HU219121B - Kondenzált indolszármazékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó 5-HT4-receptor antagonista hatású gyógyászati készítmények - Google Patents

Kondenzált indolszármazékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó 5-HT4-receptor antagonista hatású gyógyászati készítmények Download PDF

Info

Publication number
HU219121B
HU219121B HU9402601A HU9402601A HU219121B HU 219121 B HU219121 B HU 219121B HU 9402601 A HU9402601 A HU 9402601A HU 9402601 A HU9402601 A HU 9402601A HU 219121 B HU219121 B HU 219121B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
indole
methyl
piperidyl
butyl
dihydro
Prior art date
Application number
HU9402601A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9402601D0 (en
HUT71121A (en
Inventor
Laramie Mary Gaster
Paul Adrian Wyman
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB929205428A external-priority patent/GB9205428D0/en
Priority claimed from GB929218846A external-priority patent/GB9218846D0/en
Priority claimed from GB929227045A external-priority patent/GB9227045D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Plc. filed Critical Smithkline Beecham Plc.
Publication of HU9402601D0 publication Critical patent/HU9402601D0/hu
Publication of HUT71121A publication Critical patent/HUT71121A/hu
Publication of HU219121B publication Critical patent/HU219121B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A61K31/245—Amino benzoic acid types, e.g. procaine, novocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/452—Piperidinium derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

A találmány új, elsősorban gasztrointesztinális, kardiovaszkuláris ésközponti idegrendszeri megbetegedések kezelésére és megelőzésérealkalmas, 5-HT4-receptor antagonista hatású gyógyászati készítményekhatóanyagaiként használatos (I) általános képletű kondenzáltindolszármazékokra vonatkozik. Az (I) általános képletben X jelentéseoxigén- vagy kénatom, vagy szulfinil-, szulfonil-, metilén-, metin-vagy –NR csoport, és az utóbbiban R jelentése hidrogénatom vagy 1–6szénatomot tartalmazó alkilcsoport; A jelentése 2–4 szénatomottartalmazó alkilén- vagy alkeniléncsoport; R1 és R2 egymástólfüggetlenül hidrogénatomot vagy 1–6 szénatomot tartalmazóalkilcsoportot jelent; R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; Yjelentése oxigénatom vagy iminocsoport; és Z jelentése (a) vagy (b)képletű csoport, és ezekben a képletekben n1 értéke 1 vagy 2; q értéke2 vagy 3; R5 jelentése 1–12 szénatomot tartalmazó alkil-, fenil-(1–6szénatomot tartalmazó alkil)- vagy –(CH2)z–R10 csoport, és azutóbbiban z értéke 1, 2 vagy 3 és R10 jelentése fenoxi-, 3–6szénatomot tartalmazó cikloalkil- vagy – NHSO2R11 képletű csoport, ésaz utóbbi csoportban R11 1–6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportotjelent; és R6 hidrogénatomot vagy 1–6 szénatomot tartalmazóalkilcsoportot jelent; és az (a) képletben a szaggatott vonal arrautal, hogy nincs R5 helyettesítő, ha a –(CH2)n1– általános képletűcsoport az azaciklus nitrogénatomjához közvetlenül kapcsolódik. ŕ

