CN102417508A - 作为新陈代谢调节剂的稠合芳基和杂芳基衍生物以及预防和治疗与其相关的病症 - Google Patents
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Abstract
本发明是关于为新陈代谢调节剂的式(I)稠合芳基和杂芳基衍生物。因此，本发明的化合物用于预防或治疗代谢紊乱和其并发症，例如糖尿病和肥胖症。
Description
本发明是申请日为2004年7月13日、申请号为200480020172 X、发明名称为作为新陈代谢调节剂的稠合芳基和杂芳基衍生物以及预防和治疗与其相关的病症专利的分案申请。
技术领域
本发明是为关于葡萄糖代谢调节剂的特定稠合芳基和杂芳基衍生物。因此，本发明的化合物用于预防或治疗代谢紊乱和其并发症，例如糖尿病和肥胖症。
背景技术
糖尿病是一种折磨世界范围内超过1亿人口的严重疾病。在美国，有超过12,000,000糖尿病患者，并且每年有600,000新诊断病例。
糖尿病是特征为导致高血糖的葡萄糖原状稳定异常(abnormal glucose homeostasis)的一类病症的诊断术语。糖尿病有许多类型，但最常见的两种是I型糖尿病(也称为胰岛素依赖型糖尿病或IDDM)和II型糖尿病(也称为非胰岛素依赖型糖尿病或NIDDM)。
不同类型糖尿病的病原也不一样；然而每个糖尿病患者有两样症状相同：肝脏葡萄糖生产过剩和较少能力或没有能力将葡萄糖从血液转移到细胞中，在细胞中葡萄糖成为身体的初级燃料。
没有患糖尿病的人依赖胰岛素，即一种胰腺产生的激素将葡萄糖从血液转移到身体细胞中。然而糖尿病患者不产生胰岛素或者不能有效使用他们产生的胰岛素；因此他们不能将葡萄糖移入其细胞中。葡萄糖积聚在血液中造成称作高血糖症的症状，并且随时间推移会造成严重的健康问题。
糖尿病是一种具有相关性新陈代谢、脉管及神经病病变分支的综合症。所述代谢综合症一般特征为高血糖症，包含由没有或显著减少的胰岛素分泌和/或无效胰岛素作用所引起的碳水化合物、脂肪及蛋白质新陈代谢变化。所述脉管综合症由导致心血管、视网膜和肾脏并发症的血管异常组成。外周和自主神经***异常也是糖尿病综合症的一部分。
占糖尿病患病人数约5％到10％的IDDM患者不产生胰岛素并因此必须注射胰岛素来保持其血糖水平正常。IDDM特征为产生胰岛素的胰腺β细胞受破坏所引起的内源性胰岛素生成含量低下或检测不到，所述特征最容易将IDDM与NIDDM区分开来。曾称作青少年型糖尿病的IDDM同样侵袭青年和老人。
约90％到95％糖尿病患者患有II型糖尿病(或NIDDM)。NIDDM患者产生胰岛素，但其体内的细胞有胰岛素抗性所述细胞不适当响应激素，因此葡萄糖积聚在其血液中。NIDDM特征为内源性胰岛素产生与胰岛素需求之间相对不均衡，导致较高血糖水平。与IDDM相反，NIDDM总存在一些内源性胰岛素产生；许多NIDDM患者具有正常或甚至较高的血液胰岛素水平而其它NIDDM患者产生的胰岛素不足(Rotwein，R等人N Engl J Med308，65-71(1983))。多数被诊断患有NIDDM的人在30岁或更老，并且半数新病例在55岁和更老。与白人和亚洲人相比，NIDDM在美国原住民、美国黑人、拉丁美洲人和西班牙裔人中更普遍。此外，发病可为隐袭性或甚至是临床上不明显的，从而使诊断很困难。
NIDDM的最初致病病灶仍未明许多人提出外周组织的最初胰岛素抗性为初始事件。遗传疫学研究支持这个观点。同样，已有主张胰岛素分泌异常为NIDDM的最初缺陷。有可能两种现象都为所述疾病过程的重要组成部分(Rimoin，D L等人Emery and Rimoin′s Principles and Practice of Medical Genetics第3版1 1401-1402(1996))。
许多NIDDM患者有久坐的生活方式而且身材肥胖，他们的体重比针对其身高和体格所推荐的重量多出约20％。此外，肥胖症的特征是高胰岛素血症和胰岛素抗性(NIDDM也具有的特征)、高血压及动脉粥样硬化。
肥胖症和糖尿病是工业化社会中最常见的人类健康问题。工业化国家中三分之一的人口至少超重20％。在美国，肥胖人口的百分比已从七十年代末的25％增长至九十年代初的33％。肥胖症是NIDDM最重要的风险因素之一。肥胖症的定义各异，但一般而言体重超过针对他/她身高和体格所推荐的重量至少20％就认为该患者是肥胖的。超重30％的患者罹患NIDDM的风险增至三倍，并且四分之三的NIDDM患者超重。
在实验动物和人类中，肥胖症作为热量摄取与能量消耗间失衡的结果与胰岛素抗性和糖尿病高度相关。然而，肥胖症-糖尿病综合症所涉及的分子机制仍不清楚。肥胖症早期发展过程中，增加胰岛素分泌可平衡胰岛素抗性并保护患者免于高血糖症(le Stunff，等人Diabetes43，696-702(1989))。然而几十年后，β细胞功能退化并且约20％肥胖人群会罹患非胰岛素依赖型糖尿病(Pederson，P Diab Metab Rev 5，505-509(1989))及(Brancati，F L等人Arch Intern Med 159，957-963(1999))。鉴于肥胖症在当代社会中流行，其已因此成为NIDDM的首要风险因素(Hill，J O等人Science 280，1371-1374(1998))。然而，使一部分患者易于对脂肪堆积作出反应而改变胰岛素分泌的因素仍未可知。
将某个人分类为超重还是肥胖一般可根据其体重指数(BMI)进行判断，所述体重指数由体重(kg)除以身高的平方(m2)来计算。因此BMI单位是kg/m2且有可能计算出与各年龄段最小死亡率有关的BMI范围。超重定义为BMI在25-30kg/m2的范围内，而肥胖定义 为BMI大于30kg/m2(参看下表)。此定义存在的问题是，其没有将与脂肪相关的肌肉(脂肪组织)的体重比例考虑在内。为说明这个问题，也可根据身体脂肪含量将肥胖定义为，男性和女性各大于25％和30％。
按体重指数(BMI)将体重分级
| BMI | 分级 |
| ＜18 5 | 过轻 |
| 18 5-24 9 | 正常 |
| 25 0-29 9 | 超重 |
| 30 0-34 9 | 肥胖(I类) |
| 35 0-39 9 | 肥胖(II类) |
| ＞40 | 极端肥胖(III类) |
随着BMI增加，与其它风险因素无关的多种原因会导致死亡风险上升。关于肥胖最常见的疾病为心血管病(尤其为高血压)、糖尿病(肥胖加重糖尿病的发展)、胆囊疾病(尤其为癌症)及生殖疾病。研究表明甚至适度减少体重就可对应于显著减少罹患冠心病的风险。
作为抗肥胖剂市售的化合物包括奥利司他(Orlistat)(XENICALTM)及***(Sibutramine)。奥利司他(脂肪酶抑制剂)直接抑制脂肪吸收且易于产生不良(虽然相对无害)副作用(例如腹泻)的高发病率。***(混合的5-HT/去甲肾上腺素再摄取抑制剂)会升高一些患者的血压及心率。已报道血清素释放剂/再摄取抑制剂苯氟拉明(fenfluramine)(PondimmTM)和右旋苯氟拉明(dexfenfluramine)(ReduxTM)经一延长期(大于6个月)可减少食物摄取及体重。然而，在报道两种产品的应用与心瓣膜异常相关的初步证据后两种产品均被撤销。因此，需要开发更安全的抗肥胖剂。
肥胖也显著增加了罹患心血管疾病的风险。冠状动脉供血不足、动脉粥样化疾病和心功能不全位于由肥胖引发的心血管并发症前列。据估计如果所有人均具有理想体重，那么冠状动脉供血不足的风险将降低25％且心功能不全和中风(cerebral vascular)的风险将降低35％。在超重30％的小于50岁的患者中冠心病发病率加倍。糖尿病患者面临寿命减少30％。45岁后，糖尿病患者比不患糖尿病的人具有显著心脏病的可能性高约三倍且患中风的可能性高达五倍。这些发现强调在NIDDM与冠心病风险因素间的相互关系和基于预防肥胖来预防这些病症的综合方法的潜在价值(Perry，I J等人BMJ 310，560-564(1995))。
糖尿病同样与罹患肾病、眼病和神经***问题相互牵连。肾病(kidney disease或nephropathy)发生于肾脏的“过滤机制”受损且蛋白质过量漏入尿中时且最终肾脏发生衰退。糖尿病也是眼睛后部视网膜损伤的首要原因且增加白内障和青光眼的风险。最终，糖尿病与尤其是腿部和足部的神经损伤有关，其会干扰感觉疼痛的能力并促成严重感染。总之，糖尿 病并发症是国内首要死因之一。
发明内容
本发明描述与GPCR(本文称作RUP3)结合并调节GPCR活性的化合物和其用途。本文所用术语RUP3包括基因库(GeneBank)入藏登记号XM_066873和AY288416中发现的人类序列、天然发生的等位基因变体、哺乳动物直系同源物和其重组突变体。用于筛选和测试本发明化合物的优选人类RUP3提供于Seq IDNo 1核苷酸序列和Seq IDNo2相应的核苷酸序列中。
本发明一方面涵盖式(I)所示特定稠合芳基和杂芳基衍生物：
或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；
其中
A和B各自独立为视情况被1至4个选自由C1-3烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、C1-3卤烷基和卤素所组成的群组的取代基取代的C1-3亚烷基；
D为O、S、S(O)、S(O)2、CR1R2或N-R2，其中R1选自由H、C1-8烷基、C1-4烷氧基、卤素和羟基所组成的群组；
E为N、C或CR3，其中R3为H或C1-8烷基；
当E为N或CR3时 
为单键，或当E为C时 
为双键；
K为C3-6亚环烷基或C1-3亚烷基，其各自独立视情况被1至4个选自由C1-3烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、C1-3卤烷基和卤素组成的群组的取代基取代，或K为键；
Q为NR4、O、S、S(O)或S(O)2，其中R4为H或C1-8烷基且C1-8烷基视情况被C2-8二烷基胺取代；
T为N或CR5；
M为N或CR6；
J为N或CR7，
U为C或N；
V为N、CR8或V为键；
W为N或C；
X为O、S、N、CR9或NR11；
Y为O、S、N、CR10或NR12；
Z为C或N，
R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立选自由以下基团所组成的群组.H、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、羧酰胺基、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基羧酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷硫基、羟基、羟基氨基和硝基，其中所述C2-6烯基、C1-8烷基、C2-6炔基和C3-6环烷基视情况被1、2、3或4个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、C1-4二烷硫基羧酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷硫基脲基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷硫基、卤素、羟基、羟基氨基和硝基；
R11和R12各自独立选自视情况被1、2、3或4个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的C2-6烯基、C1-8烷基、C2-6炔基或C3-6环烷基C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、C1-4二烷硫基羧酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷硫基脲基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷硫基、卤素、羟基、羟基氨基和硝基；
Ar1为各自视情况被R13、R14、R15、R16和R17取代的芳基或杂芳基：其中R13选自由以下基团所组成的群组：C1-5酰基、C1-6酰基磺酰胺基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、芳基磺酰基、氨基甲酰亚氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C2-6二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、C2-6二烷硫基羧酰胺基、胍基、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷硫基、杂环 基、杂环基-氧基、杂环基磺酰基、杂环基-羰基、杂芳基、杂芳基羰基、羟基、硝基、C4-7酮基-环烷基、苯氧基、苯基、磺酰胺基、磺酸和硫醇，且其中所述C1-5酰基、C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、芳基磺酰基、氨基甲酰亚氨基、C2-6二烷基氨基、杂环基、杂环基-羰基、杂芳基、苯氧基和苯基各自视情况被1至5个独立选自由以下基团所组成的群组的取代基取代：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C2-6二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷硫基、杂芳基、杂环基、羟基、硝基、苯基和膦酰氧基，且其中所述C1-7烷基和C1-4烷基羧酰胺基视情况被1至5个选自由C1-4烷氧基和羟基所组成的群组的取代基取代，或R13为式(A)基团：
其中：
“p”和“r”独立为0、1、2或3，且
且R18为H、C1-5酰基、C2-6烯基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-6二烷基羧酰胺基、卤素、杂芳基或苯基，且其中杂芳基或苯基视情况被1至5个独立选自由C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-6炔基、C2-8二烷基氨基、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基和羟基所组成的群组的取代基取代，
R14、R15、R16、和R17各自独立选自由以下基团所组成的群组：H、C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-6二烷基羧酰胺基、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷硫基、羟基和硝基；或
两个相邻的R14、R15、R16和R17和与它们连接的原子一起形成与Ar1稠合的5、6或7元环烷基、环烯基或杂环基，其中所述5、6或7元基团视情况被卤素取代，且
R2选自由以下基团所组成的群组：C1-8烷基、C2-6炔基、氨基、芳基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-6-环烷基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、卤素、杂芳基和羟基：且其中所述C1-8烷基、芳基或杂芳基视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-杂亚烷基、C2-8二烷基胺基、C2-6二烷基羧酰胺基、C2-6二烷硫基羧酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷硫基脲基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷硫基、卤素、杂环基、羟基、羟基氨基和硝基；或
R2为-Ar2-Ar3，其中Ar2和Ar3各自独立为视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的芳基或杂芳基：H、C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、C1-4烷基氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-6-环烷基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、卤素、羟基和硝基；或
R2为式(B)基团：
其中：
R19为H、C1-8烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基或OR21；且R20为F、Cl、Br、CN或NR22R23；其中R21为H、C1-8烷基或C3-7环烷基，且R22和R23各自独立为H、C1-8烷基、C3-7环烷基、芳基或杂芳基；
或
R2为式(C)基团：
其中
G为：
1)-C(O)-、-C(O)NR25-、-NR25C(O)-、-KR25-、-NR25C(O)O-、-OC(O)NR25-、-CR25R26NR27C(O)-、-CR25R26C(O)NR27-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(S)-、-C(S)NR25-、-C(S)O-、-OC(S)-、-CR25R26-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或键，当D为CR2R3时；或
11)-CR25R26C(O)-、-C(O)-、-CR25R26C(O)NR27-、-C(O)NR25-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(S)NR25-、-C(S)O-、-CR25R26-、-S(O)2或键，当D为NR2时；
其中R25、R26和R27各自独立为H或C1-8烷基；且R24为H、各自视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的C1-8烷基、C3-7环烷基、苯基、杂芳基或杂环基C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、C2-6二烷硫基羧酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷硫基脲基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷硫基、卤素、杂芳基、杂环基、羟基、羟基氨基、硝基、苯基、苯氧基和磺酸，其中所述C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基氨基、杂芳基、苯基和苯氧基各自视情况被1至5个独立选自由以下基团所组成的群组的取代基取代：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、C2-6二烷硫基羧酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷硫基脲基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷硫基、卤素、杂环基、羟基、羟基氨基、硝基和苯基，其限制条件为Z和U不都为N。
本发明一方面关于医药组合物，其包含至少一种本发明的化合物和医药学上可接受的载剂。
本发明一方面关于治疗个体代谢相关病症的方法，其包含向需要所述治疗的个体投与治疗有效剂量的本发明化合物或其医药组合物。
本发明一方面关于减少个体食物摄取的方法，其包含向有此需要的个体投与治疗有效剂量的本发明化合物或其医药组合物。
本发明一方面关于诱发个体饱腹感的方法，其包含向有此需要的个体投与治疗有效剂量的本发明化合物或其医药组合物。
本发明一方面关于控制或减少个体体重增加的方法，其包含向有此需要个体投与治疗有效剂量的本发明化合物或其医药组合物。
本发明一方面关于调节个体RUP3受体的方法，其包含使所述受体与本发明化合物接触。在一些实施例中，所述化合物为RUP3受体激动剂。在一些实施例中，对RUP3受体的调节是治疗代谢相关病症。
本发明一些实施例包括一种调节个体RUP3受体的方法，其包含使所述受体与本发明化合物接触，其中对RUP3受体的调节是减少个体食物摄取。
本发明一些实施例包括一种调节个体RUP3受体的方法，其包含使所述受体与本发明化合物接触，其中对RUP3受体的调节是诱发个体饱腹感。
本发明一些实施例包括一种调节个体RUP3受体的方法，其包含使所述受体与本发明化合物接触，其中对RUP3受体的调节是控制或减少个体体重增加。
本发明一方面关于本发明化合物制造用于治疗代谢相关病症的药物的用途。
本发明一方面关于本发明化合物制造用于减少个体食物摄取的药物的用途。
本发明一方面关于本发明化合物制造用于诱发个体饱腹感的药物的用途。
本发明一方面关于本发明化合物制造用于控制或减少个体体重增加的药物的用途。
本发明一方面关于用于通过疗法治疗人体或动物体的本发明化合物。
本发明一方面关于用于通过疗法治疗人体或动物体代谢相关病症的本发明化合物。
本发明一方面关于通过疗法减少人体或动物体食物摄取的本发明化合物。
本发明一方面关于通过疗法诱发人体或动物体饱腹感的本发明化合物。
本发明一方面关于通过疗法控制或减少人体或动物体体重增加的本发明化合物。
本发明一些实施例关于其中人类体重指数为约185至约45的方法。在一些实施例中，人类体重指数为约25至约45。在一些实施例中，人类体重指数为约30至约45。在一些实施例中，人类体重指数为约35至约45。
在一些实施例中所述个体为哺乳动物。在一些实施例中所述哺乳动物为人类。
在一些实施例中，所述代谢相关病症为高脂血症、1型糖尿病、2型糖尿病、特发性1型糖尿病(1b型)、成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、早发性2型糖尿病(EOD)、青年性非典型糖尿病(YOAD)、年青的成年发病型糖尿病(MODY)、营养不良相关性糖尿病、妊娠期糖尿病、冠心病、缺血性中风、血管手术后血管再狭窄、外周血管疾病、间歇性跛行、心肌梗死(例如坏死和凋亡)、血脂异常、餐后脂血症、糖耐量受损(IGT)症状、空 腹血糖值受损症状、代谢性酸中毒、酮症、关节炎、肥胖症、骨质疏松症、高血压、充血性心力衰竭、左心室肥大、外周动脉病、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、白内障、糖尿病性肾病、肾小球硬化症、慢性肾衰竭、糖尿病性神经病变、代谢综合症、X综合症、经前综合症、冠心病、心绞痛、血栓症、动脉粥样硬化、心肌梗死(myocardial infarctoin)、暂时性脑缺血、中风、血管再狭窄、高血糖症、高胰岛素血症、高脂血症、高甘油三脂血症、胰岛素抗性、葡萄糖代谢不良、糖耐量受损症状、空腹血糖值受损症状、肥胖症、***功能障碍、皮肤和***病症、足病和溃疡性结肠炎、内皮功能异常和血管顺从性受损。
在一些实施例中，所述代谢相关病症为I型糖尿病、II型糖尿病、不当葡萄糖耐受性、胰岛素抗性、高血糖症、高脂血症、高甘油三脂血症、高胆固醇血症、血脂异常或X综合症。在一些实施例中，所述代谢相关病症为II型糖尿病。在一些实施例中，所述代谢相关病症为高血糖症。在一些实施例中，所述代谢相关病症为高脂血症。在一些实施例中，所述代谢相关病症为高甘油三脂血症。在一些实施例中，所述代谢相关病症为I型糖尿病。在一些实施例中，所述代谢相关病症为血脂异常。在一些实施例中，所述代谢相关病症为X综合症。
本发明一方面关于一种制备医药组合物的方法，其包含将至少一种本文所述的化合物与医药学上可接受的载剂混合。
本申请案是和2003年7月14日申请的美国临时专利申请案序列号60/487,443和2003年10月10日提交的60/510,644两者有关，两者都以引用的方式完全并入本文中。
申请案保留排除任何本发明实施例的任何一种或一种以上化合物的权利。申请案另外保留排除任何本发明实施例的任何疾病、症状或病症的权利。
附图说明
图1A展示于人类组织中表达RUP3的RT-PCR分析。总共分析了22个人类组织。
图1B展示RUP3于人类组织中表达的cDNA斑点印迹分析。
图1C展示以离体人类郎格罕氏(Langerhans)胰岛对RUP3进行RT-PCR分析。
图1D展示RUP3于大鼠源cDNA中表达的RT-PCR分析。
图2A展示家兔中产生的多株抗-RUP3抗体。
图2B展示RUP3于产生胰岛素的胰岛β细胞中的表达。
图3展示RUP3活体外功能活性。
图4展示RUP3RNA印迹。
具体实施方式
围绕受体发展的科学文献已采取许多术语来指对受体具有各种作用的配体。为了清楚和 一致，本专利文献将全文使用以下定义。
激动剂意谓与例如RUP3受体的受体相互作用并激活受体，并引起受体生理学或药理学响应特征的部分。例如，当所述部分激活与受体结合时的细胞内响应或增强与膜结合的GTP时。
本文所用的氨基酸缩写列于表1：
表1
| 丙氨酸 | ALA | A |
| 精氨酸 | ARG | R |
| 天冬酰胺 | ASN | N |
| 天冬氨酸 | ASP | D |
| 半胱氨酸 | CYS | C |
| 谷氨酸 | GLU | E |
| 谷氨酰胺 | GLN | Q |
| 甘氨酸 | GLY | G |
| 组氨酸 | HIS | H |
| 异亮氨酸 | ILE | I |
| 亮氨酸 | LEU | L |
| 赖氨酸 | LYS | K |
| 蛋氨酸 | MET | M |
| 苯丙氨酸 | PHE | F |
| 脯氨酸 | PRO | P |
| 丝氨酸 | SER | S |
| 苏氨酸 | THR | T |
| 色氨酸 | TRP | W |
| 酪氨酸 | TYR | Y |
| 缬氨酸 | VAL | V |
| 丙氨酸 | ALA | A |
术语拮抗剂应指在与激动剂相同的部位与受体竞争结合的部分(例如内源性配体)，但其不激活由受体活性形式所引发的细胞内响应，并且因此可抑制激动剂或部分激动剂的细胞内响应。在不存在激动剂或部分激动剂时拮抗剂不会减小基线细胞内响应。
化学基、部分或基团：
术语“C1-5酰基”表示与羰基相连的C1-5烷基，其中对烷基的定义与本文所述定义相同；一些实例包括(但不限于)乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、仲丁酰基、叔丁酰基(意即新戊酰基)、戊酰基等。
术语“C1-5酰氧基”表示与一个氧原子相连的酰基，其中酰基具有与本文所述相同的定 义；一些实例包括(但不限于)乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、仲丁酰氧基、叔丁酰氧基等。
术语“C1-6酰基磺酰胺基”指的是直接与磺酰胺基的氮相连的C1-6酰基，其中C1-6酰基和磺酰胺基具有与本文所述相同的定义，且C1-6酰基磺酰胺基可由下式表示：
本发明一些实施例是在酰基磺酰胺基为C1-5酰基磺酰胺基时，一些实施例为C1-4酰基磺酰胺基，一些实施例为C1-3酰基磺酰胺基，且一些实施例为C1-2酰基磺酰胺基。酰基磺酰胺基的实例包括(但不限于)乙酰基氨磺酰基[-S(＝O)2NHC(＝O)Me]、丙酰基氨磺酰基[-S(＝O)2NHC(＝O)Et]、异丁酰基氨磺酰基、丁酰基氨磺酰基、2-甲基-丁酰基氨磺酰基、3-甲基-丁酰基氨磺酰基、2，2-二甲基-丙酰基氨磺酰基、戊酰基氨磺酰基、2-甲基-戊酰基氨磺酰基、3-甲基-戊酰基氨磺酰基、4-甲基-戊酰基氨磺酰基等。
术语“C2-6烯基”表示含有2至6个碳原子的基团，其中存在至少一个碳-碳双键，一些实施例为2至4个碳原子，一些实施例为2至3个碳原子，且一些实施例具有2个碳原子。E及Z异构体都包含于术语“烯基”中。此外，术语“烯基”包括二烯基及三烯基。因此，如果存在一个以上双键那么所述键可全部为E或Z或E与Z的混合物。烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2，4-己二烯基等。
本文所用术语“C1-4烷氧基”表示如本文定义直接与氧原子连接的烷基。实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基等。
术语“C1-8烷基”表示含有1至8个碳原子的直链或支链碳基，一些实施例为1至6个碳原子，一些实施例为1至3个碳原子且一些实施例为1或2个碳原子。烷基实例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、1-甲基丁基[意即-CH(CH3)CH2CH2CH3]、2-甲基丁基[意即-CH2CH(CH3)CH2CH3]、正己基等。
术语“C1-4烷基羧酰胺基”(“C1-4alkylcarboxamido”或“C1-4alkylcarboxamide”)表示与酰胺的氮相连的单独C1-4烷基，其中烷基具有与本文所述相同定义。所述C1-5烷基羧酰胺基可由以下表示：
实例包括(但不限于)N-甲基羧酰胺基、N-乙基羧酰胺基、N-正丙基羧酰胺基、N-异丙基羧酰胺基、N-正丁基羧酰胺基、N-仲丁基羧酰胺基、N-异丁基羧酰胺基、N-叔丁基羧酰胺基等。
术语“C1-3亚烷基”是指C1-3二价直链碳基。在一些实施例中C1-3亚烷基是指例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-等。
在一些实施例中C1-3亚烷基是指-CH-、-CHCH2-、-CHCH2CH2-等，其中所述实例一般涉及“A”。
术语“C1-4烷基亚磺酰基”表示与式-S(O)-的亚砜基连接的C1-4烷基，其中所述烷基具有与本文所述相同的定义。实例包括(但不限于)甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、叔丁基等
术语“C1-4烷基磺酰胺基”是指下列基团
其中C1-4烷基具有与本文所述相同的定义。
术语“C1-4烷基磺酰基”表示与式-S(O)2-的砜基连接的C1-4烷基，其中所述烷基具有与本文所述相同的定义。实例包括(但不限于)甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基等。
术语“C1-4烷硫基”表示与式-S-的硫基连接的C1-4烷基，其中所述烷基具有与本文所述相同的定义。实例包括(但不限于)甲基硫基(意即CH3S-)、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、仲丁基硫基、异丁基硫基、叔丁基等。
术语“C1-4烷硫基羧酰胺基”表示下式的硫代酰胺
其中C1-4烷基具有与本文所述相同的定义。
术语“C1-4烷硫基脲基”表示式-NC(S)N-的基团，其中两个氮原子均被相同或不同的C1-4烷基取代且烷基具有与本文所述相同的定义。烷硫基脲基的实例包括(但不限于)：CH3NHC(S)NH-、NH2C(S)NCH3-、(CH3)2N(S)NH-、(CH3)2N(S)NH-、(CH3)2N(S)NCH3-、CH3CH2NHC(S)NH-、CH3CH2NHC(S)NCH3-等。
术语“C1-4烷基脲基”表示式-NC(O)N-的基团，其中两个氮原子均被相同或不同的C1-4烷基取代且烷基具有与本文所述相同的定义。烷基脲基的实例包括(但不限于)：CH3NHC(O)NH-、NH2C(O)NCH3-、(CH3)2N(O)NH-、(CH3)2N(O)NH-、(CH3)2N(O)NCH3-、CH3CH2NHC(O)NH-、CH3CH2NHC(O)NCH3-等。
术语“C2-6炔基”表示含有2至6个碳原子和至少一个碳-碳三键的基团，一些实施例为2至4个碳原子，一些实施例为2至3个碳原子，且一些实施例具有2个碳原子。炔基的实例包括(但不限于)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。术语“炔基”包括二炔和三炔。
术语“氨基”表示基团-NH2。
术语“C1-4烷基氨基”表示一个与氨基连接的烷基，其中所述烷基具有与本文所述相同的定义。一些实例包括(但不限于)甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、正丁氨基、仲丁氨基、异丁氨基、叔丁氨基等。一些实施例为“C1-2烷基氨基”。
