JPH02256667A - 縮合キノリン系化合物およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規な縮合キノリン系化合物及びその製造法
に関する。さらに詳しくは、本発明は、新規なインデノ
キノリン系化合物（Ｚ＝ＣＨｔ　）、インドロキノリン
系化合物（Ｚ＝ＮＨ）　、ベンゾチェノキノリン系化合
物（Ｚ−３）およびペンゾフロノキノリン系化合物（Ｚ
＝Ｏ）ならびにそれらの製造方法に関する。

〔従来の技術〕

ケイン、アラウェル、シーツー（Ｂ、　Ｆ、　Ｃａ１ｎ
。

Ｇ、　Ｊ、　Ａｔｗｅｌｌ、　Ｒ，Ｎ、　５ｅａｌｙｅ
）らは、９位にアルキルアミノ基を有する各種アクリジ
ン系化合物を合成し、かつそれらが抗白血病活性を有す
ることを見出している（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｓ＋、
　ｖｏｌ、１５．６１１（１９７２））　。

さらに、ケイン、アラウェル、シーツーらは、アクリジ
ンの９位のアルキルアミノ基の分子変換を行なった結果
、Ｎ−（４−（９−アクリジルアミノ）３−メトキシフ
ェニル）メタンスルホンア・ミド（Ａｍｓａｃｒｉｎｅ
）が最も強い抗癌作用を有することを見出している（Ｊ
、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　ｖｏｌ、１７．９２２（１
９７４））。

さらに、リュウカッスル、ビーグリ−、アラウェル、デ
ニ−（Ｇ、　Ｗ、　ＲｅｗｃａｓＬｌｅ、　Ｂ、　Ｃ，
Ｂａｇｕ、［ｐｙ。

Ｇ、　Ｊ、　Ａｔｗｅｌｌ、　ｗ、　Ａ、　Ｄｅｎｎｙ
）らはアムサクリンの分子変換を試みて、アクリジン環
にメチル基やＮ−メチルカルバモイル基を導入した誘導
体を合成し、それらが強い抗癌作用を有していることを
見出している（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　ｖｏｌ、
　３０　、１５７６（１９８７））。

一方、本発明者は、これらとは別にインデノキノリン系
化合物を合成し、それらが強い抗癌活性を示すことを見
出した（特開昭８３−１０１３６９号）。

さらに、新規なベンゾフロキノリン、ベンゾチェノキノ
リン系化合物を合成し、これらが同様に強い抗癌活性を
示すことを見出した（特開昭６３−２３８０７９号）。

また、本発明者らは、インドロキノリン系及びベンゾア
クリジン系化合物及びその製造法ならびにそれらの抗癌
側としての利用に関しても特許出願している（特開昭６
３−５６８８３号）。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明の目的は、優れた抗癌活性を有する新規な主人リ
ン系化合物を提供することにある。

そこで本発明者は、前記した各種縮合キノリン系化合物
についてさらに研究を重ね、新たな縮合キノリン系化合
物およびその有用な製造方法を見出すに到った。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は、下記一般式（１）で表わされる縮合キノリン
系化合物に関する。

（式中、Ｌは低級アルコキシル基またはジメチルアミノ
基を示し、Ｍは水酸基、メトキシカルボニル基または−
ＮＨＱ　　（式中、Ｑは水素、−５ＯｔＣＨｓ、Ｃ００
ＣＩ（イＣ０ＣＨｓ　、　−ＣＨｓＳＯＪａまたは−Ｃ
Ｈ，Ｃ０ＯＨを示す）を示し、Ｘは水素または低級アル
キル基を示し、Ｙは水素、低級アルキル基、ハロゲン、
−ＮＯ２または−ＮＭＲ（式中、Ｒは水素、−Ｃ０ＣＨ
ｓ、υＨ し、Ｚは酸素、イオウ、ＣＨ２またはＮＨを示す）以下
、本発明について詳細に説明する。

一般式（１）中、低級アルコキシル基とは炭素数１〜６
のアルコキシル基であり、例えばメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、ブトキシ、ペンタキシ等を挙げることがで
きる。又、低級アルキル基とは炭素数１〜６のアルキル
基であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１
ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、１ｓｏ−ブチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等を挙げるこ
とができる。

ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を
例示することができる。

本発明は、一般式（１）で示される化合物の塩、特に医
薬的に許容される塩も包含し、例えば塩酸、リン酸、臭
酸、硫酸等の無機酸の塩及び安息香酸、クエン酸、コハ
ク酸、酢酸、酒石酸、マレイン酸等の有機酸の塩を挙げ
ることができる。

一般式（１）の２がＣＨ！であるインデノキノリン系化
合物の場合には、Ｌは低級アルコキシル基またはジメチ
ルアミノ基であり、Ｍは−ＮＨＱ（式中、Ｑは水素、　
ＳＯ＊Ｃ１（ｓ、　Ｃ００ＣＨｓ、ＣＨｓＳＯＪａまた
は一部）Ｉ、Ｃ０ＯＨを示す）であり、Ｘは水素または
低級アルキル基であり、Ｙは水素または低級アルキル基
であることが好ましい。Ｘ（７〜１０位）及びＹ（１〜
４位）の位置には特に限定はないが、Ｘは１０位、Ｙは
１．２及び３位であることが特に好ましい。

一般式（１）のＺがＮＨであるインドロキノリン系化合
物の場合には、Ｌは低級アルコキシル基であり、Ｍは水
酸基、メトキシカルボニル基または−ＮＨＱ（式中、Ｑ
は一３ＯｚＣＨｓ、　−ＣＯＯＣＨｓまたは−Ｃ０ＣＨ
ｓを示す）であり、Ｘは水素または低級アルキル基であ
り、Ｙは水素、低級アルキル基、ハロゲン、−ＮＯｌま
たは−ＮＨＲ（式中、Ｒは水素、０１′Ｉ Ｘ（７〜１０位）及びＹ（１〜４位）の位置には、特に
限定はないが、Ｘは１０位、Ｙはｌ、２及び３位である
ことが特に好ましい。

一般式（１）中のＺがイオウであるベンゾチェノキノリ
ン系化合物の場合には、Ｌは低級アルコキシル基であり
、Ｍは−ＮＨＱ　（式中、Ｑは−５（ｈｃＨｚを示す）
であり、Ｘは水素または低級アルキル基であり、Ｙは水
素または低級アルキル基であることが好ましい、Ｘ（７
〜１０位）及びＹ（１〜４位）の位置には、特に限定は
ないが、Ｘは１０位、Ｙは１．２及び３位であることが
特に好ましい。

一般式（１）のＺが酸素であるペンゾフロノキノリン系
化合物の場合には、Ｌは低級アルコキシル基であり、Ｍ
は−ＮＨＱ　（式中、Ｑは−５ＯＩＣ８！を示す）であ
り、Ｘは水素または低級アルキル基であり、Ｙは水素ま
たは低級アルキル基であることが好ましい。Ｘ　（７〜
１０位）及びＹ（１〜４位）の位置には、特に限定はな
いが、Ｘは１０位、Ｙは１．２及び３位であることが特
に好ましい。

以下に本発明の化合物の製造方法についてスキームに従
って説明する。

（２Ｇ） スキーム ！ スキーム スキーム１：インデノキノリン系化合物（Ｚ＝ＣＨ２） 一般式（Ｔ　ａ３で示されるインデノキノリン系化合物
はスキームＩに以下に説明する方法で合成することがで
きる。

式（１０）で示されるアントラニル酸と式（１１）で示
されるインダノンとを反応させて式（１２）で示される
インデノ　（３，２−ｂ）−６，１１−ジヒドロキノリ
ン−６−オンを得る。この反応は、置換基Ｘ及びＹの種
類によっても異なるが、例えばパラシメン等の溶媒の存
在下又は不存在下で、例えば１００〜２００℃の加熱下
で実施することができる。

次いで、化合物（１２）はオキシ塩化リンと反応させて
、式（１３）で示されるインデノ　〔３゜２−ｂ〕キノ
リンを得る。この反応は、還流温度条件下で加熱して実
施することが適当である。

化合物（１３）は、式（１４）で示されるアニリン誘導
体と反応させて、一般式（Ｉ　ａ）で示されるインデノ
キノリン系化合物を得ることができる。この反応は、溶
媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　、ピリ
ジン、エトキシエタノール、ジオキサンの存在下、不活
性ガス雰囲気中で還流温度で加熱することににより実施
できる。生成物は常法、例えば再結晶法等により適宜精
製することができる。

尚、一般式Ｎ　ａ）で示されるインデノキノリン系化合
物の塩は、反応開始時、反応途中又は反応終了時に反応
系に酸（例えば塩酸等）を添加することにより得ること
ができる。

スキーム２：インドロキノリン系化合物（Ｚ＝Ｎ１１）
一般式（１ｂ）で示されるインドロキノリン系化合物は
スキーム２に従って以下に説明する方法で合成すること
ができる。

式（１０）で示されるアントラニル酸をクロルアセチル
クロライドと反応させて式（１５）のＮ（クロルアセチ
ル）アントラニル酸を得る。この反応は、例えばベンゼ
ン等の溶媒中で、還流温度に加熱して行うことが適当で
ある。

次いで化合物（１５）は、式（１６）で示されるアニリ
ン誘導体と反応させて式（１７）で示されるアントラニ
ル酸誘導体を得る。この反応はジメチルホルムアミド等
の溶媒中で、約５０〜１００°Ｃで加熱して行うことが
適当である。

化合物（１７）はポリリン酸と反応させて式（１８）で
示されるインドロキノリン誘導体を得る。この反応は、
過剰量のポリリン酸の存在下、約１００〜１５０℃に加
熱して行うことが適当である。

化合物（１８）は、五塩化リンの存在下オキシ塩化リン
と反応させて式（１９）で示されるインドロキノリン誘
導体の塩化物を得る。この反応は、加熱下、好ましくは
還流温度条件下で行うことが適当である。

化合物（１９）は、式（１４）で示されるアニリン誘導
体と反応させて、一般式（Ｉｂ）で示されるインドロキ
ノリン系化合物を得ることができる。この反応は、溶媒
、例えばエトキシエタノール、ＤＭＦ、ピリジン、ジオ
キサンの存在下、不活性ガス雰囲気中、好ましくは還流
温度で加熱することにより実施することができる。生成
物は、常法、例えば再結晶法等により精製することがで
きる。尚、一般式（Ｉ　ｂ）で示されるインドロキノリ
ン系化合物の塩は、反応開始時、反応途中又は反応終了
時に反応系に酸（例えば塩酸等）を添加することにより
適宜得ることができる。

スキーム３：ベンゾチェノキノリン系化合物（Ｚ＝Ｓ） 一般式（Ｉ　ｃ）で示されるベンゾチェノキノリン系化
合物は、スキーム３に従って以下に説明する方法で合成
することができる。

式（２０）で示されるチオール誘導体とブロム酢酸ブチ
ルとを常法により反応させ、次いで加水して式（２１）
で示されるα−フェニルチオ酢酸を得る。

化合物（２１）は、塩化チオニルと常法により反応させ
て式（２２）で示されるα−フェニルチオ酢酸クロライ
ドを得る。

化合物（２２）は、式（１０）で示されるアントラニル
酸と反応させて、式（２３）で示されるアントラニル酸
誘導体を得る。この反応は、アントラニル酸（１０）を
水酸化アルカリ、例えば水酸化ナトリウムの水溶液中に
溶解し、この水溶液中にα−フェニルチオ酢酸クロライ
ドを滴下し、ついで攪拌することにより実施することが
できる。

上記滴下及び攪拌は、好ましくは冷却下、例えば水浴中
で行うことが好ましい。

得られたアントラニル酸誘導体（２３）は、ポリリン酸
と反応させて式（２４）で示されるベンゾチェノキノリ
ン誘導体を得る。この反応は、過剰量のポリリン酸の存
在下、例えば約１００〜１５０℃に加熱することにより
実施することができる。

