, 2-a]인돌-10-카르복실산, D3, (400 mg, 0.00186 몰)의 용액을 염화옥살릴 (0.20 ml, 0.0023 몰) 및 DMF 2 방울로 처리하고, 2시간동안 실온에서 교반시키고나서, 진공에서 농축시켜 산 클로라이드를 오렌지색 고체로서 얻는다.
질소하에 5℃에서 건조한 THF(25 ml) 내 (1-n부틸-4-피페리딜)메탄올 (D6) (0.32g, 0.0018b 몰)의 용액을 에테르 (1.24 ml, 0.00186 몰)내 1.5M 메틸리튬으로 처리하고, 15분동안 교반시키고나서, 건조한 THF (15 ml) 내 상기 산 클로라이드의 용액으로 처리한다. 실온에서 16시간후에, 혼합물을 K2CO3포화용액 (50 ml)로 처리하고 에틸 아세테이트 (2 ×75 ml)로 추출시키고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시킨다. 잔여물을 클로로 포름/에탄올 (95:5)로 용리시킨 실리카겔상 크로마토그래피시켜 제목의 화합물 (E10)를 황색 오일로서 얻는다. 이를 그의 히드로클로라이드염으로 전환시켜 흰색 고체를 얻는다. 융점 230-232℃.
[실시예 11]
(1-n부틸-4-피페리딜)메틸 -2, 3-디히드로-1H-피롤로[1, 2-a]인돌-9-카르복실레이트 (E11).
제목의 화합물 (E11)를 실시예 10의 방법을 사용하여 2, 3-디히드로-1H-피롤로[1, 2-a]인돌-9-카르복실산 (D4)로 부터 제조하고, 엷은 오렌지색 고체 (24%)로서 단리시킨다. 융점 100-102℃.
[실시예 12]
(1-n부틸-4-피페리딜)메틸 7, 8, 9, 10-트라히드로-6H-아제피노[1, 2-a]인돌-11-카르복실레이트 (E12)
제목의 화합물 (E12)를 실시예 10의 방법을 사용하여 7, 8, 9, 10-테트라히드로-6H-아제피노-[1, 2-a]인돌-11-카르복실산(D5)로 부터 제조한다. 조 생성물을 클로로포름/에탄올 (98:2)로 용리시킨 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일을 얻고, 이를 그의 히드로클로라이드 역으로 전환시켜 베이지색 고체(20%)를 얻는다. 융점 196-198℃.
[실시예 13]
(1-n부틸-4-피페리딜)메틸]-2, 3-디히드로-1H-피롤로[1, 2-a]인돌-9-카르복사미드 (E13)
디클로로메탄(20 ml)내 2, 3-디히드로-1H-피롤로 [1, 2-a]인돌-9-카르복실산, D4, (180 mg, 0.89 m몰)의 용액을 염화옥실릴 (0.096 ml, 1.1 m몰) 및 DMF 2방울로 처리하고, 1시간동안 실온에서 교반시키고나서, 진공에서 농축시켜 산 클로라이드를 황색 고체로서 얻는다.
질소하에 디클로로메탄 (20 ml)내 트리에틸아민 (0.15 ml, 1.1 m몰) 및 (1-n부틸-4-피페리딜)메틸아민, D8, (150 mg, 0.89 m몰)의 용액을 디클로로메탄 (5 ml)내 상기 산 클로라이드의 용액으로 처리하고, 3시간 동안 실온에서 교반시킨다. 용액을 10% Na2CO3용액으로 처리시키고, 유기층을 분리시키고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축시켜 베이지색 고체를 남긴다. 이를 에틸 아세테이트로 부터 재결정화시켜 제목의 화합물 (E13)를 흰색 고체 (180 mg, 55%)로서 얻는다. 융점 152-154℃.
[실시예 14]
(1-n부틸-4-피페리딜)메틸]-2, 3-디히드로옥사졸로[3, 2-a]인돌-9-카르복사미드 (E14)
N-[(1-n부틸-4-피페리딜)메틸]인돌-3-카르복사미드(D1)를 실시예 1b에서 서술한 방법을 사용하여 먼저 2시간동안 N-클로로숙신이미드(1.5 당량)으로, 이어서 16시간동안 2-브로모에탄올(2당량)으로, 다음에 68시간동안 아세톤내 탄산칼륨 (3 당량)으로 처리한다. 조 생성물을 클로로포름/에탄올 (19:1)로 용리시킨 실리카겔상 크로마토그래피로써 정제하고 이어서 클로로포름/에테르(14%)로 부터 재결정화시켜 제목의 화합물 (E14)를 흰색 고체로서 얻는다.
융점 156-158℃
[실시예 15]
(1-벤질-4-피페리딜)메틸-3, 4-디히드로-2H-[1, 3]옥사지노[3, 2-a]인돌-10-카르복실레이트 (E15)
a) 인돌-3-카르복실산을 그의 산 클로라이드로 전환시키고 나서, 실시예 1a에서 제공한 방법을 사용하여 1-벤질-4-피페리딘메탄올 (D7)로 반응시킨다. 결과얻어진 오렌지색 오일을 클로로포름/에탄올 (9:1)로 용리시킨 실리카겔 상 크로마토그래피시켜 (1-벤질-4-피폐리딜)메틸 인돌-3-카르복실레이트를 황색 오일 (88%)로서 얻는다.
b)(1-벤질-4-피페리딜)메틸 인돌-3-카르복실레이트를 실시예 1b에서 서술한 방법을 사용하여 먼저 2시간 동안 N-클로로숙신이미드 (1.5 당량)으로, 이어서 16시간 동안 3-브로모-1-프로판올 (2당량)으로, 다음에 아세톤내 무수 탄산칼륨으로 처리한다. 조 생성물을 클로로포름/에탄올(19:1)로, 용리시킨 실리카겔상 크로마토그래피 정제시키고 이후에 클로로포름/에테르 (47%)로 부터 제결정화시켜 제목의 화합물(E15)를 배이지색 고체로서 얻는다. 융점 158-160℃.
[실시예 16]
(1-n부틸-4-피페리딜)메틸-3, 4-디히드로-1-옥소-2H-[1, 3]티아지노[3, 2-a]인돌-10-카르복실레이트 (E16)
아세톤(5 ml) 및 물(5ml) 내 (1-n부틸-4-피페리딜)메틸-3, 4-디히드로-1-옥소-2H-[1, 3]티아지노[3, 4-a]인돌-10-카르복실레이트 (E8, 80 mg, 0.21 m몰)의 용액을 페리오데이트 나트륨 (100 mg, 0.46 m몰)로 처리하고, 24시간동안 실온에서 교반시킨다. 그리고나서 용액을 포화 K2CO3용액(10 ml)로 처리하고 에틸 아세테이트 (2 x 25ml)를 사용하여 추출시킨다. 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축시켜 황색 오일을 남기고, 이를 5% 메탄올/클로로포름으로 용리시킨 실리카겔상 크로마토그래피시킨다. 얻어진 무색의 오일을 에테르로 부터 결정화시켜 제목의 화합물 (E16)을 흰색 고체(27mg, 32%)로서 얻는다. 융점 130-135℃.
[실시예 17]
(1-n부틸-4-피페리딜)메틸 6, 7-디히드로피리도 [1, 2-a]인돌-10-카르복실레이트 (E17).
제목의 화합물을 실시예 10의 방법을 사용하여 6, 7-디히드로피리도 [1, 2-a]인돌-10-카르복실산 (D8)로 부터 제조하고, 에틸 아세테이트로 용리시킨 실리카겔상 크로마토그래피시켜 황색 고체(18%)를 얻는다. 융점 62-62℃ (n-펜탄).
[실시예 18]
(1-n부틸-4-피페리딜)메틸 피리도[1, 2-a]인돌-10-카르복실레이트 (E18)
제목의 화합물을 실시예 10의 방법을 사용하여 피리도 [1, 2-a]인돌-10-카르복실산 (D9)로 부터 제조하고, 에틸 아세테이트로 용리시킨 실리카겔상 크로마토그래피시켜 황색 고체(10%)를 얻는다. 융점 57-59℃ (n-펜탄).
[실시예 19]
N-[(1-n부틸-4-피페리딜)메틸]3, 4-디히드로-2H-[1, 3]티아지노[3, 2-a]인돌-10-카르복사미드 (E19)
제목의 화합물을 실시예 8의 방법을 사용하여 N-[(1-n부틸-4-피페리딜)메틸]인돌-3-카르복사미드 (D1b)로부터 흰색고체(7%)로서 제조한다.
융점 141-142℃.
[실시예 20]
N-(1-벤질-4-피페리딜)메틸]3, 4-디히드로-2H-[1, 3]티아지노[3, 2-a]인돌-10-카르복사미드 (E20).
a) 인돌-3-카르복실산을 그의 산 클로로이드로 전환시키고나서, 서술 1b의 방법에서와 같이 (1-벤질-4-피페리딜) 메틸아민(D10)로 반응시켜 [(1-벤질-4-피페리딜) 메틸] 인돌-3-카르복사미드를 흰색 고체(60%)로서 얻는다.
b) 클로로포름 (250ml) 내 N-[(1-벤질-4-피페리딜)메틸]인돌-3-카르복사미드 (17.5g, 0.050몰)의 교반시킨 용액을 실온에서 X-클로로숙신이미드 (8.7g, 0.065몰) 및 3-브르모-1-프로판올 (10.1ml, 0.11몰)로 처리하고, 깨끗한 용액을 15분후에 얻는다. 1시간후에, 반응 혼합물은 색에 있어서 엷은 황색으로 부터 오렌지로 어두워지고, 온도는 38℃로 올라간다.