术语“芳基”表示含有6至10个环碳原子的芳香环基。实例包括苯基和萘基。
术语“芳烷基”定义例如-CH2-、-CH2CH2-等的C1-C4亚烷基，其进一步又被芳基取代。“芳烷基”的实例包括苄基、苯乙烯基(phenethylene)等。
术语“芳基羧酰胺基”表示与酰胺基的氮连接的单芳基，其中芳基具有与本文所述相同的定义。实例为N-苯基羧酰胺基。
术语“芳基脲基”表示基团-NC(O)N-，其中一个氮被一个芳基取代。
术语“苄基”表示基团-CH2C6H5。
术语“羰-C1-6-烷氧基”是指羧酸的C1-6烷基酯，其中所述烷基具有本文所述的定义。在一些实施例中，羰-C1-6-烷氧基与氮原子连接并且共同形成氨基甲酸酯基(例如N-COO-C1-6-烷基)。在一些实施例中，羰-C1-6-烷氧基为酯(例如-COO-C1-6-烷基)。实例包括(但不限于)甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、仲丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁 氧羰基、正戊氧羰基、异戊氧羰基、叔戊氧羰基、新戊氧羰基、正己氧羰基等。
术语“羧酰胺基”是指基团-CONH2。
术语“羧基”(“carboxy”或“carboxyl”)表示基团-CO2H；也称作羧酸基。
术语“氰基”表示基团-CN。
术语“C3-7环烯基”表示含有3至6个环碳原子和至少一个双键的非芳香环基，一些实施例含有3至5个碳原子；一些实施例含有3至4个碳原子。实例包括：环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊烯基、环己烯基等。
术语“C3-7环烷基”表示含有3至6个碳原子的饱和环基；一些实施例含有3至5个碳原子；一些实施例含有3至4个碳原子。实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环戊基、环己基、环庚基等。
术语“C4-8二酰胺基”表示与两个本文定义的酰基键接的氨基，其中所述酰基可相同或不同，例如：
C4-8二酰胺基的实例包括(但不限于)二乙酰胺基、二丙酰胺基、乙酰丙酰胺基等。
术语“C2-6二烷基氨基”表示被两个相同或不同的烷基取代的氨基，其中烷基具有与本文所述相同的定义。一些实例包括(但不限于)二甲氨基、甲基乙氨基、二乙氨基、甲基丙氨基、甲基异丙氨基、乙基丙氨基、乙基异丙氨基、二丙氨基、丙基异丙氨基等。一些实施例为“C2-4二烷基氨基”。
术语“C1-4二烷基羧酰胺基”(“dialkylcarboxamido”或“dialkylcarboxamide”)表示与一个酰胺基连接的两个相同或不同的烷基，其中烷基具有与本文所述相同的定义。C1-4二烷基羧酰胺基可由下列基团表示：
其中C1-4具有与本文所述相同的定义。二烷基羧酰胺基的实例包括(但不限于)N，N-二甲基羧酰胺基、N-甲基-N-乙基羧酰胺基、N，N-二乙基羧酰胺基、N-甲基-N-异丙基羧酰胺基等。
术语“C2-6二烷基磺酰胺基”是指下列所示基团之一：
术语“C2-6二烷硫基羧酰胺基”(“dialkylthiocarboxamido”或“C2-6dialkylthiocarboxamide”)表示与一硫代酰胺基连接的两个相同或不同的烷基，其中烷基具有与本文所述相同的定义。C1-4二烷硫基羧酰胺基可由下列基团表示：
术语“C2-6二烷基磺酰胺基”是指与如本文所定义的两个C1-3烷基磺酰基键接的氨基。
术语“亚乙炔基”是指如下所示的碳-碳三键基：
术语“甲酰基”是指基团-CHO。
术语“C1-4卤烷氧基”表示如本文所定义的卤烷基，其直接与一个氧原子连接。实例包括(但不限于)二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基等。
术语“C1-4卤烷基”表示如本文所定义的C1-4烷基，其中所述烷基被一种卤素取代高达完全被取代，且完全被取代的C1-4卤烷基可由式CnL2n+1表示，其中L为卤素且“n”为1、2、3或4；当存在一种以上卤素时它们可相同或不同且选自由F、Cl、Br和I所组成的群组，优选为F。C1-4卤烷基实例包括(但不限于)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基等。
术语“C1-4卤烷基羧酰胺基”表示本文所定义的烷基羧酰胺基，其中所述烷基被一种卤素取代高达完全被取代，完全被取代的烷基由式CnL2n+1表示，其中L为卤素且“n”为1、2、3或4。当存在一种以上卤素时它们可相同或不同且选自由F、Cl、Br和I所组成的群组，优选为F。
术语“C1-4卤烷基亚磺酰基”表示与式-S(O)-的亚砜基连接的卤烷基，其中所述卤烷基具有与本文所述相同的定义。实例包括(但不限于)三氟甲基亚磺酰基、2，2，2-三氟乙基亚磺酰基、2，2-二氟乙基亚磺酰基等。
术语“C1-4卤烷基磺酰基”表示与式-S(O)2-的砜基连接的卤烷基，其中卤烷基具有与本文所述相同的定义。实例包括(但不限于)三氟甲基磺酰基、2，2，2-三氟乙基磺酰基、2，2-二氟乙基磺酰基等。
术语“C1-4卤烷硫基”表示直接与硫相连的卤烷基，其中卤烷基具有与本文所述相同的意义。实例包括(但不限于)三氟甲硫基(意即CF3S-)、1，1-二氟乙硫基、2，2，2-三氟乙硫基等。
术语“卤素”(“halogen”或“halo”)表示氟、氯、溴或碘基。
术语“C1-2杂亚烷基”是指与一个选自O、S、S(O)、S(O)2和NH的杂原子键接的C1-2亚烷基。一些代表性实例包括(但不限于)下式基团：
术语“杂芳基”表示芳香环***，所述芳香环***可为其中至少一个环碳原子被选自由O、S和N所组成的群组的杂原子置换的单环、二稠环或三稠环，其中N可视情况被H、C1-4酰基或C1-4烷基取代。杂芳基的实例包括(但不限于)吡啶基、苯并呋喃基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉、苯并噁唑、苯并噻唑、1H-苯并咪唑、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉等。在一些实施例中，杂芳基原子为O、S、NH，实例包括(但不限于)吡咯、吲哚等。其它实例包括(但不限于)那些在表2A、表4中的等。
术语“杂环基”表示非芳香族碳环(即本文所定义的环烷基或环烯基)，其中一个、二个或三个环碳原子被选自(但不限于)由O、S、N所组成的群组的杂原子置换，其中N可 以视情况被H、C1-4酰基或C1-4烷基取代，且环碳原子视情况被酮基或硫代酮基取代因此形成羰基或硫代羰基。杂环基为含3-、4-、5-、6-或7-元的环。杂环基实例包括(但不限于)吖丙啶-1-基、吖丙啶-2-基、吖丁啶-1-基、吖丁啶-2-基、吖丁啶-3-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基、[1，3]-二氧戊环-2-基等。杂环基其它实例展示于下文表2B、2C、2D、2E、2F、和2G中。
术语“杂环基-羰基”表示如本文定义直接与羰基(即C＝O)的碳键接的杂环基。在一些实施例中，杂环基的环氮原子可键接至羰基形成酰胺。实例包括(但不限于)，
在一些实施例中，环碳原子键接至羰基形成酮基。实例包括(但不限于)，
术语“杂环基-氧基”是指如本文定义直接与氧原子键接的杂环基。实例包括以下：
术语“杂环羧酰胺基”表示如本文定义具有环氮原子的杂环基，其中所述环氮原子直接与羰基键接形成酰胺基。实例包括(但不限于)，
术语“杂环磺酰基”表示如本文定义具有环氮原子的杂环基，其中所述环氮原子直接与SO2基键接形成磺酰胺基。实例包括(但不限于)
术语“羟基”是指基团-OH。
术语“羟氨基”是指基团-NHOH。
术语“硝基”是指基团-NO2。
术语“C4-7酮基-环烷基”是指如本文定义的C4-7环烷基，其中一个环碳原子由羰基置换。C4-7酮基-环烷基的实例包括(但不限于)2-酮基-环丁基、3-酮基-环丁基、3-酮基-环戊基、4-酮基-环己基等且分别由以下结构表示：
术语“全氟代烷基”表示式-CnF2n+1的基团；换言之，全氟代烷基为如本文所定文的烷基，其中所述烷基完全被氟原子取代且因此认为它是卤烷基的子集。全氟代烷基的实例包括CF3、CF2CF3、CF2CF2CF3、CF(CF3)2、CF2CF2CF2CF3、CF2CF(CF3)2、CF(CF3)CF2CF3等。
术语“苯氧基”是指基团C6H5O-。
术语“苯基”是指基团C6H5-。
术语“膦酰氧基”是指具有以下化学结构的基团：
术语“磺酰胺基”是指基团-SO2NH2。
术语“磺酸”是指基团-SO3H。
术语“四唑基”是指下式的五元杂芳基：
在一些实施例中，所述四唑基又分别在1或5位上被选自由C1-3烷基、C1-3卤烷基和C1-3烷氧基所组成的群组的基团取代。
术语“硫醇”表示基团-SH。
密码子应指三个核苷酸(或核苷酸等价物)的集合体，其一般包含与磷酸酯基偶合的核苷(腺嘌呤核苷(A)、鸟嘌呤核苷(G)、胞嘧啶核苷(C)、尿嘧啶核苷(U)和胸腺嘧啶脱氧核苷(T ))且其在转译时编码氨基酸。
组合物应指包含至少两种化合物或两种组份的材料；例如(无限制性)医药组合物是一种包含本发明化合物和医药学上可接受的载剂的组合物。
化合物效力应指与受体结合亲和力相反(as opposed to)，化合物抑制或激发受体功能性能力的测量。
结构上活化的受体应指经受结构受体活化的受体。
结构受体活化应指通过除了将受体与其内源性配体或其化学等价物结合外的方式，使受体在活性状态稳定。
接触(“CONTACT”或“CONTACTING”)应指使所指明的部分集合在一起，不管在活体外***还是活体内***中。因此使RUP3受体与本发明化合物“接触”包括将本发明化合物投与具有RUP3受体的个体，优选是人类，以及例如将本发明化合物引入一含细胞样品或一含RUP3受体的更纯化的制剂。
内源性应指哺乳动物天然产生的材料。内源性关系到(例如(但不限于))术语“受体”时应指哺乳动物(例如(但不限于)人类)或病毒天然产生的。
相反，本文中术语非内源性应指不是哺乳动物(例如(但不限于)人类)或病毒天然产 生的。举例而言(非限制性)，在其内源形式中不具结构活性化但经操作后变成具结构活性的受体在本文中最优选称作“非内源性、结构活化受体”。两个术语都可以用于描述“活体内”和“活体外”***。举例而言(非限制性)，在筛选法中，内源性或非内源性受体可以关系到一活体外筛选***。作为另一实例(非限制性)，当将哺乳动物的基因组处理成包括非内源性结构活化受体时，通过活体内***筛选一候选化合物是可行的。
本文所用需要预防或治疗指的是监护者(例如就人类来说，为医生、护士、从业护士等；就包括非人类哺乳动物的动物来说，为兽医)作出的判断：一个体或动物需要预防或治疗或将得益于预防或治疗。这个判断是基于监护者专业技术范畴中的各种因素做出的，但它包括知晓所述个体或动物因本发明的化合物可治疗的疾病、症状或病症而患病或将要患病。一般而言，“需要预防”是指监护者做出的个体将患病的判断。在这一背景中，本发明的化合物是以保护或预防方式使用。然而“需要治疗”是指监护者做出的个体已患病的判断，因此使用本发明的化合物来减轻、抑制或改善疾病、症状或病症。
本文所用的个体是指包括哺乳动物在内的任何动物，优选为小鼠、大鼠、其它啮齿动物、家兔、犬、猫、猪、牛、羊、马或灵长类，且最优选为人类。
抑制(INHIBIT或INHIBITING)关系到术语“响应”时应指与不存在化合物相反，在存在该化合物时减少或阻止响应。
反向激动剂应指与受体的内源形式结合或与受体的结构活化形式结合的部分，且所述部分将受体的活性形式所引发的基线细胞内响应抑制得低于在不存在激动剂或部分激动剂的情况下所观测到的活性正常基准水平，或减少GTP与细胞膜的结合。优选的情况为，与不存在反向激动剂时的基准响应相比，所述基准细胞内响应在存在反向激动剂时被抑制至少30％、更优选至少50％，且最优选至少75％。
配体应指特异于(specffic for)内源性天然发生受体的内源性天然发生分子。
本文所用术语调节(MODULATE或MODULATING)应指增加或减少特定活性、功能或分子的数量、质量、响应或作用。
医药组合物应指包含至少一种活性成份的组合物，由此所述组合物可经得起哺乳动物(例如但不限于人类)的特定功效结果研究。所属领域普通技术人员将了解并认识到适于确定一种活性成份是否根据技术人员需要具有所要功效结果的技术。
本文所用治疗有效剂量是指活性化合物或药剂的量，所述活性化合物或药剂的量会在组织、***、动物、个体或人类中引起研究员、兽医、医学博士或其它诊治者所探寻的生物学响应或药物响应，其包括一种或一种以上下述者：
(1)预防疾病；例如预防个体疾病、症状或病症，所述个体易感染所述疾病、症状或 病症但仍未经历或显示所述疾病的病理或症状，
(2)抑制疾病，例如抑制个体疾病、症状或病症，所述个体经历或显示所述疾病、症状或病症的病理或症状(即，阻止病理和/或症状的进一步发展)，和
(3)改善疾病，例如改善个体疾病、症状或病症，所述个体经历或显示所述疾病、症状或病症的病理或症状(即，使病理和/或症状转向)。
本发明化合物：
本发明一方面涵盖式(I)所示稠合芳基和杂芳基衍生物：
或其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中Ar1、M、T、J、Y、X、V、W、Z、U、Q、K、E、A、B、D和 
具有与本文、上文和下文所述相同的定义。
本发明一些实施例涵盖式(I)所示稠合芳基和杂芳基衍生物：
A和B各自独立为视情况被1至4个选自由C1-3烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、C1-3卤烷基和卤素组成的群组的取代基取代的C1-3亚烷基；
D为O、S、S(O)、S(O)2、CR1R2或N-R2，其中R1选自由H、C1-8烷基、C1-4烷氧基、卤素和羟基所组成的群组；
E为N、C或CR3，其中R3为H或C1-8烷基；
当E为N或CR3时 
为单键，或当E为C时 
为双键；
K为视情况被1至4个选自由C1-3烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、C1-3卤烷基和卤素组成的群组的取代基取代的C1-3亚烷基，或K为键，
Q为NR4、O、S、S(O)或S(O)2，其中R4为H或C1-8烷基；
T为N或CR5，
M为N或CR6；
J为N或CR7；
U为C或N；
V为N、CR8或V为键：
W为N或C；
X为O、S、N、CR9或NR11；
Y为O、S、N、CR10或NR12；
Z为C或N，
R5、R6、R7、R8、R9和R10独立选自由以下基团所组成的群组：H、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、羧酰胺基、氰基、C3-6环烷基、C2-6二烷基羧酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷硫基、羟基、羟基氨基和硝基，其中所述C2-6烯基、C1-8烷基、C2-6炔基和C3-6环烷基视情况被1、2、3或4个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、C1-4二烷硫基羧酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷硫基脲基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷硫基、卤素、羟基、羟基氨基和硝基：
R11和R12独立选自视情况被1、2、3或4个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的C2-6烯基、C1-8烷基、C2-6炔基或C3-6环烷基：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、C1-4二烷硫基羧酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷硫基脲基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷硫基、卤素、羟基、羟基氨基和硝基；
Ar1为各自视情况被R13、R14、R15、R16和R17取代的芳基或杂芳基；其中R13选自由以下基团所组成的群组：H、C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、芳基磺酰基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-6二烷基羧酰胺基、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷硫基、杂环基、杂环磺酰基、杂芳基、羟基、硝基、C4-7酮基-环烷基、苯氧基、苯基、磺酰胺基和磺酸，且其中所述C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基磺酰胺基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、苯氧基或苯基各自视情况被1至5个独 立选自由以下基团所组成的群组的取代基取代：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-6二烷基羧酰胺基、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷硫基、杂芳基、杂环基、羟基、硝基和苯基；或
R13为式(A)基团：
其中：
“p”和“r”独立为0、1、2或3；且
且R18为H、C1-5酰基、C2-6烯基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-6二烷基羧酰胺基、卤素、杂芳基或苯基，且其中杂芳基或苯基视情况被1至5个独立选自由C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-6炔基、C2-8二烷基氨基、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基和羟基所组成的群组的取代基取代，
R14-R17独立选自由以下基团所组成的群组H、C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-6二烷基羧酰胺基、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷硫基、羟基和硝基；或
两个相邻的R14、R15、R16和R17和与它们连接的原子一起形成与Ar1稠合的5、6或7元环烷基、环烯基或杂环基，其中所述5、6或7元基团视情况被卤素取代，且
R2选自由以下基团所组成的群组：H、C1-8烷基、C2-6炔基、氨基、芳基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-6-环烷基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、卤素、杂芳基和羟基；且其中所述C1-8烷基、芳基或杂芳基各自视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-6-环烷基、C3-6- 环烷基-C1-3-杂亚烷基、C2-8二烷基胺基、C2-6二烷基羧酰胺基、C2-6二烷硫基羧酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷硫基脲基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷硫基、卤素、杂环基、羟基、羟基氨基和硝基，或
R2为-Ar2-Ar3，其中Ar2和Ar3独立为各自视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的芳基或杂芳基H、C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、C1-4烷基氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-6-环烷基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、卤素、羟基和硝基，或
R2为式(B)基团：
其中
R19为H、C1-8烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基或OR21；且R20为F、Cl、Br、CN或NR22R23；其中R21为H、C1-8烷基或C3-7环烷基，且R22和R23独立为H、C1-8烷基、C3-7环烷基、芳基或杂芳基；
或
R2为式(C)基团：
其中：
G选自由以下基团所组成的群组：
i)C(O)、C(O)NR25、C(O)O、OC(O)、C(S)、C(S)NR25、C(S)O、OC(S)、CR25R26、O、S、S(O)且当D为CR1R2时为S(O)2，或
ii)C(O)、C(O)NR25、C(O)O、C(S)、C(S)NR25、C(S)O、CR25R26且当D为NR2为S(O)2，
其中R25和R26独立为H或C1-8烷基；且
R24为视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的C1-8烷基、C3-7环烷基、苯基或杂芳基：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、C2-6二烷硫羧酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷硫基脲基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷硫基、卤素、羟基、羟基氨基和硝基；或
其医药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其限制条件为Z和U不都为N。
应了解本发明为清楚起见而描述于分开实施例内容中的特定特征也可在一个单独实施例中组合提供。相反，本发明为简洁起见描述于单独实施例内容中的各种特征也可分开提供或以任何适当子组合提供。
本文所用“被取代”表示化学基的至少一个氢原子被非氢取代基或基团置换，所述非氢取代基或基团可为单价或二价。当取代基或基团为二价时，应了解所述基团进一步被另一个取代基或基团取代。当本文的化学基团“被取代”时，其可具有高达满价态的取代作用；例如甲基可被1、2或3个取代基取代，亚甲基可被1或2个取代基取代，苯基可被1、2、3、4或5个取代基取代，萘基可被1、2、3、4、5、6或7个取代基取代等。同样地，“被一个或一个以上取代基取代”是指基团与一个取代基至高达所述基团自身所允许的总数的取代基的取代作用。此外，当基团被一个以上取代基取代时，他们可以是相同或不同的。
应了解并理解本发明化合物可以具有一个或一个以上手性中心，并且它们可以作为对映异构体和/或非对映异构体存在。应理解本发明延伸至并涵盖所有所述对映异构体、非对映异构体和其混合物，包括(但不限于)消旋体。因此，本发明一些实施例是关于诸如式(I)和本揭示案全文所用的其它化学式所表示的为R对映异构体的化合物。因此，本发明一些实施例是关于诸如式(I)和本揭示案全文所用的其它化学式所表示的为S对映异构体的化合物。那么在存在一个以上手性中心的实例中，本发明一些实施例包括为RS或SR对映异构体的化合物。在其它实施例中，本发明化合物为RR或SS对映异构体。应了解除非另有说明或展示，否则式(I)和本揭示案全文所用的化学式的化合物应代表所有个别对映异构体和其混合物。
本发明化合物也可以包括互变异构形式，例如酮-烯醇互变异构体等。互变异构形式可以处于平衡状态或由适当取代作用空间上固定为一种形式。应了解各种互变异构形式在本发明化合物的范畴内。
本发明化合物也可以包括中间化合物和/或最终化合物中出现的所有同位素原子。同位素 包括那些原子数相同但质量数不同的原子。例如，氢的同位素包括氘和氚。
在一些实施例中，本发明化合物不为4-[1-(2，4-二甲基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-甲酸乙酯；4-(1-间甲苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸乙酯、4-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-甲酸乙酯，4-[1-(4-氯-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-甲酸乙酯和4-(1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸乙酯。
在本发明一些实施例中， 
为单键。
本发明一些实施例关于其中Q为NR4的化合物。在一些实施例中，R4为视情况被C2-8二烷基氨基取代的C1-8烷基。在一些实施例中，R4选自由甲基、乙基、异丙基和2-二甲氨基-乙基所组成的群组。在一些实施例中，R4为H(意即NH)。
在一些实施例中，本发明化合物可以由以下说明的式(Ia)表示
其中式(Ia)中的各变数具有本文、上文和下文所述的含义。
在一些实施例中，K是键。
在一些实施例中，K选自由-CH2-、-CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-所组成的群组。
在一些实施例中，K为-CH2-或-CH2CH2-。
本发明一些实施例关于其中Q为O的化合物。本发明一些实施例可以由下文所述的式(Ic)表示
其中式(Ic)中的各变数具有本文、上文和下文所述的含义。在一些实施例中，K为-CH2-或-CH2CH2-。
在一些实施例中，本发明化合物表示为式(Ic)且K为键，所述实施例可表示为下文所述的式(Id)：
其中式(Id)中的各变数具有本文、上文和下文所述的含义。
本发明一些实施例关于其中Q为S、S(O)或S(O)2的化合物。在一些实施例中，Q为S(O)。在一些实施例中，Q为S(O)2。本发明一些实施例可以由下文所示的式(Ie)、(If)和(Ig)表示。
其中式(Ie)、(If)和(Ig)中的各变数具有本文、上文和下文所述的含义。
本发明一些实施例关于化合物，其中A和B独立为视情况被1至4个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的C1-2亚烷基：C1-3烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、C1-3卤烷基和卤素。
本发明一些实施例关于其中A和B都为视情况被1至2个甲基取代的C1亚烷基的化合物。
在一些实施例中，A和B都是-CH2-。本发明一些实施例可以表示为下文所示的式(Ik)
其中式(Ik)中的各变数具有本文、上文和下文所述的含义。
在一些实施例中，A和B都是-CH2-且E是CH。
在一些实施例中，A和B都是-CH2-，且E是CH，且D是N-R2。
本发明一些实施例关于化合物，其中A为C1亚烷基且B为C2亚烷基，其中A视情况被1至2个甲基取代且B视情况被1至4个甲基取代。在一些实施例中，A为-CH2-或-CH-且B为-CH2CH2-。应了解当 
为单键时存在两种描述同一ABED环***的方法，例如在一些实施例中，A为-CH2-，B为-CH2CH2-，且对于相同施例，A为-CH2CH2-且B为-CH2-，且对于相同实施例，A为-CH2CH2-且B为-CH2-。因此，应了解任一实施例都正确。本发明一些实施例可分别由如下所示的式(Im)和(In)表示：
其中式(Im)和(In)中的各变数具有本文、上文和下文所述的含义。在另一实施例中，A为-CH2-，B为-CH2CH2-，且K为-CH2-或-CH2CH2-。在一些实施例中，A为-CH2-，B为-CH2CH2-，且K为键。
在一些实施例中，A为-CH2CH2-且B为-CH2-，且E为CH。
在一些实施例中，A为-CH2CH2-且B为-CH2-，E为CH且D为N-R2。
本发明一些实施例关于化合物，其中A为C1亚烷基且B为C3亚烷基，其中A视情况被1至2个甲基取代且B视情况被1至4个甲基取代。在一些实施例中，A为-CH2-或-CH-且B为-CH2CH2CH2-；且可分别由如下所示的式(Ip)和(Iq)表示：
其中式(Ip)和(Iq)中的各变数具有本文、上文和下文所述的含义。
本发明一些实施例关于化合物，其中A为C2亚烷基且B为C1亚烷基，其中A视情况被1至4个甲基取代且B视情况被1至2个甲基取代。在一些实施例中，A为-CHCH2-且B为-CH2-，所述实施例可由如下所示的式(It)表示：
其中式(It)中的各变数具有本文、上文和下文所述的含义。
本发明一些实施例关于化合物，其中A为CH2且B为-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CF3)-或-CH(CF3)CH2-。在一些实施例中，本发明化合物由如下所示的式(Iv)、(Iw)和(Ix)表示：
其中式(Iv)、(Iw)和(Ix)中的各变数具有本文、上文和下文所述的含义。在一些实施例中，D为N-R2。在一些实施例中，E为CR3。在一些实施例中，R3为H。
本发明一些实施例关于化合物，其中A为C3亚烷基且B为C1亚烷基，其中A视情况 被1至4个甲基取代且B视情况被1至2个甲基取代。在一些实施例中，A为-CHCH2CH2-且B为-CH2-。一些实施例中，本发明化合物可由如下所示的式(IIa)表示：
其中式(IIa)中的各变数具有本文、上文和下文所述的含义。
在一些实施例中，A为-CH2-且B为-CH2CH2CH2-。在一些实施例中，本发明化合物可以由如下所示的式(IIb)表示
其中式(IIb)中的各变数具有本文、上文和下文所述的含义。
在一些实施例中，A为-CH2-，B为-CH2CH2CH2-，且E为CH。
在一些实施例中，A为-CH2-且B为-CH2CH2CH2-，E为CH且D为N-R2。
本发明一些实施例关于其中A和B都为视情况被1至4个甲基取代的C2亚烷基的化合物。在一些实施例中，A为-CH2CH2-或-CHCH2-且B为-CH2CH2-。在一些实施例中，A和B都是-CH2CH2-。在一些实施例中，本发明化合物可以由如下所示的式(IIc)和(IId)表示：
其中式(IIe)和(IId)中的各变数具有本文、上文和下文所述的含义。在一些实施例中，A和B都是-CH2CH2-且E为CH。在一些实施例中，A和B都为-CH2CH2-、D为N-R2且E为CR3。在一些实施例中，A和B都是-CH2CH2-，且E是CH，且D是N-R2。本发明一些实施例可以表示为如下所示的式(IIf)
其中式(IIf)中的各变数具有本文、上文和下文所述的含义。在一些实施例中，化合物为式(IIf)且R3为H。在其它实施例中，K为键。在其它实施例中，K为-CH2-或-CH2CH2-。
本发明一些实施例关于如下所示的式(IIg)化合物
其中式(IIg)中的各变数具有本文、上文和下文所述的含义。在一些实施例中，R3为H且Q为O(即，氧)。
本发明一些实施例关于化合物，其中A为C2亚烷基且B为C3亚烷基，其中A和B视情况被1至4个甲基取代。在一些实施例中，A为-CH2CH2-或-CHCH2-且B为-CH2CH2CH2-；且可由如下所示的式(IIh)和(IIi)表示：
其中式(IIh)和(III)中的各变数具有本文、上文和下文所述的含义。
本发明一些实施例关于化合物，其中A为C3亚烷基且B为C2亚烷基，其中A和B视情况被1至4个甲基取代。在一些实施例中，A为-CHCH2CH2-且B为-CH2CH2-，所述实施例可由如下所示的式(IIk)表示：
其中式(IIk)中的各变数具有本文、上文和下文所述的含义。
本发明一些实施例关于其中A和B都是视情况被I至4个甲基取代的C3亚烷基的化合物。在一些实施例中，A为-CH2CH2CH2-或-CHCH2CH2-且B为-CH2CH2CH2-，且分别由如下所示的式(IIm)和(IIn)表示：
其中式(IIm)和(IIn)中的各变数具有本文、上文和下文所述的含义。
本发明一些实施例关于其中---为单键的化合物，所述实施例由如下所述的式(IIo)表示：