Description

A találmány új, kondenzált indolszármazékokra, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint előállításukra vonatkozik. A találmány szerinti indolszármazékok 5HT4-receptor antagonisták.
A 429 984 számú európai közrebocsátási iratban 5HTj-receptor antagonista hatású indolszármazékokat ismertetnek.
A European Journal of Pharmacology, 146,
187-188 (1988) és a Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 340, 403-410 (1989) szakirodalmi helyeken nem klasszikus 5-hidroxi-triptamin-receptort, éspedig manapság 5-HT4 jelöléssel jelzett receptort ismertetnek, továbbá azt, hogy az ICS 205-930 jelzésű vegyület - amely 5-HT3-receptor antagonista is - antagonistaként hat ennél a receptornál.
A WO 91/16045 számú PCT közrebocsátási iratban a kardiális 5-HT4-receptor antagonistáknak szívpitvari aritmiák és gutaütés kezelésében való alkalmazását ismertetik.
Az 501 322 számú európai közrebocsátási iratban 5HT4 antagonista hatású indolszármazékokat ismertetnek.
Új, szerkezetileg egyértelműen eltérő vegyületek csoportját találtuk meg, mely vegyületek olyan indolszármazékok, amelyek az 1- és 2-helyzetekben diszubsztituáltak alkilén-oxi-csoporttal, azaciklusos csoporttal, kondenzált azabiciklusos csoporttal vagy amino-alkil-csoporttal. Ezek a vegyületek 5-HT4-receptor antagonista hatásúak.
így a találmány olyan (I) általános képletű vegyületekre és gyógyászatilag elfogadható sóikra vonatkozik, amelyek képletében
X jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy szulfmil-, szulfonil-, metilén-, metin- vagy -NR csoport, és az utóbbiban R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
A jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkilén- vagy alkeniléncsoport;
Rj és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent;
R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
Y jelentése oxigénatom vagy iminocsoport; és Z jelentése (a) vagy (b) képletű csoport, és ezekben a képletekben n1 értéke 1 vagy 2; q értéke 2 vagy 3;
R5 jelentése 1-12 szénatomot tartalmazó alkil-, fenil- (1-6 szénatomot tartalmazó alkil)- vagy -(CH2)z-R10 csoport, és az utóbbiban z értéke 1, 2 vagy 3 és R10 jelentése fenoxi-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil- vagy -NHSO2Rh képletű csoport, és az utóbbi csoportban Rn 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent; és
R^ hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent; és az (a) képletben a szaggatott vonal arra utal, hogy nincs R5 helyettesítő, ha a -(CH2)nl- általános képletű csoport az azaciklus nitrogénatomjához közvetlenül kapcsolódik.
Felismertük, hogy a fentiekben leírt (I) általános képletű vegyületek 5-HT4-receptor antagonista hatásúak. Az alkilcsoportokra, illetve alkilrészt tartalmazó csoportokra 1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8,9, 10,11 vagy 12 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú, vagy gyűrűs alkilcsoportokat említhetünk. Az 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok közé tartozik a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil- és a terc-butilcsoport. A gyűrűs alkilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- és a ciklooktilcsoportot.
A halogénatomok közé tartozik a fluor-, klór-, bróm- és jódatom.
X jelentése célszerűen oxigénatom.
A jelentésére példaképpen megemlíthetjük a következő csoportokat: -CH2-(CH2)r-CH2- általános képletű csoport, ahol r értéke 0,1 vagy 2; -CH2-CH=CH- képletű csoport; -C(CH3)=CH- képletű csoport, vagy - ha X jelentése metincsoport vagy nitrogénatom - A jelentése ~(CH2)2-CH=vagy -CH=CH-CH= képletű csoport. A jelentése vonatkozásában további példákat említünk a kiviteli példákban.
R, és R2 jelentése gyakran hidrogénatom, vagy pedig a két helyettesítő egyidejűleg geminális helyzetű dimetilcsoportot jelent.
r értéke gyakran 1.
R3 jelentése előnyösen hidrogénatom.
Z jelentése különösen előnyösen az (i)-(vi) képletű csoportok valamelyike.
A találmány oltalmi körébe tartoznak tehát olyan új, (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél az oldallánc az (i)-(vi) képletű csoportok valamelyike.
A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit és ezeken belül a szokásos szervetlen savakkal, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, bórsavval, foszforsavval vagy kénsavval képzett savaddíciós sókat, és gyógyászatilag elfogadható szerves savakkal, például ecetsavval, borkősavval, maleinsavval, citromsavval, borostyánkősavval, benzoesavval, aszkorbinsavval, metánszulfonsavval, a-ketoglutársavval, α-glicerofoszforsavval vagy glükóz-1-foszforsavval képzett savaddíciós sókat.
A gyógyászatilag elfogadható egyéb sókra példaképpen megemlíthetjük az (I) általános képletű vegyületek kvatemer származékait, például olyan vegyületeket, amelyek kvatemerizálásához Rx-T általános képletű vegyületeket - a képletben Rx jelentése 1 -6 szénatomot tartalmazó alkil-, fenil-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil- vagy 5-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport és T jelentése egy sav anionjának megfelelő csoport - hasznosítunk. Rx jelentése célszerűen metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, benzil- vagy fenetilcsoport, míg T jelentése célszerűen halogenidion, például klorid-, bromid- vagy jodidion.
A gyógyászatilag elfogadható sókra további példaként említhetjük a belső sókat, például az N-oxidokat.
Az (I) általános képletű vegyületek, továbbá gyógyászatilag elfogadható sóik (beleértve a kvatemer sókat és az N-oxidokat) gyógyászatilag elfogadható szolvátokat, például hidrátokat is képezhetnek, melyeket
HU 219 121 Β természetesen a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintünk.
Szakember számára érthető, hogy a Z helyén (b) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeknél a -CH2-molekularész a- vagy β-konfigurációjú lehet a kondenzált azabiciklusos részhez viszonyítva.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy hagyományos kapcsolási reakcióban az indolrészt a Z jelzésű molekularészhez kapcsoljuk. E kapcsolási reakció végrehajtására alkalmas módszereket ismertetnek a 2 125 398 és 1 593 146 számú nagybritanniai közrebocsátási iratokban, továbbá a 36 269, 429 984 és 328 200 számú európai közrebocsátási iratokban. Utalunk továbbá az 501 322 számú európai közrebocsátási iratra is. Szakember számára érthető, hogy a -(CH2)r-0 molekularészt tartalmazó gyűrűt vagy az R3 és R4 helyettesítőket a kapcsolási reakciót megelőzően vagy azt követően lehet bevinni, illetve módosítani.
Az azaciklusos vagy azabiciklusos oldalláncot tartalmazó köztitermékek ismert vegyületek, vagy előállíthatok az általunk a PCT/GB 93/01519 és PCT/GB 92/01612 számú nemzetközi bejelentésekben ismertetett módon.
A találmány szerinti vegyületek 5-HT4-receptor antagonisták és így általában felhasználhatók gasztrointesztinális rendellenességek, kardiovaszkuláris rendellenességek és a központi idegrendszer rendellenességei kezelésére vagy megelőzésére.
A találmány szerinti vegyületek feltételezhetőleg felhasználhatók az úgynevezett irritábilis bélszindróma (angolszász rövidítéssel: IBS) kezelésére, különösen az IBS esetében jelentkező hasmenésnél, vagyis ezek a vegyületek képesek az 5-HT azon képességét gátolni, hogy az stimulálja a bélmozgást az enterális neuronok aktiválása útján. Az IBS állati modellezésénél ez egyszerűen mérhető mint a székletürítés sebességének csökkenése. A találmány szerinti vegyületek feltételezhetően felhasználhatók vizelet-visszatartási képtelenség kezelésére, mely gyakran együtt jelentkezik az IBS egyéb tüneteivel.
A találmány szerinti vegyületek feltételezhetően felhasználhatók más gasztrointesztinális rendellenességek, például a béltraktus felsőbb részének mozgékonyságával kapcsolatos rendellenességek kezelésére, továbbá hányás elleni szerként. Közelebbről feltételezhetően felhasználhatók hányinger kezelésére, továbbá az úgynevezett gyomor-nyelőcső visszaáramlási megbetegedéseknél jelentkező gyomortünetek és emésztési zavarok kezelésére. A hányinger elleni hatást olyan ismert állati modellen határozhatjuk meg, mint a citotoxikus ágenssel vagy sugárzással kiváltott hányás elleni hatás.
Az olyan specifikus kardiális 5-HT4-receptor antagonisták, amelyek megelőzik a szívpitvari fibrillációt és más, az 5-HT kapcsán jelentkező szívpitvari aritmiákat, várhatóan csökkentik a szélütés előfordulásának valószínűségét is [lásd Kaumann, A. J.: Naumyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 342, 619-622 (1990) szakirodalmi helyet megfelelő állati kísérleti módszer vonatkozásában].
Feltételezhető, hogy a vérlemezkékből származó 5HT szívpitvari aritmiákat vált ki, amelyek fokozzák a szívpitvari fibrillációt, és a szívpitvari rendellenességek szimptomatikus agyi és szisztemikus embolizmussal járnak együtt. Az agyi embólia az ischaemiás szélütés legközönségesebb oka, és a szív az embolikus anyag legközönségesebb forrása. Különös aggodalomra ad okot szívpitvari fibrillációval együtt járó embólia gyakorisága.
Az anxiolitikus, azaz szorongásoldó hatás feltételezhetően a hippocampus útján befolyásolható [Dumuis és munkatársai: Mól Pharmacol. 34, 880-887 (1988)]. E hatékonyság demonstrálható szokásos állatmodelleken, például az úgynevezett szociális interakció tesztben és az „X-maze”-tesztben.
A migrénben szenvedők gyakran kerülnek a szorongás és az emocionális stressz állapotába, melyek megelőzik a fejfájás megjelenését (lásd Sachs „Migraine” című könyvét, amely 1985-ben a Pan Books londoni kiadó gondozásában jelent meg). Azt is megfigyelték, hogy a migrénes roham alatt és azt megelőzően 48 órán át a cerebrospinális folyadékban a ciklusos AMP koncentrációja jelentősen megnő [Welch és munkatársai : Headache, 16, 160-167 (1976)]. Feltételezzük, hogy a migrén, beleértve a kezdeti fázist, és az ezzel együtt járó megnövekedett ciklusos AMP-koncentrációk az 5HT4-receptorok stimulálásával kapcsolatosak, így egy
5-HT4 antagonista adagolása potenciálisan előnyös lehet migrénes roham enyhítése szempontjából.
A találmány így olyan gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
Az ilyen készítmények előállíthatok a szokásos módon keverés útján, illetve rendszerint enterális, például orális, nazális vagy rektális beadásra alkalmas formában, vagy pedig parenterális beadásra alkalmas formában. Az ilyen típusú készítményekre példaképpen megemlíthetünk tablettákat, kapszulákat, orálisan adagolható folyékony halmazállapotú készítményeket, porokat, granulákat, gyógycukrokat, újraoldható porokat, nazális permeteket, kúpokat, injektálható és infúzió útján beadható oldatokat vagy szuszpenziókat. Szublingvális vagy transzdermális beadás is alkalmazható. Az orálisan beadható készítmények előnyösek, minthogy általános alkalmazásra ezek használata a legcélszerűbb. Az orális beadásra alkalmas tablettákat és kapszulákat rendszerint egységdózisok formájában készítjük el, és ezek olyan hagyományos segédanyagokat tartalmazhatnak, mint a kötőanyagok, töltőanyagok, hígítóanyagok, tablettázószerek, csúsztatok, szétesést elősegítő anyagok, színezékek, ízesítőszerek és nedvesítőszerek. A tabletták be lehetnek vonva a szakirodalomból jól ismert módon, például gyomorban oldódó bevonattal.
A célszerűen alkalmazható töltőanyagokra megemlíthetjük például a cellulózt, a mannitot és a laktózt. A célszerűen alkalmazható szétesést elősegítő anyagokra példaképpen megemlíthetjük a keményítőt, poli(vi3
HU 219 121 Β nil-polipirrolidon)-t és keményítőszármazékokat, például a nátrium-keményítő-glikolátot. A célszerűen alkalmazható csúsztatókra példaképpen a magnéziumsztearátot említhetjük.
A célszerűen alkalmazható, gyógyászatilag elfogad- 5 ható nedvesítőszerek közé tartozik a nátrium-lauril-szulfát. Az orálisan beadható folyékony halmazállapotú készítmények lehetnek például vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok vagy elixírek, vagy pedig előállíthatók olyan száraz termék formájában, 10 amely vízzel vagy más alkalmas hordozóanyaggal felhasználás előtt visszaállítható vizes halmazállapotúvá.
Az ilyen folyékony halmazállapotú készítmények hagyományos adalékanyagokat, így szuszpendálószereket (például szorbitot, cukorszirupot, metil-cellulózt, zsela- 15 tint, hidroxi-etil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, alumínium-sztearát-gélt vagy hidrogénezett emészthető zsiradékokat), emulgeálószereket (például lecitint, szorbitán-monooleátot vagy tragantgyantát), nem vizes hordozóanyagokat (beleértve az emészthető olajokat, pél- 20 dául a mandulaolajat, frakcionált kókuszdióolajat; olajos észtereket, így például glicerin-észtereket; propilénglikolt vagy etil-alkoholt), konzerválószereket (például
4-hidroxi-benzoesav-metil-észtert vagy -propil-észtert vagy szorbinsavat) és kívánt esetben hagyományos szí- 25 nezőszereket és ízesítőszereket tartalmaznak.
Az orálisan beadható készítmények előállíthatók olyan hagyományos módszerekkel mint a keverés, töltés vagy tablettázás. Többszöri keverési műveletek kerülnek alkalmazásra a hatóanyagnak a nagy mennyisé- 30 gű töltőanyagot tartalmazó készítményekben való egyenletes eloszlatása céljából. Az ilyen műveletek természetesen a szakirodalomból jól ismertek.
Parenterális beadás céljából folyékony halmazállapotú egységdózis formákat állítunk elő, melyek talál- 35 mány szerinti hatóanyagot és steril hordozóanyagot tartalmaznak. A hordozóanyag jellegétől és koncentrációjától függően a hatóanyag szuszpendált vagy oldott lehet. A parenterális oldatokat rendszerint úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot feloldjuk a hordozóanyagban, 40 majd szűréses sterilizálást végzünk azt megelőzően, hogy a készítményt alkalmas üvegcsébe vagy ampullába töltenénk, majd lezárnánk. Előnyösen a hordozóanyagban olyan adalékanyagokat oldhatunk mint a helyi érzéstelenítők, konzerválószerek és pufferolószerek. A stabilitás növelése céljából a kompozíciót az üvegcsébe való töltés után megfagyaszthatjuk, és a vizet vákuum alatt eltávolíthatjuk.
A parenterális szuszpenziókat lényegében az előző bekezdésben ismertetett módon állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy a hordozóanyagban a hatóanyagot nem oldjuk, hanem szuszpendáljuk, illetve a steril hordozóanyagban való szuszpendálást megelőzően etilénoxiddal végzett kezelés útján sterilizáljuk. Előnyösen a készítményhez felületaktív anyagot vagy nedvesítőszert adagolunk a hatóanyag egyenletes eloszlatása biztosítása céljából.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények felhasználhatók többek között az irritábilis bélszindróma, gyomor-nyelőcső visszaáramlási megbetegedés, emésztési zavarok, szívpitvari aritmiák és szélütés, szorongás és/vagy migrén kezelésére emlősöknél, beleértve az embert is. Különösen célszerű felhasználási terület az irritábilis bélszindróma, szívpitvari aritmia és szélütés kezelése.
Az említett megbetegedések kezeléséhez a találmány szerinti vegyületeket értelemszerűen hatásos mennyiségben alkalmazzuk. Ez a hatásos mennyiség függ többek között a találmány szerinti vegyület viszonylagos hatékonyságától, a kezelendő megbetegedés jellegétől és súlyosságától, valamint a kezelendő emlős tömegétől. Általában azonban 70 kg tömegű felnőtt esetén a találmány szerinti vegyület egységdózisa 0,05-1000 mg, például 0,5-500 mg. Az egységdózis beadható naponta egyszer vagy többszőr, például naponta kétszer, háromszor vagy négyszer, gyakrabban egyszer, kétszer vagy háromszor, ami naponta testtömegkilogrammra vonatkoztatva 0,0001-50 mg, még gyakrabban 0,0002-25 mg dózist jelent.
A fentiekben említett dózistartományokban semmiféle hátrányos toxikológiai hatás nem észlelhető.
A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal, illetve a köztitermékek előállítására vonatkozó referenciapéldákkal kívánjuk megvilágítani.
A példákban ismertetett célvegyületek helyettesítőjelentéseit a következő táblázatban kívánjuk összefoglalni, ahol a vegyületek (I) általános képletében A jelentése -CH2-(CH2)r-CH2-.
Táblázat
R, r2 Γ r3 X Y Z
El H H 1 H O 0 (i)
E2 H H 1 H O 0 (vi)
E3 H H 1 H O NH (i)
E4 H H 1 H O O (iii)
E5 H H 1 H O NH (iü)
E6 H H 0 H O O (i)
E7 3,3-(CH3)2 1 H O O (i)
E8 H H 1 H s O (i)
E9 H H 2 H 0 O (i)
HU 219 121 Β
Táblázat (folytatás)
R, r2 r Rj X Y Z
E10 H H 1 H ch2 0 (i)
Eli H H 0 H ch2 0 (i)
E12 H H 2 H ch2 o (i)
E13 H H 0 H ch2 NH (i)
E14 H H 0 H 0 NH (0
E15 H H 1 H O 0 Bzppm
E16 H H 1 H SO O (i)
E17* - Δ - H CH O (i)
E18* - Γ - H CH 0 (>)
E19 H H 1 H s NH (i)
E20 H H 1 H 0 NH Bzppm
E21 H H 1 H 0 NH ppm
E22 H H 1 H o NH nC6H13ppm
E23 H H 1 H o NH (ü)
E24 H H 1 H 0 NH Etppm
E25 H H 1 H o NH MeSO2aEtpp m
E26 H H 1 H o NH (Vi)
E27 H H 1 8-F o 0 (i)
E28 H H 1 8-F o NH (>)
E29 H H 1 H NMe O (i)
E30* - π - H S 0 (i)
E31 H H 0 H S 0 (i)
E32* - 9 - H S 0 0)
E33* - Λ H N 0 (i)
E34 H H 0 H S NH (i)
E35* - 9 - H H N (i)
E36 H H 1 H NH 0 (i)
E37 H H 0 H O O (vi)
E38 H H 2 H 0 NH (i)
E39* - Γ - H N 0 (i)
E40 H H 0 H S 0 (vi)
E41 H H 0 H s NH (vi)
E42* - 9 - H s O (vi)
E43* - 9 - H s NH (vi)
E44 H H 1 H s 0 (vi)
E45* - Γ - H NH NH (i)
E46 H H 1 H N NH (i)
E47 H H 1 H O NH Phr ppm
A=AR,R2 jelentése -(CH2)2-CH= r=ARjR2 jelentése -CH=CH-CH= n=ARjR2 jelentése -C(CH3)=CH3=AR,R2 jelentcse CH=CH A=AR,R2 jelentése-C(CH3)=CH-C(CH3)=
Bz=benzilcsoport ppm=4-piperidil-metil-csoport aEt=amino-etil-csoport Phpr=3-fcnoxi-propil
HU 219 121 Β
1. példa (l-n-Butil-4-piperidil)-metil-3,4-dihidro-2H-[l,3]oxazino[3,2-a]indol-10-karboxilát (El)
a) 500 mg (0,003 mól) indol-3-karbonsav 50 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,635 g (0,005 mól) oxalil-kloridot és 2 csepp dimetilformamidot. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk a megfelelő savkloridot kapva.
Nitrogéngáz-atmoszférában 513 mg (0,003 mól) 1butil-4-piperidin-metanol (D6) 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát jeges fürdőben lehűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 1,88 ml hexánnal készült 1,6 mólos n-butil-lítium-oldatot (0,003 mól). Az így kapott oldatot 0 °C-on 15 percen át keverjük.
Az előzőkben ismertetett módon előállított savkloridot feloldjuk 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd az így kapott oldatot cseppenként hozzáadjuk az előző bekezdésben ismertetett módon előállított lítiumalkoholát oldatához 0 °C-on.
Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd 3 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot kloroform és víz között megosztjuk. A kloroformos fázist elválasztjuk, többször vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így halványbama színű gyantaként (1 -butil-4-piperidil)-metil-1 H-indol-3-karboxilátot kapunk.
Ή-NMR-spektrum (250 MHz), CDC13:
Ö: 9,90 (széles s, IH), 8,18 (m, IH), 7,78 (d, IH), 7,37-7,46 (m, IH), 7,16-7,28 (m, 2H), 4,19 (d, 2H), 3,05-3,15 (széles d, 2H), 2,40-2,49 (m, 2H), 0,90 (t, 3H), 1,20-2,18 (m, 11H).
b) 57 mg (0,48 mmol) N-klór-szukcinimid 2 ml kloroformmal készült szuszpenziójához hozzáadjuk 100 mg (0,32 mmol) (l-n-butil-4-piperidil)-metil-indol3-karboxilát 2 ml kloroformmal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A kapott halványsárga színű oldathoz ezután 0,03 ml (0,32 mmol) 3-bróm-l-propánok adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ezt követően 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal lúgosítást, majd kloroformmal extrahálást végzünk. Az extraktumot megszárítjuk, majd bepároljuk. Ekkor halványsárga gyantát kapunk, amelyet 6 ml acetonban feloldunk. Az így kapott oldathoz 130 mg (0,94 mmol) vízmentes kálium-karbonátot adunk, majd szobahőmérsékleten 18 órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyhez 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk. Ekkor bama színű olajat kapunk, amelyet kromatográfiás tisztításnak vetünk alá, először szilikagélen eluálószerként kloroform és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használva, másodszor bázikus kémhatású alumínium-oxidon eluálószerként etilacetátot használva. így színtelen olajat kapunk, amelyet dietil-éter és pentán elegyéből kristályosítunk. Ekkor 11 mg mennyiségben 117-119 °C olvadáspontú fehér csapadékként a cím szerinti vegyületet (El) kapjuk.
Ή-NMR-spektrum (CDC13):
δ: 7,97 (d, IH), 7,10-7,30 (m, 3H), 4,55 (t, 2H),
4,20 (d, 2H), 4,11 (t, 2H), 2,90-3,03 (m, 2H),
2,25-2,40 (m, 4H), 1,75-2,00 (m, 5H), 1,22-1,55 (m, 6H), 0,91 (t, 3H).
Tömegspektrum (a továbbiakban rövidítve: MS) (El): M+ 370.
2. példa eq-Kinolizidin-2-il-metil 3,4-dihidro-2H-[l, 3] oxazino[3,2-a]indol-10-karboxilát (E2)
a) eq-2-(Hidroxi-metil)-kinolizidint [Leonard, N. J. és munkatársai: J. Org. Chem., 22, 1445 (1957)] reagáltatunk indol-3-karbonsav-kloriddal az 1. példa a) részében ismertetett módszerrel, amikor a 154-157 °C olvadáspontú eq-kinolizidin-2-il-metil-1 H-indol-3-karboxilátot kapjuk.
Ή-NMR-spektrum (CDC13):
δ: 9,40 (széles s, IH), 8,10-8,20 (m, IH), 7,87 (d, IH), 7,35-7,45 (m, IH), 7,20-7,30 (m, 2H), 4,20 (d, 2H),
2,80-2,97 (m, 2H), 1,43-2,20 (m, 11H), 1,10-1,40 (m, 3H).
b) eq-Kinolizidin-2-il-metil-lH-indol-3-karboxilátot először 2 órán át 1,5 ekvivalens N-klór-szukcinimiddel, majd 16 órán át 2 ekvivalens 3-bróm-l-propanollal kezelünk, ezt követően pedig az 1. példa b) lépésében ismertetett módszerrel vizes kálium-karbonátoldattal acetonban kezelést végzünk. Az így kapott nyersterméket ugyancsak az 1. példa b) részében ismertetett módon kromatográfiásan tisztítjuk, amikor a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként (51%). Ezt azután hidrokloridsóvá alakítjuk, majd az utóbbit acetonból kristályosítjuk. Olvadáspontja 164-167 °C.
Ή-NMR-spektrum (hidrokloridsó) (d6DMSO): δ: 10,35 (széles s, IH), 7,85 (d, IH), 7,32 (d, IH), 7,07-7,20 (m, 2H), 4,54 (t, 2H), 4,13 (t, 2H), 4,05 (d, 2H), 3,25-3,43 (m, 2H), 2,74-3,15 (m, 3H), 2,20-2,33 (m, 2H), 2,00-2,15 (m, IH), 1,35-1,95 (m, 10H).
3. példa
N-[(l-n-Butil-4-piperidil)-metil]-3,4-dihidro-2H[1,3]oxazino[3,2-a] indol-10-karboxamid (E3)
1. módszer
