CZ12099A3 - Derivát benzosulfonu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát benzosulfonu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ12099A3
CZ12099A3 CZ99120A CZ12099A CZ12099A3 CZ 12099 A3 CZ12099 A3 CZ 12099A3 CZ 99120 A CZ99120 A CZ 99120A CZ 12099 A CZ12099 A CZ 12099A CZ 12099 A3 CZ12099 A3 CZ 12099A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
sulfonyl
residue
mol
phenylamine
formula
Prior art date
Application number
CZ99120A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Bös
Walter Hunkeler
Claus Riemer
Original Assignee
F. Hoffmann - La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann - La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann - La Roche Ag
Publication of CZ12099A3 publication Critical patent/CZ12099A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/36—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atoms of the amino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom

Description

Oblast techniky
Vynález se týká derivátů benzosulfonu, jejich farmaceuticky vhodných solí, které mají hodnotné farmakologické vlastnosti a pro selektivní afinitu k 5HT-6 receptorům jsou vhodné pro ošetřování a pro prevenci poruch centrálního nervového systému. Vynález se také týká způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Podobné sloučeniny, jako podle vynálezu jsou z literatury známy (Monatshefte Chemie, 92, str. 1212, 1961: Chem. Pharm. Bull., 29 (1), str. 98 až 104, 1981; JP 09059254; EP 524781; a Helv. Chim. Acta 56(1), str. 196 až 206, 1973). Jsou však předmětem stálého výzkumu.
Předmět vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát benzosulfonu obecného vzorce I
(I) • · · · • · • · kde znamená R1 atom vodíku,
R2
R3 atom vodíku, trifluormethylovou nebo nižší alkylovou skupinu, atom vodíku nebo aminoskupinu nebo
R1 a R2 nebo
R3 a R2 spolu dohromady skupinu -CH=CH-CH=CH-,
Z skupinu pyrimidin-4-ylovou, pyridin-4-ylovou, pyridin2-ylovou nebo fenylovou,
R4 a Rs na sobě nezávisle atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, nižší alkoxyskupinu, nitriloskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, dinižší alkylaminoskupinu, skupinu piperazinylovou, morfolinylovou, pyrrolidinylovou, vinylovou, cykloalkylovou se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkenylovou se 3 až 6 atomy uhlíku, terc.-buty1ethinylovou, hydroxyalkylethinylovou, fenylethinylovou, naftylovou, thiofenylovou nebo fenylovou, která je popřípadě substituována atomem halogenu, nižší alkoxyskupinou, nižší alkylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou nebo nitroskupinou, nebo znamená skupinu obecného vzorce -NH(CHž )nNR6R7 , -N(CH3 ) (CH2 )nNR6 R7 , -NH(CH2)nmorflin-4-ylovou nebo NH(CH2)nOH, až 4 za podmínky, že v případě kdy znamená
R6 a R7 na sobě nezávisle atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, • · · · • · · · — · · ·· · · · · · • · · · · · · ······ ······ · · ···· ·· ·· ···· ·· ··
Z skupinu pyrimidin-4-ylovou, má R4 jiný význam než Rs , v případě, kdy znamená
Z skupinu pyridin-2-ylovou, neznamená R5 nižší alkylovou skupinu, v případě, kdy znamená
Z fenylovou skupinu, neznamená R4 a jeden ze symbolů R1 až R3 atom vodíku, a jeho farmaceuticky vhodné soli.
S překvapením se zjistilo, že sloučeniny obecného vzorce I mají selektivní afinitu k 5HT-6 receptorům. Jsou proto vhodné pro ošetřování a pro prevenci poruch centrálního nervového systému, jako jsou například psychózy, schizofrenie, maniakální deprese (Bryan L. Roth a kol., J. Pharmaco1. Exp. Ther. 268, str. 1403 až 1410, 1994), deprese (David R. Sibley a kol., Mol. Pharmacol. 43, str. 320 až 327, 1993), neurologické poruchy (Anně Bourson a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 274, str. 173 až 180, 1995; R.P. Ward a kol., Neuroscience 64, str. 1105 až 1110, 1995), poruchy paměti, Parkinsonova choroba, amyotropní laterální skleróza, Alzheimerova choroba a Huntingtonova choroba (Andrew J. Sleight a kol., Neurotransmissions 11, str. 1 až 5, 1995).
Vynález se tedy týká derivátů benzosulfonu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných solí, způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují a jejich výroby, jakož také použití těchto sloučenin při ošetřování a prevenci nemocí, zvláště nemocí a ροι/ch shora uvedených.
Vynález zarnuje následující sloučeniny, přičemž R1 až 55 mají vždy shora uvedený význam.
• · · · · · • · • ·
Obzvláště jící sloučeniny vhodnými obecného pro shora uvedené účely jsou následuvzorce I-a. I-b, I-c a I-d:
[4-(4-aminobenzensulfonyl)-6-brompyr imidin-2-y1Jmethylamin podle obecného vzorce I-a.
[4-(4-aminobenzensuífonyl)-6-brompyridin-2-ylJmet hy1 amin , f4-(4-aminobenzensulfonyl)-6-brompyr idin-2-y1]dimethylamin, [4-(2-chlor-6-pyrrolidin-l-ylpyridin-4-sulf ony 1)f enylamin, [4-(2-brom-6-pyrrolidin-l-ylpyridin-4-sulfonyl)feny lamin, [4-(2-jod-6-pyrrolidin-l-ylpyridin-4-sulfonyl)fenylamin, [4-(2-brom-6-piperazin-l-ylpyridin-4-sulfonyl)feny lamin, [4-(2-fenyl-6-pyrrolidin-l-ylpyridin-4-sulfonyl)fenylamin, N-[4-(4-ami nobenzensu1f ony 1)-6-brompyr idin-2-yl]-N’, N ’ dimethy1 ethan-1,2-di amin.
N-[4-(4-aminobenzensulfonyl)-6-brompyridin-2-ylJ-N,N’ ,N ’ trimethylethan-1.2-diamin,
N-[4-(4-aminobenzensulf ony1)-6-brompyri din-2-yl]-Ν’,N’-dimethyl propan-1,3-diamin,
N-(4-(4-aminobenzensu1fony1)-6-brompyridin-2-y1J-N’,Ν’-diet hyl propan- 1 ,3-diamin,
NI-[4-(4-aminobenzensu1fony 1)-6-brompyri din-2-ylJ-butan1,4-diamin a l-(6-brom-4-(3-trifluormethylbenzensulfony1)pyridin-2-y 1 ]piperaz indiamin, podle obecného vzorce I-b, [2-(4-aminobenzensulfonyl)-6-brompyridin-4-ylJmethylamin, • ·
podle obecného vzorce I-c a
4-(3,5-dimet hoxybenzensu1f ony1)f eny1ami n, [3-(4-aminobenzensulf ony 1)-5-bromfeny1]methy1 amin, [3-(4-aminofenylsulf ony1)-5-bromfeny1]dimethylamin, [3 —(4 — aminobenzensulf onyl)-5-bromfenyl]ethylmethylamin,
4-(3,5-dimethoxybenzensu1f ony 1)-2-methy1f enylamin,
N-[3-(4-aminobenzensu1f ony 1)-5-bromfeny1]-N’-methylpropan1,3-d i ami n a
3-[3-(4-aminobenzensu1f ony 1)-5-bromfenylamino]propan-1-o 1 podle obecného vzorce I-d.
Jednotlivé používané výrazy mají následující význam:
Výrazem nižší alkyl se vždy míní nasycená alkylová skupina s 1 až 7, s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku. Příkladně se uvádějí skupina methylová, ethylová, n-propylová, iso-propylová, n-butylová, iso-butylová a terč.-butylová skupina.
Výrazem nižší alkoxy se vždy míní skupina, jejíž alkylový podíl je shora definován. Příkladně se uvádějí methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, iso-propoxyskupina, n-butoxyskupina, iso-butoxyskupina a terč.-butoxyskupina.
Výrazem nižší jejíž alkylový podíl methy1aminoskupina a alkylaminoskupina je shora definován, ethylaminoskupina.
se vždy míní skupina, Příkladně se uvádějí
Výrazem dinižší alkylaminoskupina se vždy kde má dva stejné nebo různé alkylovové podíly, váné. Příkladně se uvádějí dimethylaminoskupina noskupina nebo methylethylaminoskupina.
míní skupina, shora definoa diethylamiVýrazem skupina chránící aminoskupinu se vždy míní skupina, která chrání reaktivní aminoskupinu, která by jinak byla modifikována různými chemickými reakcemi. Takové skupiny jsou • · ♦ · • 4 • · • · · · 4 4 4 · • 4 4 4 4 4 « • 4 4 4 444 444
4 4 4 4
4444 44 44 v oboru známy. Výhodnou chránící skupinou podle vynálezu je acetylová skupina a skupina BOC.
Výrazem farmaceuticky vhodné adiční soli se vždy míní soli s anorganickými a s organickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná a fosforečná, citrónová, mravenčí, fumarová, maleinová, octová, jantarová, vinná, methansu1fonová, ethansulfonová a p-toluensulfonová kyselina, ale také s anorganickými zásdami, jako jsou hydroxid sodný nebo draselný. Takové soli se snadno připravují, jak je pracovníkům v oboru známo, přičemž se bere zřetel na povahu sloučeniny, která se na sůl převádí.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli se mohou připravovat o sobě známými způsoby, přičemž
a) se převádí odpovídající nitrosloučenina na aminosloučeninu obecného vzorce I nebo
b) se oxiduje sulfanylová skupina ve sloučenině obecného vzorce II
R'J
za získání sulfonylové skupiny, přičemž R1 až 55 a Z mají shora uvedený význam.
c) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce III • · · · • · · · <
— 7 — · ···· · • · · · · ·
kde R1 až R4 mají shora uvedený význam, Z znamená pyridylovou nebo pyrimidylovou skupinu a X atom halogenu nebo nitroskupinu, se sloučeninou obecného vzorce
HNR’R: kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, skupinu - (CH2 )n NR6 R7 , -(CH2)nmorfo 1in-4ylovou nebo ~{CH2)nOH, nebo R’ a R’’ spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, skupinu -(CH2 )2N(CH2 )2 , -(CH2)2 O(CH2)2 nebo -(CH2)4 , za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Rs aminoskupinu, nižší aikylaminoskupínu, dinižší aikylaminoskupínu, skupinu piperazinylovou, morfolinylovou, pyrrol idinylovou, -NH(CH2 )nNR6R7 , -N(CH3 ) (CH2 )nNR6 R7 ,
-NH(CH2)n-morfolin-4-ylovou nebo -NH(CH2)nOH, kde znamená n 2 až 4 a R6 a R7 atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, nebo
d) se alkyluje odpovídající aminoskupina ve sloučenině obecného vzorce I za získání nižší alkylaminoskupiny nebo dinižší alkylaminoskupiny, nebo
e) odštěpuje se skupina chránící aminoskupinu ve sloučenině obecného vzorce IV • · · · « · • · • · · ·
• · · ··· · ··
(IV) kde R1 až R4, Za R’ mají shora uvedený význam a P znamená skupinu chránící aminoskupinu, nebo
f) modifikuje se substituent R4 a/nebo Rs v rámci jejich shora uvedeného významu a popřípadě se sloučenina obecného vzorce I převádí na svoji farmaceuticky vhodnou sůl.
Při způsobu podle varianty a) se nitroskupina ve sloučenině obecného vzorce II převádí na odpovídající aminoskupinu. Tento způsob je v oboru o sobě znám a může se provádět za použití redukčního činidla, například železného prášku v přítomnosti chloridu amonného a popřípadě ve směsi rozpouštědel, jako je například směs methanol/dioxan (1:1). Tato reakce je objasněna podrobněji například v příkladech 2, 8, 56, 57 a 69.
Dalším způsobem je redukce vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, například palladia na uhlí, při teplotě místnosti. Tato reakce je objasněna podrobněji například v příkladech 61 a 65.
Oxidace sulfanylové skupiny při způsobu podle varianty b) se provádí o sobě známým způsobem, například reakcí s oxidačním činidlem, jako je jodistan sodný, nebo m-chlorperoxybenzoovou karboxylovou kyselinou. Tato reakce je objasněna podrobněji například v příkladech 1 a 2.
Aminace při způsobu podle varianty c) se provádí se • · · · • · · ««·· · · · · • · · * · · · · « • · ♦ · · · · ······ ···«·· · · ···· ·· ·· «··· ·· ·« vhodným aminem, jako je například methylamin (příklad 9), dimethylamin (příklad 10), pyrrolidin (příklad 12), piperazin (příklad 40), morfolin (příklad 41), 2-dimethylaminoethylamin (příklad 42), trimethylethylendiamin (příklad 43), 4-(3-aminopropy1)morfo 1in (příklad 44), 3-methylaminopropylamin (příklad 45), 3-dimethylamino-l-propylamin (příklad 46), 3-diethylamino-l-propylamin (příklad 47), 3-amino-l-propanol (příklad 48) nebo N-terc.-butoxykarbonyl-l,4-diaminobutan (příklad 49) v dioxanu nebo v ethanolu při teplotě přibližně 20 až 50 °C.
Alkylace aminoskupiny k získání monosubstituované nebo disubstituované alkylaminoskupiny se zpravidla provádí následujícím způsobem:
Sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje aminoskupinu, se rozpustí v acetonitrilu a zpracuje se formaldehydem a kyanonatriumborhydridem NaBH3CN. Po nastavení hodnoty pH na 6 za použití například ledové kyseliny octové, se tento postup opakuje s methylaminosloučeninou obecného vzorce I získanou po reakční době přibližně dvě hodiny. Podle jiného způsobu se zpracovává sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje aminoskupinu, například kyselinou mravenčí a následně se hydrogenuje v roztoku obsahujícím borhydrid a tetrahydrofuran.
Vhodné chránící skupiny a způsoby jejich odštěpování jsou prcovníkům v oboru dobře známy, jakkoliv se používají pouze chránící skupiny, které se mohou odštěpovat za podmínek, které neovlivňují jiné strukturní prvky sloučenin obecného vzorce I, jako jsou například acetylová skupiny a skupina BOC. Acetylová skupina ve sloučenině obecného vzorce VII se může odštěpovat reakcí se směsí dioxanu a hydroxidu sodného udržováním na teplotě zpětného toku. Podrobně je tento způsob popsán v příkladu 67. V příkladu 49 je popsán způsob odštěpování skupiny BOC.
9 9999
9 · · · · ·· • · · · · · · « t φ » _ · · · · · ···· • · 9 · 9 9 « ······ ······ · · ···· ·· ·· ···♦ ·· ··
Příklady varianty způsobu podle vynálezu f), přičemž R4 a/nebo R5 mohou být modifikovány v rámci shora uvedeného vymezení, jsou následující:
- náhrada jednoho atomu halogenu jiným atomem halogenu (příklad 7) ,
- náhrada jednoho atomu halogenu, s výhodou bromu,následují čími skupinami: vinylovou (příklad 15), terč.-butylethinylovou (příklad 21), hydroxyalkylethinylovou (příklad 22), fenylethinylovou (příklad 23), cykloalkenylovou (příklad 19) nebo nesubstituovanou nebo substituovanou skupinou fenylovou, (příklad 24 až 34 a 38),
- hydrogenace nižší alkenylové skupiny (příklad 16 a 17).
Všechny tyto reakce jsou pracovníkům v oboru dobře známy.
Příprava solí se provádí dobře známými způsoby prracovníkům v oboru. Zásaditá sloučenina obecného vzorce I se může převádět na farmaceuticky vhodné soli například chlorovodíkem, bromovodíkem, kyselinou fosforečnou, sulfonovou, citrónovou a ρ-toluensulfonovou.
Následující schémata 1 až 9 způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I podrobně objasňují. Všechny uváděné reakce jsou pracovníkům v oboru dobře známy.
Výchozí látky, potřebné pro příravu sloučenin obecného vzorce I, jsou známé sloučeniny nebo se mohou připravit o sobě známými způsoby.
• · 4 « · 4
-1Qv ♦ · 44 • · 4 · · 4 · • · 4 4 4
4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4
4444 44 44 4444
44 • 4 4 4 • 4 4 4
444 444
4
4 4 4
Schéma 1
R2
R1
NR’R”
VIII
I-a-1 kde mají R1, R2 , R’ a R’’ shora uvedený význam a Y znamená alkalický kov, například sodík nebo draslík, X atom halogenu a R3’ atom vodíku nebo nitroskupinu.
Schéma 2
R3
kde mají R1 až R4 a Y shora uvedený význam.
·· ····
IX +
• · ·· · · ·· • · · · · · ♦ · · · · • · · · · ···· t · · · · · · ······ ······ · · ···· ·· ·· ···· ·« ·* kde mají R1
-11 Schéma 3
R2 a R4 a Y shora uvedený význam.
Schéma 4
kde mají R1 a R2 shora uvedený XII znamená alkalický kov.
význam a Y v obecném vzorci t» ····
kde mají R1 , R2 , X a Y shora uvedený význam a R3 znamená atom vodí ku.
• · ··««
kde mají R1
R2 a X shora uvedený význam
Schéma 7
XXVIII
o
XXXIII
XXXI
XXXII ·· ··«· • «
- 1499 9 9 •
• 999 kde mají R1 a R2 shora uvedený význam a Z znamená pyridyl-4ylovou skupinu.
Schéma 8
kde mají R1 až R3 a R5 shora uvedený význam, R znamená skupinu vinylovou, isopropenylovou, terč.-butylethinylovou, hydroxyaikylethinylovou, fenylethinylovou, cykloalkenylovou nebo fenylovou popřípadě substituovanou atomem halogenu, trifluormethýlovou skupinou, nižší a 1koxyskupinou nebo nitrokupinou a X znamená skupinu -SnBu3, -B(OH)2 nebo atom vodíku.
ooiitíiue a
Schéma 9
kde mají R1 až R3 a R5 shora uvedený význam.
• 4 4444 •4 ·· 44 44 »4 4 444« 4444
44 4 4444
444 4 4 4 444444
444444 4 4 • 444 44 44 4444 44 44
15Schéma 10
l-b-6
Pd/C, h2
l-b-7
Pd(0Ac)2 ci^n2
l-b-8
Všechny výchozí látky jsou dobře známými sloučeninami nebo se mohou připrvit o sobě známým způsobem.
Jak shora uvedeno, mají sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu selektivní afinitu k 5HT-6 receptorům. Vázání sloučeniny obecného vzorce I na 5HT-6 receptory se může stanovit následujícím způsobem:
Použije se membrán, získaných z buněk HEK 293, které se transfektovaly 5-HT-6 receptory z krys.
Buňky se čistí dvounásobným odstředěním (10 minut při 3000 g) v roztoku chloridu sodného pufrovaném fosfátem. Hmota buněk se suspenduje v ledově chladném roztoku obsahujícím 50 mM Tris-HCL pufru, 10 mM chloridu hořečnatého, 0,5 mM EDTA a 0,1 mM fenylmethylsulfonylfuoridu a suspenze se homogenizuje (homogenizátor Polytron, 15 sekund při maximální rychlosti).