其中式(IIo)中的各变数具有本文、上文和下文所述的含义。
本发明一些实施例关于其中E为N的化合物。
本发明一些实施例关于其中E为CR3的化合物。
本发明一些实施例关于其中R3为H的化合物。
在一些实施例中，E为CH且D为N-R2。
在一些实施例中，B为CH且D为CHR2。
本发明一些实施例关于其中---为双键的化合物。应了解当 
为双键时，则E为CR3(即碳原子)且E不为N(即氮原子)。
本发明一些实施例关于如下化合物，其中K为视睛况被1至4个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的C1-3亚烷基：C1-3烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、C1-3卤烷基和卤素。在一些实施例中，K是-CH2-基。在一些实施例中，K是-CH2CH2-基。
本发明一些实施例关于其中K为键的化合物；所述实施例由如下所示的式(IIq)表示：
其中式(IIq)中的各变数具有本文、上文和下文所述的含义。在一些实施例中，Q为O(意即，氧原子)。
本发明一些实施例关于化合物，其中D为CR1R2且可以由如下所示的式(IIt)表示：
其中式(IIt)中的各变数具有本文、上文和下文所述的含义。在一些实施例中，R2选自由以下基团所组成的群组：H、氨基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-6环烷基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、卤素和羟基。在一些实施例中，R2选自由以下基团所组成的群组：OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2(CH2)2CH3、氨基、羧酰胺基、羧基、氰基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2和F。在一些实施例中，R2为视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的C1-8烷基、芳基或杂芳基：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-杂亚烷基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、C2-6二烷硫基羧酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷硫基脲基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷硫基、卤素、杂环基、羟基、羟基氨基和硝基。在些实施例中，R2选自由以下基团所组成的群组：CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)(CH2CH3)、CH2(CH2)2CH3、CH2(CH2)3CH3。在一些实施例中，R2选自由以下基团所组成的群组CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2OCH2CH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH2CH3、CH2OCH(CH3)2、CH2OCH2CH(CH3)2、CH2CO2H、CH2CH2CO2H、CH2OH、CH2CH2OH和CH2CH2CH2OH。在一些实施例中，R2选自由以下基团所组成的群组：CH2SCH3、CH2SCH2CH3、CH2SCH2CH2CH3、CH2SCH(CH3)2、CH2SCH2(CH2)2CH3 CH2CH2SCH3、CH2CH2SCH2CH3、CH2CH2SCH2CH2CH3、CH2CH2SCH(CH3)2、CH2CH2SCH2(CH2)2CH3、CH2S(O)CH3、CH2S(O)CH2CH3、CH2S(O)CH2CH2CH3、CH2S(O)CH(CH3)2、CH2S(O)CH2(CH2)2CH3、CH2CH2S(O)CH3、CH2CH2S(O)CH2CH3、CH2CH2S(O)CH2CH2CH3、CH2CH2S(O)CH(CH3)2、CH2H2S(O)CH2(CH2)2CH3、CH2S(O)2CH3、CH2S(O)2CH2CH3、CH2S(O)2CH2CH2CH3、CH2S(O)2CH(CH3)2、CH2S(O)2CH2(CH2)2CH3、CH2CH2S(O)2CH3、CH2CH2S(O)2CH2CH3、CH2CH2(O)2CH2CH2CH3、CH2CH2S(O)2CH(CH3)2和CH2CH2S(O)2CH2(CH2)2CH3。在一些实 施例中，R2选自由以下基团所组成的群组：CH2OCH2-环丙基、CH2OCH2-环丁基、CH2OCH2-环戊基、CH2OCH2-环己基、CH2OCH2CH2-环丙基、CH2OCH2CH2-环丁基、CH2OCH2CH2-环戊基、CH2OCH2CH2-环己基、CH2CH2OCH2-环丙基、CH2CH2OCH2-环丁基、CH2CH2OCH2-环戊基、CH2CH2OCH2-环己基、CH2CH2OCH2CH2-环丙基、CH2CH2OCH2CH2-环丁基、CH2CH2OCH2CH2-环戊基和CH2CH2OCH2CH2-环己基。在一些实施例中，R2选自由以下基团所组成的群组：1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，2，4-***-5-基和1，2，4-***-1-基、3-甲基-1，4-噁二唑-5-基、3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基、3-甲基-1，2，4-***-5-基、3-乙基-1，2，4-***-5-基、3-甲基-1，2，4-***-1-基、3-乙基-1，2，4-***-1-基、5-甲基-1，2，4-***-1-基和5-乙基-1，2，4-***-1-基。
在一些实施例中R2为芳环中包含5个原子的杂芳基且由下式表示：
表2A
其中5-元杂芳基在环的任何可得位置键接，例如咪唑基环可在环氮原子之一(即咪唑-1-基)或环碳原子之一(即咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基)处键接。在一些实施例中，R2为视情况被1至4个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的5-元杂芳基(例如但不限于表2A中所列)C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-杂亚烷基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、C2-6二烷硫基羧酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷硫基脲基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷硫基、卤素、杂环基、羟基、羟 基氨基和硝基。
在一些实施例中R2为芳环中包含5个原子的杂芳基且由下式表示：
其中5-元杂芳基如上文所述在任何可得位置键接。在一些实施例中，R2为视情况被1至4个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的5-元杂芳基：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-6-环烷基-C1-3-杂亚烷基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、C2-6二烷硫基羧酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷硫基脲基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷硫基、卤素、杂环基、羟基、羟基氨基和硝基。
在一些实施例中，R2为由例如表2B中化学式表示的杂环基。
表2B
应了解除非另有说明，否则表2B至2E所示杂环基之一可以如各自化学式所允许在任何环碳或环氮原子处键接。例如，2，5-二酮基-咪唑烷基可在环碳或两个环氮原子之一处连接分别产生如下化学式：
在一些实施例中，R2为由例如表2C中化学式表示的杂环基。
表2C
在一些实施例中，R2为由例如表2D中化学式表示的杂环基。
表2D
在一些实施例中，R2为由例如表2E中化学式表示的杂环基。
表2E
在一些实施例中，R2为由例如表2F中化学式表示的杂环基，其中在各环氮原子上的C1-6烷基可相同或不同。
表2F
在一些实施例中，R2为由例如表2G中化学式表示的杂环基，其中在各环氮原子上的C1-6烷基可相同或不同。
表2G
本发明一些实施例关于式(IIt)化合物，且R2为-Ar2-Ar3，其中Ar2和Ar3独立为视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的芳基或杂芳基：H、C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-6- 环烷基、C2-6二烷基羧酰胺基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、卤素、羟基和硝基。
在一些实施例中Ar2为芳环中包含5个原子的杂芳基且由下表3中的化学式表示：
表3
其中5-元杂芳基于环的任何可得位置键接，例如咪唑基环可于环氮原子之一(即咪唑-1-基)或环碳原子之一(即咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基)处连接且Ar3可键接至任何剩余的可得环原子。在一些实施例中，Ar2为杂芳基且Ar3为苯基。在一些实施例中，Ar2为苯基且Ar3为杂芳基(例如选自上文表2A中的杂芳基)。在一些实施例中，杂芳基和苯基视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代：H、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、卤素、羟基和硝基。
本发明一些实施例关于其中R2为式(B)的式(IIt)化合物：
其中：
R19为C1-8烷基或C3-7环烷基；且R20为F、C1、Br或CN。
本发明一些实施例关于其中R2为式(C)的式(IIt)化合物：
其中：
G选自由以下基团所组成的群组C(O)、C(O)NR25、C(O)O、OC(O)、C(S)、C(S)NR25、C(S)O、OC(S)、CR25R26、O、S、S(O)和S(O)2，其中R25和R26独立为H或C1-8烷基；且
R24为视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的C1-8烷基、C3-7环烷基、苯基或杂芳基：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-7-环烷基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、C2-6二烷硫基羧酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷硫基脲基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷硫基、卤素、羟基、羟基氨基和硝基。
本发明一些实施例关于式(IIt)化合物，其中R2为式(C)且G选自由C(O)、C(O)NR25、C(O)O、OC(O)、C(S)、C(S)NR25、C(S)O、OC(S)或CR25R26所组成的群组。在一些实施例中，R24为视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的C1-8烷基：C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、羧酰胺基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷基、卤素和羟基。
本发明一些实施例关于式(IIt)化合物，其中R2为式(C)且G选自由C(O)、C(O)NR25、C(O)O、OC(O)、C(S)、C(S)NR25、C(S)O、OC(S)或CR25R26所组成的群组。在一些实施例中，R24为视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的苯基C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、羧酰胺基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷基、卤素和羟基。
本发明一些实施例关于式(IIt)化合物，其中R2为式(C)且G选自由C(O)、C(O)NR25、 C(O)O、OC(O)、C(S)、C(S)NR25、C(S)O、OC(S)和CR25R26所组成的群组。在一些实施例中，R24为视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的杂芳基：C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、羧酰胺基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷基、卤素和羟基。在一些实施例中，R24选自由吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基所组成的群组。在一些实施例中，R24为吡啶基。
本发明一些实施例关于其中R25和R26独立为H或C1-2烷基的化合物。
本发明一些实施例关于式(IIt)化合物，其中R2为式(C)且G选自由O、S、S(O)或S(O)2所组成的群组。在一些实施例中，R24为视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的C1-8烷基：C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、羧酰胺基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷基、卤素和羟基。
本发明一些实施例关于式(IIt)化合物，其中R2为式(C)且G选自由O、S、S(O)或S(O)2所组成的群组。在一些实施例中，R24为视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的苯基C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、羧酰胺基、C1-4囟烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷基、卤素和羟基。
本发明一些实施例关于式(IIt)化合物，其中R2为式(C)且G选自由O、S、S(O)或S(O)2所组成的群组。在一些实施例中，R24为视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的杂芳基：C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、羧酰胺基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷基、卤素和羟基。在一些实施例中，R24选自由吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基所组成的群组。在一些实施例中，R24为吡啶基。
本发明一些实施例关于其中R1为H的化合物。
本发明一些实施例关于其中R2为式(C)基团的化合物：
其中G为：
-NHC(O)-、-NH-、-NHC(O)O-、-CH2NHC(O)-或键；且R24为H、各自视情况被1至2个选自由C1-4烷氧基和C1-7烷基所组成的群组的取代基取代的C1-8烷基或杂芳基。
在一些实施例中，R2选自由以下基团所组成的群组：
本发明一些实施例关于其中R2为式(C)的化合物：
其中
G为-CR25R26C(O)-、-C(O)-、-C(O)NR25-、-C(O)O-、-C(S)NR25-、-CR25R26-，或键，其中R25和R26各自独立为H或C1-8烷基；且R24为H、各自视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的C1-8烷基、C3-7环烷基、苯基、杂芳基或杂环基：C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基氨基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧基、C3-7环烷基、C2-8二烷基氨基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、卤素、杂芳基、杂环基、羟基和硝基，其中所述C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基氨基、杂芳基和苯基各自视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代：C1-4烷氧基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、C3-7环烷基、卤素、杂环基和苯基。
在一些实施例中，式(C)为-CR25R26C(O)R24。
在一些实施例中，式(C)为-C(O)R24。
在一些实施例中，式(C)为-C(O)NR25R24。
在一些实施例中，式(C)为-R24(即-G-为键)。
在一些实施例中，式(C)为-C(O)OR24。
在一些实施例中，式(C)为-C(S)NR25R24。
在一些实施例中，式(C)为-CR25R26R24。
本发明一些实施例关于化合物，其中R2为-C(O)OR24且R24为各自视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的C1-8烷基、C3-7环烷基、苯基、杂芳基或杂环基：C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基胺基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、卤素、杂芳基、杂环基、羟基、苯基、苯氧基和磺酸，其中所述C1-7烷基、苯基和苯氧基各自视情况被1至5个选自由氨基、C1-4卤烷氧基和杂环基所组成的群组的取代基取代。
本发明一些实施例关于化合物，其中R2为-C(O)OR24且R24为各自视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的C1-8烷基或C3-7环烷基：C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基磺酰基、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基氨基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、卤素、杂芳基、杂环基、羟基、苯基、苯氧基和磺酸。
本发明一些实施例关于化合物，其中R2为-C(O)OR24且R24为C1-8烷基或C3-7环烷基，其中所述C3-7环烷基视情况被1至5个选自由C1-4烷氧基、C1-7烷基、羧基、C2-8二烷基氨基和卤素所组成的群组的取代基取代。
本发明一些实施例关于化合物，其中R2为-C(O)OR24且R24为C1-8烷基或C3-7环烷基。
本发明一些实施例关于化合物，其中R2为-C(O)R24且R24为各自视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的C1-8烷基、C3-7环烷基、苯基、杂芳基或杂环基C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基氨基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、卤素、杂芳基、杂环基、羟基、苯基、苯氧基和磺酸，其中所述C1-7烷基、苯基和苯氧基各自视情况被1至5个选自由氨基、C1-4卤烷氧基和杂环基所组成的群组的取代基取代。
本发明一些实施例关于化合物，其中R2为-C(O)R24且R24为各自视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的C1-8烷基、杂芳基或杂环基：H、C1-4烷氧基、C1-7烷基、氨基、羧基、卤素、杂芳基、羟基、苯氧基和磺酸，其中所述C1-7烷基和苯氧基视情况被1至5个选自由氨基、C1-4卤烷氧基和杂环基所组成的群组的取代基取代。
本发明一些实施例关于化合物，其中R2为-C(O)R24或R24，且R24为各自视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的C1-8烷基、C3-7环烷基、苯基、杂芳基或杂环基：C1-5酰基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基、羰-C1-6烷氧基、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基氨基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、卤素、杂芳基、杂环基、羟基、苯基、苯氧基和磺酸，其中所述C1-7烷基、苯基和苯氧基各自视情况被1至 5个选自由氨基、C1-4卤烷氧基和杂环基所组成的群组的取代基取代。
本发明一些实施例关于化合物，其中R2为-CH2R24或-R24，且R24为各自视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的C1-8烷基、C3-7环烷基或杂芳基、C1-5酰基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、羰-C1-6-烷氧基、羧基、氰基、C3-7环烷基和羟基。
本发明一些实施例关于化合物，其中R2为-S(O)2R24且R24为各自视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的C1-8烷基、C3-7环烷基、苯基、杂芳基或杂环基：C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基氨基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、卤素、杂芳基、杂环基、羟基、苯基、苯氧基和磺酸，其中所述C1-7烷基、苯基和苯氧基各自视情况被1至5个选自由氨基、C1-4卤烷氧基和杂环基所组成的群组的取代基取代。
本发明一些实施例关于化合物，其中为-S(O)2R24且R24为C1-8烷基或杂芳基，且所述杂芳基视情况被1至5个C1-7烷基取代。
本发明一些实施例关于化合物，其中R2为-CH2(O)R24且R24为各自视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的C1-8烷基、C3-7环烷基、苯基、杂芳基或杂环基：C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基氨基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、卤素、杂芳基、杂环基、羟基、苯基、苯氧基和磺酸，其中所述C1-7烷基、苯基和苯氧基各自视情况被1至5个选自由氨基、C1-4卤烷氧基和杂环基所组成的群组的取代基取代。
本发明一些实施例关于化合物，其中R2为-CH2C(O)R24且R24为各自视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的苯基、杂芳基或杂环基：C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基磺酰基、氰基、C2-8二烷基氨基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、卤素、杂芳基和苯基。
本发明一些实施例关于化合物，其中R2为-CH2C(O)NHR24且R24为各自视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的C1-8烷基、C3-7环烷基、苯基、杂芳基或杂环基：C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基氨基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、卤素、杂芳基、杂环基、羟基、苯基、苯氧基和磺酸，其中所述C1-7烷基、苯基和苯氧基各自视情况被1至5个选自由氨基、C1-4卤烷氧基和杂环基所组成的群组的取代基取代。
本发明一些实施例关于化合物，其中R2为-CH2C(O)NHR24且其中R24为视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的苯基：C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4卤烷基和卤素。
本发明一些实施例关于其中D为N-R2的化合物，且其由式(IIv)表示：
其中式(IIv)中的各变数具有本文、上文和下文所述的含义。在一些实施例中，R2为视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的C1-8烷基、芳基或杂芳基：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-杂亚烷基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、C2-6二烷硫基羧酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷硫基脲基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷硫基、卤素、杂环基、羟基、羟基氨基和硝基。在一些实施例中，R2为吡啶基。在一些实施例中，R2为2-吡啶基。
在一些实施例中，R2选自由CH2CH2C(CH3)3、CH2CH2CH(CH3)2和CH2(CH2)4CH3所组成的群组。在一些实施例中，R2选自由以下基团所组成的群组：CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)(CH2CH3)、CH2(CH2)2CH3和CH2(CH3)3CH3。在一些实施例中，R2选自由以下基团所组成的群组：CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2OCH2CH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH2CH3、CH2OCH(CH3)2、CH2OCH2CH(CH3)2、CH2CO2H、CH2CH2CO2H、CH2OH、CH2CH2OH和CH2CH2CH2OH。在一些实施例中，R2选自由以下基团所组成的群组：CH2SCH3、CH2SCH2CH3、CH2SCH2CH2CH3、CH2SCH(CH3)2、CH2SCH2(CH2)2CH3、CH2CH2SCH3、CH2CH2SCH2CH3、CH2CH2SCH2CH2CH3、CH2CH2SCH(CH3)2、CH2CH2SCH2(CH2)2CH3、CH2S(O)CH3、CH2S(O)CH2CH3、CH2S(O)CH2CH2CH3、CH2S(O)CH(CH3)2、CH2S(O)CH2(CH2)2CH3、CH2CH2S(O)CH3、CH2CH2S(O)CH2CH3、CH2CH2S(O)CH2CH2CH3、CH2CH2S(O)CH(CH3)2、CH2CH2S(O)CH2(CH2)2CH3、CH2S(O)2CH3、CH2S(O)2CH2CH3、CH2S(O)2CH2CH2CH3、CH2S(O)2CH(CH3)2、CH2S(O)2CH2(CH2)2CH3、CH2CH2S(O)2CH3、CH2CH2S(O)2CH2CH3、CH2CH2S(O)2CH2CH2CH3、CH2CH2S(O)2CH(CH3)2和CH2CH2S(O)2CH2(CH2)2CH3。在一些实 施例中，R2为CH2-环丙基。在一些实施例中，R2选自由以下基团所组成的群组：CH2OCH2-环丙基、CH2OCH2-环丁基、CH2OCH2-环戊基、CH2OCH2-环己基、CH2OCH2CH2-环丙基、CH2OCH2CH2-环丁基、CH2OCH2CH2-环戊基、CH2OCH2CH2-环己基、CH2CH2OCH2-环丙基、CH2CH2OCH2-环丁基、CH2CH2OCH2-环戊基、CH2CH2OCH2-环己基、CH2CH2OCH2CH2-环丙基、CH2CH2OCH2CH2-环丁基、CH2CH2OCH2CH2-环戊基和CH2CH2OCH2CH2-环己基。在一些实施例中，R2选自由以下基团所组成的群组1，2，4-噁二唑-3-基1，2，4-噁二唑-5-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，2，4-***-5-基和1，2，4-***-1-基、3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基、3-甲基-1，2，4-***-5-基、3-乙基-1，2，4-***-5-基、3-甲基-1，2，4-***-1-基、3-乙基-1，2，4-***-1-基、5-甲基-1，2，4-***-1-基和5-乙基-1，2，4-***-1-基。
在一些实施例中，化合物为式(IIv)且R2为在环中包含5个原子的杂芳基，且选自表2A所示基团。在一些实施例中，R2为视情况被1至4个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的5-元杂芳基；C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-6-环烷基-C1-3-杂亚烷基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、C2-6二烷硫基羧酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷硫基脲基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷硫基、卤素、杂环基、羟基、羟基氨基和硝基。
在一些实施例中，R2为选自如表2B至表2G所示基团的杂环基。
本发明一些实施例关于式(IIv)化合物，且R2为-Ar2-Ar3，其中Ar2和Ar3独立为视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的芳基或杂芳基：H、C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-6-环烷基、C2-6二烷基羧酰胺基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、卤素、羟基和硝基。在一些实施例中，Ar2为在芳香环上包含5个原子的杂芳基且选自表3所示基团。在一些实施例中，Ar2为杂芳基且Ar3为苯基。在一些实施例中，Ar2为苯基且Ar3为杂芳基(例如选自上文表2A或表4的杂芳基)。在一些实施例中，杂芳基和所述苯基视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代：C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氰基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、卤素、羟基和硝基。