Keverés közben 57 mg (0,48 mmol) N-klór-szukcinimid 3 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadjuk 100 mg (0,32 mmol) N-[(l-n-butil-4-piperidil)-metil]-indol-3-karboxamid (Dl) 8 ml kloroformmal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, és ezután 0,03 ml (0,32 mmol) 3-bróm-l-propanolt adunk hozzá. 16 órán át tartó keverést követően további 0,03 ml (0,32 mmol) 3-bróm-l-propanolt adagolunk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 3 órán át keveijük, majd fölöslegben vett 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá. Kloroformmal végzett extrahálást követően az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott sárga színű olajat 10 ml acetonban feloldjuk, majd az oldathoz 130 mg (0,96 mmol) vízmentes kálium-karbonátot adunk. Ezt
HU 219 121 Β követően szobahőmérsékleten 16 órán át keverést végzünk, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 10 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk, majd kloroformmal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott sárga színű olajat először szilikagélen, eluálószerként kloroform és metanol 19:1 térfogatarányú elegyét használva, majd bázikus alumínium-oxidon eluálószerként etil-acetátot használva kromatográfiásan tisztítjuk. Az így kapott színtelen olajat végül dietil-éterből kristályosítjuk, amikor 20 mg (17%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet (E3) kapjuk 110-113 °C olvadáspontú, fehér színű csapadék formájában.
'H-NMR-spektrum (CDC13):
δ: 8,34 (d, 1H), 7,05-7,30 (m, 3H), 6,55 (t, 1H), 4,53 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 3,33 (t, 2H), 2,90-3,05 (m, 2H), 2,25-2,45 (m, 4H), 1,90-2,25 (m, 2H),
1,20-1,85 (m, 9H), 0,92 (t, 3H).
MS(CI): MH+ 370.
2. módszer
Nitrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten keverés közben 120 g (0,38 mól) N-[(l-n-butil-4-piperidil)-metil]-indol-3-karboxamid (Dl) 2 liter kloroformmal készült szuszpenziójához hozzáadunk 69 ml (0,77 mól) frissen desztillált 3-bróm-l-propanolt, majd 5 perc leforgása alatt kis adagokban 55 g (0,42 mól) vízmentes N-klór-szukcinimidet. Az így kapott sárga színű oldatot 2,5 órán át keverjük, majd hozzáadunk 15 ml dietil-éterrel készült 1 mólos sósavoldatot (0,015 mól). Ekkor közepesen exoterm reakció megy végbe, így a reakcióelegy színe narancsszínűre változik. További 2 óra elteltével a reakcióelegyhez 700 ml 10 tömeg%-os nátrium-karbonát-oldatot adunk, majd a kloroformos fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Ekkor sűrű, vörös színű olajat kapunk, amelyhez másfél liter acetont és 130 g (0,95 mól) vízmentes kálium-karbonátot adunk. Az ekkor kapott keveréket szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 1 liter vizet adunk, majd a vizes elegyet 1 liter etil-acetáttal extraháljuk. Állás közben az etil-acetátos extraktumból csapadék kezd kiválni. 2 órán át 8 °C-on való állás után a csapadékot kiszűijük, majd szárítjuk. így 51,7 g menynyiségben bézs színű csapadék formájában a cím szerinti vegyületet (E3) kapjuk. Az egyesített anyalúgot 800 ml 1 mólos sósavoldattal extraháljuk, majd a savas kémhatású extraktumot kálium-karbonáttal meglúgosítjuk. Ezután 700-700 ml kloroformmal kétszer extrahálást végzünk, majd az egyesített kloroformos extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 96:4 térfogatarányú elegyét használva. Az ekkor kapott sárga színű olaj dietil-éterrel végzett eldörzsölés hatására további 21,3 g mennyiségben fehér csapadékként cím szerinti vegyületet (E3) ad. Hidrokloridsóvá való átalakítás, majd etanol és petroléter 60:80 térfogatarányú elegyéből végzett átkristályosítás után 254-256 °C olvadáspontú (bomlik), fehér színű csapadékot kapunk.
Hidrokloridsó - Ή-NMR-spektrum (D2): δ: 7,90 (d, 1H), 6,88-7,20 (m, 3H), 4,35 (széles t, 2H), 3,70 (széles t, 2H), 3,40 (széles d, 2H), 3,20 (széles d, 2H), 2,9 (széles t, 2H), 2,65 (széles t, 2H), 2,12 (széles t, 2H), 1,20-1,90 (m, 9H), 0,87 (t, 3H).
Elemzési eredmények:
számított: C%=65,09, H%=7,95,
N%=10,35;
talált: C%=64,76, 64,75, H%=7,73, 7,77,
N%= 10,35,10,36.
4. példa
2-(l-Piperidil)-etil-3,4-dihidro-2H-[l,3]oxazino[3,2-a]indol-10-karboxilát (E4)
a) Az 1. példa a) lépésében ismertetett módon 1piperidin-etanolt lH-indol-3-karbonsav-kloriddal reagáltatunk, amikor 2-(l-piperidil)-etil-lH-indol-3-karboxilátot kapunk.
*H-NMR-spektrum (CDC13):
δ: 9,6 (széles s, 1H), 8,03-8,12 (m, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,30-7,40 (m, 1H), 7,13-7,25 (m, 2Η), 4,48 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,50-2,65 (m, 4H), 1,35-1,70 (m, 6H).
b) 2-(l-Piperidil)-etil-lH-indol-3-karboxilátot először 2 órán át 1,5 ekvivalens N-klór-szukcinimiddel, majd 21 órán át 3 ekvivalens 3-bróm-l-propanollal reagáltatunk, ezután pedig az 1. példa b) lépésében ismertetett módon acetonban vízmentes kálium-karbonáttal kezelést végzünk. Az így kapott nyersterméket az 1. példa b) lépésében ismertetett kromatográfiás módszenei tisztítjuk, amikor halványsárga színű olajként 15% mennyiségben a cím szerinti vegyületet (E4) kapjuk. Ezt azután oxalátsóvá alakítjuk, majd a sót acetonból kristályosítjuk. Olvadáspontja 174-177 °C.
Szabad bázis: ^-NMR-spektrum (CDC13): δ: 8,02 (d, 1H), 7,07-7,30 (m, 3H), 4,40-4,55 (m, 4H), 4,08 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,45-2,65 (m, 4H),
2,25-2,38 (m, 2H), 1,54-1,66 (m, 4H), 1,35-1,50 (m, 2H).
MS (Cl): MH+ 329.
5. példa
N-[2-(l-Piperidil)-etil]-3,4-dihidro-2H-[l,3]oxazino[3,2-a]indol-10-karboxamid (E5)
N-[2-(l-piperidil)-etil]-lH-indol-3-karboxamidot (D2) először N-klór-szukcinimiddel, majd 3-bróm-l-propanollal, végül acetonban kálium-karbonáttal reagáltatunk a 3. példában ismertetett módszerrel. A kapott nyersterméket szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 19:1 térfogatarányú elegyét használva. Az ekkor kapott halványsárga színű olajat dietil-éterből kristályosítjuk, amikor 29% mennyiségben a cím szerinti vegyületet (E5) kapjuk 124-127 °C olvadáspontú fehér csapadékként.
Ή-NMR-spektrum (CDC13):
δ: 8,33 (d, 1H), 7,06-7,28 (m, 3H), 7,02 (széles t, NH), 4,51 (t, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,50-3,60 (m, 2H), 2,54 (t, 2H), 2,30-2,60 (m, 6H), 1,40-1,65 (m, 6H). MS(CI): MH+ 328.
HU 219 121 Β
6. példa (l-n-Buíil-4-piperidil)-metil 2,3-dihidro-oxazolo[3,2-a]indol-9-karboxilát (E6)
Az 1. példa b) lépésében ismertetett módon (1-nbutil-4-piperidil)-metil-1 H-indol-3-karboxilátot (Ε 1 a) először 4 órán át 1,5 ekvivalens N-klór-szukcinimiddel, majd 18 órán át 2 ekvivalens 2-bróm-etanollal, végül 18 órán át acetonban vízmentes kálium-karbonáttal kezelünk. Az így kapott nyersterméket az 1. példa b) lépésében ismertetett kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, amikor 26 s mennyiségben színtelen olajat kapunk, amelyet dietil-éterből kristályosítunk. így a cím szerinti vegyületet (E6) kapjuk 128-130 °C olvadáspontú, fehér színű csapadék formájában.
•H-NMR-spektrum (CDClj):
δ: 7,95-8,02 (m, IH), 7,07-7,27 (m, 3H), 5,18-5,27 (m, 2H), 4,24-4,33 (m, 2H), 4,19 (d, 2H), 2,92-3,04 (m, 2H), 2,27-2,38 (m, 2H), 1,75-2,05 (m, 5H),
1,25-1,66 (m, 6H), 0,91 (t, 3H).
MS(EI): M+ 356.
7. példa (l-n-Butil-4-piperidil)-metil 3,3-dimetil-3,4-dihidro-2H-[l, 3]oxazino[3,2-a]indol-l 0-karboxilát (E7)
Az 1. példa b) lépésében ismertetett módon (1-nbutil-4-piperidil)-metil-1 H-indol-3-karboxilátot (Ε 1 a) először 2 órán át 1,5 ekvivalens N-klór-szukcinimiddel, majd 20 órán át 2 ekvivalens 3-bróm-2,2-dimetil-l-propanollal, végül 2,5 napon át vízmentes kálium-karbonáttal acetonban kezelünk. Az így kapott nyersterméket szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet (E7) kapjuk 10% mennyiségben 134-135 °C olvadáspontú, fehér színű csapadék formájában. Ή-NMR-spektrum (CDC13):
δ: 7,98 (d, IH), 7,08-7,30 (m, 3H), 4,21 (d, 2H),
4,15 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 2,95-3,07 (m, 2H), 2,32-2,42 (m, 2H), 1,80-2,10 (m, 5H), 1,25-1,60 (m, 6H), 1,20 (s, 6H), 0,93 (t, 3H).
MS (Cl): MH+ 399.
8. példa (1 -n-Butil-4-piperidil)-metil 3,4-dihidro-2H-[l, 3]tiazino[3,2-a]indol-10-karboxilát (E8)
Az 1. példa b) lépésében ismertetett módon 314 mg (0,001 mól) (l-n-butil-4-piperidil)-metil-lH-indol-3-karboxilátot (Ela) először 2 órán át 180 mg (0,0015 mól) N-klór-szukcinimiddel, majd 5 napon át 0,20 ml (0,002 mól) 3-klór-l-propán-tiollal kezelünk. Az így kapott oldatot ezután 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott sötét színű olajat szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. így 220 mg mennyiségben szürke színű olaj formájában (l-n-butil-4-piperidil)metil 2-(3-klór-propil-merkapto)-1 H-indol-3-karboxilátot kapunk. Ezt azután feloldjuk 50 ml acetonban, majd az így kapott oldathoz 220 mg (0,0015 mól) vízmentes kálium-karbonátot és 390 mg (0,0026 mól) nátrium-jodidot adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 8 órán át forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot bázikus alumínium-oxidon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használva. A kapott színtelen olajat dietiléterből kristályosítjuk, amikor 80 mg (21%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet (E8) kapjuk 99-100 °C olvadáspontú, fehér színű csapadék formájában. •H-NMR-spektrum (CDClj):
δ: 7,97-8,04 (m, IH), 7,14-7,30 (m, 3H), 4,22 (d, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,05-3,15 (m, 2H), 2,92-3,02 (m, 2H), 2,38-2,50 (m, 2H), 2,27-2,37 (m, 2H),
1,75-2,02 (m, 5H), 1,20-1,55 (m, 6H), 0,91 (t, 3H).
9. példa (l-n-Butil-4-piperidil)-metil 2,3,4,5-tetrahidro[l,3]oxazepino[3,2-a]indol-ll-karboxilát (E9)
Az 1. példa b) lépésében ismertetett módon (1-nbutil-4-piperidil)-metil-lH-indol-3-karboxilátot (Ela) először 2 órán át 1,5 ekvivalens N-klór-szukcinimiddel, majd 18 órán át 2 ekvivalens 4-klór-l-butanollal kezelünk, ezt követően a 8. példában ismertetett módon a kapott terméket elkülönítjük. így sárga olaj formájában (1n-butil-4-piperidil)-metil 2-(4-klór-butoxi)-lH-indol-3karboxilátot kapunk. E vegyület acetonnal készült oldatához vízmentes kálium-karbonátot és nátrium-jodidot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 órán át forraljuk, és ezután a 8. példában ismertetett módon tisztítást végzünk. Ekkor 31% mennyiségben halványsárga színű olajként a cím szerinti vegyületet (E9) kapjuk. Ezt azután oxalátsóvá alakítjuk, majd a sót acetonból kristályosítjuk. így 161-164 °C olvadáspontú, fehér színű csapadékot kapunk.
Oxalátsó: ‘H-NMR-spektrum (d6DMSO): δ: 7,85-7,95 (m, IH), 7,45-7,55 (m, IH), 7,10-7,25 (m, 2H), 4,15-4,30 (m, 4H), 4,10 (d, 2H), 3,35-3,45 (m, 2H), 2,80-3,05 (m, 4H), 1,80-2,10 (m, 7H), 1,50-1,75 (m, 4H), 1,20-1,40 (m, 2H), 0,89 (t, 3H). MS (El): M+ 384.
10. példa (l-n-Butil-4-piperidil)-metil 6,7,8,9-tetrahidro-pirido[l,2-a]indol-l 0-karboxilát (E10)
400 mg (0, 00186 mól) 6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-10-karbonsav (D3) 20 ml diklórmetánnal készült oldatához 0,20 ml (0,0023 mól) oxalil-kloridot és 2 csepp dimetil-formamidot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Vákuumban végzett bepárlás után a megfelelő savkloridot kapjuk narancsszínű csapadékként.
°C-on nitrogéngáz-atmoszférában 0,32 g (0,001 86 mól) (l-n-butil-4-piperidil)-metanol (D6) 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához
HU 219 121 Β hozzáadunk 1,24 ml dietil-éterrel készült 1,5 mólos metil-lítium-oldatot (0,00186 mól), majd 15 percen át keverést végzünk, és ezután hozzáadjuk az előző bekezdésben ismert módon előállított savklorid 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk, majd 50 ml telített vizes kálium-karbonátoldatot adunk hozzá, illetve 75-75 ml etil-acetáttal kétszer extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és etanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. így sárga színű olajként a cím szerinti vegyületet (E10) kapjuk. Ezt azután hidrokloridsóvá alakítjuk, amikor 230-232 °C olvadáspontú, fehér színű csapadékot kapunk.
Hidrokloridsó: Ή-NMR-spektrum (d6DMSO): δ: 10,3 (széles s, 1H), 7,92-8,03 (m, 1H), 7,43-7,53 (m, 1H), 7,16-7,26 (m, 2H), 4,18 (d, 2H),
4,11 (t, 2H), 3,43-3,56 (m, 2H), 3,23 (t, 2H), 2,82-3,05 (m, 4H), 1,85-2,12 (m, 7H), 1,60-1,80 (m, 4H), 1,25-1,40 (m, 2H), 0,90 (t, 3H).
MS(EI): M+ 368.
11. példa (l-n-Butil-4-piperidil)-metil 2,3-dihidro-lH-pirrolo[l,2-a]indol-9-karboxilát (Eli)
A cím szerinti vegyületet (Eli) a 10. példában ismertetett módon 2,3-dihidro-lH-pirrolo[l,2-a]indol-9karbonsavból állítjuk elő. 24% mennyiségben narancsszínű, 100-102 °C olvadáspontú csapadékként különíthető el.
’H-NMR-spektrum (CDC13):
δ: 8,03-8,12 (m, 1H), 7,13-7,28 (m, 3H), 4,17 (d, 2H), 4,11 (t, 2H), 3,29 (t, 2H), 2,95-3,08 (m, 2H), 2,57-2,72 (m, 2H), 2,30-2,41 (m, 2H), 1,92-2,07 (m, 2H),1,73-1,90 (m, 3H), 1,40-1,60 (m, 4H),
1,22-1,39 (m, 2H), 0,92 (t, 3H).
(El): M+;(EI): M+ 354.
12. példa (l-n-Butil-4-piperidil)-metil 7,8,9,10-tetrahidro6H-azepino[l,2-a]indol-ll-karboxilát
A cím szerinti vegyületet (El 2) a 10. példában ismertetett módon 7,8,9,10-tetrahidro-6H-azepino[l,2ajindol-11-karbonsavból állítjuk elő. A nyersterméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és etanol 98:2 térfogatarányú elegyét használva. Ekkor sárga színű olajat kapunk, amelyet hidrokloridsóvá alakítunk. így 20% mennyiségben 196-198 °C olvadáspontú, bézs színű csapadékot kapunk.
•H-NMR-spektrum (d6DMSO) - hidrokloridsó: δ: 10,52 (széles s, 1H), 7,93-8,00 (m, 1H), 7,55-7,62 (m, 1H), 7,13-7,25 (m, 2H), 4,25-4,40 (m, 2H), 4,17 (d, 2H), 3,35-3,55 (m, 4H), 2,80-3,10 (m, 4H), 1,55-2,15 (m, 13H), 1,24-1,40 (m, 2H), 0,88 (t, 3H).
MS (Cl): MH+ 383.
13. példa
N-[(l-n-ButiI-4-piperidil)-metil]-2,3-dihidro-lHpirrolo[l,2-a]indol-9-karboxamid (El3)
180 mg (0,89 mmol) 2,3-dihidro-lH-pirrolo[l,2-a]indoI-9-karbonsav (D4) 20 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 0,096 ml (1,1 mmol) oxalil-kloridot és 2 csepp dimetil-formamidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük, és ezután vákuumban bepároljuk. Ekkor a megfelelő savkloridot kapjuk sárga csapadékként.
Nitrogéngáz-atmoszférában 150 mg (0,89 mmol) (n-butiI-4-piperidiI)-metil-amin és 0,15 ml (1,1 mmol) trietil-amin 20 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadjuk a fentiekben ismertetett módon előállított savklorid 5 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ekkor bézs színű csapadékot kapunk, amelyet etil-acetátból átkristályosítunk, így 180 mg (55%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet (E13) kapjuk 152-154 °C olvadáspontú, fehér színű csapadékként.
Ή-NMR-spektrum (CDC13):
δ: 7,75-7,84 (m, 7H), 7,13-7,33 (m, 3H), 5,93 (széles t, NH), 4,10 (t, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,31 (t, 2H),
2,90-3,02 (m, 2H), 2,65 (kvintett, 2H), 2,28-2,36 (m, 2H), 1,60-2,10 (m, 6H), 1,22-1,55 (m, 5H), 0,90 (t, 3H).
14. példa
N-[(l-n-Butil-4-piperidil)-metilJ-2,3-dihidro-oxazolo[3,2-a]indol-9-karboxamid (E14)
Az 1. példa b) lépésében ismertetett módon N-[(ln-butil-4-piperidil)-metil]-indol-3-karboxamidot (Dl) először 2 órán át 1,5 ekvivalens N-klór-szukcinimiddel, majd 16 órán át 2 ekvivalens 2-bróm-etanollal, végül 68 órán át acetonban 3 ekvivalens kálium-karbonáttal kezelünk. Az így kapott nyersterméket szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és etanol 19:1 térfogatarányú elegyét használva. így 14% mennyiségben a cím szerinti vegyületet (E14) kapjuk 156-158 °C olvadáspontú, fehér színű csapadék formájában kloroform és dietil-éter elegyéből végzett átkristályosítást követően.
1 H-NMR-spektrum (CDC13):
δ: 8,19 (d, 1H), 7,00-7,30 (m, 3H), 6,00 (t, NH),
5,15 (t, 2H), 4,20 (t, 2H), 3,32 (t, 2H), 2,90-3,15 (m, 2H), 2,25-2,42 (m, 2H), 1,20-2,05 (m, 11H), 0,90 (t, 3H).
75. példa (l-Benzil-4-piperidil)-metil 3,4-dihidro-2H-[1,3]oxazino[3,2-a]indol-10-karboxilát (E15)
a) Indol-3-karbonsavat savkloridjává alakítjuk át, majd l-benzil-4-piperidin-metanollal (D7) reagáltatjuk az 1. példa a) lépésében ismert módon. A kapott narancsszínű olajat szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és etanol
HU 219 121 Β
9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 88% mennyiségben sárga színű olajként (l-benzil-4-piperidil)metil-indol-3-karboxilátot kapunk.
H-NMR-spektrum (CDC13):
8: 9,24 (s, 1H), 8,12-8,20 (m, 1H), 7,81 (d, 1H),
7,20-7,45 (m, 8H), 4,20 (d, 2H), 3,53 (s, 2H),
2,90-3,04 (m, 2H), 1,73-2,10 (m, 5H), 1,36-1,58 (m, 2H).
b) Az 1. példa b) lépésében ismertetett módon (1benzil-4-piperidil)-metil-indol-3-karboxilátot 2 órán át 1,5 ekvivalens N-klór-szukcinimiddel, 16 órán át 2 ekvivalens 3-bróm-l-propanollal, végül acetonban vízmentes kálium-karbonáttal kezelünk. Az így kapott nyersterméket szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és etanol 19:1 térfogatarányú elegyét használva. így 47% mennyiségben a cím szerinti vegyületet (El5) kapjuk olyan bézs színű csapadék formájában, amelynek olvadáspontja kloroform és dietil-éter elegyéből végzett átkristályosítás után 158-160 °C.
H-NMR-spektrum (CDC13):
δ: 7,94-8,00 (m, 1H), 7,10-7,38 (m, 8H), 4,48-4,56 (m, 2H), 4,19 (d, 2H), 4,05-4,12 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,88-2,98 (m, 2H), 2,28-2,39 (m, 2H), 1,75-2,08 (m, 5H), 1,35-1,55 (m, 2H).
MS (Cl): MH+405.
16. példa (1 -n-Butil-4-piperidil)-metil 3,4-dihidro-l -oxo-2H[1,3] tiazino[3,2-a]indol-10-karboxilát (El 6) mg (0,21 mmol) (l-n-butil-4-piperidil)-metil
3,4-dihidro-2H[l,3]tiazino[3,2-a]indol-10-karboxilát (E8) 5 ml aceton és 5 ml víz elegyével készült oldatához 100 mg (0,46 mmol) nátrium-peijodádot adunk, majd szobahőmérsékleten 24 órán át keverést végzünk. Az oldathoz ezután 10 ml telített vizes kálium-karbonát-oldatot adunk, majd 25-25 ml etil-acetáttal kétszer extrahálást végzünk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott sárga színű olajat szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformot használva. A kapott színtelen olajat dietil-éterből kristályosítjuk, amikor 27 mg (32%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet (E16) kapjuk 130-135 °C olvadáspontú, fehér színű csapadékként.
H-NMR-spektrum (CDC13):
δ: 8,24 (d, 1H), 7,30-7,50 (m, 3H), 4,54 (dd, 1H),
4,22-4,38 (m, 2H), 4,05 (dt, 1H), 3,40 (dd, 1H),
3,21 (dq, 1H), 2,86-3,08 (m, 3H), 2,30-2,45 (m, 3H),
1,80-2,10 (m, 5H), 1,40-1,65 (m, 4H), 1,20-1,40 (m, 2H), 0,90 (t, 3H).
MS(C1): MH+403.
17. példa (l-n-Butil-4-piperidil)-metil 6,7-dihidro-pirido[1,2-a]indol-10-karboxilát (El 7)
A cím szerinti vegyületet a 10. példában ismertetett módszerrel 6,7-dihidro-pirido[ 1,2-a]indol-10-karbonsavból (D8) állítjuk elő, majd szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használva, így 18% mennyiségben sárga színű csapadékot kapunk, amelynek olvadáspontja n-pentánból végzett átkristályosítás után 62 °C.
H-NMR-spektrum (CDC13):
δ: 8,10-8,17 (m, 1H), 7,42 (dt, 1H), 7,18-7,33 (m, 3H), 6,25-6,35 (m, 1H), 4,22 (d, 2H), 4,15 (t, 2H),
2,90-3,05 (m, 2H), 2,63-2,75 (m, 2H), 2,29-2,38 (m, 2H), 1,75-2,04 (m, 5H), 1,25-1,55 (m, 6H), 0,91 (t, 3H).
MS (E1):M+ 366.
18. példa (l-n-Butil-4-piperidil)-metil pirido [1,2-a] indol-10karboxilát (El 8)
A cím szerinti vegyületet a 10. példában ismertetett módszenei állítjuk elő pirido[l,2-a]indol-10-karbonsavból (D9), majd szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva, így 10% mennyiségben sárga színű csapadékot kapunk, amelynek olvadáspontja n-pentánból végzett átkristályosítás után 57-59 °C.
δ: 8,35-8,50 (m, 3H), 7,88 (d, 1H), 7,48-7,56 (m, 1H), 7,28-7,40 (m, 2H), 6,78-6,86 (m, 1H), 4,30 (d, 2H), 2,95-3,05 (m, 2H), 2,30-2,40 (m, 2H), 1,85-2,05 (m, 5H), 1,43-1,60 (m, 4H), 1,25-1,40 (m, 2H), 0,92 (t, 3H).
19. példa
N-[(l-n-Butil-4-piperidil)-metil] 3,4-dihidro-2H[1.3] tiazino[3,2-a]indol-10-karboxamid (E19)
A cím szerinti vegyületet a 8. példában ismertetett módon állítjuk elő N-[(l-n-butil-4-piperidil)-metil]indol-3-karboxamidból (Dlb). így 7% mennyiségben 141-142 °C olvadáspontú, fehér színű csapadékot kapunk.
H-NMR-spektrum (CDC13):
δ: 7,70 (d, 1H), 7,13-7,30 (m, 3H), 6,07 (t, 1H),
4,16 (t, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,08 (t, 2H), 2,90-3,02 (m, 2H), 2,38-2,50 (m, 2H), 2,25-2,36 (m, 2H), 1,60-2,00 (m, 5H), 1,23-1,56 (m, 6H), 0, 91 (t, 3H). MS (El): M+ 385.
20. példa
N-[(l-Benzil-4-piperidil)-metil]-3,4-dihidro-2H[1.3] oxazino[3,2-a]indol-10-karboxamid (E20)
a) Az 1. referenciapélda b) lépésében ismertetett módon indol-3-karbonsavat savkloridjává alakítunk, majd az utóbbit (l-benzil-4-piperidil)-metil-aminnal (D10) reagáltatjuk. így 60% mennyiségben fehér csapadék formájában N-[(l-benzil-4-piperidil)-metil]-indol-3karboxamidot kapunk.
H-NMR-spektrum (CDC13):
δ: 9,90 (s, 1H), 7,85-7,95 (m, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,15-7,43 (m, 8H), 6,17 (t, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,37 (t, 2H), 2,83-2,98 (m, 2H), 1,87-2,08 (m, 2H), 1,54-1,82 (m, 3H), 1,23-1,50 (m, 2H).
b) Keverés közben 17,5 g (0,050 mól) N-[(l-benzil4-piperidil)-metil]-indol-3-karboxamid 250 ml kloroformmal készült szuszpenziójához hozzáadunk szobahő10
HU 219 121 Β mérsékleten 10,1 ml (0,11 mól) 3-bróm-l-propanolt és 8,7 g (0,065 mól) N-klór-szukcinimidet. 15 perc elteltével tiszta oldatot kapunk. 1 óra elteltével a reakcióelegy színe halványsárgáról narancsszínűre változik, míg hőmérséklete 38 °C-ra nő. További 1 óra elteltével a reakcióelegyhez 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot adunk, majd a kloroformos fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott sárga színű olajat szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 3 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformot használva. A köztitermékként kapott 2-(3-brómpropoxi)-indolt 400 ml acetonban feloldjuk, majd a kapott oldathoz 11 g (0,80 mól) vízmentes kálium-karbonátot adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 200 ml vizet adunk, majd a vizes elegyet 250-250 ml kloroformmal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformot használva. így 3,1 g (15%) mennyiségben halványsárga olajként a cím szerinti vegyületet (E20) kapjuk. Ezt az olajat azután oxalátsóvá alakítjuk, majd az utóbbit acetonból kristályosítjuk. így 169-170 °C olvadáspontú, fehér színű csapadékot kapunk.
Szabad bázis: *H-NMR-spektrum (CDC13): δ: 8,32 (d, 1H), 7,05-7,38 (m, 8H), 6,53 (t, 1H), 4,50 (t, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,31 (t, 2H), 2,83-2,97 (m, 2H), 2,27-2,41 (m, 2H), 1,54-2,06 (m, 5H), 1,25-1,45 (m, 2H).
MS(E1): M+397.
21. példa
N-(4-Piperidil-metil) 3,4-dihidro-2H-[l,3]oxazino[3,2-ajindol- 10-karboxamid (E21)
Atmoszferikus nyomáson és 45 °C-on keverés közben 2,25 g (0,0046 mól) N-[(l-benzil-4-piperidil)metil]-3,4-dihidro-2H-[l,3]oxazino[3,2-a]indol-10karboxamid-oxalátsó (E20) 100 ml etanol és 4 ml jégecet elegyével készült szuszpenzióját 0,8 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 18 órán át hidrogénezzük, majd szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A termék nagyobb része csapadék, amely kiszűrhető. Ezt az anyagot azután 50 ml tömény vizes kálium-karbonát-oldat és 50 ml kloroform elegyével rázzuk a szűrletből származó maradékkal együtt. Ezt követően a keveréket szűrjük, a kloroformos fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 1,52 g (100%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér csapadékként. A terméket végül kloroform és 60-80 °C forráspontú petroléter elegyéből átkristályosítjuk, olvadáspontja 139-141 °C.
’H-NMR-spektrum (CDC13):
δ: 8,32 (d, 1H), 7,03-7,30 (m, 3H), 6,53 (t, 1H), 4,48 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,02-3,15 (m, 2H), 2,52-2,70 (m, 2H), 2,27-2,40 (m, 2H), 1,65-1,90 (m, 4H), 1,10-1,30 (m, 2H).
22. példa
N-[(l-n-Hexil-4-piperidil)-metil] 3,4-dihidro-2H[1.3] oxazino[3,2-a]indol-10-karboxamid (E22)
250 mg (0,70 mmol) N-(4-piperidil-metil) 3,4-dihidro-2H-[l,3]oxazino[3,2-a]indol-10-karboxamid (E21) 12 ml acetonnal készült oldatához hozzáadunk 0,14 ml (1,0 mmol) 1-bróm-hexánt és 280 mg (2,0 mmol) vízmentes kálium-karbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 70 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékhoz 10 tömeg%-os vizes nátriumkarbonát-oldatot adagolunk, ezt követően pedig kloroformmal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformot használva. A kapott sárga színű olajat bázikus alumínium-oxidból készült rövid rétegen etil-acetáttal átbocsátjuk, amikor a cím szerinti vegyületet (E22) kapjuk színtelen olajként 150 mg (54%) mennyiségben. Ezt az olajat azután hidrokloridsóvá alakítjuk, majd az utóbbit aceton és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. így 170-171 °C olvadáspontú, fehér színű csapadékot kapunk.
Szabad bázis: 1H-NMR-spektrum (CDC13): δ: 8,32 (d, 1H), 7,02-7,30 (m, 3H), 6,53 (t, 1H), 4,48 (t, 2H), 4,04 (t, 2H), 3,32 (t, 2H), 2,90-3,00 (m, 2H), 2,25-2,38 (m, 4H), 1,83-1,96 (m, 2H),
1,20-1,81 (m, 13H), 0,88 (t, 3H).
MS (El): M+ 397.
23. példa
N-[(l-Ciklohexil-metil-4-piperidil)-metil]-3,4-dihidro-2H-[1,3]oxazino[3,2-ajindol-10-karboxamid (E23)
A 22. példában ismertetett módszerrel előállított N(4-piperidil-metil) 3,4-dihidro-2H-[ 1,3]oxazino[3,2-a]indol-10-karboxamidot (E21) alkilezünk ciklohexilmetil-bromiddal 70 órán át szobahőmérsékleten, majd 8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben. A cím szerinti vegyületet ekkor 31% mennyiségben fehér csapadékként kapjuk, mely csapadékot hidrokloridsóvá alakítjuk. Az utóbbit aceton és dietil-éter elegyéből kristályosítva 209-210 °C olvadáspontú, fehér színű csapadékot kapunk.
HCl-só: 1H-NMR-spektrum (CD3OD):
δ: 8,03-8,09 (m, 1H), 7,20-7,28 (m, 1H), 7,10-7,17 (m, 2H), 4,60 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,53-3,65 (m, 2H), 3,36 (d, 2H), 2,85-3,05 (m, 4H), 2,30-2,43 (m, 2H), 1,50-2,07 (m, 11H), 1,18-1,46 (m, 3H),
0,95-1,13 (m, 2H).
MS (El): M+ 409.
24. példa
N-[(l-Etil-4-piperidil)-metil]-3,4-dihidro-2H[1.3] oxazino[3,2-aJindol-10-karboxamid (E24)
A 22. példában ismertetett módon előállított N-(4piperidil-metil) 3,4-dihidro-2H-[l,3]oxazino[3,2-a]indol-10-karboxamidot (E21) jód-etánnal alkilezünk. Ekkor 27% mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér csapadék formájában. Az utóbbit ezután
HU 219 121 Β hidrokloridsóvá alakítjuk, majd a sót aceton, etanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. így 243-245 °C olvadáspontú, fehér színű csapadékot kapunk.
Szabad bázis: 'H-NMR-spektrum (CDC13): δ: 8,34 (d, 1H), 7,05-7,28 (m, 3H), 6,55 (t, 1H), 4,52 (t, 2H), 4,07 (t, 2H), 3,33 (t, 2H), 2,90-3,02 (m, 2H), 2,30-2,40 (m, 4H), 1,55-1,98 (m, 5H), 1,25-1,45 (m, 2H), 1,08 (t, 3H).
MS (El): M+341.
25. példa
N-{[l-(2-Metán-szulfonamido-etil)-4-piperidil]metil]-3,4-dihidro-2H-[l,3]oxazino[3,2-a]indol-10karboxamid (E25)
220 mg (0,70 mmol) N-(4-piperidil-metil) 3,4dihidro-2H-[l,3]oxazino[3,2-a]indol-10-karboxamid (E21) 8 ml acetonitrillel készült oldatához keverés közben hozzáadunk 0,24 ml (1,4 mmol) diizopropil-etilamint és 160 mg (0,77 mmol) N-(2-bróm-etil)-metánszulfonamidot (D14). Az így kapott reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 2,5 órán át forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán, metanol és 0,88 g/cm3 sűrűségű vizes ammónium-hidroxid-oldat 200:10:1 térfogatarányú elegyét használva. A kapott színtelen olajat 30 ml kloroformban feloldjuk, majd az oldatot 2020 ml vízzel kétszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot bázikus alumínium-oxidból álló rövid rétegen etilacetáttal átbocsátjuk, amikor 34 mg (11%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként. Az utóbbit azután oxalátsóvá alakítjuk, majd a sót acetonból kristályosítjuk. így 80-85 °C olvadáspontú, fehér színű csapadékot kapunk.
Szabad bázis: Ή-NMR-spektrum (CDC13): δ: 8,32 (d, 1H), 7,05-7,30 (m, 3H), 6,56 (t, 1H), 4,53 (t, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,33 (t, 2H), 3,17 (t, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,78-2,92 (m, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,28-2,44 (m, 2H), 1,55-2,10 (m, 6H), 1,20-1,45 (m, 2H).
26. példa
N-(eq-Kinolizidin-2-il-metil)-3,4-dihidro-2H-[1,3]oxazino]3,2-a]indol- 10-karboxamid (E26)
a) eq-K.inolizidin-2-il-metil-amint (Dl2) reagáltatunk az 1. referenciapélda b) lépésében ismertetett módszerrel indol-3-karbonsav-kloriddal, amikor 55% menynyiségben fehér csapadékként N-(eq-kinolizidin-2-ilmetil)-indol-3-karboxamidot kapunk.
Ή-NMR-spektrum (CD3OD):
δ: 8,06-8,15 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,39-7,46 (m, 1H), 7,10-7,22 (m, 2H), 3,27 (d, 2H), 2,80-2,95 (m, 2H), 2,04-2,23 (m, 2H), 1,53-1,98 (m, 8H),
1,22-1,48 (m, 3H), 0,96-1,15 (m, 1H).
b) 300 mg (0,94 mmol) N-(eq-kinolizidin-2-ilmetil)-indol-3-karboxamid 16 ml kloroformmal készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 0,17 ml (1,9 mmol) 3-bróm-l-propánok, majd 140 mg (1,05 mmol) N-klór-szukcinimidet. Ekkor 30 percen belül tiszta oldatot kapunk. 2 óra elteltével 3 csepp 1 mólos dietil-éterrel készült sósavoldat adagolásakor sárga elszíneződés észlelhető, majd újabb másfél óra elteltével a reakcióelegyhez fölöslegben 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. Ezután a kloroformos fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott sárga színű olajat 20 ml acetonban feloldjuk, majd az oldathoz 400 mg (2,9 mmol) vízmentes kálium-karbonátot adunk. Az ekkor kapott keveréket szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk, majd kloroformmal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott sárga színű olajat szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 10 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformot használva. A kapott olajat ezután bázikus alumínium-oxidból álló rövid rétegen etil-acetáttal átbocsátjuk, amikor 110 mg (32%) menynyiségben a cím szerinti vegyületet (E26) kapjuk színtelen olaj formájában. Az utóbbit hidrokloridsóvá alakítjuk, majd a sót metanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. így 243-247 °C olvadáspontú, fehér színű csapadékot kapunk.
Szabad bázis:
Ή-NMR-spektrum (CDC13):
δ: 8,30 (d, 1H), 6,98-7,25 (m, 3H), 6,51 (t, 1H), 4,45 (t, 2H), 3,96 (t, 2H), 3,20-3,37 (m, 2H), 2,782,92 (m, 2H), 2,20-2,35 (m, 2H), 1,94-2,14 (m, 2H), 0,98-1,85 (m, 12H).
MS (Cl): MH+368.
27. példa (l-n-Butil-4-piperidil)-metil 8-fluor-3,4-dihidro2H-[l,3]oxazino[3,2-a]indol- 10-karboxilát (E27)
a) Az 1. példa a) lépésében ismertetett módon 5fluor-indol-3 -karbonsav-kloridot (1 -n-butil-4-piperidil)-metanollal (D6) reagáltatunk, amikor 30% mennyiségben narancsszínű olajként (l-n-butil-4-piperidil)metil 5-fluor-indol-3-karboxilátot kapunk. Az utóbbit szilikagélen flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 10 térfogat% etanolt tartalmazó kloroformot használva.
Ή-NMR-spektrum (CDC13):
δ: 9,95 (széles s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,00 (dt, 1H), 4,22 (d, 2H), 3,00-3,15 (m, 2H), 2,33-2,47 (m, 2H), 1,95-2,10 (m, 2H),
1,75-1,93 (m, 3H), 1,22-1,65 (m, 6H), 0,92 (t, 3H).
b) (l-n-Butil-4-piperidil)-metil 5-fluor-indol-3-karboxilátot N-klór-szukcinimiddel és 3-bróm-l-propanollal, majd acetonban kálium-karbonáttal reagáltatunk a 26. példa b) lépésében ismertetett módon, majd az így kapott olajat flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá szilikagélen, eluálószerként 10 térfogat% etanolt tartalmazó kloroformot használva. így a cím szerinti vegyületet (E27) kapjuk 8% mennyiségben halványsárga színű olaj formájában, amelyet azután oxalátsóvá alakítunk, 118-119 °C olvadáspontú, bézs színű csapadékot kapva.
HU 219 121 Β
Szabad bázis: Ή-NMR-spektrum (CDC13): δ: 7,64 (dd, IH), 7,04 (dd, IH), 6,87 (dt, IH), 4,55 (t, 2H), 4,20 (d, 2H), 4,10 (t, 2H), 2,96-3,10 (m, 2H), 2,28-2,47 (m, 4H), 1,77-2,14 (m, 5H), 1,25-1,65 (m, 6H), 0,92 (t, 3H).
MS(C1): MH+ 389.
28. példa
N-[(l-n-Butil-4-piperidil)-metil]-8-fluor-3,4-dihidro-2H-[1,3]oxazino[3,2-aJindol-l 0-karboxamid (E28)
a) Az 1. referenciapélda b) lépésében ismertetett módon 5-fluor-indol-3-karbonsav-kloridot (l-n-butil-4piperidil)-metil-aminnal (Dia) reagáltatunk, 64% mennyiségben szürkés-fehér csapadékként N-[(l-nbutil-4-piperidil)-metil]-5-fluor-indol-3-karboxamidot kapva.
Ή-NMR-spektrum (CD3OD):
δ: 7,92 (s, IH), 7,78 (dd, IH), 7,38 (dd, IH), 6,95 (dt, IH), 3,28 (d, 2H), 2,93-3,07 (m, 2H), 2,30-2,42 (m, 2H), 1,60-1,87 (m, 3H), 1,22-1,60 (m, 6H), 0,94 (t, 3H).
b) N-[(l-n-butil-4-piperidil)-metil]-5-fluor-indol-3karboxamidot 3-bróm-l-propanollal és N-klór-szukcinimiddel, majd acetonban kálium-karbonáttal reagáltatunk a 26. példa b) lépésében ismertetett módon, majd az így kapott sárga színű olajat flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá szilikagélen, eluálószerként 20 térfogat% etanolt tartalmazó kloroformot használva. így 8% mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olajként, amelyet azután hidrokloridsóvá alakítunk. így 90 °C olvadáspontú (bomlik), bézs színű csapadékot kapunk.
Szabad bázis: 'H-NMR-spektrum (CDC13): δ: 7,98 (dd, IH), 6,98 (dd, IH), 6,83 (dt, IH), 6,56 (t, IH), 4,56 (t, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,33 (t, 2H), 3,05-3,20 (m, 2H), 2,30-2,58 (m, 4H), 2,10-2,26 (tn, 2H), 1,25-1,90 (m, 9H), 0,92 (t, 3H).
29. példa (l-n-Butil-4-piperidil)-metil 1 -metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirimido[l,2-a]indol-10-karboxilát (E29)
Argongáz-atmoszférában 10 °C-on 1,7 g (0,010 mól) (l-n-butil-4-piperidil)-metanol (D6) 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 2,7 ml dietil-éterrel készült 1,5 mólos metil-lítium-oldatot (0,004 mól), majd 15 percen át keverést végzünk. Ezt követően beadagoljuk 0,5 g (0,002 mól) metil 1-metill,2,3,4-tetrahidro-pirimido[l,2-a]indol-10-karboxilát (Dll) 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, majd 50 ml 10 tömeg%-os nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá. Ezután 40-40 ml etil-acetáttal kétszer extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 2 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformot használva. így a cím szerinti vegyületet (E29) kapjuk 0,58 g (74%) menynyiségben színtelen olajként, melyet oxalátsóvá alakítunk, és a sót metanolból átkristályosítjuk. így 186-187 °C olvadáspontú, fehér színű csapadékot kapunk.
Szabad bázis: Ή-NMR-spektrum (CDC13): δ: 7,92 (d, IH), 7,00-7,20 (m, 3H), 4,17 (d, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,37 (t, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,92-3,03 (m, 2H), 2,28-2,38 (m, 2H), 2,12-2,24 (m, 2H),
1,80-2,03 (m, 5H), 1,23-1, 57 (m, 6H), 0,92 (t, 3H). MS (El): M+ 383.
30. példa (l-n-Butil-4-piperidil)-metil 3-metil-tiazolo[3,2-a]indol-9-karboxilát (E30)
A cím szerinti vegyületet (E30) a 10. példában ismertetett módszerrel 3-metil-tiazolo[3,2-a]indol-9-karbonsavból (Dl 3) állítjuk elő. A nyersterméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. Ezután bázikus alumínium-oxidból készült rövid rétegen átbocsátjuk dietil-éterrel eluálva. Ekkor 35% mennyiségben halványsárga színű olajat kapunk, amelyet azután oxalátsóvá alakítunk, és a sót metanolból átkristályosítjuk. így 224-226 °C olvadáspontú, fehér színű csapadékot kapunk.
Szabad bázis: Ή-NMR-spektrum (CDC13): δ: 8,18 (d, IH), 7,77 (d, IH), 7,14-7,42 (m, 2H), 6,40 (s, IH), 4,25 (d, 2H), 2,92-3,08 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,28-2,40 (m, 2H), 1,75-2,05 (m, 5H),
1,20-1,62 (m, 6H), 0,92 (t, 3H).
MS (Cl): MH+ 385.
31. példa (l-n-Butil-4-piperidil)-metil 2,3-dihidro-tiazolo[3,2-a]indol-9-karboxilát (E31)
A cím szerinti vegyületet a 10. példában ismertetett módszerrel 2,3-dihidro-tiazolo[3,2-a]indol-9-karbonsavból állítjuk elő. A nyersterméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformot használva. Az ekkor kapott sárga színű olajat bázikus alumínium-oxidból készült szűrőrétegen átbocsátjuk etil-acetáttal eluálva. így 31% mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga színű olajként, amelyet azután oxalátsóvá alakítunk és a sót acetonból kristályosítjuk. így 212-215 °C olvadáspontú, szürkésfehér színű csapadékot kapunk. Szabad bázis: Ή-NMR-spektrum (CDC13): δ: 7,98 (d, IH), 7,09-7,26 (m, 3H), 4,26 (t, 2H), 4,20 (d, 2H), 3,80 (t, 2H), 2,94-3,06 (m, 2H), 2,30-2,40 (m, 2H), 1,73-2,06 (m, 5H), 1,24-1,60 (m, 6H), 0,92 (t, 3H).
32. példa (l-n-Butil-4-piperidil)-metil tiazolo[3,2-a]indol-9karboxilát (E32)
A cím szerinti vegyületet (E32) a 10. példában ismertetett módon állítjuk elő tiazolo[3,2-a]indol-9-karbonsavból (Dl 6). A nyersterméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 3 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformot használva. Ekkor 70% mennyiségben halványbíbor színű csapadékot kapunk.
HU 219 121 Β
Ezt azután oxalátsóvá alakítjuk, majd a sót metanolból átkristályosítjuk. Ekkor 217-218 °C olvadáspontú, halványkék színű csapadékot kapunk.
Szabad bázis: lH-NMR-spektrum (CDC13): δ: 8,18 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,33-7,43 (m, 1H), 7,20-7,30 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 4,27 (d, 2H), 2,95-3,07 (m, 2H), 2,30-2,40 (m, 2H), 1,79-2,08 (m, 5H), 1,40-1,62 (m, 4H), 1,33 (szextett, 2H), 0,92 (t, 3H).
33. példa (l-n-Butil-4-piperidil)-metil 2,4-dimetil-pirimido[l,2-a]indol-l0-karboxilát (E33)
A cím szerinti vegyületet (E33) a 29. példában ismertetett módon állítjuk elő metil 2,4-dimetil-pirimido[l,2-a]indol-10-karboxilátból (D17). A nyersterméket szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így 21% hozammal narancsszínű olajat kapunk. Ezt azután oxalátsóvá alakítjuk, mely 195-198 °C olvadáspontú, narancsszínű csapadék.
Oxalátsó: 1H-NMR-spektrum (d6DMSO): δ: 8,45 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,41 (t, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,90 (széles s, 2H), 4,27 (d, 2H), 3,38-3,60 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,27-3,04 (m, 4H), 2,61 (s, 3H), 2,01-2,27 (m, 3H), 1,55-1,84 (m, 4H), 1,37 (szextett, 2H), 0, 97 (t, 3H).
34. példa
N-[(1 -n-Butil-4-piperidil)-metilJ-2,3-dihidro-tiazolo[3,2-a]indol-9-karboxamid (E34)
A cím szerinti vegyületet (E34) a 13. példában ismertetett módon állítjuk elő 2,3-dihidro-tiazolo[3,2-a]indol-karbonsavból (D15) savkloridján át. A kapott nyersterméket szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformot használva. így 63% mennyiségben sárga színű csapadékot kapunk. Ezt azután oxalátsóvá alakítjuk át, majd a sót acetonból kristályosítjuk. így 203-204 °C olvadáspontú, bézs színű csapadékot kapunk.
Oxalátsó: *H-NMR-spektrum (d6DMSO): δ: 7,83-7,92 (m, 1H), 7,33-7,45 (m, 2H), 7,08-7,18 (m, 2H), 4,35 (t, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,35-3,50 (m, 2H), 3,18-3,30 (m, 2H), 2,75-3,05 (m, 4H), 1,75-1,95 (m, 3H), 1,40-1,70 (m, 4H),
1,30 (szextett, 2H), 0,88 (t, 3H).
35. példa
N-[l-n-Butit-4-piperidil)-metil]-tiazolo[3,2-a]indol-9-karboxamid (E35)
A cím szerinti vegyületet (E35) a 13. példában ismertetett módon állítjuk elő tiazolo[3,2-a]indol-9-karbonsavból (D16) savkloridján át. A kapott nyersterméket szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformot használva. így 73% mennyiségben bíborszínű csapadékot kapunk. Ezt azután oxalátsóvá alakítjuk, majd a sót acetonból kristályosítjuk. Ekkor 205-207 °C olvadáspontú, bíborszínű csapadékot kapunk.
Oxalátsó: H-NMR-spektrum (d6DMSO): δ: 8,49 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,54 (t, 1H),
7,20-7,40 (m, 3H), 3,38-3,50 (m, 2H), 3,24-3,35 (m, 2H), 2,75-3,05 (m, 4H), 1,80-2,00 (m, 3H), 1,40-1,70 (m, 4H), 1,30 (szextett, 2H), 0,88 (t, 3H).
36. példa (l-n-Butil-4-piperidil)-metil 1,2,3,4-tetrahidro-pirim ido[l ,2-aJ indol-10-karboxilát (E36)
A cím szerinti vegyületet (E36) metil 1,2,3,4tetrahidro-pirimido[ 1,2-a]indol-10-karboxilátból (D21) állítjuk elő a 29. példában ismertetett módszerrel, viszszafolyató hűtő alkalmazásával 140 órán át végezve forralást. A kapott nyersterméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást először etil-acetáttal, majd 10 térfogat% metanolt tartalmazó etil-acetáttal végezve. Az így kapott sárga színű csapadékot bázikus alumínium-oxidból álló rétegen átszűrjük etil-acetáttal eluálva. Ekkor 23%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk bézs színű csapadékként, amelyet azután oxalátsóvá alakítunk, és az utóbbit acetonból kristályosítjuk. így 190-194 °C olvadáspontú, bézs színű csapadékot kapunk.
Szabad bázis: >H-NMR-spektrum (CDC13): δ: 7,71 (széles d, 1H), 6,98-7,18 (m, 3H), 7,0 (széles s, 1H), 4,17 (d, 2H), 3,98 (t, 2H), 3,46-3,57 (m, 2H), 2,92-3,06 (m, 2H), 2,30-2,40 (m, 2H),
2,22 (kvintett, 2H), 1,75-2,08 (m, 5H), 1,23-1,60 (m, 6H), 0,92 (t, 3H).
7. példa eq-Kinolizidin-2-il-metil 2,3-dihidro-oxazolo[3,2a]indol-9-karboxilát (E37)
Keverés közben 280 mg (0,94 mmol) eq-kinolizidin-2-il-metil lH-indol-3-karboxilát (E2a) 10 ml kloroformmal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,13 ml 2-bróm-etanolt, majd 135 mg (1,0 mmol) Nklór-szukcinimidet. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, majd hozzáadunk 0,05 ml dietil-éterrel készült 1 mólos sósavoldatot (0,5 mmol). 2 óra elteltével a kapott sárga színű oldatot 10 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldat adagolása útján meglúgosítjuk, majd 15-15 ml kloroformmal kétszer extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott narancsszínű olajat 20 ml acetonban feloldjuk, majd az oldathoz 410 mg (3,0 mmol) vízmentes kálium-karbonátot adunk. Ezután szobahőmérsékleten 22 órán át keverést végzünk, majd vákuumban bepárlást. A kapott maradékot 20 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, majd 20-20 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a kapott maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 3 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformot használva. Az ekkor 145 mg (44%) mennyiségben kapott sárga színű olajat bázikus alumínium-oxidból szűrőrétegen átbocsátjuk, eluálószerként etil-acetátot használva. Az így kapott cím szerinti
HU 219 121 Β vegyületet (E37) végül etil-acetát és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk, amikor 153-155 °C olvadáspontú, fehér színű csapadékot kapunk.
‘H-NMR-spektrum (CDC13):
δ: 7,95 (d, 1H), 7,00-7,25 (m, 3H), 5,14 (t, 2H), 4,18 (t, 2H), 4,15 (d, 2H), 2,78-2,96 (m, 2H), 1,02-2,18 (m, 14H).
38. példa
N-[(1 -n-Butil-4-piperidil)-metil]-2,3,4,5-tetrahidro[1,3Joxazepinof3,2-a]indol-ll-karboxamid (E38)
a) Keverés közben 1,0 g (0,0032 mól) N-[(l-nbutil-4-piperidil)-metil]-indol-3-karboxamid 25 ml kloroformmal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,69 ml (0,0064 mól) 4-klór-butanolt, majd 470 mg (0,0035 mól) N-klór-szukcinimidet. 5 percen belül sárga színű oldat képződik. További 40 perc elteltével az oldat színe narancsszínűre sötétedik. Az oldatot ezután további 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 30 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá. Ezután 30-30 ml kloroformmal kétszer extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott narancsszínű olajat szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformot használva. így 0,67 g (50%) mennyiségben sárga színű olajként N-[(l-n-butil-4-piperidil)-metil]2-(4klór-butoxi)-indol-3-karboxamidot kapunk.
Szabad bázis: 1 H-NMR-spektrum (CDC13): δ: 10,7 (széles s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,00-7,32 (m, 3H), 6,88 (t, 1H), 4,43 (t, 2H), 3,48 (t, 2H), 3,34 (t, 2H), 2,86-3,02 (m, 2H), 2,25-2,40 (m, 2H), 1,18-2,00 (m, 15H), 0,90 (t, 3H).
b) 0,67 g (0,0016 mól) N-[(l-n-butil-4-piperidil)metil] 2-(4-klór-butoxi)-indol-3-karboxamid 25 ml acetonnal készült oldatához hozzáadunk 0,74 g (0,0054 mól) vízmentes kálium-karbonátot és 1,34 g (0,0089 mól) nátrium-jodidot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékhoz 25 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk. Ezután 30-30 ml kloroformmal kétszer extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformot használva. A kapott színtelen olajat bázikus alumínium-oxidból álló rétegen átbocsátjuk etil-acetáttal eluálva. így 370 mg (60%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet (E38) kapjuk fehér csapadékként. Ezt azután oxalátsóvá alakítjuk, majd a sót acetonból kristályosítjuk. így 210-211 °C olvadáspontú, fehér színű csapadékot kapunk
Szabad bázis: H-NMR-spektrum (CDC13): δ: 8,36-8,44 (m, 1H), 7,17-7,25 (m, 3H), 6,94 (t, 1H),
4,30 (t, 2H), 4,11-4,20 (m, 2H), 3,35 (t, 2H), 2,90-3,00 (m, 2H), 2,25-2,35 (m, 2H), 2,18 (kvintett, 2H),
1,55-2,02 (m, 7H), 1,23-1,55 (m, 6H), 0,92 (t, 3H).
39. példa (l-n-Butil-4-piperidil)-metil pirimido[l,2-a]indol10-karboxilát (E39)
A cím szerinti vegyületet a 29. példában ismertetett módon állítjuk elő metil pirimido[l,2-a]indol-10karboxilátból (D19). Az így kapott nyersterméket -78 °C hőmérsékleten n-pentánnal mossuk, majd szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformot használva. így narancsszínű olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk.
H-NMR-spektrum (CDC13):
δ: 8,68-8,78 (m, 2H), 8,45 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,45 (t, 1H), 6,77-6,89 (m, 1H), 4,37 (d, 2H), 2,90-3,12 (m, 2H), 2,25-2,48 (m, 2H),
1,75-2,13 (m, 5H), 1,19-1,70 (m, 6H), 0,92 (t, 3H).
A következő vegyületeket az alábbiakban említett módon állíthatjuk elő:
40. példa eq-Kinolizidin-2-il-metil 2,3-dihidro-tiazolo[3,2-a]indol-9-karboxilát (E40)
2,3-Dihidro-tiazolo[3,2-a]indol-9-karbonsavat savkloridjává alakítjuk, majd az utóbbit eq-2-(hidroxi-metil)-kinolizidinnel reagáltatjuk a 10. példában ismertetett módszerhez hasonló módon.
Szabad bázis: H-NMR-spektrum (CDC13): δ: 8,00 (d, 1H), 7,15-7,30 (m, 3H), 4,34 (t, 2H),
4,10-4,25 (m, 2H), 3,87 (t, 2H), 2,80-3,00 (m, 2H), 1,05-2,20 (m, 14H).
41. példa eq-Kinolizidin-2-il-metil 2,3-dihidro-tiazolo[3,2a]indol-9-karboxamid (E41)
2,3-Dihidro-tiazolo[3,2-a]indol-9-karbonsavat savkloridjává alakítjuk, majd az utóbbit az 1. példa b) lépésében ismertetett módszerhez analóg módon eq-kinolizidin-2-il-metil-aminnal (Dl 3) reagáltatjuk.
42. példa eq-Kinolizidin-2-il-metil tiazolo[3,2-a]indol-9-karboxilát (E42)
Tiazolo[3,2-a]indol-9-karbonsavat savkloridjává alakítjuk, majd az utóbbit a 10. példában ismertetett módszerrel analóg módon eq-2-(hidroxi-metil)-kinolizidinnel reagáltatjuk. így a kívánt célvegyületet kapjuk olyan fehér színű csapadék formájában, amelynek olvadáspontja dietil-éterből végzett kristályosítás után 129-131°C.
H-NMR-spektrum (CDC13):
δ: 8,16 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,33-7,42 (m, 1H), 7,19-7,30 (m, 1H), 6,87 (d, 1H),
4,15-4,32 (m, 2H), 2,80-3,00 (m 2H), 1,40-2,18 (m, 11H), 1,08-1,40 (m,3H).
43. példa eq-Kinolizidin-2-il-metil-tiazolo[3,2-a]indol-9-karboxamid (E43)
Tiazolo[3,2-a]indol-9-karbonsavat savkloridjává alakítjuk, majd az utóbbit az 1. referenciapélda b) lépésé15
HU 219 121 Β ben ismertetett módszerrel analóg módon eq-kinolizidin-2-il-metil-aminnal reagáltatjuk.
44. példa eq-Kinolizidin-2-il-metil 3,4-dihidro-2H-[1,3Jtiazino[3,2-a]indol-10-karboxilát (E44)
3,4-Dihidro-2H-[ 1,3]tiazino[3,2-a]indol-10-karbonsavat állítunk elő tioxindolból a 15. referenciapéldában ismertetett módszerrel analóg módon. Az így kapott vegyületet ezután savkloridjává alakítjuk, majd a 10. példában ismertetett módszerrel analóg módon eq-2-hidroxi-metil-kinolizidinnel reagáltatjuk. Oxalátsójának olvadáspontja 130-132 °C.
Szabad bázis: 'H-NMR-spektrum (CDC13): δ: 7,96-8,04 (m, 1H), 7,13-7,30 (m, 3H), 4,05-4,30 (m, 4H), 2,90-3,20 (m, 4H), 2,35-2,51 (m, 2H), 1,20-2,32 (m, 14H).
45. példa (l-n-Butil-4-piperidil)-metil-pirimido[l,2-a]indol10-karboxamid (E45)
a) A 19. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon benzil-pirimido[l,2-a]indol-10-karboxilátot állítunk elő, majd az utóbbit etanolban 10 térfogat% fémtartalmú, szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Ekkor pirimido[l,2-a]indol-10-karbonsavat kapunk.
b) Pirimido[l,2-a]-indol-10-karbonsavat savkloriddá alakítunk, majd az utóbbit az 1. referenciapélda b) lépésében ismertetett módon (l-n-butil-4-piperidil)-metil-aminnal (Dl) reagáltatjuk.
46. példa (l-n-Butil-4-piperidil)-metil-l,2,3,4-tetrahidro-pirimido[l,2-a]indol-10-karboxamid (E46)
a) 2-Klór-indol-3-karbonsavat [Marchetti, L. és Andreani, A.: Ann. Chim. (Róma) 63, 681 (1973)] savkloridjává alakítunk, majd az utóbbit az 1. referenciapélda b) lépésében ismertetett módon N-(l-n-butil4-piperidil)-metil-aminnal reagáltatjuk. így N-[(l-nbutil-4-piperidil)-metil]-2-klór-indol-3-karboxamidot kapunk.
b) N-[(l-n-butil-4-piperidil)-metil]-2-klór-indol-3karboxamidot 3-klór-propil-aminnal reagáltatunk a 18. referenciapéldában ismertetett módszerrel analóg módon.
47. példa
N-[(l-(3-fenoxi-propil)-4-piperidinil)-metil]-3,4dihidro-2H-[l,3]oxazino[3,2-a]indol-10-karboxamid a) Keverés közben 30,1 g (0,23 mól) izonipekotamid és 27,9 ml (0,23 mól) benzil-bromid 250 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 64,9 g (0,47 mól) vízmentes kálium-karbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, majd szűrjük, és a szűrletet vákuum alatt bepároljuk.
A visszamaradt olajat feloldjuk 200 ml kloroformban, majd a kapott oldatot 150 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az ekkor 41,0 g mennyiségben kapott sárga színű, szilárd anyagot alaposan összekeverjük 38,3 g (0,27 mól) foszfor-pentoxiddal, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában 180 °C hőmérsékleten enyhe keverés közben 2,5 órán át hevítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, majd 300 ml vizet adunk hozzá. Amikor a szilárd rész feloldódott, a kapott oldatot szilárd halmazállapotú kálium-karbonát adagolása útján meglúgosítjuk, majd 250 ml-250 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk, amikor 35,3 g mennyiségben barna színű olajat kapunk. Ezt azután feloldjuk 250 ml vízmentes dietil-éterben, majd a kapott oldatot 30 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk keverés közbe nitrogéngáz-atmoszférában, 0 °C hőmérsékleten 10,1 (0,26 mól) lítium-alumínium-hidrid 150 ml dietil-éter rel készült szuszpenziójához. Az adagolás befejezés után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd másfél órán át keveijük. Ezután a reak cióelegyet 0 °C hőmérsékletre visszahűtjük, majd óva tosan hozzáadunk egymás után 10 ml vizet, 15 ml 10 tö meg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és ismé 25 ml vizet. Az így kapott keveréket Kieselguhr márka nevű szűrési segédanyag segítségével szűrjük, majd szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott barna szín olajat vákuumdesztillálásnak vetjük alá, amikor 27,8 (67%) mennyiségben színtelen olajként (l-benzil-4 -piperidinil)-metil-amint kapunk, amelynek forráspontja 38,25 Pa nyomáson 106 °C.
Ή-NMR-spektrum (CDC13):
δ: 7,20-7,37 (m, 5H), 3,48 (s, 2H), 2,85-2,95 (m, 2H), 2,55 (d, 2H), 1,87-2,00 (m, 2H), 1,60-1,75 (m, 2H), 1,10-1,40 (m, 5H).
b) Keverés közben nitrogéngáz-atmoszférában 15 g (0,093 mól) indol-3-karbonsav 250 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 8,7 ml (0,10 mól) oxalilkloridot és 6 csepp vízmentes dimetil-formamidot, majd két óra elteltével az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A 0,093 mól mennyiségben kapott savkloridot ezután feloldjuk 100 ml diklór-metánban, majd keverés közben 5 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 16,4 g (0,093 mól) N-(l-benzil-4-piperidinil)-metil-amin és 15,5 ml (0,11 mól) trietil-amin 150 ml diklór-metánnal készült oldatához. A környezet hőmérsékletén egy éjszakán át való keverést követően a reakcióelegyet 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, majd a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A visszamaradt szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk, amikor 17,5 g (60%) mennyiségben N-[(l-benzil-4-piperidinil)-metil]-indol-3-karboxamidot kapunk.
Ή-NMR-spektrum (CDC13):
δ: 9,90 (s, 1H), 7,85-7,95 (m, 1H), 7,64 (d, 1H),
7,15-7,43 (m, 8H), 6,17 (t, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,37 (t, 2H), 2,83-2,98 (m, 2H), 1,87-2,08 (m, 2H), 1,54-1,82 (m, 3H), 1,23-1,50 (m, 2H).
c) Keverés közben 17,5 g (0,050 mól) N-[(l-benzil4-piperidinil)-metil]-indol-3-karboxamid 250 ml kloro16
HU 219 121 Β formmal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten hozzáadunk 10,1 ml (0,11 mól) 3-bróm-l-propanolt és 8,7 g (0,065 mól) N-klór-szukcinimidet. 15 perc múlva tiszta oldat képződik. 1 óra elteltével a reakcióelegy színe halványsárgáról narancsszínűre sötétedik, illetve hőmérséklete 38 °C értékre emelkedik. További 1 óra elteltével a reakcióelegyhez 10 tömeg%-os vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd a kloroformos fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott sárga színű olajat szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá eluálószerként 3 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformot használva. A köztitermékként kapott 2-(3bróm-propoxi)-indolt ezután feloldjuk 400 ml acetonban, majd a kapott oldathoz 11 g (0,08 mól) vízmentes kálium-karbonátot adunk. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 20 ml vizet adunk, majd az így kapott vizes elegyet 250 ml-250 ml kloroformmal kétszer extraháljuk. A egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformot használva. így 3,1 g (15%) mennyiségben halványsárga színű olajként N-[(l-benzil-4-piperidinil)-metil]-3,4-dihidro-2H[l,3]oxazino[3,2-a]indol-10-karboxamidot kapunk. Ezt azután oxalátsóvá alakítjuk, majd a sót acetonból kristályosítjuk, 169-170 °C olvadáspontú, fehér színű szilárd anyagot kapva.
A szabad bázis ‘H-NMR-spektruma (CDC13):
8: 8,32 (d, 1H), 7,05-7,38 (m, 8H), 6,53 (t, 1H), 4,50 (t, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,31 (t, 2H), 2,83-2,97 (m, 2H), 2,27-2,41 (m, 2H), 1,54-2,06 (m, 5H), 1,25-1,45 (m, 2H).
d) Atmoszferikus nyomáson és 45 °C hőmérsékleten keverés közben 2,25 g (0,0046 mól) N-[(l-benzil-4piperidinil)-metil]-3,4-dihidro-2H-[l,3]oxazino[3,2-a]indol-10-karboxamid-oxalátsó 100 ml etanol és 4 ml jégecet elegyével készült szuszpenzióját 0,8 g 10 tömeg% fémtartalmú, szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 18 órán át hidrogénezzük, majd a reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A termék túlnyomó része a szilárd anyagban van, amelyet kiszűrünk. Ezt az anyagot ezután 50 ml tömény, vizes kálium-karbonát-oldat és 50 ml kloroform elegyével rázzuk a szűrletből kapott maradékkal együtt. Végül szűrést végzünk, majd a kloroformos fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 1,52 g (100%) mennyiségben fehér színű, szilárd anyagként N-(4-piperidinil-metil)-3,4dihidro-2H-[l,3]oxazino[3,2-a]indol-10-karboxamidot (E21) kapunk. Ezt az anyagot kloroform, illetve 60-80 °C forráspontú petroléter elegyéből átkristályosítjuk, olvadáspontja ezután 139-141 °C. •H-NMR-spektrum (CDC13):
δ: 8,32 (d, 1H), 7,03-7,30 (m, 3H), 6,53 (t, 1H), 4,48 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,02-3,15 (m, 2H), 2,52-2,70 (m, 2H), 2,27-2,40 (m, 2H), 1,65-1,90 (m, 4H), 1,10-1,30 (m, 2H).
e) Keverés közben 250 mg (0,80 mmol) N-(4piperidinil-metil)-3,4-dihidro-2H-[l,3]oxazino[3,2-a]indol-10-karboximid (E21) és 0,25 ml (1,8 mmol) trietil-amin 15 ml acetonitril és 10 ml N,N-dimetil-formamid elegyével készült oldatához hozzáadunk 0,13 ml (0,88 mmol) 3-fenoxi-propil-bromidot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 48 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot feloldjuk 25 m etil-acetátban, majd a kapott oldatot 20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az így kapott maradékot flashkromatográfiás tisztításnak vetjük alá szilikagélen, gradiens eluálást végezve 0 térfogató és 20 térfogat% között változó mennyiségű metanolt tartalmazó etil-acetáttal. így dietil-éterrel végzett eldörzsölés után 44 mg mennyiségben N-{[l-(3-fenoxi-propil)-4-piperidinil]metil} -3,4-dihidro-2H-[ 1,3]oxazino[3,2-a]indol-10-karboxamidot (E47) kapunk 120-126 °C olvadáspontú, halvány rózsaszínű szilárd anyagként.
‘H-NMR-spektrum (CDC13):
δ: 8,30 (d, 1H), 7,07-7,37 (m, 5H), 6,96 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,64 (t, 1H), 4,57 (t, 2H), 4,13 (t, 2H),
4,30 (t, 2H), 3,22-3,43 (m, 4H), 2,78-3,00 (m, 2H), 2,13-2,57 (m, 6H), 1,59-2,03 (m, 5H).
1. referenciapélda (köztitermékek a 3., 13., 14., 19. és 28. példákhoz)
a) N-(l-n-Butil-4-piperidil)-metil-amin
Keverés közben 70 g (0,55 mól) hexahidro-izonikotinsav-amid és 58,8 ml (0,55 mól) 1-bróm-bután 700 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 152 g (1,10 mól) vízmentes kálium-karbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, majd szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradt olajat 400 ml kloroformban feloldjuk, majd az oldatot 300 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Ekkor 77,5 g mennyiségben sárga színű olajat kapunk. Ezt az olajat azután alaposan összekeverjük 75 g foszfor-pentoxiddal, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában enyhe keverés közben, 160-180 °C-on 2,5 órán át hevítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, majd 500 ml vizet adunk hozzá. Amikor a szilárd rész feloldódott, az oldatot szilárd kálium-karbonát adagolása útján meglúgosítjuk, majd 400-400 ml etil-acetáttal kétszer extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk, 78 g mennyiségben barna színű olajat kapva. Ezt azután 400 ml vízmentes dietil-éterben feloldjuk, majd a kapott oldatot cseppenként hozzáadjuk keverés közben, nitrogéngáz-atmoszférában 0 °C-on 25 g (0,66 mól) lítium-alumínium-hidrid 200 ml dietil-éterrel készült szuszpenziójához. Amikor az adagolás befejeződött, a reakcióelegyet felmelegedni hagyjuk szobahőmérsékletre, majd ezen a hőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet visszahűtjük 0 °C-ra, majd óvatosan 25 ml vizet, 25 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium17
HU 219 121 Β hidroxid-oldatot és végül ismét 75 ml vizet adunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet kovasavon át szűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradt barna színű olajat vákuumdesztillálásnak vetjük alá, amikor a cím szerinti vegyületet kapjuk 66 g (71%) mennyiségben olyan színtelen olaj formájában, amelynek forráspontja 400 Pa nyomáson 96-99 °C. Ή-NMR-spektrum (CDC13):
δ: 2,90-3,02 (m, 2H), 2,58 (d, 2H), 2,25-2,38 (m, 2H), 1,65-2,00 (m, 4H), 1,08-1,58 (m, 9H), 0,92 (t, 3H).
b) Nitrogéngáz-atmoszférában 0 °C-on keverés közben 1 g indol-3-karbonsav 20 ml diklór-metánnal készült oldatához 0,81 ml oxalil-kloridot és 3 csepp vízmentes dimetil-formamidot adunk. 3 óra elteltével az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a visszamaradt, 420 mg tömegű savkloridot 12 ml diklór-metánban feloldjuk. Az így kapott oldathoz cseppenként hozzáadunk 400 mg N-(l-n-butil-4-piperidil)metil-amin 12 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd 0,36 ml trietil-amint. Szobahőmérsékleten egy éjszakán át végzett keverést követően a reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Végül a kapott maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk, amikor 467 mg (64%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet (Dl) kapjuk.
Ή-NMR-spektrum (250 MHz) CDC13:
δ: 9,29 (széles s, 1H), 8,05-7,9 (m, 1H), 7,81 (d, 1H),
7,55-7,4 (m, 1H), 7,39-7,2 (m, 2H), 6,28 (széles s, 1H), 3,39 (t, 2H), 3,0 (széles d, 2H), 2,45-2,25 (m, 2H), 2,1-1,1 (m, 11H), 0, 9 (t, 3H).
2. referenciapélda (köztitermék az 5. példához)
N-[2-(l-Piperidil)-etil]-lH-indol-3-karboxamid
Az 1. referenciapéldában ismertetett módon 1-piperidin-etil-amint lH-indol-3-karbonsav-kloriddal reagáltatunk, a cím szerinti vegyületet (D2) kapva bézs színű csapadék formájában.
Ή-NMR-spektrum (CDC13):
δ: 9,90 (széles s, 1H), 7,97-8,07 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,36-7,50 (m, 1H), 7,15-7,30 (m, 2H), 7,13 (széles t, NH), 3,55-3,68 (m, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,40-2,55 (m, 4H), 1,40-1,73 (m, 6H).
3. referenciapélda (köztitermék a 10. példához) a) Etil-2-amino-fenil-acetát Szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson
13,6 g (0,065 mól) etil-2-nitro-fenil-acetát 150 ml etanollal készült oldatát 1 g 10 térfogat% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 18 órán át hidrogénezzük, majd a reakcióelegyet kovasavon átszűrjük, és vákuumban bepároljuk. így a lépés címadó vegyületét kapjuk 10,8 g (93%) mennyiségben olyan színtelen olaj formájában, amely állás közben megszilárdul.
Ή-NMR-spektrum (CDC13):
δ: 7,05-7,15 (m, 2H), 6,68-6,80 (m, 2H), 4,13 (q, 2H), 4,05 (széles s, 2H), 3,55 (s, 2H), 1,25 (t, 3H).
b) Etil-2-(5-klór-valeril-amino)-fenil-acetát
5,60 g (0,031 mól) etil-2-amino-fenil-acetát és 7,08 ml (0,042 mól) diizopropil-etil-amin 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 4,00 ml (0,031 mól) 5-klór-valeril-kloridot, majd 1 órán át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot 200 ml etil-acetátban feloldjuk. Az oldatot 100 ml 1 mólos sósavoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott bézs színű csapadékot n-pentán és dietil-éter 1:1 térfogatarányú elegyével mossuk, majd szárítjuk. így 8,1 g (91%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk halványbézs színű csapadékként.
Ή-NMR-spektrum (CDC13):
δ: 8,90 (széles s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,05-7,37 (m, 3H), 4,17 (q, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,45-3,65 (m, 2H) 2,35-2,55 (m, 2H), 1,68-1,98 (m, 4H), 1,28 (t, 3H).
c) Etil-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[l,2-a]indol-10-karboxilát
Nitrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten 7,62 g (0,068 mól) kálium-terc-butilát 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadjuk 8,10 g (0,027 mól) etil-2-(5-klórvaleril-amino)-fenil-acetát 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. 1 óra elteltével a képződött bíborszínű oldathoz 10 ml vizet adunk, majd vákuumban bepárlást végzünk. A kapott maradékot 200 ml etilacetáttal és 150 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal rázatjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott narancsszínű olajat szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá eluálószerként dietil-étert használva. így 1,25 g (20%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk sárga színű csapadékként.
'H-NMR-spektrum (CDC13):
δ: 8,07-8,17 (m, 1H), 7,13-7, 30 (m, 3H), 4,38 (q, 2H), 4,00 (t, 2H), 3,30 (t, 2H), 1,82-2,12 (m, 4H), 1,43 (t, 3H).
d) 6,7,8,9-Tetrahidro-pirido[l,2-a]indol-10-karbonsav
1,20 g (0,0047 mól) etil-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[l,2-a]indol-10-karboxilát 50 ml etanol és 50 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyével készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd 50 ml 1 mólos sósavoldattal megsavanyítjuk, és 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, majd 120 ml 10 tömeg%os vizes nátrium-karbonát-oldattal extraháljuk. A kapott vizes oldatot 5 mólos sósavoldattal visszasavanyítjuk, majd 75-75 ml etil-acetáttal kétszer extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk, így 400 mg (40%) mennyiségben fehér csapadékként a cím szerinti vegyületet (D3) kapjuk.
'H-NMR-spektrum (CDC13):
δ: 8,23 (d, 1H), 7,20-7,35 (m, 3H), 4,10 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 2,00-2,15 (m, 2H) 1,85-2,00 (m, 2H).
HU 219 121 Β
4. referenciapélda (köztitermék a 11. és 13. példához)
a) Etil-2-(4-klór-butiril-amino)-fenil-acetát
A lépés címadó vegyületét a 3. referenciapélda b) lépésében ismertetett módon állítjuk elő etil-2-aminofenil-acetátból. 100%-os hozammal bézs színű csapadékot kapunk.
•H-NMR-spektrum (CDC13):
δ: 8,90 (széles s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,05-7,35 (m, 3H), 4,15 (q, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,60 (t, 2H),
2.10- 2,30 (m, 2H), 1,26 (t, 3H).
b) Etil-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-9-karboxilát
A lépés címadó vegyületét a 3. referenciapélda c) lépésében ismertetett módon állítjuk elő etil—2-(4-klórbutiril-aminoj-fenil-acetátból. így 15%-os hozammal narancsszínű olajat kapunk, amely állás közben kristályosodik.
•H-NMR-spektrum (CDC13):
δ: 8,05-8,15 (m, 1H), 7,15-7,30 (m, 3H), 4,35 (q, 2H), 4,06 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 2,55-2,72 (m, 2H), 1,40 (t, 3H).
c) 2,3-Dihidro-lH-pirrolo[l,2-a]indol-9-karbonsav
A lépés címadó vegyületét (D4) a 3. referenciapélda
b) lépésében ismertetett módon állítjuk elő etil—2,3-dihidro-lH-pirrolo[l,2-a]indol-9-karboxilátból. 42%-os hozammal szürkésfehér csapadékot kapunk. Ή-NMR-spektrum (d<>DMSO):
δ: 11,85 (széles s, 1H), 7,90-8,02 (m, 1H), 7,32-7,47 (m, 1H), 7,10-7,25 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,50-2,70 (m, 2H).
5. referenciapélda (köztitermék a 12. példához)
a) Etil-2-(6-klór-hexanoil-amino)-fenil-acetát
A lépés címadó vegyületét a 3. referenciapélda b) lépésében ismertetett módon állítjuk elő etil-2-aminofenil-acetátból és 6-bróm-hexanoil-kloridból. 100%-os hozammal bézs színű csapadékot kapunk. •H-NMR-spektrum (CDC13):
δ: 8,90 (széles s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,05-7,35 (m, 3H), 4,17 (q, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,42 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 1,45-2,00 (m, 6H), 1,28 (t, 3H).
b) Etil - 7,8,9,10-tetrahidro-6H-azepino [1,2-a] indol-11-karboxilát
A lépés címadó vegyületét a 3. referenciapélda c) lépésében ismertetett módon etil-2-(6-klór-hexanoilamino)-fenil-acetátból állítjuk elő. Végül szilikagélen kromatográfiás tisztítást végzünk eluálószerként 60-80 °C forráspontú petroléter és dietil-éter 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 16%-os hozammal fehér színű csapadékot kapunk.
•H-NMR-spektrum (CDC13):
δ: 8,07-8,19 (m, 1H), 7,15-7,35 (m, 3H), 4,40 (q, 2H),
4,15-4,25 (m, 2H), 3,45-3,60 (m, 2H), 1,67-2,00 (m, 6H), 1,45 (t, 3H).
c) 7,8,9,10- Tetrahidro-6H-azepino[1,2-a]indol-11 karbonsav
A lépés címadó vegyületét (D5) a 3. referenciapélda
d) lépésében ismertetett módon állítjuk elő etil—
7.8.9.10- tetrahidro-6H-azepino[l,2-a]indol-ll-karboxilátból nátrium-hidroxiddal végzett hidrolizálás útján.
Visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át végzett forralást követően a reakcióelegyet 5 mólos sósavoldattal megsavanyítjuk, majd a képződött fehér csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. Hozam 82%.
•H-NMR-spektrum (d5 6DMSO):
δ: 12,05 (s, 1H), 7,94-8,04 (m, 1H), 7,48-7,60 (m, 1H), 7,05-7,20 (m, 2H), 4,24-4,36 (m, 2H), 3,38-3,53 (m, 2H), 1,54-1,90 (m, 6H)
6. referenciapélda (köztitermék az 1., 10., 27. és
29. példákhoz) (l-n-Butil-4-piperidinil)-metanol
102 g (0,65 mól) hexahidro-izonikotinsav-etilészter és 72 ml (0,67 mól) 1-bróm-bután 1,2 liter etanollal készült keverékéhez 180 g (1,3 mól) vízmentes kálium-karbonátot adunk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forralást végzünk. Ezután a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, majd kovasavon átszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a kapott sárga színű olajat 300 ml dietil-éterben feloldjuk. Az így kapott oldatot keverés közben nitrogéngáz-atmoszférában 0 °C-on cseppenként hozzáadjuk 50 g (1,3 mól) lítiumalumínium-hidrid 500 ml dietil-éterrel készült szuszpenziójához. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 18 órán át keveqük, majd 0 °C-ra lehűtjük, ezt követően pedig egymás után 50 ml vizet, 50 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 150 ml vizet adunk hozzá. A reakcióelegyet ezt követően kovasavon átszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk halványsárga színű olajat kapva, amelyet azután desztillálunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk 88,5 g (80%) mennyiségben színtelen olaj formájában, amelynek olvadáspontja 102-108 °C 13,3 Pa nyomáson.
•H-NMR-spektrum (CDC13):
δ: 3,48 (d, 2H), 2,88-3,03 (m, 2H), 2,25-2,38 (m, 2H), 2,10 (széles s, 1H), 1,66-2,00 (m, 4H), 1,17-1,60 (m, 7H), 0,90 (t, 3H).
7. referenciapélda (köztitermék a 15. példához) (l-Benzil-4-piperidil)-metanol
A 6. referenciapéldában ismertetett módon hexahidro-izonikotinsav-etil-észtert először benzil-bromiddal alkilezünk, majd a kapott köztiterméket lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk. így 100% mennyiségben a cím szerinti vegyületet (D7) kapjuk színtelen olajként. •H-NMR-spektrum (CDC13):
δ: 7,20-7,35 (m, 5H), 3,52 (s, 2H), 3,48 (d, 2H), 2,86-3,00 (m, 2H), 1,20-2,05 (m, 8H).
8. referenciapélda (köztitermék a 13. és 17. példához)
6,7-Dihidro-pirido[l,2-a]indol-10-karbonsav
Keverés közben 1,0 g (0,0044 mól) metil-6,7-dihidro-pirido[l,2-a]indol-10-karboxilát [Teitei, T. és Dalton, L. K.: Australian J. Chem., 22, 997 (1969)] 40 ml metanollal készült oldatához hozzáadjuk 3,0 g (0,054 mól) kálium-hidroxid 50 ml vízzel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő
HU 219 121 Β alkalmazásával 3 órán át forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűlni hagyjuk, majd sósavval megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Ekkor 600 mg (64%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet (D8) kapjuk sárga csapadékként. Ή-NMR-spektrum (CDClj):
δ: 8,18-8,22 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,20-7,35 (m, 3H), 6,27-6,38 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 2,62-2,78 (m, 2H).
9. referenciapélda (köztitermék a 18. példához)
Pirido[l,2-a]indol-10-karbonsav
A cím szerinti vegyületet (D9) a 8. referenciapéldában ismertetett módon metil-pirido[l,2-a]indol-10karboxilátból [Teitei, T. és Dalion, L. K.: Australian J. Chem., 22,997 (1969)] állítjuk elő.
Ή-NMR-spektrum (CDC13 + CD3OD):
δ: 8,56 (d, 1H), 8,34-8,46 (m, 2H), 7,93 (d, 1H), 7,32-7,57 (m, 3H), 6,87 (t, 1H).
10. referenciapélda (köztitermék a 20. példához) (l-Benzil-4-piperidil)-metil-amino (D10)
Az 1. referenciapélda a) lépésében ismertetett módon hexahidro-izonikotinsav-amidot először benzilbromiddal alkilezünk, majd az így kapott amidot foszfor-pentoxiddal dehidratáljuk, és a képződött nitrilt lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk. így desztillálása után 67%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan színtelen olaj formájában, amelynek forráspontja 106 °C 33,25 Pa nyomáson.
Ή-NMR-spektrum (CDC13):
δ: 7,20-7,37 (m, 5H), 3,48 (s, 2H), 2,85-2,95 (m, 2H), 2,55 (d, 2H), 1,87-2,00 (m, 2H), 1,60-1,75 (m, 2H), 1,10-1,40 (m, 5H).
11. referenciapélda (köztitermék a 29. példához)
a) Metil-2-klór-indol-3-karboxilát
Keverés közben 6,0 g (0,034 mól) metil-indol-3karboxilát 200 ml kloroformmal készült szuszpenziójához hozzáadunk 5,04 g (0,038 mól) N-klór-szukcinimidet, amikor 15 perc elteltével tiszta oldat képződik. Szobahőmérsékleten 2 órán át való állást követően a reakcióelegyhez 34 ml dietil-éterrel készült 1 mólos sósavoldatot (0,034 mól) adunk, majd 1 órán át keverést végzünk. Ezt követően fölöslegben vett 10 tömeg%-os nátrium-karbonát-oldatot adagolunk, majd a kloroformos fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott sárga csapadékot kloroform és 60-80 °C forráspontú petroléter elegyéből átkristályosítjuk, amikor 3,4 g (48%) mennyiségben bézs színű csapadék formájában a lépés címadó vegyületét (Dl la) kapjuk.
1 H-NMR-spektrum (CDCl3/d«DMSO):
δ: 11,3 (széles s, 1H), 8,02-8,12 (m, 1H), 7,30-7,40 (m, 1H), 7,18-7,26 (m, 2H), 3,95 (s, 3H).
MS (El): M+209 és 211.
b) Metil-l-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirimido[1,2-a]indol-10-karboxilát
Nitrogéngáz-atmoszférában 5 °C-on 3,4 g (0,016 mól) metil-2-klór-indol-3-karboxilát 70 ml vízmentes tetrahidroföránnal készült oldatához kis adagokban hozzáadunk 480 mg 80 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót (0,016 mól), majd szobahőmérsékleten 30 percen át keverést végzünk. Az így kapott oldathoz ezután hozzáadjuk 0,020 mól 3,3-dimetil-amino-propilklorid 30 ml toluollal készült oldatát, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 48 órán át forralást végzünk. Vákuumban végzett bepárlás után a kapott maradékhoz 50 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk, majd 70-70 ml etil-acetáttal kétszer extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az így kapott sárga színű olajat szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként dietil-éter és 60-80 °C forráspontú petroléter 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,95 g (50%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét (Dl 1) kapjuk bézs színű csapadékként. 'H-NMR-spektrum (CDC13):
δ: 7,92 (d, 1H), 6,97-7,19 (m, 3H), 3,92 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,36 (t, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,10-2,22 (m, 2H).
12. referenciapélda (köztitermék a 26. példához) eq-Kinolizidin-2-il-etil-amin
400 mg (0,010 mól) lítium-alumínium-hidrid 20 ml tetrahidroföránnal készült szuszpenziójához keverés közben szobahőmérsékleten nitrogéngáz-atmoszférában hozzáadjuk eq-2-ciano-kinolizidin [Koshinaka, E. és munkatársai: Zakugaku Yasshi, 100, 88 (1980)] 3 ml tetrahidroföránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 percen át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd egymás után óvatosan hozzáadunk 0,4 ml vizet, 0,4 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxidoldatot és 1,2 ml vizet. Az így kapott reakcióelegyet ezután szűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot Kugelrohr-berendezésben desztilláljuk, amikor 700 mg (97%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet (Dl 3) kapjuk színtelen olajként. Ή-NMR-spektrum (CDC13):
δ: 2,80-2,92 (m, 2H), 2,57 (d, 2H), 1,94-2,12 (m, 2H), 1,20-1,80 (m, 13H), 0,88-1,05 (m, 1H).
13. referenciapélda (köztitermék a 30. példához)
-Metil-tiazolo[3,2-a] indol-9-karbonsav
a) Keverés közben 170 mg (0,0014 mól) 3-metiltiazolo[3,2-a]indol [Kiprianov, A. és Khilya, V.: Zh. Organ. Khim., 2, 1474 (1966)] 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 5 °C-on argongáz-atmoszférában hozzáadunk 0,23 ml (0,0017 mól) trifluor-ecetsavanhidridet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk 3 óra leforgása alatt. Ezután a reakcióelegyet 25 ml vízbe öntjük, majd a vizes elegyet 20-20 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 370 mg (90%) mennyiségben 3-metil-9-(trifluor-acetil)-tiazolo[3,2-a]indolt kapunk barna csapadékként. Ή-NMR-spektrum (CDC13):
δ: 8,10 (széles s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,39-7,47 (m, 1H), 7,25-7,35 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 2,83 (s, 3H).
HU 219 121 Β
b) 370 mg (0,0013 mól) 3-metil-9-(trifluor-acetil)tiazolo[3,2-a]indolhoz hozzáadunk 15 ml 20 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 15 ml etanolt, majd az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban eredeti térfogatának felére bepároljuk, majd a koncentrátumot 2 mólos sósavoldattal megsavanyítjuk. Ezt követően 30-30 ml etil-acetáttal kétszer extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Ekkor 300 mg (100%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet (D13) kapjuk barna színű csapadékként.
•H-NMR-spektrum (d*DMSO):
δ: 12,3 (v széles s, 1H), 7,93-8,08 (m, 2H), 7,16-7,40 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 2,59 (s, 3H).
14. referenciapélda (köztitermék a 25. példához)
N-(2-Bróm-etil)-metán-szulfonamid
Keverés és jeges fürdővel végzett hűtés közben 5,10 g (0,025 mól) 2-bróm-etil-amin-hidrobromid és 6,96 g (0,050 mól) trietil-amin 200 ml diklór-metánnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 1,96 ml (0,025 mól) metán-szulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, és ezután 16 órán át keverjük. Ezt követően vízzel, majd 5 mólos sósavoldattal mosást, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítást és vákuumban bepárlást végzünk. így a cím szerinti vegyületet (Dl4) kapjuk színtelen olajként, mely állás közben megszilárdul, 3,5 g (69%) mennyiségben fehér színű csapadékot adva.
•H-NMR-spektrum (CDC13):
δ: 4,92 (s, 1H), 3,62-3,48 (m, 4H), 3,05 (s, 3H).
15. referenciapélda (köztitermék a 31. példához)
a) 2,3-Dihidro-tiazolo[3,2-a]indol
Keverés közben szobahőmérsékleten argongázatmoszférában 760 mg (0,0068 mól) kálium-tere butilát 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadjuk 400 mg (0,0027 mól) tioxindol és 0,24 ml (0,0027 mól) 1,2-dibróm-etán 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 100 ml vizet adunk hozzá. A vizes elegyet 7070 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Ekkor narancsszínű olajat kapunk, amelyet azután szilikagélen kromatográfiásan tisztítunk, eluálószerként 10 térfogat% dietil-étert tartalmazó 60-80 °C forráspontú petrolétert használva. így 135 mg (29%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk fehér csapadékként.
•H-NMR-spektrum (CDC13):
δ: 7,42-7,23 (m, 1H), 7,00-7,25 (m, 3H), 6,20 (s, 1H), 4,23 (t, 2H), 3,79 (t, 2H).
b) 2,3-Dihidro-tiazolo[3,2-a]indol-9-karbonsav
A 13. referenciapélda a) lépésében ismertetett módon 2,3-dihidro-tiazolo[3,2-a]indolt trifluor-ecetsavanhidriddel kezelünk, amikor 85%-os hozammal bíborszínű csapadékként 9-(trifluor-acetil)-tiazolo[3,2-a]indolt kapunk.
•H-NMR-spektrum (CDC13):
δ: 7,93 (széles s, 1H), 7,07-7,30 (3H), 4,30 (t, 2H),
3,85 (t, 2H).
A lépés címadó vegyületét (D15b) a 13. referenciapélda b) lépésében ismertetett módon 9-(trifluoracetil)-2,3-dihidro-tiazolo[3,2-a]indolból állítjuk elő, így 95%-os hozammal bíborszínű csapadékként kapjuk a kívánt vegyületet, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk.
16. referenciapélda
a) Tiazolo[3,2-a]indol
3,8 g (0,025 mól) tioxindol és 3,9 ml (0,026 mól) bróm-acetaldehid-dietil-acetál 200 ml acetonnal készült oldatához keverés közben hozzáadunk 6,9 g (0,050 mól) vízmentes kálium-karbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet először visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd 12 órán át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékhoz 100 ml vizet adunk. Az így kapott vizes elegyet 100-100 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 10 térfogat% dietil-étert tartalmazó 60-80 °C forráspontú petrolétert használva, így 3,0 g (44%) mennyiségben sárga olajként 2-(2,2dietoxi-etil-merkapto)-indolt kapunk.
•H-NMR-spektrum (CDC13):
δ: 9,30 (széles s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,04-7,20 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 4,72 (t, 1H),
3,55-3,85 (m, 4H), 3,05 (d, 2H), 1,31 (t, 6H).
1,5 g (0,0057 mól) 2-(2,2-dietoxi-etil-merkapto)indol 30 g polifoszforsavval készült, intenzíven kevert keverékét 130 °C-on 20 percen át hevítjük, majd szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk, és 300 ml vízzel hígítjuk. Az így kapott vizes oldatot szilárd halmazállapotú kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, majd 120-120 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 10 térfogat% dietil-étert tartalmazó 60-80 °C forráspontú petrolétert használva. így 0,56 g (57%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk fehér csapadékként.
•H-NMR-spektrum (CDC13):
δ: 7,60-7,70 (m, 3H), 7,11-7,28 (m, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,53 (s, 1H).
b) Tiazolo[3,2-a]indol-9-karbonsav
A 13. referenciapélda a) lépésében ismertetett módon tiazolo[3,2-a]indolt trifluor-ecetsavanhidriddel reagáltatunk, amikor 9-(trifluor-acetil)-tiazolo[3,2-a]indolt kapunk 95%-os hozammal bézs színű csapadékként.
•H-NMR-spektrum (CDC13):
δ: 8,06 (széles s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,39-7,48 (m, 1H), 7,30-7,37 (m, 1H), 7,18 (d, 1H).
HU 219 121 Β
A lépés címadó vegyületét (Dl6b) a 13. referenciapélda b) lépésében ismertetett módon állítjuk elő 9(trifluor-acetil)-tiazolo[3,2-a]indolból. így 84%-os hozammal halvány bíborszínű csapadékot kapunk.
Ή-NMR-spektrum (CDCl3/d6DMSO):
δ: 7,98-8,08 (m, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,10-7,31 (m, 2H), 7,00 (d, 1H).
17. referenciapélda
Metil-2,4-dimetil-pirimido[l,2-a]indol-10-karboxilát
Keverés közben 0,25 g (0,0013 mól) metil-2amino-indol-3-kaboxilát [Forbes, I. és munkatársai: J. Chem. Soc. Perkin I., 275 (1992)] 5 ml xilollal készült oldatához hozzáadunk 0,13 g (0,0013 mól) 2,4-pentándiont, majd néhány 4-toluol-szulfonsav-kristályt, ezt követően visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forralást végzünk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot 20 ml kloroformban feloldjuk. Az így kapott oldatot 20-20 ml vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Ekkor 0,25 g (75%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk barna csapadékként. Ή-NMR-spektrum (CDC13):
8: 8,58 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,52 (dt, 1H), 7,34 (dt, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,68 (s, 3H).
18. referenciapélda
Metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirimido[l, 2-a]indol-10karboxilát
Argongáz-atmoszférában 1,5 g (0,0071 mól) metil2-klór-indol-3-karboxilát (Dl la) 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 215 mg 80 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót (0,0071 mól), majd 20 percen át keverést végzünk. Az így kapott oldathoz hozzáadjuk 0,0093 mól 3-brómpropil-amin 15 ml toluollal készült oldatát, amikor fehér, zselatinszerű csapadék képződik. Ezt a reakcióelegyet ezután további 30 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk. Vákuumban végzett bepárlás után a kapott maradékot 40 ml etil-acetáttal és 30 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal rázatjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott bézs színű csapadékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként dietil-éter és 60-80 °C forráspontú petroléter 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 600 mg mennyiségben reagálatlan kiindulási anyagot, illetve 110 mg (6%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet (Dl 8) kapjuk fehér csapadékként. H-NMR-spektrum (d6DMSO):
δ: 7,58 (d, 1H), 7,26 (széles s, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,88-7,05 (m, 2H), 3,98 (t, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,38-3,46 (m, 2H), 2,08 (kvintett, 2H).
19. referenciapélda
Metil-pirimido[l,2-a]indol-10-karboxilát
Keverés közben 0,5 g (0,0026 mól) metil-2-aminoindol-3-karboxilát [Forbes, I. és munkatársai: J. Chem.
Soc. Perkin L, 275 (1992)] 10 ml xilollal készült oldatához hozzáadunk 0,43 g (0,0026 mól) 1,1,3,3-tetrametoxi-propánt és néhány 4-toluol-szulfonsav-kristályt, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 2,5 órán át forralást végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot 25 ml kloroformban feloldjuk. Az így kapott oldatot 10-10 ml vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk sötét narancsszínű csapadékot kapva. Ezt azután kromatográfiás tisztításnak vetjük alá szilikagélen, eluálószerként etil-acetátot használva. így 0,23 g (35%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet (Dl9) kapjuk narancsszínű csapadékként. •H-NMR-spektrum (CDC13):
δ: 8,68-8,78 (m, 2H), 8,57 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,59 (dt, 1H), 7,45 (dt, 1H), 6,80-6,90 (m, 1H), 4,08 (s, 3H).
5-HTrRECEPTOR ANTAGONISTA AKTIVITÁS
1) Tengerimalac-vastagbél
A kísérlethez 250-400 g tömegű, hím tengeri malacokat használunk. A disztális vastagbélrégióból közel 3 cm hosszú, hosszanti izom-ideg preparátumokat készítünk. Ezeket 0,5 g terhelés alatt felfüggesztjük olyan izolált szervfürdőkben, amelyekben Krebs-oldat van, mely oldatot 37 °C-on 5 térfogat% szén-dioxid és 95 térfogat% oxigén elegyével levegőztetünk. Mindegyik kísérletben a Krebs-oldat 10~7 mól methiothepin hatóanyagot és 10~6 mól granisetron hatóanyagot tartalmaz az 5-HTr, 5-HT2- és 5-HT3-receptorok gátlása céljából.
Miután az 5-HT vonatkozásában egyszerű koncentrációválasz-görbét vettünk fel - 30 perces érintkezési időket és 15 perces dózisciklusokat alkalmazva -, az 5HT koncentrációját úgy választjuk meg, hogy az izom összehúzódása a maximális összehúzódás 40-70%-a legyen. (Ehhez közel 10“9 mól koncentrációra van szükség.) Az izmot ezután alternatív módon 15 percenként ilyen koncentrációjú 5-HT hatásának, illetve közel azonos hatékonyságú koncentrációban véve egy nikotinreceptor-stimuláns, azaz a dimetil-fenil-piperazinium (DMPP) hatásának tesszük ki. Miután mind az 5-HT, mind a DMPP vonatkozásában azonos válaszokat kapunk, a fürdőhöz megkezdjük növekvő koncentrációkban egy vélelmezett 5-HT4-receptor antagonista adagolását. Az utóbbi vegyület hatását az 5-HT vagy DMPP hatására jelentkező összehúzódások százalékos csökkenéseként mérjük. Ezekből az adatokból kiszámítjuk a pIC50-értékeket, melyek nem mások, mint az összehúzódást 50%-kal csökkenteni képes antagonistakoncentráció negatív logaritmusértékei. Azt a vegyületet tekintjük 5-HT4-receptor antagonistának, amely képes csökkenteni az 5-HT által okozott összehúzódást, azonban nem képes csökkenteni a DMPP által okozott összehúzódást.
A vizsgált vegyületek pIC50=7 vagy ennél nagyobb értékű eredményeket mutatnak, különösen jó aktivitást mutatnak az El, E2, E4, E6, E8, E15 és E27 jelölésű célvegyületek, ha Y jelentése oxigénatom, illetve a E3, E20, E23 és E28 jelölésű vegyületek, ha Y jelentése iminocsoport.
HU 219 121 Β
2) Malacszívpitvar
A Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 342, 619-622 szakirodalmi helyen ismertetett módon malacnál spontán szívverési vizsgálatban vizsgáljuk a kísérleti vegyületeket. A 3. példa szerinti vegyület pKB-értéke (-log,0 KB) 10,05.
3) Patkánynyelőcső
A Baxter és munkatársai által Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 343, 439-446 (1991) szakirodalmi helyen ismertetett módon feltárjuk patkány nyelőcsőburkánál a muscularis mucosae izmot. Ennek során a muscularis mucosae belső simaizom-csövét izoláljuk, majd 37 °C-on tartott, 95 térfogat% oxigén és 5 térfogat% szén-dioxid elegyével levegőztetett Tyrodes-oldatban izometrikus feszültség alatt rögzítjük. Mindegyik kísérletet úgy hajtjuk végre, hogy előzetesen a készítményt 100 pmol mennyiségben vett pargyline hatóanyaggal kezeljük, majd ezt a hatóanyagot kimossuk, illetve magát a mérést 30 pmol kokain jelenlétében hajtjuk végre. Az 5-HT hatására bekövetkező relaxáns aktivitást azt követően mérjük, hogy a nyelőcsőszövetet előzetesen 3 pmol carbachol hatóanyaggal összehúztuk.
4) 5-HT által kiváltott motilitás kutya gyomortömlőjében
A kísérleti vegyületek gátlóhatását in vivő vizsgáljuk a Bermudez és munkatársai által a J. Gastrointestinal Motility, 2(4), 281-286 (1990) szakirodalmi helyen ismertetett „Stimulation of canine motility by BRL 24924, a new gastric prokinetic agent” című cikkben ismertetett módszerrel.
IN VIVŐ VIZSGÁLAT ANXIOLITIKUS HATÁSRA
Szociális interakcióteszt patkányoknál
A kísérletekhez a Sprague Dawley törzsgyűjteményből származó Charles River fajtájú, 250-300 g tömegű hím patkányokat használunk. A patkányokat nyolcas csoportokban 5 napon át elkülönítve tartjuk. Ezt követően a patkányokat a kísérleti napot megelőző 4 napon át a kísérleti helyiséggel szomszédos szobákban tartjuk külön-külön. A kísérleti napon a patkányoknak hordozóanyagot, kísérleti vegyületet vagy egy benzodiazepin típusú szorongásgátló hatóanyagot, azaz chlordiazepoxide hatóanyagot adunk be perorálisan párokban (n értéke 8-16), reggel 10 órától kezdődően 15 perces intervallumokban. 30 perccel később a patkányokat egy különálló szobában szociális interakció vizsgálatára alkalmas ketrecben helyezzük el úgy, hogy első alkalommal tömegüket kiegyenlítjük, azaz nagyjából azonos tömegű párt választunk ki. A ketrec 54 cmx37 cmx26 cm méretű, fehér színű „perspex” megnevezésű anyagból készült, homlokfala átlátszó, és nem tartalmaz merevítőrudat. A ketrec padozatát 24 négyzetre osztjuk be, és a ketrecet éles fénnyel (115 lux) megvilágítjuk. Az összes interakció számának megállapítása céljából külső videoberendezéssel 15 percen át vakon értékeljük az aktív szociális interakciókat, azaz a mosakodást, szaglászást, föl-alá mászást, követést, harapást, megmászást és verekedést. A patkányok által keresztezett négyzetek számát is mérjük, illetve összegezzük. Mindegyik kísérlet után a ketrecet gondosan kitöröljük.
Az E3 jelzésű vegyület növeli az összes interakció számát 0,01-10 mg/kg dózisban perorális adagolás esetén.

Claims (14)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű kondenzált indolszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben X jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy szulfinil-, szulfonil-, metilén-, metin- vagy -NR csoport, és az utóbbiban R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
    A jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkilén- vagy alkeniléncsoport;
    Rj és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy
    1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent; R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
    Y jelentése oxigénatom vagy iminocsoport; és Z jelentése (a) vagy (b) képletű csoport, és ezekben a képletekben n1 értéke 1 vagy 2; q értéke 2 vagy 3;
    R5 jelentése 1-12 szénatomot tartalmazó alkil-, fenil(1-6 szénatomot tartalmazó alkil)- vagy
    -(CH2)z-R10 csoport, és az utóbbiban z értéke 1,
  2. 2 vagy 3 és R10 jelentése fenoxi-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil- vagy -NHSO2Rh képletű csoport, és az utóbbi csoportban Rn 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent; és
    R^ hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent; és az (a) képletben a szaggatott vonal arra utal, hogy nincs
    R5 helyettesítő, ha a -(CH2)nl- általános képletű csoport az azaciklus nitrogénatomjához közvetlenül kapcsolódik.
    2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol X jelentése oxigénatom.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol A jelentése -(CH2)3- képletű csoport.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R! és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent.
  5. 5. Az 1 -4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R3 jelentése hidrogénatom.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol Y jelentése oxigénatom vagy iminocsoport.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol Z jelentése (a) általános képletű csoport és a -(CH2)nl- általános képletű csoport az azaciklus szénatomjához kapcsolódik.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol Z jelentése N-szubsztituált 4-piperidil-metil-csoport.
    HU 219 121 Β
  9. 9. A 8. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol az N-szubsztituens legalább 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy benzilcsoport.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közé tartozó következő vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik:
    (l-n-butil-4-piperidil)-metil-3,4-dihidro-2H-[l,3]oxazino[3,2-a]indol-10-karboxilát;
    eq-kinolizidin-2-il-metil-3,4-dihidro-2H-[l,3]oxazino[3,2-a]indol-10-karboxilát;
    2-(l-piperidil)-etil-3,4-dihidro-2H-[l,3]oxazino [3,2-a]-indol-10-karboxilát;
    N-[2-(l-piperidil)-etil]-3,4-dihidro-2H-[l,3]oxazino[3,2-a]indol-10-karboxamid;
    (l-n-butil-4-piperidil)-metil-2,3-dihidro-oxazolo[3,2-a]indol-9-karboxilát;
    (l-n-butil-4-piperidil)-metil-3,3-dimetil-3,4-dihidro-2H-[l,3]oxazino[3,2-a]indol-10-karboxilát;
    (l-n-butil-4-piperidil)-metil-3,4-dihidro-2H-[l,3]tiazino[3,2-a]indol-10-karboxilát;
    (l-n-butil-4-piperidil)-metil-2,3,4,5-tetrahidro-[l,3]oxazepino[3,2-a]indol-ll-karboxilát;
    (l-n-butil-4-piperidil)-metil-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[ 1,2-a]indol-10-karboxilát;
    (l-n-butil-4-piperidil)-metil-2,3-dihidro-lH-pirrolo[ 1,2-a]indol-9-karboxilát;
    (l-n-butil-4-piperidil)-metil-7,8,9,10-tetrahidro-6Hazepino[ 1,2-a]indol-11 -karboxilát;
    N-[(l-n-butil-4-piperidil)-metil]-2,3-dihidro-lH-pirrolo[ 1,2-a]indol-9-karboxamid;
    N-[(l-n-butil-4-piperidil)-metil]-2,3-dihidro-oxazolo[3,2-a]indol-9-karboxamid;
    (l-benzil-4-piperidil)-metil-3,4-dihidro-2H-[l,3]oxazino[3,2-a]indol-10-karboxilát;
    (1 -n-butil-4-piperidil)-metil-3,4-dihidro-1 -oxo-2H[ 1,3]tiazino[3,2-a] indol-10-karboxilát;
    (l-n-butil-4-piperidil)-metil-6,7-dihidro-pirido[l,2-a]indol-10-karboxilát;
    (1 -n-butil-4-piperidil)-metil-pirido[ 1,2-a] indol-10karboxilát;
    N-[(l-n-butil-4-piperidil)-metil]-3,4-dihidro-2H[ 1,3]tiazino[3,2-a] indol-10-karboxamid;
    N-[(l-benzil-4-piperidil)-metil]-3,4-dihidro-2H[ 1,3]oxazino[3,2-a] indol-10-karboxamid;
    N-(4-piperidil-metil)-3,4-dihidro-2H-[l,3]oxazino[3,2-a]indol-10-karboxamid;
    N-[(l-n-hexil-4-piperidil)-metil]-3,4-dihidro-2H[ 1,3]oxazino[3,2-a] indol-10-karboxamid;
    N-[(l-ciklohexil-metil-4-piperidil)-metil]-3,4-dihidro-2H-[l,3]oxazino[3,2-a]indol-10-karboxamid;
    N-[(l-etil-4-piperidil)-metil]-3,4-dihidro-2H-[l,3]oxazino[3,2-a] indol-10-karboxamid;
    N-[(l-(2-metán-szulfonamido-etil)-4-piperidil)-metil]-3,4-dihidro-2H-[l,3]oxazino[3,2-a]indol-10-karboxamid;
    N-(eq-kinolizidin-2-il-metil)-3,4-dihidro-2H-[l,3]oxazino[3,2-a]indol-10-karboxamid;
    (l-n-butil-4-piperidil)-metil-8-fluor-3,4-dihidro-2H[l,3]oxazino[3,2-a]indol-10-karboxilát;
    N-[(l-n-butil-4-piperidil)-metil]-8-fluor-3,4-dihidro-2H-[ 1,3]oxazino[3,2-a]indol-l 0-karboxamid;
    (1 -n-butil-4-piperidil)-metil-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirimido[ 1,2-a] indol-10-karboxilát;
    (l-n-butil-4-piperidil)-metil-3-metil-tiazolo[3,2-a]indol-9-karboxilát;
    (l-n-butil-4-piperidil)-metil-2,3-dihidro-tiazolo [3,2-a]indol-9-karboxilát;
    (l-n-butil-4-piperidil)-metil-tiazolo[3,2-a]indol-9karboxilát;
    (l-n-butil-4-piperidil)-metil-2,4-dimetil-pirimido[1,2-a]indol-10-karboxilát;
    N-[(l-n-butil-4-piperidil)-metil]-2,3-dihidrotiazolo[3,2-a]indol-9-karboxamid;
    N-[l-n-butil-4-piperidil)-metil]-tiazolo[3,2-a]indol9- karboxamid;
    (1 -n-butil-4-piperidil)-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirimido[l ,2-a]indol-10-karboxilát;
    eq-kinolizidin-2-il-metil-2,3-dihidro-oxazolo[3,2a]indol-9-karboxilát;
    N-[(l-n-butil-4-piperidil)-metil]-2,3,4,5-tetrahidro[l,3]oxazepino[3,2-a]indol-ll-karboxamid;
    (l-n-butil-4-piperidil)-metil-pirimido[l,2-a]indol10- karboxilát;
    eq-kinolizidin-2-il-metil-2,3-dihidro-tiazolo[3,2-a]indol-9-karboxilát;
    eq-kinolizidin-2-il-metil-2,3-dihidro-tiazolo[3,2-a]indol-9-karboxamid;
    eq-kinolizidin-2-il-metil-tiazolo[3,2-a]indol-9-karboxilát;
    eq-kinolizidin-2-il-metil-tiazolo[3,2-a]indol-9-karboxamid;
    eq-kinolizidin-2-il-metil-3,4-dihidro-2H-[ 1,3]tiazino[3,2-a]indol-10-karboxilát;
    (1 -n-butil-4-piperidil)-metil-pirimido[ 1,2-a]indol10-karboxamid;
    (1 -n-butil-4-piperidil)-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirimido[ 1,2-a]indol-10-karboxamid; és
    N-[(l-(3-fenoxi-propil)-4-piperidinil)-metil]-3,4dihidro-2H-[ 1,3]oxazino[3,2-a]indol-10-karboxamid.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közé tartozó N-[(l-n-butil-4-piperidil)-metil]3,4-dihidro-2H- [ 1,3]oxazino[3,2-a] indol-10-karboxamid és gyógyászatilag elfogadható sói.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti vegyületek közül a N[(l-n-butil-4-piperidil)-metil]-3,4-dihidro-2H-[l,3]oxazino[3,2-a]indol-10-karboxamid-hidrokloridsó.
  13. 13. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű kondenzált indolszármazékot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - a képletben
    X jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy szulfinil-, szulfonil-, metilén-, metin- vagy -NR csoport, és az utóbbiban R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
    A jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkilén- vagy alkeniléncsoport;
    R, és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent;
    R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
    HU 219 121 Β
    Y jelentése oxigénatom vagy iminocsoport; és Z jelentése (a) vagy (b) képletű csoport és ezekben a képletekben n1 értéke 1 vagy 2; q értéke 2 vagy 3;
    R5 jelentése 1-12 szénatomot tartalmazó alkil-, fenil(1-6 szénatomot tartalmazó alkil)- vagy -(CH2)Z-R1O csoport, és az utóbbiban z értéke 1, 2 vagy 3 és R10 jelentése fenoxi-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil- vagy -NHSO2Ru képletű csoport, és az utóbbi csoportban RB 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent; és
    Rg hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent; és az (a) képletben a szaggatott vonal arra utal, hogy nincs R5 helyettesítő, ha a -(CH2)nl- általános képletű csoport az azaciklus nitrogénatomjához közvetlenül kapcsolódik tartalmazza a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal együtt.
  14. 14. Eljárás (I) általános képletű kondenzált indolszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik - az (I) általános képletben
    X jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy szulfmil-, szulfonil-, metilén-, metin- vagy -NR csoport, és az utóbbiban Rjelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
    A jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkilén- vagy alkeniléncsoport;
    Rj és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent;
    R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
    Y jelentése oxigénatom vagy iminocsoport; és Z jelentése (a) vagy (b) képletű csoport, és ezekben a képletekben n1 értéke 1 vagy 2; q értéke 2 vagy 3;
    R5 jelentése 1-12 szénatomot tartalmazó alkil-, fenil(1-6 szénatomot tartalmazó alkil)- vagy -(CH2)z-R10 csoport, és az utóbbiban z értéke 1, 2 vagy 3 és R10 jelentése fenoxi-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil- vagy -NHSO2Rn képletű csoport, és az utóbbi csoportban Rn 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent; és
    Rg hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent; és az (a) képletben a szaggatott vonal ana utal, hogy nincs R5 helyettesítő, ha a -(CH2)nl- általános képletű csoport az azaciklus nitrogénatomjához közvetlenül kapcsolódik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy megfelelő, a karboxilcsoporton reakcióképes indol-3-karbonsavszármazékot valamely Z-OH általános képletű alkohollal vagy Z-NH2 általános képletű aminnal - a képletekben Z jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, és kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk.
HU9402601A 1992-03-12 1993-03-10 Kondenzált indolszármazékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó 5-HT4-receptor antagonista hatású gyógyászati készítmények HU219121B (hu)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929205428A GB9205428D0 (en) 1992-03-12 1992-03-12 Pharmaceuticals
GB929218846A GB9218846D0 (en) 1992-09-05 1992-09-05 Pharmaceuticals
GB929227045A GB9227045D0 (en) 1992-12-29 1992-12-29 Pharmaceuticals
PCT/GB1993/000506 WO1993018036A1 (en) 1992-03-12 1993-03-10 Condensed indole derivatives as 5ht4-receptor antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9402601D0 HU9402601D0 (en) 1994-12-28
HUT71121A HUT71121A (en) 1995-11-28
HU219121B true HU219121B (hu) 2001-02-28

