JP7091596B2 - 核内受容体に対して活性な化合物 - Google Patents
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- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
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- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
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- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Description
本明細書に記載の態様および実施形態は、核内受容体に対して活性な化合物、これらの化合物を含む薬学組成物、ならびにこれらの化合物を用いて炎症性、代謝性、腫瘍性および自己免疫疾患または障害を処置する方法に関する。
核内受容体は、細胞の分化、胚発生および器官生理学などの生理学的機能の制御に関与する転写因子のファミリーである。核内受容体はまた、癌、糖尿病および自己免疫性障害などの疾病における重要な病理学的制御因子であると認定されている。
一態様においては、式(I)
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異形体および立体異性体であって、式中、
YはNRまたはOであり;
Rは、水素または置換もしくは無置換C1~4アルキルであり;
R1は、水素、-OH、ハロゲン、置換もしくは無置換C1~4アルキル、置換もしくは無置換C1~4アルコキシおよび置換もしくは無置換C2~4アルケニルからなる群から選択され;
R2は、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換C1~4アルキル、置換もしくは無置換C1~4アルコキシ、-CNおよび-OHからなる群から選択され;または
RおよびR2は、組み合わされて、置換もしくは無置換縮合環を形成し;またはR2およびR3aは、組み合わされて、置換もしくは無置換縮合環を形成し;
R4aは、水素、ハロゲン、-OH、置換もしくは無置換C1~6アルキル、置換もしくは無置換C1~C6アルコキシ、置換もしくは無置換C1~6アルケニル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換アリール-C1~6アルキル、置換もしくは無置換C3~C6シクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロアリールおよび置換もしくは無置換ヘテロアリール-C1~6アルキルからなる群から選択され;
R4bは、水素、オキソ、ハロゲン、-OH、置換もしくは無置換C1~4アルキル、置換もしくは無置換C1~4アルコキシおよび-C(=O)R10からなる群から選択され;
R5は、-(CR8R9)pOR12、-(CR8R9)p-CR13R14R15、-(CR8R9)p-C(=O)OR7および-(CR8R9)p-C(=O)NR8R9からなる群から選択され;
nおよびpは、0、1、2、3および4からなる群から独立して選択される整数であり;
R6a、R6bは、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換C1~6アルキル、置換もしくは無置換C1~6アルケニル、置換もしくは無置換C2~6アルキニル、置換もしくは無置換C1~6アルコキシ、置換もしくは無置換C1~6ヘテロアルキル、置換もしくは無置換C3~8シクロアルキル、置換もしくは無置換C3~8シクロアルケニル、置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリル、置換もしくは無置換アリールおよび置換もしくは無置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、またはR6aおよびR6bは、一緒になって、オキソ基または置換もしくは無置換C1~6シクロアルキル、置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリルから選択される環系を形成し、またはR6aおよびR13は、一緒になって、置換もしくは無置換C3~6シクロアルキルおよび置換もしくは無置換C2~5ヘテロアリシクリルから選択される環系を形成し;
R7、R8、R9およびR12は、水素、置換もしくは無置換C1~6アルキル、置換もしくは無置換C3~6シクロアルキルおよび置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリルからなる群から独立して選択され;
R10は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、-OH、-NH2、-NH(C1~6アルキル)、-N(C1~6アルキル)2およびC3~7シクロアルキルからなる群から選択され;
R13は、不在であるか、または水素、-CN、-OH、置換もしくは無置換C1~6アルキル、置換もしくは無置換C1~6アルケニル、置換もしくは無置換C1~6アルコキシ、置換もしくは無置換C3~8シクロアルキル、置換もしくは無置換C3~8シクロアルケニルおよび-(CR8R9)p-C(=O)OR7、-(CR8R9)p-SO2R7、および-(CR8R9)p-C(=O)NR8R9からなる群から選択され;
R14およびR15は、水素、ならびに置換もしくは無置換C1~6アルキル、置換もしくは無置換C3~6シクロアルキルおよび置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリルからなる群から独立して選択され;または
R14およびR15は、組み合わされて、置換もしくは無置換C3~8シクロアルキル、置換もしくは無置換C3~8シクロアルケニル、置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリル、置換もしくは無置換アリールおよび置換もしくは無置換ヘテロアリールからなる群から選択される環系を形成し;
Bは、アリール、ヘテロアリールおよびC2~C9ヘテロアリシクリルからなる群から選択される環系であり;
R3aは、置換もしくは無置換C1~6アルキル、置換もしくは無置換C1~6アルコキシ、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換C3~8シクロアルキル、置換もしくは無置換C3~8シクロアルケニルおよび置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリルからなる群から選択され;
R3bおよびR3cは、水素、-CN、置換もしくは無置換C1~6アルキル、置換もしくは無置換C1~6アルコキシ、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換C3~8シクロアルキル、置換もしくは無置換C3~8シクロアルケニル、置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリル、-(CR8R9)p-C(=O)OR7および-(CR8R9)p-C(=O)NR8R9からなる群から独立して選択され、またはR3bおよびR3cは、組み合わされて、オキソ基または置換もしくは無置換C3~8シクロアルキル、置換もしくは無置換C3~8シクロアルケニル、置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリルからなる群から選択される環系を形成し;または
R3bおよびR4aまたはR4bは、組み合わされて、縮合環を形成し、式中、R2が水素である場合は常に、R1はクロロであることはできず、かつただし、この化合物は、
ではない、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異形体および立体異性体が本明細書において提供されている。
[定義]
別段の定義がある場合を除き、本明細書において用いられているすべての技術用語および科学用語は当技術分野における当業者によって通例理解されるものと同一の意味を有する。本明細書において言及されるすべての特許、出願、公開された出願および他の刊行物については、参照によりそれらの全体が援用される。本明細書において1つの用語について複数の定義が存在している場合には、他に定めがある場合を除き、本節における定義が優先される。
を形成していることを意味する。
は、結合を形成している原子間の任意選択の不飽和を表す。この結合は、不飽和(例えばC=C、C=N、C=O)または飽和(例えばC-C、C-N、C-O)であり得る。破線による結合が環系に存在している場合、これは芳香族環系の一部を形成していてもよい。
CDCl3 重水素化クロロホルム
DCM ジクロロメタンまたはCH2Cl2
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
h 時間
MeOH メタノール
TFA トリフルオロ酢酸
一態様によれば、式(I)
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異形体および立体異性体であって、式中、
YはNRまたはOであり;
Rは、水素または置換もしくは無置換C1~4アルキルであり;
R1は、水素、-OH、ハロゲン、置換もしくは無置換C1~4アルキル、置換もしくは無置換C1~4アルコキシおよび置換もしくは無置換C2~4アルケニルからなる群から選択され;
R2は、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換C1~4アルキル、置換もしくは無置換C1~4アルコキシ、-CNおよび-OHからなる群から選択され;または
RおよびR2は、組み合わされて、置換もしくは無置換縮合環を形成し;またはR2およびR3aは、組み合わされて、置換もしくは無置換縮合環を形成し;
R4aは、水素、ハロゲン、-OH、置換もしくは無置換C1~6アルキル、置換もしくは無置換C1~C6アルコキシ、置換もしくは無置換C1~6アルケニル、置換もしくは無置換C3~C6シクロアルキル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換アリール-C1~6アルキル、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール-C1~6アルキルからなる群から選択され;
R4bは、水素、ハロゲン、-OH、置換もしくは無置換C1~4アルキル、置換もしくは無置換C1~4アルコキシ、-C(=O)R10からなる群から選択され;
R5は、-(CR8R9)pOR12、-(CR8R9)p-CR13R14R15、-(CR8R9)p-C(=O)OR7および-(CR8R9)p-C(=O)NR8R9からなる群から選択され;
nおよびpは、0、1、2、3および4からなる群から独立して選択される整数であり;
R6a、R6bは、水素、ハロゲン置換もしくは無置換C1~6アルキル、置換もしくは無置換C1~6アルケニル、置換もしくは無置換C2~6アルキニル、置換もしくは無置換C1~6アルコキシ、置換もしくは無置換C1~6ヘテロアルキル、置換もしくは無置換C3~8シクロアルキル、置換もしくは無置換C3~8シクロアルケニル、置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリル、置換もしくは無置換アリール、および置換もしくは無置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、またはR6aおよびR6bは、一緒になって、オキソ基または置換もしくは無置換C3~6シクロアルキル、置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリルから選択される環系を形成し、またはR6aおよびR13は、一緒になって、置換もしくは無置換C3~6シクロアルキルおよび置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリルから選択される環系を形成し;
R7、R8、R9およびR12は、水素、置換もしくは無置換C1~6アルキル、置換もしくは無置換C3~6シクロアルキルおよび置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリルからなる群から独立して選択され;
R10は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、-OH、-NH2、-NH(C1~6アルキル)、-N(C1~6アルキル)2およびC3~7シクロアルキルからなる群から選択され;
R13は、R6aと一緒とされない場合には、不在であるか、または水素、-CN、-OH、置換もしくは無置換C1~6アルキル、置換もしくは無置換C1~6アルケニル、置換もしくは無置換C1~6アルコキシ、置換もしくは無置換C3~8シクロアルキル、置換もしくは無置換C3~8シクロアルケニル、および-(CR8R9)p-C(=O)OR7、-(CR8R9)p-SO2R7および-(CR8R9)p-C(=O)NR8R9からなる群から選択され;
R14およびR15は、水素、ならびに置換もしくは無置換C1~6アルキル、置換もしくは無置換C3~6シクロアルキルおよび置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリルからなる群から独立して選択され;または
R14およびR15は、組み合わされて、置換もしくは無置換C3~8シクロアルキル、置換もしくは無置換C3~8シクロアルケニル、置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリル、置換もしくは無置換アリールおよび置換もしくは無置換ヘテロアリールからなる群から選択される環系を形成し;
Bは、アリール、ヘテロアリールおよびC2~C9ヘテロアリシクリルからなる群から選択される環系であり;
R3aは、置換もしくは無置換C1~6アルキル、置換もしくは無置換C1~6アルコキシ、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換C3~8シクロアルキル、置換もしくは無置換C3~8シクロアルケニルおよび置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリルからなる群から選択され;
R3bおよびR3cは、水素、-CN、置換もしくは無置換C1~6アルキル、置換もしくは無置換C1~6アルコキシ、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換C3~8シクロアルキル、置換もしくは無置換C3~8シクロアルケニル、置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリル、-(CR8R9)p-C(=O)OR7および-(CR8R9)p-C(=O)NR8R9からなる群から独立して選択され;またはR3bおよびR3cは、組み合わされて、オキソ基または置換もしくは無置換C3~8シクロアルキル、置換もしくは無置換C3~8シクロアルケニル、置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリルからなる群から選択される環系を形成し;またはR3bおよびR4aまたはR4bは、組み合わされて、縮合環を形成し、ならびにR2が水素である場合は常に、R1はクロロであることはできず、かつただし、この化合物は、
ではない、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異形体および立体異性体が本明細書において提供されている。
を有し得、式中、R4eおよびR4dは、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換C1~4アルキル、置換もしくは無置換C1~4アルコキシおよび-OHからなる群から独立して選択される。式(IIa)の化合物の追加の例において、R4eおよびR4dは、水素、メチルおよびフッ素からなる群から独立して選択され得る。
を有し得、式中、R4eおよびR4dは、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換C1~4アルキル、置換もしくは無置換C1~4アルコキシおよび-OHからなる群から独立して選択される。式(IIa)の化合物の追加の例において、R4eおよびR4dは、水素、メチルおよびフッ素からなる群から独立して選択され得る。
R20、R21およびR22は、水素、置換もしくは無置換C1~6アルキル、-CN、置換もしくは無置換C3~6シクロアルキル、置換もしくは無置換C2~6ヘテロアリシクリルからなる群から相互に独立して選択され;またはR21およびR22は、組み合わされて、C3~6シクロアルキルを形成し;および
qは、0、1または2から選択される整数である。
(式中:
R1は、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換C1~4アルキルおよび置換もしくは無置換C1~4アルコキシからなる群から選択され;いくつかの式(IIb)の化合物は、水素または-CF3であるR1を有し;
R3aは、置換もしくは無置換C1~6アルキル、置換もしくは無置換C1~6アルコキシ、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換C3~8シクロアルキル、置換もしくは無置換C3~8シクロアルケニル、置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリルからなる群から選択され;
R3bおよびR3cは、水素、-CN、置換もしくは無置換C1~6アルキル、置換もしくは無置換C1~6アルコキシ、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換C3~8シクロアルキル、置換もしくは無置換C3~8シクロアルケニル、置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリル、-(CR8R9)p-C(=O)OR7および-(CR8R9)p-C(=O)NR8R9からなる群から独立して選択され;またはR3bおよびR3cは、組み合わされて、オキソ基または置換もしくは無置換C3~8シクロアルキル、置換もしくは無置換C3~8シクロアルケニル、置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリルからなる群から選択される環系を形成し;またはR3bおよびR4bは、組み合わされて、縮合環を形成し;
R4aは、水素、ハロゲン、-OH、置換もしくは無置換C1~6アルキル、置換もしくは無置換C1~C6アルコキシ、置換もしくは無置換C1~6アルケニル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換アリール-C1~6アルキル、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール-C1~6アルキルからなる群から選択され;いくつかの式(IIb)の化合物は、ハロゲン、-CF3、-OCF3、イソプロピル、t-ブチル、-C1~6アルコキシ、1個または複数個のハロゲンおよびフェニルで置換されたC1~6アルコキシからなる群から選択されるR4aを有し;
R4bは、水素、ハロゲン、-OH、置換もしくは無置換C1~4アルキル、置換もしくは無置換C1~4アルコキシ、-C(=O)R10からなる群から独立して選択され;
R5は、置換もしくは無置換C3~7シクロアルキル、置換もしくは無置換C3~7シクロアルケニル、置換もしくは無置換C2~6ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリールおよび無置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
R6aおよびR6bは、水素および置換もしくは無置換C1~6アルキルからなる群から独立して選択され;
nは、1、2、3および4からなる群から独立して選択される整数であり;および
pは、1、2、3および4からなる群から独立して選択される整数である)
の化合物を含み得る。