本发明一些实施例关于其中D为N-R2的化合物。在一些实施例中，R2为式(B)：
其中R19为C1-8烷基或C3-7环烷基；且R20为F、Cl、Br或CN。
本发明一些实施例关于其中R2为式(C)的式(IIv)化合物：
其中G选自由以下基团所组成的群组：C(O)、C(O)NR25、C(O)O、C(S)、C(S)NR25、C(S)O、CR25R26和S(O)2，其中R25和R26独立为H或C1-8烷基，且
R24为视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的C1-8烷基、C3-7环烷基、苯基或杂芳基：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-7-环烷基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、C2-6二烷硫基羧酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷硫基脲基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷硫基、卤素、羟基、羟基氨基和硝基。
本发明一些实施例关于式(IIv)化合物，其中R2为式(C)且R24为视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的C1-8烷基：C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、羧酰胺基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷基、卤素和羟基。
在一些实施例中，基团-G-R24选自由以下基团所组成的群组：C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)CH2CH2CH2CH3、C(O)C(CH3)3、C(O)CH2C(CH3)3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)(CH2CH3)、CH2(CH2)2CH3、C(CH3)3、CH2(CH2)3CH3、C(O)NHCH3、C(O)NHCH2CH3、C(O)NHCH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)2、C(O)NHCH2(CH2)2CH3、C(O)N(CH3)2、C(O)N(CH3)CH2CH3、C(O)NH(CH2CH3)2、CO2CH3、 CO2CH2CH3、CO2CH2CH2CH3、CO2CH(CH3)2、CO2CH2(CH2)2CH3、CO2C(CH3)3、CO2CH(CH3)CH2CH3、CO2CH2CH(CH3)2、CO2CH2(CH2)3CH3、CO2CH(CH3)CH2CH2CH3、CO2CH2CH(CH3)CH2CH3、CO2CH2CH2CH(CH3)2和CO2CH2C(CH3)3。
本发明一些实施例关于式(IIv)化合物，其中R2为式(C)且R24为视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的苯基：C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、羧酰胺基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷基、卤素和羟基。
本发明一些实施例关于式(IIv)化合物，其中R2为式(C)且R24为视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的杂芳基C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、羧酰胺基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷基、卤素和羟基。在一些实施例中，R24选自由吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基所组成的群组。在一些实施例中，R24为吡啶基。
本发明一些实施例关于其中R25和R26独立为H或C1-2烷基化合物。
在一些实施例中，A和B都为-CH2CH2-、D为NR2、E为CH、 
为单键且K为单键，所述实施例可由如下所示的式(IIx)表示：
其中式(IIx)中的各变数具有本文、上文和下文所述的含义。在一些实施例中，化合物为式(IIx)且Q为O(即氧原子)或NH。
在一些实施例中，本发明化合物为式(IIx)其中R2为式(C)；所述实施例可由如下所示的式(IIy)表示：
其中式(IIy)中的各变数具有本文、上文和下文所述的含义。在一些实施例中，G为C(O)、C(O)NR25、C(O)O、C(S)、C(S)NR25、C(S)O、CR25R26或S(O)2。在一些实施例中，G为C(O)且可由如下所示的式(IIz)表示：
其中式(IIz)中的各变数具有本文、上文和下文所述的含义。在一些实施例中，G为C(O)O且可由如下所示的式(IIIa)表示
其中式(IIIa)中的各变数具有本文、上文和下文所述的含义。
在一些实施例中，化合物为式(IIz)或(IIIa)且R24为视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的C1-8烷基、C3-7环烷基、苯基或杂芳基：C1-5酰基、C1-5 酰氧基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-6-环烷基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、C2-6二烷硫基羧酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷硫基脲基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷硫基、卤素、羟基、羟基氨基和硝基。
在一些实施例中，化合物为式(IIz)或(IIIa)且R24为视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的C1-8烷基，C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-6-环烷基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、C2-6二烷硫基羧酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷硫基脲基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷硫基、卤素、羟基、羟基氨基和硝基。
在一些实施例中，化合物为式(IIz)或(IIIa)且R24为视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的苯基C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-6-环烷基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、C2-6二烷硫基羧酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷硫基脲基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷硫基、卤素、羟基、羟基氨基和硝基。在一些实施例中，苯基被1至4个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代：C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、羧酰胺基、羧基、C3-7环烷基、C2-8二烷基氨基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷硫基和卤素。在一些实施例中，苯基被1至4个选自由C1-4烷基磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基和卤素所组成的群组的取代基取代。
在一些实施例中，化合物为式(IIz)或(IIIa)且R24为视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的杂芳基：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-6-环烷基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、C2-6二烷硫基羧酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷硫基脲基，C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基 亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷硫基、卤素、羟基、羟基氨基和硝基。在一些实施例中，杂芳基被1至4个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代：C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、羧酰胺基、羧基、C3-7环烷基、C2-8二烷基氨基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷硫基和卤素。在一些实施例中，杂芳基被1至4个选自由C1-4烷基磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基和卤素所组成的群组的取代基取代。在一些实施例中，杂芳基为例如上文表2A所示的5-元杂芳基。在一些实施例中，杂芳基为例如上文表4所示的6-元杂芳基。在一些实施例中，杂芳基选自由吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基所组成的群组。在一些实施例中，杂芳基为吡啶基。
在一些实施例中，R24为1-甲基-1H-咪唑-4-基或2，4-二甲基-噻唑-5-基。
在一些实施例中，化合物为式(IIy)、(IIx)或(IIIa)且Q为NR4、O、S、S(O)或S(O)2。在其它实施例中，Q为NH或O。
本发明一些实施例关于其中Ar1为视情况被R13、R14、R15、R16和R17取代的芳基或杂芳基的化合物；
其中R13选自由以下基团所组成的群组：C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、氨基甲酰亚氨基、羧酰胺基、羧基、氰基、C2-6二烷基氨基、卤素、杂环基、杂环基-氧基、杂环基-羰基、杂芳基、杂芳基羰基和磺酰胺基，且其中所述C1-6芳基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基磺酰胺基、烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基甲酰亚氨基、C2-6二烷基氨基、杂环基、杂环基-羰基和杂芳基各自视情况被1至5个独立选自由以下基团所组成的群组的取代基取代：C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰基、羧基、C3-7环烷氧基、C2-6二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、杂芳基、杂环基、羟基、苯基和膦酰氧基，其中所述C1-7烷基和C1-4烷基羧酰胺基各自视情况被1至5个选自由C1-4烷氧基和羟基所组成的群组的取代基取代；且
R14、R15、R16和R17各自独立选自由以下基团所组成的群组：C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、氨基甲酰亚氨基、羧酰胺基、氰基、C2-6二烷基氨基和卤素。
本发明一些实施例关于其中Ar1为芳基的化合物。
本发明一些实施例关于其中Ar1为杂芳基的化合物。
本发明一些实施例关于其中Ar1为视情况被R13、R14、R15、R16和R17取代的苯基的化合物；
其中R13选自由以下基团所组成的群组：C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、氨基甲酰亚氨基、羧酰胺基、羧基、氰基、C2-6二烷基氨基、C1-4卤烷基、卤素、杂环基、杂环基-氧基、杂环基-羰基、杂芳基、杂芳基羰基和磺酰胺基，且其中C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基甲酰亚氨基、C2-6二烷基氨基、杂环基、杂环基-羰基和杂芳基各自视情况被1至5个独立选自由以下基团所组成的群组的取代基取代：C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰基、羧基、C3-7环烷氧基、C2-6二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、杂芳基、杂环基、羟基、苯基和膦酰氧基，其中所述C1-7烷基和C1-4烷基羧酰胺基视情况被1至5个选自由C1-4烷氧基和羟基所组成的群组的取代基取代；且
R14、R15、R16和R17各自独立选自由以下基团所组成的群组：C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、氨基甲酰亚氨基、羧酰胺基、氰基、C2-6二烷基氨基、C1-4卤烷基和卤素。
本发明一些实施例关于化合物，其中Ar1为视情况被R13、R14、R15、R16和R17取代的苯基；
其中R13选自由以下基团所组成的群组：C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基甲酰亚氨基、羧酰胺基、羧基、氰基、C2-6二烷基氨基、卤素、杂环基、杂环基-氧基、杂环基-羰基、杂芳基、杂芳基羰基和磺酰胺基，且其中C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基甲酰亚氨基、C2-6二烷基氨基、杂环基、杂环基-羰基和杂芳基各自视情况被1至5个独立选自由以下基团所组成的群组的取代基取代：C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰基、羧基、C2-6二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、杂芳基、杂环基、羟基、苯基和膦酰氧基，其中所述C1-7烷基和C1-4烷基羧酰胺基视情况被1至5个选自由C1-4烷氧基和羟基所组成的群组的取代基取代，且
R14、R15、R16和R17各自独立选自由以下基团所组成的群组：C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、氨基甲酰亚氨基、羧酰胺基、氰基、C2-6二烷基氨基和卤素。
本发明一些实施例关于化合物，其中Ar1为视情况被R13、R14、R15、R16和R17取代的苯基；
其中R13选自由以下基团所组成的群组：C1-4酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4 烷基氨基、C1-6烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基甲酰亚氨基、羧酰胺基、羧基、氰基、C2-6二烷基氨基、卤素、杂环基、杂环基-氧基、杂环基-羰基、杂芳基、杂芳基羰基和磺酰胺基，且其中所述C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基甲酰亚氨基、C2-6二烷基氨基、杂环基、杂环基-羰基和杂芳基各自视情况被1至5个独立选自由以下基团所组成的群组的取代基取代：C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰基、羧基、C2-6二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、杂芳基、杂环基、羟基、苯基和膦酰氧基，其中所述C1-7烷基和C1-4烷基羧酰胺基视情况被1至5个选自由C1-4烷氧基和羟基所组成的群组的取代基取代；且
R14、R15、R16，和R17各自独立选自由C1-8烷基和卤素所组成的群组。
本发明一些实施例关于其中Ar1为苯基的化合物。在一些实施例中，苯基视情况被R13取代。在一些实施例中，R13选自由以下基团所组成的群组：H、C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、羧酰胺基、C3-7环烷基、卤素和磺酰胺基。
在一些实施例中，R13选自由以下基团所组成的群组：C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)CH2CH2CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)(CH2CH3)、CH2(CH2)2CH3、CH2(CH2)3CH3、CH2(CH2)4CH3、CH2(CH2)5CH3、C(O)NHCH3、C(O)NHCH2CH3、C(O)NHCH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)、C(O)NHCH2(CH2)2CH3、CCH、S(O)2NHCH3、S(O)2NHCH2CH3、S(O)2NHCH2CH2CH3、S(O)2NHCH(CH3)2、S(O)2NHCH2(CH2)2CH3和S(O)2NHCH(CH3)CH2CH3。
在一些实施例中，R13选自由以下基团所组成的群组：S(O)CH3 S(O)CH2CH3、S(O)CH2CH2CH3、S(O)CH(CH3)2、S(O)CH2(CH2)2CH3、S(O)CH(CH3)CH2CH3、S(O)2CH3、S(O)2CH2CH3、S(O)2CH2CH2CH3、S(O)2CH(CH3)2、S(O)2CH2(CH2)2CH3、S(O)2CH(CH3)CH2CH3、SCH3、SCH2CH3、SCH2CH2CH3、SCH(CH3)2和SCH2(CH2)2CH3。
在一些实施例中，R13选自由以下基团所组成的群组：氨基、芳基磺酰基、羧基、氰基、C3-7环烷基、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基和C1-4卤烷硫基。在一些实施例中，R13选自由以下基团所组成的群组：苯磺酰基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、Cl、F、Br、OCF3、OCHF2、OCH2CF3、CF3、CHF2、CH2CF3、SCF3、SCHF2和SCH2CF3。在一些实施例中，R13选自由杂环基、杂芳基、C4-7酮基-环烷基、苯氧基和苯基所组成的群组。在一些实施例中，R13选自由以下基团所组成的群组：吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、1-酮基-1λ4-硫代吗啉-4- 基、1，1-二酮基-1λ6-硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、4-乙基-哌嗪-1-基、4-丙基-哌嗪-1-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、2，5-二酮基-咪唑烷-4-基、2，4-二酮基-噻唑烷-5-基、4-酮基-2-硫基-噻唑烷-5-基、3-甲基-2，5-二酮基-咪唑烷-4-基、3-甲基-2，4-二酮基-噻唑烷-5-基、3-甲基-4-酮基-2-硫基-噻唑烷-5-基、3-乙基-2，5-二酮基-咪唑烷-4-基、3-乙基-2，4-二酮基-噻唑烷-5-基和3-乙基-4-酮基-2-硫基-噻唑烷-5-基。在一些实施例中，R13选自由以下基团所组成的群组：1H-咪唑-4-基、[1，2，4]***-1-基、[1，2，3]***-1-基、[1，2，4]***-4-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、咪唑-1-基、噁唑-5-基、噁唑-2-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、[1，3，4]噻二唑-2-基、[1，2，4]噁二唑-3-基、[1，2，4]噻二唑-3-基、四唑-1-基、嘧啶-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基、1，3-二酮基-1，3-二氢-异吲哚-2-基和[1，2，3]噻二唑-4-基。在一些实施例中，R13为视情况被1至5个独立选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的C1-8烷基或C1-4烷氧基：C1-4烷氧基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、杂环基、羟基和苯基。在一些实施例中，R13为视情况被1至5个独立选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的C1-4烷基磺酰基：C1-4烷氧基、羧酰胺基、杂芳基、杂环基和苯基。在一些实施例中，C1-4烷基磺酰基被杂芳基取代。在一些实施例中，杂芳基选自由以下基团所组成的群组：1H-咪唑-4-基、[1，2，4]***-1-基、[1，2，3]***-1-基、[1，2，4]***-4-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、咪唑-1-基、噁唑-5-基、噁唑-2-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、[1，3，4]噻二唑-2-基、[1，2，4]噁二唑-3-基、[1，2，4]噻二唑-3-基、四唑-1-基、嘧啶-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基、1，3-二酮基-1，3-二氢-异吲哚-2-基和[1，2，3]噻二唑-4-基。在一些实施例中，R13为视情况被1至5个独立选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的芳基磺酰基、杂芳基、苯氧基或苯基：C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、羧酰胺基、羧基、氰基、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷硫基和羟基。在一些实施例中，R13为视情况被1至5个独立选自由C1-4烷氧基、C1-8烷基、氰基、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基和羟基所组成的群组的取代基取代的芳基磺酰基、杂芳基、苯氧基或苯基。
本发明一些实施例关于其中Ar1为苯基的化合物。在一些实施例中，苯基视情况被R13取代。在一些实施例中，R13为式(A)基团
其中：
“p”和“r”独立为0、1、2或3；且R18为H、C1-5酰基、C2-6烯基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-6二烷基羧酰胺基、卤素、杂芳基、或苯基，且其中杂芳基或苯基可视情况被1至5个独立选自由C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-6炔基、C2-8二烷基氨基、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基和羟基所组成的群组的取代基取代。在一些实施例中，p＝0且r＝0。在一些实施例中，R18为视情况被1至5个独立选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的杂芳基或苯基：C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-6炔基、C2-8二烷基氨基、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基和羟基。在一些实施例中，杂芳基选自由以下基团所组成的群组：1H-咪唑-4-基、[1，2，4]***-1-基、[1，2，3]***-1-基、[1，2，4]***-4-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、咪唑-1-基、噁唑-5-基、噁唑-2-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、[1，3，4]噻二唑-2-基、[1，2，4]噁二唑-3-基、[1，2，4]噻二唑-3-基、四唑-1-基、嘧啶-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基、1，3-二酮基-1，3-二氢-异吲哚-2-基和[1，2，3]噻二唑-4-基。在一些实施例中，p＝0且r＝1。在一些实施例中，R18为羰-C1-6-烷氧基或羧基。在一些实施例中，p＝2且r＝1。在一些实施例中，R18为H、C1-5酰基或C1-8烷基。
本发明一些实施例关于其中Ar1为苯基的化合物。在一些实施例中，Ar1为视情况被R14、R15、R16和R17取代的苯基。在一些实施例中，R14、R15、R16和R17独立选自由以下基团所组成的群组：H、C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基脲基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-7环烷基、卤素、C1-4卤烷氧基和C1-4卤烷基。在一些实施例中，R14、R15、R16和R17为卤素。在另一实施例中，所述卤素为氟原子。
本发明一些实施例关于化合物，其中Ar1为苯基且R13在苯基对位上被取代；所述实施例可由如下所示的式(IIIc)表示.
其中式(IIIc)中的各变数具有本文、上文和下文所述的含义。
本发明一些实施例关于化合物，其中Ar1为苯基且两个相邻的R14、R15、R16和R17和与它们连接的原子一起形成与苯基稠合的5、6或7元环烷基、环烯基或杂环基，其中5、6、或7元基团视情况被卤素取代。在一些实施例中，苯基和两个相邻的R14、R15、R16和R17基团形成如表5所示的5、6或7元稠环烷基：
表5
其中“a”为1、2或3以产生与所述苯基稠合的5、6或7元环烷基，其中所述环烷基与苯基之间共用两个环碳原子。在一些实施例中，1、2或3个碳原子被选自(非限制性)O、S和N的杂原子置换，其中N被H或C1-4烷基取代。在一些实施例中，所述两个相邻的基团与苯基形成5元杂环基。在一些实施例中，5元杂环基与苯基一起为2，3-二氢-苯并呋喃-5-基或苯并[1，3]间二氧杂戊烯-5-基。在一些实施例中，所述两个相邻的基团与苯基形成6元杂环基。在一些实施例中，6元杂环基与苯基一起为2，3-二氢-苯并[1，4]二氧己环-6-基或2，3-二氢-苯并[1，4]二氧己环-2-基。在一些实施例中，所述两个相邻的基团与苯基形成7元杂环基。在一些实施例中，7元杂环基与苯基一起为3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂卓-7-基。
本发明一些实施例关于化合物，其中Ar1为视情况被R13、R14、R15和R16取代的吡啶基；
其中R13选自由以下基团所组成的群组：C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、氨基甲酰亚氨基、羧酰胺基、羧基、氰基、C2-6二烷基氨基、卤素、杂环基、杂环基-氧基、杂环基-羰基、杂芳基和磺酰胺基，且其中C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基甲酰亚氨基、C2-6二烷基氨基、杂环基、杂环基-羰基和杂芳基各自视情况被1至5个独立选自由以下基团所组成的群组的取代基取代：C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰基、羧基、C3-7环烷氧基、C2-6二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、杂芳基、杂环基、羟基、苯基和膦酰氧基，其中所述C1-7烷基和C1-4烷基羧酰胺基视情况被1至5个选自由C1-4烷氧基和羟基所组成的群组的取代基取代；且
R14、R15和R16各自独立选自由以下基团所组成的群组：C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷 硫基、氨基、氨基甲酰亚氨基、羧酰胺基、氰基、C2-6二烷基氨基和卤素。
本发明一些实施例关于化合物，其中Ar1为视情况被R13、R14、R15和R16取代的吡啶基，
其中R13选自由以下基团所组成的群组：C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、C2-6二烷基氨基、卤素、杂环基和磺酰胺基，且其中C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C2-6二烷基氨基和杂环基各自视情况被1至5个独立选自由以下基团所组成的群组的取代基取代：C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基、C3-7环烷氧基、杂芳基、羟基、苯基和膦酰氧基；且
R14、R15和R16各自独立选自由以下基团所组成的群组：C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、氨基甲酰亚氨基、羧酰胺基、氰基、C2-6二烷基氨基和卤素。
本发明一些实施例关于化合物，其中Ar1为视情况被R13、R14、R15和R16取代的吡啶基；
其中R13选自由以下基团所组成的群组：C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、C2-6二烷基氨基、卤素、杂环基和磺酰胺基，且其中C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C2-6二烷基氨基和杂环基各自视情况被1至5个独立选自由以下基团所组成的群组的取代基取代：C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基、C3-7环烷氧基、杂芳基、羟基、苯基和膦酰氧基；且
R14、R15和R16各自独立选自由C1-8烷基和卤素所组成的群组。
本发明一些实施例关于如下所示的式(IIId)化合物
其中式(IIId)中的各变数具有本文、上文和下文所述的含义。
本发明一些实施例关于如下所示的式(IIId-1)和(IIId-2)化合物
其中式(IIId-1)和(IIId-2)中的各变数具有本文、上文和下文所述的含义。
本发明一些实施例关于其中Ar1为杂芳基的化合物。在一些实施例中，杂芳基视情况被R13取代。在一些实施例中，R13选自由以下基团所组成的群组：H、C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、羧酰胺基、C3-7环烷基、卤素和磺酰胺基。在一些实施例中，R13选自由以下基团所组成的群组：C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)CH2CH2CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)(CH2CH3)、CH2(CH2)2CH3、CH2(CH2)3CH3、CH2(CH2)4CH3、CH2(CH2)5CH3、C(O)NHCH3、C(O)NHCH2CH3、C(O)NHCH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)2、C(O)NHCH2(CH2)2CH3、CCH、S(O)2NHCH3、S(O)2NHCH2CH3、S(O)2NHCH2CH2CH3、S(O)2NHCH(CH3)2、S(O)2NHCH2(CH2)2CH3和S(O)2NHCH(CH3)CH2CH3。
在一些实施例中，R13选自由以下基团所组成的群组：S(O)CH3 S(O)CH2CH3、S(O)CH2CH2CH3、S(O)CH(CH3)2、S(O)CH2(CH2)2CH3、S(O)CH(CH3)CH2CH3、S(O)2CH3、S(O)2CH2CH3、S(O)2CH2CH2CH3、S(O)2CH(CH3)2、S(O)2CH2(CH2)2CH3、S(O)2CH(CH3)CH2CH3、SCH3、SCH2CH3、SCH2CH2CH3、SCH(CH3)2和SCH2(CH2)2CH3。
在一些实施例中，R13选自由以下基团所组成的群组：氨基、芳基磺酰基、羧基、氰基、C3-7环烷基、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基和C1-4卤烷硫基。在一些实施例中，R13选自由以下基团所组成的群组：苯磺酰基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、Cl、F、Br、OCF3、OCHF2、OCH2CF3、CF3、CHF2、CH2CF3、SCF3、SCHF2和SCH2CF3。在一些实施例中，R13选自由杂环基、杂芳基、C4-7酮基-环烷基、苯氧基和苯基所组成的群组。在一些实施例中，R13选自由以下基团所组成的群组：吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、1-酮基-1λ4-硫代吗啉-4-基、1，1-二酮基-1λ6-硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、4-乙基-哌嗪-1-基、4-丙 基-哌嗪-1-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、2，5-二酮基-咪唑烷-4-基、2，4-二酮基-噻唑烷-5-基、4-酮基-2-二酮基-噻唑烷-5-基、3-甲基-2，5-二酮基-咪唑烷-4-基、3-甲基-2，4-二酮基-噻唑烷-5-基、3-甲基-4-酮基-2-二酮基-噻唑烷-5-基、3-乙基-2，5-二酮基-咪唑烷-4-基、3-乙基-2，4-二酮基-噻唑烷-5-基和3-乙基-4-酮基-2-二酮基-噻唑烷-5-基。在一些实施例中，R13选自由以下基团所组成的群组：1H-咪唑-4-基、[1，2，4]***-1-基、[1，2，3]***-1-基、[1，2，4]***4-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、咪唑-1-基、噁唑-5-基、噁唑-2-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、[1，3，4]噻二唑-2-基、[1，2，4]噁二唑-3-基、[1，2，4]噻二唑-3-基、四唑-1-基、嘧啶-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基、1，3-二酮基-1，3-二氢-异吲哚-2-基和[1，2，3]噻二唑-4-基。在一些实施例中，R13为视情况被1至5个独立选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的C1-8烷基或C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、杂环基、羟基和苯基。在一些实施例中，R13为视情况被1至5个独立选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的C1-4烷基磺酰基：C1-4烷氧基、羧酰胺基、杂芳基、杂环基和苯基。在一些实施例中，C1-4烷基磺酰基被杂芳基取代。在一些实施例中，杂芳基选自由以下基团所组成的群组：1H-咪唑-4-基、[1，2，4]***-1-基、[1，2，3]***-1-基、[1，2，4]***-4-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、咪唑-1-基、噁唑-5-基、噁唑-2-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、[1，3，4]噻二唑-2-基、[1，2，4]噁二唑-3-基、[1，2，4]噻二唑-3-基、四唑-1-基、嘧啶-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基、1，3-二酮基-1，3-二氢-异吲哚-2-基和[1，2，3]噻二唑-4-基。在一些实施例中，R13为视情况被1至5个独立选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的芳基磺酰基、杂芳基、苯氧基或苯基：C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、羧酰胺基、羧基、氰基、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷硫基和羟基。在一些实施例中，R13为视情况被1至5个独立选自由C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基和羟基所组成的群组的取代基取代的芳基磺酰基、杂芳基、苯氧基或苯基。
本发明一些实施例关于其中Ar1为杂芳基的化合物。在一些实施例中，杂芳基视情况被R13取代。在一些实施例中，R13为式(A)：
其中
“p”和“r”独立为0、1、2或3，且R18为H、C1-5酰基、C2-6烯基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-6二烷基羧酰胺基、卤素、杂芳基、或苯基，且其中杂芳基或苯基可视情况被1至5个独立选自由C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-6炔基、C2-8二烷基氨基、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基和羟基所组成的群组的取代基取代。在一些实施例中，p＝0且r＝0。在一些实施例中，R18为视情况被1至5个独立选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的杂芳基或苯基：C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-6炔基、C2 8二烷基氨基、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基和羟基。在一些实施例中，杂芳基选自由以下基团所组成的群组：1H-咪唑-4-基、[1，2，4]***-1-基、[1，2，3]***-1-基、[1，2，4]***-4-基，吡咯-1-基、吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、咪唑-1-基、噁唑-5-基、噁唑-2-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、[1，3，4]噻二唑-2-基、[1，2，4]噁二唑-3-基、[1，2，4]噻二唑-3-基、四唑-1-基、嘧啶-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基、1，3-二酮基-1，3-二氢-异吲哚-2-基和[1，2，3]噻二唑-4-基。在一些实施例中，p＝0且r＝1。在一些实施例中，R16为羰-C1-6-烷氧基或羧基。在一些实施例中，p＝2且r＝1。在一些实施例中，R18为H、C1-5酰基或C1-8烷基。
本发明一些实施例关于其中Ar1为杂芳基的化合物。在一些实施例中，Ar1为视情况被R14、R15、R16和R17取代的杂芳基。在一些实施例中，R14-R17独立选自由以下基团所组成的群组：H、C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基脲基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-7环烷基、卤素、C1-4囱烷氧基和C1-4卤烷基。在一些实施例中，R14、R15、R16和R17为卤素。在另一实施例中，所述卤素为氟。
本发明一些实施例关于其中Ar1为杂芳基的化合物。在一些实施例中，杂芳基视情况被R14、R15 R16和R17取代，其中两个相邻的R14、R15、R16和R17与和它们连接的原子一起形成与杂芳基稠合的5、6或7元环烷基、环烯基或杂环基，其中5、6或7元基团视情况被卤素取代。在一些实施例中，所述两个相邻的基团形成与杂芳基稠合的5元杂环基。在一些实施例中，所述两个相邻的基团形成与杂芳基稠合的6元杂环基。在一些实施例中，所述两个相邻的基团形成与杂芳基稠合的7元杂环基。
本发明一些实施例关于化合物，其中R3和R4独立为H或CH3。
本发明一些实施例关于化合物，其中M和J都为N(即氮原子)且T为CR5。在一些实施例中，Z和U都为C(即碳原子)；所述实施例可由如下所示的式(IIIe)表示：
其中式(IIIe)中的各变数具有本文、上文和下文所述的含义。
本发明一些实施例关于化合物，其中V为键；所述实施例由如下所示的式(IIIg)表示：
其中式(IIIg)中的各变数具有本文、上文和下文所述的含义。本发明一些实施例关于化合物，其中W为N。本发明一些实施例关于化合物，其中X为CR9且Y为CR10。在一些实施例中，V为键且由式(IIIi)表示：
其中式(IIIi)中的各变数具有本文、上文和下文所述的含义。在一些实施例中W为N(即氮原子)。
本发明一些实施例关于其中X为N且Y为CR10的化合物。在另一实施例中，V为键且由式(IIIk)表示：
其中式(IIIk)中的各变数具有本文、上文和下文所述的含义。在一些实施例中W为N(即氮原子)。
本发明一些实施例关于化合物，其中X为CR9且Y为N。在一些实施例中，V为键且由式(IIIm)表示：
其中式(IIIm)中的各变数具有本文、上文和下文所述的含义。在一些实施例中W为N(即氮原子)。
本发明一些实施例关于化合物，其中X和Y都为N。在一些实施例中，V为键且由式(IIIo)表示：
其中式(IIIo)中的各变数具有本文、上文和下文所述的含义。在一些实施例中W为N(即氮原子)。
本发明一些实施例关于式(H7)化合物：
其中
A为-CH2-或-CH2CH2-；
B为-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
E为CH：
D为N-R2；
K为-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-或键，
Q为O、S、S(O)、S(O)2、NH；
R5为H、CH3或N(CH3)2；
R10为H或CH3；
R2为-CR25R26C(O)R24、-C(O)R24、-C(O)NR25R24、-R24、-C(O)OR24、-C(S)NR25R24或-CR25R26R24，其中R24为视情况被1至5个独立选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的C1-8烷基、C3-7环烷基、苯基、杂芳基或杂环基：C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基氨基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、卤素、杂芳基、杂环基、羟基、苯基、苯氧基和磺酸，其中所述C1-7烷基、苯基和苯氧基各自视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代：氨基、C1-4卤烷氧基和杂环基；且R25和R26各自独立为H或C1-8烷基；且
Ar1为视情况被R13、R14、R15、R16和R17取代的芳基或杂芳基；其中R13选自由以下基团所组成的群组：C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、氨基甲酰亚氨基、羧酰胺基、羧基、氰基、C2-6二烷基氨基、卤素、杂环基、杂环基-氧基、杂环基-羰基、杂芳基和磺酰胺基，且其中C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基磺酰胺基、烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基甲酰亚氨基、C2-4二烷基氨基、杂环基、杂环基-羰基和杂芳基各视情况被1至5个独立选自由以下基团所组成的群组的取代基取代：C1-6酰基磺酰胺基、 C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰基、羧基、C3-7环烷氧基、C2-6二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、杂芳基、杂环基、羟基、苯基和膦酰氧基，其中所述C1-7烷基和C1-4烷基羧酰胺基各自视情况被1至5个自由C1-4烷氧基和羟基所组成的群组的取代基取代；且
R14、R15、R16和R17各自独立选自由以下基团所组成的群组：C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、氨基甲酰亚氨基、羧酰胺基、氰基、C2-6二烷基氨基和卤素。
本发明一些实施例关于式(H7)化合物：
A和B都为-CH2CH2-；
E为CH：
为单键。
D为N-R2；
K为键；
Q为O或NH；
R5和R10都为H；
R2为-C(O)OR24且R24为各自视情况被1至5个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的C1-8烷基或C3-7环烷基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-7二烷基氨基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、卤素、杂芳基、杂环基、羟基、苯基和苯氧基；且
Ar1为视情况被R13、R14、R15、R16和R17取代的芳基或杂芳基；其中R13选自由以下基团所组成的群组：C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、氨基甲酰亚氨基、羧酰胺基、羧基、氰基、C2-6二烷基氨基、卤素、杂环基、杂环基-氧基、杂环基-羰基、杂芳基和磺酰胺基，且其中C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基磺酰胺基、烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基甲酰亚氨基、C2-6二烷基氨基、杂环基、杂环基-羰基和杂芳基各自视情况被1至5个独立选自由以下基团所组成的群组的取代基取代：C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰基、羧基、C3-7环烷氧基、C2-6二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、杂芳基、杂环基、羟基、苯基和膦酰氧基，其中所述C1-7烷基和C1-4烷基羧酰胺基各自视情况被1至5个选自由C1-4烷氧基和羟基所组成的群组的取代基取代，且
R14、R15、R16，和R17各自独立选自由C1-4烷氧基、C1-8烷基和卤素所组成的群组。
本发明一些实施例关于式(H7)化合物
A和B都为-CH2CH2-；
E为CH；
D为N-R2，
K为键；
Q为O或NH；
R5和R10都为H；
R2为-C(O)OR24其中R24为C1-8烷基或C3-7环烷基，
Ar1为视情况被R13、R14、R15、R16和R17取代的苯基、3-吡啶基或2-吡啶基，
其中R13选自由以下基团所组成的群组：C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基甲酰亚氨基、羧酰胺基、羧基、氰基、C2-6二烷基氨基、卤素、杂环基、杂环基-氧基、杂环基-羰基、杂芳基、杂芳基羰基和磺酰胺基，且其中C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基甲酰亚氨基、C2-6二烷基氨基、杂环基、杂环基-羰基和杂芳基各自视情况被1至5个独立选自由以下基团所组成的群组的取代基取代：C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰基、羧基、C2-6二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、杂芳基、杂环基、羟基、苯基和膦酰氧基，其中所述C1-7烷基和C1-4烷基羧酰胺基视情况被1至5个选自由C1-4烷氧基和羟基所组成的群组的取代基取代，且
R14、R15、R16和R17各自独立为CH3或F。
在一些实施例中，R2选自由以下基团所组成的群组：甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丁氧基羰基和正戊氧基羰基。
在一些实施例中，R11选自由以下基团所组成的群组：
氨磺酰基[即-S(O)2NH2]；
乙酰基氨磺酰基[即-S(O)2NHC(O)CH3]，
丙酰基氨磺酰基[即-S(O)2NHC(O)CH2CH3]，
丁酰基氨磺酰基[即-S(O)2NHC(O)CH2CH2CH3]；
戊酰基氨磺酰基[即-S(O)NHC(O)CH2CH2CH3]；
甲磺酰基[即-S(O)2CH3]；
乙磺酰基[即-S(O)2CH2CH3]；
丙-1-磺酰基[即-S(O)2CH2CH2CH3]；
羟甲基(即-CH2OH)；
2-羟乙基(即-CH2CH2OH)；
3-羟丙基(即-CH2CH2CH2OH)；
4-羟基-丁基(即-CH2CH2CH2CH2OH)，
膦酰氧基甲基[即-CH2OP(O)(OH)2]；
2-膦酰氧基-乙基[即-CH2CH2OP(O)(OH)2]，
3-膦酰氧基-丙基[即-CH2CH2CH2OP(O)(OH)2]；及
4-膦酰氧基-丁基[即-CH2CH2CH2CH2OP(O)(OH)2]，
发明者已发现可将各种稠合芳香环用于本发明。所述稠环***由式(I)以及本文所揭示的其它式中的变数G、F、J、U、W、V、X、Y和Z所标明的环表示。在一些实施例中，所述稠环为其中两个环原子(即U和Z)被两个环相互共用的6-6稠环。在一些实施例中，所述稠环为其中两个环原子(即U和Z)被两个环相互共用的6-5稠环。本发明代表性稠环包括(但不限于)下表6中所揭示。
表6
本发明一些实施例关于化合物，其中M、J、X和W都为N，T为CR5；Y为CR10；V为键且Z和U都为C。
本发明一些实施例关于化合物，其中M、J、X和W都为N；T为CR5，其中R5为-H、 -CH3或-N(CH3)2；Y为CR10；其中R10为-H或-CH3；V为键且Z和U都为C。
本发明一些实施例关于化合物，其中M、J、X和W都为N，T为C-H；Y为C-H；V为键且Z和U都为C。
在本发明一些实施例中，化合物不是下文表7中说明的一种或一种以上化合物。
表7
本发明一些实施例关于化合物，其中R5、R6、R7、R8、R9和R10独立选自由以下基团所组成的群组：H、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C2-6炔基、氨基、C3-7环烷基和C1-4卤烷基。
在一些实施例中，R5、R6、R7、R8、R9和R10独立为H或C1-8烷基。
在一些实施例中，R5、R6、R7、R8、R9和R10独立为H或CH3。
在一些实施例中，R5为H。
本发明一些实施例关于化合物，其中R11和R12独立选自由以下基团所组成的群组：H、C1-8烷基、C2-6炔基、C3-7环烷基和C1-4卤烷基。在一些实施例中，R11和R12独立为H或C1-8烷基。
在一些实施例中，R11和R12独立为H或C11烷基。
在一些实施例中，R11和R12独立为H或CH3。
本发明一些实施例包括如下所示的表A、B、C、D、E、F、G、I、J和K所说明的化合物。
表A
表B
表C
表D
表E
表F
表G
表I
表J
表K
因此，例如式(I)和其相关式的本发明化合物涵盖其所有医药学上可接受的盐、溶剂化物尤其是水合物。
制备本发明化合物的一般方法
可以根据多种合成处理容易地制备本发明的新颖化合物，所属领域技术人员将熟悉所有上述方法。本发明化合物的特定制备方法包括(但不限于)下文所述的流程。
流程1
可将合适的亲核物质用于从双环杂环上置换氯化物、溴化物或三氟甲磺酸酯。所述转化可在例如热加热和微波加热的条件范围下进行或可以经或不经加入其它例如酸、碱或过渡金属盐等的试剂来催化(流程1)。
可以通过例如用溴或通过用N-溴丁二酰亚胺进行基团溴化反应直接卤化母杂环或通过用例如(但不限于)POCl3、PCl5或其一些组合的氯化剂处理将羟基化合物(当M＝N和或J＝N时可以酰胺形式存在)转化成氯化物来最便利的制备双环杂环卤化物。
流程2
许多双环杂环可以通过使用文献所述或所采用的方法来制备。例如，表6中结构H7的吡唑并嘧啶可以如下制备(流程3)。
流程3
随后用POCl3处理并如上文所述用氨基或醇盐亲核试剂进行亲核置换可产生实施例中之一的本发明化合物。
流程4
类似方法可用于其它6，5稠合***(流程4)，其中氨基羧酰胺衍生物可用其它小碳片段来缩合。实例H11(Bull Chem Soc Jap(1979)52，208)、H12、H13(Leibigs Am Chim(1979)， 10，1534)、H15(Indian J Chem，SecB(1994)，33B，436)、H49、H50和H51(Bioorg Med Chem Lett，(2002)，12，2133)所示类型的化合物可各通过所述一般过程，分别通过从经保护吡唑、异噁唑、噻唑和噻吩开始并用小分子量羧酸、醛或用三乙基原甲酸酯或乙酸酐加热环化来制备(流程4)。
其它含嘧啶环的6，5稠合杂环(例如H6、H8、H9、H10(参看WO9749706)、H12、H14、H46、H47和H48)也可通过类似合成途径从合适的酰胺基胺物质制备。然而，在一些情况中将5-元环稠合至已形成的6-元环上比反之更容易。例如，实例H8和H9的化合物可以自通常的中间物物质形成(流程5)。
流程5
在一些所述情况中，在完成环环化反应前用合适的亲核组份置换氯化物基团可能更有用。
可将类似方法用于合成吡啶基2，3-稠合杂环。例如，可以通过与合适丙二酸酯28衍生物缩合(Heterocyclic communications，(2000)，6 463)流程6自氨基-5-元杂环来制备例如H22的杂环或如流程6b自醛式取代N-芳基吡唑形成区域异构吡唑并[4，3-c]吡啶。可以通过类似方法制备例如H21、H27和H28的杂环。可以通过WO9635689和WO 01087892分别所述的方法制备例如H25和H26的杂环(流程6)。
流程6b
如与稠合嘧啶基系列反应，有时更谨慎的使5-元环第二个形成来制备稠合杂环。
可以由通用中间物制备例如杂环H23(WO 01053263)和H24(WO 9808847)(流程7)。
此外，可将例如l Med Chem，(2003)，46，4702所述替代缩合法用于制备吡啶基呋喃：如果将硫醇代替醇用作起点，那么可将相同方法用于合成WO 9847903中也描述过的H30。
流程8
此外，可将相同的酮中间物用于制备类似的肟，其可通过用例如多磷酸的合适酸催化剂处理或通过使用酸催化剂并在Dean-Star条件下加热分别环化成吡啶基异噁唑(H27)和吡啶基异噻唑(H28)(流程9)。
流程9
在尤其其中将5-元环稠合至3-吡啶基环的6，5-稠合***的一些实例中，有必要活化环***使其对亲核试剂更具反应性，例如通过将吡啶基氮氧化成N-氧化物(例如Acta Pol Pharm (1984)，41，601)形成合适的中间物来形成杂环H38和H39(流程10)。
或者，可通过增强相对于氮的4-位置上的亲核反应来有利地使用一些实例中所述氮位置，例如可以通过亲核反应，接着环化反应来制备H41(J Mol Structure，(1987)，158，99)，或可以通过与羟胺缩合接着环化反应来制备H42，这是一种由吡啶环位置中存在的氮增强的方法(流程11)。
流程11
这与上文所述的若干方法组合，可制备大量的6，5-稠合双环模板。在各情况中，所述模板用来将合适基团Ar1和中心位置周围的Q-K-(EBDA)定向于正确方向来使生物活性最大化。所述合适基团也可用相同方式排列于6，6-稠合双环核周围。实际上，可以根据类似于制备6，5-稠合嘧啶所采用的方法从缩合芳基氨基羧酰胺衍生物来制备6，6-稠合嘧啶，即所述嘧啶环可第二个形成。
以所述方式可以由合适经取代苯基或杂环基环来制备H1(参看Tetrahedron(2000)，56，5499，J Am Chem Soc(2002)，124 1594)、H2(WO 0202549)，H3(WO 980820)，H4和H5(Montash fur Chenue，(1978)109，527)。
流程12
在另一实施例中，所述嘧啶环可以是芳基Ar1与其连接的双环组份，其中所述环***可以由合适氨基吡啶基芳基酮中间物(其中M或T＝N)制备，这是一个通过由(例如)还原前体酮的肟所形成的氨基部分亲核置换合适离去基R的分子内环化过程形成嘧啶环的过程。氯化所得类脲中间物并接着还原产生所要的环***(JHeterocyclic Chem，(1989)26 105)(流程13)。
流程13
其中一个6-元环是2-嘧啶基环的6，6-稠合物质，其也可以通过将合适结构单元稠合至存在的氨基取代苯基或杂环基上，例如
流程14
在所述方式中可制备H16(Yakugaku Zasshi(1987)107，123)、H17(WO 02040480)、H18、H19和H20(WO 9835967)型的杂环基模板。上述方法的变体中，关键的Ar1基可视情况在合成的后阶段，经所属领域已熟知的过渡金属催化双芳基偶合法引入(流程15)。已报道双环杂环的其它过渡金属介导的N芳基化，例如Tetrahedron Lett，44，2003，3359-3362所述，其中在乙酸铜(II)、分子筛和碱存在下在温和条件下使用芳基硼酸完成芳基化，所述碱优选为菲咯啉。除所述报道外，已研究杂环官能基的其它有效环外N-H芳基化。最通常使用的方法基于钯、镍或铜催化剂及芳基卤化物或芳基磺酸酯。
文献(Bioorganic Medicinal Chemistry Lett 12，2002，2133-2136)已描述3-芳基吡唑并[4，3-d]嘧啶，H51型。用硫代亚氨逐乙酸酯氢溴酸盐在回流吡啶中处理N-烷基吡唑(74)产生中等产率的中间物吡唑并嘧啶酮(75)(流程16)。
流程16
此外，经流程1和流程20所述的标准卤化作用、亲核取代工序获得保留所述双环核的类似目标。在一些实施例中，可将所述杂原子之一并入6:5环连接点，所述实例包括表6中的杂环核H51-54、H61-63、H70-84和H110-113。
流程17
所属领域已熟知H53型的3-芳基吡唑并[1，5-a]嘧啶且其可自流程17所述的芳基乙腈获得。可经各种所述的合成法作用向中间物酮腈(78、79、80)的转化。可以通过在例如乙醇或异丙醇的醇溶剂中加热肼HCl来实现将所有中间物环化成氨基吡唑。可在回流二噁烷或THF中使用各种β-酮酯构造第二6元环产生82型吡唑并[1，5-a]嘧啶酮，其经标准卤化亲核置换工序进一步加工。在替代实施例中，可以通过流程18所述的合成流程合成3-芳基吡唑 并[1，5-a]嘧啶(Scheme 18)核，其中Ar1经关键过渡金属催化剂介导的根岸(Negishi)或铃木(Suzuki)型偶合引入。在此时也可显著提及的是，也可由7-氯稠合双环经N-溴丁二酰亚胺直接溴化制备7-氯-3-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶(87)(例如参看J Med.Chem，1976，第19卷，No.4，512)。
流程18
在环的连接位置含有杂原子的本发明的其它优选核支架(core scaffolds)包括以下流程18b所述的吡唑并[1，5-a]三嗪及吡唑并[1，2-a]嘧啶。此外，可将类似有机化学法用于将6元环稠合至吡唑或吡咯核。4-芳基-3-氨基吡唑与乙基亚氨逐乙酸酯产生中间物脒的反应是构建吡唑并[1，5-a]三嗪91的关键步骤，所述中间物与碳酸二乙酯在乙醇钠存在下产生65三嗪酮，其可接着经标准氯化、亲核置换步骤产生本发明的Rup-3选择性胰岛素分泌促进剂(参看J Med Chem 2000，43，3，449)。或者，可以通过由三取代吡咯与乙酰乙酸乙酯在回流二噁烷中反应产生吡唑并[作，2-a]嘧啶(参看WO/9835967)(流程18b)。
流程18b
可经流程19a所述的方法获得本发明的吡唑并[2，3-d]嘧啶衍生物(J Med Chem，1997，40，1749-1754)。可以用NBS的1-13等价物在催化苯甲酰过氧化物存在下容易的将Knoevenagel衍生丙二腈衍生物溴化。与Ar1NH2的后续反应产生氨基吡咯中间物(97)。环化，接着水解腈和磷酸介导的环化作用是经证明的用于合成嘧啶环的合成法。
流程19a
可采用例如例如流程19b所述的5-炔基-4-苯胺嘧啶的Heck介导环化作用的选择性合成途径。
流程19b
可视情况使用微波合成来促进迅速进入许多本发明化合物(流程20)。Personal Chemistry的Smith合成仪是市售聚焦部位加热工具，它为执行流程中的所述的碱催化取代反应提供安全和更均一的条件。所述转化(其中Q＝NR4)所采用的碱包括例如三乙胺的叔胺、休尼格(Hunig)碱(意即二异丙基-乙胺)、N-甲基吗啉等。或者，所属领域技术人员可采用碱金属氢化物、碱金属碳酸盐(例如Li2CO3、Na2CO3、K2CO3等)、碱金属碳酸氢盐(例如LiHCO3、NaHCO3、KHCO3等)。其中Q＝N，可采用惰性低碳烷基醇溶剂(例如MeOH、EtOH、1-PrOH、n-BuOH等)或其中Q＝O，可使用例如四氢呋喃、1，4-二噁烷等的醚溶剂。为达成例如104和105的典型实例的反应时间可为约300s至约3000s的范围，且当采用习知热方法时(其中Q O)为约20min至约48h。
如流程21所述，使用类似的过渡金属催化偶合来获得通式107-111的分子(流程21)，其中中间体106的“Ar1”取代基(卤素＝Br、I)经改性以产生类似烷基氨基取代基(即NRaRb，其中Ra和Rb如本文所述各自独立为H、C1-6烷基或经取代C1-6烷基，或Ra和Rb与氮形成杂环)。或者通过Buchwald所述的将CuI催化法用于C-O形成(文献参看S L Buchwald，Organlc Lett，2002，4，6，973-976)，通过在110℃下历时18h使用(例如)10mol％CuI、20mol％1，10-菲咯啉、2当量Cs2CO3(流程21d)，在基质中进行Ar1碘取代，连接原子可以是氧原子。从卤素中间体106将其它重要有机金属转化成本发明活性类似物包括众所周知的通过“铃木偶合反应”钯催化偶合合适取代芳基硼酸来引入芳基或杂芳基[Ar4](流程21e)。
