ES2219813T3 - N-(1-nbutil-4-piperidinil)metil-3,4-dihidro-2h-1,3-oxazino-3,2-a-indol-10-carboxamida, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. - Google Patents
N-(1-nbutil-4-piperidinil)metil-3,4-dihidro-2h-1,3-oxazino-3,2-a-indol-10-carboxamida, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A UN DERIVADO N - [(1 - N BUTIL - PIPERIDIL)METIL] - 3, 4 - DIHIDRO - 2H - [1, 3]OXAZINO[3, 2 A]INDOL - 10 - CARBOXAMIDA, A SUS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES Y A SU UTILIZACION COMO PRODUCTO FARMACEUTICO PARA EL TRATAMIENTO O PROFILAXIS DE ALTERACIONES GASTROINTESTINALES, CARDIOVASCULARES Y DEL SNC.
Description
N-(1-^{n}butil-4-piperidinil)metil-3,4-dihidro-2H-1,3-oxazino-3,2-a-indol-10-carboxamida,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Esta invención se refiere a un compuesto nuevo
que posee actividad farmacológica, a un procedimiento para su
preparación y a su uso como compuesto farmacéutico.
El documento
EP-A-429984 (Nisshin Flour Milling
Co. Ltd.) describe derivados de indol que tienen actividad de
antagonistas del receptor 5-HT_{3}.
El European Journal of Pharmacology 146 (1988),
187-188, y Naunyn-Schmiedeberg's
Arch, Pharmacol. (1989) 340:403-410, describen un
receptor de la 5-hidroxitriptamina no clásico,
designado ahora el receptor 5-HT_{4}, y que el
ICS 205-930, que también es un antagonista del
receptor 5-HT_{3}, actúa como un antagonista en
este receptor.
El documento WO 91/16045 /SmithKline and French
Laboratories Limited) describe el uso de antagonistas cardiacos del
receptor 5-HT_{4} en el tratamiento de las
arritmias atriales y los ataques repentinos.
El documento
EP-A-501322 (Glaxo Group Limited)
describe derivados de indol que poseen actividad de antagonistas de
5-HT_{4}.
Un compuesto nuevo, estructuralmente diferente,
ha sido descubierto ahora, cuyo compuesto es un derivado de indol
disustituido en las posiciones 1 y 2 con alquilenoxi, con un resto
azacílico. Este compuesto posee actividad de antagonista del
receptor 5-HT_{4}.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona
N-[(1-^{n}butil-4-piperidil)metil]-3,4-dihidro-2H-[1,3]oxazino[3,2-a]indol-10-carboxamida,
a saber, el compuesto de fórmula (I), o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable
en la
que
X es O;
A es -(CH_{2})_{3}-;
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son
hidrógeno;
Y es NH; y
Z tiene la fórmula (j):
Las sales farmacéuticamente aceptables del
compuesto de la fórmula (I) incluyen sales de adición de ácido con
ácidos convencionales tales como los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, bórico, fosfórico y sulfúrico, y ácidos orgánicos
farmacéuticamente aceptables tales como los ácidos acético,
tartárico, maleico, cítrico, succínico, benzoico, ascórbico,
metanosulfónico, \alpha-cetoglutárico,
\alpha-glicerofosfórico y
glucosa-1-fosfórico.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente
aceptables incluyen derivados cuaternarios del compuesto de fórmula
(I) que son el compuesto cuaternizado por compuestos
R_{x}-T en los que R_{x} es metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, bencilo o fenetilo, y T es
un radical que corresponde a un anión de un ácido. Ejemplos
adecuados de T incluyen un haluro, tal como un cloruro, bromuro y
yoduro.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente
aceptables incluyen también sales internas que son N-óxidos.
El compuesto de la fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables (con inclusión de derivados
cuaternarios y N-óxidos) pueden formar también solvatos
farmacéuticamente aceptables tales como hidratos, que están
incluidos siempre y cuando se alude en esta memoria al compuesto de
fórmula (I) o una de sus sales.
El compuesto de fórmula (I) puede ser preparado
mediante copulación convencional del resto de indol con Z. Son
métodos adecuados los que se describen en los documentos GB
2125398A (Sandoz Limited), GB 1593146A y
EP-A-36269 (Beecham Group p.l.c.),
EP-A-429984 (Nisshin Flour Milling
Co.) y EP-A-328200 (Merck Sharp and
Dohme Limited). Se alude también al documento
EP-A-501322 (Glaxo Group Limited).
Podrá apreciarse que la introducción/modificación del anillo que
contiene (CH_{2})_{r}-O ó
R_{3}/R_{4} puede llevarse a cabo antes o después de la
copulación.
Los intermedios aza(bi)cíclicos de
la cadena lateral son compuestos conocidos o pueden ser preparados
según los métodos descritos en los documentos PCT/GB92/01519 y
/01612 (SmithKline Beecham p.l.c.)
Los compuestos de la presente invención son
antagonistas del receptor 5-HT_{4} y se
considera, por tanto, que pueden ser usados, en general, en el
tratamiento o profilaxis de enfermedades gastrointestinales,
enfermedades cardiovasculares y enfermedades del SNC.
Estos compuestos tienen interés potencial en el
tratamiento del síndrome de intestino irritables (irritable bowel
syndrome) (IBS), en particular los aspectos diarréicos del IBS, es
decir, estos compuestos bloquean la aptitud de la
5-HT para estimular la motilidad intestinal por activación de neuronas entéricas. En modelos de IBS en animales, esto puede ser medido convenientemente como una reducción del grado de defecación. También tienen uso potencial en el tratamiento de la incontinencia urinaria que está asociada frecuentemente con el IBS.
5-HT para estimular la motilidad intestinal por activación de neuronas entéricas. En modelos de IBS en animales, esto puede ser medido convenientemente como una reducción del grado de defecación. También tienen uso potencial en el tratamiento de la incontinencia urinaria que está asociada frecuentemente con el IBS.
Estos compuestos pueden tener, asimismo, un
empleo potencial en otras enfermedades gastrointestinales, tales
como las asociadas con la motilidad del tracto superior del
intestino y como antieméticos. En particular tienen uso potencial
en el tratamiento de las náuseas y de los síntomas gástricos de la
enfermedad del reflujo esofágico y la dispepsia. La actividad
antiemética se determina en modelos conocidos de animales, de la
emesis inducida por radiación/agente citotóxico.
Es de suponer también que los antagonistas
cardiacos específicos del receptor 5-HT_{4} que
previenen la fibrilación atrial y otras arritmias atriales asociadas
con la 5-HT, reduzcan la frecuencia del ataque
repentino (stroke) (véase A.J. Kaumann 1990,
Naumyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 342,
619-622, para un método de ensayo apropiado en
animales).
Se opina que la 5-HT que deriva
de plaquetas induce arritmias atriales que estimulan la fibrilación
atrial y que enfermedades atriales están asociadas con el embolismo
sintomático cerebral y sistémico. El embolismo cerebral es la causa
más común del ataque isquémico y el corazón el origen más común del
material embólico. De interés particular es la frecuencia del
embolismo asociado con la fibrilación atrial.
Es presumible que la actividad ansiolítica se
efectúe a través del hipocampo (Dumuis et al., 1988, Mol
Pharmacol., 34, 880-887). La actividad puede ser
demostrada en modelos estándar en animales, el ensayo de interacción
social y ensayo de duda X (X-maze).
Los pacientes de jaqueca con frecuencia
experimentan situaciones de ansiedad y estrés emocional que
preceden a la aparición del dolor de cabeza (Sachs, 1985, Migraine,
Pan Books, Londres). Se ha observado también que durante un ataque
de jaqueca y dentro de las 48 horas del mismo, los niveles de AMP
cíclico están considerablemente aumentados en el fluido
cerebroespinal (Welch et al, 1976, Headache 16,
160-167). Se cree que una jaqueca, con inclusión
de la fase prodrómica y los niveles de AMP cíclico aumentados,
asociados, están relacionados con la estimulación de los receptores
5-HT_{4} y por tanto, la administración de un
antagonista del 5-HT_{4} posee un beneficio
potencial en el alivio de un ataque de jaqueca.
La invención proporciona también una composición
farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) o una de sus
sales farmacéuticamente aceptable, y un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
Tales composiciones se preparan por mezcla y
están adaptadas habitualmente para su administración enteral, tal
como administración oral, nasal o rectal, y por tanto pueden tener
la forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas para
administrar por vía orla, polvos, gránulos, trociscos, polvos
reconstituibles, pulverizaciones nasales, supositorios, y
soluciones o suspensiones inyectables o administrables por
infusión. Asimismo está contemplada la administración sublingual o
transdérmica. Se prefieren las composiciones que pueden
administrarse por vía oral, ya que son más convenientes para uso
general.
Los comprimidos y las cápsulas para
administración oral se presentan habitualmente en dosis unitarias y
contienen excipientes convencionales tales como agentes de
aglutinación, cargas, diluyentes, agentes para realizar la
compresión, lubricantes, agentes de desintegración, colorantes,
aromatizantes y agentes humectantes. Los comprimidos pueden ser
revestidos según métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo
con un revestimiento entérico.
Las cargas adecuadas para emplear incluyen
celulosa, manitol, lactosa y otros agentes similares. Los agentes
de desintegración adecuados incluyen almidón, polivinilpirrolidona y
derivados de almidón tales como almidón glicolato sódico. Los
lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, estearato de
magnesio.
Los agentes humectantes adecuados,
farmacéuticamente aceptables, incluyen laurilsulfato sódico. Las
preparaciones líquidas para administración oral pueden tener la
forma, por ejemplo, de suspensiones, soluciones, emulsiones,
jarabes o elixires, acuosos u oleosos, o pueden presentarse en
forma de un producto seco para su reconstitución con agua u otro
vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas pueden
contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión,
por ejemplo, sorbitol, jarabe, metilcelulodsa, gelatina,
hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, geles de estearato de
aluminio o grasas hidrogenadas comestibles, agentes emulsionantes,
por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga;
vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por
ejemplo, aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres
oleosos tales como ésteres de glicerina, propilenglicol, o alcohol
etílico; agentes conservantes, por ejemplo
p-hidroxibenzoato de metilo o propilo, o ácido
sórbico, y si se desea, agentes aromatizantes o colorantes
convencionales..
Las preparaciones líquidas para administración
oral tienen habitualmente la forma de suspensiones, soluciones,
emulsiones, jarabes o elixires, acuosos u oleosos, o se presentan
en forma de un producto seco para su reconstitución con agua u otro
vehículo adecuado, antes del uso. Tales preparaciones líquidas
pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de
suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos (que pueden
incluir aceites comestibles), agentes conservantes y agentes
aromatizantes o colorantes.
Las composiciones orales pueden prepararse
mediante métodos convencionales de mezcla, llenado o compresión.
Pueden usarse operaciones de mezcla repetidas para distribuir el
agente activo a lo largo de todas estas composiciones empleando
grandes cantidades de materiales de carga. Tales operaciones son,
como es lógico, convencionales en la técnica.
Para administración parenteral se preparan formas
fluidas de administración de dosis unitarias que contienen uno de
los compuestos de la presente invención y un vehículo estéril. El
compuesto, dependiendo del vehículo y de la concentración, puede ser
suspendido o disuelto. Las soluciones parenterales se preparan
normalmente disolviendo el compuesto en un vehículo y llevando a
cabo una operación de filtración estéril antes de llenar en un vial
o ampolla adecuados y cerrando herméticamente. Ventajosamente, se
disuelven también en el vehículo coadyuvantes tales como un
anestésico local, agentes conservantes y agentes de tamponamiento.
Para mejorar la estabilidad, la composición puede ser congelada
después de llenar en viales y separarse el agua en vacío.
Las suspensiones parenterales se preparan
sustancialmente del mismo modo, excepto que el compuesto se suspende
en el vehículo en lugar de disolverse, y se esteriliza por
exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en el vehículo
estéril. Ventajosamente se incluye en la composición un agente
tensioactivo o humectante para facilitar la distribución uniforme
del compuesto de la invención.
La invención proporciona, además, el uso del
compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, para la
preparación por mezcla de una composición farmacéutica para el
tratamiento del síndrome de intestino irritable, la enfermedad del
reflujo gastroesofágico, la dispepsia, las arritmias atriales y el
ataque repentino, la ansiedad y/o las jaquecas en mamíferos tales
como los seres humanos, siendo la composición para administrar una
cantidad eficaz del compuesto de la fórmula (I) o su sal
farmacéuticamente aceptable. En particular, la composición está
destinada al tratamiento del IBS o de las arritmias atriales y el
ataque repentino.
La cantidad eficaz para tratar las afecciones
anteriormente descritas en esta memoria, depende de las eficacias
relativas de los compuestos de la invención, de la naturaleza y
gravedad de la enfermedad que está siendo tratada y del peso del
mamífero. Sin embargo, la dosis unitaria para un adulto de 70 kg de
peso contendrá. normalmente, 0,05 a 1000 mg, por ejemplo, 0,5 a
500 mg, del compuesto de la invención. Las dosis unitarias pueden
ser administradas una o más veces al día, por ejemplo, 2, 3 ó 4
veces al día, más habitualmente 1 a 3 veces al día, es decir, en el
intervalo de aproximadamente 0,0001 a 50 mg/kg/día, más
habitualmente 0,0002 a 25 mg/kg/día.
No se han indicado efectos toxicológicos adversos
dentro de los intervalos de dosis citados.
La invención proporciona también el compuesto de
fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para
usar como una sustancia terapéutica activa, en particular para usar
como antagonista del receptor 5-HT_{4} en el
tratamiento de las enfermedades anteriormente descritas en esta
memoria.
La invención proporciona también el uso del
compuestos de fórmula (I) para fabricar un medicamento para usar
como antagonista del receptor 5-HT_{4} en el
tratamiento de las enfermedades anteriormente descritas en esta
memoria.
El Ejemplo que sigue ilustra la preparación del
compuesto de fórmula (I); la Descripción que sigue ilustra la
preparación de un intermedio.
Método
1
Una solución agitada de
N-clorosuccinimida (57 mg, 0,48 mmol) en cloroformo
(3 ml) se trató con una solución de
N-[(1-^{n}butil-4-piperidil)metil]indol-3-carboxamida
(100 mg, 0,32 mmol) en cloroformo (8 ml), se mantuvo a temperatura
ambiente durante 2 horas y luego se trató con
3-bromo-1-propanol
(0,03 ml, 0,32 mmol). Después de agitar durante 16 horas se añadió
más
3-bromo-1-propanol
(0,03 ml, 0,32 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante otras 3 horas, después se trató con exceso de solución de
Na_{2}CO_{3} al 10% y se extrajo con cloroformo. El extracto se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró en vacío quedando un aceite
de color amarillo que se disolvió en acetona (10 ml), se trató con
carbonato de potasio anhidro (130 mg, 0,96 mmol) y se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró en
vacío, el residuo se trató con solución al 10% de Na_{2}CO_{3}
(10 ml) y se extrajo con cloroformo. Se secó el extracto
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró en vacío quedando un aceite de
color amarillo que se sometió a cromatografía, inicialmente sobre
gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol (19:1) y después
sobre alúmina básica, eluyendo con acetato de etilo. El aceite
incoloro obtenido se recristalizó en éter obteniendo el compuesto
del epígrafe en forma de un sólido blanco (20 mg, 17%); p.f.
110-113ºC.
1H NMR (CDCl_{3})
\delta: 8,34 (d, 1H), 7,05-7,30
(m, 3H), 6,55 (t, 1H), 4,53 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 3,33 (t, 2H),
2,90-3,05 (m, 2H),
2,25-2,45 (m, 4H), 1,90-2,25 (m, 2H), 1,20-1,85 (m, 9H), 0,92 (t, 3H).
2,25-2,45 (m, 4H), 1,90-2,25 (m, 2H), 1,20-1,85 (m, 9H), 0,92 (t, 3H).
EM (CI) MH^{+} 370.
Método
2
Una suspensión agitada de
N-[(1-^{n}butil-4-piperidil)metil]indol-3-carboxamida
(120 g, 0,38 mol) en cloroformo (2 litros), bajo nitrógeno, a
temperatura ambiente, se trató con
3-bromo-1-propanol
recién destilado (69 ml, 0,77 mol) seguido de la adición por
porciones de N-clorosuccinimida anhidra (55 g, 0,42
mol) durante 5 minutos. La solución de color amarillo resultante se
agitó durante 2,5 horas, se trató después con HCl 1 M en éter (15
ml, 0,015 mol). Tuvo lugar una reacción exotérmica moderada y el
color de la mezcla de reacción cambió a anaranjado. Al cabo de
otras 2 horas la mezcla se trató con solución al 10% de
Na_{2}CO_{3} (700 ml) y se separó la capa clorofórmica, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró en vacío quedando un aceite espeso
de color rojo. Este aceite se trató con acetona (1,5 litros) y
carbonato de potasio anhidro (130 g, 0,95 mol), y después se agitó
a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se
concentró en vacío, el residuo se trató con agua (1 litro) y se
extrajo con acetato de etilo (1 litro). Al dejar estar en reposo
comenzó a cristalizar un sólido desde el extracto de acetato de
etilo. Al cabo de 2 horas a 8ºC este sólido se filtró obteniendo
51,7 g del compuesto del epígrafe (E3) en forma de un sólido de
color beige. Las aguas madres se extrajeron con ácido HCl 1 M (800
ml), el extracto ácido se basificó luego con K_{2}CO_{3} y se
extrajo con cloroformo (2 x 700 ml). Los extractos clorofórmicos
reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se concentraron en vacío y
el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
con cloroformo/metanol (96:4). Se obtuvo un aceite de color amarillo
que por trituración con éter proporcionó otros 21,3 g del compuesto
del epígrafe en forma de un sólido blanco. La conversión en la sal
hidrocloruro y recristalización en etanol/éter de petróleo
60-80, proporcionó un sólido blanco; p.f.
254-256ºC (con descomposición).
Sal HCl. ^{1}H NMR (D_{2}O)
\delta: 7,90 (d, 1H), 6,88-7,20
(m, 3H), 4,35 (t ancho, 2H), 3,40 (d ancho, 2H), 3,20 (d ancho,
2H), 2,9 (t ancho, 2H), 2,65 (t ancho, 2H), 2,12 (t ancho, 2H),
1,20-1,90 (m, 9H), 0,87 (t, 3H).
El análisis elemental obtenido fue el
siguiente:
| Teórico | Encontrado | ||
| Carbono | 65,09 | 64,76 | 64,75 |
| Hidrógeno | 7,95 | 7,73 | 7,77 |
| Nitrógeno | 10,35 | 10,35 | 10,36 |
Una solución agitada de isonipecotamida (70 g,
0,55 mol) y 1-bromobutano (58,8
ml, 0,55 mol) en etanol (700 ml), se trató con carbonato de
potasio anhidro (152 g, 1,10 mol) y se calentó a reflujo durante 3
horas. Se dejó enfriar la mezcla, después se filtró y el filtrado
se concentró en vacío. El aceite residual se disolvió en
cloroformo (400 ml) y se lavó con agua (1 \times 300 ml), luego se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró en vacío quedando un aceite
de color amarillo (77,5 g). Este aceite se mezcló a fondo con
pentóxido de fósforo (75 g) y la mezcla se calentó a
160-180ºC, bajo nitrógeno, durante 2,5 horas,
agitando suavemente. Se dejó enfriar la mezcla de reacción y luego
se trató con agua (500 ml). Cuando la masa sólida se hubo disuelto,
la solución se basificó mediante adición de K_{2}CO_{3} sólido
y se extrajo con acetato de etilo (2 x 400 ml). Los extractos
reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron en vacío
quedando un aceite de color pardo (78 g). Este aceite se disolvió
en éter anhidro (400 ml) y se añadió gota a gota a lo largo de 30
minutos a una suspensión agitada de hidruro de litio y aluminio (25
g, 0,66 mol) en éter (200 ml) a 0ºC, bajo nitrógeno. Cuando la
adición hubo sido completa se dejó calentar la mezcla hasta la
temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas, La mezcla se dejó
enfriar a 0ºC y se trató cuidadosamente con agua (25 ml), solución
al 10% de NaOH (25 ml) y agua de nuevo (75 ml). Se filtró la mezcla
a través de kieselguhr y el filtrado se concentró en vacío quedando
un aceite de color pardo que se destiló en vacío obteniendo el
compuesto del epígrafe en forma de un aceite incoloro (66 g, 71%);
p.e. 96-99ºC a 3 mm de Hg.
^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta: 2,90-3,02 (m, 2H), 2,58
(d, 2H), 2,25-2,38 (m, 2H),
1,65-2,00 (m, 4H), 1,08-1,58 (m,
9H), 0,92 (t, 3H).
A una solución agitada de ácido
indol-3-carboxílico (1 g) en
diclorometano (20 ml), a 0ºC, bajo nitrógeno, se añadió cloruro de
oxalilo (0,81 ml) y dimetilformamida anhidra (3 gotas) Al cabo de 3
horas se evaporaron los disolventes a presión reducida. Una parte
del cloruro de ácido residual (420 mg) se disolvió en diclorometano
(12 ml) y se añadió gota a gota a una solución de
N-(1-^{n}butil-4-piperidilmetilamina
(400 mg) en diclorometano (12 ml) seguido de trietilamina (0,36
ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la
mezcla de reacción se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} y
se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}). Se evaporó el
disolvente a presión reducida y el residuo se recristalizó en
acetato de etilo obteniendo el compuesto del epígrafe (467 mg,
64%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) 250 MHz
\delta: 9,29 (s ancho, 1H),
8,05-7,9 (m, 1H), 7,81 (d, 1H),
7,55-7,4 (m, 1H), 7,39-7,2 (m, 2H),
6,28 (s ancho, 1H), 3,39 (t, 2H), 3,0 (d ancho, 2H),
2,45-2,25 (m, 2H), 2,1-1,1 (m, 11H),
0,9 (t, 3H).
Se emplean cobayas macho de
250-400 g de peso. Se obtienen preparaciones del
plexo mientérico muscular longitudinal de 3 cm de longitud
aproximadamente, desde la región distal del colon. Estas
preparaciones se suspenden bajo una carga de 0,5 g en baños de
tejidos aislados conteniendo solución de Krebs por la que se hace
burbujear CO_{2} al 5% en O_{2} y mantenidos a 37ºC. En todos
los experimentos la solución de Krebs contiene también metiotepina
10^{-7} M y granisetrón 10^{-6} M para bloquear los efectos en
los receptores 5-HT_{1},
5-HT_{2} y 5-HT_{3}.
Después de construir una curva simple de
concentración-respuesta con 5-HT,
usando tiempos de contacto de 30 s y un ciclo de dosificación de 15
min, se selecciona una concentración de 5-HT para
obtener de este modo una concentración del músculo de
aproximadamente el 40-70% del máximo (10^{-9} M
aproximadamente). Al tejido se administra luego alternativamente
cada 15 minutos esta concentración de 5-HT y
después una concentración de aproximadamente igual eficacia del
estimulante del receptor nicotínico, dimetilfenilpiperazinio
(DMPP). Después de obtener respuestas concordantes tanto a la
5-HT como al DMPP, se añaden luego a la solución del
baño cantidades crecientes de un antagonista putativo del receptor
5-HT_{4}. Los efectos de este compuesto se
determinan luego como una reducción del porcentaje de las
contracciones provocadas por la 5-HT o por el
DMPP. A partir de estos resultados se determinan lo valores
pIC_{50}, que se definen como el -log de la concentración de
antagonista que reduce la contracción un 50%. Un compuesto que
reduce la respuesta a la 5-HT pero no al DMPP se
considera que actúa como un antagonista del receptor
5-HT_{4}.
El compuesto fue activo, en general, en el
intervalo de concentraciones del orden de pIC_{50}=7 ó más..
El compuesto se ensayó en el "screen" de
lechón que late espontáneamente
(Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol 342,
619-622) El valor pK_{B} (-log_{10} K_{B})
para el compuesto del Ejemplo fue 10,05.
Se prepara mucosa del músculo de la túnica
esofágica de la rata según Baxter et al., Naunyn-
Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 343, 439-446
(1991). El tubo interior de la musculatura lisa de la mucosa del
músculo (mucosae muscularis) se aísla y se monta para registrar la
tensión isométrica en solución Tyrodes oxigenada (95% de
O_{2}/5% de CO_{2}), a 37ºC. Todos los experimentos se llevan a
cabo en preparaciones previamente tratadas de pargilina (100
\muM durante 15 minutos seguido de lavado) y en presencia de
cocaína (30 \muM). Se obtienen respuestas relajantes a la
5-HT después de contraer previamente el tejido
esofágico con carbocolina (3 \muM).
El compuesto se ensaya para determinar la
inhibición en el método in vivo descrito en "Stimulation
of canine motility by BRL 24924, a new gastric prokinetic
agent", Bermudez et al., J. Gastrointestinal Motility,
1990, 2(4),
281-286.
281-286.
Ratas (macho, Sprague Dawleys, Charles River,
250-300 g) se alojan en grupos de ocho en una sala
de alojamiento durante 5 días. Después son alojadas una a una en
una sala adyacente a la sala de experimentación durante 4 días antes
del día del experimento. El día del experimento se administran a
las ratas vehículo, compuesto en ensayo o un ansiolítico
benzodiazepínico, clordiazepóxido, p.o. por parejas (n =
8-16) a intervalos de 15 minutos comenzando a las
10:00 de la mañana. 30 minutos más tarde se colocan con una pareja
de peso igualado (encontrada para la primera vez) en la caja de
interacción social, en una sala separada. La caja está hecha con
perspex blanco, con dimensiones de
54 cm \times 37 cm \times 26 cm, con el lado frontal de perspex transparente y sin tapa. El piso está dividido en 24 cuadrados y la caja está iluminada brillantemente (115 lux). Los comportamientos interactivos sociales activos (acicaladura. olfateo, gateo por arriba o por debajo, seguimiento, montadura y pugilato) son puntuados a la ciega durante los 15 minutos siguientes mediante verificación remota por vídeo para obtener las puntuaciones totales de interacción. El número de cuadrados cruzados por cada rata es también puntuado y sumado. Después del término de cada ensayo, la caja se limpia cuidadosamente.
54 cm \times 37 cm \times 26 cm, con el lado frontal de perspex transparente y sin tapa. El piso está dividido en 24 cuadrados y la caja está iluminada brillantemente (115 lux). Los comportamientos interactivos sociales activos (acicaladura. olfateo, gateo por arriba o por debajo, seguimiento, montadura y pugilato) son puntuados a la ciega durante los 15 minutos siguientes mediante verificación remota por vídeo para obtener las puntuaciones totales de interacción. El número de cuadrados cruzados por cada rata es también puntuado y sumado. Después del término de cada ensayo, la caja se limpia cuidadosamente.
El compuesto del Ejemplo aumentó las puntuaciones
de interacción totales a lo largo del intervalo de dosis de 0,01 -
10 mg/kg, p.o.
Claims (26)
1.
N-[(1-^{n}Butil-4-piperidil)metil]-3,4-dihidro-2H-[1,3]oxazino[3,2-a]indol-10-carboxamida
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2.
N-[(1-^{n}Butil-4-piperidil)metil]-3,4-dihidro-2H-[1,3]oxazino[3,2-a]indol-10-carboxamida.
3. Una sal farmacéuticamente aceptable según la
reivindicación 1, que es una sal de adición de ácido con ácido
clorhídrico, bromhídrico, bórico, fosfórico o sulfúrico, o con un
ácido orgánico farmacéuticamente aceptable.
4. Una sal farmacéuticamente aceptable según la
reivindicación 1, que es una sal de adición de ácido con ácido
clorhídrico, bromhídrico, bórico, fosfórico, sulfúrico, acético,
tartárico, maleico, cítrico, succínico, benzoico, ascórbico,
metanosulfónico, \alpha-cetoglutárico,
\alpha-glicerofosfórico o
glucosa-1-fosfórico.
5. La sal hidrocloruro de
N-[(1-^{n}butil-4-piperidil)metil]-3,4-dihidro-2H-[1,3]-oxazino[3,2-a]indol-10-carboxamida.
6. Una composición farmacéutica que comprende
N-[(1-^{n}butil-4-piperidil)metil]-3,4-dihidro-2H-[1,3]oxazino[3,2-a]indol-10-carboxamida
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5, y un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
7. Una composición según la reivindicación 6, que
es una dosis unitaria para un adulto de 70 kg que contiene 0,05 a
1000 mg de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 5.
8. Una composición según la reivindicación 7, que
es una dosis unitaria para un adulto de 70 kg que contiene 0,5 a
500 mg de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
5.
9. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 6, 7 ú 8, preparada por mezcla y adaptada a la
administración oral.
10. Una composición según la reivindicación 9, en
forma de un comprimido o de una cápsula.
11.
N-[(1-^{n}Butil-4-piperidil)metil]-3,4-dihidro-2H-[1,3]oxazino[3,2-a]indol-10-carboxamida
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5 , para usar como una sustancia
terapéutica activa.
12.
N-[(1-^{n}Butil-4-piperidil)metil]-3,4-dihidro-2H-[1,3]oxazino[3,2-a]indol-10-carboxamida
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, según la
reivindicación 11, para usar como antagonista del receptor
5-HT_{4} en el tratamiento del síndrome de
intestino irritable, la enfermedad del reflujo gastroesofágico, la
dispepsia, las arritmias atriales y el ataque repentino, la
ansiedad y/o la jaqueca en los mamíferos.
13.
N-[(1-^{n}Butil-4-piperidil)metil]-3,4-dihidro-2H-[1,3]oxazino[3,2-a]indol-10-carboxamida
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, según la
reivindicación 11, para usar como antagonista del receptor
5-HT_{4} en el tratamiento de las arritmias
atriales y el ataque repentino en los mamíferos.
14.
N-[(1-^{n}Butil-4-piperidil)metil]-3,4-dihidro-2H-[1,3]oxazino[3,2-a]indol-10-carboxamida
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, según la
reivindicación 11, para usar como antagonista del receptor
5-HT_{4} en el tratamiento de las arritmias
atriales y el ataque repentino en los seres humanos.
15.
N-[(1-^{n}Butil-4-piperidil)metil]-3,4-dihidro-2H-[1,3]oxazino[3,2-a]indol-10-carboxamida
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, según la
reivindicación 11, para usar como antagonista del receptor
5-HT_{4} en el tratamiento de la incontinencia
urinaria.
16. El uso de
N-[(1-^{n}butil-4-piperidil)metil]-3,4-dihidro-2H-[1,3]oxazino-[3,2-a]indol-10-carboxamida
para la fabricación de un medicamento para usar como antagonista
del receptor 5-HT_{4} en el tratamiento o
profilaxis de enfermedades gastrointestinales, enfermedades
cardiovasculares y enfermedades del SNC.
17. El uso de
N-[(1-^{n}butil-4-piperidil)metil]-3,4-dihidro-2H-[1,3]oxazino-[3,2-a]indol-10-carboxamida
para la fabricación de un medicamento para usar como antagonista
del receptor 5-HT_{4} en el tratamiento del
síndrome del intestino irritable, la enfermedad del reflujo
gastroesofágico, la dispepsia, las arritmias atriales y el ataque
repentino, la ansiedad y/o la jaqueca en los mamíferos.
18. El uso de
N-[(1-^{n}butil-4-piperidil)metil]-3,4-dihidro-2H-[1,3]oxazino-[3,2-a]indol-10-carboxamida
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, y un excipiente farmacéuticamente
aceptable, para la preparación por mezcla de una composición
farmacéutica según la reivindicación 6,
en el que la composición farmacéutica es para el
tratamiento del síndrome del intestino irritable, la enfermedad del
reflujo gastroesofágico, la dispepsia, las arritmias atriales y el
ataque repentino, la ansiedad y/o la jaqueca en los mamíferos, y en
el que la composición farmacéutica es para la administración de una
cantidad eficaz de la
N-[(1-^{n}butil-4-
piperidil)metil]-3,4-dihidro-2H-[1,3]oxazino-[3,2-a]indol-10-carboxamida
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
19. El uso según la reivindicación 18, en el que
la composición farmacéutica es una dosis unitaria para un adulto de
70 kg que contiene 0,5 a 500 mg de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5.
20. El uso según la reivindicación 18 ó 19, en el
que la composición farmacéutica es una dosis unitaria para
administrar 1 a 3 veces al día en el intervalo de 0,0002 a 25
mg/kg/día.
21. El uso según la reivindicación 18, 19 ó 20,
en el que la composición farmacéutica está adaptada para la
administración oral.
22. El uso según la reivindicación 21, en el que
la composición farmacéutica tiene la forma de un comprimido o una
cápsula.
23. El uso según la reivindicación 17, 18, 19,
20, 21 ó 22, en el que el medicamento o la composición farmacéutica
es para el tratamiento de las arritmias atriales y el ataque
repentino en los mamíferos.
24. El uso según la reivindicación 17, 18, 19,
20, 21 ó 22, en el que el medicamento o la composición farmacéutica
es para el tratamiento de las arritmias atriales y el ataque
repentino en los seres humanos.
25. El uso según la reivindicación 17, 18, 19,
20,21 ó 22, en el que el medicamento o la composición farmacéutica
es para el tratamiento del síndrome del intestino irritable en los
seres humanos.
26. El uso de
N-[(1-^{n}butil-4-piperidil)metil]-3,4-dihidro-2H-[1,3]oxazino-[3,2-a]indol-10-carboxamida
para la fabricación de un medicamento para usar como antagonista
del receptor 5-HT_{4} en el tratamiento de la
incontinencia urinaria.
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| JPH08502283A (ja) * | 1992-10-16 | 1996-03-12 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | ５−ｈｔ▲下４▼レセプターアンタゴニスト用の縮合環系ｎ−アルキルピペリジニル−４−メチルカルボン酸エステル／アミド |
| NZ257545A (en) * | 1992-11-05 | 1997-01-29 | Smithkline Beecham Plc | Heterocyclic (especially piperidine) derivatives and pharmaceutical compositions |
| FR2699921B1 (fr) * | 1992-12-30 | 1995-02-10 | Synthelabo | Dérivés d'acide 2-(thien-2-yl)imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétique, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| GB9303340D0 (en) * | 1993-02-19 | 1993-04-07 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| GB9310582D0 (en) * | 1993-05-22 | 1993-07-07 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| GB9312348D0 (en) * | 1993-06-16 | 1993-07-28 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| KR100219922B1 (ko) * | 1996-05-16 | 1999-09-01 | 이서봉 | 신규한 항바이러스성 6-아릴옥시 및 6-아릴카르보닐 2,4-피리미딘디온 유도체 및 그의 제조 방법 |
| AU3464397A (en) * | 1996-07-02 | 1998-01-21 | Sang Sup Jew | Oxirane carboxylic acid derivative and its manufacturing method |
| TR199900321T2 (xx) * | 1996-08-16 | 1999-04-21 | Smithkline Beecham P.L.C. | N-(1-nbutil - 4 - piperidil)metil) -3,4-dihidro -2H- (1,3) oksazino (3.2A) indol-10- Karboksamit haz�rlama prosesi ve prosesteki tuzlar ve ara �r�nler. |
| US6100397A (en) * | 1996-08-16 | 2000-08-08 | Smithkline Beecham Plc | Process for the preparation of N-[(1-n butyl-4-piperidyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oxazino[3,2-a] indole-10-carboxamide and salts and intermediates in the process |
| GB9618967D0 (en) * | 1996-09-11 | 1996-10-23 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| GB9725933D0 (en) * | 1997-12-05 | 1998-02-04 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| US6251893B1 (en) * | 1998-06-15 | 2001-06-26 | Nps Allelix Corp. | Bicyclic piperidine and piperazine compounds having 5-HT6 receptor affinity |
| US20020091271A1 (en) | 1998-07-16 | 2002-07-11 | Smithkline Beecham Plc | Process for the preparation of an indole derivative |
| GB9819035D0 (en) * | 1998-09-01 | 1998-10-28 | Cerebrus Res Ltd | Chemical compounds VII |
| DE69935600T2 (de) * | 1998-09-10 | 2007-12-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dihydrobenzodioxincarbonsäureamid- und ketonderivate als 5-ht4-rezeptorantagonisten |
| GB9820294D0 (en) * | 1998-09-17 | 1998-11-11 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| US6545004B1 (en) | 1999-10-27 | 2003-04-08 | Cytokinetics, Inc. | Methods and compositions utilizing quinazolinones |
| AU782870C (en) * | 2000-08-07 | 2007-03-15 | Glaxo Group Limited | The use of 5HT4 receptor antagonists in the prophylaxis or treatment of certain cardiovascular conditions |
| AU2005203196B9 (en) * | 2000-08-07 | 2009-04-09 | Glaxo Group Limited | The use of 5HT4 receptor antagonists in the prophylaxis or treatment of certain cardiovascular conditions |
| KR20030027010A (ko) * | 2000-08-07 | 2003-04-03 | 라보라뜨와르 글락소스미스클라인 | 심방 세동 예방 또는 치료용 의약의 제조에서의 5ｈｔ4수용체 길항제의 용도 |
| AU782863C (en) * | 2000-08-07 | 2006-08-31 | Glaxo Group Limited | The use of 5HT4 receptor antagonists in the prophylaxis or treatment of certain cardiovascular conditions |
| AU7655801A (en) * | 2000-08-08 | 2002-02-18 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical composition comprising condensed indole compound |
| NZ535261A (en) * | 2000-08-08 | 2004-12-24 | Smithkline Beecham P | A tablet comprising the hydrochloride salt of N-(1-nbutyl-4-piperidinyl)methyl]-3,4-[1,3]oxazino[3,2-a] indole-10-carboxamide |
| ATE329581T1 (de) * | 2002-02-14 | 2006-07-15 | Glaxo Group Ltd | Pharmazeutische formulierung, die n-((1-n-butyl-4-piperidinyl)menthyl)-3,4-dihydr -2h-(1, 3)oxazino(3,2-a)indol-10-carboxamid oder ein entsprechendes salz hiervon enthält, sowie deren herstellungsprozess, welcher trockengranulierung beinhaltet |
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| ITMI20031468A1 (it) | 2003-07-18 | 2005-01-19 | Acraf | Farmaco ativo nel dolore neuropatico |
| ITMI20031467A1 (it) * | 2003-07-18 | 2005-01-19 | Acraf | Farmaco attivo nel dolore neuropatico |
| CA2551171C (en) | 2003-12-23 | 2012-07-10 | Bio-Medisinsk Innovasjon As | Modulators of peripheral 5-ht receptors |
| JP4612301B2 (ja) * | 2003-12-26 | 2011-01-12 | 広栄化学工業株式会社 | １−アルキル−４−アミノメチルピペリジンの製造法 |
| MX2009013815A (es) | 2007-06-22 | 2010-03-01 | Arqule Inc | Compuestos de quinazolinona y metodos de uso para los mismos. |
| GB0905641D0 (en) * | 2009-04-01 | 2009-05-13 | Serodus As | Compounds |
| WO2021116487A1 (en) | 2019-12-13 | 2021-06-17 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of niemann-pick c disease |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2557342A1 (de) * | 1975-12-19 | 1977-06-30 | Hoechst Ag | Basisch substituierte indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| AU622330B2 (en) * | 1989-06-23 | 1992-04-02 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides |
| CA2030051C (en) * | 1989-11-17 | 2001-08-07 | Haruhiko Kikuchi | Indole derivatives |
| US5189041A (en) * | 1990-11-16 | 1993-02-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Tricyclic 5-ht3 receptor antagonists |
| GB9103862D0 (en) * | 1991-02-25 | 1991-04-10 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US5206382A (en) * | 1991-06-27 | 1993-04-27 | Fidia Georgetown Institute For The Neurosciences | Indole derivatives, pharmaceutical compositions and methods of treating neurological and psychiatric disorders |
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