KR970002466B1 - 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용없음.

Description

1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 1,5-벤조티아제핀의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
(식중 R은 저급알킬기를 나타낸다.)
상기 1,5-벤조티아제핀 유도체(Ⅰ)는 우수한 관상동맥 확장작용을 갖는 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-(β-디메틸아미노에틸)-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4-(5H)은(일반명 : 디티아젬)과 같은 의약 화합물의 합성을 위한 중간체로서 유용한 화합물이다.
이제까지 1,5-벤조티아제핀 유도체(Ⅰ)를 제조하기 위한 방법으로서, 예를들면 2-히드록시-3-(2-아미노페닐리오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산을 크실렌 중에서 환류하에 분자내 폐환반응시키는 방법(일본국 특허 공고 제18038/1978호)이 알려져 있다. 그러나 상기 방법은 반응을 완결시키는데 긴 시간(상기 공고의 실시예에서 12시간)이 요구된다는 점에서 불리하다.
본 발명자들은 다양한 연구를 수행한 결과, 특정 프로피온산 화합물(Ⅱ)의 분자내 폐환 반응을 특정 술폰산 화합물의 존재하에 수행한다면, 반응시간이 현저히 단축되고 화합물(Ⅰ)이 좋은 수율로 제조될 수 있음을 발견하였다.
즉, 본 발명의 방법에 따르면, 식(Ⅰ)로 표시되는 목적 화합물은 하기식(Ⅱ)로 표시되는 프로피온산 유도체를 하기식(Ⅲ)으로 표시되는 술폰산 화합물의 존재하에 분자내 폐환 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure kpo00002
(식중, R은 상기 정의한 바와같다.)
Figure kpo00003
(식중, R1은 저급알킬기 또는 치환되거나 비치환된 페닐기이다.)
본 발명의 분자내 폐환 반응에 사용되는 술폰산 화합물(Ⅲ)의 예로서는, 식(Ⅲ)의 R1이 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 부틸기와 같은 탄소수 1-4의 알킬기; 또는 적어도 하나의 이들 알킬기로 치환될 수 있는 페닐기인 화합물을 들 수 있다. 그중에서도 보다 바람직한 것은 메탄술폰산과 p-톨루엔술폰산이다. 상기 술폰산의 양은 특별히 제한적이지 않으나, 일반적으로 화합물(Ⅱ)를 기준으로 바람직하게는 0.5∼10w/w%, 더욱 바람직하게는 약1∼6w/w%의 양으로 사용된다.
상기 반응은 크실렌, 톨루엔 등과 같은 고비점 용매 중 환류하에서 수행되는 것이 바람직하다.
형성된 목적 화합물(Ⅰ)은, 예를 들면 반응 혼합물을 냉각시키고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집한 다음, 이를 적당한 용매(예, 에탄올, 수성에탄올 등)로 세척하는 등의 간단하고 쉬운 조작에 의해 술폰산 화합물(Ⅲ)을 함유하지 않는 순수한 생성물로서 분리될 수 있다.
이와 같이 수득한 화합물(Ⅰ)은, 예를 들면 일본국 특허공고 제18038/1978 및 43785/1971호, 그리고 미합중국 특허 제3,562,257호 및 4,438,035호(상기 문헌의 내용은 본 발명에서 참고로서 설명된다)에 기재된 방법과 같은 공지의 방법(예컨대, 미합중국 특허 제3,562,257호에는 알칼리금속염을 아미노알킬할라이드와 반응시켜 벤조티아제핀 유도체를 제조하는 방법이 기재되어 있으며, 미합중국 특허 제4,438,035호에는 본 발명의 화학식(Ⅰ)(단, R은 메틸기임)의 화합물을 아세톤중의 수산화칼륨 또는 탄산칼륨의 존재하에서 2-(디케틸아미노)에틸할라이드와 반응시켜 화학식(Ⅳ)(단, R은 메틸기임)의 화합물을 제조하는 디알킬아미노에틸레이션 및 아세틸레이션의 방법이 기재되어 있다)에 의해 하기식(Ⅳ)로 표시되는 상응하는 3-아세톡시-5-(β-디메틸아미노에틸)-1,5-벤조티아제핀 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로 변환될 수 있다.
Figure kpo00004
(식중, R은 상기 정의한 바와같다.)
상술한 본 발명의 방법에 따르면, 분자내 폐환 반응에 요구되는 시간이 현저하게 단축되고, 목적 화합물이 높은 수율 및 고순도로 수득될 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법은 산업적 공정으로 극히 우수하다.
본 명세서 및 특허청구의 범위에서 저급알킬이라는 용어는 1∼4개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 일컫는 것이다.
[실험예]
12.75g의 (+)-트레오-2-히드록시-3-(2-아미노페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산을 52㎖의 크실렌 또는 톨루엔에서, 형성되는 물을 계속 제거하면서 가열에 의해 환류시킴으로써 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4-(5H)-온을 형성시키는데 있어서, 반응계중 술폰산 화합물 존재의 효과를 시험한다. 결과를 표 1 및 표 2에 나타낸다.
표에서, 술폰산 화합물의 양은 출발 화합물을 기준으로 한 것이며, p-톨루엔술폰산은 모노히드레이트로서 사용된다.
Figure kpo00005
* : 대조예는 일본국 특허 공고 제18038/1978호에 기재된 실시예이다.
Figure kpo00006
상기 표 1 및 표 2에서 볼 수 있듯이, 반응계에 p-톨루엔 술폰산 또는 메탄 술폰산이 존재함으로써, 목적 생성물이 극히 단시간내에 좋은 수율로 수득 될 수 있음을 알 수 있다.
[실시예 1]
(+)-트레오-2-히드록시-3-(2-아미노-페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산 12.75g, p-톨루엔 술폰산 모노 히드레이트 140㎎ 및 크실렌 52㎖의 혼합물을 약 1시간 15분 동안 가열하여 환류시킨다. 반응도중 형성되는 물을 계속 제거한다. 냉각시킨 후, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 냉각시킨 에탄올로 세척하여 11.5g의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 수득한다.
수율 : 95.5%
융점 : 203∼204℃
Figure kpo00007
[실시예 2]
(+)-트레오-2-히드록시-3-(2-아미노페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산 12.75g, p-톨루엔 술폰산 모노히드레이트 690㎎ 및 톨루엔 52㎖의 혼합물을 가열하여 5시간 동안 환류시킨다. 반응도중 형성되는 물을 계속 제거한다.
냉각시킨 후, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 냉각시킨 에탄올로 세척하여, 11g의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 수득한다.
수율 : 92%
융점 : 203∼204.5℃
Figure kpo00008

Claims (8)

  1. 하기식(Ⅱ)로 표시되는 프로피온산 화합물을 하기식(Ⅲ)으로 표시되는 술폰산 화합물의 존재하에 분자내 폐환 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기식(Ⅰ)로 표시되는 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure kpo00009
    [화학식 2]
    Figure kpo00010
    R1SO3H (Ⅲ)
    (식중, R은 저급알킬기이고, R1은 저급알킬기 또는 치환되거나 비치환된 페닐기를 나타낸다.)
  2. 제1항에 있어서, 술폰산 화합물(Ⅲ)의 R1이 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기; 또는 메틸기, 에틸기, 프로필기 및 부틸기에서 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환될 수 있는 페닐기인 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, 술폰산 화합물(Ⅲ)이 메탄술폰산 또는 p-톨루엔술폰산인 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 반응이 적절한 용매중 환류하에서 수행되는 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법.
  5. 제4항에 있어서, 용매가 크실렌, 톨루엔 및 디클로로벤젠에서 선택된 1종 이상인 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 술폰산(Ⅲ)이 화합물(Ⅱ)를 기준으로 0.5∼10w/w%의 양으로 사용되는 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법.
  7. 제6항에 있어서, 술폰산(Ⅲ)이 프로피온산 화합물(Ⅱ)을 기준으로 1∼6w/w%의 양으로 사용되는 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법.
  8. 하기식(Ⅲ)로 표시되는 프로피온산 화합물을 하기식(Ⅲ)으로 표시되는 술폰산 화합물의 존재하에 분자내 폐환 반응시켜 하기식(Ⅰ)로 표시되는 화합물을 수득하고, 화합물(Ⅰ)을 2-(디메틸아미노)에틸레이션 및 아세틸레이션에 의해 상응하는 3-아세톡시-5-(β-디메틸아미노에틸)-1,5-벤조티아제핀 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계로 구성되는, 하기식(Ⅳ)로 표시되는 3-아세톡시-5-(β-디메틸아미노에틸)-1,5-벤조티아제핀 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조방법.
    [화학식 2]
    Figure kpo00011
    [화학식 3]
    Figure kpo00012
    [화학식 1]
    Figure kpo00013
    [화학식 4]
    Figure kpo00014
    (식중, R은 저급알킬기이고, R1은 저급알킬기 또는 치환되거나 비치환된 페닐기이다.)
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