JP2005220126A - １−ブチル−４−ピペリジニルメチルアミンの製造法 - Google Patents
１−ブチル−４−ピペリジニルメチルアミンの製造法 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】 ４−ピペリジンカルボキシアミドのＮ−ブチル誘導体（イソニペコタミドのＮ−ブチル誘導体）を単離することなく二段階工程で４−ピペリジンカルボキシアミドを製造すること。
【解決手段】 ｉ）４−ピペリジンカルボキシアミド（イソニペコタミド）および１−ブロモブタンを反応させ、４−ピペリジンカルボキシアミドのＮ−ブチル誘導体を得て；ついで、ｉｉ）ＬｉＡｌＨ４で還元することを含む１−ブチル−４−ピペリジニルメチルアミンの製造方法であって、反応ｉ）およびｉｉ）を溶媒としてトルエン中で行い、還元後の反応混合物を水酸化ナトリウム加温溶液で処理し、混合物を有機溶媒で抽出することを特徴とする方法。
【選択図】なし
【解決手段】 ｉ）４−ピペリジンカルボキシアミド（イソニペコタミド）および１−ブロモブタンを反応させ、４−ピペリジンカルボキシアミドのＮ−ブチル誘導体を得て；ついで、ｉｉ）ＬｉＡｌＨ４で還元することを含む１−ブチル−４−ピペリジニルメチルアミンの製造方法であって、反応ｉ）およびｉｉ）を溶媒としてトルエン中で行い、還元後の反応混合物を水酸化ナトリウム加温溶液で処理し、混合物を有機溶媒で抽出することを特徴とする方法。
【選択図】なし
Description
本発明は、薬理活性を有する化合物の製造に有用な中間体の新規合成法に関する。
ＷＯ９３／０３７２５、ＷＯ９３／０５０３８、ＷＯ９３／０８１８７、ＷＯ９３／１６０７２、ＷＯ９３／１８０２７、ＷＯ９３／１８０３６、ＷＯ９４／０７８５９、ＷＯ９４／０８９６５、ＷＯ９４／０８９９４、ＷＯ９４／０８９９５、ＷＯ９４／０８９９８、ＷＯ９４／１７０７１（スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・コーポレーション）には、５−ＨＴ４レセプタ−アンタゴニスト活性を有する化合物が記載される。
ＷＯ９３／１８０３６、実施例３には、過敏性大腸症候群の治療のための医薬の活性成分としてスミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・コーポレーションにより開発された、Ｎ−［（１−ｎブチル−４−ピペリジル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキシアミド、ＳＢ２０７２６６（塩酸塩はＳＢ２０７２６６−Ａ）が記載される。
ＷＯ９３／１８０３６には、Ｎ−［（１−ｎブチル−４−ピペリジル）メチル］インドール−３−カルボキシアミド（すなわち、オキサジノ基を有さないＳＢ２０７２６６に対応する化合物）からの、Ｎ−クロロスクシンイミドおよび３−ブロモ−１−プロパノールでの処理、ついで炭酸ナトリウムでの処理による、ＳＢ２０７２６６−Ａの製造方法が記載される。Ｎ−［（１−ｎブチル−４−ピペリジル）メチル］インドール−３−カルボキシアミドは、１−ブチル−４−ピペリジニルメチルアミンをインドール−３−カルボン酸と結合することにより製造される。１−ブチル−４−ピペリジニルメチルアミンは、ＷＯ９３／０５０３８の記載例７およびＷＯ９３／１８０３６の記載例１に記載されるように、イソニペコタミドおよび１−ブロモブタンから、エタノール中アルキル化し、イソニペコタミドのＮ−ブチル誘導体を得て、これを脱水して対応するニトリルとし、ついでエーテル中ＬｉＡｌＨ４で還元することにより、３段階工程で製造される。
ＷＯ９３／１８０３６号公報
ＷＯ９３／０５０３８号公報
４−ピペリジンカルボキシアミドのＮ−ブチル誘導体（イソニペコタミドのＮ−ブチル誘導体）を単離することなく二段階を行うことを可能とする共通の溶媒の使用を含む、１−ブチル−４−ピペリジニルメチルアミンを製造するための別法が今回見出された。
したがって、本発明は、１−ブチル−４−ピペリジニルメチルアミンの製造方法であって、
ｉ）４−ピペリジンカルボキシアミド（イソニペコタミド）および１−ブロモブタンを反応させ、４−ピペリジンカルボキシアミドのＮ−ブチル誘導体（イソニペコタミドのＮ−ブチル誘導体）を得て；ついで、
ｉｉ）ＬｉＡｌＨ４で還元する
ことを含む方法であって、反応ｉ）およびｉｉ）を溶媒としてトルエン中で行うことを特徴とする製造方法を提供する。
ｉ）４−ピペリジンカルボキシアミド（イソニペコタミド）および１−ブロモブタンを反応させ、４−ピペリジンカルボキシアミドのＮ−ブチル誘導体（イソニペコタミドのＮ−ブチル誘導体）を得て；ついで、
ｉｉ）ＬｉＡｌＨ４で還元する
ことを含む方法であって、反応ｉ）およびｉｉ）を溶媒としてトルエン中で行うことを特徴とする製造方法を提供する。
従来の方法と比較して本方法の利点は：
１．ＴＨＦは１−ブチル−４−ピペリジニルメチルアミンから分別蒸留によってのみ除去可能な安定剤（ジ−ｔ−ブチルクレゾール）を含むのに対して、トルエンは、いずれの添加剤も含まない。
２．全体の工程が中間体ニトリルの製造／単離を必要とせず、それゆえ１段階短い。
３．該方法はイソニペコタミドのＮ−ブチル誘導体の単離を必要としない。
４．該方法は、単一溶媒を用い、エタノール、クロロホルムおよびＴＨＦの使用を省く。
１．ＴＨＦは１−ブチル−４−ピペリジニルメチルアミンから分別蒸留によってのみ除去可能な安定剤（ジ−ｔ−ブチルクレゾール）を含むのに対して、トルエンは、いずれの添加剤も含まない。
２．全体の工程が中間体ニトリルの製造／単離を必要とせず、それゆえ１段階短い。
３．該方法はイソニペコタミドのＮ−ブチル誘導体の単離を必要としない。
４．該方法は、単一溶媒を用い、エタノール、クロロホルムおよびＴＨＦの使用を省く。
好ましくは、該方法において、還元後の反応混合物を水酸化ナトリウム加温溶液で処理し、該混合物を有機溶媒で抽出する。ＬｉＡｌＨ４反応物のこの特別な抽出作業が、溶媒の使用および固体アルミナ残渣上での生成物の損失を減らす。
本発明は、また、Ｎ−［（１−ｎブチル−４−ピペリジル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキシアミド（ＳＢ２０７２６６）またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、本発明にしたがって１−ブチル−４−ピペリジニルメチルアミンを製造し、ついで適当なインドール３−カルボン酸誘導体と結合させ、その後、必要ならばインドールおよび／または置換体を変換すること（Ｎ−［（１−ｎブチル−４−ピペリジル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキシアミドに環化することを含む）を含む方法を提供する。
以下の実施例は、本発明を説明する。
４−ピペリジンカルボキシアミド（イソ−ニペコタミド）および炭酸カリウム（２当量）をトルエン中で撹拌し、１−ブロモブタン（１当量）で処理した。反応混合物を還流下２時間加熱した（１０７〜１１０℃）。８０〜８５℃に冷却後、混合物を温水、ついで炭酸カリウム温水溶液で洗浄した。得られた１−ブチル−イソ−ニペコタミドのトルエン溶液を、新たにトルエンを添加することにより反応容積を保ちながら、共沸蒸留により乾燥した。
トルエン溶液を窒素下０〜５℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ４・２ＴＨＦのトルエン中溶液（１．０モル溶液；２．０当量）を、温度を＜１０℃に保ちながら１時間にわたり添加した。混合物を室温に加温し、ついで加熱して１時間還流した。０〜５℃に冷却後、３２％ｗ／ｗの水酸化ナトリウム溶液（１．５当量、ｗｒｔ基質）を温度を＜１０℃に保ちながら１時間にわたり注意深く加えた。混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、沈澱をセライトを通して濾過し、ベッドをトルエンで完全に洗浄した。濾液を真空下蒸発させ、１−ブチル−４−ピペリジニルメチルアミンを〜１３重量％のトルエンを含む淡黄色油として収率７２％で得た（トルエン含量について調整後）。
