KR20030027010A - 심방 세동 예방 또는 치료용 의약의 제조에서의 5ｈｔ4수용체 길항제의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 포유동물에서 심방 재형성의 예방 또는 치료용 의약의 제조에서의 5-HT4수용체 길항제의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 이 길항제는 N-[(1-n-부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디히드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카르복스아미드 (SB 207266) 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 또한, 본 발명은 전체 체중 kg 당 SB 207266 또는 그의 제약상 허용되는 염 약 0.2 mg 내지 1.0 mg (유리 염기로서 측정함)의 1일 경구 또는 비경구 투여량 요법을 포유동물에게 투여함으로써 상기 포유동물에서 심방 세동을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의 SB 207266 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 SB 207266 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제1일은 1일 유지 용량의 약 1.2 내지 약 2.0배의 로딩 용량으로 투여한 후, 후속일에는 SB 207266 또는 그의 염을 1일 유지 용량으로 투여함으로써 포유동물에서 심방 부정맥을 예방 또는 치료하는데 있어서의 SB 207266 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 심방 재형성과 같은 특정 심혈관 질환의 치료 또는 예방에서의 특정 화합물의 용도, 및 특정 투여량 및(또는) 투여량 요법을 사용하는 심방 세동의 치료 또는 예방에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
도입
심방 세동 (AF)은 임상에서 가장 흔하게 볼 수 있는 부정맥이다. 이는 색전 졸중에 대한 주요 위험 인자이며, 사망 위험의 증가와 연관되어 있다. AF (그 증상으로는 심방의 심계항진 등을 들 수 있음)는 예를 들어 전도 차단의 불응 또는 해부학적 부위의 공간적 이질성을 갖는 비정상적 심방 조직과 같은 "기질"과 상호작용하는, 심방 이소성 박동 (불규칙 심장 박동) 또는 심방 빈맥 (조동)과 같은 "자극제 (trigger)"에 의해 개시되는 질환이다. 세동은 심방 주위의 연속적 원형 통로를 통해 이동하는 흥분 파면으로 이루어진다. 심방 조직은 흥분한 경우 일정 시간이 흐른 후 다시 흥분할 수 있는 상태로 회복하는데, 이 시간을 "불응기" (AERP = 심방 유효 불응기)라고 한다. 예를 들어, 불응기가 흥분 파면이 360°회전하는 시간보다 더 길면 상기 파면은 흥분불가능한 "불응" 물질과 충돌하여 세동을 멈출 수 있으며, 심장은 동리듬으로 회복된다. 이와 달리, AF 잔물결은 "재진입"하고, 심방 세동은 종종 거의 무기한 계속된다. 발작 AF 환자는 종종 만성 (지속 또는 영구) AF로 진행된다. 정말로, 상기 언급한 자극제 및 기질과 상호의존적인 촉진 인자는 질병을 진행시키고 영속시킨다. 심방 재형성이라 불리는 촉진제 (facilitator)는 종종 AF 삽화의 재발에 의해 유발되는 각종 구조적, 세포적, 전기생리학적 및 신경호르몬 변화 (예를 들어, 교감신경 및(또는) 레닌-안지오텐신 시스템의 활성화)에 의해 유발된다. 몇몇 항부정맥 약물은 심방 불응기의 증가 및(또는) 심방 "전도 속도"의 증가 또는 감소에 의해 일부분 작용한다. 심방 불응기의 증가는 심방 파장을 증가시켜 재진입 잔물결의 수 및 완화/감소 AF를 감소시킬 것이다. 원형 이동 재진입에 대한 파장은 전도 속도 x 불응기이다. 개관에 대해서는 문헌 [Tse HF and Lau CP, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., May 1998, 25(5), 293-302]; [Lau CP and Tse HF, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., Dec 1997, 24(12), 982-3]; 및 [Janse MJ, Eur. Heart. J., May 1997, 18 (Suppl. C), C12-C18] 참조한다.
AF 환자에 대한 연구는 AF를 지속시키는 경향이 있는 심방에서 구조적/해부학적 변화가 유발될 수 있다는 것을 나타내었으나, 구조적 재형성과 부정맥의 만성 사이의 관계는 알려지지 않았다. 상기 변화는 주로 적응 특성 (심근세포의 탈분화) 및 부적응 특성 (대치 섬유증에 의한 세포의 변성)과 관계가 있다. (섬유증은 예를 들어 결합 조직의 증가를 의미한다.) 또한, 심방 확장 및(또는) 비대가 유발될 수 있다. 이들 구조적 변화는 항상은 아니지만 일반적으로 연장된 지속 AF 중에 관찰된다 (개관에 대해서는 문헌 [Thijssen VL et al., Cardiovasc Pathol 2000Jan-Feb; 9(1):17-28]; 및 [Janse MJ, Eur Heart J 1997 May; 18 Suppl C:C12-8] 참조). 한편, 한 연구에서는 지속 심방 세동의 경우에 유의적 좌심방 및 좌심방귀 기능적 및 해부학적 재형성 (예를 들어, 비대)은 선택 심장율동전환 전에 와파린 항응고제를 투여받는 환자가 경험하는 하는 것과 유사한 기간인 1 내지 2개월간의 지속 심방 세동의 결과로서 유발하는 것이 아니라고 밝혀졌다 (문헌 [Weigner MJ et al., Heart 1999 Nov; 82(5):555-8]).
"심방 재형성"은 심방의 기계적 및 세포적 변화 (구조적/해부학적 변화) 및(또는) 심방의 전기생리학적 (전기적) 변화가 종종 AF 발생의 결과로서 생성되는 과정이나, 심방 재형성이 항상 그 결과, 즉 심방 세동, 특히 발작 AF 환자의 필연적 결과는 아니다. 심방 세동 및 심방 재형성의 개관에 대해서는 문헌 [Thijssen VL et al., Cardiovasc. Pathol., Jan-Feb 2000, 9(1), 17-28]; [Tse HF and Lau CP, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., May 1998, 25(5), 293-302 (특히 pp. 293-295 및 299-300 참조)]; [Lau CP and Tse HF, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., Dec 1997, 24(12), 982-3]; 및 [Janse MJ, Eur. Heart. J., May 1997, 18 (Suppl. C), C12-C18]을 참조한다. 이들 재형성 변화는 종종 AF를 지속시키는 경향이 있다. 구조적/해부학적 변화는 상기 기재되어 있다.
본 명세서에서 언급되는 "전기생리학적 (전기적) 심방 재형성"은 a) 심방 유효 불응기 (AERP) 또는 심방 불응의 변형 (특히 단축), b) 불응기의 박동수 적응의 변형 (예를 들어, 정상적 박동수 적응의 소멸, 이후 심박수의 느려짐, 불응기는 기대만큼 연장되지 않음), 및(또는) c) 활동 전위의 변형 (예를 들어, 지속기간 단축, 배열 변화 등)을 의미하거나 포함한다. 바람직하게는, 전기생리학적 (전기적) 심방 재형성은 심방 유효 불응기 (AERP) 또는 심방 불응의 변형 (특히 단축)을 의미한다. 임의로, 전기적 심방 재형성에는 또한 심방 전도 속도의 변형 (특히 느려짐) 및(또는) 분산, 예를 들어 불응 분산의 변형 (특히 증가)이 포함될 수 있다. "분산"은 조직의 공간적으로 근접한 영역 사이에서 불응기 (예를 들어 AERP)와 같은 하나 이상의 전기적 현상의 대소 차이를 의미한다.
심방 유효 불응기 (AERP) 및(또는) AERP의 감소 또는 증가는 당업자에게 공지된 통상적 기술에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, AERP는 예를 들어 문헌 [A. Bril, B. Gout et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 276, 637-646]에 기재된 바와 같은 통상적 단일 외부자극 기술을 사용하여 결정될 수 있다. 이 간행물 (및 또한 본 특허 출원의 하기 실시예 2)에 따라서, 동리듬보다 20％ 짧은 기본 주기 길이에서 8-자극 트레인에 이어, 단일 조기 외부자극 (4 ms, 역치 전류의 1.5배)을 심방 반응을 얻지 않을 때까지 심방 조율로부터 점진적으로 짧은 커플링 간격으로 도입한다. AERP는 조직에서의 전달된 반응을 유도하지 못하는 가장 긴 커플링 간격을 나타낸다.
유사한 또는 대안적 AERP 측정 방법에 대해서는 개관 논문 [Tse HF and Lau CP, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., May 1998, 25(5), 293-302 (특히 p.299 참조)]에 인용된 참고문헌들 (예를 들어, 참고문헌 14, 16, 17, 63, 64 및 66)을 참고한다. 예를 들어 상기 개관 논문 [Tse 1998]의 참고문헌 66 (E. G. Daoud et al., Circulation., 1996, 94, 1600-1606)에는 조율 트레인 사이의 1초 중단을 갖는 8 박동에 대한 350 및 500 ms의 기본적 구동 주기 길이에서의 5 ms 단계의 증식 기술에 의해 심방 ERP를 측정할 수 있으며, AERP는 심방 포획을 유발하지 않는 가장 긴 S1-S2커플링 간격으로서 정의되며, 예비-AF 심방 ERP는 임의로 3회 측정하여 평균낼 수 있다는 것이 개시되어 있다. 또는, 상기 논문 [Tse 1998]의 참고문헌 63 (the well-cited 1995 paper of M.C.E.F. Wijffels et al., Atrial fibrillation begets atrial fibrillation: A study in awake chronically instrumented goats, Circulation, 1995, 92(7), 1954-68) 및 문헌 [the later paper of M.C.E.F. Wijffels et al., Circulation, 1997, 96, 3710-3720]의 방법 부분에는 광범위한 심방 조율 빈도 (S1S1조율 간격, 120 내지 600 ms) 중의 AERP (예를 들어, 좌측 또는 우측 심방귀)의 측정 방법이 개시되어 있다. 이 위즈펠스 (Wijffels) 방법에서는 (이완) 역치의 4배의 단일 조기 자극 (S2)을 매번 5번째 기본적 (S1S2) 간격 이후에 삽입한다. 불응기내로부터 시작하여 (AERP보다 짧음) S1S2커플링 간격은 1 ms 단계로 증식된다. 전달된 (조기) 심방 반응을 가져오는 가장 짧은 S1S2간격은 AERP로서 취한다. 불응기 측정을 위한 위즈펠스 방법은 시험 자극의 커플링 간격을 조율된 심박수의 정지 상태를 방해하지 않으면서 빠르게 증식시킬 수 있기 때문에 신속하며 (통상 < 30초) 재현가능하고 신뢰할 수 있다.
인간 및 돼지에서, 5-HT4수용체는 심방에 존재한다 (예를 들어, 문헌 [A.J Kaumann et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol (1990), 342: 619-622];[A.J. Kaumann et al., Br J Pharmacol (1990) 100: 879-885)] 참조). 5-HT4수용체의 서브타입 (5-HT4A)는 최근 인간 심방 (문헌 [O. Blondel et al, FEBS Letters, 412, 1997, pp. 465-474]) 뿐만 아니라 돼지 심방에서 구체적으로 특징화되었다. 이 5-HT4A는 수용체는 심실에는 존재하지 않는다. 5-HT 수용체 명명법에 대해서는 일반적으로 문헌 [D Hoyer, Neuropharmacology, 1997, 36(4/5), 419]을 참조한다.
WO 91/16045호 및 EP 0 526 540 B1호 (스미스클라인 비참 (SmithKline Beecham))에는 심장 5-HT4수용체 길항제가 심방 세동과 같은 심방 부정맥의 치료에, 그리고 졸중의 발생을 감소시키는데 사용될 수 있다는 것이 개시되어 있다. 또한 문헌 [A.J. Kaumann, Trends Pharmacol. Sci., 1994, 15(12), 451-455]; [A.J. Kaumann, et al., Br. J. Pharmacol., 1994, 111 (Proc. Suppl. Jan), p.26P]; [S.S. Hegde et al., FASEB J., 1996, 10(12), 1398-1407]; [R. Pino et al., Cardiovascular Research (Netherlands), Dec 1998, 40(3), 516-522]; [A.J. Kaumann et al., Naunyn-Schmiedeberg's Archives Pharmacol., 1994, 349(4), 331-337]을 참조하고; [J.B. Crammer et al., Basic Res. Cardiol. (Germany), 2001, 96(1), 82-90]의 최신 논문 (본 출원의 우선일 이후에 간행됨)과 비교한다.
WO 93/18036호 (스미스클라인 비참)에는 제17면 내지 제18면의 실시예 3에 N-[(1-n-부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디히드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카르복스아미드 (SB 207266) 및 그의 바람직한 히드로클로라이드 염 (SB 207266-A)을포함하여, 5-HT4길항제로서 여러 축합된 인돌 화합물들이 개시되어 있다. 이들 화합물들은 위장관, 심혈관 및 CNS 장애, 특히 과민대장증후군의 치료 또는 예방에서의 용도에 대해서 개시되어 있다. 또한, WO 93/18036호에는 일반적 용어에 대한 제6면 내지 제7면의 일반적 설명에 "5-HT와 관련된 심방 세동 및 다른 심방 부정맥을 예방하는 특정 심장 5-HT4수용체 길항제는 또한 졸중의 발생을 감소시킬 것으로 기대된다"라고 언급되어 있다. 또한, 다른 5-HT 수용체에 비하여 5-HT4수용체에 매우 선택적인 화합물 SB 207266에 대해서는 US 5,852,014호, EP 0 884 319 A2호, 문헌 [L.M. Gaster et al, J. Med. Chem., 1995, 38, 4760-4763] 및 [Drugs of the Future, 1997, 22(12), 1325-1332]을 참조한다. (SB 207266의 효능 및 선택성은 또한 본 특허 출원 이후에 제출된 5-HT4수용체 길항제 및 선택성 시험 결과에 의해 나타난다. SB 207266의 개선된 합성법에 대해서는 WO 98/07728호, WO 98/11067호; WO 00/03983호; 및 WO 00/03984호를 참조한다.
SB 207266의 구조는 아래와 같다.
다른 5-HT4길항제는 WO 94/27965호 (신텍스 (Syntex))에 개시되어 있으며,이들 화합물 중 하나 RS 100302 (로슈 (Roche)) (명칭이 N-(2-(4-(3-(8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-3-옥소프로필)피페리딘-1-일)에틸)메탄술폰아미드임)는 심방 조동 및 심방 세동의 피그 모델의 치료에 효과적이라고 제안되었다 (문헌 [M.M. Rahme et al., Circulation, 1999, vol. 100(19), pp. 2010-2017]). 람 (Rahme)의 논문에는 제2011면의 프로토콜에 AF 또는 AFL이 피그에서 임의의 다른 준비 없이 급속 심방 조율의 짧은 (60초) 실행에 의해 자극되었으며; AF가 유도되지 않은 경우, 우심방 유리 벽에 압궤손상이 생겼다고 지적되어 있다. 또한, 람의 60초 조율 프로토콜은 포유동물 종에 따라서 수시간 또는 수일이 필요한 심방 재형성을 유도하기에는 충분하지 않았다고 지적하였다. 초기 감작에 대해서 급속 심방 조율은 문헌 [A. Goette et al., 1996, Circulation, 94, 2968-2974]에 기재되고(거나) 하기 실시예 1 및 2에 나타낸 실험에서 보여지는 바와 같이, 조직의 재형성을 생성하는데 약 3 내지 4시간 동안 수행되는 것을 필요로 한다. 유사하게, 람에 개시된 심방 압궤손상은 물리적으로 재진입 회로를 생성할 수 있으나, 재형성을 생성하지는 않을 것이다. 따라서, 람은 심방 재형성의 치료를 위한 5-HT4길항제의 용도를 개시하지 않았다.
다른 5-HT4길항제 (예를 들어, RS100235)는 문헌 [RD Clark et al Bioorg Med Chem Lett 1994, 4(20), 2481-4]; [Clark, ibid, 1995, 5(18), 2119-2122]에 개시되어 있다.
WO 93/05038호 (스미스클라인 비참)에는 실시예 1의 매우 활성이고 선택적인5HT4길항제인 SB 204070 [(1-부틸-4-피페리딜)메틸 8-아미노-7-클로로-1,4-벤조디옥산-5-카르복실레이트]를 포함하여 일련의 5HT4길항제가 개시되어 있다. 이 화합물 (SB 204070-A)의 히드로클로라이드 염에 대해서는 문헌 [L.M. Gaster et al, J. Med. Chem, 1993, 36, 4121-4123]을 참조한다. WO 93/05038호에 개시된 다른 5HT4길항제에는 실시예 52에 기재된 SB 207710 [(1-부틸-4-피페리딜)메틸 8-아미노-7-요오도-1,4-벤조디옥산-5-카르복실레이트] 및 그의 히드로클로라이드; 및 실시예 14에 기재된 SB 205800 [N-(1-부틸-4-피페리딜)메틸-8-아미노-7-클로로-1,4-벤조디옥산-5-카르복스아미드]가 포함된다. SB 204070, SB 207710 및 SB 205800의 구조는 아래와 같다.
5HT4길항제를 개시하는 다른 스미스클라인 비참 공보에는 WO 93/16072호, WO 94/10174호, WO 94/27987호, WO 95/04737호가 포함된다.
GR 113808 (명칭은 1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 (1-(2-((메틸술포닐)아미노)에틸)-4-피페리디닐)메틸 에스테르 또는 다르게는 [1-[2-[(메틸술포닐)아미노]에틸]-4-피페리디닐]메틸 1-메틸-1H-인돌-3-카르복실레이트임)은 글락소 웰컴 (GlaxoWellcome)으로부터의 다른 강력하고 선택적인 5HT4길항제이다. GR 125487 (명칭은 [1-[2-[(메틸술포닐)아미노]에틸]-4-피페리디닐]메틸 5-플루오로-2-메톡시-1H-인돌-3-카르복실레이트임)은 다른 강력하고 선택적인 5HT4길항제이며, 5-HT4A및 5-HT3A수용체에 대한 pKi가 각각 10.0 및 < 6.5이다. GR 113808 및 GR 125487에 대해서는 문헌 [Grossman et al, Br. J. Pharmacol., 1994, 111, 332]; EP 501322 A1호 및 EP 501322 B1호를 참조한다. GR 113808에 대해서는 EP 501322 B1의 실시예 1, GR 125487 및 그의 히드로클로라이드, 메탄술포네이트 및 말레에이트 염에 대해서는 EP 501322 B1호의 실시예 12, 21 및 22를 참조한다. GR 113808 및 GR 125487의 화학 구조는 아래와 같다.
GR 138897 (명칭은 [1-[2-[(메틸술포닐)아미노]에틸]-4-피페리디닐]메틸[2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]카르바메이트임)은 글락소 웰컴으로부터의 다른 강력하고 선택적인 5HT4길항제이며, 5-HT4A및 5-HT3A수용체에 대한 pKi가 각각 10.3 및 < 5.0이다. GR 138897의 합성에 대해서는 WO 93/20071호의 실시예 1 및 3 및 청구항 제8항 내지 제10항, 뿐만 아니라 US 5,618,827호 및 EP 0 640 081 B1호를 참조하고, (Z)-2-부텐디오에이트 및 메탄술포네이트 염에 대해서는 WO 93/20071호의실시예 2 및 4 및 청구항 제9항 및 제10항을 참조한다. GR 138897의 화학 구조는 아래와 같다.
LY-353433 (명칭은 1-(1-메틸에틸)-N-(2-(4-((트리시클로[3.3.1.13,7]데스-1-일카르보닐)아미노)-1-피페리디닐)에틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드, 즉 1-(1-메틸에틸)-N-(2-(4-((트리시클로[3.3.1.13,7]데스-1-일카르보닐)아미노)-1-피페리디닐)에틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드, 또는 1-(1-메틸에틸)-N-(2-(4-((트리시클로[3.3.1.1]데스-1-일카르보닐)아미노)-1-피페리디닐)에틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드, 또는 N-[2-(4-(1-아다만틸카르보닐아미노)-1-피페리디닐)에틸]-1-(2-프로필)-1H-인다졸-3-카르복스아미드임)은 일라이 릴리 (Eli Lilly)에서 개발된 강력하고 선택적인 5HT4길항제이다. 문헌 [Cohen ML et al., Drug Development Research, 43: 193-199, Apr 1998] (LY 353433의 활성 히드록실화된 대사물 LY-343031 및 LY-343032의 개시물을 포함함); [Cohen ML, et al. J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 277: 97-104, Apr 1996] 및 EP 732333 A1호 (예를 들어, EP 732333 A1호의 제13면의 실시예 27 및 청구항 제5항참조)를 참조한다. LY-353433의 구조는 아래와 같다.
본 발명
바람직하게는 심방 재형성의 치료요법 (예를 들어, 치료 또는 예방)에서 사용될 수 있는 신규 화합물, 또는 화합물의 부류를 발견하였다.
급속 심방 박동수 및(또는) 심방 조율, 특히 만성 급속 심방 박동수 또는 만성 심방 조율 (예를 들어, 동물 실험 셋팅에서 심방 조율)은 심방 유효 불응기 (AERP)가 감소되는 심방 재형성 (특히 전기적 재형성)이 발생되는 상황이다. 실험적으로, 이러한 전기적 재형성은 AF 발생을 촉진하는데 중요한 역할을 하는 것으로 나타난다. 본 발명자들은 5-HT4수용체 길항제 (억제제), 특히 SB 207266이 심방 유효 불응기 (AERP)의 상기 감소를 적어도 부분적으로 역전시킬 수 있다는 것, 즉 AERP를 증가시킬 수 있다는 것을 본 발명에 이르러 발견하였다. 그러므로, SB 207266과 같은 5-HT4수용체 길항제는 심방 재형성을 완화시키고(거나) 재형성, 특히 전기적 재형성으로부터 심방을 보호할 것으로 기대된다.
그러므로, 본 발명의 제1면에 따라서, 예를 들어 인간과 같은 포유동물에서 심방 재형성의 예방 또는 치료용 의약의 제조에서의 5-HT4수용체 길항제의 용도가 제공된다.
또한, 본 발명은 5-HT4수용체 길항제의 유효량을 심방 재형성의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 심방 재형성의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 예를 들어 인간과 같은 포유동물에서 심방 재형성의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 5-HT4수용체 길항제를 제공한다.
바람직하게는, 본 발명은 상기 정의된 전기생리학적 (전기적) 심방 재형성의 예방 또는 치료를 포함한다. 보다 바람직하게는, 본 발명은 심방 유효 불응기 (AERP)의 증가 및(또는) 적어도 부분적인 AERP의 감소로부터의 보호 또는 역전에 의한, 예를 들어 포유동물에서 전기적 (전기생리학적) 심방 재형성의 예방 또는 치료를 포함한다.
본 발명은 모든 면에서 심방 세동에 의해 강력해지는 심방 재형성, 예를 들어 재발성 심방 세동에 의해 강력해지는 심방 재형성의 예방 또는 치료를 포함할 수 있다. 본 발명의 모든 면에서, 치료되는 포유동물 (예를 들어, 인간)은 심방 세동을 앓고 있거나 앓기 쉬운 포유동물, 특히 지속 또는 영구 심방 세동을 앓고 있는 포유동물 [예를 들어, 장기간 (예를 들어, > 1년 또는 > 5년 또는 ≥48시간 및 < 1년, 또는 ≥48시간 및 < 6개월) 앓고 있는 포유동물]일 수 있다. 지속 또는 영구 심방 세동을 장기간 (예를 들어, > 1년 또는 > 5년) 앓고 있는 포유동물은 상기 논의한 바와 같이 심방 재형성 문제를 가지기가 더 쉽다. 또는, 포유동물 (예를 들어, 인간)은 발작 심방 세동을 앓고 있거나 앓기 쉬울 수 있다.
바람직하거나 대안적으로, 본 발명의 모든 면에서, 의약/치료 또는 예방 방법/5-HT4수용체 길항제 (예를 들어, SB 207266 또는 그의 제약상 허용되는 염)는 발작 또는 지속 AF (바람직하게는 지속 AF) 포유동물 (예를 들어, 인간/환자)에서 심방 세동의 증상 재발의 억제 (예를 들어, 예방)를 위한 것, 상기 억제의 것, 또는 상기 억제에서 사용하기 위한 것이다. [그러므로, 본 발명은 또한 발작 또는 지속 심방 세동 포유동물에서 심방 세동의 증상 재발의 억제용 의약의 제조에서의 5-HT4수용체 길항제의 용도; 및(또는) 5-HT4수용체 길항제의 유효량을 발작 또는 지속 심방 세동 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 심방 세동의 증상 재발의 억제 방법을 제공한다.]
발작, 지속 및 영구 AF는 AF의 중증도를 정의하는 용어이며 당업자에 의해 이해될 수 있다.
"발작 AF"는 개별 삽화의 평균 지속기간이 < 48시간인 AF 삽화(들)를 의미하거나 포함한다. 발작 AF 삽화는 자발적으로 중단되거나 5-HT4길항제 및(또는) 다른 항부정맥 약물에 의해 정상적 동리듬 (NSR)으로 전환될 수 있다. 대부분의 발작 AF는 잠재적 심혈관 질병 및 심방 재형성이 없는 단독 AF이다. 발작 AF는 빨리 중단되지 않으면 지속 AF로 바뀔 수 있다.
"지속 AF", 예를 들어 증상 지속 AF는 대개 발작 AF보다 지속기간이 더 길고, 개별 삽화의 평균 지속기간이 ≥48시간 및 ≤1년, 보다 바람직하게는 ≥48시간 및 < 6개월인 AF 삽화(들), 예를 들어 증상 삽화를 의미하거나 포함한다. 지속 AF는 대개 자발적으로 중단되지 않으며, 대개 NSR로 회복되는데 전기적 또는 약리학적 심장율동전환을 필요로 한다. 심방 전기적 재형성이 종종 나타나고, 좌심방 비대 뿐만 아니라 좌심실 기능장애가 유발될 수 있다.
"영구 AF"는 개별 삽화의 평균 지속기간이 지속 AF보다 더 긴, 예를 들어 영구 지속기간이 > 1년 또는 > 5년 지속기간인 AF 삽화(들)를 의미하거나 포함한다. 이는 대개 전기적 심장율동전환에 반응하지 않으며, 중증 전기적 재형성과 관련되고, 잠재적 CV 질환 (허혈성 심장병, 심근병증 및(또는) 고혈압 등)을 수반한다.
임의로, 본 발명의 임의의 면에서, 본 발명은 급속 심방 박동수 (심방 조율) (예를 들어, 실험적 만성 심방 조율)에 의해 강력해지는 심방 재형성의 예방 또는 치료를 포함할 수 있다. 치료되는 포유동물 (예를 들어, 인간)은 급속 심방 박동수 (심방 조율), 예를 들어 비정상적 급속 심방 박동수를 앓고 있거나 앓기 쉬울 수 있다.
본 발명의 임의의 면에서 사용되는 5-HT4수용체 길항제는 도입부에서 언급한 임의의 것을 포함할 수 있다. 그러므로, 예를 들어 본 발명에서 사용되는 5-HT4수용체 길항제는 5-HT4수용체 길항제를 개시하는 도입부에서 언급한 임의의 특허 공보 (예를 들어, WO 93/18036호, WO 93/05038호, WO 93/16072호; WO 94/10174호; WO 94/27987호; WO 95/04737호; WO 93/20071호, EP 501322 B1호, WO 94/27965호, 및(또는) EP 732333 A1호)의 임의의 청구항 (예를 들어, 청구항 제1항 등)에 포함되는 임의의 화합물을 포함할 수 있고(거나), 예를 들어 5-HT4수용체 길항제(들)를 개시하는 도입부에서 언급한 임의의 간행물 (예를 들어, 특허 또는 저널 간행물)에 구체적으로 예시된 임의의 5-HT4수용체 길항제를 포함할 수 있다. 하기 언급한 바와 같이, 5-HT4수용체 길항제 간행물을 포함하나 이에 제한되지 않는 본 명세서에서 인용된 모든 간행물은 개별 간행물 각각이 구체적이고 개별적으로 그 전문이 본 명세서에서 참고문헌으로 채택되었다고 지시되지 않더라도 본 명세서에서 참고문헌으로 채택되었다.
본 명세서에서 언급되지 않은 다른 5-HT4수용체 길항제는 이하 상세하게 기술한 5-HT4길항제 시험(들)을 이용하여 찾아낼 수 있다.
5-HT4수용체 길항제의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, HCl 염), 용매화물, 수화물, 착화물 및(또는) 프로드러그 및 유사한 유사체는 "5-HT4수용체 길항제(들)"의 정의의 범위내에 포함된다. 적합한 제약상 허용되는 염은 당업자에게 명백할 것이며, 예를 들어 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 또는 인산; 및 유기산, 예를 들어 숙신산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 벤조산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 나프탈렌술폰산과 형성된 산부가 염을 포함한다.
5-HT4수용체 길항제는 바람직하게는 5-HT4A및(또는) 5HT4B수용체의 길항제이다. 5-HT4A수용체는 문헌 [O. Blondel et al, FEBS Letters, 412, 1997, pp.465-474]에서 특징화된 바와 같을 수 있다. 5-HT4B수용체는 문헌 [O. Blondel et al, J. Neurochem., 1998,70 (6), pp. 2253-2261] 및(또는) WO 99/28456호 (인섬 (INSERM))에서 특징화된 바와 같을 수 있다. 5-HT4수용체의 다른 접합 변형체에는 예를 들어 WO 99/28456호에 개시된 5-HT4C및 5-HT4D가 포함된다.
바람직하게는, 5-HT4수용체 길항제는 인간 심방에 존재하는 5-HT4수용체 길항제, 바람직하게는 인간 심장에서 인간 심근에만 실질적으로 존재하는 5-HT4수용체 길항제를 의미하는 심장 5-HT4수용체 길항제이다 (문헌 [Kaumann et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol (1990), 342: 619-622]; [A.J. Kaumann et al., Br J Pharmacol (1990) 100: 879-885], [O. Blondel et al, FEBS Letters, 412, 1997, pp. 465-474]; [O. Blondel et al, J. Neurochem., 1998, 70(6), pp. 2253-2261]; 및 WO 99/28456호 참조). 5-HT4A및 5-HT4B수용체가 이러한 수용체이다.
사실, 본 발명자들은 5-HT4B수용체가 인간 심근에서 발현되는 주요 5-HT4수용체 아형이라는 것을 본 발명에 이르러 발견하였다. 더 적은 양의 5-HT4A및 5HT4C수용체 아형은 인간 심근에서 발견되나, 5-HT4D는 검출불가능하다. 또한, 예비 데이타는 5-HT4B수용체 발현이 급성 (발작) AF 인간 환자의 심방과 비교하여 만성 (지속) AF 인간 환자의 심방에서 실질적으로 증가한다는 것을 제안한다. 또한, SB207266은 5-HT4B길항제라는 것이 밝혀졌다. [그러므로, 본 발명은 또한 (A) 지속 심방 세동을 앓고 있거나 앓기 쉬운 인간에서 심방 재형성 및(또는) 심방 부정맥 (예를 들어, 심방 세동)의 예방 또는 치료용 의약의 제조에서의 5-HT4B수용체 길항제의 용도; (B) 5-HT4B수용체 길항제의 유효량을 지속 심방 세동을 앓고 있거나 앓기 쉬워 심방 재형성 및(또는) 심방 부정맥 (예를 들어, 심방 세동)의 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 심방 재형성 및(또는) 심방 부정맥 (예를 들어, 심방 세동)의 예방 또는 치료 방법; 및(또는) (C) 지속 심방 세동을 앓고 있거나 앓기 쉬운 인간에서 심방 재형성 및(또는) 심방 부정맥 (예를 들어, 심방 세동)의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 5-HT4B수용체 길항제를 제공한다. 바람직하게는, 상기 길항제는 인간 (예를 들어 심방) 5-HT4B수용체 길항제이다.]
바람직하게는, 본 발명의 임의의 면에서, 5-HT4(예를 들어, 5-HT4A및(또는) 5HT4B) 수용체 길항제는 선택적 5-HT4(예를 들어 5-HT4A및(또는) 5HT4B) 수용체 길항제이다. 이러한 길항제는 예를 들어 5-HT4(예를 들어 5-HT4A및(또는) 5HT4B) 수용체에 임의의 다른 5-HT 수용체보다 10배 이상, 바람직하게는 25배 이상, 보다 바람직하게는 100배 이상 강력하게 결합하고(거나) 이를 억제할 수 있다. 선택성은 공지된 시험에 의해 측정될 수 있다. 5-HT 수용체 명명법에 대해서는 문헌 [D Hoyer, Neuropharmacology, 1997, 36(4/5), 419] 및 본 명세서에서 인용된 문헌을참조한다.
바람직하게는, 5-HT4(예를 들어 5-HT4A및(또는) 5HT4B) 수용체 길항제는 WO 93/18036호의 명세서 (실시예를 포함함) 및(또는) 청구항에 개시된 화합물을 포함한다. 예를 들어, WO 93/18036호의 청구항 제1항에 따라서, 5-HT4수용체 길항제는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 또는 CO-Y 결합이 헤테로시클릭 바이오이소스테레에 의해 치환되는 화학식 I의 화합물을 포함할 수 있다.
상기 식에서,
X는 O, S, SO, SO2, CH2, CH 또는 NR이고, 여기서 R은 수소 또는 C1-6알킬이고;
A는 2 내지 4개의 탄소 원자의 포화 또는 불포화 폴리메틸렌 쇄이고;
R1및 R2는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R3은 수소, 할로, C1-6알킬, 아미노, 니트로 또는 C1-6알콕시이고;
R4는 수소, 할로, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이고;
Y는 O 또는 NH이고;
Z는 하기 화학식 (a), (b) 또는 (c)이다.
상기 식들에서,
n1은 1, 2, 3 또는 4이고;
n2는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n3은 2, 3, 4 또는 5이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
R5는 수소, C1-12알킬, 아르알킬이거나, R5는 (CH2)z-R10이고, 여기서 z는 2 또는 3이고, R10은 시아노, 히드록실, C1-6알콕시, 페녹시, C(O)C1-6알킬, COC6H5, -CONR11R12, NR11COR12, SO2NR11R12또는 NR11SO2R12에서 선택되고, 여기서, R11및 R12는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R6, R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
R9는 수소 또는 C1-10알킬이다.
CO-Y 결합이 헤테로시클릭 바이오이소스테레에 의해 치환되는 경우, 바이오이소스테레는 WO 93/18036호의 제3면 제11행 내지 제25행에 개시된 바와 같을 수 있다. 그러나, 바람직하게는 이 바이오이소스테레는 존재하지 않는다. 즉, 바람직하게는 Y는 O 또는 NH이다.
바람직하게는, X는 O이다. 바람직하게는, A는 -(CH2)3-이다. 바람직하게는, R1및 R2는 독립적으로 수소 또는 메틸이다. R3이 수소이고 R4가 수소 또는 할로인 것이 바람직하다. (비교: WO 93/18036호의 청구항 제2항 내지 제5항).
아릴 (예를 들어, R5가 아르알킬인 경우)에는 할로, C1-6알킬 및 C1-6알콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐 및 나프틸이 포함된다. R5가 아르알킬인 경우, 임의로 치환된 벤질, 예를 들어 페닐 고리가 할로, C1-6알킬 및 C1-6알콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 벤질이 포함될 수 있다. (비교: WO 93/18036호의 청구항 제9항 및 제3면 제6행 내지 제7행).
바람직하게는, Z는 화학식 (a)이다. 화학식 (a)에서, (CH2)n1은 아자사이클의 탄소 원자에 결합되어 있다. 바람직하게는, n1은 1이다. 바람직하게는, q는 3이고, 화학식 (a)는 6원 아자사이클을 포함할 수 있다. 즉, Z는이고, 이 경우 바람직하게는 (CH2)n1은 아자사이클의 4번 위치에 결합되어 있다. 보다 더 바람직하게는, Z는 R5에 의해 N-치환된 4-피페리딜메틸 (즉, Z는임)이다. Z가 R5에 의해 N-치환된 4-피페리딜메틸인 경우, 바람직하게는 N-치환기 R5는 C2또는 C3또는 그 이상의 알킬 (즉, C2-12알킬 또는 C3-12알킬), 또는 임의로 치환된 벤질이거나; 또는 N-치환기 R5는 EP-A-501322호의 화학식 I의 화합물에서 그리고 EP-A-501322호의 특정 실시예에 대하여 정의된 (CH2)nR4에 의해 치환된다. 가장 바람직하게는, Z는 (1-(n-부틸)-4-피페리딜)메틸, 즉이다. (비교: WO 93/18036호의 청구항 제1항 및 제7항 내지 제9항 및 제4면 제6행 내지 제5면 제10행).
바람직하게는, 본 발명에서 5-HT4수용체 길항제는
(a) WO 93/18036호에 기재된 실시예 1 내지 46 중 하나,
(b) WO 93/05038호에 기재된 실시예 1 내지 54 중 하나,
(c) WO 93/20071호의 청구항 제6항 또는 실시예 1 내지 38에 기재된 화합물들 중 하나, 또는
(d) EP 501322 B1호의 청구항 제9항 또는 실시예 1 내지 23에 기재된 화합물들 중 하나에서 선택된 화합물을 유리 염기 형태 또는 그의 제약상 허용되는 염으로서 포함한다.
또는, 본 발명에서 5-HT4수용체 길항제는
(a) WO 94/27965호에 기재된 실시예 1 내지 15의 화합물들 중 하나 또는 RS100235 또는 RS100302, 또는
(b) EP 732333 A1호에 기재된 실시예 1 내지 38 중 하나에서 선택된 화합물을 유리 염기 형태 또는 그의 제약상 허용되는 염으로서 포함할 수 있다.
본 발명에서, 5-HT4수용체 길항제가
(i) N-[(1-n-부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디히드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카르복스아미드 (SB 207266);
(ii) N-(2-(4-(3-(8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-3옥소프로필)피페리딘-1-일)에틸)-메탄술폰아미드 (RS 100302);
(iii) 1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 (1-(2-((메틸술포닐)아미노)에틸)-4-피페리디닐)메틸 에스테르 (GR 113808); 또는
(iv) 1-(1-메틸에틸)-N-(2-(4-((트리시클로[3.3.1.13,7]데스-1-일카르보닐)아미노)-1-피페리디닐)에틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드; 즉
1-(1-메틸에틸)-N-(2-(4-((트리시클로[3.3.1.13,7]데스-1-일카르보닐)아미노)-1-피페리디닐)에틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 또는
1-(1-메틸에틸)-N-(2-(4-((트리시클로[3.3.1.1]데스-1-일카르보닐)아미노)-1-피페리디닐)에틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드, 또는
N-[2-(4-(1-아다만틸카르보닐아미노)-1-피페리디닐)에틸]-1-(2-프로필)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 (LY-353433);
또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것이 특히 바람직하다.
또는, 5-HT4수용체 길항제가
(v) (1-부틸-4-피페리딜)메틸 8-아미노-7-클로로-1,4-벤조디옥산-5-카르복실레이트 (SB 204070) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 그의 히드로클로라이드 염,
(vi) (1-부틸-4-피페리딜)메틸 8-아미노-7-요오도-1,4-벤조디옥산-5-카르복실레이트 (SB 207710) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 그의 히드로클로라이드 염,
(vii) N-(1-부틸-4-피페리딜)메틸-8-아미노-7-클로로-1,4-벤조디옥산-5-카르복스아미드 (SB 205800) 또는 그의 제약상 허용되는 염,
(viii) [1-[2-[(메틸술포닐)아미노]에틸]-4-피페리디닐]메틸[2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]카르바메이트 (GR 138897) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 그의 (Z)-2-부텐디오에이트 또는 메탄술포네이트 염; 또는
(ix) [1-[2-[(메틸술포닐)아미노]에틸]-4-피페리디닐]메틸 5-플루오로-2-메톡시-1H-인돌-3-카르복실레이트 (GR 125487) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 그의 히드로클로라이드, 메탄술포네이트 또는 말레에이트 염을 포함하는 것이 바람직하다.
5-HT4수용체 길항제가 (i) SB 207266, (v) SB 204070, (vi) SB 207710, (vii) SB 205800, (viii) GR 138897 또는 (iv) LY-353433; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것이 보다 더 바람직하다. 상기 정의된 (i), (v), (vi), (vii) 또는 (viii); 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 길항제가 보다 더 바람직하다.
가장 바람직한 5-HT4수용체 길항제는 N-[(1-n-부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디히드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카르복스아미드 (SB 207266) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 그의 히드로클로라이드 염 (SB 207266-A)이다. SB 207266은 5HT4B수용체를 길항하는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 제2면은 심방 유효 불응기 (AERP)의 감소 및(또는) 심방 불응의 바람직하지 않은 변형과 관련된, 심방 세동 이외의 질병 또는 질환의 예방 또는 치료용 의약의 제조에서의 5-HT4수용체 길항제의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명의 제2면은 5-HT4수용체 길항제의 유효량을 심방 유효 불응기 (AERP)의 감소 및(또는) 심방 불응의 바람직하지 않은 변형과 관련된, 심방 세동 이외의 질병 또는 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 상기 질병 또는 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또한, 본 발명의 제2면은 심방 유효 불응기 (AERP)의 감소 및(또는) 심방 불응의 바람직하지 않은 변형과 관련된, 심방 세동 이외의 질병 또는 질환에서 사용하기 위한 5-HT4수용체 길항제를 제공한다.
본 발명의 제3면은 심방 유효 불응기 (AERP)의 증가 또는 심방 불응의 이로운 변형이 바람직한, 심방 세동 이외의 질병 또는 질환을 앓고 있거나 앓기 쉬운 포유동물 (예를 들어, 인간)에서 심방 유효 불응기 (AERP)의 증가를 위한 및(또는) 심방 불응의 이로운 변형을 위한 의약의 제조에서의 5-HT4수용체 길항제의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명의 제3면은 5-HT4수용체 길항제의 유효량을 심방 유효 불응기 (AERP)의 증가 또는 심방 불응의 이로운 변형이 바람직한, 심방 세동 이외의 질병 또는 질환을 앓고 있거나 앓기 쉬운 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 심방 유효 불응기 (AERP)를 증가시키고(거나) 심방 불응을 이롭게 변형시키는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명의 제3면은 심방 유효 불응기 (AERP)의 증가 또는 심방 불응의 이로운 변형이 바람직한, 심방 세동 이외의 질병 또는 질환을 앓고 있거나 앓기 쉬운 포유동물 (예를 들어, 인간)에서 심방 유효 불응기 (AERP)의 증가를 위한 및(또는) 심방 불응의 이로운 변형을 위한 5-HT4수용체 길항제를 제공한다.
본 발명의 제4면은 심방 조율 (예를 들어, 만성 심방 조율), 또는 심방 조율 (예를 들어, 만성 심방 조율)의 삽화와 관련된, 심방 세동 이외의 질병 또는 질환의 예방 또는 치료용 의약의 제조에서의 5-HT4수용체 길항제의 용도를 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명의 제2, 제3 및 제4면에서, 질병 또는 질환은 심방 부정맥이 아니다. 바람직하게는, 제2 및 제3면에서, 질병 또는 질환은 심장 (예를 들어, 심방) 질병 또는 질환이고(거나), 질병 또는 질환은 인간과 같은 포유동물에서의 질병 또는 질환이다.
제약 조성물 (제형)
5-HT4수용체 길항제를 사용하기 위하여, 이들을 보통은 표준 제약 실행에 따라서 제약 조성물로 제제화할 수 있다.
5-HT4수용체 길항제 (또는 "억제제")는 통상적으로는 약물 투여를 위해 통상적으로 사용되는 임의의 경로에 의해, 예를 들어 비경구, 경구, 국소 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 5-HT4수용체 길항제는 통상의 방법에 따라서 표준 제약상 허용되는 담체와 조합하여 제조된 통상의 투여 형태로 투여될 수 있다. 또한, 5-HT4수용체 길항제는 공지된 제2의 치료학적으로 활성인 화합물과 함께 통상의 투여량으로 투여될 수 있다. 이들 방법은 성분들을 목적 제제에 적절한 만큼 혼합, 과립화 및 압축 또는 용해시키는 것을 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 담체의 형태 및 특징은 조합되는 활성 성분의 양, 투여 경로 및 다른 공지된 변수에 의해 지시된다는 것을 이해할 것이다. 담체(들)는 제형의 다른 성분들과 상용가능하며 그의 수여자에게 해롭지 않다는 의미로 "허용되는" 것이어야 한다.
그러므로, 본 발명은 또한 예를 들어 제약상 허용되는 담체와 함께 5-HT4수용체 길항제 (예를 들어, SB 207266 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함함)를 포함하는, 본 발명의 임의의 방법/용도에서 사용하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
사용되는 제약상 허용되는 담체는 예를 들어 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 담체의 예로는 락토스, 백토, 수크로스, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 등을 들 수 있다. 액체 담체의 예로는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 물 등을 들 수 있다. 유사하게는, 담체 또는 희석제는 당분야에 공지된 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 함께 포함할 수 있다.
광범위한 제약 형태가 사용될 수 있다. 그러므로, 고체 담체가 사용되는 경우, 제제는 정제, 분말 또는 펠렛 형태로 경질 젤라틴 캡슐에, 또는 트로키 또는 로젠지의 형태로 될 수 있다. 고체 담체의 양은 광범위하게 다양할 것이나, 바람직하게는 약 25 mg 내지 약 1 g일 것이다. 액체 담체가 사용되는 경우, 제제는 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐, 무균 주사가능한 액체, 예컨대 앰플 또는 비수성 액체 현탁액의 형태일 것이다.
SB 207266의 인간 경구 투여를 위한 특히 바람직한 두가지 경구 조성물은 아래와 같다.
SB-2072665.0 mg
미세결정질 셀룰로즈30.0 mg
만니톨112.0 mg
Mg 스테아레이트3.0 mg
정제 중량150 mg
SB-2072665.0 mg
미세결정질 셀룰로즈50.0 mg
HPMC12.5 mg
나트륨 전분 글리콜레이트12.5 mg
인산이칼슘 167.5 mg
Mg 스테아레이트2.5 mg
정제 중량250 mg
HPMC = 히드록시프로필메틸셀룰로즈
제2 (아래) 조성물의 용량은 20 mg까지 쉽게 증가될 수 있다. 제2 조성물은 과립화법의 결과이다.
SB 207266를 위한 이들 및 다른 적합한 경구 조성물은 하기 실시예 4, 5, 6, 7 및 8에 기재되어 있다.
투여량 요법 및 투여 경로 및 방법
5-HT4수용체 길항제 ("억제제")는 바람직하게는 비경구, 즉 정맥내, 근육내, 피하, 비강내, 직장내, 질내 또는 복강내 투여에 의해 투여된다. 비경구 투여의 정맥내 형태가 일반적으로 바람직하다. 이러한 투여에 적절한 투여 형태는 통상의 기술에 의해 제조될 수 있다.
또한, 5-HT4수용체 길항제 ("억제제")는 경구로 투여될 수 있다. 이러한 투여에 적절한 투여 형태는 통상의 기술에 의해 제조될 수 있다.
또한, 5-HT4수용체 길항제는 흡입에 의해, 즉 비강내 및 경구 흡입 투여에 의해 투여된다. 이러한 투여에 적절한 투여 형태, 예컨대 에어로졸 제형은 통상의 기술에 의해 제조될 수 있다.
또한, 5-HT4수용체 길항제는 국소로, 즉 비순환계 투여에 의해 투여될 수 있다. 여기에는 5-HT4수용체 길항제를 표피 또는 구강으로 외부로 투여하고, 상기 화합물을 귀, 눈 및 코로 적하시켜 화합물이 유의적으로 혈류로 들어가지 않도록 하는 것이 포함된다.
SB 207266 또는 그의 제약상 허용되는 염과 같은 5-HT4수용체 길항제 ("억제제")를 위한 본 명세서에 개시된 모든 사용 방법에 대해서, 1일 경구 투여량 요법은 바람직하게는 약 0.1 내지 약 80 mg/전체 체중 kg, 바람직하게는 약 0.2 내지 30 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 0.5 mg/kg 내지 15 mg/kg일 것이다. 1일 비경구 (예를 들어, 정맥내) 투여량 요법은 바람직하게는 약 0.1 내지 약 80 mg/전체 체중 kg, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 30 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 0.5 mg/kg 내지15 mg/kg일 것이다. 1일 국소 투여량 요법은 바람직하게는 0.1 mg 내지 150 mg일 것이며, 이는 1일 1 내지 4회, 바람직하게는 2 또는 3회 투여된다. 1일 흡입 투여량 요법은 바람직하게는 1일 약 0.01 mg/kg 내지 약 1 mg/kg일 것이다.
상기 바람직한 투여량 범위 및 하기 실시예 1 및 2에 나타낸 미니피그 실험에서의 생체내 결과를 기준으로, SB-207266을 0.3 및 1.0 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여하여 심방 세동 및 심방 재형성에 효과적인 경우, 하기 투여량 범위는 SB 207266 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 심방 부정맥 (예를 들어 심방 세동 및(또는) 심방 재형성)의 예방 또는 치료에 바람직하다. 1일 경구 또는 비경구 (예를 들어, 정맥내) 투여량 요법은 특히 인간과 같은 포유동물에서 바람직하게는 약 0.1 mg/kg 내지 1.0 mg/전체 체중 kg (예를 들어 0.1 내지 1.0 mg/kg), 보다 바람직하게는 약 0.2 mg/kg 내지 1.0 mg/kg (예를 들어 0.2 내지 1.0 mg/kg), 보다 더 바람직하게는 0.3 내지 1.0 mg/kg, 가장 바람직하게는 약 0.5 mg/kg 내지 1.0 mg/kg (예를 들어 0.5 내지 1.0 mg/kg)일 것이다. 또는, 1일 경구 또는 비경구 투여량 요법은 약 0.2 mg/kg 내지 약 0.5 mg/전체 체중 kg, 예를 들어 약 0.2 mg/kg 내지 0.3 mg/전체 체중 kg일 수 있다. 예를 들어 약 70 내지 75 kg 체중의 인간에 대하여, 0.3 내지 1.0 mg/kg의 1일 경구 또는 비경구 (예를 들어, 정맥내) 투여량 요법은 대략 1일 (21-22.5) 내지 (70-75) mg에 상응하며; 약 0.2 mg/kg 내지 1.0 mg/kg은 1일 (약 14-15) 내지 (70-75) mg에 상응하며; 약 0.5 mg/kg 내지 1.0 mg/kg은 1일 (약 35-37.5) 내지 (70-75) mg에 상응하며; 약 0.2 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg은 1일 (약 14-15) 내지 (약 35-37.5) mg에 상응하며; 약0.2 mg/kg 내지 0.3 mg/kg은 1일 (약 14-15) 내지 (21-22.5) mg에 상응한다.
인간 경구 또는 비경구 (예를 들어, 정맥내) 투여에 바람직한 1일 용량은
a) 5-20 mg (예를 들어, 상기 기재된 SB 207266의 제2 특정 경구 조성물로서), 특히 20 mg,
b) 50 mg,
c) 80 mg이다.
용량은 SB 207266 유리 염기의 중량으로서 측정하여 SB 207266의 염에서 유리 염기에 첨가되어 염을 형성하는 임의의 산(들)을 제외시킨다.
그러므로, 본 발명의 제5면은 전체 체중 kg 당 N-[(1-n-부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디히드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카르복스아미드 (SB 207266) 또는 그의 제약상 허용되는 염 약 0.1 mg 내지 1.0 mg (유리 염기로서 측정함)의 1일 경구 또는 비경구 투여량 요법을 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여함으로써 상기 포유동물에서 심방 세동을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의 N-[(1-n-부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디히드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카르복스아미드 (SB 207266) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명의 제5면은 전체 체중 kg 당 N-[(1-n-부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디히드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카르복스아미드 (SB 207266) 또는 그의 제약상 허용되는 염 약 0.1 mg 내지 1.0 mg (유리 염기로서 측정함)의 1일 경구 또는 비경구 투여량 요법을 심방 세동의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서심방 세동의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또한, 본 발명의 제5면은 전체 체중 kg 당 N-[(1-n-부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디히드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카르복스아미드 (SB 207266) 또는 그의 제약상 허용되는 염 약 0.1 mg 내지 1.0 mg (유리 염기로서 측정함)의 1일 경구 또는 비경구 투여량 요법을 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여함으로써 상기 포유동물에서 심방 세동을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 N-[(1-n-부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디히드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카르복스아미드 (SB 207266) 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 모든 면에서 (예를 들어 제1 내지 제5면에 제한하지 않음), 1일 경구 또는 비경구 투여량 요법은 바람직하게는 전체 체중 kg 당 SB 207266 또는 염 약 0.1 mg 내지 1.0 mg, 보다 바람직하게는 약 0.2 mg/kg 내지 1.0 mg/kg, 보다 더 바람직하게는 0.3 내지 1.0 mg/kg, 예를 들어 약 0.5 mg/kg 내지 1.0 mg/kg (모두 유리 염기로서 측정함)이다. 대안적으로 또는 추가로, 1일 경구 또는 비경구 투여량 요법은 전체 체중 kg 당 SB 207266 또는 그의 염 약 0.2 mg 내지 약 0.5 mg, 예를 들어 약 0.2 mg 내지 0.3 mg (유리 염기로서 측정함)일 수 있다.
보다 바람직하게는, 본 발명의 모든 면에서, 1일 투여량 요법은 SB 207266 또는 그의 염 20 mg, 50 mg 또는 80 mg (유리 염기로서 측정함)을 인간에게 경구 또는 비경구 (바람직하게는, 경구) 투여하는 것을 포함한다. 이들 1일 용량은 1일 1회 단일 용량으로 투여되거나, 전체 특정 1일 용량을 2 이상의 소량으로 하루 중 동일 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다.
그러므로, 본 발명의 제6면은 N-[(1-n-부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디히드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카르복스아미드 (SB 207266) 또는 그의 제약상 허용되는 염 20 mg, 50 mg 또는 80 mg (유리 염기로서 측정함)의 1일 경구 또는 비경구 (바람직하게는 경구) 투여량을 인간에게 투여함으로써 상기 인간에서 심방 세동을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의 N-[(1-n-부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디히드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카르복스아미드 (SB 207266) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또한, SB 207266 또는 그의 염 20 mg, 50 mg 또는 80 mg (유리 염기로서 측정함)의 1일 경구 또는 비경구 투여량을 심방 세동의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 심방 세동의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.
또한, SB 207266 또는 그의 제약상 허용되는 염 20 mg, 50 mg 또는 80 mg (유리 염기로서 측정함)의 1일 경구 또는 비경구 투여량을 인간에게 투여함으로써 상기 인간에서 심방 세동을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 SB 207266 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 모든 면에서, 5-HT4수용체 길항제 (예를 들어 SB 207266 또는 그의 제약상 허용되는 염)를 증상 심방 세동 (AF), 및(또는) 발작 또는 지속 (바람직하게는 지속) AF 환자에게 사용/투여하는 것이 바람직하다.
20, 50 및(또는) 80 mg 인간 1일 경구 또는 비경구 용량 및 약 0.2 mg/kg 내지 1.0 mg/kg 1일 용량은 SB 207266 투여의 심혈관 및(또는) 다른 부작용을 최소화 또는 감소시키기 위하여 고안된다. 예비 연구는 인간 1일 경구 용량 SB 207266 약 120 mg 이상 (포유동물에서 약 1.6 내지 1.7 mg/kg/일 또는 그 이상에 상응함)은 특정 부작용을 유발하므로, 바람직하게는 이러한 고용량의 SB 207266는 피해야 한다고 지시한다.
그러므로, 1일 경구 또는 비경구 투여량 요법은 바람직하게는 전체 체중 kg 당 SB 207266 또는 염 약 1.5 mg 미만, 보다 바람직하게는 약 0.2 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg, 보다 더 바람직하게는 약 0.5 내지 약 1.5 mg/kg, 예를 들어 약 1.0 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg (예를 들어, 1.0 내지 1.5 mg/kg 또는 1.0 내지 1.3 mg/kg) (모두 유리 염기로서 측정함)인 것이 바람직하다. 그러므로, 본 발명은 또한 (A) 전체 체중 kg 당 SB 207266 또는 그의 제약상 허용되는 염 약 1.0 mg 내지 약 1.5 mg (예를 들어 1.0 내지 1.5 mg 또는 1.0 내지 1.3 mg)의 1일 경구 또는 비경구 투여량 요법을 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여함으로써 상기 포유동물에서 심방 세동을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의 SB 207266 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도; (B) 전체 체중 kg 당 SB 207266 또는 그의 제약상 허용되는 염 약 1.0 mg 내지 약 1.5 mg의 1일 경구 또는 비경구 투여량 요법을 심방 세동의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 심방 세동의 치료 또는 예방 방법; 및(또는) (C) 전체 체중 kg 당 SB 207266 또는 그의 제약상 허용되는 염 약 1.0 mg 내지 약 1.5 mg의 1일 경구 또는비경구 투여량 요법을 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여함으로써 상기 포유동물에서 심방 세동을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 SB 207266 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다 (모든 중량은 유리 염기로서 측정함).
바람직하게는, 본 발명의 모든 면에서, 의약/치료 또는 예방 방법/5-HT4수용체 길항제 (예를 들어 SB 207266 또는 그의 제약상 허용되는 염)는 발작 또는 지속 AF (바람직하게는 지속 AF) 환자에서 심방 세동의 증상 재발의 억제에서 사용하기 위한 것이다.
지속 AF 환자에서 SB 207266을 사용하여 심방 세동의 증상 재발을 억제하는 바람직한 프로토콜은 하기 실시예 3에 상세하기 기재되어 있다.
로딩 용량
SB 207266의 사용/투여에서, 대개 전체 치료학적 반응을 보다 즉시 달성하는 것이 바람직하다. 이를 달성하기 위해서, SB 207266 또는 그의 염의 초기 다량의 "로딩 용량" (예를 들어, 경구 용량)을 사용하여 보다 신속히 치료학적 농도를 도달시킬 수 있다고 여겨진다.
SB 207266의 정지 상태 혈장 농도는 1일 1회 투여로 약 4 내지 5일후에야 도달한다는 것이 밝혀졌다 (4일째의 농도는 정지 상태 혈장 농도의 약 90％인 것으로 밝혀짐). 제거 반감기 T1/2는 약 20 내지 24시간인 것으로 밝혀졌다. 정지 상태 농도를 달성하데 있어 연장된 지속기간은 바람직하지 않은데, 이는 AF 삽화에 이은 정상적 동리듬으로 전환되는 (심장율동전환되는) 심방 세동/재형성 환자는 심장율동전환 후에 AF 재발이 보다 쉽기 때문이다. 1일 1회 경구 투여에 따른 축적량은 약 1.5배인 것으로 여겨진다. 그러므로, SB 207266 투여 제1일에 1일 용량의 약 1.5배 ("로딩 용량")를 투여해야 가짜 정지 상태 혈장 농도를 더 빨리 달성할 것이다. 예를 들어 (이론에 제한되지 않음), 정지 상태 혈장 농도의 90％는 부분적으로 하기 나타낸 모델을 기준으로 로딩 용량을 투여하고 약 24시간 또는 그 미만의 시간 후에 달성가능한 것으로 여겨진다. 이는 심장율동전환 후 AF 환자에 대하여 예를 들어 제1 투여 후 초기 심장율동전환을 허용함으로써 및(또는) 심장율동전환 직후 세동으로 다시 되돌아가는 환자의 기회를 감소시킴으로써 및(또는) 환자의 입원 기간을 감소시킴으로써 치료학적 잇점을 가진다.
예비 인구 약물동력학 모델은 도 5의 결과를 가져왔으며, 도 5는 두가지 요법 (제1일에 120 mg, 이후 7일 동안 1일 1회 80 mg, 대 8일 동안 1일 1회 80 mg)에 대한 모의실험된 SB-207266 혈장 농도 대 시간 프로필을 나타낸다. 도 5의 모의실험은 유지 용량의 1.5배의 로딩 요법 후 정지 상태 조건을 24시간 만큼 보다 빨리 달성하여 이에 의해 표적 정지 상태의 10％ 이내의 최대 SB-207266 혈장 농도를 유지하는 동안 각 환자에 대하여 원격측정 모니터링 기간을 감소시킨다는 것을 지시한다. 로딩 요법에 의한 원격측정 모니터링 기간의 가능한 감소는 환자를 입원 치료에서 더 빨리 퇴원시킬 수 있게 하며, 이는 환자에게 의료비 및 편리성의 면에서 이롭다.
이러한 이유로, 바람직하게는 SB 207266 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제1일은 1일 유지 용량의 약 1.2 내지 약 2.0배 (바람직하게는 약 1.25 내지 약1.75배, 예를 들어 약 1.5배)의 로딩 용량으로 투여한 후, 후속일에는 1일 유지 용량으로 투여한다.
그러므로, 본 발명의 모든 면에서, 의약, 방법 또는 길항제는 제1일은 SB 207266 또는 그의 염을 1일 유지 용량의 약 1.2 내지 약 2.0배의 로딩 용량으로 투여한 후, 후속일에는 SB 207266 또는 그의 염을 1일 유지 용량으로 투여하기 위한 것이거나 또는 이를 사용하는 것이다. 바람직하게는, 로딩 용량은 1일 유지 용량의 약 1.25 내지 약 1.75배, 보다 바람직하게는 1일 유지 용량의 약 1.5배이다. 바람직하게는, 1일 유지 용량은 본 발명의 제5면 및(또는) 제6면에서 정의된 1일 경구 또는 비경구 투여량 또는 투여량 요법을 포함한다.
또한, 본 발명의 제7면에 따라서, N-[(1-n-부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디히드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카르복스아미드 (SB 207266) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제1일은 1일 유지 용량의 약 1.2 내지 약 2.0배의 로딩 용량으로 투여한 후, 후속일에는 SB 207266 또는 그의 염을 1일 유지 용량으로 투여함으로써 포유동물 (예를 들어, 인간)에서 심방 부정맥 (예를 들어, 심방 재형성 및(또는) 심방 세동을 포함함)을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의 N-[(1-n-부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디히드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카르복스아미드 (SB 207266) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
또한, 본 발명의 제7면은 심방 부정맥 (예를 들어, 심방 재형성 및(또는) 심방 세동을 포함함)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 N-[(1-n-부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디히드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카르복스아미드 (SB 207266) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제1일은 1일 유지 용량의 약 1.2 내지 약 2.0배의 로딩 용량으로 투여한 후, 후속일에는 SB 207266 또는 그의 염을 1일 유지 용량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에게 N-[(1-n-부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디히드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카르복스아미드 (SB 207266) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 상기 부정맥의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또한, 본 발명의 제7면은 N-[(1-n-부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디히드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카르복스아미드 (SB 207266) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제1일은 1일 유지 용량의 약 1.2 내지 약 2.0배의 로딩 용량으로 투여한 후, 후속일에는 SB 207266 또는 그의 염을 1일 유지 용량으로 투여함으로써 상기 포유동물 (예를 들어, 인간)에서 심방 부정맥 (예를 들어, 심방 재형성 및(또는) 심방 세동을 포함함)을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 N-[(1-n-부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디히드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카르복스아미드 (SB 207266) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
바람직하게는, 로딩 용량은 1일 유지 용량의 약 1.25 내지 약 1.75배, 보다 바람직하게는 1일 유지 용량의 약 1.5배 (예를 들어, 1.5배)이다. 바람직하게는, 1일 유지 용량은 본 발명의 제5면 및(또는) 제6면에서 정의된 1일 경구 또는 비경구 투여량 또는 투여량 요법을 포함한다.
로딩 용량이 1일 유지 용량의 1.5배이고 포유동물이 인간인 경우, 로딩 용량은 바람직하게는 30 mg, 75 mg 또는 120 mg이고 1일 유지 용량은 20 mg, 50 mg 또는80 mg이다. 20 mg, 50 mg 또는 80 mg의 용량/투여량은 본 발명의 제5면 및(또는) 제6면에 따를 수 있으며, 예를 들어 인간 1일 경구 또는 비경구 용량/투여량일 수 있다. 이들 용량의 예 및 이의 사용 방법에 대해서는 하기 실시예 3의 프로토콜을 참조한다.
바람직하게는, 로딩 용량은 부작용의 위험을 최소화시키기 위하여 포유동물에서 SB 207266 또는 그의 염 < 1.6 내지 1.7 mg/kg (또는 인간에서 < 120 mg)이다 (유리 염기로서 측정함).
본 발명의 모든 면에서, 1일 유지 용량은 환자에게 임상적으로 바람직한 기간동안, 예를 들어 1일 내지 수년간 (예를 들어, 포유동물의 전체 남은 생애 동안); 예를 들어 약 (2 또는 3 또는 5일, 1 또는 2주, 또는 1개월) 이상 및(또는) 예를 들어 약 (5년, 1년, 6개월, 1개월, 1주, 또는 3 또는 5일) 이하의 기간 동안 투여될 수 있다. 약 3 내지 약 5일간 또는 약 1주 내지 약 1년간의 1일 유지 용량의 투여가 대표적이다.
바람직하게는, 로딩 용량은 포유동물에서 부정맥 (예를 들어 심방 세동) 삽화 중에 투여되고, 포유동물이 로딩 용량이 효과를 나타내기에 충분한 기간 후에 정상적 동리듬이 아닌 경우에는 포유동물은 유지 용량의 투여 전에 정상적 동리듬으로 심장율동전환된다. 그러므로, 바람직하게는, 본 발명의 용도, 방법, 화합물 또는 길항제는 포유동물에서 부정맥 (예를 들어 심방 세동) 삽화 중에 로딩 용량을 투여하기 위한 것이거나 또는 이를 사용하고, 로딩 용량이 효과를 미치기에 충분한 기간 후에 포유동물이 정상적 동리듬이 아닌 경우에 포유동물을 정상적 동리듬으로 심장율동전환시킨 후 유지 용량을 투여하기 위한 것이거나 또는 이를 사용한다. 보다 상세한 것은 아래에 기재한다.
임의의 심장율동전환을 포함하는 바람직한 투여 방법
본 발명의 제8면은
(a) N-[(1-n-부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디히드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카르복스아미드 (SB 207266) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 본 발명의 제5면 및(또는) 제6면에 따른 투여량 또는 투여량 요법으로 및(또는) 본 발명의 제7면에서 정의된 로딩 용량으로 투여하고,
(b) 단계 (a)의 용량, 투여량 또는 투여량 요법에서 적어도 부분적으로 효과를 미치기에 충분한 기간을 기다리고,
(c) 포유동물이 정상적 동리듬으로 되돌아왔는지를 임의로 측정하고,
(d) 단계 (b)의 기간 후에 포유동물이 정상적 동리듬이 아닌 경우 포유동물을 정상적 동리듬으로 심장율동전환시킨 후,
(e) SB 207266 또는 그의 염의 추가 용량을 필요한 만큼 임의로 투여하는 것을 포함하는, 부정맥 (예를 들어, 심방 세동) 삽화를 경험하고 있는 포유동물의 치료 방법을 제공한다.
바람직하게는, 단계 (a) 및(또는) (e)에서는 SB 207266 또는 그의 염을 경구 투여한다.
바람직하게는, 단계 (b)에서 기간은 약 0.25 내지 약 8 시간, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 4 시간, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 4 시간, 보다 더 바람직하게는 약 1 내지 약 3 시간, 예를 들어 약 2 시간이다. 이는 단계 (a)에서 경구 투여의 경우에 특히 바람직하다. 최대 혈장 농도 (Cmax)는 SB 207266을 경구 투여한 지 약 2 시간 후에 관찰되었다.
단계 (d)에서, 심장율동전환은 약리학적 및(또는) DC 심장율동전환을 포함할 수 있고, 바람직하게는 단계 (d)에서는 DC 심장율동전환이 이용된다.
바람직하게는, 단계 (a)는 SB 207266 또는 그의 염을 본 발명의 제7면에 따른 로딩 용량으로 투여하는 것을 포함하고, 단계 (e)는 임의로 필요에 따라 SB 207266 또는 그의 염을 본 발명의 제7면에 따라 후속일에 1일 유지 용량으로 투여하는 것을 포함한다.
바람직하게는, 단계 (e)는 임의로 필요에 따라 SB 207266 또는 그의 염을 본 발명의 제5면 및(또는) 제6면에 따른 투여량 또는 투여량 요법으로 투여하는 것을 포함한다.
임의로 필요에 따라 단계 (e)에서는 다회 용량의 SB 207266 또는 그의 염을 소정의 기간에 걸쳐 투여할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 제8면에 따른 방법은 본 발명의 제8면에 따른 치료 방법을 수행하기 전에, 그 동안에 및(또는) 그 후에 항응고 치료요법제 (예를 들어 와파린 투여를 포함함)를 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 모든 면에서, 바람직하게는 포유동물은 5-HT4길항제 (예를 들어 SB 207266 또는 그의 염)를 투여하는 중의 일부 (예를 들어 대부분) 또는 모든 기간에 걸쳐 항응고 치료요법제 (예를 들어 와파린 투여를 포함함)를 투여받아야 한다. 따라서, 본 발명의 모든 면에서, 용도/방법/길항제/화합물은 길항제 및 항응고 치료요법제 (예를 들어 와파린 투여를 포함함)를 포유동물에게 공동 투여하는 경우에 바람직하다.
본 명세서에 인용된 특허 및 특허 출원을 비롯한 이로 제한되지 않는 모든 문헌은 각각의 개별 문헌이 충분히 설명되어 있더라도 본원에 참고로 포함되도록 구체적이고 개별적으로 지적된 바와 같이 본원에 참고로 포함된다.
이제 본 발명은 하기 실시예를 참고하여 설명될 것이며, 이들 실시예는 단지 설명을 위한 것이지 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 일부 실시예는 도면을 참고하여 설명된다.
"심방 세동/심방 재형성/심방 조율에서의 5-HT4길항제; 프로토콜 - 미니피그를 심방 자극 전극으로 마취시킴"으로 표제된 도 1은 실시예 1 및 2에 따라 미니피그에서 5-HT 유도된 심방 세동 및 심방 재형성의 실험적 발생 및 5-HT4길항제 (SB 207266) 처리에 이용된 프로토콜의 개략도이다.
"심방 세동/심방 재형성/심방 조율에서의 5-HT4길항제; 비히클 처리군 (n=7)"으로 표제된 도 2는 7마리의 미니피그 비히클 처리군에서 급속 심방 조율 및 5-HT에 의해 유도된/야기된 심방 세동의 심방 ERP 및 발병률의 변화도이다.
"심방 세동/심방 재형성/심방 조율에서 5-HT4길항제; SB-207266 처리군 (n=7)"으로 표제된 도 3은 7마리의 미니피그 SB-207266 처리군에서 급속 심방 조율및 5-HT에 의해 유도된/야기된 심방 세동의 심방 ERP 및 발병률의 변화도이다.
도 4A는 도 1을 달리 표현한 버젼으로서, 실시예 2에 기재된 바와 같이 미니피그에서 5-HT 유도된 심방 세동 및 심방 재형성에 이용된 프로토콜의 주요 시점을 나타내는 개략도이다.
도 4B는 도 4A 미니피그 프로토콜을 이용하는 경우 3 시간의 급속 심방 조율의 존재 또는 부재시 및 SB 207266의 부재시에 AERP에 대한 세로토닌 (5-HT)의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 5는 2가지 요법 (제1일에 120 mg, 이후 7일 동안 매일 1회 80 mg vs 8일 동안 매일 1회 80 mg)에서 자극된 SB-207266 혈장 농도 vs 시간 프로파일을 도시한 것이다.
SB 207266인 N-[(1-n-부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디히드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카르복스아미드는 도입부에 기재한 합성 방법을 이용하여, 즉 WO 93/18036호, WO 98/07728호, WO 98/11067호, WO 00/03983호 및 WO 00/03984호 중 하나 이상에 기재된 바와 같이 제조한다.
<실시예 1 - SB-207266을 이용한 실험적 심방 세동/심방 재형성 시험 결과>
마취된 유카탄 (Yucatan) 미니피그의 5-HT 유도된 심방 부정맥 모델에서 AF의 발병률에 대한 SB-207266 (0.3 및 1.0 mg/kg, 정맥내)의 항부정맥 효능을 평가하였다. 도 1에 도시한 바와 같이, AF 유도 전에 동물을 심방 자극 부위에서 3 시간의 급속 심방 조율 (200 msec 사이클 길이)과 동시에 5-HT (4 mg/h)의 국소 도포에의해 감작시켰다. 심방 유효 불응기 (AERP) 및 AF 발병률을 프로그래밍된 자극 및 폭발성 (burst) 전기적 조율 동안에 측정하였다.
비히클 처리군 및 약물 처리군 둘다에서, 비히클 또는 약물을 도포하기 전에 급속 심방 조율 및 5-HT 도포에 의해 AERP가 111.6 ±2.6 msec로부터 90.9 ±2.1 msec로 감소되었다 - 도 1에서 흑색 다이아몬드 (◆) 및 도 2에서 좌측 막대 그래프 참조. 심방 조율을 하지 않고 5-HT를 첨가하였을 때 AERP가 유사하게 감소되었다 - 도 1에서 백색 다이아몬드 (◇) 참고. 도 2 및 3에서 우측 막대 그래프에 도시한 바와 같이, 10회 연속 폭발성 조율 (20 msec 사이클 길이에서 2 초 폭발)에 의해 야기된 약물-처리전 (pre-drug) AF 발병률 (AF의 발병률％)은 안정하고 재현가능하였다 (76 ±8, 69 ±7, 73 ±4％, n=7, 비히클군에서, 도 2).
도 3에 도시한 바와 같이, 심방 조율 및 5-HT 도포 후 SB-207266의 도포에 의해 AERP가 90.0 ±2.7 msec로부터 0.3 mg/kg에서는 102.3 ±2.7 msec로 및 1.0 mg/kg에서는 110.0 ±3.6 msec로 용량 의존적으로 증가되었다 (p<0.01 vs 비히클). 이와 동시에, AF 발병률은 약물 부재시에 64 ±6％로부터 0.3 mg/kg에서는 46 ±11％로 및 1.0 mg/kg에서는 30 ±9％로 감소되었다 (p<0.01).
이들 결과는 SB-207266이 심방 불응기의 선택적 지연 (AERP의 연장)과 관련하여 급속 심방 조율에 의해 야기된 심방 재형성 (또는 AF)의 예방 또는 치료에 효과적인 특성을 갖는다는 것을 제시한다.
<실시예 2 - SB-207266을 이용한 보다 상세한 실험적 심방 세동/심방 재형성 시험 결과>
상기 실시예 1에 제시된 실험 절차, 결과, 논의 및 결론을 하기에 보다 상세히 설명한다. 도 1 내지 3을 다시 참고하고, 추가로 도 4A 및 4B를 참고한다.
실시예 2 - 재료 및 시험 시스템
재료: 하기 기술 장비들을 이용하여 본 연구를 수행하였다.
- 마취 기화기: 보일 인터내셔널 (Boyle International) 2, 매디쉴드 (Medishield, 영국 할로우 소재).
- 인공 호흡 펌프: 모델 613, 하바드 (Harvard, 미국 매릴랜드주 사우쓰 내틱 소재).
- 가열 패드 워터 펌프: 모델 TP-420, 게이마르 인더스트리즈 (Gaymar Industries, 미국 뉴욕 소재).
- 혈액 기체 분석기: ABL 500, 방사계, 코펜하겐 엔브이 (Copenhagen NV, 덴마크 소재).
- 압력 전송기: 모델 P23 ID, 굴드 일렉트로닉스 (Gould Electronics, 미국 오하이오주 클리브랜드 소재).
- 약물 주입: B 브라운 멜성젠 아게 (B Braun Melsungen AG, 독일 소재).
- 전기생리학적 자극: S8800 자극기 및 SIU-5 자극 단리 장치, 그래쓰 인스트루먼트 코. (Grass Instrument Co., 미국 매릴랜드주 퀸시 소재).
- 차트지 기록계: TA-5000 폴리리코더, 굴드 일렉트로닉스.
- 디지털 테이프 기록계: DTR 1800 바이올로직 (Biologic, 프랑스 끌레 소재).
동물: 수컷 유카탄 미니피그 (체중 12 내지 17 kg)을 챨스 리버 (Charles River, 프랑스 쌩-오빙 레 엘보에프 소재)를 입수하여, 실험하기 전에 2주의 순응 기간에 걸쳐 휴식시켰다.
동물의 수술 준비: 미니피그 (챨스 리버, 프랑스 소재)를 금식시키고 예비 마취시킨 후 (2 mg/kg 디아제팜 + 15 mg/kg 케타민, 근육내), 25％ 02및 75％ N20의 혼합물 중의 이소플루란 흡입 (유도를 위해 5％에 이어 기술적 준비를 위해 0.5 내지 1.5％)에 의해 마취시켰다. 소듐 펜토바르비탈 (12 mg/kg/h)의 정맥내 주입에 의해 장기간 마취를 유지시켰다. 좌측 개흉술 동안 기계적 호흡기 (하바드 펌프 613)를 사용하여 인공 호흡시켜, 동맥혈 기체 및 pH를 정상 범위로 유지시켰다 (ABL 500 분석기). 약물 투여를 위해 유체 충전 카테터를 각각 대퇴 동맥 및 정맥에 놓고, 동맥압을 측정하였다 (P23 ID 전송기). 표준 ECG 변수를 모니터하기 위해 심전도의 리드 (lead) II, III 및 전흉부 리드를 위치시켰다. 후속 자극 (S8800 자극기 및 SIU-5 장치) 및 심방 전기 기록도를 위해 2쌍의 전극을 좌심방벽에 걸었다.
실시예 2 - 실험 절차
심방 조직의 감작화: 좌심방 부속기를 급속 심방 조율 (3 시간에 걸쳐 200 ms 사이클 길이)에 의해 감작화시켜 조직의 초기 전기적 재형성을 발생시켰다 [A. Goette et al., 1996, Circulation, 94, 2968-2974]. 다음, 자극 전극에 근접하게 위치한 셀룰로즈 패치를 이용하여 5-HT (세로토닌)의 용액 (4 mg/h, 심방 조율이 끝나기 30 분 전에 시작)을 국소 도포하고, 실험이 끝날 때까지 5-HT 도포를 유지시켰다. 5-HT가 조직과 접촉하도록 셀룰로즈 패치를 유지시켰다. 감작화 기간 후 5-HT의 일정한 국소 도포하에, AF의 기준선 심방 불응기 및 발병률을 측정하였다 (도 1에서 사교평행선 영역, 도 2 및 3에서 사교평행선 "약물-처리전" 막대 그래프, 및 도 4A에서 -90 분에서 0 분까지의 짙은 색 박스 참조).
전기생리학적 연구: 문헌 [A. Bril, B. Gout et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 276, 637-646]에 이미 기재된 바와 같이 통상적인 단일 외부자극 기술을 이용하여 심방 유효 불응기 (AERP)를 측정하였다. 간단히, 동방결절 율동보다 20％ 짧은 기본 사이클 길이에서 8-자극 트레인에 이어서, 심방 반응이 없을 때까지 심방 조율로부터 점차 짧아지는 커플링 간격으로 도입되는 단일 조기 외부자극 (4 ms, 역치 전류의 1.5배)을 수행하였다. AERP는 가장 긴 커플링 간격을 나타내었고, 조직에서 전파된 반응을 유도하는 데 실패하였다.
AERP을 측정한 후, 심방 세동 (AF) 시도를 시작하였다. 심방 조율 후, 취약 범위 (vulnerable window) (AERP + 10 ms) 내에서 도입된 2 초의 폭발성 자극 (기본 사이클 길이 20 ms 사이클 길이, 2 ms 지속, 확장기 역치의 2배)에 의해 AF가 유도되었다. AF는 심방 전기 기록도에서 1 초 이상의 불규칙적인 전기적 활성이 측정되는 것으로 정의되었다.
연구 디자인 및 용법: 동물의 재현가능한 기준선 반응의 평가 (3회 연속 AF 시도) 후, 미니피그를 랜덤하게 분배하여 AERP을 측정하기 15 분 전에 10 분에 걸쳐 무균 증류수 (비히클군, n=7), 또는 상승 용량의 SB-207266 (0.3 및 1.0 mg/kg,n=7, 정맥내)을 투여한 후, AF를 시도하였다. SB-207266을 무균 증류수에 용해시키고, 적절한 약물 용액을 매일 준비하였다. 비히클 처리군의 증류수 부피는 약물 용액 (10 ml)의 경우 사용된 것과 유사하였다. 이전의 폭발성 조율 시도로부터 동물을 회복시키기 위해 각 용량의 SB-207266를 45 분 간격으로 투여하였다. 상기 프로토콜의 주요 시점을 나타내는 간단한 개략도를 도 1 및 4A에 도시하였다.
SB-207266의 혈장 농도 평가: AF의 매시도 마다, 약물의 볼루스 투여가 끝난지 5 분 후에 (시점 15 분, 도 4A에서 별표 참조) 혈액 샘플을 EDTA (6％)에 수집하고, 원심분리 (1500 x g, 4℃에서 10 분)하였다. 후속 분석을 위해 혈장 샘플을 -80℃에서 저장하였다. 비히클군에서는 혈장 샘플을 수집하지 않았다. 이 분석의 경우 피그에서 5 ng/ml으로 LLQ를 이용하여 LC/MS/MS에 의해 SB-207266의 혈장 농도를 측정하였다.
실시예 2 - 데이타 핸들링 및 분석
측정 및 계산: 모든 변수들을 차트지 폴리리코더 (TA-5000)상에서 모니터하고, 디지털 기록화를 프로토콜 (DTR 1800)에 따라 수행하였다. 측정할 때, 심박수는 ECG로부터 계산하였고, 평균 동맥혈압은 맥박압으로부터 계산하였다. 보정된 QT는 바제트(Bazett)식 (QTc = QT(ms)/RR(초)1/2)에 따라 측정하였다. AF 발병률은 10회 연속 폭발로부터 얻은 반응의 백분율로서 표현되었고, 10회 연속 폭발성 자극 동안 AP 삽화의 평균 지속 시간은 초 단위로 표현되었다.