化合物（２４）は、オキシ塩化リンと反応させて式（２
５）で示されるベンゾチェノキノリン誘導体の塩化物を
得る。この反応は過剰量のオキシ塩化リンの存在下例え
ば還流温度に加熱することにより実施することができる
。

得られた化合物（２５）は、式（１４）で示されるアニ
リン誘導体と反応させて、目的生成物である一般式（ｒ
ｃ）で示されるベンゾチェノキノリン系化合物を得るこ
とができる。この反応は、溶媒、例えばエトキシエタノ
ール、ＤＭＦ、ピリジン、ジオキサンの存在下、例えば
還流温度に加熱することにより実施することができる。

生成物は、所望により常法、例えば再結晶法等により精
製することができる。

尚、一般式Ｃ１ｃ）で示されるベンゾチェノキノリン系
化合物の塩は、反応開始時、途中、又は終了後に反応系
に酸（例えば塩酸等）を反応系に添加することにより適
宜得ることができる。

スキーム４：ベンゾチェノキノリン系化合物（Ｚ＝Ｏ） 一般式（Ｉｄ）で示されるペンゾフロノキノリン系化合
物は、スキーム４に従って以下に説明する方法で合成す
ることができる。

式（２６）で示されるフェノオキシ酢酸と塩化チオニル
とを常法により反応させて式（２７）で示されるフェノ
オキシ酢酸クロライドを得る。

クロライド（２７）は、式（１ｏ）で示されるアントラ
ニル酸と反応させて、式（２８）で示されるアントラニ
ル酸誘導体を得る。この反応は、アントラニル酸（１０
）を、水酸化アルカリ、例えば水酸化ナトリウムの水溶
液に溶解し、冷却下、例えば水浴中で、この水溶液にク
ロライド（２７）を滴下し、撹拌することにより好適に
実施することができる。化合物（２８）は、ポリリン酸
と反応させて式（２９）で示されるベンゾフラノキノリ
ン誘導体を得る。この反応は、過剰量のポリリン酸の存
在下、例えば約１００〜１５０　’Ｃで加熱することに
より実施することができる。

化合物（２９）は、オキシ塩化リンと反応させて式（３
０）で示されるベンゾフラノキノリン誘導体の塩化物を
得る。この反応は、過剰量のオキシ塩化リンの存在下、
例えば還流温度で加熱することにより実施できる。

化合物（３０）は、式（１４）で示されるアニリン誘導
体と反応させて目的生成物である一般式（Ｉｄ〕で示さ
れるペンゾフロノキノリン系化合物を得ることができる
。この反応は、溶媒、例えばエトキシエタノール、ＤＭ
Ｆ、ピリジン、ジオキサンの存在下、還流温度に加熱す
ることにより実施することができる。生成物は、所望に
より、常法、例えば再結晶法等により精製することがで
きる。

尚、一般式Ｎｄ）で示されるベンゾフロキノリン系化合
物の塩は、反応開始時、途中又は終了時に反応系に酸（
例えば塩酸等）を添加することにより適宜得ることがで
きる。

上記製造法に用いた原料化合物は、いずれも公知化合物
であるか、あるいは公知の方法により容易に合成可能な
化合物である。

〔有用性〕

本発明の新規な縮合キノリン系化合物は、癌化細胞の増
殖を抑制し、担癌動物に対して延命効果を示すことから
、抗癌剤としての利用が期待される化合物である。

以下本発明を実施例によりさらに詳細に説明する。但し
本発明は、これら実施例に限定されるものではない。

実施例１ ６−（４−メタンスルホンアミド−２−メトキシアニリ
ノ）−１，１０−ジメチルインデノ　〔３゜２−ｂ〕キ
ノリン塩酸塩の合成 ７−メチル−１−インダノン５　ｇ　　（３４，０ｍｍ
ｏｌ）と３−メチルアントラニル酸１１．０　ｇ　（８
５，０ｍｓ＋ｏ／）とをパラシメン２０−に溶解し、２
００〜２２０℃で４時間加熱還流した後、減圧下にてパ
ラシメンを留去し、得られた残渣をトルエンより再結晶
して１．１０−ジメチルインデノ　〔３゜２−ｂ）−６
，１１−ジヒドロキノリン−６−オン８９０■（収率１
２％）を得た。尚、７−メチル−１−インダノンは、Ｂ
、　Ｒ，ボルト（ｌｌｏｌｔ）及びＪ、ロンドン（Ｌｏ
ｎｄｏｎ）の方法（Ｚｈ、　０ｂｓｈｃｈ。

Ｋｈｆｎ＋、、　２０．１２４５（１９５０））に従っ
て合成した。

次に、この化合物８９０ｒｒｇ　（３，４１ｍｍｏｌ）
をオキシ塩化リン１０−とともに２時間加熱還流した後
、未反応のオキシ塩化リンを留去し、得られた残渣に氷
水を注ぎ、ＫＯＨで中和した。次いで、クロロホルムで
抽出した後、クロロホルム層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗
浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を留去した。次に
、得られた残渣をジクロルメタン／ヘキサンより再結晶
して６−クロロ−１゜１０−ジメチルインデノ　（３，
２−ｂ）キノリン７８０■（収率８２％）（融点：１６
１〜１６２℃）を得た。

次に、この化合物７５０■と４−アミノ−３−メトキシ
アニリンメタンスルホンアミド６１０■とを１０−のエ
トキシエタノールに加熱下にて溶解し、濃塩酸１滴を加
えた後、さらに２時間加熱攪拌した。析出した沈澱を濾
取し、ジメチルホルムアミド／メタノールより再結晶し
て標題の目的物（塩酸塩）６８０■（収率５１％）を得
た。

融点＝２３２〜２３３℃ Ｉ　Ｒｙ　Ｎｕ”Ｌｃｒａ−’　：　３５２０．３３３
０．１３２０．１１５０゜’　ｔｌ−ＮＭＲ（ＣＦ　５
ｃＯＯＤ）　　δ：２．９２．３．ｌＨ６１（、各ｓ、
　ＣＨ３Ｘ２　）３．３３（３１１，ｓ、　　５ＯｚＣ
Ｈｚ）３．５２（２１１，Ｓ、　　ＣＨｚ） ３．９３（２Ｈ，ｓ、　　０ＣＨ３） ７．０１−７．４０（５Ｈ，ｔａ、芳香族Ｈ，ＮＨ）７
．４８−７．９５（７Ｈ，−、芳香族＋１　）実施例２ ６−（４−メタンスルホンアミド−２−メトキシアニリ
ノ）−１０−メチルインデノ　（３，２−ｂ〕キノリン
塩酸塩の合成 ３−メチルアントラニル酸１．１　ｇ　（７，３ｍｍｏ
６）と１−インダノン１　ｇ　（７，６ｍｍｏ６）とを
パラシメン２０ｍｆに溶解し、２００℃で３０分間加熱
した後、反応液を冷却し、析出した結晶を濾取し、ピリ
ジン及びエーテルで洗浄して１０−メチルインデノ　（
３，２−ｂ）−６，１１−ジヒドロキノリン−６−オン
（融点：３００℃以上）９６０ｍｇ（収率５３％）を得
た。次に、この化合物９５０ｗｇ　（３，８５ｍｍｏｊ
りをオキシ塩化リン１０−とともに２時間加熱還流した
後、未反応のオキシ塩化リンを減圧下にて留去し、得ら
れた残渣に氷水を注ぎ、１０％ＫＯＨで中和した。次い
で、クロロホルムで抽出した後、クロロホルム層を水洗
乾燥し、溶媒を留去して６−クロロ−１０−メチルイン
デノ（３，２−ｂ）キノリン（融点＝１３１〜１３３℃
）８００■（収率８２％）を得た。次にこの化合物７０
０ｍｇ　（２，７６ｍｍｏｉ’）と４−アミノ−３−メ
トキシアニリンメタンスルホンアミド７００ｍｇ　（３
，３０ｍｍｏｊ’）とを８ｒｎｌのエトキシエタノール
に加熱下にて溶解し、濃塩酸２滴を加えた後、さらに４
時間加熱した。析出した沈澱を濾取し、メタノールで再
結晶して目的物（塩酸塩）３２０■（収率２６．４％）
を得た。

融点：２５１〜２５３℃ Ｉ　Ｒｖ　””’　ａｎ−’　：　３３４０．１３２０
．１１５０゜’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦ、ＧＯＯＤ）　　δ　
：２、９２（３Ｈ，ｓ、　　ＣＨｓ） ３．３３（３Ｈ，Ｓ、５ＯＩＣＨ３） ３．５２（２Ｈ，ｓ、ＣＨり ３．９３（３８，ｓ、　　０Ｃｔｈ） ７．０１−７．４０（５Ｈ，ｖａ、芳香族Ｈ，Ｎｌ＋）
７．４８−７．９５（７Ｈ，ｒｓ、芳香族ＩＩ　＞８．
１０−８．４０（２１＋、　ｃｍ、芳香族Ｈ）実施例３ ６−（４−メトキシカルバモイル−２−メトキシアニリ
ノ）−インデノ　（３，２−ｂ）キノリン塩酸塩の合成 特開昭６３−１０１３６９号に記載の方法により合成し
た６−クロロホルム／　（３，２−ｂ）−１−ノリン７
００ｍｇ　（２，８＋＋ｕｗｏｊ２）と４−メトキシカ
ルバモイル−２−メトキシアニリン６５０■（２，８ｍ
ｍｏｆｆｉ）とを５艷のエトキシエタノールに加え、次
に濃塩酸を２滴加え、３時間加熱還流した。加熱終了後
、析出した結晶を濾取し、エーテルで洗浄して目的物塩
酸塩６１０■（収率４９％）を得た。

尚、４−メトキシカルバモイル−２−メトキシアニリン
はＧ、　Ｗ、レウキャッスル（Ｒｅｗ　ｃａｓｔｌｅ）
らの方法（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅａ＋、、　３０．１
５７６（１９８７））に従って合成した。

融点：２４４〜２４６℃ Ｉ　Ｒｖ　””’　ｃｓ−’　：　３４５０．１７３０
゜’　ＩＩ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　＆）　　　δ　：
３．４０（２Ｈ，ｓ、　　Ｃｔｈ） ３．８２（６Ｈ，ｓ、０ＣＨｓ。

７．１１−７．３０（２Ｈ，ｍ。

７．３８−７．８０（６１１，ｒａ。

７．９６−８．６５（４１１，ｃｍ。

９．７２−９．８５（ＩＩＩ、ｂｒ。

Ｃ００ＣＨ３） 芳香族Ｈ） 芳香族１１） 芳香族Ｈ，ＮＨ） ＮＨ） 実施例４ ６−（４−アミノ−２−メトキシアニリノ）−インデノ
（３，２−ｂ）キノリン塩酸塩の合成実施例３で合成し
た６−（４−メトキシカルバモイル−２−メトキシアニ
リノ）−インデノ　〔３゜２−ｂ〕キノリン４１５＋ｎ
ｇ　（Ｉ　ｎ＋ｉｅｏ／）をＣＨｓＳｏ、３１１４艷に
溶解し、次いでこの溶液に（ＣＨ３）２５０．３７ｙｄ
　（５ｍｍｏｊりを添加し、３５℃で１．５時間攪拌し
た０次いで反応液にＫＨＣＯ，を添加して中和し、酢酸
エチルで生成物を抽出した。抽出液はＭｇ５Ｏ。