铃木偶合表示广泛用于联芳基化合物的方法，所述方法已大规模应用。不幸的是，长时间内此反应限于将芳基溴化物、芳基碘化物或缺电子芳基氯化物用作原料。因此，使用便宜且容易获得的芳基氯化物制备所要联芳基化合物的一般方法不可得。然而在近两年中，研究了一些用于芳基氯化物铃木偶合的新方法。所述方法可有效合成联芳基，与原料的取代类型和电子性质无关。研究组Fu，Buchwald，Guram，Beller以及Trudell和Nolan所研究的定理在“铃木交联偶合现代法”中是突出的：所述长期期待的一般合成法使用芳基氯化物。Groger，Harald，Journal filer Praktische Chemie(Weinheim，Germany)(2000)，342(4)，334-339。或者可使用其它金属催化转换引入其它官能基，例如在微波照射条件下使用氰化锌(II)获得通式108化合物的氰化作用或已有充分文献记载的Pd催化“邵纳盖西拉(Sonogashira)反应”(流程21c)来引入炔末端。最近已描述邵纳盖西拉偶合使用适当反应条件在完全不存在钯催化剂下制备几乎定量产量的所要产物(文献参看”First Examples of Transition-Metal Free Sonogashira-Type Couplings″Leadbeater，Nicholas E，Marco，Maria，Tominack，Bonnie J，Organic Letters(2003)，5(21)，3919-3922，以及transition-metal-free Sonogashira-type coupling reactions in water，Appukkuttan，Prasad，Dehaen，Wim，Van der Eycken，Enk，European Journal of Organic Chemistry(2003)，(24)，4713-4716)。
流程21
一特定实施例为当“Ar1”上的卤素位于苯基环对位时。在本发明另一特定实施例中，卤素为三取代吡啶部分(中间体113)3位置上的氯。流程22描述了取代所述卤素的有机转化金属催化法。
本发明化合物的特定取代为其中D＝NCOORc，其中Rc为C1-6烷基或C3-7环烷基且各自可进一步被取代。此类型的氨基甲酸酯可直接由流程20和21所述的D＝NH的中间体制 备。在特定反应中，在进一步化学改性核的过程中使用合适氮保护基团(例如tBoc、Cbz、Moz、Alloc、Fmoc等)是必要的。可以使用所属领域技术人员所熟悉的标准试剂实现(其可包括在选自甲醇、乙醇、叔丁醇、THF、1，4-二噁烷等的醇或醚溶剂***中的TFA、无机酸、钯/氢气等)去达成保护。靶分子含有2个保护基的情况中，可采用正交保护法。因此可接着改性去保护仲胺(D＝NH)。
流程22
流程23和24和25说明所述化学方法，其中可以在碱(例如可为诸如TEA、DIEA等的叔胺碱)存在下在惰性溶剂***中以适当反应产生氨基甲酸酯、脲或酰胺。
如流程23所述，可以通过在具有或不具有碱的惰性溶剂中使用RcOCO-卤化物(其中R如上文所述，且卤化物为氯、溴或碘，尤其有用的是氯)的脲烷反应获得脲烷116。合适的碱包括碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾等)、碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾等)、叔胺(例如N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉等)或芳香胺(例如吡啶、咪唑、聚-(4-乙烯基吡啶)等)。惰性溶剂包括低碳卤化烃溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、醚溶剂(例如四氢呋喃、二噁烷等)、芳香溶剂(例如苯、甲苯等)或极性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等)。反应温度在约-20℃至120℃的范围内，优选为约0℃至100℃。
流程23
如流程24所示，酸去保护117所得的胺中间体可以被官能化为表示成物质118的酰胺。将氨基甲酸酯117先与二噁烷或TFA中的4NHCl在二氯甲烷中反应，并且接着用脱水缩合剂使其与羧酸(RdCO2H，如流程24所用；Rd为Ar2，或C1-6-亚烷基-Ar2；Ar2/3可以被取代或未被取代并且具有本文所述的定义)在具有或不具有碱的惰性溶剂中进一步反应产生本发明的酰胺118。所述脱水缩合剂包括二环己基碳化二亚胺(DCC)、1，3-二异丙基碳化二亚胺)(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)、六氟磷酸溴-三-吡咯烷-鏻(PyBroP)、六氟磷酸苯并***基氧基三(二甲氨基)-鏻(BOP)、六氟磷酸O-(7-氮苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(HATU)或1-环己基-3-甲基聚苯乙烯-碳化二亚胺。碱包括叔胺(例如N，N-二异丙基乙胺、三乙胺等)。惰性溶剂包括低碳卤化烃溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、醚溶剂(例如四氢呋喃、二噁烷等)、腈溶剂(例如乙腈等)、酰胺溶剂(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等)和其混合物。视情况而言，可将1-羟基苯并***(HOBT)、HOBT-6-甲酰胺基甲基聚苯乙烯或1-羟基-7-氮苯并***(HOAT)用作反应剂。反应温度在约-20℃至50℃的范围内，优选为约0℃至40℃。
或者，可以通过在惰性溶剂中使用酸卤化物(例如RdCOCl)和碱进行酰胺反应获得本发明的酰胺118。碱包括碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾等)、碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾等)、叔胺(例如N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉等)或芳香胺(例如吡啶、咪唑、聚-(4-乙烯基吡啶)等)。惰性溶剂包括低碳卤化烃溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、醚溶剂(例如四氢呋喃、二噁烷等)、酰胺溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等)、芳香溶剂(苯、甲苯、吡啶等)和其混合物。反应温度在约-20℃至50℃的范围内，优选为约0℃至40℃。
流程24也说明，可将酰胺11g与还原剂在惰性溶剂中反应产生本发明的胺119。还原剂包括碱金属铝氢化物(例如氢化铝锂等)、碱金属硼氢化物(例如硼氢化锂等)、碱金属三烷氧基铝氢化物(例如氢化三-叔丁氧基铝锂等)、二烷基铝氢化物(例如氢化二异丁基铝等)、硼烷、二烷基硼烷(例如二异戊基硼烷等)、碱金属三烷基硼氢化物(例如锂三乙基硼氢化物等)。惰性溶剂包括醚溶剂(例如四氢呋喃、二噁烷等)、芳香溶剂(例如甲苯等)和其混合物。反应温度在约-78℃至200℃的范围内，优选为约50℃至120℃。
或者，本发明的胺119可通过在具有或不具有酸的惰性溶剂中用酸去保护的仲胺中间体与醛(RdCHO)和还原剂的还原胺化反应获得。还原剂包括三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠、硼烷-吡啶络合物等。惰性溶剂包括低碳烷基醇溶剂(例如甲醇、乙醇等)、低碳卤化烃溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、醚溶剂(例如四氢呋喃、二噁烷等)、芳香溶剂(例如苯、甲苯等)和其混合物。酸包括无机酸(例如氢氯酸、硫酸等)或有机酸(例如乙酸等)。反应温度为约-20℃至120℃的范围，优选为约0℃至100℃。此外，此反应可视情况在微波条件下进行。
在另一方法中，可将酸去保护117的中间体胺产物直接与烷基化剂在碱存在下在惰性溶剂中烷基化提供胺119，所述烷基化剂例如为Rd-卤化物(其中Rd为被取代或未被取代的C1-6烷基、或被取代或未被取代的C1-6烷基-Ar，且卤化物为氯、溴和碘)。所述碱包括碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾等)、碱金属氢化物(例如氢化钠、氢化钾等)、碱金属醇盐(例如叔丁醇钾、叔丁醇钠等)、烷基锂(例如叔丁基锂、正丁基锂等)。惰性溶剂包括醚溶剂(例如四氢呋喃、二噁烷等)、芳香溶剂(例如苯、甲苯等)、酰胺溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺等)和其混合物。反应温度在约-20℃至120℃的范围内，优选为约0℃至100℃。
流程24也显示在惰性溶剂中的碱存在下以烷基-卤化物(其中卤化物为氯、溴和碘)烷基化由118表示的脲中的氮制备本发明其它化合物。碱包括碱金属氢化物(例如氢化钠、氢 化钾等)、碱金属醇盐(例如叔丁基醇钾、叔丁基醇钠等)、烷基锂(例如叔丁基锂、正丁基锂等)。惰性溶剂包括醚溶剂(例如四氢呋喃、二噁烷等)、芳香溶剂(例如苯、甲苯等)、酰胺溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺等)和其混合物。反应温度在约-20℃至120℃的范围内，优选为约0℃至100℃。
此外如流程25所述，可由去保护通用中间体120并且使胺(意即D＝NH)与各种异氰酸酯(RaNCO，其中Ra具有本文所述的定义)在具有或不具有碱的惰性溶剂中反应获得脲121。合适的碱包括碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾等)、碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾等)、叔胺(例如N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉等)或芳香胺(例如吡啶、咪唑等)。惰性溶剂包括低碳卤化烃溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、醚溶剂(例如四氢呋喃、二噁烷等)、芳香溶剂(例如苯、甲苯等)或极性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等)。反应温度在约-20℃至120℃的范围内，优选为约0℃至100℃。
此外如流程25b所述，可由去保护通用中间体120并且使胺(意即D＝NH)与各种硫代异氰酸酯(RaNCS，其中Ra具有本文所述的定义)在具有或不具有碱的惰性溶剂中反应获得硫脲122。合适的碱包括碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾等)、碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾等)、叔胺(例如N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉等)或芳香胺(例如吡啶、咪唑等)。惰性溶剂包括低碳卤化烃溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、醚溶剂(例如四氢呋喃、二噁烷等)、芳香溶剂(例如苯、甲苯等)或极性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等)。反应温度在约-20℃至120℃的范围内，优选为约0℃至100℃。
流程26说明本发明的对烷基砜(124)的合成，其中R10-R13具有与本文所述相同的定义，其中W选自表6[H1-H116]的杂环。制备所述砜的通用方法包括在强酸催化剂存在下使用芳基磺酰基卤化物或芳基磺酸氧化硫化物或磺酰化芳香烃(一般文献参看：the Organic Chemistry of Sulfur，Oae S，Ed，Plenum Press New York，1977)。至芳香烃124的最佳转化以趁热使用DMSO中5mol％(CuOTf)2PhH和10mol％N，N′-二甲基乙二胺通过Wang等人的方法达成(文献参看Wang Z.；Baskin J M，Org Lett，2002，4，25，4423-4425)，其中卤素优选为碘。在一些实施例中，R10和R13各自独立为H、卤素或C1-6烷基；R11和R12都为H，卤素＝Br、I。
流程27描述3，5-噁二唑变体的合成法。将酰胺肟126与4-羟基哌啶、CNBr衍生的128用氯化锌(II)催化偶合，酸处理后产生结构单元129，接着将它用于流程1和20所述的反应顺序。
流程27
在本发明较佳实施例中，可将磺酰胺基引入Ar的间位或者对位。这可以通过经得起检验的多步合成操作，包括使氨与磺酰氯反应(流程28A)来达成，或者可以通过使磺酸盐与例如羟胺-O-磺酸或双-(2，2，2-三氯乙基)-偶氮二羧酸酯的亲电子氮源反应获得磺酰胺。优选的3-甲氧基-3-噁丙烷-1-亚磺酸酯可通过单独烷化用作亚磺酸酯供体部分并且可接着经β-消去反应移除。所得亚磺酸酯与亲电子氮源反应产生本发明的第一磺酰胺类似物。所述中间体可以视情况进一步被改性成为例如由通式132所示的酰胺。所述类型的酰基磺酰胺可以通过使用酸卤化物或酐(例如RgCOCl或(RgCO)2O)和碱在惰性溶剂中的的酰胺化反应获得(流程28C)碱包括碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾等)、碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾等)、叔胺(例如N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉等)或芳香胺(例如吡啶、咪唑、聚-(4-乙烯基吡啶)等)。惰性溶剂包括低碳卤化烃溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、醚溶剂(例如四氢呋喃、二噁烷等)、酰胺溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等)、芳香溶剂(苯、甲苯、吡啶等)和其混合物。反应温度在约-20℃至50℃的范围内，优选为约0℃至40℃。
流程28
在合成一些本发明化合物期间可能需要各种官能基的保护基团。因此，适于广泛合成转换的代表性保护基团揭示于Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons，New York，1999，其揭示内容以引用的方式完全并入本文中。
本发明也包含非对映异构体以及光学异构体，例如包括外消旋混合物以及个别对映异构体和非对映异构体的对映异构体的混合物，这是特定式(I)化合物结构不对称性的结果。通过应用所属领域从业人员熟知的各种方法可实现个别异构体的分离或个别异构体的选择性合成。本文所揭示的化合物可以不对称(例如具有一个或一个以上立构中心)。除非另有说明，否则是指例如对映异构体和非对映异构体的立体异构体。含有非对称取代碳原子的本发明化合物可以通过光学活性或外消旋形式分离。如何由光学活性原料制备光学活性形式的方法在所属领域是已知的，例如通过光学解析外消旋混合物或通过立体选择性合成法。石蜡、 C＝N双键、二取代环烷基(即1，4-环己基)等的许多几何异构体也存在于本文所述的化合物中，并且本发明预期所有所述稳定异构体。已描述本发明化合物的顺式异构体和反式异构体，并且它们可以作为异构体混合物或作为独立异构体形式分离。
预防和/或治疗的适应症和方法
除本文揭示的本发明化合物的前述有益用途之外，本发明化合物可用于预防或治疗其它疾病。这些疾病非限制性地包括下列实例。
II型糖尿病最显著的病理是靶组织处的胰岛素信号削弱(“胰岛素抗性”)和胰腺的产生胰岛素的细胞不能响应高血糖信号分泌出适当程度的胰岛素。目前治疗后者的疗法包括β细胞ATP敏感性钾离子通道抑制剂以用于激发内源性胰岛素储备释放，或投用外源性胰岛素。这两者都不能实现血糖水平准确正常化且两者都带来诱发低血糖的危险。由于这些原因，研发在葡萄糖依赖行为中起作用的药物，即葡萄糖信号增效剂引起人们强烈兴趣。以这种方式发挥作用的生理学发信***已经过充分表征且包括肠道肽GLP1、GIP和PACAP。这些激素经由其同源G-蛋白偶合受体起作用来刺激胰腺β细胞中产生cAMP。所增加的cAMP看来似乎并未导致在空腹或餐前阶段期间刺激胰岛素释放。然而，一系列cAMP信号生化靶，包括ATP-敏感性钾离子通道、电压敏感性钾离子通道和胞外分泌机制(exocytotic machinery)的经修饰以使得响应于餐后葡萄糖刺激的胰岛素分泌明显增强。据此，新颖的具有类似功能的激动剂β细胞GPCR(包括RUP3)也可能刺激内源性胰岛素的释放并因此促进II型糖尿病中血糖量正常。
也确定(例如)因GIP1刺激所增加的cAMP会促进β细胞增殖、抑制β细胞死亡且因此改善小岛团块(islet mass)。我们预期在β细胞团块上的正面效果对胰岛素产生不足的II型糖尿病和不当自体免疫响应破坏β细胞的I型糖尿病都有益。
一些包括RUP3的β细胞GPCR也存在于下丘脑中，其中它们调节饥饿感、饱腹感、减少食物摄取、控制或减少体重和能量消耗。因此，鉴于所述β细胞GPCR在下丘脑线路中的功能，这些受体的激动剂或反向激动剂会减轻饥饿感、提升饱腹感从而调节体重。
也已充分确定代谢性疾病对其它生理***施加负面影响。因此，通常有多种病状共同发生(例如I型糖尿病、II型糖尿病、不当葡萄糖耐受性、胰岛素抗性、高血糖症、高脂血症、高甘油三脂血症、高胆固醇血症、血脂异常、肥胖症或“X综合症”中的心血管病)或明显发生继发于糖尿病的继发性疾病(例如肾病、外周神经病)。因此我们预期有效治疗糖尿病症状将有益于所述内连性病状。
在本发明一些实施例中，所述代谢相关病症为高脂血症、1型糖尿病、2型糖尿病、特发性1型糖尿病(1b型)、成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、早发性2型糖尿病(EOD)、 青年性非典型糖尿病(YOAD)、年青的成年发病型糖尿病(MODY)、营养不良相关性糖尿病、妊娠期糖尿病、冠心病、缺血性中风、血管手术后血管再狭窄、外周血管疾病、间歇性跛行、心肌梗死(例如坏死和凋亡)、血脂异常、餐后脂血症、糖耐量受损(IGT)症状、空腹血糖值受损症状、代谢性酸中毒、酮症、关节炎、肥胖症、骨质疏松症、高血压、充血性心力衰竭、左心室肥大、外周动脉病、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、白内障、糖尿病性肾病、肾小球硬化症、慢性肾衰竭、糖尿病性神经病变、代谢综合症、X综合症、经前综合症、冠心病、心绞痛、血栓症、动脉粥样硬化、心肌梗死、暂时性脑缺血、中风、血管再狭窄、高血糖症、高胰岛素血症、高脂血症、高甘油三脂血症、胰岛素抗性、葡萄糖代谢不良、糖耐量受损症状、空腹血糖值受损症状、肥胖症、***功能障碍、皮肤和***病症、足病和溃疡性结肠炎、内皮功能异常和血管顺从性受损。
本发明一方面关于治疗个体代谢相关病症的方法，其包含向需要所述治疗的个体投与治疗有效剂量的本发明化合物或其医药组合物。在一些实施例中，所述代谢相关病症为I型糖尿病、II型糖尿病、不当葡萄糖耐受性、胰岛素抗性、高血糖症、高脂血症、高甘油三脂血症、高胆固醇血症、血脂异常或X综合症。在一些实施例中，所述代谢相关病症为II型糖尿病。在一些实施例中，所述代谢相关病症为高血糖症。在一些实施例中，所述代谢相关病症为高脂血症。在一些实施例中，所述代谢相关病症为高甘油三脂血症。在一些实施例中，所述代谢相关病症为I型糖尿病。在一些实施例中，所述代谢相关病症为血脂异常。在一些实施例中，所述代谢相关病症为X综合症。在一些实施例中所述个体为哺乳动物。在一些实施例中所述哺乳动物为人类。
本发明一方面关于减少个体食物摄取的方法，其包含向需要减少所述食物摄取的个体投与治疗有效剂量的本发明化合物或其医药组合物。在一些实施例中所述个体为哺乳动物。在一些实施例中所述哺乳动物为人类。
本发明一方面关于诱发个体饱腹感的方法，其包含向需要其的个体投与治疗有效剂量的本发明化合物或其医药组合物。在一些实施例中所述个体为哺乳动物。在一些实施例中所述哺乳动物为人类。
本发明一方面关于控制或减少个体体重增加的方法，其包含向需要所述治疗个体投与治疗有效剂量的本发明化合物或其医药组合物。在一些实施例中所述个体为哺乳动物。在一些实施例中所述哺乳动物为人类。
本发明一些实施例关于其中人类体重指数为约185至约45的方法。在一些实施例中，人类体重指数为约25至约45。在一些实施例中，人类体重指数为约30至约45。在一些实施例中，人类体重指数为约35至45。
本发明一方面关于调节个体RUP3受体的方法，其包含使所述受体与本发明化合物或其医药组合物接触。在一些实施例中，所述化合物为激动剂。在一些实施例中，所述化合物为反向激动剂。在一些实施例中，所述化合物为拮抗剂。在一些实施例中，对RUP3受体的调节是治疗代谢相关病症和其并发症。在一些实施例中，所述代谢相关病症为I型糖尿病、II型糖尿病、不当葡萄糖耐受性、胰岛素抗性、高血糖症、高脂血症、高甘油三脂血症、高胆固醇血症、血脂异常或X综合症。在一些实施例中，所述代谢相关病症为II型糖尿病。在一些实施例中，所述代谢相关病症为高血糖症。在一些实施例中，所述代谢相关病症为高脂血症。在一些实施例中，所述代谢相关病症为高甘油三脂血症。在一些实施例中，所述代谢相关病症为I型糖尿病。在一些实施例中，所述代谢相关病症为血脂异常。在一些实施例中，所述代谢相关病症为X综合症。在一些实施例中所述个体为哺乳动物。在一些实施例中所述哺乳动物为人类。
本发明一些实施例包括一种调节个体RUP3受体的方法，其包含使所述受体与本发明化合物接触，其中对RUP3受体的调节是减少个体食物摄取。在一些实施例中所述个体为哺乳动物。在一些实施例中所述哺乳动物为人类。在一些实施例中，所述人类体重指数为约185至约45。在一些实施例中，所述人类体重指数为约25至约45。在一些实施例中，所述人类体重指数为约30至约45。在一些实施例中，所述人类体重指数为约35至约45。
本发明一些实施例包括一种调节个体RUP3受体的方法，其包含使所述受体与本发明化合物接触，其中对RUP3受体的调节是诱发个体饱腹感。在一些实施例中所述个体为哺乳动物。在一些实施例中所述哺乳动物为人类。在一些实施例中，所述人类体重指数为约185至约45。在一些实施例中，所述人类体重指数为约25至约45。在一些实施例中，所述人类体重指数为约30至约45。在一些实施例中，所述人类体重指数为约35至约45。
本发明一些实施例包括一种调节个体RUP3受体的方法，其包含使所述受体与本发明化合物接触，其中对RUP3受体的调节是控制或减少个体体重增加。在一些实施例中所述个体为哺乳动物。在一些实施例中所述哺乳动物为人类。在一些实施例中，所述人类体重指数为约18 5至约45。在一些实施例中，所述人类体重指数为约25至约45。在一些实施例中，所述人类体重指数为约30至约45。在一些实施例中，所述人类体重指数为约35至约45。
本发明一方面关于本文所述的化合物制造用于治疗代谢相关病症的药物的用途。在一些实施例中，所述代谢相关病症为II型糖尿病、不当葡萄糖耐受性、胰岛素抗性、高血糖症、高脂血症、高甘油三脂血症、高胆固醇血症、血脂异常或X综合症。
本发明一方面关于本文所述化合物制造用于减少个体食物摄取的药物的用途。在一些实施例中所述个体为哺乳动物。在一些实施例中所述哺乳动物为人类。在一些实施例中，所述 人类体重指数为约185至约45。在一些实施例中，所述人类体重指数为约25至约45。在一些实施例中，所述人类体重指数为约30至约45。在一些实施例中，所述人类体重指数为约35至约45。
本发明一方面关于本文所述化合物制造用于减少个体饱腹感的药物的用途。在一些实施例中所述个体为哺乳动物。在一些实施例中所述哺乳动物为人类。在一些实施例中，所述人类体重指数为约185至约45。在一些实施例中，所述人类体重指数为约25至约45。在一些实施例中，所述人类体重指数为约30至约45。在一些实施例中，所述人类体重指数为约35至约45。
本发明一方面关于本文所述化合物制造用于控制或减少个体体重增加的药物的用途。在一些实施例中所述个体为哺乳动物。在一些实施例中所述哺乳动物为人类。在一些实施例中，所述人类体重指数为约185至约45。在一些实施例中，所述人类体重指数为约25至约45。在一些实施例中，所述人类体重指数为约30至约45。在一些实施例中，所述人类体重指数为约35至约45。
本发明一方面关于用于通过疗法治疗人体或动物体的本文所述化合物。
本发明一方面关于用于通过疗法治疗人体或动物体代谢相关病症的本文所述化合物。
本发明一方面关于用于通过疗法减少人体或动物体食物摄取的本文所述化合物。
本发明一方面关于用于通过疗法诱发人体或动物体饱腹感的本文所述化合物。
本发明一方面关于用于通过疗法控制或减少人体或动物体体重增加的本文所述化合物。
医药组合物
本发明的另一方面关于医药组合物，其包一种或一种以上本发明化合物，及一种或一种以上医药学上可接受的载剂。本发明一些实施例关于医药组合物，其包含本发明化合物及医药学上可接受的载剂。
本发明的一些实施例包括一种制备医药组合物的方法，其包含使根据本文揭示的任何化合物实施例的至少一种化合物与医药学上可接受的载剂掺合。
可以通过任何合适方法制备调配物，通常通过将活性化合物与液体或细分散固体载剂或与其两者均匀混合来制备，若需要，则接着将所要混合物制成所要形状。
可以将传统赋形剂用于锭剂和胶囊用于口服投药，例如粘合剂、填充剂、可接受的湿润剂、压片润滑剂和崩解剂。用于口服投药的液体制剂可以是溶液、乳液、水性或油状悬浮液和糖浆的形式。或者，口服制剂可以是在使用前可用水或其它合适液体媒剂再生的干粉形式。可向液体制剂中加入其它添加剂，例如悬浮剂或乳化剂、非水性媒剂(包括可食用油)、防腐剂和调味剂和着色剂。可以通过将本发明化合物溶解于合适液体媒剂并且将溶液过滤杀菌 然后填充并密封合适的管瓶或安瓿中来制备非经肠剂型。这仅是所属领域用于制备剂型的许多合适方法中的一些实例。
可以用所属领域已知的技术将本发明化合物调配成医药组合物。所属领域已知除那些上文提及外的合适的医药学上可接受的载剂；例如参看Remington，The Science and Practice of Pharmacy，20th Edition，2000，Lippincott Williams & Wilkins，(编辑：Gennaro，A R，等人)。
虽然本发明的化合物用于预防或治疗时有可能会以粗化学品或纯化学品形式交替投用，但优选为使所述化合物或活性成份以进一步包含医药学上可接受的载剂的医药调配物或组合物形式提供。
因此本发明进步提供医药调配物，其包含本发明的化合物或其医药学上可接受的盐或衍生物连同其一种或一种以上医药学上可接受的载剂和/或预防成份。所述载剂必须在与所述调配物其它成份相容的意义上是“可接受的”且对其受者不具有过度毒性。
医药调配物包括那些适于口服、直肠、鼻、局部(包括口腔和舌下)、***或非经肠(包括肌肉内、皮下和静脉内)的投药形式或适于经吸入、吹入或皮肤贴(transdermal patch)投药的形式。皮肤贴通过给出以有效方式吸收并且使药物降解最小化的药物来将药物以受控速率分布。通常，皮肤贴包含不可渗透的垫层，单独压敏粘合剂和具有释放衬垫的可移除保护层。所属领域普通技术人员根据技工需要将了解并理解适于制造所要有效的皮肤贴的技术。
本发明的化合物连同习知辅剂、载剂或稀释剂因此可制成医药调配物和其单位剂量的形式，且所述形式可以固体物形式采用，例如锭剂或填充胶囊；或以液体形式采用，例如溶液、悬浮液、乳液、酏剂、凝胶或填充有相同物质的胶囊，全部形式用于口服；以栓剂形式用于直肠投药；或以无菌注射溶液形式用于非经肠(包括皮下)使用。所述医药组合物和其单位剂型可包含习知比例的习知成份，具有或不具有额外活性化合物或要素，且所述单位剂型可含有与所要采用的预计每日剂量范围相当的任何适当有效剂量的活性成份。
用于口服投药的医药组合物可例如为锭剂、胶囊、悬浮液或液体的形式。所述医药组合物优选制成含有特定量活性成份的剂量单位。所述剂量单位的实例为胶囊、锭剂、散剂、颗粒剂或悬浮液，偕同以下物质：例如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉的习知添加剂；例如结晶纤维素、纤维素衍生物、***胶、玉米淀粉或明胶的粘合剂；例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠的崩解剂；及例如滑石或硬脂酸镁的润滑剂。所述活性成份也可以组合物形式注射投用，其中可使用例如盐水、右旋糖或水作为合适的医药学上可接受的载剂。
本发明化合物或溶剂化物或其生理功能衍生物可用作医药组合物，尤其可用作RUP3受体调节剂的活性成份。术语“活性成份”定义在“医药组合物”范围内并且应意谓提供主要 药理作用的医药组合物的组份，相反地，一般将认为“非活性成份”不提供药物益处。
本发明化合物的使用剂量可在宽范围内变化且如常规及医生所知，其应根据每个个体情况的个别症状来调整。所述剂量取决于(例如)待治疗疾病的性质和严重程度、患者的症状、所采用的化合物或所治疗或预防的疾病是急性的或慢性的，或除本发明化合物外是否投用其它活性化合物。本发明的代表性剂量包括(但不限于)：约0 001mg至约5000mg、约0 001至约2500mg、约0.001至约1000mg、0 001至约500mg、0 001mg至约250mg、约0 001mg至100mg、约0 001mg至约50mg和约0.001mg至约25mg。一天当中可投用多次剂量，尤其是认为需要相对大量药物时，例如2、3或4次剂量。视个人习惯而定且若患者的医生或监护者认为适当，有必要增加或减少本文所述剂量。
治疗所需的活性成份、或其活性盐或衍生物量不仅随着所选特定盐而且随着投用途径、所治疗症状的性质和患者的年龄和症状变化，巡诊医生或临床医生将作出最终判断。一般而言，所属领域技术人员了解如何从通常为动物模型的模型***中所得活体内数据外推出其它模型(例如人类)。通常动物模型包括(但不限于)下文实例5所述的啮齿动物糖尿病模型(以及例如Reed和Scribner在Diabetes，Obesity and Metabolism，1，1999，75-86中报道过的所属领域已知的其它动物模型)。一些情况中，这些外推仅仅基于各动物模型相较于另一个动物模型(例如哺乳动物，优选人类)的体重，然而更常见的是这些外推不是简单基于体重而且结合了多种因素。代表性因素包括(但不限于)：患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和医疗状况，疾病的严重程度，投药途径，药理学考虑因素，例如所采用特定化合物的活性、功效、药物动力学和毒理学概况，是否利用了药物传送***，所治疗或预防的疾病是急性或慢性的或除式(I)化合物外是否还投用其它活性化合物且用作药物组合的部分。根据上文列举的多种因素选择以本发明的化合物和/或组合物治疗疾病症状的剂量服法。因此所采用的实际剂量服法可变化较大且因此可偏离优选剂量服法，并且所属领域技术人员应认识到这些典型范围之外的剂量和剂量服法可经测试且适当时可用于本发明的方法中。
所要剂量可方便地以单剂量或分离剂量在适当的间隔下投用，例如每天二、三、四或更多的分剂量投用。所述分剂量又可进一步分成例如许多离散松散间隔投药。尤其是认为适宜投用相对大剂量时，可将每日剂量分成例如2、3或4份的若干部分投药。如果适当，视个人习惯而定有必要增加或减少所示的每日剂量。
本发明的化合物可以广泛不同的口服或非经肠剂型投用。对所属领域技术人员而言显然下列剂型可包含本发明的化合物或本发明化合物的医药学上可接受的盐作为活性组份。
为了从本发明的化合物制备医药组合物，医药学上可接受的合适载剂可选择为固体、液体或两者的混合物。固态制剂包括散剂、锭剂、丸剂、胶囊、药包、栓剂和分散性颗粒。固 体载剂可为一种或一种以上物质，它们也可充当稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、锭剂崩解剂或包胶材料。
在散剂中，载剂是与细分散活性组份混合的细分散固体。
在锭剂中，将活性组份与具有必要粘合能力的载剂以适当比例混合且压缩成作要的形状和尺寸。
