HU206200B - Process for producing compounds comprising condensed quinoline ring system - Google Patents

Process for producing compounds comprising condensed quinoline ring system Download PDF

Info

Publication number
HU206200B
HU206200B HU896774A HU677489A HU206200B HU 206200 B HU206200 B HU 206200B HU 896774 A HU896774 A HU 896774A HU 677489 A HU677489 A HU 677489A HU 206200 B HU206200 B HU 206200B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
hydrogen
group
Prior art date
Application number
HU896774A
Other languages
English (en)
Other versions
HU896774D0 (en
HUT52774A (en
Inventor
Masatoshi Yamato
Kuniko Hashigaki
Original Assignee
Kanto Ishi Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kanto Ishi Pharma Co Ltd filed Critical Kanto Ishi Pharma Co Ltd
Publication of HU896774D0 publication Critical patent/HU896774D0/hu
Publication of HUT52774A publication Critical patent/HUT52774A/hu
Publication of HU206200B publication Critical patent/HU206200B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms

Description

A találmány tárgya eljárás új, kinolin gyűrűrendszert tartalmazó vegyületek, közelebbről új indenokinolin (Z*=CH2), indolokinolin (Z = NH), benzotienokinolin (Z = S) és benzofuranokinolin (Z = O) gyűrűrendszert tartalmazó vegyületek előállítására, 5
1972-ben B. F. Cain, G. J. Atwell és R. N. Sealye olyan akridin-száramzékokat szintetizált, amelyekben az akridin 9-es helyzetében alkil-amino-csoport van, és azt találták, hogy közülük néhány leukémiaellenes hatású (ld. J, Med. Chem.,/5., 611 [1972]). 10
Β. E Cain, G. J. Atwell és R. N. Sealye az akridin 9-helyzetű alkil-amino-csoportját egy másik molekulával vagy csoporttal helyettesítette, és megállapították, hogy az N-[4-(9-akridil-amino)-3-metoxi-fenil]metánszulfonamid (Amsarcrine) fejti ki a legerősebb 15 karcinosztatikus hatást (ld. J. Med. Chem.: /7., 922 [1974]).
G. W. Rewcastle, B. C. Baguley, G. .1. Atwell és W.
A. Denny úgy módosította az Amsacrine molekulát, hogy az új vegyületek mindegyikében az akridingyűrű 20 metil- vagy N-metil-karbamoil-csoporton keresztül kapcsolódott, és azt találták, hogy ezek a származékok erősen karcinosztatikus hatásúak (ld. J. Med. Chem.,
30., 1576 [1987]).
Korábban már szintetizáltunk indenokinolin gyűrű- 25 rendszert tartalmazó vegyületeket, amelyek szintén jelentős karcinosztatikus hatást fejtenek ki, ezekre vonatkozóan szabadalmi bejelentést nyújtottunk be (101 369/1988 számú japán szabadalmi leírás).
A továbbiakban benzofuranokinolin és benzoíieno- 30 kinolin gyűrűrendszerű vegyületeket állítottunk elő, amelyekre vonatkozóan egy újabb szabadalmi bejelentést nyújtottunk be (238079/1988 számú japán szabadalmi leírás), és ezek a vegyületek szintén erős karcinosztatikus hatásúnak bizonyultak. 35
Indolokinolin és bezoakridin gyűrűrendszerű vegyületekre, azok előállítási eljárására és rákellenes szerként való alkalmazásukra további szabadalmi bejelentést tettünk (568 838/1988 számú japán szabadalmi leírás). 40
A jelen találmány egyik tárgyát új, kinolingyűrűt tartalmazó, erős karcinosztatikus hatású vegyületek képezik.
A jelen találmány alapját a különböző kondenzált kinolin gyűrűrendszert tartalmazó vegyületekkel kap- 45 csolatos vizsgálataink képezik, amelyek során új, kondenzált kinolin gyűrűrendszert tartalmazó vegyületeket állítottunk elő.
A találmány szerinti kondenzált kinolin gyűrűrendszert tartalmazó vegyületek az (1) általános képlettel 50 jellemezhetők, amelyben
L 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy di-(l—4 szénatomos)-alkil-amino-csoport,
M hidroxicsoport, 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoporí vagy QNH- általános képletű csoport, amely- 55 ben Q hidrogénatom, 2-5 szénatomos alkanoil-, (1-4 szénatomos)-alkíl-S02-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, HOCO-(l-4 szénatomos alkil)-, NaSO2CH2- vagy HOCO-CH2- csoport,
X hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, 60
Y hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, amino-, nitrocsoport vagy RNH- általános képletű csoport, amelyben R (1-4 szénatomos)-alkil-SO2-, 2-5 szénatomos alkanoil-, (oc) képletű csoport, amelyben Ac acetilcsoport, vagy (β) képletű csoport,
Z oxigénatom, kénatom, metiléncsoport vagy -NHcsoport.
Az (I) általános képletben az alkoxicsoport például metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy butoxi-csoport. Az alkilcsoport 1-6 szénatomos, ezek közül példaként a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, terc-butil-, n-pentilés n-hexil-csoportot említhetjük. A halogénatom például fluor-, klór-, bróm- és jódatom.
A jelen találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek sóira, különösen a gyógyászatilag elfogadható sókra. Ilyen sók például a szervetlen savakkal, így hidrogén-kloriddal, foszforsavval, hidrogén-bromiddal és kénsavval, valamint a szerves savakkal, így a benzoesavval, citromsavval, borostyánkősavval, ecetsavval, borkősavval és maleinsavval képezett sók.
Az indenokinolin gyűrűrendszert tartalmazó vegyületek esetében, amikor az (I) általános képletben Z metiléncsoport, L 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy di-(l—4 szénatomos)-alkil-amino-csoport, M QNH- általános képletű csoport, amelyben Q hidrogénatom, (1-4 szénatomos alkil)-SO2-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, HOCO-(l-4 szénatomos alkil)-, NaSO2CH- vagy HOCG-CH2- csoport, X hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, Y hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport. X a 7-10-helyzetben, Y az 1-4-helyzetben kapcsolódhat, de előnyösen X 10-helyzetű és Y 1-, 2és 3-helyzetű.
Az indolokinolin gyűrűrendszerű vegyületek esetében az (I) általános képletben Z-NH-csoport, és L 1-4 szénatomos alkoxicsoport, M hidroxicsoport, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy QNH- általános képletű csoport, amelyben Q (1-4 szénatomos alkil)—SO^—, 2-5 szénatomos alkanoil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, karboxil-( 1-4 szénatomos alkil)-csoport, X hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, Y hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, amino-, nitrocsoport vagy RNH- általános képletű csoport, amelyben R (1-4 szénatomos)-alkil-S02-, 2-5 szénatomos alkanoil-, (a) és (β) képletű csoport és az előbbiben Ac jelentése acetilcsoport.
Az X 7-10-helyzetben, Y az 1-4 helyzetben való kapcsolódása nincs korlátozva, de előnyösen X 10helyzetű és Y 1-, 2- és 3-helyzetű.
A benzotienokinoilin gyűrűrendszerű vegyületek esetében az (I) általános képletben Z kénatom, és L 1-4 szénatomos alkoxicsoport, M QNH- általános képletű csoport, amelyben Q (1-4 szénatomos alkil)-SO2-csoport, X hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, Y hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport. Az X 7-10-helyzetben, az Y 1-4-helyzetben való kapcsolódása nincs korlátozva, de előnyösen X 10helyzetű és Y 1-, 2- és 3-helyzetű.
A benzofuranokinokinol.in gyűrűrendszerű vegyületekben, ahol az (I) általános képletben Z oxigénatom, L·
HU 206 200 Β
1-4 szénatomos alkoxicsoport, M QNH- általános képletű csoport, amelyben Q (1-4 szénatomos alkil)— SOj-csoport, X hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, Y hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport. Az X 7-10-helyzetben és az Y 1-4-helyzetben való kapcsolódása nincs korlátozva, de előnyösen X 10-helyzetű és Y 1-, 2- és 3-helyzetű.
A találmány szerinti vegyületek előállítását az 1-4. reakcióvázlatok szemléltetik.
Az (la) általános képletű indenokinolin vegyületeket (Z = CH2) az 1. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.
A (10) általános képletű antranilsavat a (11) általános képletű indanonnal reagáltatva (12) általános képletű indeno [3,2-b] 6,ll-dihidrokinolin-6-ont kapunk. A reakciókörülményeket az X és Y helyettesítőktől függően változtathatjuk, és a reakciót például oldószer nélkül vagy oldószer, így para-cimol jelenlétében 100— 200 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük.
A (12) általános képletű vegyületet aztán foszforoxi-kloriddal visszük reakcióba, ekkor (13) általános képletű indeno [3,2-b]-kinolinhoz jutunk. Ezt a reakciót alkalmasan a forrás hőmérsékletén végezzük.
A kapott (13) általános képletű vegyületet (14) általános képletű anilin-származékkal reagáltatva (la) általános képletű indenokinolin vegyületet kapunk. Ezt a reakciót a forrás hőmérsékletén, oldószer, például dimetil-formamid, piridin, etoxi-etanol vagy dioxán jelenlétében, közömbös gáz atmoszférában végezhetjük. A reakcióterméket kívánt esetben hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással tisztítjuk.
Az (la) általános képletű indenokinolin vegyületek sóit úgy kaphatjuk, hogy az anilin-származékkal végzendő reakció előtt, alatt vagy után savat, például hidrogén-kloridot adunk a reakcióoldathoz.
Az (Ib) általános képletű indenokinolin vegyületek (Z = NH) szintézisét a 2. reakcióvázlat szemlélteti.
A (10) általános képletű antranilsav és klór-acetilklorid reakciójával (15) általános képletű N-(klór-acetil)-antranilsavat állítunk elő. A reakciót alkalmasan a forrás hőmérsékletén, valamely oldószerben, például benzolban végezzük.
A kapott (15) általános képletű vegyületet egy (16) általános képletű anilin-származékkal visszük reakcióba, így a (17) általános képletű antranilsavhoz jutunk. E reakció esetében körülbelül 50 és 100 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk, és oldószert, például dimetil-formamidot alkalmazunk.
A (17) általános képletű vegyületből polifoszforsavval (18) általános képletű indolokinolin-származékhoz jutunk. Ezt a reakciót körülbelül 100-150 °C közötti hőmérsékleten vezetjük és a polifoszforsavat feleslegben használjuk.
A (18) általános képletű vegyületet foszfor-pentaklorid jelenlétében foszfor-oxi-kloriddal reagáltatjuk, így (19) általános képletű indolokinolin-származékot kapunk. Ezt a reakciót alkalmasan melegítés közben, előnyösen a forrás hőmérsékletén végezzük.
A kapott (19) általános képletű vegyület és egy (14) általános képletű anilin-származék reagáltatásával (Ib) általános képletű indolokinolin vegyűlethez jutunk. A reakciót melegítés alkalmazásával, előnyösen a forrás hőmérsékletén, oldószer, például dimetil-formamid, piridin, etoxi-etanol vagy dioxán jelenlétében, közömbös gáz atmoszférában végezzük. A reakcióterméket kívánt esetben hagyományos módon, például átkristályosítással tisztítjuk. Az (Ib) általános képletű indolokinolinvegyület sóit úgy állítjuk elő, hogy az anilin-származékkal való reagáltatás előtt, alatt vagy után savat, például hidrogén-kloridot adunk a reakcióoldathoz.
Az (Ic) általános képletű benzotienokinolin vegyületek (Z = S) előállítását a 3. reakcióvázlat mutatja be.