부가의 1시간후에, 반응 혼합물을 10% NaHCO3용액으로 처리하고, 클로로포름 층을 분리시키고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축시켜 황색 오일을 남기고, 이를 3% 메탄올/클로로포름으로 용리시킨 실리카겔상 크로마토그래피시킨다. 2-(3-브로모프로폭시)인돌 중간체를 아세톤(400ml)내 용해시키고, 무수 탄산칼륨 (11g, 0.80몰)로 처리하고, 20시간동안 실온에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔여물을 물(200ml)로 처리하고, 클로로포름 (2 x 250ml)로 추출시킨다. 합한 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축시키고, 잔여물을 5% 메탄올/클로로포름으로 용리시키는 실리카겔상 크로마토그래피시켜 제목의 화합물 (E20)를 엷은 황색 오일 (3.1g, 15%)로서 얻는다. 이를 그의 옥살레이트 염으로 전환시키고, 아세톤으로 부터 흰색 고체로서 결정화시킨다. 융점 169-170℃.
유리염기 : -1H NMB (CDCl3)
[실시예 21]
N-(-4-피페리딜)3, 4-디히드로-2H-[1, 3]옥사지노[3, 2-a]인돌-10-카르복사미드 (E21)
에탄올 (100ml) 및 빙초산 (4ml)내 N-[(1-벤질-4-피페리딜)메틸]3, 4-디히드로-2H-[1, 3]옥사지노-[3, 2-a]인돌-10-카르복사미드 옥살레이트 염(E20, 2.25g, 0.0046몰)의 교반시킨 용액을 대기압력 및 45℃ 에서 18시간 동안 10% Pd-C (0.8g)상 수소첨가시킨다. 혼합물을 여과시키고, 여과물을 진공에서 농축시킨다. 여과되는 대부분의 생성물은 고제 상태이다. 이 물질을 여과물로 부터 잔여물과 함께 클로로포름 (50ml) 및 진한 탄산칼륨 용액 (50ml)과 진탕시킨다. 여과물을 여과시키고, 클로로포름 층을 분리시키고 건조시키고 나서 (Na2SO4), 진공에서 농축시켜 제목의 화합물을 흰색 고체로서 얻는다 (1.52g, 100%). 이를 클로로포름/60-80 페트롤로 부터 제결정화시킨다. 융점 139-141℃.
[실시예 22]
N-[(1-n부틸-4-피페리딜)메틸]3, 4-디히드로-2H-[1, 3]옥사지노[1, 2-a]인돌-10-카르복사미드 (E22)
아세톤 (12ml) 내 N-(4-피페리딜메틸) 3, 4-디히드로-2H-[1, 3]옥사지노[3, 2-a]인돌-10-카르복사미드(E21, 250mg, 0.70m몰)의 용액을 1-브로모 헥산 (0.14ml, 1.0m몰) 및 무수 탄산칼륨 (280mg, 2.0m몰)로 처리하고, 70시간 동안 실온에서 교반시킨다. 혼합뭍을 진공에서 농축시키고, 잔여물을 10% Na2CO3용액으로 처리하고, 클로로포름으로 추출시킨다. 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축시키고, 잔여물을 5% 메탄올/클로로포름으로 용리시킨 실리카겔상 크로마토그래피시켜 황색 오일을 얻는다. 이를 에틸 아세테이트로 용려시킨 염기성 알루미나의 짧은 플러그를 통해 통과시켜 제목의 화합물 (E22)를 무색의 오일 (150mg, 54%)로서 얻는다. 이를 그의 히드로클로라이드 염으로 전환시키고, 아세톤/에테르로 부터 흰색 고체로서 결성화시킨다. 융점 170-171℃.
유리염기 -11H NMR (CDCl3)
[실시예 23]
N[(1-시클로헥실메틸-4-피페리딜)메틸]3, 4-디히드로-2H-[1, 3]옥사지노[3, 2-a]인돌-10-카르복사미드 (E23)
N-(4-피페리딜메틸)3, 4-디히드로-2H-[1, 3]옥사지노[3, 2-a]인돌-10-카르복사미드 (E21)를 실온에서 70시간, 이어서 환류온도에서 8시간의 반응시간으로 실시예 22의 방법을 사용하여 시클로헥실메틸 브로마이드로 알킬화시킨다. 제목의 화합물 (E23)을 흰색 고체 (31%)로서 얻고, 이를 그의 히드로클로라이드 염으로 전환시키고, 아세톤/에테르로 부터 흰색 고체로서 결정화시킨다. 융점 209-210℃.
[실시예 24]
N-[(1-에틸-4-피페리딜)메틸]3, 4-디히드로-2H-[1, 3]옥사지노[3, 2-a]인돌-10-카르복사미드 (E24).
N-(4-피페리딜메틸)3, 4-디히드로-2H-[1, 3]옥사지노[3, 2-a]인돌-10-카르복사미드 (E21)을 실시예 22의 방법을 사용하여 요오도에탄으로 알킬화시킨다. 제목의 화합물을 흰색 고체 (27%)로서 얻고, 이를 그의 히드로클로라이드 염으로 전환시키고, 아세톤/에탄올/에테르로 부터 흰색 고체로서 결정화시킨다. 융점 243-245℃.
[실시예 25]
N-[(1-2-메탄설폰아미도에틸)-4-피페리틸)메틸]3, 4-디히드로-2H-[1, 3]옥사지노[3, 2-a]인돌-10-카르복사미드 (E25)
아세토니트릴 (8ml) 내 N-(4-피페리딜메틸)3, 4-디히드로-2H-[1, 3]옥사지노[3, 2-a]인돌-10-카르복사미드 (E21, 220mg, 0.70m몰)의 교반시킨 용액을 디이소프로필에틸아민 (0.24ml, 1.4m몰) 및 N-(2-브로모메틸)메탄설폰아미드 (D14, 160mg, 0.77m몰)로 처리하고, 혼합물을 2.5시간동안 환류하에 가열시킨다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔여물을 디클로로메탄/매탄올/0.88 암모니아 용액 (200 : 10 : 1)로 용리시킨 실리카겔상 크로마토그래피시킨다. 얻어진 무색의 오일을 클로로포름 (30ml)내에 용해시키고, 물(2 x 20ml)로 세척하고나서, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축시킨다. 잔여물을 에틸 아세테이트로 용리시킨 염기성 암모니아의 짧은 플러그를 통해 통과시켜 제목의 화합물을 무색의 오일 (34mg, 11%)로서 얻는다. 이를 그의 옥살레이트 염으로 전환시키고, 아세톤으로 부터 결정화시켜 흰색 고체를 얻는다. 융점 80-85℃.
[실시예 26]
N-(eq-퀴놀리지딘-2-일메틸)3, 4-디히드로-2H-[1, 3]옥사지노[3, 2-a]인돌-10-카르복사미드 (E26)
a) eq-퀴놀리지딘-2-일메틸아민 (D12)를 서술 1b)의 방법을 사용하여 인돌-3-카르복실산 클로라이드와 반응시켜 N-(eq-퀴놀리지딘-2-일메틸)인돌-3-카르복사미드를 흰색 고체 (55%)로서 얻는다.
b) 클로로포름 (16ml) 내 N-(eq-퀴놀리지딘-2-일메틸)인돌-3-카르복사미드 (300mg, 0.94m몰)의 교반시킨 현탁액을 3-브로모-1-프로판올 (0.17ml, 1.9m몰), 이어서 N-클로로숙신이미드 (140mg, 1.05m몰)로 처리하고, 30분 내에 깨끗한 용액을 얻는다. 2시간후에, 혼합물을 1M HCl/에테르 (3방울)로 처리하여 황색 착색을 제공하고나서, 1.5시간후에 혼합물을 과량의 10% NaHCO3용액으로 처리하고, 클로로포름층을 분리시키고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축시켜 황색 오일을 남긴다. 이를 아세톤(20ml) 내 용해시키고, 무수 탄산칼륨 (400mg, 2.9m몰)으로 처리하고 24시간동안 실온에서 교반시키고나서, 진공에서 농축시킨다. 잔여물을 10% Na2CO3용액으로 처리하고, 클로로포름으로 추출시킨다. 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 황색 오일을 남기고, 이를 10% 메탄올/클로로포름으로 용리시킨 실리카겔상 크로마트그래피시킨다. 얻은 오일을 에틸 아세테이트로 용리시킨 염기성 알루미나의 짧은 플러그를 통해 통과시켜 제목의 화합물 (E26)을 무색의 오일(110mg, 32%)로서 얻는다. 이를 그의 히드로클로라이드 염으로 전환시키고, 메탄올/에테르로 부터 원색 고체로서 결정화시킨다. 융점 243-247℃.
[실시예 27]
(1-n부틸-4-피페리딜)메틸 8-플루오로-3, 4-디히드로-2H-[1, 3]옥사지노[3, 2-a]인돌-10-카르복실레이트 (E27)
d) 5-플루오로인돌-3-카르복실산 클로라이드를 실시예 1a의 방법을 사용하여(1-n부틸-4-피페리딜)메탄올 (Db)으로 반응시켜(1-n부틸-4-피페리딜)메틸 5-플루오로인돌-3-카르복실레이트를 오렌지색 오일 (30%)로서 얻고, 이를 10% 에탄올/클로로포름으로 용리시킨 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피시킨다.
b) (1-n부틸-4-피페리딜)메틸 5-플루오로인돌-3-카르복실레이트를 실시예 26b의 방법을 사용하여 N-클로로숙신이미드 및 3-브로모-1-프로판올과, 이어서 아세톤내 탄산칼륨과 반응시켜 엷은 오일을 얻고, 이를 10% 에탄올/클로로포름으로 용리시킨 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피시킨다.