통계적 분석: 값은 평균 ±SEM으로 표현되었다. 다중쌍 비교를 위해 다분산분석 (ANOVA)에 이어 뉴만-코일스 (Newman-Keuls) 검정으로 비교를 수행하였다. 약물 효과는 반복 측정을 위해 ANOVA를 이용하여 측정하였다. 폭발성 자극에 대한 반응에서 AF 발병률은 크루스칼-월리스 (Kruskal-Wallis) 순위 합 검정을 이용하여 분석하였다. 모든 통계는 스태티스티카 5.1 릴리즈 팩키지 (Statistica 5.1 release Package) (스탯소프트 인크. (StatSoft, Inc.), 미국 오클라호마주 툴사 소재)를 이용하여 수행하였다.
실시예 2 - 결과
미니피그에서 5-HT 유도된 심방 세동: 이 모델에서, 폭발성 자극에 대한 반응으로 AF의 발병이 유리하도록 심방 조직에서 충분한 전기적 재형성을 발생시키기 위해서는, 5-HT를 국소 도포하기 3 시간 전 동안 급속 심방 조율을 가할 필요가 있었다. 이를 위해, 급속 심방 조율 단독, 5-HT 단독 및 조율과 5-HT의 병행을 비롯한 다양한 간섭이 AERP의 변화에 미치는 영향에 대해 연구하였다. 3 시간의 급속 심방 조율 (200 ms 기본 사이클 길이) 후, AERP는 110.7 ±4.6 ms로부터 93.6 ±3.6 ms (n=7; p<0.01)로 상당히 감소되었다. 3 시간 동안 5-HT를 단독으로 국소 도포한 경우 AERP가 유의하게 변화되지 않았다 (104.0 ±6.5 ms vs 110.2 ±1.9 ms 대조군에서, n=6). 급속 심방 조율 후 5-HT를 도포한 경우 91.8 ±3.3 ms로서 AERP의 유의한 추가 감소가 나타나지 않았다 (조율 단독의 경우에는 93.6 ±3.6 ms). 도 1 및 4B의 그래프 및 도 2의 좌측 막대 그래프를 참조한다.
도 2의 우측 막대 그래프에 도시된 바와 같이, 급속 우심방 조율 및 5-HT의 자극성 도포를 행한 피그의 경우, 비히클 처리군에서 수행한 연속 AF 시도는 안정하고 재현가능한 AF 발병률 (10회 폭발성 조율로부터 71 ±5％의 양성 반응, 5회 시도에 걸쳐 69 내지 74％ 범위)을 나타내었다. 하기 표 1에 나타낸 바와 같이, 폭발성 조율에 대한 반응으로 측정된 AF 삽화의 평균 지속 시간은 2.5 ±0.5 초 (1.2 내지 6.7 초 범위)이었고 연속 AF 시도 동안 안정하였다.
5-HT 유도된 AF에 대한 SB-207266의 효과: 감작된 피그에서 증가 용량의 SB-207266 (0.3 및 1.0 mg/kg)의 정맥내 투여에 의해 AERP이 약물-처리전 값 90 ±3 ms로부터 0.3 mg/kg에서는 102 ±3 ms로 및 1.0 mg/kg에서는 110 ±4 ms로 용량 의존적으로 증가하였다 (p<0.01 vs 비히클). 급속 심방 조율 및 5-HT 도포에 의해 야기된 AERP의 감소가 SB-207266 1.0 mg/kg 투여 후에 충분히 복구되었다 (도 3의 좌측 막대 그래프 참조). 그와 동시에, AF 발병률이 처리전 64 ±6％로부터 0.3 mg/kg (p=0.139 vs 비히클)에서는 46 ±11％로 및 1.0 mg/kg (p<0.01)에서는 30 ±9％로 용량 의존적으로 감소하는 것이 관찰되었다 (도 3의 우측 막대 그래프 참조). AF 삽화의 평균 지속 시간은 약물 처리전 1.9 ±0.4 초로부터 0.3 mg/kg SB-207266 투여 후 1.1 ±0.4 초 (p<0.05 vs 비히클)로 미약하지만 유의하게 감소하였다. 하기 표 1에 나타낸 바와 같이 보다 높은 용량에서는 AF의 평균 지속 시간이 더이상 감소하지 않았다.
SB-207266의 혈장 농도: SB-207266의 순환 농도는 매번 SB-207266을 볼루스 투여한지 5 분 후에 수집한 혈장 샘플에서 측정하였다. 0.3 mg/kg SB-207266에서 관찰된 SB-207266의 혈장 수치는 137.7 ±15.2 ng/ml (n=6)이었고, 1.0 mg/kg (n=5)에서는 562.3 ±40.1 ng/ml에 도달하였다.
| 미니피그에서 급속 심방 조율 및 5-HT에 의해 야기된 AF 삽화의 평균 지속 시간비히클 처리 동물 및 SB-207266 처리 동물의 비교 | ||||||
| 비히클 (10 ml 볼루스) | SB-207266 (mg/kg, 정맥내) | |||||
| 대조군 | 비히클 | 비히클 | 약물-처리전 | 0.3 | 1.0 | |
| AF 지속 시간(초) | 2.5 ±0.5 | 2.9 ±0.8 | 2.1 ±0.3 | 1.9 ±0.4 | 1.1 ±0.2 | 1.1 ±0.4 |
| P값 vs:비히클약물-처리전 | NS | NS | NS | P<0.05P<0.05 | P<0.05P<0.05 | |
| NS: 유의하지 않음 |
실시예 2 - 논의
본 연구의 결과는 급속 심방 조율에 비해 5-HT가 AERP에 대해 최소 효과를 나타냄을 보여준다. 염소에서는, 급속 심방 조율 개시로부터 6 시간 후에 AERP가 감소되었으며 (생리학적 비율 채택), 이러한 감소는 시간에 따라 추가로 관찰되었다고 밝혀졌다 [M.C.E.F. Wijffels et al., Circulation, 1997, 96, 3710-3720]. 본 연구의 결과는 미니피그에서 3 시간의 급속 심방 조율이 전기적 재형성을 특징으로 하는 AERP의 안정한 감소를 얻는 데 중요하다는 것을 보여준다. 또한, 본 연구의 결과는 5-HT를 단독 도포하거나 급속 심방 조율과 함께 병행하는 경우 AERP가 약간 변화된다는 것을 보여준다. 이는 5-HT가 AF를 일으키는 전기생리학적 메카니즘과 직접적인 연관은 없으나 AF에서 촉진적인 역할을 할 수 있다는 것을 제시한다.
5-HT가 AERP 및 AF 발병에 대해 최소 효과를 유도하였지만, 5-HT4수용체 길항제 SB-207266의 정맥내 투여는 AERP 감소를 예방/억제 (또는 역전)시키며, 용량 의존적으로 AF 발병률을 저지시켰다. 이러한 결과는 약물의 혈장 농도와 관련이 있음을 보여준다. 이러한 결과는 예를 들어 SB-207266의 투여에 의한 5-HT4수용체의 억제 (길항)가 심방 항세동 효과를 일으킬 수 있다는 것을 제시한다.
실시예 2 - 결론
SB-207266이 급속 심방 조율 및 5-HT의 국소 도포의 병행에 의해 야기된 AERP의 감소를 상당히 역전시키며, AF 삽화의 발병률을 상당히 감소시키는 것으로 나타났다. 이러한 결과는 일반적으로 SB-207266 및 5-HT4수용체 길항제가 5-HT 및 심방 조율하에 관찰된 심방 전기적 재형성의 역전을 특징으로 하는 심방 ERP의 복구 (증가)와 관련하여 심방 세동의 감소/치료에 효과적일 수 있음을 제시한다.
실시예 2 (또한 실시예 1)에 기재된 SB-207266에 의한 결과는 5-HT4수용체 길항제, 예컨대 본원에 기재된 임의의 화합물을 투여/사용함으로써 심방 재형성 및(또는) 심방 부정맥, 예컨대 심방 세동을 치료 또는 예방하기 위한 신규 접근법을 설명하는 것으로 보인다.
<실시예 3 - 인간에서 SB 207266의 경구 투여에 의한 심방 세동 및(또는) 심방 재형성의 치료 또는 예방 프로토콜>
이제, SB 207266 또는 그의 염을 이용한 심방 재형성 및(또는) 심방 세동의 치료 또는 예방을 위해 통용되는 바람직한 프로토콜을 상세히 설명하겠다.
이 프로토콜은 SB 207266 또는 그의 염 (이후 "SB 207266")을 증상 지속 심방 세동 (AF) 환자에게 투여하는 것을 기재하고 있다. 그 목적은 이들 지속 AF 환자에서 심방 세동의 증상 재발을 억제하는 것이다. 48 시간 이상 6 개월 미만 지속되며 심장율동전환 (예를 들어 DC 심장율동전환)을 필요로 하는 증상 지속 AF 환자가 적합하다. 지속 AF의 증상으로는 예를 들어 심계항진 등이 포함될 수 있다.
환자는 바람직하게는
- 치료를 행하기 3주 이상 전에 항응고 치료요법 (예를 들어 와파린)을 3 주 이상 받거나, 또는
- 3 주 이상 항응고 치료요법을 받지 않고, 혈병에 부정적인 경식도 심초음파검사 (TEE)를 하고, aPTT가 안정하고 치료 범위에 있을 때까지 헤파린을 정맥내로 제공받았다.
환자는 바람직하게는 항응고 치료요법 후에, 또는 TEE 및 정맥내 헤파린 후에 SB 207266을 제공받는다.
일반적으로 SB 207266 (예를 들어 유리 염기로서, 보다 바람직하게는 SB 207266-A 히드로클로라이드 염으로서)을 20 mg, 50 mg 또는 80 mg uid (유리 염기로서 측정)의 1일 경구 용량으로 투여하였다. 그러나, SB 207266의 제1 투여일에는 일반적으로 1일 유지 치료요법을 위해 할당된 용법의 1.5배 (1.5 x)인 단일 경구 로딩 용량으로 투여하였다. 따라서, 바람직하게는 제1일에는 30 mg, 75 mg 또는 120 mg의 단일 경구 로딩 용량이 주어지고, 이후에는 각각 20 mg, 50 mg 또는 80 mg의 1일 용량이 주어졌다.
제1일에 1.5 x 경구 로딩 용량의 SB 207266을 투여한지 약 2 시간 후, 바람직하게는 심방 세동이 남아 있는 환자 (및(또는) 약리학적으로 심장율동전환되지 않은 환자)에서 직류 (DC) 심장율동전환을 수행하였다. 하기의 일상성 (mono-phasic) 또는 이상성 (bi-phasic) 심장율동전환 알고리즘에 따라 수행할 수 있다.
| 쇼크 순서 | 일상성 | 이상성 |
| 제1 쇼크 | 200 줄 | 170 줄 |
| 제2 쇼크 | 250 줄 | 200 줄 |
| 제3 쇼크 | 300 줄 | 230 줄 |
상기 순서중 하나를 이용한 경우 제3 쇼크 후에도 환자가 정상적 동리듬 (NSR)으로 회복되지 않으면, 의사는 그의 판단에 따라 다른 에너지에서 추가의 시도를 진행할 수 있다. 성공적인 심장율동전환은 1 시간 이상 동안 NSR이 유지되는 것으로 정의된다.
NSR로의 성공적인 DC 심장율동전환 후, 계속해서 환자에게 SB 207266을 예를 들어 6 개월 동안, 또는 보다 단기간 또는 장기간 동안 매일 1회 투여할 수 있다. 자발적으로 정상적 동리듬 (NSR)으로 회복된 환자에게도 SB 207266을 예를 들어 6 개월 동안 매일 1회 투여할 수 있다. 이러한 매일 치료 동안 AF가 재발된 환자는 동리듬으로 다시 DC 심장율동전환시킬 수 있고, 계속해서 SB 207266을 투여할 수 있다.
바람직하게는, 환자는 SB 207266을 투여하는 동안의 기간에 걸쳐 항응고 치료요법 (예를 들어 와파린)을 계속해야 한다.
따라서, 가장 바람직한 프로토콜은 하기와 같다.
48 시간 이상 6 개월 미만 지속되는 증상 지속 AF
항응고 치료요법 3 주 이상, 또는 혈병을 위해 TEE (-) + 정맥내 헤파린
↓
SB207266 투여 (로딩 용량)
↓
DC 심장율동전환 (필요에 따라)
↓
매일 SB207266 투여 + 바람직하게는 와파린과 함께 투여
예를 들어 6 개월 동안
AF의 "증상 재발"은 심계항진 또는 환자에게 전형적인 다른 증상의 삽화를 포함하거나 의미한다. 이는 또한 심방 세동의 증거를 보여주는 ECG (예를 들어 12-리드 ECG) 기록, 또는 사건 기록 장치에 기록되고 임의로 의사에 의해 확인된 리듬 스트립으로 확인될 수 있다.
<실시예 4, 5, 6, 7 및 8 - SB 207266 제약 조성물>
실시예 4
인간 경구 투여를 위한 SB 207266의 바람직한 경구 조성물은 다음과 같다.
SB-2072665.0 mg
미결정질 셀룰로즈30.0 mg
만니톨112.0 mg
Mg 스테아레이트3.0 mg
전체 중량150 mg
실시예 5
인간 경구 투여를 위한 SB 207266의 보다 바람직한 경구 조성물은 다음과 같다.
SB-2072665.0 mg
미결정질 셀룰로즈50.0 mg
HPMC (히드록시프로필메틸셀룰로즈)12.5 mg
나트륨 전분 글리콜레이트12.5 mg
인산이칼슘167.5 mg
Mg 스테아레이트2.5 mg
전체 중량250 mg
상기 조성물의 용량은 20 mg으로 용이하게 증가시킬 수 있다. 상기 조성물은 과립화 공정의 결과이다.
실시예 6
실시예 5의 정제는 250 mg 정제 전체 중량을 일정하게 유지하면서 SB 207266의 용량을 5 mg으로부터 20, 60 또는 80 mg까지 (유리 염기로서 측정) 증가시키고 그에 따라 인산이칼슘의 양을 감소시킴으로써 다양하게 할 수 있다.
실시예 7 - SB-207266-A - 10, 25 및 40 mg 함유 (순수 유리 염기로서 측정함)
SB 207266의 히드로클로라이드 염 (SB 207266-A)을 10, 25 또는 40 mg (유리 염기로서 측정함) 함유하는 정제를 하기 표의 조성에 따라 제조하였다. 이들 정제는 실시예 3에 기재된 치료 프로토콜에 이용하기 위해 고안되었고, 상기 프로토콜에서 제시된 20, 50 및 80 mg 각각의 전체 1일 용량을 위해 하루에 2개의 정제를 사용하였다.
| 실시예 7 조성물 | ||||
| 성분 | 기능 | 양 (mg/정제) | ||
| 10 mg 함유 정제 | 25 mg 함유 정제 | 40 mg 함유 정제 | ||
| 활성 성분SB-207266-A다른 성분미결정질 셀룰로즈(예, Ph. Eur. 또는 NF)히드록시프로필메틸 셀룰로즈(예, USP)나트륨 전분 글리콜레이트(예, NF 또는 Ph Eur)인산수소칼슘 이수화물(이염기성 인산칼슘 이수화물)(예, Ph. Eur. 또는 USP)마그네슘 스테아레이트(예, Ph. Eur. 또는 NF)정제수 **(예, Ph. Eur. 또는 USP)오파드리 화이트(Opadry White)YS-1-7003정제수 **전체 정제 중량 | API압축 및 과립화보조제결합제붕괴제주 희석제윤활제과립화 용매필름 코트 | 11.0 *50.012.512.5161.52.5**6.25**256.25 | 27.5 *50.012.512.5145.02.5**6.25**256.25 | 44.0 *50.012.512.5128.52.5**6.25**256.25 |
| * : 각각 10, 25, 40 mg의 순수 유리 염기에 해당함** : 가공중에 제거됨 |
실시예 7의 SB-207266-A 정제를 어린이에게 안전한 플라스틱 유입구 밀봉 캡을 구비한 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE) 바틀에 팩킹시켰다.
불용성 주 부형제로서 이염기성 인산칼슘 이수화물 (또는 인산이칼슘)을 사용하여 습식 과립화 공정을 수행함으로써 제제화하였다. 이염기성 인산칼슘 이수화물은 과립화 용매를 분산시키고 전반적인 압축성을 보조하기 위해 첨가된 미결정질 셀룰로즈와 함께 주 희석제이다. 첨가된 결합제는 히드록시프로필메틸 셀룰로즈이고, 통상적인 혼합기-과립화기를 이용하여 과랍화시켰다. 과립 혼합물을 건조시키고 체질하고, 붕해제로서 나트륨 전분 글리콜레이트 및 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트와 함께 혼합하여 압축 혼합물을 형성하였다. 적합한 회전식 정제 프레스상에서 정제를 제조하였고, 정제는 난형 또는 원형 형태일 수 있다.
실시예 7 - 상세한 제조 공정, 공정내 제어, 및 어셈블리 공정
SB-207266-A, 미결정질 셀룰로즈, 이염기성 인산칼슘 이수화물 및 히드록시프로필메틸 셀룰로즈를 함께 블렌딩하였다. 정제수를 블렌드 분말에 첨가하고, 그 동안 고전단 혼합기-과립화기에서 혼합하였다. 과립을 유동층 건조기에서 건조시킨 다음, 혼합기로 옮기고, 여기서 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하였다. 회전식 정제 프레스를 이용하여 윤활화된 혼합물을 정제 코어로 압축시켰다. 오파드리 화이트 YS-1-7003의 수분산액을 이용하여 정제 코어를 필름 코팅시켰다.
절차:
1.0과립화.
1.1SB-207266, 미결정질 셀룰로즈, 히드록시프로필메틸 셀룰로즈 및 이염기성 인산칼슘 이수화물을 적합한 고전단 혼합기-과립화기에서 블렌딩한다.
1.2정제수를 첨가하여 과립화시킨다.
1.3유동층 건조기에서 과립을 건조시킨다.
1.4적합한 분쇄기를 이용하여 건조된 과립을 강철체에 통과시킨다.
1.5과립의 수득량을 측정한다.
2.0압축 혼합물의 제조.
2.1필요한 양의 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트를 건조된 과립과 블렌딩한다.
2.2압축 혼합물의 수득량을 측정한다.
3.0정제 압축.
3.1압축 혼합물을 적합한 정제 기계에 옮긴다.
3.2정제를 압축시킨다.
3.3압축된 정제의 수득량을 측정한다.
4.0필름 코팅.
4.1정제 코어를 적합한 코팅 기계에 옮긴다.
4.2코어를 회전시키고, 오파드리 수분산액을 분무한다.
4.3배치로부터 시험 샘플을 랜덤하게 방출시키고 적절히 표지한다.
5.0바틀 충전
5.1HDPE 바틀을 적절한 충전량으로 충전시키고, 유입구를 밀봉시키고, 적합한 자동화 장치를 이용하여 어린이에게 안전한 캡을 씌운다.
<실시예 8>
실시예 7의 변형으로서, 20 mg, 50 mg 및 80 mg SB-207266 (히드로클로라이드 염으로서, 그러나 주어진 용량은 유리 염기로서 측정)을 함유하는 제제를 사용하여, 전체 중량 256.25 mg 및 실시예 7의 다른 조성물의 양은 유지시키고, SB 207266의 양을 변화시킴에 따라 사용된 이염기성 인산칼슘 이수화물의 양을 조정하여 정제를 제조할 수 있다. 이들 정제는 원형 또는 난형일 수 있다.
<5-HT4수용체 길항제 활성 및 SB 207266의 활성에 대한 시험>
1) 기니 피그 결장
이 동물 모델은 문헌 [Wardle KA and Sanger GJ (1993), Br J Pharmacol; 110 1593-1599]에 기재되어 있다.
250 내지 400 g의 수컷 기니 피그를 사용하였다. 대략 3 cm 길이의 세로 근육층 신경얼기 작제물을 결장 말단 영역으로부터 입수하였다. 이를 02중 5％ CO2로 버블링된 크렙스 (Krebs) 용액을 함유하며 37℃로 유지되는 단리된 조직 바쓰 (bath)에서 0.5 g 로딩하에 현탁시켰다. 모든 실험에서 크렙스 용액은 5-HT1, 5-HT2및 5-HT3수용체에서의 효과를 차단하기 위해 메티오테핀 10-7M 및 그라니세트론 10-6M도 함유하였다.
30회 접촉 및 15 분 투여 사이클을 이용하여 5-HT에 대한 간단한 농도-반응 곡선을 작성한 후, 근육 수축이 대략 최대 40 내지 70％가 되도록 5-HT의 농도 (대략 10-9M)를 선택하였다. 다음, 조직에 상기 농도의 5-HT를 15 분 마다 투여하였다. 일부 실험에서는, 대안적으로 대략 동일 효과를 나타내는 농도의 니코틴 수용체 자극제인 디메틸페닐피페라지늄 (DMPP)을 조직에 투여하였다. 5-HT (및 적절한경우 DMPP)에 대한 일정한 반응을 얻은 후, 증가 농도의 추정 5-HT4수용체 길항제를 바쓰 용액에 첨가하였다. 다음, 이 화합물의 효과를 5-HT 또는 DMPP에 의해 발생한 수축의 감소율로서 측정하였다. 이 데이타로부터 pIC50값을 측정하였으며, 이 값은 수축을 50％ 감소시키는 길항제의 -log 농도로서 정의된다. DMPP에 대한 것이 아니라 5-HT에 대해 반응을 감소시키는 화합물이 5-HT4수용체 길항제로서 작용하는 것으로 믿는다.
SB 207266는 특이 양호한 활성을 나타내었다.
5-HT1, 5-HT2및 5-HT3수용체 길항제의 존재하에, 5-HT는 일상성 콜린 매개된 수축을 일으켰고, 이는 9.2 ±0.06 (n=14)의 pEC50을 특징으로 하였다. 증가 농도의 SB-207266-A (SB207266의 HCl염) (10-10내지 10-8M, n=6)은 최대 반응에 대한 효과 없이 5-HT 곡선의 평행 우향 이동을 나타내었다. 명백한 pA2는 10.4 ±0.1이었고, 기울기는 전체로부터 유의한 차이가 없었다. 보다 높은 농도 (3 x 10-8M 이상)에서, 5-HT에 대한 최대 반응은 농도 의존적으로 감소되었다.*DMPP에 의해 발생한 수축 (니코틴 수용체 작용제가 아세틸콜린을 방출시켜, 무스카린 수용체 매개된 수축을 일으킴)은 고농도 (10-5M)의 화합물에 의해서도 영향을 받지 않았기 때문에, SB-207266-A의 효과는 국소 마취 작용에 의하거나 콜린성 수용체에서 직접적인 길항작용에 의한 것이 아니었다.
SB-207266-A는 또한 5-HT4수용체 부분 작용제 BIMU 1에 의해 발생한 수축에 대해 시험하였다. 이 실험에서는, SB-207266-A가 농도-반응 곡선에서 사전 우향 이동을 야기시키지 않으면서 BIMU 1에 대한 최대 반응을 감소시켰다.
SB-207266-A의 길항 효과는 세척시 역전될 수 있기 때문에, SB-207266-A에 의해 관찰된 명백한 비극복성 활성은 5-HT4수용체의 비가역적인 차단으로 인한 것이 아니었다. 최대 농도에서 (이는 5-HT에 의해 발생한 최대 수축을 감소시킴), 5-HT에 대한 반응은 90 분 이내에 회복되었다. 이러한 프로파일은 가역적 길항제에서와 일치한다.
2) 새끼 돼지 심방
새끼 돼지 심방 자동 맥박 스크린 (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol 342, 619-622)으로 화합물을 시험하였다.
5-HT 단독인 경우의 대조군 곡선과 비교할 때, SB-207266-A (10-7M)는 최대 반응에서 명백한 감소를 나타내며 곡선을 우향 이동시켰다. SB-207266-A (SB 207266의 HCl염으로서)의 추정 pKb(-log10Kb)는 10.1 (n=2)이었다.
3) 래트 식도
래트 식도 점막근층을 문헌 [Baxter et. al. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 343, 439-446 (1991)]에 따라 준비하였다. 점막근의 내측 평활근관을 단리하고, 등척성 인장 기록을 위해 37℃에서 산소화 (95％ 02/5％ CO2) 티로즈(Tyrodes) 용액에 마운팅시켰다. 모든 실험은 파르길린 예비처리된 작제물 (15 분 동안 100 μM, 이후 세척)에서 및 코카인 (30 μM)의 존재하에 수행하였다. 카르바콜 (3 μM)을 이용하여 식도 조직을 예비 수축시킨 후 5-HT에 대한 이완 반응을 얻었다.
카르바콜에 의해 수축된 작제물에서, 5-HT는 농도 의존적 이완을 나타내었으며, pEC50이8.1 ±0.03 (n=18)이었다. 5-HT4수용체가 뉴런에 위치한 기니 피그 결장 모델과는 달리, 본 실험에서는 수용체가 평활근에 위치하였다. 래트 식도 작제물에서, SB-207266-A는 비극복성 길항제로서 농도 의존적으로 작용하였고, 5-HT에 의해 발생한 최대 반응을 감소시켰다. SB-207266-A가 최대 반응을 저하시키기 때문에, 신뢰할만한 추정 pA2를 측정하는 것이 불가능하였다. 그러나, SB-207266-A의 최저 효과 농도에서 얻은 데이타는 10.0 이상의 pA2와 일치하였다. 5-HT4수용체 길항제로서 SB-207266-A의 최고 선택성의 면에서 (상기 기니 피그로부터 단리된 결장 데이타 및 이후 방사선 리간드 결합 선택성 분석 참조), 명백한 비극복성 길항작용은 수용체로부터 화합물이 느리게 해리되기 때문일 수 있다. 이는 5-HT 자체에 비해 래트 식도에서 5-HT4수용체 여분이 적고 5-HT4수용체에서 SB-207266-A에 대한 친화성이 높기 때문이다.
4) 새끼 돼지 해마 5-HT4수용체에 대한 결합
새끼 돼지 해마 5-HT4수용체에 대한 SB-207266-A의 친화성을125I-표지된 5-HT4길항제 SB-207710의 결합에 대한 억제로부터 측정하였다 [Brown AM, Young TJ, Patch TL, Cheung CW, Kaumann AJ, Gaster LM and King FD (1993), Br J Pharmacol; 110, 10P]. 상기 방사선 리간드는 새끼 돼지 해마막에 대해 높은 친화성 (KD= 86 ±11 pM, Bmax= 16 ±3 fmol/mg 단백질 (n=4))을 가지며, 5-HT1A, 5-HT1C및 5-HT2수용체에서 SB-207710에 대한 pKi는 6 이하였다. 또한, 5-HT3선택성 리간드 그라니세트론은 5 미만의 pKi를 나타내면서 해마에서 [125I]-SB-207710의 결합을 억제하였고, 이 작제물에서 5-HT3수용체에 대한 방사선 리간드의 결합은 무시할만한 정도였다. 이 시스템에서, 5-HT는 중간 친화성 (pKi6.6 ±0.1 (n=9))으로 5-HT4수용체에 결합하였다. SB-207266-A는125I-표지된 SB-207710의 결합을 9.48 ±0.06 (n=3)의 pKi값으로 억제하였고, 다른 조직에서 추정 pA2/pKB보다 약간 낮은 값이 기능적 반응의 길항작용으로부터 측정되었다.
5) 시험관내 SB-207266-A (SB 207266의 HCl염으로서)의 선택성
SB-207266-A를 다양한 비-5-HT4수용체 결합 분석에 대해 평가하였다. 결과는 하기 표에 나타내었다. 래트 위 기저부에 대한 기능 연구 결과, 5-HT2B수용체에 대해 7.47의 친화성이 나타났다. 명백히, 5-HT4수용체에 대한 선택성 정도가 시험한 다른 수용체에 비해 수배였다.
| 수용체 결합 연구 | pKd |
| 5-HT1A | <5.00 |
| 5-HT1D | <5.00 |
| 5-HT1E | <5.00 |
| 5-HT2A | 5.89 |
| 5-HT2C | 5.74 |
| 5-HT3 | 5.94 |
| 알파1 | <5.52 |
| D2 | 5.63 |
| D3 | 5.53 |
| GABA | >5.00 |
| BDZ | >5.00 |
| H1 | 5.40 |
| 아편수용체 카파 | (pKi) > 6 |
| 아편수용체 뮤 | (pKi) > 6 |
| 아편수용체 델타 | (pKi) > 6 |
4) 개 소위에서 5-HT 유도된 운동성
문헌 ["Stimulation of canine motility by BRL 24924, a new gastric prokinetic agent", Bermudez et al, J. Gastrointestinal Motility, 1990, 2(4), 281-286]에 기재된 생체내 방법으로 억제에 대해 화합물을 시험하였다.
미리 제조한 하이덴하인 (Heidenhain) 소위를 가진 개를 밤새 금식시켰다. 각각의 개에 대해, 5-HT에 대한 용량 범위 연구도 사전에 수행하여, 강장성 위상성 위 수축에서 재현가능한 콜린 매개된 증가를 발생시키는 최소 정맥내 용량을 확인하였고, 보통 5 또는 10 ㎍/kg이었다. 각 실험에 대해, 5-HT를 30 분 간격으로 정맥내 투여하였다. 2회의 일정한 반응이 있은 후, 5-HT의 제3 주입 15 분 전에 길항제를 정맥내 주입하거나 젤라틴 캡슐로 경구 투여하였다.
정맥내 및 경구 SB-207266-A 둘다 5-HT에 대한 수축 반응을 용량 의존적으로길항시켰다 [ID501.3 (신뢰성 한계 (CL) 0.1-14.0) ㎍/kg 정맥내, 9.6 (CL 0.7-128) ㎍/kg 경구]. 또한, 어떠한 용량에서도 기본 운동성에 대한 SB-207266-A의 효과는 없었다. 5-HT1, 5-HT2및 5-HT3수용체 길항제에 대하여 일정한 또는 유의한 효과가 없었다.
SB-207266-A 작용의 지속 시간을 정맥내 투여후 측정하였다. 1 및 3 ㎍/kg의 보다 낮은 용량에서는 효과가 가변적이고 명백히 가역적이었지만, 10 및 100 ㎍/kg에서는 길항작용이 실험 지속 시간 보다 더 지속되었다 (285 분).
5) 마취된 새끼 돼지에서의 길항작용
본 실험에서는, 5-HT4수용체에 의해 매개되는 반응으로서 5-HT에 의해 발생한 빈맥에 대한 길항 작용을 평가하였다. 모든 실험은 미주 신경이 절단된 2 내지 5 일령 새끼 돼지에서 행하였다. 0.1, 0.3 또는 1.0 ㎍/kg의 주어진 정맥내 용량에서 SB-207266-A (SB 207266의 HCl 염으로서)는 용량 의존적으로 5-HT에 의해 발생한 빈맥을 길항시켰다 (각각 n=2). 5-HT의 5-HT4수용체 매개된 효과를 실질적으로 길항시키는 용량에서 (0.3, 1.0 ㎍/kg 정맥내), 실험이 지속되는 동안 길항작용으로부터 불완전하게 회복되었다.
<항불안증 활성에 대한 생체내 시험>
래트에서 사회적 상호작용 시험
래트 (수컷, 스프라구 돌리, 챨스 리버, 250 내지 300 g)를 5 일 동안 보유 공간에서 8마리의 군으로 사육시켰다. 다음, 이들을 실험하기 전 4 일 동안 실험공간에 인접한 공간에서 단독으로 사육시켰다. 실험하는 날 오전 10시부터 15분 간격으로 래트에게 비히클, 시험 화합물 또는 벤조디아제핀 항불안제인 클로르디아제폭시드를 한쌍씩 경구 투여하였다 (n=8 내지 16). 30분 후, 별도의 공간으로 사회적 상호작용 박스에서 체중에 맞게 짝을 맞추었다 (처음 대면하는 것임). 상기 박스는 54 cm x 37 cm x 26 cm의 백색 방풍 유리로 제조된 것이며, 전면이 투명 방풍 유리이고 뚜껑이 없었다. 바닥은 24칸으로 나뉘어 있고, 박스를 밝게 조명하였다 (115 lux). 다음 15분 동안 원격 비디오 모니터에 의해 활동적 사회적 상호작용 거동 (훈련함, 킁킁거림, 위아래로 기어오름, 따라다님, 물기, 타고 오름 및 치고 받음)을 블라인드 점수화하여, 전체 상호작용 점수를 매겼다. 각 래트가 건너간 칸의 수 또한 점수화하고 합하였다. 각 시험이 끝날 때 박스를 조심해서 닦았다.
SB-207266-A (SB 207266의 HCl염) (0.01, 1, 10 mg/kg)을 투여한 지 1 시간 후 상당히 증가된 전체 상호작용 점수가 얻어졌다. 이 효과의 크기는 양성 대조군 클로르디아제폭시드 (CDP; 5 mg/kg 경구)에서와 다소 유사하였으나, 그다지 유의하지는 않았다. 시험하는 동안 어떠한 이동에 의해서도 SB-207266-A의 효과는 달성되지 않았으며, 불안증이 지속되었다.
5-HT4수용체의 길항작용을 통해 심방 재형성/심방 세동의 예방/치료가 나타남을 입증하는 시험
당업자가 본 발명의 일부 또는 모든 면에 의해 제공되는 예방 또는 치료가 5-HT4수용체의 길항작용을 통해 일어나는 것임을 입증하고자 하는 경우, 하기 시험중 하나 또는 둘다 (이는 통상적이고 당업자에게 널리 공지된 것임)를 임의로 수행할 수 있다.
(1) 심방에서 5-HT4수용체가 자연적으로 또는 인공적으로 발현되지 않는 포유동물 (예를 들어 개) (예를 들어 그의 심방에서 5-HT4수용체가 자연적으로 발현되지 않는 개)에게 5-HT4길항제를 투여한다. 시험 동물에서 유도된 심방 재형성이 5-HT4길항제의 투여에 의해 적어도 부분적으로 역전되지 않으면 (및(또는) AF 발병률이 감소되거나 억제되지 않으면), 5-HT4수용체의 길항작용을 통해 심방 재형성 (또는 AF)의 예방 또는 치료가 일어나야 한다.
(2) 실시예 1 및(또는) 2에 나타낸 피그 모델을 이용하되 충분한 양의 5-HT4수용체 작용제, 예컨대 시사프라이드의 존재하에 5-HT4길항제를 투여한다. 투여된 5-HT4길항제가 예를 들어 AERP 증가에 의해 심방 재형성을 적어도 부분적으로 성공적으로 역전시키지 않으면 (및(또는) 예를 들어 AF 발병률을 감소시키지 않으면), 5-HT4수용체의 길항작용을 통해 심방 재형성 (또는 AF)의 예방 또는 치료가 일어나야 한다.
Claims (48)
- 포유동물에서 심방 재형성의 예방 또는 치료용 의약의 제조에서의 5-HT4수용체 길항제의 용도.
- 5-HT4수용체 길항제의 유효량을 심방 재형성의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 심방 재형성의 치료 또는 예방 방법.
- 포유동물에서 심방 재형성의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 5-HT4수용체 길항제.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 의약, 방법 또는 길항제가 포유동물에서 전기적 (전기생리학적) 심방 재형성의 예방 또는 치료를 위한 것, 상기 예방 또는 치료의 것, 또는 상기 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 것인 용도, 방법 또는 길항제.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 의약, 방법 또는 길항제가 심방 유효 불응기 (AERP)의 증가 및(또는) 적어도 부분적인 AERP의 감소로부터의 보호 또는 이의 역전에 의한 포유동물에서 전기적 (전기생리학적) 심방 재형성의 예방 또는 치료를 위한 것, 상기 예방 또는 치료의 것, 또는 상기 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 것인 용도, 방법 또는 길항제.
- 포유동물에서 심방 유효 불응기 (AERP)의 감소 및(또는) 심방 불응의 바람직하지 않은 변형과 관련된, 심방 세동 이외의 질병 또는 질환의 예방 또는 치료용 의약의 제조에서의 5-HT4수용체 길항제의 용도.
- 심방 유효 불응기 (AERP)의 증가 또는 심방 불응의 이로운 변형이 바람직한, 심방 세동 이외의 질병 또는 질환을 앓고 있거나 앓기 쉬운 포유동물에서 심방 유효 불응기 (AERP)의 증가를 위한 및(또는) 심방 불응의 이로운 변형을 위한 의약의 제조에서의 5-HT4수용체 길항제의 용도.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 5-HT4수용체 길항제가 심장 5-HT4수용체 길항제인 용도, 길항제 또는 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 5-HT4수용체 길항제가 5-HT4A수용체 길항제인 용도, 길항제 또는 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 5-HT4수용체 길항제가(i) N-[(1-n-부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디히드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카르복스아미드 (SB 207266);(ii) N-(2-(4-(3-(8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-3옥소프로필)피페리딘-1-일)에틸)-메탄술폰아미드 (RS 100302);(iii) 1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 (1-(2-((메틸술포닐)아미노)에틸)-4-피페리디닐)메틸 에스테르 (GR 113808);(iv) 1-(1-메틸에틸)-N-(2-(4-((트리시클로[3.3.1.13,7]데스-1-일카르보닐)-아미노)-1-피페리디닐)에틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드;즉 1-(1-메틸에틸)-N-(2-(4-((트리시클로[3.3.1.13,7]데스-1-일카르보닐)아미노)-1-피페리디닐)에틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 또는1-(1-메틸에틸)-N-(2-(4-((트리시클로[3.3.1.1]데스-1-일카르보닐)아미노)-1-피페리디닐)에틸)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 또는N-[2-(4-(1-아다만틸카르보닐아미노)-1-피페리디닐)에틸]-1-(2-프로필)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 (LY-353433);(v) (1-부틸-4-피페리딜)메틸 8-아미노-7-클로로-1,4-벤조디옥산-5-카르복실레이트 (SB 204070);(vi) (1-부틸-4-피페리딜)메틸 8-아미노-7-요오도-1,4-벤조디옥산-5-카르복실레이트 (SB 207710);(vii) N-(1-부틸-4-피페리딜)메틸-8-아미노-7-클로로-1,4-벤조디옥산-5-카르복스아미드 (SB 205800);(viii) [1-[2-[(메틸술포닐)아미노]에틸]-4-피페리디닐]메틸[2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]카르바메이트 (GR 138897); 또는(ix) [1-[2-[(메틸술포닐)아미노]에틸]-4-피페리디닐]메틸 5-플루오로-2-메톡시-1H-인돌-3-카르복실레이트 (GR 125487);또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 용도, 길항제 또는 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 5-HT4수용체 길항제가 N-[(1-n-부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디히드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카르복스아미드 (SB 207266) 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도, 길항제 또는 방법.
- 전체 체중 kg 당 N-[(1-n-부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디히드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카르복스아미드 (SB 207266) 또는 그의 제약상 허용되는 염 약 0.2 mg 내지 1.0 mg (유리 염기로서 측정함)의 1일 경구 또는 비경구 투여량 요법을 포유동물에게 투여함으로써 상기 포유동물에서 심방 세동을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의 N-[(1-n-부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디히드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카르복스아미드 (SB 207266) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
- 전체 체중 kg 당 N-[(1-n-부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디히드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카르복스아미드 (SB 207266) 또는 그의 제약상 허용되는 염 약 0.2 mg 내지 1.0 mg (유리 염기로서 측정함)의 1일 경구 또는 비경구 투여량 요법을 심방 세동의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 심방 세동의 치료 또는 예방 방법.
- 전체 체중 kg 당 N-[(1-n-부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디히드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카르복스아미드 (SB 207266) 또는 그의 제약상 허용되는 염 약 0.2 mg 내지 1.0 mg (유리 염기로서 측정함)의 1일 경구 또는 비경구 투여량 요법을 포유동물에게 투여함으로써 상기 포유동물에서 심방 세동을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 N-[(1-n-부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디히드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카르복스아미드 (SB 207266) 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 경구 또는 비경구 투여량 요법이 전체 체중 kg 당 SB 207266 또는 그의 염 약 0.2 mg 내지 약 0.5 mg (유리 염기로서 측정함)인 용도, 방법 또는 화합물.
- 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 경구 또는 비경구 투여량요법이 전체 체중 kg 당 SB 207266 또는 그의 염 약 0.2 mg 내지 0.3 mg (유리 염기로서 측정함)인 용도, 방법 또는 화합물.
- 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 경구 또는 비경구 투여량 요법이 전체 체중 kg 당 SB 207266 또는 그의 염 약 0.5 mg 내지 1.0 mg (유리 염기로서 측정함)인 용도, 방법 또는 화합물.
- 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 투여량 요법이 SB 207266 또는 그의 염 20 mg (유리 염기로서 측정함)을 인간에게 경구 투여하는 것을 포함하는 용도, 방법 또는 화합물.
- 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 투여량 요법이 SB 207266 또는 그의 염 50 mg (유리 염기로서 측정함)을 인간에게 경구 투여하는 것을 포함하는 용도, 방법 또는 화합물.
- 전체 체중 kg 당 SB 207266 또는 그의 제약상 허용되는 염 약 1.0 mg 내지 약 1.5 mg (유리 염기로서 측정함)의 1일 경구 또는 비경구 투여량 요법을 포유동물에게 투여함으로써 포유동물에서 심방 세동을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의 SB 207266 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
- 전체 체중 kg 당 SB 207266 또는 그의 제약상 허용되는 염 약 1.0 mg 내지 약 1.5 mg (유리 염기로서 측정함)의 1일 경구 또는 비경구 투여량 요법을 심방 세동의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 심방 세동의 치료 또는 예방 방법.
- N-[(1-n-부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디히드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카르복스아미드 (SB 207266) 또는 그의 제약상 허용되는 염 80 mg (유리 염기로서 측정함)의 1일 경구 또는 비경구 투여량 요법을 인간에게 투여함으로써 상기 인간에서 심방 세동을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의 N-[(1-n-부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디히드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카르복스아미드 (SB 207266) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
- N-[(1-n-부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디히드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카르복스아미드 (SB 207266) 또는 그의 제약상 허용되는 염 80 mg (유리 염기로서 측정함)의 1일 경구 또는 비경구 투여량 요법을 심방 세동의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 심방 세동의 치료 또는 예방 방법.
- N-[(1-n-부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디히드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카르복스아미드 (SB 207266) 또는 그의 제약상 허용되는 염 80 mg (유리 염기로서 측정함)의 1일 경구 또는 비경구 투여량 요법을 인간에게 투여함으로써 상기 인간에서 심방 세동을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 N-[(1-n-부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디히드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카르복스아미드 (SB 207266) 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제11항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 의약, 방법 또는 길항제가 제1일은 SB 207266 또는 그의 염을 1일 유지 용량의 약 1.2 내지 약 2.0배의 로딩 용량으로 투여한 후, 후속일에는 SB 207266 또는 그의 염을 1일 유지 용량으로 투여하기 위한 것이거나 또는 이를 사용하는 것인 용도, 방법, 화합물 또는 길항제.
- N-[(1-n-부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디히드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카르복스아미드 (SB 207266) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제1일은 1일 유지 용량의 약 1.2 내지 약 2.0배의 로딩 용량으로 투여한 후, 후속일에는 SB 207266 또는 그의 염을 1일 유지 용량으로 투여함으로써 포유동물에서 심방 세동을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의 N-[(1-n-부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디히드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카르복스아미드 (SB 207266) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
- N-[(1-n-부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디히드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카르복스아미드 (SB 207266) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제1일은 1일 유지 용량의 약 1.2 내지 약 2.0배의 로딩 용량으로 투여한 후, 후속일에는 SB 207266 또는 그의 염을 1일 유지 용량으로 투여하는 것을 포함하는, N-[(1-n-부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디히드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카르복스아미드 (SB 207266) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을 심방 부정맥의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 심방 부정맥의 치료 또는 예방 방법.
- N-[(1-n-부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디히드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카르복스아미드 (SB 207266) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제1일은 1일 유지 용량의 약 1.2 내지 약 2.0배의 로딩 용량으로 투여한 후, 후속일에는 SB 207266 또는 그의 염을 1일 유지 용량으로 투여함으로써 포유동물에서 심방 부정맥을 예방 또는 치료하는데 사용하기 위한 N-[(1-n-부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디히드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카르복스아미드 (SB 207266) 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 로딩 용량이 1일 유지 용량의 약 1.25 내지 약 1.75배인 용도, 방법, 화합물 또는 길항제.
- 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 로딩 용량이 1일 유지 용량의 약 1.5배인 용도, 방법, 화합물 또는 길항제.
- 제25항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 유지 용량이 제12항 내지 제24항에서 정의된 1일 경구 또는 비경구 투여량 또는 투여량 요법을 포함하는 것인 용도, 방법, 화합물 또는 길항제.
- 제30항 또는 제31항에 있어서, 포유동물이 인간이고, 로딩 용량이 30 mg, 75 mg 또는 120 mg이고, 1일 유지 용량이 20 mg, 50 mg 또는 80 mg인 용도, 방법, 화합물 또는 길항제.
- 제26항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 심방 부정맥이 심방 재형성 및(또는) 심방 세동을 포함하는 것인 용도, 방법 또는 화합물.
- 제25항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물에서 부정맥 (예를 들어, 심방 세동) 삽화 중에 로딩 용량을 투여하기 위한 것이거나 또는 이를 사용하고, 로딩 용량이 효과를 미치기에 충분한 기간 후에 포유동물이 정상적 동리듬이 아닌 경우 포유동물을 정상적 동리듬으로 심장율동전환시킨 후 유지 용량을 투여하기 위한 것이거나 또는 이를 사용하는 것인 용도, 방법, 화합물 또는 길항제.
- (a) N-[(1-n-부틸-4-피페리디닐)메틸]-3,4-디히드로-2H-[1,3]옥사지노[3,2-a]인돌-10-카르복스아미드 (SB 207266) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제12항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 투여량 또는 투여량 요법으로 및(또는) 제25항 내지 제33항 중 어느 한 항에서 정의된 로딩 용량으로 투여하고,(b) 단계 (a)의 용량, 투여량 또는 투여량 요법이 적어도 부분적으로 효과를 미치기에 충분한 기간을 기다리고,(c) 포유동물이 정상적 동리듬으로 되돌아왔는지를 임의로 측정하고,(d) 단계 (b)의 기간 후에 포유동물이 정상적 동리듬이 아닌 경우 포유동물을 정상적 동리듬으로 심장율동전환시킨 후,(e) SB 207266 또는 그의 염의 추가 용량을 필요한 만큼 임의로 투여하는 것을 포함하는, 부정맥 (예를 들어, 심방 세동) 삽화를 경험하고 있는 포유동물의 치료 방법.
- 제35항에 있어서, 단계 (b)의 기간이 약 1 내지 약 4시간인 방법.
- 제35항 또는 제36항에 있어서, 단계 (d)에서 DC 심장율동전환이 사용되는 방법.
- 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)가 SB 207266 또는 그의 염을 제25항 내지 제33항 중 어느 한 항에서 정의된 로딩 용량으로 투여하는 것을 포함하고, 단계 (e)가 SB 207266 또는 그의 염을 제25항 내지 제33항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 후속일의 1일 유지 용량으로 필요한 만큼 임의로 투여하는것을 포함하는 방법.
- 제35항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (e)가 SB 207266 또는 그의 염을 제12항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 투여량 또는 투여량 요법으로 필요한 만큼 임의로 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물이 지속 또는 영구 심방 세동을 앓고 있거나 앓기 쉬운 것인 용도, 방법, 화합물 또는 길항제.
- 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 의약, 방법, 화합물 또는 길항제가 발작 또는 지속 심방 세동을 앓는 포유동물에서 심방 세동의 증상 재발의 억제를 위한 것, 상기 억제의 것, 또는 상기 억제에서 사용하기 위한 것인 용도, 방법, 화합물 또는 길항제.
- 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물이 인간인 용도, 방법, 화합물 또는 길항제.
- 제4항, 제5항, 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물에서 전기적 (전기생리학적) 심방 재형성이 심방 유효 불응기 (AERP)의 단축을 포함하는 것인 용도, 방법 또는 길항제.
- 지속 심방 세동을 앓고 있거나 앓기 쉬운 인간에서 심방 재형성 및(또는) 심방 부정맥의 예방 또는 치료용 의약의 제조에서의 5-HT4B수용체 길항제의 용도.
- 지속 심방 세동을 앓고 있거나 앓기 쉬워 심방 재형성 및(또는) 심방 부정맥 (예를 들어, 심방 세동)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간에게 5-HT4B수용체 길항제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 심방 재형성 및(또는) 심방 부정맥 (예를 들어, 심방 세동)의 치료 또는 예방 방법.
- 지속 심방 세동을 앓고 있거나 앓기 쉬운 인간에서 심방 재형성 및(또는) 심방 부정맥 (예를 들어, 심방 세동)의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 5-HT4B수용체 길항제.
- 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 길항제가 인간 (예를 들어, 심방) 5-HT4B수용체 길항제인 용도, 방법 또는 길항제.
- 제44항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 심방 부정맥이 심방 세동이거나 이를 포함하는 것인 용도, 방법 또는 길항제.
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