Family

ID=27266092

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9402601A HU219121B (hu) 1992-03-12 1993-03-10 Kondenzált indolszármazékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó 5-HT4-receptor antagonista hatású gyógyászati készítmények

Country Status (30)

Country Link
EP (2) EP0884319B1 (hu)
JP (1) JP2831467B2 (hu)
KR (1) KR100282730B1 (hu)
CN (2) CN1043893C (hu)
AP (1) AP401A (hu)
AT (2) ATE180785T1 (hu)
AU (1) AU671102B2 (hu)
CA (1) CA2131797C (hu)
CY (1) CY2510B1 (hu)
CZ (1) CZ286194B6 (hu)
DE (2) DE69333504T2 (hu)
DK (2) DK0630376T3 (hu)
ES (2) ES2132223T3 (hu)
FI (1) FI107158B (hu)
GR (1) GR3030668T3 (hu)
HK (1) HK1012352A1 (hu)
HU (1) HU219121B (hu)
IL (1) IL105003A (hu)
MA (1) MA22819A1 (hu)
MX (1) MX9301348A (hu)
MY (1) MY110110A (hu)
NO (1) NO303638B1 (hu)
NZ (1) NZ249565A (hu)
PT (1) PT884319E (hu)
RU (1) RU2104279C1 (hu)
SG (1) SG50693A1 (hu)
SI (1) SI9300114B (hu)
SK (1) SK281423B6 (hu)
UA (1) UA41311C2 (hu)
WO (1) WO1993018036A1 (hu)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5852014A (en) * 1992-03-12 1998-12-22 Smithkline Beecham P.L.C. Condensed indole derivatives as 5HT4 -receptor antagonists
GB9316195D0 (en) * 1993-08-05 1993-09-22 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5998409A (en) * 1992-03-12 1999-12-07 Smithkline Beecham Plc Condensed indole derivatives as 5HT4 -receptor antagonists
MX9305947A (es) * 1992-09-29 1994-06-30 Smithkline Beecham Plc Compuestos antagonistas del receptor 5-ht4, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que las contienen.
JPH08502283A (ja) * 1992-10-16 1996-03-12 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５−ｈｔ▲下４▼レセプターアンタゴニスト用の縮合環系ｎ−アルキルピペリジニル−４−メチルカルボン酸エステル／アミド
NZ257545A (en) * 1992-11-05 1997-01-29 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic (especially piperidine) derivatives and pharmaceutical compositions
FR2699921B1 (fr) * 1992-12-30 1995-02-10 Synthelabo Dérivés d'acide 2-(thien-2-yl)imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétique, leur préparation et leur application en thérapeutique.
GB9303340D0 (en) * 1993-02-19 1993-04-07 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
GB9310582D0 (en) * 1993-05-22 1993-07-07 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
GB9312348D0 (en) * 1993-06-16 1993-07-28 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
KR100219922B1 (ko) * 1996-05-16 1999-09-01 이서봉 신규한 항바이러스성 6-아릴옥시 및 6-아릴카르보닐 2,4-피리미딘디온 유도체 및 그의 제조 방법
AU3464397A (en) * 1996-07-02 1998-01-21 Sang Sup Jew Oxirane carboxylic acid derivative and its manufacturing method
TR199900321T2 (xx) * 1996-08-16 1999-04-21 Smithkline Beecham P.L.C. N-(1-nbutil - 4 - piperidil)metil) -3,4-dihidro -2H- (1,3) oksazino (3.2A) indol-10- Karboksamit haz�rlama prosesi ve prosesteki tuzlar ve ara �r�nler.
US6100397A (en) * 1996-08-16 2000-08-08 Smithkline Beecham Plc Process for the preparation of N-[(1-n butyl-4-piperidyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oxazino[3,2-a] indole-10-carboxamide and salts and intermediates in the process
GB9618967D0 (en) * 1996-09-11 1996-10-23 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
GB9725933D0 (en) * 1997-12-05 1998-02-04 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US6251893B1 (en) * 1998-06-15 2001-06-26 Nps Allelix Corp. Bicyclic piperidine and piperazine compounds having 5-HT6 receptor affinity
US20020091271A1 (en) 1998-07-16 2002-07-11 Smithkline Beecham Plc Process for the preparation of an indole derivative
GB9819035D0 (en) * 1998-09-01 1998-10-28 Cerebrus Res Ltd Chemical compounds VII
DE69935600T2 (de) * 1998-09-10 2007-12-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydrobenzodioxincarbonsäureamid- und ketonderivate als 5-ht4-rezeptorantagonisten
GB9820294D0 (en) * 1998-09-17 1998-11-11 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US6545004B1 (en) 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
AU782870C (en) * 2000-08-07 2007-03-15 Glaxo Group Limited The use of 5HT4 receptor antagonists in the prophylaxis or treatment of certain cardiovascular conditions
AU2005203196B9 (en) * 2000-08-07 2009-04-09 Glaxo Group Limited The use of 5HT4 receptor antagonists in the prophylaxis or treatment of certain cardiovascular conditions
KR20030027010A (ko) * 2000-08-07 2003-04-03 라보라뜨와르 글락소스미스클라인 심방 세동 예방 또는 치료용 의약의 제조에서의 5ｈｔ4수용체 길항제의 용도
AU782863C (en) * 2000-08-07 2006-08-31 Glaxo Group Limited The use of 5HT4 receptor antagonists in the prophylaxis or treatment of certain cardiovascular conditions
AU7655801A (en) * 2000-08-08 2002-02-18 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical composition comprising condensed indole compound
NZ535261A (en) * 2000-08-08 2004-12-24 Smithkline Beecham P A tablet comprising the hydrochloride salt of N-(1-nbutyl-4-piperidinyl)methyl]-3,4-[1,3]oxazino[3,2-a] indole-10-carboxamide
ATE329581T1 (de) * 2002-02-14 2006-07-15 Glaxo Group Ltd Pharmazeutische formulierung, die n-((1-n-butyl-4-piperidinyl)menthyl)-3,4-dihydr -2h-(1, 3)oxazino(3,2-a)indol-10-carboxamid oder ein entsprechendes salz hiervon enthält, sowie deren herstellungsprozess, welcher trockengranulierung beinhaltet
GB0211230D0 (en) 2002-05-16 2002-06-26 Medinnova Sf Treatment of heart failure
ITMI20031468A1 (it) 2003-07-18 2005-01-19 Acraf Farmaco ativo nel dolore neuropatico
ITMI20031467A1 (it) * 2003-07-18 2005-01-19 Acraf Farmaco attivo nel dolore neuropatico
CA2551171C (en) 2003-12-23 2012-07-10 Bio-Medisinsk Innovasjon As Modulators of peripheral 5-ht receptors
JP4612301B2 (ja) * 2003-12-26 2011-01-12 広栄化学工業株式会社 １−アルキル−４−アミノメチルピペリジンの製造法
MX2009013815A (es) 2007-06-22 2010-03-01 Arqule Inc Compuestos de quinazolinona y metodos de uso para los mismos.
GB0905641D0 (en) * 2009-04-01 2009-05-13 Serodus As Compounds
WO2021116487A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of niemann-pick c disease

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2557342A1 (de) * 1975-12-19 1977-06-30 Hoechst Ag Basisch substituierte indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
AU622330B2 (en) * 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
CA2030051C (en) * 1989-11-17 2001-08-07 Haruhiko Kikuchi Indole derivatives
US5189041A (en) * 1990-11-16 1993-02-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Tricyclic 5-ht3 receptor antagonists
GB9103862D0 (en) * 1991-02-25 1991-04-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5206382A (en) * 1991-06-27 1993-04-27 Fidia Georgetown Institute For The Neurosciences Indole derivatives, pharmaceutical compositions and methods of treating neurological and psychiatric disorders

Also Published As

Publication number Publication date
DK0630376T3 (da) 1999-06-23
MA22819A1 (fr) 1993-10-01
EP0884319A3 (en) 1999-02-10
IL105003A0 (en) 1993-07-08
AU671102B2 (en) 1996-08-15
NZ249565A (en) 1997-07-27
SK281423B6 (sk) 2001-03-12
DK0884319T3 (da) 2004-08-30
PT884319E (pt) 2004-09-30
KR100282730B1 (ko) 2001-02-15
NO943348D0 (no) 1994-09-09
CN1078471A (zh) 1993-11-17
RU94040864A (ru) 1996-07-20
CZ286194B6 (cs) 2000-02-16
DE69333504D1 (de) 2004-06-09
ES2132223T3 (es) 1999-08-16
HU9402601D0 (en) 1994-12-28
FI944204A0 (fi) 1994-09-12
FI944204A (fi) 1994-09-12
HUT71121A (en) 1995-11-28
CY2510B1 (en) 2005-12-23
FI107158B (fi) 2001-06-15
CA2131797A1 (en) 1993-09-16
CN1043893C (zh) 1999-06-30
NO943348L (no) 1994-11-09
DE69333504T2 (de) 2005-05-12
ES2219813T3 (es) 2004-12-01
SI9300114A (sl) 1993-12-31
CA2131797C (en) 2010-05-18
AU3644893A (en) 1993-10-05
IL105003A (en) 1996-09-12
MX9301348A (es) 1993-09-01
SI9300114B (sl) 2006-08-31
JPH07504433A (ja) 1995-05-18
EP0884319B1 (en) 2004-05-06
GR3030668T3 (en) 1999-10-29
SG50693A1 (en) 1998-07-20
WO1993018036A1 (en) 1993-09-16
ATE180785T1 (de) 1999-06-15
DE69325167D1 (de) 1999-07-08
CN1085083A (zh) 1994-04-13
AP9300494A0 (en) 1993-04-30
NO303638B1 (no) 1998-08-10
SK107894A3 (en) 1995-04-12
UA41311C2 (uk) 2001-09-17
HK1012352A1 (en) 1999-07-30
EP0630376A1 (en) 1994-12-28
RU2104279C1 (ru) 1998-02-10
AP401A (en) 1995-08-29
MY110110A (en) 1998-01-27
KR950700304A (ko) 1995-01-16
CZ221094A3 (en) 1995-09-13
DE69325167T2 (de) 2000-01-20
EP0630376B1 (en) 1999-06-02
JP2831467B2 (ja) 1998-12-02
EP0884319A2 (en) 1998-12-16
ATE266033T1 (de) 2004-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU219121B (hu) Kondenzált indolszármazékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó 5-HT4-receptor antagonista hatású gyógyászati készítmények
JP3294611B2 (ja) ５−ｈｔ４レセプター・アンタゴニスト
JPH08502275A (ja) ５−ｈｔ▲下４▼レセプターアンタゴニスト用複素環式縮合安息香酸誘導体
US5552398A (en) Azabicyclic compounds as 5-HT4 receptor antagonists
US5705498A (en) Piperidine derivatives as 5-HT4 receptor antagonists
BRPI1101193A2 (pt) Lâmina vibratória, vibrador, oscilador, e dispositivo eletrônico
NZ243993A (en) Pharmaceutical compositions having 5-ht4 receptor antagonist activity and selected compounds having such activity
JPH08502056A (ja) ５−ｈｔ▲下４▼アンタゴニスト
US5726187A (en) N-alkylpiperidinyl-4-methyl carboxylic esters/amides of condensed ring systems as 5-HT4 receptor antagonists
US5852014A (en) Condensed indole derivatives as 5HT4 -receptor antagonists
JPH08502274A (ja) ５−ｈｔ▲下４▼レセプターアンタゴニスト用イミダゾピリジン誘導体
US5708174A (en) Heterocyclic-esters or -amides used as 5-HT4 receptor antagonists
US5998409A (en) Condensed indole derivatives as 5HT4 -receptor antagonists
JP2006519798A (ja) ５ＨＴ２ｃ受容体に活性を有する化合物及びその使用
EP0712406B1 (en) Condensed indole derivatives as 5-ht 4-receptor antagonists
AP373A (en) Compounds having 5TH4 receptor antagonist activity.
Gaster et al. Condensed Indole Derivatives as 5HT4-Receptor Antagonists
PL172692B1 (pl) Skondensowane pochodne indolu PL
AU668102C (en) 5-HT4 receptor antagonists
King et al. 5-HT4 receptor antagonists
US20040176370A1 (en) 3,4-Dihdro-N-[[1-(3-hydroxybutyl)-4-piperidinyl]methyl]-2H-[1,3]oxazino[3,2-a]indole-10-carboxamide as 5-HT(4) receptor antagonist
WO2000017207A1 (en) 3,4-dihydro -n-[[1-(3 -hydroxybutyl) -4-piperidinyl] methyl] -2h-[1,3] oxazino[3, 2-a]indole -10-carboxamide as 5-ht(4) receptor antagonist