이로써 제목의 화합물 (E27)을 엷은 황색 오일 (8%)로서 얻고, 이를 그의 옥살레이트 염으로 전환시키고, 베이지색 고체로써 얻는다. 융점 118-119℃.
[실시예 28]
N-(1-n부틸-4-피페리딜)메틸]8-플루오로-3, 4-디히드로-2H-[1, 3]옥사지노[3, 2-a]인돌-10-카르복실레이트 (E28)
a) 5-플루오로인돌-3-카르복실산 클로라이드를 서술 1b의 방법에서와 같은 (1-n부틸-4-피페리딜)메틸 아민 (D1a)과 반응시켜 N-[(1-n부틸-4-피페리딜)메틸]5-플루오로인돌-3-카르복사미드를 회백색 고체(64%)로서 얻는다.
b) N-(1-n부틸-4-피페리딜)메틸]5-플루오로-3-카르복사미드를 실시예 26b의 방법을 사용하여 3-브로모-1-프로판올 및 N-클로로숙신아미드로, 이어서 아세톤내 탄산칼륨으로 반응시켜 황색 오일을 얻고, 이를 20% 에탄올/클로로포름으로 용리시킨 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피시켜 제목의 화합물을 엷은 광색 오일 (8%)로서 얻는다. 이를 그의 히드로클로라이드 염으로 전환시키고, 이를 베이지색으로서 얻는다. 융점 90℃ dec.
[실시예 29]
(1-n부틸-4-피페리딜)메틸 1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라히드로피리미도 [1, 2-a]인돌-10-카르복실레이트 (E29)
10℃에서 아르곤하에 건조한 THF (20ml)내 (1-n부틸-4-피페리딜) 메탄올 (D6, 1.7g, 0.010몰)의 용엑을 에테르 (2.7ml , 0.004몰)내 1.5M 메틸리튬으로 처리하고, 15분동안 교반시키고 나서, THF (5ml)내 메틸 1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라히드로피리미드 [1, 2-a]인돌-10-카르복실레이트 (D11, 0.5g, 0.002몰)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간동안 환류하에 가열시킨다. 혼합물을 냉각시키고나서, 10% Na2CO3용액 (50ml)로 처리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 40ml)로 추출시킨다. 합한 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축시키고, 잔여물을 2% 메탄올/클로로포름으로 용리시킨 실리카겔상 크로마토그래피시켜 제목의 화합물 (E29)를 무색의 오일(0.58g, 74%)로서 얻는다. 이로써 그의 옥살레이트 염으로 전환시키고, 메탄올로 부터 제결정화시켜 흰색 고체를 얻는다. 융점 186-187℃.
[실시예 30]
(1-n부틸-4-피페리딜)메틸 3-메틸티아졸로[3, 2-a]인돌-9-카르복실레이트 (E30)
제목의 화합물(E30)을 실시예 10의 방법을 사용하여 3-메릴티아졸로[3, 2-a]인돌-9-카르복실산 (D13)으로 부터 제조한다. 조 생성물을 클로로포름/메탄올 (95:5)으로 용리시킨 실리카겔상 크로마토그래피시키고나서, 에테르로 용리시킨 염기성 알루미나의 짧은 플러그를 통해 통과시켜 정제시켜 엷은 황색 오일 (35%)을 얻는다. 이를 그의 옥살레이트 염으로 전환시키고, 메탄올로 부터 결정화시켜 흰색 고체를 얻는다. 융점 224-225℃
[실시예 31]
(1-n부틸-4-피페리딜)메틸-2, 3-디히드로티아졸로[3, 2-a]인돌-9-카르복실레이트 (E 31)
제목의 화합물을 실시예 10의 방법을 사용하여 2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]인돌-9-카르복실산 (D 15)로 부터 제조한다. 조 생성물을 5% 메탄올/클로로포름으로 용리시킨 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일을 얻는다. 이를 에틸 아세테이트로 용리시킨 염기성 알루미나의 플러그를 통해 통과시켜 재목의 화합물을 엷은 황색 오일 (31%)로서 얻고, 이를 그의 옥살레이트 염으로 전환시키고, 아세톤으로 부터 회백색 고체로서 결정화시킨다. 융점 212-215℃.
유리 염기 : -1H NMR(CDCl3)
[실시예 32]
(1-n부틸-4-피페리딜)메틸 티아졸로 [3,2-a]인돌-9-카르복실레이트(E 32)
제목의 화합물 (E 32)를 실시예 10의 방법을 사용하여 티아졸로 [3,2-a]인돌-9-카르복실산 (D 16)으로 부터 제조한다. 조 생성물을 3% 메탄올/클로로포름으로 용리시킨 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 엷은 자주색 고체(70%)를 얻는다. 이를 그의 옥살레이트 염으로 전환시키고, 메탄올로 부터 재결정화시켜 밝은 파란색 고체를 얻는다. 융점 217-218℃
유리 염기 : -1H NMR(CDCl3)
[실시예 33]
(1-n부틸-4-피페리딜)메틸 2,4-디메틸피리미드[1,2-a]인돌-10-카르복실레이트 (E 33)
제목의 화합물 (E33)을 실시예 29의 방법을 사용하여 메틸 2,4-디메틸 피리미도 [1,2-a]인돌-10-카르복실레이트 (D 17)로 부터 제조한다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 용리시킨 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색 오일 (21%)를 얻는다. 이를 그의 옥살레이트 염으로 전환시켜 오렌지색 고체를 얻는다. 융점 195-198℃
옥살레이트 염 : -1H NMR(d6DMSO)
[실시예 34]
N-[(1-n부틸-4-피페리딜)메틸]2,3-디히드로티아졸로 [3,2-a]인돌-9-카르복사미드
제목의 화합물 (E34)를 실시예 13의 방법을 사용하여 그의 산 클로라이드를 거쳐 2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]인돌-9-카르복실산 (D15)로 부터 제조한다. 조 생성물을 5% 메탄올/클로로포름으로 용리시킨 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체 (63%)를 얻는다. 이를 그의 옥살레이트 염으로 전환시키고, 아세톤으로 부터 재결정화시켜 배이지색 고체를 얻는다. 융점 203-204℃
옥실레이트 염 : -1H NMR (d6DMSO)
[실시예 35]
N-[(1-n부틸-4-피페리딜)메틸]티아졸로[3,2-a]인돌-9-카르복사미드 (E 35)
제목의 화합물 (E 35)를 실시예 13의 방법을 사용하여 그의 산 클로라이드를 거쳐 티아졸로 [3,2-a]인돌-9-카르복실산 (D 16)으로 부터 제조한다.
조 생성물을 5% 메탄올 클로로포름으로 용리시킨 실리카겔상 크로마토그래피시켜 정제하여 자주색 고체 (73%)를 얻는다. 이를 그의 옥살레이트 염으로 전환시키고 아세톤으로 부터 재결정화시켜 자주색 고체를 얻는다.
융점 205-207℃
옥살레이트 염 -1H NMR (d6DMSO)
[실시예 36]
(1-n부틸-4-피페리딜)메틸] 1,2,3,4-테트라히드로피리미도 [1,2-a]인돌-10-카르복실레이트 (E 36)
제목의 화합물 (E 36)를 140시간의 환류 시간으로 실시예 29의 방법을 사용하여 메틸 1,2,3,4-테트라히드로피리미도 [1,2-a]인돌-10-카르복실레이트 (D 21)로 부터 제조한다. 조 생성물을 먼저 에틸 아세테이트 이어서 10% 메탄몰/에틸아세테이트로 용리시킨 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체를 얻는다. 이를 에틸 아세테이트로 용리시킨 염기성 알루미나의 플러그를 통해 통과시켜 제목의 화합물을 베이지색 고체(23%)로서 얻고, 이를 그의 옥살레이트 염으로 전환시키고 아세톤으로 부터 베이지색 고체로서 결정화시킨다. 융점 190-194℃
유리 염기 : -1H NMR (CDCl3)
[실시예 37]
eq-퀴놀리지딘-2-일 메틸 2,3-디히드로옥사졸로 [3,2-a]인돌-9-카르복실레이트 (E 37)
클로로포름 (10ml) 내 eq-퀴놀리지딘-2-일 메틸 1H-인돌-3-카르복실레이트 (E2a, 280mg, 0.94m몰)의 교반시킨 현탁액을 2-브로모에탄올 (0.13ml), 이어서 y-클로로숙신이미드 (135mg, 1.0m몰)로 처리하고, 2시간 동안 실온에서 유지시킨다. 그리고나서, 혼합물을 에테르 (0.05ml, 0.05m몰)내 1M HCl로 처리하고, 2시간 후에 결과 얻어진 황색 용액을 10% Na2CO3용액(10ml)의 첨가로 염기성화시키고, 클로로포름 (2 x 15ml)로 추출시킨다.
합한 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축시켜 오렌지색 오일을 남긴다. 이를 아세톤 (20ml)내 용해시키고, 무수 탄산칼륨 (410mg, 3.0m몰)로 처리하고, 22시간동안 실온에서 교반시키고나서, 진공에서 농축시키고, 잔여물을 10% Na2CO3용액 (20ml)로 처리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 20ml)로 추출시킨다. 합한 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축시키고, 잔여물을 3% 메탄올 클로로포름으로 용리시킨 실리카겔상 크로마토그래피시킨다. 얻은 황색 오일 (145mg, 44%)을 에틸 아세테이트로 용리시킨 염기성 알루미나의 플러그를 통해 통과시키고 에틸 아세테이트/에테르로 부터 결정화시켜 제목의 화합물 (E 37)을 흰색 고체로서 얻는다.
