JPH03169878A - ４―アミジノ クロマン及び４―アミジノピラノ（３，２―ｃ）ピリジン誘導体、その製法及びそれを含む薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明の目的は、４−アミジノ　クロマン及び４ーアミ
ジノビラノ（３　．　２−ｃ）ピリジン誘導体、その製
法及びそれを含む薬学的組成物である。該誘導体は、抗
高血圧性及び抗不整脈性活性を有する。

〔従来の技術］ ベルギー特許第８２９，６１１号明ｗ！Ｆは、抗高血圧
性活性を有する３−クロマノール誘導体の全シリーズを
指摘している。これらの誘導体は、４位置にＮＲＲ［式
中、Ｒ１は水素又は場合によってｌ２ 置換された炭化水素基であり、Ｒ２■は水素又はアルキ
ルであり、ＮＲＩＲ２は場合により１又は２のメチル基
で置換され又は置換されていない３ないし８原子の複素
環である］の存在、及び場合により６位置又は７位置に
多数の置換基の存在によって特徴付けられる。

欧州特許出願第２７３．２６２号明細書は、次の式のク
ロマン誘導体を記載している。

Ｒ５　　Ｒ’４ 式中、特に Ｒ’ｓは、２−ビリドンーｌ−イル、２−ビリダジノン
−１−イル、２−ピリミドンー１−イル、６−ビリミド
ンーｌ−イル、２−ビラジノン−１−イル、２−チオビ
リドン−１−イルのような複素環基であって、該基は部
分的に水素化されるか、置換されるか又は置換されてい
ない、 Ｒ′３は、ＯＨ又はＯＣＯＣＨ３を表わし、Ｒ′４は、
水素を表わすか、又はＲ′３及びＲ′４が共に結合を形
或する。

欧州特許出願第２９８．９７５号及び第３１２．４３２
号明細書は、類似の化合物を記載している。

更に、欧州特許出願第２０５．２９２号明細書は、次の
式のビラノ［３　．　２−ｃ］ビリジン誘導体を記載し
ている。

Ｒ’ｓ−Ｎ−ｃＸ’Ｒ’， 式中、Ｘ”はＯ又はＳであり、Ｒ”５及びＲ”６は複素
環を形成し得る。

［発明の構成］ 本発明において、抗高血圧薬及び抗不整脈性薬としての
活性を有する新規化合物、クロマン及びピラノ［３　．
　２−ｃ］　ピリジン誘導体を見出だした。

即ち、その特徴のーに関して、本発明は、次の式（Ｉ）
の化合物、 Ｂ １ 式中、 Ａ及びＢは、Ｎ及びＣ−ＮＲ１の間を共に連結し、 −ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−Ｎ一基を表わすか、又は一ＣＨ陶
ＣＲ４−ＣＲ５−ＣＨ一基、（この置換基Ｒ４又はＲ５
の一方は水素を示し、他方は水素、ハロゲン、ニトロ又
はＣｌ−Ｃ４アルキルから選ばれる）を表わし、 Ｘは、窒素原子、Ｎ−オキサイド基又はＣ−Ｚ基を表わ
し、 Ｚは、水素、ハロゲン、Ｃ　−Ｃ４アルキル、１ シアノ、ニトロ、アセチル又はトリフルオロアセチル、
フオスフォノ又はジアルコキシフォスフォリル（アルキ
ル基はＣ１−Ｃ３基である）又はアミノ基を表わし、 Ｒｌは、水素、シア八ニトロ、ｃｌ−ｃ４アルキル、ヒ
ドロキシル、ＣＩ−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロアセ
チル、メタンスルフォニル、置換されていないか又はフ
ェニルがメチル、ハロゲン又はトリフルオロメチルで置
換されたベンゼンスルフォニルを表わし、 Ｒ２は、水素を表わし、 Ｒ３は、ヒドロキシル又はアセチロキシを表わし、又は
Ｒ　及びＲ３が共に結合を形成する。

２ 本明細書及び特許請求の範囲において、ハロゲンは塩素
、臭素又は弗素原子を意味する。

式（Ｉ）のＲ　　−Ｈ及びＲ３−　　Ｏ　　Ｈ　　又　
は２ ０ＣＯＣＨ３である化合物はトランス配置を有する。こ
れらは２個の不整炭素原子を含み得る。本発明は、式（
Ｉ）の化合物の光学的異性体のそれぞれ及びラセミ体を
も包含する。

本発明の他の目的は、式ＣＩ）の化合物の製造方法であ
る。

該方法の特徴は、次の通りである。

ａ〉式（ＩＩ）のエボキシド （ＩＩ） ｃ式中、Ｘは式（Ｉ）に定義した通りである］を、次の
互変異性体形の１に対応する複素環（ｍ）（ｍ） ［式中、Ａ，Ｂ及びＲ１は式（Ｉ）に定義した通りであ
る］ で処理し、 ｂ〉式（Ｉ）　のＲ２−Ｈ及びＲ３−ＯＣＯＣＨ３であ
る化合物を製造するために式（Ｉ）のＲ２一Ｈ及びＲ３
−ＯＨである得られた化合物を無水酢酸と場合により反
応させ、 Ｃ〉工程ａ）で冑られた式（Ｉ）のＲ２−Ｈ及びＲ３−
ＯＨである化合物又は工程ｂ）で得られた式（Ｉ）のＲ
２−Ｈ及びＲ３−ＯＣＯＣＨ３である化合物を場合に，
より式（Ｉ）のＲ２及びＲ３が共に結合を形成する化合
物を製造するために処理する。

工程ａ）において、エポキシド（ｎ）開環反応は、１０
〜１００℃の温度で、ジオキサン、テトラヒドロフラン
、メチルｔｅｒｔ−プチルエーテル、ジメチルスルフォ
キサイド又はジメチルフォルムアミドのような不活性有
機溶媒中で、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ペ
ンジルトリメチルアンモニウムハイド口キサイドのよう
な水酸化第４級アンモニウムなどの墳基性縮合剤の存在
下で行う。

このような操業条件で、エボキシド（ＩＩ）の開環は、
Ｒ　　−Ｈ及びＲ３−ＯＨであるトランス配置２ を有する式（Ｉ）の化合物に導く。

工程ｂ）において、アセチル化は、２０〜１００℃の温
度で、１時間から４８時間の変化する時間においてピリ
ジン又はトリエチルアミンのような塩基性溶剤中で実施
する。

工程Ｃ）において、工程ａ）で製造された化合物の脱水
は、２０〜１００℃の温度で不活性溶媒中において水素
化ナトリウム又は水素化リチウムのような水素化アルカ
リの反応で得られる。工程ｂ）で製造された化合物の脱
アセチル化は、ジアザビシクロウンデセンの存在下でト
ルエン又はベンゼンのような不活性溶剤中で５０〜１０
０℃の間に加熱して行う。

式（ＩＩ）のエポキシドは、既知であるか又は既知の方
法で製造される。

Ｘが窒素原子であるエボキシド（ＩＩ）は、欧州特許出
願第２０５，２９２号明細書に記載されている。

ＸがＮ−オキサイド基であるエボキシド（ＩＩ）は、Ｗ
　Ｏ　８９／１０９２５号出願明細書に記載されている
。ＸがＣ−Ｚ基であるエボキシド（ＩＩ）は、各種の文
献に記載されている。

即ち、Ｚがシアノ基であるエポキシド（ＩＩ）はベルギ
ー特許第８５２，９５５号明細書に記載され、２がニト
ロ基又はアセチル基であるエポキシド（ＩＩ）はＪ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｉ．．１９８３．　２３．　１５８２−１
５８９に記載され、２がハロゲンであるエポキシド（Ｉ
Ｉ）はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．ｌ９８１，　３７（Ｉ
５），２６１３−２８１６に従って製造される。２がト
リフルオロアセチル又はフォスフォノ基又はアルキルが
Ｃ　　−Ｃ３であるジｌ アルコキシフオスフオリル基であるエポキシド（■）は
欧州特許出願第２９６，９７５号明細書に記載されてい
る。Ｚが水素であるエボキシド（ＩＩ）はＪ．Ｃｈｅｔ
ａ．　Ｓｏｃ．．１９６２．７６−７９に記載されてい
る。

２がメチルであるエポキシド（ｎ）はＡｕｓｔ．Ｊ．Ｃ
ｈｅｍ．．１９７９．３２（３）．６１９−６３６に記
載されている。ＺがＣ２−Ｃ４である場合は、エボキシ
ド（ＩＩ）は類似の方法で得られる。また、ＺがＮＨ２
基であるエボキシド（ｎ）は欧州特許出願第２７３．２
６２号明細書に記載されている。これはＺがＮ　Ｏ　２
であるエボキシド（ｎ）の還元でも得られる。

複素環化合物（ＩＩＩ）は、既知であるか又は既知の方
法で製造される。特に、シアンアミノビリジン又はビリ
ミジンの製造の場合は、Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍ．Ｆｒ．．
１９８８．　２８（８），４６９−４７２に記載の方法
を用いることができる。スルフオアミノビリジンはＤｏ
ｋｌａｄｙ　Ａｋａｄ．Ｎａｕｋ．　ＳＪ．Ｓ．Ｒ．．
１９５７．ｌ１３，１０８０−３に記載されている。こ
れらは、アミノビリジンへの適当なスルフオニル誘導体
の反応で製造できる。更に、有機化学の標準的方法が若
干の化合物（ＩＩＩ）の製造に適用できる。即ち、Ｒ１
がニトロ基である化合物（ＩＩＩ）は、塩基性媒体中で
Ｃ１Ｃ　アルキルアミンとの反応によりＲ１がＣｔ４ Ｃ４アルキルである化合物（ＩＩＩ）の製造に用い得る
。Ｒ１がニトロ基である化合物（ＩＩＩ）はヒドロキシ
ルアミンとの反応によりＲｉが水酸基である化合物（ｍ
）の製造にも用い得る。ビリジルニトラミン（Ｒ　　−
Ｎｏ２）はＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．．１９５５，
１ ７７．３１５４−３１５５に従って製造される。

本発明化合物は、平滑筋線維の分極を増大し、欧州特許
出願第２９８．９７５号明細書に記載された試験による
と門脈の血管膨脹薬作用を有する。その抗高血圧性効果
が動物に認められた。

更に、本発明の化合物は心筋細胞の再分極を促進するこ
とが認められた。同時にその抗不整脈効果が動物モデル
に認められた。

毒性の徴候は薬学的活性投与量では認められない。

即ち、本発明の化合物は、例えば、腫瘍、喘息、早熟子
宮収縮、失禁のような胃腸、呼吸、子宮及び泌尿系の平
滑筋の収縮を伴う病理学疾患、高血圧の処置、及び狭心
症、心不全、大脳及び末梢血管疾患のような他の心臓血
管の疾患の処置に用い得る。それに加えて、本発明の化
合物は、不整脈の処置及び緑内陣の処置に用い得る。更
に、本発明の化合物は、ウッ病の処置又はてんかんのよ
うな中枢神経系の他の疾患の処置に用い得る。

また、本発明の化合物は、脱毛症の局所処置に用い得る
。

即ち、本発明の他の目的は、本発明の一の化合物の有効
投与量と適当な賦形剤とを含む薬学的組成物である。該
賦形剤は、薬学的形態及び所望の投与態様に従って選ば
れる。

本発明の、経口、舌下、皮下、筋内、静脈内、局所、経
皮又は直腸投与のための薬学的組成物において、式（Ｉ
）の活性成分は、上記障害及び疾患の予防又は処置のた
め動物又はヒトへの標準的薬学的ビヒクルと共に混合し
た投与の投与単位形態で投与できる。適当な特定の投与
形態には、錠剤、カプセル、粉末、顆粒及び経口溶液又
は懸濁液のような経口ルート用形態、頬及び舌下投与形
態、皮下、筋肉内又は静脈内投与形態、及び直腸投与形
態がある。局所適用には、本発明の化合物はクリーム、
軟膏又はローションで用い得る。

所望の予防又は治療効果を生じるには、活性成分の量は
体重１　ｋｇ当り、毎日０．０１〜ＩＢの間で変り得る
。

各単位投与は、０．０１〜２　Ｂ，好ましくは０，０２
〜ｌｍｇの活性成分を薬学的ビヒクルと組合せて含むこ
とができる。この単位投与は、０．０１〜１謹ｇ１好ま
しくは００．０２〜５Ｂの日当り投与とするため毎日１
〜５回投与できる。

固体組成物が錠剤の形態で調製された場合には、主活性
成分はゼラチン、澱粉、ラクトース、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、アラビアゴム、又は類似物質のよう
な薬学的ビヒクルと混合する。

該錠剤は、シヨ糖、セルロース誘導体、又は他の適当な
物質で被覆できる。また、これは保持又は遅延させた活
性を有し、活性成分を所定の量連続的に放出するように
処理できる。

カプセル形態での調剤は、活性成分を希釈剤と混合し、
混合物を軟又は硬カプセルに注いで製造する。

シロップ又はエリキシルの形態又はドロップの形態のた
めの調剤は、活性成分と共に甘味剤、好ましくはカロリ
ーのないもの、防腐剤としてメチルバラベン及びプロビ
ルパラベン、さらに味覚付与剤及び適当な着色料を含む
ことができる。

水に分散できる粉末又は顆粒は、ポリビニルピロリドン
のような分散剤又は湿潤剤又は懸濁剤、さらに甘み剤又
は味覚変性剤と混合した活性成分を含むことができる。

直腸投与の場合には、ココアバター又はポリエチレング
リコールのような直腸温度で融解する結合剤で調製され
た座薬を用いる。

非経口投与には、ブロビレングリコール又はブチレング
リコールのような薬学的親和性湿潤及び／又は分散剤を
含む水性懸濁液、等張食塩水、又は殺菌注射用溶液が用
いられる。

本活性成分は、場合によって１以上の添加剤又は支持体
と共に又はなしで、マイクロカプセルの形態でも処方す
ることができる。

本発明の組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に
受容性の塩に加えて、他の活性成分、例えばトランキラ
イザー、ベーターブロッカー、又は上記の障害又は疾患
の処置に有用な他の医薬を含むことができる。

［実施例］ 次に実施例をあげて本発明を説明するが、これらは本発
明を制限するものではない。例並びに説明及び特許請求
の範囲において、生成物をクロマン（ｃｈｒｏ■ａｎ）
の誘導体として表示する。本発明の該生成゛物は、２，
２−ジメチル　３，４−ジヒドロ　２Ｈ−クロメンの誘
導体であり、「クロマン」はｒ３．４−シヒドロ　２Ｈ
−クロメン」を指称することを理解されたい。

融点（Ｍｐ）は摂氏温度で示す。

例１ トランス　４−（２−シアンイミノ　１，２−ジヒドロ
ｌ−ピリジル）６−シアノ　゜２．２−ジメチル　３−
ヒドロキシ　クロマン：　　ＳＲ４７０２３ （Ａ＋Ｂ−−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−　；　Ｘ−Ｃ−
ＣＮ　．　Ｒ　　調ＣＮ　；Ｒ２−Ｈ　；　Ｒ３−ＯＨ
）ｌ ２−シアンアミノビリジンをＡｎｎ．　Ｐｈａｒｓ．　
Ｆｒ．．１９６８．２８（６）　．４８９−４７２に記
載の方法に従って調製する。

１ｇの６−シアノ　２．２−ジメチル　４，４−エボキ
シクロマン、０．８ｇの２−シアンアミノピリジン（５
０ｍｌのジメトキシエタン中）及び０．２ｍｌのペンジ
ルトリメチルアンモニウム　ヒドロキサイドを含む溶液
を還流下で２４時間加熱する。反応混合物を濃縮し、残
留物を５０＋ｓｌの水でとり、酢酸エチルで２回抽出す
る。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。残
留物をエチルエーテルにとり、濾別し、ジクロルメタン
で洗浄する。

１１０ｍｇの所期の生成物を得る。

Ｍｐ−２８４℃。

例２ トランス４−（２−シアンイミノ　１，２−ジヒドロｌ
−ピリジル）２，２−ジメチル　３−ヒドロキシ　Ｂ−
二トロ　クロマン：　　ＳＲ４７０２５ （Ａ十Ｂ　−−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ　−　；　Ｘ　
−Ｃ−ＮＯ　　；Ｒ　　−ＣＮ；Ｒ　　−ＨＥＲ３−Ｏ
Ｈ）２１　　　　　　　　　　２ ２．７ｇの２−シアンアミノ　ビリジン、３ｇの２．２
−ジメチル　３，４−エボキシ　６−ニトロクロマン（
５０ｍｌのテトラヒド口フラン中）及び０．　　２ｍｌ
のトリエチルアミンを含む溶液を還流下で９６時間加熱
する。混合物を放冷した後、濾過する。沈殿物をエチル
エーテル、次いで水及びアセトンで洗浄し、乾燥する。

２５０Ｂの所期の生成物を得る。

Ｍｐ−２５３℃。

例３ ４−（２−シアンイミノ　【，２−ジヒドロ　１−ピリ
ジル）２．２−ジメチル　６−ニトロ　ク口メン：ＳＲ
４７０６３ （Ａ＋Ｂ−−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−　；ｘ−Ｃ−Ｎ
Ｏ　　；Ｒ　　−ＣＮ；Ｒ　　＋Ｒ３−二重結合）２１
　　　　　　２ この化合物は゛例２で得られたクロマノールから出発し
て製造する。

３０ｍｇの水素化ナトリウムを少量ずつ５０ｍ１のテト
ラヒド口フランに入れた４００ｍｇのＳＲ４７０２５に
加える。室温で９６時間後、反応混合物を濃縮乾燥し、
残留物を５０ｍｌの水でとる。

塩化メチレンで２回抽出した後、抽出物を乾燥し、蒸発
乾燥する。２５０ｍｇの生成物が得られ、溶離液として
塩化メチレンーメタノール（９９．５／０．５−ｖ／ｖ
）混合物を用いてシリカカラム上でクロマトグラフによ
り精製する。

８０ｍｇの所期の生成物を回収する。

Ｍｐ＝２５７℃。

例４ トランス　３−アセチロキシ４−（２−シアンイミノ１
，２−ジヒドロ　ｌ−ビリジル）２．２−ジメチル　６
一ニトロ　クロマン：　　ＳＲ４７６０１（Ａ＋Ｂ　−
−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ　−　；Ｘ−Ｃ−ＮＯ２；Ｒ
ｌ−ＣＮ；Ｒ２−Ｈ；Ｒ３　−ＯＣＯＣＨ３） 例２で得られたＳＲ４７０２５の５ｇを２５ｉ１のビリ
ジンと混合し、３．８■１の無水酢酸を加え、混合物を
室温で４時間撹拌する。混合物を酢酸エチルでとった後
、酸性化水及び希重炭酸塩溶演で洗浄する。沈殿する生
成物を濾別し、エチルエーテルで洗浄した後、１００℃
で真空乾燥する。所期の化合物が５．２ｇ得られる。

Ｍｐ請２３２℃ 例５ ４−（２−シアンイミノ　１，２−ジヒドロ　ｌ−ピリ
ジル）２．２−ジメチル　Ｂ−ニトロ　クロメン：ＳＲ
４７０６３　　（例３と同一） ｆｌＪ４で得られたＳＲ４７Ｑ６１の５ｇを１００ｍｌ
のトルエン中に含む混合物を２．　８ＩＩｌのジアザビ
シクロウンデセンの存在下で３時間還流加熱する。反応
混合物を室温で濾過し、得られる生成物をトルエン及び
エチルエーテルで洗浄する。得られる生戊物（４．１ｇ
）を２００■１のアルコールから再結晶し、３ｇの所期
の化合物を得る。

Ｍｐ−２５７℃ 例６ トランス　６−アセチル４−（２−シアンイミノ　ｌ．
２−ジヒドロ　ｌ−ピリミジル）２，２−ジメチル　３
−ヒドロキシ　クロマン：　　ＳＲ４７１４１（Ａ＋Ｂ
−−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−Ｎ−　；　Ｘ冑一ＣＯＣＨ　　
；　Ｒ　　−ＣＮ　；　Ｒ２−Ｈ　；　Ｒ３−ＯＨ）３
Ｉ ２−シアンアミノビリミジンを英国特許第８８０．４２
３号明細書に従って製造する。

ＳＲ４７１４１が例１に記載の方法で得られる。

Ｍｐ−２５４℃ 例７ トランス４−（２−シアンイミノ　１，２−ジヒドロ１
−ピリミジル）２．２−ジメチル　３−ヒドロキシ　６
一二トロ　クロマン：　　ＳＲ４７１６２（Ａ＋Ｂ膚−
ＣＨ−ＣＨ−ＣＢ一Ｎ−．Ｘ職Ｃ−Ｎｏ　　；Ｒ　　−
ＣＮ；Ｒ２−Ｈ；Ｒ３亀ＯＨ）２ｌ この化合物は例６に記載の方法で製造される。

Ｍｐ−３１６℃ 例８ トランス４−（２−シアンイミノ　１，２−ジヒドロ１
−ビリジル）２，２−ジメチル　３−ヒドロキシ　８−
トリフルオロアセチル　クロマン：　　ＳＲ４７１４０ （Ａ十Ｂ　−−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ　一；　Ｘ　−
ＣＯＣＦ　　；Ｒ　　−ＣＮ；Ｒ２−ＨＥＲ３−ＯＨ）
３ｌ この化合物は例１に記載の方法で製造される。

Ｍｐ−２１８℃ 例９ トランス　６−シアノ　４−（Ｉ．２−ジヒドロ　２−
ニトリイミノ　１−ビリジル）２．２−ジメチル　３−
１：′ドロキシ　クロマン：　　ＳＲ４７１５９ （Ａ＋Ｂ−−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−　；　Ｘ−Ｃ−
ＣＮ；Ｒ　　−ＮＯ２；Ｒ２−Ｈ；Ｒ３−ＯＨ）ｌ ビリジルニトラミンはＪ．　Ａｌｌ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓ
ｏｅ．，！９５５，７７．３１５４に記載の方法で製造
する。

例９の化合物は例２の方法に従って得られる。

Ｍｐ−２７９℃ 例１０ トランス　４−（２−シアンイミノ　１．２−ジヒドロ
１〜ビリジル）３．４−ジヒドロ　２．２−ジメチル　
３−ヒドロキシ　ビラノ［３．２−ｃコピリジン：　　
ＳＲ４７１４２ （Ａ＋Ｂ−一ＣＨ譚・ＣＨ−ＣＨ鴫ＣＨ−．Ｘ鱒ＮＯＲ
　　−ＣＮ；Ｒ２−Ｈ；Ｒ３−ＯＨ）ｌ この化合物はＸ−Ｎのエボキシド（Ｉ　Ｉ）及び２−シ
アナミノビリジンを出発原料として得られる。

Ｍｐ−１７１　℃ 伊１１　１ ４−（２−シアンイミノ　１，２−ジヒドロ　ｌ−ビリ
ジル）２．２−ジメチル　ビラノ［３　．　２−ｃ］　
ピリジン：ＳＲ４７３２０ Ｃｐ．＋Ｂ　−−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ　−　；　Ｘ
■ＮＯＲ　　−ＣＮ；Ｒ　　＋Ｒ３−二重結合）ｌ２ 前の例で製造したＳＲ４７１４２、０．６ｇのテトラヒ
ドロフラン及び５０Ｂの水素化ナトリウムの混合物を還
流下に５時間保持する。反応混合物を濃縮し、水でとり
、洗浄し、乾燥し、濃縮して０．４５ｇの黄色固体を得
る。次いでシリカ上のクロマトグラフを溶離液として塩
化メチレンーメタノール混合物（９９／１，ｖ／ｖ）を
用いて行い、９０ｍｇの所期の生或物を回収する。

Ｍｐ−２５６℃ 例１２ ４−（２−シアンイミノ　１．２−ジヒドロ　ｌ−ビリ
ジル）６−シアノ　２，２−ジメチル　３−ヒドロキシ
　クロメン：　Ｓ・Ｒ４７１６４ （Ａ＋Ｂ−一ＣＨ雪ＣＨ−ＣＨ冑ＣＨ−．Ｘ讃Ｃ−ＣＮ
　；　Ｒ　　−ＣＮ　；　Ｒ２＋Ｒ３−二重結合）１ ＾）例１で製造した、トランス４−（２−シアンイミノ
　１，２−ジヒドロ　｛−ビリジル）６−シアノ　２，
２−ジメチル　３−ヒドロキシ　クロマンＢ）　　ＳＲ
４７１６４ ８０Ｉｌｇの水素化ナトリウムを５０ｍｌの無水テトラ
ヒド口フランに入れた１ｇのあらかじめ製造したクロマ
ノールに少量ずつ加える。２時間還流後、反応混合物を
蒸発乾燥し、残留物を１００ｍｌの水にとる。塩化メチ
レンで２回抽出後、抽出物を乾燥し、蒸発乾燥する。６
０Ｃ）ｓｇの生或物が得られ、溶離液として塩化メチレ
ンーメタノール混合物（　９　９　．　　５　／　０　
．　　５　−　ｖ　／　ｖ　）を用いてシリカ力ラム上
でクロマトグラフによって精製する。

４００ｇの所期の生成物を回収する。

Ｍｐ−２９２℃ 例１３ トランス　２．２−ジメチル　３−ヒドロキシ４−（２
−メタンスルフォンイミノ　１．２−ジヒドロ　ｌ−ビ
リジル）６−ニトロ　クロマン：　　ＳＲ４７１９５（
Ａ＋Ｂ−一ＣＨ−−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−　；　　Ｘ−Ｃ
−ＮＯ　　；Ｒ　　−ＣＨ３−ＳＯ２−；Ｒ２”２１ Ｈ　；　Ｒ３−ＯＨ） ４．７ｇの２−アミノビリジンの６．３Ｉ１１のビリジ
ン中の溶液をＯ℃に冷却し、５．７５ｇの塩化メチレン
を滴下する。反応混合物を０℃で１時間、次いで２４時
間室温において撹拌する。固体化反応混合物を２０＊Ｉ
の水に注ぎ、沈殿をこわすために撹拌する。濾別後、回
収した固体生成物を水から再結晶する。６．７ｇの２−
メタンスルフォンイミノビリジンが得られる。

Ｍｐ冒２０４℃ 次いで、所期の生或物を得るために、２．２−ジメチル
　３．４−エボキシ　６−ニトロクロマンで得られる生
成物の反応を包含する通常の方法を用いる。

Ｍｐ＝２６５−２６７　℃　， 例１４ トランス　２．２−ジメチル　３−ヒドロキシ４−（Ｉ
．２−ジヒドロ　２−ニトリミノ　１−ビリジル）６−
ニトロ　ク口マン：　　ＳＲ４７１７４ （Ａ十Ｂ−−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−　；　Ｘ−ＮＯ
　　．Ｒ　　■Ｎｏ　　；Ｒ　　−Ｈ；Ｒａ　−ＯＨ）
２　　１　　　２　　２ この化合物は例９のようにして製造する。

Ｍｐ−２６９℃ 例１５ トランス　４−（Ｉ．２−ジヒドロ　２−メチルイミノ
ｌ−ビリジル）２，２−ジメチル　３−ヒドロキシ　６
−ニトロ　クロマン：　　ＳＲ４７２２０ （Ａ十Ｂ　−−ＣＨ−ＣＨ−ＯＨ−ＣＨ　−　；　Ｘ−
Ｃ−ＮＯ　　；Ｒ　　−ＣＨ　　．Ｒ　　露Ｈ；Ｒ３■
２　　１　　　３　　２ ０Ｈ） 前の例で製造したＳＲ４７１７４の５００ＩＩｌｇ及び
５０ｍｌのメチルアミンを３０％エタノールｍ液中で混
合し、室温に３日間放置する。不溶性物質を濾別し、溶
剤を蒸発し、残留物をエチル二一テルにとり、沈殿物を
溶解し、不溶性物質を濾別する。エーテル性相を水で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。残留物を熱イソブ
ロビルエーテルにとった後、所期の生成物が結晶化する
。

ｍ　＝　６　０　ｆｆｌｇ． Ｍｐ−１５５℃ 例１６ トランス４−［１．２−ジヒドロ　２−（２−トリフル
オロメチル　フェニル）スルフォンイミノ　ｌ−ビリジ
ルコ２，２−ジメチル　３−ヒドロキシ　６−ニトロ　
クロマン：　　ＳＲ４７２８１ （Ａ＋Ｂ−−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−　；　Ｘ−Ｒ３
−ＯＨ） ５ｍｌのビリジン中の０．９４ｇの２−アミノピリジン
をＯ℃に冷却し、２．５ｇの２−トリフルオロメチル　
フエニルスルフォニル　クロライドを加え、混合物を一
夜室温で撹拌する。反応混合物を水中に注ぎ、塩化メチ
レンで抽出する。有機相を水で洗浄した後、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、真空で蒸発乾燥する。固体残留物を酢
酸エチルにとり、濾過する。２ｇの２−（２−　｝リフ
ルオロメチルフエニル）スルフォンイミノ　ビリジンが
白色固体形で得られる。

Ｍｐ■２１８−２２０℃ ＳＲ４７２８１は、次いで前の例に記載した方法に従っ
て２．２−ジメチル　３，４−エポキシ　６−ニトロ　
クロマンとの反応で製造する。

Ｍｐ−３０５℃ 例１７〜３５ 本発明の他の化合物は前の諸例に記載した方法を用いて
製造する。これらの化合物は次の表１及び２に示す。

表 １

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次の式（ I ）の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ａ及びＢは、Ｎ及びＣ＝ＮＲ＿１の間を共に連結し、 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−基を表わすか、又は−ＣＨ＝
   ＣＲ＿４−ＣＲ＿５＝ＣＨ−基、（この置換基Ｒ＿４又
   はＲ＿５の一方は水素を示し、他方は水素、ハロゲン、
   ニトロ又はＣ＿１−Ｃ＿４アルキルから選ばれる）を表
   わし、 Ｘは、窒素原子、Ｎ−オキサイド基又はＣ−Ｚ基を表わ
   し、 Ｚは、水素、ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、シア
   ノ、ニトロ、アセチル又はトリフルオロアセチル、フォ
   スフォノ又はジアルコキシフォスフォリル（アルキル基
   はＣ＿１−Ｃ＿４基である）又はアミノ基を表わし、 Ｒ＿１は、水素、シアノ、ニトロ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アル
   キル、ヒドロキシル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、トリ
   フルオロアセチル、メタンスルフォニル、置換されてい
   ないか又はフェニルがメチル、ハロゲン又はトリフルオ
   ロメチルで置換されたベンゼンスルフォニルを表わし、 Ｒ＿２は、水素を表わし、 Ｒ＿３は、ヒドロキシル又はアセチロキシを表わし、又
   はＲ＿２及びＲ＿３が共に結合を形成する。 ２）Ｒ＿１がＣＮを表わし、ＸがＣ−ＮＯ＿２基又はＣ
   −ＣＮ基を表わし、Ａ及びＢが−ＣＨ＝ＣＲ＿４−ＣＲ
   ＿５＝ＣＨ−基を表わし、かつ、Ｒ＿２及びＲ＿３が共
   に結合を形成する式（ I ）の請求項１に記載の化合物
   。 ３）４−（２−シアンイミノ１，２−ジヒドロ１−ピリ
   ジル）２，２−ジメチル６−ニトロクロメン。 ４）４−（２−シアンイミノ１，２−ジヒドロ１−ピリ
   ジル）６−シアノ２，２−ジメチルクロメン。 ５）ａ）式（II）のエポキシド ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｘは請求項１に定義した通りである］を、次の
   互変異性体形の１に対応する複素環（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ａ、Ｂ及びＲ１は請求項１に定義した通りであ
   る］ で処理し、 ｂ）無水酢酸を場合により式（ I ）のＲ＿２＝Ｈ及び
   Ｒ＿３＝ＯＣＯＣＨ＿３である化合物を製造するために
   式（ I ）のＲ＿２＝Ｈ及びＲ＿３＝ＯＨである得られ
   た化合物と反応させ、 ｃ）工程ａ）で得られた式（ I ）のＲ＿２＝Ｈ及びＲ
   ＿３＝ＯＨである化合物又は工程ｂ）で得られた式（
   I ）のＲ＿２＝Ｈ及びＲ＿３＝ＯＣＯＣＨ＿３である化
   合物を場合により式（ I ）のＲ＿２及びＲ＿３が共に
   結合を形成する化合物を製造するために処理する ことを特徴とする請求項１ないし４のいずれかに記載の
   化合物の製造方法。 ６）活性成分として請求項１ないし４のいずれかにに記
   載の化合物を含むことを特徴とする薬学的組成物。 ７）投与単位当り０．０１〜２ｍｇの活性成分を含む請
   求項６に記載の薬学的組成物。