R20、R21およびR22は、水素、置換もしくは無置換C1~6アルキル、-CN、置換もしくは無置換C3~6シクロアルキル、置換もしくは無置換C2~6ヘテロアリシクリルからなる群から相互に独立して選択され、またはR21およびR22は、組み合わされて、C3~6シクロアルキルを形成し;および
qは、0、1または2から選択される整数である。
R7、R8およびR9は、水素、無置換C1~6アルキルおよびフラニルで置換されたC1~6アルキレンからなる群から独立して選択される。
(式中:
R3aは、置換もしくは無置換C1~6アルキル、置換もしくは無置換C1~6アルコキシ、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換C3~8シクロアルキル、置換もしくは無置換C3~8シクロアルケニル、置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリルからなる群から選択され;
R3bおよびR3cは、水素、-CN、置換もしくは無置換C1~6アルキル、置換もしくは無置換C1~6アルコキシ、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換C3~8シクロアルキル、置換もしくは無置換C3~8シクロアルケニル、置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリル、-(CR8R9)p-C(=O)OR7および-(CR8R9)p-C(=O)NR8R9からなる群から独立して選択され;またはR3bおよびR3cは、組み合わされて、オキソ基または置換もしくは無置換C3~8シクロアルキル、置換もしくは無置換C3~8シクロアルケニル、置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリルからなる群から選択される環系を形成し;または
R3bおよびR4aは、組み合わされて、環系を形成し;または
R3bおよびR4bは、組み合わされて、環系を形成し;
R4aは、水素、フッ素、塩素、-C(CH3)3、-CH2(CH3)2、-CF3、-OCH3、-OC(CH3)3および-OCF3からなる群から選択され;
R4bは、水素、フッ素、塩素およびOCH3からなる群から選択され;
nは1または2から独立して選択される整数であり;
pは、0、1および2からなる群から独立して選択される整数であり;
AはOR7またはNR8R9であり;
R6a、R6bは、水素、置換もしくは無置換C1~6アルキル、置換もしくは無置換C1~6アルケニル、置換もしくは無置換C2~6アルキニル、置換もしくは無置換C1~6アルコキシ、置換もしくは無置換C1~6ヘテロアルキル、置換もしくは無置換C3~8シクロアルキル、置換もしくは無置換C3~8シクロアルケニル、置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリル、置換もしくは無置換アリールおよび置換もしくは無置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
R7、R8およびR9はHおよびC1~6アルキルから独立して選択され;および
Bは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、2-ベンゾチアゾリル、キノリニルおよび1,4-ベンゾジオキサニルからなる群から選択される)
の化合物を含み得る。
(式中:
Bは、フェニル、ピリジルおよびピリミジルから選択され;
Rは水素またはC1~4アルキルであり;
R3aは、置換もしくは無置換C1~6アルキル、置換もしくは無置換C1~6アルコキシ、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換C3~8シクロアルキル、置換もしくは無置換C3~8シクロアルケニル、置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリルからなる群から選択され;
R3bおよびR3cは、水素、-CN、置換もしくは無置換C1~6アルキル、置換もしくは無置換C1~6アルコキシ、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換C3~8シクロアルキル、置換もしくは無置換C3~8シクロアルケニル、置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリル、-(CR8R9)p-C(=O)OR7および-(CR8R9)p-C(=O)NR8R9からなる群から独立して選択され;またはR3bおよびR3cは、組み合わされて、オキソ基または置換もしくは無置換C3~8シクロアルキル、置換もしくは無置換C3~8シクロアルケニル、置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリルからなる群から選択される環系を形成し;または
R3bおよびR4bは、組み合わされて、縮合環を形成し;
R4aは、水素、ハロゲン、-OH、置換もしくは無置換C1~6アルキル、置換もしくは無置換C1~C6アルコキシ、置換もしくは無置換C1~6アルケニル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換アリール-C1~6アルキル、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール-C1~6アルキルからなる群から選択され;例えば、R4aは、環系C中の炭素原子と比してパラ位もしくはメタ位に配置された置換基であり得ると共に、水素、ハロゲン、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4ハロアルキル(例えば-CF3)、C1~4ハロアルコキシ(例えば-OCF3)およびヘテロアリールからなる群から選択され得;
R4bは、水素、ハロゲン、-OH、置換もしくは無置換C1~4アルキル、置換もしくは無置換C1~4アルコキシ、-C(=O)R10からなる群から独立して選択され;
R6aおよびR6bは、水素および置換もしくは無置換C1~6アルキルからなる群から独立して選択され、
R5は、フェニル、ピリミジニル、ピリジル、ピリジニル-N-オキシド、シクロヘキシル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル、ピロリドニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ベンゾピロリドニル、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロ-2H-チオピラニル、シクロペンチル、シクロヘプタニル、テトラヒドロチオフェニル-1,1-ジオキシド、テトラヒドロ-2H-チオピラニル-1,1-ジオキシド、1,4-オキサチアニル-4,4-ジオキシドおよびピペリジニルからなる群から選択される環であり、これらはいずれも、無置換であっても、(R5b)tで置換されていてもよく;
R5bは、存在する場合、-CH2COOR20、-CH2CONR21R22、-CN、-CH2CN、-C1~6アルキル、-CH2-イミダゾリル、-CH2-SO2CH3、-CH2C(CH3)2(OR20)、-OCH3、-CH2-トリアゾリル、-CF3、ジメチル置換-イミダゾリジニル-2,4-ジオン、-NSO2R20、-CH2-SO2NR21R22、モルホリニル、-C(=O)-モルホリニル、ピペラジノニル、ピペリジニル-CONR21R22、-OH、-COR20、-CONR21R22、-CH(OR20)CH3、-COOR20、-CH2-ピロリドニル、-C1~6-アルキレン-OH、-シクロペンチル、-ピロリドニル、-テトラゾリル、-CH2-トリアゾリル、-CH2OR20、-アシル、-SOR20、-SO2R20、-SO2NR21R22、-NR21SO2R20およびハロゲンからなる群から独立して選択され;R7、R8およびR9は、水素、無置換C1~6アルキルおよびフラニルで置換されたC1~6アルキレンからなる群から独立して選択される;
R10は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、-NH2、-NH(C1~6アルキル)、-N(C1~6アルキル)2およびC3~7シクロアルキルからなる群から選択され、
R20、R21およびR22は、H、-C1~6アルキル、-C1~6ハロアルキル、-C3~6シクロアルキルおよび-C1~6ヘテロアリシクリルから独立して選択され;
pは、0、1および2からなる群から独立して選択される整数であり;
tは1または2から選択される整数であり;および
nは、1、2、3および4からなる群から選択される整数である)
の化合物を含み得る。式(IId)のいくつかの実施形態において、R3aは、C1~4アルキル、C1~4アルキル-C3~6シクロアルキル、C1~4アルキル-C3~6ヘテロアリシクリル、C3~6シクロアルキルおよびC3~5ヘテロアリシクリルからなる群から選択され、これらはいずれも置換もしくは無置換であり得;R3bは、水素、置換もしくは無置換C1~4アルキル、-(CH2)mC(=O)R10、C1~4アルキル-C3~6シクロアルキル、C1~4アルキル-C3~6ヘテロアリシクリル、C3~6シクロアルキルおよびC3~6ヘテロアリシクリルからなる群から選択され;およびR3cは、水素、C1~4アルキルおよびC3~6シクロアルキルからなる群から選択される。
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異形体および立体異性体であって、式中、
nおよびpは、0,1および2から選択される整数であり;
Bは、フェニル、ピリジルおよびピリミジルから選択され;
Rは水素またはC1~4アルキルであり;R3aは、C1~4アルキル、C3~6シクロアルキル、C1~3アルキレン-C3~6シクロアルキルおよびC2~5ヘテロアリシクリルからなる群から選択され、これらはいずれも置換もしくは無置換であり得;
R3bおよびR3cは、水素、-CN、置換もしくは無置換C1~6アルキル、置換もしくは無置換C1~6アルコキシ、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換C3~8シクロアルキル、置換もしくは無置換C3~8シクロアルケニル、置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリル、-(CR8R9)p-C(=O)OR7および-(CR8R9)p-C(=O)NR8R9からなる群から独立して選択され;またはR3bおよびR3cは、組み合わされて、オキソ基または置換もしくは無置換C3~8シクロアルキル、置換もしくは無置換C3~8シクロアルケニル、置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリルからなる群から選択される環系を形成し;
R4aは、水素、ハロゲン、-OH、置換もしくは無置換C1~6アルキル、置換もしくは無置換C1~C6アルコキシ、置換もしくは無置換C1~6アルケニル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換アリール-C1~6アルキル、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール-C1~6アルキルからなる群から選択され;例えば、R4aは-CF3または-OCF3であり;
R4bは、水素、ハロゲン、-OH、置換もしくは無置換C1~4アルキル、置換もしくは無置換C1~4アルコキシ、-C(=O)R10からなる群から独立して選択され;
R5は、フェニル、ピリミジニル、ピリジル、ピリジニル-N-オキシド、シクロヘキシル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル、ピロリドニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ベンゾピロリドニル、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロ-2H-チオピラニル、シクロペンチル、シクロヘプタニル、テトラヒドロチオフェニル-1,1-ジオキシド、テトラヒドロ-2H-チオピラニル-1,1-ジオキシド、1,4-オキサチアニル-4,4-ジオキシドおよびピペリジニルからなる群から選択される環であり、これらはいずれも、無置換であっても、(R5b)tで置換されていてもよく;
R5bは、存在する場合、-CH2COOR20、-CH2CONR21R22、オキソ、-CN、-CH2CN、-C1~6アルキル、-CH2-イミダゾリル、-CH2-SO2CH3、-CH2C(CH3)2(OR20)、-OCH3、-CH2-トリアゾリル、-CF3、ジメチル置換-イミダゾリジニル-2,4-ジオン、-NSO2R20、-CH2-SO2NR21R22、モルホリニル、-C(=O)-モルホリニル、ピペリジニル-CH2OR20、OCH2-テトラヒドロフラニル、ピペラジノニル、ピペリジニル-CONR21R22、--OH、-COR20、-CONR21R22、-CH(OR20)CH3、-COOR20、-CH2-ピロリドニル、-C1~6-アルキレン-OH、-シクロペンチル、-ピロリドニル、-テトラゾリル、-CH2-トリアゾリル、-CH2OR20、-アシル、-SOR20、-SO2R20、-SO2NR21R22、-NR21SO2R20およびハロゲンからなる群から独立して選択され;
R7、R8およびR9は、水素、無置換C1~6アルキルおよびフラニルで置換されたC1~6アルキレンからなる群から独立して選択され;
R10は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、-NH2、-NH(C1~6アルキル)、-N(C1~6アルキル)2およびC3~7シクロアルキルからなる群から選択され、
R20、R21およびR22は、H、-C1~6アルキル、-C1~6ハロアルキル、-C3~6シクロアルキルおよび-C1~6ヘテロアリシクリルから独立して選択され;
pは、0、1および2からなる群から独立して選択される整数であり;
tは1または2から選択される整数であり;および
nは1、2、3および4からなる群から選択される整数である、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異形体および立体異性体を含み得る。
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異形体および立体異性体であって、式中、
m、nおよびpは、0、1および2からなる群から独立して選択される整数であり;
Rは水素またはC1~4アルキルであり;
R1は、水素、-OH、ハロゲン、置換もしくは無置換C1~4アルキルおよび置換もしくは無置換C1~4アルコキシからなる群から選択され;
R2は、水素、ハロゲン、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキルおよびC1~4ヒドロキシアルキルからなる群から選択され;または
RおよびR2は、組み合わされて、置換もしくは無置換縮合環を形成し;またはR2およびR3aは、組み合わされて、置換もしくは無置換縮合環を形成し;
R3aは、置換もしくは無置換C1~6アルキル、置換もしくは無置換C1~6アルコキシ、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換C3~8シクロアルキル、置換もしくは無置換C3~8シクロアルケニルおよび置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリルからなる群から選択され;
R3bおよびR3cは、水素、-CN、置換もしくは無置換C1~6アルキル、置換もしくは無置換C1~6アルコキシ、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換C3~8シクロアルキル、置換もしくは無置換C3~8シクロアルケニル、置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリル、-(CR8R9)p-C(=O)OR7および-(CR8R9)p-C(=O)NR8R9からなる群から独立して選択され、またはR3bおよびR3cは、組み合わされて、オキソ基または置換もしくは無置換C3~8シクロアルキル、置換もしくは無置換C3~8シクロアルケニルおよび置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリルからなる群から選択される環系を形成し;または
R3bおよびR4aまたはR4bは、組み合わされて、縮合環を形成し、
R4aは、水素、ハロゲン、-OH、置換もしくは無置換C1~6アルキル、置換もしくは無置換C1~C6アルコキシ、置換もしくは無置換C1~6アルケニル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換アリール-C1~6アルキル、置換もしくは無置換C3~C6シクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロアリールおよび置換もしくは無置換ヘテロアリール-C1~6アルキルからなる群から選択され;
R4bは、水素、オキソ、ハロゲン、-OH、置換もしくは無置換C1~4アルキルおよび置換もしくは無置換C1~4アルコキシ、-C(=O)R10からなる群から選択され;
R5aは、水素、ハロゲン、オキソ、-CN、-OH、置換もしくは無置換C1~6アルキル、置換もしくは無置換C1~6アルケニル、置換もしくは無置換C1~6アルコキシ、置換もしくは無置換C3~8シクロアルキル、置換もしくは無置換C3~8シクロアルケニル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換アリール-C1~6アルキル、置換もしくは無置換C2~C8ヘテロアリシクリル、置換もしくは無置換C2~C8ヘテロアリシクリル-C1~6アルキル、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール-C1~6アルキル、-(CH2)qCO2R20、-(CH2)q-CONR20R21、-(CH2)q-SOR20、-(CH2)q-SO2R20、-(CH2)q-SO2NR21R22および-(CH2)qNR21SO2R20からなる群から選択され;
qは0または1から選択される整数であり;
R20、R21およびR22は、水素、置換もしくは無置換C1~6アルキル、-CN、置換もしくは無置換C3~6シクロアルキルおよび置換もしくは無置換C2~6ヘテロアリシクリルからなる群から相互に独立して選択され、またはR21およびR22は、組み合わされて、C3~6シクロアルキルを形成し;
R6a、R6bは、水素、置換もしくは無置換C1~6アルキル、置換もしくは無置換C1~6アルケニル、置換もしくは無置換C2~6アルキニル、置換もしくは無置換C1~6アルコキシ、置換もしくは無置換C1~6ヘテロアルキル、置換もしくは無置換C3~8シクロアルキル、置換もしくは無置換C3~8シクロアルケニル、置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリル、置換もしくは無置換アリールおよび置換もしくは無置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、またはR6aおよびR6bは、一緒になって、オキソ基または置換もしくは無置換C3~6シクロアルキルおよび置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリルから選択される環系を形成し、またはR6aおよびR13は、一緒になって、置換もしくは無置換C3~6シクロアルキルおよび置換もしくは無置換C2~5ヘテロアリシクリルから選択される環系を形成し;
R10は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、-OH、-NH2、-NH(C1~6アルキル)、-N(C1~6アルキル)2およびC3~7シクロアルキルからなる群から選択され;
R13は、R6aと一緒とされない場合には、不在であるか、または水素、-CN、-OH、置換もしくは無置換C1~6アルキル、置換もしくは無置換C1~6アルケニル、置換もしくは無置換C1~6アルコキシ、置換もしくは無置換C3~8シクロアルキル、置換もしくは無置換C3~8シクロアルケニルおよび-(CR8R9)p-C(=O)OR7、-(CR8R9)p-SO2R7および-(CR8R9)p-C(=O)NR8R9からなる群から選択され;