융점 153-155℃
1H NMR (CDCl3)
[실시예 38]
N-(1-n부틸-4-피페리딜)메틸]2,3,4,5-테트라히드로[1,3]옥사제피노[3,2-a]인돌-11-카르복사미드 (E 38)
a) 클로로포름 (25ml)내 N-[(1-n부틸-4-피페리딜)메틸]인돌-3-카르복사미드 (D1b, 1.0g, 0.0032몰)의 교반시킨 현탁액을 4-클로로부탄올 (0.69ml,0.0064몰), 이어서 N-클로로숙신이미드 (470mg, 0.035몰)로 처리 하고, 황색 용액은 5분 내에 생성된다. 부가의 40 분후에, 용액이 색에 있어서 오렌지색까지 어두워지는것을 관찰한다. 혼합물을 부가의 1시간동안 실온에서 유지시키고나서, 10% Na2CO3용액 (30ml)로 처리하고 클로로포름(2 x 30ml)로 추출시킨다. 합한 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축시켜 오렌지색 오일을 얻고, 이를 5% 메탄올/클로로포름으로 용리시킨 실리카겔상 크로마토그래피시켜 N-[(1-n부틸-4-피페리딜)메틸]2-(4-클로로부톡시)인돌-3-카르복사미드 (0.67g, 50%)를 황색오일로서 얻는다.
1H NMR (CDCl3)
b) 아세톤 (25ml)내 N-[(1-n부틸-4-피페리딜)메틸]2-(4-클로로부톡시)인돌-3-카르복사미드 (0.67g, 0.0016몰)의 용액을 무수 탄산칼륨 (0.74g, 0.0054몰) 및 요오드화나트륨 (1.34g, 0.0089몰)로 처리하고, 24시간동안 환류하에 가열시킨다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔여물을 10% Na2CO3용액 (25ml)로 처리하고, 클로로포름 (2 ×30ml)로 추출시킨다.
합한 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축시키고, 잔여물을 5% 메탄올/클로로포름으로 용리시킨 실리카겔상 크로마토그래피시킨다. 얻은 무색의 오일을 에틸 아세테이트로 용리시킨 염기성 알루미나의 플러그를 통해 통과시켜 제목의 화합물 (E 38)를 원색 고체 (370mg, 60%)로서 얻는다. 이를 그의 옥살레이트 염으로 전환시키고, 아세톤으로부터 흰색 고체로서 결정화시킨다. 융점 210-211℃
유리 염기 : -1H NMR (CDCl3)
[실시예 39]
(1-n부틸-4-피페리딜)메틸 피리미도 [1,2-a]인돌-10-카르복실레이트 (E 39)
제목의 화합물을 실시예 29의 방법을 사용하여 메틸 피리미도 [1,2-a] 인돌-10-카르복실레이트 (D19)로 부터 제조한다. 조 생성물을 n-펜탄으로 -78℃에서 세척하고, 잔여물을 5% 메탄올/클로로포름으로 용리시킨 실리카 겔상 크로마토그래피시켜 오랜지색 오일을 얻는다.
1H MNR(CDCl3)
하기 화합물을 또한 제조한다:
eq-퀴놀리지딘-2-일메틸-2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]인돌-9-카르복실레이트(E40)
2,3-디히드로티아졸로[3,2-a] 인돌-9-카르복실산을 그의 산 클로라이드로 전환시키고, 실시예 10 에서 서술한 바와 유사한 절차를 사용하여 eq-2-히드록시메틸퀴놀리지딘과 반응시킨다.
유리 염기 :1H MNR(CDCl3)
eq-퀴놀리지딘-2-일메틸 2,3-디히드로티아졸로[3,2-a] 인돌-9카르복사미드 (E41)
2,3-디히드로티아졸로[3,2-a] 인돌-9-카르복실산을 그의 산 클로라이드로 전환시키고, 서술 1b 에서 서술하는 바와 유사한 절차를 사용하여 eq-퀴놀리지딘-2-일메틸아민(D13)과 반응시킨다.
eq-퀴놀리지딘-2-일메틸 티아졸로[3,2-a]인돌-9-카르복실레이트(E42)
티아졸로[3,2-a]인돌-9-카르복실산을 그의 산 클로라이드로 전환시키고, 실시예 10에서 서술하는 바와 유사한 절차를 사용하여 eq-2-히드록시메틸퀴놀리지딘과 반응시켜 제목의 화합물을 고체로서 얻는다. 융점 129-131℃(에테르).
1H MNR(CDCl3)
eq-퀴놀리지딘-2-일메틸 티아졸로[3,2-a]인돌-9-카르복사미드 (E43)
티아졸로[3,2-a] 인돌-9-카르복실산을 그의 산 클로라이드로 전환시키고, 서술 1b에서 서술하는 바와 유사한 절차를 사용하여 eq-퀴놀리지딘-2-일메틸아민과 반응시킨다. eq-퀴놀리지딘-2-일메틸 3,4-디히드로-2H -[1,3]티아지노[3,2-a] 인돌-10-카르복실레이트(E44)
3,4-디히드로-2H-[1,3]티아지노[3,2-a] 인돌-10-카르복실산을 서술 15에서 서술하는 바와 유사한 절차를 사용하여 티옥신돌로 부터 제조한다. 이를 그의 산 클로라이드로 전환시키고, 실시예 10에서 서술한 바와 유사한 절차를 사용하여 eq-2-히드록시메틸 퀴놀리지딘과 반응시킨다. 옥살레이트 염 융점 130-132℃.
유리 염기 : -1H MNR(CDCl3)
(1-n부틸-피페리딜)메틸 피리미도[1,2-a] 인돌-10-카르복사미드(E45)
a) 벤질 피리미도[1,2-a]인돌-10-카르복실레이트를 서술 19에서 서술하는 바와 유사한 절차를 사용하여 제조하고 나서, 에탄올내 10% Pd/C 상 수소첨가시켜피리모도[1,2-a] 인돌-10-카르복실산을 얻는다.
b) 피리미도[1,2-a] 인돌-10-카르복실산을 그의 산 클로라이드로 전환시키고, 서술 1b 의 절차를 사용하여 (1-n부틸-4-피페리딜)메틸아민(D1)과 반응시킨다.
(1-n부틸-4-피페리딜)메틸 1,2,3,4-테트라히드로피리미도[1,2-a] 인돌-10-카르복사미드 (E46)
a) 2-클로로인돌-3-카르복실산 (L. Marchetti 및 A. Andreani, Ann. Chim. (Rome), 1973, 63, 681)을 그의 산 아클로라이드로 전환시키고, 서술 1b 의 절차를 사용하여 N-(1-n부틸-4-피페리딜)메틸아민(D1)과 반응시켜 N-[(1-n부틸-4-피페리딜)메틸]2-클로로인돌-3-카르복사미드를 얻는다.
b) N-[(1-부틸-4-피페리딜)메틸]2-클로로인돌-3-카르복사미드를 서술 18에서 서술하는 바와 유사한 절차를 사용하여 3-클로로프로필아민과 반응시킨다.
[서술]
서술 1 (실시예 3, 13, 14, 19 및 28에 대한 중간체)
a) N-(1-n부틸-4-피페리딜)메틸아민
에탄올(700ml)내 1-브로모부탄 (58.8 ml, 0.55 몰) 및 이소니페코타미드 (70 g, 0.55 몰)의 교반시킨 용액을 무수 탄산칼륨 (152g, 1.10 몰)로 처리하고 3시간 동안 환류하에 가열시킨다. 혼합물을 냉각시키고나서, 여과시키고 여과물을 진공하에 농축시킨다. 잔여 오일을 클로로포름 (400ml)내에 용해시키고, 물(1×300ml)로 세척시키고나서, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켜 황색 오일 (77.5g)를 남긴다. 이 오일을 오산화인 (75g)와 완전히 혼합시키고, 혼함물을 온화하게 교반시키면서 2.5시간 동안 질소하에 160 - 180℃ 에서 가열시킨다. 반응 혼함물을 냉각시키고나서, 물(500ml)로 처리한다. 고체 덩어리를 용해시킬때, 용액을 고체 K2CO3의 첨가에 의해 염기성화 시키고, 에틸 아세테이트(2×400ml)로 추출시킨다. 합한 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 갈색 오일(78g)를 남긴다. 이를 건조한 에테르(400ml)내 용해시키고, 질소하에 0℃에서 에테르 (200ml)내 리튬 알루미늄 히드라이드 (25g, 0.66 몰)의 교반시킨 현탁액에 30분에 걸쳐 적가한다. 첨가가 완결되었을때, 혼합물을 실온으로 데우고, 18시간 동안 교반시킨다. 그것을 0℃로 재냉각시키고, 물(25ml), 10% NaOH 용액 (25 ml) 및 다시 물 (75 ml)로 조심스럽게 처리한다. 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고, 여과물을 진공에서 농축시켜 갈색 오일을 남기고, 이를 진공하에 증류시켜 제목의 화합물을 무색의 오일 (66 g, 71%)로서 얻는다. 3 mmHg에서 비점 96-99℃.
