SK281423B6 - Kondenzované indolové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Kondenzované indolové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK281423B6
SK281423B6 SK1078-94A SK107894A SK281423B6 SK 281423 B6 SK281423 B6 SK 281423B6 SK 107894 A SK107894 A SK 107894A SK 281423 B6 SK281423 B6 SK 281423B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
indole
methyl
piperidyl
butyl
carboxylate
Prior art date
Application number
SK1078-94A
Other languages
English (en)
Other versions
SK107894A3 (en
Inventor
Laramie Mary Gaster
Paul Adrian Wyman
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB929205428A external-priority patent/GB9205428D0/en
Priority claimed from GB929218846A external-priority patent/GB9218846D0/en
Priority claimed from GB929227045A external-priority patent/GB9227045D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of SK107894A3 publication Critical patent/SK107894A3/sk
Publication of SK281423B6 publication Critical patent/SK281423B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A61K31/245—Amino benzoic acid types, e.g. procaine, novocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/452—Piperidinium derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Sú opísané kondenzované indolové deriváty všeobecného vzorca (I) a farmaceuticky prijateľné soli týchto zlúčenín. Uvedené látky sú schopné antagonizovať 5-HT4-receptory, a preto je možné ich použiť na liečenie ochorenia žalúdka a tráviacej sústavy, srdcového a cievneho systému a porúch CNS.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka kondenzovaných indolových derivátov, spôsobu výroby týchto látok, farmaceutických prostriedkov s ich obsahom, určených na antagonizáciu 5-HT4-receptorov a použitie uvedených látok na výrobu týchto farmaceutických prostriedkov.
Doterajší stav techniky
V európskom patentovom spise EP-A-429984 (Nisshin Fluór Milling Co, Ltd.) sa opisujú indolové deriváty s antagonistickým účinkom na 5-HT3-receptory.
V European Joumal of Pharmacology 146, 1988, 187 až 188 a Naunyn-Schmiedeberg's Árch. Pharmacol., 1989, 340, 403 až 410 sa opisujú 5-hydroxytryptamínové receptory, odlišné od klasických receptorov, ktoré sú teraz označované ako 5-HT4-receptory a taktiež sa opisuje, že zlúčenina 1CS 204-930, ktorá antagonizuje 5-HT3-receptory, antagonizuje aj túto novú skupinu receptorov.
V medzinárodnej patentovej prihláške č. WO 91/16045 (SmithKline and Laboratories Limited) sa opisuje použitie antagonistov srdcových 5-HT4-receptorov pri liečení predsieňovej arytmie a infarktu.
EP-A-501322 (Glaxo Group Limited) opisuje indolové deriváty s antagonistickým účinkom proti 5-HT4.
Teraz bola objavená skupina nových, štruktúrne odlišných látok. Ide o indolové deriváty, substituované v polohách 1,2-alkylénoxyskupinou, azacyklickou skupinou, kondenzovanou azabicyklickou alebo aminoalkylovou skupinou. Tieto látky sú taktiež schopné antagonizovať 5-HT4-receptory.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoria kondenzované indolové deriváty všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
kde
X znamená O, S, SO, SO2, CH2, CH alebo NR, kde R je atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,
A je nasýtený alebo nenasýtený polymetylénový reťazec, obsahujúci 2 až 4 atómy uhlíka,
R1 a R2 znamenajú atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,
R3 znamená atóm vodíka alebo halogénu, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
R4 znamená atóm vodíka alebo halogénu, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, Y znamená O alebo NH,
Z znamená skupinu všeobecného vzorca (a), (b) alebo (c) R' (a) (b) kde
4CH2).>
r· n1 znamená 1, 2, 3 alebo 4 n2 znamená 0, 1, 2, 3 alebo 4, n3 znamená 2, 3, 4 alebo 5, q znamená 0,1,2 alebo 3, p znamená 0,1 alebo 2, m znamená 0, 1 alebo 2,
R5 znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 12 atómami uhlíka, aralkyl alebo skupinu (CH2)ZR10, v ktorej z znamená celé číslo 2 alebo 3 a R10 znamená kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenoxyskupinu, C(O)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, COC6H5, -CONRRt2, -NRUCOR12, -SO2NRnR12, alebo NRhSO2R12, kde R11 a R12 znamenajú atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,
R6, R7 a R8 nezávisle znamenajú atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka a
R9 znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých je väzba CO-Y nahradená heretocyklickým bioizostérom, tieto látky majú antagonistickú účinnosť proti 5-HT4-receptorom.
Príkladom alkylových skupín alebo alkylových častí iných skupín môžu byť priame, rozvetvené alebo cyklické alkylové skupiny, ktoré obsahujú jeden až 12 atómov uhlíka podľa typu skupiny. Alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka môžu byť metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek.-butyl a terc.butyl. Cyklické alkylové zvyšky zahrnujú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl.
Arylové zvyšky zahrňujú fenyl a naftyl, prípadne substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov zo skupín atóm halogénu, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka.
Atómom halogénu môže byť atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.
Vhodným bioizostérom pre amidovú alebo esterovú väzbu s obsahom Y vo všeobecnom vzorci (I) je skupina všeobecného vzorca (d)
-V“(d), kde prerušovaný kruh znamená jednu alebo dve dvojité väzby v ktorejkoľvek polohe päťčlenného kruhu,
H, J a I nezávisle znamenajú atóm kyslíka, síry, dusíka alebo uhlíka za predpokladu, že aspoň jeden z týchto symbolov má význam, odlišný od atómu uhlíka a U znamená atóm dusíka alebo uhlíka.
Vhodné príklady skupiny d) boli opísané ako vhodné významy pre X, Y a Z v EP-A-328200 (Merck Sharp and Dohme Ltd.), ide napríklad o oxadiazolovú skupinu.
Vhodným významom pre X je atóm kyslíka.
Hodnoty pre A zahrnujú -CH2-(CH2)r-CH2-, kde r znamená 0, 1 alebo 2, CH2-CH=CH-, -C(CH3)=CH- alebo v prípade, že X znamená CH alebo N, môže A znamenať -(CH2)2-CH= alebo -CH=CH-CH=. Ďalšie príklady pre A budú opísané v príkladovej časti.
R1 a R2 výhodne znamenajú atómy vodíka alebo môže ísť o metylové skupiny, viazané na ten istý atóm kruhu, výhodným významom pre r je L
Výhodným významom pre R3 je atóm vodíka.
R4 výhodne znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, napríklad atóm fluóru.
Y výhodne znamená atóm kyslíka alebo skupinu NH.
SK 281423 Β6
V prípade, že Z znamená skupinu všeobecného vzorca (a) , znamená n1 výhodne 2, 3 alebo 4 v prípade, že kruh s obsahom dusíka je viazaný atómom dusíka, avšak výhodným významom pre n1 je 1 v prípade, že uvedený kruh je viazaný atómom uhlíka, napríklad v polohe 4 v prípade, žc q znamená 2.
V prípade, že Z znamená skupinu všeobecného vzorca (b) , má n2 výhodne taký význam, že počet uhlíkových atómov medzi esterovou alebo amidovou väzbou je 2 až 4 atómy uhlíka.
Ďalej budú uvedené vhodné významy pre p a m, ktoré zahrnujú p = m=l,p = 0, m=l,p=l,m = 2 alebo p = 2, m= 1.
V prípade, že Z znamená skupinu všeobecného vzorca (c) , znamená n3 výhodne 2,3 alebo 4.
R9 a R10 výhodne znamenajú alkylové zvyšky, zvlášť je vhodné, aby jeden z týchto symbolov znamenal alkylový zvyšok aspoň so 4 atómami uhlíka.
Zvlášť vhodnými hodnotami pre Z sú nasledujúce skupiny:
CO
(ii)
(iii)
(iv)
(V)
M (Vi)
XX} (vii)
Podstatu vynálezu teda tvoria také kondenzované indolové deriváty všeobecného vzorca (I) s postrannými reťazcami všeobecných vzorcov (i) až (vii). Piperidínový kruh v skupinách i, ii alebo iii môže tiež byť nahradený pyrolidinylovým alebo azetidinylovým kruhom a/alebo môže byť N-substituent v skupine i a ii nahradený alkylovým zvyškom, obsahujúcim aspoň 3 atómy uhlíka alebo benzylovú skupinu, prípadne substituovanú.
V ďalšom uskutočnení môže byť substituent na dusíkovom atóme v skupinách vzorca (I) alebo ii nahradený skupinou (CH2)nR4, tak ako bolo definované vo vzorci (I) vo vzťahu k špecifickým príkladom uvedeného uskutočnenia EP-A-501322.
Soli zlúčenín všeobecného vzorca (I), prijateľné z farmaceutického hľadiska zahrnujú adičné soli s bežnými kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, boritá, fosforečná, sírová alebo farmaceutický prijateľné organické kyseliny, ako kyselina octová, vinná, maleínová, citrónová, jantárová, benzoová, askorbová, metánsulfónová, alfa-ketoglutarová, alfa-glycerofosforečná a glukozo-1-fosforečná.
Príkladom solí, prijateľných z farmaceutického hľadiska môžu byť aj kvartéme deriváty zlúčenín všeobecného vzorca (I), napríklad deriváty, kvartemizované zlúčeninami všeobecného vzorca Rx-T, kde Rx znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylakyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkyl s 5 až 7 atómami uhlíka a
T znamená zvyšok, zodpovedajúci aniónu kyseliny. Vhodnými príkladmi pre R* môžu byť metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, benzyl a fenetyl. Vhodnými príkladmi pre T môžu byť halogenidy, ako chlorid, bromid a jodid.
Príkladom farmaceutický prijateľných solí môžu byť aj vnútorné soli, napríklad N-oxidy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné soli, vrátane kvartémych derivátov a N-oxidov týchto látok môžu tiež tvoriť farmaceutický prijateľné solváty, napríklad hydráty, ktoré sú taktiež zahrnuté do rozsahu vynálezu vždy v prípade, že je zmienka o zlúčeninách všeobecného vzorca (I) alebo ich soliach.
Je tiež zrejmé, že skupina (CH2)nZ v zlúčeninách všeobecného vzorca (I), v ktorých Z znamená skupinu b), môžu mať konfiguráciu alfa alebo beta vo vzťahu ku kondenzovanej azabicyklickej skupine.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné pripraviť bežnými postupmi pre väzbu indolovej skupiny a skupiny vo význame Z. Vhodné postupy boli opísané napríklad v GB 2 125 398A (Sandoz Limited), GB 1 593 146A a EP-A-36269 (Beecham Group p. L c.), EP-A-429 984 (Nisshin Flour Milling Co.) a EP-A-328 200 (Merck Shaip and Dohme Limited). Odkázať je možné aj na EP-A-501322 (Glaxo Group Limited). Je zrejmé, že kruh s obsahom (CH2)rO alebo skupiny R3/R4 alebo ich modifikácie je možné zaviesť pred väzbou alebo po nej.
Medziprodukty, ktoré obsahujú aza(bi)cyklický bočný reťazec sú známe látky alebo je možné tieto zlúčeniny pripraviť postupmi, opísanými v PCT/GB92/01519 a PCT/GB92/01612 (SmithKline Beecham p. 1. c).
Zlúčeniny podľa vynálezu sú látky, schopné antagonizovať 5-HT4-receptoiy a mali by teda byť použiteľné na liečenie alebo profylaxiu porúch žalúdočnej a črevnej sústavy, porúch srdcového a cievneho systému a porúch CNS.
Uvedené látky by mohli byť vhodné aj na liečenie syndrómu dráždivej časti hrubého čreva (IBS), zvlášť v prípade, keď toto ochorenie je spojené s hnačkami vzhľadom na to, že uvedené látky blokujú schopnosť 5-HT stimulovať hybnosť čriev aktiváciou črevných nervových buniek. V prípade živočíšneho modelu IBS je možné účinnosť ľahko merať ako zníženie počtu stolíc. Uvedené látky by mohli byť použiteľné aj pri liečení inkontinencie moču, ktorá často sprevádza IBS.
Uvedené zlúčeniny by mohli byť použiteľné aj v prípade ďalších porúch žalúdočného a črevného systému, napríklad pri príliš vysokej hybnosti tenkého čreva a tiež proti zvracaniu. Majú svoje potenciálne použitie pri liečení nausey a príznakov gastroesofageálneho refluxu a pri dyspepsii. Antiemetický účinok je možné stanoviť na známych modeloch, keď je zvracanie vyvolané cytotoxickými látkami alebo ožiarením.
Je preto možné predpokladať, že látky, špecificky antagonizujúce srdcové receptory 5-HT4, to znamená látky, ktoré bránia fibrilácii predsiene a ďalším predsieňovým arytmiám, vyvolaným 5-HT, budú tiež účinné pri znížení nebezpečia infarktu, ako je navrhované v publikácii A. J. Kaumann 1990, Naunyn-Schmiedeberg's Árch. Pharmacol. 342, 619 až 622 podľa výsledkov, dosiahnutých na živočíšnom modeli.
Predpokladá sa, že 5-HT, uvoľnený z krvných doštičiek, vyvoláva arytmiu predsiene, pri ktorej môže dôjsť k fibrilácii predsiene, pričom tieto poruchy môžu byť spojené aj so vznikom embólií, najmä do mozgu. Embólia do mozgu je najčastejšou príčinou ischemického poškodenia mozgu a srdce je pritom najbežnejším zdrojom materiálu, ktorý embóliu vyvolal. Zvlášť vysoká je frekvencia embólií pri fibrilácii predsiene.
SK 281423 Β6
Protiúzkostný účinok je zrejme vykonaný cez hippocampus, ako bolo opísané v Dumuis a ďalší, 1988, Mol. Pharmacol. 34, 880 až 887. Túto účinnosť je možné dokázať na štandardných živočíšnych modeloch, pri teste na sociálnu interakciu a pri ďalších skúškach.
Ľudia, trpiaci migrénou, sú často postihovaní úzkostnými stavmi a emočným stresom, ktorý predchádza počiatok bolesti, ako bolo opísané v Sachs, 1985, Migraine, Pan Books, Londýn. Bolo pozorované, že v priebehu migrénového záchvatu a 48 hodín po ňom je možné dokázať podstatne zvýšenú koncentráciu AMP v mozgomiechovom moku podľa Welch a ďalší, 1976, Headache 16, 160 až 167. Predpokladá sa, že migréna vrátane prodromálnej fázy a s ňou spojené zvýšené hladiny cyklického AMP je vo vzťahu k stimulácii 5-HT4-receptorov a že z toho dôvodu môže podávanie 5-HT4-antagonistov zlepšiť migrénový záchvat.
Podstatu vynálezu tvoria aj farmaceutické prostriedky, ktoré ako svoju účinnú zložku obsahujú kondenzované indolové deriváty všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľné soli spolu s farmaceutickým nosičom.
Tieto prostriedky sa pripravujú bežným spôsobom a obvykle sú upravené na enterálne podanie, napríklad perorálne podanie, podanie nosnou sliznicou alebo rektálne podanie, je však možné ich podávať aj parenterálne. Pokiaľ ide o liekové formy, môže ísť o tablety, kapsuly, kvapalné prostriedky na perorálne podanie, prášky, granuláty, kosoštvorcové tablety, prášky určené na rekonštitúciu, sprcje do nosa, čapíky alebo aj roztoky, alebo suspenzie pre injekčné podanie alebo podanie infúziou. Prostriedky je možné podávať aj pod jazyk alebo transdermálne. Najvýhodnejšie sú prostriedky na perorálne podanie vzhľadom na to, že ich použitie je pre chorého najvýhodnejšie.
Tablety a kapsuly na perorálne podanie zvyčajne obsahujú jednotlivú dávku a okrem toho ďalšie pomocné látky, tak ako sa bežne používajú, napríklad spojivá, plnivá, riedidlá, činidlá, napomáhajúce lisovaniu, klzné látky, dezintegračné látky, farbivá, chuťové látky a zmáčadlá. Tablety je možné poťahovať známym spôsobom, napríklad pri použití enterosolventného povlaku.
Vhodnými plnidlami sú napríklad celulóza, mannitol, laktóza a ďalšie podobné látky. Vhodné dezintegračné látky sú škrob, polyvinylpyrolidón a deriváty škrobu, napríklad sodná soľ glykolátu škrobu. Vhodnou klznou látkou je napríklad stearan horečnatý.
Vhodným farmaceutickým zmáčadlom je napríklad laurylsíran sodný. Kvapalné prostriedky na perorálne podanie zahrňujú napríklad suspenzie vo vode alebo v oleji, roztoky, emulzie, sirupy alebo elixíry alebo môže byť dodávaný suchý produkt, určený na rekonštitúciu vo vode alebo v inom vhodnom nosnom prostredí tesne pred použitím. Kvapalné prostriedky môžu obsahovať bežné prísady, ako suspenzné činidlá, napríklad sorbitol, sirupy, metylcelulózu, želatínu, hydroxyetylcelulózu, karboxymetylcelulózu, gél stearanu hlinitého alebo hydrogenované konzumné tuky, ďalej emulgátor ako lecitín, sorbitanmonooleát alebo akáciovú gumu. Z nevodných prostredí, ktoré môžu obsahovať konzumné oleje, je možné uviesť mandľový olej, frakcionovaný kokosový olej, estery ako estery glycerolu, propylénglykol alebo etylénglykol, z konzervačných činidiel je možné uviesť napríklad metyl- alebo propyl-p-hydroxybenzoát alebo kyselinu sorbovú, okrem toho je možné pridávať bežné chuťové látky alebo farbivá.
Kvapalné prostriedky na perorálne podanie majú zvyčajne formu suspenzie, roztoku alebo emulzie vo vodnom alebo olejovom prostredí, formu sirupu alebo elixíru alebo je možné účinnú látku dodávať v suchej forme, určenej na rekonštitúciu vo vode alebo inom vhodnom prostredí tesne pred použitím. Kvapalné prostriedky môžu obsahovať bežné prísady, ako činidlá na vznik suspenzie, emulgátory, nevodné prostredie vrátane konzumných olejov, konzervačné prostriedky a látky na úpravu chuti alebo tiež farbivá.
Prostriedky na perorálne podanie je možné pripraviť bežným miešaním, plnením do kapsúl alebo spracovaním na tablety. Môže byť potrebné opakované miešanie na dôkladné premiešanie účinnej zložky s ostatnými zložkami v prípade, že sa použije veľké množstvo plnidla. Vo všetkých uvedených prípadoch však ide o bežné postupy.
V prípade parenterálneho podania je možné pripraviť kvapalné prostriedky s obsahom jednotlivej dávky v slerilnom nosnom prostredí. V závislosti od nosného prostredia a od koncentrácie sa účinná látka nachádza v suspenzii alebo v roztoku. Roztoky na parenterálne podanie sa zvyčajne pripravujú rozpustením účinnej látky v zvolenom prostredí s následnou sterilizáciou fdtráciou pred plnením do vhodnej nádobky alebo ampuly so zatavením. Nosné prostredie výhodne obsahuje pomocné látky, napríklad miestne anestetiká, konzervačné látky a pufre. Na zvýšenie stálosti je možné prostriedok po naplnení do nádobky zmraziť a vodu odstrániť vo vákuu.
Suspenzie na parenterálne podanie sa pripravujú v podstate rovnakým spôsobom až na to, že sa zlúčenina nerozpustí, ale sa uvedie do suspenzie a suspenzia sa sterilizuje pomocou etylénoxidu alebo sa sterilizuje tuhá látka pred uvedením do suspenzie v sterilnom prostredí. Výhodne prostriedok obsahuje povrchovo aktívnu látku alebo zmáčadlo na uľahčenie rovnomerného rozptýlenia zlúčeniny v prostredí.
Uvedené prostriedky je možné použiť na liečenie syndrómu dráždivej časti hrubého čreva, gastroesofageálneho refluxu, dispepsie, predsieňovej arytmie a krvácania do mozgu, úzkostných stavov a/alebo migrény u cicavcov vrátane človeka, podáva sa účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli. Zlúčeniny sú zvlášť vhodné na liečenie IBS, predsieňovej arytmie a mozgovej embólie.
Množstvo účinnej látky na liečenie opísaných ochorení závisí od relatívnej účinnosti zvolenej zlúčeniny, od povahy a závažnosti liečenej choroby a od hmotnosti cicavca. Jednotlivá dávka pre dospelého s hmotnosťou 70 kg sa bude zvyčajne pohybovať v rozmedzí 0,05 až 1000, napríklad 0,5 až 500 mg zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Jednotlivú dávku je možné podať raz alebo viackrát denne, napríklad 2, 3 alebo 4x denne, zvyčajne 1 až 3 x denne, to znamená, že celková denná dávka sa môže pohybovať v rozmedzí 0,0001 až 50, výhodne v rozmedzí 0,0002 až 25 mg/kg/deň.
Pri použití uvedeného rozmedzia dávok nebolo možné pozorovať žiadne toxické príznaky.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a jej soli, prijateľné z farmaceutického hľadiska je teda možné použiť ako účinné látky, najmä na antagonizáciu 5-HT4-receptorov v priebehu liečenia uvedených chorobných stavov.
Podstatu vynálezu tvorí aj použitie zlúčenín všeobecného vzorca (í) na výrobu farmaceutických prostriedkov, určených na antagonizáciu 5-HT4-receptorov v priebehu liečenia uvedených chorobných stavov.
Praktické uskutočnenie bude vysvetlené nasledujúcimi príkladmi, ktoré opisujú prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ďalej prípravami, ktoré opisujú spôsob výroby príslušných medziproduktov.
SK 281423 Β6
Príklady uskutočnenia vynálezu
V nasledujúcej tabuľke sú zhrnuté významy jednotlivých symbolov v zlúčeninách, ktorých spôsob výroby je opísaný v príkladovej časti.
Príklady Y z
R1 Ra r R3 R4 X
P1 H H 1 H H O O (i)
P2 H H 1 H H 0 O (vi)
P3 H H 1 H H 0 NH (i)
P4 H H 1 H H 0 O (iii)
P5 H H 1 H H 0 NH (Si)
P6 H H 0 H H 0 O (i)
P7 3-(CH3)2 1 H H 0 O (i)
P8 H H 1 H H s O (i)
P5 H H 2 H H 0 O 0)
HO H H 1 H H ch2 O (0
P11 H H 0 H H ch2 0 (i)
P12 H H 2 H H ch2 0 (0
P13 H H Q H H ch2 NH (0
P14 H H 0 H H 0 NH (i)
P15 H H 1 H H 0 O Bzppm
P16 H H 1 H H so O (i)
P17 - Δ H H CH 0 (i)
P18 - Γ - H H CH Q (i)
P19 H H 1 H H s NH (i)
P20 H H 1 H H 0 NH Bzppm
P21 H H 1 H H 0 NH ppm
P22 H H 1 H H 0 NH nC6H-|3Ppm
P23 H H 1 H H 0 NH (S)
P24 H H 1 H H 0 NH Etppm
P25 H H 1 H H 0 NH MeSOžäEtppm
P26 H H 1 H H 0 NH (vi)
P27 H H 1 8-F H 0 O (i)
P28 H H 1 8-F H 0 NH (i)
P 29 H H 1 H H NMe O (i)
P30 - 1C - H H S O (i)
P31 H H 0 H H S 0 0)
P32 - O - H H s 0 0)
P 33 - Λ — H H N 0 (0
R1 Príklady (pokračovanie) Y z
R2 r R3 R4 X
P 34 H H 0 H H S NH (i)
P35 - O - H H s NH (i)
P36 H H 1 H H NH O (i)
P37 H H 0 H H 0 O (vi)
P38 H H 2 H H O NH (i)
P39 H H r H H N O (i)
P40 H H 0 H H S O (vi)
F.41 H H 0 H H S NH (Vi)
P42 O - H H S 0 (Vi)
P43 - O H H S NH (vi)
P44 H H H H S O (vi)
P45 - Γ - H H NH NH (i)
P46 H H 1 H H N NH (i)
P47 H H 1 H H O NH Phprppm
Δ - AR·, R2 is · (CH2)2-CH- Bz- benzyl
Γ - ARiR2ís-CH=CH-CH= ppm - 4- piperidylmetyL
π - AR3R2ís -C(CH3)=CH- aEt- aminoetyl
ú - AR1R2Is-CH=CH- Phpr - 3 -fenoxypropyl
Λ - AH3R2 is -C(CH3)=CH-C(CH3)Príklad 1
Príprava (l-n-butyl-4-piperidyl)metyl-3,4-dihydro-2H-[l,3]-oxazín[3,2-a]indol-10-karboxylátu (P-l)
Stupeň a)
Príprava (1 -butyl-4-piperidyl)metyl-1 H-indol-3-karboxylátu
Suspenzia kyseliny indol-3-karboxylovg (500 mg/0,003 molu) v dichlórmetáne (50 ml) reagovala s oxalylchloridom a dvoma kvapkami dimetylformamidu. Potom bola reakčná zmes miešaná pri laboratórnej teplote počas 1,5 hodiny. Po odstránení rozpúšťadla za vákua bol získaný chlorid kyseliny.
Roztok l-butyl-4-piperidínmetanolu (pozri uvedená príprava 6) (513 mg/0,003 molu) vo vysušenom tetrahydrofúráne (10 ml) bol v atmosfére dusíka vychladený v kúpeli chladenom ľadom a po kvapkách bol pridaný roztok nbutyllítia (1,88 ml 1,6M roztoku v hexáne, 0,003 molu). Výsledný roztok bol miešaný pri teplote 0 °C počas 15 minút.
Pripravený chlorid kyseliny bol rozpustený vo vysušenom tetrahydrofuráne (20 ml), a takto pripravený roztok bol pri teplote 0 °C pridaný po kvapkách k lítiumalkoxidu.
Po samovoľnom vytemperovaní na laboratórnu teplotu bola reakčná zmes miešaná počas 3,0 hodín. Potom bolo rozpúšťadlo za vákua odstránené a zvyšok bol vytrepaný medzi chloroform a vodu. Chloroformová fáza bola oddelená, premytá niekoľkokrát vodou, vysušená a zahustená.
SK 281423 Β6
Bola získaná v nadpise uvedená zlúčenina vo forme hnedej gumovitej látky.
'H-NMR (250 MHz) CDC13:
δ: 9,90 (š. s., 1H), 8,10 - 9,18 (m., 1H), 7,78 (d., 1H), 7,37 až 7,46 (m., 1H), 7,16 - 7, 28 (m., 2H), 4,19 (d., 2H), 4,19 (d., 2H), 3,05 - 3,15 (š. d., 2H), 2,40 - 2,49 (m., 2H), 0,90 (t., 3H), 1,20-2,18 (m„ 11H).
Stupeň b)
Príprava (l-n-butyl-4-piperidyl)metyl-3,4-dihydro-2H-[l,3]-oxazín[3,2-a]indol-10-karboxylátu
Suspenzia N-chlórsukcínimidu (57 mg/0,48 mmolu) v chloroforme (2,0 ml) bola zmiešaná s roztokom (1-n-butyl-4-piperidyl)metyl-lH-indol-3-karboxylátu (100 mg/0,32 mmolu) v chloroforme (2,0 ml) a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote počas 2,0 hodín. Potom bol svetložltý roztok uvedený do reakcie s 3-bróm-l-propanolom (0,03 ml/0,32 mmolu), miešaný pri laboratórnej teplote počas 16,0 hodín a potom zalkalizovaný 10 %-ným roztokom uhličitanu sodného a vytrepaný s chloroformom. Extrakt po vysušení a zahustení poskytol žltú gumovitú látku, ktorá bola rozpustená v acetóne (6,0 ml), potom uvedená do reakcie s bezvodým uhličitanom sodným (130 mg/0,94 mmolu) a miešaná pri laboratórnej teplote počas 18,0 hodín. Po pridaní 10 %-ného roztoku uhličitanu sodného bola reakčná zmes vytrepaná s etylacetátom. Potom bol extrakt vysušený a zahustený.
Bola získaná hnedá olejovitá látka, ktorá bola chromatografovaná najskôr na silikagéli s použitím zmesi chloroform/metanol (97:3) ako elučného činidla a potom na zásaditom oxide hlinitom s použitím etylacetátu ako elučné činidla.
Bola získaná bezfarebná olejovitá látka, ktorá po kryštalizácii zo zmesi éter/pentán poskytla v nadpise uvedenú zlúčeninu (P-l) vo forme bielej tuhej zlúčeniny (11 mg/bod topenia 117 až 119°C).
'H-NMR (CDC13):
7,97 (d., 1H), 7,10 - 7,30 (m., 3H), 4,55 (t., 2H), 4,20 (d., 2H), 4,11 (t., 2H), 2,90 - 3,03 (m., 2H), 2,25 - 2,40 (m., 4H), 1,75 - 2,00 (m., 5H), 1,22 - 1,55 (m., 6H), 0,91 (t., 3H). Hmotnostné spektrum : (EI) M+370.
Príklad 2
Príprava eq-chinolizidin-2-yl-metyl-3,4-dihydro-2H-[l,3]-oxazín[3,2-a]indol-10-karboxylátu(P-2)
Stupeň a)
Príprava eq-chinolizidin-2-yl-metyl-l H-indol-3-karboxylátu eq-2-hydroxymetylchinolizidín (N. J. Lconard so sp., J. Org. Chem., 22, 1445, (1957)) bol uvedený do reakcie s chloridom kyseliny indol-3-karboxylovej s použitím postupu opísaného v príklade 1, stupeň a).
Bol získaný eq-chmolizidin-2-yl-metyl-lH-indol-3-karboxylát.
Teplota topenia: 154 až 157 °C ‘H-NMR (CDClj):
9,40 (š. s., 1H), 8,10 - 8,20 (m., 1H), 7,87 (d., 1H), 7,35 až 7,45 (m., 1H), 7,20 - 7,30 (m., 2H), 4,20 (d., 2H), 2,80-2,97 (m., 2H), 1,43-2,20 (m., 1H), 1,10 -1,40 (m., 3H).
Stupeň b)
Príprava eq-chinolizidin-2-yl-metyl-3,4-dihydro-2H-[l,3]-oxazín[3,2-a]indol-10-karboxylátu eq-chinolizidin-2-yl-metyl-lH-indol-3-karboxylát bol najskôr uvedený do reakcie s N-chlórsukcínimidom (1,5 ekvivalentu) počas 2,0 hodín a potom s 3-bróm-l-propanolom (2,0 ekvivalenty) počas 16,0 hodín a následne s bezvodým uhličitanom draselným v acetóne s použitím postupu opísaného v príklade 1, stupeň b).
Surový produkt bol potom prečistený rovnakým chromatografickým postupom opísaným v príklade 1, stupeň b).
Bola získaná v nadpise uvedená zlúčenina vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny (51 %), ktorá bola prevedená na svoju hydrochloridovú soľ a kryštalizovaná z acetónu.
Teplota topenia: 164 až 167 °C. 'H-NMR (HC1 soľ) (d6 DMSO):
10,35 (š. s., IH), 7,85 (d., 1H), 7,32 (d., 1H), 7,07 - 7,20 (m., 2H), 4,54 (t., 2H), 4,13 (t., 2H), 4,05 (d., 2H), 3,25 až 3,43 (m., 2H), 2,74 - 3,15 (m., 3H), 2,20 - 2,33 (m., 2H), 2,00 - 2,15 (m., 1H), 1,35 - 1,95 (m., 10H).
Príklad 3
Príprava N-[(l-n-butyl-4-piperidyl)metyl-3,4-dihydro-2H-[ 1, 3]oxazín[3,2-a] indol-10-karboxamidu (P-3)
Postup 1
Roztok N-chlórsukcínimidu (57 mg/0,48 mmolu) v chloroforme (3,0 ml) bol za stáleho miešania uvedený do reakcie s roztokom N-[(l-n-butyl-4-piperidyl)metyl]indol-3-karboxamidu (pozri príprava 1 uvedená ďalej) (100 mg/0,32 mmolov) v chloroforme (8,0 ml), a táto reakčná zmes bola udržovaná pri laboratórnej teplote počas 2,0 hodín. Potom bol pridaný 3-bróm-1-propanol (0,03 ml/0,32 mmolov). Po miešaní trvajúcom 16,0 hodín bol pridaný ďalší 3-bróm-l-propanol (0,03 ml/0,32 mmolov) a reakčná zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote ďalšie 3 hodiny. Potom bol pridaný prebytok 10 %-ného roztoku uhličitanu sodného a zmes bola vytrepaná s chloroformom.
Po vysušení extraktu (síran sodný) a jeho zahustení za vákua bola získaná žltá olejovitá kvapalina, ktorá bola rozpustená v acetóne (10 ml) a po pridaní 10 %-ného roztoku uhličitanu draselného (130 mg/0,96 mmolov) bola miešaná pri laboratórnej teplote počas 16,0 hodín.
Po zahustení zmesi za vákua bol k zvyšku pridaný 10 %-ný roztok uhličitanu sodného (10 ml) a vytrepaný s chloroformom. Po vysušení extraktu (síran sodný) a jeho zahustení za vákua bola získaná žltá olejovitá kvapalina, ktorá bola chromatografovaná najskôr na silikagéli s použitím zmesi chloroform/metanol (19 : 1) ako elučného činidla a potom na zásaditom oxide hlinitom s použitím etylacetátu ako elučného činidla.
Zo získanej bezfarebnej olejovitej kvapaliny vykryštalizovala z éteru v nadpise uvedená zlúčenina (P-3) vo forme bielej tuhej látky (20 mg/17 %).
Teplota topenia: 110 až 113 °C. 'H-NMR (CDC13):
8,34 (d., 1H), 7,05 - 7,30 (m., 3H), 6,55 (T., 1H), 4,53 (t., 2H), 4,10 (t., 2H), 3,33 (t., 2H), 2,90 - 3,05 (m., 2H), 2,25 - 2,45 (m., 4H), 1,90 - 2,25 (m., 2H), 1,20 - 1,85 (m., 9H), 0,92 (t., 3H).
Hmotnostné spektrum: (Cl) MH+370.
Postup 2
Suspenzia N-[( 1 -n-butyl-4-piperidyl)metyl]indol-3 -karboxamidu (pozri uvedená príprava 1) (120 g/0,38 molov) bola v atmosfére dusíka zmiešaná pri laboratórnej teplote s čerstvo nadestilovaným 3-bróm-l-propanolom (69 ml/0,77 molov). Potom bol k vzniknutej reakčnej zmesi pridávaný po častiach počas 5,0 hodín vysušený N-chlórsukcínimid (55 g/0,42 molov). Vzniknutý žltý roztok bol miešaný počas 2,5 hodiny a potom bol pridaný IM chlorovodík v éteri (15 ml/0,015 molov). Nastala mierna exotermická reakcia a farba reakčnej zmesi sa zmenila na oranžovú. Po ďalších 2,0 hodinách bol k reakčnej zmesi pridaný 10 %-ný roztok uhličitanu sodného (700 ml), chloroformová fáza bola oddelená a vysušená (síran sodný).
Po zahustení za vákua bola získaná hustá, červená olejovitá kvapalina, ku ktorej bol pridaný acetón (1,5 1) a bezvodý uhličitan draselný (130 g/0,95 molov). Vzniknutá reakčná zmes bola potom miešaná pri laboratórnej teplote počas 18,0 hodín a potom za vákua zahustená. K získanému zvyšku bol pridaný 1,0 liter vody a zmes bola vytrepaná s 1,0 litrom etylacetátu. Z etylacetátového extraktu začala pri státí kryštalizovať tuhá látka, ktorá bola po 2,0 hodinách pri 8 °C odfiltrovaná a vysušená.
Bolo získaných 51,7 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (P-3) vo forme béžovej tuhej látky.
Materské lúhy boli vytrepané s IM kyselinou chlorovodíkovou (800 ml) a kyslý extrakt bol potom zalkalizovaný uhličitanom draselným a vytrepaný s chloroformom (2 x x 700 ml). Spojené chloroformové extrakty boli vysušené (síran sodný) a zahustené za vákua.
Zvyšok bol chromatografovaný na silikagéli s použitím zmesi chloroform/metanol (94.4) ako elučného činidla.
Bola získaná žltá olejovitá látka, ktorá po mechanickom spracovaní a vybratí s éterom poskytla ďalších 21,3 g v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme tuhej, bielej látky (P-3).
Po konverzii na hydrochloridovú soľ a po prekryštalizovaní z etanolu/60 až 80 benzínu bola získaná tuhá, biela látka.
Teplota topenia: 254 až 256 °C (rozklad)
HClsoľ- 'H-NMR (D2O):
7,90 (d., IH), 6,88 - 7,20 (m., 3H), 4,35 (š. t., 2H), 3,70 (š. t., 2H), 3,40 (š., d., 2H), 3,20 (š. d., 2H), 2,9 (š. t., 2H), 2,65 (š. t., 2H), 2,12 (š. t., 2H), 1,20 až 1,90 (m., 9H), 0,87 (t., 3H).
Hodnoty elementárnej analýzy:
teória analýza
uhlík 65,09 64,76, 64,75
vodík 7,95 7,73, Ί,Π
dusík 10,35 10,35, 10,36
Príklad 4
Príprava 2-(l-piperidyl)etyl-3,4-dihydro-2H-[l,3]oxazín-[3,2-a]indol-10-karboxylátu (P-4)
Stupeň a)
Príprava 2-(l-piperidyl)etyl-lH-indol-3-karboxylátu
S použitím postupu opísaného v príklade 1, stupeň a) reagoval 1-piperidínetanol s chloridom kyseliny lH-indol-3-karboxylovej.
Bol získaný 2-(l-piperidyl)etyl-lH-indol-3-karboxylát. 'H-NMR (CDClj):
9,6 (š. s., IH), 8,03 - 8,12 (m., IH), 7,73 (d., IH), 7,30 - 7,40 (m., IH), 7,13 - 7,25 (m., 2H), 4,48 (t., 2H), 2,82 (t., 2H), 2,50 - 2,65 (m., 4H), 1,35 - 1,70 (m., 6H).
Stupeň b)
Príprava 2-( 1 -piperidyl)etyl-3,4-dihydro-2H-[l ,3]oxazín-[3,2-a] indol-10-karboxylátu
Najskôr počas 2,0 hodín reagoval 2-(l-piperidyl)etyllH-indol-3-karboxylát s N-chlórsukcínimidom (1,5 ekvivalentu) a potom počas 21,0 hodín s 3-bróm-l-propanolom (3,0 ekvivalenty) a následnou reakciou s bezvodým uhličitanom draselným v acetóne podľa postupu opísaného v príklade 1, stupeň b).
Surový produkt bol prečistený chromatografiou za rovnakých podmienok, opísaných v príklade 1, stupeň b).
Bola získaná v nadpise uvedená zlúčenina (P-4) vo forme žltej olejovitej kvapaliny (15 %), ktorá bola prevedená na oxalátovú soľ a prekryštalizovaná z acetónu. Teplota topenia: 174 až 177 °C. Voľná báza: 'H-NMR (CDClj):
8,02 (d., IH), 7,07 - 7,30 (m., 3H), 4,40 - 4,55 (m., 4H), 4,08 (t., 2H), 2,78 (t., 2H), 2,45 - 2,65 (m., 4H), 2,25 - 2,38 (m., 2H), 1,54 - 1,66 (m., 4H), 1,35 - 1,50 (m., 2H). Hmotnostné spektrum: (Cl) MI É 329.
Príklad 5
Príprava N-[2-( 1 -piperidyl)etyl]-3,4-dihydro-2H-[l,3]oxazín-[3,2-a] indol-10-karboxamidu (P-5)
N-[2-( l-piperidyl)etyl]- lH-indol-3-karboxamid (pozri príprava 2 uvedená ďalej) bol najskôr uvedený do reakcie s N-chlórsukcínimidom, potom s 3-bróm-l-propanolom a nakoniec s uhličitanom draselným v acetóne podľa postupu opísaného v príklade 3.
Surový produkt bol chromatografovaný na silikagéli s použitím zmesi chloroform/metanol (19 : 1) ako elučného činidla.
Bola získaná slabožltá olejovitá kvapalina, ktorá pri kryštalizácii z éteru poskytla v nadpise uvedenú zlúčeninu (P-5) vo forme bielej tuhej látky.
'H-NMR (CDClj):
8,33 (d., IH), 7,06 - 7,28 (m., 3H), 7,02 (š. t., NH), 4,51 (t., 2H), 4,08 (t., 2H), 3,50 - 3,60 (m., 2H), 2,54 (t., 2H), 2,30 - 2,60 (m., 6H), 1,40 - 1,65 (m., 6H).
Hmotnostné spektrum: (Cl) MH+ 328.
Príklad 6
Príprava (l-n-butyl-4-piperidyl)metyl-2,3-dihydro-oxazol-[3,2-a]indol-9-karboxylátu (P-6)
Počas 4,0 hodín bol najskôr uvedený do reakcie (1-n-butyl-4-piperidyl)metyl-lH-indol-3-karboxylát (pozri príklad 1, stupeň a) s N-chlórsukcínimidom (1,5 ekvivalentu), potom počas 18,0 hodín s 2-brómetanolom (2,0 ekvivalenty) a následne s bezvodým uhličitanom draselným v acetóne (18 hodín) s použitím postupu opísaného v príklade 1, stupeň b).
Surový produkt bol prečistený chromatografiou za rovnakých podmienok, opísaných v príklade 1, stupeň b).
Bola získaná bezfarebná olejovitá kvapalina (26 %), ktorá po kryštalizácii z éteru poskytla v nadpise uvedenú zlúčeninu (P-6) vo forme bielej tuhej látky. Teplota topenia: 128 až 130 °C.
'H-NMR (CDClj):
7,95 - 8,02 (m., IH), 7,07 - 7,27 (m., 3H), 5,18 - 5,27 (m., 2H), 4,24 - 4,33 (m., 2H), 4,19 (d., 2H), 2,92 - 3,04 (m., 2H), 2,27 - 2,38 (m., 2H), 1,75 - 2,05 (m., 5H), 1,25 -1,66 (m., 6H), 0,91 (t., 3H).
Hmotnostné spektrum: (EI) M+ 356.
Príklad 7
Príprava (l-n-butyl-4-piperidyl)metyl-3,3-dimetyl-3,4-dihydro-2H-[l ,3]oxazín[3,2-a]indol-l 0-karboxylátu (P-7)
Počas 2,0 hodín bol najskôr uvedený do reakcie (1-n-butyl-4-piperidyl)metyl-lH-indol-3-karboxylát (pozri príklad 1, stupeň a) s N-chlórsukcínimidom (1,5 ekvivalentu), potom počas 20,0 hodín s 3-bróm-2,2-dimetyl-l-propanolom (2,0 ekvivalenty) a následne s bezvodým uhličitanom draselným v acetóne (2,5 dňa) s použitím postupu opísaného v príklade 1, stupeň b).
Surový produkt bol prečistený chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi chloroform/metanol (95 : 5) ako elučného činidla.
SK 281423 Β6
Bola získaná v nadpise uvedená zlúčenina (P-7) vo forme bielej tuhej látky (10 %). Teplota topenia: 134 až 135 °C.
‘H-NMR (CDClj):
7,98 (d., 1H), 7,08 - 7,30 (m., 3H), 4,21 (d., 2H), 4,15 (s., 2H), 3,77 (s., 2H), 2,95 - 3,07 (m., 2H), 2,32 - 2,42 (m., 2H), 1,80 - 2,10 (m., 5H), 1,25 - 1,60 (m., 6H), 1,20 (s., 6H), 0,93 (t., 3H).
Hmotnostné spektrum: (CI)MH+399.
Príklad 8
Príprava (l-n-butyl-4-piperidyl)metyl-3,4-dihydro-2H-[l,3]-tiazín[3,2-a]indol-10-karboxylátu (P-8)
Počas 2,0 hodín bol najskôr uvedený do reakcie (1-n-butyl-4-piperidyl)metyl-lH-indol-3-karboxylát (pozri príklad 1, stupeň a) (314 mg/0,0010 molu) s N-chlórsukcínimidom (180 mg/0,0015 molu) a potom počas 5 dní s 3-chlór-l-propántiolom (0,20 ml/0,0020 molu) postupom opísaným v príklade 1, stupeň b). Vzniknutý roztok bol zalkalizovaný s 10 %-ným roztokom uhličitanu sodného a vytrepaný s chloroformom.
Extrakt bol vysušený (síran sodný) a po zahustení za vákua bola získaná tmavosfarbená olejovitá kvapalina, ktorá bola chromatografovaná na silikagéli s použitím zmesi chloroform/metanol (95 : 5) ako elučného činidla.
Bol získaný (l-n-butyl-4-piperidyl)metyl-2-(3-chlórpropylmerkapto)-lH-indol-3-karboxylát vo forme sivej olejuvitej kvapaliny (220 mg), ktorá bola rozpustená v acetóne (50 ml) a po pridaní bezvodého uhličitanu draselného (220 mg/0,0015 molov) a jodidu sodného (390 mg/0,0026 molov) bola táto reakčná zmes zohrievaná za refluxu pod spätným chladičom počas 8,0 hodín.
Potom bola zmes za vákua zahustená a k zvyšku bol pridaný 10 %-ný roztok uhličitanu sodného a vytrepaný s etylacetátom. Extrakt bol vysušený (síran sodný) a zahustený. Zvyšok bol chromatografovaný na zásaditom oxide hlinitom s použitím etylacetátu ako elučného činidla.
Získaná bezfarebná olejovitá kvapalina poskytla po kryštalizácii z éteru v nadpise uvedenú zlúčeninu (P-8) vo forme bielej tuhej látky (80 mg/21 %).
Teplota topenia: 99 až 100 °C 'H-NMR (CDClj):
7,97 - 8,04 (m., 1H), 7,14 - 7,30 (m., 3H), 4,22 (d., 2H), 4,15 (t., 2H), 3,05 - 3,15 (m., 2H), 2,92 - 3,02 (m., 2H), 2,38 - 2,50 (m., 2H), 2,27 - 2,37 (m., 2H), 1,75 - 2,02 (m., 5H), 1,20 - 1,55 (m., 6H), 0,91 (t, 3H).
Hmotnostné spektrum: (EI) M+ 386.
Príklad 9
Príprava (l-n-butyl-4-piperidyl)metyl-2,3,4,5-tetrahydro-[l,3]-oxazepin[3,2-a]indol-l 1-karboxylátu (P-9)
Počas 2,0 hodín bol najskôr uvedený do reakcie (1-n-butyl-4-piperidyl)metyl-lH-indol-3-karboxylát (pozri príklad 1, stupeň a) s N-chlórsukcínimidom (1,5 ekvivalentu) a potom s 4-chlór-l-butanolom (2,0 ekvivalentu) počas 18,0 hodín postupom opísaným v príklade 1, stupeň b). Produkt, izolovaný postupom opísaným v príklade 8, bol (1 -n-butyl-4-piperidyl)metyl-2-(4-chlórbutoxy)- lH-indol-3-karboxylát vo forme žltej olejovitej látky, ktorý bol po rozpustení v acetóne uvedený do reakcie s bezvodým uhličitanom draselným a jodidom sodným a potom zohrievaný za refluxu pod spätným chladičom počas 30,0 hodín.
Po analogickej operácii, opísanej v príklade 8, bola získaná v nadpise uvedená zlúčenina (P-9) vo forme svetložltej olejovitej kvapaliny (31 %), ktorá po prevedení na oxalátovú soľ a po kryštalizácii z acetónu poskytla bielu tuhú látku.
Teplota topenia: 161 - 164 °C
Oxalátová soľ - ‘H-NMR (d6DMSO):
7,85 - 7,95 (m, 1H), 7,45 - 7,55 (m., 1H), 7,10 - 7,25 (m., 2H), 4,15 - 4,30 (m., 4H), 4,10 (d., 2H), 3,35 - 3,45 (m., 2H), 2,80 - 3,05 (m„ 4H), 1,80 - 2,10 (m., 7H), 1,50 = 1,75 (m., 4H), 1,20 - 1,40 (m, 2H), 0,89 (t., 3H).
Hmotnostné spektrum: (EI) M+ 384.
Príklad 10
Príprava (l-n-butyl-4-piperidyl)metyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a] indol-10-karboxylátu (P-10)
Roztok 6,7,8,9-tetrahydropyrid[l,2-a]indol-10-karboxylovej kyseliny (pozri opísaný príklad 3) (400 mg/0,00186 molov) v dichlórmetáne (20 ml) bol uvedený do reakcie s oxalylchloridom (0,20 ml/0,0023 molov) a 2 kvapkami dimetylformamidu. Potom bola reakčná zmes miešaná pri laboratórnej teplote počas 2,0 hodín. Po zahustení za vákua bol získaný chlorid kyseliny vo forme tuhej oranžovej látky.
Roztok (l-n-butyl-4-piperidyl)metanolu (pozri príprava 6 uvedená ďalej) (0,32 g/0,00186 molov) vo vysušenom tetrahydrofuráne (25 ml) bol v atmosfére dusíka pri teplote 5 °C uvedený do reakcie s metyllítiom v éteri (1,5 M, 1,24 ml/0,00186 molov) a po miešaní počas 15 minút reagoval s roztokom pripraveného chloridu kyseliny vo vysušenom tetrahydrofuráne (15 ml).
Po 16,0 hodinách státia pri laboratórnej teplote bol k reakčnej zmesi pridaný nasýtený roztok uhličitanu draselného (50 ml) a zmes bola vytrepaná s etylacetátom (2 x x 75 ml), potom vysušená (síran sodný) a za vákua zahustená.
Po chromatografii zvyšku na silikagéli s použitím zmesi chloroform/etanol (95:5) ako elučného činidla bola získaná v nadpise uvedená zlúčenina (P-10) vo forme žltej olejovitej kvapaliny, ktorá po prevedení na hydrochloridovú soľ poskytla biely tuhý produkt. Teplota topenia: 230 až 232 °C.
HC1 soľ: 'H-NMR (d6 DMSO):
10,3 (š. s., 1H), 7,92 - 8,03 (m., 1H), 7,43 - 7,53 (m., 1H), 7,16 - 7,26 (m., 2H), 4,18 (d., 2H), 4,11 (t., 2H), 3,43 - 3,56 (m., 2H), 3,23 (t., 2H), 2,82 - 3,05 (m., 4H), 1,85 - 2,12 (m., 7H), 1,60 - 1,80 (m., 4H), 1,25 - 1,40 (m., 2H), 0,90 (t, 3H).
Hmotnostné spektrum: (EI) M+368.
Príklad 11
Príprava (l-n-butyl-4-piperidyl)metyl-2,3-dihydro-lH-pyrol-[l,2-a]indol-9-karboxylátu (P-11)
V nadpise uvedená zlúčenina (P-l 1) bola pripravená z 2,3-dihydro-lH-pyrol[l,2-a]indol-9-karboxylovej kyseliny (pozri uvedená príprava 4) s použitím postupu opísaného v príklade 10.
Uvedená zlúčenina bola izolovaná vo forme svetlooranžovej tuhej látky (24 %).
Teplota topenia: 100 až 102 °C 'H-NMR (CDClj):
8,03 - 8,12 (m., 1H), 7,13 - 7,28 (m, 3H), 4,17 (d, 2H), 4,11 (t., 2H), 3,29 (t., 2H), 2,95 - 3,08 (m., 2H), 2,57 - 2,07 (m., 2H), 1,73 - 1,90 (m„ 3H), 1,40 - 1,60 (m., 4H), 1,22 -1,39 (m., 2H), 0,92 (t., 3H).
Hmotnostné spektrum: (EI) M+354.
Príklad 12
Príprava (1 -n-butyl-4-piperidyl)metyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepín[l,2-a]indol-l 1-karboxylátu (P-12)
V nadpise uvedená zlúčenina (P-12) bola pripravená zo 7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepín[l,2-a]indol-l 1 -karboxylovej
SK 281423 Β6 kyseliny (pozri príprava 5 uvedená ďalej) s použitím postupu opísaného v príklade 10.
Surový produkt bol prečistený chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi chloroform/etanol (98 : 2) ako elučného činidla.
Bola získaná žltá olejovitá kvapalina, ktorá bola prevedená na hydrochloridovú soľ za vzniku béžovej tuhej látky (20 %).
Teplota topenia: 196 až 198 °C ‘H-NMR (d6 DMSO) - HCl soľ:
10,52 (š. s., 1H), 7,93 - 8,00 (m., 1H), 7,55 - 7,62 (m., 1H), 7,13 - 7,25 (m., 2H), 4,25 - 4,40 (m., 2H), 4,17 (d., 2H), 3,35 - 3,55 (m., 4H), 2,80 - 3,10 (m., 4H), 1,55 - 2,15 (m., 13H), 1,24 - 1,40 (m., 2H), 0,88 (t, 3H).
Hmotnostné spektrum: (Cl) MH+383.
Príklad 13
Príprava N-[(l-n-butyl-4-piperidyl)metyl]-2,3-dihydro-lH-pyrol[l ,2-a]mdol-9-karboxamidu (P-13)
Roztok 2,3-dihydro-lH-pyrol[l,2-a]indol-9-karboxylovej kyseliny (pozri opísaná príprava 4) (180 mg/ /0,89 mmolov) v dichlórmetáne (20 ml) bol uvedený do reakcie s oxalylchloridom (0,096 ml/1,1 mmolov) a dvoma kvapkami dimetylformamidu. Potom bola reakčná zmes miešaná pri laboratórnej teplote počas 1,0 hodiny. Po zahustení za vákua bol získaný chlorid kyseliny vo forme žltej tuhej látky.
Roztok (l-n-butyl-4-piperidyl)metylamínu (príprava 8) (150 mg/0,89 mmolov) a trietylamínu (0,15 ml/1,1 mmolov) v dichlórmetáne (20 ml) bol v atmosfére dusíka uvedený do reakcie s roztokom pripraveného chloridu kyseliny v dichlórmetáne (5,0 ml) a potom miešaná pri laboratórnej teplote počas 3,0 hodín. Po spracovaní s 10 %-ným roztokom uhličitanu sodného bola organická fáza oddelená, vysušená (síran sodný) a za vákua zahustená.
Získaná béžová tuhá látka bola prekryštalizovaná z etylacetátu a získaná v nadpise uvedená zlúčenina (P-13) vo forme bielej tuhej látky (180 mg/55 %).
Teplota topenia: 152 až 154 °C 'H-NMR (CDC13):
7,75 - 7,84 (m., 1H), 7,13 - 7,33 (m., 3H), 5,93 (š. t., NH),
4,10 (t., 2H), 3,38 (t., 2H), 3,31 (t, 2H), 2,90 - 3,02 (m„ 2H), 2,65 (kvintet, 2H), 2,28 - 2,36 (m., 2H), 1,60 - 2,10 (m., 6H), 1,22 - 1,55 (m., 5H), 0,90 (t, 3H).
Hmotnostné spektrum: (Cl) MH+ 354.
Príklad 14
Príprava N-[(l-n-butyl-4-piperidyl)metyl]-2,3-dihydrooxazol-[3,2-a]indol-9-karboxamidu (P-14)
N-[( 1 -n-butyl-4-piperidyl)metyl]indol-3-karboxamid (pozri opísaná príprava 1) bol najskôr uvedený do reakcie s N-chlórsukcínimidom (1,5 ekvivalentu) počas 2,0 hodín, potom 16 hodín s 2-brómetanolom (2,0 ekvivalenty) a následne s uhličitanom draselným (3 ekvivalenty) v acetóne počas 68,0 hodín, s použitím postupu opísaného v príklade 1, stupeň b).
Surový produkt bol prečistený chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi chloroform/etanol (19:1) ako elučného činidla.
V nadpise uvedená zlúčenina (P-14) bola získaná po prekryštalizovaní zo zmesi chloroform/éter vo forme bielej tuhej látky (14 %).
Teplota topenia: 156 až 158 °C 'H-NMR (CDClj):
8,19 (d., 1H), 7,00 - 7,30 (m., 3H), 6,00 (t., NH), 5,15 (t., 2H), 4,20 (t, 2H), 3,32 (t., 2H), 2,90 - 3,15 (m., 2H), 2,25 - 2,42 (m., 2H), 1,20 - 2,05 (m., 11H), 0,90 (t., 3H).
Hmotnostné spektrum: (Cl) MH+ 356
Príklad 15
Príprava (l-benzyl-4-piperidyl)metyl-3,4-dihydro-2H-[l,3]-oxazín[3,2-a]mdol-10-karboxylátu(P-15)
Stupeň a)
Príprava (l-benzyl-4-piperidyl)metyl-indol-3-karboxylátu
Kyselina indol-3-karboxylová bola prevedená na svoj chlorid a potom uvedená do reakcie s l-benzyl-4-piperidínmetanolom (pozri uvedená príprava 7) s použitím postupu opísaného v príklade 1, stupeň a).
Výsledná oranžová olejovitá kvapalina bola chromatografovaná na silikagéli s použitím zmesi chloroform/etanol (9:1) ako elučného činidla.
Bol získaný (l-benzyl-4-piperidyl)metyl-indol-3-karboxylát vo forme žltej olejovitej látky (88 %).
’H-NMR (CDCI3):
9.24 (s., 1H), 8,12 - 8,20 (m., 1H), 7,81 (d., 1H), 7,20 -
- 7,45 (m., 8H), 4,20 (d., 2H), 3,53 (s., 2H), 2,90 - 3,04 (m., 2H), 1,73 - 2,10 (m., 5H), 1,36 - 1,58 (m., 2H).
Stupeň b)
Príprava (1 -benzyl-4-piperidyl)metyl-3,4-dihydro-2H-[l,3]-oxazín[3,2-a]indol-10-karboxylátu
Počas 2,0 hodín najskôr reagoval (l-benzyl-4-piperidyl)metyl-indol-3-karboxylát s N-chlórsukcínimidom (1,5 ekvivalentu) a potom počas 16,0 hodín s 3-bróm-l-propanolom (2,0 ekvivalenty) a následne s bezvodým uhličitanom draselným v acetóne s použitím postupu opísaného v príklade 1, stupeň b).
Surový produkt bol prečistený chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi chloroform/etanol ako elučného činidla (19:1).
V nadpise uvedená zlúčenina (P-15) bola získaná po prekryštalizácii zo zmesi chloroform/éter vo forme béžovej tuhej látky (47 %).
Teplota topenia: 158 až 160 °C ’H-NMR (CDClj):
7,49 - 8,00 (m., 1H), 7,10 - 7,38 (m., 8H), 4,48 - 4,56 (m., 2H), 4,19 (d., 2H), 4,05 - 4,12 (m., 2H), 3,50 (s., 2H), 2,88 - 2,98 (m., 2H), 2,28 - 2,39 (m., 2H), 1,75 - 2,08 (m., 5H), 1,35 - 1,55 (m., 2H).
Hmotnostné spektrum: (Cl) MH+ 405.
Príklad 16
Príprava (l-n-butyl-4-piperidyl)metyl-3,4-dihydro-l-oxo-2H-[l,3]tiazín[3,2-a]indol-10-karboxylátu (P-16)
K roztoku (l-n-butyl-4-piperidyl)metyl-3,4-dihydro2H-[l,3]tiazín[3,2-a]indol-10-karboxylátu (pozri uvedený príklad 8) (80 mg/0,21 mmolov) v acetóne (5,0 ml) a vody (5,0 ml bol pridaný perjodát sodný (100 mg/0,47 mmolov) a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote počas 24,0 hodín. Potom bol k zmesi pridaný nasýtený roztok uhličitanu draselného (10 ml) a zmes bola vytrepaná s etylacetátom (2 x 25 ml).
Po vysušení síranom sodným a zahustení extraktu za vákua bola získaná žltá olejovitá kvapalina, ktorá bola chromatografovaná na silikagéli s použitím zmesi 5 % metanolu/chloroformu.
Získaná bezfarebná olejovitá kvapalina poskytla po prekryštalizovaní z éteru v nadpise uvedenú zlúčeninu (P-16) vo forme bielej tuhej látky (27 mg/32 %). Teplota topenia: 130 až 135 °C ‘H-NMR (CDCI3):
8.24 (d., 1H), 7,30 - 7,50 (m., 3H), 4,54 (d. d., 1H), 4,22 -
- 4,38 (m., 2H), 4,05 (d. t., 1H), 3,40 (d. d., 1H), 3,21 (d. k.,
1H), 2,86 - 3,08 (m., 3H), 2,30 - 2,45 (m., 3H), 1,80 - 2,10 (m., 5H), 1,40 - 1,65 (m„ 4H), 1,20 - 1,40 (m„ 2H), 0,90 (t, 3H).
Hmotnostné spektrum: (Cl) MII+ 403.
Príklad 17
Príprava (1 -n-butyl-4-piperidyl)metyl-6,7-dihydro-pyrido-[ 1,2-a]indol-10-karboxylátu (P-l 7)
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z kyseliny 6,7-dihydropyrido[l,2-a]indol-10-karboxylovej (pozri uvedená príprava 8) postupom opísaným v príklade 10.
Po chromatografii na silikagéli s použitím etylacetátu ako elučného činidla bola získaná žltá tuhá látka (18 %). Teplota topenia: 62 až 62 °C (n-pentán) 'H-NMR (CDClj):
8,10 - 8,17 (m., 1H), 7,42 (d. t., 1H), 7,18 - 7,33 (m., 3H), 6,25 - 6,35 (m., 1H), 4,22 (d., 2H), 4,15 (t., 2H), 2,90 - 3,05 (m., 2H), 2,63 - 2,75 (m., 2H), 2,29 - 2,38 (m, 2H), 1,75 - 2,04 (m., 5H), 1,25 - 1,55 (m., 6H), 0,91 (t., 3H). Hmotnostné spektrum: (EI) M+366.
Príklad 18
Príprava (1 -n-butyl-4-piperidyl)metylpyrid[ 1,2-a] indol-10-karboxylátu (P-18)
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z kyseliny pyrido[l,2-a]indol-10-karboxylovej (pozri príprava 9 uvedená ďalej) s použitím postupu opísaného v príklade 10.
Po chromatografii na silikagéli s použitím etylacetátu ako elučného činidla bola získaná žltá tuhá látka (10 %). Teplota topenia: 57 až 59 °C (n-pentán)
Ή-NMR (CDClj):
8,35 - 8,50 (m., 3H), 7,88 (d., 1H), 7,48 - 7,56 (m, 1H), 7,28 - 7,40 (m., 2H), 6,78 - 6,86 (m„ 1H), 4,30 (d., 2H),
2,95 - 3,05 (m., 2H), 2,30 - 2,40 (m, 2H), 1,85 - 2,05 (m., 5H), 1,43 - 1,60 (m., 4H), 1,25-1,40 (m., 2H), 0,90 (t., 3H). Hmotnostné spektrum: (EI) M+ 364.
Príklad 19
Príprava N-[(l-n-butyl-4-piperidyl)metyl]-3,4-dihydro-2H-[1,3]tiazín[3,2-a]indol-10-karboxamidu (P-19)
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z N-[(l-n-butyl-4-piperidyl)metyl]-mdol-10-karboxamidu (pozri príprava 1, uvedený stupeň b)) s použitím postupu opísaného v príklade 8 a bola získaná vo forme bielej tuhej látky (7 %). Teplota topenia: 141 až 142 °C 'H-NMR (CDClj):
7,70 (d., 1H), 7,13 - 7,30 (m., 3H), 6,07 (t., 1H), 4,16 (t., 2H), 3,38 (t., 2H), 3,08 (T., 2H), 2,90 - 3,02 (m., 2H), 2,38 - 2,50 (m., 2H), 2,25 - 2,36 (m., 2H), 1,60 - 2,00 (m., 5H), 1,23 - 1,56 (m., 6H), 0,91 (t., 3H).
Hmotnostné spektrum: (EI) M+ 385.
Príklad 20
Príprava N-[(l-benzyl-4-piperidyl)metyl]-3,4-dihydro-2H-[ 1,3]oxazín[3,2-a]indol-10-karboxamidu (P-20)
Stupeň a)
Príprava N-[(l-benzyl-4-piperidyl)metyl]indol-3-karboxamidu
Kyselina indoi-3-karboxylová bola prevedená na svoj chlorid kyseliny, ktorý bol potom uvedený do reakcie s (1-benzyl-4-piperidyl)metylamínom (pozri uvedená príprava 10) postupom opísaným v publikovanej príprave 1, stupeň b).
Bol získaný N-[(l-benzyl-4-piperidyl)metyl]indol-3-karboxamid vo forme bielej tuhej látky (60 %).
'H-NMR (CDClj):
9,90 (s., 1H), 7,85 - 7,95 (m., 1H), 7,64 (d., 1H), 7,15 -
- 7,43 (m., 8H), 6,17 (t., 1H), 3,48 (s., 2H), 3,37 (t., 2H), 2,83 - 2,98 (m., 2H), 1,87 - 2,08 (m., 2H), 1,54 - 1,82 (m., 3H), 1,23 - 1,50 (m., 2H).
Stupeň b)
Príprava N-[(l-benzyI-4-piperidyl)metyl]-3,4-dihydro-2H-
- [ 1,3]oxazín[3,2-a]indol-10-karboxamidu
Za stáleho miešania bola pri laboratórnej teplote uvedená do reakcie suspenzia N-[(l-benzyl-4-piperidyl)-metyl]-indol-3-karboxamidu (17,5 g/0,05 molo) v chloroforme (250 ml) s 3-bróm-l-propanolom (10,1 ml/0,11 molov) a N-chlórsukcínimidom (8,7 g/0,065 molov). Počas 15 minút vznikol číry roztok. Po 1,0 hodine reakčná zmes stmavla, farba prešla zo svetložltej na oranžovú a teplota vystúpila na 38 °C. Po ďalšej 1,0 hodine bol pridaný k reakčnej zmesi 10 %-ný roztok hydrogénuhličitanu sodného a chloroformová vrstva bola oddelená, vysušená (síran sodný) a za vákua zahustená.
Zvyšná žltá olejovitá kvapalina bola chromatografovaná na silikagéli s použitím zmesi 3 % metanol/chlorofonn ako elučného činidla.
Medziprodukt 2-(3-brómpropoxy)indol bol rozpustený v acetóne (400 ml), pridaný bezvodý uhličitan draselný (11 g/0,80 molov) a reakčná zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote počas 20,0 hodín, potom za vákua zahustená a k zvyšku bola pridaná voda (200 ml) a vytrepaná s chloroformom (2 x 250 ml). Spojené extrakty boli vysušené (síran sodný), zahustené za vákua a zvyšok bol chromatografovaný na silikagéli s použitím zmesi 5 % metanol/chloroform ako elučného činidla.
Bola získaná v nadpise uvedená zlúčenina (P-20) vo forme svetložltej olejovitej kvapaliny (3,1 g/15 %), ktorá bola prevedená na oxalátovú soľ a kryštalizovaná z acetónu vo forme bielej tuhej látky.
Teplota topenia: 169 až 170 °C Voľná báza: Ή-NMR (CDClj):
8,32 (d., 1H), 7,05 - 7,38 (m., 8H), 6,53 (t., 1H), 4,50 (t., 2H), 4,08 (t., 2H), 3,48 (s., 2H), 3,31 (t., 2H), 2,83 - 2,97 (m., 2H), 2,27 - 2,41 (m., 2H), 1,54 - 2,06 (m., 5H), 1,25 -1,45 (m., 2H).
Príklad 21
Príprava N-(4-piperidylmetyl)-3,4-dihydro-2H-[l,3]oxazín-[3,2-a]indol-10-karboxamidu (P-21)
Za miešania bola pri atmosférickom tlaku a teploty 45 °C hydrogenovaná suspenzia oxalátovej soli N-[(í-benzyl-4-piperidyl)-metyl]-3,4-dihydro-2H-[l,3]oxazín[3,2-a]indol-10-karboxamidu (príklad 20) (2,25 g/0,0046 molov) v etanole (100 ml) a ľadovej kyseliny octovej (4,0 ml) pomocou 10 %-ného paládia na aktívnom uhlí (0,8 g) počas 18 hodín. Potom bola reakčná zmes prefiltrovaná a filtrát bol za vákua zahustený. Väčšina produktu bola v tuhej forme, ktorá bola odfiltrovaná. Získaný materiál bol vytrepaný s koncentrovaným roztokom uhličitanu draselného (50 ml) a chloroformu (50 ml) spoločne so zvyškom filtrátu. Potom bola reakčná zmes prefiltrovaná, chloroformová fáza bola oddelená a vysušená (síran sodný).
Po zahustení za vákua bola získaná v nadpise uvedená zlúčenina vo forme bielej tuhej látky (1,52 g/100 %), ktorá bola prekryštalizovaná zo zmesi chloroform/60-80 benzín. Teplota topenia: 139 až 141 °C ‘H-NMR (CDClj):
8,32 (d., 1H), 7,03 - 7,30 (m., 3H), 6,53 (t., 1H), 4,48 (t., 2H), 4,05 (t., 2H), 3,30 (t., 2H), 3,02 - 3,15 (m., 2H), 2,52 -
- 2,70 (m., 2H), 2,27 - 2,40 (m., 2H), 1,65 - 1,90 (m., 4H), 1,10-1,30 (m., 2H).
SK 281423 Β6
Hmotnostné spektrum: (EI) M1313.
Príklad 22
Príprava N-[(l-n-hexyl-4-piperidyl)metyl]-3,4-dihydro-2H-[ 1,3]oxazin [3,2-a] indol-10-karboxamidu (P-22)
Roztok N-(4-piperidylmetyl)-3,4-dihydro-2H-[l,3]oxazín-[3,2-a]indol-10-karboxamidu (príklad 21) (250 mg/0,70 mmolov) v acetóne (12 ml) bol uvedený do reakcie s 1-brómhexánom (0,14 ml/1,0 mmolov) a bezvodým uhličitanom draselným (280 mg/2,0 mmolov) a potom miešaný pri teplote miestnosti počas 70,0 hodín. Reakčná zmes bola potom za vákua zahustená, ku zvyšku bol pridaný 10 %-ný roztok uhličitanu sodného a vytrepaný s chloroformom.
Extrakt bol vysušený (síran sodný), zahustený za vákua a zvyšok bol chromatografovaný na silikagéli s použitím zmesi 5 % metanol/chloroform ako elučného činidla.
Získaná žltá olejovitá kvapalina bola prefiltrovaná cez nízku vrstvu zásaditého oxidu hlinitého s použitím etylacetátu ako elučného činidla.
Bola získaná v nadpise uvedená zlúčenina (P-22) vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny (150 mg/54 %), ktorá po prevode na hydrochloridovú soľ a po kryštalizácii zo zmesi acetón/éter bola k dispozícii vo forme bielej tuhej látky.
Teplota topenia: 170 až 171 °C Voľná báza: ’H-NMR (CDClj):
8,32 (d., 1H), 7,02 - 7,30 (m., 3H), 6,53 (t., 1H), 4,48 (t., 2H), 4,04 (t., 2H), 3,32 (t., 2H), 2,90 - 3,00 (m., 2H), 2,25 -
- 2,38 (m., 4H), 1,83 - 1,96 (m., 2H), 1,20 -1,81 (m., 13H), 0,88 (t., 3H).
Hmotnostné spektrum: (EI) M* 397.
Príklad 23
Príprava N-[(l-cyklohexylmetyl-4-piperidyl)metyl]-3,4-dihydro-2H-[l,3]oxazín[3,2-a]indol-10-karboxamidu(P-23)
N-(4-piperidylmetyl)-3,4-dihydro-2H-[l,3]oxazín[3,2-a]-indol-10-karboxamid (príklad 21) bol alkylovaný s cyklohexylmetylbromidom s použitím postupu opísaného v príklade 22, pri reakčnom čase 70 hodín a laboratórnej teplote s následným zohrievaním za refluxnej teploty pod spätným chladičom počas 8,0 hodín.
V nadpise uvedená zlúčenina bola získaná vo forme bielej tuhej látky (P-23) (31 %), ktorá bola prevedená na hydrochloridovú soľ a prekryštalizovaná zo zmesi acetón/éter vo forme bielej tuhej látky.
Teplota topenia: 209 až 210 °C HC1 soľ -H-NMR (CD3OD): 8,03 - 8,09 (m., 1H), 7,20 - 7,28 (m., 1H), 7,10 - 7,17 (m., 2H), 4,60 (t., 2H), 4,15 (t., 2H), 3,53 - 3,65 (m., 2H), 3,36 (d., 2H), 2,85 - 3,05 (m., 4H), 2,30 - 2,43 (m., 2H), 1,50 -
- 2,07 (m., 11H), 1,18 -1,46 (m., 3H), 0,95 -1,13 (m., 2H). Hmotnostné spektrum: (EI) M+ 409.
Príklad 24
Príprava N-[( 1 -etyl-4-piperidyl)metyl]-3,4-dihydro-2H-[ 1,3]-oxazín[3,2-a]indol-10-karboxamidu (P-24)
N-(4-piperidylmetyl)-3,4-dihydro-2H-[l,3]oxazín[3,2-a]-indol-10-karboxamid (príklad 21) bol alkylovaný s jódetánom s použitím postupu opísaného v príklade 22.
V nadpise uvedená zlúčenina bola získaná vo forme bielej tuhej látky (27 %), ktorá bola prevedená na hydrochloridovú soľ a po prekryštalizovaní zo zmesi acetón/etanol/éter bola k dispozícii vo forme bielej tuhej látky. Teplota topenia: 243 až 245 °C.
Voľná báza: ‘iI-NMR (CDClj).
8,34 (d., 1H), 7,05 - 7,28 (m., 3H), 6,55 (t., 1H), 4,52 (t., 2H), 4,07 (t., 2H), 3,33 (t., 2H), 2,90 - 3,02 (m., 2H), 2,30
- 2,40 (m., 4H), 1,55 - 1,98 (m., 5H), 1,25 - 1,45 (m., 2H), 1,08 (t., 3H).
Hmotnostné spektrum: (EI) M+341.
Príklad 25
Príprava N-[(l-(2-metánsulfónamidoetyl)-4-piperidyl)metyl]-3,4-dihydro-2H-[l,3]-oxazín[3,2-a]indol-10-karboxamidu (P-25)
Za stáleho miešania bol roztok N-(4-piperidylmetyl)-3,4-dihydro-2H-[l,3]oxazín[3,2-a]-indol-10-karboxamid (príklad 21) (220 mg/0,70 mmolov) v acetonitrile (8,0 ml) uvedený do reakcie s diizopropyletylamínom (0,24 ml/1,4 mmolov) a N-(2-brómetyl)metánsulfónamidom (pozri uvedená príprava 14) (160 mg/0,77 mmolov) a vzniknutá reakčná zmes bola zohrievaná za refluxu pod spätným chladičom počas 2,5 hodiny. Potom bola reakčná zmes za vákua zahustená a zvyšok bol chromatografovaný na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetán/metanol/0,88 roztok čpavku (200:10 :1).
Získaná bezfarebná olejovitá kvapalina bola rozpustená v chloroforme (30 ml) a premytá vodou (2 x 20 ml), potom vysušená (síran sodný) a za vákua zahustená.
Zvyšok bol prefiltrovaný cez nízku vrstvu zásaditého oxidu hlinitého s použitím etylacetátu ako elučného činidla.
Bola získaná v nadpise uvedená zlúčenina vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny (34 mg/11 %), ktorá bola prevedená na oxalátovú soľ a po prekryštalizovaní z acetónu poskytla bielu tuhú látku. Teplota topenia: 80 až 85 °C.
Voľná báza: 'H-NMR (CDClj):
8,32 (d., 1H), 7,05 - 7,30 (m., 3H), 6,56 (t., 1H), 4,53 (t., 2H), 4,08 (t., 2H), 3,33 (t., 2H), 3,17 (t., 2H), 2,95 (s., 3H), 2,78 - 2,92 (m., 2H), 2,50 (t., 2H), 2,28 - 2,44 (m., 2H), 1,55 - 2,10 (m., 6H), 1,20 - 1,45 (m., 2H).
Príklad 26
Príprava N-(eq-chinolizidin-2-yl-metyl)-3,4-dihydro-2H-[1,3]-oxazín[3,2-a]indol-10-karboxamidu (P-26)
Stupeň a)
Príprava N-(eq-chinolizidin-2-yl-metyl)-indol-3-karboxamidu
S použitím postupu opísaného uvedenej v príprave lb) bol uvedený do reakcie eq-chinolizidin-2-yl-metylamín (pozri uvedená príprava 12) s chloridom kyseliny indol-3-karboxylovej.
Bol získaný N-(eq-chinolizidin-2-yl-metyl)-indol-3-karboxamid vo forme bielej tuhej látky (55 %). ’H-NMR (CDjOD):
8,06 - 8,15 (m., 1H), 7,89 (s., 1H), 7,39 - 7,46 (m., 1H),
7,10 - 7,22 (m., 2H), 3,27 (d., 2H), 2,80 - 2,95 (m., 2H), 2,04 - 2,23 (m., 2H), 1,53 - 1,98 (m., 8H), 1,22 - 1,48 (m., 3H), 0,96-1,15 (m., 1H).
Stupeň b) Príprava N-(eq-chinolizidin-2-yl-metyl)-3,4-dihydro-2H-[l,3]-oxazín[3,2-a]indol-10-karboxamidu
Za stáleho miešania bola najskôr uvedená do reakcie suspenzia N-(eq-chinolizidin-2-yl-metyl)-indol-3-karboxamidu (300 mg/0,94 mmolov) v chloroforme (16 ml) s 3-bróm-l-propanolom (0,17 ml/1,9 mmolov) a potom s chlórsukcínimidom (140 mg/1, 05 mmolov). Počas 30 minút vznikol číry roztok. Po 2,0 hodinách bol k reakčnej zmesi pridaný IM chlorovodík/éter (3 kvapky), pričom sa zmes zafarbila do žlta. Po ďalšej 1,5 hodine bola zmes spracovaná s prebytkom 10 %-ného roztoku hydrogénuhli11
SK 281423 Β6 čitanu sodného, chloroformová fáza bola oddelená, vysušená (síran sodný) a za vákua zahustená.
Bola získaná žltá olejovitá kvapalina, ktorá bola rozpustená v acetóne (20 ml), pridaný bol bezvodý uhličitan draselný (400 mg/3,9 mmolov) a potom bola zmes počas 24,0 hodín pri laboratórnej teplote miešaná. Po zahustené zmesi za vákua bol vzniknutý zvyšok spracovaný s 10 %-ným roztokom uhličitanu sodného a vytrepaný s chloroformom.
Extrakt bol vysušený (síran sodný) a po zahustení vo vákuu bola získaná žltá olejovitá kvapalina, ktorá bola chromatografovaná na silikagéli s použitím zmesi 10 % metanol/chloroform ako elučného činidla.
Bola získaná olejovitá kvapalina, ktorá bola prefiltrovaná cez nízku vrstvu zásaditého oxidu hlinitého s použitím etylacetátu ako elučného činidla.
Získaná v nadpise uvedená zlúčenina (P-26) vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny (110 mg/32 %) bola prevedená na hydrochloridovú soľ, ktorá po prekryštalizovani zo zmesi metanol/éter poskytla bielu tuhú látku. Teplota topenia: 243 až 247 “C Voľná báza: 'H-NMR (CDC13):
8,30 (d., 1H), 6,98 - 7,25 (m., 3H), 6,51 (t., 1H), 4,45 (t., 2H), 3,96 (t., 2H), 3,20 - 3,37 (m., 2H), 2,78 - 2,92 (m., 2H), 2,20 - 2,35 (m., 2H), 1,94 - 2,14 (m., 2H), 0,98 -1,85 (m., 12H).
Hmotnostné spektrum: (Cl) MH+368.
Príklad 27
Príprava (1 -n-butyl-4-piperidyl)metyl-8-fluór-3,4-dihydro-2H-[1,3]-oxazín[3,2-a]indol-10-karboxylátu (P-27)
Stupeň a)
Príprava (l-n-butyl-4-piperidyl)metyl-5-fluórindol-3-karboxylátu
S použitím postupu opísaného v príklade 1, stupeň a) bol uvedený do reakcie chlorid kyseliny 5-fluórindol-3-karboxylovej s (l-n-butyl-4-piperidyl)metanolom (pozri opísaná príprava 6) a po rýchlej chromatografii na silikagéli s použitím zmesi 10 % etanol/chloroform ako elučného činidla bol získaný (l-n-butyl-4-piperidyl)metyl-5-fluórindol-3-karboxylát vo forme oranžovej olejovitej kvapaliny (30%).
'H-NMR (CDC13):
9,95 (š. s., 1H), 7,82 (s., 1H), 7,78 (d. d., 1H), 7,33 (d. d., 1H), 7,00 (d. t., 1H), 4,22 (d., 2H), 3,00 - 3,15 (m., 2H),
2,33 - 2,47 (m., 2H), 1,95 - 2,10 (m., 2H), 1,75 - 1,93 (m., 3H), 1,22 - 1,65 (m., 6H), 0,92 (t., 3H).
Stupeň b)
Príprava (l-n-butyl-4-piperidyl)metyl-8-fluór-3,4-dihydro-2H-[1,3]-oxazín[3,2-a] indol-10-karboxylátu (l-n-butyl-4-piperidyl)metyl-5-fhiórindol-3-karboxylát bol najskôr uvedený do reakcie s N-chlórsukcínimidom a 3-bróm-l-propanolom a potom s uhličitanom draselným v acetóne s použitím postupu opísaného v príklade 26, stupeň
b). Získaná belavá olejovitá kvapalina bola spracovaná s použitím zmesi 10 % etanol/chloroform ako elučného činidla.
Bola získaná v nadpise uvedená zlúčenina (P-27) vo forme svetložltej olejovitej kvapaliny (8 %), ktorá po prevedení na oxalátovú soľ poskytla béžovú tuhú látku. Teplota topenia: 118 až 119 °C Voľná báza: 'H-NMR (CDC13):
7,64 (d. d., 1H), 7,04 (d. d., 1H), 6,87 (d. t., 1H), 4,55 (t., 2H), 4,20 (d., 2H), 4,10 (t., 2H), 2,96 - 3,10 (m., 2H), 2,28
- 2,47 (m., 4H), 1,77 - 2,14 (m., 5H), 1,25 - 1,65 (m., 6H), 0,92 (t., 3H).
Hmotnostné spektrum: (Cl) MH+ 389.
Príklad 28
Príprava N-[(l -n-butyl-4-piperidyl)metyl]-8-fluór-3,4-dihydro-2H-[l,3]-oxazín[3,2-a]indol-10-karboxamidu (P-28)
Stupeň a)
Príprava N-[(l-n-butyl-4-piperidyl)metyl]-5-fluórindol-3-karboxamidu
Postupom opísaným v uvedenej príprave 1, stupeň b),, reagoval chlorid kyseliny 5-fluórindol-3-karboxylovej s (1-n-butyl-4-piperidyl)metylamínom (pozri opísaná príprava 1, stupeň a)) a získaný N-[(l-n-butyl-4-piperidyl)-metyl]-5-fluórindol-3-karboxamid vo forme belavej tuhej látky 64 %).
'H-NMR (CD3OD):
7,92 (s., 1H), 7,78 (d. d., 1H), 7,38 (dd., 1H), 6,95 (d. t., 1H), 3,28 (d., 2H), 2,93 - 3,07 (m., 2H), 2,30 - 2,42 (m., 2H), 1,60 - 2,87 (m., 3H), 1,22 - 1,60 (m., 6H), 0,94 (t., 3H).
Stupeň b)
Príprava N-[(l-n-butyl-4-piperidyl)metyl]-8-fluór-3,4-dihydro-2H-[l,3Í-oxazín[3,2-a]mdol-10-karboxamidu
N-[(l-n-butyl-4-piperidyl)metyl]-5-fluórindol-3-karboxamid bol najskôr uvedený do reakcie s 3-bróm-l-propanolom a N-chlórsukcínimidom a potom s uhličitanom draselným v acetóne s použitím postupu opísaného v príklade 26, stupeň b).
Získaná žltá olejovitá kvapalina bola ďalej spracovaná rýchlou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi 20 % etanol/chloroform ako elučného. činidla.
Získaná, v nadpise uvedená, zlúčenina vo forme svetložltej olejovitej kvapaliny (8 %) bola prevedená na hydrochloridovú soľ vo forme béžovej tuhej látky.
Teplota topenia: 90 °C (rozklad) Voľná báza: 'H-NMR (CDC13):
7,98 (d. d., 1H), 6,98 (d. d., 1H), 6,83 (d. t, 1H), 6,56 (t., 1H), 4,56 (t., 2H), 4,08 (t., 2H), 3,33 (t., 2H), 3,05 - 3,20 (m., 2H), 2,30 - 2,58 (m., 4H), 2,10 - 2,26 (m., 2H), 1,25 -1,90 (m., 9H), 0,92 (t„ 3H).
Hmotnostné spektrum: (Cl) MH+ 388.
Príklad 29
Príprava (l-n-butyl-4-piperidyl)metyl-l-metyl-l,2,3,4-tetrahydropyrimido[ 1,2-a]indol-10-karboxylátu (P-29)
Roztok (l-n-butyl-4-piperidyl)metanolu (pozri publikovaná príprava 6,) (1,7 g/0,010 molov) vo vysušenom tetrahydrofuráne (20 ml) bol v atmosfére argónu uvedený do reakcie pri 10 °C s 1,5M metyllítiom v éteri (2,7 ml/ /0,004 molov) a reakčná zmes bola miešaná počas 15 minút. Potom bol pridaný roztok metyl-l-metyl-l,2,3,4-tetrahydropyrimido-[l,2-a]indol-10-karboxylátu (pozri opísaná príprava 11) (0,5 g/0,002 molov) v tetrahydrofuráne (5,0 ml) a reakčná zmes bola zohrievaná za refluxu pod spätným chladičom počas 24,0 hodín. Potom bola zmes samovoľne ochladená (50 ml) a vytrepaná s etylacetátom (2 x 40 ml).
Spojené extrakty boli vysušené (síran sodný), zahustené za vákua a zvyšok bol chromatografovaný na silikagéli s použitím zmesi 2 % metanol(chloroform ako elučného činidla.
Bola získaná v nadpise uvedená zlúčenina (P-29) vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny (0,58 g/74 %), ktorá
SK 281423 Β6 bola prevedená na oxalátovú soľ a po prekryštalizovaní z metanolu získaná biela tuhá látka.
Teplota topenia: 186 až 187 °C.
Voľná báza: Ή-NMR (CDC13):
7,92 (d., 1H), 7,00 - 7,20 (m., 3H), 4,17 (d., 2H), 3,95 (t, 2H), 3,37 (t., 2H), 3,28 (s„ 3H), 2,92 - 3,03 (m., 2H), 2,28 • 2,38 (m., 2H), 2,12 - 2,24 (m., 2H), 1,80 - 2,03 (m., 5H), 1,23- 1,57 (m., 6H), 0.92 (t., 3H).
Hmotnostné spektrum: (EI) M+ 383.
Príklad 30
Príprava (1 -n-butyl-4-piperidyl)metyl-3-metyltiazol-[3,2-a]-indol-9-karboxylátu (P-30)
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z kyseliny metyltiazol[3,2-a]-indol-9-karboxylovej (pozri opísaná príprava 13) s použitím postupu opísaného v príklade 10.
Surový produkt bol prečistený chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi chloroform/metanol (95 : 5) ako elučného činidla a filtráciou cez nízku vrstvu zásaditého oxidu hlinitého s použitím éteru.
Bola získaná svetložltá olejovitá kvapalina (35 %), ktorá bola prevedená na oxalátovú soľ a po prekryštalizovaní z metanolu bola získaná biela tuhá látka.
Teplota topenia: 224 až 226 °C.
Voľná báza: Ή-NMR (CDC13):
8,18 (d., 1H), 7,77 (d„ 1H), 7,14 - 7,42 (m„ 2H), 6,40 (s., 1H), 4,25 (d., 2H), 2,92 - 3,08 (m„ 2H), 2,73 (s., 3H), 2,28 - 2,40 (m., 2H), 1,75 - 2,05 (m., 5H), 1,20 - 1,62 (m., 6H), 0,92 (t, 3H).
Hmotnostné spektrum: (Cl) MH+385.
Príklad 31
Príprava (l-n-butyl-4-piperidyl)metyl-2,3-dihydrotiazol-[3,2-a]-indol-9-karboxylátu (P-31)
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z kyseliny 2,3-dihydrotiazol[3,2-a]indol-9-karboxylovej (pozri uvedená príprava 15) podľa postupu opísaného v príklade
10.
Surový produkt bol prečistený chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi 5 % metanol/chloroform ako elučného činidla. Získaná žltá olejovitá kvapalina bola prefiltrovaná cez nízku vrstvu zásaditého oxidu hlinitého s použitím etylacetátu ako elučného činidla.
Bola získaná v nadpise uvedená zlúčenina vo forme svetložltej olejovitej kvapaliny (31 %), ktorá bola prevedená na oxalátovú soľ a po prekryštalizovaní z acetónu získaná belavá tuhá látka.
Teplota topenia: 212 - 215 °C
Voľná báza: 'H-NMR (CDClj);
7,98 (d., 1H), 7,09 - 7,26 (m., 3H), 4,26 (t., 2H), 4,20 (d., 2H), 3,80 (t., 2H), 2,94 - 3,06 (m„ 2H), 2,30 - 2,40 (m., 2H), 1,73 - 2,06 (m., 5H), 1,24 - 1,60 (m., 6H), 0,92 (t., 3H).
Príklad 32
Príprava (l-n-butyl-4-piperidyl)metyltiazol[3,2-a]-indol-9-karboxylátu (P-32)
V nadpise uvedená zlúčenina (P-32) bola pripravená z kyseliny tiazol[3,2-a]indol-9-karboxylovej (pozri uvedená príprava 16) s použitím postupu opísaného v príklade 10.
Surový produkt bol prečistený chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi 3 % metanol/chloroform ako elučného činidla.
Bola získaná svetloružová tuhá látka (70 %), ktorá po prevedení na oxalátovú soľ a prekryštalizovaní z metanolu poskytla svetlomodrú tuhú látku.
Teplota topenia: 217 až 218 °C
Voľná báza: 'H-NMR (CDClj):
8,18 (d., 1H), 7,79 (d., 1H), 7,65 (d., 1H), 7,33 - 7,43 (m., 1H). 7,20 - 7,30 (m., 1H), 6,91 (d., 1H), 4,27 (d., 2H),
2,95 - 3,07 (m., 2H), 2,30 - 2,40 (m., 2H), 1,79 - 2,08 (m., 5H), 1,40 - 1,62 (m., 4H), 1,33 (sextet, 2H), 0,92 (t., 3H).
Príklad 33
Príprava (l-n-butyl-4-piperidyl)metyl-2,4-dimetylpyrimid-[ 1,2-a]indol-10-karboxylátu (P-33)
V nadpise uvedená zlúčenina (P-33) bola pripravená í metyl-2,4-dimetylpyrimid[l,2-a]indol-10-karboxylátu (pozri uvedená príprava 17) s použitím postupu opísaného v príklade 29.
Surový produkt bol prečistený chromatografiou na silikagéli s použitím etylacetátu ako elučného činidla.
Bola získaná oranžová olejovitá kvapalina (21 %), ktorá po prevedení na oxalátovú soľ poskytla oranžovú tuhú látku.
Teplota topenia: 195 až 198 °C
Oxalátová soľ - 'H-NMR (d6 DMSO):
8,45 (d., 1H), 8,35 (d., 1H), 7,59 (t., 1H), 7,41 (t., 1H), 6,97 (s., 1H), 4,90 (š. s., 2H), 4,27 (d., 2H), 3,38 - 3,60 (m., 2H), 3,14 (s., 3H), 3,27 - 3,04 (m., 4H), 2,61 (s., 3H), 2,01 - 2,27 (m., 3H), 1,55 - 1,84 (m., 4H), 1,37 (sextet, 2H), 0,97 (t, 3H).
Priklad 34
Príprava N-[(l-n-butyl-4-piperidyl)metyl]-2,3-dihydrotiazol-[3,2-a]indol-9-karboxamidu(P-34)
V nadpise uvedená zlúčenina (P-34) bola pripravenú z kyseliny 2,3-dihydrotiazol[3,2-a]indol-9-karboxylovej (pozri uvedená príprava 15) cez chlorid kyseliny s použitím postupu opísaného v príklade 13.
Surový produkt bol prečistený chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi 5 % metanol/chloroform ako elučného činidla. ?
Bola získaná žltá tuhá látka (63 %), ktorá po prevedení na oxalátovú soľ a prekryštalizovaní z acetónu poskytla béžovú tuhú látku.
Teplota topenia: 203 až 204 °C
Oxalátová soľ: ‘H-NMR (d6 DMSO):
7,83 - 7,92 (m., 1H), 7,33 - 7,45 (m., 2H), 7,08 - 7,18 (m., 2H), 4,35 (t., 2H), 3,84 (t., 2H), 3,35 - 3,50 (m., 2H), 3,18 3,30 (m., 2H), 2,75 - 3,05 (m., 4H), 1,75 - 1,95 (m., 3H), 1,40 - 1,70 (m., 4H), 1,30 (sextet, 2H), 0,88 (t., 3H).
Príklad 35
Príprava N-[(l -n-butyl-4-piperidyl)metyI]tiazol[3,2-a]indol-9-karboxamidu (P-3 5)
V nadpise uvedená zlúčenina (P-3 5) bola pripravená z kyseliny tiazol[3,2-a]indol-9-karboxylovej (pozri uvedená príprava 16) cez chlorid kyseliny s použitím postupu opísaného v príklade 13.
Surový produkt bol prečistený chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi 5 % metanol/chloroform ako elučného činidla.
Bola získaná ružová tuhá látka (73 %), ktorá po prevedení na oxalátovú soľ a prekryštalizovaní z acetónu poskytla červenú tuhú látku.
Teplota topenia: 205 až 207 °C
Oxalátová soľ: 'H-NMR (d6 DMSO):
8,49 (d., 1H), 8,14 (d., 1H), 8,05 (d., 1H), 7,54 (t., 1H),
7,20 - 7,40 (m., 3H), 3,38 - 3,50 (m., 2H), 3,24 - 3,35 (m.,
2H), 2,75 - 3,05 (m., 4H), 1,80 - 2,00 (m., 3H), 1,40 - 1,70 (m., 4H), 1,30 (sextcf 2H), 0,88 (t., 3H).
SK 281423 Β6
Príklad 36
Príprava (1 -n-butyl-4-piperidyl)metyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimid-[l,2-a]indol-10-karboxylátu(P-36)
V nadpise uvedená zlúčenina (P-36) bola pripravená z metyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimid[l,2-a]indol-10-karboxylátu (pozri uvedená príprava 11) s použitím postupu opísaného v príklade 29 a zahrievaním za refluxu pod spätným chladičom počas 140 hodín.
Surový produkt bol prečistený chromatografiou na silikagéli s použitím najskôr etylacetátu a potom zmesi 10 % metanol/etylacetát ako elučných činidiel.
Získaná žltá tuhá látka bola prefiltrovaná cez nízku vrstvu zásaditého oxidu hlinitého s použitím etylacetátu ako elučného činidla.
Bola získaná v nadpise uvedená zlúčenina vo forme béžovej tuhej látky (23 %), ktorá po prevedení na oxalátovú soľ a po prekryštalizovaní z acetónu poskytla béžovú tuhú látku.
Teplota topenia: 190 až 194 °C Voľná báza: ‘H-NMR (CDClj):
7,71 (š. d., 1H), 6,98 - 7,18 (m., 3H), 7,0 (š. s., 1H), 4,17 (d., 2H), 3,98 (t., 2H), 3,46 - 3,57 (m., 2H), 2,92 - 3,06 (m., 2H), 2,30 - 2,40 (m., 2H), 2,22 (kvintet, 2H), 1,75 - 2,08 (m., 5H), 1,23 - 1,60 (m., 6H), 0,92 (t., 3H).
Príklad 37
Príprava eq-chinolizidin-2-yl-metyl-2,3-dihydrooxazol-[3,2-a]indol-9-karboxylátu (P-37)
K suspenzii eq-chinolizidin-2-yl-metyl-lH-indol-9-karboxylátu (pozri príklad 2, stupeň a) (280 mg/0,94 mmolov) v chloroforme (10 ml) bol pridaný za miešania 2-brómetanol (0,13 ml) a potom N-chlórsukcínimid (135 mg/ /1,0 mmolov) a zmes bola ponechaná reagovať pri laboratórnej teplote počas 2,0 hodín. Potom bola reakčná zmes spracovaná s IM chlorovodíkom v éteri (0,05 ml/0,05 mmolov) a po 2,0 hodinách bol výsledný, žltý roztok zalkalizovaný pridaním 10 %-ného roztoku uhličitanu sodného (10 ml) a vytrepaný s chloroformom (2 x 15 ml). Spojené extrakty boli vysušené (síran sodný) a za vákua zahustené.
Získaná oranžová olejovitá kvapalina bola rozpustená v acetóne (20 ml), pridaný bol bezvodý uhličitan draselný (410 mg/3,0 mmolov) a táto zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote počas 22,0 hodín. Po zahustení za vákua bol k zvyšku pridaný 10 %-ný roztok uhličitanu sodného (20 ml) a zmes bola vytrepaná s etylacetátom (2 x 20 ml). Spojené extrakty boli vysušené (síran sodný) a za vákua zahustené.
Po chromatografii zvyšku na silikagéli s použitím zmesi 3 % metanol(chloroform bola získaná žltá olejovitá kvapalina (145 mg/44 %), ktorá bola prefiltrovaná cez tenkú vrstvu zásaditého oxidu hlinitého s použitím etylacetátu ako elučného činidla.
Bola získaná v nadpise uvedená zlúčenina (P-37), ktorá bola po kryštalizácii zo zmesi etylacetát/éter k dispozícii vo forme bielej tuhej látky.
Teplota topenia: 153 až 155 °C 'H-NMR (CDClj):
7,95 (d., 1H), 7,00 - 7,25 (m., 3H), 5,14 (t., 2H), 4,18 (t., 2H), 4,15 (d., 2H), 2,78 - 2,96 (m., 2H), 1,02 - 2,18 (m., 14H).
Príklad 38
Príprava N-[(l-n-butyl-4-piperidyl)metyl]-2,3,4,5-tetrahydro[l,3]oxazepín[3,2-a]indoí-l 1-karboxamidu (P-38)
Stupeň a)
Príprava N-[(l-n-butyl-4-piperidyl)metyl]-2-(4-chlórbutoxy)-indol-3-karboxamidu
Suspenzia N-[(l-n-butyl-4-piperidyl)metyl]indol-3-karboxamidu (pozri uvedená príprava 1, stupeň b)) (1,0 g/ /0,0032 molov) v chloroforme (25 ml) bola za miešania uvedená do reakcie so 4-chlórbutanolom (0,69 ml/0,0064 molov) a potom s N-chlórsukcínimidom (470 mg/O,OO35 molov). Počas 5 minút vznikol žltý roztok. Po ďalších 40 minútach farba roztoku stmavela na oranžovú. Po 1,0 hodine, keď v zmesi prebiehala pri laboratórnej teplote reakcia, bol pridaný 10 %-ný roztok uhličitanu sodného (30 ml) a zmes bola vytrepaná s chloroformom (2 x 30 ml). Spojené extrakty boli vysušené (síran sodný) a za vákua zahustené.
Získaná oranžová olejovitá kvapalina bola chromatografovaná na silikagéli s použitím zmesi 5 % metanol/chloroform ako elučného činidla.
Bol získaný N-[(l-n-butyl-4-piperidyl)metyl]-2-(4-chlórbutoxy)-indol-3-karboxamid (0,67 g/50 %) vo forme žltej olejovitej kvapaliny.
’H-NMR (CDClj):
10,7 (š. s., 1H), 8,23 (d., 1H), 7,00 - 7,32 (m., 3H), 6,88 (t., 1H), 4,43 (t., 2H), 3,48 (t., 2H), 3,34 (t., 2H), 2,86 - 3,02 (m., 2H), 2,25 - 2,40 (m., 2H), 1,18 - 2,00 (m., 15H), 0,90 (t·, 3H).
Stupeň b)
Príprava N-[(l-n-butyl-4-piperidyl)metyl]-2,3,4,5-tetrahydro[l,3]oxazepin[3,2-a]indol-l 1-karboxamidu
K roztoku N-[(l-n-butyl-4-piperidyl)metyl]-2-(4-chlórbutoxy)indol-3-karboxamidu (0,67 g/0,0016 molov) v acetóne bol pridaný bezvodý uhličitan draselný (0,74 g/0,0054 molov) a jodid sodný (1,34 g/0,0089 molov) a vzniknutá reakčná zmes bola zohrievaná za refluxu pod spätným chladičom počas 24,0 hodín. Potom bola zmes za vákua zahustená a zvyšok spracovaný s 10 %-ným roztokom uhličitanu sodného (25 ml) a vytrepaný s chloroformom (2 x x 30 ml). Spojené extrakty boli vysušené (síran sodným, zahustené za vákua a získaný zvyšok bol chromatografovaný na silikagéli s použitím zmesi 5 % metanol/chloroform.
Získaná bezfarebná olejovitá kvapalina bola prefiltrovaná cez tenkú vrstvu zásaditého oxidu hlinitého s použitím etylacetátu ako elučného činidla a získaná v nadpise uvedená zlúčenina (P-38) vo forme bielej tuhej látky (370 mg/60 %), ktorá bola prevedená na oxalátovú soľ a po prekryštalizovaní z acetónu bola k dispozícii vo forme bielej tuhej látky.
Teplota topenia: 210 až 211 °C Voľná báza: ‘H-NMR (CDClj):
8,36 - 8,44 (M., 1H), 7,17 - 7,25 (m., 3H), 6,94 (t., 1H), 4,30 (t., 2H), 4,11 - 4,20 (m-, 2H), 3,35 (t., 2H), 2,90 - 3,00 (m., 2H), 2,25 - 2,35 (m., 2H), 2,18 (kvintet, 2H), 1,55 -
- 2,02 (m., 7H), 1,23 - 1,55 (m., 6H), 0,92 (t., 3H).
Príklad 39
Príprava (1 -n-butyl-4-piperidyl)metylpyrimid-[ 1,2-a]indol-10-karboxylátu (P-39)
V nadpise uvedená zlúčenina (P-39) bola pripravená z metylpyrimid[l,2-a]indol-10-karboxylátu (pozri uvedená príprava 19) s použitím postupu opísaného v príklade 29.
Surový produkt bol premytý pri -78 °C s n-pentánom a zvyšok bol chromatografovaný na silikagéli s použitím zmesi 5 % metanol/chloroform ako elučného činidla.
Bola získaná oranžová olejovitá kvapalina. ’H-NMR (CDClj):
8,68 - 8,78 (m., 2H), 8,45 (d., 1H), 7,87 (d., 1H), 7,59 (t., 1H), 7,45 (t., 1H), 6,77 - 6,89 (m., 1H), 4,37 (d., 2H), 2,90 -
- 3,12 (m., 2H), 2,25 - 2,48 (m., 2H), 1,75 - 2,13 (m., 5H), 1,19 -1,70 (m., 6H), 0,92 (t., 3H).
Boli tiež pripravené aj nasledujúce zlúčeniny:
Príprava eq-chinolizidin-2-yl-metyl-2,3-dihydrotiazol-[3,2-a]indol-9-karboxylátu (P-40)
Kyselina 2,3-dihydrotiazol[3,2-a]indol-9-karboxylová bola prevedená na chlorid a uvedená do reakcie s eq-2-hydroxymetylchinolizidínom s použitím analogického postupu, ktorý je opísaný v príklade 10.
Voľná báza: ’H-NMR (CDClj):
8,00 (d., 1H), 7,15 - 7,30 (m., 3H), 4,34 (t., 2H), 4,10 - 4,25 (m., 2H), 3,87 (t., 2H), 2,80 - 3,00 (m., 2H), 1,05 - 2,20 (m., 14H).
Príprava eq-chinolizidin-2-yl-metyl-2,3-dihydrotiazol-[3,2-a]indol-9-karboxamidu (P-41)
Kyselina 2,3-dihydrotiazol[3,2-a]indol-9-karboxylová bola prevedená na chlorid a uvedená do reakcie s eq-chinolizidin-2-yl-metylamínom (pozri príprava 13 opísaná ďalej) s použitím analogického postupu, ktorý je opísaný v príprave 1, opísaný stupeň b).
Príprava eq-chinolizidin-2-yl-metyltiazol-[3,2-a]indol-9-karboxylátu (P-42)
Kyselina tiazol[3,2-a]indol-9-karboxylová bola prevedená na chlorid a uvedená do reakcie s eq-2-hydroxymetylchinolizidínom s použitím analogického postupu, ktorý je opísaný v príklade 10.
Bola získaná v nadpise uvedená zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
Teplota topenia: 129 až 131 °C (éter).
’H-NMR (CDClj):
8,16 (d, 1H), 7,75 (d., 1H), 7,61 (d., 1H), 7,33 - 7,42 (m., 1H), 7,19 - 7,30 (m., 1H), 6,87 (d., 1H), 4,15 - 4,32 (m., 2H), 2,80 - 3,00 (m., 2H), 1,40 - 2,18 (m., 11H), 1,08 -1,40 (m., 3H).
Príprava eq-chinolizidin-2-yl-metyltiazol-[3,2-a]indol-9-karboxamidu (P-43)
Kyselina tiazol[3,2-a]indol-9-karboxylová bola prevedená na chlorid a uvedená do reakcie s eq-chinolizidin-2-yl-metylamínom s použitím analogického postupu, ktorý je opísaný v uvedenej príprave 1, stupeň b).
Príprava eq-chinolizidin-2-y 1-mety 1-3,4-dihydro-2H- [1,3]-tiazín-[3,2-a]indol-10-karboxylátu (P-44)
Kyselina 3,4-dihydro-2H[l ,3]tiazín[3,2-a]indol- 10-karboxylová bola pripravená s použitím analogického postupu opísaného v uvedenej príprave 15,. Po prevedení na chlorid bola uvedená kyselina uvedená do reakcie s eq-2-hydroxymetylchinolizidínom s použitím analogického postupu, ktorý je opísaný v príklade 10.
Teplota topenia: 130 až 132 °C (oxalátovú soľ)
Voľná báza: ’H-NMR (CDClj):
7,96 - 8,04 (m., 1H), 7,13 - 7,30 (m., 3H), 4,05 - 4,30 (m., 4H), 2,90 - 3,20 (m., 4H), 2,35 - 2,51 (m., 2H), 1,20 - 2,32 (m., 14H).
Príprava (1 -n-butyl-4-piperidyl)metylpyrimid-[ 1,2-a]indol-10-karboxamidu (P-45)
Stupeň a) Príprava kyseliny pyrimid-[l,2-a]indol-10-karboxylovej
Benzylpyrimid-[l,2-a]indol-10-karboxylát, pripravený analogickým postupom opísaným v uvedenej príprave 19, bol hydrogénovaný s použitím 10 %-ného paládia na aktívnom uhlí v etanole.
Bola získaná kyselina pyrimid-[l,2-a]indol-10-karboxylová.
Stupeň b)
Príprava (l-n-butyl-4-piperidyl)metylpyrimid-[l,2-a]indol-10-karboxamidu
Kyselina pyrimid-[l,2-a]indol-10-karboxylová bola prevedená na chlorid a uvedená do reakcie s (l-n-butyl-4-piperidyl)metylamínom (pozri opísaná príprava 1 s použitím analogického postupu opísaného v uvedenej príprave 1, stupeň b).
Príprava (1 -n-butyl-4-piperidyl)metyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimid[ 1,2-a]indol- 10-karboxamidu (P-46)
Stupeň a)
Príprava N-[(l-n-butyl-4-piperidyl)metyl]-2-chlórindol-3-karboxamidu
Kyselina 2-chlórindol-3-karboxylová (L. Marchetti a A. Andreani, Ann. Chim. (Rome), 63, 681 (1973)) bola prevedená na chlorid a uvedená do reakcie s N-(l-n-butyl-4-piperidyl)-metylamínom (pozri uvedená príprava 1) s použitím postupu opísaného v uvedenej príprave 1, stupeň b).
Bol získaný N-[(l-n-butyl-4-piperidyl)metyl]-2-chlór-indol-3-karboxamid.
Stupeň b)
Príprava (1 -n-butyl-4-piperidyl)metyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimid[ 1,2-a]indol-10-karboxamidu
N-[(l-n-butyl-4-piperidyl)metyl]-2-chlórindol-3-karboxamid bol uvedený do reakcie s 3-chlórpropylamínom analogickým postupom opísaným v uvedenej príprave 18.
Príklad 40 N-[l-(3-fenoxypropyl-4-piperidinyl)metyl])-3,4-dihydro-> -2H-[l,3]oxazinol[3,2-a]indol-10-karboxamid (P-47) T
a) Na roztok izonipektoamidu (30,1 g/0,23 molov), a benzylbromidu (27,9 ml/0,23 molov) v etanole (250 ml) ša za miešania pôsobilo bezvodým uhličitanom draselným (64,9 g/0,47 molov) a zmes sa zahrievala pri teplote refluxu počas 3 hodín. Zmes sa nechala samovoľne vychladnúť, potom sa filtrovala a filtrát sa za vákua zahustil. Olejovitý zvyšok sa rozpustil v chloroforme (200 ml) a premyl sa vodou (1 x 150 ml), potom sa sušil (Na2SO4) a skoncentroval vo vákuu, čím sa získala žltá tuhá látka (41,0 g). Získaná tuhá látka sa dôkladne premiešala s oxidom fosforečným (38,3 g/0,27 molov) a zmes sa za mierneho miešania zahrievala pri 180 °C pod ochrannou atmosférou dusíka počas 2,5 hodiny. Reakčná zmes sa nechala vychladnúť a pridala sa voda (300 ml). Po rozpustení tuhého podielu sa roztok zalkalizoval tuhým K2CO3 a extrahoval sa etylacetátom (2 x 250 ml). Spojené extrakty sa sušili (Na2SO4) a skoncentrovali vo vákuu, čím sa získala hnedá olejovitá látka (35,3 g). Táto látka sa rozpustila v suchom éteri (250 ml) a po kvapkách sa v priebehu 30 minút a za stáleho miešania pridala suspenzia hydridu hlinitolítneho (10,1 g/0,26 molov) v éteri (150 ml). Pracovalo sa pri 0 °C a pod ochrannou atmosférou dusíka. Po ukončení pridávania sa zmes ponechala samovoľne zohriať na teplotu miestnosti a miešala sa počas 1,5 hodiny. Znova sa ochladila na 0 °C a starostlivo sa pridala voda (10 ml), 10 %-ný roztok NaOH (15 ml) a ďalší podiel vody (25 ml). Zmes sa potom filtrovala cez kremelinu a filtrát sa zahustil vo vákuu; vznikla hnedá olejovitá látka, ktorá sa za vákua predestilovala, čím sa po destilácii získala bezfarebná olejovitá látka (l-benzyl-4-piperidinyl)metylamín (27,8 g/67 %), ktorý mal teplotu varu 106 °C (pri 0,25 mm Hg).
'H NMR (CDClj) δ: 7,20 - 7,37 (m, 5H), 3,48 (s, 2H), 2,85 - 2,95 (m, 2H), 2,55 (d, 2H), 1,87 - 2,00 (m, 2H), 1,60 - 1,75 (m, 2H), 1,10 -1,40 (m, 5H).
b) K roztoku indol-3-karboxylovej kyseliny (15 g/0,093 molov) v dichlórmetáne (250 ml) sa za miešania a pod ochrannou atmosférou dusíka pridal oxalylchlorid (8,7 ml, 0,10 molov) a suchý dimetylformamid (6 kvapiek). Po dvoch hodinách sa rozpúšťadlo odparilo za zníženého tlaku. Zvyšok, ktorý tvoril chlorid kyseliny (0,093 molu) sa rozpustil v dichlórmetáne (100 ml) a po kvapkách sa za miešania pridával do roztoku N-(l-benzyl-4-piperidinyl)metylamínu (Dl, 16,4 g, 0,093 molu) a trietylamínu (15,5 ml, 0,11 molu) v dichlórmetáne (150 ml) pri teplote 5 °C. Zmes sa nechala miešať pri teplote miestnosti cez noc, potom sa premyla 10 %-ným roztokom uhličitanu sodného a organická fáza sa sušila (Na2SO4). Za zníženého tlaku sa odparilo rozpúšťadlo a zostávajúca tuhá látka sa rekryštalizovala z octanu etylnatého, čím sa získal N-[(l-benzyl-4-piperidinyl)mety]indol-3-karboxamid vo forme tuhej bielej látky (17,5 /60 %).
’H NMR (CDClj) δ: 9,90 (s, 1H), 7,85 až 7,95 (m, 1H),
7,64 (d, 1 H), 7,15 až 7,43 (m, 8H), 6,17 (t, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,37 (t, 2H), 2,83 až 2,98 (m, 2H), 1,87 až 2,08 (m, 2H), 1,54 až 1,82 (m, 3H), 1,23 až 1,50 (m, 2H).
c) Suspenzia N-[(l-benzyl-4-piperidinyl)mety]indol-3-karboxamidu (17,5 g/0,050 molu) v chloroforme (250'ml sa za miešania spracovala s 3-bróm-l-propanolom (10,1 ml/0,11 molu) a N-chlórsukcínimidom (8,7 g/0,065 molu) pri teplote miestnosti. V priebehu 15 minút sa získal číry roztok. Po 1 hodine reakčná zmes stmavla zo svetložltej farby do oranžová a teplota vzrástla na 38 °C. Po ďalšej jednej hodine sa na reakčnú zmes pôsobilo 10 %-ným roztokom NaHCO3 a oddelila sa chloroformová vrstva, ktorá sa sušila (Na2SO4) a zahustila za vákua, čím sa získala žltá olejovitá látka, ktorá sa čistila chromatografiou na silikagéli s použitím 3 %-ného roztoku metanolu v chloroforme ako elučného činidla. Medziprodukt 2-(3-brómpropoxy)indol sa rozpustil v acetóne (400 ml), pridal sa bezvodý uhličitan draselný (11 g/0,08 molu) a zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas 20 hodín. Reakčná zmes sa zahustila za vákua a k zvyšku sa pridala voda (200 ml) a zmes sa extrahovala do chloroformu (2 x 250 ml). Spojené extrakty sa sušili (Na2SO4) a zahustili za vákua. Zahustený zvyšok sa chromatografoval na silikagéli s použitím 5 %-ného roztoku metanolu v chloroforme ako elučného činidla. Tak sa získal N-[(l-benzyl-4-piperidmyl)mety]-3,4-dihydro-2H-[l,3]oxazinol[3,2-a]indol-10-karboxamid ako svetložltá olejovitá látka (3,1 g/15 %). Táto sa previedla na jej oxalát a vykryštalizovala sa z acetónu vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 169 až 170 °C.
Voľná zásada: 'H NMR (CDC13) δ: 8,32 (d, 1H), 7,05 až 7,38 (m, 8H), 6,53 (t, 1H), 4,50 (t, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,31 (t, 2H), 2,83 až 2,97 (m, 2H), 2,27 až 2,41 (m, 2H), 1,54 až 2,06 (m, 5H), 1,25 až 1,45 (m, 2H).
d) Suspenzia oxalátovej soli N-[(l-benzyl-4-piperidinyl)-mety]-3,4-dihydro-2H-[l,3]oxazinol[3,2-a]indol-10-karboxamidu (2,25 g/0,0046 molu) v etanole (100 ml) a ľadovej kyseline octovej (4 ml) sa za miešania hydrogenovala s použitím 10 %-ného paládia na uhlíku (0,8 g) pri atmosférickom tlaku, pri teplote 45 °C počas 18 hodín. Zmes sa filtrovala a filtrát sa vo vákuu zahustil. Väčšia časť produktu bola v tuhom stave, a tuhý produkt sa odfitroval. Táto látka sa pretrepávala spolu s koncentrovaným roztokom uhličitanu draselného (50 ml) a s chloroformom (50 ml) ako aj s filtrátom. Zmes sa filtrovala, oddelila sa chloroformová vrstva a sušila (Na2SO4). Zahustením vo vákuu sa získal N-(4-piperidinylmetyl)-3,4-dihydro-2H
-[l,3]-oxazinol[3,2-a]-indol-10-karboxamid (E21) vo forme bielej tuhej látky (1,52 g/100 %). Produkt sa prekryštalizoval zo zmesi chloroform/60 až 80 petroléter a mal teplotu topenia 139 až 141 °C.
'H NMR (CDClj) δ: 8,32 (d, 1H), 7,03 až 7,30 (m, 3H),
6,53 (t, 1H), 4,48 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,02 až 3,15 (m, 2H), 2,52 až 2,70 (m, 2H), 2,27 až 2,40 (m, 2H),
1,65 až 1,90 (m, 4H), 1,10 až 1,30 (m, 2H).
e) Roztok N-(4-piperidinylmetyl)-3,4-dihydro-2H-[l,3]-oxazinol[3,2-a]indol-10-karboxamid (E21) (250 mg/ /0,80 mmolu) a trietylamínu ( 0,25 ml/1,8 mmolu) v zmesi acetonitrilu (15 ml) a Ν,Ν-dimetylformamidu (10 ml) sa za miešania spracoval s 3-fenoxypropylbromidom (0,13 ml/ /0,88 mmolu). Roztok sa zahrieval pri teplote refluxu počas 48 hodín. Zmes sa potom nechala samovoľne vychladnúť, skoncentrovala sa vo vákuu a zvyšok sa rozpustil v etylacetáte (25 ml). Roztok sa premyl vodou (20 ml). Organický roztok sa sušil (MgSO4), odparil vo vákuu a zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou na silikagéli s použitím elučného činidla 0 až 20 %-ného roztoku metanolu v etylacetáte, čím sa po predchádzajúcom rozotieraní v éteri získal N-[l-(3-fenoxypropyl-4-piperidinyl)-metyl])-3,4-dihydro-2H-[l,3]-oxazinol[3,2-a]indol-10-karboxamid (P-47) vo forme svetloružovej tuhej látky (44 mg) s teplotou topenia 120 až 126 °C.
’H NMR (CDClj) δ: 8,30 (d, 1H), 7,07 až 7,37 (m, 5H),
6,96 (t, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,64 (t, 1H), 4,57 (t, 2H), 4,13 (t, 2H), 4,30 (t, 2H), 3,22 až 3,43 (m, 4H), 2,78 až 3,00 (m, 2H), 2,13 až 2,57 (m, 6H), 1,59 až 2,03 (m, 5H).
Príprava medziproduktov
Opis prípravy jednotlivých medziproduktov pre zlúčeniny syntetizované v rámci uvedených príkladov.
Príprava 1 (Medziprodukty pre príklady 3, 13,14,19 a 28) a) Príprava N-(l-n-butyl-4-piperidyl)metylamínu
Za stáleho miešania bol k roztoku izonipektoamidu (70 g/0,55 molov) a 1-brómbutánu (58,8 ml/0,55 molov) v etanole (700 ml) pridaný bezvodý uhličitan draselný (152,0 g/1,10 molov) a vzniknutá reakčná zmes bola zohrievaná za refluxu pod spätným chladičom počas 3,0 hodín. Po samovoľnom ochladení bola zmes prefiltrovaná a filtrát bol za vákua zahustený.
Zvyšná olejovitá kvapalina bola rozpustená v chloroforme (400 ml), vzniknutý roztok bol premytý vodou (1 x x 300 ml) a po vysušení síranom sodným za vákua zahustený.
Olejovitá kvapalina bola potom dôkladne premiešaná s oxidom fosforečným (V) (75 g) a vzniknutá zmes bola za mierneho miešania zohrievaná v atmosfére dusíka pri teplote 160 až 180 počas 2,5 hodiny. Po samovoľnom ochladení bola zmes spracovaná s vodou (500 ml) a po rozpustení tuhej hmoty bol vzniknutý roztok zalkalizovaný tuhým uhličitanom draselným a vytrepaný s etylacetátom (2 x x 400 ml). Spojené extrakty boli vysušené síranom sodným a za vákua zahustené.
Zvyšná hnedá olejovitá kvapalina (78 g) bola rozpustená vo vysušenom éteri (400 ml) a počas 30 minút bola v atmosfére dusíka privádzaná po kvapkách pri teplote 0 °C k miešanej suspenzii hydridu hlinitolítneho (25 g/0,66 molov) v éteri (200 ml).
Po skončení opísanej operácie bola reakčná zmes samovoľne vytemperovaná na laboratórnu teplotu a miešaná počas 18,0 hodín. Po opätovnom ochladení na 0 °C bola zmes opatrne spracovaná s vodou (25 ml), 10 %-ným roz16
SK 281423 Β6 tokom hydroxidu sodného (25 ml) a opäť s vodou (75 ml) a potom prefíltrovaná cez kremelinu.
Po zahustení filtrátu zostala hnedá olejovitá kvapalina, ktorá bola za vákua predestilovaná.
Bola získaná v nadpise uvedená zlúčenina vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny (66 g/71 %).
Teplota varu: 96 až 99 °C (pri 3,0 mm Hg) 'H-NMR (CDClj):
2,90 - 3,02 (m., 2H), 2,58 (d., 2H), 2,25 - 2,38 (m., 2H), 1,65 - 2,0 (m., 4H), 1,08 - 1,58 (m., 9H), 0,92 (t., 3H).
b) Príprava N-[(l-n-butyl-4-pipcridyl)metyl]indol-3-karboxamidu
Za stáleho miešania bol k roztoku kyseliny indol-3-karboxylovej (1,0 g) v dichlórmetáne (20 ml) pridaný v atmosfére dusíka pri teplote 0 °C oxalylchlorid (0,81 ml) a vysušený dimetylformamid (3 kvapky). Po 3,0 hodinách boli rozpúšťadlá za zníženého tlaku odparené.
Časť zvyšného chloridu kyseliny (420 mg) bola rozpustená v dichlórmetáne (12 ml) a pridaná po kvapkách k roztoku N-(l-n-butyl-4-piperidyl)metylamínu (400 mg) v dichlórmetáne (12 ml) a potom bol pridaný trietylamín (0,36 ml).
Po celonočnom miešaní reakčnej zmesi pri laboratórnej teplote bola zmes premytá nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a izolovaná organická fáza bola vysušená síranom sodným.
Po odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku bol zvyšok prekryštalizovaný z etylacetátu a bola získaná v nadpise uvedená zlúčenina (467 mg/64 %).
'H-NMR (CDClj) 250 MHz:
9,29 (š. s., 1H), 8,05 - 7,9 (m„ 1H), 7,81 (d., 1H), 7,55 - 7,4 (m., 1H), 7,39 - 7,2 (m., 2H), 6,28 (š. s., 1H), 3,39 (t., 2H), 3,0 (š. d., 2H), 2,45 - 2,25 (m., 2H), 2,1 -1,1 (m., 11H), 0,9 (t.,3H).
Príprava 2 (Medziprodukt pre príklad 5) Príprava N-[2-( 1 -piperidyl)etyl]-1 H-indol-3-karboxamidu
S použitím postupu opísaného v príprave 1 bol uvedený do reakcie 1-piperidínetylamín s chloridom kyseliny 1H-indol-3-karboxylovej.
Bola získaná v nadpise uvedená zlúčenina vo forme béžovej tuhej látky.
'H-NMR (CDClj): 9,90 (š. s., 1H), 7,97 - 8,07 (m., 1H), 7,78 (d, 1H), 7,36 - 7,50 (m„ 1H), 7,15 - 7,30 (m., 2H), 7,13 (š. t., NH), 3,55 - 3,68 (m., 2H), 2,60 (t., 2H), 2,40 - 2,55 (m., 4H), 1,40 - 1,73 (m., 6H).
Príprava 3 (Medziprodukt pre príklad 10)
Príprava kyseliny 6,7,8,9-tetrahydropiryd[l,2-a]indol-10-karboxylovej
Stupeň a)
Príprava etyl-2-aminofenylacetátu
Roztok etyl-2-nitrofenylacetátu (13,6 g/0,065 molov) v etanole (150 ml) bol hydrogenovaný s použitím katalyzátora 10 %-ného paládia na aktívnom uhlí (1,0 g) pri teplote a tlaku miestnosti počas 18,0 hodín.
Potom bola reakčná zmes prefíltrovaná cez kremelinu a za vákua zahustená.
Bola získaná v nadpise uvedená zlúčenina vo forme čírej olejovitej kvapaliny, ktorá v pokoji pri státí tuhla (10,8 g/93 %).
'H-NMR (CDClj):
7,05 - 7,15 (m., 2H), 6,68 - 6,80 (m., 2H), 4,13 (k., 2H), 4,05 (š. s., 2H), 3,55 (s., 2H), 1,25 (t., 3H).
Stupeň b)
Príprava etyl-2-(5-chlórvalerylamino)fenylacetátu
Roztok etyl-2-aminofenylacetátu (5,60 g/0,031 molov) a diizopropyletylamínu (7,08 ml/0,042 molov) vo vysušenom tetrahydrofuráne (75 ml) bol uvedený do reakcie s 5-chlórvaleryíchloridom (4,0 ml/0,031 molov) a potom počas 1,0 hodiny miešaný. Reakčná zmes bola potom za vákua zahustená, zvyšok bol rozpustený v etylacetáte (200 ml), premytý s IM kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) a vysušený síranom sodným.
Po zahustení za vákua bola získaná béžová tuhá látka, ktorá bola premytá zmesou n-pentán/éter (1 : 1) a vysušená.
Bola získaná v nadpise uvedená zlúčenina vo forme svetlobéžovej tuhej látky (8,1 g/91 %).
'H-NMR (CDClj):
8,90 (š. s., 1H), 7,88 (d., 1H), 7,05 - 7,37 (m., 3H), 4,17 (k, 2H), 3,60 (s., 2H), 3,45 - 3,65 (m„ 2H), 2,35 - 2,55 (m., 2H), 1,68 - 1,98 (m., 4H), 1,28 (t., 3H).
Stupeň c)
Príprava etyl-6,7,8,9-tetrahydropiryd[l,2-a]indol-10-karboxylátu
Roztok etyl-2-(5-chlórvalerylamino)fenylacetátu (8,10 g/ /0,027 molov) vo vysušenom tetrahydrofuráne (50 ml) bol pri laboratórnej teplote a v atmosfére dusíka pridaný za miešania k suspenzii t-butoxidu draselného (7,62 g/0,068 molov). Po 1,0 hodine bolo k vzniknutému, ružovo sfarbenému roztoku pridaných 10,0 ml vody a roztok bol za vákua zahustený.
Zvyšok bol pretrepaný s etylacetátom (200 ml) a nasýteným roztokom chloridu amónneho (150 ml). Potom bola organická fáza oddelená, vysušená síranom sodným a za vákua zahustená. Zvyšná oranžová olejovitá kvapalina bola chromatografovaná na silikagéli s použitím éteru ako elučného činidla.
Bola získaná v nadpise uvedená zlúčenina vo forme žltej tuhej látky (1,25 g/20 %).
'H-NMR (CDClj):
8,07 - 8,17 (m., 1H), 7,13 - 7,30 (m., 3H), 4,38 (k., 2H), 4,00 (t., 2H), 3,30 (t., 2H), 1,82 - 2,12 (m., 4H), 1,43 (t, 3H).
Stupeň d)
Príprava kyseliny 6,7,8,9-tetrahydropiryd[l,2-a]indol-10-karboxylovej
Roztok etyl-6,7,8,9-tetrahydro-1 H-piryd[ 1,2-a]indol-10-karboxylátu (1,20 g/0,0047 molov) bol spolu s 10 %-ným roztokom hydroxidu sodného (50 ml) zohrievaný za refluxu pod spätným chladičom počas 4,0 hodín. Potom bola reakčná zmes okyslená s 1M kyselinou chlorovodíkovou (50 ml) a vytrepaná s etylacetátom (50 ml). Po oddelení organickej fázy, ktorá bola vytrepaná s 10 %-ným roztokom uhličitanu sodného (120 ml), bola vodná fáza znova okyslená s 5M kyselinou chlorovodíkovou a extrahovaná do etylacetátu (2 x 75 ml).
Spojené organické fázy boli spojené, vysušené síranom sodným a za vákua zahustené.
Bola získaná v nadpise uvedená zlúčenina vo forme bielej tuhej látky (400 mg/40 %).
'H-NMR (CDClj):
8,23 (d., 1H), 7,20 - 7,35 (m., 3H), 4,10 (t., 2H), 3,40 (t., 2H), 2,00 - 2,15 (m., 2H), 1,85 - 2,00 (m., 2H).
Príprava 4 (Medziprodukt pre príklady 11 a 13)
SK 281423 Β6
Príprava kyseliny 2,3-dihydro-lH-pyrol[l,2-a]indol-9-karboxylovej
Stupeň a)
Príprava etyI-2-(4-chlórbutyrylamino)fenylacetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z etyl-2-aminofenylacetátu postupom opísaným v príklade 3, stupeň b) a bola izolovaná vo forme béžovej tuhej látky (100%).
'H-NMR (CDClj):
8,90 (š. s., 1H), 7,85 (d., 1H), 7,05 - 7,35 (m., 3H), 4,15 (k., 2H), 3,68 (t, 2H), 3,60 (s., 2H), 2,60 (t., 2H), 2,10 - 2,30 (m., 2H), 1,26 (t., 3H).
Stupeň b)
Príprava etyl-2,3-dihydro-1 H-pyrol[ 1,2-a] indol-9-karboxylátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z etyl-2-(4-chlórbutyrylamino)fenylacetátu postupom opísaným v príprave 3, stupeň c) a bola izolovaná vo forme oranžovej olejovitej kvapaliny, ktorá v pokoji pri státí kryštalizovala (15%).
'H-NMR (CDClj):
8,05 - 8,15 (m., 1H), 7,15 - 7,30 (m., 3H), 4,35 (k., 2H), 4,06 (t., 2H), 3,28 (t., 2H), 2,55 - 2,72 (m., 2H), 1,40 (t, 3H).
Stupeň c)
Príprava kyseliny 2,3-dihydro-lH-pyrol[l,2-a]indol-9-karboxylovej
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z etyl-2,3 -dihydro-1 H-pyrol[ 1,2-a] indol-9-karboxylovej postupom opísaným v príprave 3, stupeň d) a bola izolovaná vo forme belavej tuhej látky (42 %).
'H-NMR (d6 DMSO):
11,85 (š. s., 1H), 7,90 - 8,02 (m„ 1H), 7,32 - 7,47 (m., 1H), 7,10 - 7,25 (m., 2H), 4,15 (t., 2H), 3,20 (t., 2H), 2,50 - 2,70 (m., 2H).
Príprava 5 (Medziprodukt pre príklad 12)
Príprava kyseliny 7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepín[l,2-a]indol-11 -karboxylovej
Stupeň a)
Príprava etyl-2-(6-chlórhexanoylamino)fenylacetátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z 2-aminofenylacetátu a 6-brómhexanoylchloridu postupom opísaným v príprave 3, stupeň b) a bola izolovaná vo forme béžovej tuhej látky (100 %).
'H-NMR (CDClj):
8,90 (S. s., 1H), 7,90 (d, 1H), 7,05 - 7,35 (m., 3H), 4,17 (k., 2H), 3,60 (s., 2H), 3,42 (t., 2H), 2,45 (t., 2H), 1,45 - 2,00 (m., 6H), 1,28 (t., 3H).
Stupeň b)
Príprava etyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepín[l,2-a]indol-11-karboxylátu
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z etyl-2-(6-chlórhexanoylamino)fenylacetátu postupom opísaným v príprave 3, stupeň c) a následným prečistením chromatografiou na silikagéli s použitím petroléteru 60-80 (9 : 1) a bola izolovaná vo forme bielej tuhej látky (16 %). 'H-NMR (CDClj):
8,07 - 8,19 (m., 1H), 7,15 - 7,35 (m., 3H), 4,40 - 4,25 (m., 2H), 3,45 - 3,60 (m., 2H), 1,67 - 2,00 (m., 6H), 1,45 (t, 3H).
Stupeň c)
Príprava kyseliny 7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepín[l,2-a]indol-11-karboxylovej
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z etyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepín[l,2-a]indol-ll-karboxylátu hydrolýzou s hydroxidom sodným postupom opísaným v príprave 3, stupeň d). Po 4,0 hodinách zohrievania za refluxu pod spätným chladičom bola reakčná zmes okyslená 5M kyselinou chlorovodíkovou a vo forme bielej tuhej látky bola odfiltrovaná a vysušená v nadpise uvedená žiadaná zlúčenina (82 %).
'H-NMR (d6DMSO):
12,05 (s., 1H), 7,94 - 8,04 (m., 1H), 7,48 - 7,60 (m., 1H), 7,05 - 7,20 (m., 2H), 4,24 - 4,36 (m., 2H), 3,38 - 3,53 (m., 2H), 1,54- 1,90 (m., 6H).
Príprava 6 (Medziprodukt pre príklad 1, 10, 27 a 29) Príprava (1 -n-butyl-4-piperidinyl)metanolu
Zmes etylizonipektoátu (102 g/0,65 molov) a 1-brómbutánu (72 ml/0,67 molov) v etanole (1,2 litrov) bola uvedená do reakcie s bezvodým uhličitanom draselným (180 g/l,3 molov) a zohrievaná za refluxu pod spätným chladičom počas 2,0 hodín. Potom bola reakčná zmes samovoľne ochladená a prefiltrovaná cez kremelinu. Po zahustení filtrátu za vákua bola žltá olejovitá kvapalina rozpustená v éteri (300 ml) a počas 20 minút pridaná pri 0 °C v atmosfére dusíka za stáleho miešania k suspenzii hydridu hlinitolítneho (50 g/l, 3 molov) v éteri (500 ml). Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote počas 18,0 hodín, potom ochladená na 0 °C a spracovaná s vodou (50 ml), 10 %-ným roztokom hydroxidu sodného (50 ml) a vodou (150 ml).
Potom bola zmes prefiltrovaná cez kremelinu a filtrát bol za vákua zahustený. Bola získaná svetložltá olejovitá kvapalina, ktorá po destilácii poskytla uvedenú zlúčeninu vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny (88,5 g/80 %). Teplota varu: 102 až 108 °C (pri 0,1 mm Hg).
'H-NMR (CDClj):
3,48 (d., 2H), 2,88 - 3,03 (m., 2H), 2,25 - 2,38 (m, 2H), 2,10 (š. s., 1H), 1,66 - 2,00 (m., 4H), 1,17 - 1,60 (m., 7H), 0,90 (t., 3H).
Príprava 7 (Medziprodukt pre príklad 15) Príprava (1 -benzyl-4-piperidinyl)metanolu
Etylizonípekteoát bol najskôr alkylovaný s benzylbromidom a vzniknutý produkt bol redukovaný hydridom hlinitolítnym s použitím postupu, opísaného v príprave 6.
Bola získaná v nadpise uvedená zlúčenina vo forme olejovitej kvapaliny (100 %).
'H-NMR (CDClj):
7,20 - 7,35 (m., 5H), 3,52 (s., 2H), 3,48 (d, 2H), 2,86 - 3,00 (m., 2H), 1,20 - 2,05 (m., 8H).
Príprava 8 (Medziprodukt pre príklad 13 a 17)
Príprava kyseliny 6,7-dihydropyrid[l,2-a]indol-10-karboxylovej
Za stáleho miešania bol metyl-6,7-dihydropyrid[l,2-a]-indol-10-karboxylát (T. Teitei a L. K. Dalton, Australian J. Chem. 22, 997 (1969)) (1,0 g/0,0044 molov) v roztoku metanolu (40 ml) v roztoku metanolu (40 ml) uvedený do reakcie s roztokom hydroxidu draselného (3,0 g/0,054 molov) vo vode (50 ml) a vzniknutá reakčná zmes bola zohrievaná za refluxu pod spätným chladičom počas 3,0 hodín. Potom bol roztok samovoľne ochladený, okyslený ky18 selinou chlorovodíkovou a vytrepaný s etylacetátom. Extrakt bol vysušený síranom sodným a za vákua zahustený.
Bola získaná v nadpise uvedená zlúčenina vo forme žltej tuhej látky (600 mg/64 %).
Ή-NMR (CDClj):
8.18 - 8,22 (m., IH), 7,50 (d., IH), 7,20 - 7,35 (m., 3H), 6,27 - 6,38 (m., IH), 4,15 (t., 2H), 2,62 - 2,78 (tn„ 2H).
Príprava 9 (Medziprodukt pre príklad 18) Príprava kyseliny pyrid[l,2-a]indol-10-karboxylovej
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z metyl -pyrid[l,2-a]indol-10-karboxylátu (T. Teitei a L. K. Dalton, Australian J. Chem. 22, 997 (1969)) s použitím postupu opísaného v príprave 8 vo forme svetložltej tuhej látky (76 %).
'H-NMR (CDClj + CDjOD):
8,56 (d., IH), 8,34 - 8,46 (m„ 2H). 7,93 (d., IH), 7,32 - 7,57 (m., 3H), 6,87 (t., IH).
Príprava 10 (Medziprodukt pre príklad 20) Príprava (l-benzyl-4-piperidyl)metylamínu
Izonipektoamid bol najskôr alkylovaný s benzylbromidom, potom bol amid dehydrovaný s oxidom fosforečným (V) a vzniknutý nitril bol redukovaný hydridom hlinitolítnym postupom opísaným v príprave 1 a).
Bola získaná v nadpise uvedená zlúčenina vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny, ktorá bola vopred ešte predestilovaná (67 %).
Teplota varu: 106 °C (pri 0,25 mm Hg). ’H-NMR (CDClj):
7,20 - 7,37 (m, 5H), 3,48 (s., 2H), 2,85 - 2,95 (m., 2H), 2,55 (d., 2H), 1,87 - 2,00 (m., 2H), 1,60 - 1,75 (m., 2H),
I, 10-1,40 (m., 5H).
Príprava 11 (Medziprodukt pre príklad 29)
Príprava metyl-l-metyl-l,2,3,4-tetrahydropyrimid[l,2-a]indol-10-karboxylátu
Stupeň a) Príprava metyl-2-chlórindol-3 -karboxylátu
Za stáleho miešania bola suspenzia metylindol-3-karboxylátu (6,0 g/0,034 molov) v chloroforme (200 ml) uvedená do reakcie s N-chlórsukcínimidom (5,04 g/0,038 molov). Počas 15 minút vznikol číry roztok, ktorý bol po 2,0 hodinách pri laboratórnej teplote uvedený do reakcie s IM chlorovodíkom/éter (34 ml/0,034 molov) a ponechaný miešať ešte ďalšiu 1 hodinu. Potom bol pridaný prebytok 10 %-ného roztoku uhličitanu sodného, chloroformová fáza bola oddelená, vysušená síranom sodným a za vákua zahustená.
Zvyšná žltá tuhá látka bola prekryštalizovaná zo zmesi chloroform/60-80 petroléter a získaná v nadpise uvedená zlúčenina vo forme béžovej tuhej látky (3,4 g/48 %). 'H-NMR (CDClj/dsDMSO):
II, 3 (š. s., IH), 8,02 - 8,12 (m., IH), 7,30 - 7,40 (m, IH),
7.18 - 7,26 (m., 2H), 3,95 (s., 3H).
Hmotnostné spektrum: (EI) M* 209 a 211.
Stupeň b)
Príprava metyl-1 -mety 1-1,2,3,4-tetrahydropyrimid [ 1,2-a]indol-10-karboxylátu
Roztok metyl-2-chlórindol-3-karboxylátu (3,4 g/0,016 molov) v sušenom tetrahydrofuráne (70 ml) bol v atmosfére dusíka postupne po dávkach uvedený do reakcie s hydri dom sodným (480 mg^80 %-ná olejová disperzia, 0,016 molov) a potom miešaný pri laboratórnej teplote počas 30 minút Vzniknutý výsledný roztok bol uvedený do reakcie s roztokom 3,3-dimetylaminopropylchloridu (0,020 molov) v toluéne (30 ml) a zohrievaný za refluxu pod spätným chladičom počas 48,0 hodín. Po zahustení za vákua bol zvyšok spracovaný s 10 %-ným roztokom uhličitanu sodného (50 ml) a vytrepaný s etylacetátom (2 x 70 ml).
Spojené extrakty boli vysušené síranom sodným a po zahustení za vákua poskytli žltú olcjovitú kvapalinu, ktorá bola chromatografovaná na silikagéli s použitím zmesi éter/60-80 petroléter ako elučného činidla.
V nadpise uvedená zlúčenina bola získaná vo forme béžovej tuhej látky (1,95 g/50 %).
'H-NMR (CDClj):
7,92 (d., IH), 6,97 - 7,19 (m., 3H), 3,92 (t., 2H), 3,88 (s„ 3H), 3,36 (t., 2H), 3,27 (s., 3H), 2,10 - 2,22 (m., 2H).
Príprava 12 (Medziprodukt pre príklad 26) Príprava eq-chinolÍzidin-2-yl-metylaminu
Za stáleho miešania bola uvedená do reakcie suspenzia hydridu hlinitolítneho (400 mg/0,010 molov) v tetrahydrofuráne (20 ml) v atmosfére dusíka a za laboratórnej teploty s roztokom eq-kyánchinolizidínu (E. Koshinaka so spol., Yakugaku Zasshi, 100, 88 (1980)) v tetrahydrofuráne (3,0 ml) a vzniknutá reakčná zmes bola zohrievaná za refluxu pod spätným chladičom počas 20,0 minút. Potom bola zmes samovoľne ochladená a opatrne spracovaná s vodou (0,4 ml), 10 %-ným roztokom hydroxidu sodného (0,4 ml) a vodou (1,2 ml).
Výsledná reakčná zmes bola prefiltrovaná a filtrát za vákua zahustený. Zvyšok bol predestilovaný na kolóne vybavenej guľôčkovou náplňou.
Bola získaná v nadpise uvedená zlúčenina vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny (700 mg/98 %). Ή-NMR (CDClj):
2,80 - 2,92 (m., 2H), 2,57 (d., 2H), 1,94 - 2,12 (m., 2H),
1,20 -1,80 (m., 13H), 0,88 - 1,05 (m., IH).
Príprava 13 (Medziprodukt pre príklad 10) Príprava kyseliny 3-metyltiazol[3,2-a]indol-9-karboxylovej
Stupeň a)
Príprava 3-metyl-9-trifluóracetyltiazol[3,2-a]indolu
Za stáleho miešania bol roztok 3-metyltiazol[3,2-a]indolu (A. Kiprianov a V. Khilya, Zh. Organ. Khim., 2, 1474 (1966)) (270 mg/0,0014 molov) v dimetylformamide ochladený v atmosfére argónu na 5 °C a uvedený do reakcie s anhydridom kyseliny trifluóroctovej (0,23 ml/0,0017 molov), potom vytemperovaný na laboratórnu teplotu počas 3,0 hodín.
Potom bol roztok naliaty do vody (25 ml), a táto zmes bola vytrepaná s etylacetátom (2 x 20 ml). Spojené extrakty boli vysušené síranom sodným a za vákua zahustené.
Bol získaný 3-metyl-9-trifluóracetyltiazol[3,2-a]indol (370 mg/90 %) vo forme hnedej tuhej látky.
'H-NMR (CDClj):
8,10 (š. s., IH), 7,85 (d., IH), 7,39 - 7,47 (m., IH), 7,25 - 7,35 (m., IH), 6,69 (s., IH), 2,83 (s., 3H).
Stupeň b)
Príprava kyseliny 3-metyltiazol[3,2-a]indol-9-karboxylovej
3-metyl-9-trifluóracetyltiazol[3,2-a]indol (370 mg/0,0013 molov) bol uvedený do reakcie s 20 %-ným roztokom hydroxidu sodného (15 ml) a etanolom (15 ml) a táto zmes bola zo19
SK 281423 Β6 hrievaná za refluxu pod spätným chladičom počas 6,0 hodín. Po zahustení reakčnej zmesi na polovičný objem a okyslení zvyšku s 2M kyselinou chlorovodíkovou bola zmes vytrepaná s etylacetátom (2 x 30 ml). Spojené extrakty boli vysušené síranom sodným a za vákua zahustené.
Bola získaná v nadpise uvedená zlúčenina vo forme hnedej tuhej látky (300 mg/100 %).
’H-NMR (d6 DMSO):
12,3 (v. š. s., 1H), 7,93 - 8,08 (m., 2H), 7,16 - 7,40 (m., 2H), 6,95 (s., 1H), 2,59 (s., 3H).
Príprava 14 (Medziprodukt pre príklad 25)
Príprava N-2(brómetyl)metánsulfónamidu
Za stáleho miešania bol v ľadom vychladenom kúpeli uvedený do reakcie roztok hydrobromidu 2-brómetylamínu (5,0 g/0,025 molu) a trietylamínu (6,96 g/0,05 molu) v dichlórmetáne (200 ml) s metánsulfonylchloridom (1,96 ml//0,025 molov) pridanom po kvapkách. Reakčná zmes bola potom ponechaná samovoľne vytemperovať na laboratórnu teplotu a miešaná počas 16,0 hodín. Potom bola premytá vodou a 5M kyselinou chlorovodíkovou, vysušená síranom sodným a za vákua zahustená.
Bola získaná v nadpise uvedená zlúčenina vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny, ktorá pri státí v pokoji tuhla na bielu tuhú látku (3,5 g/69 %).
’H-NMR (CDClj):
4.92 (s., 1H), 3,62 - 3,48 (m., 4H), 3,05 (s., 3H).
Príprava 15 (Medziprodukt pre príklad 31)
Príprava kyseliny 2,3-dihydrotiazol[3,2-a]indol-9-karboxylovej
Stupeň a)
Príprava 2,3-dihydrotiazol[3,2-a]indolu
Pri laboratórnej teplote a v atmosférickom argóne bol pridaný za miešania roztok tioxindolu (400 mg/0,0027 molov) a 1,2-dibrómetánu (0,24 ml/0,0027 molov) vo vysušenom tetrahydrofuráne (10 ml) k roztoku t-butoxidu draselného (760 mg/0,0068 molov) vo vysušenom tetrahydrofuráne (40 ml). Vzniknutá reakčná zmes bola potom počas 3,0 hodín miešaná, spracovaná s vodou (100 ml) a vytrepaná s etylacetátom (2 x 70 ml). Spojené extrakty boli vysušené síranom sodným a za vákua zahustené.
Zvyšná oranžová olejovitá kvapalina bola chromatografovaná na silikagéli s použitím zmesi éter/60-80 petroléter ako elučného činidla.
Bola získaná v nadpise uvedená zlúčenina vo forme bielej tuhej látky (135 mg/29 %).
’H-NMR (CDClj):
7,42 - 7,23 (m., 1H), 7,00 - 7,25 (m., 3H), 6,20 (s., 1H), 4,23 (t., 2H), 3,79 (t., 2H).
Stupeň b) Príprava 9-trifluóracetyl-2,3-dihydrotiazol[3,2-a]indolu
2,3-dihydrotiazol[3,2-a]indol bol uvedený do reakcie s anhydridom kyseliny trifluóroctovej postupom opísaným v príprave 13, stupeň a) a získaný v nadpise uvedený produkt vo forme ružovej tuhej látky (85 %).
’H-NMR (CDClj):
7.93 (š. s., 1H), 7,07 - 7,30 (3H), 4,30 (t., 2H), 3,85 (t., 2H).
Stupeň c)
Príprava kyseliny 2,3-dihydrotiazol[3,2-a]indolu-9-karboxylovej
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z 9-trifluóracety 1-2,3-dihydrotiazol[3,2-a]indolu postupom opísaným v príprave 13, stupeň b) vo forme ružovej tuhej látky (95 %), ktorá bola použitá bez ďalšieho čistenia.
Príprava 16 (Medziprodukt pre príklad 35) Príprava kyseliny tiazol[3,2-a]indol-9-karboxylovej
Stupeň a)
Príprava tiazol[3,2-a]indolu
Stupeň al)
Príprava 2-(2,2-dietoxyetylmerkapto)indolu
Za stáleho miešania bol uvedený do reakcie roztok tioxindolu (3,8 g/0,025 molu) a brómacetaldehyddietylacetálu (3,9 ,1/0,026 molu) v acetóne (200 ml) s bezvodým uhličitanom draselným (6,9 g/0,05 molu) a vzniknutá reakčná zmes bola zohrievaná za refluxu pod spätným chladičom počas 2,0 hodín a potom ponechaná stáť v pokoji pri laboratórnej teplote počas 12,0 hodín. Po zahustení reakčnej zmesi za vákua bol zvyšok spracovaný s vodou (100 ml) a vytrepaný s etylacetátom (2 x 100 ml).
Spojené extrakty boli vysušené síranom sodným, zahustené za vákua a zvyšok chromatografovaný na silikagéli s použitím zmesi 10 % éter/60-80 petroléter.
Bola získaná v nadpise uvedená zlúčenina (3,0 g/44 %) vo forme žltej olejovitej kvapaliny.
’H-NMR (CDClj):
9,30 (š. s., 1H), 7,52 (d., 1H), 7,28 (d., 1H), 7,04 - 7,20 (m., 2H), 6,58 (s., 1H), 4,72 (t., 1H), 3,55 - 3,85 (m., 4H), 3,05 (d., 2H), 1,31 (t., 6H).
Stupeň a2) Príprava tiazol[3,2-a]indolu
Intenzívne miešaná zmes 2-(2,2-dietoxyetylmerkapto)indolu (1,5 g/0,0057 molu) v polyfosforečnej kyseline (30 g) bola zohrievaná počas 20 minút na teplotu 20 °C, potom samovoľne vytemperovaná na laboratórnu teplotu a zriedená vodou (300 ml). Výsledný roztok bol zalkalizovaný tuhým uhličitanom draselným a potom vytrepaný s etylacetátom (2 x 120 ml). Spojené extrakty boli vysušené síranom sodným, za vákua zahustené a zvyšok bol chromatografovaný na silikagéli s použitím zmesi éter/60-80 petroléter ako elučného činidla.
Bola získaná v nadpise uvedená zlúčenina vo forme bielej tuhej látky (0,56 g/57 %).
’H-NMR (CDClj):
7,60 - 7,70 (m., 3H), 7,11 - 7,28 (m., 2H), 6,60 (d., 1H),
6,53 (s., 1H).
Stupeň b) Príprava kyseliny tiazol[3,2-a]indol-9-karboxylovej
Stupeň bl)
Príprava 9-trifluóracetyltiazol[3,2-a]indolu
Tiazol[3,2-a]indol bol uvedený do reakcie s anhydridom kyseliny trifluóroctovej s použitím postupu opísaného v príprave 13, stupeň a).
Bola získaná v nadpise uvedená zlúčenina vo forme béžovej tuhej látky (95 %).
’H-NMR (CDClj):
8,06 (š. s., 1H), 7,94 (d., 1H), 7,69 (d., 1H), 7,39 - 7,48 (m., 1H), 7,30 - 7,37 (m., 1H), 7,18 (d., 1H).
Stupeň b2)
Príprava kyseliny tiazol[3,2-a]indol-9-karboxylovej
SK 281423 Β6
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z 9-trifluóracetyltiazol[3,2-a]indolu s použitím postupu opísaného v príprave 13, stupeň b) a bola izolovaná vo forme svetloružovej tuhej látky (84 %).
'H-NMR (CDCl3/d6 DMSO):
7,98 - 8,08 (m., 2H), 7,73 (d., 1H), 7,10 - 7,31 (m., 2H), 7,00 (d., 1H).
Príprava 17 (Medziprodukt pre príklad 33) Príprava metyl-2,4-dimetylpyrimid[ 1,2-a]indol-10-karboxylátu
Za stáleho miešania bol uvedený do reakcie roztok metyl-2-aminoindol-3-karboxylátu (1. Forbes so spol., J. Chem. Soc. Perkin I, 275 (1992)) (0,25 g/0,0013 molu) v xyléne (5,0 ml) s 2,4-pentándiónom (0,13 g/0,0013 molu) a niekoľkými kryštálmi kyseliny 4-toluénsulfónovcj a potom bol zohrievaný za refluxu pod spätným chladičom počas 2,0 hodín. Potom bola reakčná zmes za vákua zahustená a zvyšok bol rozpustený v chloroforme (20 ml), premytý vodou (2 x 20 ml), vysušený síranom horečnatým a roztok bol za vákua zahustený.
Bola získaná v nadpise uvedená zlúčenina vo forme hnedej tuhej látky (0,25 g/75 %).
'H-NMR (CDC13):
8.58 (d., 1H), 8,09 (d., 1H), 7,52 (d. t., 1H), 7,34 (d. t., 1H),
6,53 (s., 1H), 4,06 (s., 3H), 3,03 (s., 3H), 2,68 (s., 3H).
Príprava 18
Príprava metyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimid[l ,2-a]indol-10-karboxylátu
Roztok metyl-2-chlórindol-3-karboxylátu (pozri príprava 11, stupeň a) (0,0071 molu/1,5 g) v tetrahydrofiiráne (30 ml) bol v atmosfére argónu uvedený do reakcie s hydridom sodným (215 mg 80 %-ná olejová disperzia/0,0071 molu) a vzniknutá zmes bola miešaná počas 20 minút. Výsledný roztok bol potom uvedený do reakcie s roztokom 3-brómpropylamínu (0,0093 molu) v toluéne (15 ml), pričom vznikol biely, rôsolovitý prccipitát. Uvedená zmes bola zriedená tetrahydrofuránom (30 ml) a zohrievaná za refluxu pod spätným chladičom počas 18,0 hodín, potom za vákua zahustená a zvyšok bol dôkladne pretrepaný s etylacetátom (40 ml) a 10 %-ným roztokom uhličitanu sodného (30 ml). Organická fáza bola oddelená, vysušená so síranom sodným a za vákua zahustená.
Získaná béžová tuhá látka bola chromatografovaná na silikagéli s použitím zmesi éter/60-80 petroléter (1 :1) ako elučného činidla.
Bol získaný nezreagovaný východiskový materiál (600 mg) a v nadpise uvedená zlúčenina vo forme bielej tuhej látky (110 mg/6 %).
'H-NMR (d6DMSO):
7.58 (d., 1H), 7,26 (š. s., 1H), 7,12 (d., 1H), 6,88 - 7,05 (m., 2H), 3,98 (t., 2H), 3,73 (s., 3H), 3,38 - 3,46 (m., 2H), 2,08 (kvintet, 2H).
Príprava 19 (Medziprodukt pre príklad 39) Príprava metylpyrimid[ 1,2-a] indol-10-karboxylátu
Za stáleho miešania bol uvedený do reakcie roztok metyl-2-aminoindol-3-karboxylátu (I. Forbes so spol., J. Chem. Soc. Perkin I, 275 (1992)) (0,5 g/0,0026 molu) v xyléne (10 ml) s 1,1,3,3-tetrametoxypropánom (0,43 g/0,0026 molov) a niekoľkými kryštálmi kyseliny 4-toluénsulfónovej a potom bol zohrievaný za refluxu pod spätným chladičom počas 2,5 hodiny. Potom bola reakčná zmes za vákua zahustená, zvyšok bol rozpustený v chloro forme (25 ml), premytý vodou (2 x 10 ml), vysušený síranom horečnatým a zahustený za vákua.
Získaná, tmavooranžová tuhá látka bola prečistená chromatografiou na silikagéli s použitím etylacetátu ako elučného činidla.
Bola získaná v nadpise uvedená zlúčenina vo forme oranžovej tuhej látky (0,23 g/35 %).
'H-NMR (CDC13):
8,68 - 8,78 (m., 2H), 8,57 (d., 1H), 7,89 (d., 1H), 7,59 (d. t., 1H), 7,45 (d. t., 1H), 6,80 - 6,90 (m., III), 4,08 (s., 3H).
Testy farmakologickej aktivity Antagonistické účinky na 5-HT4 receptory
1. Časť hrubého čreva morčaťa
Boli použité morčatá s hmotnosťou 250 až 400 g. Z distálnej oblasti hrubého čreva boli pripravené asi 3,0 cm dlhé preparáty longitudinálnej svaloviny s mysenterickým plexom.
Preparáty boli vložené do kúpeľov na izolované orgány a zaťažené 0,5 g. Kúpele obsahovali Krebsov roztok vyhrievaný na 37 °C a prebublávaný zmesou oxidu uhličitého a kyslíka. Aby bol blokovaný vplyv na 5-HTb 5-HT2 a 5-HT3 receptory, obsahoval Krebsov roztok pri všetkých pokusoch metitepín (K)'7 M) a granisetrón (10'6 M). Po stanovení jednoduchej krivky závislosti a kontrakčnej odpovede s použitím 30 sekundových a 15 minútových aplikačných cyklov, bola zvolená koncentrácia 5-HT, ktorá dosahuje približne 40 až 70 %-nú maximálnu kontrakciu (10‘9 M).
Preparát bol potom vystavovaný striedavo každých 15 minút uvedenej koncentrácii 5-HT a približne rovnakej účinnej koncentrácii stimulátora nikotínových receptorov, dimetylfenylpiperazínu (DMPP). Po dosiahnutí vzájomne zodpovedajúcich odpovedí na 5-HT a DMPP boli do kúpeľov pridávané stále sa zvyšujúce koncentrácie testovaného antagonistu 5-HT4 receptorov.
Efekty tejto látky boli potom vyhodnotené ako percentuálne zníženie kontrakcii vyvolaných s 5-HT alebo DMPP. Z týchto údajov boli vypočítané hodnoty pIC50, ktoré boli definované ako záporný logaritmus koncentrácií antagonistu, ktoré znižujú kontrakcie o 50 %.
Látka, ktorá potlačovala odpoveď na 5-HT, ale nie na DMPP, bola považovaná za antagonistu 5-HT4 receptorov.
Zlúčeniny boli považované za všeobecne účinné pri hodnotách pIC5o= 7 alebo viac, pričom zlúčeniny z príkladov 1,2, 4,6,8, 15 a 27 vykazovali zvlášť dobrú aktivitu v prípade, že Y bol O a zlúčeniny z príkladov 3, 20, 23 a 28 vykazovali zvlášť dobrú aktivitu, keď Y bol NH.
2. Svalovina predsiene miniprasiat
Zlúčeniny boli testované na spontánne sa sťahujúcich predsieňach miniprasiat (Naunyn-Schmiedebergs1 Árch. Pharmacol., 342, 619 až 622.
Hodnota pKB (-logi0KB) pre zlúčeninu uvedenú v príklade 3 bola 10,05.
3. Pažerák potkana
Vrstva „muscularis mucose“ z pažeráka potkana bola získaná postupom podľa Baxtera so spol., NaunynSchmiedebergs' Árch. Pharmacol., 343,439 až 446 (1991)). Vnútorná vrstva hladkej svaloviny z „muscularis mucose“ bola izolovaná a pripojená na izometrický tenzor. Záznamy boli vykonávané v oxygenovanom (95 % O2/5 % CO2) Tyrodovom roztoku pri 35 °C.
Všetky experimenty boli uskutočnené na preparátoch vystavených vopred pôsobeniu pargylínu (100 μΜ počas minút a následnom premytí) a za prítomnosti kokaínu (30 μΜ).
SK 281423 Β6
Relaxačné odpovede na 5-HT boli získané po predchádzajúcom vyvolaní kontrakcie tkaniva pažeráka karbacholom (3 μΜ).
4. Motilita vyvolaná v psom žalúdku serotonínom
Zlúčeniny boli testované metódou inhibície in vivo opísanou v odbornom článku „Stimulation of canine motility by BRL 24924 a new gastric agent“, Bermudez so spol., Gastrointestinal motility 2 (4), 281 až 286 (1990).
Testy anxiolytickej aktivity in vivo Testy sociálnej interakcie u potkanov
Potkany (samci, Sprague Dawleys, Charles River, hmotnosť 250 až 300 g) boli umiestnené v skupine po osem v uzavretom priestore počas 5 dní. Potom boli 4 dni pred zahájením testov presunuté do susedného priestoru vedľa experimentálnej komôrky.
V deň realizácie testu bolo potkanom aplikované samotné vehikulum, testovaná zlúčenina alebo benzodiazepínové anxiolytikum, chlórdiazepoxid. Začiatok testu bol stanovený na 10 hodín dopoludnia a o 30 minút neskoršie boli experimentálne zvieratá umiestnené vo váhovo porovnateľných pároch (prvé kontakty) v komôrke na testovanie sociálnej interakcie v oddelenej miestnosti.
Komôrka bola zhotovená z bielej umelej hmoty (rozmery 54 cm x 37 cm x 26 cm) s priehľadnou prednou stenou, bez veka. Dlážka bola rozdelená na 24 rovnakých plôch a komôrka bola jasne osvetlená (115 luxov).
Aktívne sociálne interakcie (združovanie, oňuchávanie, vzájomné preliezanie a podliezanie, prenasledovanie, hryzenie, bojovné postavenie a zápasenie) boli sledované vizuálne nezávislým pozorovateľom ešte 15 minút po prerušení monitorovania na videu a bol tak zistený celkový stav interakcií. Počet plôch na dlážke komôrky, ktoré jednotlivé pokusné zvieratá prekročili, bol taktiež zaznamenávaný a sumarizovaný.
Po skončení každého testu boli experimentálne komôrky starostlivo vyčistené.
Zlúčenina z príkladu 3 zvyšovala skóre celkových sociálnych interakcií v rozmedzí dávok 0,01 až 10 mg/kg/p. o.

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Kondenzované indolové deriváty všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde
    X znamená O, S, SO, SO2, CH2, CH alebo NR, kde R je atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,
    A je nasýtený alebo nenasýtený polymetylénový reťazec, obsahujúci 2 až 4 atómy uhlíka,
    R1 a R2 znamenajú atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,
    R3 znamená atóm vodíka alebo halogénu, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
    R4 znamená atóm vodíka alebo halogénu, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
    Y znamená O alebo NH,
    Z znamená skupinu všeobecného vzorca (a), (b) alebo (c) (a) (b) (c) , kde n1 znamená 1,2, 3 alebo 4 n2 znamená 0,1, 2,3 alebo 4, n3 znamená 2, 3, 4 alebo 5, q znamená 0, 1,2 alebo 3, p znamená 0, 1 alebo 2, m znamená 0,1 alebo 2,
    R5 znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 12 atómami uhlíka, aralkyl alebo skupinu (CH2)ZR10, v ktorej z znamená celé číslo 2 alebo 3 a R10 znamená kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenoxyskupinu, C(O)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, COCSHS, -CONRR12, -NR1'COR12, -SO2NRnR12, alebo NRnSO2R12, kde R11 a R12 znamenajú atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,
    R6, R7 a R8 nezávisle znamenajú atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka a
    R9 znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých je väzba CO-Y, pričom Y znamená O alebo NH, nahradená heterocyklickým bioizostérom, s antagonistickým účinkom proti 5-HT4-receptorom.
  2. 2. Kondenzované indolové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých X znamená atóm kyslíka.
  3. 3. Kondenzované indolové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2, v ktorých A znamená (CH2)3.
  4. 4. Kondenzované indolové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, 2 alebo 3, v ktorých R1 a R2 nezávisle znamenajú atóm vodíka alebo metyl.
  5. 5. Kondenzované indolové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, 2, 3 alebo 4, v ktorých R3 znamená atóm vodíka a R4 znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu.
  6. 6. Kondenzované indolové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, v ktorých Y je atóm kyslíka alebo NH.
  7. 7. Kondenzované indolové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, v ktoiých Z znamená skupinu vzorca (a) a skupina (CH2)nl je pripojená na atóm uhlíka azacyklického kruhu.
  8. 8. Kondenzované indolové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 7, v ktorých Z znamená N-substituovaný 4-piperidylmetyl.
  9. 9. Kondenzované indolové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 8, v ktorých substituent na dusíkovom atóme je alkyl aspoň s 2 atómami uhlíka alebo benzyl, prípadne substituovaný.
  10. 10. Kondenzované indolové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, zvolené zo zlúčenín (1 -n-butyl-4-piperidyl)metyl-3,4-dihydro-2H-[ 1,3]-oxazín[3,2-a]indol-10-karboxylát;
    SK 281423 Β6 eq-chinolizidin-2-yl-metyl-3,4-dihydro-2H-[ 1,3]-oxzín[3,2-a] indol-10-karboxylát;
    N-[( 1 -n-butyl-4-piperidyl)metyl-3,4-dihydro-2H-[l ,3]oxazín [3,2-a] indol-10-karboxamid;
    2-(l-piperidyl)etyl-3,4-dihydro-2H-[l,3]oxazín-[3,2-a]indol-10-karboxylát;
    N-[2-(l-piperidyl)etyl]-3,4-dihydro-2H-[l,3]oxazín-[3,2-a] indol-10-karboxamid;
    (l-n-butyl-4-piperidyl)metyl-2,3-dihydro-oxazol-[3,2-a]indol-9-karboxylát;
    (l-n-butyl-4-piperidyl)metyl-3,3-dimetyl-3,4-dihydro-2H-[l,3]oxazín[3,2-a]indol-10-karboxylát;
    (1 -n-butyl-4-piperidyl)metyl-3,4-dihydro-2H-[ 1,3]-tiazín[3,2-a]indol-10-karboxylát;
    (l-n-butyl-4-piperidyl)metyl-2,3,4,5-tetrahydro-[l,3]-oxazepín[3,2-a]indol-l 1-karboxylát;
    (1 -n-buty 1-4-piperidy l)mety 1-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido [1,2-a] indol-10-karboxylát;
    (1 -n-butyl-4-piperidyl)metyl-2,3-dihydro-1 H-pyrol-[ 1,2-a]indol-9-karboxylát;
    (1 -n-butyl-4-piperidyl)metyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepín[l,2-a]indol-l 1-karboxylát;
    N-[(l-n-butyl-4-piperidyl)metyl]-2,3-dihydro-lH-pyrol[ 1,2-a] indol-9-karboxamid;
    N-[(l-n-butyl-4-piperidyl)metyl]-2,3-dihydrooxazol-[3,2-a] indol-9-karboxamid;
    (1 -benzyl-4-piperidyl)metyl-3,4-dihydro-2H-[ 1,3]-oxazín[3,2-a]indol-10-karboxylát;
    (1 -n-butyl-4-piperidyl)metyl-3,4-dihydro-1 -oxo-2H-[l ,3]tiazín[3,2-a] indol-10-karboxylát;
    (1 -n-butyl-4-piperidyl)metyl-6,7-dihydro-pyrido-[ 1,2-a]indol-10-karboxylát;
    (1 -n-butyl-4-piperidyl)metylpyrid[ 1,2-a] indol-10-karboxylát;
    N-[(l-n-butyl-4-piperidyl)metyl]-3,4-dihydro-2H-[l,3]tiazín[3,2-a]indol-10-karboxamid;
    N-[(l-benzyl-4-piperidyl)metyl]-3,4-dihydro-2H-[l,3]oxazín[3,2-a]indol-10-karboxamid;
    N-(4-piperidylmetyl)-3,4-dihydro-2H-[l,3]oxazín-[3,2-a]indol-10-karboxamid;
    N-[(l-n-hexyl-4-piperidyl)metyl]-3,4-dihydro-2H-[l,3]oxazín[3,2-a]indol-l 0-karboxamid;
    N-[(l-cyklohexylmetyl-4-piperidyl)metyl]-3,4-dihydro-2H-[l,3]oxazín[3,2-a]indol-10-karboxamid;
    N-[( 1 -etyl-4-piperidyl)metyl]-3,4-dihydro-2H-[ 1,3]-oxazín[3,2-a]indol-10-karboxamid;
    N-[(l-(2-metánsulfónamidoetyl)-4-piperidyl)metyl]-3,4-dihydro-2H-[l,3]-oxazín[3,2-a]indol-10-karboxamid; N-(eq-chinolizidin-2-yl-metyl)-3,4-dihydro-2H-[l,3]-oxazín[3,2-a] indol-10-karboxamid;
    (1 -n-butyl-4-piperidyl)metyl-8-fluór-3,4-dihydro-2H-[l ,3]-oxazín[3,2-a]indol-10-karboxylát;
    N-[(l-n-butyl-4-piperidyl)metyl]-8-fluór-3,4-dihydro-2H- [ 1,3] -oxazín[3,2-a]indol-10-karboxamid;
    (1 -n-butyl-4-piperidy l)mety 1-1 -metyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimido[l ,2-a]indol-10-karboxylát;
    (l-n-butyl-4-piperidyl)metyl-3-metyltiazol-[3,2-a]-indol-9-karboxylát;
    (l-n-butyl-4-piperidyl)metyl-2,3-dihydrotiazol-[3,2-a]-indol-9-karboxylát;
    (l-n-butyl-4-piperidyl)metyltiazol[3,2-a]-indol-9-karboxy· lát;
    (l-n-butyl-4-piperidyl)metyl-2,4-dimetylpyrimid-[l,2-a]indol-10-karboxylát;
    N-[( 1 -n-butyl-4-piperidyl)metyl]-2,3-dihydrotiazol-[3,2-a]indol-9-karboxamid;
    N- [(1 -n-butyl-4-piperidy l)metyl]tiazol [3,2-a] indol-9-karboxamid;
    (l-n-butyl-4-piperidyl)metyl-l,2,3,4-tetrahydropyrimid-[1,2-a]indol-10-karboxylát;
    eq-chinolizidin-2-yl-metyl-2,3-dihydrooxazol-[3,2-a]indol-9-karboxylát;
    N-[(l-n-butyl-4-piperidyl)metyl]-2,3,4,5-tetrahydro[l,3]oxazepín[3,2-a]indol-ll-karboxamid;
    (1 -n-butyl-4-piperidyl)metylpyrimid-[ 1,2-a]indol-10-karboxylát;
    eq-chinolizidin-2-yl-metyl-2,3-dihydrotiazol-[3,2-a]indol-9-karboxylát;
    eq-chinolizidin-2-yl-metyl-2,3-dihydrotiazol-[3,2-a]indol-9-karboxamid;
    eq-chinolizidin-2-yl-metyltiazol-[3,2-a]indol-9-karboxylát; eq-chinolizidin-2-yl-metyltiazol-[3,2-a]indol-9-karboxamid;
    eq-chinolizidin-2-yl-metyl-3,4-dihydro-2H-[l,3]-tiazín-[3,2-a]indol-10-karboxylát;
    (l-n-butyl-4-piperidyl)metylpyrimid-[l,2-a]indol-10-karboxamid a (1 -n-butyl-4-piperidyl)metyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimid[ 1,2-a] indol-10-karboxamid.
  11. 11. Kondenzovaný indolový derivát podľa nároku 1, ktorým je N-[(l-n-butyl-4-piperidyl)-metyl-3,4-dihydro-2H-[l,3]oxazín[3,2-a]indol-10-karboxamid alebo jeho farmaceutický prijateľné soli.
  12. 12. Kondenzovaný indolový derivát podľa nároku 1, ktorým je N-[(l-n-butyl-4-piperidyl)-metyl]-3,4-dihydro-2H-[l,3]oxazín[3,2-a]indol-10-karboxamid hydrochlorid.
  13. 13. N-[( 1 -n-butyl-4-piperidyl)-metyl]-indol-3-karboxamid ako medziprodukt na prípravu esterov alebo amidov zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 6.
  14. 14. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 a farmaceutický nosič.
  15. 15. Kondenzované indolové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na použitie ako liečivo.
  16. 16. Použitie kondenzovaných indolových derivátov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, na výrobu farmaceutických prostriedkov na antagonizáciu 5-HT4-receptorov.
  17. 17. Použitie podľa nároku 16, ako antagonisty 5HT4na liečenie alebo profylaxiu porúch tráviacej sústavy, srdcovej a cievnej sústavy alebo CNS.
SK1078-94A 1992-03-12 1993-03-10 Kondenzované indolové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie SK281423B6 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929205428A GB9205428D0 (en) 1992-03-12 1992-03-12 Pharmaceuticals
GB929218846A GB9218846D0 (en) 1992-09-05 1992-09-05 Pharmaceuticals
GB929227045A GB9227045D0 (en) 1992-12-29 1992-12-29 Pharmaceuticals
PCT/GB1993/000506 WO1993018036A1 (en) 1992-03-12 1993-03-10 Condensed indole derivatives as 5ht4-receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK107894A3 SK107894A3 (en) 1995-04-12
SK281423B6 true SK281423B6 (sk) 2001-03-12

Family

ID=27266092

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1078-94A SK281423B6 (sk) 1992-03-12 1993-03-10 Kondenzované indolové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie

Country Status (30)

Country Link
EP (2) EP0884319B1 (sk)
JP (1) JP2831467B2 (sk)
KR (1) KR100282730B1 (sk)
CN (2) CN1043893C (sk)
AP (1) AP401A (sk)
AT (2) ATE180785T1 (sk)
AU (1) AU671102B2 (sk)
CA (1) CA2131797C (sk)
CY (1) CY2510B1 (sk)
CZ (1) CZ286194B6 (sk)
DE (2) DE69333504T2 (sk)
DK (2) DK0630376T3 (sk)
ES (2) ES2132223T3 (sk)
FI (1) FI107158B (sk)
GR (1) GR3030668T3 (sk)
HK (1) HK1012352A1 (sk)
HU (1) HU219121B (sk)
IL (1) IL105003A (sk)
MA (1) MA22819A1 (sk)
MX (1) MX9301348A (sk)
MY (1) MY110110A (sk)
NO (1) NO303638B1 (sk)
NZ (1) NZ249565A (sk)
PT (1) PT884319E (sk)
RU (1) RU2104279C1 (sk)
SG (1) SG50693A1 (sk)
SI (1) SI9300114B (sk)
SK (1) SK281423B6 (sk)
UA (1) UA41311C2 (sk)
WO (1) WO1993018036A1 (sk)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5852014A (en) * 1992-03-12 1998-12-22 Smithkline Beecham P.L.C. Condensed indole derivatives as 5HT4 -receptor antagonists
GB9316195D0 (en) * 1993-08-05 1993-09-22 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5998409A (en) * 1992-03-12 1999-12-07 Smithkline Beecham Plc Condensed indole derivatives as 5HT4 -receptor antagonists
MX9305947A (es) * 1992-09-29 1994-06-30 Smithkline Beecham Plc Compuestos antagonistas del receptor 5-ht4, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que las contienen.
JPH08502283A (ja) * 1992-10-16 1996-03-12 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５−ｈｔ▲下４▼レセプターアンタゴニスト用の縮合環系ｎ−アルキルピペリジニル−４−メチルカルボン酸エステル／アミド
NZ257545A (en) * 1992-11-05 1997-01-29 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic (especially piperidine) derivatives and pharmaceutical compositions
FR2699921B1 (fr) * 1992-12-30 1995-02-10 Synthelabo Dérivés d'acide 2-(thien-2-yl)imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétique, leur préparation et leur application en thérapeutique.
GB9303340D0 (en) * 1993-02-19 1993-04-07 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
GB9310582D0 (en) * 1993-05-22 1993-07-07 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
GB9312348D0 (en) * 1993-06-16 1993-07-28 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
KR100219922B1 (ko) * 1996-05-16 1999-09-01 이서봉 신규한 항바이러스성 6-아릴옥시 및 6-아릴카르보닐 2,4-피리미딘디온 유도체 및 그의 제조 방법
AU3464397A (en) * 1996-07-02 1998-01-21 Sang Sup Jew Oxirane carboxylic acid derivative and its manufacturing method
TR199900321T2 (xx) * 1996-08-16 1999-04-21 Smithkline Beecham P.L.C. N-(1-nbutil - 4 - piperidil)metil) -3,4-dihidro -2H- (1,3) oksazino (3.2A) indol-10- Karboksamit haz�rlama prosesi ve prosesteki tuzlar ve ara �r�nler.
US6100397A (en) * 1996-08-16 2000-08-08 Smithkline Beecham Plc Process for the preparation of N-[(1-n butyl-4-piperidyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oxazino[3,2-a] indole-10-carboxamide and salts and intermediates in the process
GB9618967D0 (en) * 1996-09-11 1996-10-23 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
GB9725933D0 (en) * 1997-12-05 1998-02-04 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US6251893B1 (en) * 1998-06-15 2001-06-26 Nps Allelix Corp. Bicyclic piperidine and piperazine compounds having 5-HT6 receptor affinity
US20020091271A1 (en) 1998-07-16 2002-07-11 Smithkline Beecham Plc Process for the preparation of an indole derivative
GB9819035D0 (en) * 1998-09-01 1998-10-28 Cerebrus Res Ltd Chemical compounds VII
DE69935600T2 (de) * 1998-09-10 2007-12-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydrobenzodioxincarbonsäureamid- und ketonderivate als 5-ht4-rezeptorantagonisten
GB9820294D0 (en) * 1998-09-17 1998-11-11 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US6545004B1 (en) 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
AU782870C (en) * 2000-08-07 2007-03-15 Glaxo Group Limited The use of 5HT4 receptor antagonists in the prophylaxis or treatment of certain cardiovascular conditions
AU2005203196B9 (en) * 2000-08-07 2009-04-09 Glaxo Group Limited The use of 5HT4 receptor antagonists in the prophylaxis or treatment of certain cardiovascular conditions
KR20030027010A (ko) * 2000-08-07 2003-04-03 라보라뜨와르 글락소스미스클라인 심방 세동 예방 또는 치료용 의약의 제조에서의 5ｈｔ4수용체 길항제의 용도
AU782863C (en) * 2000-08-07 2006-08-31 Glaxo Group Limited The use of 5HT4 receptor antagonists in the prophylaxis or treatment of certain cardiovascular conditions
AU7655801A (en) * 2000-08-08 2002-02-18 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical composition comprising condensed indole compound
NZ535261A (en) * 2000-08-08 2004-12-24 Smithkline Beecham P A tablet comprising the hydrochloride salt of N-(1-nbutyl-4-piperidinyl)methyl]-3,4-[1,3]oxazino[3,2-a] indole-10-carboxamide
ATE329581T1 (de) * 2002-02-14 2006-07-15 Glaxo Group Ltd Pharmazeutische formulierung, die n-((1-n-butyl-4-piperidinyl)menthyl)-3,4-dihydr -2h-(1, 3)oxazino(3,2-a)indol-10-carboxamid oder ein entsprechendes salz hiervon enthält, sowie deren herstellungsprozess, welcher trockengranulierung beinhaltet
GB0211230D0 (en) 2002-05-16 2002-06-26 Medinnova Sf Treatment of heart failure
ITMI20031468A1 (it) 2003-07-18 2005-01-19 Acraf Farmaco ativo nel dolore neuropatico
ITMI20031467A1 (it) * 2003-07-18 2005-01-19 Acraf Farmaco attivo nel dolore neuropatico
CA2551171C (en) 2003-12-23 2012-07-10 Bio-Medisinsk Innovasjon As Modulators of peripheral 5-ht receptors
JP4612301B2 (ja) * 2003-12-26 2011-01-12 広栄化学工業株式会社 １−アルキル−４−アミノメチルピペリジンの製造法
MX2009013815A (es) 2007-06-22 2010-03-01 Arqule Inc Compuestos de quinazolinona y metodos de uso para los mismos.
GB0905641D0 (en) * 2009-04-01 2009-05-13 Serodus As Compounds
WO2021116487A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of niemann-pick c disease

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2557342A1 (de) * 1975-12-19 1977-06-30 Hoechst Ag Basisch substituierte indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
AU622330B2 (en) * 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
CA2030051C (en) * 1989-11-17 2001-08-07 Haruhiko Kikuchi Indole derivatives
US5189041A (en) * 1990-11-16 1993-02-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Tricyclic 5-ht3 receptor antagonists
GB9103862D0 (en) * 1991-02-25 1991-04-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5206382A (en) * 1991-06-27 1993-04-27 Fidia Georgetown Institute For The Neurosciences Indole derivatives, pharmaceutical compositions and methods of treating neurological and psychiatric disorders

Also Published As

Publication number Publication date
DK0630376T3 (da) 1999-06-23
MA22819A1 (fr) 1993-10-01
EP0884319A3 (en) 1999-02-10
IL105003A0 (en) 1993-07-08
AU671102B2 (en) 1996-08-15
NZ249565A (en) 1997-07-27
DK0884319T3 (da) 2004-08-30
PT884319E (pt) 2004-09-30
KR100282730B1 (ko) 2001-02-15
NO943348D0 (no) 1994-09-09
CN1078471A (zh) 1993-11-17
RU94040864A (ru) 1996-07-20
CZ286194B6 (cs) 2000-02-16
DE69333504D1 (de) 2004-06-09
ES2132223T3 (es) 1999-08-16
HU9402601D0 (en) 1994-12-28
FI944204A0 (fi) 1994-09-12
FI944204A (fi) 1994-09-12
HUT71121A (en) 1995-11-28
CY2510B1 (en) 2005-12-23
FI107158B (fi) 2001-06-15
CA2131797A1 (en) 1993-09-16
CN1043893C (zh) 1999-06-30
NO943348L (no) 1994-11-09
DE69333504T2 (de) 2005-05-12
ES2219813T3 (es) 2004-12-01
SI9300114A (sl) 1993-12-31
CA2131797C (en) 2010-05-18
AU3644893A (en) 1993-10-05
IL105003A (en) 1996-09-12
MX9301348A (es) 1993-09-01
SI9300114B (sl) 2006-08-31
JPH07504433A (ja) 1995-05-18
EP0884319B1 (en) 2004-05-06
GR3030668T3 (en) 1999-10-29
SG50693A1 (en) 1998-07-20
WO1993018036A1 (en) 1993-09-16
ATE180785T1 (de) 1999-06-15
DE69325167D1 (de) 1999-07-08
CN1085083A (zh) 1994-04-13
AP9300494A0 (en) 1993-04-30
NO303638B1 (no) 1998-08-10
HU219121B (hu) 2001-02-28
SK107894A3 (en) 1995-04-12
UA41311C2 (uk) 2001-09-17
HK1012352A1 (en) 1999-07-30
EP0630376A1 (en) 1994-12-28
RU2104279C1 (ru) 1998-02-10
AP401A (en) 1995-08-29
MY110110A (en) 1998-01-27
KR950700304A (ko) 1995-01-16
CZ221094A3 (en) 1995-09-13
DE69325167T2 (de) 2000-01-20
EP0630376B1 (en) 1999-06-02
JP2831467B2 (ja) 1998-12-02
EP0884319A2 (en) 1998-12-16
ATE266033T1 (de) 2004-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281423B6 (sk) Kondenzované indolové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie
JP3294611B2 (ja) ５−ｈｔ４レセプター・アンタゴニスト
US5705498A (en) Piperidine derivatives as 5-HT4 receptor antagonists
BRPI1101193A2 (pt) Lâmina vibratória, vibrador, oscilador, e dispositivo eletrônico
JPH08502275A (ja) ５−ｈｔ▲下４▼レセプターアンタゴニスト用複素環式縮合安息香酸誘導体
PT100854A (pt) Produtos farmaceuticos em especial derivados de quinolizidina ou de indolizidina, e processo para a sua preparacao e utilizacao
US5852014A (en) Condensed indole derivatives as 5HT4 -receptor antagonists
JPH08502274A (ja) ５−ｈｔ▲下４▼レセプターアンタゴニスト用イミダゾピリジン誘導体
US5726187A (en) N-alkylpiperidinyl-4-methyl carboxylic esters/amides of condensed ring systems as 5-HT4 receptor antagonists
US5998409A (en) Condensed indole derivatives as 5HT4 -receptor antagonists
AU3571893A (en) Indole or benzimidazole derivatives
EP0681583B1 (en) Tricyclic heterocyclic compounds as 5-ht4 receptor antagonists
EP0712406B1 (en) Condensed indole derivatives as 5-ht 4-receptor antagonists
JPS6396187A (ja) インドローピラジノーベンゾジアゼピン誘導体
Gaster et al. Condensed Indole Derivatives as 5HT4-Receptor Antagonists
PL172692B1 (pl) Skondensowane pochodne indolu PL

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20130310