«4 44*4
4 «444 4444 t 44 44 4 4444
6 — 4 4444 44 444 444
444444 4 4
4444 44 44 4444 44 44
Homogenizát se inkubuje při teplotě 37 °C po dobu 10 minut a následně se odstředuje (po dobu 20 minut při 20 000 g). Buněčná hmota se opět suspenduje ve shora uvedeném tris pufrovaném roztoku. Tak se získá koncentrace buněk 4 χ 1O7 buněk/ml. Podíly, obsahující vždy 1 ml homogenizátu, se suší vymrazováním (při teplotě -80 °C).
Provádějí se zkoušky ke stanovení afinity zkoušené látky k 5 HT-6 receptoru. Za účelem této zkoušky se homogenizát nechá roztát a suspenduje se v pufrovém roztoku (hodnota pH 7,4) obsahujícím 50 mM Tris-HCL pufru, 5 mM chloridu hořečnatého, 10_sM pargylinu a O,1 % kyseliny askorbové. Inkubuje se při teplotě 37 °C po dobu jedné hodiny 100 μΐ membránové suspenze, 50 μΐ [3H]-LSD (specifická aktivita 85 Ci/mmol, konečná koncentrace 1 nM) a 50 μΐ zkoušeného roztoku látky. Příslušná látka se testuje v sedmi odlišných koncentracích od 10~10M do 104M. Reakce vázání testované látky se přeruší rychlou filtrací přes [a] Whatmanův GF/B filtr. Filtr se promyje 2 x 2 ml Tris-HCl pufru (50 mM, hodnota pH 7,4) a měří se radioaktivita na filtru scintilační spektroskopií ve 2 ml scinti lační ho roztoku. Všechny testy se provádějí na třech vzorcích a opakují se třikrát.
Stanovuje se hodnoty pKi (pKi = -logioKi) testované látky. Hodnotu Ki definuje následující rovnice
Ιθ50
Ki = ulU
Kd kde znamenají ICso hodnoty koncentrace testované látky v nM, při kterých se vytěsňuje 50 % ligandů vázaných na receptor.
(L) je koncentrace ligandu a hodnota Kd je disociační konstanta ligandu.
·· • «
- 17 - .· ·· Λ ft ··»· ·· ·· ·· • ·«·· fc · « · • · · · · · · · • « · · · · ··· ·♦· • · · · e · · «· ·· »··· ·· ··
Sloučeniny podle vynálezu mají selektivní afinitu k 5-HT-6 receptoru s hodnotou Ki pod 1,6 μΜ.
Sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce I se mohou používat jako léčiva například ve formě farmaceutických prostředků. Farmaceutické prostředky se mohou podávat orálně, například ve formě tablet, povlečených tablet, dražé, trdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí a suspenzí. Podání je však možné také rektální, například ve formě čípků a parenterální ve formě vstřikovatelných roztoků.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou zpracovávat s farmaceuticky inertními anorganickými nebo organickými nosiči pro výrobu farmaceutických prostředků. Například laktosa, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek, kyselina stearová a její soli se mohou používat například jako nosiče pro tablety, povlečené tablety, dražé a tvrdé želatinové kapse. Vhodnými nosiči pro měkké želatinové kapsle jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, a polotuhé a kapalné polyoly. V závislosti na povaze účinné látky, nejsou nosiče nutné, zpravidla se však nosiče pro měkké želatinové kapsle používají. Vhodnými nosiči pro výrobu roztoků a sirupů jsou například voda, polyoly, glycerol a rostlinný olej. Vhodnými nosiči pro výrobu čípků jsou například přírodní nebo tvrzené oleje, vosky, tuky a polokapalné nebo kapalné polyoly.
Farmaceutické prostředky mohou obsahovat také konzervační činidla, činidla napomáhající rozupouštění, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, ochucovací činidla, soli upravující osmotický tlak, pufry, maskovací činidla a antioxidanty. Mohou obsahovat také další terapeuticky hodnotné látky.
Léčiva, obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo • · 0 0 00 ·· 0 · · · 0 · · · · 0 0 0 0 · 0 0 0 0 • 0 0 0 0 · · 000000 0·*··· · 0
00·· 00 00 0000 00 00 její terapeuticky vhodnou sůl a terapeuticky vhodný nosič, jsou také předmětem vynálezu. Vyrábějí se tak, že se alespoň jedna sloučenina obecného vzorce I a/nebo její farmaceuticky vhodná adiční sůl a popřípadě jedna další terapeuticky hodnotná látka zpracovává na galenickou formu podávání spolu s alespoň jedním tertapeuticky vhodným inertním nosičem.
Sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodné soli se mohou používat pro ošetřování nebo pro prevenci poruch centrálního nervového systému, jako jsou například deprese, psychózy, schizofrenie, neurologické poruchy, poruchy paměti, Parkinsonova choroba, amyotropní laterální skleróza, Alzheimerova choroba a Huntingtonova choroba a pro výrobu odpovídajících léčiv. Dávkovaní kolísá v širokých mezích a řídí se jednotlivými požadavky v každém určitém případě. V případě orálního podávání je dávka přibližně 0,01 až 1000 mg/kg/, s výhodou přibližně 500 mg/den sloučeniny obecného vzorce I nebo odpovídající množství její farmaceuticky vhodné soli, jakkoliv je možno použít také většího množství, jestliže je to zapotřebí.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Procenta jsou míněna hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (4-Benzensulfonyl-6-brompyrimidin-2-yl)methylamin
V 15 ml l-methyl-2-pyrrolidonu se čtyři hodiny při teplotě
120 ’C míchá 0,33 g (0,00124 mol) (4,6-dibrompyrimidin-2-y1)methylaminu a 0,33 g (0,00248 mol) thiofenolové sodné soli.
Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozdělí mezi vodu a diet• 4 · · · 4 • · • · • * • · · · · · · • · · · * • · · · 4 4 « 4 4 4 · 4 «444 · · 44 4444
4 · · 4
4 4 4
444 444
4
44 hylether. Etherová fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem horečnatým. Po zfiltrování a odstranění rozpouštědla se zbytek chromatografuje na silikagelu za použití systému diethylether/hexan 1:3 a vysuší se ve vysokém vakuu. Získá se 0,24 g (65 % teorie) (4-brom-6-fenylsulfany lpyrimidin-2-ylmethylaminu v podobě bílých krystalů o teplotě tání 122 až 124 °C.
Ve 20 ml methanolu se rozpustí 0,10 g (0,0003 mol) (4brom-6-fenylsulfanylpyrimidin-2-ylmethylaminu a zpracuje se roztokem 1,80 g (0,0085 mmol) jodistanu sodného. Suspense se míchá 24 hodin při teplotě 60 °C. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozdělí mezi vodu a diethy1 ether. Etherová fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem horečnatým. Po zfiltrování a odstranění rozpouštědla se zbytek chromátografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:4 a vysuší se ve vysokém vakuu. Získá se 0,054 g (55 % teorie) (4-benzensulfonyl-6-brompyrimidin-2-yl)methy1aminu v podobě bílých krystalů o teplotě tání 142 až 143 “C.
Příklad 2 [4-(4-Aminobenzensulfony1)-6-brompyrimidin-2-y1]methylamin
V 15 ml 1-methy1-2-pyrrolidonu se pět hodin při teplotě 50 °C míchá 0,70 g (0,0026 mol) (4,6-dibrompyrimidin-2-y1)methylaminu a 0,56 g (0,0026 mol) draselné soli 4-nitrothiofenolu. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem horečnatým. Po zfiltrování a odstranění rozpouštědla se zbytek podrobí chromatografii na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:9 a vysuší se ve vysokém vakuu. Získá se 0,5 g (56 % teorie) [4- brom-6-(4-nitrofeny1 sulfany1)pyrimidin-2-y1Jmethylaminu ve formě žlutých krystalů o teplotě tání 204 až 205 °C.
ΦΦ φφφφ φφ • · φ φφφφ φφφφ φφ φφ · φφφφ φ φ φ 4> φ φ φ φφφφφφ φφφφφφ φ φ φφφφ φφ φφ φφφφ φφ φφ
Ve 30 ml dichlormethanu se rozpustí 0,17 g (0,0005 mol) [4-brom-6-(4- nitrofeny1su1fany1pyrimidin-2- yljmethylaminu a zpracuje se 0,35 g (0,0011 mol) met ach 1operoxybenzoové kyseliny. Míchá se po dobu tří hodin při teplotě místnosti, reakční směs se extrahuje nasyceným roztokem uhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Po zfiltrování a odstranění rozpouštědla se zbytek podrobí chromatografii na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:4 a vysuší se ve vysokém vakuu. Získá se 0,10 g (53 % teorie) [4-brom-6-(4-nitrobenzensu1fony1)pyrimidin-2y1]methy1aminu v podobě béžových krystalů o teplotě tání 185 až 186 ’C.
Ve 20 ml kyseliny octové se suspenduje 0,40 g (0,0011 mol) [4-brom-6-(4-nitrobenzensulfonyl)pyrimidin-2-yl]methylaminu, zpracuje se 0,40 g železného prášku a udržuje se čtyři hodiny na teplotě 60 °C. Rozpouštědlo se odstraní, zbytek se digeruje ve vodě a oddělená sraženina se izoluje. Rozpustí se v dichlormethanu a vysuší se síranem hořečnatým. Po vysušení a odstranění rozpouštědla se zbytek chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:2 a vysuší se ve vysokém vakuu. Získá se 0,25 g (68 % teorie) [4-(4-aminobenzensulfonyl)-6-brompyrimidin-2-yljmethylaminu v podobě žluté pevné látky o teplotě tání vyšší než 250 ’C.
Příklad 3 (4-Benzensu1f ony 1-6-brompyr ídin-2-y1)methy1 amin
V 17 ml dimethy1formamidu se rozpustí 0,50 g (0,00177 mol) 4-nitro-2,6-dibrom)pyridinu a 0,29 g (0,00177 mol) sodné soli benzensulfinové kyseliny a roztok se míchá jednu hodinu při teplotě 50 °C. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořec• · · · · · • · * · · · ·· ·· · ···· ···· • · ·· · · · · · e · · 4 · · · ······ ······ · · »··· «· ·· ···» 99 99 natým. Po zfiltrování a odstranění rozpouštědla se zbytek podrobí chromatografii na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:4 a vyuší se ve vysokém vakuu. Získá se 0,59 g (88,5 % teorie) 4-benzensu1fony 1-2,6-dibrompyridinu v podobě bílých krystalů o teplotě tání 134 až 135 C.
Ve směsi 11 ml ethanolu a 11 ml dioxanu se 48 hodin míchá 0,42 g (0,00112 mol) 4-benzensu1fony 1-2,6-dibrompyridinu a 1,4 ml 8 M methylaminu v ethanolu. Po odstranění rozpouštědla se zbytek chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:10. Frakce, obsahující produkt, se suspendují ve 25 ml diethyletheru, zpracují se v ultrazvukové lázni a zředí se 45 ml hexanu. Suspense se zfiltruje na sacím filtru a vysuší se ve vysokém vakuu. Získá se 0,224 g (61 % teorie) (4-benzensulfonyl-6-brompyridin-2-yl)methylaminu v podobě bílých krystalů o teplotě tání 145 až 148 °C.
Příklad 4 (4-Benzensulfony 1pyridin-2-y1)methyl amin
V 7 ml ethanolu se rozpustí 0,09 g (0,000275 mol) (4-benzensulfonyl-6-brompyridin-2-yl)methylaminu, zpracuje se 0,009 g 10% palladia na uhlí a hydrogenuje se 18 hodin při tlaku okolí. Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému ethyiacetát/hexan 1:4 a 1:3. Získá se 0,025 g (37 % teorie) 4-benzensulfonylpyridin-2-y1)methylaminu v podobě béžových krystalů o teplotě tání 142 až 143 C.
·« ···· ·· ·· ·· ·· • · « ··«· · · · · • f · · · ···· » ♦ « · · · · ···«·· ·«···· · · ···· ·· ·· »c·· ·» ·♦
Příklad 5 (4-Benzensu1fony 1-6-brompyr idin-2-y1)dimethylamin
Ve směsi 3 ml ethanolu a 3 ml dioxanu se při teplotě místnosti pět hodin míchá 0,113 g (0,0003 mol) 4-benzensu1fony12.6- dibrompyridinu a 0,54 ml 5,6 M dimethylaminu. Po odstranění rozpouštědla se zbytek chromatografuje na silikageíu za použití systému ethylacetát/hexan 1:10. Získá se 0,09 g (88 % teorie) (4-benzensu1fony 1-6-brompyridin-2-yl)dimethy1aminu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 128 až 130 °C.
Příklad 6
4-(2,6-Dibrompyr idin-4-su1fony 1)f enylamin
Ve 12,5 ml dimethylformamidu se rozpustí 0,48 g (0,0025 mol) 2,6-dibrom-4-nitropyridinu a 0,70 g (0,0024 mol) draselné soli 4-nitrothiofenolu a míchá se tři hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Po filtraci a odstranění rozpouštědla se zbytek chromatografuje na silikageíu za použití systému ethylacetát/hexan 1:19 a vysuší se ve vysokjém vakuu. Získá se 0,785 g (81 % teorie) 2,6dibrom-4-(4-nitrofenylsulfanyl)pyridinu v podobě žlutých krystalů o teplotě tání 166 až 168 °C.
V 0,5 1 dichlormethanu se rozpustí 23,6 g (0,0605 mol)
2.6- dibrom-4-(4-nitrofeny1 sulfanyl)pyridinu a zpracuje se 33 g (0,134 mol) metachloperoxybenzoové kyseliny (70%). Směs se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje nasyceným roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a po filtraci a odstranění rozpouštědla se zbytek chromatografuje na silikagelu za použití systému dichlormethan/hexan 1:1 a 2:1. Získá
4 4 · 4 · ·· 44 · · 44
4 4 4 4 4 4 4444
4« 4 * C 4444
444 » · C 444444
444444 4 4
4444 44 44 4444 44 ·4 se 22,30 g (87 % teorie) 2,6-dibrom-4-(4-nitrobenzensu 1 fony 1)pyridinu v podobě zažloutlých krystalů o teplotě tání 204 až 206 °C.
Ve směsi 275 ml methanolu a 275 ml dioxanu se suspenduje
22,30 g (0,052 mol) 2,6-dibrom-4-(4-nitrobenzensu1fony 1)pyri dinu, zpracuje se 22,30 g práškového železa a roztokem 22,30 g chloridu amonného v 550 ml vody a udržuje se zahříváním po dobu 1,5 hodin na teplotzě zpětného toku. Organická rozpouštědla se oddestílují na rotační odparce a zbytek se zředí 1,0 1 dichlormethanu a směs se zfiltruje sacím filtrem. Odfiltrovaný materiál se suspenduje ve směsi 250 ml methanolu a 250 ml dichlormethanu v ultarzvukové lázni, znovu se zfiltruje sacím filtrem a filtrát se uchová. První filtrát se oddělí v dělicí nálevce a organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje s druhým filtrátem. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití dich1ormethanu. Získá se 16,6 g (80 % teorie) 4-(2,6-dibrompyridin-4-su1fony 1)feny1 aminu v podobě zabžloutlých krystalů o teplotě tání 196 až 198 °C (za rozkladu)
Příklad 7
4-(2,6-Dijodpyridin-4-sulfonyl)fenylamin
Ve vodném jodovodíku (10 ml) se při teplotě 120 °C míchá po dobu pět hodin 0,52 g (0,00133 mol) 4-(2,6-dibrompyridin4-su1fony 1)feny1 aminu a 0,45 g (0,003 mol) jodidu sodného. Reakční směs se pak zředí vodou, extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Po chromatografií na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:3 a po vysušení ve vysokém vakuu se získá se 0,255 g (42 % teorie) 4-(2,6-dijodpyridin-4-su1fany1)feny1aminu ve formě hnědé pevné hmoty o teplotě tání 175 až 176 °C.
·· ··· · • · • · · · · · · ···· • 9 » « * · · · · • · · · * Λ · ······ ·····« · · ···· · * ti· ·<··· ·'< «·
V dichlormethanu (10 ml) se rozpustí 0,227 g (0.0005 mol) a roztok se zpracodobu tří hodin při
4- ( 2,6-d.i jodpyr idin-4-sulf any 1 ) f eny laminu vává 0,27 g (0,0011 mol) mCPBA (70%) po teplotě okolí. Rozpouštědlo se odstraní, zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuh 1 iči tanu sodného a solankou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:2 a po vysušení ve vysokém vakuu se získá 0,156 g (68 % teorie) 4-(2,6-dijodpyridin-4-su1fony 1)feny1 aminu v podobě zahnědlé pevné hmoty. MS (EI):me/e 486 (M+).
Příklad 8
4-(4-Aminobenzensulfonyl)-6-brompyr id in-2-y1amain
Ve 12,5 ml dimethylformamidu se rozpustí 0,48 g (0,0025 mol) 2,6-dibrom-4-nitropyridinu a 0,70 g (0,0024 mol) draselné soli 4-nitrothiofenolu a roztok se míchá tři hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Po filtraci a odstranění rozpouštědla se zbytek chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:19 a po vysušení ve vysokém vakuu se získá 0,785 g (81 % teorie) 2,6-dibrom-4-(4-nitrofeny1 sulfany1)pyridinu v podobě žlutých krystalů o teplotě tání 166 až 168 °C.
V 0,5 1 dichlormethanu se rozpustí 23,6 g (0,0605 mol)
2,6-dibrom-4-(4-nitrofeny1 sulfany1)pyridinu a zpracuje se 33,0 g (0,134 mol) metachloperoxybenzoové kyseliny (70%). Směs se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje nasyceným roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Po filtraci a odstranění rozpouštědla se zbytek chromatografuje na silikagelu za použití systému dichlormethan/hexan 1:1 a 2:1.
• · · ·>
tf «
Získá se 22,30 g (87 % teorie) 2,6-dibrom-4-(4-nitrobenzensu1fony 1)pyridinu v podobě zažloutlých krystalů o teplotě tání 204 až 206 ’C.
Ve směsi 275 ml methanolu a 275 ml dioxanu se suspenduje
22,30 g (0,052 mol) 2,6-dibrom-4-(4-nitrobenzensu1fony 1)pyridinu, zpracuje se 22,30 g práškového železa a roztokem 22,30 g chloridu amonného v 550 ml vody a udržuje se 1,5 hodiny na teplotě zpětného toku. Organická rozpouštědla se oddestilují na rotační odparce a zbytek se zředí 1,0 1 dichlormethanu a zfiltruje se sacím filtrem. Odfiltrovaný materiál se suspenduje ve směsi 250 ml methanolu a 250 ml dichlormethanu v ultrazvukové lázni, znovu se zfiltruje sacím filtrem a filtrát se uchová. První filtrát se oddělí v separační nálevce a organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje se spolu se druhým filtrátem. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se 16,6 g (80 % teorie) 4-(2,6-dibrompyridin-4-su1fony 1)feny1 aminu v podobě zažloutlých krystalů o teplotě tání 196 až 198 ’C (za rozkladu).
