FI107158B - Menetelmä kondensoitujen indolikarboksylaatti- ja indolikarboksiamidijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä kondensoitujen indolikarboksylaatti- ja indolikarboksiamidijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI107158B
FI107158B FI944204A FI944204A FI107158B FI 107158 B FI107158 B FI 107158B FI 944204 A FI944204 A FI 944204A FI 944204 A FI944204 A FI 944204A FI 107158 B FI107158 B FI 107158B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
indole
methyl
piperidyl
carboxylate
nmr
Prior art date
Application number
FI944204A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI944204A0 (fi
FI944204A (fi
Inventor
Laramie Mary Gaster
Paul Adrian Wyman
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB929205428A external-priority patent/GB9205428D0/en
Priority claimed from GB929218846A external-priority patent/GB9218846D0/en
Priority claimed from GB929227045A external-priority patent/GB9227045D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of FI944204A0 publication Critical patent/FI944204A0/fi
Publication of FI944204A publication Critical patent/FI944204A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI107158B publication Critical patent/FI107158B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A61K31/245—Amino benzoic acid types, e.g. procaine, novocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/452—Piperidinium derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

107158
Menetelmä kondensoitujen indolikarboksylaatti- ja indolikarboksiamidijoh-dannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö kohdistuu uusien yhdisteiden valmistukseen, joissa on farmakolo-5 gista aktiivisuutta.
EP-A-429984:ssä (Nisshin Fluor Milling Co., Ltd.) kuvataan indolijohdannaisia, joissa on 5-HT3-reseptoriantagonistiaktiivisuutta.
European Journal of Pharmacology 146:ssa (1988), 187-188, ja Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.:ssa (1989) 340:403-410, kuvataan ei-klassinen 5-10 hydroksitiyptamiinireseptori, jota nimitetään nyt 5-HT4-reseptoriksi, ja tämä ICS205-930, joka on myös 5-HT3-reseptoriantagonisti, toimii antagonistina tässä reseptorissa.
WO 91/16045:ssä (SmithKline and French Laboratories Limited) kuvataan sydän-5-HT4-reseptoriantagonistien käyttö eteisarytmian ja halvauksen hoidossa.
15 EP-A-501322:ssa (Glaxo Group Limited) kuvataan indolijohdannaisia, joissa on 5-HT4-antagonistiaktiivisuutta.
FI-patenttijulkaisussa 54120 on kuvattu masennuksen vastaisesti vaikuttavia pyri-mido[l,2-a]indolijohdannaisia, ja FI-patenttijulkaisussa 92200 pyrido[l,2-a]indoli-johdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia 5-HT-reseptorin antagonisteina. Molem-20 missä julkaisuissa esitetyt yhdisteet eroavat kuitenkin oleellisesti rakenteeltaan esillä olevan keksinnön mukaisista yhdisteistä.
Nyt on löydetty uusi rakenteellisesti erilaisten yhdisteiden luokka, jotka yhdisteet ovat alkyleenioksilla 1,2-disubstituoituja indolijohdannaisia, joissa on atsasyklinen, fuusioitunut atsabisyklinen tai aminoalkyyliosuus. Näissä yhdisteissä on 5-HT4-25 reseptoriantagonistiaktiivisuutta.
Näin ollen esillä oleva keksintö saa aikaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan: 107158 2
CO-Y-Z
(I) ' Λ-*'' r2 jossa X on O tai NH, A on tyydyttynyt tai tyydyttämätön polymetyleeniketju, jossa on 2-3 hiiliatomia* 5 Ri ja R2 ovat vety tai Ci^-alkyyli, R3 on vety tai halogeeni, Y on O tai NH, Z on alakaavaa (ai), (a2) tai (b): -(CH2)niJ^^| (ai) v ^r5 -,CHalnl_N^ N, (a2) 1 (b) -QE{ 10 joissa n1 on 1 tai 2,
Rs on vety tai Ci.i2-alkyyli, tai kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa CO-Y-kytkös on korvattu heterosyklisellä bioisosteerillä, 15 jossa on 5-HT4-reseptoriantagonistiaktiivisuutta.
107158 3
Esimerkit alkyyli- tai alkyyliä sisältävistä ryhmistä käsittävät Cj-, Qr, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, Cg-, C9-, C10-, Cu- tai Ci2-haaroittimeen, suoraketjuisen tai syklisen alkyylin, kuten on tarkoituksen mukaista. Ci-4-alkyyliryhmät käsittävät metyylin, n-ja iso-propyylin, n-, iso-, sek- ja tert-butyylin. Syklinen alkyyli käsittää syklopro-5 pyy Iin, syklobutyylin, syklopentyylin, sykloheksyylin, sykloheptyylin ja syk- lo-oktyylin.
Halogeeni käsittää fluorin, kloorin, bromin ja jodin.
Sopivalla bioisosteerillä kaavassa (1) Y:n sisältävää amidi- tai esterikytköstä varten on kaava (d):
H-J
10 i (d) jossa pilkutettu ympyrä on yksöis- tai kaksoissidos missä tahansa asemassa 5-jäsenisessä renkaassa, H, J ja I ovat itsenäisesti happi, rikki, typpi tai hiili edellyttäen että vähintään yksi H:sta, J:stä ja I:stä on muu kuin hiili, U on typpi tai hiili.
15 Sopivia (d):n esimerkkejä X:lle, Y:lle ja Z:lle on kuvattu EP-A-328200:ssa (Merck Sharp & Dohme Ltd.), kuten oksadiatsoliosuus.
X on usein O.
A:n arvot käsittävät -CH2-(CH2)rCH2-:n, jossa r on 0, 1 tai 2, -CH2-CH=CH-:n, -C(CH3)=CH-:n. Muut A:n esimerkit on kuvattu jäljempänä esimerkeissä.
20 Ri ja R2 ovat usein vety tai Ri ja R2 ovat gem-dimetyyli.
r on usein 1.
R3 on edullisesti vety.
Y on edullisesti O tai NH.
Kun Z:llä on alakaava (a), n1 on edullisesti 2, kun atsasykli on kiinnittynyt typpi-25 atomissa, ja n1 on edullisesti 1, kun atsasykli on kiinnittynyt hiiliatomissa.
107158 4
Erityistä mielenkiintoa olevat Z:n spesifiset arvot ovat seuraavat: 'NnBu
Vv
xnO^O
\ (iii) w NMenBu (iv) (v) (Vi) /-(vii)
Keksintö saa aikaan myös uusia yhdisteitä, joilla on kaava (I), jossa on sivukje^ut (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi) tai (vii). Muussa kohteessa (i):ssä (ii):ssa tai (iii):ssa ole-5 va piperidiinirengas voidaan korvata pyrrohdinyylillä tai atsetidinyylillä ja/tai (i):ssä tai (H):ssa oleva N-substituentti voidaan korvata C3- tai suuremmalla alkyy-lillä tai optionaalisesti substituoidulla bentsyylillä.
107158 5
Vaihtoehtoisessa kohteessa kaavassa (i) tai (ii) N-substituentti voidaan korvata (CH2)nR4:llä, joka on määritetty kaavassa (I) ja suhteessa EP-A-501322:n spesifisiin esimerkkeihin.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat käsittävät 5 happoadditiosuolat konventionaalisten happojen, kuten kloorivety-, bromivety-, boori-, fosfori-, rikkihapon, ja farmaseuttisesti hyväksyttävien orgaanisten happojen, kuten etikka-, tartaari-, maleiini-, sitruuna-, meripihka-, bentsoe-, askorbiini-, metaanisulfoni-, alfaketoglutaari-, alfa-glyserolifosfori-ja glukoosi-1-fosforihapon, kanssa.
10 Farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen esimerkit käsittävät kaavan (I) mukaisten yhdisteiden kvatemaariset johdannaiset, kuten yhdisteet, jotka on kvatemarisoitu yhdisteillä Rx-T, joissa Rx on Ci^-alkyyli, fenyyli-Cw-alkyyli tai C5.7-sykloalkyyli ja T on radikaali, joka vastaa hapon anionia. Rx:n sopivat esimerkit käsittävät metyylin, etyylin ja n- ja iso-propyylin, ja bentsyylin ja fenyylietyylin. Sopivat T:n 15 esimerkit käsittävät halogenidin, kuten kloridin, bromidin ja jodidin.
Farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen esimerkit käsittävät myös sisäiset suolat, kuten N-oksidit.
Kaavan (1) mukaiset yhdisteet, niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat (mukaan lukien kvatemaariset johdannaiset ja N-oksidit) voivat myös muodostaa 20 farmaseuttisesti hyväksyttäviä solvaatteja, kuten hydraatteja, jotka sisällytetään milloin tahansa kun viitataan kaavan (1) mukaiseen yhdisteeseen tai sen suolaan.
On myös käsitettävä, että (CH2)n2-osuudella voi olla kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä, kun Z on (b), alfa- tai beeta-konfiguraatio fuusioidun atsabisyklisen osuuden suhteen.
25 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa kytkemällä konventionaalisesti indoliosuus Z:ään. Sopivia menetelmiä on kuvattu GB-2125398A:ssa (Sandoz Limited), GB-1593146A:ssa ja EP-A-36269:ssä (Beecham Group p.l.c.), EP-A-429984:ssä (Nisshin Fluor Millin Co.) ja EP-A-328200:ssa (Merck Sharp & Doh-me Limited). Viitataan myös EP-A-501322:een (Glaxo Group Limited). On huo-30 mättävä, että (CH2)rO sisältävä rengas tai R3/R4-sisäänvienti/modifiointi voidaan suorittaa ennen tai jälkeen kytkemisen.
107158 6
Atsa(bi)syklinen sivuketju -välituotteet ovat tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa PCT/GB92/01519:ssä ja /01612:ssa (SmithKline Beecham p.l.c) kuvattujen menetelmien mukaisesti.
Keksinnön oleelliset tunnusmerkit on esitetty oheisissa patenttivaatimuksissa.
5 Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat 5-HT4-reseptoriantagonisteja ja täten yleisesti uskotusti niitä voidaan käyttää maha-suolikanavan sairauksien, sy-dänverisuonisairauksien ja CNS-sairauksien hoitoon tai ehkäisyyn.
Niillä on potentiaalista mielenkiintoa hoidettaessa ärtyvää suolistosyndroojmaa (IBS), erityisesti IBS:n ripulikohteita, so. nämä yhdisteet estävät 5-HT:n kyvyn 10 stimuloida suolen liikkuvuutta enteeristen neuronien kautta. IBS:n eläinmalleissa tämä voidaan mitata sopivasti ulostusmäärän vähenemisenä. Niillä on myös potentiaalista käyttöä hoidettaessa virtsainkontinenssia, joka liittyy usein IBS:än.
Niillä voi olla potentiaalista käyttöä myös muissa maha-suolikanavan sairauksissa, kuten niissä, jotka liittyvät ylempään suolen liikkuvuuteen, ja oksennuksen vzsta-15 lääkkeinä. Niillä on erityisesti potentiaalista käyttö hoidettaessa pahoinvointia ja maha-mokatorvitakaisinvirtaussairautta ja ruoansulatushäiriötä. Oksennusta estävä aktiivisuus on määritetty tunnetuissa sytotoksisella aineella/säteilyllä indusoidun oksentamisen eläimalleissa.
Spesifisten sydän-5-HT4-reseptoriantagonistien, jotka estävät eteisvärinää ja mjuita 20 5-HT4-ään liittyviä eteisarytmioita, odotettaisiin vähentävän myös halvauksen esiintymistä (ks. AJ. Kaumann 1990, Naumyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmaicol. 342, 619-622, sopivan eläintestimenetelmän osalta).
Uskotaan, että verihiutaleista johdettu 5-HT indusoi eteisarytmioita, jotka edistivät eteisvärinää, ja eteissairaudet liittyvät oireelliseen aivojen ja systeemiseen tulphau-25 tumiseen. Aivotulppa on yleinen iskeemisen halvauksen syy ja sydän on yleinen tulppamateriaalin lähde. Erityisesti kiinnostavaa on eteisvärinään liittyvän tulpan • yleisyys.
Tuskaa lievittävä aktiivisuus on helposti aiheutettavissa aivoturson kautta (Dunjiuis et ai 1988, Mol Pharmacol., 34, 880-887). Aktiivisuus voidaan esittää standardeissa 30 eläinmalleissa, sosiaalisessa vuorovaikutustestissä ja X-sokkelotestissä.
Migreenipotilailla on usein tuskan ja emotionaalisuuden tiloja, jotka edeltävät päänsäryn ilmestymistä (Sachs, 1985, Migraine, Pan Books, Lontoo). On myös ha- 107158 7 vaittu, että migreenikohtauksen aikana ja 48 tunnin sisällä, sykliset AMP-tasot ovat huomattavasti lisääntyneet aivo-selkäydinnesteessä (Welch et ai., 1976, Headache '6, 160-167). Uskotaan, että migreeni mukaan lukien esivaihe ja liittyvät syklisen AMP:n kohonneet tasot liittyvät 5-HT4-reseptorien stimulaatioon ja tästä johtuen S 5-HT4-antagonistm antamisesta on potentiaalista etua lievitettäessä migreenikohtausta.
Keksintö saa aikaan myös farmaseuttisen koostumuksen, joka käsittää kaavan (Γ) mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan ja farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen.
10 Tällaiset koostumukset valmistetaan sekoittamalla ja ne sopivat tavallisesti ente-raaliseen, kuten oraaliseen, nasaaliseen tai rektaaliseen, tai parenteraaliseen antamiseen ja ne voivat olla sellaisenaan tablettien, kapselien, oraalisten nestevalmis-teiden, jauheiden, granuloiden, pastillien, rekonstitutoitavien jauheiden, nenäsumutteiden, peräpuikkojen, injektoitavien tai infusoitavien liuosten tai suspensioiden 15 muodossa. Kielen alle tai ihon läpi antaminen kuuluvat myös mukaan. Oraalisesti annettavat koostumukset ovat edullisia, koska ne ovat sopivampia yleiseen käyttöön.
Käytettäviksi sopivat täyteaineet käsittävät selluloosan, mannitolin, laktoosin ja muut samanlaiset aineet. Sopivat hajotusaineet käsittävät tärkkelyksen, polyvinyy-20 lipyrrolidonin ja tärkkelysjohdannaiset, kuten natriumtärkkelysglykollaatin. Sopivat liukastusaineet käsittävät esimerkiksi magnesiumstearaatin.
Sopivat farmaseuttisesti hyväksyttävät kostutusaineet käsittävät natriumlauryylisul-faatin. Nestemäiset valmisteet voivat olla esimerkiksi vesipitoisten tai öljyisten suspensioiden, liuosten, emulsioiden, siirappien tai eliksiirien muodossa tai ne voi-25 vat olla kuivatuotteena vedellä tai muulla sopivalla välitysaineella ennen käyttöä rekonstruoitavana tuotteena. Tällaiset nestemäiset valmisteet voivat sisältää konventionaalisia lisäaineita, kuten suspendointiaineita, esimerkiksi sorbitolia, siirap-·’ pia, metyyliselluloosaa, gelatiinia, hydroksietyyliselluloosaa, karboksimetyylisellu- loosaa, alumiinistearaattigeeliä tai hydrattuja syötäviä rasvoja, emulgointiaineita, 30 esimerkiksi lesitiiniä, sorbitaanimono-oleaattia tai akaasiaa, vedettömiä välitysai-neita (jotka voivat sisältää syötäviä öljyjä), esimerkiksi manteliöljyä, fraktionoitua kookosöljyä, öljyestereitä, kuten glyseriiniä, propyleeniglykolia tai etyylialkoholia, säilöntäaineita, esimerkiksi metyyli- tai propyyli-p-hydroksibentsoaattia tai sorbii-nihappoa ja haluttaessa konventionaalisia maku- tai väriaineita.
107158 8
Oraaliset nestemäiset valmisteet ovat tavallisesti vesipitoisten tai öljyisten suspensioiden, liuosten, emulsioiden, siirappien tai eliksiirien muodossa tai ne ovat kuivatuotteena vedellä tai muulla sopivalla välitysaineella ennen käyttöä rekonsti-tuoitavana tuotteena. Tällaiset nestemäiset valmisteet voivat sisältää konventionaa-5 lisiä lisäaineita, kuten suspendointiaineita, emulgointiaineita, vedettömiä välitysai-neita (jotka voivat sisältää syötäviä öljyjä), säilöntäaineita ja maku- tai väriaineita.
Oraaliset koostumukset voidaan valmistaa konventionaalisilla sekoittamis-, täyttö-tai tabletointimenetelmillä. Voidaan käyttää toistettuja sekoitustoimintoja aktiivisen aineen jakamiseksi kauttaaltaan näihin koostumuksiin käyttäen suuria määriä täy-10 teaineita. Tällaiset toiminnot ovat tietenkin alalla konventionaalisia.
Parenteraaliseen antamiseen valmistetaan nestemäisiä yksikköannosmuotoja, jptka sisältävät esillä olevan keksinnön mukaista yhdistettä ja steriiliä välitysainotta. Yhdiste voidaan joko suspendoida tai liuottaa riippuen välitysaineesta ja kons|ent-raatiosta. Parenteraaliset liuokset valmistetaan tavallisesti liuottamalla yhdiste yäli-15 tysaineeseen ja suodatussteriloimalla ennen täyttämistä sopivaan pulloon tai am pul liin ja tiivistämällä. Apuaineet, kuten paikallinen kipulääke, säilöntäaineet ja pus-kurointiaine, liuotetaan myös edullisesti välitysaineeseen. Stabiiliuden parantamiseksi koostumus voidaan pakastaa pulloon täyttämisen jälkeen ja vesi voidaan paistaa tyhjössä.
20 Parenteraaliset suspensiot valmistetaan oleellisesti samalla tavalla paitsi että yhdiste suspendoidaan välitysaineeseen liuottamisen asemasta ja steriloidaan altistamalla etyleenioksidille ennen steriiliin välitysaineeseen suspendoimista. Pinta-aktiivista ainetta tai kostutusainetta sisällytetään edullisesti koostumukseen koostumuksen yhtenäisen jakautumisen helpottamiseksi.
25 Saadaan aikaan lisäksi menetelmä nisäkkäiden, kuten ihmisen, ärtyvän suolijsto-oireyhtymän, maha-ruokatorven takaisinvirtaussairauden, ruoansulatushäiriön, eteisarytmioiden ja halvauksen, tuskan ja/tai migreenin hoitamiseksi, joka käsittää ·* tehokkaan määrän kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväkjsyt- tävää suolaa antamisen. Menetelmä käsittää erityisesti IBS:n tai eteisarytmioideju ja 30 halvauksen hoitamisen.
Tehokas määrä edellä kuvattujen sairauksien hoitoon riippuu keksinnön mukaisesti saatujen yhdisteiden suhteellisista tehoista, hoidettavan sairauden luonteesta ja vakavuudesta ja nisäkkään painosta. Kuitenkin 70-kiloisen aikuisen yksikköänne^ sisältää normaalisti 0,05-1000 mg, esimerkiksi 0,5-500 mg keksinnön mukaista yh 107158 9 distettä. Yksikköannokset voidaan antaa kerran tai useammin kuin kerran päivässä, esimerkiksi 2, 3 tai neljä kertaa päivässä, tavallisemmin 1-3 kertaa päivässä, mikä on alueella suunnilleen 0,0001-50 mg/kg/päivä, tavallisemmin 0,0002-25 mg/kg/päivä.