1H MNR(CDCl3)
질소하에 0℃ 에서 디클로로메탄 (20ml)내 인돌-3-카르복실산 (1g)의 교반시키는 용액에 염화옥살릴(0.81ml) 및 건조한 디메틸포름아미드(3방울)을 첨가한다. 3시간 후에, 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔여의 산 클로라이드 (420mg)일부를 디클로로메탄 (12ml)내 용해시키고, 디클로로메탄 (12 ml)내에 N-(1-n부틸-4-피페리딜)메틸아민(400mg)의 용액, 이어서 트리에틸아민 (0.36 ml)에 적가한다. 주의 온도에서 밤새 교반시킨후에, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 세척하고, 유기상을 건조시킨다. (Na2SO4). 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트로 부터 재결정화시켜 제목의 화합물 (D1)를 얻는다. (467mg, 64%).
1H MNR(CDCl3) 250MHz
서술 2 (실시예 5에 대한 중간체)
N-[2-(1-피페리딜)에틸]1H-인돌-3-카르복사미드
1-피페리딘에틸아민을 서술 1에서 서술한 방법을 사용하여 1H-인돌-카르복실산 클로라이드와 반응시켜 제목의 화합물 (D2)를 베이지색 고체로처 얻는다.
1H MNR(CDCl3)
서술 3 (실시예 10에 대한 중간체)
a) 에틸 2-아미노페닐아세테이트
에탄올 (150ml)내 에틸 2-니트로페닐아세테이트(13.6g, 0.065 몰)의 용액을 실온에서 10% Pd/C 촉매(1g)상 수소첨가시키고, 18시간 동안 가압한다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켜 제목의 화합물을 깨끗한 오일로서 얻고, 이는 정치시 고체화된다(10.8g, 93%).
1H MNR(CDCl3)
b) 에틸 2-(5-클로로발레릴아미노)페닐아세테이트
건조한 THF (75ml)내 디이소프로필에틸아민 (7.08ml, 0.042 몰) 및 에틸 2-아미노페닐아세테이트(5.60g, 0.031 몰)의 용액을 5-클로로발레릴 클로라이드(4.00ml, 0.031 몰)로 처리하고, 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트(200ml) 내에 용해시키고, 1M HCl (100ml)로 세척시키고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 베이지색 고체를 얻는다. 이를 n-펜탄/에테르(1:1)로 세척하고 건조시켜 제목의 화합물을 밝은 베이지색 고체(8.1g, 91%)로서 얻는다.
1H MNR(CDCl3)
c) 에틸 6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-카르복실레이트
건조한 THF (50ml)내 에틸 2-(5-클로로발레릴아미노)페닐아세이트 (8.10g, 0.027 몰)의 용액을 질소하에 실온에서 건조한 THF (200ml)내 칼륨 t-부톡시드 (7.62g, 0.068 몰)의 교반시킨 현탁액에 첨가시킨다. 1시간 후에, 생성된 자주색 용액을 물(10ml)로 처리하고, 진공에서 농축시킨다. 잔여물을 에틸 아세테이트(200ml) 및 포화염화암모늄 용액(150ml)와 진탕시키고나서, 유기층을 분리시키고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축시켜 오렌지색 오일을 얻는다. 이를 에테르로 용리시킨 실리카겔상 크로마토그래피시켜 제목의 화합물을 황색 고체(1.25g, 20%)로서 얻는다.
1H MNR(CDCl3)
d) 6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-카르복실산
에탄올(50ml) 및 10% NaOH 용액(50ml)내 에틸 6,7,8,9-테트라히드로-1h-피리도[1,2-a]인돌-10-카르복실레이트 (1.20G, 0.0047 몰)의 용액을 4시간 동안 환류하에 가열시킨다. 그리고 나서, 반응물을 1M HCl 산(50ml)로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(50ml)로 추출시킨다. 유기층을 분리시키고, 10% Na2CO3용액(120ml)로 추출시키고 나서, 수용액을 5M HCl 로 재산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2×75ml)로 추출시킨다. 유기 추출물을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축시켜 제목의 화합물 (D3)를 흰색 고체(400mg, 40%)로서 얻는다.
1H MNR(CDCl3)
서술 4(실시예 11 및 13에 대한 중간체)
제목의 화합물을 서술 3b의 방법을 사용하여 에틸 2-아미노페닐아세테이트로부터 제조하고, 베이지색 고체(100%)로서 단리시킨다.
1H MNR(CDCl3)
b) 에틸 2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-카르복실레이트
제목의 화합물을 서술 3c의 방법을 사용하여 에틸 2-(4-클로로부티릴아미노)페닐 아세테이트로부터 제조하고, 정치시 결정화시키는 오렌지색 오일로서 단리시킨다(15%).
1H MNR(CDCl3)
c) 2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-카르복실산
제목의 화합물 (D4)를 서술 3d의 방법을 사용하여 에틸 2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-카르복실레이트로부터 제조하고, 회백색 고체(42%)로서 단리시킨다.
1H MNR(d6DMSO)
서술 5 (실시예 12애 대한 중간체)
a) 에틸 2-(6-클로로헥사노일아미노)페닐아세테이트
제목의 화합물을 서술 3b 의 방법을 사용하여 에틸 2-아미노페닐아세테이트 및 6-브로모헥사노일 클로라이드로 부터 제조하고, 베이지색 고체(100%)로서 단리시킨다.
1H MNR(CDCl3)
에틸 7,8,9,10-테트라히드로-6H-아제피노[1,2-a]인돌-11-카르복실레이트
제목의 화합물을 서술 3c 의 방법을 사용하여 에틸 2-(6-클로로헥사노일아미노)페닐아세테이트로부터 제조하고, 60-80 페트롤/에테르 (:1)로 용리시킨 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체(16%)를 얻는다.
1H MNR(CDCl3)
c) 7,8,9,10-테트라히드로-6H-아제피노[1,2-a] 인돌-11-카르복실산
제목의 화합물 (D5)를 서술 3d의 방법에서와 같이 수산화나트륨으로 가수분해에 의한 에틸 7,8,9,10-테트라히드로-6H-아제피노[1,2-a] 인돌-11-카르복실레이트로부터 제조한다. 4시간 후에, 한류하에 가열하면서, 혼합물을 5M HCl 산으로 산성화시키고, 형성된 흰색 고체를 여과시키고 건조시킨다(82%).
1H MNR(d6DMSO)
서술 6 (실시예 1,10,27 및 29에 대한 중간체)
(1-n부틸-4-피페리디닐)메탄올
에탄올 (1.2 L) 내 1-브로모부탄(72 ml, 0.67 몰) 및 에틸 이소니페코테이트 (102g, 0.65몰)의 혼합물을 무수 탄산칼륨(180g, 1.3몰)로 처리하고, 2시간 동안 환류하에 가열시킨다. 혼합물을 식히고나서, 규조토를 통해 여과시킨다. 여과물을 진공에서 농축시켜 황색 오일을 남기고, 이를 에테르(300ml)내에 용해시키고, 질소하에 0℃에서 에테르(500ml)내 리튬 알루미늄 히드라이드(50g, 1.3몰)의 교반시킨 현탁액에 20분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반시키고나서, 0℃로 냉각시키고, 물(500ml), 10% NaOH 용액 (50ml)및 물(150ml)로 처리한다. 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고, 여과물을 진공하에 농축시켜 엷은 황색 오일을 남기고, 이를 증류시켜 제목의 화합물을 무색의 오일(88.5g, 80%)로서 얻는다. 0.1 mmHg 에서 비점 102-108℃.
1H MNR(CDCl3)
서술 7 (실시예 15에 대한 중간체)
(1-벤질-4-피페리딜)메탄올
에틸 이소니페코테이트를 먼저 브롬화벤질로 알킬화하고 생성물을 서술 6의 방법을 사용하여 리튬 알루미늄 히드라이드로 환원시켜 제목의 화합물 (D7)을 무색의 오일(100%)로서 얻는다.
1H MNR(CDCl3)
서술 8 (실시예 13 및 17에 대한 중간체)
6,7-디히드로피리도[1,2-a]인돌-10-카르복실산
메탄올(40ml)내 메틸 6,7-디히드로피리도[1,2-a]인돌-10-카르복실레이트 (T. Teiei 및 L.K. Dalton, Australian J. Chem. 1969. 22, 997) (1.0g, 0.0044 몰)의 교반시킨 용액을 물(50ml)내 수산화칼륨 (3.0g, 0.054 몰)의 용액으로 처리하고, 3시간동안 환류하에 가열시킨다. 용액을 식히고나서, HCl 산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켜 제목의 화합물(D8)를 황색 고체(600mg, 64%)로서 남긴다.
1H MNR(CDCl3)
서술 9 (실시예 18에 대한 중간체)
피리도[1,2-a]인돌-10-카르복실산
제목의 화합물 (D9)를 서술 8의 방법을 사용하여 메틸 피리도[1,2-a]인돌-10-카르복실레이트(T. Teiei 및 L.K. Dalton, Australian J. Chem. 1969. 22, 997) 로 부터 밝은 황색 고체(76%)로서 제조한다.
서술 10 (실시예 20에 대한 중간체)
(1-벤질-4-피페리딜)메틸아민 (D10)
이소니페코타민을 먼저 브롬화벤질로 알킬화시키고나서, 아미드를 오산화인으로 탈수시키고, 결과얻어진 니트릴을 서술 1a 의 방법을 사용하여 리튬 알루미늄 히드라이드로 환원시켜 제목의 화합물을 증류(67%)후에 무색의 오일로서 얻는다. 0.25mmHg 에서 비점 106℃.
1H MNR(CDCl3)
서술 11 (실시예 29에 대한 중간체)
a) 메틸 2-클로로인돌-3-카르복실레이트
클로로포름(200ml)내 메틸 인돌-3-카르복실레이트 (6.0g, 0.034 몰)의 교반시킨 현탁액을 N-클로로숙신이미드 (5.04 g, 0.038 몰)로 처리하여 15분내에 깨끗한 용액을 얻는다. 2시간 후에 실온에서 이를 1M HCl/에테르 (34 ml, 0.034 몰)로 처리하고, 부가의 1시간 동안 교반시키고나서, 과량의 10% Na2CO3용액으로 처리하고, 클로로포름층을 분리시키고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축시킨다. 잔여의 황색 고체를 클로로포름/60-80 페트롤로부터 재결정화시켜 제목의 화합물 (D11a)를 베이지색 고체(3.4g, 48%)로서 얻는다.
b) 메틸 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로[1,2-a]인돌-10-카르복실레이트
질소하에 5℃ 에서 건조한 THF (70 ml)내 메틸 2-클로로인돌-3-카르복실레이트 (3.4g, 0.016 몰)의 용액을 수소화나트륨 (80% 오일 분산액 480mg, 0.016몰)으로 조금씩 처리하고나서, 30분 동안 실온에서 교반시킨다. 결과 얻어진 용액을 톨루엔 (30ml)내 3,3-디메틸아미노프로필 클로라이드(0.020 몰)의 용액으로 처리하고 48시간 동안 환류하에 가열시키고나서, 진공에서 농축시키고, 잔여물을 10% Na2CO3용액(50ml)으로 처리하고, 에틸 아세테이트(2×70ml)로 추출시킨다. 합한 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축시켜 황색 오일을 남기고, 이를 에테르/60-80 페트롤 (1:1) 로 용리시킨 실리카겔 상 크로마토그래피시킨다. 제목 화합물(D11)를 베이지색 고체(1.95g, 50%)로서 얻는다.
1H MNR(CDCl3)
서술 12 (실시예 26에 대한 중간체)
eq-퀴놀리지딘-2-일메틸아민
질소하에 실온에서 THF (20ml)내 리튬 알루미늄 히드라이드(400mg, 0.010몰)의 교반시킨 현탁액을 THF (30ml)내 eq-2-시아노퀴놀리지딘(E. Koshinaka 일행, Yakugaku Zasshi 1980, 100, 88)의 용액으로 처리하고나서, 혼합물을 20분동안 환류하에 가열시킨다. 혼합물을 식히고나서, 물(0.4ml), 10% NaOH 옹액(0.4ml) 및 (1.2ml)로 조심스럽게 처리한다. 결과 얻어진 혼합물을 여과시키고, 여과물을 진공에서 농축시킨다. 잔여물을 Kugelrohr 장치에서 증류시켜 제목의 화합물(D13)을 무색의 오일(700mg, 97%)로서 얻는다.
1H MNR(CDCl3)
서술 13 (실시예 30에 대한 중간체)
3-메틸티아졸로[3,2-a]인돌-10-카르복실산
a) DMF (3ml)내 3-메틸티아졸로[3,2-a]인돌(A. Kiprianov 및 V. Khilya, Zh. Organ, Khim. 1966, 2, 1474)(270mg, 0.0014몰)의 교반시킨 용액을 아르곤하에 5℃로 냉각시키고, 무수 트리플루오로아세트산(0.23ml, 0.0017몰)로 처리하고나서, 3시간에 걸쳐 실온으로 데운다. 용액을 물(25ml)에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2×20ml)로 추출시킨다. 합한 추출물을 건조시키고나서(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 3-메틸-9-트리플루오로아세틸티아졸로[3,2-a]인돌(370mg, 90%)를 갈색 고체로서 얻는다.
b) 3-메틸-9-트리플루오로아세틸티아졸로[3,2-a]인돌(370mg, 0.0013몰)을 NaOH 용액(15ml) 및 에탄올(15ml)로 처리하고, 6시간 동안 환류하에 가열시킨다. 혼합물을 그의 부피 반까지 진공에서 농축시키고, 잔여물을 2M HCl 산으로 산성화시키고나서, 에틸아세테이트(2×30ml)로 추출시킨다. 합한 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 제목의 화합물(D13)을 갈색 고체(300mg, 100%)로서 얻는다.
1H MNR(CDCl3)
서술 14 (실시예 25에 대한 중간체)
N-(2-브로모에틸)메탄설폰아미드
얼음욕 온도에서 디클로로메탄(200ml)내 트리에틸아민(6.96g, 0.050몰) 및 2-브로모에틸아민 히드로브로마이드(5.10g, 0.025몰)의 교반시킨 용액을 메탄설포닐 클로라이드(1.96ml, 0.025몰)로 조금씩 처리한다. 혼합물을 실온에서 데우고, 16시간 동안 교반시키고나서, 물 및 5M HCl 산으로 세척시키고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 제목의 화합물(D14)를 무색의 오일로서 얻고, 이는 정치시 고체화되어 흰색 고체를 얻는다(3.5g, 69%).
1H MNR(CDCl3)
서술 15 (실시예 31에 대한 중간체)
a) 2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]인돌
건조한 THF (10ml)내 12-디브로모에탄(0.24ml, 0.0027몰) 및 티옥신돌(400mg, 0.0027몰)의 용액을 아르곤하에 실온에서 건조한 THF, 40ml)내 칼륨 t-부톡시드(760mg, 0.0068몰)의 교반시킨 용액에 첨가한다. 혼합물을 3시간동안 교반시키고나서, 물(100ml)로 처리하고, 에틸 아세테이트(2×70ml)로 추출시킨다. 합한 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 오렌지색 오일을 남기고, 이를 10% 에테르/60-80 페트롤로 용리시킨 실리카겔상 크로마토그래피시킨다. 제목의 화합물을 흰색 고체(135mg, 29%)로서 얻는다.
1H MNR(CDCl3)
b) 2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]인돌-9-카르복실산
2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]인돌을 서술 13a의 방법을 사용하여 무수트리플루오로아세트산으로 처리하여 9-트리플루오로아세틸티아졸로[3,2-a]인돌을 자주색 고체(85%)로서 얻는다.
1H MNR(CDCl3)
제목의 화합물(D15b)를 서술 13b의 방법을 사용하여 9-트리플루오로아세틸-2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]인돌로부터 제조하여 자주색 고체(95%)를 제공하고, 이를 정제없이 사용한다.
서술 16
a) 티아졸로[3,2-a]인돌
아세톤(200ml)내 브로모아세트알데히드 디에틸아세탈(3.9ml, 0.026몰) 및 티옥신돌(3.8g, 0.025몰)의 교반시킨 용액을 무수 탄산칼륨(6.9g, 0.050몰)로 처리하고, 혼합물을 2시간동안 환류하에 가열시키고, 이어서 실온에서 12시간둔다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔여물을 물(100ml)로 처리하고, 에틸 아세테이트(2×100ml)로 추출시킨다. 합한 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시키고, 잔여물을 10% 에테르/60-80 페트롤로 용리시킨 실리카겔상 크로마토그래피시켜 크로마토그래피시켜 2-(2,2-디에톡시에틸메르캅토)인돌(3.0g, 44%)를 황색 오일로서 얻는다.
1H MNR(CDCl3)
폴리인산(30g)내 2-(2,2-디에톡시에틸메르캅토)인돌(1.5g, 0.0057몰)의 잘 교반시킨 혼합물을 20분동안 130℃로 가열시키고나서, 실온으로 식히고, 혼합물을 물(300ml)로 희석시킨다. 결과 얻어진 수용액을 고체 탄산칼륨의 첨가로 염기성화시키고나서, 에틸 (2×120ml)로 추출시킨다. 합한 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시키고, 잔여물을 10% 에테르/60-80 페트롤로 용리시킨 실리카겔상 크로마토그래피시켜 제목의 화합물을 흰색 고체(0.56g, 57%)로서 얻는다.
1H MNR(CDCl3)
b) 티아졸로[3,2-a]인돌-9-카르복실산
티아졸로[3,2-a]인돌을 서술 13a의 방법을 사용하여 무수트리플루오로산으로 처리하여 9-트리플루오로아세틸티아졸로[3,2-a]인돌을 베이지색 고체(95%)로서 얻는다.
1H MNR(CDCl3)
제목의 화합물(D16b)를 서술 13b의 방법을 사용하여 9-트리플루오로아세틸티아졸로[3,2-a]인돌로부터 제조하고, 밝은 자주색 고체(84%)로서 단리시킨다.
서술 17
메틸 2,4-디메틸피리미도[1,2-a]인돌-10-카르복실레이트
크실렌(5ml)내 메틸 2-아미노인돌-3-카르복실레이트(I. Forbes 일행, J. Chem. Soc. Perkin I, 1992, 275)(0.25g, 0.013몰)의 교반시킨 용액을 2,4-펜탄디온(0.13g, 0.0013몰) 및 몇몇 결정의 4-톨루엔설폰산으로 처리하고, 2시간동안 환류하에 가열시킨다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔여물을 클로로포름(20ml)내에 용해시키고, 물(2×20ml)로 세척하고, 건조시키고나서(MgSO4), 진공에서 농축시켜 제목의 화합물을 갈색 고체(0.25g, 75%)로서 얻는다.
