JP2001500148A - １―ブチル―４―ピペリジニルメチルアミンの製造 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ｉ）イソニペコタミドおよび１−ブロモブタンを反応させ、イソニペコタミドのＮ−ブチル誘導体を得て；ついで、ｉｉ）ＬｉＡｌＨ₄で還元することを含む１−ブチル−４−ピペリジニルメチルアミンの製造方法であって、反応ｉ）およびｉｉ）を溶媒としてトルエン中で行うことを特徴とする方法。

Description

【発明の詳細な説明】 １−ブチル−４−ピペリジニルメチルアミンの製造 本発明は、薬理活性を有する化合物の製造に有用な中間体の新規合成法に関す る。 ＷＯ９３／０３７２５、ＷＯ９３／０５０３８、ＷＯ９３／０８１８７、ＷＯ ９３／１６０７２、ＷＯ９３／１８０２７、ＷＯ９３／１８０３６、ＷＯ９４／ ０７８５９、ＷＯ９４／０８９６５、ＷＯ９４／０８９９４、ＷＯ９４／０８９ ９５、ＷＯ９４／０８９９８、ＷＯ９４／１７０７１（スミスクライン・ビーチ ャム・パブリック・リミテッド・コーポレーション）には、５−ＨＴ₄レセプタ ーアンタゴニスト活性を有する化合物が記載される。 ＷＯ９３／１８０３６、実施例３には、過敏性大腸症候群の治療のための医薬 の活性成分としてスミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・コー ポレーションにより開発された、Ｎ−［(１−ⁿブチル−４−ピペリジル)メチル ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール −１０−カルボキシアミド、ＳＢ２０７２６６（塩酸塩はＳＢ２０７２６６−Ａ ）が記載される。 ＷＯ９３／１８０３６には、Ｎ−［(１−ⁿブチル−４−ピペリジル)メチル］ インドール−３−カルボキシアミド（すなわち、オキサジノ基を有さないＳＢ２ ０７２６６に対応する化合物）からの、Ｎ−クロロスクシンイミドおよび３−ブ ロモ−１−プロパノールでの処理、ついで炭酸ナトリウムでの処理による、ＳＢ ２０７２６６−Ａの製造方法が記載される。Ｎ−［(１−ⁿブチル−４−ピペリジ ル)メチル］インドール−３−カルボキシアミドは、１−ブチル−４−ピペリジ ニルメチルアミンをインドール−３−カルボン酸と結合することにより製造され る。１−ブチル−４−ピペリジニルメチルアミンは、ＷＯ９３／０５０３８の記 載例７およびＷＯ９３／１８０３６の記載例１に記載されるように、イソニペコ タミドおよび１−ブロモブタンから、エタノール中アルキル化し、イソニペコタ ミドのＮ−ブチル誘導体を得て、これを脱水して対応するニトリルとし、ついで エーテル中ＬｉＡｌＨ₄で還元することにより、３段階工程で製造される。 イソニペコタミドのＮ−ブチル誘導体を単離することなく二段階を行うことを 可能とする共通の溶媒の使用を含む、１−ブチル−４−ピペリジニルメチルアミ ンを製造するための別法が今回見出された。 したがって、本発明は、１−ブチル−４−ピペリジニルメチルアミンの製造方 法であって、 ｉ）イソニペコタミドおよび１−ブロモブタンを反応させ、イソニペコタミドの Ｎ−ブチル誘導体を得て；ついで、 ｉｉ）ＬｉＡｌＨ₄で還元する ことを含む方法であって、反応ｉ）およびｉｉ）を溶媒としてトルエン中で行う ことを特徴とする製造方法を提供する。 従来の方法と比較して本方法の利点は： １．ＴＨＦは１−ブチル−４−ピペリジニルメチルアミンから分別蒸留によって のみ除去可能な安定剤（ジ−ｔ−ブチルクレゾール）を含むのに対して、トルエ ンは、いずれの添加剤も含まない。 ２．全体の工程が中間体のニトリルの製造／単離を必要とせず、それゆえ１段階 短い。 ３．該方法はイソニペコタミドのＮ−ブチル誘導体の単離を必要としない。 ４．該方法は、単一溶媒を用い、エタノール、クロロホルムおよびＴＨＦの使用 を省く。 ５．ＬｉＡｌＨ₄反応の特別の抽出作業が溶媒の使用および固体アルミナ残渣上 での生成物の損失を減少する。 である。 以下の実施例は、本発明を説明する。 実施例１ ４−ピペリジンカルボキシアミド（イソ−ニペコタミド）および炭酸カリウム （２当量）をトルエン中で撹拌し、１−ブロモブタン（１当量）で処理した。反 応混合物を還流下２時間加熱した(１０７〜１１０℃)。８０〜８５℃に冷却後、 混合物を温水、ついで炭酸カリウム温水溶液で洗浄した。得られた１−ブチル− イソ−ニペコタミドのトルエン溶液を、新たにトルエンを添加することにより反 応容積を保ちながら、共沸蒸留により乾燥した。 トルエン溶液を窒素下０〜５℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ₄・２ＴＨＦのトルエ ン中溶液（１．０モル溶液；２．０当量）を、温度を＜１０℃に保ちながら１時 間にわたり添加した。混合物を室温に加温し、ついで加熱して１時間還流した。 ０〜５℃に冷却後、３２％ｗ／ｗの水酸化ナトリウム溶液（１．５当量、ｗｒｔ 基質）を温度を＜１０℃に保ちながら１時間にわたり注意深く加えた。混合物を 周囲温度で３０分間撹拌し、沈澱をセライトを通して濾過し、ベッドをトルエン で完全に洗浄した。濾液を真空下蒸発させ、１−ブチル−４−ピペリジニルメチ ルアミンを〜１３重量％のトルエンを含む淡黄色油として収率７２％で得た(ト ルエン含量について調整後)。 実施例２ 別法として、製造の最初の部分を以下のように行った： ４−ピペリジンカルボキシアミド（イソ−ニペコタミド）および５Ｍ炭酸カリ ウム水溶液（２当量）をトルエン中で撹拌し、１−ブロモブタン（１当量）で処 理した。反応混合物を還流下２時間加熱した(１０７〜１１０℃)。７０〜８０℃ に冷却後、混合物を温水、ついで炭酸カリウム温水溶液で洗浄した。得られた１ −ブチル−イソ−ニペコタミドのルエン溶液を、新たにトルエンを添加して反応 容積を保ちながら、共沸蒸留により乾燥させた。 実施例３ ３Ｌ容器を窒素でパージし、イソ−ニペコタミド（１１２．１ｇ、０．８７ｍ ｏｌ）および乾燥トルエン（７８５ｍｌ）を充填した。懸濁液を５０℃に加温し 、炭酸カリウム（２４８ｇ、１．７９ｍｏｌ）および臭化ブチル（１１９．８ｇ 、 ０．８７ｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ条件 下還流しながら３時間加熱し、ついで６５℃に冷却し、水（８７５ｍｌ）を添加 してクエンチした。水相を約８０℃にて分離し、有機層をトルエン（２００ｍｌ ）の共沸蒸留により乾燥させた。新たにトルエン（２００ｍｌ）を添加して一定 容積を保った。 反応混合物を約５℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム・２ＴＨＦのトル エン中溶液（５００ｍｌ、３．５Ｍ、１．７５ｍｏｌ）を滴下して処理した。混 合物を周囲温度で１時間撹拌し、ついで約５５℃でさらに２時間撹拌した。つい で反応物を水酸化ナトリウム溶液（１２００ｍｌ、１０．８Ｍ）を注意深く加え てクエンチし、約７０℃に加熱した。水相を分離し、トルエン（各洗浄３００ｍ ｌ）で２回洗浄した。合した有機洗浄物を減圧下濃縮し、生成物１−ブチル−４ −ピペリジニルメチルアミン（ＳＢ−２１１１５６）（１２７ｇ）を淡黄色油と して、真空蒸留により８５％収率で、単離した(約２０ｍｍＨｇにて沸点１０６ ℃)。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ゲスト，デイビッド・ウィリアム イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 スミス，ジリアン・エリザベス イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． ｉ）イソニペコタミドおよび１−ブロモブタンを反応させ、イソニペコタ ミドのＮ−ブチル誘導体を得て；ついで、 ｉｉ）ＬｉＡｌＨ₄で還元する ことを含む１−ブチル−４−ピペリジニルメチルアミンの製造方法であって、反 応ｉ）およびｉｉ）を溶媒としてトルエン中で行うことを特徴とする方法。 ２． 還元後の反応混合物を水酸化ナトリウム加温溶液で処理し、混合物を有機 溶媒で抽出する、請求項１記載の方法。 ３． 請求項１記載の方法により１−ブチル−４−ピペリジニルメチルアミンを 製造し、ついで適当なインドール３−カルボン酸誘導体と結合させ、その後、必 要ならばインドールおよび／または置換体を変換すること（３，４−ジヒドロ− ２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドールに環化することを含む） を含む、ＳＢ２０７２６６またはその医薬上許容される塩の製造方法。 ４． 請求項３記載の方法により製造されるＳＢ２０７２６６。