5 Edellä mainituilla annosalueilla ei esiinny mitään haitallisia toksikologisia vaikutuksia.
Saadaan aikaan myös kaavan (I) mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola käytettäväksi aktiivisena terapeuttisena aineena, erityisesti käytettäväksi 5-HT4-reseptoriantagonistina edellä kuvattujen sairauksien hoidossa.
10 Saadaan aikaan myös kaavan (1) mukaisen yhdisteen käyttö lääkkeen valmistuksessa, joka on tarkoitettu käytettäväksi 5-HT4-reseptoriantagonistina edellä kuvattujen sairauksien hoidossa.
Seuraavat esimerkit valaisevat kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistusta ja seu-raavat kuvaukset valaisevat välituotteiden valmistusta.
15 Esimerkit
Ri R2 r R3 R4 X Y Z
El H H 1 H H O O (i) E2 H H 1 H H O O (vi) E3 H H 1 H H O NH (i) 20 E4 H H 1 H H O O (iii) E5 H H 1 H H O NH (iii) E6 H H 0 H H O O (i) E7 3-(CH3)2 1 H H O O (i) E8 H H 1 H H S O (i) 25 E9 H H 2 H H O O (i) E10 H H 1 H H CH2 O (i)
Eli H H 0 H H CH2 O (i) E12 H H 2 H H CH2 O (i) E13 H H 0 H H CH2 NH (i) 30 E14 H H 0 H H O NH (i) E15 H H 1 H H O O Bzppm E16 H H 1 H H SO O (i) E17 Δ H H CH O (i) E18 - Γ - H H CH O (i) 107158 10 E19 H H 1 H H S NH (i) E20 H H 1 H H O NH Bzppm E21 H H 1 H H O NH ppm E22 H H 1 H H O NH nC6Hi3ppm 5 E23 H H 1 H H O NH (ii) E24 H H 1 H H O NH Etppm E25 H H 1 H H O NH MeSC^aEtppfli E26 H H 1 H H O NH (vi) E27 H H 1 8-F H O O (i) 10 E28 H H 1 8-F H O NH (i) E29 H H l H H NMe O (i) E30 π - H H S O (i) E31 H H 0 H H S O (i) E32 υ H H S O (i) 15 E33 Λ - H H N O (i) E34 H H 0 H H S NH (i) E35 υ H H S NH (i) E36 H H 1 H H NH O (i) E37 H H 0 H H O O (vi) 20 E38 H H 2 H H O NH (i) E39 H H Γ H H N O (i) E40 H H 0 H H S O (vi) E41 H H 0 H H S NH (vi) E42 υ H H S O (vi) 25 E43 - υ H H S NH (vi) E44 H H 1 H H S O (vi) E45 Γ H H NH NH (i) E46 H H 1 H H N NH (i) Δ - AR1R2 on -(CH2)2-CH = Bz - bentsyyli ·’ 30 Γ - AR1R2 on -CH=CH-CH = ppm - 4-piperidyylimetyyli π - AR1R2 on -C(CH3) = CH- aEt - aminoetyyli υ - ARiR2 on -CH=CH-Λ - ARiR2 on -C(CH3) = CH-C(CH3)=
Esimerkki 1 35 (l-nbutyyli-4-piperidyyIi)metyyli-3,4-dihydro-2H-[l,3]oksatsino[3,2-a]indolj-10-karboksylaatti (El) 107158 11 a) Suspensiota, jossa indoli-3-karboksyylihappoa (500 mg, 0,003 moolia) dikloori-metaanissa (50 mg), käsiteltiin oksalyylikloridilla (0,635 g, 0,005 moolia) kahdella tipalla dimetyyliformamidia. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa puolitoista tuntia ja sitten liuos poistettiin tyhjössä happokloridin jättämiseksi.
5 Liuos, jossa on l-butyyh-4-piperidiinimetanolia, D6, (513 mg, 0,003 moolia) kuivassa THFissa (ml) typpikehän alaisena, jäähdytettiin jääkylvyssä. n-butyylilitiu-mia (1,6 M liuosta 1,88 ml heksaanissa, 0,003 moolia) lisättiin tipoittain ja saatua liuosta sekoitettiin 0 °C:ssa 15 minuuttia.
Happokloridi liuotettiin kuivaan THF:ään (20 ml) ja liuos lisättiin tipoittain litium-10 alkoksidin liuokseen 0 °C:ssa.
Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin 3 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös ositettiin kloroformin ja veden kesken. Kloroformi erotettiin, pestiin useita kertoja vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin (1-bu-tyyli-4-piperidyyli)metyyli-lH-indoli-3-karboksylaatin saamiseksi kalpean ruskea-15 na kumina.
*H NMR (250 MHz) CDCty delta: 9,90 (br s, 1H), 8,10-8,18 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,37-7,46 (m, 1H), 7,16-7,28 (m, 2H), 4,19 (d, 2H), 3,05-3,15 (br d, 2H), 2,40-2,49 (m, 2H), 0,90 (t, 3H), 1,20-2,18 (m, 11H).
20 b) Suspensiota, jossa on N-kloorisukkinimidiä (57 mg, 0,48 mmoolia) kloroformis-. sa (2 ml), käsiteltiin liuoksella, jossa on (l-nbutyyli-4-piperidyyli)metyyli-indoli-3- karboksylaattia (100 mg, 0,32 mmoolia) kloroformissa (22 ml) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Kalpean keltainen liuos käsiteltiin 3-bromi-l-propa-nolilla (0,03 ml, 0,32 mmoolia), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 16 h, sitten se 25 tehtiin emäksiseksi 10-%:isella Na2C03-liuoksella ja uutettiin kloroformilla. Uute kuivattiin ja konsentroitiin keltaisen kumin jäljelle jättämiseksi, joka liuotettiin ·< asetoniin (6 ml), käsiteltiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla (130 mg, 0,94 mmoo lia) ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 h. Seos käsiteltiin 10-%:isella Na2C03-liuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin ja konsentroitiin ruskean öl-30 jyn jättämiseksi jäljelle, joka kromatografoitiin, ensin piidioksidigeelillä eluoiden kloroformi/metanolilla (97:3), sitten emäksisellä alumiinioksidilla eluoiden etyyliasetaatilla värittömän öljyn saamiseksi. Tämä kiteytettiin eetteri/pentaanista tuottaen otsikkoyhdiste (El) valkeana kiintoaineena (11 mg) sp. 117-119 °C.
107158 12 ‘H NMR CDC13: delta: 7,97 (d, 1H), 7,10-7,30 (m, 3H), 4,55 (t, 2H), 4,20 (d, 2H), 4,11 (t, 2H), 2,90-3,03 (m, 2H), 2,25-2,40 (m, 4H), 1,5-2,00 (m, 5H), 1,22-1,55 (m, 6H), 0,91 (t, 3H).
5 MS (EI) M+ 370 Esimerkki 2 eq-kvinoIitsidin-2-yyIimetyyli-3,4-dihydro-2H-[l,3]oksatsino[3,2-a]indoli-10-karboksylaatti (E2) a) eq-2-hydroksimetyylikvinolitsidiini (N.J. Leonard et ai., J. Org. Chem., lj957, 10 22, 1445) reagoitettiin indoli-3-karboksyylihappokloridin kanssa käyttäen esijner- kissä 1 kuvattua menetelmää tuottaen eq-kvinolitsidin-2-yylimetyyli-lH-indoli-3-karboksylaatti, sp. 154-157 °C.
*Η NMR (CDCI3) delta: 9,40 (br, s, 1H), 8,10-8,20 (m, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,35-7,45 (m, 1H)), 7,20-15 7,30 (m, 2H), 4,20 (d, 2H), 2,80-2,07 (m, 2H), 1,43-2,20 (m, 11H), 1,10-1,40 (m, 3 H).
b) eq-kvinolitsidin-2-yylimetyyli-lH-indoli-3-karboksylaattia käsiteltiin aluksi N-kloorisukkinimidillä (1,5 ekvivalenttia) 2 h, sitten 3-bromi-l-propanolilla (2 0kvi-valenttia) 16 h, mitä seurasi vedetön kaliumkarbonaatti asetonissa, käyttäen esi- 20 merkissä Ib kuvattua menetelmää. Raakatuote puhdistettiin käyttämällä samoja kromatografiaolosuhteita kuin esimerkissä Ib tuottaen otsikkoyhdiste värittömänä öljynä (51 %). Tämä muutettiin hydrokloridisuolakseen ja kiteytettiin asetonista, sp. 164-167 °C.
lU NMR (HCl-suola) (d6DMSO) 25 delta: 10,35 (br s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,07-7,20 (m, 2H), 4,54 (t, ?H), 4,13 (t, 2H), 4,05 (d, 2H), 3,25-3,43 (m, 2H), 2,74-3,15 (m, 3H), 2,20-2,33 (m, 2H), 2,00-2,15 (m, 1H), 1,35-1,95 (m, 10H).
107158 13
Esimerkki 3 N-[(l-nbutyyli-4-piperidyyli)metyyli]-3,4-dihydro-2H[l,3]oksatsino[3,2-a]indo- li-10-karboksiamidi (E3)
Menetelmä 1: 5 Sekoitettua liuosta, jossa on N-kloorisukkinimidiä (57 mg, 0,48 mmoolia) kloroformissa (3 ml), käsiteltiin liuoksella, jossa on N-[(l-nbutyyli-4-piperidyyli)metyy-li]indoli-3-karboksiamidia, Dl, (100 mg, 0,32 mmoolia) kloroformissa (8 ml), ja sitä pidettiin huoneenlämpötilassa 2 h, sitten se käsiteltiin 3-bromi-l-propanolilla (0,03 ml, 0,32 mmoolia). 16 tuntia sekoittamisen jälkeen lisättiin lisää 3-bromi-Ι-ΙΟ propanolia (0,03 ml, 0,32 mmooli). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa edelleen 3 h, sitten sitä käsiteltiin ylimäärällä 10-%:ista Na2CC>3-liuosta ja uutettiin kloroformilla. Uute kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin tyhjössä keltaisen öljyn jättämiseksi jäljelle, joka liuotettiin asetoniin (10 ml), käsiteltiin vedettömällä kalium-karbonaatilla (130 mg, 0,96 mmoolia) ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa 16 h. Se-15 os konsentroitiin tyhjössä, jäännös käsiteltiin 10-%:isella Na2CC>3-liuoksella (10 ml) ja uutettiin kloroformilla. Uute kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin tyhjössä keltaisen öljyn jättämiseksi jäljelle, joka kromatografoitiin, aluksi piidioksidi-geelillä eluoiden kloroformi/metanolilla (19:1), sitten emäksisellä alumiinioksidilla eluoiden etyyliasetaatilla. Saatu väritön öljy kiteytettiin eetteristä tuottaen otsikko-20 yhdiste (E3) valkeana kiintoaineena (20 mg, 17 %), sp. 110-113 °C.
!H NMR (CDC13) delta: 8,34 (d, 1H), 7,05-7,30 (m, 3H), 6,55 (t, 1H), 4,53 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 3,33 .: (t, 2H), 2,90-3,05 (m, 2H), 2,25-2,45 (m, 4H), 1,90-2,25 (m, 2H), 1,20-1,85 (m, 9H), 0,92 (t, 3H).
25 MS (CI) ΜΚΓ 370
Menetelmä 2:
Sekoitettua liuosta, jossa on N-[(l-nbutyyli-4-piperidyyli)metyyh]indoh-3-karbok-*. siamidia (Dl, 120 g, 0,38 moolia) kloroformissa (2 1) typen alaisena huoneenläm pötilassa, käsiteltiin juuri tislatulla 3-bromi-l-propanolilla (69 ml, 0,77 moolia), 30 mitä seurasi annoksittainen kuivan N-kloorisukkinimidin (55 g, 0,42 moolia) lisääminen 5 minuutin aikana. Saatua keltaista liuosta sekoitettiin 2,5 h, sitten sitä käsiteltiin 1 M HCl:lla eetterissä (15 ml, 0,015 moolia). Kohtuullinen eksotermi tapahtui ja reaktion väri muuttui oranssiksi. Toisen 2 h kuluttua seos käsiteltiin 10-%:isella Na2C03-liuoksella (700 ml) ja kloroformikerros erotettiin, kuivattiin 1071Ϊ8 14 (Na2S04) ja konsentroitiin tyhjössä paksun punaisen öljyn jättämiseksi jäljielle. Tämä käsiteltiin asetonilla (1,5 1) ja vedettömällä kaliumkarbonaatilla (13Q g, 0,95 moolia), sitten sitä sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 h. Reaktioseos konsentroitiin tyhjössä ja jäännös käsiteltiin vedellä (1 1) ja uutettiin etyyliasetaatilla 5 (11). Seisotettaessa kiintoaine alkoi kiteytyä etyyliasetaattiuutteesta. 2 h jäi] teen 8 °C:ssa tämä suodatettiin pois ja kuivattiin tuottaen 51,7 g otsikkoyhdistettä Έ3) beigenä kiintoaineena. Emoliuokset uutettiin 1 M HCl-hapolla (800 ml), sitten happouute tehtiin emäksiseksi K2CC>3:lla ja uutettiin kloroformilla (2 x 700 ml). Yhdistetyt kloroformiuutteet kuivattiin (Na2S04), konsentroitiin tyhjössä ja jääjinös 10 kromatografoitiin piidioksidigeelillä eluoiden kloroformi/metanolilla (96:4). Saatiin keltainen öljy, joka eetterillä trituroinnin jälkeen tuotti edelleen 21,3 g otsidco-yhdistettä (E3) valkeana kiintoaineena. Hydrokloridisuolaksi muuttaminen ja uu-delleenkiteyttäminen etanoli/60-80 petrolista tuotti valkean kiintoaineen, sp. 254-256 °C haj.
15 HCl-suola-1HNMR(D20) delta: 7,90 (d, 1H), 6,88-7,20 (m, 3H), 4,35 (br t, 2H), 3,70 (br t, 2H), 3,40 (lj)r d, 2H), 3,20 (br d, 2H), 2,9 (br t, 2H), 2,65 (br t, 2H), 2,12 (br t, 2H), 1,20-1,90 (m, 9H), 0,87 (t, 3H).
Saatu alkuaineanalyysi oli seuraava: 20 Teoria Havaittu
Hiili 65,09 64,76 64,75
Vety 7,95 7,73 7,77
Typpi 10,35 10,35 10,36
Esimerkki 4 25 2-(l-piperidyyli)etyyli-3,4-dihydro-2H-[l,3]oksatsino[3,2-a]indoli-10-karboksy-Iaatti (E4) a) 1-piperidiinietanoli reagoitettiin lH-indoli-3-karboksyylihappokloridin kajnssa käyttäen esimerkissä la kuvattua menetelmää tuottaen 2-(l-piperidyyli)etyyli- 1H-indoli-3 -karboksylaatti.
30 *H NMR (CDC13) delta: 9,6 (br s, 1H), 8,03-8,12 (m, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,30-7,40 (m, 1H), 7,13-7,25 (m, 2H), 4,48 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,50-2,65 (m, 4H), 1,35-1,70 (m, 6H).
107158 15 b) 2-(l-piperidyyli)etyyli-lH-indoli-3-karboksylaattia käsiteltiin aluksi N-ldoori-sukkinimidillä (1,5 ekvivalenttia) 2 h, sitten 3 -bromi-1 -prop ano lilla (3 ekvivalenttia) 21 h, mitä seurasi vedetön kaliumkarbonaatti asetonissa, käyttäen esimerkissä Ib kuvattua menetelmää. Raakatuote puhdistettiin käyttämällä samoja kromatogra-5 fiaolosuhteita kuin esimerkissä Ib tuottaen otsikkoyhdiste (E4) kalpean keltaisena öljynä (15 %). Tämä muutettiin oksalaattisuolakseen ja kiteytettiin asetonista, sp. 174-177 °C.
Vapaa emäs: lH NMR (CDC13) delta: 8,02 (d, 1H), 7,07-7,30 (m, 3H), 4,40-4,55 (m, 4H), 4,08 (t, 2H), 2,78 (t, 10 2H), 2,45-2,65 (m, 4H), 2,25-2,38 (m, 2H), 1,54-1,66 (m, 4H), 1,35-1,50 (m, 2H).
MS (CI) MET 329.
Esimerkki 5 N-[2-(l-piperidyyli)etyyli-3,4-dihydro-2H-[l,3]oksatsino[3,2-a]indoIi-10-kar-boksiamidi (ES) 15 N-[2-(l-piperidyyli)etyyli-lH-indoli-3-karboksiamidia käsiteltiin aluksi N-kloori-sukkinimidillä, sitten 3-bromi-l-propanolilla, sitten kaliumkarbonaatilla asetonissa, seuraten esimerkissä 3 kuvattua menetelmää. Raakatuote kromatografoitiin piidi-oksidigeelillä eluoiden kloroformi/metanolilla (19:1) kalpean keltaisen öljyn saamiseksi, joka kiteytettiin eetteristä tuottaen otsikkoyhdiste (E5) valkeana kiintoainee-20 na (29 %), sp. 124-127 cC.
Ή NMR (CDC13) • .
delta: 8,33 (d, 1H), 7,06-7,28 (m, 3H), 7,02 (br t, NH), 4,51 (t, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,50-3,60 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,30-2,60 (m, 6H), 1,40-1,65 (m, 6H).
MS (CI) MH* 328.
25 Esimerkki 6 *. (l-nbutyyli-4-piperidyyIi)metyyli-2,3-dihydro-oksatsolo[3,2-a]indoli-9-karbok- sylaatti (E6) (1 -nbutyyli-4-piperidyyli)metyyli- lH-indoli-3 -karboksylaattia (Elä) käsiteltiin aluksi N-kloorisukkinimidillä (1,5 ekvivalenttia) 4 h, sitten 2-bromietanolilla (2 30 ekvivalenttia) 18 h, mitä seurasi vedetön kaliumkarbonaatti asetonissa (18 h), käyttäen esimerkissä Ib kuvattua menetelmää. Raakatuote puhdistettiin käyttämällä samoja kromatografiaolosuhteita kuin esimerkissä Ib tuottaen väritön öljy (26 %), 107158 16 joka kiteytettiin eetteristä tuottaen otsikkoyhdiste (E6) valkeana kiintoaineena, sp. 128-130 °C.
‘h nmr (cdci3) delta: 7,95-8,02 (m, 1H), 7,07-7,27 (m, 3H), 5,18-5,27 (m, 2H), 4,24-4,33 (m, 2H), 5 4,19 (d, 2H), 2,92-3,04 (m, 2H), 2,27-2,38 (m, 2H), 1,75-2,05 (m, 5H), 1,25-1,66 (m, 6H), 0,91 (t, 3H).
MS (EI) MH" 356.
Esimerkki 7 (l-nbutyyli-4-piperidyyli)metyyli-3,4-dihydro-2H-[l,3]oksatsino[3,2-a]indoli-10 10-karboksylaatti (E7) (1 -nbutyyli-4-piperidyyli)metyyli-1 H-indoli-3 -karboksylaattia (Elä) käsiteltiin aluksi N-kloorisukkinintidillä (1,5 ekvivalenttia) 2 h, sitten 3 -bromi-2,2-dimet> yli- 1- propanolilla (2 ekvivalenttia) 20 h, mitä seurasi vedetön kaliumkarbonaatti asetonissa (2,5 vrk), käyttäen esimerkissä Ib kuvattua menetelmää. Raakatuote krom^to- 15 grafoitiin piidioksidigeelillä eluoiden klorofonni/metanolilla (95:5) tuottaen otsik-koyhdiste (E7) valkeana kiintoaineena (10 %), sp. 134-135 °C.
Ή NMR (CDC13) delta: 7,98 (d, 1H), 7,08-7,30 (m, 3H), 4,21 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 2,95-3,07 (m, 2H), 1,80-2,10 (m, 5H), 1,25-1,60 (m, 6H), 1,20 (s, 6H), 0,93 (t, 3H).
20 MS(CI)MH+399.
Esimerkki 8 (l-nbutyyIi-4-piperidyyli)metyyli-3,4-dihydro-2H-[l,3]tiatsino[3,2-a]indoli-10-karboksylaatti (E8) (l-nbutyyli-4-piperidyyli)metyyli-lH-indoli-3-karboksylaattia, Elä, (314 tng, 25 0,0010 moolia) käsiteltiin aluksi N-kloorisukkinimidillä (180 mg, 0,0015 moolia) 2 h, sitten 3-kloori-l-propaanitiolilla (0,20 ml, 0,0020 moolia) 5 vrk, käyttäen esimerkissä Ib kuvattua menetelmää. Saatu liuos tehtiin emäksiseksi 10-%:isslla Na2C03-liuoksella ja uutettiin kloroformilla. Uute kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin lyhjössä tumman öljyn jättämieksi, joka kromatografoitiin piidioksidigeelillä 30 eluoiden kloroformi/metanolilla (95:5) tuottaen (l-nbutyyli-4-piperidyyli)metyyli- 2- (3-klooripropyylimerkapto)-lH-indoli-3-karboksylaattia harmaana öljynä (220 mg). Tämä liuotettiin asetoniin (50 ml), sitä käsiteltiin vedettömällä kalium- 107158 17 karbonaatilla (220 mg, 0,0015 moolia) ja natriumjodidilla (390 mg, 0,0026 moolia) ja kuumennettiin refluksoiden 8 h. Seos konsentroitiin tyhjössä ja jäännöstä käsiteltiin 10-%:isella Na2CC>3-liuoksella, sitten se uutettiin etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin (Na2S(>4) ja konsentroitiin. Jäännös kromatografoitiin emäksisellä alumii-5 nioksidilla eluoiden etyyliasetaatilla. Saatu väritön öljy kiteytettiin tuottaen otsik-koyhdiste (E8) valkeana kiintoaineena (80 mg, 21 %), sp. 99-100 °C.
*H NMR (CDC13) delta: 7,97-8,04 (m, 1H), 7,14-7,30 (m, 3H), 4,22 (d, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,05-3,15 (m, 2H), 2,92-2,37 (m, 2H), 1,75-2,02 (m, 5H), 1,20-1,55 (m, 6H), 0,91 (t, 3H).
10 MS (EI) MH* 386.
Esimerkki 9 (l-nbutyyli-4-piperidyyIi)metyyli-2,3,4,5-tetrahydro[l,3]oksatsepino[3,2-a]indo-H-ll-karboksylaatti (E9) (l-^ityyli-4-piperidyyli)metyyli-lH-indoli-3-karboksylaattia (Elä) käsiteltiin 15 aluksi N-kloorisukkinimidillä (1,5 ekvivalenttia) 2 h, sitten 4-kloori-l-butanolilla (2 ekvivalenttia) 18 h, käyttäen esimerkissä Ib kuvattua menetelmää ja tuote eristettiin kuten esimerkissä 8 tuottaen (l-nbutyyli-4-piperidyyli)metyyli-2-(4-klooributoksi)-lH-indoli-3-karboksylaattia keltaisena öljynä. Liuosta asetonissa käsiteltiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja natriumjodidilla ja kuumennettiin refluksoiden 30 h, 20 siten puhdistettiin kuten esimerkissä 8 tuottaen otsikkoyhdiste (E9) kalpean keltaisena öljynä (30 %). Tämä muutettiin oksalaatikseen ja kiteytettiin valkean kiintoaineen saamiseksi, sp. 161-164 °C.
Oksalaattisuola: !H NMR (d6DMSO) delta: 7,85-7,95 (m, 1H), 7,45-7,55 (m, 1H), 7,10-7,25 (m, 2H), 4,15-4,30 (m, 4H), 25 4,10 (d, 2H), 3,35-3,45 (m, 2H), 2,80-3,05 (m, 4H), 1,80-2,10 (m, 7H), 1,50-1,75 (m, 4H), 1,20-1,40 (m, 2H), 0,89 (t, 3H).
' MS (EI) MH* 384.
Esimerkki 10 (l-nbutyyli-4-piperidyyli)metyyli-6,7,8,9-tetrahydropyrido-[l,2-a]indoli-10-kar-30 boksylaatti (E10)
Liuosta, jossa on 6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indoli-10-karboksyylihappoa, D3, (400 mg, 0,00186 moolia) dildoorimetaanissa (20 ml), käsiteltiin oksalyylikloridilla 107168 18 (0,20 ml, 0,0023 moolia) ja 2 tipalla DMF ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 h, konsentroitiin sitten tyhjössä happokloridin saamiseksi oranssina kiintoaineena.
Liuosta, jossa on (l-nbutyyh-4-piperidyyh)metanoha (D6) (0,32 mg, 0,00186 moolia) kuivassa THF:ssä (25 ml) 5 °C:ssa typen alaisena, käsiteltiin 1,5 M metyylili-5 tiumilla eetterissä (1,24 ml, 0,00186 moolia) ja annettiin sekoittua 15 minmjttia, sitten käsiteltiin edellä mainitun happokloridin liuoksella kuivassa THF:ssä| (15 ml). 16 h kuluttua huoneenlämpötilassa seos käsiteltiin kyllästetyllä K2G03-liuoksella (50 ml) ja uutettiin etyyliasetaattiin (2x75 ml), kuivattiin (Na2SOj) ja konsentroitiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin piidioksidigeelillä eluoiden kl-10 orofonni/etanolilla (95:5) tuottaen otsikkoyhdiste (E10) keltaisena öljynä. Tämä muuteltiin hydrokloridisuolakseen tuottaen valkea kiintoaine, sp. 230-232 °C.
HCl-suola: *H NMR (d6DMSO) delta: 10,3 (br s, 1H), 7,92-8,03 (m, 1H), 7,43-7,53 (m, 1H), 7,16-7,26 (m, £H), 4,18 (d, 2H), 4,11 (t, 2H), 3,43-3,56 (m, 2H), 3,23 (t, 2H), 2,82-3,05 (m, 4H), 15 1,85-2,12 (m, 7H), 1,60-1,80 (m, 4H), 1,25-1,40 (m, 2H), 0,90 (t, 3H).
MS (EI) MH" 368.
Esimerkki 11 (l-nbutyyli-4-piperidyyIi)metyyli-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indoli-9-kar-boksylaatti (Eli) 20 Otsikkoyhdiste (Eli) valmistettiin 2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indoli-9-karlj>ok-syylihaposta (D4) käyttäen esimerkissä 10 kuvattua menetelmää ja eristettiin kajlpe-‘L ana oranssina kiintoaineena (24 %), sp. 100-102 °C.
Ή NMR (CDC13) delta: 8,03-8,12 (m, 1H), 7,13-7,28 (m, 1H), 4,17 (d, 2H), 4,11 (t, 2H), 3,29 (t, 25 2H), 2,95-3,08 (m, 2H), 2,57-2,72 (m, 2H), 2,30-2,41 (m, 2H), 1,92-2,07 (m, lH), ” 1,73-1,90 (m, 3H), 1,40-1,60 (m, 4H), 1,22-1,39 (m, 2H), 0,92 (t, 3H).
MS (EI) MH+ 354.
19 1071513
Esimerkki 12 (l-"butyyIi-4-piperidyyli)metyyIi-7,8,9,10-tetrahydro-6H-atsepino[l,2-a]indoli-11-karboksylaatti (E12)
Otsikkoyhdiste (E12) valmistettiin 7,8,9,10-tetrahydro-6H-atsepino[l,2-a]indoli-5 11-karboksyylihaposta (D5) käyttäen esimerkin 10 menetelmää. Raakatuote puhdis tettiin piidioksidigeelillä eluoiden kloroformi/etanolilla (98:2) keltaisen öljyn saamiseksi, joka muutettiin hyfrokloiidisuolakseen tuottaen beige kiintoaine (20 %), sp. 196-198 °C.
NMR (d6DMSO) - HCl-suola) 10 delta: 10,52 (br s, 1H), 7,93-8,00 (m, 1H), 7,55-7,62 (m, 1H), 7,13-7,25 (m, 2H), 4,25-4,40 (m, 2H), 4,17 (d, 2H), 3,35-3,55 (m, 4H), 2,80-3,10 (m, 4H), 1,55-2,15 (m, 13H), 1,24-1,40 (m, 2H), 0,88 (t, 3H).
MS (CI) MH* 383.
Esimerkki 13 15 N-[(l-nbutyyli-4-piperidyyli)metyyIi]-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indoli-9-karboksiamidi (E13)
Liuosta, jossa on 2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indoli-10-karboksyylihappoa, D4, (180 mg, 0,89 mmoolia) dikloorimetaanissa (20 ml), käsiteltiin oksalyylikloridilla (0,096 ml, 1,1 moolia) ja 2 tipalla DMF ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 h, 20 konsentroitiin sitten tyhjössä happokloridin saamiseksi keltaisena kiintoaineena.
Liuosta, jossa on (l-“butyyli-4-piperidyyli)metyyliamiinia (D8) (150 mg, ’: 0,89 mmoolia ja trietyyliamiinia (0,15 ml, 1,1 mmoolia) dikloorimetaanissa (20 ml) typen alaisena, käsiteltiin edellä mainitun happokloridin liuoksella dikloorimetaanissa (5 ml) ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 h. Liuos käsiteltiin 10-%:isella 25 Na2C03-liuoksella ja orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin tyhjössä beigen kiintoaineen jättämiseksi jäljelle. Tämä uudelleenltiteytet-tiin etyyliasetaatista otsikkoyhdisteen (E 13) tuottamiseksi valkeana kiintoaineena *: (180 mg, 55 %), sp. 152-154 °C.
NMR (CDC13) 30 delta: 7,75-7,84 (m, 1H), 7,13-7,33 (m, 3H), 5,93 (br t, NH), 4,10 (t, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,31 (t, 2H), 2,90-30,2 (m, 2H), 2,65 (kvintetti, 2H), 2,28-2,36 (m, 2H), 1,60- 2,10 (m, 6H), 1,22-1,55 (m, 5H), 0,90 (t, 3H).
107158 20 MS (CI) MH* 354 Esimerkki 14 N-[(l-nbutyyli-4-piperidyyli)]metyyli-2,3-dihydro-oksatsoIo[3,2-a]indoli-9-kar-boksiamidi (E14) 5 N-[(l-nbutyyli-4-piperidyyli)metyyli]indoli-3-karboksiamidia (Dl) käsiteltiin aluksi N-kloorisukkinimidillä (1,5 ekvivalenttia) 2 h, sitten 2-bromietanolillä (2 ekvivalenttia) 18 6, mitä seurasi kaliumkarbonaatti (3 ekvivalenttia) asetonissa 68 h, käyttäen esimerkissä Ib kuvattua menetelmää. Raakatuote puhdistettiin krojtna-tografialla piidioksidigeelillä eluoiden kloroformi/etanolilla (19:1) otsikkoyhdisteen 10 (E 14) tuottamiseksi valkeana kiintoaineena ldoroformi/eetteristä uudelleenkiteyt-tämisen jälkeen (14 %), sp. 156-158 °C.
*H NMR (CDC13) delta: 8,19 (d, 1H), 7,00-7,30 (m, 3H), 6,00 (t, NH), 5,15 (t, 2H), 4,20 (t, 2H), 3,32 (t, 2H), 2,90-3,15 (m, 2H), 2,25-2,42 (m, 2H), 1,20-2,05 (m, 11H), 1,20-2,05 (m, 15 11H), 0,90 (t, 3H).
MS (CI) MH* 356.
Esimerkki 15 (l-bentsyyli-4-piperidyyii)metyyli-3,4-dihydro-2H-[l,3]oksatsino[3,2-a]indoli-10-karboksylaatti (El 5) 20 a) Indoli-3-karboksyylihappo muutettiin happokloridikseen ja sitten se reagoite(tiin l-bentsyyli-4-piperidiinimetanolin (D7) kanssa esimerkissä la annetun menetellään *· mukaisesti. Saatu oranssi öljy kromatografoitiin piidioksidigeelillä eluoiden kl<>ro- formi/etanolilla (9:1) (l-bentsyyli-4-piperidyyli)metyyli-indoli-3-karboksylaatin tuottamiseksi keltaisena öljynä (88 %).
25 *HNMR (CDC13) ;;; delta: 9,24 (s, 1H), 8,12-8,20 (m, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,20-7,45 (m, 8H), 4,20 (d, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,90-3,04 (m, 2H), 1,73-2,10 (m, 5H), 1,36-1,58 (m, 2H).
b) (l-bentsyyh-4-piperidyyli)metyyh-indoli-3-karboksylaattia käsiteltiin aluksi) N-kloorisukkinimidillä (1,5 ekvivalenttia) 2 h, sitten 3-bromi-l-propanolilla (2 ekvi-30 valenttia) 16 h, mitä seurasi vedetön kaliumkarbonaatti asetonissa, käyttäen esimerkissä Ib kuvattua menetelmää. Raakatuote puhdistettiin kromatografialla pijidi-oksidigeelillä eluoiden kloroformi/etanolilla (19:1) otsikkoyhdisteen (E15) tuotta- 107158 21 miseksi beigenä kiintoaineena klorofonni/eetteristä uudeUeenkiteyttämisen jälkeen (47 %), sp. 158-160 °C.
NMR (CDCI3) delta: 7,94-8,00 (m, 1H), 7,10-7,38 (m, 8H), 4,48-4,56 (m, 2H), 4,19 (d, 2H), 4,05-5 4,12 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,88-2,98 (m, 2H), 1,75-2,08 (m, 5H), 1,35-1,55 (m, 2H).
MS (CI) MH+ 405.
Esimerkki 16 (l-nbutyyIi-4-piperidyyli)metyyli-3,4-dihydro-l-okso-2H-[l,3]tiatsino[3,2-a]in-10 doli-10-karboksylaatti (El 6)
Liuosta, jossa on (l-nbutyyli-4-piperidyyli)metyyli-3,4-dihydro-2H-[l,3]tiatsmo-[3,2-a]indoli-10-karboksylaattia (E8, 80 mg, 0,21 mmoolia) asetonissa (5 ml) ja vedessä (5 ml) käsiteltiin natriumpeijodaatilla (100 mg, 0,46 mmoolia) ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa 24 h. Sitten liuos käsiteltiin kyllästetyllä K2C03-liuok-15 sella (10 ml) ja uutettiin käyttäen etyyliasetaattia (2 x 25 ml). Uute kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin tyhjössä keltaisen öljyn jättämiseksi, joka kromatogra-foitiin piidioksidigeelillä eluoiden 5 % metanoli/kloroformilla. Saatu väritön öljy kiteytettiin eetteristä otsikkoyhdisteen (E16) saamiseksi valkeana kiintoaineena (27 mg, 32 %), sp. 130-135 °C.
20 NMR (CDCI3) ·: delta: 8,24 (d, 1H), 7,30-7,50 (m, 3H), 4,54 (dd, 1H), 4,22-4,38 (m, 2H), 4,05 (dt, 1H), 3,40 dd, 1H), 3,21 (dq, 1H), 2,86-3,08 (m, 3H), 2,30-2,45 (m, 3H), 1,80-2,10 (m, 5H), 1,40-1,65 (m, 4H), 1,20-1,40 (m, 2H), 0,90 (t, 3H).
MS (CI) ΜΙΓ 403.
25 Esimerkki 17 ’ *' (l-nbutyyli-4-piperidyyli)metyyIi-6,7-dihydropyrido[l,2-a]indoIi-10-karboksy- laatti (E17)
Otsikkoyhdiste valmistettiin 6,7-dihydropyrido[l,2-a]indoli-10-karboksylaatista (D8) käyttäen esimerkin 10 menetelmää ja kromatografoitiin piidioksidigeelillä 30 eluoiden etyyliasetaatilla keltaisen kiintoaineen (18 %) saamiseksi, sp. 62-62 °C (n-pentaani).
107158 22 Ή NMR (CDCI3) delta: 8,10-8,17 (m, 1H), 7,42 (dt, 1H), 7,18-7,33 (m, 3H), 6,25-6,35 (m, 1H), 4,22 (d, 2H), 4,15 (t, 2H), 2,90-3,05 (m, 2H), 2,63-3,05 (m, 2H), 2,63-2,75 (m, 2H), 2,29-2,38 (m, 2H), 1,75-2,04 (m, 5H), 1,25-1,55 (m, 6H), 0,91 (t, 3H).
5 MS (El) mt 366.
Esimerkki 18 (l-nbutyyli-4-piperidyy!i)metyyli-pyrido[1,2-a]indoli-10-karboksylaatti (El8)
Otsikkoyhdiste valmistettiin pyrido[l,2-a]indoli-10-karboksyylihaposta (D9) käyttäen esimerkin 10 menetelmää ja kromatografoitiin piidioksidigeelillä eluojiden 10 etyyliasetaatilla keltaisen kiintoaineen (10 %) saamiseksi, sp. 57-59 °C (n-pen-taani).
!H NMR (CDCI3) delta: 8,35-8,50 (m, 3H), 7,88 (d, 1H), 7,48-7,56 (m, 1H), 7,28-7,40 (m, 2H), ¢,78- 6,86 (m, 1H), 4,30 (td, 2H), 2,95-3,05 (m, 2H), 2,30-2,40 (m, 2H), 1,85-2,051 (m, 15 5H), 1,43-1,60 (m, 4H), 1,25-1,40 (m, 2H), 0,92 (t, 3H).
MS (EI) MH* 364.
Esimerkki 19 N-[(l-nbutyyli-4-piperidyyli)metyyli]-3,4-dihydro-2H-tiatsino[3,2-a]indoIi-10-karboksiamidi (E19) . 20 Otsikkoyhdiste valmistettiin N-[l-nbutyyli-4-piperidyyli)metyyli]indoli-3-karj)ok- siamidista (Dlb) käyttäen esimerkin 8 menetelmää valkeana kiintoaineena (7 %), sp. 141-142 °C.
‘H NMR (CDCI3) delta: 7,70 (d, 1H), 7,13-7,30 (m, 3H), 6,07 (t, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,38 (t, 2H), 2,90-25 3,02 (m, 2H), 2,38-2,50 (m, 2H), 2,25-2,36 (m, 2H), 1,60-2,00 (m, 5H), 1,23-1,56 (m, 6H), 0,91 (t, 3H).