Egy (20) általános képletű tiol-származékot szokásos módon butil-bróm-acetáttal reagáltatunk, majd a terméket hidrolizáljuk, így a (21) általános képletű α-fenil-tioecetsavhoz jutunk. A (21) általános képletű vegyületet ismert módon tionil-kloriddal visszük reakcióba, így egy (22) általános képletű acetil-kloridot kapunk.
A (22) általános képletű vegyületet (10) általános képletű antranilsavval reagáltatva (23) általános képle20 tű antranilsav-származék képződik. Ezt a reakciót úgy végezzük el, hogy a (10) általános képletű antranilsavat alkáli-hidroxid, például nátrium-hidroxid vizes oldatában oldjuk, a (22) általános képletű vegyületet az oldathoz csepegtetjük, és az így kapott oldatot kever25 jük. A csepegtetés és keverés előnyösen hűtés közben, például jeges fürdő alkalmazásával történik.
A keletkezett (23) általános képletű antranilsav-származékot polifoszforsavval reagáltatjuk, így (24) általános képletű benzotienokinolin-származékhoz jutunk.
Ezt a reakciót melegítés közben, körülbelül 100150 °C hőmérsékleten és feleslegesben vett polifoszforsav jelenlétében végezzük.
A (24) általános képletű vegyületből foszfor-oxikloriddal a benzotienokinolin-származék (25) általános képletű kloridját állítjuk elő. A reakciót alkalmasan a forrás hőmérsékletén és feleslegben vett foszfor-oxiklorid alkalmazásával hajtjuk végre.
A fenti módon kapott (25) általános képletű vegyületet egy (14) általános képletű anilin-származékkal reagáltatjuk, így (Ic) általános képletű benzotienokinolin vegyületet kapunk. A reakciót melegítés közben, például a forrás hőmérsékletén, oldószer, például dimetil-formamid, piridin, etoxi-etanol vagy dioxán jelenlétében, közömbös gáz atmoszférában végezzük. A reakcióterméket kívánt esetben a szokásos módon, például átkristályosítással tisztítjuk.
Az (Ic) általános képletű benzotienokinolin-vegyületek sóit úgy állítjuk elő, hogy az anilinnel való reakció előtt, alatt vagy után savat, például hidrogén-klori50 dót adunk a reakcióoldahoz.
Az (Id) általános képletű benzofuranokinolin vegyületek (Z = O) előállítása a 4. reakcióvázlaton bemutatott módon történhet.
Egy (26) általános képletű fenoxi-ecetsavat (10) ál55 talános képletű antranilsavval reagáltatunk, így (28) általános antranilsav-származékokhoz jutunk. A reakciót úgy végezzük, hogy a (10) általános képletű antranilsavat alkáli-hidroxid, például nátrium-hidroxid vizes oldatában oldjuk, a (28) általános képletű vegyületet hozzácsepegtetjük, és a kapott oldatot keverjük.
HU 206 200 Β
A kapott (28) általános képletű antranilsav-származékot polifoszforsavval reagáltatva (29) általános képletű benzofuranokinolin-származékot kapunk. A reakciót 100-150 °C hőmérsékleten és feleslegben vett polifoszforsav jelenlétében hajtjuk végre.
A (29) általános képletű vegyületből foszfor-oxikloriddal a benzofuranokinolin-származék (30) általános képletű kloridját állítjuk elő a forrás hőmérsékletén és feleslegben vett mennyiségű foszfor-oxi-klorid alkalmazásával.
Az így kapott (30) általános képletű vegyületet egy (14) általános képletű anilin-származékkal reagáltatjuk, így (Id) általános képletű benzofuranokinolinvegyülethez jutunk. A reakciót melegítés közben, például a forrás hőmérsékletén, oldószer, például dimetilformamid, piridin, etoxi-etanol vagy dioxán jelenlétében, közömbös gáz atmoszférában végezzük. A reakcióterméket kívánt esetben hagyományos módszerrel, például kristályosítással tisztítjuk.
Az (Id) általános képletű benzofuranokinolin vegyület sóihoz úgy juthatunk, hogy az anilin-származékkal való reakció előtt, alatt vagy után savat, például hidrogén-kloridot adunk a reakcióoldathoz.
A fenti reakciókhoz használt kiindulási anyagok ismert vegyületek vagy ismert módszerekkel könnyen előállíthatók.
Az új, találmány szerinti kondenzált kinolin gyűrűrendszert tartalmazó vegyületek a rákos sejtek burjánzását visszaszorítják, és rákos betegségekben szenvedő állatok életét képesek meghosszabbítani, így rákellenes szerekként alkalmazhatók.
A találmány további részleteit a példák segítségével mutatjuk be.
1. példa
6-(4-Metánszulfonamido-2-metoxi-anilino)-l,10-dimetil-indeno[3,2-b]kinolin-hidroklorid [(a) képletű vegyület] előállítása g (34,0 mmól) 7-metil-l-indanont és 11,0 g (85,0 mmól) 3-metil-antranilsavat 20 ml para-cimolban oldunk, és 200-220 °C-on 4 órán át forraljuk az oldatot. Ezután a para-cimolt vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot toluolból átkristályosítjuk, így 890 mg (12%) l,10-dimetil-indeno[3,2-b]6,l 1-dihidrokinolin-ó-ont kapunk. A 7-metil-l-indanont B. R. Holt és J. London [Zh. Obsch. Khim., 20, 1245 (1950)] módszerével állítjuk elő.
A kapott 890 mg (3,41 mmól) terméket 10 ml foszfor-oxi-kloriddal 2 órán át forraljuk, és azután a reagálatlan foszfor-oxi-kloridot ledesztilláljuk. A maradékot jeges vízbe öntjük és az elegyet kálium-hidroxiddal semlegesítjük. A semleges oldatot kloroformal extraháljuk, a kloroformos oldatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A száraz oldatból az oldószert lepároljuk. A maradékot diklór-metán és hexán elegyéből átkristályosítva 780 mg (82%) 6-klór-l,10-dimetil-indenont kapunk, amely 161-162 °C-on olvad.
A kapott termék 750 mg-ját és 610 mg 4-amino-3metöxi-anilin-metánszulfonamidot 10 ml etoxi-etanol4 bán oldunk melegítés közben. Egy csepp tömény sósavat adunk az oldathoz és keverés közben 2 órán át forraljuk. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és dimetil-formamid és metanol elegyéből átkristályosítjuk, így 680 mg (51%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 232-233 °C-on olvad.
IR-spektrum v ^¾°1 cm-1: 3520, 3330, 1320, 1150. Ή-NMR (CF3COOD) δ: 2,92, 3,11 (6H, mindegyik s,
2xCH3), 3,33 (3H, s, SO2CH3), 3,52 (2H, s, CH2), 3,93 (2H, s, OCH3), 7,01-7,40 (5H, m, aromás H, NH), 7,48-7,95 (7H, m aromás H).
2. példa
6-(4-Metánszulfonamido-2-metoxi-anilino)-10-metil-indeno[3,2-b]kinolin-hidroklorid [(b) képletű vegyület] előállítása g (7,6 mmól) 1-indanont és 1,1 g (7,3 mmól) 3metil-antranilsavat 20 ml para-cimolban oldunk és 200 °C-on 30 percig forralunk. Ezután a reakcióoldatot lehűtjük, a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük és piridinnel valamint éterrel mossuk, így 960 mg (53%) 10-metil-indeno[3,2-b]-6, JO-dihidrokinolin-6ont kapunk, amely 300 °C-on vagy a fölött olvad.
A kapott 950 mg-ját (3,85 mmól) 10 ml foszfor-oxikloriddal 2 órán át fomaljuk, és a reagálatlan foszforoxi-kloridot ledesztilláljuk. A maradékot jeges vízbe öntjük és 10%-os kálium-hidroxiddal semlegesítjük. A semleges oldatot kloroformmal extraháljuk, és azután a kloroformos oldatot vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A száraz oldatból az oldószert desztillációval eltávolítjuk, így 800 mg (82%) 6-klór-10-metil-indenont kapunk, amely 131— 133 °C-on olvad. A kapott termékből 700 mg (3,30 mmól) 4-amino-3-metoxi-metilszulfonil-anilint 8 ml etoxi-etanolban oldunk melegítés közben, majd 2 csepp tömény sósavat adunk hozzá és 4 órán át forraljuk. A kivált csapadékot kiszűrjük és metanolból átkristályosítjuk, így 320 mg (26,4%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 251-253 °C-on olvad.
IR-spektrum v ^°1 cm-': 3340, 1320, 1150.
'H-NMR (CF3COOD) δ: 2,92 (3H, s, CH3), 3,33 (3H, s, SO2CH3), 3,52 (2H, s ,CH2),3,93 (3H, s, OCH3), 7,01-7,40 (5H, m, aromás H, NH), 7,48-7,95 (7H, m, aromás H), 8,10-8,40 (2H, m, aromás H).
3. példa
6-[4-(Metoxi-karbamoil)-2-metoxi-anilino]-indeno[3,2-b]kinolin-hidroklorid [(c) képletű vegyület] előállítása
700 mg (2,8 mmól), a 101 369/1988 számú japán szabadalmi leírás szerint előálított 6-klór-indeno[3,2b]kinolint és 650 mg 4-metoxi-karbamoil-2-metoxianilint 5 ml etoxi-etanollal elegyítünk, és 2 csepp tömén sósav hozzáadása után 3 órán át forralunk. A reakció végbemenetele után a kivált csapadékot szűrjük és éterrel mossuk, így 610 mg (49%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 244-246 °C-on olvad.
Á 4-(metoxi-karbamoil)-2-metoxi-anilint G. W.
HU 206 200 Β
Rewcastle [J. Med. Chem., 30,1576 (1987)] módszerével állítjuk elő.
IR-spektrum v Nmuio1 cm'1: 3450,1730.
‘H-NMR (DMSO-d6) Ö: 3,40 (2H, s, CH2), 3,82 (6H, s, OCH3, COOCH3), 7,11-7,30 (2H, m, aromás H), 7,38-7,80 (6H, m, aromás H), 7,96-8,65 (4H, m aromás H, NH), 9,729,84 (IH, br, NH).
4. példa
6-(4-Amino-2-metoxi-anilino)-indeno[3,2-b]kinolin-hidrodklorid [(d) képletű vegyület] előállítása 415 mg (1 mmól), a 3. példa szerint előállított
6-[4-(metoxi-karbamoil)-2-metoxi-anilino]-indeno[3, 2-b]kinolint 4 ml metánszulfonsavban oldunk, majd 0,37 ml (5 mmól) dimetil-szulfidot adunk az oldathoz, és 35 °C-on 1,5 órán át keverjük. A reakcióelegyet kálium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfáttal szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk, így kvantitatív hozamban kapjuk a célvegyületet, amely bomlás közben 246-251 °C-on olvad.
IR-spektrum cm1: 3470 (NH2); 3440, 3290 (NH).
‘H-NMR (CDCI3+ DMSO-de) δ: 3,20-3,43 (2H, m, CH2), 3,72 (3H, s, OCH3), 6,14-7,56 (11 H, m, aromás H, NH, NH2), 7,90-8,33 (3H, m, aromás H).
J. példa
4-(4-MetánszuIfonamido-anilino)-indeno[3,2-b]kinolin-hidroklorid [(e) képletű vegyület] előállítása A 2. példában leírt módon eljárva, azonban a 3-metil-antranilsav helyett antranilsavat használva 185— 188 °C-on olvadó 6-(4-metánszulfonamido-aniIino)indeno[3,2-b]kinolin-hidrokloridot kapunk. IR-spektrum v ^°1 cm-1: 3560,1335,1145.
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 3,08 (3H, s), 3,70 (2H, s),
7,00-7,31 (4H, m), 7,31-7,80 (5H, m),
8,15-8,50 (3H, m).
6. példa
6-[4-Metánszulfonamido-2-(dimetil-amino)-anilino]-indeno[3,2-b]kinolin-hidroklorid [(f) képletű vegyület] előállítása
592 mg (2 mmól), a 3. példa szerint előállított 6klór-indeno[3,2-b]kinolint és 519 mg (2 mmól) 4-amino-3-(dimetil-amino)-anilin-metánszulfonamid-hidroklorid 10 ml etoxi-etanollal készült elegyét 3 csepp töménysósav hozzáadása után 11 órán át forraljuk. A kivált kristályokat összegyűjtjük és éterrel mossuk, így 520 mg (59%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 262-265 °C-on olvad.
IR-spektrum v n^t°* cm-1: 3340,1330,1148.
NMR (DMSO-d6) δ: 2,96 (6H, s, NMe2), 3,15 (3H, s,
SO2Me), 3,20-3,38 (2H, m, CH2), 6,807,83 (8H, m, aromás H), 8,11-8,98 (3H, m, aromás H), 9,89-10,03 (IH, br, NH), 10,3410,51 (IH, br, NHSO2).
7. példa
6-[4-(Nátrium-szulfo-metil-amino)-2-metoxi-anilino]-indeno[3,2-b]kinolin-hidroklorid [(g) képletű vegyület] előállítása
353 mg (1 mmól), a 4. példa szerint előállított 6-(4amino-2-metoxi-anilino)-indeno[3,2-b]kinolint 60 ml etanolban oldunk, majd 150 mg (1,1 mmól) HOCH2SO2Na 30 ml etanol: víz = 8 : 2 eleggyel készült oldatát adjuk hozzá és a kapott elegyet 60-70 °Con 10 percig forraljuk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük és etanollal és éterrel mossuk, így 339 mg (75%) cím szerinti vegyületet kapunk.
A terméket a belőle 10%-os sósavas oldatban 100 °C-on bekövetkező kén-dioxid fejlődése alapján azonosítottuk.
8. példa
6-[4-(Karboxi-metil-amino)-2-metoxi-anilino]-indeno-[3,2-b]kinolin-hidroklorid [(h) képletű vegyület] előállítása
500 mg (1,4 mmól), a 4. példában előállított 6-(4amino-2-metoxi-anilino)-indeno[3,2-b]kinolint 5 ml száraz dimetil-formamidban oldunk, és 500 mg (3,5 mmól) kálium-karbonátot, majd 0,16 ml (1,5 mmól) bróm-ecetsav-metil-észtert adunk az oldathoz, és 2 órán át 50-60 °C-on melegítjük. Ezután a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfáttal szárítjuk, és az oldószert desztillációval eltávolítjuk, így kvantitatív hozamban 6-[4-(metil-oxi-karbonilmetil-amino)-2-metoxi-anilino]-indeno[3,2-b]kinolint kapunk.
A fenti termékből 426 mg-ot (1 mmól) 10 ml 20%os metanolos nátrium-hidroxid-oldatban oldunk, és 2 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Ezután a reakcióelegyet 10%-os sósav-oldattal semlegesítjük, majd a metanolt desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 1 ml 10%-os sósav-oldattal megsavanyítjuk és a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, így 306 mg (74%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 260-270 °C-on bomlás közben olvad.
IR-spektrum v ^°1 cm'1:1740 (CO), 3400 (NH). Ή-NMR (CDCl3)ó: 3,42 (2H, s, CH2), 3,77 (6H, s,
OCH3), 3,90 (2H, s, CH3), 6,01-6,42 (4H, m, aromás H, NH), 7,18-7,70 (4H, m, aromás H, NH), 7,99-8,32 (3H, m, aromás H).
9. példa
6-(4-Metánszulfonamido-2-metoxi-anilino)-10-metil-indolo[3,2-b]kinolin-hidroklorid [(i) képletű vegyület] előállítása g (0,07 mól) 3-metil-antranilsavat 100 ml száraz benzolban oldunk, és szobahőmérsékleten 5,81 ml (0,07 mól) klór-acetil-kloridot csepegtetünk hozzá, majd 2 órán át forraljuk az elegyet. Hűtés után a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, majd benzol és toluol elegyéből átkristályosítjuk, így 11,7 g (79%) 3metil-N-(klór-acetil)-antranilsavat kapunk.
A fenti módon kapott vegyületből 3 g-ot (0,01 mól) 5 ml (0,04 mól) anilinben és 5 ml dimetil-form5
HU 206 200 Β amidban oldunk, és az oldatot 4 órán át 80-90 °C-on melegítjük. A reakcióoldathoz hideg vizet adunk, és a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, éterrel mossuk, majd toluolból átkristályosítjuk, így 2,6 g (70%)
3-metil-N-(fenil-amino-acetil)-antranilsavat kapunk.
2.5 g (7,8 mmól) fenti módon kapott terméket 50 g polifoszforsavval elegyítünk és 2 órán át 120 °C-on tartunk. A reakcióelegyet ezután hideg vízbe öntjük. A kapott oldatot kálium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, és a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük. így
1,7 g (77%) n-metil-indolo[3,2-b]6,ll-dihidrokinolin6-ont kapunk.
A fenti 1,7 g (6 mmól) terméket 1,25 g (6 mmól) foszfor-pentakloriddal és 30 ml foszfor-oxi-kloriddal 2 órán át forraljuk. A reagálatlan foszfor-oxi-kloridot desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot jeges vízbe öntjük, majd 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. A semleges oldatot kloroformmal extraháljuk, és aztán a kloroformos oldatot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, végül az oldószert lepároljuk. A maradékot diklór-metán és metanol elegyéből átkristályosítjuk, így 1,2 g (66%), 228-230 °C-on olvadó 6-klór-10metil-indolo[3,2-b]kinolint kapunk.
800 mg (3,1 mmól) előző lépésben kapott terméket és 684 mg (3,6 mól) 4-amino-3-mctoxi-anilin-metánszulfonamidot 10 ml etoxi-etanolban oldunk. Egy csepp tömény sósav hozzáadás után az oldatot 4 órán át forraljuk, majd hűtjük. A kivált csapadékot összegyűjtjük, éterrel és kloroformmal mossuk, majd metanolból átkristályosítjuk, így 870 mg (72%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 260-263 °C-on olvad.
IR-spektrum v ^‘'U1 cm-1: 3120, 1325, 1160.
'H-NMR (CDCÍ3 + DMSO-d6) 5: 3,14 (3H, s, CH3),
3,31 (3H, s, SO2CH3), 3,85 (3H, s, OCH3), 7,09-7,45 (2H, m. aromás H), 7,53-8,18 (8H, m, aromás H), 8,83-9,04 (IH, m, NH), 9,21-9,46 (IH, m, NH), 10,49-10,60 (IH, br, NH).
10. példa
6-(4-Metánszulfonamido-2-metoxi-anilino)-l,10-dimetil-indolo[3,2-b]kinolin-hidroklorid [(j) képletű vegyület] előállítása
7.5 g (33 mmól), 3-metil-antranilsavból a 9. példában leírt eljárás szerint előállított 3-metil-N-(klór-acetil)-antranilsavat és 11 ml (0,10 mól) m-toluidint 60 ml dimetil-formamidban oldunk, és 4 órán át 90 °C-on melegítünk. A reakcióelegyet ezután jeges vízbe öntjük, és éterrel extraháljuk. A kapott éteres oldatot 10%os nátrium-hidroxiddal extraháljuk, és a kapott vizes oldatot 10%-os sósavval semlegesítjük. A semleges oldatot éterrel extraháljuk, és éteres extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot benzol és toluol elegyéből átkristályosítjuk, így 4,8 g (49%) 3-metil-N-[(3-metilfenil)-acetil]-antranilsavat kapunk.
5,1 g (0,02 mmól) fenti savat 200 g polifoszforsavval elegyítünk, és 2 órán át 120 °C-on melegítjük. Ezután a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük. A kapott oldatot telített vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldattaí semlegesítjük, és a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük. így 3,9 g (87,5%) terméket kapunk, amely
1.10- dimetiI-6,ll-dihidro-indolo[3,2-b]kinolin-6-on és
3.10- dimetil-6,ll-dihidro-indolo[3,2-b]kinolin-6-on keveréke.
3,8 g (5 mmól) előző lépésben kapott keveréket 20 ml foszfor-oxi-kloridhoz adunk és 2 órán át forralunk. A reagálatlan foszfor-oxi-kloridot vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot jeges vízbe öntjük, majd 10%-os káliumhidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. A semleges oldatot etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és a száraz oldatból az oldószert lepároljuk. Az így kapott maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként hexánt használunk, és ily módon 620 mg (15%) 6-klór-l,l0-dimetil-indolo[3,2bjkinolint, valamint 560 mg (14%) ó-klór-3,l0-dimetilindolo[3,2-b]kinolint különítünk el.
400 mg (1,43 mmól) 6-klór-l,10-dimetil-indolo-[3,2b]kinolint és 340 mg (1,5 mmól) 4-amino-3-metoxi-anilin-metánszulfonamidot 6 ml etoxi-etanolban oldunk. 2 csepp tömény sósav hozzáadása után az oldatot 3 órán át forraljuk, majd hűtjük. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük, így 450 mg (63%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 202-205 °C-on olvad.
IR-spektrum v NU01 cm-': 1320, 1150 'H-NMR (CF3COOD) δ: 2,98 (3H, s, CH3), 3,12 (3H, s, CH3), 3,47 (3H, s, SO2CH3).3,95 (3H, s, OCH3), 7,05-8,03 (10H, m, aromás H, NH), 8,38-8,55 (IH, m, aromás H).
11. példa
6-(4-Metánszulfonamido-2-metoxi-anilino)-3,10-dimetil-indolo[3,2-b]kinolin-hidroklorid [(k) képletű vegyület] előállítása
560 mg (1,43 mmól), a 10. példa szerint előállított
6-klór-3,10-dimetil-indolo[3,2-b]kinolint és 340 mg (1,5 mmól) 4-amino-3-metoxi-anilin-metánszulfonamidot 6 ml etoxi-etanolban oldunk. Az oldatot 2 csepp tömény sósav hozzáadása után 3 órán át forraljuk, majd hűtjük. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük, így 420 mg (59%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 198-200 °C-on olvad.
IR-spektrum v ^°1 cm-1: 1320, 1150.
'H-NMR (CFjCOOD) δ: 2,54 (3H, s, CH3), 2,93 (3H, s, CH3), 3,39 (3H, s, SO2CH3), 3,98 (3H, s, OCH3), 7,14-7,96 (9H, m, aromás H, NH),
8,16—8,47 (2H, m, aromás H).
12. példa
2-Klór-6-(4-metánszulfonamido-2-metoxi-anilino)indolo[3,2-bjkinolin-hidroklorid [(1) képletű vegyület] előállítása
3,2 g (0,02 mól) N-(klór-acetil)-antranilsavat és
3,95 g (0,005 mól) p-klór-anilint 4 ml dimetil-formamidban oldunk, és 4 órán át 80-90 °C-on forralunk. A reakcióoldatot jeges vízbe öntjük, és a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, majd éterrel mossuk és végül etanolból átkristályosítjuk, így 2,2 g (72,2%) N-[(4-klór-fenil-amino)-acetil]-antranilsavat kapunk.
HU 206200 Β
Az előző lépésben előállított 2.28 g (7,52 mmól) vegyületet 75 g polifoszforsavval elegyítjük, és 2 órán át 120 °C-on melegítjük. A lehűtött reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, így 1,6 g (80%) 2-klór-indol[3,2-b]-6,ll-dihidrokinolin-6-ont kapunk.