Bは、アリール、ヘテロアリールおよびC2~C9二環式ヘテロアリシクリルからなる群から選択される環系であり;
Dは、アリール、ヘテロアリール、C3~8シクロアルキルおよびC2~C9ヘテロアリシクリルからなる群から選択される環系であり;および
R2が水素である場合は常に、R1はクロロであることはできず、かつただし、この化合物は、
ではない、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異形体および立体異性体を含み得る。
R4aは、水素、ハロゲン、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、C1~4ハロアルキル、C1~4ハロアルコキシおよびヘテロアリールからなる群から選択され;
R4bは、水素、オキソ、ハロゲン、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4ヒドロキシアルキル、C1~4アルコキシおよびC1~4ハロアルコキシからなる群から選択され;
R6aは、水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6アルコキシおよびC1~6ハロアルコキシからなる群から選択され;
R6bは、水素、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルコキシ-C1~6アルキル、C1~6ハロアルコキシ、アリール-C1~6アルキル、置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリル-C1~6アルキルおよび置換もしくは無置換アリールからなる群から選択され、または
R6aおよびR6bは、一緒になって、オキソ基または置換もしくは無置換C3~6シクロアルキルおよび置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリルから選択される環系を形成し、または
R6aおよびR13は、一緒になって、置換もしくは無置換C3~6シクロアルキルおよび置換もしくは無置換C2~5ヘテロアリシクリルから選択される環系を形成し;
R3aは、C1~4アルキル、C1~4アルキレン-C3~6シクロアルキル、C1~4アルキレン-C3~6ヘテロアリシクリル、C3~6シクロアルキルおよびC3~5ヘテロアリシクリルからなる群から選択され、これらはいずれも置換もしくは無置換であり得;
R3bおよびR3cは、水素、置換もしくは無置換C1~4アルキル、-(CH2)1~4-C(=O)R10、C1~4アルキレン-C3~6シクロアルキル、C1~4アルキレン-C3~6ヘテロアリシクリル、C3~6シクロアルキルおよびC3~6ヘテロアリシクリルからなる群から独立して選択され、またはR3bおよびR3cは、組み合わされて、オキソ基または置換もしくは無置換C3~8シクロアルキル、置換もしくは無置換C3~8シクロアルケニル、置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリルからなる群から選択される環系を形成し;または
R3bおよびR4aまたはR4bは、組み合わされて、縮合環を形成する。
R20、R21およびR22は、水素、-OH、置換もしくは無置換C1~6アルキル、-CN、置換もしくは無置換C3~6シクロアルキルおよび置換もしくは無置換C2~6ヘテロアリシクリルからなる群から相互に独立して選択され、またはR21およびR22は、組み合わされて、C3~6シクロアルキルを形成し;および
qは0または1から選択される整数である。
Rは水素であり;R2はClもしくはFから選択され;またはRおよびR2は、組み合わされて、ピロロ[2,3-d]ピリミジン、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを形成し;
mは0および1から選択される整数であり;
nは0および1から選択される整数であり;
R3aは、メチル、エチル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり;
R3bおよびR3cは、水素、メチル、エチルからなる群から相互に独立して選択され、またはR3bおよびR3cは、組み合わされて、シクロプロピルまたはシクロブチルを形成し;
Bは、アリールまたはヘテロアリール、例えばフェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ナフチルおよびフラニルである。
R4bは、水素、オキソ、ハロゲン、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4ヒドロキシアルキル、C1~C4アルコキシ、C1~4ハロアルコキシおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
R5aは、ハロゲン、メチルおよびエチルなどのC1~6アルキル;メタノールおよびエタノールなどのC1~6ヒドロキシアルキル;-CF3、-(CH2)q-CNなどのC1~6ハロアルキル;-(CH2)q-アシル;メトキシおよびエトキシおよびメトキシエチルなどの-(CH2)q-C1~6アルコキシ;-(CH2-)q-テトラゾリル、-(CH2-)q-イミダゾリル、-(CH2-)q-トリアゾリルなどの-(CH2)q-ヘテロアリール;-(CH2-)q-CONR20R21;-(CH2-)q-COR20;-(CH2-)q-SO2R20;-(CH2-)q-NR21SOR20;-(CH2-)q-SO2NR21R22から選択され;
R20、R21およびR22は、水素、-OH、置換もしくは無置換C1~6アルキル、-CN、置換もしくは無置換C3~6シクロアルキルおよび置換もしくは無置換C2~6ヘテロアリシクリルからなる群から相互に独立して選択され、またはR21およびR22は、組み合わされて、C3~6シクロアルキルを形成し;および
qは0または1から選択される整数であり;
R13は、不在であるか、または水素、-OH、-CN、C1~4ヒドロキシアルキル、C1~6ハロアルキル、-(CH2-)q-SO2R20、-(CH2-)q-NR21SO2R20およびC1~6アルコキシからなる群から選択され、またはR13は、結合している原子および隣接するR5aと組み合わされて、C3~5シクロアルキルまたはC2~4ヘテロアリシクリルを形成し;いくつかの実施形態において、R13は不在であるか、または水素であり;
R6aは、水素であるか、またはR5a、R6bまたはR13と組み合わされて、C3~6シクロアルキルもしくはC2~5-ヘテロアリシクリルなどの環系を形成し;R6bは水素であるか、または不在であり;例えば、R6aおよびR6bは共に水素である。このような実施形態において、Bは、フェニルまたはピリジルであり得る。さらに、Bは、パラ位もしくはメタ位にR4aを有するフェニル、またはパラ位もしくはメタ位においてR4aで置換された6員ヘテロアリール、または2位もしくは3位においてR4aで置換された5員ヘテロアリールであり得、式中、R4aは水素以外の基から選択される。
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異形体および立体異性体であって、式中、
Y1はNRまたはOであり;
Y2はNまたはCであり;
Rは、水素または置換もしくは無置換C1~4アルキルであり;
R1は、水素、-OH、ハロゲン、-CN、-NO2、-NH2、アルキルアミノ、アミド、アシル、エステル、O-カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、カルボニル、チオカルボニル、Cアミド、Nアミド、S-スルホンアミド、Nスルホンアミド、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、置換もしくは無置換C1~6アルキル、置換もしくは無置換C1~6アルコキシ、置換もしくは無置換C1~6アルケニル、置換もしくは無置換C2~6アルキニル、置換もしくは無置換C1~6ヘテロアルキル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換C3~9シクロアルキル、置換もしくは無置換C3~8シクロアルケニル、置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリルからなる群から選択され;
R2は、水素、-OH、ハロゲン、-CN、-NO2、-NH2、アルキルアミノ、アミド、アシル、エステル、O-カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、カルボニル、チオカルボニル、Cアミド、Nアミド、S-スルホンアミド、Nスルホンアミド、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、置換もしくは無置換C1~6アルキル、置換もしくは無置換C1~6アルコキシ、置換もしくは無置換C1~6アルケニル、置換もしくは無置換C2~6アルキニル、置換もしくは無置換C1~6ヘテロアルキル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換C3~9シクロアルキル、置換もしくは無置換C3~8シクロアルケニル、置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリルからなる群から選択され;または
RおよびR2は、組み合わされて、縮合環を形成し;またはR2およびR3aは、組み合わされて、縮合環を形成し;
R3aは、置換もしくは無置換C1~6アルキル、置換もしくは無置換C1~6アルコキシ、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換C3~8シクロアルキル、置換もしくは無置換C3~8シクロアルケニル、置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリルからなる群から選択され;
R3bおよびR3cは、水素、-CN、置換もしくは無置換C1~6アルキル、置換もしくは無置換C1~6アルコキシ、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換C3~8シクロアルキル、置換もしくは無置換C3~8シクロアルケニル、置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリル、-(CR8R9)p-C(=O)OR7および-(CR8R9)p-C(=O)NR8R9からなる群から独立して選択され;またはR3bおよびR3cは、組み合わされて、オキソ基または置換もしくは無置換C3~8シクロアルキル、置換もしくは無置換C3~8シクロアルケニル、置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリルからなる群から選択される環系を形成し;または
R3bおよびR4aは、組み合わされて、環系を形成し;または
R3bおよびR4bは、組み合わされて、環系を形成し;
R4aは、水素、ハロゲン、-OH、置換もしくは無置換C1~6アルキル、置換もしくは無置換C1~C6アルコキシ、置換もしくは無置換C1~6アルケニル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換アリール-C1~6アルキル、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール-C1~6アルキルからなる群から選択され;
R4bは、水素、ハロゲン、-OH、置換もしくは無置換C1~4アルキル、置換もしくは無置換C1~4アルコキシ、-C(=O)R10からなる群から独立して選択され;
R5は、-(CR8R9)pOR12、-(CR8R9)p-CR13R14R15、-(CR8R9)p-C(=O)OR7および-(CR8R9)p-C(=O)NR8R9からなる群から選択され;
nおよびpは、0、1、2、3および4からなる群から独立して選択される整数であり;
R6a、R6bは、水素、置換もしくは無置換C1~6アルキル、置換もしくは無置換C1~6アルケニル、置換もしくは無置換C1~6アルキニル、置換もしくは無置換C1~6アルコキシ、置換もしくは無置換C1~6ヘテロアルキル、置換もしくは無置換C3~8シクロアルキル、置換もしくは無置換C3~8シクロアルケニル、置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリル、置換もしくは無置換アリールおよび置換もしくは無置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
R7、R8、R9およびR12は、水素、置換もしくは無置換C1~6アルキル、置換もしくは無置換C3~6シクロアルキルおよび置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリルからなる群から独立して選択され;
R10は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、-NH2、-NH(C1~6アルキル)、-N(C1~6アルキル)2およびC3~7シクロアルキルからなる群から選択され;
R13は、不在であるか、または水素、-OH、置換もしくは無置換C1~6アルキル、置換もしくは無置換C1~6アルケニル、置換もしくは無置換C1~6アルコキシ、置換もしくは無置換C3~8シクロアルキル、置換もしくは無置換C3~8シクロアルケニル、および-(CR8R9)p-C(=O)OR7および-(CR8R9)p-C(=O)NR8R9からなる群から選択され;
R14およびR15は、水素および置換もしくは無置換C1~6アルキル、置換もしくは無置換C3~6シクロアルキル、置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリルからなる群から独立して選択され;または
R14およびR15は、組み合わされて、置換もしくは無置換C3~8シクロアルキル、置換もしくは無置換C3~8シクロアルケニル、置換もしくは無置換C3~8シクロアルキル、置換もしくは無置換C3~8シクロアルケニル、置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリル、置換もしくは無置換アリールおよび置換もしくは無置換ヘテロアリールからなる群から選択される環系を形成し;
AおよびBは、相互に独立して、単環式もしくは二環式アリール、単環式もしくは二環式ヘテロアリール、C3~8シクロアルキル、C3~8シクロアルケニル、および単環式もしくは二環式C2~9ヘテロアリシクリルからなる群から選択される環系である、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異形体および立体異性体が本明細書に開示されている。
他の態様において、本開示は、生理学的に許容可能な表面活性剤、キャリア、希釈剤、賦形物、スムージング剤(smoothing agents)、懸濁剤、膜形成物質およびコーティング助剤、またはこれらの組み合わせ;ならびに本明細書に開示の式(I)の化合物を含む薬学組成物に関する。薬学組成物に含まれる式(I)の化合物はまた、上記の好ましい実施形態のいずれかの化合物であり得る。他の態様において、本開示は、生理学的に許容可能な表面活性剤、キャリア、希釈剤、賦形物、スムージング剤、懸濁剤、膜形成物質およびコーティング助剤、またはこれらの組み合わせ;ならびに本明細書に開示の式(IIa)、(IIb)、(IIc)または(IId)のいずれかの1つの化合物を含む薬学組成物に関する。治療的用途について許容可能なキャリアまたは希釈剤、ならびに他の添加剤であって、薬学組成物を提供するために本明細書に開示の式(I)の化合物と組み合わされるものは薬学の技術分野において周知であり、例えば、本明細書において参照によりその全体が援用されるRemington’s Pharmaceutical Sciences,18th Ed.,Mack Publishing Co.,Easton,PA(1990)に記載されている。防腐剤、安定化剤、染料、甘味料、芳香剤、香味剤、矯味剤等が薬学組成物中に添加され得る。例えば、安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸およびp-ヒドロキシ安息香酸のエステルが防腐剤として添加され得る。加えて、酸化防止剤および懸濁剤が用いられ得る。種々の実施形態において、アルコール、エステル、硫酸化脂肪族アルコール等が表面活性剤として用いられ得;スクロース、グルコース、ラクトース、デンプン、結晶化セルロース、マンニトール、軽質無水ケイ酸、アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム等が賦形物として用いられ得;ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油等がスムージング剤として用いられ得;ヤシ油、オリーブ油、ゴマ油、落花生油、ダイズが懸濁剤または潤滑剤として用いられ得;セルロースもしくは糖質などの炭水化物の誘導体としての酢酸フタル酸セルロース、またはポリビニルの誘導体としての酢酸メチル-メタクリレートコポリマーが懸濁剤として用いられ得;およびフタル酸エステル等などの可塑剤が懸濁剤として用いられ得る。
上記に記載の本明細書に開示の化合物または薬学組成物は、RORα、RORβおよび/またはRORγ(RORc)受容体などのレチノイン酸受容体関連オーファン受容体(ROR)の活性の調節に用いられ得る。RORγの修飾因子は、その全体が参照により本明細書において援用されるB.Fauber and S.Magnuson,J.Med.Chem.,February 6,2014によってレビューされている。RORγ受容体の例は、RORγ1およびRORγt受容体である。上記に記載の化合物または薬学組成物はまた、異なるROR受容体と比して、特定のROR受容体に対する選択的な調節を示し得る。例えば、本明細書に開示のいくつかの実施形態によれば、いくつかの化合物または薬学組成物は、RORαおよび/またはRORβ受容体の活性を調節するよりも大きい程度でRORγ受容体の活性を調節する。
化合物または薬学組成物は、いずれかの好適な手段により患者に投与され得る。投与方法の非限定的な例としては、本明細書に開示の化合物を生組織に接触させるために当業者により適切であるとみなされるとおり、とりわけ、(a)経口経路を介した投与であって、この投与は、カプセル、錠剤、顆粒、噴霧、シロップ剤または他のこのような形態での投与を含み;(b)直腸内、膣内、尿道内、眼内、鼻腔内または耳介内などの非経口経路による投与であって、水性懸濁液、油性調製物等として、または点滴、噴霧、座薬、軟膏、軟膏剤等としての投与を含む投与;(c)点滴ポンプ送達を含む、注射、皮下、腹腔内、静脈内、筋肉内、皮内、眼窩内、嚢内、脊髄内、胸骨内等を介した投与;(d)例えば、腫瘍内注射による持効性製剤の埋め込み、またはリンパ節内注射といった、腎領域または心臓領域における直接注射などによる局所投与;(e)局所投与;ならびにまた、(f)細胞への生体外投与、これに続く、患者への前記細胞の挿入が挙げられる。
特定の例示的な実施形態を参照して上述したとおり、本明細書において記載されている特定の形態に限定されることは意図されていない。上述の実施形態の任意の組み合わせが本発明の範囲内に包含されると理解されるべきである。むしろ、本発明は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定され、上記の特定の記載以外の実施形態も、これらの添付の特許請求の範囲に係る範囲内において同様に実施可能である。
[実験]
以下の実施例は単なる例であって、本発明の範囲を限定するものとしては決して解釈されるべきではない。むしろ、本発明は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される。
別段の定めがある場合を除き、出発材料は(特にこれらに限定されないが);ABchem、ABCR、AlfaAesar、Anaspec、Anichem、Apollo Scientific、ASDI-Inter、AsibaPharmatech、Astatech、Bachem、Chem-Impex、ChemCollect、Chembridge、Combi-Blocks、Enamine、Fluka、Fluorochem、Frontier Scientific、HDH Pharma、InFarmatik、InterBioScreen、Life Chemicals、Manchester organics、Matrix、MercaChem、NetChem、Oakwood Chemical、PepTech、Pharmcore、PrincetonBio、Sigma-Aldrich、TRC、Tyger ScientificおよびUkrorgsynなどの商業的なサプライヤから入手した。N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)およびジクロロメタン(DCM)は分子ふるいにて乾燥させた。分析HPLCを、3.0mL/minの流量および周囲温度、254nmでのUV検出により、水/アセトニトリル/ギ酸(A:100/0/0.1%、およびB:0/100/0.1%)の二成分溶剤系のリニア勾配でC18逆相カラム(Merck Chromolith Speedrod RP-18E)を用いるWaters Acquityシステムと電子スプレーイオン化を用いるWaters Micromass QZ四重極型質量分析計機器によるMS検出との併用によって、または0.78mL/minの流量および254nmでのUV検出により、水/メタノール/ギ酸(A:100/0/0.1%、およびB:0/100/0.1%)の二成分溶剤系のリニア勾配でC18逆相カラム(Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、2.1×50mm)を用いるShimadzu Nexera X2システムと電子スプレーイオン化を用いるShimadzu LCMS-2020分光計機器によるMS検出との併用によって行った。分取HPLCを、15mL/minの流量および254nmでのUV検出により、水/アセトニトリル/ギ酸(A:100/0/0.1%、およびB:0/100/0.1%)の二成分溶剤系のリニア勾配でC18逆相カラム(Supelco ASCENTIS C18 581358-U、15cm×21.2mm)を用いるWaters Acquityシステムと電子スプレーイオン化を用いるWaters Micromass QZ四重極型質量分析計機器によるMS検出との併用によって行った。キラル分割を、20mL/minの流量および290nmでのUV検出により、ヘキサン/エタノール中の0.2%ジエチルアミンの移動相を用いるLux Cellulose2(250×21mm)カラムによって行った。1H NMRスペクトルは、Bruker Avance 300分光計(300MHz)で、CD3OD、CDCl3またはDMSO-d6溶剤を用いて記録した。化学シフトは、残存溶剤を内標準として用いてppm(δ)で報告されている;CDCl3:7.26ppm;CD3OD:3.31;DMSO-d6:2.50ppm。結合定数(J)はHzで記載されている。
本明細書に開示の化合物は、以下の4種の一般的方法の1つによって形成され得る。さらに、本明細書に開示の化合物の提供に用いられる構築ブロックを調製するための追加の指針が、本件と同様にスウェーデン国特許第1450920-2号明細書およびスウェーデン国特許第1451406-1号明細書に基づく優先権を主張する同時係属中の国際特許出願に存在している。
例えばN-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]シクロプロパンアミンといった遊離アミノ基を含有する化合物1aを、例えばN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)または乾燥DMSOもしくはジオキサン中の炭酸セシウムといった適切な溶剤中における好適な塩基による処理で、例えば4,5,6-トリフルオロ-ピリミジンといったフッ素化芳香族化合物1bにカップリングした。1cへの転換は、典型的には、室温(すなわち20~25℃)で一晩攪拌した後に達成した。例えばこの反応は、薄層クロマトグラフィによりモニタリングし得る。所望の生成物を、例えば、EtOAcによる抽出、好適なpHにおける水および塩水による洗浄、例えばNa2SO4といった適切な乾燥剤による乾燥、例えばシリカゲルとヘプタン/EtOAcまたはDCM/MeOHといった好適なカラム材において適切な溶離液の組み合わせを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィ(CC)による精製、または好適な溶剤もしくは例えばトルエン/ヘプタンといった溶媒混合物からの再結晶によって後処理することで得た。その後、遊離アミノ基を含有する構築ブロックによる1cの求核性芳香族置換を適切な溶剤中における好適な塩基による処理で達成した。処理条件の一例は、例えば80~150℃で1時間といった一定時間のマイクロ波の照射下での乾燥DMSO中の炭酸セシウムである。例えばこの反応は、薄層クロマトグラフィによりモニタリングし得る。所望の化合物1dを、例えば、EtOAcによる抽出、好適なpHにおける水および塩水による洗浄、例えばNa2SO4といった適切な乾燥剤による乾燥、例えばシリカゲルとヘプタン/EtOAcまたはDCM/MeOHといった好適なカラム材において適切な溶離液の組み合わせを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィ(CC)による精製、または好適な溶剤もしくは例えばトルエン/ヘプタンといった溶媒混合物からの再結晶によって後処理することで得た。
4,5,6-トリフルオロ-ピリミジン(0.27g、2.0mmol)およびN-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]シクロプロパンアミン(0.43g、2.0mmol)を乾燥DMSO(4mL)中に溶解し、DIPEA(0.7mL、4.0mmol)を添加した。この反応を室温で一晩撹拌し、3M塩化カルシウム水溶液に注ぎ入れ、EtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮した。粗生成物をフラッシュCC(溶離液:DCM/MeOH、シリカゲル)により精製して、N-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-N-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピリミジン-4-アミンを得た(0.50g、76%収率)。4,5-ジフルオロ-6-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン-1-イル]ピリミジン(0.33g、1.0mmol)および3-(アミノメチル)テトラヒドロフラン-3-オール(0.12g、1.0mmol)を乾燥DMSO(2mL)中に溶解し、炭酸セシウム(0.65g、2.0mmol)を添加した。この反応をマイクロ波反応器中において1時間100℃で加熱し、3M塩化カルシウム水溶液に注ぎ入れ、EtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮した。粗生成物をフラッシュCC(溶離液:DCM/MeOH、シリカゲル)により精製して、3-[[[6-[シクロプロピル-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-5-フルオロ-ピリミジン-4-イル]アミノ]メチル]テトラヒドロフラン-3-オールA5を得た(290mg、68%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.94(d,J=1.5Hz,1H),7.56(d,J=7.9Hz,2H),7.35(d,J=8.0Hz,2H),5.25(s,1H),4.87(s,2H),4.07-3.99(m,1H),3.98-3.89(m,1H),3.79(d,J=9.2Hz,1H),3.70-3.61(m,3H),3.18-2.49(m,1H),2.03-1.99(m,2H),0.80(d,J=6.6Hz,2H),0.76-0.68(m,2H).m/z 427(M+H).
ジアルキルアミンを以下の一般的方法2を用いて合成した。
例えばシクロプロパンアミンといった第一級アミン2aを、例えばAcOHといった適切な酸の添加を伴う、例えばDCMまたはテトラヒドロフラン(THF)といった適切な溶剤中における例えばNaBH3CNまたはNaBH(OAc)3といった好適な還元剤による処理で、例えば4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドといったカルボニル化合物2bにカップリングした。2cへの転換は、典型的には、室温で一晩攪拌後に達成した。例えばこの反応は、薄層クロマトグラフィによりモニタリングし得る。例えばこの反応は、薄層クロマトグラフィによりモニタリングし得る。所望の生成物を、例えば、EtOAcによる抽出、好適なpHにおける水および塩水による洗浄、例えばNa2SO4といった適切な乾燥剤による乾燥、例えばシリカゲルとヘプタン/EtOAcまたはDCM/MeOHといった好適なカラム材において適切な溶離液の組み合わせを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィ(CC)による精製、または好適な溶剤もしくは例えばトルエン/ヘプタンといった溶媒混合物からの再結晶によって後処理することで得た。
シクロプロパンアミン(202mg、2.0mmol)および4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(348mg、2.0mmol)を5mLのDCM中に溶解し、2滴のAcOHを添加した。この混合物を室温で15分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(424mg、4.0mmol)を添加した。この混合物を室温で4時間撹拌した。この混合物を1M HClに注ぎ入れ、EtOAcで洗浄し、4M NaOHで塩基性化し、EtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮し、フラッシュCC(溶離液:ヘプタン/EtOAc、シリカゲル)により精製して、N-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]シクロプロパンアミンを得た(316mg、73%)。
乾燥THF(10mL)中に0℃で溶解した2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カルボン酸(700mg、3.64mmol、1当量)の溶液に、THF中のボランジメチルスルフィド(828mg、10.92mmol、3当量)を添加し、この混合物を室温で16時間撹拌した。完了した後、反応混合物をMeOHで失活させ、さらに3時間、室温で撹拌した。溶剤を蒸発させ、残渣を氷水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(3×75mL)。組み合わせた有機抽出物を水(2×40mL)、塩水(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗化合物をフラッシュCC(溶離液:EtOAc/PETエーテル、シリカゲル)により精製して、(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)メタノール(化合物-2)(260mg、40%)を黄色の液体として得た。
4-[(t-ブトキシカルボニルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸(0.84g、3.2mmol)に、THF中のBH3-THF溶液(16mL、1M)をゆっくりと添加した。この反応を2.5時間撹拌し、減圧中で濃縮し、残渣を、水酸化ナトリウム水溶液(1M、30mL)と共に20分間撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物をさらに10分間撹拌した。相を分離し、EtOAc相を減圧中で濃縮し、その粗生成物を、フラッシュCC(溶離液:EtOAc/ヘプタン、シリカゲル)により精製して、t-ブチルN-[[4(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]メチル]カルバメートを得た(0.76g、定量的収率)。
ピリジン(5mL)中に溶解した4-(アミノメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリル(0.5g、3.57mmol)の溶液に、塩化メタンスルホニル(0.4g、3.57mmol)を添加し、この混合物を室温で16時間撹拌した。完了した後、反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、飽和水性クエン酸(30mL)、水(30mL)、塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗化合物を、フラッシュCC(溶離液:EtOAc/PETエーテル、シリカゲル)により精製して、N-((4-シアノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)メタンスルホンアミド(370mg、48%)を黄色の液体として得た。
AcOH(10mL)中に溶解した1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-オン(1g、5.64mmol)の溶液に、KCN(0.55g、8.57mmol)を添加し、この混合物を室温で18時間撹拌した。完了した後、反応混合物をEtOAc(75mL)で希釈し、飽和水性NaHCO3(40mL)、水(50mL)、塩水(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗化合物を、フラッシュCC(溶離液:EtOAc/PETエーテル、シリカゲル)により精製して、4-ヒドロキシ-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-カルボニトリル(500mg、43%)を黄色の液体として得た。
乾燥THF(10mL)中に-15℃で溶解した5-シアノピコリン酸(1g、6.75mmol)の溶液に、Et3N(0.68g、6.75mmol)、クロロギ酸エチル(0.73g、6.75mmol)を添加し、混合物を-15℃で16時間撹拌した。エーテル(15mL)、TMSCHN2(1.54g、13.5mmol)を添加し、混合物を室温に戻しながら一晩撹拌した。完了した後、反応混合物をEtOAc(75mL)で希釈し、水(50mL)、塩水(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。ジアザケトンをジオキサン:H2O(1:1)(10mL)中に溶解し、AgCOOPh(触媒量)を添加し、混合物を100℃で16時間撹拌した。完了した後、反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、1N HClを用いて酸性化し、EtOAcを用いて抽出した(2×50mL)。組み合わせた有機抽出物を水(50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗化合物を、エーテル(10mL)およびペンタン(50mL)で倍散することにより精製して、2-(5-シアノピリジン-2-イル)酢酸(350mg、32%)を黄色の固体として得た。
6-(メチルスルホニル)ニコチノニトリル(500mg、2.74mmol)、ラネーNi(1.51g、17.85mmol)、NH4OH(0.12mL)のMeOH(10mL)中の懸濁液を水素雰囲気下に室温で16時間撹拌した。完了した後、反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、(6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)メタンアミン(450mg)を黄色の固体として得た。粗生成物をさらに精製することなくそのまま用いた。
t-ブチルN-[(4-アミノフェニル)メチル]カルバメート(222mg、1.0mmol)を5mL乾燥DCM中に溶解し、溶液を-78℃に冷却した。ピリジン(0.24μL、3.0mmol)を添加し、続いて、ジフルオロメタンスルホニルクロリド(150mg、1.0mmol)の5mLのDCM中の溶液をゆっくりと添加した。この混合物を室温に戻しながら一晩撹拌し、H2Oに注ぎ入れ、EtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、フラッシュCC(溶離液:ヘプタン/EtOAc、シリカゲル)により精製して、t-ブチルN-[[4-(ジフルオロメチルスルホニルアミノ)フェニル]メチル]カルバメートを得た。生成物を2mLのDCM中に溶解し、4M HClのジオキサン(2mL)中の溶液を添加した。この混合物を一晩室温で撹拌し、次いで減圧中で濃縮し、粗N-[4-(アミノメチル)フェニル]-1,1-ジフルオロ-メタンスルホンアミドヒドロクロリドをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた(55mg、23%)。
5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-アミン(2g、10.58mmol)、K4FeCN6(1.78g、4.23mmol)および1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン(DBU、399mg、2.64mmol)のtBuOH:H2O(1:1)(20mL)中の懸濁液を15分間脱気した。次いで、Pd(PPh3)4(0.61g、0.529mmol)を添加し、混合物を85℃で16時間撹拌した。完了した後、反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗化合物を、フラッシュCC(溶離液:MeOH/DCM、シリカゲル)により精製して、6-アミノ-5-フルオロニコチノニトリル(600mg、42%)を薄い黄色の固体として得た。
2-アミノピリミジン-5-カルボニトリル(0.4g、3.33mmol)、ラネーNi(1.8g、21.7mmol)、NH4OH(0.2mL)のMeOH(4mL)中の懸濁液を水素雰囲気下に室温で16時間撹拌した。完了した後、反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、5-(アミノメチル)ピリミジン-2-アミン(300mg、72%)を薄い黄色の固体として得た。
方法1を用いて調製した5,6-ジフルオロ-N-[1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロピル]ピリミジン-4-アミン(100mg、0.32mmol)を1mLの乾燥DMF中に溶解し、水素化ナトリウム(鉱油中に60%、13mg、0.34mg)を添加した。この混合物を、ガスの形成が停止するまで室温で撹拌した(30分間)。ヨウ化メチル(45mg、0.34mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物をH2Oに注ぎ入れ、EtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。粗生成物を2mLの乾燥DMSO中に溶解し、2-[4-(アミノメチル)フェニル]アセトアミド(56mg、0.34mmol)およびDIPEA(0.12mL、0.7mmol)を添加した。この混合物を電子レンジ中において100℃で30分間加熱し、H2Oに注ぎ入れ、EtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮し、フラッシュCC(溶離液:DCM/MeOH)により精製した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.85(s,1H),7.59(d,J=8.0Hz,2H),7.33-7.21(m,6H),4.57(s,2H),3.49(s,2H),3.21(s,3H),1.61-1.42(m,4H).m/z 474(M+H).
方法1を用いて調製したN-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-N-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピリミジン-4-アミン(100mg、0.3mmol)を1mLのDMSO中に溶解した。塩化アンモニウム(22mg、0.4mmol)およびDIPEA(0.14mL、0.08mmol)を添加し、混合物を100℃で2時間加熱した。この混合物を飽和水性NaHCO3に注ぎ入れ、EtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮して、N4-シクロプロピル-5-フルオロ-N4-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピリミジン-4,6-ジアミンを得た(40mg、41%)。粗生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。
例えば6-クロロ-7-デアザプリンといったハロゲン化ピロロピリミジン3bを、例えば[3-(ブロモメチル)オキセタン-3-イル]メタノールといったハロゲン化アルキル3aおよび適切な塩基を、例えば乾燥ジオキサン中の炭酸セシウムまたは乾燥テトラヒドロフラン中の水素化ナトリウムといった好適な溶剤中で添加することにより、N-アルキル化した。この混合物を室温で反応が完了するまで、典型的には一晩撹拌した。例えば、この反応は薄層クロマトグラフィによりモニタリングし得る。例えば、この反応は薄層クロマトグラフィによりモニタリングし得る。所望の生成物を、例えば、EtOAcによる抽出、好適なpHにおける水および塩水による洗浄、例えばNa2SO4といった適切な乾燥剤による乾燥、例えばシリカゲルとヘプタン/EtOAcまたはDCM/MeOHといった好適なカラム材において適切な溶離液の組み合わせを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィ(CC)による精製、または好適な溶剤もしくは例えばトルエン/ヘプタンといった溶媒混合物からの再結晶によって後処理することで得た。中間体3c上のハロゲンの求核性芳香族置換を、例えば2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジンといった遊離アミノ基を含有する構築ブロックおよび好適な塩基を、例えば乾燥DMSO中の炭酸セシウムといった適切な溶剤中で添加することで達成した。高温で一定時間、例えば100~150℃で1~4時間マイクロ波を照射することにより反応を達成した。この反応は例えば薄層クロマトグラフィによりモニタリングし得る。例えばEtOAcによる抽出でワークアップして所望の化合物3dを得、好適なpHの水および塩水で洗浄し、例えばNa2SO4といった適切な乾燥剤で乾燥させ、例えばヘプタン/EtOAcもしくはDCM/MeOHとシリカゲルといった適切な溶離液の組み合わせを好適なカラム材において用いるフラッシュカラムクロマトグラフィ(CC)により精製するか、または好適な溶剤もしくは例えばトルエン/ヘプタンといった溶剤混合物からの再結晶化により精製した。
2-(4-(クロロメチル)フェニル)アセトアミド(1.2g、6.54mmol)4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(1g、6.54mmol)、Cs2CO3(4.26g、13.08mmol)のDMF(12mL)中の懸濁液を室温で3時間撹拌した。完了した後、反応混合物を氷水に注ぎ入れ、固体をろ出し、ジエチルエーテル(50mL)で洗浄して、2-(4-((4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)メチル)フェニル)アセトアミド(1.1g、56%)を薄い黄色の固体として得た。
MeOH:トルエン(1:1)(200mL)中に0℃で溶解した2-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)酢酸(20g、120.48mmol)の溶液に、(トリメチルシリル)ジアゾメタン(TMSCHN2、27.51g、240mmol)を添加し、この混合物を室温で16時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、粗化合物を、フラッシュCC(溶離液:EtOAc/PETエーテル、シリカゲル)により精製して、2-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)酢酸メチル(18g、83%)をオフホワイトの固体として得た。
例えばN-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-N-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピリミジン-4-アミンといったハロゲン化ピリミジン4aを、例えばDIPEAまたは乾燥DMSOもしくはDMF中の炭酸セシウムといった適切な溶剤における、例えば80~150℃で1時間といった一定時間のマイクロ波の照射下での好適な塩基による処理で、例えば3-(アミノメチル)シクロブタンカルボン酸といったアミノ酸4bにカップリングした。例えばこの反応は、薄層クロマトグラフィによりモニタリングし得る。例えばこの反応は、薄層クロマトグラフィによりモニタリングし得る。所望の生成物を、例えば、EtOAcによる抽出、好適なpHにおける水および塩水による洗浄、例えばNa2SO4といった適切な乾燥剤による乾燥、例えばシリカゲルとヘプタン/EtOAcまたはDCM/MeOHといった好適なカラム材において適切な溶離液の組み合わせを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィ(CC)による精製、または好適な溶剤もしくは例えばトルエン/ヘプタンといった溶媒混合物からの再結晶によって後処理することで得た。例えばDMFまたはDMSOといった適切な溶剤中における、例えばHATUもしくはEDC/HOAtといったカップリング試薬の混合物または適切なカップリング試薬、および例えばDIPEAといった好適な塩基を伴う処理による、例えば塩化アンモニウムといった化合物を含有する遊離アミンによるアシル化で遊離カルボン酸4cは4dに転換可能である。4dへの転換は、典型的には、室温で一晩攪拌後に達成した。例えばこの反応は、薄層クロマトグラフィによりモニタリングし得る。例えばこの反応は、薄層クロマトグラフィによりモニタリングし得る。所望の生成物を、例えば、EtOAcによる抽出、好適なpHにおける水および塩水による洗浄、例えばNa2SO4といった適切な乾燥剤による乾燥、例えばシリカゲルとヘプタン/EtOAcまたはDCM/MeOHといった好適なカラム材において適切な溶離液の組み合わせを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィ(CC)による精製、または好適な溶剤もしくは例えばトルエン/ヘプタンといった溶媒混合物からの再結晶によって後処理することで得た。例えばt-ブチル2-[[2-[4-[[[6-[シクロプロピル-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-5-フルオロ-ピリミジン-4-イル]アミノ]メチル]テトラヒドロピラン-4-イル]アセチル]アミノ]アセテートといったt-ブチル保護酸を4dが含有する化合物は、精製に先立って、例えばHClといった好適な酸によりジオキサン中において処理することで加水分解が可能である。
方法1を用いて調製したN-シクロプロピル-5,6-ジフルオロ-N-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピリミジン-4-アミン(100mg、0.3mmol)を2mLの乾燥DMSO中に溶解した。3-(アミノメチル)シクロブタンカルボン酸(39mg、0.3mmol)およびDIPEA(0.11mL、0.6mmol)を添加し、混合物を90℃で4時間加熱した。この反応混合物を10%水性KHSO4に注ぎ入れ、EtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮して、3-[[[6-[シクロプロピル-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-5-フルオロ-ピリミジン-4-イル]アミノ]メチル]シクロブタンカルボン酸を得た(68mg、52%)。
蛍光偏光(FP)アッセイおよびRORγレポーターアッセイ(Gal4アッセイとも称される)を用いて、化合物の活性を評価した。FPアッセイは、リガンド結合ポケット内の結合をモニタリングするインビトロアッセイである。RORγおよびTh17アッセイ(他の好適なアッセイ)は共に、アッセイ対象である化合物の機能活性をモニタリングするための細胞アッセイである。
10mMのヘペス、150mMのNaCl、1mMのDTT、0.05% Pluronic F-127界面活性剤(すべてSigma製)および100nMのヒトRORγt(Crelux(独国プラネック(Planegg,Germany))から入手したリガンド結合ドメイン、バッチ番号PC5032-1)を含有する緩衝剤に、100% DMSO中において希釈したテスト化合物1μlを補った。黒色のPerkin Elmer OptiPlateにおける総体積は25μlであった。陰性対照として、1μlのDMSOを用いた。サンプルを、室温で30分間インキュベートし、続いて、アッセイ緩衝剤中において125nMの濃度に希釈した5μlのプローブ(プローブの最終濃度は25nMである)を添加した。プローブは、図1中のグラフAに示されているとおり、910g/モルの合計分子量でNuevolutionによって同定されている蛍光標識した(TAMRA)RORγtリガンドである。図2中のグラフ(B)は、50nMのTAMRA標識化プローブ濃度を用いて、ヒトRORγt(LBD)の濃度の上昇に伴う偏光シグナルの増大を示す。図2のグラフ(C)は、RORγt阻害剤SR2211(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(2-フルオロ-4’-((4-(ピリジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)プロパン-2-オール;Kumar et al,ACS Chem.Biol.,2012,7(4),pp 672-677を参照のこと)が、文献中において報告されている値と近似する0.36μMのIC50で、プローブとRORγtとの結合を阻害することを示す。プレートを室温で10分間インキュベートし、蛍光偏光を、TAMRA FP光学モジュールが取り付けられたEnvision 2102プレートリーダ(Perkin Elmer)を用いて読み取った。
ヒト末梢血単核球(PBMC)を、Ficoll paque PLUSキット(GE Healthcare,cat no 17-1440-02)を製造業者によるインストラクションに従って用いて、健常なヒトボランティアの軟膜から単離した。Naive CD4+T細胞を、Naive CD4+T細胞キット、ヒト(Milteny Biotec,cat no 130-094-131)で単離した。製造業者によるプロトコルに対して以下の変更を行った:1)Biotin-Antibody CocktailおよびAnti-Biotin MicroBeadsによるインキュベーションを30分間に延長、および2)細胞を40mLのMiltenyi緩衝剤で洗浄した。分化全体を通して、5μg/mlの抗CD28(BD Pharmingen)、10ng/ml IL-2(R&D Systems)、2.5ng/ml TGFβ-1(R&D Systems)、20ng/ml IL-1β(R&D Systems)、20ng/ml IL-6(R&D Systems)、30ng/ml IL-23(R&D Systems)、2.5μg/mlの抗IL-4(R&D Systems)および1μg/mlの抗IFNγ(R&D Systems)とテスト化合物とを含有する抗CD3(BD Pharmingen,5μg/ml)でコーティングした96-ウェルプレート(400,000細胞/ウェル、160μlのRPMI 1640+10%ウシ胎児血清)(または対照として、ビヒクル、0.1% DMSO)中でのTh17細胞の分化。テスト化合物を三重にテストし、培地中で1000倍希釈とした(最終DMSO濃度は0.1%である)。7日間、37℃、CO2 5%、95%湿度でインキュベートし、2-フルオロ-4’-[[4-(4-ピリジニルメチル)-1-ピペラジニル]メチル]-α,α-ビス(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-メタノール(SR2211 Calbiochem,Cat.No.557353)を陽性対照として用いた。陰性対照として、5μg/mlの抗CD28(BD Pharmingen)、10ng/ml IL-2(R&D Systems)、2μg/mlの抗IL4(R&D Systems)および2μg/mlの抗IFNγ(R&D Systems)を用いて細胞をTh0に分化し、これを陰性対照とする。上澄中のIL-17レベルをELISA(R&D Systems)で計測した。
細胞RORγ機能性アッセイを、市販されているアッセイ製品(INDIGO Biosciences,State College,PA,USA;製品番号#IB04001)を用いて行った。RORγレポーター細胞は、ヒトRORγのリガンド結合ドメインに融合した酵母Gal4-DNA結合ドメインから構成されるハイブリッドタンパク質の恒常的発現を高レベルでもたらす第1のベクターと、酵母Gal4の上流活性化配列(UAS)に機能的に結合したホタルルシフェラーゼcDNAを含む第2のベクターとが形質移入されたHEK293t細胞である。RORγレポーター細胞の懸濁液をキット製品で提供されているプロトコルおよび培地を用いて調製し、次いで、100μlのレポーター細胞懸濁液を、白色のコラーゲン処理された96-ウェルアッセイプレートのウェルに分取した。テスト化合物の濃縮ストックをDMSO中に調製し、次いで、キット中に提供されている培地を用いてさらに希釈して、「2倍濃度」の処理培地を得た。それぞれの処理濃度について100μlの培地を三重化したアッセイウェルに分取し、これにより、レポーター細胞と組み合わせた。すべての培地配合物は10%の活性炭で処理したウシ胎児血清を含有していたが、他のものは、INDIGO Biosciencesが商標権を有するものである。各テスト化合物に係る最終処理濃度は、1,000nMおよび100nMであり、各々、0.1%の残存DMSOを含んでいた。個別の対照処理は、レポーター細胞におけるRORγ活性の構成性レベルを測定するためにビヒクルのみ(0.1% DMSO)を追加した培地、および陽性対照インバース-アゴニスト用量反応を確立するために基準インバース-アゴニストウルソル酸(f.c.3倍希釈で6,000nM~8.2nM)を追加した培地であった。アッセイプレートを、37℃、CO2 5%、湿度85%のインキュベータ内に24時間置いた。次いで、処理培地を廃棄し、100μlのルシフェラーゼ検出試薬を各ウェルに加え、相対発光量(RLU)を、プレート読み取りルミノメータを用いて各アッセイウェルから定量化した。平均RLU+/-標準偏差の値をすべての処理セットについて計算し、続いて、希釈倍数を計算した:[平均RLUビヒクル/平均RLUテスト化合物]。それぞれテスト化合物による処理に対するRORγ活性の低減割合を計算した:[100*(1-[Ave RLUテスト化合物/Ave RLUビヒクル)](ここで、理論的な最小の低減(0%低減)は処理化合物を含まない単なるビヒクル処理によりもたらされる)。いくつかの態様において、例えばRORαよりもRORγに対して選択的である化合物、RORβと比してRORγに対して選択的である化合物、およびRORαおよびRORβの両方と比してRORγに対して選択的である化合物といった、RORγを選択的に調節する化合物を提供することが重要である場合がある。CAR1、FXR、GR、LXRα、LXRβ、PPARα、PXR、RARα、RXRα、TRα、VDRなどのさらなる核内ホルモン受容体と比してRORγに対して選択的である化合物を提供することもまた重要である場合がある。これらの核内ホルモン受容体は単なる例であると共に、他の核内受容体に対する選択性もまた重要であり得ることが当業者には明らかである。例えば、RORγおよび1種または複数種のさらなる核内ホルモン受容体を調節する化合物、ならびにRORγおよびRORαの両方またはRORγおよびRORβの両方を調節する化合物を提供することが重要である場合がある。RORγとRORαおよびRORβの両方とを調節する化合物、ならびにRORγとCAR1、FXR、GR、LXRα、LXRβ、PPARα、PXR、RARα、RXRα、TRα、VDRなどの1種または複数種のさらなる核内ホルモン受容体との両方を調節する化合物を提供することもまた重要である場合がある。これらの核内ホルモン受容体は単なる例であると共に、さらなる他の核内受容体の調節もまた重要であり得ることが当業者には明らかである。RORγのリガンド結合ドメインに係る他の核内ホルモン受容体のリガンド結合ドメインを置換することで、レポーターアッセイ(Gal4)を、前記他の核内ホルモン受容体に対する化合物に係る活性データが提供されるよう改変し得る。このような改変をどのように達成するかは当業者に公知である。このアッセイにおいてRORγに対する活性を他の核内ホルモン受容体に対する活性と比較することにより、前記他の核内ホルモン受容体と比したRORγに対する化合物の選択性を確立させることが可能である。化合物は、RORγに対する化合物の活性が、前記他の核内受容体に対するものよりもRORγについて5、10、20または100倍を超えて高い場合に、他の核内ホルモン受容体と比してRORγに対して選択的であると呼ばれ得る。本明細書に記載の化合物または薬学組成物は、RORαおよび/またはRORβ受容体の活性を調節するよりも大きい程度でRORγ受容体の活性を調節し得る。
EAEは、テスト化合物の効力を評価するために用いられる、多発性硬化症に対する動物モデルである。WuXi AppTec(上海(Shanghai))で、SLAC Laboratories(上海)から入手したメスのC57BL/6マウスに、100μl(200μg M.結核/マウスを含有するフロイント完全アジュバント中の100μg MOG35~55ペプチド)エマルジョンを剪毛したマウスの背中に皮下注射(25-G針で)することによりEAEを誘発させた。免疫化から0および48時間後に、各マウスにはまた、200μlのPBS中の200ngのPTXを腹腔内注射により与えた。処置については、化合物またはビヒクル(2% DMSO、MilliQ水中の10% HP-β-CD)を、EAEの誘発日から開始して、3、10および30mg/kgから選択される種々の投与量で経口的に毎日2回与えた。処置は25日間続け、毎日動物に対して、以下のスコアシステムに従ってEAE症状についてスコアをつけた:0、正常なマウス;疾病に係る顕性の徴候はない;1、尾のひきずり、または片方の後肢の衰弱;2、尾のひきずり、および後肢の衰弱;3、部分的な後肢の麻痺;4、完全な後肢の麻痺;5、瀕死の状態;EAEによる死亡:人道的な理由による屠殺。臨床スコアは、各処置グループ+/-S.E.M.に対する平均スコアとして表記可能である。
コラーゲン誘発関節炎は、テスト化合物の効力の評価に用いられる関節リウマチの動物モデルである。Washington Biotechnology Inc.(ボルチモア(Baltimore))において、オスのDBA/1Jマウス(Jackson Laboratories)に、50μlのウシコラーゲン/フロイント完全アジュバントエマルジョンを尾の基部に皮下注射することによりCIAを誘発させた。21日後、これらのマウスを、50μlのコラーゲン/フロイント不完全アジュバントエマルジョンをさらに皮下注射することによりさらに追加免疫した。処置については、化合物またはビヒクル(2% DMSO、MilliQ水中の10% HP-β-CD)を、CIAの誘発日から開始して(予防的設定)、または疾病の発症後(27日目、治療的設定)に、3、10および30mg/kgから選択される種々の投与量で経口的に毎日2回与えた。処置は41日目まで続け、動物に対して毎週3回スコアをつけた。各足についてスコアをつけ、すべての4つのスコアの和を関節炎指数(AI)として記録した。可能な最大AIは16であった。0=関節炎による視認可能な影響無し;1=1つの趾の水腫および/または紅斑症;2=2つの関節の水腫および/または紅斑症;3=3つ以上の関節の水腫および/または紅斑症;4=肢の変形および関節の強直を含むすべての足および趾の重篤な関節炎。各処置に対する関節炎指数は、各処置グループ+/-S.E.M.に対する平均スコアとして表記可能である。
1. 式(I)
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異形体および立体異性体であって、式中、
YはNRまたはOであり;
Rは、水素または置換もしくは無置換C1~4アルキルであり;
R1は、水素、-OH、ハロゲン、置換もしくは無置換C1~4アルキル、置換もしくは無置換C1~4アルコキシおよび置換もしくは無置換C2~4アルケニルからなる群から選択され;
R2は、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換C1~4アルキル、置換もしくは無置換C1~4アルコキシ、-CNおよび-OHからなる群から選択され;または
RおよびR2は、組み合わされて、置換もしくは無置換縮合環を形成し;またはR2およびR3aは、組み合わされて、置換もしくは無置換縮合環を形成し;
R4aは、水素、ハロゲン、-OH、置換もしくは無置換C1~6アルキル、置換もしくは無置換C1~C6アルコキシ、置換もしくは無置換C1~6アルケニル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換アリール-C1~6アルキル、置換もしくは無置換C3~C6シクロアルキル、置換もしくは無置換ヘテロアリールおよび置換もしくは無置換ヘテロアリール-C1~6アルキルからなる群から選択され;
R4bは、水素、オキソ、ハロゲン、-OH、置換もしくは無置換C1~4アルキル、置換もしくは無置換C1~4アルコキシおよび-C(=O)R10からなる群から選択され;
R5は、-(CR8R9)pOR12、-(CR8R9)p-CR13R14R15、-(CR8R9)p-C(=O)OR7および-(CR8R9)p-C(=O)NR8R9からなる群から選択され;
nおよびpは、0、1、2、3および4からなる群から独立して選択される整数であり;
R6a、R6bは、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換C1~6アルキル、置換もしくは無置換C1~6アルケニル、置換もしくは無置換C2~6アルキニル、置換もしくは無置換C1~6アルコキシ、置換もしくは無置換C1~6ヘテロアルキル、置換もしくは無置換C3~8シクロアルキル、置換もしくは無置換C3~8シクロアルケニル、置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリル、置換もしくは無置換アリールおよび置換もしくは無置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、またはR6aおよびR6bは、一緒になって、オキソ基または置換もしくは無置換C1~6シクロアルキルおよび置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリルから選択される環系を形成し、またはR6aおよびR13は、一緒になって、置換もしくは無置換C3~6シクロアルキルおよび置換もしくは無置換C2~5ヘテロアリシクリルから選択される環系を形成し;
R7、R8、R9およびR12は、水素、置換もしくは無置換C1~6アルキル、置換もしくは無置換C3~6シクロアルキルおよび置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリルからなる群から独立して選択され;
R10は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、-OH、-NH2、-NH(C1~6アルキル)、-N(C1~6アルキル)2およびC3~7シクロアルキルからなる群から選択され;
R13は、不在であるか、または水素、-CN、-OH、置換もしくは無置換C1~6アルキル、置換もしくは無置換C1~6アルケニル、置換もしくは無置換C1~6アルコキシ、置換もしくは無置換C3~8シクロアルキル、置換もしくは無置換C3~8シクロアルケニルおよび-(CR8R9)p-C(=O)OR7、-(CR8R9)p-SO2R7、および-(CR8R9)p-C(=O)NR8R9からなる群から選択され;
R14およびR15は、水素、ならびに置換もしくは無置換C1~6アルキル、置換もしくは無置換C3~6シクロアルキルおよび置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリルからなる群から独立して選択され;または
R14およびR15は、組み合わされて、置換もしくは無置換C3~8シクロアルキル、置換もしくは無置換C3~8シクロアルケニル、置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリル、置換もしくは無置換アリールおよび置換もしくは無置換ヘテロアリールからなる群から選択される環系を形成し;
Bは、アリール、ヘテロアリールおよびC2~C9ヘテロアリシクリルからなる群から選択される環系であり;
R3aは、置換もしくは無置換C1~6アルキル、置換もしくは無置換C1~6アルコキシ、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換C3~8シクロアルキル、置換もしくは無置換C3~8シクロアルケニルおよび置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリルからなる群から選択され;
R3bおよびR3cは、水素、-CN、置換もしくは無置換C1~6アルキル、置換もしくは無置換C1~6アルコキシ、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換C3~8シクロアルキル、置換もしくは無置換C3~8シクロアルケニル、置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリル、-(CR8R9)p-C(=O)OR7および-(CR8R9)p-C(=O)NR8R9からなる群から独立して選択され、またはR3bおよびR3cは、組み合わされて、オキソ基または置換もしくは無置換C3~8シクロアルキル、置換もしくは無置換C3~8シクロアルケニル、置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリルからなる群から選択される環系を形成し;または
R3bおよびR4aまたはR4bは、組み合わされて、縮合環を形成し、式中、R2が水素である場合は常に、R1はクロロであることはできず、かつただし、前記化合物は、
ではない、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異形体および立体異性体。
2. RおよびR2が、式(I)のピリミジン環と組み合わされて、ピロロ[2,3-d]ピリミジンまたは6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを形成している、実施形態1に記載の化合物。
3. R3aが、C1~4アルキル、C1~4アルキレン-C3~6シクロアルキル、C1~4アルキレン-C3~6ヘテロアリシクリル、C3~6シクロアルキルおよびC3~5ヘテロアリシクリルからなる群から選択され、これらはいずれも置換もしくは無置換であり得る、実施形態1に記載の化合物。
4. R3aが、メチル、エチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される、実施形態1~3のいずれか一項に記載の化合物。
5. R3bが、水素、置換もしくは無置換C1~4アルキル、-(CH2)1~4-C(=O)R10、C1~4アルキレン-C3~6シクロアルキル、C1~4アルキレン-C3~6ヘテロアリシクリル、C3~6シクロアルキルおよびC3~6ヘテロアリシクリルからなる群から選択される、実施形態1~4のいずれか一項に記載の化合物。
6. R3cが、水素、C1~4アルキル、およびC3~6シクロアルキルからなる群から選択される、実施形態1~5のいずれか一項に記載の化合物。
7. R3bが水素であり、ならびにR3cが、水素、メチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択され;またはR3bおよびR3cが、組み合わされて、シクロプロピルを形成している、実施形態1~5のいずれか一項に記載の化合物。
8. R5が、-(CR8R9)p-C(=O)OR7または-(CR8R9)p-C(=O)NR8R9である、実施形態1~7のいずれか一項に記載の化合物。
9. R5が-(CR8R9)pOR12である、実施形態1~7のいずれか一項に記載の化合物。
10. R5が-(CR8R9)p-CR13R14R15である、実施形態1~7のいずれか一項に記載の化合物。
11. R14およびR15が、組み合わされて、置換もしくは無置換C3~7シクロアルキル、置換もしくは無置換C3~7シクロアルケニル、置換もしくは無置換C2~6ヘテロアリシクリル、置換もしくは無置換アリールおよび置換もしくは無置換ヘテロアリールからなる群から選択される環系を形成している、実施形態10に記載の化合物。
12. R14およびR15が、組み合わされて、置換もしくは無置換C4~7シクロアルキル、置換もしくは無置換C6~12員アリール、置換もしくは無置換4員ヘテロアリシクリル、置換もしくは無置換5員ヘテロアリール、置換もしくは無置換5員ヘテロアリシクリル、置換もしくは無置換6員ヘテロアリール、置換もしくは無置換6員ヘテロアリシクリル、置換もしくは無置換7員ヘテロアリールおよび置換もしくは無置換7員ヘテロアリシクリルからなる群から選択される環系を形成している、実施形態10または11に記載の化合物。
13. R14およびR15が、組み合わされて、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、チエタニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサチアニル、1,4-オキサチアニル、4,4-ジオキシド、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、フリル、ジヒドロフラニル、フラザニル、テトラヒドロフリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジチオラニル、ジチアニル、チオピラニル、チアニル、チアニル-1,1-ジオキシド、チエニル、オキセタニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、イソインドリルおよびテトラヒドロチエニルからなる群から選択される環系を形成しており、これらはいずれも置換もしくは無置換であり得る、実施形態10~12のいずれか一項に記載の化合物。
14. 前記環系が、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ジオキサニル、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキサチアニル、フェニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、チアニル、チアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、チオピリル、およびトリアゾリルからなる群から選択され、これらはいずれも置換もしくは無置換であり得る、実施形態13に記載の化合物。
15. R14とR15との前記組み合わせにより形成される前記環系が、1つまたは複数の-(CH2)q(R5a)(式中、R5aは、-CH2COOR20、-CH2CONR21R22、オキソ、-CN、-CH2-CN、C1~6アルキル、-CH2-イミダゾリル、-CH2-SO2R20、-CH2C(CH3)2(OR20)、-OR20、-CH2-トリアゾリル、-CF3、ジメチル置換イミダゾリル-2,4-ジオン、-CH2-SO2NR21R22、モルホリニル、-C(=O)-モルホリニル、ピペリジル-CH2OR20、-OCH2-テトラヒドロフリル、ピペラジノニル、ピペリジニル-CONR21R22、-OH、-COR20、-CONR21R22、-CH(OR20)CH3、-COOR20、-CH2-ピロリジル、C1~6アルキレン-OH、シクロペンチル、ピロリドニル、テトラゾリル、-CH2-テトラゾリル、-CH2OR20、アシル、-SOR20、-SO2R20、-SO2NR21R22、-NR21SO2R20およびハロゲンからなる群から独立して選択される)で置換され;
R20、R21およびR22が、水素、置換もしくは無置換C1~6アルキル、-CN、置換もしくは無置換C3~6シクロアルキル、置換もしくは無置換C2~6ヘテロアリシクリルからなる群から相互に独立して選択され、またはR21およびR22は、組み合わされて、C3~6シクロアルキルを形成し;および
qが、0、1または2から選択される整数である、実施形態10~14のいずれか一項に記載の化合物。
16. R13が、不在であるか、または水素、-CN、-CH3、フッ素、-OH、-CH2OH、-OCH3、-CH2CH2OH、-CO2H、-CO2-C1~4-アルキル、-CH2-SO2R20および-CONR8R9(式中、R8およびR9は、水素、C1~4アルキル、C1~4アミノアルキルから相互に独立して選択され、またはR8およびR9は、組み合わされて、C2~C6ヘテロアリシクリルを形成し、およびR20はC1~6アルキルから選択される)からなる群から選択される、実施形態10~15のいずれか一項に記載の化合物。
17. YがNRである、実施形態1~16のいずれか一項に記載の化合物。
18. Rが、水素、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキルおよびC1~4ヒドロキシアルキルからなる群から選択される、実施形態1~17のいずれか一項に記載の化合物。
19. Rが水素である、実施形態1~18のいずれか一項に記載の化合物。
20. R1が、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換C1~4アルキルおよび置換もしくは無置換C1~4アルコキシからなる群から選択される、実施形態1~19のいずれか一項に記載の化合物。
21. R1が、水素、ハロゲン、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキルおよびC1~4ヒドロキシアルキルからなる群から選択される、実施形態1~20のいずれか一項に記載の化合物。
22. R1が、水素または-CF3である、実施形態1~21のいずれか一項に記載の化合物。
23. R2が、水素、ハロゲン、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキルおよびC1~4ヒドロキシアルキルからなる群から選択される、実施形態1~22のいずれか一項に記載の化合物。
24. R2がハロゲンである、実施形態1~23のいずれか一項に記載の化合物。
25. R2がフッ素である、実施形態1~24のいずれか一項に記載の化合物。
26. R4aが、水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、-CN、C1~C6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C3~C5シクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択される、実施形態1~25のいずれか一項に記載の化合物。
27. R4aが、ハロゲン、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~C4アルコキシ、C1~4ハロアルコキシおよびヘテロアリールからなる群から選択される、実施形態1~26のいずれか一項に記載の化合物。
28. R4aが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t-ブチル、塩素、フッ素、メトキシ、エトキシ、C1~2ハロアルキル、C1~2ハロアルコキシ、トリアゾリルからなる群から選択される、実施形態1~27のいずれか一項に記載の化合物。
29. R4aが、-CF3、-CHF2、-OCF3および-OCHF2からなる群から選択される、実施形態1~28のいずれか一項に記載の化合物。
30. R4bが、水素、オキソ、ハロゲン、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4ヒドロキシアルキル、C1~C4アルコキシおよびC1~4ハロアルコキシからなる群から選択される、実施形態1~29のいずれか一項に記載の化合物。
31. R4bが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t-ブチル、塩素、フッ素、メトキシ、エトキシ、-OH、C1~2ハロアルキルおよびC1~2ハロアルコキシからなる群から選択される、実施形態1~30のいずれか一項に記載の化合物。
32. R4bが、-CF3、-CF2CF3、-CHF2、-OCF3、-OCF2CF3および-OCHF2からなる群から選択される、実施形態1~31のいずれか一項に記載の化合物。
33. R6aが、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換C1~6アルキル、置換もしくは無置換C1~6アルコキシおよび置換もしくは無置換アリールからなる群から選択され、またはR6aおよびR13が、一緒になって、置換もしくは無置換C1~6シクロアルキルおよび置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリルから選択される環系を形成している、実施形態1~32のいずれか一項に記載の化合物。
34. R6aが、水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシおよびアリールからなる群から選択される、実施形態1~33のいずれか一項に記載の化合物。
35. R6aが水素である、実施形態1~34のいずれか一項に記載の化合物。
36. R6bが、水素、置換もしくは無置換C1~6アルキル、置換もしくは無置換C1~6アルコキシ、置換もしくは無置換アリール-C1~6アルキル、置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリル-C1~6アルキル、置換もしくは無置換ヘテロアリールおよび置換もしくは無置換アリールからなる群から選択される、実施形態1~35のいずれか一項に記載の化合物。
37. R6bが、水素、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~6-アルコキシ-C1~6-アルキルからなる群から選択され、または
R6bが、ハロゲン、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシ、C3~5シクロアルキル、-(CH2)q-CONR23R24、-(CH2)q-SO2R23、-(CH2)q-NR23SO2R24および-(CH2)q-SO2NR23からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換され得る、-(CH2)q-C3~6シクロアルキル、-(CH2)q-アリール、-(CH2)q-C2~9ヘテロアリシクリル、-(CH2)q-ヘテロアリールからなる群から選択され、
R23およびR24が、水素、置換もしくは無置換C1~6アルキル、-CN、置換もしくは無置換C3~6シクロアルキル、置換もしくは無置換C2~6ヘテロアリシクリルからなる群から相互に独立して選択され;および
qが0または1から選択される整数である、実施形態1~36のいずれか一項に記載の化合物。
38. R6bが、水素、-(CH2)C(CH3)3、フェニル、1~3個のハロゲンで置換されたフェニル、-CH(CH3)OC(CH3)3、-CH2-フェニル-OCH3、-フェニル-OCH3、-CH2-シクロヘキシル-CH2CO2H、-CH2-シクロヘキシル-CH2CONH2、CH2-シクロヘキシル-CH2-テトラゾリル、-CH2-シクロヘキシル-CH2OH、-CH2-シクロヘキシル-NHSO2CH3、-CH2-シクロヘキシル-NHSO2CH2CF3、-CH2-シクロヘキシル-CH2CN、-CH2-フェニル-CH2CO2H、-CH2-フェニル-CH2CONH2、-CH2-フェニル-CH2CONH2CH3、-CH2-フェニル-CH2-テトラゾリル、-CH2-フェニル-CONH2、-CH2-フェニル-SO2NH-シクロプロピル、-CH2-フェニル-SO2CH3、-CH2-フェニル-NHSO2CF3、-CH2-フェニル-NHSO2CH3、-CH2-フェニル-NHSO2CHF2、-CH2-ピリジル-CH3、-CH2-ピリジル-SO2CH3、-CH2-ピリジル-CH2CONH2、-CH2-ピリミジル-NHSO2CH3、-CH2-ピペリジル-COCH3、-CH2-ピペリジル-SO2CH3、-CH2-ピペリジル-SO2CF3、-CH2-チエニル-CH2CO2H、-CH2-シクロブチル-CH2CO2H、-CH2-シクロブチル-CH2CONH2、-CH2-シクロブチル-CO2H、-CH2-シクロブチル-CONH2、-CH2-テトラヒドロチオピリル、-CH2-シクロペンチル、-CH2-シクロヘキシル、-CH2-テトラヒドロフラニル、-CH2-テトラヒドロピラニル、-CH2-オキセタニルおよび-CH2-ピラニルからなる群から選択される、実施形態1~37のいずれか一項に記載の化合物。
39. R6bが水素である、実施形態1~38のいずれか一項に記載の化合物。
40. R6aおよびR6bが、一緒になって、置換もしくは無置換C1~6シクロアルキルおよび置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリルから選択される環系を形成している、実施形態1~32のいずれか一項に記載の化合物。
41. R7、R8、R9およびR12が、水素、置換もしくは無置換C1~6アルキル、置換もしくは無置換アリール-C1~6アルキル、置換もしくは無置換ヘテロアリール-C1~6アルキルおよび置換もしくは無置換アリールから相互に独立して選択される、実施形態1~40のいずれか一項に記載の化合物。
42. R7、R8、R9およびR12が、水素、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヒドロキシアルキルおよびアリールから相互に独立して選択される、実施形態1~41のいずれか一項に記載の化合物。
43. R7、R8、R9およびR12が、水素、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキルおよびC1~4ヒドロキシアルキルから相互に独立して選択される、実施形態1~42のいずれか一項に記載の化合物。
44. R7、R8、R9およびR12が、水素、メチル、エチルおよびt-ブチルから相互に独立して選択される、実施形態1~43のいずれか一項に記載の化合物。
45. 環系Bがアリールまたはヘテロアリールである、実施形態1~43のいずれか一項に記載の化合物。
46. 環系Bが、存在しておりかつ水素以外であるR4aまたはR4bの少なくとも一方を有する、実施形態1~45のいずれか一項に記載の化合物。
47. 環系Bが、パラ位もしくはメタ位にR4aを有する6員アリール、パラ位もしくはメタ位にR4aを有する6員ヘテロアリール、または2位もしくは3位にR4aを有する5員ヘテロアリールから選択される、実施形態1~46のいずれか一項に記載の化合物。
48. 環系Bが、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ナフチルおよびフラニルからなる群から選択される、実施形態1~47のいずれか一項に記載の化合物。
49. 環系BがC2~C9二環式ヘテロアリシクリルである、実施形態1~44のいずれか一項に記載の化合物。
50. 前記C2~C9二環式ヘテロアリシクリルが、2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン、3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン、2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール、2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール、インドリンならびに1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オンおよびベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンから選択される、実施形態49に記載の化合物。
51. nが、1、2、3および4からなる群から選択される整数である、実施形態1~50のいずれか一項に記載の化合物。
52. nが0であり、および/またはmが0である、実施形態1~51のいずれか一項に記載の化合物。
53. pが、0、1または2から選択される整数である、実施形態1~52のいずれか一項に記載の化合物。
54. pが0である、実施形態1~53のいずれか一項に記載の化合物。
55.
からなる群から選択される、実施形態1に記載の化合物。
56. 実施形態1~55のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも1種の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む薬学組成物。
57. 治療に用いられる、実施形態1~55のいずれか一項に記載の化合物または実施形態56に記載の薬学組成物。
58. 炎症性、代謝性および自己免疫疾患または障害の処置および/または予防に用いられる、実施形態1~55のいずれか一項に記載の化合物または実施形態56に記載の薬学組成物。
59. 前記疾病または障害が、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支炎、アテローム性動脈硬化、ヘリコバクターピロリ感染症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎およびブドウ膜炎、スプルーおよび食物アレルギーを含むアレルギー性疾病、アトピー性皮膚炎、嚢胞性線維症、肺同種移植拒絶、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、脂肪症、脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、紅斑性狼瘡、橋本病、膵臓炎、自己免疫疾患、自己免疫性眼疾患、潰瘍性大腸炎、大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患(IBD)、炎症性腸症候群(IBS)、シェーグレン症候群、視神経炎、I型糖尿病、視神経脊髄炎、重症筋無力症、ギランバレー症候群、グレーブス病、強膜炎、肥満症、肥満誘発性インスリン抵抗性およびII型糖尿病ならびに癌からなる群から選択される、実施形態1~55のいずれか一項に記載の化合物または実施形態56に記載の薬学組成物。
60. レチノイン酸受容体関連オーファン受容体(ROR)の活性を調節するための、実施形態1~55のいずれか一項に記載の化合物または実施形態56に記載の薬学組成物。
61. 前記受容体がRORγ受容体である、実施形態60に記載の化合物または薬学組成物。
62. 前記受容体が、RORγ1またはRORγt受容体である、実施形態60または61に記載の化合物または薬学組成物。
63. RORαおよび/またはRORβ受容体の活性を調節するよりも大きい程度でRORγ受容体の活性を調節する、実施形態60に記載の化合物または薬学組成物。
Claims (65)
- 式(I)
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物および立体異性体であって、式中、
YはNRであり;
Rは、水素または置換もしくは無置換C1~4アルキルであり;
R1は、水素、-OH、ハロゲン、置換もしくは無置換C1~4アルキルおよび置換もしくは無置換C1~4アルコキシからなる群から選択され;
R2およびR3aは、組み合わされて、無置換縮合環を形成し;
R4aは、ハロゲン、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C1~4 アルコキシ、C 1~4 ハロアルコキシ、および置換もしくは無置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
R4bは、オキソ、ハロゲン、-OH、置換もしくは無置換C1~4アルキルおよび置換もしくは無置換C1~4アルコキシからなる群から選択され;
R5は、-(CR8R9)p-CR13R14R15 であり;
nおよびpは、0、1、2、3および4からなる群から独立して選択される整数であり;
R6aは、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換C1~6アルキル、置換もしくは無置換C1~6アルコキシおよび置換もしくは無置換アリールからなる群から選択され;
R6bは、水素、置換もしくは無置換C1~6アルキル、置換もしくは無置換C1~6アルコキシ、置換もしくは無置換アリール-C1~6アルキル、置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリシクリル-C1~6アルキル、置換もしくは無置換ヘテロアリールおよび置換もしくは無置換アリールからなる群から選択され;
R7、R8 およびR 9 は、水素、置換もしくは無置換C1~6アルキル、置換もしくは無置換アリール-C1~6アルキル、置換もしくは無置換C2~9ヘテロアリール-C1~6アルキルおよび置換もしくは無置換アリールからなる群から独立して選択され、またはR8およびR9は、組み合わされて、置換もしくは無置換C2~6ヘテロアリシクリルを形成し;
R10は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、-OH、-NH2、-NH(C1~6アルキル)、-N(C1~6アルキル)2およびC3~7シクロアルキルからなる群から選択され;
R13は、不在であるか、または水素、-CN、フッ素、-OH、置換もしくは無置換C1~6アルキル、置換もしくは無置換C1~6アルコキシ、-(CR8R9)p-C(=O)OR7、-(CR8R9)p-SO2R7、および-(CR8R9)p-C(=O)NR8R9からなる群から選択され;
R 14およびR15は、組み合わされて、置換もしくは無置換C3~7シクロアルキル、置換もしくは無置換C3~7シクロアルケニル、置換もしくは無置換C2~6ヘテロアリシクリル、置換もしくは無置換アリールおよび置換もしくは無置換ヘテロアリールからなる群から選択される環系を形成し;
Bは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される環系であり;
R3bは、水素、置換もしくは無置換C1~4アルキル、-(CH2)1-4-C(=O)R10、C1~4アルキレン-C3~6シクロアルキル、C1~4アルキレン-C3~6ヘテロアリシクリル、C3~6シクロアルキルおよびC3~6ヘテロアリシクリからなる群から選択され;
R3cは、水素、置換もしくは無置換C1~4アルキルおよびC3~6シクロアルキルからなる群から選択され;ただし、前記化合物は、
及び
ではない、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物および立体異性体。 - R2およびR3aが、式(I)のピリミジン環と組み合わされて、ピロロ[2,3-d]ピリミジンまたは6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを形成している、請求項1に記載の化合物。
- R2およびR3aが、式(I)のピリミジン環と組み合わされて、ピロロ[2,3-d]ピリミジンを形成している、請求項1または2に記載の化合物。
- R3bが、水素である、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。
- R3cが、水素である、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。
- R3bが水素であり、ならびにR3cが、水素、メチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。
- R14およびR15が、組み合わされて、置換もしくは無置換C4~7シクロアルキル、置換もしくは無置換C6~12員アリール、置換もしくは無置換4員ヘテロアリシクリル、置換もしくは無置換5員ヘテロアリール、置換もしくは無置換5員ヘテロアリシクリル、置換もしくは無置換6員ヘテロアリール、置換もしくは無置換6員ヘテロアリシクリル、置換もしくは無置換7員ヘテロアリールおよび置換もしくは無置換7員ヘテロアリシクリルからなる群から選択される環系を形成している、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物。
- R14およびR15が、組み合わされて、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、チエタニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサチアニル、1,4-オキサチアニル-4,4-ジオキシド、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、フリル、ジヒドロフラニル、フラザニル、テトラヒドロフリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジチオラニル、ジチアニル、チオピラニル、チアニル、チアニル-1,1-ジオキシド、チエニル、オキセタニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、イソインドリルおよびテトラヒドロチエニルからなる群から選択される環系を形成しており、これらはいずれも置換もしくは無置換であり得る、請求項7に記載の化合物。
- 前記環系が、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ジオキサニル、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキサチアニル、フェニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、チアニル、チアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、チオピリル、およびトリアゾリルからなる群から選択され、これらはいずれも置換もしくは無置換であり得る、請求項8に記載の化合物。
- 前記環系が、フェニルまたはオキセタニルであり、これらはいずれも置換もしくは無置換であり得る、請求項8に記載の化合物。
- 前記環系が、置換もしくは無置換のフェニルである、請求項10に記載の化合物。
- R14とR15との前記組み合わせにより形成される前記環系が、1つまたは複数の-(CH2)q(R5a)(式中、R5aは、-CH2COOR20、-CH2CONR21R22、オキソ、-CN、-CH2-CN、C1~6アルキル、-CH2-イミダゾリル、-CH2-SO2R20、-CH2C(CH3)2(OR20)、-OR20、-CH2-トリアゾリル、-CF3、ジメチル置換イミダゾリル-2,4-ジオン、-CH2-SO2NR21R22、モルホリニル、-C(=O)-モルホリニル、ピペリジル-CH2OR20、-OCH2-テトラヒドロフリル、ピペラジノニル、ピペリジニル-CONR21R22、-OH、-COR20、-CONR21R22、-CH(OR20)CH3、-COOR20、-CH2-ピロリジル、C1~6アルキレン-OH、シクロペンチル、ピロリドニル、テトラゾリル、-CH2-テトラゾリル、-CH2OR20、アシル、-SOR20、-SO2R20、-SO2NR21R22、-NR21SO2R20およびハロゲンからなる群から独立して選択される)で置換され;
R20、R21およびR22が、水素、置換もしくは無置換C1~6アルキル、-CN、置換もしくは無置換C3~6シクロアルキル、置換もしくは無置換C2~6ヘテロアリシクリルからなる群から相互に独立して選択され、またはR21およびR22は、組み合わされて、C3~6シクロアルキルを形成し;および
qが、0、1または2から選択される整数である、請求項7~11のいずれか一項に記載の化合物。 - R14とR15との前記組み合わせにより形成される前記環系が、-CH2CONH2で置換されている、請求項7~12のいずれか一項に記載の化合物。
- R13が、不在であるか、または水素、-CN、-CH3、フッ素、-OH、-CH2OH、-OCH3、-CH2CH2OH、-CO2H、-CO2-C1~4-アルキル、-CH2-SO2R20および-CONR8R9(式中、R8およびR9は、水素、C1~4アルキル、C1~4アミノアルキルから相互に独立して選択され、またはR8およびR9は、組み合わされて、C2~C6ヘテロアリシクリルを形成し、およびR20はC1~6アルキルから選択される)からなる群から選択される、請求項7~12のいずれか一項に記載の化合物。
- R13が、不在であるか、または-CH2OHである、請求項7~14のいずれか一項に記載の化合物。
- R13が、不在である、請求項15に記載の化合物。
- Rが、水素、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキルおよびC1~4ヒドロキシアルキルからなる群から選択される、請求項1~16のいずれか一項に記載の化合物。
- Rが水素である、請求項1~17のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換C1~4アルキルおよび置換もしくは無置換C1~4アルコキシからなる群から選択される、請求項1~18のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、水素、ハロゲン、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキルおよびC1~4ヒドロキシアルキルからなる群から選択される、請求項1~19のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、水素または-CF3である、請求項1~20のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、水素である、請求項1~21のいずれか一項に記載の化合物。
- R4aが、水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、-CN、C1~C6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C3~C5シクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択される、請求項1~22のいずれか一項に記載の化合物。
- R4aが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t-ブチル、塩素、フッ素、メトキシ、エトキシ、C1~2ハロアルキル、C1~2ハロアルコキシ、トリアゾリルからなる群から選択される、請求項1~23のいずれか一項に記載の化合物。
- R4aが、-CF3、-CHF2、-OCF3および-OCHF2からなる群から選択される、請求項1~24のいずれか一項に記載の化合物。
- R4aが、-CF3である、請求項1~25のいずれか一項に記載の化合物。
- R4bが、オキソ、ハロゲン、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4ヒドロキシアルキル、C1~C4アルコキシおよびC1~4ハロアルコキシからなる群から選択される、請求項1~26のいずれか一項に記載の化合物。
- R4bが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t-ブチル、塩素、フッ素、メトキシ、エトキシ、-OH、C1~2ハロアルキルおよびC1~2ハロアルコキシからなる群から選択される、請求項1~27のいずれか一項に記載の化合物。
- R4bが、-CF3、-CF2CF3、-CHF2、-OCF3、-OCF2CF3および-OCHF2からなる群から選択される、請求項1~28のいずれか一項に記載の化合物。
- R4bが、-CF3である、請求項1~29のいずれか一項に記載の化合物。
- R6aが、水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシおよびアリールからなる群から選択される、請求項1~30のいずれか一項に記載の化合物。
- R6aが水素である、請求項1~31のいずれか一項に記載の化合物。
- R6bが、水素、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヒドロキシアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、C1~6-アルコキシ-C1~6-アルキルからなる群から選択され、または
R6bが、ハロゲン、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシ、C3~5シクロアルキル、-(CH2)q-CONR23R24、-(CH2)q-SO2R23、-(CH2)q-NR23SO2R24および-(CH2)q-SO2NR23からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換され得る、-(CH2)q-C3~6シクロアルキル、-(CH2)q-アリール、-(CH2)q-C2~9ヘテロアリシクリル、-(CH2)q-ヘテロアリールからなる群から選択され、
R23およびR24が、水素、置換もしくは無置換C1~6アルキル、-CN、置換もしくは無置換C3~6シクロアルキル、置換もしくは無置換C2~6ヘテロアリシクリルからなる群から相互に独立して選択され;および
qが0または1から選択される整数である、請求項1~32のいずれか一項に記載の化合物。 - R6bが、水素、-(CH2)C(CH3)3、フェニル、1~3個のハロゲンで置換されたフェニル、-CH(CH3)OC(CH3)3、-CH2-フェニル-OCH3、-フェニル-OCH3、-CH2-シクロヘキシル-CH2CO2H、-CH2-シクロヘキシル-CH2CONH2、CH2-シクロヘキシル-CH2-テトラゾリル、-CH2-シクロヘキシル-CH2OH、-CH2-シクロヘキシル-NHSO2CH3、-CH2-シクロヘキシル-NHSO2CH2CF3、-CH2-シクロヘキシル-CH2CN、-CH2-フェニル-CH2CO2H、-CH2-フェニル-CH2CONH2、-CH2-フェニル-CH2CONH2CH3、-CH2-フェニル-CH2-テトラゾリル、-CH2-フェニル-CONH2、-CH2-フェニル-SO2NH-シクロプロピル、-CH2-フェニル-SO2CH3、-CH2-フェニル-NHSO2CF3、-CH2-フェニル-NHSO2CH3、-CH2-フェニル-NHSO2CHF2、-CH2-ピリジル-CH3、-CH2-ピリジル-SO2CH3、-CH2-ピリジル-CH2CONH2、-CH2-ピリミジル-NHSO2CH3、-CH2-ピペリジル-COCH3、-CH2-ピペリジル-SO2CH3、-CH2-ピペリジル-SO2CF3、-CH2-チエニル-CH2CO2H、-CH2-シクロブチル-CH2CO2H、-CH2-シクロブチル-CH2CONH2、-CH2-シクロブチル-CO2H、-CH2-シクロブチル-CONH2、-CH2-テトラヒドロチオピリル、-CH2-シクロペンチル、-CH2-シクロヘキシル、-CH2-テトラヒドロフラニル、-CH2-テトラヒドロピラニル、-CH2-オキセタニルおよび-CH2-ピラニルからなる群から選択される、請求項1~33のいずれか一項に記載の化合物。
- R6bが水素である、請求項1~34のいずれか一項に記載の化合物。
- R7、R8 およびR 9 が、水素、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヒドロキシアルキルおよびアリールから相互に独立して選択される、請求項1~35のいずれか一項に記載の化合物。
- R7、R8 およびR 9 が、水素、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキルおよびC1~4ヒドロキシアルキルから相互に独立して選択される、請求項1~36のいずれか一項に記載の化合物。
- R7、R8 およびR 9 が、水素、メチル、エチルおよびt-ブチルから相互に独立して選択される、請求項1~37のいずれか一項に記載の化合物。
- 環系Bがアリールである、請求項1~38のいずれか一項に記載の化合物。
- 環系Bが、パラ位もしくはメタ位にR4aを有する6員アリール、パラ位もしくはメタ位にR4aを有する6員ヘテロアリール、または2位もしくは3位にR4aを有する5員ヘテロアリールから選択される、請求項1~39のいずれか一項に記載の化合物。
- 環系Bが、パラ位もしくはメタ位にR4aを有する6員アリールである、請求項1~40のいずれか一項に記載の化合物。
- 環系Bが、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ナフチルおよびフラニルからなる群から選択される、請求項1~41のいずれか一項に記載の化合物。
- 環系Bが、フェニルである、請求項1~42のいずれか一項に記載の化合物。
- nが、1、2、3および4からなる群から選択される整数である、請求項1~43のいずれか一項に記載の化合物。
- nが0である、請求項1~44のいずれか一項に記載の化合物。
- pが、0、1または2から選択される整数である、請求項1~45のいずれか一項に記載の化合物。
- pが0である、請求項1~46のいずれか一項に記載の化合物。
- R4cおよびR4dは、水素、メチルおよびフッ素からなる群から独立して選択される、
を有する、請求項48に記載の化合物。 - R4cおよびR4dは、独立して水素である、請求項49に記載の化合物。
- 請求項1~50のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも1種の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む薬学組成物。
- 治療に用いられる、請求項1~50のいずれか一項に記載の化合物。
- 炎症性、代謝性および自己免疫疾患または障害の処置および/または予防に用いられる、請求項1~50のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記疾病または障害が、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支炎、アテローム性動脈硬化、ヘリコバクターピロリ感染症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎およびブドウ膜炎、スプルーおよび食物アレルギーを含むアレルギー性疾病、アトピー性皮膚炎、嚢胞性線維症、肺同種移植拒絶、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、脂肪症、脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、紅斑性狼瘡、橋本病、膵臓炎、自己免疫疾患、自己免疫性眼疾患、潰瘍性大腸炎、大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患(IBD)、炎症性腸症候群(IBS)、シェーグレン症候群、視神経炎、I型糖尿病、視神経脊髄炎、重症筋無力症、ギランバレー症候群、グレーブス病、強膜炎、肥満症、肥満誘発性インスリン抵抗性およびII型糖尿病ならびに癌からなる群から選択される、請求項1~50のいずれか一項に記載の化合物。
- レチノイン酸受容体関連オーファン受容体(ROR)の活性を調節するための、請求項1~50のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記受容体がRORγ受容体である、請求項55に記載の化合物。
- 前記受容体が、RORγ1またはRORγt受容体である、請求項55または56に記載の化合物。
- RORαおよび/またはRORβ受容体の活性を調節するよりも大きい程度でRORγ受容体の活性を調節する、請求項55に記載の化合物。
- 治療に用いられる、請求項51に記載の薬学組成物。
- 炎症性、代謝性および自己免疫疾患または障害の処置および/または予防に用いられる、請求項51に記載の薬学組成物。
- 前記疾病または障害が、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支炎、アテローム性動脈硬化、ヘリコバクターピロリ感染症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎およびブドウ膜炎、スプルーおよび食物アレルギーを含むアレルギー性疾病、アトピー性皮膚炎、嚢胞性線維症、肺同種移植拒絶、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、脂肪症、脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、紅斑性狼瘡、橋本病、膵臓炎、自己免疫疾患、自己免疫性眼疾患、潰瘍性大腸炎、大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患(IBD)、炎症性腸症候群(IBS)、シェーグレン症候群、視神経炎、I型糖尿病、視神経脊髄炎、重症筋無力症、ギランバレー症候群、グレーブス病、強膜炎、肥満症、肥満誘発性インスリン抵抗性およびII型糖尿病ならびに癌からなる群から選択される、請求項51に記載の薬学組成物。
- レチノイン酸受容体関連オーファン受容体(ROR)の活性を調節するための、請求項51に記載の薬学組成物。
- 前記受容体がRORγ受容体である、請求項62に記載の薬学組成物。
- 前記受容体が、RORγ1またはRORγt受容体である、請求項62または63に記載の薬学組成物。
- RORαおよび/またはRORβ受容体の活性を調節するよりも大きい程度でRORγ受容体の活性を調節する、請求項62に記載の薬学組成物。
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