V 10 ml dioxanu se rozpustí 0,196 g (0,0005 mol) 4-(2,6dibrompyridin-4-su1fony 1)feny1aminu, zpracuje se 1,0 ml nasyceného roztoku amoniaku v methanolu a míchá se v autoklávu 72 hodin při teplotě 130 °C. Po odstranění rozpouštědla se zbytek vyjme do ethylacetátu, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:2 a 1:1. Získá se 0,117 g (71 % teorie) 4(4-aminobenzensulfonyl)-6-brompyridin-2-ylaminu v podobě zažloutlé amorfní pevné látky o teplotě tání 204 až 205 °C.
• · 4 4
4 4444 4444
44 4 4444
444 4 4 4 444444
444444 4 4
4444 44 «4 4444 44 44
Příklad 9 [4-(4-Aminobenzensulfonyl)-6-brompyr idin-2-yl]methylamin
Ve 40 ml dioxanu se rozpustí 1,45 g (0.0037 mol) 4-(2,6dibrompyridin-4-su1fony 1)fenylaminu a zpracuje se 9,6 ml 8M methylaminu v ethanolu. Směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti, rozpouštědla se odstraní a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:3 a 1:2. Frakce, obsahující produkt, se po zkoncentrování suspenduje v 50 ml diethyletheru, zpracovává se jednu hodinu v ultrazvukovbé lázni, přidá se 75 ml hexanu a takto vzniklá sraženina se odfiltruje sacím filtrem. Po vysušení ve vysokém vakuu se získá 0,87 g (69 % teorie) [4-(4-aminobenzensu1fony 1)
6-brompyridin-2-ylJmethylaminu v podobě bledě béžových krystalů o teplotě tání 171 až 173 °C.
Příklad 10 [4-(4-Aminobenzensulf onyl)-6-brompyridin-2-y1]dimethy1 amin
V 1,5 ml dioxanu se rozpustí 0,07 g (0,000179 mol) 4-(2,6dibrompyridin-4-sulfonyl)fenylaminu a zpracuje se 3,0 ml 5,6 M dimethylaminu v ethanolu. Směs se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti, rozpouštědla se odstraní a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:1 a 1:3. Získá se 0,04 g (63 % teorie) [4-(4-aminobenzensulfonyl)~ 6-brompyridin-2-yljdimethylaminu v podobě zažloutlých krystalů o teplotě tání 170 až 172 ’C.
Pří klad 11
4-(2-Chlor-6-pyrrolidin-l-ylpyridin-4-sulfonyl)feny lamin
Do roztoku 63,7 g (0,226 mol) 2,6-dibrom-4-nitropyridinu ·· · · · 0 ·
• 0 0 0 0 · ♦ 0000 00 00 · 0000
0 0 0 0 0 · 000 000 000000 0 0
0000 00 «0 0000 00 00 v dimethylformamidu (600 ml) se při teplotě -15 °C pomalu přidá 50,0 g (0,226 mol) sodné soli 4-acetaminobenzensu1finové kyseliny. Směs se míchá 3,5 hodiny při teplotě 15 °C. Přidá se 2,0 1 vody a směs se míchá další hodinu, zfiltruje se a zbytek na filtru se promyje vodou (150 ml). Směs se rozpustí v horkém acetonu (700 ml) a odpaří se. Zbytek se suspenduje v toluenu (700 ml), odpaří se a znovu se suspenduje v toluenu a zfiltruje se. Zbytek na filtru se promyje toluenem (200 ml) a vysuší se ve vysokém vakuu. Získá se 67,3 g (69 % teorie) N-[4-(2,6dibrompyridin-4-sulfonyl)fenyl]acetamidu v podobě zářivě béžového prášku o teplotě tání 211 °C.
Ve směsi dioxanu (120 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (166 ml) se rozpustí 30,0 g (0,069 mol) N-[4-(2,6dibrompyridin-4-su1fony 1)feny1]acetamidu a roztok se míchá šest hodin při teplotě 78 °C. Po vychladnutí na teplotu místnosti se přidá voda (750 ml) a suspense se zfiltruje. Zbytek na filtru se promyje vodou a vysuší se ve vysokém vakuu. Získá se 16,9 g (81 % teorie) 4-(2,6-dich1orpyridin-4-su1fony 1)feny1 aminu v podobě zářivě žlutého prášku o teplotě tání 190 až 192 °C.
V dioxanu (165 ml) se rozpustí 16,8 g (0,0554 mol) 4-(2,6dichlorpyridin-4-sulfonyl)fenylaminu a při teplotě okolí se přidá 23,0 ml (0,2753 mol) pyrrolidinu a směs se míchá po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se vlije do vody (600 ml), míchá se jednu hodinu a zfiltruje se. Zbytek na filtru se promyje vodou (150 ml), rozpustí se v tetrahydrofuranu (250 ml) a zpracuje se síranem sodným (20,0 g) a přípravkem Norit-SX-1 (1,7 g). Po filtraci se zbytek na filtru promyje tetrahydrofuranem (100 ml) a vysuší se ve vysokém vakuu. Získá se 18,4 g (98 % teorie) 4-(2-chlor-6-pyrrolidin-l-ylpyridin-4-sulfonyl)fenylaminu v podobě zářivě žlutého prášku o teplotě tání 225 až 226 °C.
9 *
9999 ♦ · 0 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 4 < 000000 ·····« * 0
0000 00 0· «000 «0 00
Pří klad 12
4-(2-Brom-6-pyrrolidin-l-ylpyridin-4-sulfonyl)fenyl amin
Ve 25 ml dioxanu se rozpustí 1,0 g (0,00255 mol) 4-(2,6-dibrompyridin-4-su1fony 1)feny1 aminu a zpracuje se 2,1 ml pyrrolidinu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin, odstraní se rozpouštědlo a zbytek se chromatografuje na si li — kagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:1. Získá se 0,9 g (93 % teorie) 4-(2-brom-6-pyrro1idin-1-ylpyridin-4-sulfonyl)fenylaminu v podobě béžových krystalů o teplotě tání 216 °C (za rozk1adu ) .
Příklad 13
4-(2-Jod-6-pyrrolidin-1-y1pyridin-4-su1fony 1)feny lamin
V dioxanu (5 ml) se rozpustí 0,127 g (0,000261 mol) 4(2,6-dijodpyridin-4-sulfonyl)fenylaminu a zpracovává se šest hodin při teplotě místnosti 0,22 ml (0,0026 mol) pyrrolidinu. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se IN kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuh1 ičitanu sodného a solankou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Po chromatografii na oxidu křemičitém za požití systému ethylacetát/hexan 1:2 a vysušení ve vysokém vakuu se získá 0,084 g (75 % teorie) 4-(2-jod-6-pyrro1idin-1y1pyridin-4-su1fony 1)feny1 aminu v podobě béžové pevné látky o teplotě tání 218 až 221°C (za rozkladu).
Příklad 14
4-(2-Pyrrolidin-1-y1pyridin-4-su1f ony 1)feny lamin
V tetrahydrofuranu (200 ml) se rozpustí 10,0 g (0,026 mol) 4-(2-brom-6-pyrrolidin-l-ylpyridin-4-sulfony 1)feny1 aminu ochladí se na teplotu -40 °C a přidá se 33 ml (0,053 mol)
9-9 9 9 99
9
9
9999 99
9 99 99
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 999 9 99
9 • ♦ «· 9 9 99 n-buty11 ithi a v hexanu. Reakční směs se míchá jednu hodinu při teplotě -15 °C. Pak se přidá voda (10 ml), směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou a solankou a vysuší se síranem sodným. Po chromatografií na oxidu křemičitém za použití systému ethy1acetát/hexan 1:1 a vysušení ve vysokém vakuu se získá 3,6 g (45 % teorie) 4-(2-pyrrolidin-l-ylpyridin-4-sulfonyl)fenylaminu v podobě světle žlutých krystalů o teplotě tání 186 až 187 °C.
Příklad 15
4-(2-Pyrrolidin-l-yl-6-vinylpyridin-4-sulfonyl)fenylamin
Při teplotě zpětného toku se 18 hodin míchá 0,38 g (0,001 mol) 4-(2-brom-6-pyrro1idin-1-y1pyridin-4-su1fony1)feny 1 aminu, 0,116 g (0,0001 mol) Pd(PPh3)4 a 0,292 ml (0,001 mol) vinyltributylstannátu ve směsi dioxanu (10 ml) a 2N roztoku uhličitanu sodného (2 ml). Pak se rozpouštědlo odpaří a zbytek se vyjme do ethylacetátu, promyje se vodou a solankou a vysuší se síranem sodným. Po Chromatografií na oxidu křemičitém za použití systému ethylacetát/hexan 2:3 se frakce obsahující produkt odpaří a zbytek se vyjme do hexanu. Suspense se míchá jednu hodinu a zfiltruje se. Zbytek na filtru se promyje hexanem (10 ml) a vysuší se ve vysokém vakuu. Získá se 0,16 g (49 % teorie) 4-(2-pyrrolidin-l-yl-6-vinylpyridin-4-sulfonyl)fenyl amin v podobě žluté pevné látky o teplotě tání 181 až 182 °C.
Příklad 16
4-(2-Ethy1-6-pyrrolidin-l-ylpyridin-4-sulf ony 1)f enylamin
V ethanolu (36 ml) se rozpustí 0,12 g (0,00036 mol) 4—(2— pyrrolidin-l-yl-6-vinylpyridin-4-sulfonyl)fenylaminu a hydrogenuje se plynným vodíkem v přítomnosti katalytického množství palladia na uhlí (10%) tři hodiny při teplotě okolí. Po zfilΦΦ φφφφ φφ • · · φ φ φ φ φφφφ φ φ φ φ · φ φ φ · φ φφφ φ φ φ φφφφφφ φφφφφφ φ φ φφφφ φφ φφ φφφφ φφ φφ trování a odpaření rozpouštědla se zbytek chromatografuje na oxidu křemičitém za použití jako elučního činilda systému ethy 1 ace t át /hexan 1:2. Po vysušení ve vysokém vakuu se získá 0,10 g (83 % teorie) 4-(2-ethyl-6-pyrro1idin-1-ylpyridin-4su1fony 1)feny1aminu v podobě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 154 až 155 C.
Příklad 17
4-(2-Isopropyl-6-pyrrolidin-l-ylpyridin-4-sulf ony 1)f eny1 amin
Při teplotě zpětného toku se 18 hodin míchá ve směsi dioxanu (10 ml) a 2N roztoku uhličitanu sodného (4 ml) 0,56 g (0,0015 mol) 4-(2-brom-6-pyrro1idin-1-y1pyridin-4-sulfony 1)fenylaminu, 0,171 g (0,00015 mol) Pd(PPh3)4 a 0,191 g (0,0021 mol) isopropenylborité kyše 1iny. Rozpouštěd1 o se odpaří, zbytek se vyjme do ethylacetátu, promyje se vodou a solankou a vysuší se síranem sodným. Po chromatografii na oxidu křemičitém za požití systému ethy1acetát/hexan 1:2 se frakce, obsahující produkt, vysuší a zbytek se vyjme do hexanu. Suspense se míchá jednu hodinu a zfiltruje se. Zbytek na filtru se promyje hexanem (10 ml) a vysuší se ve vysokém vakuu. Získá se 0,265 g (52 % teorie) 4-(2-isopropeny1-6-pyrrolidin-l-ylpyridin-4-sulfonyl)fenylaminu v podobě světle žluté pevné látky o teplotě tání 200 až 201°C.
V ethanolu (5 ml) se rozpustí 0,05 g (0,0001456 mol) 4-(2isopropenyl-6-pyrrolidin-l-ylpyridin-4- sulfonyl)fenylaminu a a hydrogenuje se plynným vodíkem v přítomnosti katalytického množství palladia na uhlí (10%) tři hodiny při teplotě místnosti. Po zfiltrování a odpaření rozpouštědla se zbytek chromatografuje na oxidu křemičitém za použití systému ethylacetát/hexan 1:2 jako elučního činidla. Po vysušení ve vysokém vakuu se získá 0,046 g (92 % teorie) 4-(2-isopropy1-6-pyrrolidi η-1-y1pyridin-4-su1fony 1)feny1 aminu v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 148 až 150 °C.
4*44
4 • 4 4 4
4 4 4
444 444
4
4 4 4
4 4
4
4
4 4
444 4 4 4 • 4 4 4
4φ 4
4 4
4 4 4
4 4
4444
Příklad 18
4-(2-Cyk1 opropyl-6-pyrrolidin-l-ylpyridin-4~sulf ony1)f eny1 amin
V ethyletheru (100 ml) se rozpustí 0,165 g (0,0005 mol) 4-(2-pyrro1idin-1-y1-6-viny1pyridin-4-su1fony1)feny1 aminu a ochladí se na teplotu 0 C. Opatrně se přidá roztok diazomethanu v ethyletheru (30 ml). Po přidání katalytického množství acetátu palladnatého se začne vyvíjet plyn. Reakčni směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 30 minut. Po přidání několika kapek kyseliny octové se rozpouštědlo odstraní a zbytek se chromatografuje na oxidu křemičitém za použití jsko elučního činidla systému ethylacetát/hexan 1:2. Po vysušení ve vysokém vakuu se získá 0,149 g (87 % teorie) 4-(2-cyklopropyl6-pyrro1idin-1-y1pyridin-4-su1fony1)feny1 aminu v podobě zářivě žlutých krystalů o teplotě tání 216 až 218 °C.
Příklad 19
4-(2-Cyk1ohexeny1-6-pyrro1idin-l-ylpyridin-4-sulfonyl)fenylamin
Směs 382 mg (1 mmol) 4-(2-brom-6-pyrro 1 idin-· 1-y lpyr idin-4sulfonyl)fenylaminu, 371 mg (1 mmol) tributy1cyk1ohex-1-eny1stanátu a 70 mg bis(tri feny 1fosfin)chloridu palladnatého ve 20 ml dimethylformamidu se míchá tři hodiny při teplotě 80 °C. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se zředí dichlormethanem. Dichlormethanový roztok se promyje dvakrát nasyceným vodným roztokem fluoridu draselného, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu. Výsledkem bleskové chromátografie na silikagelu se systémem hexan/ethylacetát 3:1 je 191 mg (50 % teorie) čistého 4-(2-cyklohex-l-eny1-6-pyrrolidin-l-ylpyridin4-su1fony1)feny1 aminu v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 237 až 238 °C.
·· φ·φ· φφ ·· ·φ ·· • · · · φ φ ♦ φφφφ « - · · ·· ·Φ··Φ “ · φ φ φ φ φ φ φ·φ ··· φφ*φφφ * · ·*·φ φ> φ» φφφφ φφ «φ
Příklad 20
4-(2-Fenyl-6-pyrrolidin-l-ylpyridin-4-sulfonyl)fenylamin
Na teplotě zpětného toku se 18 hodin udržuje v 5 ml 1,2dimethoxyethanu a 0,25 ml vody směs 191 mg (0,5 mmol) 4—(2— brom-6-pyrro1idin-1-y1pyridin-4-su1fony 1)feny1 aminu, 60,9 mg (0,5 mmol) benzenborité kyseliny, 55 mg uhličitanu sodného a 18 mg bis(trifeny1fosfin)chloridu pa 11adnatého. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se zředí dichlormethanem. Dichlormethanový roztok se promyje dvakrát vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu. Výsledkem bleskové chromatografie na silikagelu se systémem ethylacetát/hexan 1:1 je 130 mg (68 % teorie) čistého 4-(2-feny1-6-pyrro1idi η-1-y1pyridin-4-su1fonyl)fenylaminu v podobě světle žluté pevné látky o teplotě tá ní 255 až 258 °C.
Příklad 21
4-[2-(3,3-Dimethylbut-l-inyl)-6-pyrrolidin-l-ylpyridin-4sulfonyl)fenylamin
Na teplotě zpětného toku se jednu hodinu udržuje v 5 ml dimethylformamidu a 5 ml diethylaminu směs 382 mg (1 mmol) 4-(2-brom-6-pyrro1idin-1-y1pyridin-4-su1fony 1)fenylaminu, 91 mg (1,1 mmol) 3,3-dimethy1-1-butinu, 38 mg jodidu mědného a 35 mg bis(tri feny 1fosfin)chloridu pal 1adnatého. Rozpouštědla se odpaří a zbytek se zředí dichlormethanem. Dichlormethanový roztok se promyje dvakrát vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu. Výsledkem překrystalování z ethanolu je 250 mg (65 % teorie) čistého 4-[2-(3,3-dimethylbut-linyl)-6-pyrrolidin-l-ylpyridin-4-sulfonyl]fenylaminu v podobě světle hnědé pevné látky o teplotě tání 242 až 244 °C.
·· ····
Příklad 22 ·« ·» ·· ·· • · · · · · ♦ · · · · 9 · · · · ···· • ♦ ♦ · · 9 9 999999
9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 9999 99 99
4-[4-(4-Aminobenzensulfonyl)-6-pyrrolidin-1-y1-pyridin-2-y1]2-methyl-but-3-in-2-ol
Na teplotě zpětného toku se jednu hodinu udržuje v 5 ml dimethylformamidu a 5 ml diethylaminu směs 382 mg (1 mmol) 4(2-brom-6-pyrro1idin-1-ylpyridin-4-sulfony 1)feny1 aminu, 93 mg (1,1 mmol) 2-methy1-3-butin-2-olu, 38 mg jodidu mědného a 35 mg bis(trifeny1fosfin)chloridu pa 11adnatého. Rozpouštědla se odpaří a zbytek se zředí dich1ormethanem. Dichlormethanový roztok se promyje dvakrát vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu. Výsledkem bleskové chromatografie na silikagelu za použití systému hexan/ethylacetát 7:3 a překrystalování zbytku z ethanolu je 200 mg (52 % teorie) čistého 4-[4-(4-aminobenzensulfonyl)-6-pyrrolidin-l-ylpyridin-2-yl]-2methy1but-3-in-2-o1u v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 168 až 170 °C.
Příklad 23
4-(2-Feny1ethiny1-6-pyrrolidin-l-ylpyridin-4-sulf ony1)fenylamin
Na teplotě zpětného toku se dvě hodiny udržuje v 5 ml dimethy 1 formamidu a 5 ml diethylaminu směs 382 mg (1 mmol) 4-(2brom-6-pyrro1idin-l-ylpyridin-4-sulfony 1)feny1 aminu, 112 mg (1,1 mmol) feny1acety 1enu, 38 mg jodidu mědného a 35 mg bis(trifenylfosfin)chloridu pa 11adnatého. Rozpouštědla se odpaří a zbytek se zředí dichlormethanem. Dichlormethanový roztok se promyje dvakrát vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu. Výsledkem překrystalování ze systému chloroforme/ethanol je 260 mg (64 % teorie) čistý 4-(2-fenylethiny1-6-pyrrolidin-l-ylpyridin-4-sulfonyl]fenylaminu v podobě světle žluté pevné látky o teplotě tání 202 až 204 °C.
4
4
4 4 4· • 44 4
4 4 4 «444
4 4 4
4·· 4 4
4 4 4
44 4444 • 4 4 4
4 4 4
44· ···
4
4 4 4
Příklad 24
4-[2-(2-Methoxyfeny1)-6-pyrro1 idin-1-y1pyr idin-4-su1fony 1)f enylamin
Na teplotě zpětného toku se 18 hodin udržuje v 5 ml 1,2dimethoxyhexanu a 0,25 ml vody směs 191 mg (0,5 mmol) 4—(2— brom-6-pyrro1 idin-1-y1pyridin-4-su1fony1)fenylaminu, 84 mg (0,55 mmol) kyseliny 2-methoxyfenylborité, 26 mg uhličitanu sodného a 18 mg bis(trifeny1fosfin)chloridu palladnatého. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se zředí dich1 ořmethanem. Dichlormethanový roztok se promyje dvakrát vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu. Výsledkem bleskové chromátografie zbytku na silikagelu za použití systému ethyl ace t át /hexan 1:1 je 100 mg (48 % teorie) čistého 4-(2-(2methoxyf enyl)-6-pyrrolidin-l-ylpyridin-4-sulf ony1)f eny1 aminu v podobě světle žluté pevné látky o teplotě tání 217 až 219 “C
Příklad 25
4-(2-(3,5-bis-Tri fluormethy1f eny1)-6-pyrrolidin-l-ylpyridin4-sulfonyl)feny lamin
Na teplotě zpětného toku se 48 hodin udržuje v 10 ml 1,2dimethoxyethanu a 1 ml vody směs 191 mg (0,5 mmol) 4-(2-brom6-pyrrolidin-1-y1pyridin-4-su1fony 1)fenylaminu, 142 mg (0,55 mmol) kyseliny 3,5-bis-(trifluormethy1)fenylborité, 25 mg uhličitanu sodného a 20 mg bis(trifeny1fosfin)chloridu palladnatého. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se zředí dichlormethanem. Dichlormethanový roztok se promyje dvakrát vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu. Výsledkem bleskové chromatografie zbytku na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:1 je 84 mg (32 % teorie) čistého 4—[2— (3,5-bis-trifluormethy1feny1)-6-pyrro1 idin-1-ylpyridin-4-sul fonyl)fenylaminu v podobě světle žluté pevné látky o teplotě • * · β • φ · φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φφ φφ φφφφ
ΦΦ ···· φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φ φ φ φ tání 184 až 186 °C.
Příklad 26
4-[2-(2-Chlorfenyl)-6-pyrrolidin-l-ylpyridin-4-sulfonyl]f enylamin
Na teplotě zpětného toku se 18 hodin udržuje v 5 ml 1,2dimethoxyethanu a 0,25 ml vody směs 191 mg (0,5 mmol) 4-(2brom-6-pyrrolidin-l-ylpyridin-4-sulfonyl)fenylaminu, 86 mg (0,55 mmol) kyseliny 2-ch1orfeny1 bor ité, 25 mg uhličitanu sodného a 18 mg bis(trifeny1fosfin)chlor idu pa 11adnatého. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se zředí dich1 ořmethanem. Dichlor methanový roztok se promyje dvakrát vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu. Výsledkem bleskové chromatografie zbytku na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:1 je 100 mg (48 % teorie) čistého 4-[2-(2-chlorfenyl)-6-pyrrolidin-l-ylpyridin-4-sulfonyljfenylaminu v podobě světle žluté pevné látky o teplotě tání 188 až 190 °C.
Příklad 27
4-[2-(4-Chlorfenyl)-6-pyrrolidin-1-y1pyridin-4-su1fony 1]fenylamin
Na teplotě zpětného toku se 19 hodin udržuje v 5 ml 1,2dimethoxyethanu a 0,25 ml vody směs 191 mg (0,5 mmol) 4—(2 — brom-6-pyrro1 idin-1-y1pyridin-4- sulfonylJfenylaminu, 86 mg (0,55 mmol) kyseliny 4-chlorfenylborité, 18 mg uhličitanu sodného a 18 mg bis(trifeny1fosfin)ch1oridu palladnatého. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Bleskovou chromatografii zbytku na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:1 se získá 147 mg (71 % teorie) čistého 4-[2-(4ch1orfeny1)-6-pyrrolidi η-1-ylpyridin-4-su1fony 1]feny1 aminu v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 236 až 237 C.
4444
44 44 44
4 444* «444
4« 4 4444
444 4 4 4 444444
444444 4 4
4444 44 44 4444 44 44
Příklad 28
4-[2-(3-Met hoxyfenyl)-6-pyrrolidin-l-y1pyr idin-4-su1f ony 1]fenylamin
Na teplotě zpětného toku se 19 hodin udržuje v 5 ml 1,2dimethoxyethanu a 0,25 ml vody směs 191 mg (0,5 mmol) 4-(2brom-6-pyrrolidin-l-ylpyridin- 4- su1fony1)feny1 aminu, 84 mg (0,55 mmol) kyseliny 3-methoxyfeny1 bor ité, 25 mg uhličitanu sodného a 18 mg bis(trifeny1fosfin)chloridu palladnatého. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se zředí methy1ench1oridem. Methylenchloridový roztok se promyje dvakrát vodou, vysuší se síranem horečnatým a zkoncentruje se ve vakuu. Výsledkem bleskové chromatografie zbytku na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:1 je 73 mg (36 % teorie) čistého 4—[2—(3— methoxyfenyl)-6-pyrrolidin-l-y1pyr idin-4-su1f ony 1]f eny1 aminu v podobě světle žluté pevné látky o teplotě tání 214 až 215 °C
Příklad 29
4-[2-(4-Fluorfenyl)-6-pyrrolidin-l-ylpyridin-4-sulfonyl]f eny1 amin
Na teplotě zpětného toku se dvě hodiny udržuje v 7 ml toluenu a 2 ml 2N vodného roztoku uhličitanu draselného směs 191 mg (0,5 mmol) 4-(2-brom-6-pyrro1idin-1-y1pyridin-4-su1fony 1)fenylaminu, 77 mg (0,55 mmol) kyseliny 4-fluorfenylborité a 18 mg bis(trifeny1fosfin)chloridu palladnatého. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Výsledkem bleskové chromatografie zbytku na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:1 je 45 mg (22 % teorie) čistého 4-[2-(4-fluorfeny1)-6-pyrrolidi η-1-y1pyridin-4-sulfony1]feny laminu v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 245 až 246 °C.
·' ·* • · · · · · · • · · · · • · · · · ·
111 111
1111 11 11 1111
Příklad 30 ·· ·«··
1
1
19 119
9
9 9
4-[2-(4-Methoxyf enyl)-6-pyrrolidin-l-ylpyridin-4-sulfonyl]f enylamin
Na teplotě zpětného toku se dvě hodiny udržuje v 7 ml toluenu a 2 ml 2N vodného roztoku uhličitanu draselného směs 191 mg (0,5 mmol) 4-(2-brom-6-pyrro1 idin-1-y1-pyridin-4-su1fony 1)fenylaminu, 77 mg (0,55 mmol) kyseliny 4-methoxyfenylborité a 18 mg bis(trifenylfosfin)chloridu pal 1adnatého. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Výsledkem bleskové chromátografie zbytku na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:1 je 145 mg (70 % teorie) čistého 4-[2-(4-methoxyfeny1)-6-pyrro1idin-1y1pyridin-4-su1fony 1]feny1 aminu v podobě světle žluté pevné látky o teplotě tání 227 až 229 °C.
Příklad 31
4-[2-(3-Clorfenyl)-6-pyrroli din-1-y1pyr idin-4-su1f ony 1]f enylamin
Na teplotě zpětného toku se dvě hodiny udržuje v 7 ml toluenu a 2 ml 2N vodného roztoku uhličitanu draselného směs 191 mg (0,5 mmol) 4-(2-brom-6-pyrro1idin-l-ylpyridin-4-sulfonyl)fenylaminu, 84 mg (0,55 mmol) kyseliny 3-ch1orfenylborité a 18 mg bis(tri feny 1fosfin)chloridu pa 11adnatého. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Výsledkem bleskové chromatografie zbytku na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:1 je 47 mg (22 % teorie) čistého 4-[2-(3-chlorfeny1)-6-pyrro1idin-1-y1pyridin-4-su1fony1jfenylaminu v podobě světle žluté pevné látky o teplotě tání 260 až 261 ’C.
Příklad 32
4-(2-Pyrrolidin)-l-yl-6-p-tolylpyridin-4-sulfonyl)fenylamin
4
• · · · 4 4 4 • ·
4 44
4 4 ·
Na teplotě zpětného toku se 2,5 hodiny udržuje v 7 ml toluenu a 2 ml 2N vodného roztoku uhličitanu draselného směs 191 mg (0,5 mmol) 4-(2-brom-6-pyrro1idin-l-ylpyridin-4-sulfony 1)fenylaminu, 84 mg (0,55 mmol) kyseliny 4 tolylborité a 18 mg bis(trifeny1fosfin)ch1oridu palladnatého. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Výsledkem bleskové chromatografie zbytku na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:1 je 80 mg (40 % teorie) čistého 4-(2-pyrro1 idin-1-y1-6-p-1oly1pyridin-4sulfonyl]fenylaminu v podobě světle žluté pevné látky o teplotě tání 250 až 251 °C.
Příklad 33
4-[2-Pyrrolidin)-l-yl-6-(3-trifluormethylpyridin-4-sulfonyl]feny lamin
Na teplotě zpětného toku se dvě hodiny udržuje v 7 ml toluenu a 2 ml 2N vodného roztoku uhličitanu draselného směs 191 mg (0,5 mmol) 4-(2-brom-6-pyrro1 idin-1-ylpyridin-4-su1fony 1)fenylaminu, 106 mg (0,55 mmol) kyseliny 3-trifluormethy1)fenylborité a 18 mg bis(trifeny1fosfin)chloridu palladnatého. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Výsledkem bleskové chromatografie zbytku na silikagelu za použití systému ethylacetát/ hexan 1:1 je 186 mg (83 % teorie) čistého 4-[2-pyrrolidin-1yl-6-(3-trifluormethy1f enyl)pyridin-4-sulf ony 1]feny 1 aminu v podobě světle žluté látky o teplotě tání 219 až 220 °C.
Příklad 34
4-[2-(3-Nitrofenyl)-6-pyrrolidin-1-y1pyridin-4-su1fony 1]feny lamin
Na teplotě zpětného toku se 2,5 hodiny udržuje v 7 ml toluenu a 2 ml 2N vodného roztoku uhličitanu draselného směs 191 mg (0,5 mmol) 4-(2-brom-6-pyrro1idin-l-ylpyridin-4-sulfonyl)·· «4 • 4 ·«·«
9 9
999 99 9 • · • 4 ·· fenylaminu, 92 mg (0,55 mmol) kyseliny 3-nitrofenylborité a 18 mg bis(trifenylfosfin)chloridu pa 11adnatého. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Výsledkem bleskové chromatografie zbytku na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:1 je 102 mg (48 % teorie) čistého 4-[2-(3-nitrofeny1)-6-pyrro1 i din-1-y1pyridin-4-su1fony 1]feny1 aminu v podobě žluté pevné látky o teplotě tání 249 až 251 ’C.
Příklad 35
4-(2-Pyrrolidin-l-yl-6-thiof en-3-ylpyr idin-4-su1fony 1)feny lamin
Na teplotě zpětného toku se 18 hodin udržuje v 5 ml 1,2— dimethoxyethanu a 0,25 ml vody směs 191 mg (0,5 mmol) 4-(2brom-6-pyrro1idin-1-y1pyridin-4- su1fony 1)feny1 aminu, 70 mg (0,5 mmol) kyseliny 3-thiofenborité, 55 mg uhličitanu sodného a 18 mg bis(trifeny1fosfin)ch1 oř idu pa 11adnatého. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se zředí dichlormethanem. Dichlormethanový roztok se promyje dvakrát vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu. Výsledkem bleskové chromatografie zbytku na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:1 je 32 mg (16 % teorie) čistého 4-(2-pyrrolidin-l-y1-6thiofen-3-y1pyridin-4-su1fony 1)feny1 aminu v podobě světle hnědé pevné látky o teplotě tání 260 °C.
Příklad 36
4-(2-Naftalen-l-yl-6-pyrrolidin-l-ylpyridin-4-sulfonyl)f enylamin
Na teplotě zpětného toku se 20 hodin udržuje v 7 ml toluenu a 2 ml 2N vodného roztoku uhličitanu draselného směs 191 mg (0,5 mmol) 4-(2-brom-6-pyrro1idin-1-y1pyridin-4-su1fony 1)fenylaminu, 106 mg (0,55 mmol) kyseliny 1-naftylborité a 18 mg bis(trifeny1fosfin)chloridu palladnatého. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Výsledkem bleskové chromatografie zbytku na ·· ···· ·· ·· ·· ** • · · · · · · · · · · ·· ·· · · · · · • ♦ « · · 9 9 999 999
9 9 9 9 9 9 9
99 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 ·· silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:1 je 44 mg (20 % teorie) čistého 4-(2-nafta 1en-1-y1-6-pyrro1idin-1-y1pyridin-4-sulfonyl)fenylaminu v podobě amorfní pevné látky s odpovídajícím NMR a hmotovým spektrem.
Příklad 37
4-(2-(1 -Methy1cyklopropy1)-6-pyrrolidin-1-ylpyridin-4-sulf onyl)fenylamin
V ethyletheru (100 ml) se rozpustí 0,164 g (0,00048 mol) 4-(2-isopropenyl-6-pyrrolidin-l-ylpyridin-4-sulf ony 1)feny 1 aminu a roztok se ochladí na teplotu 0 ’C. Opatrně se přidá roztok diazomethanu v ethyletheru (30 ml). Po přidání katalytického množství octanu palladnatého se začne vyvíjet plyn. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 30 minut. Po přidání několika kapek octové kyseliny se rozpouštědlo odpaří a zbytek se chromátografuje na oxidu křemičitém za použití systému ethylacetát/hexan 1:2. Získá se 0,136 g (71 % teorie) 4-(2-(1-methylcyklopropyl)-6-pyrrolidin-l-ylpyridin-4sulfonyl)fenylaminu v podobě bledě žlutých krystalů o teplotě tání 235 až 236 °C.
Příklad 38
4-[2-(2-Fluorfeny11)-6-pyrrolidin-1-y1pyridin-4-su1fony 1)fenylamin
Na teplotě zpětného toku se tři hodiny udržuje v 7 ml toluenu a 2 ml 2N vodného roztoku uhličitanu draselného směs 191 mg (0,5 mmoi) 4-(2-brom-6-pyrro1idin-l-ylpyridin-4-sulfony 1)fenylaminu, 77 mg (0,55 mmoi) kyseliny 2-fluorfenylborité a 18 mg bis(trifeny1fosfin)ch1oridu palladnatého. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Výsledkem bleskové chromatografie zbytku na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:1 je 130 mg (65 % teorie) čistého 4-(2-(2-fluorfeny1)-6-pyrro1idin-1-y1py• · • · · · • · • · • · • · ··· · · · • · · • · · · · · · ridin-4-sulfonyljfenylaminu v podobě bledě žluté pevné látky o teplotě tání 246 až 248 °C.
Příklad 39
4-(2-Naftalen-2-yl-6-pyrrolidin-l-ylpyridin-4-sulfonyl)f enylamin
Na teplotě zpětného toku se dvě hodiny udržuje ve 20 ml toluenu a 5 ml 2N vodného roztoku uhličitanu draselného směs 191 mg (0,5 mmol) 4-(2-brom-6-pyrro1idin-1-y1pyridin-4-su1fony1)fenylaminu, 95 mg (0,55 mmol) kyseliny 2-naftylborité a 18 mg bis(trifeny1fosfin)ch1oridu palladnatého. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Výsledkem bleskové chromatografie zbytku na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:1 je 76 mg (36 % teorie) čistého 4-(2-nafta 1en-2-y1-6-pyrro1idin-1-y1pyridin-4-su1fony 1)feny1 aminu v podobě bledě žluté pevné látky o teplotě tání 244 až 246 ’C.
Příklad 40
4-(2-Brom-6-piperaz in-l-ylpyridin-4-sulfony1)fenylamin
V 10 ml dioxanu se rozpustí 0,275 g (0,0007 mol) 4-(2,6dibrompyridin-4-sulfonylfenylaminu a zpracuje se 0,066 g (0,00077 mol) piperazinu a 1 ml triethylaminu. Směs se míchá 72 hodin při teplotě 40 °C a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu a organická fáze se extrahuje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zfiltruje se. Po odstranění rozpouštědla se zbytek chromatografuje na silikagelu za použití systému dichlormethan/methanol 9:1 a získá se 0,23 g (82 % teorie) 4-(2-brom6-piperazi η-1-y1pyridin-4-su1fony 1)feny1 aminu v podobě zažloutlých krystalů o teplotě tání 173 až 175 °C.
• · · · • · • · • · · • ·
- 42 .- :
• · · · · · • 9 • * * · · · · · • · · · · · · • · · · ··· ··· • · · · · • · ···· ·· ··
Příklad 41
4-(2-Brom-6-morfolin-4-ylpyridin-4-sulfonyl)f eny1 amin
V 10 ml dioxanu se rozpustí 0,211 g (0,0005 mol) 4-(2,6dibrompyridin-4-sulfony 1)feny1 aminu a zpracuje se 0,217 g (0,0025 mol) morfolinu a 1 ml triethy1 aminu. Směs se míchá 72 hodin při teplotě 40 °C a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu a organická fáze se extrahuje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla se zbytek chromatografuje na silikageíu za použití systému ethylacetát/hexan 1:1 a získá se 0,07 g (35 % teorie) 4-(2-brom-6-morfo 1in-4-y1pyridin-4-su1fony1)feny1 aminu v podobě bílých krystalů o teplotě tání 244 až 245 °C.
Příklad 42
N-[4-(4-Aminobenzensu1fony 1)-6-brompyridin-2-yl]-N',N'-dime thy lethan-1 ,2-diamin
Ve 3 ml dioxanu se rozpustí 0,098 g (0,00025 mol) 4-(2,6dibrompyridin-4-su1fony1)feny 1 aminu a zpracuje se 0,27 g dime thy 1 ami noet hy 1 aminu . Směs se míchá 48 hodin při teplotě 60 °C a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se chromatografuje na silikageíu za použití systému 2 % methanolu v dichlormethanu. Získá se 0,084 g (84 % teorie) N-[4-(4-aminobenzensulfonyl)-6brompyridin-2-y1]-N',N'-dimethylethan-l,2-diaminu v podobě světle žluté amorfní pevné látky. MS (ISP): me/e=401,399 (Ci 5Η20ΒΓΝ4Ο2 S+ ) .
Příklad 43
N-[4-(4-Aminobenzensulfonyl)-6-brompyridin-2-yl]-N,N',N'-trimethylethan-1,2-diamin • · ···· · · · · · · ·· ·· 0 0 0 0 0 000 0 ·0 · 0000 _ A ^0 _ 000 0 > 0 000 000 “ e’ 0 e 0 0 0 0 0
0000 00 00 0000 00 0 0
V 5 ml dioxanu se rozpustí 0,118 g (0,0003 mol) 4(2,6-dibrompyridin-4-sulfonyl)fenylaminu a zpracuje se 0,39 ml Ν,Ν',N'-trimethy1ethy1endiaminu. Směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému 5 % methanolu v dichlormethanu. Získá se 0,123 g (99 % teorie) N-[4-(4-aminobenzensulfonyl)-6-brompyr id i n-2-y1]-N,N',N'-trimethylethan 1,2-diaminu v podobě světle žluté amorfní pevné látky.
MS (ISP): me/e=415,413 (Ci6HžiBrN402S+).
Příklad 44 [4-(4-Aminobenzensu1fony 1)-6-brompyr i din-2-y1]-3-morfolin-4ylpropyl)amin
V 6 ml dioxanu se rozpustí 0,162 g (0,00041 mol) 4-(2,6dibrompyridin-4-su1fony 1)feny1 aminu a zpracuje se 0,60 ml 4-(3-aminopropy1)morfolinu. Směs se míchá 24 hodin při teplotě 60 °C a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému 3 % methanolu v dichlormethanu. Získá se 0,15 g (80 % teorie) [4-(4-aminobenzensu1fony 1)-6 brompyridin-2-y1]-(3-morfo 1in-4-ylpropy1)aminu v podobě bílé amorfní pevné látky. MS (ISP): me/e=457,455 (Ci s H2 4 ΒγΝ4 O3 S+) .
Příklad 45
N-[3-(4-Aminobenzensulfonyl)-5-bromfeny1]-N’-methy1 propan-1,3d i amin
V 10 ml dioxanu se rozpustí 0,20 g (0,00051 mol) 4-(2,6dibrompyridin-4-sulfony 1)feny1 aminu a zpracuje se 5,1 ml 3methy1aminopropy1 aminu. Směs se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se podrobí dvakrát chromatografii na silikagelu, napřed se systémem 20 % methanolu v dichlormethanu, pak se systémem 10 % methanolu v dichlormethanu. Získá se 0,085 g (42 % teorie) N-[3-(4-ami• · · · • · • · • · • · · · «· ♦ · · · • ·· · · · · · • · · · · · · • · 9 · · · · · · · • 9 · φ C
9 9 99 9 9 9 9 9 nobenzensu1f onyl)-5-bromfenyl]-N’-methy1 propan-1,3-diaminu v podobě světle žluté amorfní pevné látky. MS (ISP): me/e=401,399 (CisH2oΒγΝ4O2S+).
Příklad 46
N-[4-(4-Aminobenzensulfonyl)-6-brompyr idxn-2-yl]-Ν',N'-dimethy 1 propan-1,3-di amin
V 6 ml dioxanu se rozpustí 0,16 g (0,00041 mol) 4-(2,6dibrompyridin-4-su1fony 1)feny1 aminu a zpracuje se 0,52 g 3-dimethy1en-1-propy1 aminu. Směs se míchá 24 hodin při teplotě 60 °C a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se podrobí dvakrát chromatografii na silikagelu, napřed se systémem 5 % methanolu v dichlormethanu, pak se systémem 10 % methanolu v dichlormethanu. Frakce, obsahující produkt, se zbaví rozpouštědla a zbytek se rozpustí v IN kyselině chlorovodíkové, zfiltruje se a filtrát se nastaví na hodnotu pH 9 IN roztokem hydroxidu sodného. Sraženina, která tak vznikne se odfiltruje na sacím filtru a vysuší se ve vysokém vakuu. Získá se 0,072 g (43 % teorie) N-[4-(4-aminobenzensu1fony 1)-6-brompyr id in-2-y1]-Ν',N' dimethylpropan-1,3-diaminu v podobě růžově zbarvených krystalů o teplotě tání vyšší než 250 ’C (za rozkladu).
Příklad 47
N-[4-(4-Aminobenzensu1f ony 1)-6-brompyr idin-2-yl]-N',N'-diethylpropan-1,3-diamin
V 10 ml dioxanu se rozpustí 0,20 g (0,00051 mol) 4-(2,6dibrompyridin-4-su1fony 1)feny 1 aminu a zpracuje se 8,0 ml 3-diethy1 amin-1-propy1 aminu. Směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se podrobí dvakrát chromatografii na silikagelu, napřed se systémem 20 % methanolu v dichlormethanu, pak se systémem 10 % methanolu v dichlormethanu. Získá se 0,09 g (41 % teorie) N-[4-(4-amino• · · · • · • φ • ·
- 4*3 .• ΦΦ · ·· • · φ · φ φ φ φ · φ φ φ · φ φ φ · · φ φ · φ φ φ φ φφφφφφ φφφ φ · φφ φφφφ φφ φφ benzensu1fony 1)-6-brompyridin-2-yl]-N',N'-di ethyl propan-1,3diaminu v podobě světle žluté amorfní látky. MS (ISP): me/e= 443,441 (Ci8H26BrN402S+ ).
Příklad 48
3-[3-(4-Aminobenzensulfony1)-5-bromfenylaminopropan-1-o 1
V 10 ml dioxanu se rozpustí 0,20 g (0,00051 mol) 4-(2,6dibrompyridin-4-sulfony 1)feny1 aminu a zpracuje se 3,8 ml 3-amino-l-propanolu. Směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:1 a nakonec čistého ethylacetátu. Získá se 0,158 g (80 % teorie) 3-[3-(4-aminobenzensu1fony 1)-5-bromfenylaminopropan-l-ol v podobě zahnědlého oleje. MS (ISP): me/e = 388,386 (Ci 4 Hi 7 BrN3 Os S+) .
Příklad 49
NI-[4-(4-Aminobenzensulf ony 1)-6-brompyr idin-2-yl]butan-1,4di amin
V 10 ml dioxanu se rozpustí 0,39 g (0,001 mol) 4-(2,6-dibrompyridin-4-sulfonyl)fenylaminu a zpracuje se 1,9 ml (0,01 mol) N-terc.-butoxykarbony1-1,4-diaminobutanu. Směs se míchá 18 hodin při teplotě 60 °C a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se chromatografuje na silikagelu se systémem ethylacetát/hexan 1:1. Získá se 0,36 g (77 % teorie) terc.-butyl-4-[4-(4-aminobenzensulfony1)-6-brompyridin-2-ylamino]butylJkarbamátu v podobě světle žlutého oleje. MS (ISP): me/e= 501,499 (C2 o H2 e BrN4 O4 S+ ) .
V 15 ml dioxanu se rozpustí 0,36 g (0,00072 mol) terc.butyl-4-[4-(4-aminobenzensu1fony 1)-6-brompyridin-2- ylamino] butylJkarbamátu a zpracuje se 5 ml 3N vodného roztoku kyseliny • · • · • 0
0 0 0 0 0 0 0··· 00 0t 0 0000
...0 000 · · 0 000 000 4» * · * · · ·
0000 00 0· 0000 ·0 00 chlorovodíkové. Po míchání 18 hodin při teplotě místnosti se nastaví hodnota pH na 9 a reakční směs se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití systému 10 % methanolu v dichlormethanu a pak 20 % methanolu v dichlormethanu. Po odstranění rozpouštědla z frakcí, obsahujících produkt, se zbytek rozpustí v diethyletheru a produkt se vysráží přísadou hexanu. Získá se 0,03 g (10 % teorie) N-l-[4(4-aminobenzensulfonyl)-6-brompyr idin-2-y]butan-l,4-diaminu v podobě oranžově-červených krystalů. MS (ISP): me/e= 401,399 (Ci 5Η20ΒΓΝ402 S+ ) .
Příklad 50 [6-Brom-4-(3-trifluormethylbenzensulfonyl)pyridin-2-yl]methy1amin
V 17 ml dimethy1formamidu se rozpustí 1,0 g (0,0056 mol)
3-trifluormethy1thiofenolu a zpracuje se 0,64 g (0,0056 mol) terč.-buty1átu draselného. Směs se míchá 20 minut při teplotě místnosti a pak se zpracuje 1,58 g (0,0056 mol) 2,6-dibrom-4nitropyridinu. Směs se míchá tři hodiny při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a po odpaření rozpouštědla se zbytek chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:39. Získá se 2,08 g (90 % teorie) 2,6-dibrom-4-(3-trifluormethy1feny1su1fanyl)pyridinu v podobě žlutých krystalů o teplotě tání 68 až 70 °C.
Ve 200 ml dichlormethanu se rozpustí 2,0 g (0,0049 mol)
2,6-dibrom-4-(3-trifluormethy1feny1su1fany1)pyridinu a zpracuje se 8,05 g (0,0323 mol) kyselinmy metachloperoxybenzoové (70%). Směs se míchá 72 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje nasyceným roztokem uhličitanu sodného a na• · · · • ·
4 4 · 4 ·
44 4 4 44 4 • · 4 4 4 4 ·
- 4J..syceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem hořecnatým, zfiltrování a odstranění rozpouštědla se zbytek chromatografuje na silikagelu za použití systému ethy1acetát/hexan 1:19. Získá se 1,74 g (80 % teorie) 2,6-dibrom-4-(3-trif1uormethy1benzensu1fony 1)pyridinu v podobě bílých krystalů o teplotě tání 156 až 158 eC.
V 10 ml dioxanu se rozpustí 0,222 g (0,0005 mol) 2,6-dibrom-4-(3-trifluormethylbenzensu1fony1)pyridinu a zpracuje se 8M roztokem methylaminu v ethanolu. Směs se míchá 18 minut při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odstraní a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:19. Získá se 0,16 g (81 % teorie) [6-brom-4-(3-trifluormethy 1 benzensu 1 f ony 1 ) pyr id i nu v podobě žlutých krystalů o teplotě tání 115 až 117 °C.
Přík1 ad 51 [6-Brom-4-(3-t r i fluormethy1benzensu1fony 1)pyridin-2-yl]dimethylamin
V 10 ml dioxanu se rozpustí 0,222 g (0,0005 mol)2,6-dibrom-4-(3-trifluormethylbenzensulfony1)pyridinu a zpracuje se 0,89 ml 5,6 M roztokem dimethylaminu v ethanolu. Směs se míchá 1,5 hodin při teplotě místnosti, rozpouštědla se odstraní a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému ethy 1 acet át /hexan 1:9. Získá se 0,18 g (88 % teorie) [6-brom-4(3-tri fluormethylbenzensulfonyl)pyrxdin-2-y1jdimethylaminu v podobě žlutých krystalů o teplotě tání 117 až 118 °C.
Příklad 52 l-[6-Brom-4-(3-trifluormethy1benzensu1fony1)pyridin-2-y1]piperaz in
V 10 ml dioxanu se rozpustí 0,222 g (0,0005 mol) 2,6-di• 9 • 999 • · • 9 • · 9 · • 9 9 #··· 99·· • 9 9 · 9 99·· . Λ· 9 « · · · ♦ ··· ···
18-····· · · 9999 9* ·· 9999 ·· ·· brom-4-(3-trifluormethylbenzensuIfony 1)pyridinu a zpracuje se 0,047 g (0,00055 mol) piperazinu a 0,7 ml triethy1 aminu. Směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti a následně tri hodiny při teplotě 40 °C, rozpouštědlo se odstraní a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 5 % methanolu v dichlormethanu. Získá se 0,14 g (62 % teorie) 1-[6-brom-4-(3-trifluormethylbenzensulfonyl)pyridin-2-y1Jpiperazinu v podobě žlutých krystalů o teplotě tání 160 až 162 °C.
Příklad 53 [6-Brom-4-(naftyl-2-sulf ony 1)pyridin-2-yl]methylamin
Ve 3 ml dimethylformamidu se rozpustí 0,085 g (0,0003 mol)
2,6-dibrom-4-nitropyridinu a zpracuje se 0,065 g (0,0003 mol) sodné soli 2-naftylsulfinové kyseliny. Směs se míchá jednu hodinu při teplotě 50 ’C, rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a po odstranění rozpouštědla se zbytek chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:19. Získá se 0,085 g (66 % teorie) 2,6-dibrom-4-(nafty1-2sulfonyl)pyridinu v podobě bílých krystalů o teplotě tání 178 až 179 ’C.
V 6 ml dioxanu se rozpustí 0,07 g (0,00016 mol) 2,6-dibrom4-(nafty 1-2-su1fony 1)pyridinu a zpracuje se 1 ml 8M roztokem methylaminu v ethanolu. Směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti a po odstranění rozpouštědla se zbytek chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:7. Získá se 0,049 g (79 % teorie) [6-brom-4-(naftyl-2-sulfonyl)~ pyridin-2-y1]methylaminu v podobě bílých krystalů o teplotě tání 149 až 151 °C.
4 4 44 4 • ·
4 4
4 4
444 444
4
44
Příklad 54 t6-Brom-4-(nafty1-1-su1fony 1)pyridin-2-yl]methylamin
Ve 20 ml dimethylformamidu se rozpustí 0,564 g (0,002 mol) 2,6-dibrom-4-nitropyridinu a zpracuje se 0,45 g 0,0021 mol) sodné soli 1-nafty1su1fi nové kyseliny. Směs se míchá dvě hodiny při teplotě 50 °C, rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a po odstranění rozpouštědla se zbytek chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:19. Získá se 0,46 g (54 % teorie) 2,6-dibrom-4-(nafty1-1su1fony 1)pyridinu v podobě hnědých krystalů o teplotě tání 140 až 142 °C.
V 10 ml dioxanu se rozpustí 0,21 g (0,0005 mol) 2,6-dibrom4-(nafty1-1-su1fony1)pyridinu a zpracuje se 0,63 ml 8M roztoku methylaminu v ethanolu. Směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti a po odstranění rozpouštědla se zbytek chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:19. Získá se 0,13 g (69 % teorie) [6-brom-4-(nafty 1-1-su1fony1)pyridin-2-y1]methylaminu v podobě zažloutlých krystalů o teplotě tání 162 až 164 °C.
Příklad 55 [3-Brom-5-(naftyl-l-sulf ony 1)feny 1]dimethylamin
V 8 ml dioxanu se rozpustí 0,185 g (0,00043 mol) 2,6-dibrom-4-(naftyl-l-sulfonyl)pyridinu a zpracuje se 0,77 ml 5,6M roztoku dimethylaminu v ethanolu. Směs se míchá šest hodin při teplotě místnosti, rozpouštědla se odstraní a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:9. Získá se 0,16 g (94 % teorie) [3-brom-5-(nafty 1-1-sulfonyl)fenylJdimethylaminu v podobě žlutých krystalů o teplotě ·· 9 999
9
99 99
9 · · 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 rrf 9 9 9 9 9 9 999 999
J9) -9 · · 9 9 9 9
9999 99 99 9999 99 99 tání 158 až 160 °C.
Příklad 56
2-(4-Aminobenzensu1fony1)-6-brompyridin-4-ylamin
Ve 350 ml dimethy1formamidu se rozpustí 19,7 g (0,0699 mol) 2,6-dibrom-4-nitropyridinu a 13,5 g (0,0699 mol) draselné soli 4-nitrothiofeno1u a směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým. Po zfiltrování a odstranění rozpouštědla se zbytek chromatografuje na silikagelu za použití dichlormethanu a vysuší se ve vysokém vakuu. Získá se 23,6 g směsi 2,6-dibrom-4-(4-nitrofenylsulfanyl)pyridinu a 2-brom-4-nitro-6-(4-nitrofenylsulfany1)pyridinu, která se rozpustí v 0,5 1 dichlormethanu a zpracuje se 33,0 g (0,134 mol) metachlorperoxybenzoové kyseliny (70%). Směs se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se extrhuje nasyceným roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a po odstranění rozpouš tědla se zbytek chromatografuje na silikagelu za použití systému dichlormethan/hexan 1:1 a 2:1. Získá se 22,30 g (87 % teorie) 2,6-dibrom-4-(4-nitrobenzensu 1fonyl)pyridinu jako první frakce a 0,55 g (2,4 % teorie) 2brom-4-nitro-6-(4-nitrobenzensulfonyl)pyridinu v podobě zažloutlých krystalů o teplotě tání 154 až 156 ’C.
Ve směsi 1,5 ml methanolu a 1,5 ml dioxanu se rozpustí 0,10 g (0,00026 mol) 2-brom-4-nitro-6-(4-nitrobenzensu1fony 1)pyridinu, zpracuje se 0,20 g železného prášku a roztokem 0,20 g chloridu amonného ve 2,5 ml vody a zahřívá se pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Reakční směs se vlije do směsi ethylacetátu a vody, zfiltruje se sacím filtrem a organická fáze se extrahuje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší ·· ·· ·« ·· • « · ···· ···« • · · · · · · · · . · · · · · · · ······ >!»_♦···· · · • · · · ·· · · ···· ·· ·· se síranem horečnatým. Po odstranění rozpouštědla se zbytek chromátografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/ hexan 1:4. Získá se 0,037 g (44 % teorie) 2-(4-aminobenzensulfonyl)-6-brompyridin-4-ylaminu v podobě zažloutlých krystalů o teplotě tání 202 až 204 °C.
Příklad 57 [2-(4-Aminobenzensu1fony 1)-6-brompyr idin-4-ylJmethy1 amin
Ve 3,2 ml dioxanu se rozpustí 0,10 g (0,00026 mol) 2-brom-4-nitro-6-(4-nitrobenzensu1fony 1)pyridinu a zpracuje se
3,2 ml 8M roztoku methylaninu v ethanolu. Směs se míchá tri hodiny při teplotě místnosti, rozpouštědla se odstraní a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:4 Získá se 0,065 g (68 % teorie) 2-brom-6-(4nitrobenzensu1fony 1)pyridin-4-y1 Jmethy1 aminu v podobě světle žlutých krystalů o teplotě tání 191 až 192 °C.
Ve směsi 1,5 ml methanolu a 1,5 ml dioxanu se rozpustí 0,078 g (0,00021 mol) [2-brom-6-(4-nitrobenzensu1fony 1)pyri din-4-y1Jmethylaminu, zpracuje se 0,078 g železného prášku a roztokem 0,078 g chloridu amonného ve 2,5 ml vody a zahřívá se pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Reakční směs se vlije do směsi ethylacetátu a vody, zfiltruje se sacím filtrem a organická fáze se extrahuje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla se zbytek chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:3. Získá se 0,063 g (88 % teorie) [2-(4-aminobenzensulfonyl)-6-brompyridin-4-ylJmethylaminu v podobě zažloutlých krystalů o teplotě tání 158 až 160 ’C.
Příklad 58
4-(2-Brom-6-methylpyridin-4-sulfonyl)fenylamin • 4
4*44
44 44
4 4 4 · · 4 4
4 4 4 4 4 4
4 4 4 444444
4 4 4 4
4444 44 44
V 10 ml 1-methylpyrrolidonu se rozpustí 1,0 g (0,00458 mol) 2-brom-6-methyl-4-nitropyridinu a 0,885 g (0,00458 mol) draselné soli 4-nitrothiofenolu a směs se míchá jednu hodinu při teplotě 50 °C. Rozpouštědlo se odstraní ve vysokém vykuu a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem horečnatým. Po zfiltrování a odstranění rozpouštědla se zbytek chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:4 a 1:3, načež se vysuší ve vysokém vakuu. Získá se 0,945 g (63 % teorie) 2-brom-6-methy1-4-(4-nitrofeny1su1fany1)pyridinu v podobě žlutých krystalů o teplotě tání 124 až 126 °C.
Ve 20 ml dichlormethanu se rozpustí 0,50 g (0,0015 mol) 2-brom-6-methy1-4-(4-nitrofeny1su1fany1)pyridinu a zpracuje se 0,865 g (0,0034 mol) kyselinmy metachlorperoxybenzoové (70%). Směs se míchá tri hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje nasyceným roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem horečnatým, zfiltrování a odstranění rozpouštědla se zbytek chromátografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:9. Získá se 0,53 g (96 % teorie) 2-brom-6-methy1-4- (4-nitrobenzensulfonyl)pyridinu v podobě zažloutlých krystalů o teplotě tání 154 až 156 ’C.
V 10 ml methanolu se rozpustí 0,15 g (0,00042 mol) 2-brom6-methyl-4-(4-nitrobenzensulfonyl)pyridinu, zpracuje se 0,18 g železného prášku a roztokem 0,18 g chloridu amonného v 5 ml vody a zahřívá se jednu hodinu pod zpětným chladičem. Reakční směs se vlije do směsi ethylacetátu a vody, zfiltruje se sacím filtrem a organická fáze se extrahuje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla se zbytek vysuší ve vysokém vakuu. Získá se 0,134 g (98 % teorie) 4-(2-brom-6-methy1pyridin-4-su1fony 1 ) f eny 1 aminu v podobě zažloutlých krystalů o teplotě tání 189 až 191 °C.
4
44 • · · ·
4 4
4 4
4 4
4 4· 4 4 ·«·>
- 53,r*
4 4 4
4 4 4
444 444
Příklad 59 [4-(4-Aminobenzensu1fonyl)-6-methy1pyridin-2-y1Jmethylamin
Při teplotě 120 ’C se 24 hodin míchá 0,056 g (0,00017 mol) 4-(2-brom-6-methy1pyridin-4-su1fony 1)feny1 aminu a 1,1 ml 8M roztoku methylaminu v ethanolu. Po odstranění rozpouštědla se zbytek chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:1. Frakce, obsahující produkt, se suspenduje ve 25 ml diethy1etheru, zpracuje se v ultrazvukové lázni a zředí se 45 ml hexanu. Suspense se zfiltruje na sacím filtru a vysuší se ve vysokém vakuu. Získá se 0,04 g (84 % teorie) [4-(4-aminobenzensulfony1)-6-methy1pyridin-2-ylJmethylaminu v podobě světle žlutých krystalů o teplotě tání 126 až 127 “C.
Příklad 60 [4-(4-Aminobenzensulfonyl)-6-methylpyridin-2-ylJdimethyl amin
Při teplotě 60 °C se 24 hodin míchá 0,13 g (0,0004 mol) 4-(2-brom-6-methy1pyridin-4-su1fony 1)feny 1 aminu a 5,0 ml 5,6M roztoku methylaminu v ethanolu. Po odstranění rozpouštědel se zbytek chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:2. Frakce, obsahující produkt, se suspendují ve 25 ml diethyletheru, zpracují se v ultrazvukové lázni a zředí se 45 ml hexanu. Suspense se zfiltruje na sacím filtru a vysuší se ve vysokém vakuu. Získá se 0,10 g (86 % teorie) [4-(4-aminobenzensulfonyl)-6-methylpyridin-2-ylJdimethylaminu v podobě bílých krystalů o teplotě tání 157 až 159 °C.
Příklad 61
4-(3,5-Dimethy1benzensulfony 1)f enylamin
V 5 ml l-methyl-2-pyrrolidonu se rozpustí 0,25 g (0,0014 mol) draselné soli 3,5-dimethy1thiofenolu, zpracuje se 0,19 g ·· 4444 • 4 44 ·· ·* • 4 · 4 4 4 · 4 · · *
4 · 4 4 4 4 4 4 « 4 4 4 4 4 4 ·44 ···
CJ4 _4 · » · · · · Jr··· 44 44 4444 44 44 (0,00134 mol) 1-f1uor-4-nitrobenzenu a špetkou měděného prášku a směs se míchá pět hodin při teplotě 160 °C. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát a organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Po zfiltrování a odstranění rozpouštědla se zbytek chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:15. Získá se 0,22 g (62 % teorie)
1.3- dimethy1-5-(4-nitrofeny1su1fany1)benzenu v podobě viskozního žlutého oleje. (MS (EI):me/e = 259 (Ci4Hi3NO2S+).
Ve 25 ml dich1 ořmethanu se rozpustí 0,215 g (0,00083 mol)
1.3- dimethyl-5-(4-nitrofenylsulfanyl)benzenu a zpracuje se 0,56 g (0,0018 mol) kyselinmy metachlorperoxybenzoové (55%). Směs se míchá čtyři hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje nasyceným roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem hořečnatým, zfiltrování a odstranění rozpouštědla se získá 0,276 g (100 % teorie) 1,3-dimethyl-5-(4-nitrobenzensulfonyl)benzenu v podobě béžových krystalů o teplotě tání 179 až 180 °C.
Ve 40 ml ethanolu se suspenduje 0,27 g (0,0009 mol) 1,3— dimethyl-5-(4-nitrobenzensulfonyl)benzenu, zpracuje se 0,03 g palladia na uhlí (10%) a míchá se dvě hodiny v prostředí vodíku při teplotě místnosti a za normálního tlaku. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se zbaví rozpouštědla a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 2:1. Získá se 0,157 g (73 % teorie) 4-(3,5-dimethylbenzensulfonyl)fenylaminu v podobě bílých krystalů o teplotě tání 178 až 179 °C.
Příklad 62
4-(3,5-Dimethoxybenzensuifony1)feny lamin
V 5 ml 1-methy1-2-pyrro1idonu se rozpustí 0,30 g (0,00144 • ·
9> 9 · · · · • · • · · · · ·· · .· *· · i I ·* · *··· *···
- 55 ............
mol) draselné soli 3,5-dimethy1thiofenolu, zpracuje se 0,21 g (0,00144 mol) 1-f1uor-4-nitrobenzenu a špetkou měděného prášku a směs se míchá přibližně tři hodiny při teplotě 160 “C. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se rozdělí mezi mezi vodu a ethylacetát, organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Po zfiltrování a odstranění rozpouštědla se zbytek chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:7. Získá se 0,255 g (60 % teorie) 1,3-dimethoxy-5-(4-nitrofeny1su1fany1)benzenu v podobě žlutých krystalů o teplotě 63 až 65 °C.
Ve 20 ml dichlormethanu se rozpustí 0,245 g (0,00084 mol)
1,3-dimethoxy-5-(4-nitrofenylsulfanyl)benzenu a zpracuje se 0,455 g (0,0018 mol) kyselinmy metachlorperoxybenzoové (70). Směs se míchá čtyři hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje nasyceným roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem hořečnatým, zfiltrování a odstranění rozpouštědla se získá 0,22 g (81 % teorie) 1,3-dimethoxy-5-(4-nitrofeny1su1fony 1)benzenu v podobě bílých krystalů o teplotě tání 150 až 152 °C.
Ve směsi 15 ml methanolu a 7,5 ml vody se suspenduje 0,22 g (0,00068 mol) 1,3-dimethoxy-5-(4-nitrofeny1su1fony 1)benzenu, zpracuje se 0,30 g železného prášku a 0,30 g chloridu amonného a udržuje se jednu hodinu na teplotě zpětného toku. Po vychladnutí se směs zředí 50 ml methanolu zpracuje se krátce v ultrazvukové lázni a zfiltruje se na sacím filtru. Zbytek na filtru se promyje velkým množstvím methanolu a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se suspenduje ve vodě a zpracuje se v ultrazvukové lázni. Vzniklá sraženina se odfiltruje na sacím filtru a vysuší se ve vysokém vakuu. Získá se 0,18 g (90 % teorie) 4-(3,5-dimethoxybenzensulfony 1)feny1 aminu v podobě bílých krystalů o teplotě tání 128 až 130 °C.
·· ···· • · • · · · • · · • · · • · · ·· ···· • · *· • · · · • · · · • · · · · · · • · o · «·
Příklad 63
4-(3,5-Dimethoxybenzensu1fony 1)-2-methoxyf eny1 amin
V 7 ml l-methyl-2-pyrrolidonu se rozpustí 0,426 g (0,0021 mol) draselné soli 3,5-dimethy1thiofenolu, zpracuje se 0,317 g (0,0021 mol) 5-fluor-2-nitrotoluenu a špetkou měděného prášku a směs se míchá přibližně pět hodin při teplotě 160 °C. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a diethylether a organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Po zfiltrování a odstranění rozpouštědla se zbytek chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:9. Získá se 0,343 g (55 % teorie)
1-(3,5-dimethoxyfeny1su1fany1)-3-methy1-4-nitrobenzenu v podobě žlutého oleje. MS (El): me/e = 305 (Ci sHisN04S*).
Ve 40 ml dich1 ořmethanu se rozpustí 0,317 g (0,00104 mol) 1-(3,5-dimethoxyfeny1su1fany1)-3-methyl-4-nitrobenzenu a zpracuje se 0,563 g (0,00228 mol) kyselinmy metachlorperoxybenzoové (70%). Směs se míchá 1,5 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje nasyceným roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem hořečnatým, zfiltrování a odstranění rozpouštědla se zbytek chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/ hexan 1:4. Získá se 0,31 g (87 % teorie) 1-(3,5-dimethoxyfenylsulfonyl)-3-methyl-4-nitrobenzenu v podobě nažloutlých krystalů o teplotě tání 125 až 127 “C.
Ve směsi 10 ml methanolu a 10 ml vody se suspenduje 0,29 g (0,00086 mol) 1-(3,5-dimethoxyfeny1 sulfonyl)-3-methyl-4-nitrobenzenu, zpracuje se 0,30 g železného prášku a 0,30 g chloridu amonného a udržuje se 1,5 hodin na teplotě zpětného toku. Po vychladnutí se směs zředí 50 ml methanolu zpracuje se krátkodobě v ultrazvukové lázni a zfiltruje se na sacím filtru. Zbytek na filtru se promyje velkým množstvím methanolu a filtrát « φ φ φ • · φφφφ • · φ φ • φ · · • φφφ • ·
φ φφφ φ φ· φ φ φ φ φφ se zkoncentruje. Zbytek se suspenduje ve vodě, zpracuje se v ultrazvukové lázni. Vzniklá sraženina se odfiltruje se sacím filtru a chromatografuje se na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:1. Získá se 0,246 g (92,5 % teorie)
4- (3,5-dimethoxybenzensu1fony 1)-2-methy1feny1 aminu v podobě žlutě zbarvených krystalů o teplotě tání 121 až 123 °C.
Příklad 64 (3-Benzensulfonyl-5-bromfenyl)methylamin
Ve 250 ml pyridinu se rozpustí 28,40 g (0,131 mol) 3-brom5- nitroani 1 i nu a zpracuje se 30 ml (0,317 mol) acetanhydridu. Směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a následně při 40 °C po dobu dvou hodin. Reakční směs se digeruje s vodou a sraženina se odfiltruje. Odfiltrovaný materiál se promyje velkým množstvím vody a vysuší se při teplotě 45 °C ve vysokém vakuu. Získá se 31,0 g (91,5 % teorie) N-(3-brom-5-nitrofeny1)acetamidu v podobě oranověžlutých krystalů MS(ISP): me/e= 260,258 (Cs Ng BrN2 03 + .
Ve 240 ml dimethylformamidu se rozpustí 31,0 g (0,1197 mol) N-(3-brom-5-nitrofeny1)acetamidu a během 20 minut se přikape do suspense ochlazené na teplotu 5 ’C 5,8 g (0,1325 mol) hydridu sodného (60%) ve 120 ml dimethy1formamidu. Směs se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti, znovu se ochladí na teplotu 0 až 5 °C a přidá se 22,30 ml (0,358 mol) Mel. Směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, zbaví se rozpouštědla a zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan. Získá se 29,0 g (88,7 % teorie) N-(3-brom-5-nitrofeny1)-N-methylacetamidu v podobě hnědého oleje MS(EI): me/e= 274,272 (C9N9BrN2 03+ ) .
«« ····
· φ « ·· · · i :· :
» * * » · » «· ···· ·· ·· • · · · • · * · • · · · · · · • · • » · *
V 75 ml methanolu se rozpustí 4,5 g (0,0165 mol) N-(3brom-5-nitrofeny1)-N-methy1acetamidu, zpracuje se za chlazení roztokem 15,0 g (0,0665 mol) monohydrátu chloridu cínatého ve 30 ml kyseliny chlorovodíkové (37%) a směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se nastaví na hodnotu pH 8 nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se ethylacetátem a nasyceným roztokem chloridu sodného a organická fáze se vysuší síranem horečnatým, zfi 1 truje se a zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:2, 1:1 a nakonec 2:1. Získá se 2,35 g (59 % teorie) N-(3-amino-5-bromfeny 1 )-N-methylacetamidu v podobě světle hnědých krystalů. MS(EI):me/m = 244,242 (CgHiiBrNžO).
V 5 ml vody se suspenduje 0,243 g (0,001 mol) N-(3-amino5-bromfenyl)-N-methylacetamidu, zpracuje se 0,2 ml (0,002 mol) kyseliny chlorovodíkové (37%) ochladí se na teplotu O °C. Přidá se roztok 0,069 g (0,001 mol) dusitanu sodného v 1 ml vody, pak 10 minut při suspensí 0,35 g směs se zpracuje směs se míchá pět minut při teplotě O °C a teplotě místnosti a nakonec se zpracuje (0,0025 mol) sodné soli thiofenolu. Reakční minut v ultrazvukové lázni a pak se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zbaví se rozpouštědla. Zbytek se udržuje 20 minut na teplotě 120 až 130 C, vyjme se do ethylacetátu a chromatografuje se na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:9 a 1:2. Získá se 0,085 g (21 % teorie) N-(3-brom-5-feny1su1fany1feny1) N-methylacetamidu v podobě žlutého oleje.
MS(El):me/m = 337,335 (Ci sHi4BrNOS+).
V 8 ml dichlormethanu se rozpustí 0,13 g (0,0004 mol)
N-(3-brom-5-feny1 sulfany1feny1)-N-methy1acetamidu, zpracuje se
0,21 g (0,0018 mol) kyseliny metachlorperoxybenzoové (70%).
Směs se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs ·· 4444 • 4 44 · ♦ · * ϊ • * * t - a • 4 4 4 9 · 9
4 4 4 · · )·Ι4 4· ·· 4444
4 4
4 4
999
4
4 se extrahuje nasyceným roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem hořečnatým, filtraci a odstranění rozpouštědla se zbytek chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:2 a 1:1. Získá se 0,105 g (80 % teorie) N-(3-benzensulfonyl-5-bromfenyl)-N-methylacetamidu v podobě bílých krystalů o teplotě tání 147 až 148 °C.
Ve směsi 5,5 ml dioxanu a 5,5 ml IN roztoku hydroxidu sodného se rozpustí 0,10 g (0,000275 mol) N-(3-benzensu1fony 15-bromfenyl)-N-methylacetamidu a udrtžuje se jednu hodinu na teplotě zpětného toku. Organické rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se neutralizuje IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a zkoncentruje se. Zytek se chromátografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:2. Získá se 0,86 g (96 % teorie) 3-benzensu1fony 1-5-bromfeny1)methy1 amidu v podobě světle žluté pevné látky o teplotě tání 143 až 145 °C.
Příklad 65 [3-(4-Aminobenzensulf ony 1)f enylJmethylamin
V 10 ml dimethylformamidu se suspenduje 0,265 g (0,00657 mol) hydridu sodného (60%) a za chlazení ledem se zpracuje roztokem 1,72 g (0,06 mol) N-[3-(4]-nitrofenylsulfany1)feny13 acetamidu ve 20 ml dimethylformamidu. Po několika málo minutách se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a jednu hodinu se míchá. Přidá se pomalu 1,1 ml (0,0179) Mel. Směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:1. Získá se 1,51 g (83 % teorie) N-methy1-N-[3-(4-nitrofeny1 sulfany1)fe• 0 •0·0 ·» * · « 0 • 0 0 · • 1 * <r 0 1 «
0 0
00«0 • 0 · · • 0 0 0
0·0 000
0 • 0 0 ·>
nyllacetamidu v podobě žlutých krystalů o 68 °C.
teplotě tání 66 až
Ve 40 ml dichlormethanu se rozpustí 1,51 g (0,0050 mol) N-methy1-N-[3-(4-nitrofeny1su1fany1)feny1]acetamidu a zpracuje se 2,70 g (0,011 mol) metach 1orperoxybenzoové kyseliny (70%). Směs se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje nasyceným roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem hořečnatým, filtraci a odstranění rozpouštědla se zbytek chromátografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:1. Získá se 1,50 g (90 % teorie) N-methy1-N-[3-(4-nitrobenzensu1fony 1)fenylJacetamidu v podobě bílých krystalů o teplotě tání 194 až 195 °C.
Ve 150 ml ethanolu se suspenduje 1,50 g (0,00448 mol) Nmethyl-N-[3-(4-nitrobenzensulfonyl)fenyl]acetamidu a zpracuje se 0,15 g palladia na uhlí (10%) a směs se míchá dvě hodiny v prostředí vodíku při teplotě místnosti za tlaku okolí. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se zbaví rozpouštědla a zbytek chromatografuje se na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 2:1. Získá se 1,19 g (87 % teorie) N-[3-(4-aminobenzensu 1 f ony 1 ) f eny 1 ] -N-methy 1 acet amidu v podobě bílých krystalů o teplotě tání 178 až 180 ’C.
Ve směsi 70 ml dioxanu a 70 ml IN roztoku hydroxidu sodného se rozpustí 1,19 g (0,0039 mol) N-[3-(4-aminobenzensu1fonyl )fenyl]-N-methylacetamidu a směs se udržuje pět hodin na teplotě zpětného toku. Organické rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se neutralizuje IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:1. Z frakcí, obsahujících produkt, se od- straní rozpouštědlo a zbytek se překrystaluje >3 g (62 % teorie) ·» ···· • · * • * ♦ · —· ··» · · ze systému ethy1acetát/ether. Získá se O, [3-(4-aminobenzensulfony1)feny1Jmethylaminu v podobě žlutých krystalů o teplotě tání 125 až 126 °C.
Příklad 66 t 3-(4-Aminobenzensu1fony1)-5-bromfenylJmethylamin
V 5 ml vody se suspenduje 0,243 g (0,001 mol) N-(3-amino5-bromfenyl)-N-methylacetamidu, zpracuje se 0,2 ml (0,002 mol) kyseliny chlorovodíkové (37%) a ochladí se na teplotu O °C. Přidá se roztok 0,069 g (0,001 mol) dusitanu sodného v 1 ml vody, směs se míchá 5 minut při teplotě O °C a pak 10 minut při teplotě místnosti a nakonec se zpracuje roztokem 0,25 g (0,0015 mol) sodné soli benzensu1finové kyseliny v 5 ml vody. Reakční směs se zpracuje 10 minut v ultrazvukové lázni a rozdělí se mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořeěnatým, zfiltruje se a zbaví se rozpouštědla. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému 1 % methanolu v dichlormethanu. Získá se 0,23 g (58 % teorie) N-[3-[2-(feny1su1fonyl)diazenyl]-5-bromfeny1]-N-methylacetamidu v podobě hnědého oleje. MS (ISN): me/e = 456,454 (Ci s Hi 4 BrN3 O3 S+ + NaOAc).
V 15 ml dimethylsulfoxidu se rozpustí 0,22 g (0,00055 mol) N-[3-[2-(feny1su1fony 1)diazenyl]-5-bromfeny1J-N-methylacetamidu, zpracuje se 0,185 g (0,000825 mol) sodné soli 4nitrothiofenolu a směs se míchá 18 hodin při teplotě 40 ’C. Reakční směs se vlije do 300 ml vody, extrahuje se diethyletherem, organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zbaví se rozpouštěd1 a. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití systému 1 % methanolu v dichlormethanu. Získá se 0,217 g (100 % teorie) N-[3-brom-5-(4-nitrofeny1su1fany1)feny1]-N-methylacetamidu v podobě žlutého oleje. MS (El): me/e = 382,380 (Ci s Hi 3 BrN2 O3 S+ ) .
• φ « » φφφφ φφ φ φ • Φ · 1
-φφ · φ φ φ • · φφφφ φ φ · φ ♦ φ φ ♦ φ φ φ * φφφ φφφ φ φ « · φ φ
Ve 20 ml dichlormethanu se rozpustí 0,064 g (0,00016 mol) N-[3-brom-5-(4-nitrofenylsulfanyl)fenyl]-N-methylácetamidu a zpracuje se 0,09 g (0,00035 mol) metachloperoxybenzoové kyseliny (70%). Směs se míchá tri hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem hořečnatým, filtraci a odstranění rozpouštědla se zbytek chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan (1:1). Získá se 0,04 g (61 % teorie) N-[3-brom-5-(4-nitrobenzensu1fonyl ) feny1]-N-methy1acetamidu v podobě amorfní bezbarvé látky. MS (El): me/e = 414,412 (Ci sHi3BrN2OsS+).
V 5 ml ethanolu se rozpustí 0,04 g (0,00009 mol) N-[3brom-5-(4-nitrobenzensulfonyl)fenyl]-N-methy1acetamidu a za chlazení se zpracuje 0,085 g (0,00045 mol) dihydrátu chloridu cínatého v 0,34 ml kyseliny chlorovodíkové (37%) a směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Odstraní se rozpouštědlo a zbytek se nastaví na hodnotu pH 8 nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zbaví se rozpouštědla. Získá se 0,021 g (61 % teorie) N-[3-brom-5-(4-aminobenzensulfonyl)fenyl]-N-methylacetamidu v podobě světle žlutého oleje. MS (ISN):me/e = 443,441 (CisHi5BrN203S+ + NaOAc).
Ve směsi 10 ml dioxanu a 10 ml IN roztoku hydroxidu sodného se rozpustí 0,021 g (0,000054 mol) N-[3-brom-5-(4-aminobenzensul f ony 1 ) f eny 1 ] -N-me thy 1 ace t amidu a udržuje se dvě hodiny na teplotě zpětného toku. Organické rozpouštědlo se odpaří, zbytek se neutralizuje IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a zkoncentruje se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:2. Získá se 0,01 g (54 % teorie) [3-(4-aminobenzensu1fony 1)-5-bromfeny1]- 63 *
·· · · • · · · * · »♦ · ·· « · · · t methylamidu v podobě žlutých krystalů.
MS (ISP):me/e = 343,341 (Ci3Hi4BrN202S+).
Příklad 67 [3-(4-Aminofeny1 sulfony1)-5-bromfeny1]dimethylamin
Ve směsi 10 ml dioxanu a 10 ml a IN roztoku hydroxidu sodného se rozpustí 0,79 g (0,002 mol) N-[3-brom-5-(4-nitrofeny1su1fany1)feny1]-N-methylacetamidu a udržuje se dvě hodiny na teplotě zpětného toku. Organické rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se neutralizuje IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a zkoncentruje se a vysuší. Získá se 0,723 g (100 % teorie) [3-brom-5-(4-nitrofeny1su1fany1)feny1Jmethylaminu v podobě červených krystalů o teplotě tání 96 až 98 “C.
V 10 ml acetonitrilu se rozpustí 0,34 g (0,001 mol) [3-brom-5-(4-nitrofenylsulf any1)f eny1 Jmethy1acetamidu, zpracuje se 1,52 ml (0,020 mol) formaldehydu, 0,74 g (0,010 mol) NaBrH3CN a 1,76 ml kyseliny octové a míchá se jednu hodinu při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní, zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu a organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a zkoncentruje se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:19. Získá se 0,35 g (99 % teorie) [3-brom-5-(4-nitrofenylsulfanyl)fenylJdimethylamidu v podobě žlutých krystalů o teplotě tání 102 až 104 °C
Ve 35 ml dichlormethanu se rozpustí 0,33 g (0,00093 mol) [3-brom-5-(4-nitrofenylsulf anyl)f eny1]dimethylaminu, zpracuje se 1,1 g (0,0041 mol) metachloperoxybenzoové kyseliny (70%).
Reakční směs se míchá po dobu čtyř hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje nasyceným roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení sí« · 4 4 · 4 « 4 »
44 « 4 — 64 ”44 44
4-4 4 4
4*4 «* raném hořečnatým, filtraci a odstranění rozpouštědla se zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:9. Získá se 0,06 g (17 % teorie) [3-brom-5-(4-nitrobenzensu1fony 1)feny1]dimethy1 aminu v podobě žlutých krystalů o teplotě tání 166 až 168 °C.
Rozpustí se 0,04 g (0,0001 mol) [3-brom-5-(4-nitrobenzensulfonyl)fenyljdimethylaminu ve směsi 5 ml methanolu a 5 ml dioxanu, přidá se 0,04 g železného prášku a roztok 0,04 g chloridu amonného v 10 ml vody a reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 1,5 hodin. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se zpracuje třikrát směsí 1:1 methanolu a dichlormathanu, přičemž se suspenze vždy filtruje za odsávání a filtrační koláč se digeruje v rozpouštědlové směsi. Spojené filtráty se zkoncentrují a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému ethy1acetát/hexan 1:2. Získá se 0,036 g (97,5 % teorie) [3-(4-aminofeny1su1fony 1)-5-bromfenyljdimethylaminu v podobě bílých krystalů o teplotě tání 205 až 207 °C.
Příklad 68 [3-(4-Aminobenzensulfonyl)-5-bromf eny1]ethyImethylamin
V 10 ml acetonitrilu se rozpustí 0,34 g (0,001 mol) [3brom-5-(4-nitrofeny1 sulfanyl)feny1jmethylaminu, zpracuje se 1,4 ml (0,025 mol) acetaldehydu, 0,74 g (0,010 mol) NaBHůCN a
1,76 ml kyseliny octové a směs se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní, zbytek se rozdělí mezi etylacetát a vodu a organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:19. Získá se 0,33 g (93 % teorie) [3-brom-5-(4-nitrofenylsulfanyl)fenyljethylmethyImethylaminu v podobě oranžově červeného oleje.
·♦· • · ····
·· · ·
MS (EI):me/e = 368,366 (Ci s Hi s BrNž O2 S* ) .
Ve 35 ml dichlormethanu se rozpustí 0,33 g (0,00091 mol) [3-brom-5-(4-n i t rof eny1su1f any1)f eny1]ethyImethy1 aminu, zpracuje se 0,49 g (0,002 mol) metach 1operoxybenzoové kyseliny (70%). Reakční směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje nasyceným roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem hořečnatým, filtraci a odstranění rozpouštědla se získá 0,47 g zahnědlého amorfního zbytku (směsi sulfonu a sulfon-N-oxidu), kterého se použije přímo v následujícím stupni.
Rozpustí se 0,47 g amorfní hmoty z předchozího šupně ve směsi 7 ml dioxanu a 7 ml methanolu, přidá se 0,47 g železného prášku a roztok 0,47 g chloridu amonného ve 12 ml vody a směs se udržuje 1,5 hodiny na teplotě zpětného toku. Rozpouštědla se odstraní, zbytek se zpracuje třikrát směsí 1:1 methanolu a dichlorethanu, přičemž se pokaždé suspense zfiltruje sacím filtrem a zbytek na filtrační koláč se digeruje směsí rozpouštědel. Spojené filtráty se zkoncentrují a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:4 a posléze 1:3. Získá se 0,061 g (18,4 % teorie) [3-(4-aminofeny1su1fony 1)-5-bromfeny1]ethylmethy1 aminu v podobě oranžově zbarvených krystalů o teplotě tání 162 až 164 °C.
Příklad 69
4-(4-Aminobenzensu1fony 1)-6-brompyr idin-2-karboni t ri 1
Ve 2,2 ml koncentrované kyseliny sírové se rozpustí 0,44 g (0,002 mol) 2-brom-6-methyl-4-nitropyridinu, zpracuje se 0,84 g (0,0084 mol) oxidu chromového a míchá se 18 hodin při teplotě místnosti. Směs se pak vlije do ledové vody a vzniklá sraženina se oddělí, zfiltruje se sacím filtrem, promyje se velkým množstvím vody a vysuší se ve vysokém vakuu. Získá se 0,35 g (70 % teorie) 6-brom-4-nitropyridin-2-karboxylové kyše• · «4 ··♦» • * • * · • * · ττ··· ♦· • 4 <5 ·
4 * 4 · * · ♦ · · • · · · « · • · ♦ · 4 • 4 4 ♦ ••4 444 • 4 liny v podobě béžových krystalů o teplotě tání 172 až 173 “C.
V 10 ml dimethylformamidu se rozpustí 1,3 g (0,00526 mol)
6-brom-4-nitropyridin-2-karboxylové kyseliny, zpracuje se při teplotě 5 °C 0,94 g (0,0058) 1,1-karbonyldiimidazolu a následně se míchá tři hodiny při teplotě místnosti. Přidá se 40 ml 25% roztoku hydroxidu amonného ve vodě a směs se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a dich1 ořmethan a organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:1. Získá se 1,1 g (85 % teorie) 6-brom-4-nitropyridin-2-karboxamidu v podobě bílých krystalů o teplotě tání 179 až 180 °C.
V 5 ml dimethylformamidu se rozpustí 0,25 g (0,001 mol) 6brom-4-nitropyridin-2-karboxamidu, zpracuje se 0,19 g (0,001) draselné soli 4-nitrothiofeno1u a následně se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a ethylacetát a organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:1. Získá se 0,31 g (86 % teorie) 6-brom-4-(4-nitrofenylsulfanyl)pyridin-2-karboxamidu v podobě zažloutlých krystalů o teplotě tání 192 až 194 °C (za rozkladu).
V 35 ml dichlormethanu se rozpustí 0,28 g (0,0008 mol)
6-brom-4-(4-nitrofenylsulf any1)pyr idin-2-karboxamidu, zpracuje se 1,3 g (0,0053) met ach 1operoxybenzoové kyseliny (70%). Směs se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti. Směs se vyjme do nasyceného roztoku uhličitanu sodného a organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému etΦ· ··«· • φ
Φ * «φφφ hy1acetát/hexan 1:1. Získá se 0,29 g (94 % teorie) 6-brom-4(4-nitrobenzensulfonyl)pyridin-2-karboxamidu v podobě bílých krystalů o teplotě tání 246 až 248 °C (za rozkladu).
V 11 ml směsi dioxan/tetrahydrofuran 1:1 se suspenduje
1,76 g (0,0044 mol) 6-brom-4-(4-nitrobenzensu1fony1)pyridin-2karboxamidu, zpracuje se 1,34 g (0,0096) triethylaminu a směs se ochladí na tepolotu O °C. Do získané suspenze se pomalu prikape 0,69 ml (0,00496 mol) anhydridu kyseliny trifluoroctové a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a jednu hodinu se míchá. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu a organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:4. Získá se 1,40 g (87 % teorie)
6-brom-4-(4-nitrobenzensulfonyl)pyridin-2-karbonitrilu v podobě nažloutlých krystalů o teplotě tání 158 až 160 °C.
V 10 ml systému methanol/dioxan se rozpustí 0,184 g (0,005 mo1) 6-brom-4-(4-nitrobenzensulf ony1)pyr idin-2-karbon i t r ilu, přidá se 0,37 g železného prášku a roztok 0,37 g chloridu amonného v 10 ml vody a udržuje se dvě hodiny na teplotě zpětného toku. Reakční směs se zfiltruje a koláč na filtru se promyje methanolem a ethylacetátem. Filtrát se zkoncewntruje a zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému ethylacetát/hexan 1:4. Získá se 0,13 g (75 % teorie) 4-(4-aminobenzensulony1)-6-brompyridin-2-karbonitrilu v podobě žlutých krystalů o teplotě tání 186 až 188 °C.
Následující příklad objasňuje složení farmaceutického prostředku podle vynálezu.
4
4 ϊ 4 4 4
4 «4
4 · »
4 · ♦ 44 · « · «4 4 4 4 4
444
Formulace tablet (granulace za mokra)
e. Složky mg/tabléta
1 sloučenina obecného vzorce I 5 25 100 500
2 bezvodá laktóza DTG 125 105 30 150
3 Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4 mikrokrystalická celulóza 30 30 30 150
5 stearát hořečnatý 1 1 1 1
ce1kem 167 167 167 831
Výrobní postup
1. Smísí se složky 1, 2, 3 a 4 a vytvoří se granulát za použití čištěné vody.
2. Granulát se vysuší při teplotě 50 °C.
3. Granulát se mísí ve vhodném mixeru.
4. Přidá se složka 5, směs se mísí tři minuty a vylisují se vhodné tablety.
Průmyslová využitelnost
Derivát benzosulfonu pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování a provenci psychos, schizofenie, maniakálních depresí, depresí, neurologických poruch, poruch paměti, Parkinsonovy nemoci, amyotropní laterální sklerosy, Alzheimerovy choroby a Huntingtonovy nemoci.
0 0 0 «000 00 • 0 ·0 0 · *
0000

Claims (7)

PATENTOVÉ NÁROKY Derivát benzosulfonu obecného vzorce I R R· (I) kde znamená R1 atom vodíku, R2 atom vodíku, trifluormethy1ovou nebo nižší alkylovou skupinu, R3 atom vodíku nebo amínoskupinu nebo R1 a R2 nebo R3 a R2 spolu dohromady skupinu -CH=CH-CH=CH-, Z skupinu pyrimidin-4-ylovou, pyridin-4-ylovou, pyridin2-ylovou nebo fenylovou, R4 a Rs na sobě nezávisle atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, nižší alkoxyskupinu, nitriloskupinu, amínoskupinu, nižší alky laminoskupinu, dinižší alkylaminoskupinu, skupinu piperazinylovou, morfolinylovou, pyrrolidinylovou, vinylovou, cykloalkylovou se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkenylovou se 3 až 6 atomy uhlíku, terč.-butylethinylovou, hydroxyalkylethinylovou, fenylethinylovou, naf♦w ···« - 70 tylovou, thiofenylovou nebo fenylovou, která je popřípadě substituována atomem halogenu, nižší alkoxyskupinou, nižší alkylovou skupinou, skupinou nebo nitroskupinou, nebo becného vzorce -NH (CH2 )n NR6 R7 , trifluormethylovou znamená skupinu o-N(CH3 ) (CH2 )nNR6R7 , -NH(CH2 )nmorfl in-4-y lovou nebo NH(CH2)nOH, n 2 až 4 R6 a R7 na sobě nezávisle atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, za podmínky, že v případě kdy znamená Z skupinu pyrimidin-4-ylovou, má R4 jiný význam než Rs , v případě, kdy znamená Z skupinu pyridin-2-ylovou, neznamená R5 nižší alkylovou skupinu, v případě, kdy znamená Z fenylovou skupinu, neznamená R4 a jeden ze symbolů R1 až R3 atom vodíku, a jeho farmaceuticky vhodné soli.
1-[6-brom-4-(3-t r i fluormethylbenzensulf ony 1)pyr id in-2-y1]piperazindiamin.
1,4-diamin a
2. Derivát benzosulfonu podle nároku 1 obecného vzorce Ia kde R1 až Rs mají význam uvedený v nároku 1 za podmínky, že R4 má jiný význam než Rs.
- 71 φφ φφφφ
9 Φ • · * · · Φ Φ Φ φφ φ Φ ΦΦ
ΦΦ ··
Φ Φ Φ ♦
Φ Φ * φ Φ Φ
Φ Φ ·
Φ Φ ΦΦΦΦ
ΦΦ ·Φ Φ Φ · · • Φ Φ · • φφ Φ ΦΦ Φ Φ Φ φ Φ Φ Φ
3-[3-(4-aminobenzensulfonyl)-5-bromf eny1amino]propan-1-o 1.
10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje derivát benzosulfonu podle nároku 1 až 9 a farmaceutický inertní nosič.
11. Farmaceutický prostředek, podle nároku 10 pro ošetřování a prevenci psychos, schizofenie, maniakálních depresí, depresí, neurologických poruch, poruch paměti, Parkinsonovy nemoci, amyotropní laterální sklerosy, Alzheimerovy choroby a Huntingtonovy nemoci, vyznačující se tím, že obsahuje derivát benzosulfonu podle nároku 1 až 9 nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou.
12. Způsob přípravy derivátu benzosulfonu podle nároku 1 až 9 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, vyznačující se tím, že
a) se převádí odpovídající nitrosloučenina na aminosloučeninu obecného vzorce I nebo
b) se oxiduje sulfanylová skupina ve sloučenině obecného vzorce II
I φφφ φ
φ φ
- 74 φφ ···· • Φ φφ > · φ · φφφφ φ» φφφ φ
φ φ
R3 za z ί skáni su1f onylové skupiny, přičemž R1 až 55 a Z mají shora uvedený význam.
nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce III
R3
R2
R1
O=S=O kde R1 až R4 mají shora uvedený význam, Z znamená pyridylovou nebo pyrimidylovou skupinu a X atom halogenu nebo nitroskupinu, se sloučeninou obecného vzorce
HNR’R’’ kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, skupinu -(CH2)nNR6R7, -(CH2)nmorfolin-4ylovou nebo -(CH2)nOH, nebo R’ a R’’ spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, skupinu -(CH2)2N(CH2)2, -(CH2)2O(CH2)2 nebo -(CH2)4 , za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Rs aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, dinižší alkylaminoskupinu, skupinu piperazinylovou, morfolinylovou, pyrrol idinylovou, -NH(CH2 )nNR6R7 , -N(CH3 ) (CH2 )nNR6R7 , -NH(CH2)n-morfolin-4-ylovou nebo -NH(CH2)nOH, kde znamená n 2 až 4 a R6 a R7 atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, nebo
- 75 • 4 4444 · ·
3. Derivát benzosulfonu podle nároku 2 obecného vzorce Ia, kterým je [4-(4-aminobenzensulfonyl)-6-brompyrimidin-2-yl jmethylamin.
4 4 • 4 4
444 444 *4
d) se alkyluje odpovídající aminoskupina ve sloučenině obecného vzorce I za získání nižší alky 1aminoskupiny nebo dinižší alkylaminoskupiny, nebo
e) odštěpuje se skupina chránící aminoskupinu ve sloučenině obecného vzorce IV (IV) kde R1 až R4 , Za R’ mají shora uvedený význam a P znamená skupinu chránící aminoskupinu, nebo
f) modifikuje se substituent R4 a/nebo R5 v rámci jejich shora uvedeného významu a popřípadě se sloučenina obecného vzorce I převádí na svoji farmaceuticky vhodnou sůl.
13. Derivát benzosulfonu obecného vzorce I podle nároku 1 až 9 a jeho farmaceuticky vhodné soli jakožto terapeuticky účinná látka.
14. Derivát benzosulfonu obecného vzorce I podle nároku 1 až 9 a jeho farmaceuticky vhodné soli jakožto terapeuticky účinná látka pro ošetřování a prevenci psychos, schizofenie, maniakálních depresí, depresí, neurologických poruch, poruch • 9
- 76 99 9« ► 9 9 ·
9 9 99 paměti, Parkinsonovy nemoci, amyotropní laterální sklerosy, Alzheimerovy choroby a Huntingtonovy nemoci.
Derivát benzosulfonu obecného vzorce I
R3
O=S=O (I) kde znamená
R1 atom vodíku,
R2 atom vodíku, trifluormethylovou nebo nižší alkylovou skupinu,
R3 atom vodíku nebo aminoskupinu nebo
Rl a R2 nebo
R3 a R2 spolu dohromady skupinu -CH=CH-CH=CH-,
Z skupinu pyrimidin-4-ylovou, pyridin-4-ylovou, pyridin2-ylovou nebo fenylovou,
R4 a Rs na sobě nezávisle atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, nižší alkoxyskupinu, nitriloskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, dinižší alkylaminoskupinu, skupinu piperazinylovou, morfolinylovou, pyrrolidinylovou, vinylovou, cykloalkylovou se 3 až 6 atomy uhlíku, cyklo·· ·· ♦ · · · • · · · • »·· ··« • · ·· ·· ·· ···· • · · • · • *
4 4
4444
4··
4 4
4 4 · · *
4 ·
4444 Μ
4 ·
4-(3,5-dimethoxybenzensu1fonyl)-2-methy1f eny1 amin,
N-[3-(4-aminobenzensulf ony1)-5-bromf eny1]-N’-methy1propan1,3-diamin a
4-(3,5-d imethoxybenzensu1fonyl)f enylamin, [3-(4-aminobenzensulfonyl)-5-bromfeny1]methy1 amin, [3-(4-aminofenylsulfony1)-5-bromfenyljdimethylamin, [3-(4-aminobenzensu1f ony 1)-5-bromf eny1]ethylmethy1 amin,
4 • 4 44 • · · • · • · · • · * ···· ··
9. Derivát benzosulfonu podle nároku 8 obecného vzorce Id, kterým je
4 4 4 ·· 4 •44 444
• 4 • 4 • · · 4 »
• 9 · ·
• •44 • 4 ··*·
4 44
- 72 6. Derivát benzosulfonu podle nároku 1 obecného vzorce Ic kde R1 až Rs mají význam uvedený v nároku 1 za podmínky, že R5 neznamená nižší alkylovou skupinu.
7. Derivát benzosulfonu podle nároku 6 obecného vzorce Ic, kterým je [2-(4-aminobenzensulfonyl)-6-brompyridin-4-y1jmethy 1 amin.
Derivát benzosulfonu podle nároku 1 obecného vzorce Id (Id) kde Rl až Rs mají význam uvedený v nároku 1 za podmínky, že R4 a jeden ze symbolů R1 až R3 neznamená atom vodíku.
4 4 ·
44 « 99 9
9
· · • 4 4 4 · · · · · · ♦ · · « · · «· 444· · · *
• · · 4 4 ·
4. Derivát benzosulfonu podle nároku 1 obecného vzorce Ib
R3 kde R1 až Rs mají význam uvedený v nároku 1.
5. Derivát benzosulfonu podle nároku 4 obecného vzorce Ib, kterým je [4-(4-aminobenzensulfonyl)-
6-brompyridin-2-y1 jmethylamin, [4-(4-aminobenzensulfonyl)-6-brompyr idin-2-y1]dimethy1 amin , [4-(2-chlor-6-pyrrolidin-1-ylpyridin-4-sulfonyl)feny lamin, [4-(2-brom-6-pyrrolidin-l-ylpyridin-4-sulf ony 1)f eny1 amin, [4-(2-jod-6-pyrrolidin-l-ylpyridin-4-sulfony1)f enylamin , [4-(2-brom-6-piperaz in-1-ylpyr idin-4-sulfonyl)feny1 amin, [4-(2-feny1-6-pyrrolidin-1-ylpyridin-4-sulfonyl)fenylamin,
N-[4-(4-aminobenzensulfonyl)-6-brompyridin-2-ylj-Ν’, N’dimethy1 ethan-1,2-di amin,
N-[4-(4-aminobenzensulfonyl)-6-brompyridin-2-yl]-N,N’ ,Ν’tr imet hyl ethan-1 ,2-di amin,
N-[4-(4-aminobenzensulfonyl)-6-brompyridin-2-ylj-Ν’,N’-dimethyl propan-1,3-diamin,
N-[4-(4-aminobenzensulfonyl)-6-brompyridin-2-ylj-Ν’,N’-diethy1propan-1,3-diamin,
NI-[4-(4-aminobenzensulfonyl)-6-brompyridin-2-yl]-butan4 4 ····
7-* · · ι · *··· *· ·· · * • · · * • · · • · · • · · «··* alkenylovou se 3 až 6 atomy uhlíku, terč.-butylethinylovou, hydroxyalkylethinylovou, fenylethinylovou, naftylovou, thiofenylovou nebo fenylovou, která je popřípadě substituována atomem halogenu, nižší alkoxyskupinou, nižší alkylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou nebo nitroskupinou, nebo znamená skupinu obecného vzorce -NH(CH2)nNR6R7, -N(CH3)(CH2)nNR6R7, -NH(CH2)nmorf1in-4-ylovou nebo NH(CH2)nOH, n 2 až 4
R6 a R7 na sobě nezávisle atom vodíku, nižší alkylovou skupinu , a jeho farmaceuticky vhodné soli jakožto terapeuticky účinná látka pro ošetřování nebo prevenci psychos, schizofenie, maniakálních depresí, depresí, neurologických poruch, poruch paměti, Parkinsonovy nemoci, amyotropní laterální sklerosy, Alzheimerovy choroby a Huntingtonovy nemoci.
CZ99120A 1998-01-16 1999-01-14 Derivát benzosulfonu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ12099A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98100690 1998-01-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ12099A3 true CZ12099A3 (cs) 1999-08-11

Family

ID=8231273

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ99120A CZ12099A3 (cs) 1998-01-16 1999-01-14 Derivát benzosulfonu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (34)

Country Link
US (1) US5990105A (cs)
EP (1) EP0930302B1 (cs)
JP (1) JP3249092B2 (cs)
KR (1) KR100319250B1 (cs)
CN (1) CN1148356C (cs)
AR (1) AR014313A1 (cs)
AT (1) ATE236136T1 (cs)
AU (1) AU757841B2 (cs)
BR (1) BR9900065A (cs)
CA (1) CA2258454A1 (cs)
CO (1) CO5090847A1 (cs)
CZ (1) CZ12099A3 (cs)
DE (1) DE69906397T2 (cs)
DK (1) DK0930302T3 (cs)
ES (1) ES2193607T3 (cs)
HK (1) HK1022310A1 (cs)
HR (1) HRP990011B1 (cs)
HU (1) HUP9900120A3 (cs)
ID (1) ID23234A (cs)
IL (1) IL128027A (cs)
MA (1) MA26599A1 (cs)
MY (1) MY121778A (cs)
NO (1) NO312065B1 (cs)
NZ (1) NZ333706A (cs)
PE (1) PE20000170A1 (cs)
PL (1) PL194735B1 (cs)
PT (1) PT930302E (cs)
RU (1) RU2201922C2 (cs)
SG (1) SG71898A1 (cs)
SI (1) SI0930302T1 (cs)
TR (1) TR199900090A2 (cs)
TW (1) TW553938B (cs)
YU (1) YU1199A (cs)
ZA (1) ZA99254B (cs)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY122278A (en) * 1999-07-19 2006-04-29 Upjohn Co 1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indoles containing arylsulfones at the 9-position
US7030109B2 (en) 1999-07-19 2006-04-18 Pharmacia & Upjohn Company 1,2,3,4,5,6-Hexahydroazepino[4,5-b]indoles containing arylsulfones at the 9-position
DE19956791A1 (de) * 1999-11-25 2001-05-31 Merck Patent Gmbh Neue Sulfonyloxazolamine
US7034029B2 (en) * 2000-11-02 2006-04-25 Wyeth 1-aryl- or 1-alkylsulfonyl-heterocyclylbenzazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
CA2426031C (en) * 2000-11-02 2011-10-04 Wyeth 1-aryl- or 1-alkylsulfonyl-heterocyclylbenzazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
EP1423106B1 (en) 2001-08-10 2008-12-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Arylsulfonyl derivatives with 5-ht 6 receptor affinity
JP2005508349A (ja) 2001-10-09 2005-03-31 ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー ５−ｈｔ６受容体リガンドとしてのアリールスルホニル置換されたテトラヒドロ−およびヘキサヒドロ−カルバゾール
US7452888B2 (en) * 2002-03-27 2008-11-18 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their use as 5-ht6 ligands
US6875771B2 (en) 2002-07-26 2005-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyridopyrimidine derivatives as 5-HT6 antagonists
EP2316831B1 (en) * 2002-11-21 2013-03-06 Novartis AG 2-(morpholin-4-yl)pyrimidines as phosphotidylinositol (PI) 3-kinase inhibitors and their use in the treatment of cancer
GB0305575D0 (en) 2003-03-11 2003-04-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0419192D0 (en) * 2004-08-27 2004-09-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
PL1831159T3 (pl) * 2004-12-21 2010-06-30 Hoffmann La Roche Pochodne tetraliny i indanu oraz ich zastosowania
JP2008540438A (ja) * 2005-05-04 2008-11-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド イオンチャネルのモジュレーターとして有用なピリジン
JO2660B1 (en) * 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
CN102614179B (zh) 2006-06-16 2015-11-25 H.隆德贝克有限公司 作为用于治疗认知损伤的、具有结合的对血清素再吸收、5-ht3和5-ht1a活性的化合物的1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪
MX2009004947A (es) * 2006-11-09 2009-05-19 Hoffmann La Roche Arilsulfonil-pirrolidinas como inhibidores 5-hidroxitriptaminas6 (5-ht6).
AU2008213808B2 (en) * 2007-02-06 2011-11-10 Novartis Ag PI 3-kinase inhibitors and methods of their use
ES2370680T3 (es) * 2007-10-26 2011-12-21 Suven Life Sciences Limited Compuestos de aminoarilsulfonamida y su empleo como ligandos de 5-ht6.
WO2009128058A1 (en) 2008-04-18 2009-10-22 UNIVERSITY COLLEGE DUBLIN, NATIONAL UNIVERSITY OF IRELAND, DUBLIN et al Psycho-pharmaceuticals
UA100192C2 (en) 2008-11-11 2012-11-26 УАЙТ ЭлЭлСи 1-(arylsulfonyl)-4-(piperazin-1-yl)-1h-benzimidazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
RU2443697C1 (ru) 2010-12-21 2012-02-27 Александр Васильевич Иващенко Замещенные метил-амины, антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы получения и применения
CA2849995A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Novartis Ag 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
UY34632A (es) 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos
US9296733B2 (en) 2012-11-12 2016-03-29 Novartis Ag Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases
WO2014113696A1 (en) 2013-01-18 2014-07-24 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. Nitroxyl donors with improved therapeutic index
JP6387360B2 (ja) 2013-03-14 2018-09-05 ノバルティス アーゲー 変異ｉｄｈの阻害薬としての３−ピリミジン−４−イル−オキサゾリジン−２−オン
JP6454346B2 (ja) 2013-12-20 2019-01-16 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 芳香族複素環式化合物及び医薬におけるその応用
GB201514021D0 (en) * 2015-08-07 2015-09-23 Arner Elias Set Jeno Novel Pyridines and their use in the treatment of cancer
CA3051644A1 (en) 2017-02-07 2018-08-16 Oblique Therapeutics Ab Sulfinylpyridines and their use in the treatment of cancer
EP3580203A1 (en) 2017-02-07 2019-12-18 Oblique Therapeutics AB Hydrocarbylsulfonyl-substituted pyridines and their use in the treatment of cancer
MX2019009354A (es) 2017-02-07 2019-09-19 Oblique Therapeutics Ab Piridinas sustituidas con heterociclilsulfonilo y su uso en el tratamiento del cancer.
EP3580215A1 (en) 2017-02-07 2019-12-18 Oblique Therapeutics AB Heteroarylsulfonyl-substituted pyridines and their use in the treatment of cancer
MX2020009228A (es) 2018-03-08 2021-01-08 Incyte Corp Compuestos diolicos de aminopirazina como inhibidores de fosfoinositida 3-cinasas-gamma.
WO2020010003A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55151560A (en) * 1979-05-14 1980-11-26 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd Pyridylthioaniline compound
JPS60185764A (ja) * 1984-03-05 1985-09-21 Wako Pure Chem Ind Ltd ピリジン誘導体の新規な製造法
WO1992009576A1 (de) * 1990-11-27 1992-06-11 MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung 3,6-disubstituierte-2-halogenpyridine
GB9214120D0 (en) * 1991-07-25 1992-08-12 Ici Plc Therapeutic amides
JPH06127956A (ja) * 1992-10-16 1994-05-10 Copal Co Ltd ガラスレンズの成形装置
JP3907722B2 (ja) * 1995-08-23 2007-04-18 株式会社クラレ ２−ヒドロキシピリジン類および／または２（１ｈ）−ピリドン類の製造法
JP3907721B2 (ja) * 1995-08-23 2007-04-18 株式会社クラレ ２−アラルキルオキシピリジン類の製造法
WO1997036878A1 (fr) * 1996-03-29 1997-10-09 Ube Industries, Ltd. Composes de pyrimidine, procede de production de ces composes et bactericides pour l'agriculture et l'horticulture
JP3814885B2 (ja) * 1996-09-03 2006-08-30 宇部興産株式会社 ２−シアノピリミジン誘導体、その製造法及び農園芸用の殺菌剤
US6191280B1 (en) * 1997-05-30 2001-02-20 Basf Aktiengesellschaft Method for producing substituted thiopyridines
KR100396431B1 (ko) * 1998-01-26 2003-09-02 가부시키가이샤 구라레 2-술포닐피리딘 유도체 및 2-[((2-피리딜)메틸)티오]-1ｈ-벤즈이

Also Published As

Publication number Publication date
TW553938B (en) 2003-09-21
ZA99254B (en) 1999-07-16
NZ333706A (en) 2000-08-25
CN1148356C (zh) 2004-05-05
KR19990067875A (ko) 1999-08-25
NO990187L (no) 1999-07-19
HUP9900120A3 (en) 2001-02-28
HU9900120D0 (en) 1999-03-29
NO312065B1 (no) 2002-03-11
DE69906397T2 (de) 2004-02-19
CA2258454A1 (en) 1999-07-16
MY121778A (en) 2006-02-28
PT930302E (pt) 2003-07-31
IL128027A0 (en) 1999-11-30
BR9900065A (pt) 2000-05-09
ES2193607T3 (es) 2003-11-01
HUP9900120A2 (hu) 1999-11-29
NO990187D0 (no) 1999-01-15
JP3249092B2 (ja) 2002-01-21
PE20000170A1 (es) 2000-03-29
YU1199A (sh) 2002-08-12
EP0930302A2 (en) 1999-07-21
DE69906397D1 (de) 2003-05-08
CO5090847A1 (es) 2001-10-30
HRP990011B1 (en) 2004-12-31
PL330841A1 (en) 1999-07-19
EP0930302A3 (en) 1999-09-01
RU2201922C2 (ru) 2003-04-10
IL128027A (en) 2004-03-28
EP0930302B1 (en) 2003-04-02
SI0930302T1 (en) 2003-10-31
SG71898A1 (en) 2000-04-18
HK1022310A1 (en) 2000-08-04
TR199900090A3 (tr) 1999-08-23
PL194735B1 (pl) 2007-06-29
AU1211099A (en) 1999-08-05
MA26599A1 (fr) 2004-12-20
HRP990011A2 (en) 1999-10-31
ID23234A (id) 2000-03-30
ATE236136T1 (de) 2003-04-15
TR199900090A2 (xx) 1999-08-23
AR014313A1 (es) 2001-02-07
US5990105A (en) 1999-11-23
KR100319250B1 (ko) 2002-01-05
DK0930302T3 (da) 2003-07-21
CN1231287A (zh) 1999-10-13
JP2000053635A (ja) 2000-02-22
AU757841B2 (en) 2003-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ12099A3 (cs) Derivát benzosulfonu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CA2559733C (en) Inhibitors of histone deacetylase
JP3510955B2 (ja) 改良された抗ウイルス化合物
US5587383A (en) Imidazopyridine derivatives and their use
AU2010257504B2 (en) Pyridinyl derivatives as inhibitors of enzyme nicotinamide phosphoribosyltransferase
AU784934B2 (en) Diphenyl ether compounds useful in therapy
CZ281894B6 (cs) Benzamidy
SK284757B6 (sk) Arylsulfónanilidmočoviny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
CZ285592A3 (en) Benzanilide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing them
O'Brien et al. Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 8. Incorporation of amide or amine functionalities into a series of disubstituted ureas and carbamates. Effects on ACAT inhibition in vitro and efficacy in vivo
AU2013215468A1 (en) Benzyl sulfonamide derivatives useful as MOGAT - 2 inhibitors
JP2021501184A (ja) Ｐ２ｘ３及び／又はｐ２ｘ２／３受容体アンタゴニスト、それを含む医薬組成物及びその使用
PL190314B1 (pl) Cyjanoguanidyny jako inhibitory proliferacji komórki, preparat farmaceutyczny, sposób wytwarzania cyjanoguanidyn oraz ich zastosowanie
Braña et al. Benzimidazo [1, 2‐c] quinazoline dimers as potential antitumor agents
US5472966A (en) Antidepressant heteroarylaminoalkyl derivatives of naphthyl-monazines
US5166157A (en) Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
Katz et al. A synthesis of some pyridinylpyrimidines from ketenedithioacetals
HUT54983A (en) Process for producing new thioformamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
AU6394298A (en) Hydroxymethyl derivatives of 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene as cardiovascular agent
CS218022B1 (cs) Deriváty 2-piperazino-4-amino-6,7-dimethoxychinazolina a způsoby jejich přípravy
CZ9904238A3 (cs) Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace
CZ419199A3 (cs) Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace
JPS62226959A (ja) ピリジン誘導体、それらの製法および向意識、抗うつ、抗パーキンソン病剤
JP2010526844A (ja) アリールピリジルスルホンアミド誘導体、それらの製造法及び医薬剤としての使用

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic