JPS63101369A - インデノキノリン系化合物、その製造法及びその化合物を有効成分とする抗癌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なインデノキノリン系化合物、その製造
法及びその化合物を有効成分とする抗癌剤に関する。

〔発明の背景〕

１９７２年に、ジー・ジエイ・アトウェル（Ｇ　、　Ｊ
　、　Ａｔｗｅｌｌ）　、ビー・、：ｃ７・カイン（Ｂ
、　Ｆ、　Ｃａ１ｎ）　、アール’−１−ヌ・’／−／
ｌｚ工（Ｒ、Ｎ　、５ｅａｌｙｅ）　　らは、アクリジ
ンの９位にアルキルアミノ基が存在するアクリジン誘導
体を合成し、これらの中には抗白血病作用があることを
見出した。〔（Ｊ　、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、　Ｖｏ
ｌ　１５．６１１゜（１９７２））、さらにカインらは
アクリジン誘導体の抗癌作用と９位のアルキルアミノ基
の種類との関係を検討した結果、Ｎ−（４−９−アクリ
ジニルアミノ）−３−メトキシフェニルコメタンスルフ
ォンアミド（アムサクリン）が最も有効であることを見
出している。Ｃ（Ｂ、Ｆ、Ｃａ１ｎ、　Ｒ・］。

５ｅｅｌｙｅ、　Ｇ、Ｊ、Ａｔｗｅｌｌ；　Ｊ、！４ｅ
ｄ、　Ｃｈｅｍ、　Ｖｏｌ　１７，９２２（１９７４）
　：Ｂ、Ｆ、Ｃａ１ｎ、　　Ｇ、Ｊ、Ａｔｗｅｌｌ、　
　Ｗ、Ａ、　　Ｄｅｎｎｙ；　　Ｊ。

Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　Ｖｏｌ　１８．１１１０　　（１
９７５）　Ｅ　。その中で、アムサクリンの分子のアク
リジン骨格を構成している２つのベンゼン環の１つを還
元したもの、すなわち、テトラヒドロアムサクリンは抗
癌活性が低下するという報告が見られる。Ｃ（Ｂ、　Ｆ
、　Ｃａ１ｎ。

Ｒ、Ｎ、５ｅｅｌｙｅ、　　　Ｇ　、　Ｊ、　　　　Ａ
ｔｖ＋ｅｌｌ；　　Ｊ、Ｍｅｄ、　　Ｃｈｅｍ、　　Ｖ
ｏ１１７．９２２　（１９７４））。

〔発明の構成〕

本発明者らは、アムサクリン分子のアクリジン骨格を構
成している１つのベンゼン環を次の一般式で示されてい
るインデン環、インドール環、ジヒドロナフタレン環に
変換した場合の以下の化合物の抗癌活性を検討した。

（ただし、Ｘ＝ＣＨ２、Ｃ１１２ＣＨ２またはＮ−ＣＨ
３である。）ここに、ＸがＣ）１２の場合が最もアムサ
クリンに近い構造を有し、アトサクリンと同様に４個の
環が平面にあることから、アムサクリンのアクリジン環
の平面性と抗癌作用の相関についてさらに深く検討する
ため鋭意研究を重ねた結果、抗癌活性に最も有効な立体
構造を見い出した。この知見に基づいて、本発明を想到
したのである。

すなわち、本発明は、 式： （Ｎ−（４−［１１Ｈ−インデノ　（３，２−ｂ）キノ
リン−１０−イル）−３−メトキシフェニル）メタンス
ルフォンアミド）で示されるインデノキノリン系化合物
に関し、 また、本発明は、 式： で示される化合物（２）と 式； で示される化合物（３）とを反応させて、式： で示される化合物〔１）を得ることを特徴とする、イン
デノキノリン系化合物の製造方法に関し、さらに、本発
明は、 式： で示される化合物（１）を有効成分とする抗癌剤に関す
る。

以下、本発明を製造スキーム（Ｉ）に基き詳細に説胡す
る。

（１）化合物（２）の製造 公知化合１ｉ（Ａ）を以下の反応条件により、ＰｏＣβ
３と反応させて化合物（２）を得る。尚、ここで使用さ
れる化合物（八）は ジェイ・ショウエンらの（Ｊ、５ｃｈｏｅｎ、　Ｋ、Ｂ
ｏｇｄａ−ｎｏｗｉｃｙ−３ｙｗｅｄ；　Ｒｏｃｚｎｉ
ｋｉ　ｃｈｅｍ、　３　Ｑ巻、４２５頁（１９６４年）
）方法により調製される。

そして、この反応において触媒及び溶媒は使用しない。

また、反応温度は、約１００°〜約２００℃で使用でき
、好ましくは、約２００℃である。

反応時間は、約０．５時間〜約３時間の加熱還流で使用
でき、好ましくは、２時間の加熱還流である。

次に、得られた反応液を減圧下にて溶媒を留去し、ピリ
ジン及びエーテルで洗浄した後、常法にて精製する。

つぎに化合物（２）は化合物（Ａ）を原料としてクロム
ウェルらの（Ｎ、　Ｈ，ＣｒｏｍｗｅｌＬ　　Ｒ，Ａ、
　Ｍｉｔｓｃｈ＋Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｏｒｇａｎｉ
ｃ　ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　　２５巻、３８１２頁（１
９６１年））方法に基づいて調製される。

そして、この反応における触媒としては、濃硫酸、三フ
ッ化水素−エーテレート（ＢＦ３　Ｅｔ２０）等を使用
でき、好ましくは濃硫酸である。

また溶媒は使用しない。

さらに反応温度は５０℃〜１０６℃好ましくはオキシ塩
化燐の沸点である１０６℃である。

反応時間は０．５時間〜３時間の加熱でよく、好ましく
は２．５時間の加ＰＡ還流である。

（２）化合物（１）の製造： 上記で得られた公知化合物（２）を以下の反応条件によ
り、化合物（３）と反応させて化合物（１）を得る。

まず、この反応において使用する触媒としては、トリエ
チルアミン、ピリジン等を使用でき、好ましくは無触媒
である。また、溶媒としては、エトキシエタノール、ジ
メチルホルムアミド等を使用でき、好ましくは、エトキ
ンエタノールである。

さらに、反応温度は、約り００℃〜約１３５℃の範囲で
行うことができ、好ましくは、約１３５℃である。

反応時間は、約０．５時間〜約２時間の加熱還流で使用
でき、好ましくは、約１時間の加熱還流である。

次に、得られた反応液を常法にて精製して、化合物（１
）を得る。

なお、本発明の化合物は、マウスに対し、５０ｍｇ／ｋ
ｇ連続投与しても何ら毒性を認めない。

次に、前記化合物の薬剤は、錠剤、カプセル剤、エアゾ
ール剤等の経口投与剤として、又注射（静脈内、皮下）
、点滴用製剤、座薬製剤等の非経口投与剤として投与さ
れる。また、有効量は、症状、投与経路、剤型、投与回
数等によって変え得るが、成人の治療に用いられる場合
の有効量は、通常、非経口投与剤では１日当り、有効成
分の前記化合物としてほぼ０．１〜８０ｍｇ／体重ｋｇ
の範囲で、好ましくは１０〜５０ｍｇ／体重ｋｇが適当
である。

前記化合物を注射、点滴用製剤とするときは、単位投与
量アンプル或いは添加剤と共に投与量の容器中で供し得
る。この製剤は懸濁液、溶液、油性又は水性ビヒクル中
の乳液の如き形態でもよく、懸濁化剤、安定化剤又は分
散剤の如き処方剤を含有させることも可能である。

（発明の効果） 本発明の抗癌剤は、低毒性であり、かつ延命効果にすぐ
れているため、癌の有効な治療が達成できるものである
。

次に実施例により本発明の詳細な説明する。

参考例１　（化合物（４）の製造） アントラニル酸（０，５ｇ　、　３．６５ｍｍｏｌ　）
と１−インダノン（０，７２ｇ、５．４５　ｍｍｏｌ　
）の混合物を２００℃に１．５時間加熱攪拌した。冷却
後、反応物をピリジンおよびエーテルで洗條するとｍｐ
３６３−３６４℃の結晶として化合物（４）を得た。

収量０．５ｇ（５６％）。

参考例２　（化合物（４）から化合物（２）の製造）化
合物（４）（０，４０ｇ、ｌ、　７２ｍｍｏｌ　）　、
濃硫酸（１滴）、およびオキシ塩化燐（６雁）を混合し
、２時間加熱還流させた。反応後、過剰のオキシ塩化燐
を減圧下に留去して得られた残渣を、濃アンモニア水で
中和したのち、クロロホルムで抽出した。クロロホルム
層を酸性炭酸カリ水溶液および水で水洗し、クロロホル
ムを留去すると、０．４３ｇ（９９％）の収率でｍｐ１
６２−１６３℃の化合物（２）を得た。

実施例１　（化合物（２）から化合物（１）の製造）化
合物（２）　（０，２０ｇ　、　０．８０ｍｍｏｌ　）
と化合物（３）（０，１８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ　）と
を１０１ｎｌのエトキシエタノールにとかし、この溶液
を１時間加熱還流した。残渣をメタノールで洗條し、精
製して０．２４ｇ（７０％）の化合物を得た。融点２４
５−２５０℃。

元素分析、理論値　Ｃ２ｄ１２２Ｎ３０３Ｓ　　；　Ｃ
：６１．６０゜Ｈ：４２７４；　Ｎ：８．９８．　　実
測値Ｃ：６１．３４．　Ｈ：４．６８゜Ｎ：８，７５゜ ’ＨＮ）、ＩＲ（Ｄ！ＪＳＯｄｅ）　　δ：　３．１８
　（３Ｈ，Ｓ、　ＣＨ３５ｏ２）、３、６１　（２１１
，Ｓ、　ＣＨ２）、３．７８　（３Ｈ，Ｓ、　ＣＨ３０
）、ｍ　／　ｚ−４３１（Ｍｏ）、３５２０４”−ＣＨ
３ＳＯ４）。

次に、本発明を、製剤例及び試験例によって説明する。

製剤例１　（注射、点滴剤） 前記化合物（１）　１２０ｍｇを含有するように１０％
塩酸０．３６ｍを加えて、バイアルに無菌的に分配し、
密封して保存する。

使用前に、０．８５％生理的食塩水１９．６ｍｊ！を添
加して静脈内注射剤とし、１日、２０ｍ１を症状に応じ
て静脈内注射又は点滴で投与する。

試験剤１　抗腫瘍試験 １）ＫＢ−細胞増殖抑制作用 癌化細胞腫のＫＢ−細胞をｉｎ　Ｖｉｔｒｏの浮遊培養
の系に移し、前記化合物（１）の薬効を、同化合物（１
）を添加しない場合を対照として比較した。

実験系 細　　　胞：　ＫＢ　ｃｅｌｌ（ｄｅｒｉｖｅｄ　ｆｒ
ｏｍ　ａ　ｈｕｍａｎｅｐｉｄｅｒｍｏｉｄ　ｃａｒｃ
ｉｎｏｍａ　ｏｆ　ｔｈｅｍｏｕｔｈ） 培　　地：　Ｅａｇｌｅ″ｓ　ｍｉｎｉｍａｌ　ｅｓｓ
ｅｎｔｉａｌ　ｍｅｄｉ−ｕｍ（λｌＥ１．ｌ）−１０
％ｃａｌｆ　ｓｅｒｕｍ培　　養：３７℃、炭酸ガスイ
ンキュベーク−（５％Ｃ０２） 実験方法：ｄａｙ　ＯＫＢ　ｃｅｌｌを２ｘｌＯ’／ｍ
ｊ？ｍｅｄｉｕｍに希釈。３ｍ１２を ６０　＋＋＋ｍ　Ｐｌａｓｔｉｃ　ｄｉｓｈに植える。

２ｄｉｓ−ｈｅｓ　ｐｅｒ ｄｏｓｅ　　１ｅｖｅｌ ｄａｙ　　Ｉ　　Ｄｒｕｇをｆｉｎａｌ濃度１００、３
０．１０．３．１　　μｇ／ｍｆになる様加える。

ｄａｙ　　４　　細胞をｄｉｓｈ面よりｔｒｙｐｓｉｎ
を用いはがし、細胞数を コールクーカウンターで 計測する。

判定基準 ＮＣＩ　（ＬＩＳＡ）の規定を準用し、対象に比較し、
実質５Ｄ９６のｇｒｏｗｔｈ　１ｎｈｉｔｉｏｎを示す
濃度（ＥＤｓｏ）を求める。このＥＤｓ。が合成物　　
４μｇ／−以下 天然物　２０μｇ／−以下 である物質を、有効物質とする。

尚、ＫＢ−細胞増殖抑制効果は、生存細胞数をコールタ
−カウンターで求め、対照（化合物（１）を加えないも
の）と比較して５０％増殖抑制を示す薬物濃度を求めＥ
ＤＳ。とじた。この結果を以下に示す。

試験例２　担癌マウスの延命効果及び急性毒性Ｐ−３８
８担癌マウスをｉｎ　Ｖｉｖｏの系において前記化合物
の薬効を、同化合物を添加しない場合を対象として比較
した。

実験系 動　　　　物　　：　ＣＤＦ＋　　ｍｏｕｓｅ（６ｍ１
ｃｅ／ｇｒｏｕｐ）腫　　　　瘍　　：Ｐ３８８ 移植細胞数　：　ｌ　Ｑ６ｃｅｌｌｓ／ｍｏｕｓｅ移植
部位　：　ｉ、　ｐ。

薬剤投与口　：ｄａｙｌ、５、又はｄａｙｌ〜９薬剤投
与毒　：ｄａｙｌ、５の場合はＬＤ、、。又は４００ｍ
ｇ／ｋｇ／ｄａｙを最高とし、ｃｌａｙｌ〜９の場合は
％ＬＤｓｏ又 は２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙを最高とし、その’／２Ｘ
’／Ａの３ｄｏｓｅ　１ｅｖｅｌｓｉ。

判定基べ（ 無処置群の生存日数に対する投与群の生存日数の比（Ｔ
／Ｃ％）が合成物では１２０％、天然物では１３０％以
上の場合、有効（Ｐ）とする。無処置群の生存日数は、
約１０日（ｍｅｄｉａｎ　ｓｕｒｖｉｖａｌｔｉｍｅ）
が通例てす。尚、Ｔ／Ｃ０％と記載されている場合は、
ｄａｙ　　５までに３匹以上のマウスが毒性のために死
亡したことを、又Ｄｏｓｅの数字の前にＴの記載のある
場合は、ｄａｙ　５までの体重減少が毒性の判定基１（
−４ｇ）より大であることを示す。

結果　表−２ 投与量が、１００ｍｇ／ｋｇ以上の場合は、本化合物の
毒性により死亡したと考えられる。また、投与量が１２
．５〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲では、著しく延命効果が得
られた。また１７６のマウスはがんの消失が認められ、
長期に生存した。

手続補正帯 エ　ヶ６２．　Ａ、　−２８ １、事件の表示　　昭和６１年特許願第２４６７７６号
３、補正をする者 事件との関係　　出願人 名称　メクト株式会社 ４、代理人 ５、補正命令の日付　　自　　　発 ｆｉ＋　　特許請求の範囲を別紙の通り訂正する。

特許請求の範囲 （１）式： で示されるインデノキノリン系化合物。

（２）式： ％式％） で示される化合物（２）と 式； ％式％） タンスルフォンアミド）で示される化合物（３）とを反
応させて、 式： で示される化合物（１）を得ることを特徴とする、イン
デノキノリン系化合物の製造法。

（３）式： で示される化合物（１１を有効成分とする抗癌剤。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるインデノキノリン系化合物。
2. （２）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（２） （５Ｈ−６−クロロインデノ〔１，２−ｂ〕キノリン） で示される化合物（２）と 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（３） （Ｎ（４−アミノ−３−メトキシフェニル）メタスルフ
   ォンアミド）で示される化合物（３）とを反応させて、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（１） で示される化合物（１）を得ることを特徴とする、イン
   デノキノリン系化合物の製造方法。
3. （３）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（１） で示される化合物（１）を有効成分とする抗癌剤。