1H MNR(CDCl3)
서술 18
메틸 1,2,3,4-테트라히드로피리미도[1,2-a]인돌-10-카르복실레이트
아르곤하에 THF (30ml)내 메틸 2-클로로인돌-3-카르복실레이트(D11a, 1.5g, 0.0071 몰)의 용액을 수소화나트륨(80% 오일 분산액 215mg, 0.0071몰)로 처리하고, 20분동안 교반시킨다. 결과 얻어진 용액을 톨루엔(15ml)내 3-브로모프로필아민(0.0093몰)의 용액으로 처리하여, 흰 겔모양 침전물을 형성한다. 이 혼합물을 보다 많은 THF(300ml)로 희석시키고, 18시간동안 환류하에 가열시키고나서, 진공에서 농축시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트(40ml) 및 10% Na2SO3용액(30ml)로 잘 진탕시킨다. 유기층을 분리시키고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 베이지색 고체를 남긴다. 이를 에테르/60-80 페트롤(1:1)로 용리시킨 실리카겔상 크로마토그래피시켜 비반응된 출발물질(600mg) 및 제목의 화합물(D18)을 흰색 고체(110mg, 6%)로서 얻는다.
1H MNR(d6DMSO)
서술 19
메틸 피리미도[1,2-a]인돌-10-카르복실레이트
크실렌(10ml)내 메틸 2-아미노인돌-3-카르복시레이트(I. Forbes 일행, J. Chem. Soc. Perkin I, 1992, 275)(0.5g, 0.0026몰)의 교반시킨 용액을 1,1,3,3-테트라메톡시프로판(0.43g, 0.0026몰) 및 몇몇 결정의 4-톨루엔설폰산으로 처리하고, 2.5시간동안 환류하에 가열시킨다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔여물을 클로로포름(25ml)내에 용해시키고, 물(2×10ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜 짙은 오렌지색 고체를 남긴다. 이를 에틸 아세테이트로 용리시킨 실리카겔상 크로마토그래피로 정제시켜 제목의 화합물(D19)를 오렌지색 고체(0.23g, 35%)로서 얻는다.
1H MNR(CDCl3)
5-HT4수용체 길항질 활성
1) 기니아 돼지 결장
250-400g 체중의 수컷 기니아-돼지를 사용한다. 약 3cm 길이의 세로 근육-장근 총 제제를 결장 말단 영역으로부터 얻는다. 이들을 O2내 5% CO2로 버블링되는 크랩스 용액을 함유하는 단리된 조직 욕내에 0.5g 직하하에 현탁시키고 37℃에서 유지시킨다. 모든 실험에서, 크랩스 용액은 또한 5-HT1, 5-HT2및 5-HT3수용체에서의 효과를 막기 위해 그라니세트론 10-6M 및 메티오테핀 10-7M을 또한 함유한다.
5-HT로 간단한 농도-반응 곡선을 구성한 후에, 30초 접촉시간 및 15분 투여 주기를 사용하여, 5-HT의 농도를 약 40-70% 최대(10-9M 정도)의 근육 수축을 얻기 위해 선택한다. 그리고나서, 조직에 이 농도의 5-HT로, 이어서 거의 같은 효과적 농도의 니코틴 수용체 흥분제인 디메틸페닐피페라지늄(DMPP)을 15분 마다 번갈아 투여한다. 5-HT와 DMPP 모두에 대한 일정한 반응을 얻은 후에, 추정의 5-HT4수용체 길항질의 농도를 증가시키면서 베딩(bathing) 용액에 첨가한다. 그리고나서, 이 화합물의 효과를 5-HT에 의해 또는 DMPP에 의해 발생된 수축의 백분율 감소로서 결정한다. 이 자료로 부터, 50%까지 수축은 줄이는 길항질 로그(log) 농도로서 정의되는 pIC50값을 결정한다.
5-HT에 대한 반응을 감소시키나 DMPP에 대해서는 반응을 감소시키지 않는 화합물은 5-HT4수용체 길항질로서 작용하는 것으로 믿어진다.
화합물을 일반적으로, E1, E2, E4, E6, E8, E15, 및 E27이 Y가 0일때 특히 우수한 활성을 보이고, E3, E20, E23 및 E28은 Y가 NH일때 특히 우수한 활성을 보이는, 약 pIC50=7 이상의 농도 범위에서 활성이었다.
2) 어린 돼지 삼방
화합물을 어린 돼지 자발 박동 스크린(Naunyn-Schimedeberg's Arch. Pharmacol 342, 619-622)에서 테스트한다. 실시예 3의 화합물에 대한 pK8(-log10K8) 값은 10.05이다.
3) 쥐식도
쥐 식도 피막 근육 점막을 BaXter 일행 Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol 343, 430-446 (1991)에 따라 공급한다. 근육 점막의 내부 평활근관을 단리시키고, 37℃에서 산화된(95% O2/5% CO2) Tyrodes 용액내 동장성 인장 기록을 위해 설치한다. 모든 실험을 파르길린(pargyline) 예비-처리된 제제(15분동안 100μM, 이어서 세척)내에서, 및 코카인(30μM)의 존재하에 수행한다. 5-HT에 대한 이완제 반응을 카르바콜(3μM)과 식도 조직을 접촉시킨 후에 얻는다.
4) 개 위낭에서 5-HT-유발 고유운동성
"BRL 24924에 의한 개 고유운동성의 촉진, 신규한 위 프로카이네틱(prokinetic) 약제", Bermudez 일행, J. 위장 고유 운동성, 1990, 2(4), 281-286에서 서술된 생체내 방법에서 화합물을 억제에 대해 테스트한다.
불안화제 활성에 대한 생체내 테스트
쥐에 있어서 사회 상호작용 테스트
쥐(수컷, Sprague Dawleys, Charles River, 250-300g)를 5일동안 유지 실내에서 8마리의 군내에 놓는다. 그리고나서, 그들을 실험일 전에 4일동안 실험실에 인접한 실내에 혼자 놓아둔다. 실험일에 쥐에게 쌍으로(n=8-16) 오전 10시에 시작하여 15분 간격으로 경구로 부형액, 테스트 화합물, 또는 벤조디아제핀 불안완화제, 클로르디아제폭시드를 투여하고, 30분 후에 그들을 분리된 실내 사회 상호작용 상자내에 중량 짝지은 쌍-짝(첫번째에 만난)으로 대체시킨다. 상자를 투명한 퍼스펙스 앞면을 가지고 뚜껑이 없는 흰색 퍼스펙스 54cm×37cm×26cm로 제조한다. 바닥은 24 평방으로 나누고, 상자를 밝게 비춘다(115 럭스). 활성 사회 상호작용 행위(손질하고, 냄새맡고, 위 또는 아래로 기어오르고, 따라가고, 물고, 타고, 싸우는)를 원격 비디오 모니터링으로 다음 15분동안 무인 점수기록하여 총 상호작용 점수를 얻는다. 각 쥐가 횡단한 평방의 수를 또한 기록하고 합계한다. 각 테스트가 끝난 후에, 상자를 조심스럽게 닦아낸다.
E3은 경구로 투여량 범위 0.01-10mg/kg에 걸쳐 총 상호작용 점수를 증가시킨다.

Claims (16)

  1. 5-HT4수용체 길항질 활성을 갖는, 하기 일반 구조식(I)의 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염.
    상기 식에서:
    X는 O, S, SO, SO2, CH2, CH이거나 또는 R이 수소 또는 C1-6알킬인 NR이고;
    A는 2-4개의 탄소 원자의 포화 또는 불포화 폴리메틸렌 사슬이고;
    R1및 R2는 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R3는 수소, 할로, C1-6알킬, 아미노, 니트로 또는 C1-6알콕시이고;
    R4는 수소, 할로, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이고;
    Y는 O 또는 NH이고;
    Z는 하부-일반 구조식 (a),(b) 또는 (c)이거나;
    상기 식에서
    n1은, 1,2,3 또는 4이고; n2은 0,1,2,3 또는 4이고; n3은 2,3,4 또는 5이고;
    q는 0,1,2 또는 3이고; p는 0,1 또는 2이고; m은 0,1 또는 2이고;
    R5는 수소, C1-12알킬, 아르알킬이거나 또는 (CH2)z-R10이며 이때 z는 2 또는 3이고 R10은 시아노, 히드록실, C1-6알콕시, 페녹시, C(O)C1-6알킬, COC6H5, -CONR11R12, NR11COR12, SO2NR11R12또는 NR11SO2R12로부터 선택되며, 여기서 R11및 R12는 수소 또는 C1-6알킬이고,
    R6, R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R9는 수소 또는 C1-10알킬이고;
    상기 하부-일반 구조식(a)에서 점선은 R5기가 (CH12)n1-기가 아자사이클의 질소에 직접 결합하였을 때 부재함을 나타내며;
    또는 CO-Y 결합이 하기 구조식(d)의 헤테로시클릭 생동배체(bioisostere)로 치환되는 일반 구조식(I)의 화합물:
    상기 식에서,
    점선 원은 5각환의 임의 위치에서의 하나 또는 두 개의 이중 결합을 나타내고, H, J 및 I는 독립적으로 산소, 황, 질소 또는 탄소를 나타내는데, 단, H, J 및 I 중 적어도 하나는 탄소 이외의 것이며, U는 질소 또는 탄소를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, X가 O인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, A가 -(CH2)3-인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1및 R2가 각각 수소 또는 메틸인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R3가 수소이고, R4가 수소 또는 할로인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, Y가 O 또는 NH인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, Z가 하부-일반 구조식(a)를 가지고, (CH2)n1이 아자사이클의 탄소 원자에 부착되는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, Z가 N-치환된 4-피페리딜메틸인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, N-치환체가 C2이상의 알킬, 또는 임의로 치환된 벤질인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 본원에서 서술된 바와 같이 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 화합물 E1-E46로부터 선택되는 화합물.
    여기서 변수는 하기와 같이 정의된다.
  11. 인돌-3-카르복실산 유도체를 Z가 제1항 내지 제10항 중 어느 한항에 정의된 바와 같은 식 Z-OH의 알콜 또는 식 Z-NH2의 아민과 반응시키는 것으로 이루어지는, 제6항에 따른 에스테르 또는 아미드 화합물의 제조 방법.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 5-HT4수용체 길항질로서 사용하기 위한 제약학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 위장 장애, 심장혈관 장애 및 CNS 장애의 치료 또는 예방에서 5-HT4수용체 길항질로서 사용하기 위한 제약학적 조성물.
  14. N-[(1-n부틸-4-피페리딜)메틸]-3,4-디히드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카르복스아미드, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
  15. N-[(1-n부틸-4-피페리딜)메틸]인돌-3-카르복스아미드
  16. 제11항에 있어서, 인돌-3-카르복실산의 카르복실산 관능기의 유도체를 Z가 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 식 Z-OH의 알콜 또는 식 Z-NH2의 아민과 반응시키는 것으로 이루어지는 방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100896563B1 (ko) 2000-08-08 2009-05-07 스미스클라인비이참피이엘시이 축합 인돌 화합물을 포함하는 제약 조성물

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5852014A (en) * 1992-03-12 1998-12-22 Smithkline Beecham P.L.C. Condensed indole derivatives as 5HT4 -receptor antagonists
GB9316195D0 (en) * 1993-08-05 1993-09-22 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5998409A (en) * 1992-03-12 1999-12-07 Smithkline Beecham Plc Condensed indole derivatives as 5HT4 -receptor antagonists
MX9305947A (es) * 1992-09-29 1994-06-30 Smithkline Beecham Plc Compuestos antagonistas del receptor 5-ht4, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que las contienen.
JPH08502283A (ja) * 1992-10-16 1996-03-12 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５−ｈｔ▲下４▼レセプターアンタゴニスト用の縮合環系ｎ−アルキルピペリジニル−４−メチルカルボン酸エステル／アミド
NZ257545A (en) * 1992-11-05 1997-01-29 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic (especially piperidine) derivatives and pharmaceutical compositions
FR2699921B1 (fr) * 1992-12-30 1995-02-10 Synthelabo Dérivés d'acide 2-(thien-2-yl)imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétique, leur préparation et leur application en thérapeutique.
GB9303340D0 (en) * 1993-02-19 1993-04-07 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
GB9310582D0 (en) * 1993-05-22 1993-07-07 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
GB9312348D0 (en) * 1993-06-16 1993-07-28 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
KR100219922B1 (ko) * 1996-05-16 1999-09-01 이서봉 신규한 항바이러스성 6-아릴옥시 및 6-아릴카르보닐 2,4-피리미딘디온 유도체 및 그의 제조 방법
AU3464397A (en) * 1996-07-02 1998-01-21 Sang Sup Jew Oxirane carboxylic acid derivative and its manufacturing method
TR199900321T2 (xx) * 1996-08-16 1999-04-21 Smithkline Beecham P.L.C. N-(1-nbutil - 4 - piperidil)metil) -3,4-dihidro -2H- (1,3) oksazino (3.2A) indol-10- Karboksamit haz�rlama prosesi ve prosesteki tuzlar ve ara �r�nler.
US6100397A (en) * 1996-08-16 2000-08-08 Smithkline Beecham Plc Process for the preparation of N-[(1-n butyl-4-piperidyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oxazino[3,2-a] indole-10-carboxamide and salts and intermediates in the process
GB9618967D0 (en) * 1996-09-11 1996-10-23 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
GB9725933D0 (en) * 1997-12-05 1998-02-04 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US6251893B1 (en) * 1998-06-15 2001-06-26 Nps Allelix Corp. Bicyclic piperidine and piperazine compounds having 5-HT6 receptor affinity
US20020091271A1 (en) 1998-07-16 2002-07-11 Smithkline Beecham Plc Process for the preparation of an indole derivative
GB9819035D0 (en) * 1998-09-01 1998-10-28 Cerebrus Res Ltd Chemical compounds VII
DE69935600T2 (de) * 1998-09-10 2007-12-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydrobenzodioxincarbonsäureamid- und ketonderivate als 5-ht4-rezeptorantagonisten
GB9820294D0 (en) * 1998-09-17 1998-11-11 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US6545004B1 (en) 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
AU782870C (en) * 2000-08-07 2007-03-15 Glaxo Group Limited The use of 5HT4 receptor antagonists in the prophylaxis or treatment of certain cardiovascular conditions
AU2005203196B9 (en) * 2000-08-07 2009-04-09 Glaxo Group Limited The use of 5HT4 receptor antagonists in the prophylaxis or treatment of certain cardiovascular conditions
KR20030027010A (ko) * 2000-08-07 2003-04-03 라보라뜨와르 글락소스미스클라인 심방 세동 예방 또는 치료용 의약의 제조에서의 5ｈｔ4수용체 길항제의 용도
AU782863C (en) * 2000-08-07 2006-08-31 Glaxo Group Limited The use of 5HT4 receptor antagonists in the prophylaxis or treatment of certain cardiovascular conditions
AU7655801A (en) * 2000-08-08 2002-02-18 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical composition comprising condensed indole compound
ATE329581T1 (de) * 2002-02-14 2006-07-15 Glaxo Group Ltd Pharmazeutische formulierung, die n-((1-n-butyl-4-piperidinyl)menthyl)-3,4-dihydr -2h-(1, 3)oxazino(3,2-a)indol-10-carboxamid oder ein entsprechendes salz hiervon enthält, sowie deren herstellungsprozess, welcher trockengranulierung beinhaltet
GB0211230D0 (en) 2002-05-16 2002-06-26 Medinnova Sf Treatment of heart failure
ITMI20031468A1 (it) 2003-07-18 2005-01-19 Acraf Farmaco ativo nel dolore neuropatico
ITMI20031467A1 (it) * 2003-07-18 2005-01-19 Acraf Farmaco attivo nel dolore neuropatico
CA2551171C (en) 2003-12-23 2012-07-10 Bio-Medisinsk Innovasjon As Modulators of peripheral 5-ht receptors
JP4612301B2 (ja) * 2003-12-26 2011-01-12 広栄化学工業株式会社 １−アルキル−４−アミノメチルピペリジンの製造法
MX2009013815A (es) 2007-06-22 2010-03-01 Arqule Inc Compuestos de quinazolinona y metodos de uso para los mismos.
GB0905641D0 (en) * 2009-04-01 2009-05-13 Serodus As Compounds
WO2021116487A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of niemann-pick c disease

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2557342A1 (de) * 1975-12-19 1977-06-30 Hoechst Ag Basisch substituierte indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
AU622330B2 (en) * 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
CA2030051C (en) * 1989-11-17 2001-08-07 Haruhiko Kikuchi Indole derivatives
US5189041A (en) * 1990-11-16 1993-02-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Tricyclic 5-ht3 receptor antagonists
GB9103862D0 (en) * 1991-02-25 1991-04-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5206382A (en) * 1991-06-27 1993-04-27 Fidia Georgetown Institute For The Neurosciences Indole derivatives, pharmaceutical compositions and methods of treating neurological and psychiatric disorders

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100896563B1 (ko) 2000-08-08 2009-05-07 스미스클라인비이참피이엘시이 축합 인돌 화합물을 포함하는 제약 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
DK0630376T3 (da) 1999-06-23
MA22819A1 (fr) 1993-10-01
EP0884319A3 (en) 1999-02-10
IL105003A0 (en) 1993-07-08
AU671102B2 (en) 1996-08-15
NZ249565A (en) 1997-07-27
SK281423B6 (sk) 2001-03-12
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PT884319E (pt) 2004-09-30
NO943348D0 (no) 1994-09-09
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DE69333504D1 (de) 2004-06-09
ES2132223T3 (es) 1999-08-16
HU9402601D0 (en) 1994-12-28
FI944204A0 (fi) 1994-09-12
FI944204A (fi) 1994-09-12
HUT71121A (en) 1995-11-28
CY2510B1 (en) 2005-12-23
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CN1043893C (zh) 1999-06-30
NO943348L (no) 1994-11-09
DE69333504T2 (de) 2005-05-12
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CA2131797C (en) 2010-05-18
AU3644893A (en) 1993-10-05
IL105003A (en) 1996-09-12
MX9301348A (es) 1993-09-01
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GR3030668T3 (en) 1999-10-29
SG50693A1 (en) 1998-07-20
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ATE180785T1 (de) 1999-06-15
DE69325167D1 (de) 1999-07-08
CN1085083A (zh) 1994-04-13
AP9300494A0 (en) 1993-04-30
NO303638B1 (no) 1998-08-10
HU219121B (hu) 2001-02-28
SK107894A3 (en) 1995-04-12
UA41311C2 (uk) 2001-09-17
HK1012352A1 (en) 1999-07-30
EP0630376A1 (en) 1994-12-28
RU2104279C1 (ru) 1998-02-10
AP401A (en) 1995-08-29
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KR950700304A (ko) 1995-01-16
CZ221094A3 (en) 1995-09-13
DE69325167T2 (de) 2000-01-20
EP0630376B1 (en) 1999-06-02
JP2831467B2 (ja) 1998-12-02
EP0884319A2 (en) 1998-12-16
ATE266033T1 (de) 2004-05-15

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