トルエン溶液を窒素下０〜５℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ４・２ＴＨＦのトルエン中溶液（１．０モル溶液；２．０当量）を、温度を＜１０℃に保ちながら１時間にわたり添加した。混合物を室温に加温し、ついで加熱して１時間還流した。０〜５℃に冷却後、３２％ｗ／ｗの水酸化ナトリウム溶液（１．５当量、ｗｒｔ基質）を温度を＜１０℃に保ちながら１時間にわたり注意深く加えた。混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、沈澱をセライトを通して濾過し、ベッドをトルエンで完全に洗浄した。濾液を真空下蒸発させ、１−ブチル−４−ピペリジニルメチルアミンを〜１３重量％のトルエンを含む淡黄色油として収率７２％で得た（トルエン含量について調整後）。
別法として、製造の最初の部分を以下のように行った：
４−ピペリジンカルボキシアミド（イソ−ニペコタミド）および５Ｍ炭酸カリウム水溶液（２当量）をトルエン中で撹拌し、１−ブロモブタン（１当量）で処理した。反応混合物を還流下２時間加熱した（１０７〜１１０℃）。７０〜８０℃に冷却後、混合物を温水、ついで炭酸カリウム温水溶液で洗浄した。得られた１−ブチル−イソ−ニペコタミドのトルエン溶液を、新たにトルエンを添加して反応容積を保ちながら、共沸蒸留により乾燥させた。
４−ピペリジンカルボキシアミド（イソ−ニペコタミド）および５Ｍ炭酸カリウム水溶液（２当量）をトルエン中で撹拌し、１−ブロモブタン（１当量）で処理した。反応混合物を還流下２時間加熱した（１０７〜１１０℃）。７０〜８０℃に冷却後、混合物を温水、ついで炭酸カリウム温水溶液で洗浄した。得られた１−ブチル−イソ−ニペコタミドのトルエン溶液を、新たにトルエンを添加して反応容積を保ちながら、共沸蒸留により乾燥させた。
３Ｌ容器を窒素でパージし、イソ−ニペコタミド（１１２．１ｇ、０．８７ｍｏｌ）および乾燥トルエン（７８５ｍｌ）を充填した。懸濁液を５０℃に加温し、炭酸カリウム（２４８ｇ、１．７９ｍｏｌ）および臭化ブチル（１１９．８ｇ、０．８７ｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ条件下還流しながら３時間加熱し、ついで６５℃に冷却し、水（８７５ｍｌ）を添加してクエンチした。水相を約８０℃にて分離し、有機層をトルエン（２００ｍｌ）の共沸蒸留により乾燥させた。新たにトルエン（２００ｍｌ）を添加して一定容積を保った。
反応混合物を約５℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム・２ＴＨＦのトルエン中溶液（５００ｍｌ、３．５Ｍ、１．７５ｍｏｌ）を滴下して処理した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、ついで約５５℃でさらに２時間撹拌した。ついで反応物を水酸化ナトリウム溶液（１２００ｍｌ、１０．８Ｍ）を注意深く加えてクエンチし、約７０℃に加熱した。水相を分離し、トルエン（各洗浄３００ｍｌ）で２回洗浄した。合した有機洗浄物を減圧下濃縮し、生成物１−ブチル−４−ピペリジニルメチルアミン（ＳＢ−２１１１５６）（１２７ｇ）を淡黄色油として、真空蒸留により８５％収率で、単離した（約２０ｍｍＨｇにて沸点１０６℃）。
反応混合物を約５℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム・２ＴＨＦのトルエン中溶液（５００ｍｌ、３．５Ｍ、１．７５ｍｏｌ）を滴下して処理した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、ついで約５５℃でさらに２時間撹拌した。ついで反応物を水酸化ナトリウム溶液（１２００ｍｌ、１０．８Ｍ）を注意深く加えてクエンチし、約７０℃に加熱した。水相を分離し、トルエン（各洗浄３００ｍｌ）で２回洗浄した。合した有機洗浄物を減圧下濃縮し、生成物１−ブチル−４−ピペリジニルメチルアミン（ＳＢ−２１１１５６）（１２７ｇ）を淡黄色油として、真空蒸留により８５％収率で、単離した（約２０ｍｍＨｇにて沸点１０６℃）。
Claims (5)
- ｉ）４−ピペリジンカルボキシアミド（イソニペコタミド）および１−ブロモブタンを反応させ、４−ピペリジンカルボキシアミドのＮ−ブチル誘導体を得て；ついで、
ｉｉ）ＬｉＡｌＨ４で還元する
ことを含む１−ブチル−４−ピペリジニルメチルアミンの製造方法であって、反応ｉ）およびｉｉ）を溶媒としてトルエン中で行い、還元後の反応混合物を水酸化ナトリウム加温溶液で処理し、混合物を有機溶媒で抽出することを特徴とする方法。 - ４−ピペリジンカルボキシアミドの４−ブチル誘導体の単離を行わずに２段階工程で実施する請求項１記載の方法。
- 容器を窒素でパージし、４−ピペリジンカルボキシアミド（イソニペコタミド、０．８７ｍｏｌ）および乾燥トルエン（７８５ｍｌ）を充填し；
得られた懸濁液を５０℃に加温し、炭酸カリウム（１．７９ｍｏｌ）および臭化ブチル（０．８７ｍｏｌ）を一度に加え；
得られた混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ条件下で還流しながら３時間加熱し、次いで６５℃に冷却し、水（８７５ｍｌ）の添加によってクエンチし；
水層を約８０℃で分離し；
有機層をトルエン（２００ｍｌ）の共沸蒸留によって乾燥させ、新たにトルエン（２００ｍｌ）を加えて一定の容積を維持し；
反応混合物を約５℃に冷却し、トルエン中における水素化アルミニウムリチウム・２ＴＨＦの溶液（５００ｍｌ、３．５Ｍ、１．７５ｍｏｌ）で滴下処理し；
該混合物を周囲の温度で１時間、次いで約５５℃でさらに２時間攪拌し；
次いで、水酸化ナトリウム溶液（１２００ｍｌ、１０．８Ｍ）を注意深く添加することによって該反応をクエンチし、約７０℃に加熱し；
水層を分離し、トルエン（各洗浄３００ｍｌ）で２回洗浄し；
合わせた有機層を減圧下で濃縮し；次いで
真空蒸留により、生成物１−ブチル−４−ピペリジニルメチルアミンを油状物として単離する請求項１記載の方法。 - 請求項１〜３のいずれか１項記載の方法により１−ブチル−４−ピペリジニルメチルアミンを製造し、ついで適当なインドール３−カルボン酸誘導体と結合させ、その後、必要ならばインドールおよび／または置換体を変換すること（Ｎ−［（１−ｎブチル−４−ピペリジル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキシアミドに環化することを含む）を含む、Ｎ−［（１−ｎブチル−４−ピペリジル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキシアミド（ＳＢ２０７２６６）またはその医薬上許容される塩の製造方法。
- 請求項４記載の方法であって、
（ｉ）１−ブチル−４−ピペリジニルメチルアミンをインドール−３−カルボン酸と結合させることによってＮ−［（１−ｎブチル−４−ピペリジル）メチル］インドール−３−カルボキシアミドを製造し；次いで
（ｉｉ）Ｎ−［（１−ｎブチル−４−ピペリジル）メチル］インドール−３−カルボキシアミドをＮ−クロロスクシンイミドおよび３−ブロモ−１−プロパノールと反応させ、次いで炭酸ナトリウムで処理する
ことを含む、Ｎ−［（１−ｎブチル−４−ピペリジル）メチル］インドール−３−カルボキシアミドからＳＢ２０７２６６の塩酸塩（ＳＢ２０７２６６−Ａ）を製造する方法。
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| JPH08113581A (ja) * | 1994-08-05 | 1996-05-07 | Hoechst Ag | ホスフィン類化合物、その製造方法及びその使用方法 |
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