1,34 g (5 mmól) fenti vegyületet 10 ml foszfor-oxikloridhoz adunk, majd 3 órán át forraljuk az elegyet. A foszfor-oxi-klorid feleslegét dezstillációval eltávolítjuk, a maradékot jeges vízbe öntjük és kálium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. A semleges oldatot aztán kloroformmal extraháljuk, a kloroformos oldatot vizes telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. A száraz oldatból az oldószert desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot kloroform és metanol elegyéből átkristályosítjuk. így
1.1 g (74%) 2,6-diklór-indolo[3,2-b]kinolint kapunk, amely 221-222 °C-on olvad.
861 mg (3,01 mmól) diklór-származékot és 680 mg (4,5 mmól) 4-amino-3-metoxi-anilin-metánszulfonamidot 8 ml etoxi-etanolban oldunk. Az oldatot 2 csepp tömén sósav hozzáadása után 3 órán át forraljuk, majd hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, így 1,01 g (60%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 203,5-204 °C-on bomlás közben olvad. IR-spektrum v cm-1: 3360,1320,1150.
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 3,06 (3H, s, SO2CH3), 3,52 (3H, s, OCH3), 7,01-7,80 (7H, m, aromás H), 8,11-8,38 (2H, m, aromás H), 8,61-8,70 (IH, m, NH), 10,04-10,13 (IH, m, NH), 10,51-10,72 (IH, m, NH).
13. példa
6-(4-Metánszulfonamido-2-metoxi-anilin)-2-metilindolo[3,2-b]kinolin-hidroklorid [(m) képletű vegyület] előállítása
3,2 g (0,02 mól) N-(klór-acetil)-antranilsavat és 3,4 g (0,005 mól) p-toluidint 4 ml dimetil-formamidban oldunk és 3 órán át 90 °C-on melegítünk. A reakcióoldatot jeges vízbe öntjük, és a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük. A kristályokat éterrel mossuk és etanolból átkristályosítjuk, így 2,6 g (70%) N-[(4-metil-fenil-amino)-acetil]-antranilsavat kapunk.
2.1 g (7,02 mmól) fenti terméket 70 g polifoszforsavval 2 órán át 120 °C-on melegítünk. Hűtés után a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, így 1,2 g (80%) 2-metil-indolo[3,2-b]6,ll-dihidro-kinolin-6-ont kapunk.
1.1 g (4 mmól) dihidro-származékot 8 ml foszforoxi-kloridhoz adunk és 3 órán át forraljuk az elegyet. A foszfor-oxi-klorid feleslegét lepárlással eltávolítjuk, és a maradékot jeges vízbe öntjük, majd kálium-hidrogénkarbonáttal semlegesítjük. A semleges oldatot kloroformmal extraháljuk, és a kloroformos oldatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd a száraz oldatból az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradék metanol és kloroform elegyéből való átkristályosítása után
1.2 g (66%) 2-metil-6-klór-indolo[3,2-b]kinolint kapunk, amely 201-203 °C-on olvad.
660 mg (2,51 mmól) fenti vegyületet és 560 mg (2,65 mmól) 4-amino-3-metoxi-anilin-metánszulfonamidot 8 ml etoxi-etanolban oldunk. 2 csepp tömény sósav hozzáadása után az oldatot 2 órán át forraljuk, majd lehűtjük. A kivált krisályokat szűréssel összegyűjtjük és metanolból átkristályosítjuk, így 870 mg (72%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 214217 °C-on olvad.
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 2,48 (3H, s, CH3), 3,05 (3H, s, SO2Me), 3,56 (3H, s, OCH3), 6,85-7,50 (7H, m, aromás H), 8,05-8,46 (3H, m, aromás H), 9,71-9,82 (IH, m, NH), 10,2410,30 (IH, m, NH), 10,90-11,10 (IH, br, NH).
14. példa
6-[4-(Metoxi-karbamoil)-2-metoxi-anilino]-indolo[3,2-b]kinolin-hidroklorid [(n) képletű vegyület] előállítása
Rewcastle és munkatársai módszerével (J. Med. Chem., 30,1576-1581 [1987]) előállított 3,3 g 4-metoxi-karbamoil-2-metoxi-anilino-hidrokloridot és 3,0 g (12 mmól) 6-klór-indolo[3,2-b]kinolint 35 ml etoxietanolban oldunk melegítés közben, majd 4 órán át forraljuk az oldatot. Hűtés után a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, majd éterrel és kloroformmal mossuk. A fenti módon kapott kristályokat acetonitrilkálium-hidrogén-karbonát-oldathoz adjuk, majd nagy mennyiségű vízzel hígítjuk az elegyet, és a kivált kris30 tályokat szűréssel összegyűjtjük. Ezeket a kristályokat metanol és diklór-metán elegyéből átkristályosítjuk, így 3,3 g (67%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 178-181 °C-on olvad.
IR-spektrum v ^°1 cm-1: 3390, 1716.
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 3,71, 3,75 (6H, mindegyik s, 2xOMe), 6,85-7,10 (2H, m, aromás H),
7,10-8,02 (6H, m, aromás H), 8,02-8,72 (3H, m, aromás H), 9,72 (IH, br, NH), 11,03 (lH,br, NH).
75. példa
6-[(4-Acetil-amino)-2-metoxi-anilino]-indolo[3,2-b]-kinolin-hidroklorid [(o) képletű vegyület] előállítása
A 14. példában kapott 6-[4-(metoxi-karbomil)-2metoxi-anilino]-indolo[3,2-b]kinolint argon áramban 5 ml metánszulfonsavban oldjuk. Ezután 0,37 ml dimetil-szulfoxidot csepegtetünk jeges hűtés közben a fenti oldathoz, majd szobahőmérsékleten egy napon át keverjük az elegyet. A reakció végbemenetele után az oldatot argon áram alatt kálium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A kapott etil-acetátos oldatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, és az oldószer lepárlása után 6-(4-amino-2-metoxi-anilino)-indolo[3,2-b]kinolint kapunk. Ezt a vegyületet 0,27 ml ecetsavanhidrid és 5 ml ecetsav elegyében oldjuk (tisztítás nélkül), és részletekben 250 mg cinkport adunk az oldathoz. Egy órai keverés után a reakcióoldatot vízzel hígítjuk, és kálium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. A kivált
HU 206 200 Β csapadékot szűréssel összegyűjtjük és metanolban oldjuk. Sósav hozzáadása után a metanolos oldatot vákuumban bepároljuk, így 330 mg (76%) cím szerinti vegyüleíe kapunk, amely 168-173 °C-on olvad. IR-spektrum v ^oI cm-1: 1650.
•H-NMR (CF3COOD + CDC13) δ: 2,36 (3H, s, -COCHJ, 3,87 (3H, s, OCHJ, 6,94-8,44 (14H, m, aromás H, NH).
16. példa
6-(4-Metánszulfonamido-2-metoxi-anilino)-l-metilindolo[3,2-b]kinolin-hidroklorid [(p) képletű vegyület) előállítása
6,4 g (15 mmól), a 9. példa szerint előállított N(klór-acetil)-antranilsavat és 9,5 ml (0,09 mól) m-toluidint 60 ml dimetil-formamidban oldunk, és az oldatot 4 órán át 80-90 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk, majd az így kapott vizes oldatot 10%-os sósav-oldattal semlegesítjük. A semleges oldatot éterrel extraháljuk, az éteres extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk. A száraz oldatból az oldószert lepárlással eltávolítjuk, és a maradékot benzol és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 4,7 g (57%) N-[(3-metil-fenil)-acetiI]-antranilsavat kapunk.
g (0,02 mmól) előző lépésben kapott vegyületet
176 g polifoszforsavval elegyítünk és 2 órán át 120 °Con melegítjük, majd a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük. A kapott oldatot telített vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük és a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, így 4,1 g (83%) terméket kapunk, amely l-metil-6,1 l-dihidro-indoio[3,2-b]kinolin-6-on és 3-metil-6,ll-dihidro-indolo-[3,2-b]kinolin6-on keveréke.
4,1 g (16 mmól) keveréket 20 ml foszfor-oxi-kloridhoz adunk, és 2 órán át forralunk. A reagálatlan foszfor-oxi-kloridot vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot jeges vízbe öntjük, majd telített vizes káliumhidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. A semleges oldatot etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és a száraz oldatból az oldószert desztillációval eltávolítjuk, A maradékot kovasavgél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként hexánt alkalmazunk. így 450 mg (10%) 170-177 °C-on olvadó 6-klór-l-metil-indolo[3,2-b]kinolint és 380 mg (8,4%) 193-194 °C-on olvadó 6-klór-3-metil-indolo[3,2-b]kinoliní különítünk el.
400 mg (1,51 mmól) 6-klór-l-metil-indolo[3,2-b]kinolint és 360 mg (1,75 mmól) 4-amino-3-metoxi-anilin-metánszulfonamidot 6 ml etoxi-etanolban oldunk, 2 csepp sósav hozzáadása után az oldatot 3 órán át forraljuk, majd lehűtjük. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük, így 520 mg (71%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 214-217 °C-on olvad.
'H-NMR (CF3COOD) δ: 3,06 (3H, s, CHJ, 3,33 (3H, s, SO2CHJ, 3,73 (3H, s, OCHJ, 7,08-7,46 (7H, m, aromás H, NH), 7,60-8,56 (6H, m, aromás H).
17. példa
6-(4 Metánszulfonamido-2-metoxi-anilino)-3-metilindolo[3,2-b]kinolin-hidroklorid [(q) képletű vegyület előállítása
350 mg (1,31 mmól), a 16. példában kapott 6-klór-3metil-indolo[3,2-b]kinolint és 310 mg (1,42 mmól) 4amino-3-metoxi-anilin-metánszulfonamidot 6 ml etoxietanolban oldunk, é.s 2 csepp tömény sósav hozzáadása után az oldatot 2 órán át tornaijuk, majd hűtjük. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük, így 430 mg (68%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 215-217 °C-on olvad.
Ή-NMR (CF3COOD) δ: 2,48 (3H, s, CHJ, 3,38 (3H, s, SO2CH3), 3,95 (3H, s, OCH), 7,07-7,50 (6H, m, aromás H, NH), 7,60-8,47 (7H, m, aromás H, NH).
18. példa
6-(4-metánszu!fonamido-2-metoxi-anilino)-2-nitroindolo[3,2-b]kinolin-hidroklorid [(r) képletű vegyület] előállítása
2,52 g (0,01 mól) 6-klór-indolo[3,2-b]kinolinhoz °C-on 1,42 fajsúlyú füstölgő salétromsavat csepegtetünk. A kapott elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd jeges vízbe öntjük. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, telített vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd tetrahidrofuránból és metilén-kloridból átkristályosítjuk. így 2,50 g (84%) 6-klór-2-nitro-indolo[3,2-b]kinolint kapunk, amely 280-290 °C-on olvad.
5,9 g (0,02 mól) fenti vegyületet és 6 g (0,024 mól)
4-amino-3-metoxi-aniIin-metánszulfonamid-hidrokloridot 10 ml etoxi-etanolban oldunk, és 6 órán át forralunk. Hűtés után a kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük, és kloroformhoz adjuk. A kloroformos oldatot vizes telített kálium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, majd a kloroformot desztillációval eltávolítjuk. A maradékot metanolból átkristályosítva 6 g (61%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 300 °C-on vagy a felett olvad. MS m/e: 478 (M+)
19. példa
2-Fluor-6-(4-metánszulfonamido-2-metoxi-anilino)indolo[3,2-b]kinolin-hidroklorid [(s) képletű vegyület előállítása
4,0 g (8 mmól) N-(klór-acetil)-antranilsavat és 5,3 ml (56 mmól) p-fluor-anilint 4 ml dimetil-formamidban oldunk, és az oldatot 4 órán át 80-90 °C-on melegítjük. A reakcióoldatot jeges vízbe öntjük, és a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük. A kristályokat éterrel mossuk, majd etanolból átkristályosítjuk, így 2,4 g (46%) 217219 °C-on olvadó N-[(4-fluor-fenil-amino)-acetil]-antranilsavat kapunk.
