JP2979240B2 - （２ｓ，３ｓ）―２，３―ジヒドロ―３―ヒドロキシ―２―（４―メトキシフェニル）―１，５―ベンゾチアゼピン―４（５ｈ）―オンの精製方法 - Google Patents
（２ｓ，３ｓ）―２，３―ジヒドロ―３―ヒドロキシ―２―（４―メトキシフェニル）―１，５―ベンゾチアゼピン―４（５ｈ）―オンの精製方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
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- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明はベンゾチアゼピン類の合成に有用な中間体の
精製法に係り、さらに詳しくはジルチアゼム合成に有用
な中間体 （2S,3S）−2,3−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４
−メトキシフェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5
H）−オンの結晶化による精製法に関するものである。
精製法に係り、さらに詳しくはジルチアゼム合成に有用
な中間体 （2S,3S）−2,3−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４
−メトキシフェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5
H）−オンの結晶化による精製法に関するものである。
従来技術 ジルチアゼム、（＋）−（2S,3S）−３−アセトキシ
−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−2,3−ジヒ
ドロ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベンゾチ
アゼピン−４（5H）−オン（メルクインデックス、10
版、No.3189、466頁）は、英国特許第1236467号（田辺
製薬）に記載のカルシウム拮抗作用を有する既知の医薬
品である。
−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−2,3−ジヒ
ドロ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベンゾチ
アゼピン−４（5H）−オン（メルクインデックス、10
版、No.3189、466頁）は、英国特許第1236467号（田辺
製薬）に記載のカルシウム拮抗作用を有する既知の医薬
品である。
ジルチアゼムの製造法としてはいくつかの方法、例え
ば、米国特許第1236467号；欧州特許出願59335（田辺製
薬）、日本特許公告8982/71（田辺製薬）記載の方法が
知られている。これらの大部分は下記合成ルートによる
ものである。
ば、米国特許第1236467号；欧州特許出願59335（田辺製
薬）、日本特許公告8982/71（田辺製薬）記載の方法が
知られている。これらの大部分は下記合成ルートによる
ものである。
式中Ｒはアミノまたはニトロ基;R1は低級アルキル；
※は不斉炭素原子 これら方法はいづれも、一般に合成途中のいづれかの
段階で、（2R,3R）から（2S,3S）異性体を分離するため
の光学分割を必要とする。事実、式（Ｖ）の中間体をα
−フェネチルアミンの如き光学活性塩基を用い光学分割
することは欧州特許98892号（田辺製薬）により、また
Ｌ−リジンを用い光学分割することは英国特許2130578
号（インスチチュート ルソー ファルマコ ドイタリ
ア エス ピー エー）により公知である。
※は不斉炭素原子 これら方法はいづれも、一般に合成途中のいづれかの
段階で、（2R,3R）から（2S,3S）異性体を分離するため
の光学分割を必要とする。事実、式（Ｖ）の中間体をα
−フェネチルアミンの如き光学活性塩基を用い光学分割
することは欧州特許98892号（田辺製薬）により、また
Ｌ−リジンを用い光学分割することは英国特許2130578
号（インスチチュート ルソー ファルマコ ドイタリ
ア エス ピー エー）により公知である。
こういった分割法を行っても鏡像異性体的に純粋な所
望生成物は得られず、混合物しか得られないことに注目
すべきである。従って鏡像異性体的に純粋な生成物を得
るためには少なくとも２回の分割を実施する必要があっ
た。
望生成物は得られず、混合物しか得られないことに注目
すべきである。従って鏡像異性体的に純粋な生成物を得
るためには少なくとも２回の分割を実施する必要があっ
た。
所望の物理化学的特性［日本薬局方、英語訳、11版
（1986）］をもつ鏡像異性体に純粋なジルチアゼムを、
さらに精製又は分割する必要なしに簡単且つ経済的に得
るため、ラセミ混合物の分割後に鏡像異性体過剰になし
うる精製を行うことは極めて有利である。
（1986）］をもつ鏡像異性体に純粋なジルチアゼムを、
さらに精製又は分割する必要なしに簡単且つ経済的に得
るため、ラセミ混合物の分割後に鏡像異性体過剰になし
うる精製を行うことは極めて有利である。
発明が解決しようとする問題点 従って、ある中間体を（2S,3S）異性体に富む混合物
から出発し、純粋な（2S,3S）異性体を良好な収率で得
ることのできる精製法が見出されるなら産業上極めて有
用で、かかる課題にこたえることが本発明目的である。
から出発し、純粋な（2S,3S）異性体を良好な収率で得
ることのできる精製法が見出されるなら産業上極めて有
用で、かかる課題にこたえることが本発明目的である。
問題点を解決するための手段 本発明に従えば、上記目的が2,3−ジヒドロ−３−ヒ
ドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベン
ゾチアゼピン−４（5H）−オンの（2S,3S）鏡像異性体
に富む異性体混合物を低級アルコール、芳香族炭化水
素、ケトンから選ばれる有機溶媒あるいは該有機溶媒と
両性中性溶媒との混合物中で結晶化させることを特徴と
する（2S,3S）−2,3−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−
（４−メトキシフェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−
４（5H）−オンの精製方法により達成せられる。
ドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベン
ゾチアゼピン−４（5H）−オンの（2S,3S）鏡像異性体
に富む異性体混合物を低級アルコール、芳香族炭化水
素、ケトンから選ばれる有機溶媒あるいは該有機溶媒と
両性中性溶媒との混合物中で結晶化させることを特徴と
する（2S,3S）−2,3−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−
（４−メトキシフェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−
４（5H）−オンの精製方法により達成せられる。
本発明で使用せられる有機溶媒の代表例は、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、ブタノールの如き
低級アルコール；トルエン、キシレン、クロロベンゼ
ン、ｏ−ジクロロベンゼンの如き芳香族炭化水素；ある
いはアセトンの如きケトンである。
ル、エタノール、イソプロパノール、ブタノールの如き
低級アルコール；トルエン、キシレン、クロロベンゼ
ン、ｏ−ジクロロベンゼンの如き芳香族炭化水素；ある
いはアセトンの如きケトンである。
両性中性溶媒の代表例はジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミドおよびスルホランである。所望により
加えられる両性中性溶媒の量は混合溶媒中10〜40重量％
である。
チルホルムアミドおよびスルホランである。所望により
加えられる両性中性溶媒の量は混合溶媒中10〜40重量％
である。
結晶生成物の濾過温度は、使用溶媒に応じ０゜〜65℃
の範囲内で変更せられるが、20℃〜25℃の範囲が好まし
い。本発明方法によれば、式（Ｉ）の（2S,3S）：（2R,
3R）の比が75:25より大である混合物から出発し、一回
の結晶化のみで純粋な（2S,3S）体が極めて高収率で得
られる。吾々の知るかぎり、異性体比が90:10の混合物
から出発したとしても新規分割を行うことなく中間体
（Ｉ）を精製する方法は存在していない。
の範囲内で変更せられるが、20℃〜25℃の範囲が好まし
い。本発明方法によれば、式（Ｉ）の（2S,3S）：（2R,
3R）の比が75:25より大である混合物から出発し、一回
の結晶化のみで純粋な（2S,3S）体が極めて高収率で得
られる。吾々の知るかぎり、異性体比が90:10の混合物
から出発したとしても新規分割を行うことなく中間体
（Ｉ）を精製する方法は存在していない。
本発明の特に有用な具体例を示せば下記の通りであ
る。
る。
文献記載の方法による分割で得られる式（Ｖ）のトレ
オ中間体をキシレンの如き芳香族炭化水素中で閉環させ
る。
オ中間体をキシレンの如き芳香族炭化水素中で閉環させ
る。
閉環高温混合物に対し、適当量の両性中性溶媒、例え
ばジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドを
加える。
ばジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドを
加える。
混合物を室温迄自然に冷却させ、所望により、式
（Ｉ）の鏡像異性的に純粋な化合物少量をシードとして
加え結晶化させる。こうして式（Ｉ）の純粋な（2S,3
S）体が極めて高収率で得られ、それから衆知方法によ
るアルキル化およびアセチル化によりジルチアゼムが作
られる。
（Ｉ）の鏡像異性的に純粋な化合物少量をシードとして
加え結晶化させる。こうして式（Ｉ）の純粋な（2S,3
S）体が極めて高収率で得られ、それから衆知方法によ
るアルキル化およびアセチル化によりジルチアゼムが作
られる。
本発明方法で式（Ｉ）の（2S,3S）異性体が極めて高
収率しかも簡単な再結晶により良好な再現性で製造せら
れる。また既に述べた如く中間体（Ｉ）を分離すること
なく閉環反応混合物から直接この結晶化を行うこともで
きる。従って、本発明の精製法によりジルチアゼムをさ
らに精製する要なしに高純度に得ることができる。
収率しかも簡単な再結晶により良好な再現性で製造せら
れる。また既に述べた如く中間体（Ｉ）を分離すること
なく閉環反応混合物から直接この結晶化を行うこともで
きる。従って、本発明の精製法によりジルチアゼムをさ
らに精製する要なしに高純度に得ることができる。
以下実施例により本発明を説明する。
実施例１ 還流冷却器、温度計、攪拌器を付したフラスコに（2
S,3S）：（2R,3R）＝90:10の2,3−ジヒドロ−３−ヒド
ロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベンゾ
チアゼピン−４（5H）−オンの混合物1g（3,3ミリモ
ル）とメタノール50mを入れた。
S,3S）：（2R,3R）＝90:10の2,3−ジヒドロ−３−ヒド
ロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベンゾ
チアゼピン−４（5H）−オンの混合物1g（3,3ミリモ
ル）とメタノール50mを入れた。
混合物を完全に溶解するまで加熱し、得られた溶液を
20℃まで冷却させ、少量の光学的に純粋な（2S,3S）−
2,3−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ
フェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
を種として加え結晶化させた。
20℃まで冷却させ、少量の光学的に純粋な（2S,3S）−
2,3−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ
フェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
を種として加え結晶化させた。
結晶を20℃で濾過し、メタノールで洗い65℃真空オー
ブン中で乾燥させた。（2S,3S）−2,3−ジヒドロ−３−
ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オン 0.66gを得た。収率7
3％ 扁光分析およびNMR分析で光学純度99％以上であるこ
とが判明した。
ブン中で乾燥させた。（2S,3S）−2,3−ジヒドロ−３−
ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オン 0.66gを得た。収率7
3％ 扁光分析およびNMR分析で光学純度99％以上であるこ
とが判明した。
実施例２〜16 実施例１と同様の実験を下記第１表の通り実施した。
実施例17 インジャケット、還流冷却器、温度計、攪拌器を付し
た反応容器に、トレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−ア
ミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）−
プロピオン酸メチルエステルの（2S,3S）：（2R,3R）＝
90:10混合物5g（0.015モル）、パラトルエンスルホン酸
１水和物80mgおよびキシレン33.5mを仕込んだ。反応
混合物を約138℃（還流温度）に５時間加熱した。135℃
以上の温度を保ちつつ、ジメチルホルムアミド2.3mを
加えた。
た反応容器に、トレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−ア
ミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）−
プロピオン酸メチルエステルの（2S,3S）：（2R,3R）＝
90:10混合物5g（0.015モル）、パラトルエンスルホン酸
１水和物80mgおよびキシレン33.5mを仕込んだ。反応
混合物を約138℃（還流温度）に５時間加熱した。135℃
以上の温度を保ちつつ、ジメチルホルムアミド2.3mを
加えた。
混合物を室温迄冷却させた。110℃で光学的に純粋な
（2S,3S）−2,3−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４
−メトキシフェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5
H）−オンの種を加えた。
（2S,3S）−2,3−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４
−メトキシフェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5
H）−オンの種を加えた。
濾過後、固体をキシレン3mで洗い65℃で真空オーブ
ン中乾燥させた。（2S,3S）−2,3−ジヒドロ−３−ヒド
ロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベンゾ
チアゼピン−４（5H）−オン3.5gを得た。出発混合物中
に存在する（2S,3S）異性体量に基づいて計算し、収率8
8.2％
ン中乾燥させた。（2S,3S）−2,3−ジヒドロ−３−ヒド
ロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベンゾ
チアゼピン−４（5H）−オン3.5gを得た。出発混合物中
に存在する（2S,3S）異性体量に基づいて計算し、収率8
8.2％
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭62−123182（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−32779（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 281/00 - 281/18 C07B 57/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】2,3−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−
（４−メトキシフェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−
４（5H）−オンの（2S,3S）鏡像異性体に富む異性体混
合物を低級アルコール、芳香族炭化水素、ケトンから選
ばれる有機溶媒あるいは該有機溶媒と両性中性溶媒との
混合物中で結晶化させることを特徴とする（2S,3S）−
2,3−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ
フェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
の精製方法。 - 【請求項２】2,3−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−
（４−メトキシフェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−
４（5H）−オンの（2S,3S）鏡像異性体に富む異性体混
合物が少なくとも（2S,3S）：（2R,3R）＝75:25の異性
体比をもつ請求項第１項記載の方法。 - 【請求項３】有機溶媒がメタノール、エタノール、イソ
プロパノール、ブタノール、キシレン、トルエン、クロ
ロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、アセトンから選ば
れる請求項第１項記載の方法。 - 【請求項４】中性両性溶媒がジメチルスルホキシド、ジ
メチルホルムアミド、スルホランから選ばれる請求項第
１項記載の方法。
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