で乾燥後溶媒を留去して目的物を定量的に得た。

融点：　２４６〜２５１　”Ｃ（ｄｅｃｏｗ＋ｐ、）ｌ
　Ｒｌ／　Ｎｕハ’　（Ｊ−’　：　３４７０（ＮＩＩ
ｔ）　、３４４０．３２９０　（Ｎ）Ｉ）ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ　ｓ　　＋　　ＤＭＳＯ−ｄ　６）δ：３．２０−
３．４３（２Ｈ，ｔａ、　　ＣＨｚ）３．７２（３Ｈ９
ｓ、　　０ＣＲ３） ６．１４−７．５６（ＩＩＦｌ、　ｍ、芳香族Ｈ，ＮＨ
，Ｎｌ（り７．９０−８．３３（３１１，ｃｍ、芳香族
Ｈ）実施例５ ３−メチルアントラニル酸に代えてアントラニル酸を用
いた他は実施例２の方法と同様にして６−（４−メタン
スルホンアミド−アニリノ）−インデノ　（３，２−ｂ
）キノリン塩酸塩を得た。

融点：１８５〜１８８℃ １　Ｂ　Ｊ／　Ｍａｊ”　　ｃｍ−’　：　３５６０．
１３３５．１１４５゜ＮＭＲ（ＤＭＳＱ−ｄり　　δ： ３．０８（３Ｌ　　ｓ）　　　　　３．７０（２Ｈ，ｓ
）７．００−７．３１（４１１，ｍ）　　、　　　　７
．３１−７．８０（５ｔｌ、　　ｍ）　　、８、１５−
８．５０（３１１，個）。

実施例６ ６−（４−メタンスルホンアミド−２−ジメチルアミノ
アニリノ）−インデノ　（３，２−ｂ）キノリン塩酸塩
の合成 実施例３で合成した６−クロロインデノ〔３゜２−ｂ〕
キノリン５９２ｍｇ　（２ａ＋ｓｏＩりと４−アミノ−
３−ジメチルアミノアニリンメタンスルホンアミド塩酸
塩５１９ｗ　（２ｍａｏｊりとを１０Ｍ１のエトキシエ
タノールに加え、さらに濃塩酸３滴を添加し、アルゴン
雰囲気下１１時間加熱還流した。加熱終了後析出した結
晶を濾取し、エーテルで洗浄して目的物５２０■（収率
５９％）を得た。

融点：２６２〜２６５℃ Ｉ　Ｒｙ　”ｕ−〇’　ｃｒａ−’　：　３３４０．１
３３０．１１４Ｂ。

Ｎ阿Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　　δ　： ２．６９（６）１．　　ｓ、　　ＮＭｅｔ）３．１５（
３Ｈ，ｓ、　　ＳＯｚＭｅ）３．２０−３．３８（２Ｈ
，ｍ、　　ＣＨｚ）６．８０−７．８３（８１１，ｍ、
芳香族ＩＩ　）８．１１−８．９８（３Ｈ，ｒａ、芳香
族Ｈ）９．８９−１０．０３（ＩＨ，ｂｒ、　ＮＨ）１
０．３４−１０．５１ｔｌＨ，ｂｒ、　　Ｎｌｌ５（ｈ
−）実施例７ ６−（４−スルホン酸ナトリウムメチルアミノ−２−メ
トキシアニリノ）−インデノ　（３，２−ｂ〕キノリン
の合成 ＮＨＣＩＩｔＳＯｚＮａ 実施例４で得た６−（４−アミノ−２−メトキシアニリ
ノ）−インデノ　（３，２−ｂ）キノリン３５３■（１
ｍｎ＋ｏＩｌ）を６０１ｎ１のエタノールに？８解した
。この溶液にｔｌＯｃｌｌｚｓＯｚＮａ　　（１５０ｒ
ｎｒ、１．１ｍｍｏＡ）のエタノール水？ｇｔ＆　＜ｘ
り／−ル：水＝８＝２）３０−を添加した。得られた反
応混合物を６０〜７０℃で１０分間加熱した。加熱終了
後析出した結晶を濾取し、エタノール、エーテルで洗浄
して目的物３３９■（収率７５％）を得た。

生成物の同定は、生成物を１０％１１Ｃ１中で１００℃
で加熱したときにＳ島の発生が確認できたことにより行
った。

実施例８ ６−（４−カルボキシメチルアミノ−２−メトキシアニ
リノ）−インデノ　（３，２−ｂ）キノリン塩酸塩の合
成 実施例４で合成した６−（４−アミノ−２−メトキシア
ニリノ）−インデノ　（３，２−ｂ）キノリン５００＋
ｎｇ　（１，４ｍｍｏｊｌりを５　ｔｎｌの乾燥ＤＭＦ
（ジメチルホルムアミド）に溶解し、次いでＫｚＣＯｉ
５００ｗ　（３，５ｍｍｏｌ）添加した。この混合液に
ＢｒＣＨｚＣＯＯＣＨ３を０．１６ｔｄ　（１，５ａｕ
＋ｏｌ）加え、５０〜６０℃で２時間加熱した。加熱終
了後反応混合液を氷水中にそそぎ、次いで酢酸エチルで
抽出した。抽出後、この酢酸エチルをＭｇＳＯ４で乾燥
し、溶媒を留去して、６−（４−メチルカルボキシメチ
ルアミノ−２−メトキシアニリノ）−インデノ（３，２
−ｂ）キノリンを定量的に得た。

次に、この化合物４２６ｍｇ　（１＋ｕ＋ｏ１）を２０
％Ｎａ０Ｉｌ　／メタノール溶液１０＊ｆに溶解し、室
温で２時間攪拌した。撹拌終了後反応混合液を１０％　
ＩＩ（ｌ水溶液で中和し、メタノールを留去した。

次いで１０％　ＨＣ１水溶液１−を加えて反応混合液を
酸性にした後、析出した結晶を濾取して目的物（塩酸塩
）３０６ｎｇ（収率７４％）を得た。

６−（４−メチルカルボキシメチルアミノ−２−メトキ
シアニリノ）−インデノ　（３，２−ｂ）キノリンの物
性 融点：２６０〜２７０℃（ｄｅｃｏｍｐ）Ｉ　Ｒｖ　”
ｊＯ’　ｃｎｅ−’　：　１７４０（ＣｔＯ）　、３４
００（ＮＨ）−’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１２）　　　δ　
：３．４２（２１１，ｓ、　　Ｃ１１２）３．７７（６
Ｌ　　ｓ、０Ｃ１ｈ） ３．９０（２Ｈ，ｓ、ＣＨｚ） ６．０１−６．４２（４Ｈ，ｒａ、芳香族Ｈ，Ｎ１（）
７、１８−７．７０（４１１，ｒａ、芳香族Ｈ，Ｎ旧７
．９９−８．３２（３Ｈ，糟、芳香族Ｈ）実施例９ ６−（４−メタンスルホンアミド−２−メトキシアニリ
ノ）−１０−メチルインドロ（３，２−ｂ〕キノリン塩
酸塩の合成 ３−メチルアントラニル酸１０　ｇ　（０，０７ｍｏｌ
）ヲ乾燥ベンゼン１００−に溶解し、室温下にてクロル
アセチルクロライド５．８１　ｙｄ　（０，０７ｍｏ／
）を滴下した後、２時間加熱還流した。冷却後析出した
結晶を濾取し、ベンゼン／トルエンより再結晶して３−
メチル−Ｎ（クロルアセチル）アントラニル酸１１．７
ｇ（収率７９％）を得た。

次に、この化合物３　ｇ　（０’、Ｏ１ｍｏｌ）とアニ
リン５＋ｎ！（０，０４ｍｏｌ）とをジメチルホルムア
ミド５１Ｒ１に溶解し、８０〜９０℃にて４時間加熱し
た。

反応溶液を冷水に注ぎ、析出した沈澱を濾取し、この沈
澱をエーテルで洗浄した後、トルエンより再結晶して３
−メチル−Ｎ（フェニルアミノアセチル）アントラニル
酸２．６ｇ（収率７０％）を得た。

次に、この化合物２−５　ｇ　（７，８ａ＋ｓ＋ｏｌ）
とポリリン酸５０ｇとを混合し、１２０℃にて２時間加
熱した後、冷水に注ぎ、この溶液を炭酸水素カリウムで
中和し、析出した結晶を濾取して１１−メチルインドロ
（３，２−ｂ）−６，１１−ジヒドロキノリン−６−オ
ン１．７ｇ（収率７７％）を得た。

次に、この化合物１．７　ｇ　（６ｓｍｏｌ）を五塩化
リン１．２５　ｇ　（６ａｒｍｏｌ）　／オキシ塩化リ
ン３０Ｉ１１１に加え、３時間加熱還流した。反応後、
過剰のすキシ塩化リンを減圧下にて留去し、得られた残
渣に氷水を注ぎ、１０％ＮａＯＨ水溶液で中和後クロロ
ホルムで抽出した後、クロロホルム層を水洗乾燥し、溶
媒を留去した。次に、得られた残渣をジクロルメタン／
メタノールより再結晶して６−クロロ−１０−メチルイ
ンドロ（３，２−ｂ）キノリン（融点：２２８−２３０
℃）１．２ｇ（収率６６％）を得た。

次に、この化合物８００ｍｇ　（３，Ｉ　ｎ＋ｍｏ＃）
と４−アミノ−３−メトキシアニリンメタンスルホンア
ミド６８４■（３，６ｍｍ＋ｏｆｆ）とをエトキシエタ
ノール１０ｄに溶解し、濃塩酸２滴を加えた後、４時間
加熱還流した。冷却後析出した沈澱をエーテル、クロロ
ホルムで洗浄し、メタノールより再結晶して目的物（塩
酸塩）８７０■（収率７２％）を得た。

融点：２６０〜２６３℃ ＩＲシＮａｊｏＬロー’　：　３１２０．１３２５．１
１６０゜ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｊ　＋〇ＭＳＯ−ｄ＆）　　
δ：３．１４（３Ｈ，ｓ、　　Ｃ）Ｉｓ） ３．３１（３Ｈ，ｓ、５ＯｚＣ１ｈ） ３．８５（３Ｈ，Ｓ、０ＣＨ３） ７．０９−７．４５（２ｆｌ、　ｔａ、芳香族１１）７
．５３−８．１８（８１１，ｒａ、芳香族Ｈ）８．８３
−９．０４　（１８，ｔａ、　　Ｎ１１）９．２１−９
．４６（ＬＨ，ｔｍ、　　ＮＨ）１０．４９−１０．６
０（ＩＨ，ｂｒ、　　ＮＨ）実施例１０ ６−（４−メタンスルホンアミド−２−メトキシアニリ
ノ）−１，１０−ジメチルインドロ〔３゜２−ｂ〕キノ
リン塩酸塩の合成 ３−メチルアントラニル酸より実施例９と同様の方法で
合成した３−メチル−Ｎ（クロルアセチル）アントラニ
ル酸７．５　ｇ　（３３＋ｍｍｏＩりとｍ−トルイジン
１　ｌａｄ　（０，１０ｍｏＡ）とをジメチルホルムア
ミド６０Ｍ！、に溶解し、９０℃にて４時間加熱した。

反応混合物を氷水に注ぎ、エーテルで抽出し、エーテル
層を１０％水酸化ナトリウムで抽出した後、水層を集め
、１０％塩酸で中和した後、エーテルで抽出し、エーテ
ル層を水洗乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をベ
ンゼン−ヘキサンより再結晶して３−メチル−Ｎ〔（３
−メチルフェニル）アセチル〕アントラニル酸４．８ｇ
（収率４９％）を得た。

次に、この化合物５．１　ｇ　（０，０２ｍｏｌ）とポ
リリン酸２００ｇとを混合し、１２０℃にて２時間加熱
した後、反応溶液を氷水に注ぎ、飽和炭酸水素カリウム
水溶液で中和し、析出した結晶を濾取して１，１０−ジ
メチル−６，１１−ジヒドロインドロ（３，２−ｂ）−
キノリン−１６−オンと３゜１０−ジメチルインドロ６
．１１−ジヒドロインドロ（３，２−ｂ）−キノリン−
６−オンとの混合物３．９ｇ（収率８７．５％）を得た
。

この結晶（混合物）　３．８　ｇ　（５ｗｎｏＪ）をオ
キシ塩化リン２０−に加え、２時間加熱還流した後、未
反応のオキシ塩化リンを減圧下にて留去し、得られた残
渣を氷水に注ぎ、１０％炭酸水素カリウム水溶液で中和
し、酢酸エチルで抽出した後、酢酸エチル層を飽和Ｎａ
Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、溶媒を留去
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィに付し、ヘキサンを溶出液として分離して６−クロロ
−１，１０−ジメチルインドロ（３，２−ｂ）キノリン
６２０■（収率１５％）と６−クロロ−３，１０−ジメ
チル（３，２−ｂ）キノリン５６０■（収率１４％）と
を得た。

得られた６−クロロ−１，１０−ジメチルインドロ（３
，２−ｂ）キノリン４００■（１，４３ｍｔａｏ　ｌ　
）と４−アミノ−３−メトキシアニリンメタンスルホン
アミド３４０ｍｇ　（１，５ｖｗｏｌ）とをエトキシエ
タノール６−に溶解し、濃塩酸２滴を加えた後、３時間
加熱還流し、析出した結晶を濾取して目的物（塩酸塩）
４５０■（収率６３％）を得た。

融点：２０２〜２０５℃ ｒＲｊ／’″””　ｃｎ−’　：　１３２０　、１１５
０゜ＮＭＲ（ＣＰ３ＣＯＯＤ）　　　δ　：２．９８（
３Ｈ，ｓ、　　ＣＨ３） ３．１２（３Ｈ，ｓ、　　ＣＩ（１） ３．４７（３１１，ｓ、　　５ＯｚＣ］（ｚ）３．９５
（３８，ｓ、０ＣＲｓ） ７．０５−８．０３（Ｌｏｌｌ、　ｖａ、芳香族Ｈ，Ｎ
１（）８．３８−８．５５（ＩＨ，ｔａ、芳香族Ｈ）実
施例１１ ６−（４−メタンスルホンアミド−２−メトキシアニリ
ノ）−３，１０−ジメチルインドロ〔３゜２−′ｂ〕キ
ノリン塩酸塩の合成 実施例１０で得た６−クロロ−３，１０−ジメチル（３
，２−ｂ）キノリン４００■（１，４３ｒａｔａｏ　Ｉ
！　）と４−アミノ−３−メトキシアニリンメタンスル
ホンアミド３４０■（１，５ｗ、ｍｏ　ｅ　）とをエト
キシエタノール６−に溶解し、製塩Ｍ２滴を加えた後、
３時間加熱還流し、析出した結晶を濾取して目的物の塩
酸塩４２０■（収率５９％）を得た。

融点＝１９８〜２００℃ Ｉ　Ｒｖ”ｊ０’　ｃｔａ−’　：　１３２０．１１５
０゜ＮＭＲ（ＣＦ　ｚｃＯＯＤ）　　　δ　：２．５４
（３Ｈ，ｓ、ＣＬ） ２．９３（３８，ｓ、　　ＣＩ、） ３．３９（３１１，ｓ、　　５ＯＺＣＨ３）３．９８（
３Ｈ１ｓ、　　ＯＣＩ＋３）７．１４−７．９６（９１
１，ｖｓ、芳香族Ｈ，ＮＨ）８．１６−８．４７（２１
１，ｖａ、芳香族Ｈ）実施例１２ ２−クロロ−６−（４−メタンスルホンアミド−２−メ
トキシアニリノ）インドロ（３，２−ｂ）キノリン塩酸
塩の合成 Ｎ（クロロアセチル）アントラニル酸３．２ｇ（０，０
２ｍｏｊｌりとｐ−クロロアニリン３．９５　ｇ（０，
００５＋ｗｏｊりとをジメチルホルムアミド４ｄに溶解
し、８０〜９０℃にて４時間反応させた。

反応混合物を氷水に注ぎ、析出した結晶を濾取し、沈澱
をエーテルで洗浄した後、エタノールより再結晶してＮ
−（（４−クロロフェニルアミノ）アセチル〕アントラ
ニル酸２．２ｇ（収率７２．２％）を得た。

次に、この化合物２．２８　ｇ　（７，５２ｏ＋＋ｎｏ
ｌ）とポリリン酸７５ｇとを混合し、１２０’Ｃにて２
時間加熱した後、反応溶液を氷水に注ぎ、析出した沈澱
を濾取して２−クロロインドロ（３，２−ｂ〕−６，１
１−ジヒドロキノリン−６−オン１．６　ｇ（収率８０
％）を得た。

次に、この化合物１．３４　ｇ　（５ｍｍｏｌ）をオキ
シ塩化リンｌＯ−に加え、３時間加熱還流した後、過剰
量のオキシ塩化リンを除去し、氷水に注ぎ、炭酸水素カ
リウムで中和し、クロロホルムで抽出した後、クロロホ
ルム層を飽和ＮａＣｊ７水溶液で洗浄し、無水Ｍ［ｉＳ
Ｏ，で乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をクロロ
ホルム／メタノールより再結晶して２．６−ジクロロイ
ンドロ（３，２−ｂ）キノリン（融点＋２２１−２２２
℃）１．１ｇ（収率７４％）を得た。

次に、この化合物８８１ｍｇ　（３，０１ｍｍｏｉ）と
４−アミノ−３−メトキシアニリンメタンスルホンアミ
ド６８０■（４，５ｍｍｏｌ）とをエトキシエタノール
８−に溶解し、１塩酸２滴を加えた後、３時間加熱還流
し、冷却後析出した結晶を濾取して目的物（塩酸塩）１
．０１ｇ（収率６０％）を得た。

融点：２０３．５〜２０４℃（ｄｅｃｏｍｐ＋　）Ｉ　
Ｒｖ”Ｊ０’　ｃｔａ−’　：　３３６０．１３２０．
１１５０゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｈ）　　δ　： ３．０６（３１１，ｓ、　　５ＯｚＣ１ｈ）３．５２（
３Ｈ，ｓ、　　０ＣＩＩ、）７．０１−７．８０（７１
１，ｔａ、芳香族Ｈ）８．１１−８．３８（２１（、ｔ
ａ、芳香族！１）８．６１−８．７０（Ｉｌｌ、　　盾
、　　ＮＨ）１０．０４−１０．１３（ＩＨ，ｃｍ、　
　ＮＨ）１０．５１−１０．７２（ＩＨ，ｒｓ、　　Ｎ
ｆｆ）実施例１３ ６−（４−メタンスルホンアミド−２−メトキシアニリ
ノ）−２−メチル−インドロ（３，２−ｂ〕キノリン塩
酸塩の合成 Ｎ（クロロアセチル）アントラニル酸３．２ｇ（０，０
２ｍｏｌ）とｐ−）ルイジン３．４　ｇ　（０，００５
ｍｏ　ｌ　）とをジメチルホルムアミド４−に溶解し、
８０〜９０℃にて３時間反応させた０反応混合物を氷水
に注ぎ、析出した結晶を濾取し、沈澱をエーテルで洗浄
した後、エタノールより再結晶してＮ−（（４−メチル
フェニルアミノ）アセチル〕アントラニル酸２．６ｇ（
収率７０％）を得た。

次に、この化合物２．１　ｇ　（７，０２ｍｍｏｉ）と
ポリリン酸７０ｇとを混合し、１２０℃にて２時間加熱
した後、反応溶液を氷水に注ぎ、析出した沈澱を濾取し
て２−メチルインドロ（３，２−ｂ）−６，１１−ジヒ
ドロキノリン−６−オン１．２ｇ（収率８０％）を得た
。

次に、この化合物１．１　ｇ　（４ｍｍｏｌ）をオキシ
塩化リン８−に加え、３時間加熱還流した後、過剰量の
オキシ塩化リンを除去し、氷水に注ぎ、炭酸水素カリウ
ムで中和し、クロロホルムで抽出した後、クロロホルム
層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｍｇ５Ｏ，で乾
燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホルム／
メタノールより再結晶して２−メチル−６−クロロイン
ドロ（３，２−ｂ〕キノリン（融点＋２０１−２０３℃
）１．２ｇ（収率６６％）を得た。

次に、この化合物ｅａｏ■（２，５１ｍｍｏＪ）と４−
アミノ−３−メトキシアニリンメタンスルホンアミド５
８０＋ｇ　（２，６５ｍｍｏｌ）とをエトキシエタノー
ル８−に溶解し、１塩酸２滴を加えた後、２時間加熱還
流し、冷却後析出した結晶を濾取し、メタノールで再結
晶して、目的物（塩酸塩）８７０■（収率７２％）を得
た。

融点：２１４〜２１７℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）　　　δ：２．４８（
３８，ｓ、　ＣＩｌ＋） ３．０５（３Ｈ，ｓ、　ＳＯｚＭｅ　）３．５６（３８
，ｓ、　０ＣＨ３） ６．８５−７．５０（７Ｈ，ｍ、芳香族１１　）８．０
５−８．４６（３Ｈ，ｍ、芳香族Ｈ）９．７１−９．８
２（ＩＨ，ｖＩｌ、　ＮＨ）１０．２４−１０．３０（
ＩＨ，ｔｓ、　ＮＨ）１０．９８−１１．ＩＱ（ＩＨ，
ｂｒ、　Ｎ１１）実施例１４ ６−（４−メトキシカルバモイル−２−メトキシアニリ
ノ）インドロ（３，２−ｂ）キノリンの合成 Ｃ，Ｗ、　　リューキ’ｒッスル（Ｒｅｗｃａｓｔｌｅ
）ら（Ｊｏｕｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｃｈｅ＋
＋＋１ｓｔｒｙ（１９８７）　　ｖｏｌ、　　３０．１
５７６−１５８１　）によって合成された４−メトキシ
カルバモイル−２−メトキシアニリン塩１ｍ、ＦＡ　３
．３　ｇと６−クロロインドロ（３，２−ｂ）キノリン
３゜Ｏｇ　　（１２ｍｍｏｌ）とをエトキシエタノール
３５艷に溶解し、４時間加熱還流した後、析出した結晶
を濾取し、エーテル及びクロロホルムで洗浄した。得ら
れた結晶にＣＨｓＣＮ、　ＫＩＩＣＯ：Ｉ溶液を加え撹
拌し、さらに大量の水を加え、析出する結晶を濾取した
。この結晶をメタノール及びジクロロメタンから再結晶
して目的物３．３ｇ（収率６７％）を得た。

融点：１７８〜１８１’Ｃ Ｉ　Ｒ”ｊ０’　ａｍ−’　：　３３９０．１７１６゜
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）　　　δ　：３．７１．３．
７５（６８，各ｓ、　ＯＭｅＸ２）６．８５−７．１０
（２１１，ｓ、　　芳香族Ｈ）７．１０−８．０２（６
！１．　ｔａ、　　芳香族Ｈ）８．０２−８．７２（３
Ｈ，ｔａ、　　芳香族Ｈ）９．７２（ＩＬ　　ｂｒ、　
　Ｎｉ１）１１．０３（ＩＩＩ、　　ｂｒ、　　−ＮＯ
）実施例１５ ６−（４−アセトアミノ−２−メトキシアニリノ）イン
ドロ（３，２−ｂ）キノリン塩酸塩の合成 実施例１４で得た６−（４−メトキシカルバモイル−２
−メトキシアニリノ）インドロ〔３，２−ｂ）キノリン
４１２Ｎ　（１ｓｍｏｌ）をアルゴン気流下にてメタン
スルホン酸５ｄに溶解し、水冷下にてジメチルスルフィ
ド０．３７−を滴下した後、室温にて１日攪拌した０反
応後、アルゴン気流下にて炭酸水素カリウム溶液で中和
し、酢酸エチルで抽出した後、酢酸エチル層を水洗し、
無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を留去して６−（４−ア
ミノ−２−メトキシアニリノ）インドロ（３，２−ｂ）
キノリンを得た。次に、この化合物を精製せずにそのま
ま無水酢酸０．２７ｄ／酢酸５−に溶解し、亜鉛末２５
０■を少量づつ加えて反応させた。室温で１時間攪拌し
た後、水を加え、炭酸水素カリウムで中和し、析出した
沈澱を濾取した。得られた沈澱をメタノールに溶解し、
塩酸を加えた後、減圧下にて濃縮して目的物の塩酸塩３
３０■（収率７６％）を得た。

融点＝１６８〜１７３℃ Ｉ　Ｒ”Ｊ”　　ｃｓ−’　：　１６５ＬＮＭＲ（ＣＦ
３ＣＯＯＤ　　＋　　ＣＤＣｌ　３）　　δ　：２．３
６（３Ｈ，ｓ、　　−ＣＯＣＨ３）３．８７（３Ｈ，Ｓ
、　　−０Ｃ１＋３）６．９４−８．４４（１４Ｈ，ｍ
、芳香族Ｈ，ＮＨ）実施例１６ ６−（４−メタンスルホンアミド−２−メトキシアニリ
ノ）−１−メチルインドロ（３，２−ｂ）キノリン塩酸
塩の合成 アントラ・ニル酸より実施例９と同様の方法で合成した
Ｎ（クロルアセチル）アントラニル酸６．４ｇ　（１５
５ｎｏｌ）とｍ−）ルイジン９．５　ｄ　、　（０，０
９ｍｏｌ＞　とをジメチルホルムアミド６０１ｄに溶解
し、８０〜９０℃にて４時間加熱した０反応混合物を氷
水に注ぎ、エーテルで抽出し、エーテル層を１０９Ａ水
酸化ナトリウムで抽出した後、水層を集め、１０％塩酸
で中和した後、エーテルで抽出し、エーテル層を水洗乾
燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をベンゼン−ヘキ
サンより再結晶してＮ〔（３−メチルフェニル）アセチ
ル〕アントラニン酸４．７ｇ（収率５７％）を得た。

次に、この化合物５−Ｏｇ　（０，０２ｍｍｏ／）とポ
リリン酸１７６ｇとを混合し、１２０℃にて２時間加熱
した後、反応溶液を氷水に注ぎ、飽和炭酸水素カリウム
水溶液で中和し、析出した結晶を濾取して１−メチル−
６，１１−ジヒドロインドロ（３，２−ｂ）−キノリン
−６−オンと３−メチルインドロ６．１１−ジヒドロイ
ンドロ〔３，２−ｂ）−キノリン−６−オンとの混合物
４．１ｇ（収率８３％）を得た。

この結晶（混合物）　４．１　ｇ　（１６ｍｍｏｌ）を
オキシ塩化リン２０１Ｒ１に加え、２時間加熱還流した
後、未反応のオキシ塩化リンを減圧下にて留去し、得ら
れた残渣を氷水に注ぎ、飽和炭酸水素カリウム水溶液で
中和し、酢酸エチルで抽出した後、酢酸エチル層を飽和
ＮａＣ１水溶液で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ。

で乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィに付し、ヘキサンを溶出液とし
て分離して６−クロロ−１−メチルインドロ（３，２−
ｂ）キノリン（融点：１７０〜１７２℃）４５０■（収
率１０％）と６−クロロ−３−メチル［３，２−ｂ）キ
ノリン（融点：１９３〜１９４℃）３８０■（収率８．
４％）とを得た。

得られた６−クロロ−１−メチルインドロ〔３゜２−ｂ
〕キノリン４００ｍｇ　（１，５１ｍｍｏｊ２）と４−
アミノ−３−メトキシアニリンメタンスルホンアミド３
６０■（１，７５ｍｍｏｊりとをエトキシエタノール６
−に溶解し、濃塩酸２滴を加えた後、３時間加熱還流し
、析出した結晶を濾取して目的物（塩酸塩）５２０■（
収率７１％）を得た。

融点：２１４〜２１７℃ ＮＭＲ（ＣＦｓＧＯＯＤ　）　　δ　：３、０６（３）
１．　ｓ、　ＣＨｓ） ３．３３（３Ｈ，Ｓ、　５ｏＩＣ）１３）３、７３（３
８，ｓ、　０ＣＨｓ） ７．０８−７．４６（７Ｈ，ｔｎ、芳香族Ｈ，ＮＨ）７
、８０−８．５６（６Ｈ，ｍ、　　芳香族Ｈ）実施例１
７ ６−（４−メタンスルホンアミド−２−メトキシアニリ
ノ）−３−メチルインドロ（３，２−ｂ）キノリン塩酸
塩の合成 実施例１６で得た６−クロロ−３−メチル〔３゜２−ｂ
〕キノリン３５０ｍｇ　（１，３１ｍｍｏｆ’）と４−
アミノ−３−メトキシアニリンメタンスルホンアミド３
１０■（１，４２ｍｍｏ１）とをエトキシエタノール６
−に溶解し、濃塩酸２滴を加えた後、２時間加熱還流し
、冷却後析出した結晶を濾取して目的物（塩酸塩）４３
０■（収率６８％）を得た。

融点：２１５〜２１７℃ ＮＭＲ（ＣｈＣＯＯＤ　）　　δ ２．４８（３８，ｓ、　ＣＬ） ３．３８（３Ｈ，ｓ、　５ＯｔＣＨｘ）３．９５（３Ｈ
，ｓ、　０ＣＨｚ） ７．０７−７．５０（６１１，鵬、芳香族Ｈ，，ＮＨ）
７．６０−８．４７（７８，ｍ、芳香族■、　Ｎ１１）
実施例１８ ６−（４−メタンスルホンアミド−２−メトキシアニリ
ノ）−２−二トロインドロ（３，２−ｂ）キノリンの合
成 ６−クロロインドロ（３，２−ｂ）キノリン２．５２ｇ
　（０，０１ｍｏｆ）に０℃で発煙硝酸（ｄ−１，４２
）を徐々に滴下した。この混合物を室温で一晩放置した
後、氷水に注入した。析出した結晶を濾取し、飽和ＫＨ
ＣＯ，水溶液で洗浄し、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）
及びＣ）ｌＩＣ１’！で再結晶して６−クロロ−２−ニ
トロインドロ（３，２−ｂ〕キノリン（融点７２８０〜
２９０℃（ｄｅｃｏｍｐ、　））２５０ｇ　（収率二８
４％）を得た。

次いで、この化合物５．９　ｇ　（０，０２ｍｏ１）と
４−アミノ−３−メトキシアニリンメタンスルホンアミ
ド塩酸塩Ｏｇ（０，０２４ｍｏｊ’）とをエトキシエタ
ノールｌＯ／に溶解し、６時間加熱還流した。

冷却後析出した結晶をクロロホルムに加え、飽和ＫＨＣ
Ｏｓ水溶液で中和した後、クロロホルムを留去した。残
渣を次いでメタノールで再結晶して、目的物６ｇ（収率
　６１％）を得た。

融点：３００℃以上 ＭＳ　　ｍ／ｅ　：４７８　（Ｍ”） 実施例１９ ２−フルオロ−６−（４−メタンスルホンアミド−２−
メトキシアニリノ）インドロ（３，２−ｂ〕キノリン塩
酸塩の合成 Ｎ（クロロアセチル）アントラニルＭ４．Ｏｇ（８ｍｍ
ｏ６）とｐ−フルオロアニリン５．３−（５６ｍｍｏ１
）とをジメチルホルムアミド４−に溶解し、８０〜９０
℃にて４時間反応させた０反応混合物を氷水に注ぎ、析
出した結晶を濾取し、沈澱をエーテルで洗浄した後、エ
タノールより再結晶してＮ−（（４−フルオロフェニル
アミノ）アセチルファントラニル酸（融点：２１７〜２
１９’Ｃ）２．４ｇ（収率４６％）を得た。

次に、この化合物２．２６　ｇ　（７，５ＷＡｍｏｇ）
とポリリン酸７５ｇとを混合し、１２０℃にて２時間加
熱した後、反応溶液を氷水に注ぎ、析出した沈澱を濾取
して２−フルオロインドロ（３，２−ｂ）−６，１１−
ジヒドロキノリン−６−オン１．３５ｇを得た。

次に、この化合物１゜Ｏｇをオキシ塩化リン１０ｄに加
え、３時間加熱還流した後、過剰量のオキシ塩化リンを
除去し、氷水に注ぎ、水酸化カリウムで中和し、結晶を
濾取した。この結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付して６−クロロ−２−フルオロインドロ（３，
２−ｂ）キノリン（融点：２０１〜２０４℃）４７０■
（収率４３％）を得た。

次に、この化合物４００Ｈｇ　（３，０１ｍｍｏｌ　と
４−アミノ−３−メトキシアニリンメタンスルホンアミ
ド４００ｍ＋ｒ　（１，６ｔａｔｍｏｌ＞　とをエトキ
シエタノール１０＃ｌに溶解し、３時間加熱還流し、冷
却後析出した結晶を濾取して目的物（塩酸塩）６６０呵
（収率９５％）を得た。

融点：２６０℃（ｄｅｃｏｍｐ、） Ｔ　Ｒｐ　””’　　ｃｓａ−’　：　１１５０．１３
１Ｂ（Ｓ（ｈｃ１１３）、３２５０（ＮＨｆｆｉ） ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｉ）　　　δ　： ３．１２（３８，ｓ、　　Ｃ■、） ３．６６（３１１，ｓ、　　Ｃ１ｂ） ６．８０−８．０２（ＩＯＨ，ｖａ、芳香族！１）実施
例２０ ６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシアニリノ）インド
ロ（３，２−ｂ）キノリン塩酸塩の合成Ｊ、Ｌ、　ジュ
リナ（Ｊｕｒｌｉｎａ）らの方法ＣＪ、　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｓｓ、、　１９８７．　Ｖｏｔ、　３０．　Ｉｂ
　３　）に従って合成した４−ヒドロキシ−２−メトキ
シアニリン塩酸塩１゜４　ｇ　（８，３ｍｍｏｌ）と６
−クロロインドロ〔３゜２−ｂ〕キノリン１．７５　ｇ
　（６，９ｍｍｏｌ）とをｌＯｄのエトキシエタノール
に溶解し、４時間加熱還流した後、析出した結晶を濾取
し、エーテルで洗浄して目的物（塩酸塩）１．８ｇ（収
率７８％）を得た。

融点：２５９〜２６３℃（ｄｅｃｏｍｐ、）’Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＦ＋Ｃ００ｆ））　　δ：３．９１（３Ｈ，ｓ、
　ＯＣ１＋３） ７．１０−８．５４（１４Ｈ，ｍ、芳香族Ｈ，ＮＨ）実
施例２１ ６−（４−アセトン−２−メトキシアニリノ）インドロ
（３，２−ｂ）キノリンの合成３．９５（３Ｈ，ｓ、０
ＣＲ１） ６．９０−８．６１（１３１１，ｔａ、芳香族Ｈ，Ｎｉ
＋）実施例２２ ２−アミノ−６−（４−メタンスルホンアミド−２−メ
トキシアニリノ）インドロ（３，２−ｂ）キノリンの合
成 実施例２０で得た６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ
アニリノ）インドロ（３，２−ｂ）キノリン塩酸塩６０
０■（１，５＋ｕ＋ｏ　Ｉｔ　）　、無水ＫｚＣＯｓ２
．１ｇ、無水酢酸０．４６ｄをジメチルホルムアミド９
ＱｍＺに溶解し、室温で１．５時間攪拌した０反応液を
氷水に注ぎ、析出した結晶を濾取し、テトラヒドロフラ
ン及びＣＨよＣ１ｍから再結晶して目的物５１０■（収
率７７％）を得た。

融点：２２４−２３０℃（ｄｅｃｏｍｐ、）’Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＦ、ＧＯＯＤ）　　δ：２．５６（３Ｈ，Ｓ、　
Ｃ０Ｃ４１ｓ）実施例１８で得た６−（４−メタンスル
ホンアミド−２−メトキシアニリノ）−２−二トロイン
ドロ（３，２−ｂ）キノリン２　ｇ　（３，６＋ｍａｅ
ｏ！りを１５０−の酢酸に溶解し、１０％　Ｐｄ−Ｃ５
０電を加え、水素で５時間還元した。Ｐｄ−Ｃを除去し
た後、酢酸を留去し、残渣を飽和ＫＩＣＯ，溶液で中和
し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和Ｎ
ａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｍｇ５Ｏ１で乾燥し、溶媒
を留去した。残渣をメタノール及びジクロロメタンから
再結晶して目的物１．３６ｇ（収率７８％）を得た。

融点：２５１−２５６℃（ｄｅｃｏｍｐ、、　）酢酸塩
’Ｉｔ−ＮＭＲ（ＣｈＣＯＯＤ）　　δ：２．２３（３
）１．　ｓ、　ＣＩｈＣ０）３．３２（３８，ｓ、　５
ＯｚＣＨｚ）３．９６（３Ｈ，ｓ、　０ＣＩ１．） ７．１２−８．４６（１４Ｈ，−、芳香族）１．　Ｊｌ
）実施例２３ Ｎ−（４−（（７−（２，・３．　４．６−テトラ−０
−アセチルグリコシルー１−アミノ）−１０■］−イン
ドロ（３，２−ｂ）キノリン−１１−イル）アミノコ−
３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミドの合成 １−ブロモ−２，３，４，６−テトラ−０−アセチルグ
ルコース４５０■（１ｍｍｏｊ？）を乾燥ピリジン１−
及び乾燥ジメチルホルムアミド１０ｍ／に溶解し、アル
ゴン雰囲気下１晩撹拌した。次いでこの溶液に実施例２
２で得た２−アミノ−６−（４−メタンスルホンアミド
−２−メトキシアニリノ）インドロ（３，２−ｂ）キノ
リン２４（１■（０，５ｍｍｏｆ）のジメチルホルムア
ミド溶液を加え室温で２４時間反応させた。反応液を氷
水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層か
ら溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムに付し、ジク
ロロメタン：ヘキサン（１：　５）溶出部から目的物２
１０■（収率３０％）を得た。

融点：１７２−１７８℃（ｄｅｃｏｍｐ、　）’Ｈ４Ｍ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　　δ：２、０８（１２Ｈ，ｓ、
　Ｃ０ＣＨｓ　Ｘ　４）２．９６（３８，３，５ＯｚＣ
Ｈｓ） ４．０４（３Ｈ，ｓ、　０ＣＨｓ） ４．１６−４．６４（３Ｈ，ｔｒｒ、　４’　−Ｈ，Ｃ
Ｈ＊０Ａｃ）５．１１−５．３９（２Ｈ，ｍ、　２’　
−Ｈ，３’　−、Ｈ）５．７１−６．００（ＩＨ，ｍ、
　５’　−Ｈ）６．４８−６．６８（ＬＨ，ｔａ、　ｌ
’　−Ｈ）７．１４−７．７９（ＩＯＨ，ｍ、芳香族Ｈ
，ＮＨ）８．０９−８．７４（３Ｈ，ｍ、　　芳香族Ｈ
）実施例２４ Ｎ−（４−（（７−（グリコシルーｌ−アミノ）−ＩＯ
Ｈ−インドロ（３，２−ｂ）キノリン−１１−イル）ア
ミノコ−３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド
の合成 実施例２３で得た６−〔４−メタンスルホンアミド−２
−メトキシアニリノ）−２−（１−（２゜３．４．６−
テトラ−０−アセチル）グルコサミンコインドロ（３，
２−ｂ）キノリン１２０■（０，１４ｍｍｏｊ７）をメ
タノール２〇−及びアンモニア水（ＮＨｓ　　・ＨｚＯ
）　２０　ｒｄに溶解し、３時間毎にアンモニアを添加
しつつ室温で３日間撹拌した。

反応液を１０％酢酸水溶液で中和し、メタノールを留去
して析出した結晶を濾取した。この結晶をメタノール及
びジクロロメタンから再結晶して目的物７５■（８７％
）を得た。

融点：２０１−２０５℃（ｄｅｃｏｉｐ、　）’Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤｓＯＤ＋　ＤＭＳＯ−ｄａ）２．９６（３Ｈ
，ｓ、　５ｏＩＣＨＩ）３．７３（２Ｈ，ｓ、　ＣＨ＊
ＯＨ） ４．０４（３Ｈ，ｓ、　０ＣＨｓ） ４．５５（６Ｈ，ｍ、　　４　’　−Ｈ，５’−Ｈ及び
０ＨＸ４）５．０３−５．１２（２Ｈ，ｔａ、　２’　
−Ｈ及び３’　−Ｈ）６．３６−６．５２（１８，ｔｎ
、　１’　−Ｈ）６．５８−６．８４（ＩＨ，ｔａ、　
　芳香族　Ｈ）７．１４−７．７９（ＩＯＨ，ｓ、芳香
族Ｈ，ＮＨ）７．９４−８．５６（３Ｈ，ｒｍ、　　芳
香族Ｈ）実施例２５ ２−メチルカルバモイル−６−（４−メタンスルホンア
ミド−Ｚ　メトキシアニリノ）インドロ（３，２−ｂ）
キノリンの合成 実施例２２で得た２−アミノ−６−（４−メタンスルホ
ンアミド−２−メトキシアニリノ）インドロ（３，２−
ｂ）キノリン５００■（１，１ｍｍｏｎ）を乾燥ピリジ
ン１０Ｍ１及び無水酢酸２−に溶解し、８０〜９０℃で
６時間加熱した０反応液を氷水に注キ、クロロホルムで
抽出し、クロロホルム層を水洗し、無水Ｍｇ５Ｏ，で乾
燥した０次いで溶媒を留去し、残渣をテトラヒドロフラ
ン及びジクロロメタンで再結晶して目的物４７０■（７
５％）を得た。

融点：２２３−２２６℃（ｄｅｃｏｍｐ、）’Ｉｔ−Ｎ
ＭＲ（ＣＦ３ＧＯＯＤ）　　δ　：２．０８（３１１，
ｓ、　　Ｃ０ＣＨｉ）３．２８（３１［、’　ｓ、　　
５０ｇ０Ｉｈ）３．８０（３１１，ｓ、　　０ＣＩＩｓ
）７．０８−７．８６（９８，ｖａ、　　芳香族Ｈ，Ｎ
１（）７．８９−８．４８（５１１，鴎、芳香族Ｉ１．
　Ｎ１１）実施例２６ ２−メタンスルホンアミド−６−（４−メタンスルホン
アミド−２−メトキシアニリノ）インドロ（３，２−ｂ
）キノリン塩酸塩の合成実施例２２で得た２−アミノ−
６−（４−メタンスルホンアミド−２−メトキシアニリ
ノ）インドｏ（３，２−ｂ）キノリン５００ｍｇ　（１
，１ｍｍｏ１）を１０−の乾燥ピリジンに溶解し、ＣＨ
，ＳＯ□Ｃ１１３２■（１，０５当量）を０℃で滴下し
た。滴下終了後反応液を３時間撹拌した。次いで、反応
液を氷水中に注ぎ、結晶を濾取し、クロロホルムとメタ
ノールから再結晶して目的物５２０■（収率９０％）を
得た。

融点：２５１−２５５℃（ｄｅｃｏｍｐ、　）’　Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＦ　ｓ　ＧＯＯＤ）δ：２．９０（３８，３
，７−ＮＨ５Ｏ＊ＣＬ）３．３１（２Ｈ，３，４’　−
ＮＨ８Ｏ＊ＣＨｓ）３、８２（３Ｈ，ｓ、　　０ＣＨｓ
） ７、０１−７．２５（３８，ｔａ、　　芳香族Ｈ）７．
２５−７．９９（８Ｈ，ｔｘ、芳香族Ｈ，ＮＨ）８．０
２−８．４１（３Ｈ，ｍ、　　芳香族Ｈ）実施例２７ ６−（４−メタンスルホンアミド−２−メトキシアニリ
ノ）−１０−メチルベンゾフラノ　〔３゜２−ｂ〕キノ
リン塩酸塩の合成 ３−メチルアントラニル を１０％水酸化ナトリウム溶液２７Ｍ１に溶解し、０℃
にてフェノオキシ酢酸クロライド６、２ｇ（３６ａ＋ｖ
＋ｏ　ｊ！　）を少量づつ滴下して加え、室温で１時間
攪拌した．反応混合物を１０％塩酸で酸性とした後、析
出した結晶を濾取し、水洗した後エタノールより再結晶
して３−メチル−Ｎ−（フェノオキシアセチル）アント
ラニル酸（Ｍ点：１７４〜１７６℃）４．４ｇ（収率４
７％）を得た。

次に、この化合物７．６　ｇ　（２　７　ｍｍｏＪ）と
ポリリン酸６０ｇとを混合し、１２０−１３０℃にて１
、５時間加熱撹拌した後、反応混合物を氷水に注ぎ、炭
酸水素カリウムでアルカリ性とした後、析出した結晶を
濾取してＩＯ−メチル−６、１１−ジヒドロベンゾフラ
ノ　（３，２−ｂ）キノリン−６−オン５．０ｇ（収率
７４％）を得た。次に、この化合物５．　０　ｇをオキ
シ塩化リン５０ｍｇに加え、１時間加熱還流した後、未
反応のオキシ塩化リンを減圧下にて留去し、得られた残
渣をＫＯＨ水溶液でアルカリ性とし、クロロホルムで抽
出した後、クロロホルム層を水洗乾燥し、溶媒を留去し
た。

得られた残渣をベンゼンより再結晶して６−クロロ−１
０−メチルベンゾフラノ（３．２−ｂ）キノリン（融点
：１３７〜１３９℃）４．１ｇ（収率５４％）を得た。

次に、この化合物１．　８　ｇ　（５．０ｍｍｏＩりと
４−アミノ−３−メトキシアニリンメタンスルホンアミ
ド１，　６　ｇ　（７．　４　　ｉｍｏｌ）とをエトキ
シエタノール１５ｒｄに溶解し、１５時間加熱還流した
後、析出した結晶を濾取し、エタノールで洗浄して目的
物（塩酸塩）０．８ｇ（収率３６％）を得た。

融点：２５５〜２５９℃ Ｉ　Ｒｖ　””’　ｃｍ−’　：　１６４０（Ｓ＝ｏ）
　、３３００（Ｎ！（）’トＮＭＲ（ＣＤＣ１！　ｓ＋
ＤＭｓｏ−ｄｓ）　　δ　：２．９６（６Ｈ，Ｓ、４−
ＣＨｓ、ＳＯ＊ＣＨｓ）３、９３（３Ｈ，ｓ、　　ＱＣ
）ｌり ６．７０−６．９５．７．１８−７．７５．８．５５−
８．９５（１２Ｈ。

ｍ、芳香族Ｈ，ＮＨＸ２） 実施例２８ ６−（４−メタンスルホンアミド−２−メトキシアニリ
ノ）−１，１０−ジメチルベンゾフラノ（３，２−ｂ）
キノリン塩酸塩の合成 ３−メチルアントラニル酸１．０　ｇ　（６ｍｍｏｊり
を１０％水酸化ナトリウム溶液２７ｍに溶解し、０℃に
て２−メチルフェノオキシ酢酸クロライド１．３　ｇ　
（７，３ＩｌｍｏＩｌ）を少量づつ滴下シテ加工、室温
で５分間攪拌した０反応混合物を１０％塩酸で酸性とし
た後、析出した結晶を濾取し、温水洗浄した後エタノー
ルより再結晶して３−メチル−Ｎ−（２−メチルフェノ
オキシアセチル）アントラニル酸（融点：１３３〜１３
６℃）１．７ｇ（収率８３％）を得た。

次に、この化合物１９．４　ｇ　（６５ｓｍｏｇ）とポ
リリン酸６５０ｇとを混合し、１２０℃にて２時間加熱
攪拌した後、反応混合物を氷水に注ぎ、析出した結晶を
濾取して１．１０−ジメチル−６゜１１−ジヒドロベン
ゾフラノ　（３，２−ｂ）キノリン−６−オンと３，１
０−ジメチル−６，１１−ジヒドロベンゾフラノ　〔３
，２−ｂ〕キノリン＝６−オンとの混合物６．４ｇを得
た０次に、この混合物６．４ｇをオキシ塩化リン２５ｄ
に加え、０．５時間加熱還流した後、未反応のオキシ塩
化リンを減圧下にて留去し、反応液を氷水に注ぎ酢酸エ
チルで抽出した後、酢酸エチル層を無水Ｍｇ５Ｏ＃で乾
燥し、溶媒を留去した。

得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し６
−クロロ−１，１０−ジメチルベンゾフラノ（３，２−
ｂ）キノリン（融点：１６５〜１６８℃）０．９ｇ（収
率１４％）及び６−クロロ−３，１０−ジメチルベンゾ
フラノ　（３，２−ｂ）キノリン（融点：１６４〜１６
８℃）　２．２　ｇ　（３３％）を得た。次に、１，１
０ジメチル体０．５　ｇ（１，６ｍｍｏＪ　）と４−ア
ミノ−３−メト千ジアニリンメタンスルホンアミド塩酸
塩０．５ｇ（２，０Ｉｌ１ｍｏｌ）とをエトキシエタノ
ール５−に溶解し、２時間加熱還流した後、反応液を飽
和ＫＨＣＯｓでアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出し、
酢酸エチル層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を留去し
、残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝３
：１）に付して、目的物（塩酸塩）０．３ｇ（収率３８
％）を得た。

融点；２１１〜２１３°Ｃ Ｉ　Ｒｖ　””’　ａｎ−’　：　３５１０．３３００
．１３２０゜’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦｊＧＯＯＤ）　　δ　
：２、９３（３Ｈ，ｓ、　　ＣＨｓ　　）３、１５（３
Ｈ，ｓ、　　ＣＨｓ） ３．３３（３Ｈ，ｓ、　　Ｓｏ□ＣＨ３）３、８７（３
Ｈ，ｓ、　　０ＣＨｓ） ６．９５−８．１０（８Ｈ，ｍ、芳香族Ｈ）８．１５−
８．４５（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝８．２Ｈｚ、芳香族Ｈ）
実施例２９ ６−（４−メタンスルホンアミド−２−メトキシアニリ
ノ）−３，１０−ジメチルベンゾフラノ（３，２−ｂ）
キノリン塩酸塩の合成 数し、エタノールで洗浄して目的物０．４ｇ（収率６１
％）を得た。

融点１７９−１８４℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦ３ＧＯＯＤ）　　δ：２．５９（３
１１，ｓ、　ＣＨｓ） ２．８７（３Ｈ，ｓ、　Ｃｔｌｉ） ３．２８（３Ｈ，ｓ、　５ＯｚＣＨｓ）３．８４（３ｔ
ｌ、　ｓ、　０Ｃｔｈ）７．００−８．２７（９Ｂ、　
ｍ、芳香族Ｈ）実施例３０ ６−（４−メタンスルホンアミド−２−メトキシアニリ
ノ）−１−ジメチルベンゾフラノ　〔３゜２−ｂ〕キノ
リン塩酸塩の合成 実施例２８で得た６−クロロ−３，１０−ジメチルベン
ゾフラノ　（３，２−ｂ）キノリン０，３５ｇ　（１，
２ｓｖ＋ｏ　１）と４−アミノ−３−メトキシ−ｆニリ
ンメタンスルホンアミド塩酸塩０．４ｇ（１，８ｍ１ｌ
ｏ　ｌ　）とをエトキシエタノール５−に２容解し、６
時間加熱還流した。冷却して析出した結晶を濾アントラ
ニル酸７．９５　ｇ　（５８ａｖ＋ｏｆｆ）を１０％水
酸化ナトリウム溶液４８艷に溶解し、０℃にて３−メチ
ルフェノオキシ酢酸クロライド１１．８ｇ　（６４ｍｍ
ｏｌ）を少量づつ滴下して加え、室温で５分間攪拌した
。反応混合物を１０％塩酸で酸性とした後、析出した結
晶を濾取し、温水洗浄してＮ−（３−メチルフェノオキ
シアセチル）アントラニル酸１４．０ｇ（収率６８％）
を得た。

次に、この化合物１４．０　ｇ　（４４ｍ＋＋＋ｏｌ）
とポリリン酸４６７ｇとを混合し、１２０’ｃにて２時
間加熱撹拌した後、反応混合物を氷水に注ぎ、析出し１
０％ＫＨＣＯ，水溶液及び水で洗浄した結晶を濾取し、
１−メチル−６，１１−ジヒドロベンゾフラノ（３，２
−ｂ〕キノリン−６−オンと３−メチル−６，１１−ジ
ヒドロベンゾフラノ〔３２−ｂ〕キノリン−６−オンの
混合物６，５ｇを得た。次に、この化合物６．５ｇをオ
キシ塩化リン２０−に加え、１時間加熱還流した後、未
反応のオキシ塩化リンを減圧下にて留去し、得られた残
渣を氷水に注ぎ、飽和ＫＨＣＯ，水溶液で中和し、析出
する結晶を濾取し、水洗した。

得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、ヘキサン溶出部から６−クロロ−１−メチルベン
ゾフラノ［３，２−ｂ］キノリン（融点：１６９〜１７
２℃）０．４８ｇ（収率４％）を得た。次の溶出部（ヘ
キサン：酢酸エチル＝８＝１）から６−クロロ−３−メ
チルベンゾフラノ［３，２−ｂ）キノリン３．４２ｇ（
収率２６％）を得た。次に１−メチル体０．４５　ｇ　
（１，６ｍｍｏｊ）と４−アミノ−３−メトキシアニリ
ンメタンスルホンアミド０．４４　ｇ（１，７ｍｍｏｊ
７）とをエトキシエタノール５−に溶解し、３．３時間
加熱還流した後、析出した結晶を濾取し、エタノールで
洗浄して目的物（塩酸塩）０．６ｇ（収率７６％）を得
た。

融点＝２５３〜２５５℃ ■ＲｖＮ″”’　ａｎ−’　：　３５１０．３３００．
１３２０゜’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ！ＪＳＯ−ｄｓ）　　　δ
　：３．００（６Ｈ，３，ＣＨＩ、５ｏＩＣＨＩ）３、
８９（３Ｈ，ｓ、　　０ＣＩｂ） ６．９８−８．４７（１２Ｈ，Ｉｌｌ、芳香族Ｈ，ＮＨ
）実施例３１ ６−（４−メタンスルホンアミド−２−メトキシアニリ
ノ）−３−メチルベンゾフラノ〔３，２−ｂ）キノリン
塩酸塩の合成 実施例３０で得た６−クロロ−３−メチルベンゾフラノ
　（３，２−ｂ）キノリンキノリン０．４ｇ（１，６＋
＊ｍｏｊりと４−アミノ−３−メトキシアニリンメタン
スルホンアミド塩酸塩０．４４ｇ（１，７ｍｍｏ　ｌ　
）とをエトキシエタノール５　ｄに溶解し、２時間加熱
還流した後、析出した結晶を濾取し、エタノールで洗浄
して目的物０．６４ｇ（８１％）を得た。

融点：　２１３−２１５℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ：２．４５（３
ｆｌ、　　ｓ、　　Ｃ）ｌ、）３．００（３Ｈ，ｓ、５
ＯｚＣＨ＊） ３．６５（３Ｈ，ｓ、０ＣＲ３） ６．８５−８．２０（１０１１，ｔａ、　　芳香族■）
実施例３２ ６−（４−メタンスルホンアミド−２−メトキシアニリ
ノ）−１０−メチルベンゾチェノ　〔３゜２−ｂ〕キノ
リン塩酸塩の合成 常法により、ベンゼンチオールとブロム酢酸ブチルとを
反応させた後、加水してα−フェニルチオ酢酸を得た。

次に、このα−フェニルチオ酢酸と塩化チオニルとを常
法により反応させてα−フェニルチオ酢酸クロライドを
得た。次に、３−メチルアントラニル酸５　ｇ　（３３
ｎ＋ｍｏ６）を１０％水酸化ナトリウム溶液２７ｄに溶
解し、０℃にてα−フェニルチオ酢酸クロライド５．５
ｄ（３３ＲＩＩＯｌ　）を少量づつ滴下して加え、室温
で１時間撹拌した０反応後、１０％塩酸で中和し、析出
した結晶を濾取した後、エタノールと水で再結晶して３
−メチル−Ｎ−（フェニルチオアセチル）アントラニル
酸（融点：１４８〜１５０℃）８．８ｇ（収率８９％）
を得た。

この化合物４．６　ｇ　（１５ｍｎ＋ｏ／）とポリリン
酸３０ｇとを混合し、１２０〜１３０℃にて２時間加熱
攪拌した後、反応溶液を氷水に注ぎ、炭酸水素カリウム
でアルカリ性とし、析出した結晶を濾取、水洗してｌＯ
−メチルベンゾチェノ　〔３，２−ｂ）−６，１１−ジ
ヒドロキノリン−６−オン４．２ｇ（収率９０％）を得
た。

次に、この化合物４．２ｇをオキシ塩化リン５〇−に加
え、２．５時間加熱還流した後、未反応のすキシ塩化燐
を減圧下にて留去し、得られた残渣に氷水を注ぎ、Ｋ　
ＯＨ水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した後、クロ
ロホルム層を水洗乾燥し、溶媒を留去した。次に、得ら
れた残渣をベンゼンより再結晶して６−クロロ−１０−
メチルベンゾチェノ（３，２−ｂ）キノリン（融点：１
４３−１４６℃）４．１ｇ（収率８４％）を得た。次に
、この化合物１　ｇ　（３，７ｔａｒｎｏｌ’）と４−
アミノ−３−メトキシアニリンメタンスルホンアミド１
．２ｇ（４，４＋１ｌｌｌＯＮ　）とを１２＋ａｆのエ
トキシエタノールに溶解し、１．５時間加熱還流した後
、析出した結晶を濾取し、ＫＨＣＯ，とクロロホルム中
で攪拌し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を
無水Ｍｇ５Ｏｎで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をアセ
トンで再結晶して目的物（塩酸塩）０．８ｇ（収率４８
％）を得た。

融点：２２０〜２２３℃ ＩＲν’″””　ｃｏｔす：　３４００．３２５０．１
３２０゜’Ｈ−ＮＭＩ？　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　　
δ　：３、１１　（３１１，ｓ、　　４−ＣＩ＋３）３
．２８（３１１，Ｓ、　　５ＯｚＣＩｈ）３．６６（３
１１，ｓ、　　０ＣＨ３）６．６３−８．７０（１２Ｈ
，ｍ、芳香族Ｈ，Ｎ１１Ｘ２）実施例３３ ６−（４−メタンスルホンアミド−２−メトキシアニリ
ノ）−１−メチルベンゾチェノ　〔３，２−ｂ）キノリ
ン塩酸塩の合成 常法により、３−メチルベンゼンチオールとブロム酢酸
ブチルとを反応させた後、加水して３−メチル−α−フ
ェニルチオ酢酸を得た０次に、この３−メチル−α−フ
ェニルチオ酢酸と塩化チオニルとを常法により反応させ
て３−メチル−α−フェニルチオ酢酸クロライドを得た
。次に、アントラニル酸５．６ｇ（４１ｍ鵠Ｏｌ）を１
０％水酸化ナトリウム溶液３２−に溶解し、０℃にて３
−メチル−α−フェニルチオ酢酸クロライド（９９℃／
　３．３　ｎ＋１１ｇ）　８．９　ｇを少量づつ滴下し
て加え、室温で２０分間攪拌した。反応後、１０％塩酸
で中和し、エーテルを加え、析出した結晶を濾取した後
、温水洗浄してＮ−（３−メチルフェニルチオアセチル
）アントラニル酸（融点：１４８〜１５０’Ｃ）１１．
２ｇ（収率２５％）を得た。

この化合物１５．８　ｇ　（５０ｍｎ＋ｏβ）とポリリ
ン酸５００ｇとを混合し、１２０℃にて２時間加熱攪拌
した後、反応溶液を氷水に注ぎ、炭酸水素カリウム水溶
液でアルカリ性とし、析出した結晶を濾取、水洗して粗
１−メチルベンゾチェノ　〔３゜２−ｂ）−６，１１−
ジヒドロキノリン−６−オン１０．５　ｇを得た。

次に、この化合物１０．５ｇをオキシ塩化リン５０ｍ１
に加え１時間加熱還流した後、未反応のすキシ塩化燐を
減圧下にて留去し、得られた残渣に氷水を注ぎ、飽和Ｋ
ＩＩＣＯ，水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した後
、クロロホルム層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を留
去した０次に、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付して６−クロロ−１−メチルベンゾチ
ェノ　〔３，２ｂ〕キノリン（融点：１４３−１４６℃
）０．８ｇ（収率６％）を得た。次に、この化合物０．
２ｇ（０，７Ｉｌｍｏｌ）と４−アミノ−３−メトキシ
アニリンメタンスルホンアミド０．２　ｇ　　（０，８
ｍｎ＋ｏｌ）とを５　ｄのエトキシエタノールに溶解し
、３時間加熱還流した後、析出した結晶を濾取し、エタ
ノールで洗浄して目的物（塩酸塩）０．２１ｇ（収率６
０％）を得た。

融点＝２０５〜２１０℃ ’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＦ□ＧＯＯＤ）　　δ：３．０４（
３Ｈ，ｓ、　　ＣＨｓ） ３．３３（３Ｈ，Ｓ、　　５ＯｔＣＨｓ）３．９３（３
）（、ｓ、　　０ＣＩ（ｓ）７．３２−９．０２（１２
ｔ（、０１，芳香族Ｈ１ ＮＨ） 〔試験例１〕 一抗腫瘍試験（ＫＢ−細胞増殖抑制作用（ｉｎ　ｖｉｔ
ｒ。

試験）〕− 癌化細胞腫のＫＢ！ｌｌＩ胞をｉｎ　ｖｉｔｒｏの浮遊
培養の系に移し、実施例１〜３３の化合物を添加した場
合と添加しない場合とを対照比較した。

■実験系 細胞；ＫＢ細胞（人の口の表皮癌由来）培地；イーグル
ス最小必須培地（ＭＥＭ）−１０％牛血清 培養；３７℃炭酸ガスインキエベータ（５％ＣＯり ■実験方法 ０　（日）；ＫＢ！［１胞を２　Ｘ　１０’　７ｍｌ培
地に希釈。３１ｎｌを６０龍プラスチツクシヤーレに植
えた。２シヤーレ／標準投 与量 １　（日）；薬剤を最終濃度１００．３０．１０．３．
１μｇ／−になるように加えた。

４　（日）；細胞をシャーレ面よりトリプシンを用いて
剥がし、細胞数をコールタ− カンタ−で計測した。

０判定基準 米国国立癌研究所（ＮＣＩ（Ｕ、Ｓ、Ａ）　）の規定を
準用し、対照に比較して実質５０％の増殖抑制を示す濃
度（Ｅ　Ｄ　ｓｏ）を求めた。このＥ　Ｄ　ｓ。が４μ
ｇ／−以下である場合を有効と判定した。結果を表１に
示す。

表１ （続き） 表１　　　（ＫＢ−細胞増殖抑制作用）表１ （続き） 実施例１〜３３の化合物を投与した場合と投与しない場
合とを対照比較した。

■実験系 動物；ｃＩ）Ｆ’、マウス（６ｍ１ｃｅ／ｇｒｏｕｐ）
腫瘍；　Ｐ−３８８ 移植細胞数；　１０’　ｃｅｌｌｓ／ｍｏｕｓｅ移植部
位；１−ｐ− 薬剤投与量；ｄａｙｌおよび５ 薬剤投与量；ＬＤｓｏまたは４００　■／　ｋｇ　／　
ｄａｙを最高とした。

■判定基準 無処置群の生存日数に対する投与群の生存日数の比（Ｔ
／Ｃ％）が１２０％以上の場合を有効とした。無処置の
場合、生存日数は１０日が普通であった。結果を表２に
示す。

〔試験例２〕 一担癌マウスの延命効果および急性毒性試験−Ｐ−３８
８担癌マウスのｉｎ　ｖｉｖｏ系において、表２ （Ｐ−３８ ８担癌マウスの延命効果） 表２ （続き） 表２ （続き） 表２ （続き）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）下記一般式〔 I 〕で表わされる縮合キノリン系
   化合物及びその塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 （式中、Ｌは低級アルコキシル基またはジメチルアミノ
   基を示し、Ｍは水酸基、メトキシカルボニル基または−
   ＮＨＱ（式中、Ｑは水素、−ＳＯ＿２ＣＨ＿３、−ＣＯ
   ＯＣＨ＿３、−ＣＯＣＨ＿３、−ＣＨ＿２ＳＯ＿２Ｎａ
   または−ＣＨ＿２ＣＯＯＨを示す）を示し、Ｘは水素ま
   たは低級アルキル基を示し、Ｙは水素、低級アルキル基
   、ハロゲン、−ＮＯ＿２または−ＮＨＲ（式中、Ｒは水
   素、−ＣＯＣＨ＿３、−ＳＯ＿３ＣＨ＿２、▲数式、化
   学式、表等があります▼（式中、ＡＣはアセチル基を示
   す） または▲数式、化学式、表等があります▼を示す）を示
   し、Ｚ は酸素、イオウ、ＣＨ＿２またはＮＨを示す）（２）一
   般式〔 I 〕中、ＺがＣＨ＿２であり、Ｌが低級アルキ
   コキシル基またはジメチルアミノ基であり、Ｍが−ＮＨ
   Ｑ（式中、Ｑは水素、−ＳＯ＿２ＣＨ＿３、−ＣＯＯＣ
   Ｈ＿３、−ＣＨ＿２ＳＯ＿２Ｎａまたは−ＣＨ＿２ＣＯ
   ＯＨを示す）であり、Ｘが水素または低級アルキル基で
   あり、Ｙが水素または低級アルキル基である請求項１記
   載の縮合キノリン系化合物。 （３）一般式〔 I 〕中、ＺがＮＨであり、Ｌが低級ア
   ルコキシル基であり、Ｍが水酸基、メトキシカルボニル
   基または−ＮＨＱ（式中、Ｑは−ＳＯ＿２ＣＨ＿３、−
   ＣＯＯＣＨ＿３または−ＣＯＣＨ＿３を示す）であり、
   Ｘが水素または低級アルキル基であり、Ｙが水素、低級
   アルキル基、ハロゲン、−ＮＯ＿２または−ＮＨＲ（式
   中、Ｒは水素、−ＣＯＣＨ＿３、−ＳＯ＿２ＣＨ＿３、
   ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼を示す） である請求項１記載の縮合キノリン系化合物。 （４）一般式〔 I 〕中、Ｚがイオウであり、Ｌが低級
   アルコキシル基であり、Ｍが−ＮＨＱ（式中、Ｑは−Ｓ
   Ｏ＿２ＣＨ＿３を示す）であり、Ｘが水素または低級ア
   ルキル基であり、Ｙが水素または低級アルキル基である
   請求項１記載の縮合キノリン系化合物。 （５）一般式〔 I 〕中、Ｚが酸素であり、Ｌが低級ア
   ルコキシル基であり、Ｍが−ＮＨＱ（式中、Ｑは−ＳＯ
   ＿２ＣＨ＿３を示す）であり、Ｘが水素または低級アル
   キル基であり、Ｙが水素または低級アルキル基である請
   求項１記載の縮合キノリン系化合物。 （６）下記の一般式（１２） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは水素または低級アルキル基であり、Ｙは水
   素または低級アルキル基である）で示される４−クロロ
   インデノキノリン誘導体と、下記の一般式（１４） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｌは低級アルコキシル基またはジメチルアミノ
   基を示し、ＭはＮＨＱ（式中、Ｑは水素、−ＳＯ＿２Ｃ
   Ｈ＿３、−ＣＯＯＣＨ＿３、−ＣＨ＿２ＳＯ＿２Ｎａ、
   または−ＣＨ＿３ＣＯＯＨを示す）を示す〕で示される
   アニリン誘導体とを反応させることを含む一般式〔 I
   ａ〕▲数式、化学式、表等があります▼〔 I ａ〕 （式中、Ｌ、Ｍ、ＸおよびＹは前記定義通り）で示され
   る縮合キノリン系化合物の製造方法。 （７）下記の一般式（１９） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは水素または低級アルキル基を示し、Ｙは水
   素、低級アルキル基、ハロゲン、−ＮＯ＿２または−Ｈ
   ＨＲ（式中、Ｒは水素、−ＣＯＣＨ＿３、−ＳＯ＿２Ｃ
   Ｈ＿３、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数
   式、化学式、表等があります▼ を示す）を示す〕で示される４−クロロインドロキノリ
   ン誘導体と、下記の一般式（１４）▲数式、化学式、表
   等があります▼ 〔式中、Ｌは低級アルコキシル基を示し、Ｍは水酸基、
   メトキシカルボニル基または−ＮＨＱ（式中、Ｑは−Ｓ
   Ｏ＿２ＣＨ＿３、−ＣＯＯＣＨ＿３、または−ＣＯＣＨ
   ＿３を示す）を示す〕で示されるアニリン誘導体とを反
   応せしめることを含む一般式〔 I ｂ〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I ｂ〕 （式中、Ｌ、Ｍ、ＸおよびＹは前記定義通り）で示され
   る縮合キノリン系化合物の製造方法。 （８）下記の一般式（２５） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは水素または低級アルキル基を示し、Ｙは水
   素または低級アルキル基を示す〕で表わされるベンゾチ
   エノ−４−クロロキノリン誘導体と、下記の一般式（１
   ４） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｌは低級アルコキシル基を示し、ＭはＮＨＱ（
   式中、Ｑは−ＳＯ＿２ＣＨ＿３を示す）を示す〕で示さ
   れるアニリン誘導体とを反応せしめることを含む一般式
   〔 I ｃ〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I ｃ〕 （式中、Ｌ、Ｍ、ＸおよびＹは前記定義通り）で示され
   る縮合キノリン系化合物の製造方法。 （９）下記の一般式（３０） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは水素または低級アルキル基を示し、Ｙは水
   素または低級アルキル基を示す〕で表わされるベンゾフ
   ロロ−４−クロロキノリン誘導体と、下記の一般式（１
   ４） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｌは低級アルキル基を示し、ＭはＮＨＱ（式中
   、Ｑは−ＳＯ＿２ＣＨ＿３を示す）を示す〕で示される
   アニリン誘導体とを反応せしめることを含む一般式〔
   I ｄ〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I ｄ〕 （式中、Ｌ、Ｍ、ＸおよびＹは前記定義通り）で示され
   る縮合キノリン系化合物の製造方法。