2,26 g (7,5 mmól) fenti vegyületet 75 g polifoszforsavval elegyítünk és 2 órán át 120 °C-on melegítjük, majd a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, így 1,35 g 2-fluor-metil-indolo[3,2-b]-6,l l-dihidrokinolin-6-ont kapunk.
g, előző lépésben kapott vegyületet 10 ml foszforoxi-kloridhoz adunk, és 3 órán át forraljuk az elegyet.
HU 206 200 Β
A foszfor-oxi-klorid feleslegét ledesztilláljuk, a maradékot jeges vízbe öntjük, és kálium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, majd kovasavgél oszlopon kromatografáljuk. így 470 mg (43%) 201-204 °C-on olvadó 6klór-2-fluor-indolo[3,2-b]kinolint kapunk.
400 mg (3,01 mmól) fenti kinolin-származékot és 400 mg (1,6 mmól) 4-amino-3-metoxi-anilinmetánszulfonamidot 10 ml etoxi-etanolban oldunk és 3 órán át forralunk. Hűtés után a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, így 660 mg (95%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 260 °C-on bomlás közben olvad. IR-spektrum v Ν4°' cm’1: 1150, 1318 (SO2CH3), 3250 (NH2).
’H-NMR (DMSO-dg) δ: 3,12 (3H, s, CH3), 3,66 (3H, s, CH3), 6,80-8,02 (10H, m, aromás H).
20. példa
6-(4-Hidroxi-2-metoxi-anilino)-indolo[3,2-b]kinolin-hidroklorid [(t) képletű vegyület] előállítása
1,4 g (8,3 mmól) 4-hidro-2-metoxi-anilin-hidrokloridot, amelyet J. L. Jurlina és munkatársai módszerével (J. Med. Chem., 30, 3, 1987) állítunk elő, és 1,75 g (6,9 mmól) 6-klór-indolo[3,2-b]kinolint 10 ml etoxietanolban oldunk, és 4 órán át forraljuk az oldatot. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, majd éterrel mossuk, így 1,8 g (78%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 259-263 °C-on bomlás közben olvad. ’H-NMR (CF3COOD) δ: 3,91 (3H, s, OCH3), 7,108,54(14H,m, aromás H,NH).
21. példa
6-(4-Acetoxi-2-metoxi-anilino)-indolo[3,2-b]kinolin [(u) képletű vegyület) előállítása
600 mg (1,5 mól) 20. példában előállított 6-(4-hidroxi-2-metoxi-anilino)-indolo[3,2-b]-kinolin-hidrokloridot, 2,1 g vízmentes kálium-karbonátot és 0,46 ml ecetsavanhidridet 90 ml dimetil-formamidban oldunk, és szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük az oldatot, majd jeges vízbe öntjük. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, tetrahidrofuránból és metilén-kloridból való átkristályosítás után 510 mg (77%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 224-230 °C-on bomlás közben olvad.
’H-NMR (CFjCOOD) δ: 2,56 (3H, s, COCH3), 3,95 (3H, s, OCH3), 6,90-8,61 (13H, m, aromás H, NH).
22. példa
2-Amino-6-(4-metánszulfonamido-2-metoxi-anilino)-indolo[3,2-b]kinolin [(v) képletű vegyület] előállítása g (3,6 mmól), a 18. példa szerinti előállított 6-(4metánszulfonamido-2-metoxi-anilino)-2-nitro-indolo[3,2-b]kinolint 150 ml ecetsavban oldunk. 50 mg 10%os szénhordozós palládiumkatalizátort adunk az oldathoz, és a vegyületet hidrogénnel 5 órán át redukáljuk. A katalizátor eltávolítása után az ecetsavat ledesztilláljuk, és a maradékot telített vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, majd kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot metanolból és diklór-metánból átkristályosítjuk, így 1,36 g (78%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 251-256 °C-on bomlás közben olvad.
’H-NMR (CF3COOD) δ (acélát): 2,23 (3H, s,
CH3CO), 3,32 (3H, s, SO2CH3), 3,96 (3H, s, OCH3), 7,12-8,46 (14H, m, aromás H, NH).
23. példa
N-{4-[/7-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-glikozil-1 -amino)10H-indolo[3,2-b]kinolin-l l-il/-amino]-3-metoxifenil}-metánszulfonamid [(w) képletű vegyület] előállítása
450 mg (lmmól) l-bróm-2,3,4,6-tetra-O-acetil-glükózt 1 ml száraz piridinben és 10 ml száraz dimetil-formamidban oldunk, és egy éjszakán át argon atmoszférában keverjük az oldatot. Ezután 240 mg (0,5 mmól), a 22. példa szerint előállított 2-amino-6-(4-metánszulfonamido-2-metoxi-anilino)-indolo[3,2-b]kinolin dimetil-formamidos oldatát adjuk hozzá, és a komponenseket 24 órán át hagyjuk reagálni. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatból a kloroformot ledesztilláljuk, és a maradékot kovasavgél oszlopon kromatografáljuk, így 210 mg (30%), 172-178 °C-on bomlás közben olvadó, cím szerinti vegyületet különítünk el a diklór-metán és hexán 1:5 térfogatarányú elegyével kapott eluátumból.
’H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,08 (12H, s, 4xCOCH3), 2,96 (3H, s, SO2CH3), 4,04 (3H, s, OCH3),
4,16-4,64 (3H, m, 4’-H, CH2OAc), 5,115,39 (2H, m, 2’-H, 3’-H), 5,71-6,00 (IH, m, 5’-H), 6,48-6,68 (IH, m, l’-H), 7,14-7,79 (10H, m, aromás H, NH), 8,09-8,74 (3H, m, aromás H).
24. példa
N- (4-[/7-(Glükozil-1 -amino)- 10H-indolo[3,2-b]kinolin-11-il/-amino]-3-metoxi-fenil }-metánszulfonamid [(aa) képletű vegyület] előállítása 120 mg (0,14 mmól), a 23. példában kapott N-{4-[/7(2,3,4,6-tetra-O-acetil-glükozil-l-amino)-10H indolo[3,2-b]kinolin-1 l/-il-amino]-3-metoxi-fenil }-metánszulfonamidot 20 ml metanolban és 20 m vizes ammónia-oldatban oldunk. A kapott oldatot 3 napon át keverjük, és ezalatt 3 óránként ammóniát adunk hozzá. A reakcióoldatot 10%-os vizes ecetsavval semlegesítjük, és a semleges oldatból a metanolt desztilláció val eltávolítjuk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, majd metanolból és diklór-metánból átkristályosítjuk, így 75 mg (87%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 201-205 °C-on bomlás közben olvad.
’H-NMR (CD3OD + DMSO-d6) δ: 2,96 (3H, s, SO2CH3), 3,73 (2H, s, CH20H) 4,04 (3H, s, OCH3), 4,5 (6H, m, 4’-H, 5’-H, és 4xOH), 5,03-5',12 (2H, m, 2’-H, és 3’-H), 6,36-6,52 (IH, m, 1Ή), 6,58-6,64 (IH, m, aromás H), 7,14-7,79 (10H, m, aromás H, NH), 7,948,56 (3H, m, aromás H).
HU 206 200 Β
25. példa
2-(Metil-karbamoil)-6-(4-metánszulfonamido-2metoxi-anilino)-indolo[3,2-b]kinolin [(bb) képletű vegyület] előállítása
500 mg (l.lmmól), a 22. példa szerint előállított 2-amino-6-(4-metánszulfonamido-2-metoxi-anilino)indolo[3,2-b]-kinolint 10 ml száraz piridinben és 2 ml ecetsavanhidridben oldunk, és 6 órán át 80-90 °C-on melegítünk. Ezután a reakcióoldatot jeges vízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot tetrahidrofuránból és diklór-metánból átkristályosítjuk, így 470 mg (75%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 223-226 °C-on bomlás közben olvad.
‘H-NMR (CF3COOD) δ: 2,08 (3H, s, COCH3), 3,28 (3H, s, SOjCHJ, 3,80 (3H, s, OCH3), 7,087,86 (9H, m, 'aromás H, NH), 7,89-8,48 (5H, m, aromás H, NH).
26. példa
2-Metánszulfonamido-6-(4-metánszulfonamido-2metoxi-anilino)-indolo[3,2-b]-kino1in-hidroklorid [(cc) képletű vegyület] előállítása
500 mg (1,1 mmól), a 22. példában előállított 2-amino-6-(4-metánszulfonamido-2-metoxi-anilino)-indolo[3,2-b]-kinolint 10 ml száraz piridinben oldunk, és az oldathoz 0 °C-on 132 mg (1,05 ekvivalens) metánszulfonil-kloridot csepegtetünk. Az adagolás befejezése után a reakcióoldatot 3 órán át keverjük és aztán jeges vízbe öntjük. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, és kloroformból és metanolból való átkristályosítás után 520 mg (90%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 251-255 °C-on bomlás közben olvad.
Ή-NMR (CF3COOD) δ: 2,90 (3H, s, 7-NHSO2C7/3), 3,31 (2H, s, 4’-NHSO2C7/3), 3,82 (3H, s, OCH3), 7,01-7,25 (3H, m, aromás H), 7,257,99 (8H, m, aromás H, NH), 8,02-8,41 (3H, m, aromás H).
27. példa
6-(4-Metánszulfonamido-2-metoxi-anilino)-I0-metil-benzofurano[3,2-b]kinolin-hidrokloríd [(dd) képletű vegyület] előállítása g (33 mmól) 3-metil-antranilsavat 27 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxidban oldunk, és ehhez az oldathoz 0 °C-on 6,2 g (36 mmól) fenoxi-acetil-kloridot csepegtetünk. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át keverünk, majd 10%-os sósav-oldattal megsavanyítjuk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd etanolból átkristályosítjuk, így 4,4 g (47%) 174-176 °C-on olvadó 3-metil-N-(fenoxi-acetil)-antranilsavat kapunk.
7,6 g (27 mmól) fenti vegyület 60 g polifoszforsavval keverünk, és keverék közben 1,5 órán át 120-130 °C-on melegítünk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, majd kálium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, így 5,0 g (74%) 10metil-6,ll-dihidrobenzofurano[3,2-b]kinolin-6-ont kapunk. Ebből 5,0 g-ot 50 ml foszfor-oxi-kloridhoz adunk, és 1 órán át forraljuk az elegyet. A reagálatlan foszforoxi-kloridot vákuumban desztilláciőval eltávolítjuk, a maradékot vizes kaiium-hidroxid-oldattal semlegesítjük és kloroformmal extrabáljuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, majd szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot benzolból átkristályosítjuk, így 4,1 g (54%) 6klór-10-metil-benzofurano[3,2-b]kinolint kapunk, amely 137-139 °C-on olvad.
1,8 g (5,0 mmól) előző lépésben kapott vegyületet és
1,6 g (7,4 mmól) 4-amino-3-metoxi-anilino-metánszulfonamidot 15 ml etoxi-etanolban oldunk, és 15 órán át forraljuk az oldatot. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, éterrel mossuk, így 0,8 g (36%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 255-259 °C-on olvad. IR-spektrum v NJ''xo1 cm’1: 1640 (S+O), 3300 (NH). Ή-NMR (CDC13 + DMSO-d6) δ: 2,96 (6H, s, 4-CH3,
SO2CH3), 3,93 (3H, s, OCH3), 6,70-6,95, 7,18-7,75, 8,55-8,95 (12H, m, aromás H, 2xNH).
28. példa
6-(4-inetánszulfonamido-2-metoxi-anilino)-l,10-dimetil-benzofurano[3,2-b]kinolin-hidroklorid [(ee) képletű vegyület] előállítása
1,0 g (6 mmól) 3-metil-antranilsavat 27 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxidban oldunk, és 1,3 g 2-metil-fenoxiacetil-kloridot csepegtetünk hozzá 0 °C-on. A kapott oldatot 5 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 10%os sósav-oldattal megsavanyítjuk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, forró vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk, így 1,7 g (83%). 133-136 °C-on olvadó, 3-metil-N-(2-metil-fenoxi-acetil)-antrani1savat kapunk.
19,4 g (65 mmól) fenti vegyületet 650 g polifoszforsavval elegyítünk és 2 órán át, keverés közben, 120 °Con melegítünk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, így 6,4 g terméket kapunk, amely l,10-dimetil-6,ll-dihidrobenzofurano[3,2-b]kinolin-6-on és 3,10-dimetil-6,11-dihidrobenzofurano[3,2-b]kinolin-6-on keveréke. Ezt a keveréket 25 ml foszfor-oxi-kloridhoz adjuk, és 0,5 órán át forraljuk az elegyet. A reagálatlan foszfor-oxi-kloridot vákuumban desztilláciőval eltávolítjuk, a maradékot jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot kovasavgél oszlopon kromatografáljuk, így 0,9 g (14%), 165-168 °C-on olvadó, 6-klór-l,10-dimetil-benzofurano[3,2-b]kinolint és
2,2 g (33%), 164-168 °C-on olvadó 6-klór-3,10-dimetilbenzofurano[3,2-b]kinolint különítünk el.
0,5 g (1,6 mmól) 1,10-dimetil-származékot és 0,5 g (2,0 mmól) 4-amino-3-metoxi-anilin-metánszulfonamid-hidrokloridot 5 ml etoxi-etanolban oldunk, és az oldatot 2 órán át forraljuk, majd telített vizes káliumhidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük és etil-acetáttal extrabáljuk. Az etil-acetátos oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot kovasavgél oszlopon kromatografáljuk, így 0,3 g (38%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 211-213 °C-on olvad.
HU 206 200 Β
IR-spektrum v ^°1 cm-1: 3510,3300,1320.
’H-NMR (CF3COOD) δ: 2,93 (3H, s, CH3),3,15 (3H, s, CH3), 3,33 (3H, s, SO2CH3), 3,87 (3H, s, OCH3), 6,95-8,10 (8H, m, aromás H), 8,158,45 (1H, dd, J = 8,2 Hz, aromás H).
29. példa
6-(4-Metánszulfonamido-2-metoxi-anilino)-3,10-dimetil-benzofurano[3,2-b]kinolin-hidroklorid [(ff) képletű vegyület] előállítása
0,35 g (1,2 mmól), a 28. példa szerint előállított 6klór-3,10-dimetil-benzofurano[3,2-b]kinolint és 0,4 g (1,8 mmól) 4-amino-3-metoxi-anilin-metánszulfonamid-hidrokloridot 5 ml etoxi-etanolban oldunk és 6 órán át forralunk. Hűtés után a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, majd etanollal mossuk, így 0,4 g (61%) 179-184 °C-on olvadó, cím szerinti vegyületet kapunk.
’H-NMR (CF3COOD) δ: 2,59 (3H, s, CH3), 2,87 (3H, s, CH3), 3,28 (3H, s, SO2CH3), 3,84 (3H, s, OCH3), 7,00-8,27 (9H, m, aromás H).
30. példa
6-(4-Metánszulfonamido-2-metoxi-anilino)-l-metilbenzofurano[3,2-b]kinolin-hidroklorid [(gg) képletű vegyület] előállítása
7,95 g (58 mól) antranilsavat 48 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatban oldunk, és az oldathoz 0 °C-on, 11,8 g (64 mmól) 3-metiI-fenoxi-acetil-kloridot csepegtetünk. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 5 percig keverjük, majd 10%-os sósav-oldattal megsavanyítjuk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük és forró vízzel mossuk, így 14,0 g (68%) N-(3-metilfenoxi-acetil)-antranilsavat kapunk.
14,0 g (44 mmól) fenti savat 467 g polifoszforsavval elegyítünk, és keverés közben 2 órán át 120 °C-on melegítünk. A reakcióelegyet aztán jeges vízbe öntjük, a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, 10%-os kálium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, így 6,5 g terméket kapunk, amely az l-metil-6,11-dihidrobenzofurano[3,2-b]kinolin-6-on és a 3-metiI6,1 l-dihidrobenzofurano[3,2-b]kinolin-6-on keveréke. Ezt a keveréket 20 ml foszfor-oxi-kloridhoz adjuk és 1 órán át forraljuk. A reagálatlan foszfor-oxi-kloridot vákuumban desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot jeges vízbe öntjük, majd az elegyet telített vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük és vízzel mossuk. A kristályos terméket kovasavgél oszlopon kromatografáljuk, így hexánnal eluálva 0,48 g, (4%) 169172 °C-on olvadó, 6-klór-l-metil-benzofurano[3,2bjkinolint és hexán és etil-acetát 8: 1 térfogatarányú elegyével eluálva 3,42 g (26%) 6-klór-3-metil-benzofurano[3,2-b]kinolint különítünk el.
Ezután 0,45 g (1,6 mmól) 1-metil-vegyületet és 0,44 g (1,7 mmól) 4-amino-3-metoxi-anilin-metánszulfonamidot 5 ml etoxi-etanolban oldunk, és 3,3 órán át forraljuk az oldatot. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük és etanollal mossuk, így 0,6 g (76%) 253-255 °C-on olvadó, cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum v ^°1 cm-1: 3510,3300,1320.
’H-NMR (DMSO-d6) & 3,00 (6H, s, CH3, SO2CH3),
3,69 (3H, s, OCH3), 6,98-8,47 (12H, m, aromás H, NH).
31. példa
6-(4-Metánszulfonamido-2-metoxi-anilino)-3-metilbenzofurano[3,2-b]kinolin-hidroklorid [(hh) képletű vegyület] előállítása
0,4 g (1,6 mmól), a 30. példa szerint előállított 6-klór3- metil-benzofiirano[3,2-b]kinolint és 0,44 g (1,7 mmól)
4- amino-3-metoxi-anilin-metánszulfonamid-hidrokloridot 5 ml etoxi-etanolban oldunk, és az oldatot 2 órán át forraljuk. A kivált kristályokat összegyűjtjük és etanollal mossuk, így 0,64 g (81%) 213-215 °C-on olvadó, cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR (DMSO-d6) & 2,45 (3H, s, CH3) 3,00 (3H, s, SO2CH3), 3,65 (3H, s, OCH3), 6,85-8,20 (10H, m, aromás H).
32. példa
6-(4-Metánszulfonamido-2-metoxi-anilino)-10-metil-benzotieno[3,2-b]kinolin-hidroklorid [(ii) képletű vegyület] előállítása
Tiofenolt és bróm-ecetsav-butil-észtert a szokásos módon reagáltatunk, majd hidrolizálunk, így a-feniltioecetsavat kapunk. Az α-fenil-tioecetsavat tionil-kloriddal a szokásos módon α-fenil-tioacetil-kloriddá alakítjuk. 5 g (33 mmól) 3-metil-antranilsavat 27 ml 10%os vizes nátrium-hidroxid-oldatban oldunk és az oldathoz 0 °C-on, 5,5 ml (33 mmól) a-fenil-tioacetil-kloridot csepegtetünk. A kapott oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10%-os sósav-oldattal semlegesítjük. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük és etanolból és vízből átkristályosítjuk, így
8,8 g (89%) 148-150 °C-on olvadó 3-metil-N-(feniltioacetil)-antranilsavat kapunk.
4,6 g (15 mmól) fenti savat 30 g polifoszforsavval elegyítünk, és 2 órán át keverés közben 120-130 °C-on melegítünk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és kálium-hidrogén-karbonáttal semelegesítjük. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük és vízzel mossuk, >gy 4,2 g (90%) 10-metil-benzotieno[3,2-b]-6,ll-dihidrokinolin-6-ont kapunk.
4,2 g dihidrovegyületet 50 ml foszfor-oxi-kloridhoz adunk, és az elegyet 2,5 órán át forraljuk. A reagálatlan foszfor-oxi-kloridot vákuumban desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot jeges vízbe öntjük, majd vizes kálium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, végül etil-acetáttal extraháljuk. A kloroformos extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és azután az oldatból az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot benzolból átkristályosítjuk, így 4,1 g (84%), 143-146 °C-on olvadó 6-klór-10metil-benzotiano[3,2-b]kinolint kapunk.
g (3,7 mmól) fenti vegyületet és 1,2 g (4,4 mmól)
4-amino-3-metoxi-anilin-metánszulfonamidot 12 ml etoxi-etanolban oldunk és 1,5 órán át forraljuk az oldatot. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, kloroformban kálium-hidrogén-karbonát-oldattal keverjük és kloroformmal extraháljuk. A klorofonnos oldatot
HU 206 200 Β aztán vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot acetonból kristályosítva 0,8 g (48%) 220-223 °C-on olvadó, cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum v ^°1 cm-1: 3400, 3250, 1320.
Ή-NMR (DMSO-dé) δ: 3,11 (3H, s, 4-UH3), 3,28 (3H, s, SO CH3), 3,66 (3H, s, OCH3) 6,63. 8,70 (12H, m, aromás H, NHx2).
33. példa
6-(4-Metánszulfonamido-2-metoxi-anilino)-l-metilbenzotieno[3,2-b]kinolin-hidroklorid [(jj) képletű vegyület] előállítása
3-Metil-tiofenolt és bróm-ecetsav-butil-észtert a szokásos módon reagáltatunk, majd hidrolizálunk, így
3-metil-a-fenil-tioecetsavat kapunk. A 3-metil-a-feniltioecetsavból tionil-kloriddal a szokásos módszerrel 3metil-a-fenil-tioacetil-kloridot állítunk elő. 5,6 g (41 mmól) antranilsavat 32 ml 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldatban oldunk, és 8,9 g 3,3 mmHg nyomáson, 99 °C-on forró 3-metil-a-fenil-tioacetil-kloridot csepegtetünk hozzá 0 °C-on. A kapott oldatot 20 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 10%-os sósav-oldattal semlegesítjük. Az oldatot éterrel hígítjuk, a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük és forró vízzel mossuk, így 11,2 g (25%) 148-150 °C-on olvadó N-(3metil-fenil-tioacetil)-antranilsavat kapunk.
A fenti antranilsav 15,8 g-ját (50 mmól) 500 g polifoszforsavval elegyítjük és keverés közben 2 órán át 120°C-on melegítjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük és vízzel mossuk, így 10,5 g nyers 1-metilbenzotieno[3,2-b]-6,ll-dihidrokinolin-6-ont kapunk.
Az előző lépés termékét 50 ml foszfor-oxi-kloridhoz adjuk és 1 órán át forraljuk. A reagálatlan foszfor-oxikloridot vákuumban desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot jeges vízbe öntjük, majd telített vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, végül kloroformmal extraháljuk. Az így kapott kloroformos oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot kovasavgél oszlopon kromatografáljuk, így 0,8 g (6%) 143-146 °C-on olvadó 6-klór-l-metil-benzotieno[3,2-b]kinolint különítünk el.
0,2 g (0,7 mmól) fenti vegyületet és 0,2 g (0,8 mmól) 4-amino-3-metoxi-anilin-metánszulfonamidot 5 ml etoxi-etanolban oldunk, és az oldatot 3 órán át forraljuk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, etanollal mossuk, így 0,21 g (60%) 205-210 °C-on olvadó, cím szerinti vegyületet kapunk.
'H-NMR (CF3COOD) δ: 3,04 (3H, s, CH3), 3,33 (3H, s, SO2CH3), 3,93 (3H, s, OCH3), 7,32-9,02 (12H, m, aromás H, NH).
/. hatásvizsgálati példa
A tumorellenes hatás vizsgálata KB sejtek szaporodásának gátlása (in vitro)
Rákos tumor KB sejteket in vitro flotáciős inkubátor berendezésbe helyeztünk, és rendre az 1-33. példa szerinti vegyületeket adtuk a sejtekbe. A fenti vegyületek hozzáadásával tenyésztett sejtkultúrákat olyan sejtkultúrákhoz hasonlíttottuk, amelyeket vizsgálandó vegyület hozzáadása nélkül tenyésztettünk.
1. A kísérleti rendszer:
Az alkalmazott sejtek: KB sejtek (emberi száj epidermisz rákból).
Tenyészközeg: 10%-os borjú szérummal kiegészített Eagles-féle minimális esszenciális közeg.
Tenyésztés: 37 °C-os szén-dioxid gáz inkubátor (5% szén-dioxid).
2. A kísérlet kivitelezése:
0. nap: KB sejteket hígítottunk a tenyészközegben úgy, hogy a KB sejtek sűrűsége 2xl04/ml legyen. 60 mm-es műanyag tálakban egyenként 3-3 m sejtszuszpenziót oltottunk be. Standard adagonként 2-2 tálat alkalmaztunk.
1. nap: A vizsgálandó anyagokat olyan mennyiségben adtuk a közeghez, hogy a végső koncentrációjuk 100, 30, 10, 3 és 1 pg/ml legyen.
4. nap: A sejteket tripszin segítségével lekapartuk a tálakról, és Corter számlálóval meghatároztuk a sejtek számát.
3. Értékelési kritérium:
Az amerikai egyesült államokbeli Nemzeti Rákkutató Intézet (NCI) ajánlásának megfelelően azt a koncentrációt határoztuk meg, amelyik a kontrolihoz viszonyítva a sejtek növekedését 50%-kal (ED50) gátolta. Az a hatóanyag tekinthető hatásosnak, amelynek az ED50-értéke 4 pg/ml-nél kisebb.
Az eredmények a következő táblázatban láthatók.
1. táblázat
A rákellenes hatás vizsgálatának eredményei (KB-sejtek szaporodásának gátlása)
A vizsgált vegyület előállítási példájának száma Koncentráció (ED5n) (gg/ml)
1. <0,3
2. <0,3
3. <0,3
4. <0,3
5. <0,3
6. <0,3
7. <0,3
8. <0,3
9. <0,3
- 10. <0,3
HU 206200 Β
A vizsgált vegyület előállítási példájának száma Koncentráció (ED50) (pg/ml)
11. <0,3
12. <0,3
13. <0,3
14. <0,3
15. <0,3
16. <0,3
17. <0,3
18. <0,3
19. <0,3
20. <0,3
21. <0,3
22. <0,3
23. <0,3
24. <0,3
25. <0,3
26. <0,3
27. 0,38
28. <0,3
29. <0,3
30. 1,5
31. <0,3
32. 1,4
33. <0,3
Kontroll 0
2. hatásvizsgálati példa
Egerekbe beültetett rákos sejtek szaporodásának gátlásával elérhető élettartam meghosszabbítás és 40 akut toxicitás vizsgálata
Az 1-33. példa szerinti vegyületek gyógyászati hatását in vivő vizsgáltuk p-388 rákos sejtekkel beültetett egereken. Az így kapott eredményeket olyan eredményekkel hasonlítottuk össze, amelyeket hatóanyaggal 45 nem kezelt egerekkel kaptunk.
1. A kísérleti rendszer:
Kísérleti állat: CDF egér (6 egér/csoport).
Rákos sejtek: p-388.
A beültetett sejtek száma: lOsejt/egér. 50
A beültetés helye: i.p.
Az adagolás napja: 1. és 5. nap.
Dózis: LDj0 vagy maximum 400 mg/kg/nap.
2. Értékelési kritérium:
Azt a kezelést tekintettük hatásosnak, amelynél a 55 kezelt csoport túlélési értéke a kontroll csoportéhoz viszonyítva 120% vagy ennél nagyobb volt. A kontroll csoport túlélési periódusa általában 10 nap körül volt.
A kapott eredményeket a következő, 2. táblázatban foglaljuk Össze. 60
2. táblázat
Egerekbe beültetett P-388 rákos sejtek szaporodásának gátlásával elérhető élettartam meghosszabbítás.vizsgálatának eredményei
A vizsgált vegyület előállítási példájának száma Dózis (mg/kg) Élettartam meghosszabbodás (%)
1. 200 240 (gyógyulás 1/6)
100 290 (gyógyulás 1/6)
50 210
2. 400 97
200 99
100 257 (gyógyulás 1/6)
3. 400 0
200 97
100 151
4. 50 210
25 168
12,5 134
5. 400 165
200 172
100 163
50 135
25 140
6. 400 148
200 247 (gyógyulás 1/6)
100 169
7. 200 111
100 108
50 111
8. 400 155
200 178
100 175
9. 50 305 (gyógyulás 4/6)
25 235 (gyógyulás 1/6)
12,5 198
6,25 168
3,12 165
1,56 131
10. 100 260 (gyógyulás 1/6)
50 223
25 203
12,5 165
6.25 145
3,12 109
11. 50 315 (gyógyulás 1/6)
25 294 (gyógyulás 2/6)
12,5 315 (gyógyulás 1/6)
12. 50 315 (gyógyulás 1/6)
25 242 (gyógyulás 1/6)
12,5 231
13. 50 115
25 192
12,5 189
HU 206 200 Β
A vizsgált vegyület előállítási példájának száma Dózis (mg/kg) Élettartam meghosszabbodás (%)
14. 200 221
100 266 (gyógyulás 1/6)
50 282
15. 200 76
100 240 (gyógyulás 1/6)
50 263
16. 50 269
25 288 (gyógyulás 2/6)
12,5 240 (gyógyulás 2/6)
17. 50 75
25 77
12,5 153
18. 50 70
25 131
12,5 164 (gyógyulás 1/6)
19. 50 93
25 252 (gyógyulás 2/6)
12,5 313 (gyógyulás 3/6)
20. 50 202
25 131 (gyógyulás 1/6)
12,5 179
21. 100 212
50 185 (gyógyulás 1/6)
25 179
22. 50 242 (gyógyulás 1/6)
25 200
12,5 171
23. 50 58
25 148 (gyógyulás 1/6)
12,5 300 (gyógyulás 2/6)
24. 50 90
25 145
12,5 213 (gyógyulás 2/6)
25. 50 184
25 174
12,5 135
26. 50 143
25 111
12,5 126
27. 400 310 (gyógyulás 2/6)
200 250 (gyógyulás 1/6)
100 230
28. 200 103
100 269
50 204
29. 400 76
200 269 (gyógyulás 1/6)
100 204 (gyógyulás 1/6)
30. 400 151
200 108
100 105
A vizsgált vegyüld előállítási példájának száma Dózis (mg/kg) Élettartam meghosszabbodás (%)
31. 400 219 (gyógyulás 1/6)
200 175 (gyógyulás 1/6)
100 147
32. 400 228
200 167
100 137
33. 400 280 (gyógyulás 1/6)
200 255 (gyógyulás 1/6)
100 191
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű kondenzált gyűrűs kinolin-származékok és sóik előállítására - e képletben (i) ha Z jelentése (= CH2)- csoport, akkor
    X és Y jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, mimellett, ha az M csoportban Q jelentése CH3-SO2- csoport és L jelentése (1-4 szénatomos alkoxi)-csoport,
    X és Y közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól különböző,
    L jelentése 1-4 szénatomos alkoxi- vagy di-(l—4 szénatomos)-alkil-amino-csoport,
    M jelentése QNH- általános képletű csoport, amelyben
    Q jelentése hidrogénatom, (1-4 szénatomos alkil)-SO2-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, karboxil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, vagy (ii) ha Z jelentése ( = NH) csoport, akkor
    X jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    Y jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-csoport,
    L jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
    M jelentése -NHQ általános képletű csoport, ahol
    Q jelentése (1-4 szénatomos alkil)-SO2- 2-5 szénatomos alkanoil- vagy (1-4 szénatomos alkoxij-karboni,-csoport, vagy (iii) ha Z jelentése oxigén- vagy kénatom, akkor
    X és Y jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-csoport, és X és Y közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő,
    L jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
    M jelentése Q-NH- általános képletű csoport, ahol
    Q jelentése (1-4 szénátomos)-alkil-SO2csoport-, azzal jellemezve, hogy
    a) az (la) általános képletű kondenzált kinolin-származékok előállítására - e képletben X, Y, L és M jelentése a következőkben megadott egy (13) általános képletű 6-klór-indeno-kinolin-származékot - e képletben
    X és Y jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos
    HU 206 200 Β alkilcsoport, és ha a (14) általános képletű vegyűlet M csoportjában Q jelentése CH3SC>2- csoport, és L jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, X és Y közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól különböző egy (14) általános képletű anilinszármazékkal reagáltatunk-e képletben
    L jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy di-(l—4 szénatomos)-amino-csoport,
    M jelentése QNH- általános képletű csoport, ahol Q jelentése hidrogénatom, (1-4 szénatomos alkil)—SO2-, karboxil-(l-4 szénatomos alkil)vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport-, vagy
    b) az (lb) általános képletű kondenzált kinolin-származékok előállítására - e képletben X, Y, L és M jelentése a következőkben megadott - egy (19) általános képletű 6-klór-indén-kinolin-származékot - e képletben
    X jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    Y jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport egy (14) általános képletű anilin-származékkal reagáltatunk - e képletben
    L jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-csoport,
    M jelentése QNH- általános képletű csoport, ahol
    Q jelentése (1-4 szénatomos alkil)—SO2—, 2-5 szénatomos alkanoil-, 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-csoport vagy
    c) az (Ic) általános képletű kondenzált kinolin-származékok előállítására - e képletben X, Y, L és M jelentése a következőkben megadott - egy (25) általános képletű benzotieno-6-klór-kinolin-származékot - e képletben X és Y jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-csoport és X és Y közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő reagáltatunk egy (14) általános képletű anilin-származékkal - e képletben
    L jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
    M jelentése QNH- általános képletű csoport, ahol
    Q jelentése (1-4 szénatomos alkil)—SO2— csoport-, vagy
    d) az (Id) általános képletű kondenzált kinolin-származékok előállítására - e képletben
    X, Y, Lés Mjelentése a következőkben megadott - egy (30) általános képletű benzofurano-6-klór-kinolin-származékot - e képletben
    X és Yjelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és X és Y közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő reagáltatunk egy (14) általános képletű anilin-származékkal - e képletben
    L jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
    M jelentése QNH- általános képletű csoport, ahol
    Q jelentése (1-4 szénatomos alkil)-SO2csoport -, vagy
    e) egy (I) általános képletű vegyületet, amelyben
    Q jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, átalakítunk olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben Q jelentése hidrogénatom, vagy
    f) olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben
    Q jelentése hidrogénatom, átalakítunk olyan (I) általános képletű vegyületekké, amelyekben Q jelentése karbox il-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, vagy
    g) olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Q jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, átalakítunk olyan (I) általános képletű vegyületekké, amelyekben Q jelentése hidrogénatom és e kapott (I) általános képletű vegyületeket átalakítjuk olyan (I) általános képletű vegyületekké, amelyekben Q jelentése 2-5 szénatomos alkanoil-csoport, és kívánt esetben egy szabad (I) általános képletű vegyületből sót képzünk vagy egy sót egy másik sóvá alakítunk át.
    (Elsőbbsége: 1988.12.27.)
  2. 2. Eljárás (I) általános képletű kondenzált gyűrűs kinolin-származékok és sóik előállítására - e képletben (i) ha Z jelentése (= CH2) csoport, akkor
    X és Y jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    L jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-, di-(l—4 szénatomos)-alkil-amino-csoport,
    M jelentése Q-NH- általános képletű csoport, amelyben
    Q jelentése NaSO2-CH2- vagy HOOC-CH2csoport, vagy (ii) ha Z jelentése = NH csoport, akkor
    X jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    Y jelentése ΝΟ2-, NH2-, RNH- általános képletű csoport, ahol
    R jelentése (1-4 szénatomos)-alkil-SO2~, 2-5 szénatomos alkanoil-, (alfa) vagy (béta) csoport és az előbbi csoportban
    Ac jelentése acetilcsoport,
    L jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
    M jelentése HO- vagy 2-5 szénatomos alkanoil-oxicsoport-, azzal jellemezve, hogy
    a) az (la) általános képletű kondenzált kinolin-származékok előállítására - e képletben, X, Y, L és M jelentése a következőkben megadott egy (13) általános képletű 6-klór-indeno-kinolin-származékot - e képletben
    X és Y jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport egy (14) általános képletű anilinszármazékkal reagáltatunk - e képletben
    L jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy di(1-4 szénatomos)-alkil-amino-csoport,
    M jelentése QNH- általános képletű csoport, ahol
    Q jelentése NaSO2-GH2- vagy HOCO-CH2- csoport-, vagy
    b) az (lb) általános képletű kondenzált kinolin-származékok előállítására - e képletben X, Y, Lés M jelentése a következőkben megadott - egy (19) általános képletű 6-klór-indén-kinolin-származékot - e képletben
    X jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    Y jelentése NO2~, NH2- vagy RNH- általános képletű csoport, ahol
    HU 206 200 Β
    R jelentése (1-4 szénatomos)-alkiI-SO2-, 2-5 szénatomos alkanoil-, (alfa) vagy (béta) képletű csoport, ahol
    Ac jelentése acetilcsoport egy (14) általános képletű anilin-származékkal reagáltatunk - e képletben
    L jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-csoport,
    M jelentése HO- vagy 2-5 szénatomos alkanoil-oxicsoport -, vagy
    c) olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben M jelentése HO- csoport, átalakítunk olyan (I) általános képletű vegyületekké, amelyekben M jelentése 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, vagy
    d) olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y jelentése NOt- csoport, átalakítunk olyan (I) általános képletű vegyületekké, amelyekben Y jelentése NH2- csoport, vagy
    e) olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben
    Y jelentése NH2-csoport, átalakítunk olyan (I) általános képletű vegyületekké, amelyekben Y egy RNHcsoport és ebben R egy (alfa) általános képletű csoport, ahol Ac jelentése acetilcsoport, vagy
    f) olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben
    Y jelentése egy RNH- csoport és ebben R egy (alfa) általános képletű csoport, átalakítunk olyan (I) általános képletű vegyületekké, amelyekben Y jelentése RNH- csoport és ebben R egy (béta) általános képletű csoport, és az előbbi csoportban Ac jelentése acetilcsoport, vagy
    g) olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y jelentése NH2- csoport, átalakítunk olyan (I) általános képletű vegyületekké, amelyekben Y jelentése RNH- általános képletű csoport, és R jelentése 2-5 szénatomos alkanoil-csoport, vagy
    h) olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y jelentése NH2- csoport, átalakítunk olyan (I) általános képletű vegyületekké, amelyekben Y jelentése RNH- általános képletű csoport, és R jelentése (1-4 szénatomos)-alkil-SO2- csoport, vagy
    i) olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben M jelentése Q-NH- általános képletű csoport és Q jelentése hidrogénatom, átalakítunk olyan (I) általános képletű vegyületekké, amelyekben M jelentése -NHQ általános képletű csoport és Q jelentése NaSO2CH2csoport, és kívánt esetben egy szabad (I) általános képletű vegyületből sót képzünk vagy egy sót egy másik sóvá alakítunk át.
HU896774A 1988-12-27 1989-12-22 Process for producing compounds comprising condensed quinoline ring system HU206200B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP33067488 1988-12-27
JP1282208A JPH02256667A (ja) 1988-12-27 1989-10-30 縮合キノリン系化合物およびその製造方法

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU896774D0 HU896774D0 (en) 1990-03-28
HUT52774A HUT52774A (en) 1990-08-28
HU206200B true HU206200B (en) 1992-09-28

Family

ID=26554516

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU896774A HU206200B (en) 1988-12-27 1989-12-22 Process for producing compounds comprising condensed quinoline ring system

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP0376166A1 (hu)
JP (1) JPH02256667A (hu)
KR (1) KR900009645A (hu)
AU (1) AU619633B2 (hu)
DK (1) DK653889A (hu)
FI (1) FI896176A0 (hu)
HU (1) HU206200B (hu)
IL (1) IL92813A (hu)
NO (1) NO173994C (hu)
NZ (1) NZ232008A (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01228965A (ja) * 1988-03-10 1989-09-12 Mect Corp 縮合キノリン系化合物及び縮合アクリジン系化合物、それらの製造法ならびにそれらの化合物を有効成分とする抗癌剤
JPH0692410B2 (ja) * 1988-08-30 1994-11-16 キッセイ薬品工業株式会社 新規なベンゾフロキノリン誘導体
AU640135B2 (en) * 1990-03-20 1993-08-19 Wellcome Foundation Limited, The Hetero polycyclic biocidal compounds and their use in medicine
US5917052A (en) * 1994-09-28 1999-06-29 Shaman Pharmaceuticals, Inc. Hypoglycemic agent from cryptolepis
US5681958A (en) * 1995-06-07 1997-10-28 Shaman Pharmaceuticals, Inc. Cryptolepine analogs with hypoglycemic activity
DE4439329A1 (de) * 1994-11-04 1996-05-09 Agfa Gevaert Ag Neue Gelbkuppler vom Typ Indolo [3,2-b] chinoline und ihre Verwendung in einem farbfotografischen Entwicklungsverfahren
US5741926A (en) * 1997-02-12 1998-04-21 Shaman Pharmaceuticals, Inc. Aniline derivatives having antihyperglycemic activity
JP4327915B2 (ja) * 1998-03-30 2009-09-09 株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 スルフォンアミド誘導体
DE60102137T2 (de) * 2000-03-17 2004-10-21 Bristol Myers Squibb Pharma Co Beta-aminsäure-derivate zur verwendung als matrix-metalloproteasen- und tna-alpha-inhibitoren
EP1287001B1 (en) * 2000-06-06 2004-09-29 Pfizer Products Inc. Thiophene derivatives useful as anticancer agents
JP2007511573A (ja) * 2003-11-20 2007-05-10 クリスタックス ファーマシューティカルズ エス．エル． 癌の治療のための置換キノリン
AU2005282554A1 (en) 2004-09-07 2006-03-16 Wyeth 6H-[1]benzopyrano[4,3-b]quinolines and their use as estrogenic agents
JP5627453B2 (ja) 2008-03-31 2014-11-19 株式会社レナサイエンス プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−１阻害剤
DK2607348T3 (da) 2009-03-31 2021-05-25 Renascience Inc Inhibitor af plasminogenaktivatorinhibitor-1
WO2014171464A1 (ja) 2013-04-15 2014-10-23 株式会社レナサイエンス Ｐａｉ－１阻害剤の新規用途
CN103497211B (zh) * 2013-10-15 2016-07-20 中国海洋大学 吲哚并喹啉衍生物及其制备方法和应用
US11691983B2 (en) 2016-06-22 2023-07-04 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Specifically substituted benzofuro- and benzothienoquinolines for organic light emitting diodes
CN115160310B (zh) * 2022-05-10 2023-06-23 中国人民解放军北部战区总医院 作为CDK2/Topo I抑制剂的白叶藤碱衍生物及其制备方法和抗肿瘤的应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ200715A (en) * 1982-05-24 1986-06-11 New Zealand Dev Finance Acridine derivatives and pharmaceutical compositions containing such
JPS63101369A (ja) * 1986-10-17 1988-05-06 Mect Corp インデノキノリン系化合物、その製造法及びその化合物を有効成分とする抗癌剤
JPH01228965A (ja) * 1988-03-10 1989-09-12 Mect Corp 縮合キノリン系化合物及び縮合アクリジン系化合物、それらの製造法ならびにそれらの化合物を有効成分とする抗癌剤

Also Published As

Publication number Publication date
NO173994B (no) 1993-11-22
AU619633B2 (en) 1992-01-30
IL92813A (en) 1994-05-30
NO173994C (no) 1994-03-02
HU896774D0 (en) 1990-03-28
DK653889A (da) 1990-06-28
NO895199L (no) 1990-08-17
JPH02256667A (ja) 1990-10-17
EP0376166A1 (en) 1990-07-04
AU4680989A (en) 1990-07-05
NO895199D0 (no) 1989-12-21
DK653889D0 (da) 1989-12-21
KR900009645A (ko) 1990-07-05
NZ232008A (en) 1990-11-27
IL92813A0 (en) 1990-09-17
HUT52774A (en) 1990-08-28
FI896176A0 (fi) 1989-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU206200B (en) Process for producing compounds comprising condensed quinoline ring system
FI113765B (fi) Menetelmä uusien antiproliferatiivisten 5-substituoitujen kinatsoliiniyhdisteiden valmistamiseksi
JPH0737460B2 (ja) ピラノインドリジン誘導体及びその製造法
EP0088642A2 (en) New camptothecin derivatives and process for their preparation
JPH1180131A (ja) エチニルピリミジン誘導体
JP2002037787A (ja) ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体の製造法
US4870175A (en) 6-substituted alkoxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoxaline derivatives
JPH04273878A (ja) 複素環式化合物及びその製法
JPH0144717B2 (hu)
US5574039A (en) Antiproliferative compounds having nitrogen-containing tricyclic ring systems and phenyl substituents
EP1114050B1 (en) Process for the production of a naphthyridine carboxylic acid derivative ( methanesulfonate sesquihydrate )
HUT75120A (en) Benzopyrans, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation
US3759912A (en) Quinoxalines
JP4083803B2 (ja) 抗マラリヤ薬の製法
WO1994017075A1 (en) Diazepin derivatives and antiviral compositions
JPS6322078A (ja) 新規なベンゾ〔デ〕イソキノリン−１，３−ジオン及びその製造方法
AU680431B2 (en) 2,5-disubstituted isoquindazole-6-(2H)-ones
KR920007497B1 (ko) Lo/co 억제 벤즈옥사졸론
HU190497B (en) Process for producing pyridyl-alkyl-nitrates and compositions containing them
US5217961A (en) Condensed quinoline system N-glycosides
JP3141148B2 (ja) 縮合インダン誘導体及びその塩
US4929730A (en) Bis(1,2,5)thiadiazolo(3,4-b:3&#39;,4&#39;-E) pyrazine, a process for the preparation thereof and a method of using same
Stunić et al. Reaction of 4‐chloro‐3‐nitrocoumarin with glycine and alanine, and the synthesis of 1‐benzopyrano [3, 2‐c] pyrimidine‐3, 5‐dione
JP2641879B2 (ja) 光学活性を有するヒダントイン誘導体の製法
WO1990000172A1 (en) 5-deaza-5,7-disubstituted-aminopterin analogues

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee