WO2010113022A1 - プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター－1阻害剤 - Google Patents

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aki
acid
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宮田　敏男
村埜　賢司
長寿 山岡
彰久 前田
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株式会社レナサイエンス
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Definitions

  • the present invention relates to a novel compound having a plasmonage activator (below, also referred to as PA), and P containing the compound as an active ingredient. Further, the present invention relates to an effective ingredient for treating various diseases related to the onset of P, comprising the above compound having P harmful activity as an active ingredient.
  • the ring must be capable of transporting oxygen to the tissue and recovering unwanted materials, but it must also stop bleeding and prevent loss. It is thought that when a function that is incompatible with this mobility is tilted as an alarm, blood and plugs are generated in the blood vessel, resulting in a blood vessel.
  • a plasmon actuator (hereinafter referred to as P) is activated by converting the plasmonage to a plus.
  • the plasma activator P) inhibits P.
  • Plasnoge Actuator converts a Plasnoge that is a plus into a plus. Plus breaks down and turns it into a thing.
  • u P Naze plasto noge activator
  • P has a sex form (ac ve o) that shows P harmful activity and a latent a en o) that does not show P activity due to its three-dimensional structure.
  • ac ve o sex form
  • a latent a en o sex form
  • 20 PA is present in plasma and is known to be produced by the major vascular endothelium, liver, (egaka yocy e), and so on.
  • P is an acute protein that is produced by a cytokai proliferator and is considered to be the cause of harm in the septic tuberculosis group (D).
  • D septic tuberculosis group
  • urinary disease As for urinary disease, the progression and complications of arteriosclerosis are considered to be the cause of urinary disease and morbidity, which is a major complication of urine disease.
  • urine disease the addition and interrogation are characteristic, and the appearance of P in the body and ducts is enhanced.
  • P addition of P is observed under hyperglycemic conditions. Also, in experiments using Deus, it was confirmed that it was a P-expressing quiz (2).
  • P endothelium formation and intogenesis It is also thought to be related to the control that is considered to be involved in (8-2). For this reason, it inhibits P sex, including thrombus, urine disease and urinary complications, various diseases, diseases such as glaucoma, multimodality, alopecia, bone marrow, blood, and aids (idea) And is useful as a disease of and atherosclerosis (22).
  • vascularization in the P membrane is promoted by non-4, and it is considered useful for the treatment of P, retinal, and other diseases caused by vascularization.
  • n f2 John Schoenhade a P as no enac va o nhb o has a c cad an hyhm nb nd ndvda s T omb aemo 2007 98 47948
  • a substrate is required for a compound that can be produced in large quantities and is low in safety.
  • a substrate is required for a compound that can be produced in large quantities and is low in safety.
  • effective products that fundamentally improve the treatment of tissues.
  • Urinary disease C Urinary disease C
  • harm flame and other diseases
  • glaucoma Urinary disease C
  • Inhibiting P focusing on P, which is involved in the development and development of various states of disease, multimodality, radiation damage, alopecia), bone marrow, obesity, aids, atui, and atherosclerosis
  • Anti-urinary and urinary complications which are safe drugs with active ingredients that can be produced in large quantities, especially as antithrombotic and antithrombotic agents Remedies, urinary remedies, (C) remedies,
  • Therapeutic medicine glaucoma therapeutic medicine, multi-modality medicine, anti-radiation alopecia), therapeutic medicine, liver medicine, bone marrow, anti-anti-aid, anti-cardiosclerosis To do.
  • P has already had results such as pulmonary disease, as well as illnesses such as cancer, urine disease, urinary complications, diseases such as urinary disease and glaucoma, various Urinary disease, Chronic C), Ze group, Harm,), Symptom group, Radiation harm, Alopecia (), Bone marrow, Obesity, Aids, Arteriosclerosis It is known that there is. It has also been suggested that P agent is useful as a therapeutic agent for sweet illness, which is thought to develop in the brain. Therefore, the compound (1) is more useful as the P, and can significantly improve the organization based on the P harmful activity. It may be possible to prevent or improve the disease.
  • hydrogen atom, gene, ⁇ 6 aki, C3-6 quake, C3-8 quaki-6 aki, 3-8 qua, 2-6 aki, 3 ⁇ 8 aku 2-6 aki may have substitution, or may have substitution, X is a child, or CC
  • O may have a substitution
  • -R is the same or different and represents a hydrogen atom, optionally substituted to 6 alkyl, or C.
  • Ding may have single bonds, substitutions ⁇ 3 alkylene atoms,
  • D may be substituted aryl aryl may be substituted or aryl substituted C3 to cycloalkyl or rocycloalkyl may be substituted C3 to 8 V chloro or rocycloa or Means damantyl group
  • “Inside” may have a substitution ⁇ 6 Alky N ⁇ And ⁇ When Ding is a single bond, D is not a Fe with no. ,
  • ⁇ V R is a hydrogen atom or a hydrogen atom, is an elementary atom 1-6 alkyl, or ⁇ 6 cycloalkyl, is a single bond, or
  • Alkylene ⁇ A may have ⁇ Aryl means allyl. Is when R is a hydrogen atom. . ⁇ Indicated by (c)
  • Y represents a child or oxygen atom
  • A is as defined above
  • G represents a hydrogen atom or a 6 alkyl group.
  • R represents a group which is bonded to a hydrogen atom or an alkylene group to form a 3-8 cycloalkane. May be substituted, substituted, or substituted with 6 to 6 aki (the aki ring may form a quack ring) or substituted with 1 to 6 Aquiaki's elementary atom may form a quack ring) or may have a substitution 6 Aki CO (AkiVIIC0, Aki group has its elementary atom's part It may have a quake ring), or it may have a substitution.
  • ⁇ 6 aki (Aki ⁇ , the aki group has a quake ring formed by its elementary atoms. ), May have C2 ⁇ 6, may have substitution C2 ⁇ 6 Aki CO O, in which case is a grave, Is a nigga group. ), Four
  • A is a group represented by).
  • C to 6 Aki 4 (in this case, is a group).
  • Adachi or the following formula (X)
  • CH may have, part may form a cycloalkyl group, and may be substituted on an elementary atom. Is the number of O or, is the number of to, B is C R
  • the compound represented by) is generally the compound represented by (a), or a compound described in
  • the compound represented by a) is a compound represented by the following formulas (a) to (a4):
  • R to R. , X, and D are the above.
  • R-R. , X, T, D are the above. May have a substituent.
  • R to R. x,, D are as described above.
  • Means an optionally substituted 6-6 alkylene, 2-6 alkylene, or C 2-6 alkylene group.
  • R to R. ,, X,, D are as defined above.
  • CH. May have a substitution on the carbon atom. •
  • the capital may form a cycloalkyl group. Is the number of O or, and is the number of O ⁇ .
  • G is the compound described in (1), wherein the compound represented by 7) 1) is a compound represented by general (e), or a compound thereof
  • R R, and x are the compounds described in (1), wherein the compound represented by 8) (1) is a fluoro group, or a compound thereof.
  • Compound (1 is at least a compound selected from the group consisting of the compounds of Implementations 7 to 7 described in 2, (1 1) (19) The compound described in any of the above, or a compound thereof.
  • Rr ⁇ R, x ⁇ and A are the same as above.
  • Is converted to a hydrogen atom in a living organism ⁇ 6 alkyl CH (R) CR or CH (R) CR represented by R is a hydrogen atom or ⁇ 6 alkyl, R is ⁇ 6 alkyl or 3-6 cycloalkyl, or 5 alkyl 2 as shown in formula X 3
  • Solen 4 yl Indicates a methyl group.
  • R 1, A,, and x are the same as above.
  • R, R A ⁇ , and x are the same as above.
  • Step 3 reacting to produce compound (6) having 4,5 5 4 1,2 4 Asiazo 3a group
  • R 1, R 2, D and x are the same as above.
  • A represents when W of the group represented by the following formula XV is a group substituted with D Ta D Tb, or W of the group represented by the following formula XV XV or X is a group substituted with D Ta.
  • a is Stealth C. Or represents an ano group.
  • AW is Logen or is represented by the following formula XV or XV having a trifluoromethanesoxy group.
  • Ta represents a single bond or an alkyl having a prime number to 3; T represents an alkyl with a triplet at the tip and M represents (R ) RR represents a hydrogen atom or an alkyl group, and in the case of an alkyl group, an R group may be bonded to form a ring.
  • Z V Z is • V is a rogen. Indicates.
  • Rr, x, R and A are the same as above.
  • b represents a steal C log iodo or ano group.
  • R is elimination, a is optionally substituted, and alkylene alkylene having a number of from to may represent the capital of each of the alkylene atoms forming a cycloalkyl ring.
  • a method for producing a compound (4) or a compound (5) represented by a general formula () (4) or a compound (5) (9) Generating a process,
  • R, x,, b and A are the same as above.
  • P represents an protecting group for an ano group. 21.
  • R is D Ta
  • R represents an alkyl, aryl, aralkyl, or hydrogen atom.
  • A is the same as in 2 8) 2 9)
  • R A a ⁇ “a x, R” and. Is the same as above.
  • R. Is an alkyl aryl, or aralkyl is optionally substituted
  • the compound (3) is produced by reacting the compound (42) represented by the formula (a) in which the part of the elementary atom of alkylene may form a cycloalkyl ring with the compound (42).
  • P 1 is related to the disease, thrombus in arteries, in veins Surgical vein (DT), Seeding tube (DC), urinary complications (major harm, small) (urinary disease) or (urinary disease), after arterial (PT), urinary disease Glaucoma disease, ((CKD), z
  • the medicine according to 42 which is harm,), symptom group, radiation harm, alopecia), bone marrow life, obesity, aids, arteriosclerosis or atiosis.
  • Thrombus in the pulse Thrombus in the pulse, Thrombus in the brain, ie (Thrombus, Brain, Transient, Thrombus in the heart (heart disease, Myocardium), Thrombus in the lower limb (
  • P Effectiveness with noxious activity includes compounds described in 0) (including compounds described in ()) If, or these, are pharmacologically tolerated, or are associated with P Ru
  • the prevention or prevention of the disease including administration to a patient who may be.
  • P1 is associated with thrombosis, arterial thrombus, vein thrombosis, surgical vein (DT), seed tube (DC), urinary complications (major harm, small) (Urinary disease) or urinary disease), arterial PTC) after re-, urinary disease, green disease, ((), zest group, harm,), group, radiation harm, alopecia (),, Bone marrow, 5.
  • the method according to 5), wherein the disease is atherosclerosis or atiosis.
  • Thrombus in pulse Thrombus in brain, Thrombus, Brain, Transient
  • Thrombus in heart Heart disease, Myocardium
  • Thrombus in lower limb Thrombus in lower limb
  • a tube () and a thrombus in a pulse Or a tube () and a thrombus in a pulse, a thrombus that occurs in a limb (partial vein), or a thrombus that jumps into the lung), (52).
  • P1 is related to thrombosis, arterial thrombus, venous blood plug Surgical vein (DT), seed tube (D), urinary complications (major harm, small) (Urinary disease) if (urinary disease), arteries (re-post-PTC, urine disease, green disease, (C), zebra group, harm,), syndrome, radiation harm, alopecia),
  • Thrombus in pulse Thrombus in brain (Thrombus, Brain, Transient), Thrombus in heart, Cardiomyopathy, Myocardium, Thrombus in lower limb (
  • a tube (), a thrombus in the pulse, a thrombus in the limb (partial vein), or a thrombus that jumps into the lung), or the compound described in (62).
  • a new compound having high utility for P can be provided. Is a prophylactic against various conditions caused by P Or, it is useful as a pharmaceutical active ingredient such as an agent.
  • a pharmaceutical comprising a compound capable of mass production as an active ingredient.
  • (P) having high use for P is an active ingredient, it can be effectively used as or for various diseases caused by P 1 property.
  • P thrombus in an artery
  • a thrombus in a vein a surgical partial vein DT
  • an inoculation tube intestine group an inoculation tube intestine group
  • Akira's target is the one shown in (1) below.
  • hydrogen atom, atom, ⁇ 6 aki, C3-8 quaki, C3 8 quaki-6 aki, C3 8 qua, C2-6 aki, C3-8 alk C2-6 aki, ants having or without substitution, and 5 to 6 having or without substitution may be mentioned. More preferably, a hydrogen atom, a geite, ⁇ 6 aki, or 2 having or not having 2, or 5 having an ant having 2 or not having 2. , And are not hydrogen atoms at the same time. More preferably, and R 2 is a hydrogen atom, and the other is an ant having or not having a gate, or 5 ants.
  • R 1 and R 2 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a prime number having 6 to 6 substituents, an unsubstituted group, or C. When is 0, R and R cannot be hydrogen at the same time. It is also preferred that when R and R are hydrogen atoms at the same time, or one is a hydrogen atom. Also, when and R is a group other than a hydrogen atom, is preferably 0.
  • Quaki with prime 3-8 with or without ants A quasi having a prime of 3 to 8 or having a prime of 3 to 8 means a prime of 3 to 8 quas or a niche group. Preference is given to or having an aryl group with or without two.
  • To (V) represent 0 or a number, and when R described later is a hydrogen atom. ).
  • R means a hydrogen atom or a genome. It is preferable that R is a R atom when, and R is a hydrogen atom when is.
  • R means a hydrogen atom, an aki with 6 to 6 carbon atoms, or an aki tomb with 1 to 6 primes. It is preferably a hydrogen atom or an aki group having a prime number of 6.
  • E means a glove or an aki group. It is a good idea.
  • Ng Bond or Akin Tomb It is a gong bond.
  • G means a hydrogen atom or an alk group having a prime number of 6; M is a hydrogen atom.
  • R are simultaneously a hydrogen atom or an alkyl group which is bonded to form 3 to 8 quaca.
  • R R is a hydrogen atom at the same time, the below-described is a group having 2 to 6 primes having or not having a substituent.
  • R R is preferably a hydrogen atom or an alkyl group which is bonded to form a oxa.
  • the aki group may form a quake group), the substituted or unsubstantiated number of aki CO aki CO, the aki group is the qua group. It may form an Aki group. ), With or without substitution, prime to -6 aki or aki groups may have a grave tomb. ), With or without substitution 2 to 6 primes, with or without substitution 2 to 6 primes, CO CO 4, 4 to 6 carbons with 4 substitutions, adatin,
  • CH. May have a substitution on the elementary atom, and the part may form a cycloalkyl group. Is the number of O or, is of O ⁇ .
  • ring board has or has a prime number of 2 to 6 aki, or has or has a prime number of 6 aki or has a 2 or has a prime number of 2 to 6's
  • the compound () is bo, in which X is a group, or its physical properties.
  • R in COOR is a hydrogen atom or an Achia, Araki CRO COR, or CR) O CO OR that is converted into a hydrogen atom or a hydrogen atom in a living organism.
  • R represents a hydrogen atom or a prime number to 6 aki
  • R represents an aki group having a prime number to 6 or a quack group having a prime number of 3 to 8.
  • each ⁇ 6 G means grave.
  • a hydrogen atom is preferable. Examples of the above include groups represented by deviations of the following formulas (X 1) to (X 3).
  • B is CO (R in COOR is a hydrogen atom, or a complex represented by the formula (). Below, examples of these symbols and examples thereof will be described.
  • R to R R R 2 G in the bright compound usually a prime number of 6 or the like key group can be mentioned.
  • key groups include: Methi, Chi, Pippopuchi, s Chi, Chi, Chimechi, Tet, 3 Mechi, Mechipi, 2 Mepipi, 2 2 Mepipipi
  • Mechipechi Mechipechi, 2 Mechipechi, 3 Mechipechi, 4 Mechichi, Mechichi,, 2 Mechichi,, 3 Mechi, 2 2 Mechichi, 2 3 Mechichi, 3 3 Mechichi
  • H 2, 2 2, 2 2, 2 2, and 2 2 groups are included. More preferred is a quaternary group having 4 to 4 primes, such as methic, propiopopic, and thio, more preferably meth and thio, particularly preferably meth.
  • the key represented by R may have a substitution.
  • examples thereof include a genus, a carbon number of up to 6 carbon atoms replaced with a carbon number of up to 6 carbon atoms, a hydroxyl group, CCCCC, a force group, and a carbo group.
  • examples of the key of the key and the key include a hydroxyl group substituted with a group having 6 to 6 carbon atoms, preferably a group having 4 to 4 carbon atoms.
  • the aki represented by or includes an aki described above, and a C 3 -like aki group.
  • Preferred examples of the vacant space include a thio group.
  • the aralkyl represented by RR or, or the quack formed by the carbon group of the aki group is usually a prime number of 3 to 8, preferably a prime number of 3 to 6. More preferred is a prime number 5 or 6 aki group.
  • These quark groups include cuppi, cuticle, cupecchi, cucumber, cuticle, cuckoo groups and the like.
  • the quake formed by the aki carbon atom of quaki may have a 2 or 2 at any position.
  • gexy, C 4 -C 4, C 4 -C 4, C 4 -C 4, C 4 -C 4, hydroxyl, CCO, CCC, ano, strength, A carbo group can be mentioned.
  • Aki and Akabo Aki are as described above.
  • Examples of quats shown in the light compounds include 3 to 8 quake groups having the same, different, or multiple children selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a child. be able to. Physically, for example, Oki (, 2 Oki), Aze (, 2), Oki (, 2, 3), Chi (, 2, 3 Chita), Rigid (, Di, 2 Rigid), Tetradoff (, Tetradra 2 i, tetradra 3 i),
  • the group can be mentioned.
  • the quake group may have either or 2 at the same position as the above quaki.
  • the position of the quake group can be cited in the same way.
  • 3 to 8 aki to 6 aki represented by R to 3 to 8 carbon atoms, preferably 3 to 6 prime atoms, more preferably 5 or 6 prime atoms.
  • the number of carbon atoms in the aki group is preferably ⁇ 4, more preferably ⁇ 2.
  • These cucumber groups include cuppimechi, cupupichi, kuchimechi, kuchi, kuchimechi, kupetsuchi, kumechi, kuchi, kuchimechi, kuchi, kuku This includes Ochimechi and Quochi groups.
  • a qua shown by R ⁇ means that the above quake group has the above two bonds, in other words, a double number ⁇ 2 and a prime number of 3-8. It is a group. More preferably, the prime number 3 6 is preferably a prime number 5 or 6 5 or 6).
  • a double group is a prime number 5 or 6, and a more preferred group is a group.
  • the above-mentioned cure group carbon atom or 2 is replaced by the same or different atom selected from the group consisting of nitrogen atom, oxygen atom and child.
  • it is a group formed by substituting a carbon atom with a prime atom in a 5 or 6 prime group that forms a double bond, more preferably a qua group.
  • the quo and quo shown in have a or 2 in any position.
  • Aki and Akaboaki are described above.
  • Examples of the alkyl represented by R ⁇ in the light compound include a prime number 2-6 alkyl group having a triple bond. Specific examples of the alkyl group include thio, puppies, 2, 3, methyl 2-puppies, 2-inch, and 2 groups. Is better.
  • C3-8 quay 2-6 aki represented by R ⁇ in the bright compound has 3 to 8 carbon atoms, preferably 3 to 6 primes, more preferably 5 or 6 quakes.
  • Examples thereof include an alkyl group having a prime number of 2 to 6 and having a key group as a substituent.
  • the carbon number of the aki group is preferably 2 to 3, and more preferably 2.
  • These quakiaki groups include cuppi, ku, cupenti, ku, ku, kuo groups and the like.
  • the following groups include:, h, ant, nat, and
  • ant group examples include a group having a substitution.
  • Prime number ⁇ 6 Aki (preferably prime number ⁇ 4 Aki), carbon number ⁇ 6 Aki, carbon number ⁇ 6 Aki (preferably prime number ⁇ 4 Aki), carbon number ⁇ 6 Aki , C 6 -C 6, hydroxy, CCO, CCC, ano, force, azo, zoi, and groups.
  • quakis include aki groups having 3 to 8 carbon atoms, preferably 3 to 6 carbon atoms, and more preferably 4 to 5 carbon atoms. Included in the quaki group include cupupioki, kuoki, kuchioki, kuoki, kuoki, kuoki group.
  • the light compound as represented by and, and 3 or 6 having the same or different or a plurality of children selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a child, preferably 5 Up to 6 groups can be listed. Physically, for example, saturates such as fu, chi, pirari,, oki, iso, thiary, iso, okiri, thiadia, triazo, tetra, pyridi, pyri, bi, and etc. .
  • the group has the following properties: Ge, Aki having 6 to 6 carbon atoms (preferably prime having 4 to 4 primes), 3 to 8 carbon atoms, C6 to 6 carbons, Aki having 4 primes ), 3 to 8 carbon atoms, C 6 to carbon atoms, hydroxyl group, CCO, CCC, a, force, acabo, zoi, and oxime groups.
  • the phosoxy group is a group having a group or a group which is substituted at that position, and is desorbed in a living body or converted into a group, and exhibits P property. Yes, you can drag.
  • Examples of the zea shown in the light compound include a group formed by condensing ze and the above. Specific examples include id, isoid, la,, ri, zo, ri, isoli,, sa, li, asia.
  • the above-mentioned zone may have up to 3 positions at any position.
  • Ge C 4 -C 4, C 4 -C 4, C 4 -C 4, C 4 -C 4, hydroxy, CCCC, A (preferably)
  • Examples thereof include gears, ano groups, force groups, and carbo groups having an alk group having 4 to 4 carbon atoms.
  • Aki, Aki, and Ali are the descriptions of Aki, Aki, and Ali.
  • the aki group may be a prime group having a prime number of 6 to 6, particularly preferably -4 or in the form of an aki group.
  • Aki group has meth,,. H, ppi, tochi, 2 h,
  • aki, aki and aki in akiaki C include cases where the aki atoms are combined to form a prime 3 to 8 quake).
  • qualifiers include cups, cupters, kuta, and cupas, kupta, and kocta.
  • Examples of a shown in the light compound include a prime number 26 or a group having a double number of ⁇ 3.
  • groups include bi, methyl, pepe, ten, 2, te, and 2 te groups. It is a bin group.
  • alkyl group shown in the light compound examples include a prime number 2 to 6 which forms a triple bond, or a ring-shaped alkyl group. Crying, chi, puppy, meppin,, 2, mechi, 2 mechi, akin H, 2 peti groups are included.
  • CO, A, and Aki may have either or two.
  • Ge 4 carbon atoms, 4 to 4 carbon atoms, hydroxyl group, C, CC, CC, ano, force, acabo, ano, ano, dioxoboa (BzVII), acaboano (e.g., tokiboano (BocVII), metokiboano, tokiboano, poppoboano, isoppoboboano, And the like, and the like.
  • BzVII dioxoboa
  • acaboano e.g., tokiboano (BocVII)
  • Aki as described above.
  • Examples of the aki shown in the light compound (1) and the aki in the aki shown in Fig. 1 may include a prime or three or other aki group.
  • Achi groups include meth, thio, propyl and tochi groups. More preferred are Chi, Chi, and Tochi groups.
  • examples of atoms include atoms, chlorine atoms, elementary atoms, and atoms. It is an elementary atom, an elementary atom, an atom, and more preferably an elementary atom.
  • the groups represented by () and may have up to 2 positions at any position.
  • Ge carbon atoms of up to 4 carbon atoms, carbon atoms of up to 4 carbon atoms, carbon atoms of up to 4 carbon atoms, carbon atoms of up to 4 carbon atoms, hydroxyl groups, C, COCOCC, , Gears, ano, force, carbo groups having aki having 4 to 4 carbon atoms, and the like.
  • Aki, Aki, A are as described above. Is the basis.
  • Aki Aoki or Araki Oki Cabo that can be converted to a key group when collected, (2) A group that can be easily converted to a power group, and (3) Key and biological, etc. Examples include groups that are recognized as groups.
  • 1 akabo, aokikabo, and arachiokabobo are groups represented by CR, and each R is a group having a prime number of 6, an a (preferably And a group which is arachi (or di).
  • (2) is a group represented by CR, and is a (5 key 2 ox 3 s o 4) meth group represented by the following formula:
  • R represents an alkyl group of prime number
  • the compound (1) having a biological group such as (B) and the biological group may be referred to as the biological 20 of boric acid.
  • the compounds 1) targeted by Ming include preferably those represented by the following formulas or biological compounds of complex and boric acid.
  • the clear compounds 1) can be divided into the following groups (a) to 9) according to the type of substitution.
  • R R. D is a compound in which the above is a group represented by the following formulas:
  • R R is as described above.
  • f) is a compound that is a tomb
  • the compound () belonging to can be represented by the following formula or complex and its physical properties.
  • the compound a) can be further classified into the following a) to a 5) according to the category.
  • (a4) is a compound represented by CO 2 CO 3, which may have a substituent ⁇ 6 aki, which may have a substituent ⁇ 6 aki CO 2, or a formula
  • the compound (a) includes the above-mentioned a), bo whose X is (C C) and its physical properties, and its complex child and its physical properties.
  • B is the basis of X and X.
  • X is a group
  • B is present at the ot position of the above-mentioned zeal ring
  • R is present at the meta and la positions, respectively.
  • R is R 3 at position 3, B and 4 and 5 of the above o-ring.
  • R and R are the same as above, but preferably the same or different, hydrogen Atom, Ge, C3-8 quaki, 3-8 quake-6 aki, 3-8 quaki C2 6 aki, -8 qua, C2-6 aki . More preferably, R located in the meta position is a hydrogen atom, and R located in the la position is a genus, ⁇ 8 quaki, 3 8 quaki C ⁇ aki, C3-8 quaki C2 Deviation of ⁇ 6 aki, 3-8 qua, or 2-6 aki. R is located in the La position, and is preferably a gutta.
  • the preferred atoms are elementary atoms and atoms, and the more preferred are elementary atoms.
  • the quaki of the prime number 3 to 8 the quaternary group is preferred.
  • the quaternary group is preferred.
  • the quaternary group is preferred.
  • the quaternary group is preferred.
  • the quaternary group is preferred.
  • the quaternary group is preferred.
  • the quaternary group is preferred.
  • 3 to 8 aki to 6 aki preferred are prime to 6 aki having a cu group as a substitution, and more preferred is a prime 4 aki group having a qu group as a substitution.
  • C3 to 8 aki 2 to 6 aki preferably 2 to 6 primes having a qua group as a substituent, more preferably 2 to 3 primes having a qua group as a substitution It is a group.
  • preference is given to cubyl groups, and more preferred are quixai or oxaxyl groups.
  • an aki group having a prime number of 2 to 4 is preferred, and an aki group having a prime number of 2 to 3 is more preferred.
  • R is at least an elementary atom, and when is 0, RR is at least one C and more preferably both C. It is.
  • it is a glove, an oxygen atom, a C 3a, a C C2-3 aki, an alk group having or without substitution, and more preferably is there.
  • nigga group Is preferably the above, but preferably, or a with 2, or with or without 2, or with or without 2, with substitution or with a prime number of 3 to 8 quakes, or 2 with or without prime 3 to 8 quakes, or 2 with or without prime 3 8 quas, or 2 with or without prime 3 to 8 qu A, nigga group can be mentioned.
  • a group can be listed, but 4 groups are preferred. Specific examples of such groups include O 2 and Off 3 groups, but the O 2 group is preferred. Specific examples of such groups include furai and la 3i groups, and la 3i groups are preferred.
  • Preferred examples of the zeolite include a group having or not having. As mentioned above, it is more preferably a group having no substitution. Li-group and group-bonding are not limited, but the base sites 2 (Kino 2 I), 3 (Kino 3 I), 6 (Kino 6 I 8 (Kino 8 I, and the base field 4 (Iso 4 A) 5 (iso 5 a).
  • a quake having a prime number of 3 to 8 it is preferable to have a qua group having or not having a qua group having a prime number of 3 to 8, and having a prime atom as a child, preferably having a valence group having 5 or less.
  • a oxa group having or not having a oxa group can be mentioned.
  • Specific examples of kissa are KUXI KUXI 2, KUXI 3, KUKIA 4, and XXER 5
  • Ixar 6a group can be mentioned, but a xy group is preferred.
  • Examples of the prime of 3 to 8 include a oxa group having or not having 6 atoms having an oxygen atom as a child.
  • Examples of the group include a do 2H group, but a 36-do 2H group is preferable. As mentioned above, preferred is a qua group rather than a qua group without substitution.
  • adduct having or not having an adduct As an adachi, mention may be preferably made of an adduct having or not having an adduct. As an adachi, the preferred type is a die group.
  • a), (TD) R can be arranged at any position of the ot, meta and la positions of the z ring to which the group is bonded.
  • TD is a preferred meta or la of the above-mentioned ring, more preferably a position, and R 3 and other positions.
  • R is the above-mentioned ZE ring.
  • the above-mentioned ZE ring can be placed at any position, but it is preferable to place them at each position.
  • biological compound (a) of light bo (zecabo) or boric acid (a) shown below can include the following compounds: 5 2 3 3 3 3 Iano) Benzoic acid ( 2) 2 Bi 3 Iano 5 benzoic acid (4)
  • R and R are as described above, but preferably the same or Unlike the above, there may be mentioned an alkyl group having an alkyl group having 6 to 6 carbon atoms, or an alkyl group having 2 carbon atoms.
  • Aki is preferably a prime number of 4 and more preferably a methy group.
  • a group can be preferably mentioned as a. Although it is a place for the ant group, it is preferably a substitution group.
  • R and are preferably one (R located at the 4-position of the o-ring) a and the other (eg R located at the 5-position of the o-ring) is the grave.
  • R and are the same as above, but are preferably gale and R and R are both elementary atoms.
  • a cu group is preferably exemplified. it can.
  • examples of a include dithio and ri groups. It is re-base.
  • Specific examples of the ligand include a rai group and a rai group, but a rai group is preferred.
  • the qua and ant groups are groups having no substitution.
  • (A), (T D) R and R Can be placed at any position in the ZE, MET and LA positions of the ZE ring to which the group is attached.
  • (T D) is preferably arranged in the z-ring or in the la position, and is arranged elsewhere. When R is 0, R and R can be arranged at any position of the above-mentioned zeal ring.
  • R-R. , XD is as described above.
  • “2” may have a substitution to 6 alkyl.
  • the compound (a2) is represented as a prime number 6 aki, preferably a prime number 4 aki, and more preferably a prime number ⁇ 3 aki.
  • the aki group can be straight or tangent.
  • the alkyl group may have or 2 but is preferably a substituted alkyl group.
  • Preferred examples of the compound (a 2) include compounds in which (a 2) and X are (C C).
  • B and R and R Can be placed anywhere. Further, there can be mentioned compounds in which B is present at the ot position of the above-mentioned ze ring, and at the meta and la positions, respectively.
  • R are as described above, but preferably the same or different, a hydrogen atom, or an ant having 2, or 2 or And 5-6 groups having or not having. More preferably, R located in the meta position is a hydrogen atom, and R atoms located in the la position, having or not having, or having 5 to 6 having a group having or not having is there. It is a good child.
  • preferred examples of the atoms include an elementary atom, an elementary atom, and an atom, but more preferred is an elementary atom.
  • Preferred examples of the ant include a group, and examples of the 5- to 6-a include a group in which the shift of an oxygen atom, a child, or an element atom is the same or different, or 2. It is a 5-6a group with oxygen atoms as children. More specifically, it is possible to list Rai, Rai, La3i, Hula4i, and La5i groups. More preferred is the La 3i group.
  • the position of the ant group and the a group is as described above, but it is preferable that the atom is an atom, and the number of carbon atoms is ⁇ 6, and is suitably ⁇ 4).
  • R R is as described above.
  • R is an atomic atom.
  • R is a hydrogen atom, and the other is a prime number 6 with or without substitution, preferably a halo group.
  • Preferred examples of the state space include an e-thio group.
  • a group it is preferable to use a group as a group, preferably as a group, and more preferably as a fura group and a fura group as a group.
  • a kuxa is preferred, a quixai group is more preferred, and a dantai group is preferred.
  • (a 2), (TD), R, and can be arranged at the positions of the ZE ring to which R and are bonded, and at any position in the la position.
  • (T D) is preferably arranged in the above-mentioned zet ring or la, more preferably in the position R and in other positions. When R is 0, R and can be arranged at any position of the above-mentioned zeal ring.
  • biological (a 2) of the acid include the following compounds: 5 (2) (3 (La 3a)) Anobenzoic acid () 5 2 3 (La 3a) Benzoic acid (5) 2 3 e) ano5 benzoic acid (6) 5 ku2 (2 quino) benzoic acid (7) 2 (4 e franco5 benzoic acid (8 ) 2 (Bi 4 Oxano 5 benzoic acid (9) 2 (Bi 3 Oxano 5 benzoic acid (2) 2 4 Adatyano 5 benzoic acid (2)
  • Oxanobenzoic acid (6) a 3) may be substituted up to 6, C2 to 6, or C2 to 6
  • ⁇ Rr ⁇ R. x, ⁇ D is the above.
  • Compound (in a 3, (indicated by) is an alk of prime to 6, carbon of 2 to 6, and aki of 2 to 6.
  • the aki group may be in the form of or a different form, and the part of the aki atom is a prime number 3 to 8
  • A is preferably a group having a prime number of 2 to 3, and more preferably a group.
  • Preferred as the quinone is a quinone having a prime number of 2 to 3, and more preferred is a primal number 2 aki group. These tombs have or 2 You can also. As mentioned above, it is preferable to use the aki, aki, and aki groups.
  • Preferred examples of the compound (a3) include compounds in which (a3) and X are (CC).
  • B, R and R can be placed at any position in the ZE, MET, and LA positions of the ZE ring to which the group is bonded. More specifically, a compound in which B is at the auto-position of the above-mentioned zet and R and R are at the meta- and la-positions, respectively.
  • R and R are as described above, and preferably, they can be the same or different and include a hydrogen atom or a gate. More preferably, R located at the meta position is a hydrogen atom, and R atoms located at the la position.
  • R located at the meta position is a hydrogen atom
  • R atoms located at the la position are preferred.
  • a genus preferred are an atomic atom, an elementary atom and a diatomic, and more preferred is an elementary atom.
  • R R Is the above, but preferably when R is R R. Both are elementary atoms. Is preferred.
  • a group can be preferably mentioned.
  • examples of a include 5 or 6 ants having an oxygen atom or an elementary atom as a child, preferably a Li group and a di group, and more preferably a La 2 group, a La 3 group, and a 3 group.
  • Zoari is preferred or Li group, more preferred
  • Examples include i, 3 i, and 5 i.
  • Preferred examples of quals include kuxa, more preferably kuxai groups.
  • a preferred example of the adachi is the daitai group.
  • the nigga group The nigga group.
  • (A 3), (TD), R and R Can be placed at any position in the ot, meta, and la positions of the ring that is attached.
  • TD is preferably located at the position of the ring or above, more preferably at the position, and R and at other positions.
  • R and R Is an arbitrary position of the above-mentioned ZE ring can do.
  • the following compounds may be mentioned as the bright bo (bozebobo) or its physical properties (a 3) indicated by
  • Ano5 benzoic acid (94) a 4) may be substituted up to 6 Aqui CO, CO, may be substituted up to 6 CO or a compound that is a curtain represented by the formula
  • CH. May have a substitution on a carbon atom, or a part may form a cycloalkyl group.
  • compound a 4 is represented by C to 6 aki CO C C to 6 aki CO, or a group represented by the formula:
  • 1 to 6 aki 6 aki The aki represented by CO is aki having 6 to 6 carbon atoms, preferably priming to 4 and more preferably priming to 2 aki.
  • the aki group may be in the form of or, and the aki atom may form a quaternary ring of 3 to 8 primaries. Examples of quakis include kuup, kubutan, kuputa, kuqa, kuputa, and kuocta, but kupu is preferred.
  • Machi is an Aki group.
  • 1 6 aki to 6 aki C may have one or 2 in the aki group. As described above, a substituted alk group is preferred.
  • In (), is O or. Is an O ⁇ 2 number, but is preferably 0 or.
  • C) an elementary atom may have or of 2. Examples thereof include a genus, an aki having 6 to 6 carbon atoms, an aki having 6 to 6 carbon atoms, and an aki having 3 to 8 carbon atoms. (C. is preferably an alkyl group having no substitution.
  • Preferred examples of the compound (a4) include compounds in which a) and X are (C C). , B, and can be placed at any position of the ZE, MET, and LA positions of the ZE ring to which the group is bonded. More specifically, examples include compounds in which B is in the above-described ZE ring ring and R and R are in the meta and la positions, respectively.
  • Compound (in a 4, and R are the same as those described above, but preferably, they may be the same or different and may be a hydrogen atom or a hydrogen atom. More preferably, in the meta position. R located is a hydrogen atom, and is located in the La position is a getom, where as a gantry, a prime atom, a prime atom and an atom are preferred, and a prime atom is more preferred.
  • RR is as above, but is preferably RR. But, Or, alternatively, a hydrogen atom or a prime number to 6-alkyl group. Examples of RRs are preferably prime numbers of 4 to 4 and more preferably prime numbers of 2 to 2. Preferred as RR is that both are hydrogen atoms, one is a hydrogen atom and the other is an alk group. Can be mentioned.
  • a genus an atom group having a carbon number of ⁇ 6, suitably ⁇ 4 aki, and a prime number of ⁇ 6 (suitably ⁇ 4).
  • an ant it is a group having a genus and a gate as an ant.
  • a genus it is preferably an atomic atom and an atomic atom, and more preferably a fluorine atom.
  • ants preferred are Li, and more preferred are La 2 and La 3 groups.
  • a nigga it is preferable to mention a navy group.
  • the position of the ant and nigga groups is as described above, but the preferred ant and nigga groups are preferred.
  • (TD) R can be placed at any position in the, meta, and la positions of the ZE ring to which is bound.
  • (TD) is preferably the above ZE ring or R is more preferably arranged at the position, and R and are arranged at other positions, but R and can be arranged at any position of the above-mentioned ZE ring.
  • R-R. , XD is as described above.
  • Preferred examples of the compound (a5) include compounds in which (a5) and X are (C C).
  • B, R, and Z can be placed at any position on the het ring where the group is bonded. More specifically, there can be mentioned compounds in which the o-position of the above z-ring is R and R in the meta and la positions, respectively.
  • R and R are as defined above, and preferably, they can be the same or different and include a hydrogen atom or a gate. More preferably, R located at the meta position is a hydrogen atom, and R located at the la position is a genus.
  • R located at the meta position is a hydrogen atom
  • R located at the la position is a genus.
  • a genus preferred are an elementary atom, an elementary atom and a fluorine atom, and more preferred is an elementary atom.
  • R R are as described above, but preferably is 0, one of R R is a hydrogen atom, and the other is an alkyl group having a prime number of 6. Preferred examples of the space include prime number-4 and more preferably prime number-2.
  • (a5), TD), R and R can be placed at any position of the ot, meta and la positions of the ze ring to which the adduct group is bonded.
  • (TD) is the preferred position of the above Zen ring or La, and more preferably , R and R. Are placed in other places.
  • R and can be placed at any position in the above Zen ring, but it is preferable that one of them be placed at the La position.
  • the compounds belonging to (1) include those represented by the following formulas (b) to (b) or complex and physical properties.
  • R and R are as described above, but are preferably the same or
  • a hydrogen atom or a genome can be mentioned. More preferably, is located at the meta position is a hydrogen atom, and is located at the la position is a gem.
  • a gene an atom is preferable, an atom and an atom, and an atom is more preferable.
  • R is as described above.
  • R is a hydrogen atom
  • R is a gate.
  • a genus preferably an atomic atom and a bromine atom, more preferably an atomic atom.
  • R is a hydrogen atom, an aki having 6 to 6 carbon atoms, or an aki group having a prime number to 6;
  • Achi is preferably a prime group having a prime number of 4 and more preferably 2, or a deviation of the shape.
  • the Akiaki group is preferably a prime number ⁇ 4, more preferably a prime number ⁇ 3 Aki group, or may be in a different form.
  • the Akiaki group is preferably a prime number of ⁇ 4, more preferably a prime number of 3 Aki groups, or it may be misaligned.
  • Preferable is the gong board.
  • A is as described above, but is preferably an ali group having or not having 2, and an ali group having or not having 2.
  • the group A is as described above, and preferably includes a group having or not having a group. This is as described above.
  • M is a substitution group.
  • the above group A is as described above, and preferably, a lan 2 group and a fura 3 group can be mentioned.
  • the compound (b) is the above-mentioned, but is preferably a bond, or has a bis of 2 or an aki of a prime number to 6, or
  • the alkyne group is preferably a prime group of ⁇ 4, more preferably a prime number of 3, or may be misaligned. Preference is given to compounds (b), compounds of compound (b), compounds (b), or an alkyl group having a prime number of 6 having or not having 2.
  • (b), (E) and R can be placed at any position of the id group, but (E) is preferably placed at the 5-position, and R is preferably placed at other positions. Better .
  • R..x Y and A are the above-mentioned compounds (c) include compounds in which (c) X is (CC). , B, R and can be placed at any position on the ZE, MET, and LA positions of the ZE ring to which the group is bonded. Further, there can be mentioned compounds in which B is in the above-mentioned Nze ring oto position and R and R are in the meta and la positions, respectively.
  • R 1 and R 2 are the same as those described above, and preferably, a hydrogen atom or a hydrogen atom can be exemplified as the same or different. More preferably, R located at the meta position is a hydrogen atom, and R atoms located at the la position.
  • R located at the meta position is a hydrogen atom
  • R atoms located at the la position are preferably an atomic atom, an atomic atom and an atomic atom, and more preferably an atomic atom.
  • Y is the above, a child or an oxygen atom.
  • A is as defined above, but is preferably a group having or not having 2. More preferred are groups with or without Can. Here, as mentioned above, the preferred is a monster. As a molecule, preferred are an elementary atom, an elementary atom and an atom, and more preferred is an atom.
  • the compound () is the above-mentioned, but is preferably a gong board.
  • R R,, x ⁇ "G is preferably the compound (d) mentioned above, wherein (d) and X are (C C).
  • B, and R can be placed at any position of the zen ring oto, meta, and la positions to which the group is bonded. More specifically, examples include compounds in which B is in the above-described ZE ring ring and R and R are in the meta and la positions, respectively.
  • R In the compound (d), and R are as described above, and preferably, they can be the same or different and include a hydrogen atom or a gate. More preferably, R located at the meta position is a hydrogen atom and is located at the la position is a gem.
  • the Gunn preferably an atom, an atom and an atom, and more preferably an atom.
  • the compound (d) is as described above, but preferably is a gaddo, or an aki of a prime number of 6 having or not having 2 (the prime atom part of Or may have a ring), or may have 2 or may have a prime number of 6 to 6 atoms may form a quack ring), or have 2 or
  • the prime atom number of 6 to 6 and the aki group may have a quasi-ring. , 1 4, or There are 4 aki groups with prime numbers ⁇ 6.
  • examples of aki, aki, aki and aki 4 include aki groups having from 6 to 6 carbon atoms, preferably from prime numbers to 4, more preferably from prime numbers to 2. It is a key group.
  • the aki group may be in the form of a stagnation, or the aki group may form a quasi ring having a prime number of 3-6.
  • Examples of kuaki include cup, kuta, kuputa, and kuxi, but kuup is preferred. These groups can also have or 2 but are preferably substituted aky groups.
  • G is a hydrogen atom or a prime 6 alkyl group.
  • Preferred as an aki is a prime number ⁇ 4, more preferred is a prime number ⁇ 2.
  • Zingbo or its physical properties (d) are as follows:
  • R 1, R 2, R 3, R 4, and x 5 are preferably the above-mentioned compounds e), e.g., compounds in which e) and X are CC).
  • B, R and can be placed at any position of the zeo ring oto, meta and la positions to which the group is bonded. More specifically, examples include compounds in which B is in the ot position of the above ring and R and R are in the meta and la positions, respectively.
  • R and are the same as those described above, and preferably, the same or different, a hydrogen atom or a gate can be mentioned. More preferably, is located at the meta position is a hydrogen atom, and R located at the la position is a genome.
  • a genus preferably an atom, an atom and an atom, and more preferably an atom.
  • compound e is as described above, but is preferably a box, or a group having 2 to 6 primes having or not having 2.
  • a is preferably a group of prime numbers 2-3, more preferably a group of prime numbers 2.
  • the group A may have 2 or 2, and examples of the group are preferably a genus.
  • a genus it is preferably an atomic atom and an atomic atom, and more preferably an atomic atom.
  • Compound (In e, R and are the tombs that are both hydrogen atoms or aki groups and are bonded together to form 3 to 8 quacans. It is preferably 3 6 quaca, and more preferably 6 ring oxa.
  • (e) means a single bond or a double bond.
  • the o group bonded to the group is not particularly limited, and can be bonded to any position, but preferably a compound represented by the formula in which the fo group is bonded. be able to.
  • R,,, x ⁇ are the above compounds), preferably (), X is CC)
  • the compound which is can be mentioned.
  • B, R and can be placed at any position of the ZERO ring, meta and la positions to which the group is bonded. More specifically, examples include compounds in which B is in the otto position of the above-mentioned ZE ring and R and R are in the meta and la positions, respectively.
  • R 1 and R 2 are the same as those described above, and preferably, they are the same or different and include a hydrogen atom or a gate. More preferred is an R hydrogen atom located at the meta position and an R hydrogen atom located at the la position.
  • R hydrogen atom located at the meta position
  • R hydrogen atom located at the la position.
  • a genus preferably an atom, an atom and an atom, and more preferably an atom.
  • the position of the group bonded to is not particularly limited, and can be bonded arbitrarily, but preferably includes a compound represented by the formula in which four groups are bonded. it can.
  • Rr R, x are as defined above.
  • R 1 represents a compound (9 is preferably 9), and X is (C C).
  • B, R and R can be placed at any position of the ring oto, meta and la positions to which the group is bonded. More specifically, there can be mentioned compounds in which the above-mentioned ze ring is at the ot position and R and R are at the meta and la positions, respectively.
  • R and are the same as those mentioned above, but preferably, they can be the same or the same as a hydrogen atom or a genome. More preferably, R is located in meta. Is a hydrogen atom, and R in the La position is a gene, where as a genus, an element is preferably an atom, an atom and an atom, and an element is preferably an atom.
  • the compound () is as described above, but preferably is a good.
  • the group may have a substitution (g).
  • Gunn, C4, C4, C4, C4, C4, C4, C4, C4, C4, C4, C4, C4, C4, C4, C4, C4 Examples thereof include an acryl group having an alk group having 4 carbon atoms, such as a galley, an ano, a force, and an alkyl group.
  • Aki, Aki, and Ali are as described above. It is preferably a group having or not having 2, and more preferably a group having or not having.
  • the position of the group is as described above, but a substituent is preferred.
  • the compound () targeted by Ming may be either in the form of a salt or in the form of a salt.
  • organic compound examples include those that are usually pharmaceutically acceptable, such as or organic groups, or basic anions and salts.
  • organic groups such as or organic groups, or basic anions and salts.
  • Acaum such as Toumumumum, etc.
  • Aum Aum etc. can be mentioned.
  • Tanoa, Tomethan, Thithia, etc. First-class Achia, Tanoa, N, Ku, Chijia, etc., Second-America, Tothia, Piji
  • Examples include Tanoa and the like.
  • Examples of basic anions include egi, di, uchi and hiss.
  • Inorganic acids that may form organic acid salts include hydrochloric acid, hydrofluoric acid, and acids, and organic acids include tofu, in, tartaric acid,, lactic acid, meta You can show Suho, Zesuho, Tosuho.
  • boric acid biological compound and its salt form a solvent (for example, a)
  • a solvent for example, a
  • all of these are clearly included.
  • a ste () of a bright or complex boric acid can be produced s ep (a).
  • Ste () prepared by water decomposition or contact by the kind of R,
  • the compound (2) corresponding to a clear or complex boric acid can be produced by selectively removing s e b)
  • R 1, x, ′, and A are the same as above.
  • R represents a prime alkyl allyl or aralkyl group.
  • the compound () can be reacted by reacting the compound (2) with its own mixture, or by introducing the compound (2) to a reactive conductor and then reacting the compound ().
  • CC water-soluble
  • SC water-soluble
  • 33 Methylopopidoacid salt such as 33 Methylopopidoacid salt
  • zo C
  • zotriazo oxinos dinoxoxato POP examples of the method for producing stete include N-kik (OS) zotoazo OB).
  • compounds such as 2 conductors such as kud (ku, pu, etc.), active stadium (P tofu ste, peta ste, N ki ster, zozo azoste, etc.), mixed water ( Toki, Toki, Popoki , Toki, Isotoki, eToki, Fuki, 22 Mepio Pio, Metashon, Nzesuho, Tosuho, etc.).
  • 4-methylamino) or N-methizo may be added for further activation.
  • These responsive conductors may be compound () reacted while being produced or produced in the reaction system, or they may be separated from the reaction system to react with the compound ().
  • the compound () and (2) the compliant conductor are usually performed at the base if necessary. In general, it is generally used, but in some cases, water can be dissolved, and some of these compounds can also be used. For example, geaki (methi, quam, etc.), hydride, to, ki, azo, etc.), te (tesopitite, metite, mechpetite, tetrad La (), Kissa, etc.), Stes (Meth, Chi, Soppi, Chi etc.), Tos (Tomethyto, Mechito etc.), Acetori, NN Examples thereof include inorganic compounds (sodium oxyhydrogen, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, water.
  • the combined dose and base dose are usually ⁇ 5, preferably ⁇ 3, relative to compound (2). When compound 2) is used in reactive conductor form, the dosage is ⁇ 5, preferably ⁇ 2, relative to compound ().
  • Ste () prepared in this way can be prepared into a clear compound (2) having the form of released boronic acid by cleaving the bond.
  • an acid such as a hydrogen chloride field, hydrogen chloride, metasho, zesho, ptosho, and tonic acid is preferably used.
  • the reaction can be carried out in a normal solvent (eg, ze, to, chite, isopite,, chi, meta, chem, etc.) at about ⁇ Ox.
  • the amount of acid used varies depending on the type of acid, but is generally 0 to 0).
  • triacid when triacid is used as this, it may be used as.
  • R In the case of a normal aki, ant, or arachi group, hydrolysis reaction with squid can be used.
  • the kari to be used is titanium hydroxide, As sodium, potassium hydroxide, hydroxide, etc., methano, tano, oxa, or a compound thereof can be used.
  • Aca dose is usually 3 compounds
  • Aka Water splitting produces the first salt of Akari, so it can be isolated as it is, or it can be isolated as a separate water by neutralization with (,, hydrochloric acid,) .
  • it can be converted to Akari and Akari by the method itself.
  • the compound (1) when the compound (1) has basicity in the molecule, it can be released as (1) by treating with an excess amount of acid.
  • the compound () can be led to the free boron (2) by using hydrogen gas such as radium and radium black by the method itself.
  • Manufacture 1 as shown in the formula.
  • the compound in p instead of having a ge group (compound (3) can be produced by reacting with (2) can be produced as sep a)).
  • sec (2) can be produced by converting Ha (or) to a base (2) corresponding to a bright or heteroboric acid.
  • non-gas atmosphere such as nitrogen gas, a gas, tetradola, dite, dippite, chimete, oxa, etc. Is between 8 and 2 degrees, or preferably an organometallic (eg n-thium, sec-thium, lithium or also.
  • the dose of the group is usually ⁇ 5, preferably 2 3 for compound (3).
  • the tri-compound (4) can be easily prepared by reacting the compound (2) using () instead.
  • the compound (3) having a tetrazol-5a group can be produced by reacting the compound (4) thus obtained with azide 5) as shown in the following formula. sed
  • R, x, A, and ⁇ are the same compounds (4) Aji (5) Azinatome, Trimethy, etc.), and usually, khom, to, Ki, dite, , Acetate, c S, Tano,, or these), preferably in a chair (such as Chickle, Thioki) or a chair (Zinc, Copper, etc.). , Normal .
  • the azide compound dose is usually ⁇ 0, preferably ⁇ 5, relative to compound (4).
  • the compound dose is usually 0.5 for compound 4), preferably 0-5.
  • the amount of isosic acid used is usually from 5 to 5 and preferably from 0 to 5 based on the compound (4).
  • the reaction may be insoluble in the reaction, for example, hydrogen fluoride (e.g., xanthan, puta, kuxa, etc.), ge hydrocarbon (e.g., meta, quame, etc.), hydrogen fluoride (E.g., ze, to, ki, aso, etc.), Te, e.g., chite, isopipe, etc.), stee (e.g., meth, echi, e.g., etc.), xy, te, etc. , Acetate, Business, c, etc.
  • the compound (6 doses is Compound 2) is ⁇ 2, preferably ⁇ 1.5.
  • the groups that can be obtained are up to 3, and preferably up to 2, sodium oxyhydrogen, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, water, and 2 to compound 2).
  • Bases such as titanium, hydride, tetramethyl, trimethyl, N-methidine, N-methyl and the like can also be used.
  • step 3 To (4) prepared in step 3 is prepared by reacting with hydrochloric acid 7) to produce adoxy 8) and then reacting with active compound (9).
  • a compound (4) having a group can be produced se
  • the dose of (7) and base is usually ⁇ 2 and preferably ⁇ 1.5 for g 4).
  • 4, 5 Do 5 4H 2 4 Compound having an azo 3 group (4).
  • (8) includes the solvent quant, to, ki, te,, xy, meth, acetri,
  • the compound (5) having a 45 4 5 4 2 4 azo group can be produced by reacting the compound (8) prepared in 5 with a carbozo (C)), preferably with a group.
  • C carbozo
  • R, R, A ⁇ ”, and x are the same as above.
  • examples of such materials include quam, to, ki, te,, kisa, chi, aceto, methito, acetate, cSO, tano, and the like.
  • Thia, methyl, pyridi, BB, sodium hydride, etc. can be used as the group.
  • C ⁇ the preferred range is 0 ⁇ 50.
  • C and base doses are usually ⁇ 0 for compound (8), preferably ⁇ 5.
  • R, RA, and x are the same as above. It is usually 30 ⁇ , preferably O ⁇ 5O.
  • the dose of C is usually ⁇ 3 for compound (8), preferably ⁇ 1 ⁇ 5, and the dose of trifactose is usually ⁇ 0, preferably 3 ⁇ 6 for compound 8)
  • the dose of lizard is usually ⁇ 5, preferably 5 ⁇ 20, relative to the amount of compound (). Usually, it is 30 ⁇ , and the preferred range is O ⁇ 50.
  • Compound (3) can be produced by combining s e), and step () or ano (5) can be prepared by coupling with a) or) s ep
  • the compound () or 5) thus prepared can be made into a clear or complex and its physical (1) in the same manner as shown in Production, 3, 4, 5, or Production 6.
  • R R, D, “, and x are the same as above.
  • A represents when W of the group represented by the following formula XV is a group substituted with D Ta D Tb, or W of the group represented by the following formula XV or X is a group substituted with D Ta.
  • a represents a steal CR), or an ano group.
  • A is a logene as W, or is represented by the following formula XV or XV having a trifluoromethanesoxy group.Ta represents a single bond or a prime alkyl, and T represents a triple-bonded alkyl.)
  • R Rr A hydrogen atom or an alkyl group is shown, and in the case of an alkyl group, an R group may be bonded to form a ring.
  • Z V Z is a child, V is a rogen. Indicates.
  • W represents a rogen or trifluoromethane oxy group In (In production, (a Compound (3) can be produced by applying similar conditions.
  • Compound (3) is used in the reaction to produce a clear or heteroborate ester () or compound (5)),
  • R) RR 4 represents a hydrogen atom or an alkyl group, In this case, R and 4 players may combine to form a ring. ), Or Z V Z is a child V is a gate. ).
  • the compound (3) and the compound represented by) are reacted as necessary.
  • W class, class, class, etc. when using a compound that is (R.R, ie, or () ste, for example, radium (tetrakis trififty) radium 0, bis (lead ) Radium 0, radium, etc. are preferred, and as indicated by W, elementary atoms, elementary atoms, atoms, and thiometasoxy groups are preferred, and elementary atoms, triometasoxy groups are particularly preferred. .
  • reaction 20 is preferably 30 V to 100).
  • 5 for compound (4) preferably 1 ⁇ 5 to 2
  • the dose is 0 ⁇ 05 to 0.5 ⁇ 5 for compound (4), preferably 0 ⁇ 1 0 ⁇ 2.
  • Z indicates a child, and indicates a child.
  • radium (tetrakisto) radium 0), bisdide) radium 0, radium) it is preferable to use radium (tetrakisto) radium 0), bisdide) radium 0, radium), and the dose of () is ⁇ 3 for compound 3, preferably 5 ⁇ 2.
  • the compound represented by (5) can be converted into a compound (3).
  • a catalyst such as Gand, copper, etc. composed of a phosphide compound such as a radium compound is given.
  • the above radium forms include, for example, bis (tossi) radium, bis (tosphine) radium, tetrakis (tosfin) radium, etc.
  • copper is an example of the above-mentioned compound
  • examples of the compound that is the above-mentioned ligand include trie, toss (2 methif), tris (3 meth).
  • S Toss (4 points) In, toy, total in, special, tori, triqui, to.
  • the amount is not specifically defined, but specifically, for example, bis (Toy) radium
  • tin compound (5) 0 to 0 to 5 ⁇ 5 O is preferred for the tin compound (5). It is 1 to 20 for bis (toy) radium cricket. In addition, it is ⁇ 0 for copper bis (t) radium.
  • the dose of compound (5) in response is generally from compound (3) to 10. For example, a system such as chia, tritia, and chia is used. If these materials are difficult to dissolve,
  • the dose of the system in the reaction is not particularly specified, but it is generally 2 to the amount of raw material. Depending on the type of reaction used in the reaction, it is room temperature to 9. However, the reaction time is not particularly limited.
  • Ste (), ge 4) or ano (5) for producing a compound represented by the following formula (wherein the atom part may form a quackyl ring) can be prepared by the following method.
  • Compound (7) is reacted with (Compound Compound) or () to produce Compound (7), and then reacted with Compound (8) to obtain a Stein (), Ge (4) or Ano ( 5 can be prepared 7
  • R 1, R 2, x,, and A are the same as above.
  • b represents a ste (CoR), a rogenoio or an ano group.
  • R indicates elimination.
  • • a may have a substituent, and a part of an elementary atom of an alkylene alkylene having a number of to may be a cycloalkyl ring. Examples of R used here include ge (, chlorine,), or oki (, meoki, oki, oki), and the like.
  • s ep can be performed by applying the same conditions as s e a in manufacturing.
  • the compound of s e) (7) can be prepared with a general group of,, about Ox, preferably about ⁇ .
  • Examples of groups include sodium hydride, potassium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride, and so on.
  • hydrogen fluoride for example, xya, penta, kuxa, etc.
  • ge hydrocarbon for example, meta, kuta, quam, etc.
  • hydrogen fluoride E.g., ze,, ki, aso, etc.
  • Te e.g., chite, iso-pipete, etc.
  • tons e.g., to, metito, metito, etc.
  • xy, aceto, pig, c etc. or these are used.
  • R R, x,, b and A are the same as above.
  • P is an ano group.
  • the protecting group of an ano group include okikabo and tokikabo. s ep, se P, as well as Sep a in production
  • (4) or (5) can be prepared by the following method to produce a compound represented by the following formula: , 3, 4, 5 or 6 in the same way as shown in or complex and its physics 1).
  • R, R ⁇ F, x ⁇ "a, b P and A are the same as above.
  • s ep s e S) can be performed by applying the same conditions as s e a in manufacturing. This can be done by applying s ep (similar conditions of s e to manufacturing 0).
  • Compound (), Compound () or Compound) can be easily prepared by reacting. It is usually used for sex. Examples of organics include guachi (meth, quam, etc.), hydrogen fluoride, te, quin, asso, etc., and te (so, soap, meth).
  • organic materials include Geachi, Mekki, Kuhom, etc.), Hydrogen hydride (Ze, To, Ki, Aso, etc.), Te (Te, Sopite, Mechite, Mechichite, Kisame, Kisame, etc.) Etc., Ste, Met, Soppi, H, etc.), G (Ton, Met, Metito, etc.), Acetate, c N Method, Method, etc.
  • These groups include inorganic (sodium oxyhydrogen, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, titanium hydroxide, etc.), (zinc, titanium, NN soft Pichia, N-methyl, N-methidine, etc.).
  • R 1, R 2, x, and A are the same as described above. Usually, about 5 OV to O, preferably 30 T to 8 can be performed.
  • hydrogen xa, puta, kuxa, etc.
  • hydrogenated hydrocarbon metala, khom, etc.
  • hydrogen hydride ze, to, ki, etc.
  • Aso, etc. Te (Te, Isopite, etc.)
  • Ste Metal, Chi, Chi etc.
  • Kissa Ace, Virig, c, etc.
  • Isoanato compound 28 Dose is ⁇ 2 for compound (), preferably • 5.
  • step (1), step 4) or ano (5) are As shown in the formula, the compound () or () Kuto 29) is allowed to act to synthesize the methoxy intermediate, and then the same compound 3 or compound (3) is allowed to act (v).
  • the compound () 4) or (5) prepared as described above can be prepared in the same manner as shown in Production, 2, 3, 4, 5, or Production 6 or as complex and its physics) .
  • R R R b, A, and x are the same as above.
  • compound () or () Kutofu 29), with appropriate pyridine, pi, 4 methanoid, tothia, methid, methly, etc.) Approx. 2 to Ox, preferably 3
  • the compound represented by (2) in which is represented by aki, is obtained by reacting compound (32) ano compound 3) with The compound corresponding to the acid (2) can be produced se)
  • Rr R, x, “a R and A are the same as defined above.
  • C ⁇ Preferably, it can be done at every point.
  • the group include sodium hydride, potassium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, and so on, and so on.
  • hydrogen fluoride eg, oxa, puta, coxa, etc.
  • ge hydrocarbon e.g., ge hydrocarbon, etc.
  • the compound (34) can be produced by reacting the compound 33 shown in the following formula instead of the compound 33 shown in the formula 1 instead of the compound 33 in the formula 1 s x).
  • the compound 5) can be produced.
  • the compound (), or (5) prepared as described above can be made in the same manner as shown in Preparation 2, 3, 4, 5, or 6, or complex and physical (1) .
  • compound (33) was used instead of 8 sek compound (3).
  • By carrying out the reaction it is possible to produce the raw materials)) used in the above ⁇ 5 and 7 ⁇ 6.
  • Rr represents an alkyl, aryl aralkyl, or hydrogen atom.
  • A is the same as in (2 8), but the compound (35) is reacted with compound (4) or (5) in the same manner as in production 8 (sep k) to give compound (36).
  • the compound (36) prepared as seaa) can be prepared next, and the compound (2) can be easily prepared by reacting in the same manner as in production seb).
  • R is a hydrogen atom
  • compound 36) is the same as compound (2), and compound (2) can be prepared only with seaa.
  • the compound 2) thus prepared can be prepared in the same manner as described in the production, 2, 3, 4, 5 or 6 or as a complex and its physical (1).
  • the intercalation compound 3) can also be produced by the following method.
  • step (7) prepared in step 9 of production 9 ste or ano (37) may react with compound 38) instead of se compound (8) to produce compound 3).
  • ste or ano (37) may react with compound 38) instead of se compound (8) to produce compound 3).
  • R 5 is an alkyl reel, or aralkyl is optionally substituted with a prime number of
  • compound (40) can be easily prepared by reacting compound 38) and 39) et al.
  • S ep (b) The compound (4) can be easily prepared by reacting under the same conditions as above. S ep, and further manufactured. By reacting under the same conditions, the compound 3) can be easily prepared.
  • the path is provided as P in (1) above. That is, P containing the compound () described above as an active ingredient is provided. In other words, it has the above-mentioned compound 1 having clear P and P harmful activity as an active ingredient.
  • the P-poisoning activity of the compound () can be evaluated using the Ibi assay system.
  • An example of the Ibi assay system is the method of measuring the P movement of (1) with respect to the tissue plasmonactivator (P). In addition, it can be determined by using the reaction caused by P for P and R as an index.
  • an ibi assay system for measuring P activity using as an index the amount of P produced by the use of P for color development 2288) is exemplified.
  • P 1 harmful activity can also be evaluated by measuring the behavior of () in combination with P P (PP combination) by, for example, the west-batching method.
  • P P the higher the P 1 harmful activity.
  • the compound (1) can prevent or ameliorate tissues and tissues (such as symptoms and the like) based on the action of inhibiting the P property.
  • P various types reported to be related to P (species, cancer, urinary and urinary complications, glaucoma disease, multi-modality, radiation damage, alopecia), obesity and vascular sclerosis It is useful for the good of symptom) (2 7).
  • a compound having a clear P 1 and P 1 harmful activity 1) is used as an active ingredient.
  • P 1, 1) 00 may be used as long as it contains an effective compound (1) that exhibits PA 1 harmful activity.
  • P 1 usually contains the compound () in the range of 0 to 99, preferably 1 to 80.
  • a pharmaceutical comprising the aforementioned P as an active ingredient. Instead, it clearly has the compound (1) described above as an active ingredient.
  • the effect for P 1 is demonstrated, and as a result, the positive and negative solutions are increased by the plus, and the action of promoting the living body is improved or the deterioration of the living body is improved. Has the effect of For this reason, it can be clarified.
  • it is useful as a state of or caused by the thrombosis, or under, of the clear, P sex involved in the onset. Or as pathologies, for example, arterial thrombus, venous thrombus, surgical vein (D T), seed tube (DC), urinary complications
  • the thrombus in the arteries includes thrombus in the brain (thrombus, brain, transient), thrombosis in the heart, myocardium), thrombus in the lower limb (), and (
  • thrombus in the vein examples include a thrombus (partial vein) that occurs in the extremities and a thrombus () that occurs by jumping into the lungs.
  • (1) is effective so that it can be used for P, and as a result, has the effect of preventing or improving the organization officer. For this reason, it is useful as an or related to or related to governmental issues arising in connection with sex.
  • pathological conditions include, for example, myocardial tissue, and companion tissue.
  • PA 1 by demonstrating (), it is effective for PA 1, and as a result, it is useful as an eye as described above. Therefore, it is useful as a prognosis or as a prognosis for Atsui disease.
  • the body weight () of the drug is usually 0:00 to 5, especially be able to.
  • Illustrative methods can include oral administration, as well as oral, intramuscular, subdermal, oral, oral, and oral administration. More preferred is oral administration and administration, and more preferred is oral administration. Clearly, it can be prepared according to the method. The following explanation is given in parentheses. However, various types that are usually used in the pharmaceutical field can be used, although these are not limited to these.
  • oral administration examples include powders, capsules, pills, drugs, tablets, suspensions, emulsions, and poultices, and can be selected from these.
  • these preparations can be stabilized, difficult, and enteric.
  • an intravenous administration an intramuscular administration, or a subcutaneous administration, there are injection and (including manufactured products), which can be selected.
  • laxatives laxatives, laxatives, caps, tochis,, and so on, which can be selected according to the application site.
  • these preparations can also be stabilized, difficult and difficult to apply.
  • pharmaceutically acceptable can be formulated.
  • Scientifically acceptable examples thereof include agents,, TIG, base, binder, lubrication, disintegration, suspension, viscosity, emulsifier, stability, agent, painless, preservation, masking, coloring.
  • agent examples include purified water, water for injection, physiology, peanut, tano, and jelly.
  • Dep Yodep, Mudeptou Dep
  • Doe Sucrose
  • Crystalline Sesium Um, Carbonic Carbonate, Sodium Bicarbonate, Sodium Chloride, Tak, Titanium Oxide, Toss Quito etc. can be mentioned.
  • Dep and its conductors for example, methesses, ses, hippies, methysess
  • gelatin for example, agin sodium, tragato, arabic, etc.
  • examples thereof include natural polymer compounds, de- and a-molecular compounds, chists, and hippi-pistachis.
  • Kay Stair and its (for example, stearium), Tak, Waxes, Mude, Cu, Hydrogen, Post, Litig.
  • Examples include methysses and low pieces.
  • Examples include quist, tano, puppig and ligching.
  • Examples of the agent include methices sodium, do, arabic, tragato, aginatoum, stearium, cucumber, and the like.
  • Examples thereof include methices sodium, de, methises, hippimethyces, a, tragato, arabic, agin sodium, and the like.
  • the agent is Arabic, Ste, Tragath, Methesis, Chi,
  • kito eg, ogg
  • gas eg, carbon dioxide
  • substances such as sodium hydrogen sulfate, thionatric, asbi, and lit.
  • Examples thereof include sodium hydrogen, sodium, quaternary, and boron.
  • Examples of the agent include sodium chloride and grape. This can include local (pucaine, chi), pezia, dough, gull, and ano.
  • sugar examples include sucrose, saccharin, oysters, ginger, chito, and liseri Can be listed as Tokyo.
  • water-soluble food dyes examples include key.
  • Examples thereof include benzoic acid and the like, Laoki benzoic acid stea, kutano, reverse soap, dia, rhino, sa, dehydr, hou, and the like.
  • tags examples include sucrose, hydropic PC, shellac gelatin, glycerin, g, hypipimethyces (PC, chiseth, do (P), hypipimethystat (Polmers such as PCP), cetacetate phthalate (CP), and methyl acetate acrylic polymer include seri, fluid lye, now, beef tallow, hardened oil, lye Plant The underwater agent can be mentioned.
  • the drag stem (S) technique can be used as described above.
  • the S agent is an agent, topical torch, medicine, controlled drug release formulation, intestine and administration route, irability, side effects, and the optimal formulation.
  • the oral administration is preferably 3 to 3 O, more preferably 5 O, based on the amount of compound (1). is there.
  • administration such that the intermediate concentration of compound (1) is 0 ⁇ 25, more preferably • 5 to 20 can be mentioned.
  • the oral administration is preferably in the range of 0-3 to 3 O, more preferably 0. ⁇ 5O weight.
  • administration in which the intermediate concentration of compound (1) is 0 ⁇ 2 to 5 and more preferably 0 ⁇ 5 to 2 can be mentioned. These may vary depending on age, gender, and body type.
  • Triazo was added to the NN with a zero N N methiade DVIIc), 2.
  • HNDS 6 82 2 0 2H) 2 50 2H 7 3 Hz) 3 37 (2H d 6 ⁇ 6 60 Hz 697 7 02 H 7 46 H 7 7 Hz 7 62 H dd 9 ⁇ 0 2 ⁇ 6Hz) 7 68 7 8 3H 7 90 H d 2 6 Hz) 8 04 HS) 8 22 HS) 8 49 H d 90 Hz 8 55 H 60 Hz 04 HS)
  • Oxygen of benzoic acid, N, N methihomad (DF), 0 ⁇ 78 3 ⁇ 7 was 30 with 0 THF and 0V. The pressure was reduced. 0 ⁇ 49 9 2 ⁇ 7) 2 ANO 5 chloromethyl benzoate and 5 D c were added to make 0.5. After that, sodium oxyhydrogen solution was added, and the resulting body was treated with PE and 5/6 of 0 ⁇ 639 (3 (Fura 3 Iano) breath) Got Mechi (67)
  • a solution of 0 ⁇ 6 ( ⁇ 7) 5 3 3 (La 3 b) aminobenzoic acid was dissolved in 20 T, and 4 N sodium oxide was added, and the mixture was adjusted to 50 with 50.
  • the reaction was acidified by adding an acid N, and then the pressure was reduced. I added water and my body was water.
  • Compound 4 was synthesized according to the following two items: ep) to (and) to v.
  • a compound () was synthesized according to ep to () described below.
  • L-Piano benzoic acid was obtained from L-Piano benzoic acid methyl ester 86)
  • the compound was synthesized according to ep to) described below.
  • the ice of 150 mg (0 761 of 5 rai 1 methy Hid of THF 5 193 52) was adjusted to 4 at room temperature. After depressurizing the excess of THF, add ice and remaining DNo.
  • H NM (D) 6 4 gH S) 3 96 3H S) 4 65 2H S 6 85 H ddd J 8020 gHz) 7 08 H ddd J 8 ⁇ 0 2 ⁇ 1, 0 g Hz) 7 20 HJ 2 Hz) 7 28 HJ 8 z) 7 52 H dd J g

Abstract

本発明は、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター－1(PAI-1)阻害活性を有する新規化合物、および当該化合物を有効成分とするPAI-1阻害剤を提供する。また本発明は、PAI-1阻害活性を有する上記化合物を有効成分とする、PAI-1活性が発症に関わっている各種疾患の予防または治療に有効な医薬組成物を提供する。

Description

明の プラス ノ グ アクチ タ イン 術分野
本 、 プラス ノ ゲ アクチ タ イ ( 下、 PA とも ) 害活性を有する新規 合物、 およ 合物を有効成分とする P に関する。 また 、 P 害活性を有する上記 合物を有効成分とする、 P 性が発症に 関わって る各種 患の また 療に有効な に関する。
における心房 、 大動脈また 動脈に生じたアテ ム ( ) の れにより出来た 、 、脳 または一過性 血管 、 心症、 心筋 、 心房 における心房 または心不全等の 患 となり得る。 環には、 組織に酸素 養を運搬 、 不要物を回収するための 動性が求められる一方で、 外傷 に止血して 失を防ぐ も必要である。 こ 動性と と 相反する機能がア ラ スとなり に傾 たとき、血管内に血， 栓が生じ、 血管 生じると考えられて る。
( 下、 称する) は、 血栓 解、 組織の 壊や 、 細胞 などに重要な役割を果たして る。 、プラス ノ グ アクチ タ ( 下、 P 称する) がプラス ノ ゲ をプラス に変換することにより活性化される。 方、 プ ラス ノ ゲ アクチ タ イ P ) は、 P を阻害する。
プラス ノ ゲ アクチ タ ( 下、 P 称する) は、 プラス の であるプラス ノ ゲ をプラス に変換する。プラス は を分解して ブ 物に変える。
P 、 P および ナ ゼ プラス ノ ゲ アクチ タ ( 下、 u P 称する) を特異 に阻害するセ プ テ であり、 プラス の 成 を抑制し、 ひ ては ブ の 解を阻害する。
P には、 立体構造の により、 P 害活性を示す 性型 (ac ve o ) と、 P 活性を示さな 潜在 a en o ) とがある。 常、 血漿 には2０ PA 存在し、 主要な である血管内 胞 、 肝 、 ( egaka yocy e)、 およ び 産生されることが知られて る。
P 、 急性 タ ク質であり、 サイ トカイ 増殖 子により産生が し て、 敗血症 管内 候群 (D ) における 害を引き起こす原因の して考えられて る。 また、 P 1 伝子プ タ の 塩基 換による遺伝子 が知られており、 伝子 に起因して P 度が増加することが明ら にさ れて る。
また、 尿病に関しては、動脈硬化の 進および 併症が、 尿病の 要な合併 症である 患、 尿病 およ 害の 因になると考えられて る。 たと えば 尿病 では、 の 加と問質 が特徴的に認められ、 体と 管における P の 現が増強される。 では、 高血糖 件下で P の 加が認められる。 また、 デ ウスを用 た実験では、 P 発現 ク ァ ジ との が確認されて る ( 2 )。
また ゼ 候群 者 濃縮して P 量を測定した結果 ら、 候群 者の PA 1 高値であることが報告されて る( 3 )。 こ よ に、 P 糖尿病 、 慢性 ( )、 フ ゼ 候群、
および 炎などの 深 関与し 用して ることが、従来 ら広 研究され 告されて る ( 4～8)。 これに対して、 Thy デ に、 P 1 とし て P タ トまたは P を投与した結果、炎症 ( ) 減、 T F の 下、 および ウム の 少が確認され、 Thy 炎の 善が認められたと 告もある ( 9～ )
濃度 加による 性 、 心症、 心筋 または心不全など の 患、深部静脈 起因する 、および 尿病 害と 関係して る えば、 )。 性の 下に加え、 および を含む の他の血 もまた、 尿病患者にお て されて おり、 これらは微小 成に寄与し、 尿病 細小 尿病 大 害 行 に重要な役割を果たして る。
こ よ に、 P 、 の 患、 具体的には各種の 、 癌、 尿病、 緑内障
の 疾患、 多 候群、 放射線 害、 脱毛症 ( )、 および 脈硬化 種 態の 成や進展に関与して ると考えられて る 2～ 7) またP 、 血管内 胞 成や、 イ ント 生に関与して ると 考えられて る ム 御にも関連して ると考えられて る ( 8～ 2 )。 このため、 P 性を阻害する 、 血栓 始め、 、 尿病や 尿病 併症、 各種 患、 緑内障 症などの 疾患、 多 候群、 脱毛症、骨髄 、 血 ら生じる 、 ア イド ス (ア イド ) よび 脈硬化症 、 の 患 および として有用である ( 2 22)。 特に非 4により、 P 膜における血管 生を促進することが報告されており、 このこと ら P 、 網膜 始め、 血管 生に起因して生じる の 患の 治療 として有用であると考えられる。 また 23には、 1 、 胞 分化を抑制し、食餌 肥満の 展を妨げることが記載されて る。 こ こと ら、 P 満の 防及び 消にも有効であると考えられる。 また、 組織の 、 肺を始め、 心臓、 血管、 肝臓および 臓など多 の 官で 生じる。 前より、 P またはP を投与して を活性化することにより、 の 展が抑制できることが報告されており ( 24 、 組織 、 特に の 療にP 1 が有効であることが知られて る( 22 ～26) し しながら、それを根本的に治療する薬剤は だな 、 経験的に ド チ ステ イドなど ホ 、 ならびに ク ス ァ (ア キ ) オプ ( 、 免疫抑制剤 など 剤が、 対症療法的に使用され て るのが現状である。
また、 ア ツ イ 病は、 ア イド ( j ) 積が引き金にな て 症すると考えられており、 現在、 そ 療薬の 究開発は、 日 の産 ある は 分解 進を標的として進められて る。 近にな て、 P 阻害すると、 日 分解が 促進されることが報告され、 P ア ツ イ 病 治療薬として有用である可 能性が示唆されて る ( 27) 術文献 ya N e a J Pa ho 66 289 295 992
2 L a e a P as no。nac va o nh b o P oduc on s pa hogene c n expe en a ne d abe c ena d sease Dabe o o a (2００7)5０:1315 1326
3 osh da e a Neph on 88 24 29 2００1
4 Takash da e a P de c ency a enua es he b o en c esponse o e e a Obs uc on e a oa o 3０ (2００ ) Pp 587 596
5 Shunya a suo e a u nc ona yO p n b o enes sEv dence o obs c ve eph opa hy n P Ove exp ess n ce K e e a o a o 67 2００5 Pp 222 2238
6 Hua g e a No h b o yp enha cesP as n ed a ed a x de ada o bo h nV oand nexpe men a neph s K e a 2００6 7０ 5 5 522
7 so e a P as nogen c va o nh b o nCh o cK d ey sease Ev de ce and echan s s O c on AWSoc eが 2999 3０12 2００6
8 Jo s JT H oe o s e a p as oge ac va o nh b o eg a esneu oph n ux du n acu e Pye oneph s K e e oa o 75 2００9 p 52 59
9 Bo de e a J C n nves 2 379 2００3
Bo de e a dney n 59 246 2００1 H f Hunoo Ha e a The o e o pas o enac va o nhb o n ena andca d ovascua d seases e o o o e 5 PRL2009 203
3 f 2 che eK e a P asmno enac va o hb o and o o h nvas on andme as as s T omb aemo 2004 9 43849
tk 3 DanJ Be yeaD e a P as no enac va o nhb o n he a eo sh o o a ens hand ho g a coma c O amo 2005 Feb 23 2 2204
3 f 4 n am Basue a P as no en c va o nhb o P Fac a es Re a n ogenes s na ode o xy en nd ced Re no ahy OVSOc obe 2009 o 50 No 0 497 498
3 f 5 Fab en a e a Essen a o e o P as no en c va o hb o Ty e n ada onEne o ahy TeAme ca o a o a o o o 72 No 3 a ch2008 69 70
f 6 ERENe a Reac ves e dependen heno y ca e a ons as o enac va o hb o ansge c ce o a o T ombo a aemo a 2007 5 500 508
cSf 7 Jess ca Devne a T a s encove ex ess ono as no e ac va o nhb o o o es hedeve opmen o o ycys cova ancha es eae m ce o a o Mo ec a E oc o o 2007 39 9 6
F k 8 koS zuk e a Un esec e o ydyna cso ss e as no en ac va o a d s od a onby as ogenac va o hb o nvasc a e dohe a ce s oo Ja a y 2009 o e 3 N be 2 470478
f f 9 Ko aem ae a C cad anRhyhs n heCNSadPe he a C ockD sode s Ro eo heB o o ca C ock nCadovasc a D seases PamacoSc 03 34 38 (2007
n f2 John Schoenhade a P as no enac va o nhb o has a c cad an hyhm nb nd ndvda s T omb aemo 2007 98 47948
f2 E e nd e a J B o he 276 3077 3086 200 f22 Do as E a hane a P na ons s P edc ab e d ca onsandUnconven ona p ca ons C e D Ta e 2007 962970 n f23 DavdL anda e a od a ono d oseT ss e eve o men by Pha aco o ca nhb o o P A e o c e T omb Vae o
2006262209 22 5
f24 D T E z a e a J C n nves 97 232237 996
3 f25 Nobo Ha o e a B eo ycn ndced p ona y bos s n b no en ce C ve 06 34 350 2000 26 H sash Kosaka e a n e on s a he apeu c a e o ecu e o P even onO Pos ope a veadhes o o ma on ℡e e e o ume 14 No 4 PR L2００8 437 441
27 JacobsenJ e a p oc Na ca Sc USA ０5 25 8754 9 2００8Jun 6
０ 2００9 ０ 39 5 明の
明が解決しよ とする課題
これまで、 としてはu P である ナ ゼが知られて るが、 これはヒ ト尿 ら 製して得られており、 生産 全性 して高 とは えな 。 さらに、 ウ ナ ゼは、分子 54 ０００の 分子 合物である。そ ほ としては、 ナ ゼ、 ア テプラ ゼ ( 伝子組 )、 プラ ゼ ( )、 プラ ゼ ( 伝子組 )、 テプラ ゼ ( 伝子組 )、 プラ ゼ ( 伝子組 ) お よ キソ が知られて るが、 ずれも高分子 合物である。 って、
として、大量 成が可能であり安全性の 低 合物に基 物が求められて る。 また、 組織の を根本的に治療 善する有効な 物の 発も求められて る。
る 来 題を解決す 、 の 害に関与するとともに、 の 、 癌、 尿病、 尿病 併症として 大 および 害、 肺
、 、 尿病 C )、 ゼ 候群、 害、 炎などの 種 患、 緑内障、 尿病 および
疾患、 多 候群、 放射線 害、 脱毛症 )、 、 骨髄 、 肥満 、 ア イド ス、 ア ツ イ および 脈硬化症 の 種の 態の 成 や進展に関与して る P に着目し、 P を阻害する活性を有し、大量 成が可能 な 合物を有効成分とする安全性の 医薬 、特に抗血栓 や血栓 解剤とし ての 、 癌 、 抗 、抗 および の 、 抗 尿病 、 尿病 併症 しての大 およ 療薬、 尿病 療薬や (C ) 療薬、 ゼ 候群 療薬、
療薬、 療薬 の 療薬、 尿病 療薬や
療薬、 緑内障 療薬などの 疾患 療薬、 多 候群 療薬、 抗 射線 脱毛症 ) 療薬、 肝 療薬、骨髄 、 抗 、 抗ア イド 、 抗 脈硬化症 または ア ツ イ として有用な を提供することを目的と する。
また 、上記 種の 態や 患の 治療に有効な の 効成分として 用な新規 合物を提供することを目的とする。 題を解決するための
らは、上記 題を解決するための 究を進めて たところ、既に国際 願して る国際公開 ) に記載 合物に加えて、 下式 (1) で示される化合物 し はその 、またはこれらの ( 下、これらを総称して 明の 合物(1) または単に (1 と 。) が、 プラス ノ ゲ アクチ タ イ
P )に対して高 害活性を有することを見出した。 述するよ に、既にP には、 としての 果、 肺 症などの を抑制する としての 果の 、 癌、 尿病、 尿病 併症である大 および 害、 尿病 、緑内障などの 疾患、各種の 尿病 、 慢性 C )、 ゼ 候群、 害、 )、 候群、 放射線 害、 脱毛症 ( )、 、 骨髄 生、 肥満 、 ア イド ス、 動脈硬化症 の 病や 態に対して予防または 果があることが知られて る。またP 剤は、 の脳 によ て発症するとされるア ツ イ 病 治療薬として有用で あることが示唆されて る。 って、 明 合物 (1) は、 として有用であるほ 、 そ P 害 活性に基づ て、 として組織 を有意に改善することができ、 また上記 種 病や 、並びに ア イ としてア ツ イ 病を予防または改善でき 可能性があると考えられる。
は る 見に基 て完成したものである。 すなわち、 明には下記 様が含まれる。
) 化合物 ) およびその
) 1) で示される化合物、 またはそ
Figure imgf000007_0001
( 、
および は、 同一または異なって、 水素原子、 ゲン 子、 ～6 ア キ 、C3～6 シク ア キ 、 C3～8 ク ア キ ～6 ア キ 、 3～8 ク ア 、 2～6 ア キ 、 3～8 ク ア キ 2～6 ア キ 、 置換 を有して てもよ ア 、 または置換 有してもよ ア 、 Xは、 子、 または C C
は、 オ 、 置換 を有して てもよ リ または
下記 (a)～ ( ) の ずれ に示す
(a) ( で示される
Figure imgf000008_0001
・ R は、 同 または異なって、 水素原子、 置換 を有していてもよ ～6 ア ルキル 、 またはC 意味し
丁はシングルボンド、 置換 を有して てもよ ～3 アルキレン ・ 素原子、
CO ～3 アルキレン ・またはC2～6 アルキ レン基を意味し
Dは 置換 を有していてもよ アリール アリール し は アリ ール 置換 を有して てもよ C3～ シクロアルキル し は ロシクロアルキル を有していてもよ C3～8 Vクロア し は ロシクロア または ダマンチル基を意味し
は または の 数を意味する R R の ずれもが水素原子であるとき は である。 。
中の」が置換 を有して てもよ ～6 アルキ N ・かつ・丁が ングルボンドであるとき Dは を有しな フェ ではない。 、
(b) ( ～ )の ずれ に示される
f 3
Figure imgf000008_0002
Ⅲ ㎝
～ V R は、 水素原子または ロゲン 子、 は・ 素原子 1～6 アルキル 、 または ～6 シアルキル 、 は シングルボンド、 または
6 アルキレン ・ A は・ を有して てもよ アリール し は アリ ル を意味する。 は、 前記 同意義 R が水素原子であるとき は である。 。・ (c) で示される
リ 4
Figure imgf000009_0001
、 Yは 子または酸素原子を示し・ 及びA は前記 同意義
(d で示される
Figure imgf000009_0002
、 Gは水素原子または 6 アルキル基を示す。
e に示される
6
Figure imgf000009_0003
、 R 時に、水素原子 またはアルキレン基であつて いに結合して3～8 シクロアルカンを形成する基を示す。 は、 グ ボ ド、 置換 を有して てもよ ～6 ア キ ( ア キ の 素原子 部が ク ア キ 環を形成して てもよ )、 置換 を有して て もよ 1～6 ア キ ア キ の 素原子の 部が ク ア キ 環を形成して てもよ )、置換 を有して てもよ 6 ア キ CO ( ア キ ⅦC０ 、 ア キ 基はその 素原子の 部が ク ア キ 環を形成して てもよ 。)、 置換 を有して てもよ ～6 ア キ ( ア キ Ⅶ 、 ア キ 基はその 素原子の 部が ク ア キ 環を形成して てもよ 。)、 を有して てもよ C2～6 、 置換 を有して てもよ C2～6 ア キ CO O 、 この 合、 は で示され る墓であ て は は グ ボ ド、 は ダ チ 基である。)、 4
、 この 合、 Aは ) で示される基である。 C～6 ア キ 4 ( 、 この 合、 は ) で示される基である。)、 アダ チ 、 または下式 ( X) で示される
化
Figure imgf000010_0001
CH は 有してもよ 、 部がシクロアルキル基を形成 " ・ 素原子に置換 を して もよ 。 はOまたは の 数、 は ～ の 数である。 、 Bは C R
( 、 は、 水素原子、 または生物体 で水素原子に変換される、 ～6 ア キ 、 ア 、 アラ キ 、 CO ，もし は C R O CO OR，で示される R，０は水素原子または ～6 ア キ C1～6 ア キ またはC3～8 ク ア キ 若し は下式に示される (5 ア キ 2
3 ソ 4 イ ) メチ
化
Figure imgf000010_0002
・ 素数 ～ のアルキ 基を示す。 、
または 下式 (X )～ (X ) ずれ に示される複素
化9
Figure imgf000010_0003
は、 酸素原子または 子を示す。 、 、 下記 合物及びその塩を除
2 4 e ア ノ 5 ク 息香酸、
2 ビ 4 イ ア ノ 5 ク 息香酸、
5 ク 2 4 ク ) ア ノ) 息香酸、
5 ク 2 4 ( ア ノ) 息香酸、
5 ク 2 5 6 7 8 テトラ タ 2イ )ア ノ 息香酸、5 ク 2 ジ ア ノ 息香酸、
5 ク 2 4 H ピ 1 イ ) ア ノ) 息香酸。)。 2) )で示される 物が一般 ( a)で示される 物である、 ) に記載する化合物、 またはその
H
Figure imgf000011_0001
R ～ 、 x、 D は前記の 。 3) a) で示される化合物が下記 ( a )～ ( a 4) ずれ 式で示される化合物である、 ( 2) に記載する化合物、 またはそ
化
Figure imgf000011_0002
R ～R。、 x、 、 D は前記の 。
Figure imgf000011_0003
、 R ～R。 、 x、 T、 D は前記の 。 は置換 を有して てもよ ～ アルキ 意味する。
Figure imgf000011_0004
R ～R。 x、 、 D は前記の 。 」 は置換 を有して てもよ ～ 6 アルキレン 、 2～6 レン 、 またはC2～6 アルキ レン基を意味する。
Figure imgf000011_0005
・ R ～R。、 、 x、 、 D は前記の 。 。は、 N 、 置換 を有して てもよ ～6 アルキ NH CO C N 、置換 を有して てもよ ～6 アルキ N CO 、 または下式 )で示される基を意味する。
Figure imgf000012_0001
、 CH 。は 炭素原子に置換 を有してもよ ・ 都がシクロアルキル基を形成して もよ 。 はOまたは の 数、 はO～ の 数である。
( 4) (1) で示される化合物が一般 ( b )～ ( b ) の ずれ で 示される化合物である、 ( ) に記載する化合物、 またはそ
2
Figure imgf000012_0002
R R R R。、 、 x、 」 A qは前記の
( 5 (1)で示される化合物が一般 ( c)で示される化合物である、 ( ) に記載する 物、 またはそ
3
Figure imgf000012_0003
、 R 、 、 x、 」、 Y 、 A qは前記の
( 6) (1)で示される化合物が一般 ( d)で示される化合物である、 (1 1) に記載する化合物、 またはその 4
Figure imgf000013_0001
、 R x・ 」、 Gは前記の 7) 1)で示される化合物が一般 ( e)で示される 物である、 (1 ) に記載する 物、 またはその
化 5
Figure imgf000013_0002
、 R R 、 ・ x は前記の 8) (1) で示される化合物が、 がフ オ 基である化合物である、 (1 ) に記載する 物、 またはその 。
( 9 ( ) で示される化合物が、 が置換 を有して てもよ 基である、 (1 ) に記載する 物、 またはそ 。
( ０) 合物 (1 が、 2に記載する実施 ～ 7の 合物 らなる 群 ら選択される少な とも である、 (1 1) (1 9) ずれ に記載する化合物、 またはその 。 2 の
2 a (b)を有する、 一般 ( 2) で示される化合物を製造する方法 (a 式で示す ( ) 化合物 (2) とを縮合さ て ステ ( を生成す る工程、 および
(b (a)で生成した化合物 ( ) R 除去し ボ 2) を生成する 6
Figure imgf000013_0003
) ) d2 、 R x、 」、 およびAは前記 同じ。 g はアルキル 、 アリール ・またはア ラルキル基を示す。 2 2 (a ) c を有する、一般 ( 2)で示される化合物を製造する方法 a 式で示す ( 化合物 (2) とを縮合さ て ステ 合物 (3) を生 成する工程、 および
b) a で生成した化合物 3) の Ha を置換し ボ ( 2) を生成する 工程
Figure imgf000014_0002
・ Rr x、 Aおよびしは前記 同じ。 Ha はヨウ または 素を示す。
(2 3 (a ) d を有する ( 3 で示される化合物
(a 式で示す ( ) 化合物 (2) とを縮合させて トリ 合物 (4) を生成する工程、 および
d) (a )で生成した トリ (4) を (5) 反応さ てテトラ ゾ 合物 ( 3) を生成する工程
8
Figure imgf000014_0003
・ Rr、 R、 x・ Aおよび は前記 同じ 2 4 ボ ( 2) を ステ する工程 e を有する、 一般 示され る化合物を製造する方法
91
Figure imgf000014_0001
( 2)
Rr・ R 、 x・ およびAは前記 同じ。 は生物体 で水素原子に変換される ～6 ルキル CH(R ) C R もし は CH(R ) C R で示 される R は水素原子または ～6 アルキル 、 R は ～6 アルキル または 3～6 シクロアルキル 若し は式 X に示される 5 アルキル 2 3 ソレン 4 イル メチル基を示す。 2 5 ( および 9)を有する、一般 ( 4)で示される化合物を製造する方法 ) 式で示す ト 合物 4) (7) を反応さ てア ド オキ ム 合物 (8) を生成する工程、 および
(9) で生成したア ドオキ ム 合物 (8) を活性 合物 (9) 反応さ て、 4 5 ド 5 4H 2 4 アゾ 3 イ 基を有する化合物 ( 4) を生成する工程
化2０
Figure imgf000015_0001
R 、 A、 、 およびxは前記 同じ。 2 6 h を有する、 一般 ( 5) で示される化合物を製造する方法 h) 式で示すア ドオキ ム 合物(8)を カ ボ ゾ ( ０) 反応させて、 4 5 ド 5 4H 1 2 4 アゾ 3 イ 基を有する化 合物 ( 5) を生成する工程
化2
Figure imgf000015_0002
(8) ( 5)
、 R 、 R A・ 、 およびxは前記 同じ。
(2 7) )を有する、 般 ( 6) で示される 物を製造する方法
) 式で示すア ドオキ ム 合物 (8 を 基の 存在 カ ボ
ゾ ) 反応さ て、次 で 反応さ て、4，5 ド 5 4 1，2 4 アジアゾ 3 イ 基を有する化合物 ( 6) を生成する工程
22
Figure imgf000016_0001
R A、 」、 およびxは前記 同じ。 2 8 およ (kを有する一般 ( )で示される 物または化合物 (5) を製造する方法
) 式で示す化合物 ( ) または ( ) 化合物 ( 2) とを縮合さ て化合物 ( 3) を生成する 、 および
(k) で生成した化合物 3) 化合物 ( 4) または ( 5) を反応さ て、 化合物 ( ) または化合物 (5) を生成する
23
Figure imgf000016_0002
R 、 R 、 D およびxは前記 同じ。 Aは下式 X V で示さ れる基のWがD Ta D Tb 置換された基、 または下式 XV XV または X で示される基のWがD Ta 置換された基のときを示す。 aは ステル C 。 、 または アノ基を示す。 A Wとして ロゲン ある はトリフルオロメタンス オキシ基を有する下式 X V または XV で示される ・ Taは、 シングルボンド、または 素数 ～3のアルキ を示し・ T は 先端 が三重 合の アルキ を示し Mは ( R ) R R 水素原子、 またはアルキル基を示し、 アルキル基の場合、 R 士が結合して環を形成して てもよ 。 または Z V Z は ・ Vは ロゲン 子を示す。 を示す。
Figure imgf000016_0003
Figure imgf000017_0001
( ・ R R 、 およびR は前記 同じ。 Wは ロゲン ある はトリフルオロメタン ス オキシ基を示す。 。 2 9) および( )を有する、 が置換 を有して てもよ 素数 ～6 ア キ である一般 ( で示される化合物、 ゲ 合物 (4)、 または ト (5) を製造する方法
( 式で示す化合物 ( ) ) または ( ) 化合物 6) とを縮合さ て ( 7) を生成する 、
( (1)で生成した化合物 ( 7) を 8) 反応さ て、 ステ 合物 ( )、 ゲ 合物 (4 、 または ト 合物 (5) を生成する工程
24
Figure imgf000017_0002
、 Rr 、 x、 R およびAは前記 同じ。 bは ステル C ロ ゲン ヨウ または アノ基を示す。 R は脱離 、 a は置換 を有して てもよ 素数 ～ のアルキレン アルキレン の 素原子の 都がシクロアルキル環を形成 して てもよ を示す 2 ０) (p)を有する、 が ( である一般 ( ) で示される ステ 合物、 ゲ 合物 (4 、 または ト 合物 (5) を製造する方法 (n 式で示す ( ) ( ) または ) 化合物 9) とを縮合させて (2０) を生成する工程、
(o) nで生成した化合物 (2 ) の Pを除去し、 化合物 (2 ) を生成する 工程、 および
p) ( )で生成した (2 ) 化合物 (22) とを縮合さ て ステ 合物 ( 1)、 ゲ 合物 (4)、 または ト 合物 5) を生成する工程
25
Figure imgf000018_0001
、 R 、 x、 、 b およ Aは前記 同じ。 Pはア ノ基の保護基を 示す。 2 1 を有する、 が置換 を有して てもよ 素数 ～6 ア キ C である一般 ( ) で示される化合物、 ゲ 合物 (4)、 また は ト (5) を製造する方法
式で示す化合物 ( または ( ) 化合物 (23) とを縮合さ て化 合物 (24) を生成する工程、
( で生成した化合物 (24) の 護基Pを除去し、 ア 合物 (25) を生 成する工程、 および
( 5 で生成した 合物 (25) 化合物 22) とを縮合させて ステ 合物 ( ) ゲ 合物 (4)、 または ト 合物 (5) を生成する 化26
Figure imgf000019_0001
( R R X a b P、 およびAは前記 同じ。 2 2 ㈲を有する、 一般 ) で示される化合物 ゲ 合物 (4) または トリ 合物 5) を製造する方法
式で示す (26) 化合物 (27) さ 、 さらに化合物 ) ま たは ) 合さ て、 一般 ( ) で示される化合物、 ゲ 合物 (4)、 ま たは ト 合物 (5) を生成する
27
Figure imgf000019_0002
・ R R R 、 、 b、 A R およびx 同じ。
(2 ( )を有する、 一般 ( ) で示される化合物を製造する方法 ( 式で示す化合物 ( ) (28) とを反応さ 、 化合物 2) を製造する 28
Figure imgf000020_0001
a) (
、 R 、 x、 およびAは前記 同じ。 2 4 v を有する、 が1 4 、または である一般 ( ) で示される化合物、 ゲ 合物 4)、 または ト 合物 (5) を製造する 方法
v 式で示す ( ) ) または ) (29) とを縮合させ、 さ らに (3０) または (3 ) とを縮合させて、 一般 ( ) で示される化合 物、 ゲ 合物 (4)、 または ト 合物 5) を生成する
29
Figure imgf000020_0002
、 R b、 A、 およびxは前記 同じ。 ) 2 5 (w)を有する、 一般 2) で示される化合物を製造する方法
(w 式で示す (32) 化合物 3 とを反応させ、 一般 ( 2) で示される 化合物を製造する工程
3
Figure imgf000021_0001
Rr 、 x・ a R およびAは前記 同じ。 2 6) x) yを有する、 一般 ) で示される化合物、 また トリ 合物 (5) を製造する方法
(x) 式で示す化合物 (33) (2) とを反応させ、 (34) を製造する 、
(y) (x)で生成した化合物 34) 化合物 ( 4) または化合物 ( 5) を反応 させて、 一般 ( ) で示される化合物、 または ト 合物 (5) を生成する工程 3
Figure imgf000021_0002
R W、 x、 」、 A、 D、 Ta Tb、 M、 および 前記 同じ。 R はD Ta ・ a
またはD T 示す 2 7 z を有する、 上記 間体化合物 ) または化合物 ( ) を製造 する方法
z 式で示す (33) 化合物 ( 4) または 5) さ て、 ( ) または ( ) を生成する
Figure imgf000021_0003
、 Rr、 a、 W・ x、 D・ Ta Tb、 M・ R 、 およびR 前記 同じ。 (2 8 aa) (ab を有する、 (28 ときと同じ である上記 間体化 合物 (2) を製造する方法
(aa 式で示す化合物 35) ( 4) また 合物 ( 5) さ て、 (36) を生成する 、 および
ab (aa)で生成した化合物 (36) R 。を除去し、化合物 2)を生成する 33
Figure imgf000022_0002
A 、 」、 D、 Ta Tb および は前記 同じ。 R はアルキル 、 アリール 、 アラルキル 、 または水素原子を示す。 Aは 2 8)のときと同じ 2 9) ac)、 または ad) a ) 、 または ag)を有する上記 間体 化合物 ( 3) を製造する方法
ac) 式で示す化合物 (37) を化合物 (38) 反応させて化合物 ( 3) を生成 する工程
化34
Figure imgf000022_0001
・ R A a a、 x、 R」および 。は前記 同じ。 ad) 式で示す化合物 (38) 化合物 39 反応さ て (4０) を生成する 、
ae) ad)で生成した (4 ) らR 5を除去し ボ 化合物 4 を生成する工程、
a ) (ae)で生成した (4 ) ( )、 または化合物 ( とを させて化合物 ( 3) を生成する工程
35
Figure imgf000023_0002
、 R A a・ 」a x、 R」および 。は前記 同じ。 R 。はアルキル ア リール 、 またはアラルキル は置換 を有して てもよ 素数 ～ のアルキ
アルキレン の 素原子の 部がシクロアルキル環を形成して てもよい を示す (a ) 式で示す化合物 (42) を化合物 43) 反応さ て化合物 ( 3) を生成する 36
Figure imgf000023_0001
( 3)
・ R R a、 x・ ・ ・ A および 。は前記 同じ。 3) P
3 ) 1 1０) の ずれ に記載する化合物 ( ) の に記載する 物を 含む) もし はその 、 またはこれらの を有効成分とする、 P 。
3 2) p として使用される 1 ( 1０ ずれ に記載する化合物も し はその 、 またはこれらの 。 4)
(4 ) P 1 害活性を有する有効 ( (1 ０) ずれ に記載する
) の に記載する 物を含む) もし はそ 、 またはこれらの 、およ び 学的に 容される または を含む 医薬 。
(4 2) 症にP 性が関わ て る 患 また 療薬である (4 ) 載 。
(4 3) 症にP 1 性が関わ て る 、 動脈における血栓 、 静脈における 、 外科 部静脈 (D T)、 播種 管内 候群 (D C)、 尿病 併症 として (大 害、 細小 ) ( 尿病 ) も し は ( 尿病 )、 動脈 (PT ) 後の再 、 、 尿病、 緑内 障 疾患、 ( (CKD)、 ゼ 候群、
害、 )、 候群、 放射線 害、 脱毛症 )、 、 骨髄 生、 肥満 、 ア イド ス、 動脈硬化症またはア ツ イ 病である、 4 2 に記載する 医薬 。
(44) 脈における血栓 、 脳における血栓 、 すなわち ( 血栓 脳 、一過性 、 心臓に ける血栓 ( 心症、 心筋 )、下肢に ける血栓 (
)、 または 管の ( ) であり 脈における血 栓 、 四肢に起こる血栓 ( 部静脈 または が肺に飛び込んでおこる血 栓 ( ) である、 (4 3) に記載する医薬 。
(4 5) 症にP 性が関わ て る 、組織 を伴 である 42 に記 載する医薬 。
(46) を伴 である (4 5) に記載する医薬 。
(4 7) 、 癌 、 抗 ( 、 抗 、 抗 )、 尿病 、 尿病 併症として 大 害、 細小 療薬、 療薬 ( 尿病 療薬、 慢性 ( KD) 療薬 、 ゼ 候群 療薬、 療薬、 療薬)、 内障 、 抗 尿病 、 抗
、 多 候群 療薬、 抗 射線 、 抗 毛症 、 肝 療薬、骨髄 、抗 、抗ア イド 、抗 脈硬化症 または ア ツ イ で ある 4 ) 載の 。
(4 8) 口投与 態を有する (4 ) 4 7) の ずれ に記載する医薬 。 5) 症にP 性が関わ て る 患の または 療方法
(5 ) P 害活性を有する有効 ( ０ ずれ に記載する (( ) の に記載する化合物を含む) もし はその 、 またはこれら 、 薬 学的に 容される または とともに、発症にP 性が関わ て る
して る する可能性のある患者に投与することを含む、 患の または予防 。
(5 2) 症にP 1 性が関わ て る 、 動脈における血栓 、 静脈における血 栓 、 外科 部静脈 (D T)、 播種 管内 候群 (D C)、 尿病 併症 としての (大 害、 細小 ) ( 尿病 ) も し は 尿病 )、 動脈 PTC ) 後 再 、 、 尿病、 緑内 の 疾患、 ( ( )、 ゼ 候群、 害、 )、 候群、 放射線 害、 脱毛症 ( )、 、 骨髄 生、 、 ア イド ス、 動脈硬化症またはア ツ イ 病である、 5 )に記載する 方法。
(5 3) 脈における血栓 、 脳における血栓 血栓 、 脳 、 一過性 )、 心臓における血栓 心症、 心筋 )、 下肢における血栓 (
)、 または 管 ( ) であり 脈における血栓 、 四肢に 起こる血栓 ( 部静脈 )、 または が肺に飛び込んでおこる血栓 ) である、 (5 2) に記載する方法。
(5 4) 症にP 性が関わ て る 、組織 を伴 である 5 )に記 載する方法。
5 5) を伴 である 5 4) に記載する方法。 (6) 症にP 性が関わ て る 患の または 療に用 られる化合物 (6 ) 症にP 性が関わ て る 患の または 療に用 られる、 P 1 害 活性を有する ) 1 1０) の ずれ に記載する ) に記載する 物を含む) もし はその 、 またはこれら 。
(6 2) 症に P 1 性が関わ て る 、 動脈における血栓 、 静脈に ける血 栓 外科 部静脈 (D T)、 播種 管内 候群 (D )、 尿病 併症 としての (大 害、 細小 ) ( 尿病 ) も し は ( 尿病 )、 動脈 (PTC 後の再 、 、 尿病、 緑内 の 疾患、 ( C )、 ゼ 候群、 害、 )、 候群、 放射線 害、 脱毛症 )、 、 骨髄 生、 肥満 、 ア イド ス、 動脈硬化症また ア ツ イ 病である、 6 に記載する 化合物もし はそ 、 またはこれらの 。
(6 3) 脈における血栓 、 脳における血栓 ( 血栓 、 脳 、 一過性 )、 心臓における血栓 心症、 心筋 、 下肢における血栓 (
)、 または 管 ( ) であり 脈における血栓 、 四肢に 起こる血栓 ( 部静脈 )、 または が肺に飛び込んでおこる血栓 ) である、 (62) に記載する化合物もし はそ 、 またはこれらの 。
6 4) 症にP 1 性が関わって る 組織 を伴 である、 (6 に する化合物もし はその 、 またはこれらの 。
6 5) を伴 である、 6 4) に記載する 物もし はそ 、 またはこれら 。 明
明によれ 、 P 対して高 用を有する新規な 合物を提供するこ とができる。 る化合物は、 P 性に起因して生じる各種の 態に対する予防 または 剤など、 医薬 効成分として有用である。
また 明によれば、大量 成が可能な 合物を有効成分とする医薬 を提供 することができる。 、 前述するよ に、 P に対して高 用を有 する (P ) を有効成分とするものであるため、 P 1 性に起因して生じ 各種の 患の または として有効に用 ることができる。 体的には、 明 、 として、 動脈における血栓 、 静脈における血栓 、 外科 の 部静脈 D T)、 播種 管内 候群 )、 尿病 併症として
(大 害、 細小 ) ( 尿病 ) もし は ( 尿病 )、 または 動脈 (PTC 後の再 窄など または 療に有用 である。また 明の 、 として、組織 に関連する各種 患、 特に または 療に有用である。 また 明の 、 、 尿病、 緑 内障 尿病 、 酸素 疾患、 ( 尿病 、 慢性 (C )、 フ ゼ 候群、 害、 )、 候群、 放射線 害、 脱毛症 ( )、 、 骨髄 生、 肥満 、 ア イド ス、 動脈硬化症 種 病や 態の または 療に有用である。 さらに 明の 、 そのPA 1 害 による A 用に基 て、 の 積が引き金にな て発症すると考えられ て るア ツ イ 病 予 または 療薬として有用である。 面の 単な説明
明の 合物 ( (4) 13 68) (79)) が優れた 血栓 用を有する ことを示す試験 3の 果を示す。
2 ) N 3 3 カ ボキ 4 4 2 2 チ キサ ジカ ボ ア ド ( 合物a) )N N 3 3 カ ボキ 4 4 2 2 チ ) 2 2 キサ ジカ ボ ア ド 合物b)、 (C) p ax n nのP 害活性を示す図である。 、 P 1 ( ) を示す ( ))
3 イ に対する N N 3 3 カ ボキ ー4 4 2 2 チ ) 2 2 チ キサ ジカ ボ ア ド ( 合物 ) の 果を示す。 aは ス ア、 bは組織 像である ( (3)) 明を実施するための
明の 合物 ( )
明が対象とする 、 下記の (1) で示される 物である。
化37
Figure imgf000027_0001
ここで および としては、 同一または異な て、 水素原子、 グ 子、 ～6 ア キ 、 C3～8 ク ア キ 、 C3 8 ク ア キ ～6 ア キ 、 C3 8 ク ア 、 C2～6 ア キ 、 C3～8 ク ア キ C2～6 ア キ 、置換 を有する または有しな アリ 、 また を有する または有し な 5～6 の ア を挙げることができる。 まし は、 水素原子、 ゲ 子、 ～6 ア キ 、 または2 を有する または有しな ア 、 ま たは または2の を有する または有しな 5 6 の アリ である。 、 および は同時に水素原子となることはな 。 より好まし は、 よびR 方が水素原子であり、他方が ゲ 子 を有する または有しな アリ 、 または5 アリ である。
X 、 子、 または ( C C ) を意味する。 Xとして好まし は 基である。
は、 フ オ 、 置換 を有する または有しな 、 または下記 (a) ( ) の ずれ に示す基を意味する。
a で示される
38
Figure imgf000027_0002
) 、 は0または の 数を意味する。
R およびR は 同一または異な て、水素原子、置換 を有する または有しな 素 数 ～6 ア キ 、 またはC を意味する。 が0のとき、 R およびR は同 時に水素原子となることはな 。また が とき、 R およびR は同時に水素原子である 、または一方が水素原子であることが好まし 。 また およびR 方が水素原子以外 の基であるとき、 は0であることが好まし 。
は グ ボ ド、置換 を有する または有しな 素数 ～3のア キ ン 、 酸 素原子、 O C～3 ア キ 、 または 素数2～6のア キ 基を 意味する。 として好まし は グ ボ ドである。
は、置換 を有する または有しな ア ア し は
アリ を有する または有しな 素数3～8の ク ア キ し は 素数3～8の ク ア キ を有する または有しな 素数3 ～8の ク ア し は 素数3～8 ク ア または ダ チ 基を意味する。 として好まし は または2の を有する または有 しな アリ ア し は ア 基である。
、 (1) 中の が、 置換 を有して てもよ 素数 ～6のア キ
CO 、 上記 ( ) 中 が ング ボ ドのとき、 は 有しな フ ではな 。
b ～ ずれ に示される
39
Figure imgf000028_0001
) V (V
)～ (V) 、 は、 0または 数を意味する 、 後述するR が水素原子であるとき は である。)。
R は、水素原子または ゲ 子を意味する。 が ときR ゲ 子で あり、 が のときR は水素原子であるこ が好まし 。
R は、 水素原子、 炭素数 ～6のア キ 、 または 素数 ～6の ア キ 墓を意味する。 まし は水素原子または 素数 ～6のア キ 基である。 Eは、 グ ボ ドまたは ア キ 基を意味する。 まし は グ ボ ンドである。
は、 置換 を有する または有しな ア 、 または置換 を有する また は有しな アリ 基を意味する。 まし は置換 有しな アリ 基であ る。
c で示される
4０
Figure imgf000028_0002
(V ) 、 Yは、 子または酸素原子を意味する。
は、 ング ボンドまたは ア キ ン墓を意味する。 まし は ング ボ ンドである。
は、 置換 を有する または有しな アリ 、 または置換 を有する また は有しな ア 基を意味する。 まし は置換 を有する または有しな ア 基である。 (d) ( で示される
4
Figure imgf000029_0001
( ) 、 Gは、 水素原子または 素数 ～6のア キ 基を意味する。 まし は水素原子である。
(e) に示される
42
Figure imgf000029_0002
( ) 、 R は、 同時に、 水素原子、 またはア キ 基であ て に結合して3～8 ク ア カ を形成する基を意味する。 、 R R が同時 に水素原子である場合、後述する は置換 有する または有しな 素数2～6の 基である。 R R として、好まし は水素原子、またはア キ 基であ て に結合して ク キサ を形成する基をである。
また式 ) 、 は、 単結合または二重 合を意味する。
～( )で示される基の ち、 好まし は式 ) ) ) または ) で示される基であり、 より好まし は式 ( ) ) および ) で示される基 である。
は、シ グ ボ を有する または有しな 素数 ～6のア キ ア キ の 素原子の 部が ク ア キ 基を形成して てもよ )、 置換 する または有しな 素数 ～6のア キ ア キ の 素原子 の 部が ク ア キ 基を形成して てもよ )、 置換 有する または有しな 素 数 ～6のア キ CO ア キ CO 、 ア キ 基はその 素原子の 部が ク ア キ 基を形成して てもよ 。)、置換 を有する または有し な 素数 ～6のア キ ア キ 、 ア キ 基はそ 素原子の 部が ク ア キ 墓を形成して てもよ 。)、置換 を有する または有し な 素数2～6の 、置換 を有する しな 素数2～6のア キ 、 CO CO 、 4 、 炭素数 ～6のア キ 4 、 アダ チ ン 、
または下式 ( ) で示される
43
Figure imgf000030_0001
、 CH 。は・ 素原子に置換 を有してもよ 部がシクロアルキル基を形成して もよい。 はOまたは の 数、 はO～ の 。
を意味する。 として好まし は ング ボ ド、 または2の を有する または有しな 素 数 ～6のア キ 、 または2の を有する または有しな 素数 6 ア キ または2の を有する または有しな 素数2～6の
、 または2の を有する または有しな 素数2 6のア キ 、およ 上記 ( ) で示される基である。 より好まし は グ ボ ド、 炭素数 ～6 ア キ 、 炭素数 6のア キ 、 および上記 ( ) で示される基である。
が CO であるとき、 は ( ) で示される基であ て は 、 は グ ボ ド、 は ダ チ 基である。 より好まし は、 は ( ) で示される基 であ て は 、 は ング ボ ド、 は ダ チ とR は ずれも 素原 子である基である。 このとき、 化合物 (1) はXが 基である ボ 、 ま たはそ 物学的 である。
また、 が 1，4 または 素数 ～6のア キ 4
基であるとき、 は ( ) で示される基である。 このとき、 化合物 ( ) はXが 基である ボ 、 またはその 物学的 である。
は、 COOR または下式 (X )～ (X ) の ずれ で示される複素 意味す る。
ここでCOOR 中のR としては、 水素原子 または生物体 で水素原子に変換される、 炭素数 ～6のア キ ア 、 アラ キ C R O COR，， し は C R ) O CO OR で示される し は下式 (X) で示される (5 ア キ 2 オキ 3 ソ 4 イ ) メチ
44
Figure imgf000030_0002
を挙げることができる。
ここでR は水素原子または 素数 ～6 ア キ 、 R，は 素数 ～6のア キ または 素数3～8の ク ア キ 基を意味する。 また はそれぞれ ～6 キ 墓を意味する。CO R 中の として、好まし は水素原子である。 また、 上記 としては、 下式 (X )～ (X ) ずれ に示される基を挙げる ことができる。
45
Figure imgf000031_0001
(X ) で示される複素 、 Zは 子または酸素原子を意味する。
Bとして好まし は キ (COOR のR が水素原子 、 または式 ( ) で示される複素 である。 下、 これらの 号で示す の およびその 体例を説明する。
明の 合物に てR ～ R R R 2 Gで示される キ と しては、特に言及しな ぎり、 通常 素数 ～6 または 状の キ 基を挙 げることができる。 これらの キ 基には、 メチ 、 チ 、 プ ピ ソプ チ チ 、 s チ 、 チ 、 チ メチ チ 、 テ チ 、 3 メチ チ 、 メチ プ ピ 、 2 メチ プ ピ 、 2 2 メチ プ ピ プ ピ
メチ ペ チ 、 2 メチ ペンチ 、 3 メチ ペ チ 、 4 メチ チ 、 メチ チ 、 ， 2 メチ チ 、 ， 3 メチ 、 2 2 メチ チ 、 2 3 メチ チ 、 3 3 メチ チ
チ 、 2 チ 、 2 ト メチ プ ピ 、 2 2 メチ プ ピ 基などが含まれる。 まし はメチ チ 、 プ ピ ソプ ピ チ 、および チ 基など 素数 ～4の キ 基であ り、 より好まし はメチ および チ 、 特に好まし はメチ 基である。
な でもR で示される キ は置換 を有して てよ 。 る と しては ゲ 子、 炭素数 ～6 キ ゲ で 換された炭素数 ～6 キ 、 水酸基、 C C C C C 、 力 キ 、 および カ ボ 基などを挙げることができる。 ここで キ および カ ボ の キ としては、 炭素数 ～6、 好まし は 素数 ～4 キ 基で 換された水酸基を挙げることができる。 これらの キ 基には、 メ トキ トキ プ ポキ 、 2 プ ポキ トキ 、 2 トキ 、 2 メチ プ ポキ 、 2 メチ ー2 プ ポキ 、 ペ チ オキ 、 2 ペ チ オキ 、 3 チ オキ 、 2 メチ 2 トキ 、 3 メチ ー2 トキ オキ 、 2 オキ 3 オキ 、 2 メチ ペ チ オキ 、 3 メチ チ オ キ 、 2 トキ 、 2 2 メチ トキ 、 および2 3 メチ トキ 基などが含まれる。 まし は トキ 、 トキ 、 プ ポキ 、 およ 2 プ ポキ 基であり、 より好まし は トキ 基である。
また または で示される ア キ には、上記で説明する ア キ ち、 炭素数3 6の 状 ア キ 基が含まれる。 る 状 ア キ とし て、 好まし は チ 基を挙げることができる。
明の 合物にお てR R 、 または で示される ク ア キ 、 または のア キ 基 炭素原子の 部によ て 成される ク ア キ としては、 通常 素数3～8、 好まし は 素数3～6、 より好まし は 素数5または6 ア キ 基を挙げることができる。 これらの ク ア キ 基には、 ク プ ピ 、 ク チ 、 ク ペ チ 、 ク 、 ク チ 、 ク オ チ 基など が含まれる。 な でも で示される ク ア キ 、 のア キ 基 炭素原 子によ て 成される ク ア キ は、 な位置に または2 を有して てよ 。 る として 、 ゲ 子、 炭素数 ～4のア キ 、 炭素数 ～ 4の ゲ ア キ 、 炭素数 ～4 ア キ 、 炭素数 ～4の ゲ ア キ 、 水酸基、 C C O、 C C C 、 アノ 、 力 キ 、 ア カ ボ 基を挙げることができる。 ここで ア キ および ア カ ボ の ア キ 前述 りである。
明の 合物にお て で示される ク ア キ としては、 窒素原子、 酸素原子および 子 らなる群 ら選択される、同一または異な た または複数の 子を有する3～8 ク ア キ 基を挙げることができる。 体的には、例え ばオキ ( 、 2 オキ )、 アゼ ( 、 2 )、 オキ ( 、 2 、 3 )、 チ ( 、 2 、3 チ タ )、 リジ ( 、 ジ 、 2 リジ )、 テトラ ド フ ( 、 テトラ ド ラ 2 イ 、 テトラ ド ラ 3 イ )、
( 、 2 、 3 )、 ジ ( 、 、 2 ジ 、 3 ジ 、 4 ジ )、 テトラ ( 、 2 テトラ
、 3 テトラ 、 4 テトラ )、 チア ( 、 2 、 3 )、 ( 、 )、 ( 、 )、 ， オキ ( 、 オキ
)、 ( 、 、 2 )、オキ ジ ( 、 オキ ジン 2 イ )、 チア ジ ( 、 チア 2 イ )、 リ ジ ( 、 イ 、 2 イ )、 アゼ ( 、 アゼ 、 2 アゼ 、 3 アゼ 、 4 アゼ )、オキ ( 、 、 3 オキ 、 4 )、 チ ( 、 2 、 3 、 4 、 オキ ( 、 2 、 3 オキ 、 4 )、 チアゼ ( 、 2 アゼ 、 3 アゼ 、 4 アゼ )、 、 、 2 、 3 、 4 )、 オキ ( 、 2 、 3 、 4 、 ( 、 2 、 3 、 4
)、 オキ ( 、 2 、 3 、 4
)、 チア ( 、 2 、 3 、 4 ) 等 が挙げられる。
まし は 素原子を有する5 6 ク ア キ 、 より好まし は
基を挙げることができる。
ク ア キ 基は、上記 ク ア キ 同様に、 な位置に または 2の を有して てよ 。 る としては、上記 ク ア キ 基の置 を同 様に挙げることができる。
明の 合物にお てR ～ で示される 3～8 ク ア キ ～6 ア キ としては、 炭素数3～8、 好まし は 素数3～6、 より好まし は 素数5または6 ク ア キ 基を置換 として有する 素数 ～6のア キ 墓を挙げることができ る。 ア キ 基の炭素数として好まし は ～4、 より好まし は ～2である。 これら ク ア キ ア キ 基には、 ク プ ピ メチ 、 ク プ ピ チ 、 ク チ メチ 、 ク チ 、 ク チ メチ 、 ク ペ チ チ 、 ク メチ 、 ク チ 、 ク チ メチ 、 ク チ 、 ク オ チ メチ 、 ク オ チ 基などが含まれる。
明の 合物にお てR ～ で示される ク ア とは、前記し た ク ア キ 基に 上の二 合を有するもの、言 換えると、二重 合を ～2 する 素数3～8の ア 基である。 まし は 素数3 6 より好まし は 素数5または6 5または6 ) の ア 基である。 る ク ア 基には、 ク プ ペ (Cyc op op en y 、 Cyc op o 2 en y
yc op op 3 en y 等)、 ク プ (Cyc obu en y Cyc obu 2 en y 、 Cyc ob 3 en y Cyc ob 4 en y )、 ク
( yc obu a d en y Cyc obu a 2 4 d e y ク テ
Cyc open e y yc open 2 en y Cyc open 3 en y 、 Cyc open 4 en y yc open 5 en y )、 ク ペ タジ ( yc open a 24 d en y )、 ク
Cyc ohex en y 、 yc ohex 2 e y Cyc ohex 3 en y、
ohex 4 en hex 5 en など 、 ク キサ
(Cyc ohexa 3 d en y Cyc ohexa 2 4 d e y Cyc ohexa 3 5 d en y など)、 ク 、 ク 、 ク オ 、 ク オ
が含まれる。 まし は二重 合を する 素数5または6の ア 、 より好まし は ク 基を挙げることができる。
明の 合物にお て で示される ク ア としては、 前記した ク ア 基 炭素原子の または2が、 窒素原子 酸素原子および 子 らな 群 ら選択される、同一または異な た 子で 換されてなる基を挙げることがで きる。 まし は二重 合を する 素数5または6の ア 、 より好まし は ク 基にお て、 炭素原子の が 素原子で 換されてなる基である。 で示される ク ア および ク ア は な位置 に または2 を有して てよ 。 る としては、 ゲ 子、炭素数 ～4のア キ 、炭素数 ～4の ゲ ア キ 、炭素数 ～4のア キ 、 炭素数 ～4の ゲ ア キ 、 水酸基、 C O、 C O、 C C 、 アノ 、 力 キシ 、 ア カ ボ 基を挙げることができる。 ここ で ア キ およ ア カ ボ ア キ 前述 りである。
明の 合物にお てR ～ で示される ア キ としては、三重 合を有す る 素数2～6 ア キ 基を挙げることができる。 るア キ 基には、 具体的には、 チ 、 プ ピ 、 2 、 3 、 メチ ー 2 プ ピ 、 2 ンチ 、および2 基などが含まれる。 まし は である。
明の 合物にお てR ～ で示される C3～8 ク ア キ 2～6 ア キ としては、 炭素数3～8、 好まし は 素数3～6、 より好まし は 素数5または 6 ク ア キ 基を置換 として有する 素数2～6のア キ 基を挙げることが できる。 ア キ 基の炭素数として好まし 2～3、 より好まし は2である。 これら ク ア キ ア キ 基には、 ク プ ピ 、 ク 、 ク ペンチ 、 ク 、 ク 、 ク オ 基などが含まれる。
明の 合物にお てR ～R および で示される ア としては、好 まし は 素数6～ 4 化水素 を挙げることができる。 るア 基には、 、 チ 、 アント 、 ナ ト 、および
どが含まれる。 まし は および チ 基であり、 より好まし はフ 基 である。 これら 、 任意の 置に置換 を有して てもよ 。 、 化合物 1 ) にお て、 が置換 を有して てもよ ア キ NH 、 、 が ( ) で示され る 、 は グ ボンド) である場合、 で示されるアリ 基は、 換
外 アリ 基である。 るアリ としては例え 、 置換 を有する 基を例示することができる。
R ～R 、 およびA で示されるア 基が有する としては、 ゲ 子、 素数 ～6のア キ ( まし は 素数 ～4のア キ )、 炭素数 ～6の ク ア キ 、 炭素数 ～6 ア キ ( まし は 素数 ～4 ア キ )、 炭素数 ～6の ク ア キ 、 炭素数 ～6の ゲ ア キ 、 水酸 、 C C O、 C C C 、 アノ 、 力 キ 、 ア カ ボ 、 ゾイ 、 および 基を挙げることができる。
ここで ア キ ク ア キ 味、 並びに ア キ 、 ゲ ア キ 、 ア カ ボ で ア キ 、 前 述 りである。 ク ア キ としては、 炭素数3～8、 好まし は 素数3～ 6、 より好まし は 素数4～5の ア キ 基を挙げることができる。 る ク ア キ 基に 、 ク プ ピ オキ 、 ク オキ 、 ク チ オ キ 、 ク オキ 、 ク オキ 、 ク オ オキ 基など が含まれる。
明の 合物にお て ～ 、 および で示される ア として は、窒素原子、 酸素原子および 子 らなる群 ら選択される同一または異な た たは複数の 子を有する3～6 、好まし は5～6 ア 基を挙げるこ とができる。 体的には、例え 、 フ 、チ 、 ピラ リ 、 、 オキ 、 イソ 、 チア リ 、 イソ 、 オキ リ 、 チア ジア 、 トリアゾ 、 テトラ 、 ピリジ 、 ピリ 、 ビ 、 およ び などの 飽和 挙げることができる。
これらの基は任意の 置に または2 を有して てよ 。 ア 基が有 する としては、 ゲ 子、 炭素数 ～6のア キ ( まし は 素数 ～4 のア キ )、 炭素数3～8 クロア キ 、 炭素数 ～6 ア キ まし は 素数 4のア キ )、 炭素数3～8 ク ア キ 、 炭素数 ～6 ゲ ア キ 、 水酸基、 C C O、 C C C 、 ア 、 力 キ 、 ア カ ボ 、 ゾイ 、 、 および オキ メチ 基を挙げることができる。 ここで ア キ ク ア キ
味、 並 ア キ 、 ク ア キ 、 グ ア キ 、 ア カ ボ で ア キ の 、前述 りである。またここで、 ホス オキ メチ 基は、 ア 基が ある は 基である 、 その 位に置換する ア の であり、 生体 で脱離し 換 の ある は リ 基に変換されて、 P 性を示すよ になる、 わゆ る ドラッグの きをする である。
なお、 また の ク ア キ または ク ア キ 基である場合、 当 はさらに置換 有して てもよ 。 る としては、 ゲ 子、 炭 ～6のア キ 、 炭素数 ～6 ア キ 、 炭素数 6の ゲ ア キ 、水酸基、 C 、 C O、 C C C C 、 アノ 、力 キ 、 ア カ ボ 、 ゾイ 、 および 基を挙げることができる。
明の 合物にお て で示される ゾ ア としては、 ゼ と上記 ア とが縮合してなる基を挙げることができる。 体的には、 イ ド 、 イソイ ドリ 、 ラ 、 、 リ 、 、 ゾ 、 リ 、 、 イソ リ 、 、 サ 、 リ 、 アジア リ 等を挙げ ることができる。
なお、上記 ゾ ア は、 な位置に ～3個 置 を有して ても よ 。 る としては ゲ 子、 炭素数 ～4のア キ 、 炭素数 ～4の ゲ ア キ 、 炭素数 ～4のア キ 、 炭素数 ～4の ゲ ア キ 、 水酸基、 C C C C 、 ア ( まし は )、 ゲ アリ 、 アノ 、 力 キ 、 炭素数 ～4のア キ 基 を有するア カ ボ 基などを挙げることができる。 ここで ア キ 、 ア キ 、 アリ の 、 前述 りである。
明の 合物にお て で示される ア キ 、並びに ア キ 、 ア キ 、 ア キ C ア キ
にお て ア キ としては、 通常 素数 ～6、 特に好まし は ～4 または 状のア キ 基を挙げることができる。 るア キ 基には、 メチ 、 。 チ 、 プ ピ 、 ト チ 、 2 チ 、
2 チ 、 ソプ ピ 2 チ 、 2 チ ン、 ， 2 メチ 2 チ 、 テトラ チ 、 ペ タ チ 、 キサ チ が含まれる。 まし は チ 、 および チ 基である。
なお、 ア キ 、 並びに ア キ 、 ア キ ア キ C における ア キ には、 ア キ 素原子 部が 合して 素数3～8 ク ア キ ク ア カ ) を形成して る場合も含まれ る。 る ク ア キ としては、 ク プ 、 ク プタ 、 ク タ 、 および ク キサ 、 ク プタ 、 ク オクタ を挙げることができる。
明の 合物にお て で示される ア としては、 二重 合を ～3 する 素数2 6の または 状の 基を挙げることができる。 る ア 基には、 ビ 、 メチ 、 プ ペ 、 テ ン 、 2 、 テ 、 2 テ 基などが含まれる。 ま し ビ ン基である。
明の 合物にお て で示される ア キ としては、 三重 合を する 素数2～6 または 状 ア キ 基を挙げることができる。 ア キ ン基に泣、 チ 、 プ ピ 、 メチ プ ピ ン 、 、 2 、 メチ 、 2 メチ 、 チ 、 2 ペ チ 基が含まれる。
これらの ア キ 、 ア キ 、 ア キ 、 ア キ
CO 、 ア および ア キ は、 ずれも または2の を有して てもよ 。 る としては、 ゲ 子、 炭素数 4のア 、 炭素数 ～4 ゲ ア キ 、 水酸基、 C 、 C C 、 C C 、 アノ 、 力 キ 、 ア カ ボ 、 ア ノ 、 ア ア ノ 、 ジ オキ カ ボ ア ノ ( bzⅦ )、 ア カ ボ ア ノ ( え ば、 トキ カ ボ ア ノ ( BocⅦ )、 メ トキ カ ボ ア ノ 、 トキ カ ボ ア ノ 、 プ ポ カ ボ ア ノ 、イソプ ポ カ ボ ア ノ 、 トキ プ ポ カ ボ ア ノ基など)、 および 基などを挙げることがで きる。 ア キ 、 前述の りである。
明の 合物 (1) にお て で示される ア キ 、 並びに で示され る ア キ における ア キ としては、 通常 素数 ～3の または 状のア キ 基を挙げることができる。 るア キ 基には、 メチ 、 チ 、プ ピ 、 ト チ 基が含まれる。 まし は チ 、 チ 、 ト チ 基である。
明の 合物にお て ゲ としては、 ッ 原子、 塩素原子、 素原子、 原子を挙げることができる。 まし は 素原子、 素原子、 ッ 原子、 より 好まし は 素原子である。
( ) 、 で示される 基は、 な位置に ～2個 置 を有して ても よ 。 る としては、 ゲ 子、 炭素数 ～4のア キ 、 炭素数 ～4 グン ア キ 、 炭素数 ～4 ア キ 、 炭素数 ～4の グ ア キ 、 水酸基、 C 、 C O C O C C 、 ア ( まし は )、 ゲ アリ 、 アノ 、 力 キ 、 炭素数 ～4のア キ を有するア カ ボ 基などを挙げることができる。 ここで ア キ 、 ア キ 、 ア 、 前述の りである。 まし は 基であ る。
また、 (1) 、 で示される墓には、 キ COO ) に加えて、 (
収されると キ 基に変換され得るア カ ボ ア オキ またはアラ キ オキ カ ボ 、 (2) 収されて 易に力 キ 基に変換され得る基、および(3) キ と生物学的 等な基として認識されて る基を挙げることができる。 ここで、 1 ア カ ボ 、 ア オキ カ ボ 、およ アラ キ オキ カ ボ としては、C R で示される基であ て、 R が、 それぞれ 素数 6のア キ 基である基、 ア ( まし はフ ) である基、およびアラ キ ( まし は ジ ) である基を挙げることがで きる。 (2) として、 具体的には、 C R で示される基であ て、 が、 下式で示さ れる (5 ア キ ー2 オキ 3 ソ 4 イ ) メチ 基である 化46
Figure imgf000038_0001
5 R 素数 ～ のアルキル基を示す
およ C (R O COR， し は C R ) C R で示される (R，が水素原子または 素数 ～6のア キ 、 R，が 素数 ～6 ア キ ま たは 素数3 8の ク ア キ ) である基を挙げることができる。
さらに、 3 の としては、 下式に左 ら順に示す テトラゾ ー5 ０ 4 5 ド 5 4 2 4 アゾ 3 、 4 5 ド ー5 2 4 アジアゾ 3 、および4 5 ド ー5 4 2 4 アゾ 3 と た が 含まれる ( えば、 Koha a M ・ C。m・ 996 39 5228 5235 )。
47
Figure imgf000038_0002
明にお ては、 これらの 1 (3)の基を、総括して キ と生物学的 等な 基 称する場合がある。 また、本明細書にお て、化合物 (1 および上記
キ と生物学的 等な基) を有する化合物 (1) を ボ 酸の生物学的 2０ 称する場合がある。
1) 、 B Bが C R であって がア キ 基である場合)で示される ア カ ボ としては、 具体的には トキ カ ボ 、 メ トキ カ ボ トキ カ ボ 、 プ ポ カ ボ ソプ ポ カ ボ トキ カ ボ 基などを例示することができる。
25 明が対象とする化合物 1) には、好まし は下式で示される または複素 ボ 、 およ ボ 酸の生物学的 が含まれる。
化48 "
Figure imgf000038_0003
、 Rr R x 」、 およびAは前記 同じ る 明の 合物 1) は、 置換 の 類に応じて下記 (a)～ 9) の群に分ける こ ができる。
a が下式 で示される墓である化合物
1 49
Figure imgf000039_0001
R R。・ ・ D は前記の が下式 ～ で示される基である化合物
化5
Figure imgf000039_0002
( ) (V W
R R。、 、 A qは前記の
(c) が下式 (v ) で示される基である化合物
5 1
Figure imgf000039_0003
Y、 、 A は前記の 。
( ) が下式 ) で示される墓である化合物
52
Figure imgf000039_0004
、 Gは前記の 。 e) が下式 v で示される墓である化合物
53
Figure imgf000040_0001
、 R R は前記の 。 f ) が オ 墓である化合物
( ) が置換 有して てもよ リ おる
下、 本 明の 合物 ( ) を上記 合物 ごとに説明する。
(a) が ( ) で示される基である化合物
に属する化合物 ( ) は、 下式で示される または複素 ボ および その 物学的 を挙げることができる。
化5
Figure imgf000040_0002
、 R ～R。 x 」・ D は前記の 。 合物 a)は の 類に応じてさらに下記 a )～ a 5) に分類することがで きる。
( a ) が グ ボ ドである化合物
( a 2) が置換 を有して てもよ ～6 ア キ である化合物
a 3) が置換 を有して てもよ 1～6 ア キ ～6 、ま たは ～6 ア キ 基である化合物
( a 4) が CO CO 、 置換 を有して てもよ ～6 ア キ 、置換 を有して てもよ ～6 ア キ CO 、または式 ) で示される基である化合物
a 5) が ダ チ 基である化合物。
( a ) がシング ボ ドである化合物
55
Figure imgf000041_0001
a
、 R ～R。 、 x、 ・ D は前記の 。 合物 ( a ) には、 上記 a ) 、 Xが ( C C ) である ボ とその 物学的 、並びに 子である複素 ボ とそ 物学的 の 方が含まれる。 まし Xが 基である ボ とそ 物学的 である。
( a ) 、 B、 R およびR ノ基が結合した ゼ 環のオ ト 、 メタ および ラ位の任意、または オフ 環 3 5位 任意 置に配 することができる。Xが 基の場合、 上記 ゼ 環のオ ト位に、 Bが 、 メタ および ラ位に それぞれ およびR が して ることが好まし 。またXが 子である場合、上記 オ 環の3位に、 Bが 、 4 よび5位にそれぞれR R して るこ が好まし 。
Xが 基 場合、すなわち式 ( a ) で示される化合物が ゼ カ ボ また はその 物学的 である場合、 R およびR 、前記の りであるが、 好まし は、 同 一または異なって、 水素原子、 ゲ 子、 C3～8 ク ア キ 、 3～8 ク ア キ ～6 ア キ 、 3～8 ク ア キ C2 6 ア キ 、 ～8 ク ア 、 C2～6 ア キ 基を挙げることができる。 より好まし は、 メタ 位に位置するR が水素原子であり、 ラ位に位置するR が ゲ 子、 ～8 ク ア キ 、 3 8 ク ア キ C～ ア キ 、 C3～8 ク ア キ C2～6 ア キ 、 3～8 ク ア 、または 2～6 ア キ 基の ずれ であ る。 ラ位に位置するR として好まし は グ 子である。
ここで ゲ 子として、 好まし は 素原子およ 素原子、 より好まし は 素原 子である。 素数3～8の ク ア キ として、 好まし は ク 基である。 3～8 ク ア キ ～6 ア キ として、好まし は ク 基を置換 として有する 素数 ～6のア キ 、 より好まし は ク 基を置換 として 有する 素数 4のア キ 基である。 C3～8 ク ア キ 2～6 ア キ と して、 好まし は ク 基を置換 として有する 素数2～6のア キ 、 よ り好まし は ク 基を置換 として有する 素数2～3のア キ 基である。 3～8 ク ア として、 好まし は ク 基であり、 より好まし は ク キサー イ または ク キサ 6 イ 基であ る。 2～6 ア キ としては、 好まし は 素数2～4のア キ 、 より好まし は 素数2～3のア キ 基である。 、 は、 前記の りであるが、 好まし は が であるとき、 R は ずれも 素原子であり、 が0であるとき、 R R は、 少な とも一方がC 、 よ り好まし は両方ともC である。
、 前記の りであるが、 好まし は グ ボ ド、 酸素原子、 C 3 ア 、 C C2～3 ア キ 、 置換 を有する または有しな ア キ 基であり、 より好まし は グ ボ ドである。
は、 前記の りであるが、好まし は、 または2 を有する また しな ア 、 または2 を有する または有しな アリ 、 または2 有する または有しな ア 、置換 を有する または しな 素数3～8 ク ア キ 、 または2 を有する または有しな 素数3～8の ク ア キ 、 または2 を有する または有しな 素数3 8 ク ア 、 または2 を有する または有しな 素数3 ～8の ク ア 、 ダ チ 基を挙げることができる。
ア として、好まし を有する または有しな 、 チ 基であり、より好まし は 基である。 としては、前述 りであるが、 好まし はア キ およびア キ 基である。
アリ として、好まし は を有する または有しな 、ピリジ チ 墓を挙げることができる。 としては前述の りであるが、 よ り好まし は置換 を有しな ジ チ 基である。 ジ として具体的には、 ビリ 2 イ 、 ピリ 3 イ 、 よび
イ 基を挙げることができるが、 好まし は 4 イ 基である。 チ とし て具体的には オ 2 イ 、および オフ 3 イ 基を挙げることができ るが、 好まし は オ 2 イ 基である。 として具体的にはフラ 2 イ 、および ラ 3 イ 基を挙げることができるが、好まし は ラ 3 イ 基である。
ゾ ア として、好まし は を有する または有しな 、 基を挙げることができる。 としては前述 りであるが、 より好まし は置換 を有しな 、 基である。 リ 基及び 基の結 、 制限されな が、 基 場 、 2 (キノ 2 イ )、 3 (キノ 3 イ )、 6 (キノ 6 イ 8 (キノ 8 イ を、 また 基の場 、 4 (イソ 4 イ ) 5 (イソ 5 イ ) を例示することができる。
素数3～8の ク ア キ として、好まし は の を有する または有しな ク 基を 素数3～8の ク ア キ として、 子として 素原子を有する5 、好まし は の を有する しな ジ 基を挙げ ることができる。 ジ として具体的には イ 、 ジ 2 イ 、 ジ 3 イ 、 4 イ 、 5 イ 、 6 イ 基を挙げることができるが、好まし は イ 基であ る。 としては前述 りであるが、好まし は置換 を有しな ク ア キ お よび ク ア キ 基である。
素数3～8 ク ア として、好まし は を有する または有し な ク キサ 基を挙げることができる。 ク キサ として具体的には ク キサ イ ク キサ 2 イ 、 ク キサ 3 イ 、 ク キサ 4 イ 、 ク キサー5
イ 、 ク キサー6 イ 基を挙げることができるが、好まし は キサ イ 基である。
素数3～8の ク ア として、 子として酸素原子を有する6 の を有する または有しな ク キサ 基を挙げることがで きる。 る基として、 ド 2H 基を挙げることができるが、好まし は3 6 ド ー2H イ 基である。 としては前述の りであるが、 好まし は置換 を有しな ク ア よ ク ア 基である。
アダ チ として、好まし は を有する または有しな ダ チ 基 を挙げることができる。 アダ チ として、 好まし は ダ タ イ 基であ る。
なお、 a ) 、 (T D) R および は、 基が結合した ゼ 環の オ ト 、 メタ および ラ位 任意 置に配 することができる。 が の 、 T D) は上記 ゼ 環の好まし メタ または ラ 、 より好まし は 位に配 、 R 3および はそれ以外の 置に配 する。 が 、 およびR。は、 上記 ゼ 環 任意に位置に配 することができるが、 それぞれ 位に配 することが好まし 。
で示される 明の ボ ( ゼ カ ボ )、 または ボ 酸の生物学的 ( a ) として具体的には、 下記 合物を挙げることができる 5 ク 2 3 フラ 3イ ア ノ) 息香酸 ( 2) 2 ビ 3 イ ア ノ 5 ク 息香酸 ( 4)
2 ビ 2 イ )ア ノ 5 ク 息香酸 6)
5 ク 2 4 ( オ 2イ )フ ア ノ 息香酸( 7) 5 ク 2 3 4 イ ア ノ) 息香酸 8 。
5 ク 2 (4 メチ ビ 3 イ ) ア ノ) 息香酸 32) 5 ク 2 (2 トキ ビ 3 イ ) ア ノ 息香酸 ( 3 3)
5 ク 2 ( 4 36 ド 2H 4 イ )フ ア ノ) 息香 酸 ( 3 ) 2 4 (アダ タ イ )フ ア ノ 5 ク 息香酸 ( 4０)
5 ク 2 (4 ) ア ノ) 息香酸 ( 42) 2 3 5 ビス(トリ オ メチ ア ノ 5 ク 息香酸( 43)
2 ( 4 (アダ タ イ メ トキ ) ア ノ 5 ク 息香酸 ( 52)
2 4 アダ タ イ ) ア ノ 5 ク 息香 酸 ( 56)
5 ク 2 3 ナフタ イ ) ア ノ) 息香酸 5 8)
2 ( 3 (アダ タ イ ) ア ノ 5 ク 息香酸
62)
5-クロロ 2-({[3-(キノ リン-3-イル)フェニル]力ルボニル)アミノ)安息香酸 (実施例63 の脱塩体)
5-クロロ 2-({[3-(イソキノ リン-4-イル)フェニル]力ルボニル)アミノ)安息香酸 実施例 64の脱塩体)
5-クロロー2-({[3-(キノ リン-6-イル)フェニル]力ルボニル)アミノ)安息香酸 (実施例65 の脱塩体)
5-クロロ 2-({[3-(イソキノ リン-5-イル)フェニル]力ルボニル)アミノ)安息香酸 (実施例 66の脱塩体)
5-クロロー2-( [4-(キノ リン-8-イル)フェニル]力ルボニル)アミノ)安息香酸 (実施例67 の脱塩体)
5-クロロ 2-({[3-(キノ リン-8-イル)フェニル]力ルボニル)アミノ)安息香酸 (実施例68 の脱塩体)
5-クロロ 2-{[(4-シクロヘキシルフェニル)力ルボニル]アミノ)安息香酸 (実施例69) 5-クロロー2-( [3-(シクロヘキサ 1-ェン-1-イル)フェニル]力ルボニル)アミノ)安息香酸 (実施例79)
5-クロロ 2-{[(3-シクロヘキシルフェニル)力ルボニル]アミノ)安息香酸 (実施例8０) 5 ク キサ イ ) 2 (4 ク ア ノ) 息香酸 ( 8 )
5 ク 2 4 ク ア ノ) 息香酸 ( 82)
5 ク 2 4 ピ イ ) ア ノ) 息香酸塩酸塩 ( 83)
5 ク 2 ( 3 ( クロ シ ) ア ノ 息香酸 ( 87
5 ク 2 4 ク ) ア ノ 息香酸 88)
5 ク 2 (4 ク ア ノ) ( 92)
5 (2 ク ) 2 4 ク ) ア ノ) 息 香酸 93)
2 4 ク ) ア ノ 5 息香酸 ( 95) 2 ( 4 (アダ タ イ メチ ア ノ 5 ク 息香酸 96)
2 4 ダ タ イ ( メチ ア ノ 5 ク 息香酸 97)
5 ク 2 4 メチ ク ) ア ノ 息香酸 ( 98)
5 ク 2 3 キノ 2イ メ トキ カ ボ ア ノ 息香酸 99の )
5 ク 2 ( 4 (キノ 2 イ メ トキ ア ノ) 息香酸 (
)
N ク 2 ( H テトラゾ 5 イ ) 3 (キノ 8 イ ア ド
2) Xが 子 合、すなわち式 ( a ) で示される化合物が複素 ボン ( オ ンカ ボ ) またはそ 物学的 である場合、 R およびR 、前記 りであ るが、 好まし は、 同一または異な て、 炭素数 ～6のア キ 、 または2の を有して てもよ ア 基を挙げることができる。ア キ として好まし は 素数 4 ア キ 、 より好まし はメチ 基である。 ア として フ 基 を好適に挙げることができる。 アリ 基の置 として 前 りであるが、好まし は 換の 基である。 R および として 好まし は一方 ( オ 環 の4位に位置するR ) がア 、 他方 ( えば オ 環 5位に位置するR ) が ア キ 墓である。
、 R および は、 前記の りであるが、 好まし は が であり、 R およびR は ずれも 素原子である。
は、 前記の りであるが、 好まし は グ ボ ドである。
は、 前記の りであるが、好まし は、 または2の を有する または有しな 素数3～6の ク ア キ 、 または2 を有する または有しな アリ 基である。 ク ア キ としては ク 基を好適に例示することが できる。 また、 ア としては、 例えば ジ チ および リ 基 を挙げることができる。 まし は リ 基である。 リ として具体的には ラ 2 イ 、および ラ 3 イ 基を挙げることができるが、好まし は ラ 3 イ 基である。 、前述 りであるが、 ク ア キ および アリ 基は ずれも置換 を有しな 基であることが好まし 。
なお、 ( a ) 、 (T D) R およびR。は 基が結合した ゼ 環の オ ト 、 メタ および ラ位の任意の 置に配 することができる。 が 、 (T D) は上記 ゼ 環の好まし は または ラ位に配 、 および はそれ以外 置に配 する。 が0の 、 R およびR は、上記 ゼ 環 任意に位置に配 するこ とができる。
で示される 明 オフ カ ボ またはその 物学的 ( a ) とし て具体的には、 下記の 合物を挙げることができる
2 3 ラ 3 イ ) ア ノ 5 メチ 4 チオ 3 カ ボン ( 5)
2 4 ク カ ボ ア ノ 5 メチ 4 チオ 3 カ ボ
( 74) a 2 が置換 有して てもよ ～6 ア キ である化合物
56
Figure imgf000046_0001
、 R ～R。、 x D は前記の 。 」2は置換 を有していてもよ ～ 6 アルキ 意味する。 合物 ( a 2) にお て、 では として表示) は 素数 6 ア キ であり、 好まし は 素数 4のア キ 、 より好まし は 素 数 ～3のア キ である。 ア キ 基は直 状でも 状であ てもよ 。 るア キ 基は または2の を有することもできるが、 好まし は 換 ア キ 基である。
合物 ( a 2) としては、 好適には、 ( a 2) 、 Xが ( C C ) である化合物を挙げることができる。
、 B、 R およびR ノ基が結合した ゼ 環のオ ト 、 メタ および 位の任意の 置に配 することができる。 まし は、上記 ゼ 環のオ ト位にBが 、メタ および ラ位にそれぞれ および が して る化合物を挙げることが できる。
合物 ( a 2) にお て、 およびR は、 前記の りであるが、 好まし は、 同一また は異な て、 水素原子 グ 子、 または2の を有する また しな アリ 、または または2の を有する または有しな 5～6 の ア 基を挙げることができる。 より好まし は、 メタ位に位置するR は水素原子であり、 ラ 位に位置するR ゲ 子、 の を有する または有しな ア 、 また は の 有する または有しな 5～6 の ア 基である。 として まし は グン 子である。
ここで ゲ 子として、好まし は 素原子、 素原子およ ッ 原子を挙げるこ とができるが、 より好まし は 素原子である。
アリ として好まし は 基を、 5～6 ア としては、 酸 素原子、 子または 素原子の ずれ を同一または異な て、 または2 する リ 基を挙げることができる。 まし は酸素原子を 子として する5～6 ア 基である。 まし は であり、 具体的には ラ イ 、 ラ イ 、 ラ 3 イ 、 フラ 4 イ 、 ラ 5 イ 基を挙 げることができる。 より好まし は ラ 3 イ 基である。 ここでアリ 基及び ア 基の置 としては、 前述の りであるが、好まし は ゲン 子、炭素数 ～6 適には ～4 ) ア キ 、 炭素数 ～6 適には ～4 のア キ 基を 挙げることができる。 まし は 素数 ～4のア キ 、 より好まし はメチ およ び チ 基である。
R R は、前記 りであるが、好まし は が であるとき ずれも 素原子であ る。 また、 が0であるとき 水素原子であり、 他方は置換 を有する または有しな 素数 6、 好まし は 状 ア キ 基である。 状 ア キ として、 好まし は e チ 基を挙げることができる。
は 前記の りであるが、 好まし は グ ボ ドである。
は、前記の りであるが、好まし は または2 を有する または有しな ア リ 、 また 2 を有する または有しな ア 、 または2 を有する または有しな 素数3～8 ク ア キ 、 または2の を 有する または有しな 素数3～8の ク ア 、 ダ チ 基を挙げる ことができる。 ここでア としては、好まし は 基を ア と しては、 好まし は リ 、 より好まし はフラ 2 イ 基及びフラ 3 イ 基 を ク ア キ としては、 好まし は ク 基を ク ア とし ては、 好まし は ク キサ 、 より好まし は ク キサー イ 基を ダ チ として、好まし は ダ タン イ 基を挙げることができる。 ここで としては、前述の りであるが、好まし は 素数 6 適には ～4) ア キ 、 および 素数 ～6 適には ～4) のア キ 基を挙げることができ る。
なお、 ( a 2) 、 (T D) 、 R および は が結合した ゼ 環のオ ト 、 および ラ位の任意 置に配 することができる。 が 、 (T D) は上記 ゼ 環の好まし は または ラ 、 より好まし は 位に配 R および はそれ以外 置に配 する。 が0の 、 R および は、上記 ゼ 環の任意に位置 に配 することができる。
で示される 明 ボ ( ゼ カ ボ )、 または
酸の生物学的 ( a 2) として具体的には、 下記の 合物を挙げることができる 5ク 2 ( 3 ( ラ 3イ ) ア ノ 息香酸 ( ) 5 2 3 ( ラ 3イ ) ア ノ 息香酸 ( 5) 2 3 e ) ア ノ 5 ク 息香酸 ( 6) 5 ク 2 (2 ク ア ノ) 息香酸 ( 7) 2 (4 e フ ア ノ 5 ク 息香酸 ( 8) 2 (ビ 4 オキ ア ノ 5 ク 息香酸 ( 9) 2 (ビ 3 オキ ア ノ 5 ク 息香酸 ( 2 ) 2 4 アダ タ イ ア ノ 5 ク 息香酸 ( 2 )
4 ( 3 ラ 3イ ア ノ ビ 3 カ ボ ( 22)
5 ク 2 3 ( ク キサ イ ) ア ノ 息香酸 ( 25)
5 ク 2 3 ク ア ノ) 息香酸 26) 4 3 ( ラ 3イ ) ア ノ 3 メチ ビフ 3 カ ボ ( 27)
4 ( 3 ラ 3イ ア ノ 3 5 メチ 3 カ ボ ( 28)
5 ク 2 ( 4 ラ 3イ フ ア ノ 息香酸 ( 29 2 3 (アダ ンタン イ ) ア ノ 5 ク 息香酸 ( 3０
5 ク 2 2 3 (フラ 3イ ) 2 メチ プ イ )ア ノ) 息香 酸 ( 44)
4 3 オキ ア ノ 3 カ ボ ( 45 2 ビフ 4 オキ ア ノ 5 ( ラ 3イ 息香酸 ( 46) 2 ( 4 (アダ タ イ ) 5 フラ 3イ ) 息香 酸 ( 47)
5 ク 2 4 メチ ビ 4 イ )オキ ア ノ) 息香酸 ( 49
・5 ク ー2 3 5 メチ ビフ 4イ )オキ ア ノ) 息香酸 ( 5 )
5 ク 2 3 ラ 2 イ ) ア ノ 息香酸 ( 53) 5 ク 2 4 ラ 2 イ ) ア ノ 息香酸 ( 54) 2 ( 4 4 アダ ンタ イ ) イ )ア ノ 5 ク 息香酸 ( 55)
2 3 4 (アダ タ イ プ イ )ア ノ 5 ク 息香酸 ( 59)
5 ク 2 2 トキ ビ 3イ )オキ ア ノ 息香酸 ( 6 ) a 3) が置換 有して てもよ ～6 ア キ 、 C2～6 ン 、 またはC2～6 ア キ
57
Figure imgf000049_0001
・ Rr～R。 x、 ・ D は前記の 。 」 は置換 を有して てもよ ～ 6 アルキレン 、 2 6 レン 、 または 2～6 アルキ レン基を意味する。 合物 ( a 3 にお て、 ( では 表記) は 素数 ～6のア キ ン 、 炭素数2～6 、 また 素数2～6のア キ 基である。 ア キ として好まし は 素数 ～4 ア キ 基であり、 より好まし は 素 数 ～3のア キ 基である。 ア キ 基は、 および 状 ずれであ てもよ 、またア キ 素原子の 部が 素数3～8 ク ア キ 環を形 成して てもよ 。 る ク ア キ ク ア カ ) としては ク プ 、 ク タ 、 ク プタン、 ク キサ 、 ク プタ 、 ク オクタ を げることができるが、 好まし は ク プ である。
ア として好まし は 素数2～3の ン基であり、 より好まし は 基である。 ア キ ン として好まし は 素数2～3のア キ ン 、 より 好まし は 素数2 ア キ 基である。 これら 墓は、 または2の を有する こともできる。 る 前述の りであるが、 好まし は 換のア キ 、 ア 、 ア キ 基である。
合物 ( a 3) としては、 好適には、 ( a 3) 、 Xが ( C C ) である化合物を挙げることができる。
、 B、 R およびR 、 ノ基が結合した ゼ 環のオ ト 、 メタ および ラ位の任意の 置に配 することができる。 まし は、上記 ゼ 環のオ ト位にBが 、メタ およ ラ位にそれぞれR およびR して る化合物を挙げることが できる。
合物 ( a 3) にお て、 R およ は、 前記の りであるが、 好まし は、 同一また は異な て、 水素原子、 または ゲ 子を挙げることができる。 より好まし は、 メタ 位に位置するR は水素原子であり、 ラ位に位置するR ゲ 子である。 ここで ゲ 子として、 好まし は 素原子、 素原子および ッ 原子であり、 より好まし は 素原子である。
、 R R。は、 前記の りであるが、 好まし は が であるとき、 R R。は ずれも 素原子である。 は好まし は である。
は、 前記の りであるが、 好まし は グ ボ ドである。
は、前記の りであるが、好まし は または2の を有する または有しな ア 、 または2 を有する また しな アリ 、 または2 有する または有しな ア 、 または2の を有す る または有しな 素数3～8の ク ア 、 または2 を有する または有しな ダ チ 基を挙げることができる。
ここでア としては、好まし はフ 基を挙げることができる。 ア として 、 子として酸素原子または 素原子を有する5または6 アリ 、 好まし は リ 基及び ジ 、 より好まし は ラ 2 イ 、 ラ3 イ 、 3 イ 基を挙げることができる。 ゾ アリ として、好まし は または リ 基を、 より好まし は
イ 、 3 イ 、 5 イ 基を挙げることができる。 ク ア としては、 好まし は ク キサ 、 より好まし は ク キサ イ 基を挙げることができる。 アダ チ として、 好まし は ダ タ イ 基を挙げることができる。 ここで としては、 前述の りであるが、 好まし は 換のア 、 ア 、 ゾ ア 、 ク ア
、 ダ チ 基である。
なお、 ( a 3) 、 (T D) 、 R およびR。は、 が結合した ンゼ 環のオ ト 、 メタ および ラ位の任意の 置に配 することができる。 が 、 T D は上記 ンゼ 環の好まし は または ラ 、 より好まし は 位に配 、 R および はそれ以外の 置に配 する。 が の 、 R およびR。は、上記 ゼ 環の任意に位置 することができる。
で示される 明の ボ (ベ ゼ カ ボ ) またはその 物学的 ( a 3) として具体的には、 下記 合物を挙げることができる
5 ク 2 3 ラ 3 イ ) ア ノ 息香酸 3) ・5 ク 2 1 3 ラ 3イ ク プ ピ ア ノ 息 香酸 ( 35)
5 ク 2 ( 3 3 ( ラ 3 イ プ イ )ア ノ 息香酸 ( 3 6)
5 ク 2 ( 2 3 ラ 3イ ) 2 メチ プ イ )ア ノ 息香酸 37)
2 (ビ 4 イ ア ア ノ 5 ク 息香酸 ( 7 )
2 (2E 3 ビフ 4イ プ 2 ア ノ 5 ク 息香酸 ( 78)
2 2E 3 (ビ 3イ プ 2 ア ノ 5 ク 息香酸 (89
5 ク 2 ( (2E) 3 3 ク キサ イ ) プ 2 ア ノ) 息香酸 ( 9 )
5 ク 2 2E 3 3 (キノ 8イ プ 2 イ )ア ノ) 息香 酸 ( の )
5 ク 2 ( (2E) 3 3 ( 3 イ ) プ 2 イ )ア ノ) 息香 酸 ( 3の )
2 3 4 アダ タ イ プ 2 イ )ア ノ 5 ク 息香 酸 ( 94) a 4) が 、 置換 有して てもよ ～6 ア キ CO 、 CO 、 置換 有して てもよ ～6 ア キ CO 、 または式 で示さ る幕である化合物
58
Figure imgf000051_0001
、 R ～R。、 x D は前記の 。 」。は N 、 置換 を有して てもよい ～6 アルキ NH CO CONH 、置換 を有して てもよ ～6 アルキ N CO 、 または下式( )で示される基を意味する。
Figure imgf000052_0001
、 CH 。は、 炭素原子に置換 を有してもよ 部がシクロアルキル基を形成して もよ 。 、 はOまたは の 数、 はO～ の 数である。 合物 a 4) にお て、 では 表記) は C～6 ア キ CO C C～6 ア キ CO 、 または式 で示される基である。
ここで 1～6 ア キ 6 ア キ CO で示され るア キ としては、 炭素数 ～6のア キ 、好まし は 素数 ～4、 より まし は 素数 ～2のア キ 基である。 ア キ 基は、 および 状 の ずれであ てもよ 、またア キ 素原子 部が 素数3～8 ク ア キ 環を形成して てもよ 。 る ク ア キ ( ク ア カ ) としては ク プ 、 ク ブタン、 ク プタ 、 ク キサ 、 ク プタ 、 ク オクタ を挙げることができるが、 好まし は ク プ である。 まし は のア キ 基である。
1 6 ア キ ～6 ア キ C は、 ア キ 基に または2の を有するものであ てもよ 。 る 前記の りであ るが、 好まし は 換のア キ 基である。
( ) にお て、 はOまたは である。 はO～2 数であるが、 好まし は0 たは である。 が または2の 数である場合、 C ) 素原子は または2の を有して てもよ 。 る としては ゲ 子、炭素数 ～6のア キ 、 炭素数 ～6のア キ 、 炭素数3～8の ク ア キ 挙げることができる。 (C 。として好まし は置換 を有しな ア キ 基である。
合物 ( a 4) としては、 好適には、 a) 、 Xが ( C C ) である化合物を挙げることができる。 、 B、 および は、 ノ基が結合した ゼ 環のオ ト 、メタ および ラ位の任意の 置に配 することができる。 まし は、 上記 ゼ 環 オ ト位にBが 、メタ および ラ位にそれぞれR および が して る化合物を挙げることができる。
合物 ( a 4 にお て、 およびR は、 前記の りであるが、 好まし は、 同一また は異な て、 水素原子、 または グ 子を挙げることができる。 より好まし は、 メタ 位に位置するR は水素原子であり、 ラ位に位置する は ゲ 子である。 ここで グ 子として、 好まし は 素原子、 素原子およ 原子であり、 より好まし は 素原子である。
、 R R は、 前記 であるが、 好まし は が であり、 R R。が、 または異な て、 水素原子または 素数 ～6 ア キ 基である。 ア キ として、 好まし は 素数 ～4、 より好まし は 素数 ～2のア キ 基を挙げることができる R R として好まし は、両方が水素原子である 、一方が水素原子で他方がア キ 基である場合を挙げることができる。
は、 前記 りであるが、 好まし は グ ボ ドである。
は、前記 りであるが、 好まし は または2の を有する または有しな ア リ 、 または2 を有する または有しな ア 、 を 有する または有しな ダ チ 基を挙げることができる。
ここでア としては、 好まし はフ 墓を挙げることができる。 として は、 前述の りであるが、 好まし は、 ゲ 子、 炭素数 ～6 適には ～4 ア キ 、および 素数 ～6 ( 適には ～4) ア キ 基を挙げることができる。 まし アリ としては、 換の 、および として ゲ 子を有 する 基である。ここで ゲ 子として、好まし は 素原子および ッ 原子、 より好まし はフッ 原子である。
アリ としては、 好まし は リ 、 より好まし は ラ 2 イ 基及 び ラ 3 イ 基を挙げることができる。 また ダ チ として、 好まし は ダ タ イ 基を挙げることができる。 アリ および ダ チ 基の置 としては、前述の りであるが、 好まし は 換の アリ および ダ チ 基である。
なお ( a 4 、 (T D) R は、 。が結合した ゼ 環のオ ト 、 メタ および ラ位 任意の 置に配 することができる。 が の 、 (T D) は上記 ゼ 環の好まし は または ラ 、 より好まし は 位に配 、 R および はそれ以外 置に配 する。 が の 、 R および は、上記 ゼ 環 任意に位置 に配 することができる。
で示される 明の ボ ( ゼ カ ボ ) またはそ 物学的 ( a 4) として具体的には、 下記の 合物を挙げることができる
2 ビ 4イ イ )ア ノ 5 ク 息香酸 ( 7 )
5 ク 2 N 4 オ 4 メチ ビ 3 イ ク ア ノ 息香酸 ( 72)
5 ク 2 ( 5 ( ラ 3 イ ) メチ Hイ ド 3 オキ
ア ノ) 息香酸 ( 4)
2 4 アダ タ イ ア ノ オキ ) ア ノ 5 ク 息香酸 ( 6の )
5 ク 2 4 ( 3 (フラン 3イ ア ノ ア ノ) 息香酸 (
5 ク 2 3 ( ラ 3イ )フ Lプ )ア ノ 息香酸 9)
5 ク 2 3 ラン 3イ Lプ リ )ア ノ 息香 酸 ( ０)
5 ク 2 3 ラン 3イ フ 3 イ ) ア ノ) 息香酸 ( の )
5 ク 2 (1 3 ( ラ 3イ ) 3イ
ア ノ 息香酸 ( 2)
2 1 (ビ 3 イ 3 ア ノ 5 ク 息香酸 ( 3 )
Figure imgf000054_0001
、 R ～R。、 x D は前記の 。 合物 ( a 5) としては、 好適には、 ( a 5) 、 Xが ( C C ) である化合物を挙げることができる。 、 B、 R および 、 ノ基が結合した ゼ 環のオ ト メタ および ラ位 任意の 置に配 することができる。 まし は、 上記 ゼ 環のオ ト位に が 、 メタ およ ラ位にそれぞれ およびR して る化合物を挙げることができる。
合物 ( a 5) にお て、 R およ R は、 前記 りであるが、 好まし は、 同一また は異な て、 水素原子、 または ゲ 子を挙げることができる。 より好まし は、 メタ 位に位置するR は水素原子であり、 ラ位に位置するR は ゲ 子である。 ここで ゲ 子として、 好まし は 素原子、 素原子およびフッ 原子であり、 より好まし は 素原子である。
、 、 、 R R は、 前記 りであるが、 好まし は が0であり、 R R の ずれ 一方が水素原子であり、 他方が 素数 ～6のア キ 基である。 ア キ として、 好まし は 素数 ～4、 より好まし は 素数 ～2 ア キ 基を挙げること ができる。
なお、 ( a 5) 、 T D) 、 R およ R は、 アダ ンチ 基が結合した ゼ 環のオ ト 、 メタ および ラ位の任意 置に配 することができる。 が 、 (T D) は上記 ゼン環の好まし は または ラ 、 より好まし は 位に配 、 R およびR。はそれ以外の 置に配 する。 が 、 R および は、 上記 ゼン環 任意に位置に配 することができるが、 ずれ 一方が ラ位に配 するこ が好 まし 。
で示される 明の ボ ( ゼ カ ボ またはそ 物学的 ( a 5) として具体的には、 下記 合物を挙げることができる
5 ク 2 ( 3 (4 メチ ダ タン ア ノ 息香酸 ( 86)
( ) が ( )～ ) で示される で る
に属する化合物 ) には、 下式 ( b ) ～ ( b ) で示される または 複素 ボ およ そ 物学的 が含まれる。
6
Figure imgf000055_0001
、 R， R R・ 、 x・ 」・ 、 A qは前記の これらの 合物 ( b ) ( b ) 合物 ( b) 総称する) としては、 好適 には、 ( b )～ ( b ) ( b) 総称する場合がある) 、 Xが
( C C ) である化合物を挙げることができる。 、 、 R および は、 ノ基が結合した ゼ 環のオ ト 、メタ および ラ位の任意 置に配 すること ができる。 まし は、 上記ベ ゼ 環 オ ト位に が 、 メタ および ラ位にそ れぞれR およびR が して る化合物を挙げることができる。
合物 ( b) にお て、 R およびR は、 前記の りであるが、 好まし は、 同一また な て、 水素原子、 または ゲ 子を挙げることができる。 より好まし は、 メタ位 に位置する は水素原子であり、 ラ位に位置する は ゲ 子である。 ここで ゲン 子として、 好まし は 素原子、 素原子および ッ 原子、 より好まし は 素原 子である。
R は、 前記の りであるが、 好まし は が であるときR は水素原子であり、 が であるときR は ゲ 子である。 ここで ゲ 子として、 好まし は 素 原子および臭素原子、 より好まし は 素原子である。
R は、 前記の 、 水素原子、 炭素数 ～6のア キ 、 または 素数 ～6の ア キ 基である。 ア キ として好まし は 素数 ～4、 より好まし は 2のア キ 基であり、 または 状の ずれであ てもよ 。
ア キ ア キ 基は、好まし は 素数 ～4、 より好まし は 素数 ～3 ア キ 基であり、 または 状の ずれであ てもよ 。
は、 前記の 、 グ ボ ドまたは 素数 ～6の ア キ 基である。 ア キ ア キ 基は、 好まし は 素数 ～4、 より好まし は 素数 3 ア キ 基であり、 または 状 ずれであ てもよ 。 として好ま し は ング ボ ドである。
A は、前記 りであるが、好まし は または2 を有する または有しな ア 、 また 2の を有する または有しな アリ 基である。 ア 基は、前記の りであるが、 好まし は を有する または有しな フ 基を挙げることができる。 ここで としては、 前述 りである。 まし は 換 フ 基である。 また上記 ア 基は、 前記の りであるが、好まし は 、 より好まし は ラン 2 イ 基及びフラ 3 イ 基を挙げることができる。 合物 ( b) にお て、 は、 前記の りであるが、 好まし は グ ボンド、 また は2の を有する または有しな 素数 ～6のア キ 、または
。 ア キ ン基は、 好まし は 素数 ～4、 より好まし は 素数 3のア キ 基であり、 または 状 ずれであ てもよ 。 して好まし は、 化合物 ( b ) 、 化合物 ( b ) の グ ボ ド、 化合物 ( b ) または2の を有する または有しな 素数 ～6のア キ 基であ る。
なお、 ( b) 、 (E ) およびR は、 イ ド 基の任意 置に配 することが できるが、 (E ) は好まし は5位に、R はそれ以外の 置に配 することが好まし 。
で示される 明の ボ ゼ カ ボ ) またはそ 物学的 ( b) として具体的には、 下記の 合物を挙げることができる。
合物 b )
5 ク 2 5 フラン 3イ メチ Hイ ド 3 オキ
ア ノ) 息香酸 ( 4) 2 ( 5 ( ジ オキ Hイ ド 3 オキ ) ア ノ 5 ク 息香酸 ( 57)
化合物 b )
2 5 メチ Hイ ド 2イ ) ア ノ 5 ク 息香酸 23)
5 ク 2 メチ 5 H イ ド 2 イ ア ノ) 息香 酸 ( 48)
5 ク 2 3 プ ピ ) 5 1Hイ ド 2
ア ノ 息香酸 ( 6 )
化合物 ( b V)
2 5 Hイ ド イ ア ノ 5 ク 息香酸( 24) 5 ク 2 (5 Hイ ド イ ) ア ノ) 息香酸 5 。 c が ) で示される墓である化合物
6
Figure imgf000057_0001
R ・ ・ x Y 及びA は前記の 合物 ) としては、 好適には、 ( c) Xが ( C C ) である化合物を挙げることができる。 、 B、 R および は ノ基が結合した ゼ 環のオ ト 、メタ および ラ位の任意の 置に配 することができる。 まし 、 上記 ンゼ 環 オ ト位にBが 、メタ および ラ位にそれぞれR およびR して る化合物を挙げることができる。
化合物 ( c) にお て、 R およびR は、 前記 りであるが、 好まし は、 同一または 異な て、 水素原子、 または グ 子を挙げることができる。 より好まし は、 メタ位 に位置するR は水素原子であり、 ラ位に位置するR ゲ 子である。 ここで ゲ 子として、好まし は 素原子、 素原子および ッ 原子、 より好まし は 素原 子である。
Yは、 前記 、 子または酸素原子である。
、 前記の りであるが、 好まし は グ ボ ドである。
A は、前記の りであるが、好まし は または2の を有する または有しな ア 基である。 より好まし は を有する または有しな 基を挙げ ることができる。 ここで としては、 前述 りであるが、 好まし は ゲ 子で ある。 グ 子として、 好まし は 素原子、 素原子およ ッ 原子であり、 より 好まし は ッ 原子である。
合物 ( ) にお て、 は、 前記の りであるが、 好まし は ング ボ ドである。
で示される 明 ボン ( ゼ カ ボ ) またはそ 物学的 ( c) として具体的には、 下記の 合物を挙げることができる
5 ク 2 ( 5 (4 オ オ 2 ア ノ 息香酸 ( 4)
5 ク 2 (5 ラ 2イ ) ア ノ 息香酸( 5) u が ( で示さ る其である 物
1 62
Figure imgf000058_0001
・ R R 、 、 x・ 」 Gは前記の 合物 ( d) としては、 好適には、 ( d) 、 Xが ( C C ) である化合物を挙げることができる。 、 B、 およびR は、 ノ基が結合した ゼン環 オ ト 、メタ および ラ位の任意の 置に配 することができる。 まし は、 上記 ゼ 環 オ ト位にBが 、メタ および ラ位にそれぞれR および が して る化合物を挙げることができる。
合物 ( d) にお て、 およびR は、前記の りであるが、好まし は、 同一または 異な て、 水素原子、 または ゲ 子を挙げることができる。 より好まし は、 メタ位 に位置するR は水素原子であり、 ラ位に位置する は ゲ 子である。 ここで グン 子として、好まし は 素原子、 素原子およ ッ 原子、 より好まし は 素原 子である。
合物 ( d) にお て、 は前記 りであるが、 好まし は グ ボ ド、 または 2の を有する または有しな 素数 ～6のア キ ( ア キ の 素原子の 部が ク ア キ 環を形成して てもよ )、 または2の を有する または有しな 素数 ～6のア キ ア キ の 素原子の が ク ア キ 環を形成して てもよ )、 または2 を有する または有しな 素数 ～6のア キ ア キ № 、 ア キ 基はその 素 原子 部が ク ア キ 環を形成して てもよ 。 、 1 4 、 または 素数 ～6のア キ 4 基である。 ここで ア キ 、 ア キ 、 ア キ 、 ア キ 4 中 ア キ としては、 炭素数 ～6のア キ 基を挙げることができるが、好ま し 素数 ～4、 より好まし は 素数 ～2のア キ 基である。 ア キ 基は、 およ 状の ずれであ てもよ 、 またア キ の 素原子 部が 素数3～6の ク ア キ 環を形成して てもよ 。 る ク ア キ ( ク ア カ ) としては ク プ 、 ク タ 、 ク プタ 、 ク キ サ を挙げることができるが、 好まし は ク プ である。 これら 基は、 または 2の を有することもできるが、 換 ア キ 基であることが好まし 。
化合物 ( d) にお て、 G 前記 、 水素原子または 素数 6のア キ 基であ る。 ア キ として好まし は 素数 ～4 より好まし は 素数 ～2のア キ 基 である。
で示される 明の ボ ( ゼ カ ボ またはその 物学的 ( d) として具体的には、 下記の 合物を挙げることができる
5 ク 2 2 2 ジ プ イ )ア ノ 息香酸 39)
5 ク 2 3 3 ジ プ イ )ア ノ 息香酸 ( 4 )
5 ク 2 N ジ メチ グリ ア ノ) 息香酸 ( 73)
5 ク 2 ( 4 (ジ メチ ラジ ア ノ 息香酸塩 酸塩 ( 75)
5 ク 2 ジフ トキ ア ノ) 息香酸 ( 76)
5 ク 2 4 (ジ メチ ラジ ア ノ) 息香酸 ( 77) e) が ( ) で示される で る化
63
Figure imgf000059_0001
、 R 、 R 、 R 、 R 、 x は前記の 合物 e) としては、 好適には、 e) 、 Xが C C ) である化合物を挙げることができる。 、 B、 R および は、 ノ基が結合した ゼ 環 オ ト 、メタ および ラ位の任意 置に配 することができる。 まし は、 上記 ンゼ 環のオ ト位にBが 、メタ および ラ位にそれぞれ およびR が して る化合物を挙げることができる。 合物 ( e) にお て、 R および は、前記の りであるが、 好まし は、 同一または 異な て、 水素原子、 または ゲ 子を挙げることができる。 より好まし は、 メタ位 に位置する は水素原子であり、 ラ位に位置するR は ゲ 子である。 ここで ゲ 子として、 好まし は 素原子、 素原子および ッ 原子、 より好まし は 素原 子である。
合物 e) にお て、 は前記の りであるが、 好まし は ング ボ ド、 または 2の を有する または有しな 素数2～6の 基である。 ここで ア としては、 好まし は 素数2～3 、 より好まし は 素数 2の 基である。 ア 基は、 または2の を有して てもよ 、 る としては好適に ゲ 子を挙げることができる。 ここで ゲ 子とし て、 好まし は 素原子および ッ 原子、 より好まし は 素原子である。
合物( e に て、 R および は、前記 、 ずれも同時に水素原子である 、 またはア キ 基であ て に結合して3～8 ク ア カンを形成する墓で ある。 ク ア カ として好まし は3 6 ク ア カ 、 より好まし は6 環の ク キサ である。
( e) 、 は、 単結合または二重 合を意味する。
で示される 明の ボ ( ゼ カ ボ ) またはそ 物学的 e) として具体的には、 下記の 合物を挙げることができる
5 ク 2 (2E 3 ク 3 ク プ 2 ア ノ) 息香酸 ( 9
5 ク 2 (スピ 5 5 カ 2イ )ア ノ 息香酸 ( 84)
5 ク 2 スピ 5 5 カ 2 イ )ア ノ 息香酸 ( 85) が オ 基である化合物
合物 ( ) にお て、 基に結合する オ 基 位 、 特に制限されず、任意 の 置に結合することができるが、好適にはフ オ 基の 基が結合した 式で 示される化合物を挙げることができる。
化64
Figure imgf000060_0001
０
・ R 、 、 、 x・ は前記の 合物 ) としては、 好適には、 ( ) 、 Xが C C ) である化合物を挙げることができる。 、 B、 R および は、 ノ基が結合した ゼ 環 オ ト 、メタ よび ラ位の任意の 置に配 することができる。 まし は、 上記 ゼ 環のオ ト位にBが 、メタ および ラ位にそれぞれR およびR して る化合物を挙げることができる。
化合物 ) にお て R およびR は、 前記の りであるが、好まし は、 同一または 異な て、 水素原子、 または ゲ 子を挙げることができる。 より好まし は、 メタ位 に位置するR 水素原子であり、 ラ位に位置するR ゲ 子である。 ここで ゲ 子として、 好まし は 素原子、 素原子および ッ 原子、 より好まし は 素原 子である。
( ) にお て、 は前記 りであるが、 好まし は グ ボ ドである。 で示される 明 ボ ゼ カ ボ ) またはそ 物学的 ( ) として具体的には、 下記の 合物を挙げることができる
5 ク 2 (9H オ イ ア ノ 息香酸 ( 38 ) が置換 を有して てもよ リ 墓である化合物
合物 ( 9) にお て、 と結合する 基の位 、 特に制限されず、 任意 置に結合することができるが、好適には 基の4 基が結合した 式で示される 化合物を挙げることができる。
化65
Figure imgf000061_0001
Rr R 、 、 x、 は前記の 。 R は・ を意味する 合物 ( 9 としては、 好適には、 9) 、 Xが ( C C ) である化合物を挙げることができる。 、 B、 R およびR 、 ノ基が結合した 環 オ ト 、メタ および ラ位の任意の 置に配 することができる。 まし は、 上記 ゼ 環のオ ト位に が 、メタ および ラ位にそれぞれR およびR が して る化合物を挙げることができる。
合物 ( 9 にお て、 R および は、前記の りであるが、 好まし は、 同一また な て、 水素原子、 または ゲ 子を挙げることができる。 より好まし は、 メタ に位置するR は水素原子であり、 ラ位に位置するR は ゲン 子である。 ここで ゲ 子として、 好まし は 素原子、 素原子および ッ 原子、 よ 好まし は 素原 子である。 合物 ( ) にお て、 は前記 りであるが、 好まし は グ ボ ドである。 合物 ( ) にお て、 基は置換 ( g) を有して てもよ 。 る と しては、 グン 子、炭素数 4 ア キ 、炭素数 ～4 ゲ ア キ 、 炭素数 ～4 ア キ 、 炭素数 ～4の ゲ ア キ 、 水酸基、 CC C 、 C C ア ( まし )、 ゲ ア リ 、 アノ 、 力 キ 、 炭素数 4のア キ 基を有するア カ ボ 基などを挙げることができる。 ここで ア キ 、 ア キ 、 アリ の 、 前述の りである。 まし は または2の を有する または有 しな ア 、 より好まし は の を有する または有しな 基である。 ここで 基の置 としては前述の りであるが、好まし は 換 フ 基で ある。
で示される 明の ゼ カ ボ 、または ンゼ カ ボ 酸の生物学 的 ( 9) として具体的には、 下記の 合物を挙げることができる
5 ク 2 2 4 イ ア ノ) 息香酸ナトリウム ( 7)
明が対象とする化合物 ( ) は、 それぞれ リ の 態でもよ 、 また塩の形態でも よ 。
ここで としては、通常、医薬上 容される 、たとえ または有機 基と 、 または 基性ア ノ と 塩などを挙げることができる。 基としては、 たとえ 、 ト ウム カ ウム等のア カ ウム グネ ウム等 ア カ
ア ウム ア ウム等を挙げることができる。 基としては たとえ 、 タ ノ ア 、 ト メタ ン、 チ ジア 等 第一級ア チ ア 、 タノ ア 、 ン、 ク 、 チ ジ ア 等の第二級ア メチ ア 、 ト チ ア 、 ピ ジ 、 、 タノ ア 等の第 ア 等を挙げることができる。 基性ア ノ としては、 たとえ 、 ア ギ 、 ジ 、 オ チ 、 ヒス ジ 等を挙げることができる。 また無 機酸 有機酸 塩を形成して てもよ 、 る無機酸としては、塩酸、 化水素酸、 、 酸を また有機酸としては 、 ト フ オ 、 イン 、 酒石酸、 、 ク 、 乳酸、 メタ ス ホ 、 ゼ ス ホ 、 ト ス ホ 示することができる。
また、一般 (1) で示される ボ 、 その ボ 酸 生物学的 、 およびそ の塩が溶媒 ( えば 、 ア ) を形成する場合には、 これらの もす て 明に含まれる。 さらに、 生体 にお て代謝されて上記 (1) で示され る ボ またはそ 物学的 、およびその 理学的に 容される塩に変換される ( わゆる ドラッグ) もす て 明に含まれる。 2) 明の 合物 ( ) の
下に本 明の (1) で示される または複素 ボ 、 またはその 物学的 、 ならびにそれらの ( 合物 (1)) 法を具体的に説明する。 ただし、 これら 製 法に限定されるも でな ことは である。 また、 化合物を構 するに際し、 構築 以下に説明するものに限定されず、 当業界の 用に従 て、 程を入れ替えて こともできる。 また、 程にお て反応 がある場合は、特に 説明はな とも、 保護、 脱 護を行 ことができる。 さらに、 反応 行を促進するた めに、 例示した試薬 外 薬を適 用することができる。
2
式に示すよ に、 化合物 ( ) 化合物 2) とを縮合することにより、 明の または複素 ボ 酸の ステ ( ) を製造することができる s ep (a) 。 して調製される ステ ( ) はR の 類により 水分解ある は接触 元を行 、
"
みを選択的に 去し、 明の または複素 ボ 酸に相当する化合物 ( 2) を製造することができる s e b)
66
Figure imgf000063_0001
R 、 、 x、 」、 およびAは前記 同じ。 R 素数 のアルキル アリー ル 、 またはアラルキル基を示す。 、 化合物 ( ) 化合物 (2) とをそれ自体 の 合剤の に反応さ せる 、 または化合物 (2) を反応性 導体に導 た後、 化合物 ( ) 反応させることに より行な ことができる。
る 合剤としては、例えばそれ自体 のもの、例えば ク
( CC)、 水溶性 ( SC) えば 3 3 メチ ア ノ プ ピ ) 酸塩など 、 ゾ (C )、 ゾトリ アゾ オキ ト ス ジノ ウム キサ オ ス ト P OP) などが挙げられる。 ステ を生成するため としては、 例えば N キ ク ( OS ) ゾト アゾ OB ) な どを挙げることができる。
また、 化合物 (2 の 応性 導体としては、 例えば ク ド ( ク 、 プ など)、活性 ステ ( P ト フ ステ 、ペ タク ステ 、 N キ ク の ステ 、 ンゾト アゾ ステ など)、 、 混合 水物 ( トキ 、 トキ 、 プ ポキ 、 トキ 、 イソ トキ 、 e トキ 、 フ キ 、 2 2 メチ プ ピオ 、 メタ ス ホン 、 ンゼ ス ホ 、 ト ス ホ との 水物など) が挙げられる。 また、 更に活性化するため4 メチ ア ノ) ジ 、 N メチ ゾ を添加 として てもよ 。 これらの 応性 導体は、 反応系 で生 さ た ある は生成さ ながら 合物 ( ) 反応さ てもよ し、 またこれらを反応 系内 ら 離して化合物 ( ) 反応さ てもよ 。
合物 ( ) と (2) 応性 導体との 、 通常、 、 必要により 基 の で行われる。 としては、 通常 性な 用 られるが、 場合により水 を溶 として ることもでき、 ある これらの 合物を用 ることもできる。 る としては、 例えば ゲ ア キ 類 ( メチ 、 ク ホ ム等)、 化水素 ゼ 、 ト 、 キ 、 ア ソ 等)、 テ 類 ( テ ソプ ピ テ 、 メチ テ 、 メチ ク ペ チ テ 、 テトラ ド ラ ( )、 キサ 等)、 ステ 類 ( メ チ 、 チ 、 ソプ ピ 、 チ 等)、 ト 類 ( ト メチ ト 、 メチ ト 等)、 アセ トリ 、 N N メチ ホ ムア ド ( )、 N，N メチ ア ア ド ( 、 N メチ ド 、 メチ ス ド等があげられる。 られ 基としては、 無機 ( 酸水素ナトリウム、 炭酸水素カ ウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カ ウム、 。 水酸化リチウム等)、 ( ジ 、 トリ チ ア N N ソプ チ ア 、N メチ リ 、N メチ ジ 等)があげられる。 、 用 る 合剤、 ある は化合物 2) の 応性 導体 類によ ても異なるが、 通常 3０。C～ 12０で、 好まし は ０。C～ 1００Cの 囲である。 合剤および塩基 用量 は、 通常化合物 (2) に対して ～ 5 、 好まし は ～ 3 である。 合物 2) を反応性 導体 形で使用する場合、 そ 用量は化合物 ( ) に対し 、 ～ 5 好まし は ～ 2 である。
して調製される ステ ( ) は、 ステ 合を切断することにより、 離し た ボン酸の形態を有する 明の 合物 ( 2) に調製することができる。
こ 。 類によりそ 異なるが、 R チ 基の場 、 塩 化水素、 化水素、 メタ ス ホ 、 ゼ ス ホ 、 p ト ス ホ 、 ト 酸など 酸が好適に用 られる。 こ 合、反応は通常 性な溶媒 ( えば、 ゼ 、 ト 、 チ テ 、 イソプ ピ テ 、 、 チ 、 メタ 、 ク ホ ム等) 、 約 で～ Oxで行な ことができる。 また る酸の 使用量は、 酸の種類によ ても異なるが通常、 ) に対し ～ ０ である。 また としてト リ 酸を用 る場合はこれを として 用してもよ 。 R 通常のア キ 、 アリ 、 アラ キ 基である場合は、ア カ による加水 分解 応を用 ることができる。 この 合、使用するア カリとしては水酸化 チウム、 ナト ウム、 水酸化カ ウム、 水酸 ウムなどが、 としてはメタノ 、 タ ノ 、 キサ 、 、 ある はこれらの 合物などを 用することができる。 ア カ の 用量は通常化合物 ) に対し ～ 3 反応
8０でである。 ア カ 水分解では、 まず たア カリの塩が生成するので、 る として単離することも、 ある は ( 、 、 塩酸、 ) で中和することに より 離の ボ として単離することもできる。 また、 ったん 離の ボ 酸を単 離した後、 これをそれ自体 法によりア カリ 、 ア カリ 変換す ることもできる。 さらには、 明 合物 (1) が分子内に 基性 を有するも のである場合は、 または過剰量の酸で処理することにより、 (1) の として 離することもできる。
アラ キ 、 ジ ) である場合、 それ自体 法により、 ラジ ウム 、 ラジウム黒など 水素ガスを用 て 元することによ て、 化合物 ( ) を遊離 ボ ( 2) に導 こ ができる。
2 2) 2
式に示すよ に、 製造 1 。p における化合物 ( の わりに、 ゲ 基を 有する ( (2) とを反応させることによって化合物 (3) を製造する ことができる s ep a ) 。 して調製されるア ド (3)は下式に示すよ に、Ha ( または )を 基に変換することにより、 明 または複素 ボ 酸に相当する化合物 ( 2) を製造することができる s e c) 。
67
Figure imgf000065_0001
、 R 、 R、 x、 Aおよび は前記 同じ。 Ha はヨウ または 素を示す。 ステップ (c) の 、 窒素ガス、 ア ガス等 不 ガス 囲気 、 テトラ ド ラ 、 ジ テ 、 ジプ ピ テ 、 チ メチ テ 、 キサ 等の反応に不 性な無水 ( でもよ ) で ～ で、 好 まし は 8 ～ 2 度にて、 または好まし は有機金属 ( えば n チウム、 sec チウム、 リチウムまた 。
は チウム ソプ ア ド等) を反応させて反応性 導体に導 た後、 ０ 30 、 好まし は 5０ ～3 でにて二酸 素を反応させることにより行な ことができる。 基の 用量は、 通 常化合物 (3) に対して ～ 5 、 好まし は 2 3 である。
(2 3)
s e aに ける化合物 ( ) わりに、 下式で示される アノ基を有 す
Figure imgf000066_0001
る ( ) を代わりに用 て、 化合物 (2) 反応さ ることにより、 トリ 合物 (4) を容易に 造することができる s ep a 。 で、 得られた ト 合物 (4) に、 下式に示すよ に、 アジ 5) を反応さ ることによ て、 テト ラゾ ー5 イ 基を有する化合物 ( 3) を製造することができる s e d
68
Figure imgf000066_0002
R 、 x、 Aおよび」は前記 同じ ト 合物 (4) アジ (5) アジ ナト ウム、 ト リメチ な ど) と 、 通常、 ク ホ ム、 ト 、 キ 、 ジ テ 、 、 キサ 、 チ 、メチ ト 、 アセ ト 、 c S 、 タノ 、 、 またはこれら ) 、 好まし は、 ス ( チ ク リ 、 チ オキ など) イス ( 化亜鉛、 銅など) の で行われる。 、 通常 。
2 C～ 2 C、 好まし は 5 ～ ０。
Cの 囲である。 アジ 合物 用量は、 通常、 化合物 (4) に対し ～ ０ 、好まし は ～ 5 である。 ス 合物 用量は通常、 化合物 4) に対し 0・ 5 、好まし は 0・ ～ ・ 5 である。 イス酸 の使用量は通常、 化合物 (4) に対し ・ ～ 5 、好まし は 0・ ～ 5 である。
2 4) 4
、 2で 造した化合物 ( 2 は、 必要により ステ 合物 ( に導 ことができる s e e
69
Figure imgf000066_0003
生物体 で水素原子に変換される、 ～6 アルキル 、 CH(R ) C R もし は Rt C で示 される R は水素原子または 6 アルキル 、 R は ～6 アルキル または 3～6 シクロアルキル 、 若し は式 X に示される 5 アルキル 2 3 ソレン 4 イル テル基を示す 通常、 本 明の または複素 ボ 2) またはそ ア カ 化合物 6) とを反応させることにより合成することができる。 (6) 、 脱離 としては、例えば ゲ ( 、塩素、 、 ) ある は オキ ( 、 メ オキ 、 オキ 、 オキ ) などが挙げられる。 通常 、必要により塩基 に行われる。 る としては、 反応に不 性なものであ れば なるも でもよ 、 例え 化水素 ( 、 キサン、 プタ 、 ク キ サ 等)、 ゲ 炭化水素 ( えば、 メタ 、 ク ホ ム等)、 化 水素 ( 、 ゼ 、 ト 、 キ 、 ア ソ 等)、 テ 類 えば、 チ テ 、 イソプ ピ テ 等)、 ステ 類 ( 、 メチ 、 チ 、 チ 等)、 キサ 、 、 ト 類 ( えば ト メチ ト 、 メチ ト 等 、 アセ ト 、 ビ ジ 、 c等が用 られる。 合物 (6 用量は、 化合物 2) に対し ～2 、 好まし は ～ 1・5 である。
応にお て 得る 基としては化合物 2) に対し ～ 3 、 好まし は ～ 2 の 酸水素ナト ウム、 炭酸水素カ ウム、 炭酸ナト ウム、 炭酸カリ ウム、 水酸化ナト ウム、 水酸化カリウム、 水酸化 チウム、 水酸化セ ウムなど 基の 、 ビ ジ 、 、 4 メチ ア ノ ジ 、 トリ チ ア 、 N メチ ジン、 N メチ リ 等の有 基を用 ることもできる。
通常 o
０C～ ０ 、 好まし は Ox～ 6 。Cである。
2 5 5
3で 造した ト (4) は、 塩酸 7) 反応 さ てア ドオキ 8) を製造 s ep f した後、 活性 合物 (9) を反応さ ることにより 4 5 ド 5 4 2 4 アゾ 3イ 基を 有する化合物 ( 4) を製造することができる s e
7
Figure imgf000067_0001
・ Rr R 、 A、 」、 およびxは前記 同じ。 ト 合物 4) (7) との s e ) は、 通常、 ( としては、 反応に不 性なものであれぱ なるも でもよ 、 例え ク ホ ム、 ト 、 キ 、 ジ テ 、 、 キサン、 チ 、 メチ ト 、 アセ ト 、 c S 、 タノ 、 、 またはこ れらの 、 好まし は ( ジン、 トリ チ ア 、 ソプ ピ チ ア 、 メチ リ 、 メチ ジ 、 炭酸カリウム、 水酸化ナトリ 。
ウム等) の で行われる。 、 通常 3 で～ C、 好まし は 2 。C～ 。
Cの 囲である。 (7)および塩基の 用量は、通常、 ト 4) に対し ～ 2 、 好まし は ～ 1・ 5 である。 4，5 ド 5 4H 2 4 アゾ 3 イ 基を有する化合物 ( 4) 。p にお ては、 (8) に溶媒 ク ホ ム、 ト 、 キ 、 テ 、 、 キサ 、 、メチ ト 、アセ トリ 、
SO、 タノ 等、 またはこれらの ) 、 活性
物、 例えばク ノ ステ ク メチ 、 ク チ 、 ク ソプ ピ 、 ク 、 ク 、 ク 、 ク 2 キ など を、 好まし は (トリ チ ア 、 メチ リ 、 ピ ジ 、 8 ク 5・ 4・ ０ カ 7 ン B )、 1 5
ク 4・ 3・ ０ ナ 5 ( )、 水素化ナト ウム等 に反応させ、 理を行 た後に加熱することで環化を行 、若し は化合物(8)に溶媒(ク ホ ム、 ト 、 キ 、 テ 、 、 キサ 、 チ 、 メチ
ト 、 アセ ト 、 c SO、 タノ 等 、 ， カ ボ ゾ (C ) を、 好まし は (ト チ ア 、 メチ 、 ピ ジ 、 、 水素化ナトリウム等) の に反応さ ることに よりを製造することができる。 (8) ク ノ ステ と 、 通 。
常 3 C～ O 、 好まし ～ 5０での 囲であり、 環化反応に ての 、 通常 4 。
０ C、好まし は O ～ 5 囲で ある。 (8) とC との 、 通常 2０で～ O 、 好まし は 4 ～ 囲である。 ク ノ ステ 、 C および塩基の 用量 、 常、 化合物 (8) に対し ～ 2 、 好まし は ～ 1・ 5 である。 26 6
5で 造した化合物 (8) に、 、 カ ボ ゾ ( C ) ) を、 好まし は 基の で反応させることにより 4 5 ド 5 4 2 4 アゾ イ 基を有する化合物 5) を製造すること ができる s e
化7 C xS
N
O
RⅩ A
x
Figure imgf000069_0001
8) ( 5)
、 R 、 R 、 A・ 」・およびxは前記 同じ。 としては、 ク ホ ム、 ト 、 キ 、 テ 、 、 キ サ 、 チ 、 アセト 、 メチ ト 、 アセ ト 、 c SO、 タノ 等、 またはこれらの を用 ることができる。 基としては チ ア 、 メチ リ 、 ピリジ 、 B B 、 水素化ナト ウム等を 用 ることができる。
、 通常 3 。
C～ で、 好まし は 0 ～ 5０ の 囲であ る。 C び塩基 用量は、 通常、 化合物 (8) に対して ずれも ～ ０ 、 好まし は ～ ・ 5 である。
2 7) 7
5で 造した化合物 8) に上記 同様 に て、 塩基 存在 、 C ) を反応さ 、 処理を行 た後にさらに溶媒 で三 ッ ジ テ 体または リカゲ の で反応さ ることにより、 4，5 ド 5 4H 1 2 4 アジアゾ 3 イ 基を有する化合物 ( 6) を製造することもで きる s e
化72
Figure imgf000069_0002
8 )
R 、 R A、 およびxは前記 同じ。 、 通常 3０で～ 、 好まし は O ～ 5O 囲であ る。 C の 用量は、 通常、 化合物 (8) に対し ～ 3 、 好まし は ～ 1・ 5 、 三フッ ホク テ 体の 用量は、 通常、 化合物 8) に対し ～ ０ 、 好まし は 3～ 6 、 リカゲ の 用量は、 通常、 化 合物 ( ) の 量に対し ～ 5 量、 好まし は 5～ 2０ 量である。 、 通常 30 ～ で、 好まし は O ～ 5０での 囲である。
2 8 8
1のs ep a)における化合物 (2)の わりに化合物 ( 2) を用 て (
Figure imgf000070_0001
または ) 合させることにより 合物( 3)を製造することができる s e ) で、 a ) または ) とのカップ グ 応により、 ス テ ( ) または アノ (5) を調製することができる s ep
して調製される化合物 ( ) または 5) は製造 、 3、 4、 5、 または製造 6に示される方法と同様にして 明の または複素 ボ よびその 物学 的 (1) と ことができる。
73
DT M( )
Figure imgf000070_0002
・ R R 、 D、 」・ およびxは前記 同じ。 Aは下式 X V で示さ れる基のWがD Ta D Tb 置換された基、 または下式 XV または X で示される基のWがD Ta 置換された基のときを示す。 aは ステル C R )、 または アノ基を示す。 A はWとして ロゲン 、 あるいはトリフルオロメタンス オキシ基を有する下式 X V または XV で示される ・ Taは、 シングルボンド、または 素数 のアルキ を示し T は、先端 が三重 合の アルキ を示し は ) R Rr 水素原子 またはアルキル基を示し、 アルキル基の場合、 R 士が結合して環を形成して てもよ 。 、または Z V Z は 子、 Vは ロゲン 子を示す。 を示す。
Figure imgf000070_0003
、 R R。、 および は前記 同じ。 Wは ロゲン ある はトリフルオロメタン ス オキシ基を示す にお て、 。 ( の 、 製造 における 。 (a 同様の 件を適用 することによ て化合物 ( 3) を製造することができる。
合物 ( 3) ら 明の または複素 ボ 酸 ステ ( ) または 化合物 (5) を製造する反応に用 る ) 、 は、 R ) R R 4は水素原子、 またはア キ 基を示し、 ア キ 基の場合、 R，4 士が結合して環を形 成して てもよ 。)、 または Z V Z は 子 Vは ゲ 子を示す。) を示 す。
e (k)にお て、 化合物 ( 3) と ) で表される化合物とを、 必要に より の に反応さ る。 W 類、 類、 類などによ 異なるが、 ( R 。 R 、 すなわち または ( ) ステ である化合物を用 る場合は、 としては例え ラジウム ( テトラキス ト リフ ス ィ ) ラジウム ０ 、 ビス( リデ ア ト ) ラジウム ０ 、 ラジウム等 用 る が好まし 、Wで示される としては 素原子、 素原子、 原子、 ト オ メタ ス オキ 基が好まし 、 特に 素原子、 、 トリ オ メタ ス オキ 基が好まし 。
通常、 ， 4 キサ 、 ト ン、 等) 要によ り塩基 ( 、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 リ カリウム等 に行なわれる。 また反応 2０ 、好まし は 3０V～ 1００でである。 ) の 用量は、 化合物 ( 4) に対して 5 、 好まし は 1・5～ 2 あり、 用量は、 化合物 ( 4) に対して ０・０5～ ０・5 好まし は ０・1 ０・2 である。
また ) として、 が Z Z は 子、 は ゲ 子を示 す。)で表される わゆる 薬を用 る場合、同様に ラジウム ( テトラキス ト ス ィ ) ラジウム ０)、 ビス ジ デ ア ト ) ラジウム ０ 、 ラジウム) を用 る が好まし 、 ( ) の 用量は、 化合物 3 に対して ～ 3 、 好まし は ・5～ 2 である。
また e k にお て、 ( 5) で表される化合物は 応により、 化合物 ( 3 の させる。 、 一般に、 ラジウム 体などの 、 ホス ィ 合物など らなる ガンド 、 ゲ 銅などの 触媒 が わされて使用される。 Wの 類、 bの 類などにより異なるが、前記の ラジウム 体としては、 例え ビス (ト ス ィ ) ラジウム ク 、 ビス (ト スフィン) ラジウム 、 テトラキス (ト スフ ィン) ラジウムなどが挙げられる。 記の ゲ としては、 例えば 、 化 銅が挙げられる。 また、 前記のリガ ドである イ 合物としては、例え トリ イ 、 ト ス (2 メチ フ ) ス ィ 、 トリス (3 メチ ) ス ィ 、 ト ス (4 メチ ) ス ィ 、 ト ス (4 トキ ) イン、 ト イ 、 ト タ リ イン、 ト ク ペ チ イ 、 トリ イ 、 トリ ク イ 、 ト などが挙げられる。 記した の 量は特に 定されな が、 具体的に例え 、 ビス (ト イ ) ラジウム ク
チ ン 合物 ( 5) に対し０・０～０・5 O 好まし 。 ト の ビス (ト イ ) ラジウム ク リ に対し1～2０ である。 また、 銅の ビス (ト イ ) ラジウム ク に対し ～０ である。 そして、 応における化合物 ( 5) 用量は、 一 般的に、 化合物 ( 3) ～1０ である。 応で使用される 、 例えば チ ア 、 トリ チ ア 、 チ ア 等 系 である。 これらの 系 原料が溶解し難 場合は、 メチ ホ ムア ド )、
メチ ア ア ド c 、 メチ ド ( P) 等の非プ ト 加えるとよ 。 応における 系 の 用量は特に 定されな が 常識的には原料 量に対し2～ である。 そして、 応における反応 用する の 類によるが、室温～9 でである。 でよ 、 反応 間は特 に制限されな 。
2 9) 9
( 2) 3 4 5 、 または 6) で示される化合物であ て、 L が を有して てもよ 素数 6 ア キ ア キ
原子の 部が ク ア キ 環を形成して てもよ ) であらわされる化合物を製造す るための ステ ( )、 ゲ 4) または アノ (5) は下記の 法で 造 できる。 して調製される化合物 ( ) 4) または (5) は、 製造 、 2、 3、 4、 5、 または製造 6に示される方法と同様にして または複素 ボ および その 物学的 (1) と ことができる。
式に示すよ に、製造 1のs ep a における化合物 2) の わりに、化合物 ( 6)
Figure imgf000072_0001
化合物 合物 ) または ( ) とを反応さ て化合物 ( 7)を製造し㎏ ) 、 次 で 合物 ( 8) 反応させて、 明 または複素 ボン酸の ステ ( )、 ゲ (4) または アノ (5 を調製することができる 7
Figure imgf000073_0001
R 、 R 、 x、 、 およびAは前記 同じ。 b は ステ ( C oR )、 ロゲン ヨウ ・ または アノ基を示す。 R」は脱離 ・ aは置換 を有して てもよ 素数 ～ のアルキレン アルキレン の 素原子の 部がシクロアルキル環を形 して てもよい を示す。 ここでR として使用する としては、 例え ゲ ( 、 塩素、 、 ) ある は オキ ( 、 メ オキ 、 オキ 、 オキ ) などが挙げられる。
にお て、 s ep ) 製造 における s e a 同様 件を適 用することによ て行な ことができる。
s e )の化合物 ( 7) 化合物 ( 8) との 、 通常 基の 、 、 約Ox～ で、 好まし は で～ 点 度で行な ことができる。
基としては 水素化ナト ウム、 水素化カ ウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 水素ナトリウムなどの チ ア 、 ソプ ピ チ ア など 基が挙げられる。
としては、反応に不 性なものであれば なるものでもよ 例え 化水素 ( えば、 キサ 、 プタ 、 ク キサ 等)、 ゲ 炭化水素 ( えば、 メタ 、 ク タ 、 ク ホ ム等)、 化水素 ( えば、 ゼ 、 、 キ 、 ア ソ 等)、 テ 類 ( えば、 チ テ 、 イソプ ピ テ 等)、 トン類 ( えば ト 、 メチ ト 、 メチ ト 等)、 キサ 、 、 アセ ト 、 ピ ジ 、 c等 又はこれら の の 用 られる。
2 ０)
( 2) 3) 4) 5)、 または ( 6) で示される化合物であ て、 L が ) であらわされる化合物を製造するための ステ ( )、 ゲ (4) または アノ (5)は下記の 法で 造できる。 して調製される化合物 ( 、 4) または (5) は、 製造 、 2、 3、 4、 5、 または製造 6に示される方法と同様にして または複素 ボン およびその 物学的 (1) と ことができる。 1 75
Figure imgf000074_0001
、 R R 、 x、 、 b およびAは前記 同じ。 Pはア ノ基の保 。 合物 (2 ) 、 用 る保護基の 類によ ても異なるが、 ペプ 学 で通常用 られる を用 るのが好まし 、そ 応も公 の 件を用 ることにより 易に行 ことができる s e ( 。 ここでア ノ基の保護基の 表的なも のとしては、例え オキ カ ボ 、 トキ カ ボ 基を挙げることが できる。 s ep 、 s e P の 、 製造 における S ep a 同様
を適用することによ て行な ことができる。
(2 )
( 2) 3) 4) ( 5)、 または 6) で示される化合物であ て、 L が を有してもよ ア キ ン CO ア キ 素原子 部が ク ア キ 環を形成して てもよ ) であらわされる化合物を製造するための ステ ( 、 ゲン (4) または アノ (5) は下記の 法で 造できる。 して調製される化合物 ( ) 4) または (5) は、 製造 、 2、 3、 4、 5、 また は6に示される方法と同様にして または複素 ボ およびその 物学的 1) と ことができる。
化76
Figure imgf000075_0001
・ R 、 R・ F 、 x・ 」a、 b P およびAは前記 同じ。 にお て、 s ep s e S)の 、 製造 における s e a 同様 件を適用することによ て行な ことができる。 s e の 、 製造 ０にお ける s ep ( 同様 件を適用することによ て行な ことができる。
(2 2 2
( 2) 3) 4) 5)、 または ( 6) で示される化合物であ て、 L が で、 が 1) であらわされる化合物を製造するため ステ ( 、 ゲ (4) または アノ (5) は下記 法でも製造できる。 して調製される 化合物 ( 、 4) または 5) は、 製造 、 2、 3、 4、 5、 または製造 6に示さ れる方法と同様にして または複素 ボ およびその 物学的 (1) と ことができる。
77
Figure imgf000076_0001
R 、 5 、 ・ b、 A「、 、 およびxは前 同じ 、 化合物 (26) ザリ ク リド 27) を で反応さ 、 反応
Figure imgf000076_0002
合物 ( )、 化合物 ( ) または 化合物 ) 反応さ ることに より、容易に化合物 ( )、化合物 4) または化合物 (5) を調製することができる 応の としては、 ザリ ク ド 27) 反応する際は通常 性な 用 られる。 る有機 としては、 例え グ ア キ 類 ( メチ 、 ク ホ ム等)、 化水素 ゼ 、 ト 、 キ ン、 ア ソ 等)、 テ 類 ( テ 、 ソプ ピ テ 、 メチ
テ 、 メチ ク ペ チ テ 、 、 キサ 等があげられる。 との 、通常、 、必要により 基の で行われる。 合物 、化合物( 、
Figure imgf000076_0003
または ( )との としては、 通常 性な 用 られる。 有機 としては、例え ゲ ア キ 類 メチ 、 ク ホ ム等)、 化水素 ( ゼ 、 ト 、 キ 、 ア ソ 等)、 テ 類 ( テ 、 ソプ ピ テ 、 メチ テ 、 メチ ク チ テ 、 、 キサ 等 、 ステ 類 メチ 、 、 ソプ ピ 、 チ 等)、 ト 類 ( トン、 メチ ト 、 メチ ト 等)、 アセ ト 、 c N メチ ド 、 メチ ス ド等があげられる。 られ 基としては、 無機 ( 酸水素ナトリ ウム、 炭酸水素カ ウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カ ウム、 水酸化ナト ウム、 水酸化カリ ウム、 水酸化 チウム等)、 ( ジン、 ト チ ア 、 N N ソ プ ピ チ ア 、 N メチ 、 N メチ ジン等) があげられる。
2 3) 3 ( 2) で示される化合物であ て、 Lが であらわされる化合物は、 下式 に示すよ に、 化合物 ( ) イソ アナ ト 合物(28 を反応させることにより、 明の または複素 ボ 酸に相当する化合物 ( 2) を製造することができる S ep u
Figure imgf000077_0001
R 、 R 、 x・およびAは前記 同じ。 、 通常 、約 5 OV～ O 、 好まし は 3０T～ 8 で行な ことができる。 としては、 反応に不 性なものであれば なるも でもよ 、 例え 化水素 ( キサ 、 プタ 、 ク キサ 等)、 ゲ 炭化水素 ( メタ 、 ク ホ ム等)、 化水素 ( ゼ 、 ト 、 キ 、 ア ソ 等)、 テ 類 ( テ 、 イソプ ピ テ 等)、 ステ 類 メチ 、 チ 、 チ 等)、 キサ 、 、 アセ ト 、 ビリジ 、 c等が用 られる。 イソ アナ ト 合物 28) 用量 は、 化合物 ( ) に対し ～2 、 好まし は ・ 5 である。
必要により塩基の で行な てもよ 、 例えば 合物 ( ) に対し ～ 3 、 好まし は ～ 2 ジ 、 ピ リ 、 4 メチ ア ノ ジ 、 ト チ ア 、 メチ ジ 、 メチ 等を用 ること ができる。
2 4) 4
( 2) 3) 4) 5)、 または ( 6) で示される化合物であ て、 L が ア キ であらわされる化合物を製造するための ステ ( 1)、 ゲ 4) または アノ (5)は下式に示すよ に、化合物 ( ) または ( ) ク ト 29)を作用さ て メ ト 間体を合成した後、同 一系 合物 3 または化合物(3 )を作用させることにより製造できる (v 。 して調製される化合物 ( ) 4) または (5) は、 製造 、 2、 3、 4、 5、 または製造 6に示される方法と同様にして または複素 ボ および その 物学的 ) と ことができる。
79
Figure imgf000078_0001
R R R b、 A、 およびxは前記 同じ。 ) にお て、 化合物 ( ) または ( ) ク ト フ = 29)との 、 適当な 、 ピ ジ 、 ピ 、 4 メチ ア ノ ジ 、 ト チ ア 、 メチ ジ 、 メチ リ 等)を用 て、 通常 、約 2 で～ Ox、好まし は ～ 3 。
０Cで行な ことができ、 生成した メ ト 間体と化合物 3 ) または化合物 (3 ) との O。C～ C、好まし は 2 Ox 5 でで行な ことができる。 としては、反応に不 性なものであれぱ なるものでもよ 、 例えば 化水素 ( キサ 、 プタ 、 ク キサ 等) ゲ 炭化水素 ( ク メタ 、 ク ホ ム等)、 化水素 ゼ 、 ト 、 キ 、 ア ソ 等 、 テ 類 (
テ 、 イソプ ピ テ 等)、 ステ 類 ( メチ 、 チ 、 チ 等)、 キサ 、 、 アセ ト 、 ビ ジ 、 c等が用 られる。 ク P ト (29)および 合物(3 の 用量は、 化合物
Figure imgf000078_0002
( ) ( または ( ) に対し ～2 、 好まし は ～ ・ 5 であ る。 用する 化合物 ( ) または に対し ～ 3 、 好まし は ～ 2 である。
(2 5) 5
( 2) で示される化合物であ て、 がア キ であらわされる化合 物は、 下式に示すよ に、 化合物 (32) ア ノ 合物 3 )を反応さ ることにより、 明の または複素 ボ 酸に相当する化合物 ( 2) を製造することができる s e )
化8０
Figure imgf000079_0001
32) aN のとき
( )
、 Rr R 、 x、 」a R およびAは前記 同じ。 s ep の (32) ア ノ (3 ) との 、 通常 基 、 、 約 ～ 。
C、 好まし は で～ 点の 度で行な ことができる。 基としては、 水素化ナト ウム、 水素化カリウム、 炭酸カ ウム、 炭酸ナトリウム、 炭 酸水素ナトリウムなどの トリ チ ア 、 ソプ ピ チ ア など 基が挙げられる。
としては、反応に不 性なものであれば なるものでもよ 、例えば 化水素 ( えば、 キサ 、 プタ 、 ク キサ 等)、 ゲ 炭化水素 えば
メタ 、 ク タ 、 ク ホ ム等)、 化水素 えば、 ゼン、 ト 、 キ 、 ア ソ 等)、 テ 類 ( 、 チ テ 、 イソプ ピ テ 等)、 ト 類 ( ト 、 メチ ト 、 メチ ト 等)、 キサ 、 、 アセ トリ 、 ピリジ 、 c等 はこれら の の 用 られる。
2 6 6
式に示すよ に製 1のs e における化合物 ) の わりに、 下式で示される 化合物 33 を代わりに用 て、 化合物 2) 反応さ ることにより、 化合物 (34) を製造することができる s x) 。 で、 製造 8のs e kの化合物 3) の わ りに 34) を用 て反応を行 ことにより、 を導入した化合物 、 5) を製造できる 。p y) 。 して調製される化合物 ( )、 または (5) は、 製造 2、 3、 4、 5、 または6に示される方法と同様にして または複素 ボ およ そ 物学的 (1) と ことができる。
8
DT 4)
Figure imgf000079_0002
(33)
・ R a W、 x、 」、 A D、 Ta Tb、 M、 および 前記 同じ。 R はD a またはD T 示す 7
式に示すよ に製 8 s e kの化合物 ( 3) の わりに化合物 (33) を用 て
Figure imgf000080_0001
反応を行 ことにより、 上記 ～5、 7～ 6で用 る原料 ) ) を 造できる 。
82
Figure imgf000080_0002
、 R 、 a W、 x D、 Ta Tb、 、 R 、 およびR 前記 同じ。 2 8) 8
化83
Figure imgf000080_0003
、 A 、 、 D・ Ta T 、 およびMは前記 同じ。 Rr はアルキル ・アリール アラルキル ・または水素原子を示す。 Aは(2 8)のときと同じ にお て、製造 8のs ep k) 同様の 件で 合物 (35) を化合物 ( 4) または( 5) 反応さ ることにより、化合物(36)を調製することができる s e aa) して調製した化合物 (36) は 次 で、 製造 s e b 同様の 件で反応 するこ により、 容易に化合物 (2) を調製することができる s e ab) 。 R が水素原 子の場 、 化合物 36) が化合物 (2) 同一となり、 s e aaのみで 合物 (2) を 調製することができる。 して調製される化合物 2) は製造 、 2、 3、 4、 5また は6に示される方法と同様にして または複素 ボ およびその 物学的 (1) と ことができる。
(2 9) 9
間体化合物 3) は下記の 法でも製造できる。
化84
Figure imgf000081_0001
・ R A a a・ x・ R」および 前記 同じ。 にお て、 製造 9のs ep )で 造した ( 7) の中で ステ または アノ (37) はs e 化合物 ( 8) の わりに化合物 38) を反応さ 、 化 合物 3) を製造することもできる s ep ac
85
Figure imgf000081_0002
、 R 、 R A a・ 」a、 x、 R および 前記 同じ。 R 5はアルキル リール 、 またはアラルキル 」は置換 を有して てもよい 素数 ～ のアルキ
アルキレン の 素原子の 部がシクロアルキル環を形成して てもよ を示す。 にお て、 化合物 38) と 39) ら製 9のs ep 同様の 件で 反応することにより、 容易に化合物 (4０) を調製することができる s e ad) 。 で、 s ep(b 同様の 件で反応することにより、容易に化合物 (4 ) を調製 することができ s ep 。 、 さらに製 。 同様 件で反応すること により、 容易に化合物 3) を調製することができる s ep a )
化86
Figure imgf000082_0001
( 3)
Rr、 R a、 x、 、 、 A および 。は前記 同じ。 にお て、 2 )の中で、 Ba が C 、 または アノ基である化合 (42) は化合物 (43) との 応により製造 8 3) に導 れ s e a 、 製 造 8に 、 または複素 ボ およびその 物学的 ( ) と こ とができる。 (3 P
、また前述する (1)のP として 途を提供する。すなわち、 、前述する化合物( )を有効成分とする P を提供する。 換えれ 、 明のP 、 P 害活性を有する前述の 合物 1 を有効成分として 有するものである。
合物 ( ) のP 害活性は、 イ ビ アッセイ系で評価することができる。 イ ビ アッセイ系としては、 たとえば、 (1) の 、組織プラス ノ ゲ アクチ タ ( P ) に対する P 動を測定する方法を挙げることができ る。 なお、 る P 、 に対する P 用によ て生じる反応 を指標とすることによ て 定することができる。 、 後述する では、 発色 2288) に対する P の 用によ て生じるP ト ) 量を指標として、 P 動を測定するイ ビ アッセイ系を例示して る。
の が多 ほど、 P 性が高 、従 て、PA 害活性が高 と判断できる。 また化合物 1) P 1 害活性は、 ( ) の 、 P P との 合 体 (P P 合体) 動を、例えばウ スタンブ ッティ グ法などで測定する ことによ ても評価することができる。 ここで P P 合体 が少な ほど P P 合体形成 )、 P 1 害活性が高 と判断できる。
用によ 、プラス による プ の および ノ ゲ の 解を高 めることができ、生体 を促進するこ 、また生体の 下による各種 心症， または心不全などの 患、深部静脈 起因する 、 尿病 ) ) を改善することが可能である。
また、組織 の 因の がP であることが明ら にな て る。 また の 展が P により 制できることも知られて る ( 24 )。 て、 化合物 (1) によれ 、 そのP 性を阻害する作用に基 て、 組織 なら びに組織 に関係する ( 、 症など) を予防または改善することが可能 である。
さらに、 P 1 には、 脳に蓄積してア ツ イ 病を発症させる原因とされて る j の 用があることも報告されて る 27 )。 このため、 (1 によれば、 そのP 害活性に基 て の分解を促進して、 ア ツ イ 病の発 予防 、 また改善することが可能であると考えられる。
さらにまたP 、 P 関連して ると報告されて る各種の ( 種 、 癌、 尿病や 尿病 併症、 緑内障 の 疾患、 多 候群、 放 射線 害、 脱毛症 )、 、 肥満 および 脈硬化症 ) の 善に有用である ( 2 7 )。
明のP 1 、 P 1 害活性を有する化合物 1) を有効成分とするもので ある。 明の P 1 、 1) ００ らなるものであ てもよ し、 また でな ても PA 1 害活性を発揮する有効 の 合物 (1) を含有するものであればよ 。 限されな が、 P 1 には、 通常、 化合物 ( ) が０・ ～99 、 好まし は1～8０ 囲で まれる。 (4)
、前述する P を有効成分として 有する医薬 を提供する。 換えれ 、 明 、 前述する化合物 (1) を有効成分として 有するもので ある。 明 、 1) を有効 むことによ て、 P 1 用を 発揮し、そ 果、 プラス による イ の および ノ ゲ の 解を高 めて、生体の を促進する作用、または生体の 下した を改善する作用を有する。 このため、 明 の として ることができる。 体的には、 明の 、 P 性が発症に関わ て る血栓 の 、 または 下を原因とする 態の または として有用である。 る または病 態として、 例えば、 動脈における血栓 、 静脈における血栓 、 外科 部静脈 (D T)、 播種 管内 候群 (D C)、 尿病 併症としての
もし は 、 または 動脈 (PTC ) 後の再 の 成が関与する の または病態を挙げることができる。 なお、 ここで動脈における血栓 としては 脳における血栓 ( 血栓 、脳 、一過性 )、心臓における血栓 心症、 心筋 )、 下肢における血栓 ( )、および 管の (
) を挙げることができる。 また、 静脈におげる血栓 としては、 四肢に起こる血栓 ( 部静脈 )、 およ が肺に飛び込んでおこる血栓 ( ) を挙げる ことができる。 また 明 、 (1) を有効 むことによ てP 用を発 揮し、 その 果、組織 官の を予防または改善する作用を有する。 このため、 明の 、 P 性に関連して生じる または 官の に関係する 態の または として有用である。 る または病態として、 例え 、 、 心筋 織の 、 に伴 織の 挙げることができる。 さらに 明の 、 ( ) を有効 むことによ てPA 1 用を 発揮し、 その 果、 前述するよ に、 ア イ として有用である。 こ ため、 明の 、 ア ツ イ 病 予 または として有用である。
さらにまた 明の 、 ( ) を有効 むことによ てP 用を発揮し、 その 果、 前述する各種の ( 種の 癌、 尿病や 尿病 併症、 緑内障 の 疾患、 多 候群、 放射線 害、 脱毛症 ( )、 、 骨 髄 生、 肥満 、 ア イド スおよび 脈硬化症 ) または 療薬として有効に 作用する。 明の 、 通常、 P 1 用を発揮する有効 の 合物 (1) に加えて、薬学的に 容される または を配合して調製される。
(1)の 、対象とする 態の 類や投与 態に応じて 択されるが、 通常、 全身投与 剤の 合には、 医薬 の 体重量 ( ) の0・００ ～5 、 特に ・ ～ とすることができる。
明の の 法として、 経口投与、 ならびに 与、 筋肉 与、 皮 下 与、 経 与、 経 与、 およ の 口投与を挙げることができる。 まし は経口投与および 与であり、 より好まし は経口投与である。 明 、 る 法に応じて 態の ( )に調製することができる。 下に、 ( ) に て説明するが、 明にお て られる はこれらに限 定されるも ではな 、医薬 野にお て通常用 られる各種 を用 ることができ る。
口投与を行 合の として、 散剤、 、 カプセ 、 丸剤、 剤、 キ 、 懸濁 、 乳剤および ップ剤を挙げることができ、 これら 中 ら 択すること ができる。 また、 それらの製剤に て 、 安定化、 、 難 、 腸 性化 の 施すことができる。
また、 静脈 与、 筋肉 与、 または皮下 与を行 場合の として、 注射 または ( 製の を含む 等があり、 択することができる。
また、 与、 経 与、 または直腸 与を行 場合の として、 、 下 剤、 ッカ 、 ト チ 、 、 、 があり、 適応 所に応じて 択 するここができる。 また、 それらの製剤に ても 、 安定化、 、 難 、 の 施すことができる。
明の にはその ( 口投与または各種 口投与の ) に応じて、 薬学的に 容される および を配合することができる。 学的に 容される としては、 剤、 、 ティ グ 、 基剤、 結合剤、 滑 、 崩壊 、 、 懸濁 剤、 粘 、 乳化剤、 安定 、 、 剤、 無痛 剤、 保存 、 矯 、 、 着色 が挙げられる。 下に、 医薬上 容される および 体例を するが、 はこれらに制限されるものではな 。
剤としては、精製 、 、注射 水、生理 、 ラッカセイ 、 タノ 、 ク セリ 等を挙げることができる。 としては、 デ プ 類 ( イ ョデ プ 、 ム デンプ トウ デ プ )、 、 ドウ 、 白糖、 結晶セ ス、 ウム、 炭酸 ウム、 炭酸水素ナト ウム、 塩化ナトリウム、 タ ク、 酸化チ タ 、 ト ス キ ト 等を挙げることができる。
合剤としては、 デ プ およびその 導体、 セ ス よびそ 導体 (たとえばメ チ セ ス、 セ ス、 ヒド プ ピ セ ス、 メチ セ ス)、 ゼラチ 、 ア ギン ナト ウム、 トラガ ト、 アラビア ム等の天然高分子 合物、 ド 、 ア 等 合 分子 合物、 キスト 、 ヒド プ ピ スタ チ等を挙げることができる。
としては、 ケイ 、 ステア およびその (たとえばステアリ グネ ウム)、 タ ク、 ワックス類、 ム デ 、 ク 、 水素 、 ョ ステ 、 リ チ グ 、 挙げることができる。
としては、 デ プ およびその 導体、 寒天、 ゼラチ 炭酸水素ナト ウム、 炭酸 ウム、 セ スおよびその 導体、 ヒド プ ピ スタ チ、
メチ セ ス そ 類ならびにそ 、低 プ ピ セ ス等を挙げることができる。
としては、 ク キスト 、 タノ 、 プ ピ グ 、 リ チ グ 等を挙げることができる。 剤としては、 メチ セ スナト ウム、 ド 、アラビア ム、 トラガ ト、ア ギ ナト ウム、 ステア ア ウム、 ク 、 各種 挙げることができる。
としては、 メチ セ スナト ウム、 ド 、 メチ セ ス、ヒド プ ピ メチ セ ス、 ア 、 トラガ ト、 アラビア ム、 ア ギ ナトリウム等を挙げることができる。
化剤は、 アラビア ム、 ステ 、 トラガ ト、 メチ セ ス、 チ 、
(たとえば、ステアリ オキ 4 、 オ イ ソ タ 、 ポ ト 8０、 ラウリ ナト ウム 等を挙げることができる。
としては、 ト フ 、 キ ト (たとえば 、 オグ )、 ガス (たとえば 、 二酸化炭素)、 物質 たとえば 硫酸水素ナト ウム、 チオ ナトリク 、 アス ビ 、 リット) 等を挙げることができる。
としては、 ン 水素ナト ウム、 ナト ウム、 ク ナト ウム、 ホウ 挙げることができる。 剤としては、塩化ナトリウム、 ブドウ 挙げることができる。 こして は、 局所 ( プ カイン、 カイ )、 ペ ジ ア 、 ドウ 、 ト 、 ア ノ 挙げることができる。
としては、 白糖、 サッカ 、 カ キス、 ト 、 キ ト 、 リセリ 等を挙げることができる。 としては、 トウ キ、 挙げるこ とができる。 としては、 水溶性食用色素、 キ 挙げることができる。
しては、安息香酸およびその 類、 ラオキ 息香酸 ステ 類、 ク タ ノ 、 逆性石けん、 ジ ア 、 ノ 、 サ 、 デヒド 、 ホ ウ 、 等を挙げることができる。
ティ グ としては、 白糖、 ヒド プ ピ セ ス PC)、 セラック ゼラチ 、 グ セリン、 ト 、 ヒド プ ピ メチ セ ス ( P C 、 チ セ ス、 ド ( P)、 ヒド プ ピ メチ セ ス タ ト ( P CP)、 セ スア テ トフタ ト (C P)、 メチ メ アク トーメ アクリ 重合体 よ 載した高分子 挙げることができる。 剤としては、 セリ 、流動 ラ ィ 、 ナ ウ、牛脂、硬化油、 ラ ィ 、 ツ ウ、植物 、 ク 、 ク ステ 、 ステア 、 メチ セ スナトリウム、 トナイト、 カオ 、 ウイテップゾ 、 ゼラチ 、 ステアリ ア 、 加水 、 タノ 、 流動 ラ ィ 、 親水 セ 、 、 白色 、 親水 、 ク 、 ド ァッ 、 水中 剤、 挙げることができる。
なお、 上記 に て ドラッグ ステム ( S) の 術を採用 することができる。 明細書に S 剤とは、 剤、局所 ト チ、 ッカ 、 )、 薬物放出制御製剤、 腸 および 、 投与 路、 イオ イラビリティ 、 副作用 案した上で、 最適の 態にした製剤である。
明の 、 の ) に関連する病態に対する予防 または 療薬として る場合、 そ 口投与 として、 化合物 (1) 量に 算して ・ 3～ 3 O 重 囲が好まし 、 より好まし は ・ 5O 重であ る。 与をする場合、 化合物 (1) の 中濃度が0・ 2 5 、 より 好まし は ・ 5～2０ となるよ な投与 を挙げることができる。 また 明の 、組織 に関連する病態に対する予防 または 療薬とし て る場合、 その 口投与 として、 化合物 (1) の量に 算して ・ ０3～3 O 重 囲が好まし 、 より好まし は0・ ～5O 重である。
与をする場合、 化合物 (1) の 中濃度が0・ 2～5 が 、 より好まし は 0・ 5～2 の となるよ な投与 を挙げることができる。 なお、 これら 、 年齢、 性別、 体型 により変動し得る。
さらに 明の ア ツ イ として る場合、並びに各種の または 療に用 る場合も、 上記 同様の に設定することができる。
以下、 本 明を実施 および実験 によりさらに 体的に説明するが、 はこれらの 例に制限される ではな 。 なお、 実施 ～ 7に て、原料として使用した化合 物は ずれも の 合物である。 の スペク ト h n 、 an a e n 2００を用 て 定した。 フトはテトラメチ ラ T S を内部 準として pPめで示した。 カラ ク トグラ ィ における TL Th n Laye h o a o aphy ク トグラ ィ )による観察 に行われた。 TL 察にお ては、TL プ トとしてメ ク Me ck 製の カゲ 6 F54を採用した。カラム カゲ は同じ メ ク 製の カゲ 6０ 7０ 23０メッ )を用 た。 5 クロロ 2 4 3 フラン 3 イル)フェ ア ノ アミノ 息香酸 後述する S ep )～( v)に従 て、 の 合物 を合成した。
2 (4 ( e フトキシカルボ )アミ ブタ イル)ア ノ 5 クロ 息香酸メチル
3・００ 13・8 ) トキ カ ボ ア ノ 、 3・38 17 7 の ト ス および 3・64 44・3 ) の メチ ゾ を ト 、 で1 した。 で、 2・749 14・8 ) の2 ア ノ 5 息香酸メチ を加えて、 5(「 で1 した。 その 減圧 、 チ を加えて水で 、 有機 を無水硫酸ナトリウムで乾燥 、 減圧 した。 ら れた ソプ ピ テ ( PE)および キサ の 媒 ら再結晶するこ とにより、 3・ 8 2 ( 4 トキ カ ボ ア ノ イ ア ノ 5 ク 息香酸メチ を得た ( 58 )
H NMR CDC 8 3 gH S) 85 2０ (2H 2 49 2H 7 3 Hz 3 22 2H 6 5 Hz 3 94 3H S) 4 72 H b s 7 48 H dd = 9 2 6 Hz) 7 99 H d 2 6 Hz 8 69 H d = 9 Hz) ０99 H S)
)2 (4アミノ イル)ア ノ 5 クロロ 息香酸メチル 酸塩
2・16 9 5 82 1 の 2 4 o ㌃ トキ カ ボ ア ノ イ ア 5 ク 息香酸メチ の チ で V チ を加えて 3 した。 そ 、 反応 PEを加えて結晶を 、 乾燥することにより 1・76 の2 4 ア ノ イ )ア ノ 5 ク 息香酸メチ 酸塩を得た ( 99 ) o H NMR D S 4) 8 98 (2H ) 2 53 2H 7 3 Hz 2 85 2H 7 5 Hz) 3 85 3H S) 7 67 H dd 8・9 26 Hz) 7 83 H d = 26 Hz 8 ０9 3H b s) 8 3 H d = 89 Hz) ０ 58 H S)
)5 クロロ 2 4 3 フラン 3 イル)フェ ア 息香酸 1・００ 3・3㎜ の2 (4 ア ノ イ )ア ノ 5 ク 息香酸メチ 酸塩、 ０・61 3・3 ) の3 ラ 3 イ ) 息香酸、 ０・759 3・9 ) の 3 (3 メチ ア ノプ ピ 酸塩、 ０ 53 3・9 1) の
トリアゾ を ０ の N N メチ ア ア ド DⅦc) 、 2 した。
後、 チ を加えて 釈して、 飽和 酸水素ナトリウム、 飽和食塩水で 、 有機 を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧 した。 られた チ お よびn キサ の 媒 ら再結晶することにより、 229 5 ク 2 4 3 フ ラ 3 イ ア ノ ア ノ 息香酸メチ を得た ( 率85 )
H CDC 6 2０2 2 9 2H 2 6 2H = 6 7 Hz 3 59 2H 5・8 Hz) 3 9 3H S 6 73 H dd ・9 ０ g Hz 7 ０7 H 5 z) 7 36 H 7 7 Hz) 7 4０ H dd 9・1 2 6 Hz) 7 48 H 7 Hz) 7 56 H d 7・8 1 5Hz) 7 65 H d 7・8， 5Hz 7 77 H = 2Hz 7 89 7 93 H m 793 H d 2 6 Hz) 8 62 H d 9 Hz) ０5 H S v 5クロロ 2 4 3 フラン 3 イルフ ノ アミ 息香酸 ・229 2・8 ) 5 ク 2 4 ( 3 ラ 3イ ) ア ノ ア ノ) 息香酸メチ を 2 テトラ ド ラ (THF)に溶解し、 室 温で N 酸化ナト ウムを加えて50 で ・5 した。 、 反応 N 酸を えて酸性化した後、 減圧 した。 そ 、 残 水を加えて 体を 水で することにより、 1 ０79の 5 ク 2 4 ( 3 ラ 3イ )フ
ア ノ ア 息香酸を得た ( 9 )
H N D S 6 82 2 ０ 2H ) 2 5０ 2H 7 3 Hz) 3 37 (2H d 6・6 6 ０ Hz 697 7 ０2 H 7 46 H = 7 7 Hz 7 62 H dd 9・０ 2・6Hz) 7 68 7 8 3H 7 9０ H d 2 6 Hz) 8 ０4 H S) 8 22 H S) 8 49 H d 9 ０ Hz 8 55 H 6０ Hz ０4 H S)
2
5 クロロ 2 ( 3 フラン 3 イル)フ カルボ ミノ 息香酸 の
述する ep ～ )に従 て、 の 合物 2)を合成した。
5 ロロ 2 3 フラン 3 イルフェ ミノ 息香酸メチル
０・5０ 2・7 3 ( ラ 3 イ ) 息香酸、 N，N メチ ホ ムア ド (D F)、 ０・78 3・7 の オキ を ０ のTHF 、 ０Vで3０ した。 その 、 減圧 した。 られた で０・49 9 2・7 ) 2 ア ノ 5 クロ 息香酸メチ および 5 のD cを加えて ０・5 した。 後、 酸水素ナトリウム 溶液を添加して、 出した 体を およ PEで するこ とにより ０・639の5 ク 2 ( 3 (フラ 3 イ ア ノ) 息香 メチ を得た ( 67 )
H NMR (D S 3 89 3H S) 7 ０4 7０8 H ) 7 62 H 7 7 Hz) 7 72 7 94 4H ) 7 95 H d 2 6 Hz) 8 7 H S 8 32 H S 8 49 H d 9 ０ Hz) 44 H S
5 2 3 フラン 3 イルフェ ア 息香酸
０・6 (・7 ) の5 ク 2 3 ( ラ 3イ ) ア ノ 息香酸メチ を 2０ T 溶解し、 4 の N 酸化ナト ウムを加えて5０で で1 5 した。 、 反応 N 酸を加えて酸性化した後、 減圧 し た。 で 水を加えて 体を 水で した。 られた チ およびn キサ の 媒 ら再結晶することによりすることにより、 ０・24 の 5 ク 2 3 ( ラ イ ) ア ノ) 息香酸を得た ( N (D S 4 S 7００ 7 ０8 H 7 6 H 7 7 Hz) 7 747 95 3H 7 75 H dd = 9 ０， 2 5 Hz 7 95 H d 2 Hz) 8 6 H S) 8 3 H S)8 72 H d 9 ０ Hz) 2 5 H S) 5 ロロ 2 3 フラン 3 イルフェ ) 息香酸 の
述する ep ( )に従って、 の 合物(3)を合成した。
5 3 フラン 3 イル)フ 息香酸メチル
０25 1・2 3 ( ラ 3イ 、 D 、０・3 ・7
オキ を ０ のTHF 、０でで ・5間 した。そ 、 減圧 した。 この 0 で０・2 ・2㎜ 2 ア ノ 5 ク 息香酸メチ および 5 D№cを加えて ・5 した。 後、 チ で希釈した後、炭酸水素ナ ト ウム 溶液、 飽和食塩水で 、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 られた を カゲ カラ ク トグラ ィ で分離 することにより、 ０・3 9 5 ク 2 3 ( ラ 3イ )フ ) 息香酸メチ を得た ( 89 )H NMR D ) 378 2H S) 385 3H S) 6 74 H dd = 9 ０8Hz) 7 2 7 54 (6H 7 78 H dd ・5 ０ 8 Hz 7 95 H d 2 Hz) 8 69 H d 9 Hz) ０ H S)
5 ロロ 2 3 (フラン 3 イルフ ) 息香酸
０・3０ ０8 ) の 5 ク 2 ( 3 ラ 3 イ ア ノ) 息香酸メチ に 3 のTHFおよび ・2 N 酸化ナト ウムを加えて 0 で2・5 した。 、 反応 N 酸を加えて酸性化した後、 減圧 し た。 で、 水を加えて 体を 、 乾燥することにより、 252 mgの 5 2 3 フラ 3イ )フ ア ノ) 息香酸を得た 88 ) N R O 4 3 8０ 2H S) 697 H dd ・7 ０8 Hz) 7 25 H d 7 7 Hz 7 37 H 7 7 Hz) 7 54 H d 7 7 Hz) 7 62 H S) 7 65 H dd 9・ 2 7 Hz) 7 75 H 7 Hz) 7 88 H d 2 7 Hz) 8 9 H dd 1・2 ０8 Hz 8 53 H d = 9 Hz) ０ H S)
4
2 フェ ル 3 イルカルボ アミノ 5 クロ 息香酸 )の
述する ep )～( および )～ v の2 り トに従 て、 の 合物 4)を合成した。
2 (ビフ ル 3 イル ア 5 クロ 息香酸メチル
3 ) 同様の 法で3 ビ ボ および2 ア ノ 5 ク 息香酸 メチ より、 2 ビ 3イ ア ノ 5 ク 息香酸メチ を得た 88 )
N ) 398 3H S 7 34 7 73 7H m) 7 8０ H ddd 7 8 1・7 ・2 Hz) 7 98 H ddd = 78 1・7 1 2 Hz 8 ０7 H d 2 6Hz) 8 29 H
1 7 Hz 8 95 H d 9 Hz 2 ０5 H S
2 (ビフ ル 3 イルカルボ )アミノ 5 クロロ 息香酸
3 ( ) 同様の 法で2 (ビフ 3イ )ア ノ 5 ク 息 香酸メチ より、 2 (ビ 3 イ ア ノ 5 ク 息香酸を得 た ( 96 )
N 4 S 7 38 7 59 3H m) 7 63 7 79 4H 7 9０ 7 98 2H 7 99 H d 2 6 Hz) 8 2 H 6Hz 8 75 H d = 9０ Hz) 2 2 H s)
N 4クロロ 2 ヨードフェ )ビフ ル 3 カルボ
3 ( ) 同様の 法で3 ビフ ボ および4 ク 2 ドア リ より、 N (4 ク 2 ドフ ビフ 3 カ ボ を得た 75 )H NMR DC 6 7 35 755 4H 7 55 7 69 3H 7 8 H d J 2 4 Hz 7 82 H ddd J=7 7 1・7 1 3 Hz 7 9 H ddd J 7・7 ・7 1 3Hz 8 9 H J 1 7 Hz) 8 32 H b s 8 44 H d J 89 Hz
v 2 ( ル 3 イル ア ノ 5 クロ 息香酸
433 1・０ ) N 4 ク 2 ドフ ビ 3 カ ボ を5 THF 溶解し、 囲気 、 78でで1 6 チウム n BuL キサ 1 25 ) を 、 ０・5 した。 その 、 ドライアイスを加えて 2 した。 チ で希釈し N および 和食塩水で 水硫酸ナトリ ウムで乾燥 、 カゲ カラ ク トグラフィ で分離 することにより 48 2 g 2 ビフ 3 イ )ア ノ 5 ク 息香酸を得た( 4 ) 5
2 3 (フラン 3 イルフ カルボ アミノ 5 メチル 4フェ オフ ン 3 カルボン ( )の
述する S ep )～( )に従 て、 合物(5)を合成した。
㈹ 2 3 フラン 3 イルフ 5 メチル 4 フ オフェン 3 カルボ ン e
3 ( 同様の 法で 2 ア ノ 5 メチ 4 チオ 3 カ ボ および3 ( ラ 3イ ) 息香酸より 2 3 ( ラ 3イ
ア ノ 5 メチ 4 チオ 3 カ ボ を得た H N R ) S 5 gH S) 2 6 3H S 6 8０ H dd = 8 ０ gHz) 7 2 7 2 2H 7 28 7 43 3H ) 7 52 H 7 Hz 7 55 H 78 Hz) 7 7 H ddd 7・8 1・6 2 Hz) 7 85 H dd 1 4 ０ g Hz 7 87 H ddd 7・8 ・6 1 Hz) 8 2 H 6 Hz) 2 42 ( H S
2 3 (フラン イルフ アミノ 5 メチル 4フェ ルチオフェン 3 カルボ ン
０ 5 (・2 2 3 フラ 3イ ア ノ 5 メチ 4 チオ 3 カ ボ e を 2 ク ホ ムに溶解し ０でで 5 のト オ T ) を加えて、室温で5 した。 n キサンを加 えて、固体を した後、 チ およびn キサ の より再結晶することによ り ０・349 2 3 ラ 3イ ) ア ノ 5 メチ 4 チオ 3 カ ボ 酸を得た ( 7０ )
H N R D ) 8 2 3 3H S) 7 ０5 H dd 7 ０8Hz 7 7 7 45 5H 7 65 H = 77 Hz 78０ H d 7 7 Hz 782 H 7 Hz 7 94 H d 7 7 Hz 8 6 H S 8 34 H S) 2 45 H S 3 ００ H b s 2 (ビフェ イル アミノ 5 クロロ 息香酸( )の
述する ep ～ に従 て、 合物 6 を合成した。
2 (ビフェ ル 2 イルカルボ )アミノ 5 クロ 息香酸メチル
3 ( ) 同様の 法で2 ビ カ ボ および2 ア ノ 5 ク 息香酸 メチ より、 2 (ビフ 2 イ ア ノ 5 ク 息香酸メチ を得た H NMR ( DC S 3 ０ 3H S 7 2０ 7 6０ gH m) 7 7０ 7 77 H ) 7 88 ( H d 2 6 Hz) 8 74 H d 9 ０ Hz ０87 H S)
㈲2 ( フェ ル 2 イルカルボ )アミノ 5 息香酸
3 ) 同様の 法で2 ビ 2イ ア ノ 5 ク メチ より、 2 ビ 2イ カ ボ )ア ノ 5 ク 息香酸を得 た ( 86 ) H N R 4) S 7 24 7 75 H 7 85 H d 2 6 Hz) 8 52 H d 9 ０ Hz 2 H S)
7
クロロ 2 4 フ ン 2 イル) ミノ 息香酸 7)の
述する ep ～( )に従 て、 合物 7)を合成した。
０ 5 クロロ 2 4 ( フ ン 2 イル) カルボ アミノ) 息香酸メチル
3 ( ) 同様の 法で4 2イ 息香酸 よび2 ア ノ 5 ク 息香酸メチ より、 5 ク 2 4 2 イ ア ノ 息香酸メチ を得た ( 9０ )
H N ( D S 3 99 3H S 7 3 H dd = 5 3 7 Hz 7 37 H dd Hz 7 37 H dd 5・ 1 Hz 7 43 H dd = 3 7 Hz 7 56 H dd 9 1 26Hz 7 7 7 8 2H m 8 ００ 8 ０9 2H 8 94 H d 9 Hz) 2 ０ H S)
5 Z 4 ( フ ン 2 イル) ) 息香酸
3 ) 同様の 法で5 ク 2 ( 4 2イ )
ア ノ) 息香酸メチ より、 5 ク 2 4 2イ )
ア ノ 息香酸を得た ( 85
H N R S 4 d 7 2 H dd 5０ 3 7 Hz) 7 65 7 73 2H m 7 73 H dd 9・０ 2 7Hz) 7 84 792 2H 7 93 8 ０2 3H 8 73 H d 9 z 2 3 H S) 2 3 4 イル)フェ カルボ ア 息香酸ナトリウム の 述する ep ) )に従 て、 の 合物(8)を合成した。
2 3 ロモフ )カルボ アミノ 5 クロ 息香酸メチル
3 同様の 法で3 息香酸 よび2 ア ノ 5 ク 息香酸メチ より 2 3 フ ) ア ノ 5 ク 息香酸メチ を得た ( N D 399 3H S) 7 4０ H 7 gHz 7 56 H d 9・1， 2・6 Hz 7 7０ H ddd =7 9 1・8， 1 ０Hz) 7 92 ( H ddd =7 9 1・8 1 ０Hz 8 ０5 H d 2 6Hz 8 8 H 7= 8 Hz) 8 87 H d = 9 Hz) 97 H s 。
)5 ロロ 2 3 ( 4 イル)フ ア ノ) 息香酸 テル
。
０・67 5・4 ) 4 、 1・０ 2・7 ) の 2 3 フ ) ア ノ 5 ク 息香酸メチ 、 3 3 g ０ 27 のテトラキス(ト ス ィ ) ラジウム ０)および０・58 5・4 1 の ナトリウムを 4 の 水、 23 のト および 6・7 メタノ 7・5 間加熱 流した。 後、 減圧 、 チ を加えて 体を した。 で、 有機 和 食塩水で 、無水硫酸ナトリウムで乾燥後 減圧 した。 られた
リカゲ カラ ク トグラ ィ で分離 することにより 32０ の 5 ク 2 ( 3 4イ ) ア ノ) 息香酸メチ を得た( 32 )H M CDC 3 S 4００ 3H S 7 58 H d 9・1 26 Hz 7 58 7 63 2H 7 66 H 7 8 Hz) 7 85 H ddd 7・8 1・7， 2 Hz 8 ０8 H ddd 7・8 1・7 2Hz) 8 ０8 H d 26Hz 8 34 H 7 Hz) 8 69 8 76 2H 8 94 H d 9 Hz) 2 ( H S
) 5 2 3 4 イル)フェ カルボ ルアミノ) 息香酸ナトリウム ０ 32 ０ 87 ) 5 ク 2 ( 3 ( 。
4 イ カ ボ ア ノ 息香酸メチ に 2０ THF 2 6 N 酸化ナトリク を加えて 5 。
０Cで した。 減圧 、 水を加えて し乾燥することに より、 74 5 ク 2 3 4イ ) ア ノ) 息香酸ナト ウムを得た ( 53 )
H N R 8 74０ H dd 8 8 2 8Hz 7 72 H 78Hz) 7 7 7 84 2H 8 ００ H d 2 8 Hz) 8００ 8 ０7 H 8 ０7 8 5 H 8 42 H s 8668 75 3H 589 H S)
9
5 クロロ 2 3 (フラン 3 イル プロ A 息香酸( の 後述する ep ～( v に従 て、 合物 9)を合成した。
25) 2 4 ロロ 2 (メトキシカルボ )フ イル) カルボン e㎡ テル
、 ・5０ 6 97 1 e トキ カ ボ L プ T (1０ ・73 (12・4 )のト チ ア 、 ０・88 7 23 の2 2 メチ イ ク リ を加え 3０ した。 で、 269 g 465 1 2 ア ノ 5 ク 息香酸メチ を えた後、 19 間加熱 流した。 、 チ で 出、 有機 ０・ 、 水、 飽和 、 飽和食塩水で 、 グネ ウムで乾 燥した。 、 カゲ カラ ク トグラ ィ (n キサ チ ０ 4 ) で 製し、 1・65 の(25) 2 4 ク 2 (メ トキ カ ボ
イ ) カ ボ e を得た ( 93 )o
H NMR 3) 6 4 5０ gH S) 8０ 2 ０2 2H m 2 8 2 42 2H m) 3 8 3 78 (2H 3 93 3H S) 4 2０452 H m) 7 49 H d J=9 z) 8００ H S) 8 76 ( H d J g ０ Hz) 43 5 H S)
㈹5 2 (L アミノ 息香酸メチル 酸塩
4０ 3 66 ) (2S 2 4 ク 2 (メ トキ カ ボ フ
イ ) カ ボ e チ (1０ ) 0 で チ (1０ )を加えて 5 した。 を濃縮 、 残 PEを加えて 体を PEで 、 室温で減圧 することにより 1・ 5 9 5 ク 2 (Lプ ア ノ) 息香酸メチ 酸塩を得た ( 98 )
H NM CDC 6 782 39 5H 2 46 2 7０ H ) 3 47 3 72 2H 3 93 3HS 462 4 8０ H ) 7 4 H dd J=9０ 2 5 Hz 7 86 H d J=2 5Hz) 8 53 ( H d J= 9０ Hz) 28 H S
5 クロロ 2 3 フラン 3 イル)フェ ルト」プロリルアミ 息香酸メチル 127 ０ 627 の 3 ラ イ ) 、 2００ m ０627
5 ク 2 Lプ リ ア ノ 息香酸メチ 酸塩、 ０2 ０ 752
ゾト アゾ の DⅦc 5 ) 、 しながら、０・０96 (０69０ ) ト チ ア 、 144mg ０ 752 ) の 3 (3 メチ ア ノプ ピ ) 酸塩を加え、 終夜 した。 水と チ を加え 、 有機 を 分離し、 飽和 、 ０・ 、 飽和食塩水で 、 ナトリウムで乾燥、 過、 濃 縮した。 リカゲ ク トグラフィ (n キサ チ 4 2 で 製し、 258m の5 ク 2 3 ラ 3イ ) Lプ ア ノ 息香酸メチ を得た ( 88 )
x e O wo o a e s he a o ca 3
H NM CD ) 6 67 2 42 4H ) 3 53 3 99 4H 3 77 4X3H o One o a e s) 3 89 3 4 X 3H a o he o ame S) 4 5 4 59 4 x H o O e o ame465 4 73 3 4 X H a o he o ame ) 6 53 4 X H o One o ame dd J 1・7 ０ gHz) 666 3 4x H o ano he o ame dd J 1・7 ０ g Hz 7 7 52 (6H 7 57 4 X H o one o a e s 7 69 3 4x H a o he o a e S 7 83 4 X H o One o a e d J=2 5 Hz 7 96 3 4 X H o ano he o ame d J= 2 5 Hz) 8 56 4 X H o One o ame d J g Hz 8 3 4 X H oa o he o a e d J=9 Hz) 32 4 X H o O e o ame S) 35 3 4 X H ano he o a e S
v)5 ロロ 2 ( 3 (フラン 3 イルフェ ル 」 アミ 息香酸
3 同様の 法で5 ク 2 3 ( ラ 3 イ
Lプ )ア ノ 息香酸メチ より、 5 ク 2 3 ( ラ 3 ) Lプ リ )ア ノ 息香酸を得た ( 89 )
x e O wo o a e s he a o ca 4
N (D ) 69 2 37 4H 3 52 393 4H m 4 33 445 4 5 x H one o a e ) 4 73 482 5 X o ano he o a e m 6 3 6 76 5 X H ano he o a e ) 6 85 692 4 5 X H o One o ame 6 98 7 5 4H 7 59 5 x H o ano he o a e dd J g・０ 2 6Hz 7 59 4 5 X H o One o a e dd J=9０ 2 6 Hz) 7 73 H dd J ・6 1 5 Hz) 7 4 5 X H o ano he o a e d J 2 6Hz) 7 95 (4 5 X H One o a e d， J 2 6 Hz 8 1 ( H S 8 45 5 x H o a o he o ame d J=9 z 8 6０ 4 5 X H One o ame d J=9０ Hz) 6０ 5 X H o ano he o ame S) 63 4 5 X H o O e o a e S) 5 クロロ 2 ( 3 (フラン 3 イルフ ル 」プロリのアミノ 息香酸( )の 造
述する ep ～( )に従 て、 の 合物( )を合成した。
０ 5 クロロ 2 3 フラン 3 イル)フ ア 息香酸メチル 9 ) 同様の 法で実施 9 ( )で得た5 ク 2 Lプ ア ノ) 息 香酸メチ 酸塩および3 フラ 3イ 息香酸より、 5 ク 2 3 フ ラン 3 イ ) Lプ リ )ア ノ 息香酸メチ を得た ( 9 )H NMR DC 6 8０ 2 53 4H 3 564 ０3 2H ) 3 88 3H S 4 88 H dd J 7・8， 6 3 Hz) 6 76 ( H S) 7 35 7 7０ 5H m 7 8０ H S 7 93 ( H S) 7 99 H d J 2 7 Hz 8 8０ H d， J 8 9 Hz 58 H S)
5 クロロ 2 ( (フラン 3 イルフェ ポ プロリルア 息香酸
3 ( 同様の 法で5 ク 2 3 ( ラ 3 イ フ
L プ リ ア ノ 息香酸メチ より、 5 ク 2 ( 3 ラ 3 イ ) L プ ア ノ 息香酸を得た 86 )
x e O wo o a e s n he a o ca 7
( S d 6 82 2 45 4H m 3 44 3 86 2H m 4 35 4 65 ( H m 6 77 8x H One o a e S) 7０4 7 8X H a o he o a e S 7 4 7 8 5H ) 7 84 H S) 7 97 H d J 2 6Hz 8 29 H S) 8 66 H d J=86 Hz 49 1 8x H o One o a e S) 77 7 8 X H o ano he o a e S) 5 クロロ 2 ( 3 (フラン 3 イル)フェ カルボ イル) アミノ 息香酸ナトリウム( の
述する ep ～ )に従 て、 合物 を合成した。
3 4 クロロ 2 (メトキシカルボ )フェ カルバ カルボン e チル
同様の 法で1 ( e トキ カ ボ ) 3 カ ボ お よ 2 ア ノ 5 ク 息香酸メチ より、 3 4 ク 2 (メ トキ カ ボ
イ ) カ ボ e を得た ( 88 )
H N R DC 3 47 gH S) 52 85 3H 2 ０6 2 2 H ) 2 37 2 56 H 2 63 3 ０6 (2H m) 3 95 3H S) 4 ０ 4 4 2H m) 7 49 H dd J g・1， 2・6 Hz 8 ０ H d J 2 6 Hz) 8 7０ H d J g Hz) 2 H S) 5 ロロ 2 3 イルカルボ アミ 息香酸メチル 酸塩 1 ) 同様の 法で3 4 ク 2 メ トキ カ ボ )フ
カ ボ e より、 5 ク 2 3イ ア ノ 息香酸メチ 酸塩を得た ( 86 )
H NM (D S d 6 5 2 7 4H ) 2 77 3 53 5H 3 84 3H S) 7 69 H dd J 8・8 2 6 Hz 7 82 H d J= 26 Hz) 7 99 H d J 8 8 Hz) 9 ０ 2H b s) ０ 68 H S
5 クロロ 2 3 フラン 3 イル)フェ 3 イル) アミ 息香酸メチル
9 ( ) 同様 法で5 ク 2 3イ ア ノ 息 香酸メチ 酸塩および3 ( ラ 3 イ 息香酸より、 定量的に掲 5 ク 2 ( 3 ( ラ 3イ 3イ ) ア ノ 息香酸メチ を得た。
H NM CDC 6 42 2 3 4H ) 2 43 4 ０8 4H ) 3 94 (3H S 4 48 5 ０3 H ) 6 7 H S) 7 28 7 6０ 5H 7 54 H S 7 76 H S 8 ００ H S 8 67 ( H S) 6 H S
(v) 5 2 3 (フラン 3 イル)フ イル)カルボ ア ノ 息香酸ナトリウム
8 同様の 法で5 ク 2 3 ラ 3イ ) ボ 3 イ ア ノ 息香酸メチ より 5 ク 2 ( ( 3 ラ 3 イ 3 イ ア ノ) 息香酸ナト ウムを得た ( 93 )
H N R D O d6) 6 38 2 28 4H 2 8０ 48０ 5H 7 ０4 H S) 7 ０ 7 4 3H ) 7 6０ 7 8０ 3H m 7 93 H S 8 28 H S 8 33 8 58 H m) 4 H S 5 クロロ 2 ( 3 フラン 3 イル)フェ イル ア ノ) 息香酸 の
述する ep ～( に従 て、 合物( 2 を合成した。
5 クロロ 2t 3 (フラン 3 イル)フェ 3 イル アミ 息香酸メチル
9 同様の 法で実施 で得た5 ク 2 ( 3イ ア ノ 息香酸メチ 酸塩および 3 フラ 3 イ )フ より、 定量的に掲 5 ク 2 3 (フラ 3イ
3 イ ア ノ) 息香酸メチ を得た。
x u e O o o a e s n he a o ca
H N R 3) 6 43 3 42 (7H ) 3 79 3 83 2H S 3 94 3 95 3H S) 3 ０ 4 2０ H 438 4 53 4 74 4 89 H ) 6 64 6 7 H S) 7 2 7 55 6H m 7 68 7 75 H S) 9 64 8 ０4 H 8 63 8 66 H d J g Hz) ００ ０9 ( H s
) 5 クロロ 2 ( 3 (フラン 3 イル)フ 3 イルカルボ ア 3 同様の 法で5 ク 2 3 ラ 3 イ )
3 イ ア ノ) 息香酸メチ よ り、 5 ク 2 3 ( ラ 3 イ ) 3イ ) ア ノ) 息香酸を得た ( 86 )
A x e O wo o a e s n he a o ca
H N D ) 6 8 3 64 7H 3 76 3 8 2H S 3 84462 2H m) 6 88 6 7 H d J ０ Hz 7 ０8 7 8 H ) 7 22 7 78 5H m 7 86 7 96 H 8 8 7 H S) 84０ 8 45 H d J=9 Hz) 4 6 H S 5クロロ 2 3 (フラン 3 イルフ ア ノ 息香酸 )の
述する ep ( ～ に従 て、 合物( 3)を合成した。
2 (3 ロモフ アミノ 5 クロ 息香酸メチル
1・００ 3 82 )の5 ク 2 ク )ア ノ 息香酸メチ 、 ０・66 9 (3 82 フ ノ D 2０ ) 1・599 11・5 カリウムを 、 8０ で2 間加熱 した。 温まで冷却し 水と チ を加え 出した後、 有 機 を分離し、 飽和食塩水で 、 ナト ウムで乾燥 過、 濃縮、 減圧 した。
PEを加え、 粉末を 、 PEで 、 5０Cで5 間減圧 して、 1・ 9の2 3 モ ) ア ノ 5 ク 息香酸メチ を得た ( 73 )
H NMR D S０ d) 6 3 3H S 4 8０ 2H S) 7 ０7 7 8 H 7 8 7 27 H ) 7 27 7 4０ 2H ) 7 74 H dd J g・ 2 5Hz) 7 96 H d J=2 5 Hz) 8 61 H d J=9 Hz 6 H S
( 5 クロロ 2 3 フラン 3 イル) フ ア ノ) 息香酸メチル
2 ０ mg ０・7 3 ラ ボ 、 5００ m 7 3 ) 2 (3 フ ) ア ノ 5 ク 息香酸メチ 、 144 ０ 3 ) のテトラキス フ スフィ ) ラジウム ０ よび 6 3 g 1０・7 の セ ウムをTHF 5 中で6 間加熱 流した。 後、 チ を加え カゲ ッド で 過した。 液を濃縮 、得られた カゲ カラ ク トグラ ィ で分 離 製した。 られた 体に PEを加えて 、 PE 5０でで5 間減圧 して、 286 g の5 ク 2 3 ラ 3イ フ ア ノ 息香酸メチ を ( 59 )
H N R ( DC ) 6 3 96 3H S) 4 68 2H S 6 72 H dd J= 9， Hz) 6 97 ( H ddd J 8・2 2・5 z 7 4 7 25 2H 7 35 H J 7 9Hz 7 7 7 56 (2H ) 7 73 7 78 H 8 ０3 H d J=26 Hz 88０ H d J=9０ Hz) 2 ０7 ( H S)
5 クロロ 2 3 フラン 3 イル フェ チル ミノ 息香酸
3 ) 同様の 法で5 ク 2 ( 3 ラ 3 イ
ア ノ 息香酸メチ より、 5 ク 2 ( 3 ( ラン 3イ
ア ノ) 息香酸を得た ( 95 )
H N R D SOd) 6 48 2H S 695 7 ０3 2H m) 7 24 7 4 3H 7 72 H dd J=9０ 2 7Hz) 7 77 H dd J= 7 1 6Hz) 7 98 H d J=27Hz) 8 8 26 H 8 74 ( H d J= 9０ Hz 2 4 H S 5 クロロ 2 5 フラン 3 イル) ル 1Hインドール 3 オキ テル)アミノ) 息 香酸( )の 造
述する S e ～ )に従 て、 の 合物 を合成した。
5 フラン 3 イル) メチル H インドール
3 同様の 法で5 イ ド および3 ラ ボ より、 5 ラ 3 イ メチ Hイ ド を得た ( 34 )
H N R CD 6 38０ 3H S) 6 45 6 5 H n 6 72 6 78 H 7０2 7 ０8 H 7 22 7 4 3H 7 44 7 5 H 7 68 7 77 1H 。
) 5 クロロ 2 5 (フラン 3 イル) ル H インドール 3 (オキ テ ノ) 息香酸メチル
、 氷 した 15０mg (０ 761 の5 ラ イ 1 メチ Hイ ド のTHF 5 193 52 。 の オキ を 、 室温で4 した。 THF 過剰の オキ を減圧 後、 氷 、 残 D№。を加え 解し、
しながら、 2 ア ノ 5 ク 息香酸メチ を加え、 室温で終夜 した。 水を 加え 、生じた 体を 、水で 、 5０ で3 間減圧 得た。 られた チ で再結晶することにより 3 の5 ク 2 5 ラ 3 イ 1 メチ nイ ド 3 オキ ア ノ) 息香酸メチ を得 た ( 34 )
H NMR C 3 9 (3H S 4 ０3 3H S 685 ( H dd J= 9 ０ g Hz 7 38 ( H dd J 8・5， ０ 4Hz 748 7 55 2H ) 7 58 H dd J g・０ 26Hz) 7 784 ( H ) 8 ０ H d J=26Hz) 8 68 8 72 H 8 86 ( H d J=9０Hz) 8 98 H S) 2 76 H S
) 5 クロロ 2 5 (フラン 3 の メチル 1H インドール 3 オキ ) チル ノ) 香酸
3 ( 同様の 法で5 ク 2 ( 5 ラ 3 イ ) メチ 1Hイ ド 3 (オキ ) ア ノ) 息香酸メチ よ 、 5 ク 2 5 ( ラ 3 イ ) メチ イ ド 3 オキ ア ノ) 息香酸を得た ( 95 )
H N D d6 6 3 8 (3H S) 699 7 ０4 H m) 7 66 2H S) 7 74 7 84 (2H ) 8 ０3 H d， J 2 5 Hz 8 23 H S 8 47 H S) 8 8 H d J= 89 Hz)9０3 H S 2 66 H S)
5
5 ロモ 2 ( 3 フラン 3 イル フェ > ア ノ 息香酸(15の
述する ep ～( v)に従 て、 の 合物 15 を合成した。
㈹ 3 フラン 3 イル)フェ エチ
3 ) 同様の 法で 3 フ チ および3 ラ ボ より、 3 ラ イ チ を得た ( 93 )
H NMR CD 6 3H J=7 Hz) 4 29 2H J= 7 Hz) 4 66 2H S 668 H dd J= 8 ０ Hz) 68０ H ddd J 8・2， 2 6 1 ０ Hz) 7 ０7 H dd J=2 6 1 Hz) 7 4 H ddd J 8・０ ・5 7 3０ H J ０ Hz 7 47 H dd J ・8， 1 5 Hz) 7 72 ( H dd J= 5 ０ g Hz
3 フラン 3 エノキ
3 ) 同様の 法で 3 フラ 3イ チ より、 3 ラ 3 イ ) 酸を得た ( 95 )
H Nm ( D 3) 6 4 3 2H S) 668 H dd J= 8 ０ Hz) 6 82 H ddd J8０ 2・5， ０ g Hz 7 ０8 H dd J 2・5 Hz 7 7 H ddd J= 8０ ・5 ０・9 Hz 7 32 H J= 8０ Hz 7 48 H J= 7 Hz) 7 73 H dd J= 2 ０・9 Hz
( )5 ロモ 2 3 (フラン 3 イル)フェ アミノ) 息香酸メチル
・45 664 ) 3 ラ 3イ ) 、 1・6０ 9( 697 の 2 ア ノ 5 息香酸メチ 、 1・０8 (7 97 )の ンゾト アゾ の DM c 5 ) 5397 97 3 3 メチ ア ノプ ピ 酸塩を加えて 4 した。 さらに 6 9・9 ) の メチ ゾ を加えて 終夜 した。 水を加え 1 した 後、 沈 、 水、 PEで 、 5０でで3 間減圧 することにより、 2・3０ 9の5 2 3 ラ 3イ ) ア ノ) 息香酸メチ を得た ( H NM CDC 3 6 397 3H S) 4 68 2H S) 6 72 H dd J= 7 1 ０ Hz 6 97 ( H ddd J=79 2・6 1 ０ Hz) 7 9 H ddd J= 79 ・5， 1 ０ Hz) 7 23 H dd J = 26 5 Hz 7 35 H ， J 7 9 Hz) 7 49 H J 7 Hz) 7 67 H ddJ=9０ 2 4 Hz 7 76 H dd J= 4 ０ Hz) 8 9 H d J=24 Hz) 8 74 H d J = 9０ Hz) 2 ０8 H S v)5 ロモ 2 3 (フラン 3 イル)フェ 息香酸
3 ) 同様の 法で5 2 3 フラ 3イ
ア ノ) 息香酸メチ より、 5 2 3 ラ 3イ )
ア ノ) 息香酸を得た ( 83 )
H N R d6 6 48 2H S) 694 7 ０4 2H m 7 24 7 4 3H ) 7 76 H J= 7 Hz) 784 H dd J= 89， 2 5 Hz) 8 ０ H d J 2 5 Hz 8 8 23 H m) 8 H d J 8 9 Hz) 2 6 H S)
1
2 3 e ルフ アミノ クロ 息香酸
後述するS e ( ～ に従 て、 の 合物 16)を合成した。
2 (3 e テルフェ ) ア ノ 5 クロロ 息香酸メチル
・００ 9 3 82 5 ク 2 ク ア ノ 息香酸メチ 、 574 mg 3 82 3 e フ ノ のD F 2０ ) ・59 11・5 ) カ ウムを加え、 8０ 7 間加熱 した。 温まで冷却し 水と チ を加え 出した 後、有機 を分離し、飽和食塩水で ナト ウムで乾燥、 過した。 液を濃縮 、 得られた カ カラ ク トグラ ィ で分離 製し、 429 2 3 e フ ) ア 5 ク 息香酸メチ ( 3０ ) を 得た。
H NM ( D ) 6 4 gH S) 3 96 3H S) 4 65 2H S 6 85 H ddd J=8０2 ０ g Hz) 7 ０8 H ddd J 8・０ 2・1， ０ g Hz) 7 2０ H J 2 Hz) 7 28 H J 8 z) 7 52 H dd J g
・1， 26 Hz) 8 ０3 H d J 2 6 Hz 8 79 ( H d J g Hz 2 ０8 H S
2 (3 e ルフ V ア ノ 5 ウロ 息香酸
3 同様の 法で2 3 e フ ) ア ノ 5 息香酸メチ より、 2 3 e ア ノ 5 ク 息香酸を得た 95 )
N D S ) 6 28 gH S) 4 74 2H S) 69 H dd J = 7 9 1 6 Hz 7 ０ 7 2 2H 7 27 H J 7 gHz) 7 72 H dd J= 9 2 7 Hz 7 97 H d J= 2 7 Hz) 8 73 H d J g Hz) 2 ０ H S 4 6 H b s
1
5 クロロ 2 (2 シクロ ルフェ アミノ 息香酸 17)の
述する S ep )～( )に従 て、 の 合物 17)を合成した。
０ 5 クロロ 2 2 シクロ ルフェ アミ 息香酸メチル
6 同様 法で5 ク 2 ク ア ノ 息香酸メチ2 ク ノ より、 5 ク 2 2 ク フ ) ア ノ 息香酸メチ を得た ( 23 )o H D ) 6 2０ 67 5H 67 2 ０ 5H 3 28 3 47 H 3 89 3H s) 4 66 2H S 6 86 H dd =8０ 1 Hz 7 ０2 H d J=7 5 Hz 7 16 ( H d J 8・０， g Hz) 7 29 H dd J 7 5 1 g Hz 7 53 H dd J g・０ 2・6 Hz) 8 ０3 H d J 2 6 Hz) 8 79 H d J g ０ Hz 82 H S
㈲ クロロ 2> ルフェ V ア 息香酸
3 同様の 法で5 ク 2 (2 ク ア ノ) 息香酸メチ より、 5 ク 2 2 ク
ア ノ) 息香酸を得た ( 54 )
MR D S０ d 6 4 8 5H 1 58 89 5H m) 3 3 3 38 H m 4 74(2H S) 6 92 7 ０3 2H 7 6 H d J 7・8 1 8 Hz) 7 23 H dd J 7・5 1 8 Hz) 7 73 H dd J 8・9 2 7 Hz 7 97 H d J 2 7 Hz) 8 69 H d J 8 9 Hz 85 H S)
8
2 4 e エノキ アミ 5 クロロ 息香酸 18
後述する S ep ～ )に従 て、 合物 8)を合成した。
2t 4 e ルフェ アミノ 5 クロロ 息香酸 テル
同様の 法で5 ク 2 ア ノ 息香酸メチ 4 e ノ より、 2 4 e フ ) ア ノ 5 ク 息香酸メチ を得た ( 2０ )
H NMR CD 6 3 gH S) 3 96 3H S) 462 2H S 7 ０2 2H d J 8・9 2 4 Hz 7 36 2H d J 8 g
・9， 2 4 Hz) 7 52 H dd J ・０， 2 6 Hz) 8 ０3 H d J 2 6 Hz 8 79 H d = 9 Hz 2 ０2 H S)
㈲2 4 e ルフ V ア ノ 5 クロ 息香酸
3 同様 法で2 4 e ) ア ノ 5 息香酸メチ より、 2 4 e ) ア ノ 5 ク 息香酸を得た 92 )
H N R D ０ d) 6 6 gH S) 4 7 2H S) 7 ０ 2H d J 8・8 3 Hz) 7 35 2H d J= 88 3 Hz 7 72 H dd J g・０ 2 7 Hz 7 97 H d J 2 7 Hz) 8 74 H d J= 9 z) 2 5 H S) 4 23 H b s 2 ビフェ ル 4 オキシ ア ノ 5 クロロ 息香酸(19)の
述する ep ～( に従 て、 9 を合成した。
ビフ 4 オキシ) アミノ 5 クロロ 息香酸メチル
6 同様 法で5 ク 2 (ク )ア ノ 息香酸メチ ビフ 4 オ より、 2 ビ 4 オキ ) ア ノ 5 ク 息香酸メチ を得た ( 6 ) H ) 6 397 3H S 469 2H S) 7 6 2H d J 8・8 2 gHz) 7 28 7 63 8H 8 ０4 H d J 2 5 Hz) 88０ H d J g ０ Hz 2 ０7 H S) ㈲2 ( フ ル 4 オキシ) アミノ 5 クロ 息香酸
3 同様の 法で2 ビ 4 オキ ア ノ 5 息香酸メチ より、 2 ビ 4 オキ ア ノ 5 ク 息香酸を得た ( 54 )
M D S 6 48０ 2H S 7 8 2H d J= 88 Hz 7 28 7 37 H m 7 39 7 5０ 2H 7 64 2H d J 7 ０ Hz 7 67 2H d J 8 8 Hz 7 73 H dd J g・０ 2 7 Hz) 7 98 H d J= 2 7 Hz 8 75 H d J g ０ Hz) 2 22 H S) 2
2 フェ ル 3 オキシ 5 クロ 息香酸 2０
述するS e ) ( )に従 て、 の 合物 2０)を合成した。
Z ビフ ル 3 オキシ ア ノ 5 クロロ 息香酸 テル
6 ㈲ 同様の 法で ク 2 ア ノ 息香酸メチ ビフ 3オ より、 2 ビ 3 オキ ア ノ 5 ク 息香酸メチ を得た ( 2 )
H NMR C C ) 6 3 5 3H S 4 7 2H S) 7 ０6 H ddd J 8・０ 2・5， Hz 7 25 7 35 3H ) 7 35 7 5 3H ) 7 52 H dd J g
・ 2 5 Hz 7 57 7 65 2H m 8 ０3 H d J 2 5 Hz) 8 8０ H d J g Hz) 2 ０8 H S
2 フェ ル 3 V アミノ 5 クロ 息香酸
3 ( ) 同様の 法で2 ビ 3 オキ ) ア ノ 5 ク 息香酸メチ より、 定量的に掲 2 ビフ ー3 オキ ア ノ 5 クロ 息香酸を得た。
H N S d6 6 4 5 2H S 7 ０ H ddd J= 79 2・3 ０ Hz) 7 28 7 54(6H ) 7 64 7 76 3H ) 7 97 H d J=26Hz) 8 75 H d J g Hz) 2 7 H S
2
2 4 (アダ ンタン イル)フ アミノ 5 クロ 息香酸(21 の
述する ep )～( に従 て、 の 合物(21 を合成した。
2 4 アダ ンタン イル)フェ > 5 クロロ 息香酸メチル
6 同様の 法で5 ク 2 ク )ア ノ 息香酸 4 アダ タ イ ) ノ より、 2 4 アダ タ イ フ
ア ノ 5 ク 息香酸メチ を得た )
H N R 6 72 8 6H 89 6H d J 2 7 Hz 2 ０4 2 5 3H3 96 3H S 462 (2H S) 7 ０3 2H ddd J 8・8 3・1 2 2 Hz) 7 34 (2H ddd J = 88 3・1 2 2 Hz) 7 52 H dd J g・０， 2 Hz) 8 ０3 H d J 2 6 Hz) 8 79 H d J= 9 Hz) 2 ０ H S
2 4 (アダ ンタン イルフェ ア ノ 5 クロ 息香酸
3 ) 同様の 法で2 4 アダ タ イ ) ア ノ 5 ク 息香酸メチ より、 2 4 (アダ タ イ )
ア ノ 5 ク 息香酸を得た 92 )
N D S０ d 6 67 6 6H 83 6H d J 2 4 Hz 98 2 ０ 3H 4 7０ 2H 7 ０ 2H d J 8 8 Hz 7 3 2H d =88 Hz 7 7 H dd J 9・０， 2 6 Hz 7 96 ( H d J 2 6 Hz 8 74 H d J g ０ Hz 2 6 H S 4 ( 3 フラン 3 イル)フ ア ノ フェ ル 3 カルボン (22)の 造
述する S ep ～ に従 て、 の 合物 22 を合成した。
㈲4 3 (フラン 3 イル)フ V ビフェ ル 3 カルボン メチル
3 同様の 法で5 2 3 ( ラ 3 イ
ア ノ) 息香酸メチ および より、 4 3 ラ 3イ )
ア ノ ビ 3 カ ボ メチ を得た ( 91H NMR DC ) 6 3 8 3H S 4 7 2H S 6 73 H dd J ・7 ０ Hz) 6 99 H ddd J 8・ 2・5， ０ gHz 7 5 7 22 H 7 25 7 28 ( H 7 3０ 7 52 5H 7 56 7 64 2H m) 7 75 7 79 H 7 8 H dd J 8・7 2 3 Hz) 8 3０ Hd J 2 3 Hz) 888 ( H d， J 8 7 Hz 2 4 H S
4 3 フラン 3 イル)フ テル)アミノ フ ル 3 カルボン
3 同様の 法で4 3 ラ 3イ ア ノ 3 カ ボ メチ より、 4 3 ラ 3イ )
ア ノ ビ 3 カ ボ 酸を得た ( 91 )
H N R S ) 6 4 3 2H S) 697 7 ０5 2H m 7 23 7 56 6H 7 63 7 74 2H 7 77 H J 7 Hz) 7 98 H dd J= 88 2 3 Hz 8 22 8 26 H 8 28 H d J 2 3 Hz) 8 82 H d J 8 8 Hz) 2 23 H S 4 ０2 H b s 2
2 5 ロモ メチル 1H インドール 2 イル アミノ 5 クロ 息香酸 23)の
述する S ep ～ )に従 て、 合物 23 を合成した。
2 (5 ロモ メチル H インドール 2 イルカルボ ア ノ 5 クロ 息香酸メチル 8００ mg 3 5 )の5 メチ H イ ド 2 カ ボ 酸のTHF 8 ) 、 D Fおよび56０ g 4 4 ) の オキ を で加え、 室温で4０ 間 した。 減圧 後、 残 0 で8 のD 。、 585 g 3 5 ) の2 ア ノ 5 ク 息香酸メチ を順に加えて 1 した。 後、 氷 を加え 、 生成した 体を 、 水で 、 5０でで3 間減圧 することによ り、 1・229の2 5 メチ 1H イ ド 2イ ) ア ノ 5 ク 息香酸メチ を得た ( 92 )
H 6 4００ 3H S 4 3H S 7 9 H d J=０3 Hz) 7 29 Hd J 8 z 7 43 H dd J 8・8 8 Hz 7 56 H dd =9 2 Hz 787 ( H d J Hz) 8０7 H d J= 2 5 Hz 8 83 H d J= 9 Hz 98 H s
5 ロモ メチル 1H インドール 2 イル アミノ 5 クロロ 息香酸 3 ) 同様の 法で2 (5 プ メチ H イ ド 2イ ) ア ノ 5 ク 息香酸メチ より、 2 (5 メチ Hイ ド 2 イ ア ノ 5 ク 息香酸を得た ( 76 )
H NMR D SO d) 6 4 4 3H S) 7 8 H S) 7 45 H dd J g
・０ Hz 7 61 H d J g Hz 7 74 ( H dd J g・０ 2 Hz) 7 97 H d J Hz 8 ００ H d J 2 6 Hz 865 H d J = 9０ Hz 2 4 H S) 2 5 ロモ H インド ル イル) アミノ 5 クロロ 息香酸 24)の
述する S ep )～( )に従 て、 の 合物 24 を合成した。・
０ 2 (5 ロモ H インドール 1 イル アミノ 5 クロ 息香酸メチル
23 同様の 法で 5 Hイ ド 1 イ ) および2 ア ノ 5 ク 息香酸メチ より、 2 (5 Hイ ド 1 イ ) ア
5 ク 息香酸メチ を得た ( 71 )
N D 6 3 6 3H S) 4 93 2H S) 6 63 H dd J= 3 ０ 7 Hz 7 17 ( H d J 88 Hz 7 9 H d J= 3 Hz) 7 3０ H dd J=88 1 8 Hz 7 47 ( H dd J= 9０ 2 6 Hz 7 8 H d J= 8 Hz 7 88 H d J= 2 6 Hz 8 66 H d J g ０ Hz) ０9 H S
2 (5 ロモ H インドール 1 イル) ア ノ 5 ウロ 息香酸
3 ( 同様 法で2 5 H イ ド イ
5 ク 息香酸メチ より、 2 5 H イ ド 1 イ ) ア 5 ク 息香酸を得た ( 93 )
H NMR D S０ d) 6 5 2 2H S) 6 53 H d， J 3 Hz) 7 25 H dd J 8・7， 1 8 Hz 7 45 H d J 8 7 Hz 7 5０ H d J= 32 Hz) 7 68 H dd J= 9 1， 2 Hz) 7 78 H d J= 8 Hz 7 86 H d J 2 6 Hz) 8 57 H d J=9 Hz) 2 H S
2
5 クロロ 2 3 ( キサ イル)フェ ア ノ 息香酸 25の 述する ep )～ vに従 て、 合物 25 を合成した。
) 3 キシ イル エノキ エチ
564 g 3 24 の3 ク キ イ ) ノ 、 541 3 82 ) プ チ のD F ０ ・34 (9 72 ) カリウムを加え で3 間加熱 した。 温まで冷却し 水と チ を加え 出した後、 有機 を分 離し 水で3 、 飽和食塩水で した。 ナト ウムで乾燥、 、 液を濃縮、減圧 、 777 の 3 シク キ イ ) チ を得た ( 92 )
N ( DC ) 6 3０ 3H J= 7 Hz) 56 84 4H ) 2 3 2 26 2H )2 32 2 43 2H 4 28 2H J= 7 Hz) 462 2H S 6０8 6 6 H 6 75 H ddd J= 7 9 2・6， ０ 8 Hz) 692 6 97 H ) 699 7 ０6 H 7 22 H J = 79 Hz
3 ンクロ V イル)フェ V
3 ) 同様 法で 3 ク キ イ ) ノキ チ より、 3 ク キ イ ) 酸を得た ( 8 )
NM D SO 6 5 79 4H 2 223 2H 228 239 2H 4 68 (2H S) 6 6 9 H 6 76 H ddd J 8 ０ 2 5 ０ 7 Hz 686 6 9 H 695 7 ０2 H 7 22 H J = 8 Hz 3 ００ H b s)
5 Z ( 3 ンクロ キサ イルフェ V アミノ) 息香酸メチル 23 ) 同様の 法で 3 ク キ イ ) およ 2 ア ノ 5 ク 息香酸メチ より、 5 ク 2 3 ク キサ イ )フ ア ノ) 息香酸メチ を得た 98 )
H MR 3) 6 6 86 4H 2 5 2 28 2H m) 2 35 2 47 (2H 3 96 3H s 465 2H S) 6 3 6 2 H 6 93 H ddd J 7・9 2・5 ０ g Hz) 7 4 7 3(2H 7 27 H J= 79 Hz) 7 52 ( H dd J g
・1 2 6 Hz 8 ０3 H d J 2 6 Hz) 8 79 H d J g Hz 2 ０3 H S
v)5 クロロ 2 3 シクロ キサ イルフ アミノ) 息香酸
3 同様の 法で5 ク 2 ( 3 ( ク キサ イ
ア ノ) 息香酸メチ より、 5 ク 2 3 ( ク キサ イ )フ ア ノ 息香酸を得た ( 96 )
H NMR ０ d 6 52 8 4H 2 2 25 2H ) 2 29 2 43 2H 4 76 (2H S 6 4 6 23 H m 69 699 H 7 ０ 7 ０ 2H 7 28 H J= 7 g Hz 7 72 H dd J g・０， 2 7 Hz) 7 97 H d J 2 7 Hz 8 74 H d， J 9 ０ Hz) 2 H S)
2
5 クロロ 2 (3 ルフェ アミ 息香酸 2 の 述する ep )～( )に従 て、 の 合物(26)を合成した。
０ 5 クロロ 2 (3 シクロ ルフェ ) ア 息香酸メチル
6 ) 同様 法で5 ク 2 ク ア ノ 息香酸メチ 3 ク フ ノ より、5 ク 2 (3 ク ) ア 息香酸メチ を得た ( 19 )
H N C C ) 6 2０ 5０ 5H ) 69 98 5H m) 243 2 59 H 3 96 3H s) 4 64 2H S 6 84 6 98 3H ) 7 26 H J 7 8Hz) 7 52 ( H dd J g・ 2 6 Hz) 8 ０3 H d J = 26 Hz) 8 79 H d J g Hz) 2 ０ H S) ( )5 クロロ 2 (3 シクロ ルフ ) アミ 息香酸
3 ( ) 同様の 法で5 ク 2 (3 ク ア ノ) 息香酸メチ より、 5 ク 2 3 ク
ア 息香酸を得た ( )
H N R D S d6) 2 53 5H m 1 65 86 5H ) 2 39 262 H m 4 71 2H S) 684696 (3H ) 7 24 H J=7 z) 7 7 H dd J g・０ 2 7 Hz7 97 H d J 2 7 Hz 8 73 H d J = 9０ Hz) 2 6 H S
27
4 ( 3 フラン 3 イル フェ アミノ 3 メチル フェ ル 3 カルボン (27)の
述する S e ～( )に従 て、 合物(27)を合成した。
4 3 (フラン 3 イル)フェ チル ミノ 3 メチルビフ ル 3 カルボン メチル 3 同様の 法で5 2 3 ( ラ 3イ ) フ
ア ノ) 息香酸メチ 3 メチ より、4 3 ラ 3イ ) ア ノ 3 メチ ビ 3 カ ボ メチ を得た ( H NMR CD 3) 6 2 4 3H S 3 99 3H S) 4 7 2H S) 6 73 H dd J= 8， ０ g Hz) 7 ００ H ddd J= 82 2・6 1 ０ Hz) 7 4 7 44 7H 7 5０ H J 1 8Hz 7 76 7 78 H ) 78 H dd J=88 2 3 Hz 8 29 H d J 2 3 Hz 8 87 H d J 8 8 Hz 2 3 H S
4 3 (フラン 3 イル)フェ チル ノ 3 ル 3 カルボン
3 ( ) 同様の 法で4 3 ( ラ 3 イ ) ア ノ 3 メチ ビ 3 カ ボ メチ より、 4 ( 3 ( ラン 3 イ )
ア ノ 3 メチ ビフ 3 カ ボ 酸を得た ( 93 )
H N R ０ d 6 2 9 3H S 4 83 2H S) 6 96 7 ０6 2H 7 5 7 53 7H 7 77 H J= 7 Hz 7 95 H dd J= 88 2 3 Hz) 8 24 H dd J= 4 ０8 Hz) 8 27 H d J 2 3 Hz 8 8０ H d J= 88 Hz) 2 25 H S)
28 4 3 フラン 3 イル フェ ア ノ 3 5 メチル フェ ル 3 カル ボン 28)の
述する S ep ～ に て、 合物 28 を合成した。
㈲ 4 3 フラン イル)フェ 35 メチル フ ル 3 カルボン メチ 3 ) 同様の 法で5 2 ( 3 ( ラ 3イ
ア ノ 息香酸メチ および 3 5 メチ より、 4 3 ラ 3 イ ア ノ 3 5 メチ ビ 3 カ ボ メチ を 得た ( 78 )
H N CD ) 6 2 9 6H S) 3 99 3H S 4 7０ 2H S 6 73 H dd J= 9 ０8 Hz) 695 7 ０3 2H ) 7 5 7 28 4H m 7 35 H J= 7 9 Hz) 7 49 H J 7 Hz) 7 74 7 83 2H 8 27 H d J 2 3 Hz) 8 85 H d J 8 8 Hz) 2 2 H S)
)4 3 (フラン 3イル)フェ チル ミノ 3 S メチル フェ ル 3 カルボン
3 ) 同様 法で4 3 ラ 3 イ ア ノ 3 5 メチ ビ 3 カ ボ メチ より、 4 3 ラ 3 イ ア ノ 3 5 メチ ビ ー3 カ ボ 酸を得た ( 9０ )H R D SO 6 2 34 6H S 4 83 2H S 6 97 7 ０5 3H m 7 25 7 42 5H 7 77 H J 1 7 Hz 7 94 ( H dd J= 88， 2 3 Hz 8 22 8 27 2H m 8 79( H d J 88 Hz 2 2０ H S 4 ００ H b s 5 クロロ 2 4 (フラン 3 イル フェ V アミノ) 息香酸 29)の
述する S e ) v)に従 て、 合物 29 を合成した。
4 (フラン 3 イル)フ チ
3 同様の 法で 4 フ ) チ および3 ラ ボ より、 4 ラン 3イ ) チ を得た ( 85 )
H D 3) 6 3 3H J 7 2 Hz) 4 28 (2H J 7 2 Hz 4 64 2H S 6 65 H dd J 1・8， z) 692 2H d J 8・9 2 5 Hz 7 4 2H d J 8 9 2 5 Hz) 7 45 H J= 7 Hz) 7 66 H dd J ・5 ０ Hz
) 4 フラン 3 イル)フ
3 ") 同様 法で 4 フラ 3イ ) チ より、 4 ( ラ " 3イ ) 酸を得た ( 93 )
H MR D S d 6 4 9 2H S 6 9０ H dd J ・9， ０ 7 Hz) 6 93 2H d J 8・9 2 5 Hz) 7 52 2H d J= 8 9， 2 5 Hz) 7 7０ H J 1 7 Hz) 8 ０7 Hdd J ・4， ０ 7 Hz) 2 98 H b s)
5 クロロ 2 4 フラン 3 イル)フェ アミノ) 息香酸メチル 23 同様 法で 4 ラ 3イ ) よび 2 ア ノ 5 ク 息香酸メチ より、 5 ク 2 4 ( ラン 3イ ) ア ノ 息香酸メチ を得た ( 7０ )
H N R ( C 6 3 6 3H S) 4 65 2H S 666 H dd J= 8 ０ Hz 7 ０9 2H d J 8・8 2 5 Hz) 7 42 7 5０ 3H m) 7 52 H dd J g・０ 2 6 Hz 7 68 H dd J ・4 ０ g Hz) 8 ０3 H d J 2 6 Hz 8 79 H d J=9０ Hz 2 ０4 ( H S
(v 5 クロロ 2 4 (フラン 3 イルフ ) 息香酸
3 ) 同様の 法で5 ク 2 ( 4 ( ラ 3 イ フ
ア ノ) 息香酸メチ より、 5 ク 2 4 フラ 3イ
ア ノ 息香酸を得た ( 75
N DMS 6 6 477 (2H S 6 92 H dd J ・7， ０ g Hz 7 ０ 2H d J = 88 2 5 Hz 7 59 2H d J 8・8 2 5 Hz) 7 7 H dd J= 9 ０ 2 6 Hz) 7 72 H J 1 7 Hz 7 97 H d J 2 6 Hz 8 ０ H dd J= 4， ０ g Hz 8 73 H d J g ０ Hz 2 9 H S 2 3 アダ ンタン イル)フェ アミノ 5 クロロ 息香酸(3０の
述するS ep ～ v)に従 て、 の 合物(3０)を合成した。
3 (アダ ンタン イルフェノール
食塩 で冷却した2・23 5 ００ N トキ N メチ アダ タ カ ボ のTHF 45 ) にそ 液を ０～０Cに保ちながら mo Lの グ ネシウム のTHF 2０・０ ０・０ をゆ りと した。 その で 更に 終夜 した。 その 合物を 食塩の で冷却した ア ア水に スツ ペットを用 て、その 度を ０～ 5Cに保ちながら、 ゆ りと した。 後、 xまで した。 2層にな て た で、 を分離 し、 チ で3 出した。次に、最初に分離した有機 チ 層を合わ て、 この ア ア水で5 、b neで した。 ナト ウムで乾燥、 過、 濃縮、 室温で3 間減圧 して、 1 アダ ンタ イ プ
56 9 3 トキシ メチ )ア ノ アダ タ イ プ 等の不 を含む 得た。 精製 ずに次の反応に用 た。A 、 した1・18 9の1 アダ タ イ )プ の 、 ・6０ (2 ソプ ピ ) ジ ウムク 、 ・18 キ ラ ス4の タノ (24 ) ・439 1，8 ク 5・ 4・ ０ カ 7 DBU) を加え、 室温で2 した。 合物に氷 N HC a・ を加え Hを にし、 チ で 出した。 を分離し、 b neで3 、 ナト ウムで乾燥、 過、 濃縮、 室温で1 間減圧 して、 3 (アダ タ イ ) ノ (936 g) を得た。 様 4００ 9の1 (アダ タ イ )プ 物 ら 3 アダ タ イ ) ノ の (456m ) を合わ て、 リカゲ カラ ク トグ ラ で分離 製し、 222 9の3 (アダ タ イ ) ノ を得た ( 9・7 ) H N R DC 6 6０ 86 6H ) 89 6H d J= 2 g Hz) 96 2 4 3H m489 H S 6 65 H ddd J= 7 9 2・5 ０ Hz) 6 84 H J 2 Hz 6 94 H ddd J 7・9 ・8， 1 ０ Hz) 7 9 H J 7 9 Hz
3 アダ ンタン イル)フェ チル
3 ) 同様の 法で3 アダ タ イ ) ノ および
チ より、 3 アダ タ イ ) チ を得た ( 39 )
H R CDC 3) 6 3０ 3H 7 2 Hz) 72 77 6H 87 92 6H m) 2 ０6 2 3H ) 428 2H 7 Hz) 4 62 2H S 669 H ddd 8・０ 2・6 Hz) 6 96 7 ０4 2H 7 24 H 8 ０ Hz
3 (アダ ンタン イル)フ
1 ０ (０ 35 3 アダ タ イ チ に5 のTHFおよび ０ 5 の N ナト ウム 溶液を加え室温で6 した。 N 酸を加 え 性にし、 水を加え 出した 体を 、 水洗 、 g０ の 3 (アダ タ イ ) 酸を得た ( 89 )
H N DMS 6 7０ 75 6H 8 86 6H 2 ０4 2 ０9 (3H m) 464 (2 S) 6 65 6 72 H ) 6 84 687 H m 692 6 98 H ) 7 2 H
8０ Hz)
(v 2 3 アダ ンタン イルフェ テル ミノ 5 クロ 息香酸メチル
23 ) 同様の 法で 3 アダ タ イ および2 ア ノ 5 ク 息香酸メチ より、 2 3 (アダ タ イ フ ア ノ 5 ク 息香酸メチ を得た 57 )
H R CD 3 6 75 8０ 6H 9０ 95 6H ) 2 ０8 2 3 3H ) 3 96 3H s) 4 65 2H S 683 6 9０ H m) 7 ０2 7 ０8 H m 7 5 7 9 H 7 47 33 H ) 7 52 H dd 9・０， 2 6 Hz 8 ０3 H d 2 Hz) 8 79 H d 9 ０ Hz) 2 ０5 H S
(v)2 3 アダ ンタン イル)フェ テル)ア ノ 5 クロ 息香酸
3 ( ) 同様 法で2 3 アダ タ イ フ ア ノ 5 ク 息香酸メチ より、 2 ( 3 アダ タ イ )
ア ノ 5 ク 息香酸を得た ( 82 )
NM D S 4) 6 7０ 75 6H ) 83 88 6H 2 ０4 2 ０9 3H 4 74 2H S) 687 7 ０6 3H 7 27 H 8 z 7 72 H dd 9・０ 2 6 Hz7 98 H d = 26 Hz) 8 73 H d 9 ０ Hz) 2 ０9 H S) 2 フェ ル 3 イル ルポ ) 3 ルポ ア ノ 5 クロロ 息香酸 31 の
述する S ep ) ( )に従 て、 合物(3 )を合成した。
2 ビフェ ル 3 イル ) 3 5 ウロ 息香 メチル
1g ０ 6００ ビ 3 カ ボ 酸 2 THF 、 D およ び114 ０ 9００ ) の オキ を０でで加え、 室温で4０ した。
減圧 後、 残 xで2 のDM c 、 実施 で得た2００ g ０ 6００ の5 ク 2 ( 3イ ア ノ 息香酸メチ 酸塩、０・０92 ０ 66０ 1)のトリ チ ア を順に加えて 3 した。 後、 氷
を加え 、 生成した 体を 、 水で 、 で3 間減圧 することにより、 27０ mgの2 1 ビ 3イ 3 ア ノ 5 ク 息香酸メチ を得た ( 94 )
MR C 3) 6 44 2 3 4H 2 43 4 4 4H 3 94 3H S) 4 5 5 ０6 H ) 7 3 7 69 ０H 8 ００ H S) 8 67 H S 6 H S)
2 ( フェ ル 3 イル ) 3 カルボ アミノ 5 クロロ 息香 3 同様 法で2 ( (ビ 3イ 3 ア ノ 5 ク 息香酸メチ より、 2 ( ビ 3イ ) 3 ア ノ 5 ク 息香酸を得た ( 9 ) Nm D SO L) 6 49 2 28 4H 2 69 4０ 4H ) 4 8 4 88 H 7 43 7 92 ０H 8 ０ H S) 8 55 H S 39 H S 5 クロロ 2 4 メチルビフェ ル 3 イル) アミノ) 息香酸(32)の 後述する e ) )に従 て、 合物 32 を合成した。
０ 5 ロロ 2 (4 メチルビフ ル 3 イル) アミ 息香酸メチル
8 ( ) 同様 法で実施 8 ( )で得た2 3 )
ア ノ 5 ク 息香酸メチ および(4 メチ ) より、 5 ク 2 4 メチ ビ 3 イ ア ノ) 息香酸メチ を得た ( 29 ) H N CD 6 2 42 3H S) 3 98 3H S 7 3０ 2H d J= 7 g Hz) 7 2 7 64 4H ) 7 79 H ddd J 7・6 ・7 2 Hz 7 95 H ddd J 7 7 ・7 1 Hz 8 ０6 H d J 2 6 Hz 8 27 H J 7 Hz) 8 95 H d J= 9 Hz) 2 ０4 H S)
2 ( ビフェ ル 3 イルカルボ ) 3 カルボ ノ 5 クロ 息香 3 ( ) 同様 法で5 ク 2 4 メチ ビ 3イ ア ノ) 息香酸メチ より、定量的に掲 5 ク 2 4 メチ ビ 3 イ ) ア ノ) 息香酸を得た。
H D S d) 6 2 7 3H S) 7 33 2H d J=8 z) 7 64 2H d J 8 ０Hz) 7 66 H J= 7 8 Hz 7 75 H dd J g ０ 2 6 Hz) 7 92 2H dd J= 78 ・6Hz) 8 ００ H d J= 26 Hz) 8 9 H ， J 6 Hz 8 74 H d J g ０ Hz 2 9 H S 4 23 H b s) 5 2 2 トキシ フェ ル 3 イル アミ 息香酸(33)の
述する S e )～ に従 て、 合物(33)を合成した。
5 クロロ 2 (2 トキシビフ ル 3 イル) ア 息香酸 テル
23 ) 同様の 法で2 トキ ビフ 3 カ ボ および2 ア ノ 5 ク 息香酸メチ より、 5 ク 2 (2 トキ ビ 3 イ ア ノ) 息香酸メチ を得た ( 9 )
H N R C C ) 6 3 87 3H S 397 3H S) 6 98 7 2 2H m 7 32 7 43 2H7 5０ 7 6 2H 7 74 H ddd J=7 8 1・6， 1 3 Hz) 797 H ddd J 7・8 ・6， 1 3 Hz) 8 ０6 H d J 2 5 Hz 8 24 H J Hz 8 95 H d J g Hz 99 H S)
5 クロロ 2 (2 トキシビフェ ル 3 イル) アミノ 息香酸
3 同様の 法で5 ク 2 2 トキ ビフ 3イ
ア ノ) 息香酸メチ より、定量的に掲 5 ク 2 2 トキ ビ 3 イ ) ア ノ) 息香酸を得た。
H NMR D SO d6 6 3 8 3H S) 7 ０3 7 2 2H ) 7 34 7 46 2H 7 63 H J 7 7 Hz 7 7 7 79 2H m) 7 9 H d J= 7 7 1 7 Hz) 8 ００ H d J= 2 6 Hz 8 ０7 H J= 7 Hz) 8 75 H d J = 9０ Hz) 2 8 H S
3
5 クロロ 2 4 36 ドロ 2 4 イル)フ ミノ) 息香酸(34の 述する e ～ v に従 て、 の 合物(34)を合成した。
4 36 ドロ 2H 4 トリル
2 29 15・1 ) の 4 ノ ) 、 2・5 ０・8 1) 3 6
2H 4 イ ト フ オ メタ ス ナ ト、 373 9 ０ 32 ) のテトラキス(ト フ ス ィン) ラジウム(０)および 1・59 15・ ) ナトリウムを 4 H０ 57 のト および 7 のメタノ 3 間加熱 流した。
後、 有機 減圧 、 H０を加えて チ で 出した。 で、 有 機 を無水硫酸ナト ウムで乾燥 、 減圧 した。 られた カゲ カラ ク トグラフィ で分離 することにより、 1・27 9の4 (3 6 ド 2H 4イ ) ゾ ト を得た ( 64 ) H NMR CD ) 6 246 2 57 2H ) 3 95 2H ， J 5 4Hz) 4 35 2H 6 5 6 32 H 7 44 7 52 2H ) 7 59 7 67 2H 。
㈹4 36 ドロ 2 4イル 息香酸
1・27 686 ) 4 (3 6 ド 2H 4イ ) ト に 5 n 5 タノ よび 5 5N 酸化ナト ウムを加えて4・5 間加熱 流した。 そ 、 減圧 した。 られた H０を加えた後、 ０でで5N 酸を加えて酸性化し、 チ で 出した。 和食塩水で 、 無水硫酸ナト ウムで乾燥 、 減 圧 した。 られた PEを加えて 体を することにより、 ０・7 の4 3 6 ド 2H 4 イ 息香酸を得た( 5０ o
n H NMR D O ) 6 2 42 2 52 (2H 3 83 2H ， J 5 4 Hz 4 25 H b s) 6 35 6 47 H ) 7 47 7 64 2H 7 8 7 96 2H 2 92 H b s)
5 クロロ 2 4 (36 ドロ 2H 4 イルフ ミノ) 息香酸メチル 3 ) 同様の 法で4 3 6 ド 2H 4イ 息香酸および2 ア ノ 5 ク 息香酸メチ より、 5 ク 2 4 3 6 ド 2H 4イ
ア ノ 息香酸メチ を得た 28 )
6 25０2 62 2H 396 2H J 5 5 Hz) 3 98 3H S 4 37 2H 62563 H 7 44 7 66 3H 7 968 ０4 2H 8 ０6 H d J 2 5 Hz 8 93 H d J g Hz) 97 H S)
v)5 クロロ 2 U 36 ドロ 2H 4 イル)フ ルポ ) 息香酸
3 同様 法で ク 2 4 3 6 ド 2H 4イ
ア ノ 息香酸メチ より、定量的に掲 5 ク 2 4 3 6 ド 2H 4 イ ) ア ノ 息香酸を得た。
H NMR D S 6) 6 245 2 55 2H ) 3 85 2H J 5 4 Hz 4 27 2H ) 6 43 6 5 H m 7 62 7 7 2H 7 74 H dd J g・０ 2 7 Hz 7 88 7 97 2H 8 ００ H d J 2 7 Hz) 8 73 H d J= 9０ Hz 2 H S
3
5 クロロ 2 1 3 フラン 3 イルフェ シクロプロピ A 息香酸 35の 造
述する ep ～ に従 て、 の 合物 35 を合成した。
０ 3 (フラン 3 イルフ シクロプロパンカルボン
8 同様 法で 3 ク プ カ ボ ナトリウ ムおよび3 ラ ボ より、 ト メタノ の わりに 2 トキ タ を として 3 ( ラ 3 イ ) ク プ ンカ ボ 酸を得た ( 73 )
5 H NMR DMS ) 6 5 22 2H ) 44 5０ 2H 698 6 99 H ) 7 9 7 63 4H 7 74 H 7 Hz) 8 2 H S 2 34 H S) 5 クロロ 2 3 (フラン 3 イルフェ シクロプロピ アミノ 息香酸メチ ル
23 同様の 法で1 3 ラ 3イ ) ク プ カ ボ および2 ア ノ 5 ク 息香酸メチ より、 5 ク 2 3 ( ラ 3 イ
シク プ ピ カ ボ ア ノ 息香酸メチ を得た 56 )
H NMR D ) 6 2０ 26 2H 69 75 2H 3 62 3H S 6 74 6 76 H 7 38 7 53 5H ) 7 6 7 63 H ) 7 78 7 86 2H ) 8 65 H d = 88Hz) ０ 58 H S)
(Ⅱ 5 Z 3 フラン 3 イル)フ Vクロプロピ アミノ 息香酸 3 ) 同様 法で 5 ク 2 3 フラ 3イ ク プ ピ ア ノ 息香酸メチ より、 5 ク 2 3 ( ラ 3 イ )フ ク プ ピ ア ノ 息香酸を得た )
H NMR D o 6 7 25 2H m) 53 59 2H m 7 ０4 H d ・8 0 8 Hz 7 34 7 47 2H 7 58 7 68 2H 7 73 7 77 2H 78 H d = 26Hz) 8 26 H dd = 8 ０ 8 Hz 8 7 ( H d 9 ０ Hz ０4 H S 3 83 ( H b s
3
5 ロロ 2 3 3 フラン 3 イルフェ 息香酸(36)の
述する ep ～ )に従 て、 の 合物 36)を合成した。
5クロロ 2 3 3 (フラン 3 イルフェ アミノ 息香酸メチル
23 同様 法で3 3 ( ラ 3イ ) プ ピオ および2 ア ノ 5 ク 息香酸メチ より、 5 ク 2 3 3 ラ 3イ プ イ )ア ノ 息香酸メチ を得た ( 59 )
H NM D 3 6 2 77 282 2H 3 ０5 3 4 2H m 3 9 3H S 6 58 669 H ) 7 4 7 52 6H ) 7 7 H dd 1・4 1 z 7 98 H d 2 6Hz 8 72 ( H d 9 ０ Hz ００ H S
5 クロロ 2 (3 3 (フラン 3 イルフェ イル) 息香酸
3 同様 法で5 ク 2 3 3 ( ラ 3イ )フ プ イ )ア ノ) 息香酸メチ より、 5 ク 2 ( 3 3 ラ 3イ プ イ )ア ノ) 息香酸を得た ( 48 )
H N R D S 4 6 273 2 8 2H 2 92 3 ００ 2H m) 694 H dd 1・8 ０・8 Hz) 7 5 H d 7 6Hz) 7 29 H 7 6 Hz 7 4 7 47 H m 7 53 H s 7 65 H dd = 9０ 2 6 Hz 7 74 H 8 Hz) 7 9 H d = 26 Hz 8 6 H dd 1・6， ０ Hz 8 49 H d 9 ０ Hz ０6 H S 3
5 クロロ 2 (2 3 フラン 3 イル)フェ 2 メチルフロ 息香酸3 )の 述する S ep )～ 従 て、 合物(37)を合成した。
2 3 (フラン 3 イル)フェ 2 メチルプロピオン テル
35 ) 同様の 法で2 (3 フ 2 メチ プ ピオ チ およ び3 ラ ボ より、2 3 ラ 3イ ) 2 メチ プ ピオ チ を ( 8
H NMR CD ) 6 9 3H ㌔ = 72 Hz 6０ 6H S 4 4 2H 7 2 Hz) 6 7０ H dd 8 ０8Hz) 7 2 7 44 4H m 7 48 H 8Hz) 7 7 73 H 。
( )2 3 フラン 3 イル)フェ 2 メチルプロピオン
3 ) 同様の 法で2 3 フラ 3 イ フ 2 メチ プ ピオ チ より、 2 3 ( ラ 3イ ) 2 メチ プ ピオ 酸を定量的に得た。
H N D S 4 5 6H S) 6 95 696 H 7 2０ 7 26 H 7 35 H 7 6 Hz 7 46 7 54 2H 7 75 ( H 8 Hz 8 2０ H S)
Ⅱ 5 クロロ 2 2 3 (フラン 3 イルフェ 2 テルプロパ イル ミノ) 息香酸メチル 23 同様の 法で 2 3 ラ 3イ ) 2 メチ プ ピオ および2 ア ノ 5 ク 息香酸メチ より、5 ク 2 2 3 (フラ 3 イ
Z メチ プ イ )ア ノ) 息香酸メチ を得た 63 )
H NMR DC 3 6 73 (6H S 3 79 3H S) 6 72 H dd ・8 ０8Hz) 7 34 7 49 5H 7 56 7 58 H 7 74 7 76 H ) 7 92 H d 26 Hz 8 72 Hd 9 2 Hz ０ 88 H S)
V)5 クロロ 2 (2 3 (フラン 3 イル)フェ 2 メチルプロ アミノ) 息香酸
3 ) 同様の 法で 5 ク 2 ( 2 3 ラ 3イ 2 メチ プ イ )ア ノ 息香酸メチ より、 5 ク 2 2 3 フラ 3 イ ) 2 メチ プ イ )ア ノ) 息香酸を得た ( 24 )
H N R D S 4) 68 6H S) 698 H dd = 2 ０ ０8Hz 7 29 7 7０ 5H m 7 75 H 8 Hz) 7 86 H d 2 Hz) 8 23 H dd 6 ０ 8 Hz 8 64 H d 9 ０ Hz) 6 H S
8
5 ロロ 2 9 フルオレン イル アミノ 息香酸(38 の
後述する ep ～ )に従 て、 38 を合成した。
5 クロロ 2 g フルオレン イル アミノ 息香酸メチル
3 ( 同様の 法で9H オ カ ボン および2 ア ノ 5 ク 息 香酸メチ より、 5 ク 2 (gH オ イ )ア ノ 息香酸メチ を得た 38 )
H CD 6 397 3H S) 4 35 2H S) 7 29 7 46 2H 7 5 7 65 3H 7 77 7 87 2H 798 H d J 7 5 Hz 8 ０7 H d J= 26 Hz 896 H d J g Hz) 9０ H S)
(i 5 クロロ 2 (9H フルオレン イル )アミノ 息香酸
3 ) 同様の 法で 5 ク 2 9H オ イ )ア ノ 息香酸メチ より、 5 ク 2 9H オ イ )ア ノ 酸を得た ( 87 )
H NMR D ０ ) 6 427 2H S 7 32 7 48 2H m 7 55 7 69 2H m 7 75 H J g・０ 2 7 Hz 7 75 7 83 H n) 795 8 ０3 H m) 8 ００ H d J 2 7 Hz) 8 7 H dd J 7・5 ０ 6 Hz 8 75 H d J g ０ Hz 99 H S) 4 7 H b s
3
5 (22 ジフ ルプロパ イルアミ 息香酸(39)の
述する S ep ( )に従 て、 の 合物(39)を合成した。
０ 5 クロロ 2 (22 ジフ ルプロ イル)ア 息香酸メチル
23 ( ) 同様 法で2 2 ジ プ ピオ およ 2 ア ノ 5 ク 香酸メチ より、 5 ク 2 2 2 ジフ プ イ )ア ノ 息香酸メチ を 得た ( 93 )
MR D ) 6 2 ０ 3H S 3 75 3H S 7 22 7 4０ ０H 7 5０ H dd 9・2 2 6 Hz 7 93 H d 2 6 Hz 8 83 H d 9 2 Hz ０ 94 H S ( )5 ロロ 2 (22 ジフ ルプロ のア 息香酸
3 ( ) 同様 法で 5 ク 2 2 2 ジ プ イ ア ノ 息 香酸メチ より、 5 ク 2 2 2 ジ プ イ )ア ノ 息香酸を得 た ( 66 )
H NMR 4) 6 2 ００ 3H S) 7 23 7 4０ ０H ) 7 69 H dd 9 ０ 2 6Hz) 7 88 H d 2 6 Hz) 8 72 H d 9 ０ Hz) 24 H S)o 2 4 アダ ンタン イル)フ ア ノ 5 ウロ 息香酸(4０)の
述する S ep ) に従 て、 の 合物 4０)を合成した。
㈲2 4 (アダ ンタン イル)フェ カルボ ア ノ 5 クロ 息香酸 テル
23 同様 法で4 アダ ンタ イ 息香酸および2 ア ノ 5 息香酸メチ より、 2 ( 4 (アダ タ イ ア ノ 5 ク 息香酸メチ を得た 45 )
Nm D ) 6 77 82 6H ) 9 96 6H 2 2 6 3H 398 3H s 7 49 7 58 3H 7 98 2H d 8 6 Hz 8 ０6 H d 2 6 Hz 8 94 H d 9 ０ Hz 93 H S)
2 4 (アダ ンタン イルフェ ノ 5 クロロ 息香酸
3 同様 法で2 4 アダ タン イ )フ 5 ク 息香酸メチ より、 2 4 (アダ タ イ フ
ア ノ 5 ク 息香酸を得た ( 9０ )
N ( 4) 6 72 7 6H ) 1 88 93 6H 2 ０5 2 ０ (3H m 7 57 (2H d = 8 4 Hz) 7 73 H dd 9・０ 2 6 Hz) 79０ 2H d 84 Hz 7 99 H d = 26 Hz 8 74 H d 9 ０ Hz 2 ０9 H S)
4
5 クロロ 2 33 ジフェ ルプロパ イル)アミ 息香酸(41の
述する S ep ～ に従 て、 合物 41 を合成じた。
㈹5 クロロ 2 33 ジフェ ルプロs イルアミ 息香酸メチル
23 同様の 法で3 3 ジ プ ピオ および2 ア ノ 5 ク 息香酸メチ より、 5 ク 2 (3 3 ジ プ イ )ア ノ 息香酸メチ を 得た ( 93 )
H N R CDC 3 6 3 7 2H d 7 8 Hz) 3 92 3H S) 4 69 H 7 Hz) 7 6 7 3０ ０H 7 45 H dd 9・０ 2 6 Hz 7 93 H d 2 6 Hz 8 6 H d 9 ０ Hz ０ 97 H S
) 5 クロロ 2 (33 ジフ ルプロ イルア 息香酸
3 同様 法で 5 ク 2 3 3 ジ プ イ ア ノ 息 香酸メチ より、 5 ク 2 (3 3 ジ プ イ )ア ノ 息香酸を得 た ( 72 )
H NMR D 4) 6 3 3 2H d 8 ０ Hz 4 55 H 8 ０ Hz 7 ０ 7 39 ０H m 7 59 H dd 9・０ 2 6 Hz 7 88 H d 2 6 Hz 86 H d 9 ０ Hz) 7(1 S) 5 クロロ 2 (4 フ ) ア ノ 香酸(42)の
後述する ep )～( )に従 て、 合物(42)を合成した。
０)5 クロロ 2 4 フ アミ 息香酸 テル
23 ( ) 同様の 法で4 キ 息香酸および2 ア ノ 5 ク 息香酸 メチ より、 5 ク 2 4 フ ア ノ) 息香酸メチ を 得た ( 89 )
H N R ) 397 3H S) 7 ０5 7 24 5H m 7 4 H 8 ０ Hz) 7 55 ( H dd 9・０ 2 6 Hz) 7 988 ０6 (3H ) 8 92 H 9 ０ Hz) 92 H s)
5 クロロ 2 (4 フ )カルボ ア ノ 香酸
3 ( ) 同様の 法で 5 ク 2 4 ア ) 息香酸メチ より、 5 ク 2 (4 ) ア ノ) 息香酸を得た ( 73 ) H NM D S 4 6 7 2 7 9 5H 7 43 7 5 2H m 7 73 H dd =9 ０ 28 Hz) 7 94 8 ００ 3H m) 8 7０ H d 7= 9 ０ Hz) 2 ０4 H S)
3
Z U35 トリフルオ メチル)フェ ノ 5 クロロ 息香酸(43)の
述する S e )～ )に従 て、 合物 43)を合成した。
2 35 トリフルオ テルフ 5 クロ 息香酸 テル ００9 362 の3 5 ビス ト フ オ メチ ゾイ ク リ DM c ０
66０ (3 56 。 の2 ア ノ 5 ク 息香酸メチ を加え室温で5 し た。 水を加えしばら 、沈 、 水で 、 風 2 ( 3 5 ビス オ メチ ) ア ノ 5 ク 息香酸メチ を得た ( H N DC ) 4 ０ 3H s) 7 6０ H dd 9・０ 2 6 Hz) 8 ０9 8 ０ 2H 8 48 2H S 8 85 H d 9 ０ Hz 2 29 H s)
2 35 トリフルオ メチルフ ミノ 5 クロ 息香酸
3 同様の 法で 2 3 5 ビス ト オ メチ フ
ア ノ 5 ク 息香酸メチ より、 2 3 5 ビス(トリフ オ メチ ) カ ボ ア ノ 5 ク 息香酸を得た ( 3０
N D S 7 76 H dd =9０ 2 6Hz 7 98 H d 2 6Hz) 8 5 8 55 (4H 2 24 H S 5 Z (2 3 フラン イル)フェ 2 メチルプロ 息香酸(44)の 述する ep )～( )に従 て、 の 合物(44)を合成した。
2 3 フラン 3 イル)フェ 2 チル
35 ) 同様の 法で2 3 フ ) 2 メチ プ ピオ チ よび3 ラ ボ より、2 3 ( ラ 3イ ) 2 メチ プ ピオ チ を得た 97 )
N ( DC 3 S 25 3H 7 2 Hz) 62 6H S 4 25 2H 7 Hz) 6 65 H dd 2・０， 1 ０ Hz 6 7 H ddd 8・０， 2・6 ０ Hz) 7 ０ H dd 2・4 6 Hz 7 ０8 7 5 H m) 7 23 H 8 z 7 46 H 1・6Hz 7 69 H dd 1 4 ０ Hz
5 クロロ 2 (2 3 (フラン 3 イルフ 2 メチルフロ ア 息香酸メチ 1・559(5 65 1)の 2 3 ( ラ 3イ 2 メチ プ ピオ チ を T 25 )に溶解し、 室温で1０ N 酸化ナト ウム 溶液を加えて5０でで し た。 温まで冷却し 減圧 した ト 水を加え した。 層を水で 、 グネ ウムで乾燥後、 2 3 ( ラン 3 イ ) 2 メチ プロピオン酸の粗 を得た。 こ はさらに精製することなしに次 反応に用 。
466 9 の 2 3 フラ 3 イ ) 2 メチ プ ピオン酸の粗
T 4 、 D Fおよび36０ g 2 84 オキ を０でで加え、 室温で3０ した。 減圧 後、残 ０でで4 DM c 3 g 7０ の2 ア ノ 5 ク 息香酸メチ を順に加えて 5 した。 後、 チ 水を加え した。 層を水で2 、 グネ ウムで乾燥後、 過 した。 液を濃縮 、得られた リカゲ カラ ク トグラ ィ で分離 製 し、 55０ 9 5 ク 2 2 3 フラ 3イ ) 2 メチ プ イ )ア ノ) 息香酸メチ を得た 73
H NMR D ) 6 5 (6H S) 3 86 3H S 6 67 H dd 8 ０8 Hz) 6 9 H ddd 7・6， 2・6 1 6 Hz) 7 6 7 32 3H 7 47 H 8 Hz 7 53 H dd 8・6 2 6 Hz) 7 7 H dd ・6 ０ 8 Hz) 8 ０ H d 2 Hz 8 8０ H d 92 Hz 2０5 H S
5 クロロ 2 2 3 フラン 3 イル)フェ 2 メチルプロ ルアミノ 息香酸
3 同様 法で 5 ク 2 ( 2 3 ラ 3イ メチ プ イ )ア ノ) 息香酸メチ より、 5 ク 2 2 3 ( ラ 3イ
2 メチ プ イ )ア ノ) 息香酸を得た ( 24 )
N DMS 4 6 56 6H S) 6 83694 2H 7 29 7 33 3H 7 9 7 75 (2H m 7 95 H d 2 8 Hz) 8 9 H S 8 72 H d 9 ０ Hz 2 26 HS) 4 フェ ル 3 オキシ アミノ フ ル 3 カルボン 45)の
述する S ep )～( に従 て、 の 合物 45)を合成した。
0 4 フ ル 3 オキシ) ア ビフ ル 3 カルボン テル
2 ( ) 同様の 法で 3 オキ ) および4 ア ノビフ 3 カ ボ メチ より、 4 ビフ 3 オキ ) ア ノ ビ
ボ メチ を得た ( 94 )
H N R S 397 3H S) 4 74 2H S 7 ０6 H ddd = 8０， 2・6 Hz 7 26 7 65 3H m 7 8 H dd 8・8， 2 4 Hz 8 3０ H d 2 4 Hz 8 88 H d 88 Hz) 2 4 H S
4 (ビフ ル 3 オキシ) アミノ フ ル 3 カルボン
3 ) 同様 法で 4 (ビ 3 オキ ) ア ノ ビ 3 カ ボ メチ より、 4 ビフ 3 オキ ア ノ ビフ 3 カ ボ 酸を得た ( 97 )
H NMR D S o) 6 487 2H S) 7 ０8 7 7 H ) 7 3 7 53 gH 7 67 7 77 4H ) 7 97 H dd 8・8 2 2 Hz) 8 28 H d 2 2 Hz 8 82 H d 8・8 Hz) 2 23 H S)
46
2 フェ ル 4 オキシ アミノ 5 (フラン 3 イル) 息香 46の型
述する S ep に従 て、 の 合物(46)を合成した。
2アミノ 5 フラン 3 イル) 息香酸メチル
34 同様の 法で2 ア ノ 5 息香酸メチ および3 ラ ボ より、 2 ア ノ 5 ラ 3 イ 息香酸メチ を得た ( 88 )
H N R CD S 3 9０ 3H S 5 74 2H b s) 665 ( H d 2・０， z 6 7０ H d 8 Hz) 7 4 H dd = 8 6 2 2 Hz 7 45 H 6 Hz 7 64 Hdd = 6 1 ０ Hz) 7 98 H d = 22 Hz)
2 フ ル 4 オキシ アミノ 5 (フラン 3 イル) 息香酸メチル
23 ( ) 同様 法で(ビ 4 オキ ) および2 5 ラ イ 息香酸メチ より、 2 ビ 4 オキ ア ノ 5 ラ 3イ 息香酸メチ を得た 96 )
H N R CD 3 399 3H S) 4 7０ 2H S) 6 72 ( H dd 8 ０8 Hz) 7 7 (2H d 9 Hz 7 28 7 63 8H 7 69 H dd 8・8 2 4 Hz 7 76 H dd ・6 ０ Hz 8 7 H d 2 4 Hz) 8 83 ( H d = 8 Hz 2 9 H s 。
㎝)2 (ビフェ ル 4 オキシ) ア ノ 5 フラン 3 イル 息香酸
3 ) 同様 法で 2 (ビ 4 オキ ア 5 ラン 3イ 息香酸メチ より、 2 (ビ 4 オキ ア 5 フラ 3イ ) 息香酸を得た
H N R D S 4 6 4 ０ 2H S 6 99 H dd 1・8 ０8 Hz) 7 9 2H d 8 8 Hz 7 32 7 48 3H 7 62 7 69 4H ， 7 77 H 8 Hz) 79０ Hdd 8・8 2 Hz) 8 2０ H d 2 2 Hz 8 24 8 26 H m) 8 74 H d 8 8 Hz) 2 2 H S
7
2 4 アダ ンタン イルフ 5 (フラン 3 の 息香酸(47)の 述する ep ～ に従 て、 合物(47)を合成した。
2 4 (アダ ンタン イルフェ テル)ア ノ 5 フラン 3 イル) 息香酸 テル 23 ) 同様 法で 4 アダ タン イ ) ノキ および2 ア ノ 5 ラ 3 イ ) 息香酸メチ より、 2 4 (アダ タ イ
ア ノ 5 ( ラ 3イ 息香酸メチ を得た ( 95 )
H NM 3) 73 78 (6H m 87 92 6H m) 2 ０7 2 2 3H ) 3 97 3HS) 464 (2H S) 6 72 ( H dd = 8， 1 z) 7 ０4 2H d = 9０ Hz) 7 34 2H d 9０ Hz) 7 49 H = 8 Hz) 7 67 H dd = 88 2０ Hz 7 75 H dd = 6 ０Hz) 8 5 H d = 2 ０Hz) 8 8 H d 8 8 Hz 2 ０2 H s
)2 4 アダ ンタン イルフ ア ノ 5 フラン 3 イル) 息香酸
3 ( ) 同様の 法で2 4 アダ タ イ )フ ア 5 フラ 3イ ) 息香酸メチ より、 2 4 (アダ タ イ )
ア ノ 5 ( ラ 3 イ ) 息香酸を得た 95
NMR (D S 6 7 76 6H 8 86 6H 2 ０2 2 ０7 3H ) 4 7０ 2H S 6 98 H dd 2・０ ０8 Hz) 7 ０2 (2H d 9０ Hz) 7 3 2H d 9 ０ Hz 7 76 H 8 Hz) 7 88 H dd 8・6 2 2 Hz) 8 9 H d 2 2 Hz) 8 23 H d 1・4 ０ Hz 8 72 H d 8 6 Hz 2 5 H S) 48
5 クロロ 2 メチル 5 フェ ル 1H インドール 2 イル) アミ 息香酸48 型 述する ep ( ～ に従 て、 合物 48)を合成した。
0 5 クロロ 2 メチル 5 フェ ル H インドール 2 イル) アミ 息香酸
3 同様 法で実施 23 で得た2 5 メチ ー Hイ ド 2イ ア ノ 5 ク 息香酸メチ よびフ より、 5 ク 2 メチ 5 H イ ド 2 イ ア ノ) 息香酸 メチ を得た ( 66 )
DC 3 6 4０ 3H S 4 6 3H S 7 32 7 74 gH ) 7 94 7 96 H m)8 ０8 H d 2 6 Hz) 8 86 H d 9 ０ Hz 2 ００ H S)
( 5 クロロ 2 U メチル 5 フェ ル H インドール 2 イル) アミ 息香酸
3 同様の 法で5 ク 2 1 メチ 5 Hイ ド 2イ ア ノ 息香酸メチ より、 5 ク 2 メチ 5 フ H イ ド 2イ ア ノ) 息香酸を得た ( 59 )
H NMR (D 6 4０9 3H S) 7 27 H S 7 35 H d = 72 Hz 7 3 7 5 (2H ) 7 68 7 78 5H 8 ００8 ０2 2H m) 8 69 H d 9 ０ Hz) 2 5 H s)
4
5 クロロ 2 ( (4 メチルビフェ ル 4 イ オキシ チル 息香酸(49)の
後述する e ) ( に従 て、 の 合物 49)を合成した。
０ 5 クロロ 2 4 メ ル フ ル 4 オキシ1 アミノ 息香酸メチル
23 ) 同様の 法で (4 メチ ビ 4 イ )オキ および2 ア ノ 5 ク 息香酸メチ より、 5 ク 2 4 メチ ビ 4 イ )オキ ア ノ) 息香酸メチ を得た ( 95 )
R ( 3) 6 2 9 3H S) 3 97 3H S 4 68 2H S) 7 3 2H d 8・6 Hz) 7 2 7 26 2H ) 7 43 7 58 5H ) 8 ０3 H d 2 6 Hz 8 79 H d 9０ Hz) 2 ０6 H S
㈲5 クロロ 2 ( (4 メチル フ ル 4イル)オキV ) 息香酸
3 同様の 法で 5 ク 2 ( 4 メチ ビ 4 イ )オキ ア ノ) 息香酸メチ より、 5 ク 2 4 メチ 4イ ) 5 オキ ア ノ 息香酸を得た ( 87 )
H N R S 4 2 33 3H S 4 79 2H S) 7 6 2H d 8 6 Hz 7 24 2H d 8 ０ Hz) 7 52 2H d 8 ０ Hz) 7 63 2H d 8 6 Hz 7 72 ( H dd 9・０ 2 6 Hz 7 97 H d 2 6 Hz) 8 75 H d 9０ Hz 2 8 H S 4 5０ H b s
n 5
5 クロロ 2 ( 35 メチルビフェ ル 4 オキシ ソ 息香酸(5０)の
述するS ep 従 て、 の 合物(5０ を合成した。
K35 テルピフェ ル 4 イルオキシ チル
3 同様 法で4 キ チ および3 5 メチ5 より、 定量的に 3 5 メチ ビ 4イ オキ チ を得 た。
H N R ) 6 3H = 7 2 Hz 2 37 6H S) 4 29 2H 7 2 Hz 4 65 2H S 6 92 7 ００ 3H ) 7 4 7 8 2H 7 5０ 2H d 9 ０ Hz)
(35 メチルビフェ ル 4 オキシ
3 同様 法で (3 5 メチ ビ 4イ )オキ チ より、 (3 5 メチ ビ 4イ )オキ 酸を得た ( 93 )
N D SO 2 6H S 4 7 2H S 6 94 7 ００ 3H ) 7 2０ 2H S 7 55 2H d = 88 Hz
(Ⅱ 5 クロロ 2 ( (35 メチルビフェ ル 4イル)オキシ 息香酸メチル 23 同様 法で 3 5 メチ ビフ 4イ )オキ および 2 ア ノ 5 ク 息香酸 ・チ より、 5 ク ー2 3 5 メチ ビ 4イ )オキ ア ノ 息香酸メチ を得た ( 85 )
N ( D 6 2 38 6H S 3 97 3H S 4 67 2H S 698 H S 7 ０ 7 8 4H m) 7 44 7 59 3H 8 ０3 H d 2 6 Hz 8 8０ H d = 88 Hz 2 ０5 H S
) 5 クロロ 2 (35 メチルビフェ ル 4 イル)オキシ ア 息香酸
3 ) 同様 法で 5 ク 2 3 5 メチ ビ 4 イ オキ ア ノ) 息香酸メチ より、 5 ク 2 (3 5 メチ ビ 4イ )オキ ア ノ 息香酸を得た ( 89 )
5 H R D S ) 6 2 2 6H S) 4 79 2H s 6 95 H S 7 5 2H d 8・8 Hz) 7 22 2H S) 7 62 2H d 8 8 Hz) 7 72 H dd = 9 ０ 2 6Hz) 7 97 H d = 2 6 Hz 8 75 H d = 9 Hz) 2 8 H S) 4 2０ H b s) 5 ロロ 2 5 フ ル 1H インド ル 1 イル) ア ノ 息香酸(51)の
述する S ep ～ )に従 て、 の 合物 51 を合成した。
5クロロ 2 5 フェ ル H インドール 1 イル) ア 息香酸メチル
34 同様 法で実施 24 ㈲で得た 2 (5 Hイ ド イ ア ノ 5 ク 息香酸メチ およびフ より、 5 ク 2 5 フ 1H イ ド イ ) ア ノ) 息香酸メチ を得た ( H N R CDC 6 3 ０ 3H S) 498 2H S) 6 74 H dd 3・2 ０8 Hz 7 23 H d 3 ０ Hz) 7 3 7 52 (6H 7 6 7 67 2H m) 7 87 79 2H m) 8 68 H d 9 ０ Hz ０9０ H S
5 クロロ 2 5 フェ ル 1H インドール 1 イル) アミ 息香酸
3 ( 同様の 法で5 ク 2 5 フ 1Hイ ド イ ) ア ノ) 息香酸メチ より、 5 ク 2 5 フ Hイ ド イ ア ノ) 息香酸を得た 82 )
H N R DMS 4) 6 5 22 2H S 6 6０ H d 3 2 Hz 7 26 7 35 H 7 4０ 7 56 5H m 7 64 7 72 3H 7 84 7 87 2H 8 59 H d 9 2 Hz 28 H S)
5
2 4 アダ ンタン イルメトキシフ ミノ 5 息香酸52の
述する S ep ) ( )に従 て、 合物(52 を合成した。
2 4 アダ ンタン イルメトキシフ ノ クロ 息香酸 テル 23 同様 法で4 (アダ タ イ メ トキ ) 息香酸および ア ノ 5 ク 息香酸メチ より、 2 4 アダ タ イ メ トキ
ア ノ 5 ク 息香酸メチ を得た ( 9０ )
H NMR CDC ) 6 66 76 2H 2 ０ 2 ０6 3H 3 57 2H S 3 98 3H S 7 ００ 2H d = 88 Hz 7 54 H dd 9・０， 2 6 Hz 7 98 2H d 8 8 Hz) 8 ０5 H d 2 6 Hz 892 2H d 9０ Hz) 87 H S)
2 4 アダマンタン イルメトキシフェ 5 クロ 息香酸
3 同様の 法で 2 ( 4 (アダ ンタ イ メ トキ
ア ノ 5 ク 息香酸メチ より、 2 4 (アダ タ イ メ トキ ) ア ノ 5 ク 息香酸を得た ( 75 )
H N R D 6 6 76 2H ) 97 2 ０2 3H ) 3 64 2H S 7 2 2Hd = 88 Hz 7 73 ( H dd 9・０ 2 6 Hz) 7 9０ 2H d 88 Hz 7 99 H d 2 6 Hz) 8 73 H d = 9０ Hz 2 ０3 H S) 5
5 クロロ 2 3 フラン 2 イルフェ チル ミノ) 息香酸 型
述する ep ～ 従 て、 の 合物(53 を合成した。
3 フラン 2 イルフェ エチ
3 ( ) 同様の 法で3 ( ラ 2イ ノ および チ よ り、 定量的に 3 ラ 2イ フ チ を得た。
H MR D ) 6 3 3H 7 2Hz 4 29 2H 7 2 Hz) 467 2H S) 6 47 H dd 3・2 8 Hz 6 65 H dd 3・6 ０ 8 Hz 6 78 689 H m) 7 23 7 32 3H m 7 46 H dd = 8 ０ 6 Hz)
) 3 (フラン イル)フェ
615 2 5０ の 3 ラ 2 イ チ に 1０ の タノ およ び4 ０ の N 酸化ナトリウム 溶液を加え室温で4 した。 N 酸を加 え 性にし、 水を加え 出した 体をを 、 水洗 、 して、 448 9 3 ラ 2 イ 酸を得た ( 82 )
H N D 4 6 474 2H S) 6 6０ H dd 3・4 6 Hz 6 8 6 88 H 6 99 H dd = 3 4 ０ 6 Hz 7 22 7 24 H m) 7 3０7 34 2H 7 75 H dd ・8 ０6 Hz 3 ０5 H b s
Ⅱ ) 5 クロロ 2 3 (フラン 2 イル)フ チル ノ) 息香酸メチル
23 同様 法で 3 ( ラ 2イ ) および 2 ア ノ 5 ク 息香酸メチ より、 5 ク 2 ( 3 ラ 2イ ) ア ノ 息香酸メチ を得た ( 62 )
H N R DC 6 397 3H S) 469 2H S 6 49 H dd 3・2， 8Hz 6 7 6 7０ ( H 6 96 7 ０4 ( H m) 7 34 7 4０ 3H 7 47 7 55 2H m) 8 ０3 H d 2 6 Hz) 8 79 H d 8 8 Hz 2 ０6 H S)
v) 5 クロロ 2 3 フラン 2 イル)フェ V テル)アミノ) 息香酸
3 同様の 法で 5 ク 2 ( 3 ( ラ 2 イ フ
ア ノ) 息香酸メチ より、 5 ク 2 ( 3 ラ 2イ フ
ア ノ) 息香酸を得た 88
N D S 4 6 482 2H S) 6 62 H dd 3・4， 8Hz 6 99 7 ０5 2H m7 35 7 45 3H m) 7 72 H dd 9・０ 2 6 Hz) 7 77 7 79 H 7 97 H d = 26 Hz) 8 74 H d = 9０ Hz 2 5 H S)
5
5 クロロ 2 4 (フラン 2 イルフ アミノ) 息香酸54)の
述する ep )～ 従 て、 の 合物 54 を合成した。
4 (フラン 2 イルフェ チル
3 同様の 法で4 ( ラ 2 イ )フ ノ および チ 、 定量的に 4 (フラ 2イ ) チ を得た。
D 3) 6 ０ 3H 7 2 Hz) 4 28 2H 7 z) 4 64 2H S) 6 44 H dd = 34， 1 8 Hz 6 53 ( H dd 3・4 ０8 Hz 693 2H d 9・０ Hz 7 43 H dd ・8 ０8 Hz 7 6０(2H d 9 ０ Hz)
) 4 (フラン 2 イル)
3 同様 法で 4 ラ 2 イ ) チ より、 4 ( ラン 2 イ 酸を得た ( 87 )
N D 04 6 47 2H S 6 55 H dd 3・4 1 8 Hz) 6 79 H dd 3・4， ０8 Hz 6 97 2H d 9０ Hz 7 62 2H d 9 ０ Hz) 7 69 H dd ・8， ０ 8 Hz)
)5 クロロ 2 4 (フラン 2 イルフェ 息香酸メチル
23 ( ) 同様の 法で 4 ( ラ 2 イ および 2 ア ノー5 ク 息香酸メチ より、 5 ク 2 ( 4 フラ 2イ )フ ア ノ) 息香酸メチ を得た ( 33 )
H N S 4 6 3 97 3H S 4 67 2H S) 6 46 H dd 3 4 8 Hz) 6 56 ( H dd 3・4 ０8 Hz) 7 ０ H d 9０ Hz) 7 44 H dd ・8 ０ Hz 7 52 H dd = 9０ 2 6 Hz) 7 66 H d 9 ０ Hz 8 ０3 H d 2 Hz) 8 79 H d 9０ Hz 2 ０5 H S
(v 5 ロロ 2 4 (フラン 2 イルフ V 息香酸
3 ) 同様の 法で 5 ク 2 4 ラ 2イ )
ア ノ) 息香酸メチ より、 5 ク 2 ( 4 ラ 2イ フ
ア ノ 息香酸を得た 94 )
H R D S 6 479 2H S) 6 57 H dd 3 4 1 8 Hz 6 83 H d 3 4 Hz 7 4 2H d = 8 8 Hz) 7 66 7 75 4H 7 97 H d 2 6 Hz 8 74 H d = 88 Hz 2 6 H S)o
5
2 (4 4 (アダ ンタン イルフ V 5 クロロ 息香酸(55)の
述する ep )に従 て、 の 合物 55)を合成した。
2 (4 4 アダマンタン イルフェ イル)アミノ 5 クロロ 息香酸メチル
23 ) 同様の 法で4 4 (アダ ンタ イ )フ および2 ア ノ 5 ク 息香酸メチ より、 2 ( 4 4 アダ タ イ イ )ア ノ 5 ク 息香酸メチ を得た ( 8０ )
H NMR CD 3 6 73 78 6H 84 89 6H 2 ０5 2 ０ 3H ) 2 4 2 28 2H ) 2 66 2H 7 2 Hz) 3 9 3H S 4 ０4 2H 6０ Hz) 6 84 2Hd = 88 Hz) 7 25 2H d 88 Hz) 7 49 H dd 9・０， 2 6 Hz) 799( H d 2 6 Hz 8 7 H d 9 ０ Hz) ０ H S 2 4 4 (アダマンタン イル)フェ ルアミノ 5 クロ 息香酸
3 同様の 法で2 4 4 アダ タ イ ) イ ) ア ノ 5 ク 息香酸メチ より、 2 4 4 アダ タ イ
イ )ア ノ 5 ク 息香酸を得た ( 92 )
H NMR D 4 6 69 74 6H ) 79 84 6H 2 ００ 2 ０5 5H 2 56 2H 7 4 Hz 3 99 2H 6 4 Hz 6 84 2H d = 88 Hz) 7 22 2H d 8 Hz) 7 66 H dd 9・０ 26Hz) 7 9 ( H d 26Hz) 8 48 H d 9 z) 6 1H S 3 95 H b s
56
2 4 アダマンタン イルカルボ )フ カルボ アミノ 5 息香酸56)の 述するS ep )～( に従 て、 の 合物 56 を合成した。
4 アダ ンタン イル 息香酸
3・49 13・4 の 4 メチ フ (アダ タ イ )メタノ に 64・6 酢 、 3・4 水、 333 9( 34 )の ト 、 33 9 ０ 34 )の ガ 物及び 38 1 34 )の ナト ウムを加え、 しばら した後、 空気を 吹き込みながら ００～ Yの した。 温まで冷却し 水を加え 出した 体を 、水洗、 して、 2・99 9の 4 アダ タ イ 息 香酸を得た ( 78
H NMR 6 67 72 6H 87 92 6H 99 2 ０4 3H 7 6０ 2Hd 8 6 Hz 7 99 2H d 8 6 Hz 3 8 H S
2 4 アダ ンタン イル )フェ アミノ 5 クロロ 息香酸 テル 23 同様の 法で4 アダ タ イ カ ボ 息香酸および2 ア ノ 5 ク 息香酸メチ より、 2 4 (アダ タ イ フ
ア ノ 5 ク 息香酸メチ を得た ( 44 )
H NMR D S 6 72 77 6H 98 2 ０3 6H ) 2 ０7 2 2 3H 399 3H S) 7 54 7 67 3H m) 8 ０3 8 ０9 3H 8 93 H d = 92 Hz) 2 ０4 H s
)2 4 (アダ ンタン イルカルボ )フ カルボ 5 クロ 息香酸 3 ( 同様の 法で 2 4 (アダ タ イ
ア ノ 5 ク 息香酸メチ より、 2 4 (アダ タ イ
) ア ノ 5 ク 息香酸を得た ( 88 )
NⅦ D S d 6 69 74 6H 9０ 95 6H 2 ００ 2 ０5 3H m) 7 69 7 79 3H 7 97 8 ０ 3H m 8 69 H d 9０ Hz) 2 2 H S) 5
2 5 ベンジ V H インドール 3 (オキ 5 クロ 息香酸57)の 述する S ep ～ に従 て、 の 合物 57 を合成した。
) 2 ( 5 ベンジ オキシ) H インドール 3 オキ ) ア ノ 5 クロ 息香酸メ チル
4 同様 法で 5 ( ジ オキ Hイ ド および2 ア ノ 5 ク 息香酸メチ より、 2 ( 5 ( オキ ) Hイ ド 3 オキ
ア ノ 5 ク 息香酸メチ を得た ( 87 )
H NMR D SO 6 3 4 3H S 5 8 2H S) 7 ０ H dd 8・8 2 6 Hz 7 33 7 56 6H ) 7 8 H dd 8・8 2 6Hz) 7 92 H d 2 6Hz) 8 ０ H d 26 Hz 8 74 H d 92 Hz) 8 93 H d 3 8 Hz) 2 3０ 2 4０ 2H 2 5 (ベンジ オキシ H インドール 3 (オキ 5 クロ 息香酸 3 ) 同様の 法で 2 5 ジ オキ ) Hイ ド 3 (オキ ア ノ 5 ク 息香酸メチ より、 2 5 ジ オキ H インド 3 ア ノ 5 ク 息香酸を得た ( 4 )H N R D S 4 6 5 8 2H S 7 ０ ( H dd 8・8 2 4 Hz) 7 33 7 56 6H m 7 79 H dd 9・０ 2 6 Hz 7 9 H d 2 4 Hz 8 ０2 H d 2 6 Hz 8 8０ H d 92 Hz 8 93 H d 3 4 Hz 2 34 H d 3 ０ Hz 2 57 ( H S 4 5 H b s
8
5 クロロ 2 3 ナフタレン イルフェ カルボ 息香酸(58)の
述する ep ～ に従って、 の 合物(58)を合成した。
０5 ロロ 2 3 ナフタレン イル)フ 息香酸 テル
8 ) 同様 法で実施 8 で得た 2 (3 プ )
ア ノ 5 ク 息香酸メチ ステ およびナフタ イ より 5 2 3 ナフタ イ ) ア ノ) 息香酸メチ を得た 79
N ( ) 6 395 (3H S 7 42 7 76 7H ) 7 88 7 97 3H ) 8 ０4 8 ０ 2H 8 7 8 2０ H ) 894 H d = 88 Hz) 2 ０5 H S)
5 クロロ 2 3 ナフタレン イル)フェ 息香酸
3 同様 法で5 ク 2 3 ナ タ イ
ア ノ) 息香酸メチ より、 5 ク 2 ( 3 (ナ タ イ )
ア ノ) 息香酸を得た ( 95 )
SO 4) 6 7 5０ 7 84 8H m 7 98 H d = 2 z) 8 ００ 8 ０ 4H 8 74 H d = 9 z 2 2 H S 4 2０ H b s)
5
2 (3 4 (アダ ンタン イルフェ ア ノ 5 クロ 息香酸(59)の 述する e )～ )に従 て、 の 合物(59)を合成した。
)2 3 4 アダマンタン イルフ イル ノ 5 クロ 息香酸 チル 23 ) 同様の 法で3 4 (アダ タ イ ) プ ピオ お よび2 ア ノ 5 ク 息香酸 より、 2 ( 3 4 アダ タ イ フ
プ イ )ア ノ 5 ク 息香酸 を得た 75 )
H MR CD ) 6 9 gH S 72 77 6H ) 84 89 6H ) 2 ０4 2 ０9 3H 2 9 2H 6 2Hz 4 34 2H 6 2Hz 69０ 2H d 8 8Hz) 7 3 7 29 2H m) 7 45 H dd 9・2 2 6 Hz 7 9 H d 2 6 Hz) 8 7 H d 9 2 Hz 35 H S
2 3 4 アダ ンタン イルフ ルアミノ 5 クロ 息香酸
5 ( ) 同様 法で 2 3 4 (アダ タ イ ) プ イ )ア ノ 5 ク 息香酸 より、 2 3 4 (アダ タ イ
プ イ )ア ノ 5 ク 息香酸を得た 56 )
H NMR D o 6 68 73 6H 1 78 83 6H 99 2 ０5 (3H m 2 85 2H 5 8 Hz) 4 24 2H 5 8 Hz 6 87 2H d 88 Hz 7 24 2H d 8 8 Hz) 7 67 H dd 8・8 28 Hz 7 92 H d 26 Hz 8 5０ H d 9 2 Hz) 7 H S 4００ H b s)
6
5 3 シプロピ 5 フェ ル 1H インドール 2 カルボ ルア ノ 香酸6０
述する S ep ～ に従 て、 合物 6０ を合成した。
0 5フェ 3 (トリ Vプロピ H インドールカルボン チル
ア 囲気 、385mg 45 5 Hイ ド 2 カ ボ チ 56０ 9 1 47 の 3 プ ピ ト テ の D 6 ) g1m (2 8 6０ 素化ナト ウムを加え 6０ で7 した。 温まで冷却 、 水 を加えク チ 和食塩水を加えて した。 和食塩水で 、 グネ ウムで乾燥 過、 濃縮 を得た。 られた カゲ カ ラ ク トグラ ィ で分離 製し、 25０ g 5 3 ト オキ プ ピ Hイ ド ボ チ を得た 3０ )
H N CDC ) 6 9 3H 7 ０ Hz) 2 ０6 2 8 2H ) 3 4 2H 5・8 Hz) 4 34 2H = 7０Hz 4 72 2H 7 4 Hz 7 2 7 5 2 H m 7 7 67 2H ) 7 83 7 85 H )
5フェニル 1 3 (トリ オキシ)プロピ H インドールカルボン
3 ) 同様 法で 5 3 トリ オキ プ ピ Hインド ボ チ より、 5 3 ト オキ プ ピ H イ ド ボ 酸を得た ( 98 ) H NMR D 4 6 98 2 ０9 2H 2 95 3 ０5 2H m 4664 75 2H 7 2 7 7０ 23H 7 92 H S) 3 ００ H b s
Ⅲ) 5クロロ 2 3 トリ オキシプロピ 5 フェ ル H インドール 2
アミ 息香酸
23 同様の 法で5 3 (ト オキ )プ ピ Hイ ド ボ および2 ア ノ 5 ク 息香酸 より、 5 ク 2 3 ト リ オキ )プ ピ 5 Hイ ド 2イ ) ア ノ 息香酸 を得た ( 7 )o
H N D ) 6 66 gH S) 2 5 2 25 2H 3 8 (2H 5 z) 4 5 483 2H m) 7 5 7 55 22H 7 63 7 7０ 2H 7 93 7 98 2H 8 8０ H d 9 ０ Hz) 2 ０ H S)
v)5 クロロ 2 (3 シプロピ ) 5 フ 1H インドール 2 アミ 息香酸
5 ) 同様の 法で 5 ク 2 3 (ト オキ )プ ピ 5 Hイ ド 2 イ ) ア ノ 息香酸 より、 5 ク 2 3 プ ピ ) 5 Hイ ド 2 ア ノ) 息香酸を得た ( 71 )
N ( SO 4 6 222 2 3０ 2H 4 39 2H = 6 z) 4 72 4 8０ 2H m) 7 3 7 38 2H 7 48 2H 7 6 Hz) 7 68 78０ 5H ) 8 ００ 8 ０4 2H m)8 68 H d 9 ０ Hz) 2 23 H S 5 クロロ 2 2 トキシビフェ ル 3 イル)オキシ テル)アミノ) 息香酸(61の
述する S ep ～ に従 て、 合物 6 を合成した。
)K2 トキシ ル 3 のオキシ
ア 囲気 、 5００m 93 の(3 モ チ 352m 2 32 ) (2 トキ 酸に 12 のト 、 3 のメタノ 、 3 の2 ナト ウム 溶液を加え した。更に g ０ ０97 1 テトラキス ト ス ィ ラジウム(０)を加え で6 間加熱 した。 温まで冷却 チ 水を加え した。 を分離、 過した N 性にし、 チ で した。 和食塩水で 、 無水硫酸 グネ ウムで乾燥後 過、 濃縮することに より、 29０m9の (2 トキ ビ 3 イ オキ 酸を得た ( 58 )
M DMS 4 6 3 76 3H S) 4 7０ 2H S) 686 2H ddd 8 2 2・4， 1 z 6 97 7 3 4H ) 7 26 7 4０ 3H 3 ００( H b s
( )5 2 トキシビフェ ル 3 イルオキシ ア ノ 息香酸メチル
23 ) 同様の 法で (2 トキ ビ 3イ オキ および 2 ア ノ 5 ク 息香酸メチ より、 5 ク 2 ( (2 トキ ビフ 3イ ) ア ノ) 息香酸メチ を得た ( 65 )
H N D ) 6 3 3H S) 3 94 3H S 468 2H S 6 99 H dd 4・8， 1 2 Hz) 7 ０ 7 ０5 H 7 ０8 H dd 2・6 1 Hz 7 2 H d 7・8 1 2 Hz) 7 26 7 43 4H 7 52 H dd 9・０ 2 6 Hz 8 ０3 H d 2 6 Hz)88０ H d 9０ Hz) 2 ０4 H S
Ⅱ )5 ロロ 2 2 トキシビフェ ル 3 イルオキシ ア 息香酸
3 ( ) 同様の 法で 5 ク 2 ( (2 トキ ビ 3 イ オキ ア ノ 息香酸メチ より、 5 ク 2 2 トキ ビ 3 イ )オキ ア ノ 息香酸を得た ( 9 )
H NMR D SO 4 6 3 5 3H S 4 79 (2H S 699 7 9 5H 7 28 7 42 3H ) 7 73 H dd 88 2 6 Hz 797 H d 2 6 Hz) 8 75 H d = 88 Hz 2 9 H S 4 9 H b s 2 3 アダ ンタン イル)フェ カルボ ア ノ 5 クロロ 息香酸62の
後述するS ep に従 て、 合物 62 を合成した。
2 3 アダ ンタン イルフェ ア ノ 5 クロロ 息香酸 テル
23 同様の 法で 3 アダ タ イ 息香酸および2 ア ノ 5 ク 息香酸メチ より、 2 3 (アダ タ イ フ ア ノ 5 ク 息香酸メチ を得た ( 97 )
H NM CD ) 6 77 2 82 6H m) 96 2 ０ 6H 2 ０2 5 3H m) 3 98 3H s 7 42 7 6 3H 7 78 7 84 H 8 5 8 ０ 42H 8 94 ( H d = 92 Hz 96 H S
)2 3 アダ ンタン イル)フェ 5 クロロ 息香酸
3 同様の 法で2 3 アダ タ イ ) ア 5 ク 息香酸メチ より、 2 3 (アダ タ イ )
ア ノ 5 ク 息香酸を得た ( 82 )
H NMR D SO d) 6 52 2 9 5H ) 7 52 H J 7 7 Hz) 7 66 H d J 7 7 Hz 7 74 H dd J 8・9， 2 7 Hz) 7 77 H d J 7 7 Hz 7 94 H S 8 ００ H d J 2 7 Hz) 8 76 H d J= 89 Hz) 2 3 H S
6
5 クロロ 2 3 キノ 3 イル)フ 息香酸ナトリウム(63の
述する S ep ～ に従 て、 の 合物 63)を合成した。
０ 5 3 ヨードフ )カルボ アミ 息香酸メチル
23 同様 法で3 息香酸およ 2 ア ノ 5 ク 息香酸メチ より、 5 ク 2 3 ド )カ ボ ア ノ) 息香酸メチ を得た ( 8０ ) H R D ) 6 399 3H S) 7 26 H = g Hz 7 56 H d = 9 2 2・7 Hz 7 86 7 99 2H ) 8 ０5 H d 2 7 Hz) 8 38 H 7 Hz) 8 87 H d 9 2 Hz 95 H S)
5 ロロ 2 3 キノ 3 イルフ ) 息香酸メチル
5 ア 囲気 、 5００ 2０ ) 5 ク 2 3 ド
ア ノ 息香酸メチ ステ 33０ 9 の 3 イ ボ 酸に9 ト ン、2・5 のメタノ 、2・5 の2 ナトリウム 溶液を加え した。更に 0 ０ ０87 のテトラキス トリ ス ィ ) ラジウム ０ を加え9０でで6 間加 熱 した。 温まで冷却 を加え 、水洗、乾燥後、ク ホ ムに溶解し 過した。 ０ 液を濃縮することにより、 34０ 9の5 ク 2 3 (キノ 3イ
ア ノ 息香酸メチ を得た ( 67 )
N D 3) 6 4 ０ 3H S) 7 56 7 82 4H m 7 9０ 7 98 2H 8 ０5 8 3 2H 8 7 H d 8 Hz) 8 42 8 47 2H 8 97 2H d = 8 6 Hz 9 27 2H d 2 6 Hz 2 6 H S
5 )5クロロ 2 3 3 イル)フ ア ノ) 息香酸ナトリウム
34０9０8 6 )の 5 ク 2 3 キノ 3イ ア ノ 息香酸メチ に1０ のTHF 1・3 N 酸化ナト ウム 溶液を加え、室温で
更にS で1 した。 T を減圧 し水を加え水洗することにより、 36０ 9 の 5 ク 2 3 キノ 3イ ) ア ノ) 息香酸ナト ０ ウムを得た ( 77 )
H N R 6 7 4０ H dd = 88 3 z 7 64 7 87 3H m) 8 93 ( H d = 28Hz) 8 ０88 6 4H 8 48 8 52 H 8 73 H d 8 8Hz 8 77 H d 2 4 Hz) 9 34 H d 2 ０ Hz) 5 94 ( H S) 25 5 ロロ 2 3 イソ 4 イル)フ カルボ ミノ) 息香酸ナトリウム64の
述する S ep ～ に従 て、 の 合物(64)を合成した。
０ 5 クロロ 2 3 イソ 4 イルフェ アミノ 息香酸メチル
ア 囲気 、 5００m 36 の 8 で得た2 (3
ア ノ 5 ク 息香酸メチ 352 2 ０3 の 4 イ ボ 3０ 酸に 1０ のト 、 2・5 のメタノ 、 2・5 2 ナト ウム 溶液を加え した。 更に10 g ００87 ) のテトラキス ト ス ィ ラジウム ０) 。
を加え9０Cで7 間加熱 した。 温まで冷却 チ 、 、 水洗、 乾燥 後、 ク ホ ムに溶解し 過した。 液を濃縮することにより、 36０ 9 の 5 ク 2 3 (イソ 4イ ) ア ノ) 息香酸メチ を得た ( 35 63 )
H N R C 6 3 96 3H S 7 58 H dd 9・０ 28 Hz) 7 64 7 78 (4H m 7 92 797 H 8 ０5 8 6 3H m) 8 2０ 8 22 H ) 8 56 H S) 8 94 H d 9 2 Hz 9 3 H S) 2 ０ H S)
㈲5 クロロ 2 3 イソ 4 イル)フ ) 息香酸ナトリウム 36０9(０ 86 の 5 ク 2 ( 3 (イソ 4 イ ) ア ) 息香酸メチ に2０ のTHF 1 6 N 酸化ナト ウム 溶液を加え、 室温で 1 した。 THFを減圧 し水を加え水洗することにより、 36０ 5 ク 2 3 (イソ 4イ ア ノ 息香酸ナトリウムを得た 98 )
H N D ) 6 7 9 H dd = 88 2 6 Hz 7 74 7 88 5H 7 98 H d = 2 z 8 48 9 2H 8 25 8 3０ H ) 8 53 H S) 8 72 H d = 9 ０ Hz 9 4 H S 5 82 H S
5
5 クロロ 2 3 キノ 6 イル)フ アミノ) 息香酸ナトリウム(65の
述する ep ～( に従って、 合物 65)を合成した。
5クロロ 2 3 キノ 6 イルフェ カルボ アミ 息香酸 テル
64 ( ) 同様の 法で実施 8 )で得た2 3 )
ア ノ 5 ク 息香酸メチ および6 44 5，5 テトラ 3 2
2イ ) より、 5 ク 2 3 キノ 6 イ ) ア ノ) 息香酸メチ を得た ( 67 )
H m DC ) 6 4００ 3H S 7 47 H dd 8・4 4 4 Hz 7 59 H dd 9・０ 2 6Hz) 7 67 H 7 6Hz 7 9 7 98 H ) 8 ０ 8 4 4H 8 ０ 8 29 (2H m) 8 44 H 8 Hz) 894899 2H ) 2 2 H S
5 クロロ 2 3 (キノ 6 イル)フ ルポ ア ノ) 息香酸ナトリウム
64 同様の 法で5 ク 2 ( 3 (キノ 6イ )
ア ノ) 息香酸メチ より、 5 ク 2 3 (キノ 6イ
ア ノ) 息香酸ナト ウムを得た 98 )
H NMR D S 4 6 7 43 H dd 8 8， 28 Hz 7 6 H dd 8・4 4 4 Hz) 7 72 H 7 6 Hz 8０3 H d 3 ０ Hz 8 ０8 2H dd 7・6 Hz 8 8 8 2 2H 8 39 8 54 3H 8 75 H d 8 8 Hz 8 95 H dd = 44 8 Hz) 5 76 H S
6
5 クロロ 2 3 (イソ 5 イルフェ ) 息香酸ナトリウム66の 述する ep ～( に従 て、 合物 66 を合成した。
5 ロロ 2 3 イソ 5 イルフェ カルボ ) 息香酸メチル
64 同様の 法で実施 8 ( )で得た2 3 )
ア ノ 5 ク 息香酸メチ および 5 イ ボ より、 5 ク 2 ( 3 (イソ 5 イ フ ア ノ) 息香酸メチ を得た ( H NM D ) 6 397 3H S) 7 58 H dd 9・2， 26 Hz 7 68 7 8 5H 8 ０2 8 9 (4H 8 54 H d 6 2 Hz 8 94 H d 9 2 Hz) 9 34 9 36 H ) 2 ０ H S
(i 5 クロロ 2 3 (イソ 5 イル)フ アミノ) 息香酸ナトリウム
64 同様の 法で5 ク 2 3 (イソ 5 イ )
ア ノ) 息香酸メチ より、 5 ク 2 3 イソ 5イ
ア ノ) 息香酸ナト ウムを得た ( 74 )
H N D S 4 6 7 38 H dd = 9 ０ 2 Hz 7 66 7 86 5H 7 97 ( H d 2 8 Hz 8 2 8 24 3H 8 52 H d 5 8 Hz 8 7 H d = 9０ Hz) 9 42 9 45 H m 5 85 H S
7
5 クロロ 2 4 (キノ 8 イルフ ) 息香酸ナトリウム(67の 後述する ep ～( )に従 て、 合物 67 を合成した。
(i)5 クロロ 2 (4ヨードフ アミ 息香酸 テル
23 ( ) 同様の 法で4 息香酸および2 ア ノ 5 ク 息香酸メチ より、 5 ク 2 4 ド ア ノ) 息香酸メチ を得た ( 94 )
H N R D ) 6 3 8 3H S) 7 56 H dd = 9 2 2 Hz) 7 74 H d 8・6 2 ０ Hz) 7 88 H d 8・6 2 ０ Hz 8 ０5 H d 2 6 Hz 8 88 H d = 9 2 Hz 97 H S)
)5 クロロ 2 4 キノ 8 イル)フェ カルボ ) 息香酸 テル
64 同様の 法で 5 ク 2 (4 ド ア ノ 息香酸メチ ステ および 8イ ボ より、 5 ク 2 4 キノ 8 イ )フ ア ノ) 息香酸メチ を得た 81 )
H NMR CDC 3 6 3 9 3H S) 7 46 H dd 8・2 4 2 Hz) 7 55 7 68 2H 7 78 H dd 7・2 6 Hz) 7 85 7 9 3H 8 ０8 H d = 26 Hz) 8 7 2H d 8 Hz) 8 24 H dd 8・4 8 Hz) 8 95 9 ０2 2H m 2 ０4 HS)
( ) 5 クロロ 2 4 (キノ 8 イル)フェ カルボ アミノ) 息香酸ナトリウム
64 ( 同様の 法で5 ク 2 4 キノ 8イ フ
ア ノ) 息香酸メチ より、 5 ク 2 ( 4 (キノ 8 イ フ
ア ノ 息香酸ナト ウムを得た ( 77 )
H NM 4 6 7 44 H dd 8・8 2 6 Hz) 7 6 H dd = 82 4 Hz) 7 73 H 7 6Hz 7 8 7 89 3H 8 ０2 8 5 4H ) 8 48 H dd = 8 2 8 Hz) 8 77 H d = 88 Hz 895 H dd 4・2 8 Hz) 5 39 H S) 68
5 クロロ 2 3 キノ 8 イル カルボ 息香酸ナトリウム68)の
述する ep v)および ep v v)の2 りの トに従 て、
68)を合成した。
)3 (キノ 8 イル 息香酸メチル
1 ０4 5 77 (メ トキ カ ボ ) 、 ・００ 367
8イ トリ オ メタ ス ナ ト、 25 9 ０ ) のテトラキス(ト フ イ ラジウム(０およ 611 5 77 ナト ウムを 4 のH０ 23 ト および 6・7 のメタノ 2０ 間加熱 流した。
後、 有機 減圧 、 H０を加えて チ で 出した。 で、 有 機 和食塩水で した後、 無水硫酸ナト ウムで乾燥 、 減圧 した。 ら れた カゲ カラ ク トグラフ で分離 することにより、 82０mの 3 キノ 8イ 息香酸メチ を得た 86 )
H NMR 6 3 93 3H S 7 44 H dd J 8・3， 4 2 Hz 7 58 H d J 7 7 ０ 3 Hz) 7 62 H dd J= 8０ 7 2 Hz 7 76 H dd J=7 2 6 Hz 7 87 H dd J 8 ０ 1 6Hz 7 94 H ddd J 7・7 ・7 3 Hz 8 ０ H ddd J 7・7， 7， 3 Hz) 8 23 H dd J 8・3， 8 Hz) 8 37 H d J 1・7 ０ Hz 8 96 H dd J=42， 1 8 Hz
ii)3 キノ 8 イル) 息香酸
82０ g 3 。) の3 (キノ 8イ 息香酸メチ を 8・2 THFに溶解し、 室温で N 酸化ナト ウム 溶液 4・7 ) を加えて6０でで ・5 した。 そ
減圧 得られた H０を加えて溶解した後、 ０Cで N 酸を加えてpH を4とした。 出した 体を 、 乾燥することにより、 7 m9の3 キノ 8 イ ) 息香酸を得た 92 )
H N R SOd6 6 7 5 3H 7 83 H dd J 7 7 Hz) 7 9 ( H d J 7・7 5 Hz) 8 ００ H d J 7・7 1 5 Hz) 8 ０6 H dd J 8・０ 6 Hz) 8 23 H J 5Hz 8 47 H dd J 8・3， 1 Hz) 8 93 H dd J 4・2 Hz) 3 ０4 H S
)5 クロロ 2 3 キノ 8イル) ア ノ) テル ０・7０ 2・8 )の3 キノ 8 イ 息香酸、 DF、 ０・57 449 ) の オキ を 14 のT 、 室温で2 5 した。 そ 、 減圧 した。 この ０でで０・529 2 8 1) の2 ア ノ 5 ク 息香酸メチ および 28 のD cを加えて 19 した。 を冷却 、 ０・2N 酸化ナト ウム 溶液を えてア カ した ， 体を 乾燥することにより 量的に5 ク 2 3 (キ ノ 8イ ア ノ) 息香酸メチ を得た。 v)5 クロロ 2 3 キノ 8 イルフェ カルボ アミノ) 息香酸ナトリウム
64 同様の 法で5 ク 2 3 (キノ 8 イ )フ
ア ノ) 息香酸メチ より、 5 ク 2 3 (キノ 8 イ )フ
ア ノ 息香酸ナト リウムを得た ( 76 )
H N D S 6 39 H dd J=88 28 Hz) 76０ H dd J 8・3 4 Hz 7 65 H J 7 7 Hz) 7 74 H dd J 7・9， 7 3 Hz 7 82 792 (2H ) 7 98 H d， J 2 8 Hz 8 ０2 8 2H 8 27 H J= 5 Hz 8 48 ( H dd J 8・3 1 7 Hz) 8 73 H d J= 88 Hz 893 H dd J= 4 1 7 Hz) 5 63 H S (v)5 クロロ 2 3 (キノ 8 イル)フェ アミノ 息香酸メチル
64 ( 同様の 法で 63 ( )で得た 5 ク 2 3 ドフ ア ノ) 息香酸メチ 8 イ ボ より、 5 ク 2 3 (キノ 8イ ) ア ノ 息香酸メチ を得た 7０ ) N (CDC ) 6 396 3H S) 7 45 H dd 8・4 4 ０ Hz 7 56 H dd 9・０ 2 6 Hz) 7 64 7 7０ (2H 7 82 H dd 7・2 1 8 Hz) 7 88 H dd8 ０ 6 Hz) 795 H d 84， 1 4 Hz 8 ０2 8 ０8 2H ) 8 24 H dd 8・2 1 8 Hz 8 4０ H 8 Hz 8 93 9 ０ 2H 2 ０2 ( H S)
6
5 2 (4 ルフ ) アミ 息香酸(69の
述する ep ～ に従 て、 の 合物 69)を合成した。
5 クロロ 2 4 ルフ ) アミ 息香酸メチル
3 同様 法で4 ク 息香酸および2 ア ノ 5 ク 息香 酸メチ より、 5 ク 2 (4 ク ア ノ) 息香酸メ チ を得た 97 )
H N R DC 6 4 58 5H ) 68 2 ００ (5H 2 46 2 69 H 3 98 3HS 7 3 7 4０ 2H ) 7 55 H dd J g・ 2 6 Hz) 79０ 8 ００ 2H 8 ０5 H d， J 2 6 Hz 893 H d J g Hz 9 H S o
㈲5 クロロ 2 (4 シクロ ルフ ) アミ 息香酸
3 ( 同様の 法で5 ク 2 4 ク ) ア ノ) 息香酸メチ より、 5 ク 2 4 ク
ア ノ) 息香酸を得た 79 )
H N D ０ 6 ０9 55 5H ) 1 6０ 94 5H 2 5 2 68 H m) 7 35 7 47 2H ) 7 7 H dd J= 9０ 2 7 Hz) 7 8０ 7 9 2H 799 H d J 2 7 Hz 8 75 H d， J g ０ Hz 2 ０ H S)
7
2 (ビフェ ル 4 イルア )ア 5 クロロ 息香酸 7０)の
述する ep ～( に て、 の 合物 7 )を合成した。 2 (ビフェ ル 4 イルア アミノ 5 クロ 息香酸 テル
3 ( ) 同様の 法でビ 4イ および2 ア ノ 5 ク 息香酸 メチ より、 2 ビ 4イ ア )ア ノ 5 ク 息香酸メチ を得た ( 83 )
H D ) 6 3 8０ 2H S 386 3H S 7 28 7 52 (6H m 7 54 7 65 (4H 7 96 H d J 2 6 Hz 8 72 H d J = 9 Hz) ０3 H S
i) 2 ( フ ル 4 イルア アミノ 5 クロロ 息香酸
3 ) 同様の 法で2 4イ ア )ア ノ 5 ク 息香 酸メチ より、 2 ビ 4イ ア ア ノ 5 ク 息香酸を得た 62 )
H NMR DM０ 6 383 2H S 7 3 7 53 5H ) 7 6 7 72 5H n 7 9０ H d J 2 6 Hz 8 53 H d， J g ０ Hz) 3 H S)
7
2 ビフェ ル 4 イルカルバ イル)ア ノ 5 クロ 息香酸 71)の
後述するS epに従 て、 の 合物 71 を合成した。
1 ０ 583 の2 ア ノ 5 ク 息香酸および 1・ g 6 ０ の4 ビフ イソ ア 酸を 1０ THF 、室温で9 した。その 減圧 得られた チ を加えて 体を することにより、 ・8 9の 2 (ビ 4イ イ )ア ノ 5 ク 息香酸を得た 85 )
H NMR DMS０ ) 6 7 27 7 75 ０H 7 93 H d J 2 7 Hz) 8 47 H d J 9 2 Hz ０ ０4 H S) ０ 46 H S)
7
5 クロロ 2 N 4 フルオロ 4 メチルビフ ル 3 イル ア ノ 息香酸(72 の 述する ep ( )に従 て、 合物 72 を合成した。
０5クロロ 2 クロロ )アミノ 息香酸
3 ０ 7・5 の2 ア ノ 5 ク 息香酸および 3・95 35・０ の ク を 6０ のト 、 間加熱 流した。 その 減圧 得られ た H０を加えて 体を することにより、4・15 9の5 ク 2 ク ア ノ 息香酸を得た ( 96 )
H SO d 6 4 8 2H S 7 7０ H dd J= 9０ 2 6 Hz 7 96 H d J= 2 6 Hz 8 55 H d J = 9 z) 77 H S 4 ０8 H b s
5 クロロ 2 N (4 フルオロ 4 メチルビフ ル 3 グリシ アミ 息香酸
1・０9 4・０ の5 ク 2 ク ア ノ 息香酸、 ・789 8 9 4 オ 4 メチ ビフ および 6０ g ０・4 ) の ナト ウ 3 の F 、 9０でで5・5 した。 その 、 反応 チ で希釈して， N を無水硫酸ナト ウムで乾燥 、 減圧 した。 られた カグ カラ ク トグラフィ で分離 製した後、 出液をあわせて 、 チ を加えて 体を した。 られた 体を チ キサ ら 再結晶することにより、 334 の 5 ク 2 N 4 オ 4 メチ ビ
3イ )ク ア ノ) 息香酸を得た ( 2０ )
D SO d6) 6 2 9 3H S 4 ０4 (2H S 6 ０4 H b s) 6 59 H d J 5 Hz 6 84 ( H dd J 7・8 5Hz) 7 H d， J 7 8Hz 7 5 7 29 2H 7 ０ 7 62 2H m 7 67 H dd J g
・０ 2 7 Hz 7 88 H d J 2 7 Hz) 8 77 H d J 9 z 96 H S) 389 H b s
7
5 クロロ 2 N (ジフェ テル A) 息香酸(73の
述する 。pに従 て、 合物(73)を合成した。
72 で得た 1・０ 4・０ ) の5 ク 2 (ク )ア ノ 息 香酸、 2・94 6・０ の ドリ および 6０ mg ０ 4 ナ 。
ト ウムを 3 D 液中、 8０Cで した。その チ で希釈して、 N 酸で 、 有機 を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧 した。
チ を加えて 体を 、 乾燥することにより、 744 m の 5 ク 2 N (ジ メチ )ク ア ノ) 息香酸を得た 49 )
N (D d6) 6 3 86 2H S 5 64 H S 7 3０ 7 5０ 6H m 7 64 7 78 5H ) 7 9０ H d， J 26Hz) 8 2０ H J 8 9 Hz) ０ 55 H b s ０5 H S) 7
2 4 ルフェ 1アミノ 5 メチル 4 フ オフェン 3 カ ボン (74の
述する ep ( ～ に従 て、 の 合物 74 を合成した。
㈹2 4 シクロ ルフ ) アミノ 5 メチル 4フェ ルチオフ ン 3 カルボン e チル
3 ) 同様の 法で4 ク 息香酸および2 ア ノ 5 メチ 4 チオフ 3 カ ボ e より、 2 4 ク フ
ア ノ 5 メチ 4 チオ 3 カ ボ e を得た H NMR CDC 6 4 gH S 2０ 58 5H ) 7０ 98 5H ) 2 5 3H S 2 49 2 69 H ) 7 ０ 7 2 2H m) 7 43 7 44 5H ) 7 92 8 ００ 2H 2 28 H s
2 (4 シクロ ルフェ ) ア ノ 5 メチル 4 フェ ルチオフェン 3 カルボ ン
5 ) 同様の 法で2 4 ク フ ) ア ノ 5 メチ 4 フ チオフ 3 カ ボ e より、 2 4 ク ア ノ 5 メチ 4 フ チオフ 3 カ ボ 酸を得た ( 78 )
H N R D SO d 6 ０ 58 5H 62 92 (5H m) 2 3H S) 2 2 2 7０ H 7 5 7 5 7H ) 7 8０ 7 9０ 2H 2 39 H S) 2 92 H b s
7
5 クロロ 2 ( 4 ジフェ テル ラジン ア ノ) 息香酸塩酸塩(75)の 述する ep ～ )に従 て、 の 合物(75 を合成した。
０ 5 クロロ 2 4 ジフ メチル) ラジン 息香酸メチル ０9 5・4 2 ア ノ 5 ク 息香酸メチ のT ク ホ ム 3０ 6０ ) ０でで０・779 5・9 N ソプ ピ チ ア および 1 g
・ 5・9 。 ク P ト を加えて 1・5 した。 その 、 室温で 1・369 5・4 ) の ド ラジ を加えて16 した。
チ を加えて 和食塩水で 、 有機 を無水硫酸ナト ウムで乾燥 、 カゲ に した。 られた有機 を減圧 、 チ キサ ら再結晶す ることにより 81 の5 ク 2 ( 4 ジ メチ ) ラジ
ア ノ 息香酸メチ を得た 73
H N D S d6 6 222 2 47 4H 3 4 3 55 4H 3 82 3H S 4 35 H s 7 4 7 37 6H 7 39 7 49 4H 7 6０ H dd J g・ 2 7 Hz 7 84 Hd J 2 7 Hz 8 3 H d J g Hz ０23 H S
5クロロ 2 ( 4 (ジフェ メチル) ラジン カルボ ミノ) 息香酸塩酸塩 3 同様 法で5 ク 2 ( 4 ジフ メチ ラジ
ア ノ 息香酸メチ より、 5 ク 2 4 (ジ メチ ラジン ア ノ 息香酸塩酸塩を得た 95
H N R D ０ d 6 287 4 24 gH 5 58 H b s 7 3 7 53 6H 7 63 H dd J=9 1 2 7 Hz 7 73 8 ０ 4H 789 H d， J 2 7 Hz) 8 32 H d J= 9 Hz) ０ 8 H S) 2 5 H b s
7
5 クロロ 2 (ジフェ アミノ 息香酸(76の
後述する e ( ～ )に従 て、 の 合物(76 を合成した。
)5 クロロ 21(ジフ トキシ) アミノ 香酸メチル
3 同様の 法で ジフ トキ およ 2 ア ノ 5 ク 息香 酸メチ より、 5 ク 2 (ジ トキ ) ア ノ) 息香酸メチ を得 た ( 61 )
H C 6 3 ０ 3H S 4 3 2H S 5 5 H S 7 2 7 58 H ， 8 ０2 ( H d J = 26 Hz) 8 76 H d J= 9 Hz) 89 H S) ㈹5 ロロ 2 ( フ トキシ) アミノ 息香酸
3 ( 同様の 法で5 ク 2 ジ トキ ) ア ノ) 息香酸メチ より、 5 ク 2 ジ トキ ア ノ) 息香酸 を得た 76 )
H NMR d6 6 4 ０ 2H S 5 69 H S 7 2 7 4 6H ) 7 5０ 7 59 4H 7 69 H dd J = 9 ， 2 7 Hz) 799 H d J 2 7 Hz 8 68 H d J = 9 1 Hz) 2 ０3 H S
77
5 クロロ 2 4 (ジフェ メチル ラジン アミノ) 息香酸 7
後述する 。p に従 て の 合物(77)を合成した。
72 で得た ・０ 9 4・０ ) 5 ク 2 ク ア ノ 息 香酸、 1・０ 4・０ ) の ドリ ラジ 、 1・ 8・8 N N ソ プ ピ チ ア よび 6０ g ０・4 ナトリウムを 5 のD 液中、 8０でで3 した。そ 減圧 、 H０を加えて 体を し乾燥した。 られた リカゲ カラ ク トグラフィ で分離 製後、 チ キサ ら再結晶することにより、 198 の 5 ク 2 ( 4 ジ メチ ) ラジ ア ノ 息香酸を得た ( )
H N R (D S０ d 6 227 2 74 8H ) 3 9 2H S 4 22 ( H S) 7 2 7 49 ０H ) 7 64 H dd J = 9 1， 2 7 Hz) 7 93 H d J 2 7 Hz 8 72 ( H d J g・1Hz) 2 ０9 H S) 3 9０ H b s)
78
21(2E 3 ビフェ ル 4 イルプロパ 2 ア ノ 5 クロ 息香酸(78)の
述するS ep ～ に従 て、 の 合物 78)を合成した。
Zt(2E 3 (ビフェ ル 4 イル)プロパ 2 ア ノ 5 クロ 息香酸メチル
3 ㈲ 同様 法で 2E 3 (ビ 4 イ )プ 2 ン および2 ア ノ 5 ク 息香酸メチ より、 2 2E) 3 (ビ 4イ プ 2 ア ノ 5 ク 息香酸メチ を得た 83
H NMR DC ) 6 39０ 3H S) 6 99 H d J 5 7Hz 7 34 7 57 3H 7 7 89 (8H 7 9０ H d J = 2 5 Hz) 8 4０ H d J g ０ Hz ０ 79 H s)
2 (2E 3 (ビフェ ル 4 イル)プロパ 2 アミノ 5 クロ 息香酸
3 同様の 法で2 2E) 3 (ビ 4イ )プ 2 ア 5 ク 息香酸メチ より、 2 (2E) 3 (ビ 4 イ )プ 2 ア ノ 5 ク 息香酸を得た ( 36 )
H N R S０ d 6 6 5 H d J 5 7 Hz) 7 34 7 56 3H 7 62 7 88 8H )7 96 ( H d J 26 Hz) 8 65 H d J= 9０ Hz 37 H S
7 5 クロロ 2 ( 3 ンクロ キサ イル) アミノ) 息香酸(79)の 述するS ep ～ v に従 て、 合物 79)を合成した。
3 (ンクロヘキサ イル)ベンゾ トリル
32 同様の 法で ク ト オ メタ ス ナ ト 3 ノ より、 3 ( ク キサ イ ) ゾ ト を 得た ( 88 )
H NMR CDC 6 57 87 4H 2 5 2 29 2H 2 3 2 45 2H m) 6 4 622 H 7 39 H d J 7 7 ０ 6 Hz 7 49 H d J 7・7 1 5 Hz) 7 6０ H d J 7・7 1 5 Hz) 7 6０ 7 66 H
3 ンクロヘキサ イル 息香酸
32 ) 同様 法で3 ( ク キサ イ ) ゾ トリ より、 定量的に3 ( ク キサ イ ) 息香酸を得た。
N (CD ) 6 6０ 9０ 4H m) 2 7 2 3 2H m 2 38 2 52 (2H m) 6 8 626 ( H ) 7 4 H J 7 8 Hz 7 63 H d J 7・8 1 6 Hz 7 96 H d J 7・8 1 6 Hz 8 3 J 6 Hz
)5 クロロ 2 3 (ンクロ キサ イルフェ アミノ) 息香酸メチル 3 同様の 法で3 ク キサ イ 息香酸および2 ア ノ 5 ク 息香酸メチ より、 5 ク 2 3 ( ク キサ イ
ア ノ) 息香酸メチ を得た ( 83 )
CDC 6 56 9０ 4H 2 8 2 32 2H ) 2 4 2 54 2H 3 98 3H s) 622 6 3０ H m) 7 45 H J=7 z) 7 55 H dd J g・ 2 6 Hz 7 58 H d J 7 8 Hz 7 84 H d J 7・8 5 Hz) 8 ０3 8０9 2H m) 8 93 H d J g Hz 95 H S
v 5 クロロ 2 3 (ンクロ キサ イル)フェ カルボ ア ノ 息香酸
3 (" 同様 法で5 ク 2 3 ク キサ イ )
ア ノ) 息香酸メチ より、 5 ク 2 3 ク キサ " 1 イ )フ ア ノ) 息香酸を得た ( 9０ )
H N D ０ d) 6 54 85 4H m) 2 4 2 29 2H 2 36 2 5０ 2H 6 25 6 34 ( H 7 52 H ， J 7 7 Hz) 7 68 H d J= 7 z) 7 73 H ddJ g・ 2 7 Hz 7 8 H d J= 7 7 Hz 7 95 H S 7 99 H d J 2 7 Hz 8 74 H d J g Hz 2 3 H S 4 26 H b s)
8
5 ロロ 2 (3 V ルフェ ) ア 息香酸 8０)の
述するS ep ～ に従 て、 合物 8０ を合成した。
3 息香酸
79 )で得た 289 g ・4 の3 ( ク キサ イ 息香酸 タノ 1０ 28 gの０ Pd を加えた後、 水素 囲気 、 室温で4 した。 した後、 液を濃縮することにより、 定量的に3 ク 息香酸を得た。
D ) 6 4 6０ 5H ) 68 2０ 5H ) 2 48 2 68 H 7 39 H J = 7 6 Hz) 747 H d J 7 6 Hz 7 9０8 ００ 2H )
5 クロロ 2 (3 V ルフェ )カルボ ア 息香酸メチル
3 同様の 法で3 ク 息香酸および2 ア ノ 5 ク 息香 酸メチ より、 5 ク 2 (3 ク ) ア ノ) 息香酸メ チ を得た 8０ )
H NM D 6 8 2 ０ (０H m) 2 5 2 72 H 3 98 3H S) 7 37 7 49 2H 7 56 H dd J g・1 2 6 Hz) 7 79 7 86 H 7 88 7 93 H m) 8 ０6 H d J= 26 Hz 8 93 H d J g Hz) 93 H S)
㈹ 5 ロロ 2 (3 シクロ ルフ )カルボ ア 息香酸
3 同様の 法で5 ク 2 3 ク
息香酸メチ より、 5 ク 2 3 ク
ア ノ) 息香酸を得た 97
H N D SO ) 6 ０8 59 (5H 63 98 5H 2 5 2 72 H 7 44 7 55 2H 7 74 H dd J g
・０ 2 6 Hz 7 74 7 84 2H ) 7 99 H d J = 2 6 Hz 8 75 H d， J g z 2 2 H S 4 26 H b s)
8
5 ( ヘキサ イル 2 (4 シクロ ルフ ア 息香酸 81 の
後述するS e ～ に従 て、 の 合物 81 を合成した。
０ 5 ロモ 2 (4 V ルフ ア ノ 息香酸メチル
3 同様の 法で4 ク 息香酸および2 ア ノ 5 息香 酸メチ より、 5 2 4 ク ア ノ) 息香酸メ チ を得た ( 92 )
H N R C 3 6 ０8 58 5H m 69 2 ０ 5H 2 42 2 72 H ) 3 97 3H s) 7 3０ 7 4０ 2H 7 68 H dd J g・1， 2 5 Hz) 7 9０ 7 99 2H ) 8 2０ Hd J = 2 5 Hz) 887 H d J g Hz) 9 H S
㈲5 (シクロ キサ イル 2 (4V ルフ ア 息香酸 メチル
3 同様の 法で5 プ 2 (4 ク
ア ノ) 息香酸メチ および1 ク キセ イ ビナ ステ より5 ( ク キサ イ 2 4 ク ア ノ 息香酸メチ を得た ( 65 ) H N R C 3 6 5 99 4H 2 5 2 3０ 2H m) 2 35 2 48 2H ) 2 8 2 67 ( H 3 97 3H S) 6 62０ H 7 3０ 7 4０ H ) 7 63 H dd J= 89 2 3 Hz 7 9 8 ０ (2H ) 8 ０8 H d J= 23 Hz) 8 86 H d J 8 9 Hz 93 H S
) 5 (シクロヘキサ イル) 2 (4 ルフェ ) アミ 息香 酸
3 同様 法で5 ( ク キサ イ 2 4 ク
) ア ノ 息香酸メチ より、 5 ( ク キサ イ 2 4 ク フ ) ア ノ) 息香酸を得た ( 96 )H N R D S d 6 ０6 94 4H ) 2 2 27 2H 2 3０ 2 44 2H m 2 52 2 7０ H m 6 6 6 26 H m 7 37 7 48 2H 7 73 H d J 8・8 2・3 Hz) 7 82 7 92 (2H 8 ０4 H d J 2 3 Hz) 868 H d J 8 8 Hz 2 H s) 384 H b s 5 ル 2 (4 シクロ ルフェ ) アミ 息香酸 82の
述する e に従 て、 の 合物 82 を合成した。
8 で得た 2 6 ０54 5 ク キサ イ 2 4 ク ア ノ) 息香酸の タノ 11 ) D (
22 gの０ pd Cを加えた後、 水素 囲気 、 室温で72 した。
した後 液を濃縮することにより、 195 の 5 ク 2 (4 ク
) ア ノ) 息香酸を得た ( 9０ )
H N R D S０ d 6 ０9 98 2０H ) 2 52 2 68 2H 7 37 7 47 (2H ) 7 52 ( H dd J 8・7 2 Hz) 78０ 7 93 3H m 8 63 H d J 8 7 Hz 2 3 H s) 3 77 H b s)
3
5 クロロ 2 4 (ピロ イル)フ ア ノ) 息香酸 型 述する e )～( )に従 て、 の 合物(83)を合成した。
０ 5 クロロ 2 4 (ピロ イル)フェ カルボ アミノ 息香酸メチル
3 ( ) 同様 法で4 ピ イ 息香酸および2 ア ノ 5 ク 息香酸メチ より、 5 ク 2 ( 4 ピ イ ) ア ノ 息香酸メチ を得た 43 )
H NMR DC 3 6 97 2 2 4H 3 3０ 3 43 4H ) 3 97 3H S 6 55 6 65 2H ) 7 5 ( H dd J 9・2 2 6Hz) 7 88 7 98 2H ) 8 ０2 H d J 2 6 Hz 8 95 H d J= 92 Hz) 77 H S
5 クロロ 2 4 (ピロ イル)フェ カルボ ア ノ) 息香酸塩酸塩
3 同様の 法で5 ク 2 ( 4 イ フ ア ノ) 息香酸メチ より、 5 ク 2 4 (ピ イ フ ア ノ) 息香酸塩酸塩を得た ( 82 )
NMR D S d) 6 2 2 2 (4H 3 4 3 46 4H ) 6 56 6 7０ 2H 7 68 H dd J=9 1 2 7 Hz) 7 7 7 83 2H ) 7 97 H d J 2 7 Hz 8 79 H d，J g Hz 94 H S 4 ０7 H b s
8
5 クロロ 2 スピ 5・5 カ 1 2 イルカルボ ア ノ 息香酸 84)の
述する ep ( )に従 て、 の 合物(84)を合成した。
5 ロロ 2 (スピ 55 カ 1 2 イルカルボ A 息香酸メチル
3 ) 同様の 法で 5 5 カ 1 2 カ ボ よび2 ア ノ 5 ク 息香酸メチ より、 5 ク 2 スピ 5 5 カ 1 2 イ
)ア ノ 息香酸メチ を得た ( 72
H NMR D 6 23 83 4H 2 33 2 44 2H 3 95 3H S 6 8０ H S) 7 49 H dd J g・ 2 6 Hz) 8 ０ H d J= 26 Hz) 8 83 H d J g Hz 34 H S
5 ロロ 2 スピ 55 2 イルカルボ )アミ 息香酸
3 ) 同様 法で5 ク 2 (スピ 5 5 カ 1 2 イ
)ア ノ 息香酸メチ より、 5 ク 2 スピ 5 5 カ 1 2イ )ア ノ 息香酸を得た ( 59 )
H NMR D S０ d) 6 25 87 4H ) 2 9 2 34 2H 6 7０ H S 7 67 H dd J g・０ 2 7 Hz) 7 95 H d， J 2 7 Hz) 8 68 H d J 2 7 Hz 66 H s) 4 5 H b s
8
5 クロロ 2 (スピ 55ウンチカ 2 イル A 息香酸 85)の
後述するS ep ～ )に従 て、 合物 85)を合成した。
㈹5 クロロ 2 (スピ 55 カ 2 イル ) A 息香酸 テル
3 ( ) 同様 法で 5 5 デカ 2 カ ボ および2 ア ノ 5 ク 息香酸メチ より、 5 ク 2 スピ 5 5 カ 2 イ )ア ノ 息香酸メチ を得た ( 84 )
H NMR DC 3 6 ０83 79 6H m) 86 2 ０6 2H ) 2 36 2 58 H 395 3H s) 7 48 H dd J = 9 1， 2 7 Hz) 8００ H d J 2 7 Hz) 8 74 H d J g・ Hz) ０ H S
( 5クロロ 2 (スピ 55ウンチカ 2 イルカルボ )アミ 息香酸
3 ( ) 同様の 法で5 ク 2 スピ 5 5 カ 2 イ
息香酸メチ より、 5 ク 2 (スピ 5 5 カ 2イ ) ア ノ 息香酸を得た ( 59 ) H N R D も) 6 ０8０ 69 6H 1 77 2 ０2 2H ) 2 35 2 5 H m 7 64 H d J= 9０ 2 7 Hz) 79 H d J 2 7 Hz) 8 53 H d， J g ０ Hz 4 ( H S 4 ００ ( H b s
8
5 クロロ 2 3 4 テルフ ) ダ ンタン アミノ) 息香酸 86の 述する e )～ )に従 て、 の 合物 86 を合成した。
０ 5 クロロ 2 3 4 メチルフェ ) ダ ンタン アミ 息香酸メチル 3 同様の 法で3 4 メチ ダ タ カ ボ よ 2 ア ノー5 ク 息香酸メチ より、 5 ク 2 ( 3 (4 メチ ) ダ タ ア ノ 息香酸メチ を得た ( 87 )
H N R D ) 6 75 2 39 14H 2 32 3H S 3 95 3H S 7 ０ 7 9 2H m 7 26 7 34 2H ) 7 49 H dd J g・1 2 6Hz 8０ H d J 2 6Hz 8 8０ H d J g Hz) 25 H S
( ) 5 ロロ 2 3 4メチルフェ ダ ンタン カルボ アミノ) 息香酸
3 同様の 法で5 クロ 2 3 4 メチ ) ダ タ
ア ノ 息香酸メチ より、 5 ク 2 3 (4 メチ ダ タ ア ノ 息香酸を得た ( 49 )
D O d) 6 56 2 32 (14H 2 26 3H S 7 ０6 7 6 2H m 7 22 7 32 (2H ) 7 66 H dd J g
・０， 2 7 Hz 794 H d J 2 7 Hz 8 66 H d J g・０Hz 46 H S) 4 2 H b s)
7
5 クロロ 2 3 シクロ シルエ )フェ ) 息香酸 87 の
述するS ep )～ )に従 て、 の 合物(87 を合成した。
0 5 クロロ 2 3 シルエ )フ カルボ ルア ノ 息香酸メチル
63 )で得た０・5 9 1・2 ) 5 ク 2 (3 ド ) ア ノ) 息香酸メチ 、 146 1・4 トリ チ ア 、 1 5 m (０ ０6 の 、 25 g ０ ０36 のビス トリフ ス ィ ラジウム ク リド (Pd PPh) および 2０8 g 92 の ク チ をD 1０ 、 室温で2 した。 チ で希釈し、 H 塩酸、 飽和 酸水素 ト ウム 溶液および 和食塩水で順次 した後、有機 を無水硫酸ナトリウムで乾燥 減圧 した。 られた リカゲ カラ ク トグラ ィ で分離 することにより、 169 9の5 ク 2 3 ク
ア ノ) 息香酸メチ を得た ( 36 )
H N C 3) 6 22 99 ０H 2 542 7０ H ) 3 99 3H S 7 43 HJ= 7 z 7 56 H dd J g
・1 2 6Hz 7 58 H d J 7・7 1 4 Hz) 7 88 H d J 7・7 1 4 Hz 8 ０4 8 ０9 H 8 ０6 H d J 26 Hz) 8 9 H d J 9 Hz 92 H S
)5クロロ 2 t3 ンクロ シル フ カルボ ルアミ 息香酸
3 同様の 法で5 ク 2 ( 3 ( ク
ア ノ 息香酸メチ より、 5 ク 2 3 ク ) ア ノ 息香酸を得た ( 9０ )
N D ) 6 2０ 95 ０H ) 2 58 2 76 H m 7 56 H J=7 z) 7 64 H d J= 7 6 5 Hz 7 74 H dd J= 89 2 7 Hz 7 85 7 93 2H ) 7 99 H d J 2 7 Hz 8 65 H d J 89 Hz 2 ０3 H S 4 5 H b s) 88
5 クロロ 2 ( 4 シルエ フ 息香酸(88)の
述するS ep )～( に従 て、 の 合物 88)を合成した。
０5クロロ 2 4 ヨードフェ ) アミ 息香酸メチル
3 ( ) 同様 法で4 息香酸 よび2 ア ノ 5 ク 息香酸メチ より、 5 ク 2 4 ) ア ノ) 息香酸メチ を得た ( N CD 6 398 3H S 7 55 H dd J= 9 2 6 Hz) 7 7０ 7 78 2H 7 84 7 92 2H m 8 ０5 H d J 2 6Hz) 888 H d J=9 Hz) 97 H S ( )5クロロ 2 4 シクロ シル フ 息香酸 テル
87 ( ) 同様の 法で5 ク 2 4 ド ) ア 香酸メチ および ク チ より、 定量的に5 ク 2 4 ク ア ノ 息香酸メチ を得た。
H N CDC 3 6 7 2 ００ ０H S) 2 542 7０ H 3 98 3H S 7 48 7 57 2H ) 7 55 H dd J=9 1， 2 6Hz 79０ 799 2H m 8 ０5 H d J=26 Hz) 8 9 H d J= 9 Hz 95 H S
)5クロロ 2 4 (シクロ シル )フ ミノ) 息香酸
3 同様の 法で5 ク 2 4 ク
ア ノ 息香酸メチ より、 5 ク 2 ( 4 ( ク ) ア ノ) 息香酸を得た 8０ )
H N D O ) 6 2 96 ０H 2 58 2 78 H 7 52 7 62 2H m 7 73 H dd J 9０ 2 7 Hz) 7 85 7 95 (2H 7 98 H d J 2 7 Hz) 8 69 H d J g ０ Hz 2 ０9 H S 4 3 H b s
8
(2E 3 ビフェ ル 3 イル)プロパ 2 アミノ 5 クロロ 息香酸 )の
述するS e ～ に従 て、 の 合物(89)を合成した。
2 (2E) 3 3 ロモフェ )プロ アミノ 5 息香酸メチル
3 ㈲ 同様 法で(2E) 3 (3 プ 2 および2 ノ 5 ク 息香酸メチ より、 2 (2E) 3 3 プ 2 ア ノ 5 ク 息香酸メチ を得た ( 85 )
N ( ) 6 398 3H S) 6 58 H J 5 6 Hz) 7 27 H J 7 8 Hz) 7 44 7 55 (2H ) 7 53 H d J g
・ 2 5 Hz) 7 67 H dd J 5 6 Hz 7 73 H ， J 1 7 Hz) 8 ０3 H d J= 25 Hz) 8 85 H d J= 9 Hz 3 H s
2 (2E 3 ( フ ル 3 のプロパ 2 ア ノ 5 クロロ 息香酸メチル
32 ( ) 同様の 法で2 (2E 3 3 プ 2 ア ノ 5 ク 息香酸メチ および より、 2 2E 3 (ビ 3 プ 2 ア ノ 5 ク 息香酸メチ を得た ( 85 )
H NMR D ) 6 3 97 3H S 666 H J 5 7 Hz 7 29 7 67 gH m) 7 79 H s 7 82 H d J= 5 7 Hz) 8 ０3 H d J 2 5 Hz) 8 89 H d J 9 Hz 3０ H S
)2 (2E 3 (ビフ ル 3 イルプロ Z Aア ノ 5 ウロ 息香酸
3 ( ) 同様の 法で2 (2E) 3 (ビ 3 イ プ 2 ア 5 ク 息香酸メチ より、 2 2E) 3 (ビ 3 イ プ
ア ノ 5 ク 息香酸を得た ( 53 )
H MR DM d) 6 7 6 H d = 5 7 Hz 7 35 7 59 4H m) 7 66 7 8 6H 7 96 H d J 2 6 Hz 8 ０5 H S 8 64 H d J g ０ Hz 27 H S) 5 クロロ 2 E 3 3 キサ イルフ プロパ 2 ルアミノ) 息香 酸(9０)の
述するS ep )～ )に従 て、 9０)を合成した。
０ 5 クロロ 2 tZE 3 3 (ンクロ キサ イル)フェ プロパ 2 イル)アミノ) テル
3 同様 法で実施 89 )で得た 2 2E) 3 3 ) プ 2 ア ノ 5 ク 息香酸メチ および2 ク キサ イ ) 4 4，5 5 テトラメチ 1，3 2 ラ より、 5 ク 2 ( (2E) 3 3 ク キサ イ プ 2 イ )ア ノ 息香酸メチ を得た 率6０ )
N ( 3) 59 9０ 4H m) 2 6 2 3 2H 2 362 5 2H ) 3 98 3H s 6 2 6 2０ H S) 6 6０ H d J 5 6 Hz) 7 28 7 48 3H 7 53 H dd J g・ 2 6 Hz) 7 58 H S) 7 77 H d J 5 6 Hz 8 ０3 H d J= 26 Hz) 8 88 H d J= 9 Hz 26 H S
5 クロロ 2 2E 3 3 ( ヘキサ イル)フェ プロパ 2 ア ノ 3 ( ) 同様 法で5 ク 2 ZE 3 3 ( ク キサ イ ) プ 2 イ ア ノ ) 息香酸メチ よ り 、 5 ク 2 2E) 3 3 ク キサ イ ) プ 2 イ )ア ノ) 息 香酸を得た 73
H D SO d6 6 5０ 85 4H m 2 2228 2H 2 35 2 49 2H 6 2０ 6 3０ ( H 696 H d J= 5 7 Hz 7 37 H J= 7 5 Hz) 7 45 H d J 7 5 Hz) 7 59 ( H d J 7 5 Hz) 7 64 H d J= 5 7 Hz) 7 7０ H dd J 9・０ 2 6 Hz 7 74 H S 7 95 H d J=26 Hz 8 6 H d J g ０ Hz) 23 ( H S 5 クロロ 2 (2E) 3 クロロ 3 シクロ ルプロパ 2 アミ 息香酸 91
述するS e ( )に従 て、 合物 9 を合成した。
5 クロロ 2 2E 3 クロロ 3 シクロ プロパ 2 アミ 息香酸メチルおよ び5 クロロ 2 (22) 3 ロロ 3 シクロ ルフロパ 2 ア ノ 香酸メチル
3 ( ) 同様 法で3 ク プ 2 イ および2 5 ク 息香酸メチ より、 5 ク 2 2E 3 ク 3 ク プ 2 ア 息香酸メチ および5 ク 2 22) 3 ク 3 ク プ 2 ア ノ) 息香酸メチ の 合物を得た後、 リカゲ ク トグラ ィ で 分離 することにより、 5 ク 2 2E) 3 ク 3 ク プ 2 ノイ ア ノ) 息香酸メチ ( 26 )および5 ク 2 22 3 ク 3 ク プ 2 ア ノ 息香酸メチ ( 36 ) を得た。
5 ク ロ 2 2E) 3 ク 3 ク プ 2 ア ノ) 息香酸メ チ
H NMR ) 6 ０3 86 ０H 3 94 3H S 3 94 4 2 H ) 6 H S7 49 H dd J= 9 2 6 Hz) 8 ０ H d， J 2 6 Hz) 8 73 H d J= 9 Hz ０3 H S)
5 ク 2 22 3 ク 3 ク プ 2 ア 息香酸メ チ
H N R D 3 6 ０9 55 5H ) 63 2 ０2 5H m 2 23 2 4０ ( H 3 94 3HS) 6 H d J ０ 5 Hz) 7 5０ H dd J= 9 2 5 Hz) 8 ００ H d， J 2・5 Hz 8 79 H d J = 9 Hz) 6 H S)
5 クロロ 2 (2 ) 3 ロロ 3 シクロ ルプロパ 2 アミ 息香酸
3 ( ) 同様の 法で5 クロ 2 2E 3 ク 3 ク プ 2 ア ノ 息香酸メチ より、 5 ク 2 2E 3 ク 3 ク プ 2 ア ノ) 息香酸を得た 49
H N R ０ d) ０97 85 ０H ) 3 84 4０3 H 6 32 ( H S) 7 65 H J=9０ 2 7 Hz 7 9０ H d J 2 7 Hz 8 38 H d， J g ０ Hz) ０99 H s) 5 (ンクロ シル ) 2 (4 シクロ ルフェ ア ノ 息香酸 92)の 述するS ep )～ )に従 て、 の 合物 92 を合成した。
5 シクロ シル (4シクロ ルフ カルボ アミノ 息香酸メチ ル
87 ) 同様の 法で5 2 4 ク
ア ノ 息香酸メチ および ク チ より、 5 ク
) 2 (4 ク ア ノ) 息香酸メチ を得た ( 54 )H N R D 3) 6 ０ 2 ００ 2０H ) 2 45 2 68 2H 3 96 3H S 7 3０ 7 4０ 2H ) 7 6０ H dd J 88 2 Hz 7 9０ 8 ００ 2H 8 2 H d J= 2 Hz) 8 88 H d J 8 8 Hz 99 ( H S
) 5 シクロ シル ) 2 (4 V ルフ ア 息香酸 3 同様の 法で5 ( ク ) 2 (4 ク
ア ノ 息香酸メチ よ り、 5 ( ク 2 4 ク ア ノ) 息香酸を得た 69 )H NMR D S d6) 6 ０9 2 ０2 2０H 2 5 2 74 2H 7 38 7 49 2H m 7 64 H dd J= 87 2 Hz) 7 8 7 92 (2H ) 7 99 H d J 2 Hz 8 7 H d J = 8 z 2 8 H S) 3 99 H b s) 5 (2> シル ) Z 4 シクロ ルフ ) ア 息香酸(93 の 後述する epに従 て、 の 合物(93)を合成した。
92で得た 55 ０ 3 ) 5 ( ク 2 4 ク ) ア ノ 息香酸および 55 mgのPd Cを タノ 4 ) 室温で5 した。その を濃縮することにより 45 gの 5 (2 ク ) 2 4 ク フ ア ノ) 息香酸を ( )
H N R 6 ０ 75 92 23H 2 5 2 69 3H ) 7 35 7 48 3H m 7 82 7 93 3H 8 6 H d J = 85 Hz 2 73 H S
9
2 3 4 アダ ンタン イルフェ プロパ 2 イル)アミノ 5 クロロ 息香酸 94の 後述する e ～( に従 て、 合物 94)を合成した。
3 4 (アダ ンタン イル)フェ プロパ 2 イン 4 ( 同様 法で (4 ) ダ タ より、 3 4 (アダ タ イ プ 2イ 酸を得た ( 83 )
H NM 6 56 2 9 5H 7 44 7 5０ 2H 7 53 7 62 2H 3 73 H b s)
)2 3 4 (アダ ンタン イル) プロパ 5 ウロ 息香酸
3 ) 同様 法で3 4 (アダ タ イ )フ プ 2イ お よび9 ア ノ ク 息香酸メチ より、 2 3 4 アダ タ イ ) プ 9 イ ア ノ 5 ク 息香酸メチ および2 ( 3 4 (アダ タ イ )フ 3 ク プ 2 イ )ア ノ 5 ク 息香酸メチ の 合物を得 。 そ 、 実施 3 ) 同様の 法で上記 合物より、 2 3 4 (アダ タ イ プ 2 イ ア ノ 5 ク 息香酸を得た ( 35 )H NMR DMSO 6 ０ 2 7 5H ) 7 43 7 53 2H 7 55 7 65 2H m) 7 7 H d = 89 2 7 Hz) 8 34 H d， J 8 9 Hz 58 H S 2 (4シクロ ) アミノ 5 息香酸(95の
述する e ～ v に従 て、 の 合物 95)を合成した。
㈹2 4 シクロ ルフェ アミノ 5 ヨード 息香酸メチル
3 同様 法で4 ク 息香酸および2 ア ノ 5 息香 酸メチ より、 2 4 ク フ ) ア ノ 5 息香酸 を得た ( 66 )
H N Rt CD a 6 6 57 5H 67 2 ０ (5H 2 47 2 68 H m 3 97 3H s) 7 3 7 4０ 2H m 786 H dd J=9０ 2 2 Hz 7 9０ 799 2H 8 38 H d J = 2 2 Hz 8 74 H d J = 9０ Hz 9 H S
2 (4シクロ ルフェ カルボ アミノ 5 トリメチルシリル) チ 息香酸 チル
87 同様の 法で2 4 ク ア ノ 5 息香酸メチ および ト メチ ラ より、 定量的に2 (4 ク フ ) ア ノ 5 ト メチ リ チ 息香酸メチ を得 た。
H NMR CD 6 ０ 26 gH S 6 58 5H ) 69 2 ００ 5H 2 47 2 7０ H 397 3H s 73 7 4０ 2H 7 67 H dd J= 88 2 ０ Hz 7 9 8 ００ 2H ) 8 2０ H d J 2０ Hz 8 9 H d J = 88 Hz) 2 ０4 H S
2 [ 4 ルフ カルボ ア ノ 5 息香酸 テル
322 m ０ 74 ) の2 4 ク ア ノ 5 (ト シリ チ 息香酸メチ のTHF 9 ) 0 で 35 m ・ ) のテ トラブチ ア ウム オ ド を加えて1・5 した。 その 、反応 チ で希釈し、 飽和食塩水で 、有機 を無水硫酸ナトリウムで乾燥 、 減圧 した。 られた カ カラ ク トグラ ィ で分離 するこ とにより、 2０8 m9の2 (4 クロ ) ア ノ 5 息 香酸メチ を得た ( 78 )
H N Rt C 3) 6 4 55 5H 68 2 ００ 5H 2 47 2 7０ H ) 3 ０8 H s) 3 98 (3H S 7 32 7 4 2H ) 7 7０ H dd J 8・8， 2 Hz 7 92 8 ０ 2H 8 23 H d J 2 Hz 8 93 H d， J 8 8 Hz) 2 ０5 H S)
(v)2 4シクロ ルフェ アミノ 5 息香酸
3 ( ) 同様の 法で2 4 ク ) ア ノ 5 息香酸メチ より、 2 4 ク フ ア ノ 5 息香酸を得た ( 85 )
H N R D S ) 6 ０8 6 5H ) 6 95 5H ) 2 5０ 2 7０ H m) 4 25 H S 7 83 7 5０ 2H m) 7 76 H dd J= 87 2 Hz) 7 8 7 92 2H m) 8 ０9 ( H d， J 2 Hz) 8 74 H d J 8 7 Hz 2 22 H S 4０3 H b s
9
2 4 アダ ンタン イルメテル)フェ アミノ 5 クロ 息香酸 96
述する ep )～ に従 て、 の 合物 96 を合成した。
2 4 アダマンタン イルメチル)フェ カルボ ミノ 5 クロ 息香酸メチルおよ び2 (4 ダ ンタン (トリフルオ オキシ テル)フェ アミ 5 クロ 息香酸 テル
56 で得た 35０m ０ 77 の2 4 アダ タ イ ) フ ア ノ 5 ク 息香酸メチ に 4 のTF を加えた後、 36０ (3・ ) ト チ ラ を加えて17 した。 チ で希 釈し、飽和 酸水素ナト ウム 溶液および 和食塩水で を無水硫酸ナト ウ 乾燥 、 減圧 した。 られた カゲ ク トグラ ィ で分 離 することにより7０mg 2 4 アダ タ イ メチ )フ
ア ノ 5 ク 息香酸メチ ( 21 )、 および262 m9の2 (4 ダ タ
ト オ オキ メチ ) ア ノ 5 ク 息香 酸メチ ( 62 ) を得た。
2 4 (アダ タ イ メチ ア ノ 5 ク 息香酸 メチ
H N Rt D 3) 6 38 75 2H 94 3H b s 2 45 2H S) 3 99 3H S) 7 9 7 29 2H 7 55 H dd J g・1， 2 6 Hz 7 89 7 98 2H 8 ０6 H d J = 26 Hz) 894 H d J = 9 ) 93 H S)
2 (4 ダ タ ト フ オ )オキ メチ )フ
ア ノ 5 ク 息香酸メチ H N R CDC 6 44 8０ 2H ) 2 ０ 3H b s) 3 99 3H S) 5 52 H S 7 36 7 44 2H m) 7 56 H dd = 9 1 2 6 Hz 7 98 7 ０6 2H ) 8 ０6 H d， J 2 6 Hz 892 ( H d J g Hz 99 H S
㈹2 ( 4 (アダマンタン イルメチルフ 5 クロ 息香酸
3 同様 法で2 4 アダ タ イ メチ )フ
ア ノ 5 ク 息香酸メチ より、 2 4 (アダ タ イ メチ ) ア ノ 5 ク 息香酸を得た ( 83 )
H NMR D S dL 6 3０ 79 2H 9 3H b s 2 45 2H S 7 24 7 35 2H 7 74 ( H dd J=9０ 2 7 Hz) 7 8０ 7 9 2H 8 ００ H d J=26 Hz) 8 73( H d J= 9０ Hz 2 ０8 H S
97
2 4 ダ ンタン イル( )メチルフェ アミノ 5 クロ 息香酸 (97の
述するS e に従 て、 合物 97 を合成した。
3 同様 法で、実施 96 で得た2 (4 ダ タ ト オ オキ メチ ) ア ノ 5 ク 息香酸メチ より、 2 ( 4 ダ タ イ メチ ア ノ 5 ク 息香酸を得た ( 95 )
H NMR D d) 6 2 2 ０5 ( 5H 4 4 H S) 5 27 H b s) 7 38 7 48 2Hm 7 74 H dd J g・０ 2 7 Hz) 7 83 793 2H m) 8 ００ H d J 2 7 Hz 8 74 H d J = 9 z) 2 ０8 H S 397 H b s)
8
5 4 ( メチルシクロ シルフ カルボ アミノ) 息香酸(98)の
述するS ep ～ に従 て、 の 合物 98 を合成した。
5 ロロ 2 4 ( テルシクロ シル)フ ミノ 息香酸メチル
3 同様の 法で4 メチ ク 息香酸および2 ア ノ 5 ク 息香酸メチ より、 5 ク 2 4 (1 メチ ク )
ア ノ) 息香酸メチ を得た 76 )
H NMR ) 6 2 3H S 28 7 8H ) 96 2 5 2H 398 3H S7 49 7 58 2H ) 7 55 H dd J g・1 2 6 Hz 7 94 8 ０2 2H ) 8 ０6 H d J 2 6 Hz 8 95 H d J= 9 94 H S
5 ロロ 2 f4 ( メチルシクロ シルフ カルボ ア ノ 息香酸
3 同様 法で5 ク 2 4 1 メチ ク )
ア ノ) 息香酸メチ より、 5 ク 2 4 (1 メチ ク ) ア ノ) 息香酸を得た ( 7０ )
H MR D 6 7 3H S 23 68 8H 1 93 2 3 2H 7 4 7 65 2H 7 74 H dd J g
・０ 2 7 Hz) 7 85 796 2H 8 ００ H d J 2 7 Hz) 8 74 H d J= 9０ Hz) 2 ０8 H S 4 9 H b s) 5 クロロ 2 3 キノ 2 イルメトキシ) ) 息香酸ナトリウム 99 の 造
述する e )～( )に従 て、 の 合物 99 を合成した。
０5 クロロ 2 3 (キノ 2 イルメトキシ) 息香酸 テル
3 ) 同様 法で3 キノ 2 イ メ トキ 息香酸および2 ア ノ 5 ク 息香酸メチ より、 5 ク 2 3 キノ イ メ トキ )
ア ノ 息香酸メチ を得た ( 61 )
H N R C ) 6 3 6 3H S) 5 76 2H S 7 28 H dd J= 8０， 2 Hz 7 47 H J=8 z) 7 55 ( H dd J g 1 2 6Hz) 7 6０ 7 76 3H 7 85 8 ０ 3H 8 ０5 H d J= 2 z 8 47 8 57 2H 8 9０ H d J=9 Hz 96 H )
5 クロロ 2 3 (キノ 2 イルメトキシ) ルポ ア 息香酸ナトリウム 8 同様の 法で5 ク 2 3 (キノ 2イ メ トキ )
ア ノ) 息香酸メチ より、 5 ク 2 3 (キノ 2イ メ トキ フ ア ノ) 息香酸ナト ウムを得た ( 83 )
H NMR D S d 6 5 46 2H S) 7 3０ H dd J 8・2 2 4 Hz) 7 38 H dd J=88 2 8 Hz) 7 48 H J 7 g Hz 7 58 7 86 5H ) 7 97 8 ０ 3H m) 8 45 H d J = 8 5 Hz) 869 H d J = 8 Hz) 5 59 H S) 5 クロロ 2 4 (キノ 2 イルメトキシ) カルボ ア 息香酸ナトリウム 1００) の
後述する e )～( )に従 て、 の 合物 1００ を合成した。
5 クロロ 2 4 (キノ 2 イルメトキシ アミノ 息香酸メチル
3 同様の 法で4 キノ 2 イ メ トキ ) 息香酸および2 ア ノ 5 ク 息香酸メチ より、 5 ク 2 4 (キノ 2イ メ トキ )
ア ノ 息香酸メチ を得た 34 )
H N DC 3 6 3 97 3H S 5 46 2H S) 7 ０9 7 8 2H 7 5 7 62 H 7 53 H dd J g
・ 2 6 Hz) 7 66 ( H d J=8 z 7 7 7 8 H m 7 84 H dd J=8 2 1 Hz) 7 95 8 ０3 2H 8０4 H d J= 26 Hz) 8 ０ H d J= 8 4 Hz 8 2 H d J 8 5 Hz 8 9 H d J g Hz 88 H S ㈲5 クロロ 2 4 キノ 2 イルメ V アミ 息香酸ナトリウム 8 ) 同様の 法で5 ク ー2 4 (キノ 2イ メ トキ )
ア ノ) 息香酸メチ より、 5 ク 2 4 キノ 2イ メ )フ ア ノ 息香酸ナトリウムを得た ( 93 )H N R D ０ d) 6 5 8 2H S 7 7 7 28 2H ) 7 38 H dd J=89 2 8Hz) 7 59 7 69 H m) 7 72 H d J= 85 Hz 7 76 7 86 ( H ) 7 95 8 ０ 5H ) 8 45 H d J 8 5 Hz 8 7０ H d J 89 Hz 5 32 H S 5 クロロ 2 12E 3 3 (キノ 8 イル)フ プロパ 2 イル)ア ノ) 息香酸ナトリウム (1０1)の
述するS ep に従 て、 の 合物 1０1 を合成した。
０ 5 クロロ 2 ZE 3 3 キノ 8 イルフェ プロパ 2 イル 息香酸メチル 32 同様の 法で実施 89 ( )で得た 2 2E 3 3 プ
プ 2 ア ノ 5 ク 息香酸メチ および8 より、 5 ク 2 2E 3 3 キノ 8 イ ) プ 2 イ )ア ノ 息香酸 メチ を得た ( 48 )
R CD ) 6 395 3H S) 6 65 H d J= 5 6 Hz) 7 4 7 94 ０H m) 8 ０2 H d J 2 Hz) 8 25 H dd J 8・3 1 8 Hz 8 88 H d J g Hz) 8 97 H dd J= 42 1 8 Hz 27 H S)
5 クロロ 2 ZE 3 3 キノ 8 イル)フェ プロパ 2 イル)アミノ 息香酸ナトリ ウム
8 ( ) 同様 法で5 ク 2 ( (2E) 3 3 キノ 8イ
2 イ ア ノ) 息香酸メチ より 5 ク 2 2E 3 3 キノ 8 イ ) プ 2 イ )ア ノ 息香酸ナト ウムを得た )n N D S d 6 672 H d， J 5 8Hz) 7 35 H dd J 8・8 28Hz 7 7 7 8０ (6H 7 86 H dd J 7・ 5 Hz 7 93 H S 7 95 H d J 2 8 Hz 8 ０5 H dd J 8・1 4 Hz 8 47 H dd J 8・3 7 Hz 8 63 H d J 8 8 Hz894 H dd J 4・1 8 Hz) 4 8 H S N 4クロロ 2 H テトラゾール 5 イル)フ 3 (キノ 8 イ アミド(1０2)の 述する ep )～ )に従 て、 の 合物 ０2 を合成した。
０3 ロモ N 4 クロロ 2 ノフ )ベン アミド
3 ) 同様の 法で2 ア ノ 5 ク ゾ ト 2 ア ノ 5 ク 息香酸メチ より、 3 N (4 ク 2 ノ ) ア ドを得た )
H NMR 3) 6 7 4 H J 7 9 Hz) 7 58 7 68 (2H 7 75 H ddd J= 7・9 1・8， ０ g Hz 7 8０ H ddd J = 7 9， ・8 ０ g Hz) 8 ０9 H ， J Hz)8 3０ H b s 8 49 8 57 H 。
)N (4 ノフ ) 3 キノ 8 イル)ベン アミド 32 ( ) 同様の 法で3 プ N (4 ク 2 ノ ア ド および8 より、 N 4 ク 2 ノ 3 (キノ 8イ ) ア ドを得た ( 3０ )
H N D ) 6 7 46 H dd J 8・3 4 2 Hz) 7 56 7 72 4H 7 79 H ddJ 7 2 1 6 Hz) 7 89 H dd J 8・1 5 Hz) 7 92 8 ００ 2H 8 24 H dd J 8・3， 1 8 Hz 8 33 H J 6 Hz) 8 5 H b s) 8 6０ 8 68 H m) 899 ( H dd J 4・2 8 Hz)
N 4クロロ 2 Hテトラゾール 5 イルフ 3 キノ 8イルベン アミド 4００ ０4 ) のN 4 ク 2 ノ ) 3 キノ 8イ
ト 5０ 24０ 2 ０8 メチ 、 よび 25・9 ０ ０ ) のジ チ オキ を加えて で66 した。 を濃縮 した後、 チ を加えて 体を した。 られた 体をD PEで再結晶した。 ら れた 体をH０に懸濁 8０でで6 した後 希塩酸を加えて 体を し乾燥するこ とにより、 242 の N 4 ク 2 H テトラゾ 5 イ 3 キノ 8イ ア ドを得た ( 54 )
H N R D S０ d 6 7 2 H d J 8 3 4 2Hz 7 67 7 8 3H m) 7 89 8 ０2 2H ) 8 ０4 8 4 3H 8 35 H S) 8 5０ H dd J=8 3 8 Hz 8 6 H d J 9 ０ Hz) 8 95 H dd J= 42 8 Hz 65 H S) 5 クロロ 2 2E 3 3 ( 3 イルフ プロパ 2 イル)アミノ 息香酸ナトリウム 1０3)の
述する ep ～ )に従 て、 合物( ０3)を合成した。
0 5 クロロ 2 E) 3 3 ( 3 イル)フェ プロパ 2 イル)ア ノ 息香酸 テル 32 同様の 法で実施 89 で得た 2 2E) 3 3
プ 2 ア ノ 5 ク 息香酸メチ 3 より、 5 ク 2 2E 3 3 3 イ ) プ 2 ア ノ) 息香酸 メチ を得た ( 5０ )
H NMR D 3 6 3 8 3H S) 6 67 H d J 5 6 Hz) 7 42 H dd J 7・9 4・8 ０ 7 Hz 7 47 7 69 4H 7 77 H J= 6 Hz) 7 82 H d， J 5 6 Hz792 H ddd J 7・9， 2 4， 1 7 Hz) 8 ０3 H d J 2 5 Hz 8 65 H dd J=48 1 7 Hz) 8 88 H d， J g Hz 8 88 H dd J 2・4 ０ 7 Hz) 33 H S 5 Z E 3 3 ( 3 イル)フェ プロパ 2 ルアミノ 息香酸ナトリ ウム
8 同様の 法で5 ク 2 2E 3 3 3イ )フ
2 イ )ア ノ) 息香酸メチ より、 5 ク 2 2E 3 3 ( 3イ ) プ 2 イ )ア ノ) 息香酸ナト ウムを得た ( 85 ) H N D SO d) 6 6 6 H d， J 5 7Hz) 7 37 H dd J 8・8 2 8Hz) 7 7 7 62 (2H m) 767 H d J= 5 7 Hz) 7 72 7 82 2H 7 98 H d J= 2 z) 8 ０9 H S) 8 9 ( H ddd J= 8０ 2・2， 7 Hz) 8 6 H dd J 4・6 7 Hz 8 68 H d J= 88 Hz) 9００ H d J 2 2 Hz 4 72 H S) 5 クロロ 2 5 4フルオロフェ オフェン 2 カルボ ルアミノ 息香酸 1０4)の 述する 。pに従 て、 の 合物(1０4)を合成した。
3 ) 同様の 法で5 (4 オ ) オ 2 カ ボ および2 ア ノ 5 ク 息香酸メチ より、 5 ク 2 5 4 オ
2 ア ノ 息香酸メチ を得た後、 実施 3 ( 同様の 法で掲 5 ク 2 5 4 オ オフ 2 ア ノ 息香 酸を得た ( 47 )
H NMR D S０ d) 6 7 23 7 4０ (2H 7 53 7 92 5H 7 98 H d J 2 Hz 8 56 H d J= 9０ Hz) 2 ０6 H S
5
5 クロロ 2 (5 フェ ルフラン 2 イル アミノ) 息香酸 1０5 の
述する epに従 て、 の 合物 1０5 を合成した。
3 同様の 法で 5 ラ 2 カ ボ および2 ア ノー5 ク 息香酸メチ より、 5 ク 2 5 ラ 2イ ア ノ) 息香 メチ を得た後 実施 3 ( ) 同様 法で掲 5 ク 2 5 ラ 2 イ ) ア ノ) 息香酸を得た ( 77 )
H NMR D S０ d 6 7 26 H d J= 3 7 Hz 7 36 7 58 3H m 7 42 H d J 3 7 Hz 7 73 ( H dd J g
・０ 2 7 Hz) 7 89 799 2H 8 ０ H d J 2 7 Hz) 8 77 H d J g z 2 47 H S 4 33 H b s) 2 4 アダ ンタン イル フェ アミノ オキ テル アミノ 5 クロロ 息香酸ナトリウム 1０6 の
述する S ep )に従 て、 の 合物 1０6 を合成した。
) 4 アダ ンタン イル フェ カルパミン e
０ 3・9 ) の4 アダ タ イ ) 息香酸に3０ の e タノ
で 1・18 9 4 29 ) のジ 434 g 429 ト チ ア を加えて8０Cで4・5 した後、4０ THFを加えて更に2 した。 その 、 減圧 した。 この 、 チ を加えて 酸水素ナト ク 溶液、飽和食塩水で順次 、無水硫酸ナ リク で乾燥 、 減圧 した。 られた カ カラ ク トグラ ィ で分離 することにより、 679 9の 4 (アダ タ イ )フ e を得た ( 53 ) N ( D 3 6 5 gH S 7 8 (6H ) 84 92 6H 2 ０2 2 4 3H 64０ H b s 7 26 7 3 4H )
( )4 (アダ ンタン イル ア リン
678 g 2 ０7 4 (アダ タ イ ) e に 。
4 の酢 チ を加えた後、 ０Cで 4 の チ を加えて 1０ した。 減圧 した ， こ 、 チ を加えて 酸水素ナト ウ ム 溶液、 飽和食塩水で順次 、 無水硫酸ナト ウムで乾燥 、 減圧 するこ とにより 量的に4 アダ タン イ ア を得た。
H N D ) 6 6０ 2 7 5H 3 46 2H b s) 6 6 6 7 2H 7 7 2 2H
㈹ 4 (アダ ンタン イル)フェ アミノ オキ ) エチ
4００ 76 ) の4 アダ タ イ ア に 5 THFを加えた後、 292 m 2 の カリウムを加えた後、 ０Cで 29 g 94 ) ク グ オキ チ を加えて、室温で2 した。その 、 リカゲ を用 て
液を濃縮した後、得られた カゲ カラ ク トグラフィ で分離 する ことにより、 定量的に( 4 アダ タン イ ア ノ オキ チ を 得た。
H NMR CDC 6 43 3H J 7 2 Hz) 64 2 8 5H m) 4 42 2H J=7 2 Hz 7 32 7 4 2H 7 53 7 62 2H 8 85 H S
v) 4 アダ ンタン イル フェ ア ノ オキ
6００ g 83 4 アダ タ イ ) ア ノ (オキ チ に、 THF 8 ) およ タノ 6 ) を加えた後、 2・7 の N 酸化ナト ウム 。
溶液を加えて7０ で2 間加熱した。 その N 酸を加えて酸性化した後、 有機 減圧 した。 られた 体を H０およびn キサ で 乾燥すること によ て492 gの 4 (アダ タ イ フ ア ノ オキ 酸を得た ( 9０ )
H N DN０ d) 6 52 2 3 5H ) 7 27 7 38 2H 7 62 7 72 2H ０ 65 ( H S
(v) 2 4 アダ ンタン イル フェ アミノ オキ ) アミノ 5 息香酸メチル
3 ( 同様の 法で 4 アダ タ イ ) ア ノ (オキ ) および2 ア ノ 5 ク 息香酸メチ より、 2 ( 4 (アダ タ イ ) ア ノ オキ ) ア ノ 5 ク 息香酸メチ を得た ( 84 )
H N (D ０ d) 6 55 2 6 5H ) 393 (3H S 7 29 7 4 2H ) 7 3 7 83(2H ) 7 83 H dd J g・０， 2 6 Hz) 8０ H d J 2 6 Hz) 865 H d J 9 ０ Hz) ０ 92 H S) 2 39 H S) (v) 2 ( 4 (アダマンタン イル フェ ア ノ オキ ) ア ノ 5 クロ ロ 息香酸ナトリウム
8 ) 同様の 法で2 ア ノ 5 ク 息香酸メチ より、 2 ( 4 (アダ タ イ ) ア ノ (オキ ) ア ノ 5 ク 息香酸メチ より 2 4 アダ タ イ ) ア ノ (オキ ) ア ノ 5 ク 息香酸ナト ウムを得た 68 )
H NMR D O 6 62 2 4 5H m 7 29 7 39 2H m 7 43 H dd J 8・8 2 Hz) 7 73 7 84 2H ) 7 99 H d J= 28 Hz 8 6０ H d 8 8 Hz ０ 65 H S 5 39 ( H S) 5 クロロ 2 (2 4 イル アミノ) 息香酸ナトリウム 1０7 の
述する ep ( ～ に従 て、 合物 ０7 を合成した。
0 5 クロロ 2 2 フェ 4 イル アミノ) 息香酸メチル
3 ) 同様の 法で 2 4 カ ボ よび2 ア ノ 5 ク 息香酸メチ より、 5 ク 2 (2 4 イ ) ア ノ 息香酸メチ を得た ( 44 )
H MRt D 6 39０ 3H S 7 42 7 68 5H ) 7 8０ H ddd J 8・3 6・9 ・4 Hz) 8 ０9 H d J 2 6Hz 8 6 H S) 8 8 8 29 3H 8 4０ H dd J 8・4 ０ g Hz 8 99 H d J g Hz) 85 H S)
㈲5 クロロ 2 2 フェ 4 イル ルポ アミノ) 息香酸ナトリウム 8 ) 同様の 法で5 ク 2 2 4イ )
ア ノ 息香酸メチ より、 5 ク 2 2 フ 4 イ )
ア ノ) 息香酸ナト ウムを得た 89 )
H NMR D d) 7 5０ H dd J=88 2 8Hz) 7 58 7 66 3H ) 7 68 H ddd J=8 2， 7・０ 1 2Hz) 7 87 H ddd J 8・2， 6・8 3Hz) 8 ０3 H d J 2 Hz 8 9 H d J= 82 Hz 8 29 8 46 3H ) 8 39 H S) 8 77 H d J 88 Hz 5 67 H S PA 害活性の
上 ～ 4で調製した 合物 )～(7) 9)～(14)、既存 (1および (2 ( ) に て、 ヒ トP o ecu a n ova on c・ ( )、 以下 対する 用を測定し 価した。
体的には上記 合物を各種 ０ 29㎜、０・12㎜)で 、０・1 Tween8０ 0T s H PH8) ヒ ト 来のPA を れて 。
、 37Cで15 イ キ トした。 でこれに０・35p o Lに調整したヒ ト プラス ノ ゲンアクチ タ ( P ) ( e canD a onos ca nc )、 以下 入れて、 引き続き 37 で15 イ キ トした。 て、 これに発色 である 1・25㎜ の 5 2288 成基 (Ch o ogen xs イタ ア 、 以下 添加した。 、 ００㎜ T s HC pH8 、 3０ M aC D ０ T een8０ 67n P 、 9 8n P S 2288 成 基 および 合物 5０ または2０ ) を含んで る。
P の 用によ て発色 S 2288) ら 断されて 離した リ を、 分光 度計を用 て 4０5n で5 、 3０ 間測定した。 合物( (7) 9)～ 4) を配合しな 系に ても同様に試験し、この系 3０ 後 P 性を ００ として、 合物を添加した場合 P 性を評価した。 そ 果を表 合わ て 。
0
Figure imgf000157_0001
2 P 害活性の
上 2 A R ～ 7で調製した 合物2 4 5) 7) 8 3 4) ( 5)～( ０7、 並びに 合物 1)～ 6)、 (7)の 酸塩 ( 2 を 合物として、 ヒ ト P oec a ova o c・ ( )、 以下 対す 用を測定し 価した。
体的には上記 合物を各種 (62 54 5・6が ) で 、 ０・ pE 6０００ ０・2㎜ CH PS 5０㎜ T s HC pH8) ヒ ト 来 P を れて、 37 5 イ キ トした。 でこれに０・０5p o はLに調整したヒ ト プラス ノ ゲ アクチ タ ( P ) e canD a onos ca nc・ ( ) 、 以下 入れ 、 引き続き 37Cで6０ インキ トした。 て、 これに発色 である０・25 のSpec ozy e PA 成基 e cand a nos c 、 以下 添加し た。 5０㎜T s HC pH8) 5０ M a D S ０ PE 6０００ ０ 2m H PS 5n PA 2n P 、 ０・2㎜ pec ozyme P 成基 および 合物 (1０ または2・5 ) を含んで る。
PAの 用によ て発色 (Spec oz me P ) ら 断されて 離した ト を、分光 度計を用 て 4０5 で2０ 、 2０ 間測定した。 合 物を配合しな 系に ても同様に試験し、こ 系の 2０ 後 P 性を ００ として、 合物を添加した場合のP 1 性を評価した。 そ 果を表2に合わせて 。
[表2]
Figure imgf000159_0001
Figure imgf000160_0001
Figure imgf000161_0001
Figure imgf000162_0001
ラット モデルにおける 血栓
4、 79で 造した化合物 4 13) 68 79) 下、 被 合物と )に てラット デ を用 て 血栓 果を確認した。 ラットは9 SD系 ラット ) を用 、 veh c e 合物 とにそれぞれn=０に けした。 施 ため 2 間前に、被験 合物 には、 被験 合物を で懸濁して調製した０・5 メチ セ スナトリウム C C) 溶液を、被験 合物の ０・3 g kgまたは kgになるよ にそれぞれ 口投与し 。 またveh c。群には、 被験 合物を含まな ０・5 CMC 溶液を経口投与した。 で 経口投与 2 に各 ラットを タ 5０m k ・ ・による 行 、 38でに保温したヒ ト ッド上で以下の 作を行 た。
の 切開し の を傷 けな よ 出し付着 織を丁寧に 離した。 脈に を け、 脈 に浸出液 止と実験 作を容易にするため 紙を敷 た。 紙の上には5 さ チ ( P ０、 内径 ・5 、 夏目 作所) を置き、 チ 内に血管を設置した。 に設置した ドップラ
を用 定しア プ ( 本光電、 MP 6００4M) を介して ダ クラ フテック、 332０) に記録した。 が確認された後、 35 w 塩水溶液を2がL した 紙を a an No・1、 2・ 5 X4・2 ) き けた ( 向が4 2 となるよ に配置した)。 5 後、 紙を 管 ら外 し、 血管を に充填した０・5 生 塩水でよ 、 そ 、 血栓が生成し 脈が閉塞するまでの 間を最大 3０ まで観察した。 の ヤ ト上で平均
を示した状態とした。
果を図3に示す。 察の 果、 被験 合物 は ずれも、 veh c e群に比較し、 に示すよ に初回 間を有意に延長し、 明の 合物 ( 合物 4) 3) 68) (79)) が優れた 血栓 用を有することが確認された。 2 3 3 カ ボキ 4 フ チオ 2 イ イ タ イ ア ノ 4 フ チオ 3 カ ボ ( 下、 化合物a と )、および2 3 3 カ ボキ 4 チオ 2 イ イ ) タ イ ア ノ 4 チオ 3 カ ボ ( 下、 化合物b と )に て、 ( )PA 害活性、 (2 用、 および (3) プ イ に対する効果をそれぞれ 価した。
P 1 害活性の
ヒ ト P Mo ecu a nnova o s nc・ ( )、 以下 対する化合物aおよび 合物)の 用を評価した。 体的には、上記 合物を各種の ０ 2 ０・2０、および０ 29㎜) で 、 ０ 1 Tw。。n8０ ００㎜ T s H pH8) ヒ ト 来のP 入れて、 37 で 5 イ キ トした。 でこれに０・35 P o uLに 調整したヒ ト プラス ノ ゲ アクチ タ ( P Ame canD a nos ca nc ( 、 以下 入れて、 引き続き 37 15 イ キ トした。 て、 れに発色 である ・25㎜ 2288 成基 (Ch o ogen x (イタ ア)、以下 添加した。 s H PH8 、 3０m NaC DMS ０ Tween8０ 67n P 1、 9・8㎡ P 、 ㎜ 2288および 合物aまたはb 2０ 35または5０ ) を含んで る。
の 用によ て発色 (S 2288) ら 断されて 離した ト を、分光 度計を用 て 4０5 で5 、 3０ 間測定した。 合物を配合しな 系に ても同様に試験し、 こ 系 ( ト 系)の3０ 後のP 性を1００ として、 合物を添加した場合のP 性を評価した。
験として、上記 合物に代えて 血栓 として米国で臨床 験に導入されて る下式の 合物 ( p ax n n) 2０ 35 5０ ) に ても同様に試験を行 た。
87
Figure imgf000163_0001
果を図 )～ (C) に示す。 ) ) および (C) 、 それぞれ 合物a ( 2０ 35 5０ )、 化合物b 2０ 35 5０ )、および ax n n 合 物) 2０ 35 5０ ) を添加した場合のP ( ) を示す。 この 果、 35 および5０ 度にお て、 aおよび ほ が、 p ax n n 合物) りも強 、 P 性を抑制することがわ た (P 害活性)。
用の
合物aおよびbの 用を、 松尾らの ( a ， ０・ e a・ Hae os as s 6 43 5０ 986)) に従 て評価した。
体的には、 ０・2 生 塩水に溶解したト ビ ( ０N H U ) を、 gc プ ト上で、 1・5 の割合で ノ グ (0 a on ekn ca ) を含む 溶液 (25 タ ナト ウム、 5０㎜ Na およ 25㎜ aC ) を加え、 室温で2 間放置した。 これを用 て、 アッ を行 た。
すなわち、 上記プ トの上に、 P PAおよび 合物の 合物を 、 温で 18 イ キ ト 、 プラス ノ ゲ 性化による 解を、 プ ト上 溶 積で測定した。
そ 果、 化合物aおよび 合物 は、 ともに、 P 1による 解の 制を阻害す ることがわ た。
ブレ イシン に対する効果の
P 害活性を有する化合物b 、 生体 での 用を評価するため、 イ で人為的に 誘導した デ ( ウス) を用 て以下 験を行 た。 まず、 57BL 6 ウス 、 体重 9 2 ) に ト タ を 与して麻酔 を け、 の 官を切開した。 ト に 1０匹の ウスを使用した。 ト 用 ウス (n=０) には、 4 間に て、 日に2 、 生理 塩水に溶解した
本化 ) 1 5U k ) を気管内 与した。 方、被験 ウスには、 4 間に て、 日に2 、 上記 管内 与に加えて、 ０・5 メチ セ ス 溶 液に懸濁さ た化合物b (2００ g k ) を強制 口投与した。 で、 これら ト ウスおよび ウスの 織を組織分析に け、また プ 量を測定し た。なお、 織の プ 量は、K v kkoら ( na B oche 9 249 255 967 )に従って、 織の 水分解 の として 定した。 ( ) は、 shco らの J npa ho 4 467 47０ 1988 )を用 て0～8にス アした。 また、 これらの ント ウス ウスに て、 血漿 P ng ) を測定した。 織 織分析 果を図2 aは ス ア、 は組織 ) に、 プ リ ( =０ ean SE)および P n=０ ean SE) を に示す。 3 の P 1 プ ル (n 」 『9 )
処理 ０2 48 ０8 ０ マ (０5 CMC) 2 2 8・5 1・7 ０・2 プレ マ 合物 b(０5 CMC 2０42 95 2 ０
2００m k po 2 a ０００ Vscon o byMannWh neyU es
b ００5Vscon o b MannWh ne U es こ 果 ら、ブ イ 与によ て し 増加した プ リ 量が、 与によ て有意に減少することがわ る。 また、 イ 与によ て P 性が顕著に増加すること、そしてこの PA 性の 加も b 与によ て有意に減少することがわ た。
また 2 らわ るよ に、 イ 与によ て 導された ( ス ア 47 ０ 7、 ト ０5 ０ 7、 P ０ ００1) は、 化合物bの 与によ て 意に改善され ス ア 29 ０42、 P ０・０ )、上記P 性の 果と一致した。 これらの 、 bを始めとする P 用を有する 物が、
用に加えて、 プ セスを防止する作用を有することを示して る。既に、 E z a らによ て、 P 1 伝子を過剰 現する 、 または欠損さ た ウスの 織では、 P 1 ラ ゲ 積と 間に強 関係が認められるこ と が報告されて る (JCh n nves 97 32 237 996))。 P 1 害活性を有する bが、 改善することを示す 記の 、 P の なる指標ではな 、 そ な要 因であることを示唆して る。 、 だけでな 、 心臓、 血管、 肝臓、 および 臓を 含む の 官で生じるため、 この 極めて重要である。
また、 放射線 および癌 進 にも P 与が知られて る。 体的には、 動物に関する の 究で、 血栓 、線 、およびアテ ム 脈硬化症に加え て、放射線 および癌 進 にお てP 現が高ま て ることが報告され て る (Th o b Hae os 2００5 p 9 4 3 64０
その 、 P 関する 見としては、 例えば にお ては、 心筋細胞や
P 現に関与し、 や血管 辺 に重要な役割を果たすことが示唆されて る (A・ J・ Pa ho 2００4 Feb 164(2) 49 456)。 また、 アテ ム 脈硬化症 血管 にお て 管内 イプ 着が内膜 成に関与し、 P プ の 重要な役割を果たすこ と が示されて る ( e ds Ca d ovasc ed 2００4 Ju 4 5) 96 2０2)。 硬変における では、 にお て増加するu PA uP および P に伴 て増加したP は、 硬変を起こした肝臓における細胞 解を抑制 するのに関与して ることが示唆されており、 このこと ら 硬変における の に P が重要な役割を持 ことが える (J Hepa o 999 Oc 3 (4) ０3 7 。 さ らに、 尿病 における 大にP 関連すること(J Lab C n Med 2００4 144 2) 9 77)、 P 関与して ること ( nco ene 2００3 J ０ 22 28) 389 4397) も知られて る。 また 射線 関しては、 腹筋や 内 癌の放射線治療に際し、放射線照射で誘発されたP 重要な役割を果たすこと が報告されて る ( m・ J・ Pa ho 2００8 a 7 3 7 。 術の欄でも説明し たよ に、 これら P 関する数多 の 見 ら、 多 患の 展に各種 器や 官で深 P 関わ て るも と考えられる ( 4～2０)
さらに、 ア イド p ( 8 の 積が引き金にな て発症すると われる ア ツ イ 病に ても、最近にな てP 阻害することにより の 解が促進 れることが報告されており ( acobsenJS e P oc Na Acad Sc U ０5(25) 87549 2００8) P ア ツ イ 病の治療薬として有用である可能性が示唆さ れて る。
上 こと ら、 明 合物 (1) によれば、そ P 1 用に基 て、 P 発症に関わ て る各種 ( 、 の 、 癌、 尿病、 尿病 併症とし ての大 および 害、 肺 、 の 、 尿 病 ) ゼ 候群、 害、 炎などの 種の 患、 緑内障、 尿病 および 疾患、 多 候群、 放射線 害、 脱毛症 ( )、 、 骨髄 生、 肥満 ア イド ス、 組織 、 ア ツ イ および 脈硬 ア ツ イ 病を予防または 療することが可能 考えられる。

Claims

求の (1) で示される化合物、 またはそ
Figure imgf000167_0001
、
およびR は、 同一または異な て、 水素原子、 ゲン 子、 ～6 ア キ 、 C3 8 ク ア キ 、 3 8 ク ア キ ～6 ア キ 、 C3～8 ク ア 、 2～6 ア キ 、 3 8 ク ア キ 2～6 ア キ 、 置換 基を有して てもよ ア 、 または置換 を有してもよ アリ 、
Xは、 子、 または C C
は、 オ 、 置換 を有して てもよ リ 、 または
下記 a)～ ( ) の ずれ に示す
(a )で示される
2
Figure imgf000167_0002
( 、 は、 同一または異な て、 水素原子、 置換 を有して てもよ 6 ア キ 、 またはC 、 を意味し、
は ング ボ ド、 置換 有して てもよ 1～3 ア キ 、 酸素原子、 CO ～3 ア キ 、 またはC2 6 ア キ 基を意味し、 は、置換 を有して てもよ ア アリ し は
ア 、 置換 を有して てもよ C3～8 ク ア キ し は ク ア キ を有して てもよ C3～8 ク ア し は ク ア または ダ チ 基を意味し、
は、 0または の ( 、 R が ずれも 素原子であるとき は である。) 、 (1) 中の が置換 を有して てもよ 1～6 ア キ NH 、 、 が ング ボ ドであるとき、 は を有しな ではな 。 、 (b) ( ～( の ずれ に示される
1
Figure imgf000168_0001
( ) (V) Ⅳ
( ) V) 、
R は、 水素原子または グン 子、
は、 水素原子、 6 ア キ 、 または ～6 ア キ 、 は、 グ ボ ド、 または ～6 ア キ 、
は、 置換 を有して てもよ ア し は ア 基を意味する は、 前記 同意義 ( 、 R が水素原子であるとき は である。 。 、
c) )で示される
Figure imgf000168_0002
V・ Yは 子または酸素原子を示し、 及びA は前記 同意義。 ) ( で示される
Figure imgf000168_0003
Gは水素原子または ～6 アルキル基を示す。
(e) )に示される
6
Figure imgf000168_0004
、 R R は、同時に、水素原子、またはアルキレン基であって に結合して3～ シクロアルカンを形成する基を示す。 は、 グ ボ ド、 置換 を有して てもよ ～6 ア キ ( ア キ の 素原子 部が クロア キ 環を形成して てもよ )、 置換 を有して て もよ ～6 ア キ ア キ 素原子 部が ク ア キ 環を形成して てもよ )、置換 を有して てもよ ～6 ア キ CO ( ア キ NHC 、 ア キ 基はその 素原子 部が ク ア キ 環を形成して てもよ 。)、 置換 を有して てもよ ～ ア キ ア キ ン Ⅶ 、 ア キ 基はその 素原子の 部が ク ア キ 環を形成して てもよ 。)、 置換 を有して てもよ C2 6 、 置換 を有して てもよ C2～6 ア キ C O 、 こ 合、 は )で示され る基であって は は グ ボ ド、 は ダ チ 基である。)、 1，4
、 こ 合、 ( ) で示される基である。 C～6 ア キ 4 ( 、 この 合、 は ( ) で示される基である。)、 アダ チ 、 または下式 X) で示される
化7
Figure imgf000169_0001
CH 。は、 炭素原子に置換 を有してもよ 、 部がシクロアルキル基を形成して もよ 。 はOまたは の ・ はO～ の 数である。 、 Bは OOR
( 、 は、 水素原子、 または生物体 で水素原子に変換される、 ～6 ア キ 、 ア 、 アラ キ C R ) C R もし は C (R ) O CO OR，で示される R，０は水素原子または ～6 ア キ 、 R， ～6 ア キ またはC3～8 ク ア キ 若し は下式に示される 5 ア キ 2
3 ソ 4 イ ) メチ
化8
Figure imgf000169_0002
R 、 炭素数 6のアルキル基を示す。
または、 下式 (X ) ～ (X ) の ずれ に示される複素
Figure imgf000169_0003
、 下記 合物及びその塩を除
2 (4 e ) ア ノ 5 ク 息香酸、
2 (ビ 4イ )ア ノ 5 ク 息香酸、
5 ク 2 (4 ク ア ノ) 息香酸、
5 ク 2 4 ( ア ノ) 息香酸、
5 ク 2 5 6 7 8 テトラ タ 2イ ア ノ 息香酸、 5 ク 2 ジ )ア ノ 息香酸、
5 ク 2 ( 4 ( H ピ イ ア ノ 息香酸。)。
2
(1 で示される化合物が下記 ( a) で示される化合物である、 請求 に記載する化合物、 またはそ
化
Figure imgf000170_0001
、 R ～ 。 ・ x 」 D は前記の 。
3
a) で示される化合物が下記 ( a )～ ( a 4) の ずれ の式で示 される化合物である、 請求 2に記載する 物、 またはそ
Figure imgf000170_0002
a
R ～ 、 、 x、 、 D は前記の 。
Figure imgf000170_0003
、 R ～R。、 、 x、 、 D は前記の 。 は置換 を有して てもよい 6 アルキ 意味する。
Figure imgf000170_0004
3 ・ R 。、 、 x、 、 D は前記の 。 」 は置換 を有して てもよ ～ 6 アルキレン 2～6 レン または 2～6 アルキ レン基を意味する。
Figure imgf000171_0001
R R。、 、 x、 、 D は前記の 。 。は N 、 置換 を有して てもよ ～6 アルキ NH CO CONH ・ を有していてもよ ～6 アルキ NHCO 、 または下式( で示される基を意味する。
Figure imgf000171_0002
、 CH 。は、 炭素原子に置換 を有してもよ 、 部がシクロアルキル基を形成して もよ 。 はOまたは の 数、 はO～ の 数である。
4
(1) で示される化合物が下記 ( b )～ b ) の ずれ で示さ れる 物である、 請求 に記載する化合物、 またはその
Figure imgf000171_0003
、 R 、 R 、 R 、 ・ x 」、 、 A q 前記の
1 5
(1) で示される化合物が下記 ) で示される化合物である、 請求 に記載する化合物、 またはその
3
Figure imgf000172_0001
、 Rr ・ x 、 Y A qは前記の
6
( ) で示される化合物が下記 ( d) で示される化合物である、 請求 に記載する 物、 またはそ
Figure imgf000172_0002
、 Rr 、 x 」・ Gは前記の
1 7
1) で示される化合物が一般 (。) で示される化合物である、 請求 載する化合物、 また その
5
Figure imgf000172_0003
e
、 R 、 R 、 R 、 、 x、 」は前記の
8
( ) で示される化合物が、 が オ 基である化合物である、請求 に記載する 物、 またはその 。
9
(1)で示される化合物が、 が置換 を有して てもよ 基である、 請求 に記載する化合物、 またはその 。
０
～9の ずれ に記載する化合物 ( 、請求 の に記載する化合物を含 ) もし はその 、 またはこれら を有効成分とする、 P P 害活性を有する有効 ～9 ずれ に記載する化合物 ( 、 請求 の に記載する化合物を含む) もし はそ 、 またはこれら 、およ 学的に 容される または を含む、 医薬 。
2
症にP 性が関わ て る 患の または 療薬である、請求 に記載する 医薬 。
3
症にP 性が関わ て る 、 動脈における血栓 、 静脈における血栓 、 外 科 部静脈 、播種 管内 候群、 尿病 併症として 害、神 もし は 、 経 動脈 後の 、 、 尿病、 緑内障、 網膜 、 患、 多 候群、 放射線 害、 脱毛症、 肝 、骨髄 生、 肥満 、 ア イド ス、 動脈硬化症、組織 を伴 またはア ツ イ 病である、 請求 2に記載する医薬 。
4
P 害活性を有する有効 の ～9の ずれ に記載する化合物 、 請求 に記載する化合物を含む) もし はその 、 またはこれら 、 薬学的 に 容される または とともに、発症にP 性が関わ て る して る する可能性のある患者に投与することを含む、 患の または予防 。
5
症にP 性が関わ て る 患の または 療に用 られる、 P 1 害活性を 有する ～9 れ に記載する ( 、 請求 の に記載する 物 を含む) もし はそ 、 またはこれらの 。
6
a b を有する、 一般 ( 2) で示される 物を製造する方法 a 式で示す ( ) 化合物 (2) とを縮合さ て ステ を生成す る 、 および
(b) (a)で生成した化合物 ( ) R 除去し、 ボ ( 2) を生成する 6
Figure imgf000173_0001
U U) ０2) 、 R 、 R、 x、 」、 およびAは前記 同じ。 R アルキル 、 アリール 、 またはア ラルキル基を示す力
Figure imgf000174_0001
a ( )を有する、 一般 ( 3) で示される 物の
(a 式で示す化合物 ( ) 化合物 (2) とを縮合させて トリ 合物 (4) を生成する 、 よび
(
Figure imgf000174_0002
d) a で生成した トリ 4) をアジ (5) 反応さ てテトラ ゾ 3) を生成する
化 7
Figure imgf000174_0003
・ R 、 x A は 同じ
8
) および k)を有する一般 ( ) で示される 物また 合物 (5) を製 造する方法
( ) 式で示す化合物 または ) 合物 ( 2) とを縮合させて化合物 ( 3) を生成する 、 および
k S で生成した化合物 ( 3) 化合物 ( 4) または ( 5) を反応さ て、 化合物 (1 ) または化合物 (5) を生成する工程
1
Figure imgf000174_0004
、 R 、 R 、 D・ およびxは前記 同じ。 Aは下式 x V で示さ れる基のWがD Ta 、 D T 置換された基 または下式 または X で示される基のWがD Ta 置換された基のときを示す。 aは ステル ( C 。 または アノ基を示す。 A はWとして ロゲン 、 ある はトリフルオロメタンス オキシ基を有する下式 X V XV または で示される ・ Taは、 シングルボンド または 素数 ～3のアルキ を示し T は、先端 が三重 合の アルキ を示し は R R R は水素原子、 また アルキル基を示し アルキル基の場合、 R 士が結合して環を形成して てもよ 。 、または Z V Z は 子、 Vは ロゲン 子を示す。 を示す。 9
Figure imgf000175_0001
、 R。 およびR は前記 同じ。 Wは ロゲン ある はトリフルオロメタン ス オキシ基を示す。
9
および 有する、 が置換 有して てもよ 素数 6 ア キ である一般 ( ) で示される化合物、 ゲ 合物 (4)、 または トリ 合物 5) を製造する方法
) 式で示す
Figure imgf000175_0002
化合物 ) または ( ) 化合物 6) とを縮合さ て化 合物 7) を生成する 、
上記 )で生成した化合物 ( 7) を化合物 8) 反応さ て、 ステ 合物 ( )、 ゲン 合物 (4)、 または ト 合物 (5) を生成する工程
2
Figure imgf000175_0003
O o )Bb 「 Br 4)Bb= Or Br o o )Bb CN 5)Bb= CN ・ R 、 R 、 x、 R およびAは前記 同じ。 bは ステル COOR ) ロ ゲン ヨウ ・ または アノ基を示す。 R」は脱離 ・ aは置換 を有して てもよ 素数 ～ のアルキレン アルキレン の 素原子の 部がシクロアルキル環を形成 して てもよ を示す
2
aa) abを有する化合物 (2) を製造する方法
(aa 式で示す化合物 (35) 化合物 ( 4) または化合物 ( 5) さ て、 (36) を生成する工程、 および
ab) (aaで生成した化合物 (36)のR を除去し 2)を生成する工程 2
D a ( 4)
o
Figure imgf000176_0001
A 」、 D Ta Tb およびMは前記 同じ。 R はアルキル ・アリール 、 ア ラルキル または水素原子を示す。 Aは請求 に記載する定義と同じ 。
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BRPI1013392A BRPI1013392A2 (pt) 2009-03-31 2010-03-31 inibidor do inibidor-1 do ativador do plasminogênio
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CA2757615A CA2757615C (en) 2009-03-31 2010-03-31 Plasminogen activator inhibitor-1 inhibitor
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012082817A1 (en) * 2010-12-16 2012-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Biarylamide inhibitors of leukotriene production
WO2014171464A1 (ja) 2013-04-15 2014-10-23 株式会社レナサイエンス Ｐａｉ－１阻害剤の新規用途
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
US9394285B2 (en) 2013-03-15 2016-07-19 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
US9447028B2 (en) 2009-09-01 2016-09-20 King's College London Therapeutic aryl-amido-aryl compounds and their use
JP2019520359A (ja) * 2016-06-22 2019-07-18 フーダン ユニヴァーシティＦｕｄａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ビアリール尿素誘導体またはそれらの塩、およびそれらの調製方法および使用
WO2021066062A1 (ja) 2019-09-30 2021-04-08 株式会社レナサイエンス 免疫チェックポイント分子の発現抑制剤
WO2021235532A1 (ja) 2020-05-20 2021-11-25 株式会社レナサイエンス 線溶系亢進薬、及びその用途

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK3013796T3 (da) * 2013-06-27 2020-03-16 Lg Chemical Ltd Biarylderivater som gpr120-agonister
WO2015094912A1 (en) * 2013-12-17 2015-06-25 Eli Lilly And Company Dimethylbenzoic acid compounds
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
US10189788B2 (en) 2014-09-09 2019-01-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted N,2-diarylquinoline-4-carboxamides and the use thereof as anti-inflammatory agents
US10662183B2 (en) 2014-11-07 2020-05-26 The Regents Of The University Of Michigan Inhibitors of myocardin-related transcription factor and serum response factor (MRTF/SRF)-mediated gene transcription and methods for use of the same
CN107522634B (zh) * 2016-06-22 2020-09-01 复旦大学 联芳基脲类羧酸衍生物或其盐及其制备方法和用途
WO2018107707A1 (zh) 2016-12-15 2018-06-21 深圳瑞健生命科学研究院有限公司 一种改善心脏病变的方法
WO2018108161A1 (zh) 2016-12-15 2018-06-21 深圳瑞健生命科学研究院有限公司 一种预防和治疗肥胖症的方法和药物
CN110167583A (zh) * 2016-12-15 2019-08-23 泰伦基国际有限公司 一种治疗冠状动脉粥样硬化及其并发症的方法
TWI770157B (zh) 2017-04-10 2022-07-11 德商拜耳廠股份有限公司 經取代之n-芳基乙基-2-胺基喹啉-4-甲醯胺及其用途
EA201992386A1 (ru) 2017-04-10 2020-03-27 Байер Акциенгезельшафт Замещенные n-арилэтил-2-арилхинолин-4-карбоксамиды и их применение
WO2019018185A1 (en) 2017-07-15 2019-01-24 Arisan Therapeutics Inc. ENANTIOMERICALLY PURE ADAMATANE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF FILOVIRUS INFECTIONS
CA3115981A1 (en) * 2018-10-15 2020-04-23 Gero Discovery Limited Liability Company Pfkfb3 inhibitors and their uses
EP3662908A1 (en) * 2018-12-04 2020-06-10 Consejo Superior de Investigaciones Cientificas (CSIC) Modulating compounds of kchip2 and its use for the treatment of cardiovascular pathologies
CN109970593B (zh) * 2019-03-14 2019-11-08 北京工商大学 一种燕麦提取物的提取方法及其提取物和应用
BR112021018303A2 (pt) * 2019-03-15 2021-11-23 Massachusetts Gen Hospital Novos inibidores de pequenas moléculas de fatores de transcrição tead
CN115197117B (zh) * 2022-05-17 2023-09-15 沈阳化工大学 抑制金黄色葡萄球菌胱硫醚-γ-裂解酶的吲哚类衍生物
KR20240054851A (ko) * 2022-10-19 2024-04-26 이화여자대학교 산학협력단 티플락스티닌을 포함하는 복막 섬유증의 개선, 예방 또는 치료용 조성물

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0120352A1 (de) * 1983-03-09 1984-10-03 BASF Aktiengesellschaft N-Acyl-anthranilsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Bekämpfung unerwünschten Pflanzenwuchses
JPH02256667A (ja) * 1988-12-27 1990-10-17 Masatoshi Yamato 縮合キノリン系化合物およびその製造方法
JPH07196656A (ja) * 1993-12-06 1995-08-01 Merck Patent Gmbh イミダゾピリジン
JP2000503308A (ja) * 1996-01-19 2000-03-21 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング キノリン―２―（１ｈ）―オン類
JP2007502264A (ja) * 2003-08-14 2007-02-08 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｈｍ７４ａ受容体アゴニストとしての２−置換安息香酸誘導体
WO2007083689A1 (ja) * 2006-01-19 2007-07-26 Renascience Co., Ltd. プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター－１阻害剤
JP2008502699A (ja) * 2004-06-14 2008-01-31 セプラコール・インコーポレイテッド 肺疾患治療方法、及びそのための組成物
WO2009013915A1 (ja) 2007-07-25 2009-01-29 Renascience Co., Ltd. プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター－１阻害剤
WO2009123241A1 (ja) * 2008-03-31 2009-10-08 株式会社レナサイエンス プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター－１阻害剤

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS567716A (en) 1979-07-03 1981-01-27 Chugai Pharmaceut Co Ltd Preventive and remedy for cerebral angiospasm
AU3239393A (en) * 1991-12-12 1993-07-19 Scios Nova Inc. Fluorenyl derivatives and their use as anti-inflammatory agents
FR2790756B1 (fr) 1999-03-11 2001-04-13 Oreal Nouveaux composes de la famille des benzylaminodiacetamides, compositions les comprenant, procede de preparation et utilisations
WO2002098839A1 (fr) 2001-06-01 2002-12-12 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Biphenylcarboxamides et procede de preparation de ceux-ci
AU2003273179A1 (en) 2002-05-10 2003-12-12 Bristol-Myers Squibb Company 1,1-disubstituted cycloalkyl derivatives as factor xa inhibitors
US20050113450A1 (en) * 2002-08-23 2005-05-26 Atli Thorarensen Antibacterial agents
WO2005026127A1 (ja) 2003-09-11 2005-03-24 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. プラスミノゲンアクチベータインヒビター－１阻害剤
US20120178697A9 (en) 2003-09-22 2012-07-12 Jie Zheng Compositions and methods for the inhibition of dishevelled proteins
US7268159B2 (en) * 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
US20050124667A1 (en) 2003-10-30 2005-06-09 Eric Sartori Oxamide inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1
US20050143384A1 (en) * 2003-10-30 2005-06-30 Eric Sartori Amide thiadiazole inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1
JP2005275352A (ja) 2004-02-26 2005-10-06 Konica Minolta Medical & Graphic Inc ハロゲン化銀カラー感光材料及び面積階調画像形成方法
DE602005019316D1 (en) 2004-11-24 2010-03-25 Lilly Co Eli Aromatische etherderivate als thrombin-hemmer
MX2007006790A (es) 2004-12-07 2007-08-15 Toyama Chemical Co Ltd Novedosos derivado de acido antranilico o sal del mismo.
CA2613522A1 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Exelixis, Inc. Imidazole based lxr modulators
JP2007022943A (ja) 2005-07-13 2007-02-01 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd スクアレン合成酵素阻害薬
EP1764096A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-21 Revotar Biopharmaceuticals AG Novel phloroglucinol derivatives having selectin ligand activity
US20080139534A1 (en) 2006-12-07 2008-06-12 Xavier University Of Louisiana Bisbenzamidines and bisbenzamidoximes for the treatment of human African trypanosomiasis
JP2010120852A (ja) 2007-03-09 2010-06-03 Daiichi Sankyo Co Ltd 新規なジアミド誘導体
JP5735799B2 (ja) 2007-04-06 2015-06-17 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド ゴナドトロピン放出ホルモン受容体拮抗薬およびそれに関連する方法
JP5383483B2 (ja) * 2007-04-24 2014-01-08 塩野義製薬株式会社 アルツハイマー症治療用医薬組成物
BRPI0813176A2 (pt) * 2007-06-15 2014-12-30 Mission Pharma Co Moléculas e composições par ainibir fator edema e adenilil ciclase
BRPI0819799A2 (pt) * 2007-11-23 2015-05-26 Leo Pharma As Composto, intermediário, uso de um composto, composição farmacêutica, e, método para prevenir, tratar ou melhorar uma doença
CA2714414A1 (en) * 2008-02-13 2009-08-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0120352A1 (de) * 1983-03-09 1984-10-03 BASF Aktiengesellschaft N-Acyl-anthranilsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Bekämpfung unerwünschten Pflanzenwuchses
JPH02256667A (ja) * 1988-12-27 1990-10-17 Masatoshi Yamato 縮合キノリン系化合物およびその製造方法
JPH07196656A (ja) * 1993-12-06 1995-08-01 Merck Patent Gmbh イミダゾピリジン
JP2000503308A (ja) * 1996-01-19 2000-03-21 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング キノリン―２―（１ｈ）―オン類
JP2007502264A (ja) * 2003-08-14 2007-02-08 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｈｍ７４ａ受容体アゴニストとしての２−置換安息香酸誘導体
JP2008502699A (ja) * 2004-06-14 2008-01-31 セプラコール・インコーポレイテッド 肺疾患治療方法、及びそのための組成物
WO2007083689A1 (ja) * 2006-01-19 2007-07-26 Renascience Co., Ltd. プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター－１阻害剤
WO2009013915A1 (ja) 2007-07-25 2009-01-29 Renascience Co., Ltd. プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター－１阻害剤
WO2009123241A1 (ja) * 2008-03-31 2009-10-08 株式会社レナサイエンス プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター－１阻害剤

Non-Patent Citations (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALLISON A. ET AL.: "Plasminogen Activator Inhibitor-1 in Chronic Kidney Disease: Evidence and Mechanisms of Action", J AM SOC NEPHROL, vol. 17, 2006, pages 2999 - 3012
AM. J. PATHOL., vol. 164, no. 2, February 2004 (2004-02-01), pages 449 - 456
AM. J. PATHOL., vol. 172, no. 3, March 2008 (2008-03-01), pages 691 - 701
ANUPAM BASU ET AL., PLASMINOGEN ACTIVATOR INHIBITOR-1 (PAI-1) FACILITATES RETINAL ANGIOGENESIS IN A MODEL OF OXYGEN-INDUCED RETINOPATHY IOVS, vol. 50, no. 10, October 2009 (2009-10-01), pages 4971 - 4981
ASHCORT ET AL., J. CLIN. PATHOL., vol. 41, 1988, pages 467 - 470
AYA N. ET AL., J. PATHOL., vol. 166, 1992, pages 289 - 295
D T EITZMAN ET AL., J. CLIN. INVEST., vol. 97, 1996, pages 232 - 237
DAN J, BELYEA D ET AL.: "Plasminogen activator inhibitor-1 in the aqueous humor of patients with and without glaucoma", ARCH OPHTHALMOL., vol. 123, no. 2, February 2005 (2005-02-01), pages 220 - 4
DAVID L. CRANDALL ET AL.: "Modulation of Adipose Tissue Development by Pharmacological Inhibition of PAI-1", ARTERIOSCLER. THROMB. VASC. BIOL., vol. 26, 2006, pages 2209 - 2215
DOUGLAS E. VAUGHAN ET AL.: "PAI-1 Antagonists: Predictable Indications and Unconventional Applications", CURRENT DRUG TARGETS, vol. 8, 2007, pages 962 - 970
EGELUND R ET AL., J. BIOL. CHEM., vol. 276, 2001, pages 13077 - 13086
FABIEN MILLIAT ET AL.: "Essential Role of Plasminogen Activator Inhibitor Type-1 in Radiation Enteropathy", THE AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY, vol. 172, no. 3, March 2008 (2008-03-01), pages 691 - 701
HISASHI KOSAKA ET AL.: "Interferon-y is a therapeutic target molecule for prevention of postoperative adhesion formation", NATURE MEDICINE, vol. 14, no. 4, April 2008 (2008-04-01), pages 437 - 441
HUNJOO HA ET AL.: "The role of plasminogen activator inhibitor 1 in renal and cardiovascular diseases", NEPHROLOGY, vol. 5, April 2009 (2009-04-01), pages 203
J. CLIN. INVEST, vol. 97, 1996, pages 232 - 237
J. HEPATOL., vol. 31, no. 4, October 1999 (1999-10-01), pages 703 - 711
J. LAB. CLIN. MED., vol. 144, no. 2, August 2004 (2004-08-01), pages 69 - 77
JACOBSEN JS ET AL., PROC NATL ACAD SCI USA, vol. 105, no. 25, 16 June 2008 (2008-06-16), pages 8754 - 9
JACOBSEN JS ET AL., PROC. NATL. ACAD. SCI. USA, vol. 105, no. 25, 2008, pages 8754 - 8759
JESSICA K DEVIN ET AL.: "Transgenic overexpression of plasminogen activator inhibitor-1 promotes the development of polycystic ovarian changes in female mice", JOURNAL OF MOLECULAR ENDOCRINOLOGY, vol. 39, 2007, pages 9 - 16
JOHN A. SCHOENHARD ET AL.: "Plasminogen activator inhibitor-1 has a circadian rhythm in blind individuals", THROMB HAEMOST, vol. 98, 2007, pages 479 - 481
JORIS J T H ROELOFS ET AL.: "Plasminogen activator inhibitor-1 regulates neutrophil influx during acute pyelonephritis. Kidney International", VOL, vol. 75, 2009, pages 52 - 59
KIVIRIKKO ET AL., ANAL. BIOCHEM., vol. 19, 1967, pages 249 - 255
KOHARA ET AL., J. MED. CHEM., vol. 39, 1996, pages 5228 - 5235
KOJI MAEMURA ET AL.: "Circadian Rhythms in the CNS and Peripheral Clock Disorders: Role of the Biological Clock in Cardiovascular Diseases", J PHARMACOL SCI, vol. 103, 2007, pages 134 - 138
M. EREN ET AL.: "Reactive site- dependent phenotypic alterations in plasminogen activator inhibitor-1 transgenic mice", JOURNAL OF THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS, vol. 5, 2007, pages 1500 - 1508
M. LASSILA ET AL.: "Plasminogen activator inhibitor-1 production is pathogenetic in experimental murine diabetic renal disease", DIABETOLOGIA, vol. 50, 2007, pages 1315 - 1326
MATSUO, O. ET AL., HAEMOSTASIS, vol. 16, 1986, pages 43 - 50
MICHELLE K. ET AL.: "Plasminogen activator inhibitor-1 and tumour growth, invasion, and metastasis", THROMB HAEMOST, vol. 91, 2004, pages 438 - 49
NOBORU HATTORI ET AL.: "Bleomycin-induced pulmonary fibrosis in fibrinogen-null mice", J. CLIN. INVEST, vol. 106, 2000, pages 1341 - 1350
ONCOGENE, vol. 22, no. 28, 10 July 2003 (2003-07-10), pages 4389 - 4397
See also references of EP2415755A4 *
SHUNYA MATSUO ET AL.: "Multifunctionality of PAI-1 in fibrogenesis: Evidence from obstructive nephropathy in PAI-1-overexpressing mice", KIDNEY INTERNATIONAL, vol. 67, 2005, pages 2221 - 2238
TAKASHI ODA ET AL.: "PAI-1 deficiency attenuates the fibrogenic response to ureteral obstruction", KIDNEY INTERNATIONAL, vol. 30, 2001, pages 587 - 596
THROMB. HAEMOST., vol. 93, no. 4, April 2005 (2005-04-01), pages 631 - 640
TRENDS CARDIOVASC. MED., vol. 14, no. 5, July 2004 (2004-07-01), pages 196 - 202
W. A. BORDER ET AL., J. CLIN. INVEST., vol. 112, 2003, pages 379
W. A. BORDER ET AL., KIDNEY INT., vol. 59, 2001, pages 246
Y HUANG ET AL.: "Noninhibitory PAI-1 enhances plasmin-mediated matrix degradation both in vitro and in experimental nephritis", KIDNEY INTERNATIONAL, vol. 70, 2006, pages 515 - 522
YOSHIDA Y ET AL., NEPHRON, vol. 88, 2001, pages 24 - 29
YUKO SUZUKI ET AL.: "Unique secretory dynamics of tissue plasminogen activator and its modulation by plasminogen activator inhibitor-1 in vascular endothelial cells", BLOOD, vol. 113, no. 2, January 2009 (2009-01-01), pages 470 - 478

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9447028B2 (en) 2009-09-01 2016-09-20 King's College London Therapeutic aryl-amido-aryl compounds and their use
JP2013545810A (ja) * 2010-12-16 2013-12-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ロイコトリエン生成のビアリールアミドインヒビター
WO2012082817A1 (en) * 2010-12-16 2012-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Biarylamide inhibitors of leukotriene production
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
US9394285B2 (en) 2013-03-15 2016-07-19 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
US10092537B2 (en) 2013-04-15 2018-10-09 Renascience Co., Ltd. Use for PAI-1 inhibitor
JP5840324B2 (ja) * 2013-04-15 2016-01-06 株式会社レナサイエンス Ｐａｉ−１阻害剤の新規用途
JPWO2014171464A1 (ja) * 2013-04-15 2017-02-23 株式会社レナサイエンス Ｐａｉ−１阻害剤の新規用途
WO2014171464A1 (ja) 2013-04-15 2014-10-23 株式会社レナサイエンス Ｐａｉ－１阻害剤の新規用途
JP2019520359A (ja) * 2016-06-22 2019-07-18 フーダン ユニヴァーシティＦｕｄａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ビアリール尿素誘導体またはそれらの塩、およびそれらの調製方法および使用
JP7092356B2 (ja) 2016-06-22 2022-06-28 フーダン ユニヴァーシティ ビアリール尿素誘導体またはそれらの塩、およびそれらの調製方法および使用
WO2021066062A1 (ja) 2019-09-30 2021-04-08 株式会社レナサイエンス 免疫チェックポイント分子の発現抑制剤
JP7420402B2 (ja) 2019-09-30 2024-01-23 株式会社レナサイエンス 免疫チェックポイント分子の発現抑制剤
WO2021235532A1 (ja) 2020-05-20 2021-11-25 株式会社レナサイエンス 線溶系亢進薬、及びその用途
JPWO2021235532A1 (ja) * 2020-05-20 2021-11-25
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