MS (EI) MET 385.
Esimerkki 20 N-[(l-bentsyyIi-4-piperidyyli)metyyli]-3,4-dihydro-2H-[l,3]oksatsino[3,2-a]in-30 doli-10-karboksiamidi (E20) 107158 23 a) Indoli-3-karboksyylihappo muutettiin happokloridikseen ja sitten se reagoitettiin l-bentsyyli-4-piperidyylimetyyliamiinin (D10) kanssa kuvauksen Ib menetelmän mukaisesti N-[(l-bentsyyh-4-piperidyyH)metyyh]indoli-3-karboksiamidin tuottamiseksi valkeana kiintoaineena (60 %).
5 Ή NMR (CDC13) delta: 9,90 (s, 1H), 7,85-7,95 (m, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,15-7,43 (m, 8H), 6,17 (t, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,37 (t, 2H), 2,83-2,98 (m, 2H), 1,87-2,08 (m, 2H), 1,54-1,82 (m, 3H), 1,23-1,50 (m, 2H).
b) Sekoitettua seosta, jossa on N-[(l-bentsyyli-4-piperidyyli)metyyli]indoli-3-kar-10 boksiamidia (17,5 g, 0,050 moolia) kloroformissa (250 ml), käsiteltiin 3-bromi-l- propanolilla (10,1 ml, 0,11 moolia) ja N-ldoorisukkinimidillä (8,7 g, 0,065 moolia) huoneenlämpötilassa ja kirkas liuos saatiin 15 minuutissa. 1 tunnin kuluttua reak-tioseoksen väri tummeni kalpean keltaisesta oranssiin ja lämpötila nousi 38 °C:een. Toisen 1 h kuluttua reaktioseos käsiteltiin 10-%:isella NaHCOa-liuoksella ja kloro-15 formikerros erotettiin, kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin tyhjössä keltaisen öljyn jättämiseksi jäljelle, joka kromatografoitiin piidioksidigeelillä eluoiden 3 % meta-noli/kloroformilla. 2-(3-bromipropoksi)indolivälituote liuotettiin asetoniin (400 ml), se käsiteltiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla (11 g, 0,80 moolia) ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa 20 h. Reaktioseos konsentroitiin tyhjössä ja jäännös 20 käsiteltiin vedellä (200 ml) ja uutettiin kloroformilla (2 x 250 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2SC>4), konsentroitiin tyhjössä ja jäännös kromatografoitiin piidioksidigeelillä eluoiden 5 % metanoli/kloroformilla otsikkoyhdisteen (E20) tuotta-*: miseksi kalpean keltaisena öljynä (3,1 g, 15 %). Tämä muutettiin oksalaattisuolak- seen ja kiteytettiin asetonista valkeana kiintoaineena, sp. 169-170 °C.
25 Vapaa emäs: !H NMR (CDCI3) delta: 8,32 (d, 1H), 7,05-7,38 (m, 8H), 6,53 (t, 1H), 4,50 (t, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,31 (t, 2H), 2,83-2,97 (m, 2H), 2,27-2,41 (m, 2H), 1,54-2,06 (m, 5H), 1,25-1,45 (m, 2H).
Esimerkki 21 30 N-(4-piperidyyIi)metyyli-3,4-dihydro-2H[l,3]oksatsino[3,2-a]indoli-10-karbok-siamidi (E21)
Sekoitettua suspensiota, jossa on N-[(l-bentsyyli-4-piperidyyli)metyyli]-3,4-di-hydro-2H-[l,3]oksatsino[3,2-a]indoli-10-karboksiamidioksalaattisuolaa (E20, 107158 24 2,25 g, 0,0046 moolia) etanolissa (100 ml) ja jääetikassa (5 ml), hydrattmi) 10-%:isella Pd-C:llä (0,8 g) ilmakehän paineessa ja 45 °C:ssa 18 h. Seos suodate ttiin ja suodos konsentroitiin tyhjössä. Suurin osa tuotteesta oh kiintoaineena, joka suodattui pois. Tätä materiaalia ravistettiin konsentroidun kaliumkarbonaattiliuo csen 5 (50 ml) ja kloroformin kanssa sekä yhdessä jäännöksen suodoksesta kanssa. $eos suodatettiin, kloroformikerros erotettiin ja kuivattin (Na2SC>4), sitten se konsentroitiin tyhjössä otsikkoyhdisteen saamiseksi valkeana kiintoaineena (1,52 g, 100%). Tämä uudelleenkiteytettiin kloroformista/60-80 petrolista, sp. 139-141 °C.
'H NMR (CDC13) 10 delta: 8,32 (d, 1H), 7,03-7,30 (m, 3H), 6,53 (t, 1H), 4,48 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,02-3,15 (m, 2H), 2,52-2,70 (m, 2H), 2,27-2,40, (m, 2H), 1,65-1,901 (m, 4H), 1,10-1,30 (m, 2H).
MS (EI) MH* 313.
Esimerkki 22 15 N-[(l-nheksyyli-4-piperidyyli)metyyli]-3,4-dihydro-2H-[l,3]oksatsino[3,2-a]in-doli-10-karboksiamidi (E22)
Liuosta, jossa on N-(4-piperidyyh)metyyh-3,4-dihydre-2H-[l,3]oksatsino[3,2-ä]in-doh-10-karboksiamidia (E21, 250 mg, 0,70 mmoolia) asetonissa (12 ml), käsiteltiin 1-bromiheksaanilla (0,14 ml, 1,0 mmoolia) ja vedettömällä kaliumkarbonaatilla 20 (280 mg, 2,0 mmoolia) ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa 70 h. Seos konsentroi tiin tyhjössä ja jäännös käsiteltiin 10-%:isella Na2C03-liuoksella ja uutettiin klo-. reformilla. Uute kuivattiin (Na2S04), konsentroitiin tyhjössä ja jäännös kromato- grafoitiin piidioksidigeelillä eluoiden 5 % metanoli/kloroformilla keltaisen cjljyn saamiseksi. Tämä vietiin emäksisen alumiinioksidin lyhyen tulpan läpi eluojden 25 etyyliasetaatilla otsikkoyhdisteen (E22) tuottamiseksi värittömänä öljynä (150 img, 54 %). Tämä muutettiin hydrokloridisuolakseen ja kiteytettiin asetoni/eettetistä valkeana kiintoaineena, sp. 170-171 °C.
’·' Vapaa emäs: Ή NMR (CDC13) delta: 8,32 (d, 1H), 7,02-7,30 (m, 3H), 6,53 (t, 1H), 4,48 (t, 2H), 4,04 (t, 2H), 3,32 30 (t, 2H), 3,32 (t, 2H), 2,90-3,00 (m, 2H), 2,25-2,38 (m, 4H), 1,83-1,96 (m, £H), 1,20-1,81 (m, 13H), 0,88 (t, 3H).
MS (EI) MET 397.
107158 25
Esimerkki 23 N-[(l-nsykloheksyyIimetyyli-4-piperidyyIi)metyyli]-3,4-dihydro-2H-[l,3]oksat-sino[3,2-a]indoli-10-karboksiamidi (E23) N-(4-piperidyyli)metyyli-3,4-dihydro-2H-[l,3]oksatsino[3,2-a]indoli-10-karboksi-5 amidia (E21) alkyloitiin syldoheksyylimetyylibromidilla käyttäen esimerkin 22 menetelmää reaktioajalla 70 h huoneenlämpötilassa, mitä seurasi 8 h refluksoiden huoneenlämpötilassa. Otsikkoyhdiste saatiin (E23) valkeana kiintoaineena (31 %), joka muutettiin hydrokloridisuolakseen ja kiteytettiin asetoni/eetteristä valkeana kiintoaineena, sp. 209-210 °C.
10 HCl-suola: *H NMR (CD3OD) delta: 8,03-8,09 (m, 1H), 7,20-7,28 (m, 1H), 7,10-7,17 (m, 2H), 4,60 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,53-3,65 (m, 2H), 3,36 (d, 2H), 2,85-3,05 (m, 4H), 2,30-2,43 (m, 2H), 1,50-2,07 (m, 11H), 1,18-1,46 (m, 3H), 0,95-1,13 (m, 2H).
MS (EI) MH" 409.
15 Esimerkki 24 N-[(l-netyyli-4-piperidyyIi)metyyli]-3,4-dihydro-2H-[l,3]oksatsino[3,2-a]indoIi-10-karboksiamidi (E24) N-(4-piperidyyli)metyyli-3,4-dihydro-2H-[l,3]oksatsino[3,2-a]indoli-10-karboksi-amidia (E21) alkyloitiin jodietaanilla käyttäen esimerkin 22 menetelmää. Otsikko-20 yhdiste saatiin valkeana kiintoaineena (27 %), joka muutettiin hydrokloridisuolakseen ja kiteytettiin asetoni/etanoli/eetteristä valkeana kiintoaineena, sp. 243-245 °C.
Vapaa emäs: *H NMR (CDCI3) delta: 8,34 (d, 1H), 7,05-7,28 (m, 3H), 6,55 (t, 1H), 4,52 (t, 2H), 4,07 (t, 2H), 3,33 25 (t, 2H), 2,90-3,02 (m, 2H), 2,30-2,40 (m, 4H), 1,55-1,98 (m, 5H), 1,25-1,45 (m, 2H), 1,08 (t, 3H).
•« * MS (EI) MH" 341.
Esimerkki 25 N-[(l-(2-metaanisulfonamidoetyyli)-4-piperidyyIi)metyyli]-3,4-dihydro-2H-30 [l,3]oksatsino[3,2-a]indoli-10-karboksiamidi (E25)
Sekoitettua liuosta, jossa on N-(4-piperidyylimetyyli)-3,4-dihydro-2H-[l,3]oksatsi-no[3,2-a]indoli-10-karboksiamidia (E21, 220 mg, 0,70 mmoolia) asetonitriilissä 107158 26 (8 ml), käsiteltiin di-isopropyyhetyyhamiinilla (0,24 ml, 1,4 mmoolia) ja N-(2-bro-mietyyli)metaanisulfonamidilla (D14, 160 mg, 0,77 mmoolia) ja seosta kuumenjnet-tiin refluksoiden 2,5 h. Reaktioseos konsentroitiin tyhjössä ja jäännös kromatogra-foitiin piidioksidigeelillä eluoiden dikloorimetaani/metanoli/0,88 ammoniakkiliijiok-5 sella (200:10:1). Saatu väritön öljy liuotettiin kloroformiin (30 ml) ja pestiin vejdel- lä (2 x 20 ml), sitten se kuivattiin (Na2SC>4) ja konsentroitiin tyhjössä. Jääpnös vietiin emäksisen alumiinioksidin lyhyen tulpan läpi eluoiden etyyliasetaatilla! ot-sikkoyhdisteen tuottamiseksi värittömänä öljynä (34 mg, 11 %). Tämä muutejttiin oksalaattisuolakseen ja kiteytettiin asetonista valkean kiintoaineen saamiseksi, sp. 10 80-85 °C.
Vapaa emäs: Ή NMR (CDC13) delta: 8,32 (d, 1H), 7,05-7,30 (m, 3H), 6,56 (t, 1H), 4,53 (t, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,33 (t, 2H), 3,17 (t, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,78-2,92, (m, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,28-2,44 (m, 2H), 1,55-2,10 (m, 6H), 1,20-1,45 (m, 2H).
15 Esimerkki 26 N-(eq-kvino]itsidin-2-yylimetyyli)-3,4-dihydro-2H-[l,3]oksatsino[3,2-a]indoli-10-karboksiamidi (E26) a) eq-2-kvinolitsidin-2-yylimetyyliamiinia reagoitettiin indoli-3-karboksyylihajj>po-kloridin kanssa käyttäen esimerkin Ib menetelmää N-(eq-kvinolitsidin-2-yylime-20 tyyli)-3-indoli-3-karboksiamidin tuottamiseksi valkeana kiintoaineena (55 %).
1HNMR(CD3OD) *· delta: 8,06-8,15 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,39-7,46 (m, 1H), 7,10-7,22 (m, 2H), 3,27 (d, 2H), 2,80-2,95 (m, 2H), 2,04-2,23 (m, 2H), 1,53-1,98 (m, 8H), 1,22-1,48 (m, 3H), 0,96-1,15 (m, 1H).
25 b) Sekoitettu suspensiota, jossa on N-(eq-kvinolitsidin-2-yylimetyyli)indoli-3-karboksiamidia (300 mg, 0,94 mmoolia) kloroformissa (16 ml), käsiteltiin 3-br<j>mi-·· 1-propanolilla (0,17 ml, 1,9 mmoolia), mitä seurasi N-kloorisukkinimidi (140 mg, 1,05 moolia ja se tuotti kirkkaan liuoksen 30 minuutissa. 2 h kuluttua seos käsiteltiin 1 M HCl/eetterillä (3 tippaa) tuottaen keltainen väri, sitten 1,5 h kuluttua $eos 30 käsiteltiin ylimäärällä 10-%:ista Na2C03-liuosta ja ldoroformikerros erotettiin, kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin tyhjössä keltaisen öljyn jättämiseksi jäljelle. Tämä liuotettiin asetoniin (20 ml), käsiteltiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla (400 mg, 2,9 mmoolia) ja sitä sekoitettiin huoneenlämpötilassa 24 h, sitten se kon- 107158 27 sentroitiin tyhjössä. Jäännös käsiteltiin 10-%:isella Na2C03-liuoksella ja uutettiin kloroformilla. Uute kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin keltaisen öljyn jättämiseksi, joka kromatografoitiin piidioksidigeelillä eluoiden 10 % metanoli/klorofor-milla. Saatu öljy vietiin emäksistä alumiinia olevan lyhyen tulpan läpi eluoiden 5 etyyliasetaatilla otsikkoyhdisteen (E26) tuottamiseksi värittömänä öljynä (110 mg, 32 %). Tämä muutettiin hydroldoridisuolakseen ja kiteytettiin metanoli/eetteristä valkeana kiintoaineena, sp. 243-247 °C.
Vapaa emäs: !H NMR (CDC13) delta: 8,30 (d, 1H), 6,98-7,25 (m, 3H), 6,51 (t, 1H), 4,45 (t, 1H), 4,45 (t, 2H), 3,96 10 (t, 2H), 3,20-3,37 (m, 2H), 2,78-2,98 (m, 2H), 2,20-2,35 (m, 2H), 1,94-2,14 (m, 2H), 0,98-1,85 (m, 12H).
MS (CI) MH* 368.
Esimerkki 27 (l-nbutyyli-4-piperidyyli)metyyIi-8-fluori-3,4-dihydro-2H-[l,3]oksatsino[3,2-a]-15 indoli-10-karboksylaatti (E27) a) 5-£luori-indoli-3-karboksyylihappo reagoitettiin (l-"butyyli-4-piperidyyli)meta-nolin (D6) kanssa käyttäen esimerkin la menetelmää (l-nbutyyli-4-piperidyyli)-metyyli-5-fluori-indoli-3-karboksylaatin tuottamiseksi oranssina öljynä (30 %), mitä seurasi leimahduskromatografia piidioksidigeelillä eluoiden 10 % etanoli/-20 kloroformilla.
Ή NMR (CDC13) delta: 9,95 (br s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,00 (dt, 1H), 4,22 (d, 2H), 3,00-3,15 (m, 2H), 2,33-2,47 (m, 2H), 1,95-2,10 (m, 2H), 1,75-2,10 (m, 2H), 1,75-1,93 (m, 3H), 1,22-1,65 (m, 6H), 0,92 (t, 3H).
25 b) (l-nbutyyli-4-piperidyyli)metyyli-5-fluori-indoli-3-karboksylaatti reagoitettiin N-kloorisukkinimidin ja 3-bromi-1 -propanolin kanssa, sitten kaliumkarbonaatin asetonissa kanssa käyttämällä esimerkin 26b menetelmää kalpean öljyn saamiseksi, joka leimahduskromatografoitiin piidioksidigeelillä eluoiden 10 % etanoli/klorofor-milla. Tämä tuotti otsikkoyhdisteen (E27) kalpean keltaisena öljynä (8 %), joka 30 muutettiin oksalaattisuolakseen ja saatiin beigenä kiintoaineena, sp. 118-119 °C.
Vapaa emäs: *H NMR (CDC13) 107158 28 delta: 7,64 (dd, 1H), 7,04 (dd, 1H), 6,87 (dt, 1H), 4,55 (t, 21H), 4,20 (d, 2H), 4,10 (t, 2H), 2,96-3,10 (m, 2H), 2,28-2,47 (m, 4H), 1,77-2,14 (m, 5H), 1,25-1,65 (m, 6H), 0,92 (t, 3H).
MS (Cl) MlT 389.
5 Esimerkki 28 N-[(l-nbutyyli-4-piperidyyIi)metyyli]-8-fluori-3,4-dihydro-2H-[l,3]oksatsino-[3,2-a]indoli-10-karboksiamidi (E28) a) 5-fluori-iiidoli-3-karboksyyliliappokloridi reagoitettiin (l-nbutyyli-4-piperi^yy-U)metyyUamiinin (Dia) kanssa käyttäen kuvauksen lb menetelmää N-[(l-nbutjjyli- 10 4-piperidyyli)metyyli]-5-fluori-indoli-3-karboksiamidin tuottamiseksi kellertävän valkoisena kiintoaineena (64 %).
NMR (CD3OD) delta: 7,92 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,38 (dd, 1H), 6,95 (dt, 1H), 3,28 (d, 2H), 2,93- 3,07 (m, 2H), 2,30-2,42 (m, 2H), 1,60-1,87 (m, 3H), 1,22-1,60 (m, 3H), 1,22-1,60 15 (m, 6H), 0,94 (t, 3H).
b) N-[(l-nbutyyli-4-piperidyyli)metyyli-5-fluori-indoli-3-karboksiamidi reagojitet-tiin 3-bromi-l-propanolin ja N-kloorisukkinimidin kanssa, sitten kaliumkarbonajatin asetonissa kanssa käyttämällä esimerkin 26b menetelmää keltaisen öljyn saamiseksi, joka leimahduskromatografoitiin piidioksidigeelillä eluoiden 20 % et^no- 20 li/kloroformilla otsikkoyhdisteen tuottamiseksi kalpean keltaisena öljynä (8 %). Tämä muutettiin hydrokloridisuolakseen, joka saatiin beigenä kiintoaineena, sp. 90 °C haj.
Vapaa emäs: !H NMR (CDCI3) delta: 7,98 (dd, 1H), 6,98 (dd, 1H), 6,83 (dt, 1H), 4,56 (t, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,33 (t, 25 2H), 3,05-3,20 (m, 2H), 2,30-2,58 (m, 4H), 2,10-2,26 (m, 2H), 1,25-1,90 (m, 9H), 0,92 (t,3H).
MS (CI) MlT 388.
107158 29
Esimerkki 29 (l-nbutyyli-4-piperidyyli)metyyli-l-metyyli-l,2,3,4-tetrahydropyrimido[l,2-a]-indoli-10-karboksylaatti (E29)
Liuosta, jossa on (l-nbutyyli-4-piperidyyli)metanolia (D6, 1,7 g, 0,010 moolia) 5 kuivassa THF:ssä (20 ml) argonin alaisena 10 °C:ssa, käsiteltiin 1,5 M metyylili-tiumilla eetterissä (2,7 ml, 0,004 moolia) ja sekoitettiin 15 minuuttia, sitten lisättiin liuosta, jossa on metyyli- 1-metyyli-1,2,3,4-tetrahydropyrimido[l,2-a]indoli- 10-kar-boksylaattia (Dll, 0,5 g, 0,002 moolia) THFissä (5 ml) ja reaktioseosta kuumennettiin refluksoiden 24 h. Seoksen annettiin jäähtyä ja sitten se käsiteltiin 10-%:i-10 sella Na2C03-liuoksella (50 ml) ja uutettiin etyyliasetaattiin (2x40 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin tyhjössä ja jäännös kromatografoitiin piidioksidigeelillä eluoiden 2 % metanoli/kloroformilla (95:5) otsikkoyhdisteen (E29) tuottamiseksi värittömänä öljynä (0,58 g, 74 %). Tämä muutettiin oksalaatti-suolakseen ja uudelleenkiteytettiin metanolista tuottaen valkea kiintoaine, sp. 186-15 187 °C.
Vapaa emäs: !H NMR (CDCI3) delta: 7,92 (d, 1H), 7,00-7,20 (m, 3H), 4,17 (d, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,37 (t, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,92-3,03 (m, 2H), 2,28-2,38 (m, 2H), 2,12-2,24 (m, 2H), 1,80-2,03 (m, 5H), 1,23-1,57 (m, 6H), 0,92 (t, 3H).
20 MS(EI)Mir383.
Esimerkki 30 (l-nbutyyli-4-piperidyyli)metyyli-3-metyylitiatsolo[3,2-a]indoli-9-karboksylaat-ti (E30)
Otsikkoyhdiste (E30) valmistettiin 3-metyylitiatsolo-[3,2-a]indoli-9-karboksyyliha-25 posta (D13) käyttäen esimerkin 10 menetelmää. Raakatuote puhdistettiin kromato-grafialla piidioksidigeelillä eluoiden kloroformi/metanolilla (95:5), mitä seurasi vienti emäksistä alumiinioksidia olevan lyhyen tulpan läpi eluoiden eetterillä kalpean keltaisen öljyn tuottamiseksi (35 %). Tämä muutettiin oksalaattisuolakseen ja kiteytettiin metanolista valkean kiintoaineen saamiseksi, sp. 224-226 °C.
30 Vapaa emäs: Ή NMR (CDCI3) delta: 8,18 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,14-7,42 (m, 2H), 6,40 (s, 1H), 4,25 (d, 2H), 2,92-3,08 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,28-2,40 (m, 2H), 1,75-2,05 (m, 5H), 1,20-1,62 (m, 6H), 0,92 (t, 3H).
107158 30 MS (CI) ΜΗ4 385.
Esimerkki 31 (l-nbutyyli-4-piperidyyli)metyyli-2,3-dihydrotiatsolo[3,2-a]indoli-9-karboksy-laatti (E31) 5 Otsikkoyhdiste valmistettiin 2,3-dihydrotiatsolo[3,2-a]indoli-9-karboksyylihapjosta (D15) käyttäen esimerkin 10 menetelmää. Raakatuote puhdistettiin kromatogra Balia piidioksidigeelillä eluoiden 5 % kloroformi/metanolilla keltaisen öljyn saamiseksi. Tämä vietiin emäksistä alumiinioksidia olevan lyhyen tulpan läpi eluoiden etyyliasetaatilla otsikkoyhdisteen tuottamiseksi kalpean keltaisena öljynä (31 %), joka 10 muuteltiin oksalaattisuolakseen ja kiteytettiin asetonista kellertävän valkean kiintoaineen saamiseksi, sp. 212-215 °C.
Vapaa emäs: NMR (CDCI3) delta: 7,98 (d, 1H), 7,09-7,26 (m, 3H), 4,26 (t, 2H), 4,20 (d, 2H), 2,94-3,06 (m, 2H), 2,30-2,40 (m, 2H), 1,73-2,06 (m, 5H), 1,24-1,60 (m, 6H), 0,92 (t, 3H).
15 Esimerkki 32 (l-nbutyyli-4-piperidyyli)metyyli-tiatsolo[3,2-a]indoli-9-karboksy!aatti (E32) Otsikkoyhdiste (E32) valmistettiin tiatsolo[3,2-a]indoli-9-karboksyylihapbsta (D16) käyttäen esimerkin 10 menetelmää. Raakatuote puhdistettiin kromatograjial-la piidioksidigeelillä eluoiden 3 % metanoli/kloroformilla kalpean purppura|sen 20 kiintoaineen saamiseksi. Tämä muutettiin oksalaattisuolakseen ja uudelleenkitey-tettiin metanolista vaalean sinisen kiintoaineen saamiseksi, sp. 217-218 °C.
Vapaa emäs: Ή NMR (CDCI3) delta: 8,18 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,33-7,43 (m, 1H), 7,20-7,30 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 4,27 (d, 2H), 2,95-3,07 (m, 2H), 2,30-2,40 (m, 2H), 1,79-ί,08 25 (m, 5H), 1,40-1,62 (m, 4H), 1,33 (sekstetti, 2H), 0,92 (t, 3H).
Esimerkki 33 (l-nbutyyIi-4-piperidyyli)metyyli-2,4-dimetyylipyrimido[l,2-a]indoIi-10-kar-boksylaatti (E33)
Otsikkoyhdiste (E33) valmistettiin 2,4-dimetyyUpyrimido[l,2-a]indoli-10-karbok-30 sylaatista (D17) käyttäen esimerkin 29 menetelmää. Raakatuote puhdistettiin kto-matografialla piidioksidigeelillä eluoiden etyyliasetaatilla oranssin öljyn (21%) saamiseksi. Tämä muutettiin oksalaattisuolakseen oranssin kiintoaineen saamiseksi, sp. 195-198 °C.
107158 31
Oksalaattisuola: *H NMR (d6DMSO) delta: 8,45 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,41 (t, 1H), 4,90 (br s, 2H), 4,27 (d, 2H), 3,38-3,60 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,27-3,04 (m, 4H), 2,61 (s, 3H), 2,01-2,27 (m, 3H), 1,55-1,84 (m, 4H), 1,37 (sekstetti, 2H), 0,97 (t, 3H).
5 Esimerkki 34 N-(l-nbutyyli-4-piperidyyli)metyyIi]-2,3-dihydrotiatsoIo[3,2-a]indoli-9-karboksiamidi (E34)
Otsikkoyhdiste (E34) valmistettiin 2,3-dihydrotiatsolo[3,2-a]indoli-9-karboksyyli-haposta (D15) sen happokloridin kautta käyttäen esimerkin 13 menetelmää. Raaka-10 tuote puhdistettiin kromatografialla piidioksidigeelillä eluoiden 5 % metanoli/klo-roformilla keltaisen kiintoaineen saamiseksi (63 %). Tämä muutettiin oksalaattisuo-lakseen ja uudelleenkiteytettiin asetonista kellertävän beigen kiintoaineen saamiseksi, sp. 203-204 °C.
Oksalaattisuola: Ή NMR (d6DMSO) 15 delta: 7,83-,792 (m, 1H), 7,33-7,45 (m, 2H), 7,08-7,18 (m, 2H), 4,35 (t, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,35-3,50 (m, 2H), 3,18-3,30 (m, 2H), 2,75-3,05 (m, 4H), 1,75-1,95 (m, 3H), 1,40-1,70 (m, 4H), 1,30 (sekstetti, 2H), 0,88 (t, 3H).
Esimerkki 35 N-[(l-nbutyyli-4-piperidyyIi)metyyli]-tiatsolo[3,2-a]indoli-9-karboksiamidi 20 (E35)
Otsikkoyhdiste (E35) valmistettiin tiatsolo[3,2-a]indoli-9-karboksyylihaposta (Dl6) käyttäen esimerkin 13 menetelmää. Raakatuote puhdistettiin kromatografialla piidioksidigeelillä eluoiden 5 % metanoli/kloroformilla purppuraisen kiintoaineen saamiseksi (73 %). Tämä muutettiin oksalaattisuolakseen ja uudelleenkitey-25 tettiin asetolista purppuraisen kiintoaineen saamiseksi, sp. 205-207 °C.
Oksalaattisuola: NMR (d6DMSO) delta: 8,49 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,20-7,40 (m, 3H), 3,38-3,50 (m, 2H), 3,24-3,35 (m, 2H), 2,75-3,05 (m, 4H), 1,80-2,00 (m, 3H), 1,40- 1,70 (m, 4H), 1,30 (sekstetti, 2H), 0,88 (t, 3H).
107158 32
Esimerkki 36 (l-nbutyyIi-4-piperidyyli)metyyli-l,2,3,4-tetrahydropyrimido[l,2-a]indoli-10-karboksylaatti (E36)
Otsikkoyhdiste (E36) valmistettiin metyyli-1,2,3,4-tetrahydropyrimido[ 1,2-a] in-5 doli-10-karboksylaatista (D21) käyttäen esimerkin 29 menetelmää 140 h refluk-sointiajalla. Raakatuote puhdistettiin kromatografialla piidioksidigeelillä eluoiden ensin etyyliasetaatilla keltaisen kiintoaineen saamiseksi. Tämä vietiin emäksistä alumiinioksidia olevan tulpan läpi eluoiden etyyliasetaatilla otsikkoyhdisteen tuottamiseksi beigenä kiintoaineena (23 %), joka muutettiin oksalaattisuolakseen jä ki-10 teytettiin asetonista beigenä kiintoaineena, sp. 190-194 °C.
Vapaa emäs: Ή NMR (CDCI3) delta: 7,71 (br d, 1H), 6,98-7,18 (m, 3H), 7,0 (br s, 1H), 4,17 (d, 2H), 3,98 (t, 2H), 3,46-3,57 (m, 2H), 2,92-3,06 (m, 2H), 2,30-2,40 (m, 2H), 2,22 (kvintetti, 2H), 1,75-2,08 (m, 5H), 1,23-1,60 (m, 6H), 0,92 (t, 3H).
15 Esimerkki 37 eq-kvinolitsidin-2-yylimetyyli-2,3-dihydro-oksatsoIo[3,2-a]indoli-9-karboksy-laatti (E37)
Sekoitettua suspensiota, jossa on eq-kvinolitsidin-2-yylimetyyli)-lH-indoli-3-kar-boksylaattia (E2a, 280 mg, 0,94 mmoolia) kloroformissa (10 ml), käsiteltiin 2-frro-20 mietanolilla (0,13 ml), mitä seurasi N-kloorisukkinimidi (135 mg, 1,0 πηηοοΗφ ja pidettiin huoneenlämpötilassa 2 h. Sitten seos käsiteltiin 1 M HCl:a eetteijissä (0,5 ml, 0,05 mmoolia) ja 2 tunnin kuluttua keltainen liuos tehtiin emäksiseksi lisäämällä 10 % Na2C03-liuosta (10 ml) ja uutettiin kloroformilla (2 x 15 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2S4) ja konsentroitiin tyhjössä oranssin öljyn jättämi-25 seksi. Tämä liuotettiin asetoniin (20 ml), käsiteltiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla (410 mg, 3,0 mmoolia) ja sitä sekoitettiin huoneenlämpötilassa 22 h, sitteii se konsentroitiin tyhjössä ja jäännös käsiteltiin 10-%:isella Na2C03-liuoksella ja etyyliasetaatilla (2 x 20 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin tyhjössä ja jäännös kromatografoitiin piidioksidigeelillä eluoiden 3 % metanoli/klo-30 reformilla. Saatu keltainen öljy vietiin emäksistä alumiinia olevan lyhyen tulpan läpi eluoiden etyyliasetaatilla otsikkoyhdisteen (E37) tuottamiseksi, joka kiteytettiin valkeana kiintoaineena etyyliasetaatti/eetteristä, sp. 153-155 °C.
Ή NMR (CDCI3) 107158 33 delta: 7,95 (d, 1H), 7,00-7,25 (m, 3H), 5,14 (t, 2H), 4,18 (t, 2H), 2,78-2,96 (m, 2H), 1,02-2,18 (m, 2H).
Esimerkki 38 N-[(l-nbutyyIi-4-piperidyyIi)metyyli]-2,3,4,5-tetrahydro[l,3]oksatsepino[3,-a]-5 indoli-ll-karboksiamidi (E38) a) Sekoitettua suspensiota, jossa on N-[(l-"butyyli-4-piperidyyli)metyyli]indoli-3-karboksiamidia (Dl, 1,0 g, 0,0032 moolia) kloroformissa (25 ml), käsiteltiin 4-klooributanolilla (0,69 ml, 0,0064 mmoolia), mitä seurasi N-ldoorisukkinimidi (470 mg, 0,0035 moolia) ja keltainen liuos tuotettiin 5 minuutissa. Edelleen 40 mi- 10 nuutin kuluttua liuoksen värin havaittiin tummenevan oranssiksi. Seosta pidettiin huoneenlämpötilassa edelleen 1 h, sitten se käsiteltiin 10-%:isella NajCOs-liuok-sella (30 ml) ja uutettiin kloroformilla (2x30 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2SC>4) ja konsentroitiin tyhjössä oranssin öljyn tuottamiseksi, joka kromatogra-foitiin piidioksidigeelillä eluoiden 5 % metanolikloroformilla N-[(l-”butyyli-4-pi-15 peridyyli)metyyli]2-(4-klooributoksi)indoli-3-karboksiamidin (0,67 g, 50 %) tuottamiseksi keltaisena öljynä.
Ή NMR (CDC13) delta: 10,7 (hr s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,00-7,32 (m, 3H), 6,88 (t, 1H), 4,43 (t, 2H), 3,48 (t, 2H), 3,34 (t, 2H), 2,86-3,02 (m, 2H), 2,25-2,40 (m, 2H), 1,18-2,00 (m, 20 15H), 0,90 (t, 3H).
b) Liuosta, jossa on N-[(l-nbutyyli-4-piperidyyli)metyyli]-2-(4-klooributoksi)-indoli-3-karboksiamidia (0,67 g, 0,0016 moolia) asetonissa (25 ml), käsiteltiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla (0,74 g, 0,0054 moolia) ja natriumjodidilla (1,34 g, 0,0089 mmoolia) ja kuumennettiin refluksoiden 24 h. Seos konsentroitiin tyhjössä 25 ja jäännös käsiteltiin 10-%:isella Na2C03-liuoksella (30 ml) ja uutettiin kloroformilla (2 x 30 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2S04), konsentroitiin tyhjössä ja jäännös kromatografoitiin piidioksidigeelillä eluoiden 5 % metanoli/kloroformilla. Saatu väritön öljy vietiin emäksistä alumiinioksidia olevan tulpan läpi eluoiden etyyliasetaatilla otsikkoyhdisteen (E38) tuottamiseksi valkeana kiintoaineena 30 (370 mg, 60 %). Tämä muutettiin oksalaattisuolakseen ja kiteytettiin asetonista valkeana kiintoaineena, sp. 210-211 °C.
Vapaa emäs: *H NMR (CDC13) 107158 34 delta: 8,36-8,44 (m, 1H), 7,17-7,25 (m, 3H), 6,94 (t, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,114,20 (m, 2H), 3,35 (t, 2H), 2,90-3,00 (m, 2H), 2,25-2,35 (m, 2H), 2,18 (kvintetti, 2H), 1,55-2,02 (m, 7H), 1,23-1,55 (m, 6H), 0,92 (t, 3H).
Esimerkki 39 5 (l-nbutyyli-4-piperidyyli)metyyIi-pyrimido[l,2-a]indoli-10-karboksylaatti (E39) Otsikkoyhdiste valmistettiin metyyli-pyrimido[l,2-a]indoli-10-karboksylaaista (D19) käyttäen esimerkin 29 menetelmää. Raakatuote pestiin -78 °C:ssa n-peutaa-nilla ja jäännös kromatografoitiin piidioksidigeelillä eluoiden 5 % metanoli/klöro-formilla oranssin öljyn tuottamiseksi.
10 !H NMR (CDC13) delta: 8,68-8,78 (m, 2H), 8,45 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 6,77-6,89 (m, 1H), 4,37 (d, 2H), 2,90-3,12 (m, 2H), 2,25-2,48 (m, 2H), 1,75-2,13 (m, 5H), 1,19- 1,70 (m, 6H), 0,92 (t, 3H).
Valmistettiin myös seuraavat koostumukset: 15 eq-kvinolitsidin-2-yylimetyyli-2,3-dihydrotiatsolo[3,2-a]indoli-9-karboksylaatti (E40) 2,3-dihydrotiatsoli[3,2-a]indoli-9-karboksyylihappo muutetaan happokloridik^een ja reagoitetaan eq-2-hydroksimetyylikvinolitsidiinin kanssa käyttämällä menetelmää, joka on analoginen esimerkissä 10 esitetyn kanssa.
20 Vapaa emäs: NMR (CDC13) delta: 8,00 (d, 1H), 7,15-7,30 (m, 3H), 4,34 (t, 2H), 4,104,25 (m, 2H), 3,87 (t, 2H), 2,80-3,00 (m, 2H), 1,05-2,20 (m, 14H).
eq-kviinolitsidin-2-yylimetyyli-2,3-dihydrotiatsolo[3,2-a]indoIi-9-karboksiamidi (E41) . 25 2,3-dihydrotiatsoli[3,2-a]indoli-9-karboksyylihappo muutetaan happokloridik^een ja reagoitetaan eq-kvinoUtsidin-2-yylimetyyUamiinin (D13) kanssa käyttämjällä menetelmää, joka on analoginen kuvauksessa Ib esitetyn kanssa.
eq-kviinolitsidin-2-yylimetyyli-tiatsolo [3,2-a]indoli-9-karboksylaatti (E42) Tiatsoli[3,2-a]indoli-9-karboksyylihappo muutetaan happokloridikseen ja reagoite-30 taan eq-2-hydroksimetyylikvinolitsidiinin kanssa käyttämällä menetelmää, joka on 107158 35 analoginen esimerkissä 10 esitetyn kanssa> otsikkoyhdisteen tuottamiseksi valkeana kiintoaineena, sp. 129-131 °C (eetteri).
Ή NMR (CDC13) delta: 8,16 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,33-7,42 (m, 1H), 7,19-7,30 (m, 5 1H), 6,87 (d, 1H), 4,15-4,32 (m, 2H), 2,80-3,00 (m, 2H), 1,40-2,18 (m, 11H), 108- 1,40 (m, 3H).
eq-kvinolitsidin-2-yyHmetyyli-tiatsolo[3,2-a]indoli-9-karboksiamidi (£43) Tiatsoli[3,2-a]indoli-9-karboksyylihappo muutetaan happokloridikseen ja reagoite-taan eq-kvinolitsidin-2-yylimetyyliamiinin kanssa käyttämällä menetelmää, joka on 10 analoginen kuvauksessa 1 b esitetyn kanssa.
eq-kvinolitsidin-2-yylimetyyli-3,4-dihydro-2H-[l,3]tiatsino[3,2-a]indoli-10-kar boksylaatti (£44) 3,4-dihydro-2H-[l,3]tiatsino[3,2-a]indoli-9-karboksyylihappo valmistetaan tioksin-dolista käyttämällä menetelmää, joka on analoginen kuvauksessa 15 kuvatun kans-15 sa. Tämä muutetaan happokloridikseen ja reagoitetaan eq-2-hydroksimetyylikvi-nolitsidiinin kanssa käyttämällä menetelmää, joka on analoginen esimerkissä 10 esitetyn kanssa. Oksalaattisuola, sp. 130-132 °C.
Vapaa emäs: lH NMR (CDC13) delta: 7,96-8,04 (m, 1H), 7,13-7,30 (m, 3H), 4,05-4,30 (m, 4H), 2,90-3,20 (m, 4H), 20 2,35-2,51 (m, 2H), 1,20-2,32 (m, 14H).
(l-nbutyyli-4-piperidyyli)metyyli-pyrimido[l,2-a]indoli-10-karboksiamidi a) Bentsyyli-pyrimido[l,2-a3indoli-10-karboksylaatti valmistetaan käyttämällä menetelmää, joka on analoginen kuvauksessa 19 kuvatun kanssa, ja hydrataan sitten 10-%:isella Pd/C:lla etanolissa pyrimido[l,2-a]indoli-10-karboksyylihapon tuot- 25 tamiseksi.
b) Pyrimido[l,2-a]indoli-10-karboksyylihappo muutetaan happokloridikseen ja reagoitetaan (l-abutyyli-4-piperidyyh)metyyliamiinin (Dl) kanssa käyttämällä kuvauksen Ib mukaista menetelmää.
107158 36 (l-nbutyyli-4-piperidyyli)metyyli-l,2,3,4-tetrahydropyrimido[l,2-a]indoli-10-karboksiamidi (£40) a) 2-kloori-indoli-3-karboksyylihappo (L. Marchetti ja A. Andreani, Ann. Chim. (Rooma), 1973, 63, 681) muutetaan happokloridikseen ja reagoitetaan N-(1-J”bu- 5 tyyh-4-piperidyyh)metyyliamiinin (Dl) kanssa käyttämällä kuvauksen 1 b mukaista menetelmää N- [(1 -nbutyyli-4-piperidyyli)metyyli] -2-kloori-indoli-3 - karboksiamidin tuottamiseksi.
b) N-[(l-nbutyyli-4-piperidyyli)metyyli]-2-kloori-indoli-3-karboksiamidi reagoitetaan 3-klooripropyyliamiinin kanssa käyttämällä menetelmää, joka on analoginen 10 kuvauksessa 18 kuvatun kanssa.
Kuvaukset
Kuvaus 1 (välituotteet esimerkkejä 3,13,14,19 ja 28 varten) a) N-(l -nbutyyli-4-piperidyy li)metyyliamiini
Sekoitettua liuosta, jossa on isonipekotamidia (70 g, 0,55 moolia) ja l-bromibi|taa-15 nia (58,8 ml, 0,55 moolia) etanolissa (700 ml), käsiteltiin vedettömällä kalium|kar-bonaatilla (152 g, 1,10 moolia) ja kuumennettiin refluksoiden 3 h. Seoksen arjnet-tiin jäähtyä, sitten se suodatettiin ja suodos konsentroitiin tyhjössä. Jäännösjöljy liuotettiin kloroformiin (400 ml) ja pestiin vedellä (1 x 300 ml), sitten se kuivajttim (Na2SC>4) ja konsentroitiin tyhjössä keltaisen öljyn jättämiseksi jäljelle (77,5 g). 20 öljyyn sekoitettiin perinpohjaisesti fosforipentoksidia (75 g) ja seosta kuutyen-nettiin 160-180 °C:ssa typen alaisena 2,5 h sekoittaen varovasti. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä, sitten se käsiteltiin vedellä (500 ml). Kun kiinteä massa oli liuennut, liuos tehtiin emäksiseksi lisäämällä kiinteää K2C03 ja uutettiin etyyliasetaatilla (2x400 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2SC>4) ja konsentroitiin tyhjössä rujske-25 an öljyn jättämiseksi jäljelle (78 g). Tämä liuotettiin kuivaan eetteriin (400 m)) ja lisättiin tipoittain 30 minuutin aikana sekoitettuun suspensioon, jossa on litiumjalu-miinihydridiä (25 g, 0,66 moolia) eetterissä (200 ml) 0 °C:ssa typen alaisena. Kun lisäys oli suoritettu loppuun, seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja se-. koittaa 18 h. Se jäähdytettiin uudelleen 0 °C:een ja käsiteltiin varovasti vedellä 30 (25 ml), 10-%:isella NaOH-liuoksella (25 ml) ja jälleen vedellä (75 ml). Seos suo datettiin piimään läpi ja suodos konsentroitiin tyhjössä ruskean öljyn jättämiseksi, joka tislattiin tyhjössä otsikkoyhdisteen tuottamiseksi värittömänä öljynä (66 g, 71 %), kiehumispiste 96-99 °C 2 mm Hg:ssä.
Ή NMR (CDC13) 107158 37 delta: 2,90-3,02 (m, 2H), 2,58 (d, 2H), 2,25-2,38 (m, 2H), 1,65-2,00 (m, 4H), 1,08- 1,58 (m, 9H), 0,92 (t, 3H).
b) N- [(l-nbutyyli-4-piperidyyli)metyyIi] indoli-3-karboksiamidi
Sekoitusliuokseen, jossa on indoli-3-karboksyylihappoa (1 g) dikloorimetaanissa 5 (20 ml) 0 °C:ssa typen alaisena, lisättiin oksalyyliklroridia (0,81 ml) ja kuivaa di- metyyliformamidia (3 tippaa). Kolmen tunnin kuluttua liuottimet haihdutettiin lasketussa paineessa. Osuus jäännöshappokloridista (420 mg) liuotettiin dildoorime-taaniin (12 ml) ja lisättiin tipoittain liuokseen, jossa on N-(l-”butyyli-4-piperidyy-li)metyyliamiinia (400 mg) dikloorimetaanissa (12 ml), mitä seurasi trietyyliamiini 10 (0,36 ml). Ympäristön lämpötilassa yön ajan sekoittamisen jälkeen reaktioseos pes tiin kyllästetyllä NaHC03:lla ja orgaaninen faasi kuivattiin (Na2S04). Liuotin haihdutettiin lasketussa paineessa ja jäännös uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista ot-sikkoyhdisteen saamiseksi (Dl) (467 mg, 64 %).
!H NMR (CDC13) 250 MHz 15 delta: 9,29 (br s, 1H), 8,05-7,9 (m, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,55-7,4 (m, 1H), 7,39-7,2 (m, 2H), 6,28 (br s, 1H), 3,39 (t, 2H), 3,0 (br d, 2H), 2,45-2,25 (m, 2H), 2,1-1,1 (m, 11H), 0,9 (t, 3H).
Kuvaus 2 (välituote esimerkkiä 5 varten) N-[2-(l-piperidyyli)etyyli]-lH-indoli-3-karboksiamidi 20 1 -piperidiinietyyliamimia reagoitettiin lH-indoli-3-karboksyylihappoldoridin kans sa käyttäen kuvauksessa 1 kuvattua menetelmää otsikkoyhdisteen tuottamiseksi beigenä kiintoaineena.
NMR (CDC13) delta: 9,90 (br s, 1H), 7,97-8,07 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,36-7,50 (m, 1H), 7,15-25 7,30 (m, 2H), 7,13 (br t, NH), 3,55-3,68 (m, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,40-2,55 (m, 4H), 1,40-1,73 (m, 6H).
•
Kuvaus 3 (välituote esimerkkiä 10 varten) a) Etyyli-2-aminofenyyliasetaatti
Liuosta, jossa on etyyli-2-nitrofenyyliasetaattia (13,6 g, 0,065 moolia) etanolissa 30 (150 ml), hydrattiin 10-%:isen Pd/C-katalyytin (1 g) päällä huoneenlämpötilassa ja -paineessa 18 tuntia. Reaktioseos suodattiin piimään läpi ja konsentroitiin tyhjössä otsikkoyhdisteen tuottamiseksi kirkkaana öljynä, joka kiinteytyi seisotettaessa (10,8 g, 93 %).
107158 38 Ή NMR (CDCI3) delta: 7,05-7,15 (m, 2H), 6,68-6,80 (m, 2H) 4,13 (q, 2H), 4,05 (br.s, 2H), 3,55 (s, 2H), 1,25, (t, 3H).
b) EtyyIl-2-(5-kloorivaleryyliamino)fenyyliasetaatti 5 Liuosta, jossa on etyyli-2-aminofenyyliasetaattia (5,60 g, 0,031 moolia) ja ditiso-propyylietyyliamiinia (7,08 ml, 0,042 moolia) kuivassa THFrssä (75 ml), käsiteltiin 5-kloorivaleryylikloridilla (4,00 ml, 0,031 moolia) ja sen annettiin sekoittua 1 h. Reaktioseos konsentroitiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (200 ml) ja pestiin IM HCl:lla (100 ml), kuivattiin (Ha2S04) ja konsentroitiin tyhjössä bei-10 gen kiintoaineen tuottamiseksi. Tämä pestiin n-pentaani/eetterillä (1:1) ja kuivattiin otsikkoyhdisteen tuottamiseksi vaalean beigenä kiintoaineena (8,1 g, 91 %) !H NMR (CDCI3) delta: 8,90 (br s, 1H), 7,88 (d, 1H) 7,05-7,37 (m, 3H), 4,17 (q, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,45-3,65 (m, 2H), 2,35-2,55 (m, 2H), 1,68-1,98 (m, 4H), 1,28 (t, 3H).
15 c) Etyyli-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indoli-10 karboksylaatti
Liuosta, jossa on etyyli-2-(5-kloorivaleryyliamino)fenyyliasetaattia (8,10 g, 0,027 moolia) kuivassa THF:ssä (50 ml), lisättiin sekoitettuun suspensioon, j<)>ssa on kalium-t-butoksidia (7,62 g, 0,068 moolia) kuivassa THF:ssä (200 ml) huoneenlämpötilassa typen alaisena. 1 tunnin kuluttua tuotettu purppurainen liuos käs tel-20 tiin vedellä (10 ml) ja konsentroitiin tyhjössä. Jäännös ravistettiin etyyliasetaatin (200 ml) ja kyllästetyn ammomumkloridiliuoksen (150 ml) kanssa, sitten orga niinen kerros erotettiin, kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin tyhjössä oranssin ö [jyn saamiseksi. Tämä kromatografoitiin piidioksidigeelillä eluoiden eetterillä otsikko-yhdisteen tuottamiseksi keltaisena kiintoaineena (1,25 g, 20 %).
25 Ή NMR (CDCI3) delta: 8,07-8,17 (m, 1H), 7,13-7,30 (m, 3H) 4,38 (q, 2H), 4,00 (t, 2H), 3,30 (t, 2H), 1,82-2,12 (m, 4H), 1,43 (t, 3H).
d) 6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indoli-10-karboksyyIihappo Liuosta, jossa on etyyli-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyiido[l,2-a]indoli-10-karboksylaat-30 tia (1,20 g, 0,0047 mooha) etanohssa (50 ml) ja 10-%:isessa NaOH-liuoksossa (50 ml), kuumennettiin refluksoiden 4 tuntia. Sitten reaktio tehtiin happamaksi M HCl-hapolla (50 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (50 ml). Orgaaninen kerros ero- 107158 39 tettiin ja uutettiin 10-%:iseUa Na2C03-liuoksella (120 ml) ja vesiliuos tehtiin uudelleen happamaksi 5 M HCl-hapolla ja uutettiin etyyliasetaattiin (2 x 75 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin tyhjössä otsikkoyh-disteen tuottamiseksi (D3) valkeana kiintoaineena (400 mg, 40 %).
5 !H NMR (CDC13) delta: 8,23 (d, 1H), 7,20-7,35 (m, 3H) 4,10 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 2,00-2,15 (m, 2H), 1,85-2,00 (m, 2H).
Kuvaus 4 (välituotteet esimerkkejä 11 ja 13 varten) a) Etyyli-2-(4-klooributyryyliamino)fenyyliasetaatti 10 Otsikkoyhdiste valmistettiin etyyIi-2-aminofenyyliasetaatista käyttäen kuvauksen 3b menetelmää ja se eristettiin beigenä kiintoaineena, (100 %).
*11 NMR (CDC13) delta: 8,90 (br s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,05-7,35 (m, 3H), 4,15 (q, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,10-2,30 (m, 2H), 1,26 (t, 3H).
15 b) Etyyli-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indoli-9-karboksylaatti
Otsikkoyhdiste valmistettiin etyyli-2-(4-ldooributyryyliamino)fenyyliasetaatista käyttäen kuvauksen 3c menetelmää ja se eristettiin oranssina kiintoaineena, joka kiteytyi seisotettaessa (15 %).
Ή NMR (CDC13) 20 delta: 8,05-8,15 (m, 1H), 7,15-7,30 (m, 3H), 4,35 (q, 2H), 3,28 (t, 2H), 2,55-2,72 (m, 2H), 1,40 (t, 3H).
c) 2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indoli-9-karboksyylihappo
Otsikkoyhdiste (D4) valmistettiin etyyli-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[l,2-a]indoli-9-karboksylaatista käyttäen kuvauksen 3d menetelmää ja se eristettiin kellervän val-25 keana kiintoaineena (42 %).
1HNMR(d6DMSO) delta: 11,85 (br s, 1H), 7,90-8,02 (m, 1H), 7,32-7,47 (m, 1H), 7,10-7,25 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,50-2,70 (m, 2H).
107158 40
Kuvaus S (välituote esimerkkiä 12 varten) a) Etyyli-2-(6-kiooriheksanoyyliamino)fenyyliasetaatti
Otsikkoyhdiste valnustettiin etyyli-2-aminofenyyliasetaatista ja 6-bromiheksanöyy-likloridista käyttäen kuvauksen 3b menetelmää ja se eristettiin beigenä kiintoabiiee-5 na (100 %).
*H NMR (CDC13) delta: 8,90 (br s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,05-7,35 (m, 3H), 4,17 (q, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,42 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 1,45-2,00 (m, 6H), 1,28 (t, 3H).
b) Etyyli-7,8,9,10-tetrahydro-6H-atsepino[l,2-a]indoli-ll-karboksylaatti 10 Otsikkoyhdiste valmistettiin etyyli-2-(6-klooriheksanoyyliamino)fenyyliasetaatista käyttäen kuvauksen 3 c menetelmää ja se puhdistettiin kromatografialla piidioksjidi-geelillä eluoiden 60-80 petroli/eetterillä (9:1) valkean kiintoaineen tuottamiseksi (16 %).
*H NMR (CDCI3) 15 delta: 8,07-8,19 (m, 1H), 7,15-7,35 (m, 3H), 4,40 (q, 2H), 4,15-4,25 (m, 2H), 3,45- 3,60 (m, 2H), 1,67-2,00 (m, 6H), 1,45 (t, 3H).
c) 7,8,9,10-tetrahydro-6H-atsepino[l,2-a]indoli-l 1-karboksyylihappo
Otsikkoyhdiste (D5) valmistettiin etyyli-7,8,9,10-tetrahydro-6H-atsepino[l,2-a|jin-doli-ll-karboksylaatista hydrolysoimalla natriumhydroksidilla kuten kuvaukset 3d 20 menetelmässä. 4 tunnin kuumentamisen jälkeen seos tehtiin happamaksi 5 M K(C1-hapolla ja muodostunut valkoinen kiintoaine suodatettiin pois ja kuivattiin (82 %).
1HNMR(d6DMSO) delta: 12,05 (s, 1H), 7,94-8,04 (m, 1H), 7,48-7,60 (m, 1H), 7,05-7,20 (m, 2H), 4,24-4,36 (m, 2H), 3,38-3,53 (m, 2H), 1,54-1,90 (m, 6H).
*! 25 Kuvaus 6 (välituotteet esimerkkejä 1,10, 27 ja 29 varten) a) (l-nbutyyli-4-piperidyyli)metanoli
Seosta, jossa on etyyli-isonipekotaattia (102 g, 0,65 moolia) etanolissa (1,21), käsiteltiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla (180 g, 1,3 moolia) ja kuumennettiin refluksoiden 2 h. Seoksen annettiin jäähtyä ja sitten se suodatettiin piimään 1 ipi. 30 Suodos konsentroitiin tyhjössä keltaisen öljyn jättämiseksi, joka liuotettiin eetteriin (300 ml) ja lisättiin tipoittain sekoitettuun suspensioon, jossa on litiumalumiiini- 107158 41 hydridiä (50 g, 1,3 moolia) eetterissä (500 ml) O °C:ssa typen alaisena. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 h, sitten se jäähdytettiin 0 °C:een ja se käsiteltiin vedellä (50 ml), 10-%:isella NaOH-liuoksella (50 ml) ja vedellä. Seos suodatettiin piimään läpi ja suodos konsentroitiin tyhjössä kalpean keltaisen öljyn jättämiseksi, 5 joka tislattiin otsikkoyhdisteen tuottamiseksi värittömänä öljynä (88,5 g, 80 %), kiehumispiste 102-108 °C 0,1 mm Hg:ssä.
lH NMR (CDC13) delta: 3,48 (d, 2H), 2,88-3,03 (m, 2H), 2,25-2,38 (m, 2H), 2,10 (br s, 1H), 1,66- 2,00 (m, 4H), 1,17-1,60 (m, 7H), 0,90 (t, 3H).
10 Kuvaus 7 (välituote esimerkkiä 15 varten) (l-bentsyyli-4-piperidyyH)metanoli
Etyyli-isonipekotaattia alkyloitiin aluksi bentsyylibromidilla ja tuote pelkistettiin litiumalumiinihydridillä käyttäen kuvauksen 6 menetelmää otsikkoyhdisteen (D7) tuottamiseksi värittömänä öljynä (100 %).
15 ΧΗ NMR (CDCI3) delta: 7,20-7,35 (m, 5H), 3,52 (s, 2H), 3,48 (d, 2H), 2,86-3,00 (m, 2H), 1,20-2,05 (m, 8H).
Kuvaus 8 (välituote esimerkkejä 13 ja 17 varten) 6,7-dihydropyrido[l,2-a]indoli-10-karboksyylihappo 20 Sekoitettua liuosta, jossa on metyyh-6,7-dihydropyrido[l,2-a]indoli-10-karboksy-- laattia (T. Teitei ja L.K. Dalton, Australian J. Chem 1969, 22, 997), (1,0 g, 0,0044 moolia) metanolissa (40 ml), käsiteltiin kaliumhydroksidin (3,0 g, 0,054 moolia) liuoksella vedessä (50 ml) ja kuumennettiin relluksoiden 3 h. Liuoksen annettiin jäähtyä, sitten se tehtiin happamaksi HCl-hapolla ja uutettiin etyyliasetaa-25 tiliä. Uute kuivattiin (Na2SC>4) ja konsentroitiin tyhjössä otsikkoyhdisteen (D8) jättämiseksi keltaisena kiintoaineena (600 mg, 64 %).
r ♦ *Η NMR (CDCI3) delta: 8,18-8,22 (m, 1H), 7,50 (d, 3H) 7,20-7,35 (m, 3H), 6,27-6,38 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 2,62-2,78 (m, 2H).
107158 42
Kuvaus 9 (välituote esimerkkejä 18 varten) Pyrido[l,2-a]indoli-10-karboksyylihappo
Otsikkoyhdiste (D9) valmistettiin metyyh-pyrido[l,2-a]indoli-10-karboksylaajtisia (T. Teitei ja L.K. Dalton, Australian J. Chem. 1969, 22, 997) käyttämällä kuvauk-5 sen 8 menetelmää kirkkaan keltaisena kiintoaineena (76 %).
Ή NMR (CDC13 + CD3OD) delta: 8,56 (d, 1H), 8,34-8,46 (m, 2H), 7,93 (d, 1H), 7,32-7,57 (m, 3H), 6,87 (t, 1H).
Kuvaus 10 (välituote esimerkkiä 20 varten) 10 (l-bentsyyli-4-piperidyyli)metyyliamiini (D10)
Isonipekotamidia alkyloitiin aluksi bentsyylibromidilla, sitten amidi dehydratolUiin fosforipentoksidilla ja saatu nitriili pelkistettiin Mumalumiinihydridillä käyttäen kuvauksen la menetelmää otsikkoyhdisteen tuottamiseksi värittömänä öljynä tis-laamisen jälkeen (67 %) kiehumispiste 106 °C:ssa 0,25 mm Hg:ssä.
15 Ή NMR (CDCI3) delta: 7,20-7,37 (m, 5H), 3,48 (s, 2H), 2,85-2,95 (m, 2H), 2,55 (d, 2H), 1,60-1,75 (m, 2H), 1,10-1,40 (m, 5H).
Kuvaus 11 (välituote esimerkkiä 29 varten) Metyyli-2-kloori-indoli-3-karboksylaatti 20 a) Sekoitettua suspensiota, jossa on metyyli-indoli-3-karboksylaattia (6,0 g, 0,034 moolia) kloroformissa (200 ml), käsiteltiin N-kloorisukkinimidillä (5,04 g, 0,038 moolia) kirkkaan liuoksen saamiseksi 15 minuutissa. 2 tunnin jälkeen huoneenlämpötilassa tämä käsiteltiin IM HCl/eetterillä (34 ml, 0,034 moolia) ja | sen annettiin sekoittua vielä 1 h, sitten se käsiteltiin ylimääräisellä 10-%:isella Na2C|03-25 liuoksella ja kloroformikerros erotettiin, kuivattiin (Na2SC>4) ja konsentroitiin tyhjössä. Jäänyt keltainen kiintoaine uudelleenkiteytettiin kloroformi/60-80 petrolista otsikkoyhdisteen (Dll) tuottamiseksi beigenä kiintoaineena (3,4 g, 48 %).
*H NMR (CDCl3/d6DMSO) delta: 11,3 (br s, 1H), 8,02-8,12 (m, 1H), 7,30-7,40 (m, 1H), 7,18-7,26 (m, 2H), 30 3,95 (s, 3H).
MS (EI) M+ 209 ja 211.
107158 43 b)Metyyli-2-kloori-indoli-3-karboksylaatti
Liuosta, jossa on 2-ldoori-indoli-3-karboksylaattia (3,4 g, 0,016 moolia) kuivassa THF:ssä (70 ml) 5 °C:ssa typen alaisena, käsiteltiin annoksittain natriumhydridillä (480 mg 80 % öljydispersio, 0,016 moolia) ja sekoitettiin sitten huoneenlämpö-5 tilassa 30 minuuttia. Saatua liuosta käsiteltiin 3,3-dimetyyliaminopropyylikloridilla (0,020 moolia) tolueenissa (30 ml) ja kuumennettiin refluksoiden 48 h, sitten konsentroitiin tyhjössä ja jäännös käsiteltiin 10-%:isella Na2C03-liuoksella (50 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 70 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin tyhjössä keltaisen öljyn jättämiseksi, joka kromatografoitiin piidioksidi-10 geelillä elueoiden eetteri/60-80 petrolilla (1:1). Otsikkoyhdiste (Dll) saatiin beige-nä kiintoaineena (1,95 g, 50 %).
Ή NMR (CDC13) delta: 7,92 (d, 1H), 6,97-7,19 (m, 3H), 3,92 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,36 (t, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,10-2,22 (m, 2H).
15 Kuvaus 12 (välituote esimerkkiä 26 varten) eq-kvinoIitsidin-2-yyIimetyyliamiini
Sekoitettua suspensiota, jossa on Mumalumiinihydridiä (400 mg, 0,010 moolia) THF:ssä (20 ml) huoneenlämpötilassa typen alaisena, käsiteltiin eq-2-syanokvino-litsidiinin liuoksella (E. Koshinaka et ai., Yakagu Zasshi 1980, 100. 88) THF:ssä 20 (3 ml) ja sitten seosta kuumennettiin refluksoiden 20 minuuttia. Seoksen annettiin jäähtyä, sitten se käsiteltiin varovasti vedellä (0,4 ml), 10-%:isella NaOH-liuoksella (0,4 ml) ja vedellä (1,2 ml). Saatu seos suodatettiin ja suodos konsentroitiin tyhjös- • sä. Jäännös tislattiin Kugelrohr-laitteessa otsikkoyhdisteen (D13) tuottamiseksi värittömänä öljynä (700 mg, 97 %).
25 Ή NMR (CDCI3) delta: 2,80-2,92 (m, 2H), 2,57 (d, 2H), 1,94-2,12 (m, 2H), 1,20-1,80 (m, 13H), 0,88-1,05 (m, 1H).
• ·
Kuvaus 13 (välituote esimerkkiä 30 varten) 3-metyylitiatsoIo[3,2-a]indoli-9-karboksyylihappo 30 a) Sekoitettu liuos, jossa on 3-metyylitiatsolo[3,2-a]indolia (A. Kiprianov ja V. Khilya, Zh. Organ. Khim. 1966, 2, 1474) (270 mg, 0,0014 moolia) DMF:ssä (3 ml), jäähdytettiin 5 °C:een argonin alaisena ja sitä käsiteltiin trifluorietikkahappo-anhydridillä (0,23 ml, 0,0017 mooha), sitten sen annettiin lämmetä huoneenläm- 107158 44 potilaan yli 3 tuntia. Liuos kaadettiin veteen (25 ml) ja seos uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 20 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin sitten tyhjössä 3-metyyh-9-trifluoriasetyylitiatsolo[3,2-a]indolin (370 mg, 90 %) saamiseksi ruskeana kiintoaineena.
5 Ή NMR (CDC13) delta: 8,10 (br s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,39-7,47 (m, 1H), 7,25-7,35 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 2,83 (s, 3H).
b) 3-metyyh-9-trifluoriasetyylitiatsolo[3,2-a]indolia (370 mg, 0,0013 moolia) lj;äsi-teltiin 20-%:isella NaOH-liuoksella (15 ml) ja etanolilla (15 ml) ja kuumennejttiin 10 refluksoiden 6 tuntia. Seos konsentroitiin tyhjössä puoleen tilavuuteensa ja jäännös tehtiin happamaksi 2 M HCl-hapolla ja uutettiin sitten etyyliasetaatilla (2 x 30 jml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin tyhjössä otsikkoyhdisteen (D13) saamiseksi ruskeana kiintoaineena (300 mg, 100 %).
*H NMR (d6DMSO) 15 delta: 12,3 (v br s, 1H), 7,93-8,08 (m, 2H), 7,16-7,40 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 2,59 (s, 3H).
Kuvaus 14 (välituote esimerkkiä 25 varten) N-(2-bromietyyli)-metaanisulfonamidi
Sekoitettua liuosta, jossa on 2-bromietyyliamiinihydrobromidia (5,10 g, 20 0,025 moolia) ja trietyyliamiinia (6,96 g, 0,050 moolia) dikloorimetaaiissa . (200 ml) jääkylpylämpötilassa, käsiteltiin tipoittain metaanisulfonyylikloridilla (1,96 ml, 0,025 moolia). Seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sekoittua 16 h, sitten se pestiin vedellä ja 5 M HCl-hapolla, kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin tyhjössä otsikkoyhdisteen (D14) saamiseksi värittömänä öljynä, joka 25 kiinteytyi seisotettaessa antaen valkean kiintoaineen (3,5 g, 69 %).
·;; *H NMR (CDCI3) delta: 4,92 (s, 1H), 3,62-3,48 (m, 4H), 3,05 (s, 3H).
Kuvaus 15 (välituote esimerkkiä 31 varten) a) 2,3-dihydrotiatsolo[3,2-a]indoli 30 Liuosta, jossa on tioksindolia (400 mg, 0,0027 moolia) ja 1,2-dibromietaknia (0,24 g, 0,027 moolia) kuivassa THF:ssä (10 ml), lisättiin sekoitettuun liuokseen, 107158 45 jossa on kalium-t-butoksidia (760 mg, 0,0068 moolia) kuivassa THF:ssä (40 ml) huoneenlämpötilassa typen alaisena. Seosta sekoitettiin 3 h, sitten se käsiteltiin vedellä (100 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 70 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin tyhjössä oranssin öljyn saamiseksi, joka kromatografoi-5 tiin piidioksidigeelillä eluoiden 10-%:isella eetteri/60-80 petrolilla. Otsikkoyhdiste saatiin valkeana kiintoaineena (135 mg, 29 %).
Ή NMR (CDC13) delta: 7,42-7,23 (m, 1H), 7,00-7,25 (m, 3H), 6,20 (s, 1H), 4,23 (t, 2H), 3,79 (t, 2H).
10 b) 2,3-dihydrotiatsoIo[3,2-a]indoli-9-karboksyylihappo 2,3-dihydrotiatsolo[3,2-a]indolia käsiteltiin trifluorietikka-anhydridillä kuvauksen 13a menetelmää käyttäen 9-trifluoriasetyyhtiatsolo[3,2-a]indolin saamiseksi purppuraisena kiintoaineena (85 %).
JH NMR (CDCI3) 15 delta: 7,93 (br s, 1H), 7,07-7,30 (3H), 4,30 (t, 2H), 3,85 (t, 2H).
Otsikkoyhdiste (D15b) valmistettiin 9-trifhioriasetyyli-2,3-dihydrotiatsolo[3,2-a]in-dolista käyttämällä kuvauksen 13b menetelmää purppuraisen kiintoaineen (95 %) saamiseksi, joka käytettiin puhdistamatta.
Kuvaus 16 20 a) Tiatsolo[3,2-a]indoli
Sekoitettua liuosta, jossa on tioksindolia (3,8 g, 0,025 moolia) ja bromiasetaldehy-didietyyliasetaalia (3,9 ml, 0,026 moolia) asetonissa (200 ml), käsiteltiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla (6,9 g, 0,050 moolia) ja seosta kuumennettiin refluksoi-den 2 h, mitä seurasi 12 h huoneenlämpötilassa. Seos konsentroitiin tyhjössä ja 25 jäännös käsiteltiin vedellä (100 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 100 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2SC>4) ja konsentroitiin tyhjössä ja kromatografoitiin * piidioksidigeelillä eluoiden 10-%:isella eetteri/60-80 petrolilla 2(-2,2-dietoksi- etyylimerkapto)indolin (3,0 g, 44 %) saamiseksi keltaisena öljynä.
NMR (CDCI3) 30 delta: 9,90 (br s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,04-7,20 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 4,72 (t, 1H), 3,55-3,85 (m, 4H), 3,05 (d, 2H), 1,31 (t, 6H).
107158 46
Hyvin sekoitettu seos, jossa on 2-(2,2-dietoksietyylimerkapto)indolia (1,5 g, 0,0057 moolia) polyfosforihapossa (30 g), kuumennettiin 130 °C:een 20 minuuttia, sitten sen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan ja seos laimennettiin vec ellä (300 ml). Saatu vesiliuos tehtiin emäksiseksi lisäämällä kiinteää kaliumkarbonaittia 5 ja uutettiin sitten etyyliasetaatilla (2 x 120 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2S04, konsentroitiin tyhjössä ja jäännös kromatografoitiin piidioksidigeeIillä eluoiden 10-%:isella eetteri/60-80 petrolilla otsikkoyhdisteen tuottamiseksi valkeana kiintoaineena (0,56 g, 57 %).
Ή NMR (CDCI3) 10 delta: 7,60-7,70 (m, 3H), 7,11-7,28 (m, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,53 (s, 1H).
b) Tiatsolo[3,2-a]indoli-9-karboksyylihappo
Tiatsolo[3,2-a]indolia käsiteltiin trifluorietikka-anhydridillä kuvauksen 13a menetelmää käyttäen 9-trifluoriasetyylitiatsolo[3,2-a]indolin saamiseksi beigenä kiintoaineena (95 %).
15 *H NMR (CDCI3) delta: 8,06 (br s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,39-7,48 (m, 1H), 7,30-7,37 (m, 1H), 7,18 (d, 1H).
Otsikkoyhdiste (D16b) valmistettiin 9-trifluoriasetyyli-tiatsolo[3,2-a]indolista käyttämällä kuvauksen 13b menetelmää ja eristettiin vaalean purppuraisena kiintöai-20 neena (84 %).
< NMR (CDCl3/d6DMSO) delta: 7,98-8,08 (m, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,10-7,31 (m, 2H), 7,00 (d, 1H).
Kuvaus 17
Metyyli-2,4-dimetyylipyrimido[l,2-a]indoli-10-karboksylaatti ·· 25 Sekoitettua liuosta, jossa on 2-aminoindoli-3-karboksylaattia (I. Forbes et al„ J.
Chem. Soc. Perkin 1, 1992, 275) (0,25 g, 0,0013 moolia) ksyleenissä (5 ml), käsiteltiin 2,4-pentaanidionilla (0,13 g, 0,0013 moolia) ja muutamalla 4-toluemi-sulfonihapon kiteellä ja kuumennettiin refluksoiden 2 h. Seos konsentroitiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin kloroformiin (20 ml), pestiin vedellä (2 x 20 ml), kuivattiin 30 (MgS04) ja konsentroitiin tyhjössä ja otsikkoyhdisteen tuottamiseksi ruskejana kiintoaineena (0,25 g, 75 %).
107158 47 !H NMR (CDC13) delta: 8,58 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,52 (dt, 1H), 7,34 (dt, 1H), 6,538 (s, 1H), 4,06 (s, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,68 (s, 3H).
Kuvaus 18 5 Metyyli-l,2,3,4-tetrahydropyrimido[l,2-a]indoli-10-karboksylaatti
Liuosta, jossa on metyyli-kloori-indoli-3-karboksylaattia (Dl la, 1,5 g, 0,0071 moolia) THF:ssä (30 ml) argonin alaisena, käsiteltiin annoksittain nat-riumhydridillä (215 mg 80 % öljydispersio, 0,0071 moolia) ja sekoitettiin 20 minuuttia. Saatua liuosta käsiteltiin 3-bromipropyyliamiinilla (0,0093 moolia) toluee-10 nissa (15 ml) ja muodostui gelatiininen sakka. Tämä seos laimennettiin edelleen THF:llä (30 ml) ja sitä kuumennettiin refluksoiden 18 h, sitten konsentroitiin tyhjössä ja jäännös ravisteltiin hyvin etyyliasetaatin (40 ml) ja 10-%:isen Na2CC>3-liuoksen (30 ml) kanssa. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin tyhjössä beigen kiintoaineen jättämiseksi. Tämä kromatografoitiin piidi-15 oksidigeelillä eluoiden eetteri/60-80 petrolilla (1:1) reagoimattoman lähtömateriaalin tuottamiseksi (600 mg) ja otsikkoyhdiste (Dl8) saatiin valkeana kiintoaineena (110 mg, 6%).
1HNMR(d6DMSO) delta: 7,58 (d, 1H), 7,26 (br s, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,88-7,05 (m, 2H), 3,98 (t, 2H), 20 3,73 (s, 3H), 3,38-3,46 (m, 2H), 2,08 (kvintetti, 2H).
Kuvaus 19 *' Metyyli-pyrimido[l,2-a]indoli-10-karboksylaatti
Sekoitettua liuosta, jossa on 2-amino-indoli-3-karboksylaattia (I. Forbes et ai, J. Chem. Soc. Perkin I, 1992, 275) (0,5 g, 0,0026 moolia) ksyleenissä (10 ml), käsi-25 teltiin 1,1,3,3-tetrametoksipropaanilla (0,43 g, 0,0026 moolia) ja muutamalla 4-tolueenisulfonihappokiteellä ja kuumennettiin refluksoiden 2,5 h. Seos konsentroitiin tyhjössä ja jäännös laimennettiin kloroformiin (25 ml), pestiin vedellä (2 x ' · 10 ml), kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin tyhjössä tumman oranssin kiintoaineen jättämiseksi. Tämä puhdistettiin kromatografialla piidioksidigeelillä eluoiden etyy-30 liasetaatilla otsikkoyhdisteen (Dl9) tuottamiseksi oranssina valkeana kiintoaineena (0,23 g, 35 %).
Ή NMR (CDCI3) 107158 48 delta: 8,68-8,78 (m, 2H), 8,57 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,59 (dt, 1H), 7,45 (dt, 1H), 6,80-6,90 (m, 1H), 4,08 (s, 3H).
5-HT4-reseptoriantagonistiaktiivisuus 1) Marsun lynkkysuoli 5 Käytettiin urospuolisia 250-450 g painavia marsuja. Pitkittäinen lihas - suolenlijias-punos -valmisteet, jotka ovat suunnilleen 3 cm pitkiä, saadaan poispuolisesta paksusuolen alueesta. Nämä suspendoidaan 0,5 g kuormituksen alaisena eristettyihin Krebsin liuosta sisältäviin kudoskylpyihin, joihin kuplitetaan 5-%:ista C02:ta 02:ssa ja joita ylläpidetään 37 °C:ssa. Krebsin liuos sisältää kaikissa kokeissa niyös 10 metiotepiiniä 10'7 M ja granisetronia 10-6 M vaikutusten estämiseksi 5-HTi-, 5-HT2-ja 5-HT3-reseptoreissa.
Yksinkertaisesti konsentraatio-vastekäyrän 5-HT:llä konstruoinnin käyttäen 30 s kontaktiaikoja ja 15 min annostusjaksoa jälkeen 5-HT:n konsentraatio vahtaan siten, että saadaan lihaksen supistuma suunnilleen 40-70 % maksimi (10'9 M sumjnil-15 leen). Sitten lihakseen annetaan vaihtoehtoisesti joka viidestoista minuutti tämä 5-HT-konsentraatio ja sitten suunnilleen yhtä tehokas konsentraatio nikotiiniresep-toristimulanttia, dimetyylifenyyhpiperatsinium (DMPP). Sen jälkeen kun on säatu yhdenmukaiset vasteet sekä 5-HT:lle että DMPP:lle, kylpyhuokseen Usätään sijtten lisääntyviä konsentraatioita putatiivista 5-HT4-reseptoriantagonistia. Tämän yh|dis-20 teen vaikutukset määritetään sitten 5-HT:n tai DMPP:n herättämien supisturpien vähenemisprosenttma. Tästä tiedosta määritetään pIC50-arvot, jotka on määritjetty antagonistin -log-konsentraationa, joka vähentää supistumista 50 %. Yhdisteenj joka vähentää vastetta 5-HT:hen muttei DMPP:hen, uskotaan toimivan 5-HT4-reseptoriantagonistina.
25 Yhdisteet ohvat yleisesti aktiivisia konsentraatioalueella luokkaa pICso=7 tai yli, El:n, E2:n, E4:n, E6:n, E8:n, E15:n ja E27:n aktiivisuuden ollessa erittäin hyvä, kun Y on O, ja E3:n, E20:n, E23:n ja E28:n aktiivisuuden ollessa erittäin hyvä, kun YonNH.
• · 2) Porsaan eteiskammiot 30 Yhdisteitä testattiin porsaassa spontaanisti sykkivässä seulassa (Naur^yn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol 342, 619-622). pKB (-logio KB) -aevo yhdisteelle 3 oh 10,05.
107158 49 3) Rotan ruokatorvi
Rotan ruokatorven limakalvon lihaskalvo asetetaan Baxter et al:n mukaisesti, Nau-nyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 343, 439-446 (1991). Limakalvonlihaskal-von sisempi sileä lihaspufki eristetään ja asetetaan isometrisen jännityksen tallen-5 tamista varten hapetettuun (95 % O2 / 5 % CO2) Tyrodes-liuokseen 37 °C:ssa. Kaikki kokeet suoritetaan pargyliinillä esikäsitellyissä valmisteissa (100 μΜ 15 minuutiksi, mitä seuraa poispeseminen) ja kokaiinin (30 μΜ) läsnäollessa. Jännitystä laukaisevat vasteet 5-HT:hen saadaan sen jälkeen kun ruokatorvikudos on esi-supistettu karbakolilla (3 μΜ).
10 4) 5-HT-indusoitu liikkuvuus koiran mahapohjukassa
Yhdisteet testattiin inhibition osalta in vivo -menetelmässä "Stimulation of canine motility by BRL 24924, a new gastric prokinetic agent", Bermudez et ai, J. Gastrointestinal Motility, 1990, 2(4), 281-286.
Rauhoittavan aktiivisuuden in vivo -testaus 15 Sosiaalisen vuorovaikutuksen testaus rotissa
Rotat (urospuoliset, Sprague Dawleys, Charles River, 250-300 g) sijoitetaan kahdeksan ryhmissä säilytyshuoneisiin 5 päiväksi. Sitten ne sijoitetaan yksittäin 4 päiväksi ennen koepäivää huoneeseen, joka on koehuoneen vieressä. Koepäivänä rotille annetaan välitysainetta, testiyhdistettä tai bentsodiatsepiinirauhoittavaa ainetta, 20 klooridiatsepoksidia, p.o. pareina (n=8-16) 15 minuutin väkein alkaen klo 100. 30 minuuttia myöhemmin ne sijoitetaan painolta yhteensopivan kumppanin kanssa (tapaavat ensimmäisen kerran) sosiaalisen vuorovaikutuksen laatikkoon erillisessä huoneessa. Tämä laatikko on tehty valkoisesta pleksilasista 54 cm x 37 cm x 26 cm * etupuolen ollessa läpinäkyvää pleksilasia eikä siinä ole kantta. Lattia on jaettu 24 25 neliöön ja laatikko on kirkkaasti valaistu (115 luksia). Aktiiviset sosiaaliset vuoro-vaikutuskäyttäytymiset (hoitaminen, haistelu, yli ja ali kiipeily, seuraaminen, pureminen, kiipeily ja sijoittuminen) merkitään sokkona seuraavat 15 minuuttia kau-kosäätövideotarkkailulla kokonaisvuorovaikutusmäärien saamiseksi. Kunkin rotan . ylittämien neliöiden lukumäärä merkitään ja lasketaan yhteen. Kunkin testin loput- 30 tua laatikko pyyhitään huolellisesti.
E3 lisäsi kokonaisvuorovaikutusmääriä annosalueella 0,01-10 mg/kg po.

Claims (10)

107158
1. Menetelmä lääkeaineina hyödyllisten, kaavan (I) mukaisten kondensoitujen indolikarboksylaatti- ja indolikarboksiamidijohdannaisten tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi: CO-Y-Z
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on O.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että A on : 15 -(CH2)3-. « ·
4. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Ri ja R2 ovat vety.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Y onNH. 107158
5 R2 jossa X on O tai NH; A on tyydyttynyt tai tyydyttämätön polymetyleeniketju, jossa on 2-3 hiiliatomia; Ri ja R2 ovat vety tai Ci^-alkyyli;
10 R3 on vety tai halogeeni; Y on O tai NH; Z on alakaavan (ai), (a2) tai (b) mukainen: (ai) • ♦ « -m2)ni—/ \ \_ / (a2) 1 (b) -CH2 joissa 15 n1 on 1 tai 2; ja 51 107 Ί 58 Rs on vety tai Q.^-alkyyli, tunnettu siitä, että menetelmä käsittää (i) kaavan (Π) mukaisen karboksyylihapon tai sen johdannaisen COOH ^ ^ (ID / ^ *2 5 jossa X, A, Ri, R2 ja R3 ovat kuten edellä, saattamisen reagoimaan kaavan HO-Z mukaisen alkoholin tai kaavan NH2-Z mukaisen amiinin kanssa, joissa Z on kuten edellä, tai (ii) kaavan (ΙΠ) mukaisen karboksyylihapon tai sen johdannaisen CO-OH (III) 4 10 jossa R3 on kuten edellä, saattamisen reagoimaan kaavan HO-Z mukaisen alkoholin • _ '· tai kaavan NH2-Z mukaisen amiinin kanssa, joissa Z on kuten edellä, ja sen jälkeen ryhmät Aja X sisältävän kaavan Π mukaisen renkaan lisäämisen.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Z:lla on alakaava (ai).
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Z on N-substituoitu 4-piperidyylimetyyli.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että N-substi- tuentti on C2- tai korkeampi alkyyli tai valinnaisesti substituoitu bentsyyli.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-[(l-nbutyyli-4-piperidyyli)metyyh]-3,4-dihydro-2H-[l,3]oksatsino[3,2-a]indali-10-karboksiamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
10 Patentkrav
FI944204A 1992-03-12 1994-09-12 Menetelmä kondensoitujen indolikarboksylaatti- ja indolikarboksiamidijohdannaisten valmistamiseksi FI107158B (fi)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929205428A GB9205428D0 (en) 1992-03-12 1992-03-12 Pharmaceuticals
GB9205428 1992-03-12
GB929218846A GB9218846D0 (en) 1992-09-05 1992-09-05 Pharmaceuticals
GB9218846 1992-09-05
GB9227045 1992-12-29
GB929227045A GB9227045D0 (en) 1992-12-29 1992-12-29 Pharmaceuticals
PCT/GB1993/000506 WO1993018036A1 (en) 1992-03-12 1993-03-10 Condensed indole derivatives as 5ht4-receptor antagonists
GB9300506 1993-03-10

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI944204A0 FI944204A0 (fi) 1994-09-12
FI944204A FI944204A (fi) 1994-09-12
FI107158B true FI107158B (fi) 2001-06-15

Family

ID=27266092

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI944204A FI107158B (fi) 1992-03-12 1994-09-12 Menetelmä kondensoitujen indolikarboksylaatti- ja indolikarboksiamidijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (30)

Country Link
EP (2) EP0884319B1 (fi)
JP (1) JP2831467B2 (fi)
KR (1) KR100282730B1 (fi)
CN (2) CN1043893C (fi)
AP (1) AP401A (fi)
AT (2) ATE180785T1 (fi)
AU (1) AU671102B2 (fi)
CA (1) CA2131797C (fi)
CY (1) CY2510B1 (fi)
CZ (1) CZ286194B6 (fi)
DE (2) DE69333504T2 (fi)
DK (2) DK0630376T3 (fi)
ES (2) ES2132223T3 (fi)
FI (1) FI107158B (fi)
GR (1) GR3030668T3 (fi)
HK (1) HK1012352A1 (fi)
HU (1) HU219121B (fi)
IL (1) IL105003A (fi)
MA (1) MA22819A1 (fi)
MX (1) MX9301348A (fi)
MY (1) MY110110A (fi)
NO (1) NO303638B1 (fi)
NZ (1) NZ249565A (fi)
PT (1) PT884319E (fi)
RU (1) RU2104279C1 (fi)
SG (1) SG50693A1 (fi)
SI (1) SI9300114B (fi)
SK (1) SK281423B6 (fi)
UA (1) UA41311C2 (fi)
WO (1) WO1993018036A1 (fi)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5852014A (en) * 1992-03-12 1998-12-22 Smithkline Beecham P.L.C. Condensed indole derivatives as 5HT4 -receptor antagonists
GB9316195D0 (en) * 1993-08-05 1993-09-22 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5998409A (en) * 1992-03-12 1999-12-07 Smithkline Beecham Plc Condensed indole derivatives as 5HT4 -receptor antagonists
MX9305947A (es) * 1992-09-29 1994-06-30 Smithkline Beecham Plc Compuestos antagonistas del receptor 5-ht4, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que las contienen.
JPH08502283A (ja) * 1992-10-16 1996-03-12 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５−ｈｔ▲下４▼レセプターアンタゴニスト用の縮合環系ｎ−アルキルピペリジニル−４−メチルカルボン酸エステル／アミド
NZ257545A (en) * 1992-11-05 1997-01-29 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic (especially piperidine) derivatives and pharmaceutical compositions
FR2699921B1 (fr) * 1992-12-30 1995-02-10 Synthelabo Dérivés d'acide 2-(thien-2-yl)imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétique, leur préparation et leur application en thérapeutique.
GB9303340D0 (en) * 1993-02-19 1993-04-07 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
GB9310582D0 (en) * 1993-05-22 1993-07-07 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
GB9312348D0 (en) * 1993-06-16 1993-07-28 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
KR100219922B1 (ko) * 1996-05-16 1999-09-01 이서봉 신규한 항바이러스성 6-아릴옥시 및 6-아릴카르보닐 2,4-피리미딘디온 유도체 및 그의 제조 방법
AU3464397A (en) * 1996-07-02 1998-01-21 Sang Sup Jew Oxirane carboxylic acid derivative and its manufacturing method
TR199900321T2 (xx) * 1996-08-16 1999-04-21 Smithkline Beecham P.L.C. N-(1-nbutil - 4 - piperidil)metil) -3,4-dihidro -2H- (1,3) oksazino (3.2A) indol-10- Karboksamit haz�rlama prosesi ve prosesteki tuzlar ve ara �r�nler.
US6100397A (en) * 1996-08-16 2000-08-08 Smithkline Beecham Plc Process for the preparation of N-[(1-n butyl-4-piperidyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oxazino[3,2-a] indole-10-carboxamide and salts and intermediates in the process
GB9618967D0 (en) * 1996-09-11 1996-10-23 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
GB9725933D0 (en) * 1997-12-05 1998-02-04 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US6251893B1 (en) * 1998-06-15 2001-06-26 Nps Allelix Corp. Bicyclic piperidine and piperazine compounds having 5-HT6 receptor affinity
US20020091271A1 (en) 1998-07-16 2002-07-11 Smithkline Beecham Plc Process for the preparation of an indole derivative
GB9819035D0 (en) * 1998-09-01 1998-10-28 Cerebrus Res Ltd Chemical compounds VII
DE69935600T2 (de) * 1998-09-10 2007-12-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydrobenzodioxincarbonsäureamid- und ketonderivate als 5-ht4-rezeptorantagonisten
GB9820294D0 (en) * 1998-09-17 1998-11-11 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US6545004B1 (en) 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
AU782870C (en) * 2000-08-07 2007-03-15 Glaxo Group Limited The use of 5HT4 receptor antagonists in the prophylaxis or treatment of certain cardiovascular conditions
AU2005203196B9 (en) * 2000-08-07 2009-04-09 Glaxo Group Limited The use of 5HT4 receptor antagonists in the prophylaxis or treatment of certain cardiovascular conditions
KR20030027010A (ko) * 2000-08-07 2003-04-03 라보라뜨와르 글락소스미스클라인 심방 세동 예방 또는 치료용 의약의 제조에서의 5ｈｔ4수용체 길항제의 용도
AU782863C (en) * 2000-08-07 2006-08-31 Glaxo Group Limited The use of 5HT4 receptor antagonists in the prophylaxis or treatment of certain cardiovascular conditions
AU7655801A (en) * 2000-08-08 2002-02-18 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical composition comprising condensed indole compound
NZ535261A (en) * 2000-08-08 2004-12-24 Smithkline Beecham P A tablet comprising the hydrochloride salt of N-(1-nbutyl-4-piperidinyl)methyl]-3,4-[1,3]oxazino[3,2-a] indole-10-carboxamide
ATE329581T1 (de) * 2002-02-14 2006-07-15 Glaxo Group Ltd Pharmazeutische formulierung, die n-((1-n-butyl-4-piperidinyl)menthyl)-3,4-dihydr -2h-(1, 3)oxazino(3,2-a)indol-10-carboxamid oder ein entsprechendes salz hiervon enthält, sowie deren herstellungsprozess, welcher trockengranulierung beinhaltet
GB0211230D0 (en) 2002-05-16 2002-06-26 Medinnova Sf Treatment of heart failure
ITMI20031468A1 (it) 2003-07-18 2005-01-19 Acraf Farmaco ativo nel dolore neuropatico
ITMI20031467A1 (it) * 2003-07-18 2005-01-19 Acraf Farmaco attivo nel dolore neuropatico
CA2551171C (en) 2003-12-23 2012-07-10 Bio-Medisinsk Innovasjon As Modulators of peripheral 5-ht receptors
JP4612301B2 (ja) * 2003-12-26 2011-01-12 広栄化学工業株式会社 １−アルキル−４−アミノメチルピペリジンの製造法
MX2009013815A (es) 2007-06-22 2010-03-01 Arqule Inc Compuestos de quinazolinona y metodos de uso para los mismos.
GB0905641D0 (en) * 2009-04-01 2009-05-13 Serodus As Compounds
WO2021116487A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of niemann-pick c disease

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2557342A1 (de) * 1975-12-19 1977-06-30 Hoechst Ag Basisch substituierte indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
AU622330B2 (en) * 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
CA2030051C (en) * 1989-11-17 2001-08-07 Haruhiko Kikuchi Indole derivatives
US5189041A (en) * 1990-11-16 1993-02-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Tricyclic 5-ht3 receptor antagonists
GB9103862D0 (en) * 1991-02-25 1991-04-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5206382A (en) * 1991-06-27 1993-04-27 Fidia Georgetown Institute For The Neurosciences Indole derivatives, pharmaceutical compositions and methods of treating neurological and psychiatric disorders

Also Published As

Publication number Publication date
DK0630376T3 (da) 1999-06-23
MA22819A1 (fr) 1993-10-01
EP0884319A3 (en) 1999-02-10
IL105003A0 (en) 1993-07-08
AU671102B2 (en) 1996-08-15
NZ249565A (en) 1997-07-27
SK281423B6 (sk) 2001-03-12
DK0884319T3 (da) 2004-08-30
PT884319E (pt) 2004-09-30
KR100282730B1 (ko) 2001-02-15
NO943348D0 (no) 1994-09-09
CN1078471A (zh) 1993-11-17
RU94040864A (ru) 1996-07-20
CZ286194B6 (cs) 2000-02-16
DE69333504D1 (de) 2004-06-09
ES2132223T3 (es) 1999-08-16
HU9402601D0 (en) 1994-12-28
FI944204A0 (fi) 1994-09-12
FI944204A (fi) 1994-09-12
HUT71121A (en) 1995-11-28
CY2510B1 (en) 2005-12-23
CA2131797A1 (en) 1993-09-16
CN1043893C (zh) 1999-06-30
NO943348L (no) 1994-11-09
DE69333504T2 (de) 2005-05-12
ES2219813T3 (es) 2004-12-01
SI9300114A (sl) 1993-12-31
CA2131797C (en) 2010-05-18
AU3644893A (en) 1993-10-05
IL105003A (en) 1996-09-12
MX9301348A (es) 1993-09-01
SI9300114B (sl) 2006-08-31
JPH07504433A (ja) 1995-05-18
EP0884319B1 (en) 2004-05-06
GR3030668T3 (en) 1999-10-29
SG50693A1 (en) 1998-07-20
WO1993018036A1 (en) 1993-09-16
ATE180785T1 (de) 1999-06-15
DE69325167D1 (de) 1999-07-08
CN1085083A (zh) 1994-04-13
AP9300494A0 (en) 1993-04-30
NO303638B1 (no) 1998-08-10
HU219121B (hu) 2001-02-28
SK107894A3 (en) 1995-04-12
UA41311C2 (uk) 2001-09-17
HK1012352A1 (en) 1999-07-30
EP0630376A1 (en) 1994-12-28
RU2104279C1 (ru) 1998-02-10
AP401A (en) 1995-08-29
MY110110A (en) 1998-01-27
KR950700304A (ko) 1995-01-16
CZ221094A3 (en) 1995-09-13
DE69325167T2 (de) 2000-01-20
EP0630376B1 (en) 1999-06-02
JP2831467B2 (ja) 1998-12-02
EP0884319A2 (en) 1998-12-16
ATE266033T1 (de) 2004-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI107158B (fi) Menetelmä kondensoitujen indolikarboksylaatti- ja indolikarboksiamidijohdannaisten valmistamiseksi
BRPI1101193A2 (pt) Lâmina vibratória, vibrador, oscilador, e dispositivo eletrônico
JP3294611B2 (ja) ５−ｈｔ４レセプター・アンタゴニスト
PT100785A (pt) Utilizacao de compostos, por exemplo indole-3-carboxilatos, para a producao de medicamentos, compostos ai utilizados e composicoes farmaceuticas que os contem.
GB2169292A (en) Carbocyclic and heterocyclic carbonylmethylene- and carbonylmethylpiperidines and - pyrrolidines as serotonin antagonists
WO1994010174A1 (en) Piperidine derivatives as 5-ht4 receptor antagonists
KR20070110128A (ko) 퀴누클리딘 유도체의 신규한 염
US5852014A (en) Condensed indole derivatives as 5HT4 -receptor antagonists
US5998409A (en) Condensed indole derivatives as 5HT4 -receptor antagonists
JP2006519798A (ja) ５ＨＴ２ｃ受容体に活性を有する化合物及びその使用
KR20010102006A (ko) Ａβ 원섬유 형성 억제제로서의 피페리딘 및 피페라진유도체
EP0712406B1 (en) Condensed indole derivatives as 5-ht 4-receptor antagonists
KR20000029564A (ko) 5ＨＴ2ｃ길항제및Ｄ2길항제를함유하는약제학적조성물
Gaster et al. Condensed Indole Derivatives as 5HT4-Receptor Antagonists
PL172692B1 (pl) Skondensowane pochodne indolu PL
WO2014016766A1 (en) Guanidine derivatives as trpc modulators
GB2306471A (en) Methanesulfonate salts of antipsychotic benzofuran derivatives
SA93130459B1 (ar) مضادات مستفبلات 5-ht4 غير متجانسة الحلقة
ITMI961861A1 (it) Derivati tetraciclici spiro-condensati

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired