JPH09216875A - 光学活性ベンゾチアゼピン誘導体およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 化学式［１］ 【化１】 ［式中、環Ａ及び環Ｂは置換基を有してもよいベンゼン
環、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なってもよい低級アルキル
基を表わす。］で表される化合物を光学分割する方法を
提供する。 【解決手段】 光学活性３−ブロモカンファー−９−ス
ルホン酸を分割剤とし、生成する二種のジアステレオマ
ー塩の相互の溶解度の差を利用して、化学式［１］で表
される３−ヒドロキシ−１，５−ベンゾチアゼピン誘導
体を光学分割することにより製する方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、光学活性な３−ヒ
ドロキシ−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法およ
び光学活性な３−ヒドロキシ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン誘導体酸付加塩に関する。

【０００２】さらに詳しくはラセミ型シス−３−ヒドロ
キシ−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその酸付加
塩を光学活性３−ブロモカンファー−９−スルホン酸又
はその塩によって光学分割する方法、および新規化合物
である３−ヒドロキシ−１，５−ベンゾチアゼピン誘導
体の３−ブロモカンファー−９−スルホン酸塩に関す
る。

【０００３】

【従来の技術】本発明によって得ることができるシス−
３−ヒドロキシ−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体の光
学活性体又はその酸付加塩は、カルシウム・チャンネル
遮断薬として狭心症や本態性高血圧症等の治療に広く使
用されている塩酸ジルチアゼム［化学名：（２Ｓ，３
Ｓ）−シス−３−アセトキシ−２，３−ジヒドロ−５−
［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−（４−メトキ
シフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オン塩酸塩］の製造中間体等として極めて重要な化合
物である。

【０００４】有機化合物の光学分割法には種々の方法が
あるが、ラセミ体に光学活性な分割剤を作用させ一対の
ジアステレオマー塩を生成させ、その両者の溶解度差を
利用して光学分割をする方法（ジアステレオマー法）は
工業的に有利な方法の一つである。

【０００５】しかしながら、あるラセミ化合物を効率よ
く分割するために、いかなる光学分割剤を用いればよい
かを予測することは容易でなく、試行錯誤的に研究を進
めなければならないことが、当該技術分野における技術
常識となっている［日本化学会編：”光学異性体の分
離”，化学総説Ｎｏ．６，５〜８項（１９８９年）；野
平博之編著：”光学活性体−その有機工業化学”，７５
項（１９８９年）；Ａｌｌｉｎｇｅｒ，Ｎ．Ｌ．，Ｅ．
Ｌ．Ｅｌｉｅｌ：”Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｓｔｅｒｅｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ"，ｖｏｌ．６，ｐ１０８，Ｊｏｈ
ｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓ
ｃｉｅｎｃｅ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９７１年）］。

【０００６】すなわち、たとえあるラセミ化合物がある
分割剤を用いて効率良く光学分割することができるとし
ても、それと類似した構造をもつ他のラセミ化合物が、
同一又は類似の分割剤を用いて効率良く光学分割できる
か否かはもちろん、ジアステレオマー塩として結晶化す
るか否かについてさえも、予測することは一般的に困難
である。

【０００７】特開昭５９−２０２７３号には、一般式
［４］

【０００８】

【化５】

【０００９】で示される３−アセトキシ−１，５−ベン
ゾチアゼピン誘導体が、光学活性カンファー−１０−ス
ルホン酸又は光学活性リンゴ酸を用いて光学分割可能で
あることが開示されている。

【００１０】一方、薬学雑誌、９３（６）、７２９頁
（１９７３年）には、化合物［１−ａ］

【００１１】

【化６】

【００１２】で示される３−ヒドロキシ−１，５−ベン
ゾチアゼピン誘導体を効率良く光学分割するのは非常に
困難であり、光学活性カンファー−１０−スルホン酸を
用いて分割した場合、更に１５回もの再結晶を繰り返し
て、ようやく少量の（＋）−体しか得られなかったこと
が、報告されている。

【００１３】

【発明が解決しようとする課題】上記の様に、３−アセ
トキシ−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体［４］につい
ては効率良く光学分割する方法が見出されたのに対し、
３−ヒドロキシ−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体につ
いては効率良く光学分割する有用な方法は無く、簡便で
効率のよい工業的な製法が望まれていた。

【００１４】

【課題を解決するための手段】本発明者らはかかる状況
の下、新規製造法を見出すため鋭意研究を進めた結果、
シス−３−ヒドロキシ−１，５−ベンゾチアゼピン誘導
体又はその酸付加塩に光学活性３−ブロモカンファー−
９−スルホン酸又はその塩を適当な溶媒中で作用させ、
新規なジアステレオマー塩を形成させるだけで高純度の
光学活性３−ヒドロキシ−１，５−ベンゾチアゼピン誘
導体を容易かつ高収率で取得できることを見出し、本発
明を完成した。

【００１５】本発明によれば、一般式［１］

【００１６】

【化７】

【００１７】［式中、環Ａ及び環Ｂは置換基を有しても
よいベンゼン環、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なってもよい
低級アルキル基を表わす。］で示されるシス−３−ヒド
ロキシ−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体［１］のラセ
ミ体又はその酸付加塩に光学活性ｄ−又はｌ−３−ブロ
モカンファー−９−スルホン酸又はその塩を作用させ、
生成した一般式［２］

【００１８】

【化８】

【００１９】［式中、記号は前記と同一の意味を有す
る。］で示される二種のジアステレオマー塩の相互の溶
解度の差を利用して、いずれか一方のジアステレオマー
塩を分離採取し、次いでこれを遊離塩基又はジアステレ
オマー塩［２］以外の酸付加塩に変換することにより、
シス−３−ヒドロキシ−１，５−ベンゾチアゼピン誘導
体［１］の光学活性体又はその酸付加塩を得ることがで
きる。

【００２０】

【発明の実施の形態】本発明において、一般式［１］及
び［２］で示される３−ヒドロキシ−１，５−ベンゾチ
アゼピン誘導体の環Ａ及び／又は環Ｂは置換基を有しな
いものであってもよいし、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基及びハロゲン原子から選ばれる置換基を任意の置
換部位に有しているものであってもよい。

【００２１】このような低級アルキル基としては、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基などの炭素数が１から６の直鎖又は分
岐アルキル基が、低級アルコキシ基としては、メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブ
トキシ基などの炭素数が１から６の直鎖又は分岐アルコ
キシ基が、ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原
子、フッ素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。

【００２２】このうち、環Ａとしては一般式［５］

【００２３】

【化９】

【００２４】（但し、Ｒは水素原子、メチル基、メトキ
シ基又は塩素原子を表す。）で示されるベンゼン環が好
ましく、環Ｂとしては４位にメトキシ基又はメチル基を
有するベンゼン環が好ましい。

【００２５】とりわけ、環Ａとしては非置換ベンゼン環
が、環Ｂとしては４位にメトキシ基を有するベンゼン環
が好ましい。

【００２６】また、Ｒ¹及びＲ²で示される低級アルキル
基は、環Ａ及び／又は環Ｂの置換基として例示した低級
アルキル基が挙げられ、とりわけメチル基が好ましい。

【００２７】本発明の方法は、適当な溶媒中でシス−３
−ヒドロキシ−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体［１］
のラセミ体に光学活性３−ブロモカンファー−９−スル
ホン酸を作用させ、必要に応じて加熱溶解し、静置また
は撹拌下に放冷して難溶性ジアステレオマー塩［２］の
結晶を析出させ、該塩を取得し、次いでこれを遊離塩基
又はジアステレオマー塩［２］以外の酸付加塩に変換す
る方法で実施される。

【００２８】本発明の方法によれば、シス−３−ヒドロ
キシ−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体［１］のラセミ
体から、所望の光学活性体を得ることができる。すなわ
ち、ｄ−３−ブロモカンファー−９−スルホン酸を作用
させることによりシス−３−ヒドロキシ−１，５−ベン
ゾチアゼピン誘導体［１］の（２Ｓ，３Ｓ）−体を、ｌ
−３−ブロモカンファー−９−スルホン酸を作用させる
ことによりシス−３−ヒドロキシ−１，５−ベンゾチア
ゼピン誘導体［１］の（２Ｒ，３Ｒ）−体を得ることが
できる。

【００２９】本発明に使用されるシス−３−ヒドロキシ
−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体［１］のラセミ体と
しては、（２Ｓ，３Ｓ）−体と（２Ｒ，３Ｒ）−体が
１：１の割合で存在する完全なラセミ体でも、一方の光
学活性体が多く存在するラセミ体でも使用することがで
きる。また、遊離塩基の形でも、酸付加塩の形でも使用
することができ、例えば酸付加塩としては塩酸塩、硫酸
塩、燐酸塩等の如き無機酸塩およびシュウ酸、ベンゼン
スルホン酸の如き有機酸塩等のいずれも使用することが
できる。

【００３０】本発明に用いられる光学分割剤の光学活性
３−ブロモカンファー−９−スルホン酸は、遊離酸の形
でも塩の形でも使用することができる。塩としては、例
えば、ナトリウム塩、カリウム塩如くのアルカリ土類金
属塩およびアンモニウム塩、メチルアミン塩、ベンジル
アミン塩の如き有機塩基塩等を好適に使用することがで
きる。

【００３１】光学活性３−ブロモカンファー−９−スル
ホン酸の使用量は、特に限定されるものではないが、シ
ス−３−ヒドロキシ−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体
［１］のラセミ体に対して０．５から１．５倍モル量が
好適である。

【００３２】本発明に用いられる溶媒としては、水また
はメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコ
ール類、またはアセトン、メチルエチルケトンなどのケ
トン類、または酢酸エチルなどのエステル類、またはベ
ンゼン、トルエン、あるいはキシレンなどの芳香族炭化
水素類、または塩化メチレン、クロロホルムなどのハロ
ゲン化炭化水素類、またはヘキサンあるいはシクロヘキ
サンなどの飽和脂肪族炭化水素類などが好適な例として
挙げることができる。

【００３３】これらの溶媒は、単独で用いてもよいが、
必要に応じて適当な比率で二種類またはそれ以上の種類
を混合して使用してもよい。とりわけ水またはアルコー
ル類との混合溶媒が好ましい。

【００３４】反応溶液から難溶性ジアステレオマー塩
［２］を析出させる温度条件としては、使用する溶媒の
凝固点から沸点の温度範囲が挙げられるが、好ましい温
度範囲は室温ないし溶媒の沸点以下である。

【００３５】また、本発明では反応液から難溶性ジアス
テレオマー塩［２］は容易に析出するので、接種の必要
はないが、析出を容易にするため適当な温度条件下で目
的とするジアステレオマー塩と同種の結晶を接種しても
なんら問題はない。

【００３６】反応液から析出した難溶性ジアステレオマ
ー塩［２］の結晶は、ろ過、遠心分離などの通常の固液
分離法によって容易に分離することができる。また、得
られた難溶性ジアステレオマー塩［２］の結晶はそのま
までも充分純度が高いが、必要に応じて再結晶してその
純度を更に高めることができる。

【００３７】かくして分離されたジアステレオマー塩
［２］は、公知の方法によって遊離塩基又はジアステレ
オマー塩［２］以外の酸付加塩に変換することができ
る。

【００３８】たとえば、ジアステレオマー塩［２］を水
またはアルコール類に溶解し、炭酸水素ナトリウム、水
酸化ナトリウムまたはトリエチルアミン、ピリジンの如
き塩基で中和し析出した結晶を取得するか、あるいは塩
基で中和後酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出することに
より、３−ヒドロキシ−１，５−ベンゾチアゼピン誘導
体［１］の光学活性体を得ることができる。

【００３９】また、分割剤の光学活性３−ブロモカンフ
ァー−９−スルホン酸は、ジアステレオマー塩［２］を
遊離塩基又は酸付加塩に変換した後の母液を強酸性陽イ
オン交換樹脂処理して遊離酸の形で、あるいは塩基を加
えて結晶性の塩として回収し、再利用が可能である。

【００４０】なお、難溶性ジアステレオマー塩［２］を
ろ過した分割母液からは、上記の如くの塩基で中和し析
出した結晶を取得するか、あるいは塩基で中和後酢酸エ
チルで抽出すれば（＋）−体または（−）−体の過剰の
化合物［１］が取得でき、その抽出母液からは上記と同
様に分割剤の光学活性３−ブロモカンファー−９−スル
ホン酸を回収して、再利用することができる。

【００４１】得られた３−ヒドロキシ−１，５−ベンゾ
チアゼピン誘導体［１］の光学活性体又はその酸付加塩
は、公知の方法に従って一般式［３］

【００４２】

【化１０】

【００４３】［式中、Ｒ³は低級アルカノイル基を表わ
し、他の記号は前記と同一の意味を有する。］で示され
る１，５−ベンゾチアゼピン誘導体［３］の光学活性体
又はその薬理的に許容し得る塩とすることができる。

【００４４】すなわち、特公昭４６−１６９８８号、特
公昭４６−４３７８５号、特公昭４７−８１３号、特公
昭５３−１８０３８号、特公昭６３−１３９９４号ある
いは特開平３−１５７３７８号に記載の公知方法に従っ
て、３−ヒドロキシ−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体
［１］の光学活性体又はその酸付加塩の３位水酸基を低
級アルカノイル化することにより、光学活性１，５−ベ
ンゾチアゼピン誘導体にすることができ、さらに所望に
より生成物をその薬理的に許容し得る塩とすることがで
きる。

【００４５】例えば、１，５−ベンゾチアゼピン誘導体
［３］は、３−ヒドロキシ−１，５−ベンゾチアゼピン
誘導体［１］を一般式［６］

【００４６】

【化１１】

【００４７】［式中、Ｒ³は低級アルカノイル基を表わ
す。］で示される化合物またはその反応性誘導体と縮合
反応させることにより製造することができる。

【００４８】本明細書において、低級アルカノイルと
は、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブタ
ノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルなどの炭素数２か
ら６の直鎖又は分岐アルカノイルを表わす。また、ｄ−
３−ブロモカンファー−９−スルホン酸とは［（１Ｒ）
−（エンド，アンチ）］−（＋）−３−ブロモ−１，７
−ジメチル−７−スルホメチルビシクロ［２．２．１］
ヘプタン−２−オンを表わし、ｌ−３−ブロモカンファ
ー−９−スルホン酸とは［（１Ｓ）−（エンド，アン
チ）］−（−）−３−ブロモ−１，７−ジメチル−７−
スルホメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オ
ンを表わす。

【００４９】なお、本発明に使用する原料の３−ヒドロ
キシ−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体［１］は、例え
ばケミカル アンド ファーマシューティカル ブレテ
ィン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）１９，５９
５（１９７１）に記載の方法などに従って容易に得るこ
とができる。

【００５０】以下実施例により具体的に説明するが、本
発明はこれによって限定されるものではない。

【００５１】

【実施例】

実施例１ （±）−（２ＲＳ，３ＲＳ）−シス−２，３−ジヒドロ
−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−ヒドロ
キシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン２．０ｇに２２．９ｗｔ
％のｄ−３−ブロモカンファー−９−スルホン酸水溶液
７．４５ｇ、水１９．４ｍｌおよびメタノール８ｍｌを
加え、７０〜９０゜Ｃで加熱溶解し、徐冷後室温下２時
間撹拌する。析出晶を濾過し、少量の冷水／メタノール
＝４／１で洗浄後５０゜Ｃで減圧乾燥し、（＋）−（２
Ｓ，３Ｓ）−シス−２，３−ジヒドロ−５−［２−（ジ
メチルアミノ）エチル］−３−ヒドロキシ−２−（４−
メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オン・ｄ−３−ブロモカンファー−９−スル
ホン酸塩１．７２ｇ［用いた（±）−（２ＲＳ，３Ｒ
Ｓ）−体に対して収率（４６．９％）、［α］_D ²⁵：＋
１０７．０゜（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）］を得る。この塩
０．６８ｇを水３０ｍｌに懸濁し炭酸水素ナトリウム
０．０９ｇを加え、酢酸エチルで３回抽出する。酢酸エ
チル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、酢酸エチルを留去して（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）
−体０．３５ｇを得る。

【００５２】融点：８６−８８゜Ｃ、 ［α］_D ²⁵：＋１６８．８゜（ｃ＝１，ＭｅＯＨ） 光学純度：９８．８％ ［文献値［α］_D ²⁵：＋１７０．８゜（ｃ＝１，ＭｅＯ
Ｈ）］ 実施例２ （±）−（２ＲＳ，３ＲＳ）−シス−２，３−ジヒドロ
−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−ヒドロ
キシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン２．０ｇにｄ−３−ブロ
モカンファー−９−スルホン酸アンモニウム塩１．７９
ｇ、水２５ｍｌ、メタノール８ｍｌおよび６Ｎ−ＨＣｌ
０．９１ｍｌを加え、７０〜９０゜Ｃで加熱溶解し、
徐冷後室温下２時間撹拌する。析出晶を濾過し、少量の
冷水／メタノール＝４／１で洗浄後５０゜Ｃで減圧乾燥
し、（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−シス−２，３−ジヒドロ
−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−ヒドロ
キシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン・ｄ−３−ブロモカンフ
ァー−９−スルホン酸塩１．６０ｇ［用いた（±）−
（２ＲＳ，３ＲＳ）−体に対して収率（４３．６％）、
［α］_D ²⁵：＋１０８．４゜（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）］を
得る。この塩１．５０ｇを水１５ｍｌ／エタノール０．
５ｍｌから再結晶して１．４２ｇ、収率９４．７％、
［α］_D ²⁵：＋１１２．２゜（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）を得
る。この塩１．３７ｇを実施例１と同様に処理して、
（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−体０．７０ｇを得る。

【００５３】融点：８６−８８゜Ｃ ［α］_D ²⁵：＋１７０．８゜（ｃ＝１，ＭｅＯＨ） 光学純度：１００％ 実施例３ （±）−（２ＲＳ，３ＲＳ）−シス−２，３−ジヒドロ
−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−ヒドロ
キシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン４．０ｇに２２．９ｗｔ
％ｄ−３−ブロモカンファー−９−スルホン酸水溶液
８．７７ｇ、水２３．２ｍｌ、６Ｎ−ＨＣｌ ０．７２
ｍｌおよびメタノール９．５ｍｌを加え、７０〜９０゜
Ｃで加熱溶解し、徐冷後室温下２時間撹拌する。析出晶
を濾過し（濾過液をＡ液と称する。）、少量の冷水／メ
タノール＝４／１で洗浄後減圧乾燥し、（＋）−（２
Ｓ，３Ｓ）−シス−２，３−ジヒドロ−５−［２−（ジ
メチルアミノ）エチル］−３−ヒドロキシ−２−（４−
メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オン・ｄ−３−ブロモカンファー−９−スル
ホン酸塩３．２６ｇ［用いた（±）−（２ＲＳ，３Ｒ
Ｓ）−体に対して収率（４４．４％）、［α］_D ²⁵：＋
１１３．２゜（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）］を得る。この塩
２．７３ｇを水６０ｍｌに懸濁し炭酸水素ナトリウム
０．３７ｇを加え、酢酸エチルで３回抽出する。酢酸エ
チル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、酢酸エチルを留去して（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）
−体１．４０ｇを得る。

【００５４】融点：８６−８８゜Ｃ ［α］_D ²⁵：＋１６６．７゜（ｃ＝１，ＭｅＯＨ） 光学純度：９７．６％ ［文献値［α］_D ²⁵：＋１７０．８゜（ｃ＝１，ＭｅＯ
Ｈ）］ 上記Ａ液のメタノールを留去し、炭酸水素ナトリウム
０．８ｇを加え、酢酸エチルで３回抽出する。酢酸エチ
ル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、酢酸エチルを留去して（２Ｒ，３Ｒ）−シス−
２，３−ジヒドロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチ
ル］−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン２．２
１ｇを得る。

【００５５】［α］_D ²⁵：−１２７．８゜（ｃ＝１，Ｍ
ｅＯＨ） 光学純度：７４．８％

【００５６】

【発明の効果】本発明の方法では、（±）−シス−（２
ＲＳ，３ＲＳ）−５−［２−（ジ低級アルキルアミノ）
エチル］−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−
（置換又は非置換フェニル）−１，５−置換又は非置換
ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンの溶液に光学活性
３−ブロモカンファー−９−スルホン酸を作用させ、生
成する一対の新規なジアステレオマー塩のそれぞれの溶
媒に対する溶解度の差を利用して、溶解度の小さい方を
晶析させ、分離することにより３−ヒドロキシ−１，５
−ベンゾチアゼピン誘導体の光学活性体を取得できる。
また、本発明の方法では、再結晶を行うことなく高収率
で高純度の３−ヒドロキシ−１，５−ベンゾチアゼピン
誘導体の光学活性体を容易に得ることができる。

【００５７】本発明の方法によれば、シス−３−ヒドロ
キシ−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体［１］のラセミ
体の光学分割を高い選択性で実施できると共に、煩雑な
工程を経ることなく光学的に高純度のシス−３−ヒドロ
キシ−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体［１］の光学活
性体を高収率で取得できる。従って、本発明方法はシス
−３−ヒドロキシ−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体
［１］の光学活性体の工業的製法として優れた方法であ
る。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式［１］ 【化１】 ［式中、環Ａ及び環Ｂは置換基を有してもよいベンゼン
   環、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なってもよい低級アルキル
   基を表わす。］で示されるシス−３−ヒドロキシ−１，
   ５−ベンゾチアゼピン誘導体［１］のラセミ体又はその
   酸付加塩に光学活性ｄ−又はｌ−３−ブロモカンファー
   −９−スルホン酸又はその塩を作用させ、生成した一般
   式［２］ 【化２】 ［式中、記号は前記と同一の意味を有する。］で示され
   る二種のジアステレオマー塩の相互の溶解度の差を利用
   して、いずれか一方のジアステレオマー塩を分離採取
   し、次いでこれを遊離塩基又はジアステレオマー塩
   ［２］以外の酸付加塩に変換することを特徴とするシス
   −３−ヒドロキシ−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体
   ［１］の光学活性体又はその酸付加塩の製法。
2. 【請求項２】 環Ａが非置換ベンゼン環、環Ｂが４位に
   メトキシ基を有するベンゼン環、Ｒ¹及びＲ²が共にメチ
   ル基である請求項１記載の製法。
3. 【請求項３】 得られる光学活性体が（２Ｓ，３Ｓ）−
   体である請求項１又は２記載の製法。
4. 【請求項４】 一般式［２］ 【化３】 ［式中、環Ａ及び環Ｂは置換基を有してもよいベンゼン
   環、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なってもよい低級アルキル
   基を表わす。］で示される３−ヒドロキシ−１，５−ベ
   ンゾチアゼピン誘導体酸付加塩。
5. 【請求項５】 環Ａが非置換ベンゼン環、環Ｂが４位に
   メトキシ基を有するベンゼン環、Ｒ¹及びＲ²が共にメチ
   ル基である請求項４記載の３−ヒドロキシ−１，５−ベ
   ンゾチアゼピン誘導体酸付加塩。
6. 【請求項６】 ２位及び３位の絶対配置が（２Ｓ，３
   Ｓ）である請求項４又は５記載の１，５−ベンゾチアゼ
   ピン誘導体酸付加塩。
7. 【請求項７】 請求項１、２又は３記載の製法によって
   得られるシス−３−ヒドロキシ−１，５−ベンゾチアゼ
   ピン誘導体［１］の光学活性体又はその酸付加塩を公知
   の方法に従って、一般式［３］ 【化４】 ［式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なってもよい低級アル
   キル基、Ｒ³は低級アルカノイル基を表わす。］で示さ
   れる１，５−ベンゾチアゼピン誘導体［３］の光学活性
   体又はその薬理的に許容し得る塩とすることを特徴とす
   る光学活性１，５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその薬
   理的に許容し得る塩の製法。