所述散剂和锭剂可含有不同百分比的活性化合物。散剂或锭剂中的典型量可含有05％至约90％的活性化合物；然而技术人员将了解有必要为这个范围以外的量。散剂和锭剂的合适载剂为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可油等。术语“制剂”意欲包括活性化合物与包胶材料形成的调配物，其中所述包胶材料作为提供胶囊的载剂，所述胶囊中具有或不具有载剂的活性组份被载剂所包围因此所述载剂与活性组份结合。类似地，包括药包和***剂。锭剂、散剂、胶囊、丸剂、药包和含片可用作适于口服投药的固体形式。
对制备栓剂而言，首先将例如脂肪酸甘油酯类掺合物的低熔点蜡或可可油熔融且在搅拌下使所述活性组份均匀分散于其中。接着将所述熔融均质混合物倒入具有方便尺寸的模具中，使其冷却且加以固化。
适于***投药的调配物可以***栓、棉塞、乳剂、凝胶、糊剂、泡沫体或喷雾的形式提供，它们除含有活性成份外还有所属领域已知的适当载剂。
液态制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。举例而言，可将非经肠注射液制剂调配成聚乙二醇水溶液中的溶液。可根据已知技术使用合适分散剂或增湿剂和悬浮剂来调配注射制剂，例如无菌注射水性悬浮液或油性悬浮液。无菌注射制剂也可以是无毒非经肠容许的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如溶于1，3-丁二醇中的溶液。可接受媒剂和溶剂中可采用的是水、林格氏(Ringer)溶液和等渗氯化钠溶液。此外，习知采用无菌不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可采用任何温和不挥发油、包括合成性甘油单酯或甘油二酯。此外，例如油酸的脂肪酸类可用于制备注射剂。
本发明化合物可因此调配成用于非经肠投药(例如通过注射，如快速浓注或连续输注)并可以单位剂型存在于添加过防腐剂的安瓿、预填充注射管、少量灌输或多剂量容器中。所述医药组合物可例如采取油性或水性媒剂中的悬浮液、溶液或乳液形式，且可含有例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂的调配剂(formulatory agent)。或者，所述活性成份可为由无菌固体无菌分离或从溶液冻干所获得的粉末形式，以供在使用前用例如无菌无热原水的合适媒剂构成。
适于口服使用的水溶液可通过使活性组份溶解于水中且按需要加入合适的着色剂、香 料、稳定剂和增稠剂来制备。
适于口服使用的水性悬浮液可通过使细分散活性组份分散于具有粘性材料的水中来制备，所述材料例如为天然或合成胶类、树脂类、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它熟知悬浮剂类。
也包括在即将使用前转化成用于口服投药的液态制剂的固态制剂。所述液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。除活性组份外所述制剂还可含有着色剂、香料、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
对局部投药至表皮而言，可将本发明的化合物调配成软膏、乳剂或洗剂，或调配成皮肤贴。
举例而言，可在加入适当增稠剂和/或胶凝剂时以水性或油性基质调配软膏和乳剂。可以用水性或油性基质调配洗剂，而且洗剂般也含有一种或一种以上乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
适于在口中局部投药的调配物包括：含片，其在通常为蔗糖和***胶或黄蓍胶的调味基质中包含活性成份；锭剂，其在例如明胶和甘油或蔗糖和***胶的惰性基质中包含活性组份；及漱口药，其在适当液体载剂中包含活性成份。
可由习知方式直接向鼻腔施用溶液或悬浮液，例如用滴管、吸管或喷淋器(spray)。所述调配物可以单剂或多剂形式提供。在使用滴管或吸管的后者情况下，可通过向患者投用适当预定量的溶液或悬浮液来实现。在喷淋器的情况下，可例如利用计量雾化喷淋泵来实现。
向呼吸道投药也可利用气雾剂调配物来实现，其中所述活性成份由具有适当推进剂的加压包装中提供。如果以气雾剂形式(例如以鼻腔气雾剂形式或通过吸入)投用式(I)化合物或包含它们的医药组合物，那么可例如使用喷淋器、喷雾器(nebulizer)、泵式喷雾器、定量吸入器或干粉吸入器来进行投药。以气雾剂形式投用式(I)化合物的医药形式可通过所属领域技术人员熟知的方法来制备。举例而言，就其制备可采用式(I)化合物在水、水/乙醇混合物或适当盐水溶液中的溶液或分散液，在其中使用常规添加剂(例如为苄醇)或其它适当防腐剂、用于增加生物利用度的吸收促进剂、增溶剂、分散剂和其它，且(若适当)可使用例如包括二氧化碳、如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷的CFC等的常规推进剂。所述气雾剂也可便利地含有表面活性剂，如卵磷脂。可使用定量阀来控制药物剂量。
欲向呼吸道投用的调配物(包括鼻内调配物)中，所述化合物一般应具有例如约10微米或更小的小粒径。可由所属领域已知的例如为微粉化的方式获得所述粒径。当需要时，可采用适于持续释放活性成份的调配物。
或者所述活性成份可以干粉形式提供，例如化合物在适当粉末基质中形成的粉末混合物 形式，所述粉末基质例如为乳糖、淀粉、例如羟丙基甲基纤维素及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的淀粉衍生物。所述粉末载剂将在鼻腔内方便地形成凝胶。所述粉末组合物可以单位剂型存在，例如以(如)明胶的胶囊或药罐或薄膜包装形式，从其中可利用吸入器来投用所述散剂。
所述医药制剂优选为单位剂型。所述形式中，所述制剂再分为含有适当量活性组份的单位剂量。所述单位剂型可为包装制剂，所述包装含有分散量的制剂，例如包装锭剂、胶囊和管瓶或安瓿中的散剂。同样，所述单位剂型可以是胶囊、锭剂、药包或含片自身，或者其可以是包装形式的适当数目的任何所述剂型。
用于口服投药的锭剂或胶囊和用于静脉内投药的液体是优选的组合物。
本发明化合物可视情况以医药学上可接受的盐形式存在，包括由医药学上可接受的非毒性酸(包括无机酸和有机酸)制成的医药学上可接受的酸加成盐。代表性酸包括(但不限于)乙酸、苯磺酸、苄酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、二氯乙酸、甲酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、氢氯酸、羟乙磺酸、乳酸、顺丁烯二酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸，半葡萄糖二酸、硝酸、乙二酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、乙二酸、对甲苯磺酸等，例如Journal of Pharmaceutical Science，66，2(1977)所列出的医药学上可接受的盐，其以引用的方式全部并入本文中。
酸加成盐可以化合物合成的直接产物形式获得。或者，游离碱可以溶解于含有适当酸的合适溶剂中，并且所述盐通过蒸发溶剂或将盐或另将盐与溶剂分离获得。可以使用熟练技工已知的方法使本发明化合物与标准低分子量溶剂形成溶剂化物。
可将本发明化合物转化成“前体药物”。术语“前体药物”是指被所属领域已知的特定化学基团改性的化合物，并且当投用于个体时所述基团经历生物转化产生母体化合物。因此可以把前体药物看成含有一个或一个以上专用无毒性保护基团的本发明化合物，所述无毒保护基团用于以瞬变方式来改变或消除化合物的特性。就一般方面而言，“前体药物”法用于促进口服吸收。T.Higuchi和V.Stella，”Pro-drugs as Novel Delivery Systems，″A.C S Symposium Series第14卷，和Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche编，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987提供了彻底的讨论，它们都以引用的方式全部并入本文中。
本发明的一些实施例包括一种制备用于“组合疗法”的医药组合物的方法，其包含使根据本文揭示的任何化合物实施例的至少一种化合物与至少一种本文所述的已知医药试剂和医药学上可接受的载剂掺合。
在一些实施例中所述医药试剂选自由以下物质所组成的群组：阿朴脂蛋白-B分泌物/微粒体甘油三酸酯转移蛋白(apo-B/MTP)抑制剂、MCR-4激动剂、胆囊收缩素-A(CCK-A) 激动剂、血清素和正肾上腺素再吸收抑制剂(例如***(sibutramine))、类交感神经作用剂、β3肾上腺素受体激动剂、多巴胺(dopamine)激动剂(例如溴隐亭(bromocriptine))、促黑素细胞激素受体类似物、***素1受体拮抗剂[例如SR141716：N-(哌啶-1-基)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺]、黑色素聚集激素拮抗剂、瘦素(OB蛋白)、瘦素类似物、瘦素受体激动剂、甘丙肽(galanin)拮抗剂、脂肪酶抑制剂(例如奥利司他(tetrahydrolipstatin，意即Orlistat))、食欲抑制剂(例如蛙皮素(bombesin)激动剂)、神经肽-Y拮抗剂、拟甲状腺素剂、脱氢表雄甾酮或其类似物、糖皮质激素受体激动剂或拮抗剂、增食因子(orexin)受体拮抗剂、尾加压素(urocortin)结合蛋白拮抗剂、类胰高血糖素肽-1受体激动剂、睫状神经营养因子(例如AxokineTM)、人类豚鼠相关蛋白(agouti-relatedproteins)(AGRP)、葛瑞林(ghrelin)受体拮抗剂、组胺3受体拮抗剂或反向激动剂、神经介素U受体激动剂、产生去甲肾上腺素的食欲抑制剂(例如苯丁胺、氯苯咪吲哚(mazindol)等)、厌食剂(例如丁氨苯丙酮)等。在另一实施例中，所述药剂选自由奥利司他、***、溴隐亭、麻黄素、瘦素和伪麻黄碱所组成的群组。
在一些实施例中，所述医药试剂选自由以下物质所组成的群组：磺酰脲、格列奈类(meglitinides)、双胍、α-葡萄糖苷酶抑制剂、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(意即PPAR-γ)激动剂、胰岛素、胰岛素类似物、HMG-CoA还原酶抑制剂、降低胆固醇的药物(例如贝特类(fibrates)，包括非诺贝特(fenofibrate)、苯扎贝特(bezafibrate)、吉非贝齐(gemfibrozil)、氯贝丁酯(clofibrate)等；胆汁酸螯合剂，包括消胆胺(cholestyramine)、降胆宁(colestipol)等；和烟酸)、抗血小板剂(例如阿司匹林(aspirin)和二磷酸腺苷受体拮抗剂，包括克罗匹多(clopidogrel)、噻氯匹定(ticlopidine)等)、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂和脂联素(adiponectin)。
应注意当RUP3受体调节剂用作医药组合物的活性成份时，其不预期仅用于人类，而是也用于其它非人类哺乳动物。实际上，在动物健康监护托管领域的新进展中，已经考虑将例如RUP3受体调节剂的活性试剂用于治疗家畜(例如猫和狗)肥胖症，并将RUP3受体调节剂用于无明显疾病或病症的其它家畜(例如食用型动物，例如牛、鸡、鱼等)。所属领域技术普通人员将容易的了解所述化合物的所述用途。
组合治疗-预防和治疗
在本发明的文中，如本文所述的化合物或其医药组合物可用于调节RUP3受体调节的本文所述疾病、症状和/或病症的活性。调节RUP3受体调节的疾病活性的实例包括预防或治疗代谢相关病症，例如(但不限于)I型糖尿病、II型糖尿病、不当葡萄糖耐受性、胰岛素抗性、高血糖症、高脂血症、高甘油三脂血症、高胆固醇血症、血脂异常和X综合症。调节 RUP3受体调节的疾病活性的其它实例包括通过减少食物摄取、诱发饱腹感(意即饱胀的感觉)、控制体重增加、减少体重和/或影响新陈代谢来预防或治疗肥胖症和/或超重以使得受者减少体重和/或保持体重。
虽然本发明化合物作为唯一活性医药试剂投用(意即单一疗法)，但是它们也可以与其它医药试剂组合(意即组合疗法)用于治疗本文所述疾病/症状/病症。因此，本发明另一方面包括预防和/或治疗代谢相关病症或体重相关病症(例如肥胖症)的方法，包含向需要所述预防和/或治疗的个体投与治疗有效剂量的本发明化合物(例如式(I))与一种或一种以上如本文所述的其它医药试剂。
可以与本发明化合物组合使用的合适医药试剂包括抗肥胖剂，例如阿朴脂蛋白-B分泌物/微粒体甘油三酸酯转移蛋白(apo-B/MTP)抑制剂、MCR-4激动剂、胆囊收缩素-A(CCK-A)激动剂、血清素和正肾上腺素再吸收抑制剂(例如***)、类交感神经作用剂、β3肾上腺素受体激动剂、多巴胺激动剂(例如溴隐亭(bromocriptine))、促黑素细胞激素受体类似物、***素1受体拮抗剂[例如SR141716N-(哌啶-1-基)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺]、黑色素聚集激素拮抗剂、瘦素(OB蛋白)、瘦素类似物、瘦素受体激动剂、甘丙肽拮抗剂、脂肪酶抑制剂(例如奥利司他(tetrahydrolipstatin，意即Orlistat))、食欲抑制剂(例如蛙皮素(bombesin)激动剂)、神经肽-Y拮抗剂、拟甲状腺素剂、脱氢表雄甾酮或其类似物、糖皮质激素受体激动剂或拮抗剂、增食因子受体拮抗剂、尾加压素结合蛋白拮抗剂、类胰高血糖素肽-1受体激动剂、睫状神经营养因子(例如Tarrytown，NY and Procter & Gamble Company，Cincinnati，OH的Regeneron Pharmaceuticals，Inc出售的AxokineTM)、人类豚鼠相关蛋白(AGRP)、葛瑞林受体拮抗剂、组胺3受体拮抗剂或反向激动剂、神经介素U受体激动剂、产生去甲肾上腺素的食欲抑制剂(例如苯丁胺、氯苯咪吲哚等)、厌食剂(例如丁氨苯丙酮)。
包括上文所述试剂的其它抗肥胖剂是普通熟习此项技术者所熟知的，或者普通熟习此项技术者根据本揭示内容将容易地了解。
在一些实施例中，所述抗肥胖剂选自由奥利司他、***、溴隐亭、麻黄素、瘦素和伪麻黄碱所组成的群组。在另一实施例中，将本发明化合物及组合疗法与锻炼和/或合理饮食结合投用。
应了解本发明化合物与其它抗肥胖剂、食欲抑制剂、厌食剂及相关试剂的组合疗法的范畴不限于上文所列出者，而且原则上包括与用于治疗超重和肥胖个体的任何医药试剂或医药组合物的任何组合。
除抗肥胖剂外，可用于与本发明化合物组合的其它合适医药试剂包括用于治疗代谢相关 病症和/或其伴随疾病的试剂，该等疾病例如(但不限于)充血性心力衰竭、I型糖尿病、II型糖尿病，不当葡萄糖耐受性、胰岛素抗性、高血糖症、高脂血症、高甘油三脂血症、高胆固醇血症、血脂异常、X综合症、视网膜病变、肾病和神经病。预防或治疗一种或一种以上本文所列出的疾病包括使用一种或一种以上所属领域已知的医药试剂，属于(但不限于)以下提及的药物-磺酰脲、格列奈类、双胍、α-葡萄糖苷酶抑制剂、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(意即PPAR-γ)激动剂、胰岛素、胰岛素类似物、HMG-CoA还原酶抑制剂、降低胆固醇的药物(例如贝特类，包括非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐、氯贝丁酯等；胆汁酸螯合剂，包括消胆胺、降胆宁等；和烟酸)、抗血小板剂(例如阿司匹林和二磷酸腺苷受体拮抗剂，包括克罗匹多、噻氯匹定等)、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂和脂联素等。根据本发明的一方面，本发明化合物可用于与属于上文所列药物类型中的一种或一种以上的医药试剂组合。
应了解本发明化合物与其它医药试剂的组合疗法的范畴不限于本文、上文或下文所述的，而且原则上包括与用于预防或治疗与代谢相关病症有关的疾病、症状或病症的任何医药试剂或医药组合物的任何组合。
本发明一些实施例包括预防或治疗本文所述的疾病、病症、症状或其并发症的方法，其包含向需要所述预防或治疗的个体投与治疗有效剂量(amount或dose)的本发明化合物和至少一种选自由以下物质所组成的群组的医药试剂：磺酰脲、格列奈类、双胍、α-葡萄糖苷酶抑制剂、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(意即PPAR-γ)激动剂、胰岛素、胰岛素类似物、HMG-CoA还原酶抑制剂、降低胆固醇的药物(例如贝特类，包括非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐、氯贝丁酯等；胆汁酸螯合剂，包括消胆胺、降胆宁等；和烟酸)、抗血小板剂(例如阿司匹林和二磷酸腺苷受体拮抗剂，包括克罗匹多、噻氯匹定等)、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂和脂联素。在一些实施例中，本发明的方法包括独立投用本发明化合物和医药试剂。在其它实施例中，共同投用本发明化合物和医药试剂。
可以和本发明化合物共同使用的合适医药试剂包括磺酰脲。所述磺酰脲(SU)是通过经由细胞膜中SU受体传递胰岛素分泌信号来促进自胰腺β细胞分泌胰岛素的药物。磺酰脲的实例包括优降糖(glyburide)、格列甲嗪(glipizide)、谷胱甘肽(glimepiride)和所属领域已知的其它磺酰脲。
可以和本发明化合物共同使用的合适医药试剂包括格列奈类。格列奈类是一类代表新颖胰岛素促分泌素的的苄酸衍生物。所述试剂目标为饭后高血糖并且在减少HbAlc方面展示与磺酰脲可比较的效力。格列奈的实例包括瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)和所属领域已知的其它格列奈。
可以和本发明化合物共同使用的合适医药试剂包括双胍。双胍是一类促进无氧糖酵解、增加外周组织中对胰岛素敏感性、抑制从肠吸收葡萄糖、抑制肝糖原异生并抑制脂肪酸氧化的药物。双胍类的实例包括：苯乙双胍(phenformin)、二甲双胍(metformin)、丁二胍(buformin)和所属领域已知的双胍。
可以和本发明化合物共同使用的合适医药试剂包括α-葡萄糖苷酶抑制剂。α-葡萄糖苷酶抑制剂竞争性抑制胰腺或小肠中的消化酶，例如α-淀粉酶、麦芽糖酶、α-糊精酶、蔗糖酶等。α-葡萄糖苷酶抑制剂的可逆抑制作用通过延迟淀粉和糖的消化来减缓、减弱或甚至降低血糖水平。α-葡萄糖苷酶抑制剂的实例包括阿卡波糖(acarbose)、N-(1，3-二羟基-2-丙基)伏列胺(valiolamine)(类属名：伏格列波糖(voglibose))、米格列醇(miglitol)和所属领域已知的α-葡萄糖苷酶抑制剂。
可以和本发明化合物共同使用的合适医药试剂包括过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(意即PPAR-γ)激动剂。过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂代表一类激活核受体PPAR-γ的化合物并因此调节涉及控制葡萄糖制造、输送和利用的胰岛素响应基因的转录。所述类别的试剂也促进脂肪酸代谢的调节。PPAR-γ激动剂的实例包括罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、泰斯吉利塔斯(tesaglitazar)、诺格它酮(netoglitazone)、GW-409544、GW-501516和所属领域已知的PPAR-γ激动剂。
可以和本发明化合物共同使用的合适医药试剂包括HMG-CoA还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶抑制剂也是称作他汀(Statin)化合物的试剂，他汀化合物属于一类通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶降低血液胆固醇含量的药物。HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成的速率控制酶。他汀通过向上调节LDL受体的活性来降低血清LDL浓度并负责从血液中清除LDL。他汀化合物的一些典型实例包括罗素他汀(rosuvastatin)、普伐他汀(pravastatin)和其钠盐、辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、罗素他汀、匹伐他汀(pitavastatin)、BMS的“超级他汀(superstatin)”和所属领域已知的HMG-CoA还原酶抑制剂。
可以和本发明化合物共同使用的合适医药试剂包括贝特类。贝特化合物属于一类通过抑制肝脏中甘油三酸酯的合成和分泌且激活脂蛋白脂肪酶来降低血液胆固醇含量的药物。已知贝特类可激活被过氧化物酶体增殖物激活的受体并诱发脂蛋白脂肪酶表达。贝特化合物的实例包括：苯扎贝特(bezafibrate)、苄氯贝特(beclobrate)、比尼贝特(binifibrate)、西普贝特(ciplofibrate)、克利贝特(clinofibrate)、氯贝丁酯(clofibrate)、氯贝酸、依托贝特(etofibrate)、非诺贝特(fenofibrate)、吉非贝齐(gemfibrozil)、尼可贝特(nicofibrate)、吡贝特(pirifibrate)、 氯烟贝特ronifibrate)、双贝特(simfibrate)、羟乙茶碱安妥明(theofibrate)和所属领域已知的贝特。
可以和本发明化合物共同使用的合适医药试剂包括血管收缩素转化酶(ACE)抑制剂。血管收缩素转化酶抑制剂类属于一类通过抑制血管收缩素转化酶来部分降低血糖水平及降低血压的药物。血管收缩素转化酶抑制剂类的实例包括：卡托普利(captopril)、依拉普利(enalapril)、阿拉普利(alacepril)、地拉普利(delapril)、雷米普利(ramipril)、赖诺普利(lisinopril)、咪达普利(imidapril)、苯那普利(benazepril)、西罗普利(ceronapril)、西拉普利(cilazapril)、依那普利拉(enalaprilat)、福辛普利(fosinopril)、目维普利(moveltopril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、螺普利(spirapril)、替莫普利(temocapril)、群多普利(trandolapril)及所属领域已知的血管收缩素转化酶抑制剂。
可以和本发明化合物共同使用的合适医药试剂包括血管紧张素II受体拮抗剂。血管紧张素II受体拮抗剂目标是血管紧张素II受体子类型1(意即AT1)并且显示对高血压的有益作用。血管紧张素II受体拮抗剂的实例包括洛沙坦(和其钾盐形式)及所属领域已知的血管紧张素II受体拮抗剂。
其它对于一种或一种以上本文所列出的疾病的治疗包括使用所属领域已知的医药试剂，属于(但不限于)以下提及的药物：Amylin激动剂(例如普兰林肽(pramlintide))、胰岛素分泌促进剂(例如GLP-1激动剂、肠促胰岛素类似物(exendin-4)、胰岛素促生肤(insulinotropin)(NN2211)、二肽肽酶抑制剂(dipeptyl peptidase inhibitor)(例如NVP-DPP-728)、酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶抑制剂(例如依泽替米贝(Ezetimibe)、依福西米贝(eflucimibe)及类似化合物)、胆固醇吸收抑制剂(例如依泽替米贝、帕马苷(pamaqueside)及类似化合物)、胆固醇酯转移蛋白抑制剂(例如CP-529414、JTT-705、CETi-1及类似化合物)、微粒体甘油三酸酯移转蛋白抑制剂(例如艾普利泰得(implitapide)及类似化合物)、胆固醇调节剂(例如NO-1886及类似化合物)、胆汁酸调节剂(例如GT103-279及类似化合物)和角鲨烯合成抑制剂。
角鲨烯合成抑制剂属于一类通过抑制角鲨烯合成来降低血液胆固醇含量的药物。角鲨烯合成抑制剂类的实例包括：(S)-α-[双[2，2-二甲基-1-氧代丙氧基]甲氧基]氧膦基]-3-苯氧基苯丁磺酸单钾盐(BMS-188494)和所属领域已知的角鲨烯合成抑制剂类。
根据本发明，所述组合可通过下述方法使用：使各活性组份一起或分别与上文所述生理学可接受的载剂、赋形剂、粘合剂、稀释剂等混合并将所述混合物以医药组合物形式口服或非口服投用。当将式(I)化合物或其混合物与其它活性化合物组合治疗投药时，可将所述治疗药剂调配成同时或不同时给药的独立医药组合物，或者所述治疗剂可作为单一组合物给 药。
其它效用
本发明的另一目标涉及放射性标记的式(I)化合物，它们不仅可用于放射成像(radio-imaging)还可用于活体外和活体内分析，来定位和定量化组织样本(包括人类)中的RUP3，且通过抑制放射性标记化合物的结合来识别RUP3配体。本发明的另一目标是开发包含所述放射性标记化合物的新颖RUP3分析法。
本发明涵盖同位素标记的式(I)化合物和任何本文的亚属，例如(但不限于)式(Ia)至式(IIIo)。“同位素”或“放射性标记”化合物是与本文所揭示相同的化合物，但是实际上一个或一个以上原子被原子量或质量数与实质上一般所见的原子量或质量数不同的原子置换或取代。可结合本发明化合物的适当放射性核素包括(但不限于)：2H(也写成氘的D)、 3H(也写成氚的T)、11C、13C、14C、13N、15N、15O，17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、 76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。结合本放射性标记化合物中的放射性核素将依赖于彼放射性标记化合物的特定应用。例如，对活体外RUP3受体标记和竞争检验而言，结合3H、14C、 82Br、125I、131I、35S的化合物一般最有用。对于放射成像应用而言11C、18F、125I、123I、124I、 131I、75Br、76Br或77Br一般将最有用。
应了解“放射性标记”或“标记的化合物”是已结合至少一种放射性核素的本发明化合物；在一些实施例中，所述放射性核素选自由3H、14C、125I、35S和82Br组成的群组。
本发明的某些同位素标记的化合物在化合物和/或基质组织分布检验中是有用的。在一些实施例中，放射性核素3H和/或14C同位素在这些研究中是有用的。此外，以例如氘(即2H)的重同位素取代司产生起因于较大代谢稳定(例如增加活体内半衰期或减少所要剂量)的特定治疗优势并因此在一些情况中是优选的。本发明的同位素标记化合物一般可通过以下类似于上文的方案和下文的实例所揭示的程序以非同位素标记试剂取代同位素标记试剂的方式制备。下文中讨论其它有用的合成方法。此外，应了解，表示于本发明化合物中的全部原子可以是所述原子的最常出现的同位素或较稀有的放射性同位素或非放射性同位素。
将放射性同位素结合到有机化合物中的合成法可应用于本发明化合物且在所属领域中为人们所熟知。例如，这些将活性水平的氚结合到靶分子中的合成方法如下
A用氚气催化还原一这个程序通常产生高比活度的产物而且需要卤化或不饱和的前体。
B用硼氢化钠[3H]还原-这个程序相当经济而且需要含有例如醛、酮、内酯、酯等还原性官能基的前体。
C用氢化铝锂[3H]还原-这个程序提供几乎为理论比活度的产物。它也需要含有例如 醛、酮、内酯、酯等还原性官能基的前体。
D氚气暴露标记-这个程序包括使含有可交换质子的前体在适当催化剂存在下暴露于氚气下。
E用碘代甲烷[3H]来N-甲基化-这个程序通常用于通过以高比活度碘代甲烷(3H)处理适当前体来制备O-甲基或N-甲基(3H)产物。这个方法一般允许高比活度，例如约70-90C1/mmol。
将活性水平的125I结合到靶分子中的合成方法包括：
A Sandmeyer和其类似反应-这个程序将芳胺或杂芳胺转化成(例如)四氟硼酸盐的重氮盐，并随后用Na125I将其转化成125I标记化的合物。Zhu，D-G和其合作者在J Org Chem2002，67，943-948中报道了一个代表程序。
B苯酚的邻位125碘化-这个程序使125I在邻位与苯酚结合，如Collier，T L和其合作者在J labelled Compd Radiopharm 1999，42，S264-S266中所报道。
C芳基溴和杂芳基溴与125I互换-这个方法一般为一个两步骤程序。第一步是使用例如Pd催化反应[即Pd(Ph3P)4]或通过芳基锂或杂芳基锂在三卤代烷基锡或六烷基二锡[例如(CH3)3SnSn(CH3)3]存在下使芳基溴或杂芳基溴转化成相应的三烷基锡中间体。Bas，M-D和其合作者在J Labelled Compd Radiopharm 2001，44，S280-S282中报道了一代表程序。
放射性同位素标记的本发明RUP3化合物可用于筛选检验来识别/评价化合物。概括来说，可以评价新合成或识别出的化合物(即测试化合物)减少“放射性标记的本发明化合物”与RUP3受体结合的能力。因此，测试化合物与“放射性标记的本发明化合物”竞争结合RUP3受体的能力直接与其结合亲和力相关。
本发明的标记化合物与RUP3受体结合。一个实施例中所述标记化合物的IC50小于约500μM，另一个实施例中所述标记化合物IC50小于约100μM，又一个实施例中所述标记化合物的IC50小于约10μM，在又一个实施例中所述标记化合物的IC50小于约1μM，且另一个实施例中所述标记化合物的IC50小于约0 1μM。
所属领域技术人员基于(尤其)对本专利文件的回顾即可了解所揭示受体和方法的其它用途。
如将了解的。本发明方法的步骤不需执行任何特定次数或以任何特定顺序执行。所属领域技术人员在检验以下说明性而非限制性的实例时，本发明的其它目标、优势和新颖特征是显然的。
实例
提供所述实例是为了进一步详细说明本发明而不是将本发明限制于这些实例的细节 中。
实例1
RUP3的96孔环AMP膜检验
材料
1)购自Perkin Elmer的腺苷酸环化酶活化闪烁板检验试剂盒-96孔(SMP004B)和与试剂盒一起提供的125I示踪剂(NEX130)，置于盒中在冰箱中保存，且勿使闪烁板暴露于光线下。
2)磷酸肌酸-SigmaP-7936
3)肌酸磷酸激酶-Sigma C-3755
4)GTP-Sigma G-8877
5)ATP-SigmaA-2383
6)IBMX-Sigma I-7018
7)Hepes-1M蒸馏水溶液-Gibco#15630080
8)MgCl2-SigmaM-1028-1M溶液
9)NaCl-Sigma-S6546-5M溶液
10)Bradford蛋白质检验试剂盒-Biorad#5000001
11)Proclin 300-Sigma#4-8126
结合缓冲液-经45-微米Nalgene过滤器过滤并保存于冰箱中。进行检验时所有缓冲液和膜应保持低温(在冰桶中)。
20mMHepes，pH 741mMMgCl2 100mMNaCl
2×再生缓冲液(结合缓冲液中制备)
20mM磷酸肌酸(102gm/200mL结合缓冲液)
20单位肌酸磷酸激酶(4mg/200mL)
20μMGTP(在结合缓冲液中配制成1046mg/mL且添加200μL/200mL)
02mMATP(22.04mg/200mL)
100mMIBMX(首先将444mgIBMX溶解于1mL100％DMSO中且接着将其全部加入200mL缓冲液中)
可将再生缓冲液等分成40-45mL份(在50mL无菌试管中)并保持冷冻多达2个月。仅在检验当天将试管置于装有室温下的水的烧杯中使所述再生缓冲液解冻。
A.检验程序
1)用Matrix 1250 8通道移液器将50μL再生缓冲液移入所有96个孔中。
2)将5μLDMSO移入第1列和第11及12列中。
3)以此安排形式将50μL cAMP标准液移入第11和12列中：A行50皮摩尔/孔，B行25皮摩尔/孔，C行125皮摩尔/孔，D行5皮摩尔/孔，E行2 5皮摩尔/孔，F行1.25皮摩尔/孔，G行0 5皮摩尔/孔和H行0皮摩尔/孔(仅为缓冲液)。
4)使用下列稀释流程从化合物稀释板的各孔中移出5μL化合物以用于IC50.
H孔：400μM化合物(反应混合物中化合物的最终浓度＝5/100×400μM＝20μM)
G孔：H孔的1∶10稀释液(即H孔的5μL化合物+45μL100％DMSO)(最终浓度＝2μM)
F孔：G孔的1∶10稀释液(最终浓度＝0 2μM)
E孔：F孔的1 10稀释液(最终浓度＝0.02μM)
D孔：E孔的1∶10稀释液(最终浓度＝0 002μM)
C孔：D孔的1 10稀释液(最终浓度＝0.0002μM)
B孔：C孔的1∶10稀释液(最终浓度＝0 00002μM)
A孔：B孔的1 10稀释液(最终浓度＝0 000002μM)
IC50或EC50重复进行三次。因此可建立一个闪烁板来处理3种化合物(即第2、3和4列用于化合物#1，第5、6和7列用于化合物#2且第8、9和10列用于化合物#3)。
5)向第2至10列的所有孔中加入50μLRUP3膜。(在检验开始之前，使RUP3和CMV的冷冻膜团粒(经不含RUP3序列的表达质粒转染的细胞)都悬浮于结合缓冲液中，一般1个板的膜用1mL结合缓冲液。将所述膜始终保存于冰中，并使用polytron(Brinkmann polytron，型号#PT-3100)(6-7档，保持15-20秒)来获得均质的膜悬浮液。通过Bradford蛋白质检验试剂盒，使用所述试剂盒所提供的说明书及使用所述试剂盒提供的标准作为参考来测定蛋白质浓度。用结合缓冲液调整膜的蛋白质浓度，以达到50μL膜＝15μg蛋白质(即0 3mg/mL蛋白质)。
6)第1列中，向A、B、C和D孔中加入50μLRUP3膜。向E、F、G和H孔中加入50μLCMV膜(CMV膜与RUP3膜的蛋白质浓度相同)。
7)在室温下培育1小时，同时在一个旋转台式振荡器上搅拌。振荡时用金属薄片覆盖。
8)1小时后，(向全部96个孔中)添加闪烁板试剂盒所提供的检测缓冲液中的100μL 125I标记剂外加proclin，以下列方式配制：
每个闪烁板中每10mL移入：100mL检测缓冲液+1mL125I+0 2mL Proclin(所述proclin有助于阻止生成cAMP)。如果板数较少就制备较少量的检测缓冲液混合物。
9)在一个旋转台式振荡器上将所述闪烁板振荡2小时，用铅薄片覆盖板。
10)用闪烁板试剂盒所提供的塑料薄膜密封器将板密封。
11)使用TRILUX 1450 Microbeta计数器对所述板计数。注意计数器的显示口(door)以确定使用哪一个计数方案。
12)根据96孔cAMP膜检验的未融合RUP3、IC50EC50，在Arena Database上分析数据，而且化合物编号和化合物浓度必须由用户输入。
B.膜环化酶标准
1)信噪比
可接受的RUP3信噪比可以在4至6变化。RUP3的原始每分钟计数(cpm)大约为1800至2500而CMV的原始每分钟计数为3500至4500。所述原始每分钟计数(或最终的每孔cAMP皮摩尔数)不能在标准曲线之外，而且不应接近标准曲线的A孔(50皮摩尔/孔)和H孔(无cAMP)。一般而言，RUP3受体产生的cAMP皮摩尔数大约为11至13皮摩尔/孔(每孔15μg蛋白质)，且CMV产生的为2至3皮摩尔/孔(每孔15μg蛋白质)。
2)标准曲线：
斜率应为线性的且重复样本的误差条线应非常小。受体和CMV对照组不能超出上文所述的标准曲线范围。如果受体对照组超出标准曲线的最高点，即50皮摩尔/孔或更高，那么必须使用更少的蛋白质重复实验。然而，短暂转染的RUP3膜(每15cm板10μgDNA，使用60μL Lipofectamine，并在转染后24小时制备膜)没有发现所述情况。
3)IC50或EC50曲线的顶端应为100％(+或-20％)RUP3膜对照组，且底端应下降至0(或一直到20％)。三次重复测定的标准误差应为+或-10％。
C.刺激HIT-T15细胞中的cAMP
HIT-T15(ATCC CRL#1777)是一种永生化仓鼠胰岛素产生细胞系。这些细胞表达RUP3且因此可用于评估RUP3配体经由其内源体表达受体刺激或抑制cAMP累积的能力。在这项检验中，细胞生长至80％汇合并接着使其分布于一个96孔闪烁板(50,000个细胞/孔)中来经由“cAMP闪烁板检验”(NEN，Cat#SMP004)检测cAMP。简要的说，将细胞置于含有媒剂(所要浓度的测试配体)或1μM佛司可林(forskolin)的孔中，所述孔涂有抗-cAMP抗体。佛司可林是一种腺苷酸环化酶的直接活化剂且充当刺激HIT-T15细胞中cAMP的阳性对照。所有条件重复测试三次。培育1小时以允许刺激cAMP，然后将含有125I-cAMP的检测混合物加入各孔中并使所述板再培育1小时。接着抽吸所述孔以移除未结合的125I-cAMP 。使用Wallac Microbeta计数器检测结合的125I-cAMP。通过与标准曲线比较来测定各样本中的cAMP量，所述标准曲线是通过在所述板上的一些孔内置入已知浓度的cAMP来获得的。
D.刺激HIT-T15细胞中胰岛素分泌
已知当培养基中的葡萄糖浓度从3mM变化到15mM时，刺激HIT-T15细胞中的cAMP引起胰岛素分泌增加。因此，也可以测试RUP3配体刺激HIT-T15细胞中葡萄糖依赖性胰岛素分泌(GSIS)的能力。在这项检验中，在一个12孔板中于含有3mM葡萄糖且不含血清的培养基中培育每孔30,000个细胞2小时。然后改变培养基，孔接受含有3mM或15mM葡萄糖的培养基，而且在两种情况下所述培养基都含有所要浓度的媒剂(DMSO)或RUP3配体。一些孔接受含有1μM佛司可林的培养基作为阳性对照。所有条件重复测试三次。将细胞培育30分钟并使用购自Peninsula Laboratories(Cat#ELIS-7536)或Crystal Chem Inc(Cat#90060)的试剂盒通过ELISA来测定分泌到培养基中的胰岛素量。
E.刺激离体大鼠胰岛中胰岛素分泌
和HIT-T15细胞一样，已知当培养基中的葡萄糖浓度从60mg/dl变化到300mg/dl时，刺激离体大鼠胰岛中的cAMP引起胰岛素分泌增加。RUP3是大鼠胰岛的胰岛素产生细胞中的内源性表达GPCR。因此，也可以测试RUP3配体在大鼠胰岛培养物中刺激GSIS的能力。这项检验执行如下：
A用解剖显微镜为每一种检验条件选择75-150个胰岛当量(IEQ)。在低葡萄糖培养基中隔夜培育。(可选)
B将胰岛平均分成3份样本，每份样本25-40个胰岛当量。将其转移到一个6孔板孔中的40μm网眼无菌细胞滤网上，孔中具有5mL低(60mg/dl)葡萄糖Krebs-Ringers缓冲液(KRB)检验介质。
C在37℃和5％CO2下培育30分钟(如果未经隔夜步骤那么需要1小时)。如果需要RIA的阳性对照，那么保留上清液。
D将具有胰岛的滤网转移到每孔有5mL低葡萄糖KRB的新孔中。这是第二次预培育而且是用来从培养基移除残余物或带出胰岛素。培育30分钟。
E将滤网转移到具有4或5mL低葡萄糖KRB的下一批孔(低1)中。在37℃下培育30分钟。将上清液收集到低结合性聚丙烯试管中并保持低温，所述试管被预先标记以供识别。
F将滤网转移到高葡萄糖孔(300mg/dl，相当于16 7mM)中。如前述来培育和收集上清液。在低葡萄糖中漂洗滤网中的胰岛来移除残留的胰岛素。如果要收集漂洗液以用于分析，那么每个条件都使用一个漂洗孔(即每个条件作三次)。
G.将滤网转移到具有低葡萄糖检验介质的最终孔(低2)中。如前述培育和收集上清液。
H保持低温的同时，在4-8℃下以1800rpm离心上清液5分钟来移除漏出40mm网眼的小胰岛/胰岛块。将几乎小于05-1mL的所有小胰岛/胰岛移除并一式两份分配到预先标记过的低结合性试管中。在<-20℃下冷冻贮存直到可以测定胰岛素浓度。
I如上文或由Linco Labs按常规服务使用他们的大鼠胰岛素RIA(Cat#RI-13K)进行胰岛素测定。
实例2
A.人类组织中RUP3表达的RT-PCR分析(图1A)。
用RT-PCR来测定RUP3的组织分布。用于PCR的寡核苷酸具有下列序列：
ZC47：5′-CATTGCCGGGCTGTGGTTAGTGTC-3′(正向引物)，(SEQ ID NO：3)；
ZC48：5′-GGCATAGATGAGTGGGTTGAGCAG-3′(反向引物)，(SEQ ID NO 4)；
而且使用人类多组织cDNA板(MTC，Clontech)作为模板(每次PCR扩增使用1ngcDNA)。分析二十二(22)个人类组织。按下列顺序在50μl反应体系中使用Platinum PCR SuperMix(life Technologies，Inc，附有制造说明书)执行PCR：步骤1，95℃下4分钟；步骤2，95℃下1分钟；步骤3，60℃下30秒；步骤4，72℃下1分钟；及步骤5，72℃下7分钟。将步骤2至步骤4重复35次。
将所得PCR反应物(15μl)加载于1.5％琼脂糖凝胶上来分析RT-PCR产物，从胰腺源的cDNA特异性扩增代表RUP3的特定466个碱基对DNA片段。大脑亚区中也明显有低表达。
B.人类组织中RUP3表达于的eDNA斑点印迹分析(图1B)。
RT-PCR分析所得的结果在cDNA斑点印迹分析中进一步得到证实。这项检验中，使含有来自50种人类组织cDNA的斑点印迹膜(Clontech)与具有源自人类RUP3的序列的32P-标记DNA探针杂交。在胰腺和胎儿肝脏中看到杂交信号，表明这些组织表达RUP3。所分析的其它组织中未检测到显著表达。
C.用离体人类郎格罕氏(Langerhans)胰岛由RT-PCR分析RUP3(图1C)。
用离体人类郎格罕氏胰岛由RT-PCR进一步分析RUP3显示出RUP3稳固表达于胰岛细胞中，但未稳固表达于对照样本中。
D由RT-PCR用大鼠源cDNA分析RUP3表达(图1D)
由RT-PCR技术用大鼠源cDNA进一步分析RUP3表达。用于这项检验的组织cDNA获自Clontech，除下丘脑和胰岛cDNA是自行制备的。在检验RUP3表达前，经由对照RT-PCR分析管家基因(house-keeping gene)GAPDH来标准化每个cDNA样本的浓度。用于PCR的寡核苷酸具有下列序列：
正向大鼠RUP3(“rRUP3”)：5′-CATGGGCCCTGCACCTTCTTTG-3′(SEQ ID NO：5)；
反向rRUP3：5′-GCTCCGGATGGCTGATGATAGTGA-3′(SEQ ID NO.6)；
按下列顺序在50μl反应体系中使用Platinum PCR SuperMix(life Technologies，Inc.；附 有制造说明书)执行PCR：步骤1，95℃下4分钟；步骤2，95℃下1分钟；步骤3，60℃下30秒；步骤4，72℃下1分钟；及步骤5，72℃下7分钟。将步骤2至步骤4重复35次。
将所得PCR反应物(15μl)加载于15％琼脂糖凝胶上来分析RT-PCR产物，而且从胰腺源的cDNA特异性扩增代表大鼠RUP3的特定547个碱基对DNA片段，展示与人类类似的表达谱。特别引起注意的是，在离体胰岛和下丘脑中看到稳固表达。
实例3
RUP3蛋白质表达局限于胰岛的β细胞谱系(图2)。
A.在家兔中制备多克隆抗RUP3抗体(图2A)。
用具有源于大鼠RUP3(“rRUP3”)的序列的抗原肽使家兔免疫。所述肽序列是RGPERTRESAYHIVTISHPELDG并与相应区域中的小鼠RUP3具有100％同一性。在给家兔注射之前，使此抗原肽的N端结合半胱氨酸残基以促进KLH交联。在免疫印迹检验中测试所得抗血清(“抗rRUP3”)和相应的免疫前血清(“前rRUP3”)对小鼠RUP3的免疫反应性(1至4带)。这项检验中，GST-RUP3融合蛋白容易被抗rRUP3抗血清(4带)识别，而不易被免疫前血清(2带)识别。当所述免疫印迹检验在过量抗原肽存在下执行时可有效消除免疫反应性信号(6带)。
B.胰岛的胰岛素产生β细胞中的RUP3表达(图2B)。
用PBS中的4％多聚甲醛(PFA)灌注大鼠胰腺并将其埋入OCT包埋介质中。将其制成10微米切片，固定于载玻片上，并用前rRUP3(图2B，a区)或抗-rRUP3抗血清(图2B，c和e区)免疫染色，随后用与荧光染料Cy-3共轭的驴抗家兔IgG进行第二次染色。在初次染色中也用单克隆抗胰岛素抗体(SantaCruz，图2B，b和d区)对每个切片共同免疫染色，随后用与FITC共轭的驴抗小鼠IgG或用山羊抗胰高血糖素抗体(SantaCruz，图2B，f区)和与FITC偶合的驴抗山羊IgG第二次染色。在荧光显微镜下检查免疫荧光信号。发现RUP3表达于胰岛素产生细胞(c和d区)中，但不表达于胰高血糖素产生细胞(e和f区)中。这些数据证明RUP3表达于β细胞中而不表达于大鼠胰岛β细胞中。当研究小鼠胰腺切片的RUP3表达时获得类似结果。
实例4
活体外RUP3功能活性(图3)。
已确定RUP3通过与下列物质共转染293细胞来刺激cAMP的产生：(1)CRE-荧光素酶报告基因，其中刺激萤火虫荧光素酶产生的能力取决于细胞中增加的cAMP，及(2)编码人类形式RUP3(图3A)的表达质粒。应注意用不含RUP3序列的表达质粒(图3A中的“CMV”)共转染的细胞产生很少的荧光素酶活性，但用编码RUP3(图3A的“RUP3”)的 表达质粒转染的细胞的荧光素酶活性增加至少10倍。这个现象指出RUP3在被引入到293细胞中时刺激cAMP的产生。RUP3的这种特性跨物种保留，因为仓鼠RUP3在以类似于针对人类RUP3所述的方式引入到293细胞时，刺激荧光素酶cAMP产生(图3B)。
确定的是当胰腺的胰岛素产生细胞中cAMP增加时，这些细胞在葡萄糖浓度上升时显示出分泌胰岛素的能力增强。为测试RUP3是否可提供增强的葡萄糖依赖性胰岛素的释放，使用含有人类RUP3的逆转录病毒来产生表达高水平RUP3的Tu6细胞。Tu6细胞产生胰岛素，但不表达可观水平的RUP3，而且当培养基中存在的葡萄糖增加时Tu6细胞一般不显示胰岛素释放的增加。如图3C所示，用不含受体的对照病毒转导的Tu6细胞仍然能够产生胰岛素，但当培养基中的葡萄糖浓度从1mM变成16mM时胰岛素分泌不增加。与之相反，用含有RUP3的逆转录病毒转导的Tu6细胞显示显著的葡萄糖依赖性胰岛素分泌(图3C)。
实例5
RUP3激动剂对大鼠中葡萄糖稳态的活体内作用。
A.口服葡萄糖耐受性测试(oGTT)
将体重约为200g-250g的雄性Sprague Dawley大鼠禁食15小时并随机分组(n＝6)来接受3、10或30mg/kg的RUP3激动剂(化合物A194、A214或D4)。经由管饲针口服输送化合物(口服，体积3mL/kg)。在时间0，用血糖仪评估血糖水平(Elite XL，Bayer)并且向大鼠投用媒剂(20％羟丙基-β-环糊精)或测试化合物。投用测试化合物三十分钟后，再次评估血糖水平，并且以2g/kg的剂量向大鼠口服投用右旋糖。在这个时间后的30min、60min和120min时测量血糖。表8显示各测试化合物葡萄糖漂移的平均抑制百分比，取所述治疗组六只动物的平均值。这些结果证明，在用葡萄糖激发后RUP3激动剂(化合物A194、A214和D4)降低血糖。
表8葡萄糖漂移的平均抑制％
| 化合物 | 葡萄糖抑制％(剂量，mg/kg) |
| A194 | 5％，(30) |
| A214 | 33％，(10) |
| D4 | 12％，(30) |
实例6
Tu6/RUP3稳定细胞系的生成
为了产生高水平表达RUP3的Tu6细胞，生成具有RUP3表达盒的逆转录病毒。简要来说，将RUP3编码序列克隆到逆转录病毒载体pLNCX2(Clontech，Cat#6102-1)中。接着使 用Lipofectamine用亲本载体pLNCX2或pLNCX2/RUP3转染双嗜性(amphotropic)包装细胞系PT-67(Clontech，K1060-D)，而且使用PT-67厂家提供的指南来建立稳定细胞系。根据厂商说明，通过从所得稳定细胞系中收集培养基来获得含逆转录病毒的上清液。接着通过在含有40μg/mL聚凝胺的1mL病毒上清液/9mL培养基溶液中培育24小时使逆转录病毒感染置于一个10cm盘中的Tu6细胞。接着将介质改为含有300μg/mLG418的培养基。G418-抗性克隆细胞最终借助于存在于pLNCX2载体中的新霉素抗性基因盒而产生，由此表明逆转录病毒成功整合到Tu6基因组中。用Northern印迹法证实RUP3表达于Tu6/RUP3G418-抗性群落中。
实例7
胰岛素分泌，Tu6稳定系
为测量啮齿动物胰岛素产生细胞系的胰岛素分泌，首先在无血清、缺乏葡萄糖的培养基中隔夜培养细胞。第二天早上，再将细胞放置于补充有1mM或16mM葡萄糖的相同培养基中。培育4小时后，收集该培养基并用大鼠胰岛素酶免疫检验(EIA)***(Amersham Pharmacia Biotech，Cat#RPN 2567)来分析胰岛素含量。通常情况下，使用样本培养基的多种稀释液进行检验以确保样本测量结果位于厂商推荐的标准曲线的(使用已知量的胰岛素来产生)界限内。
实例8
受体结合检验
除本文所述的方法外，另一种用于评价测试化合物的方法是测定与RUP3受体的结合亲和性。这种类型的检验一般需要RUP3受体的放射性标记配体。不使用RUP3受体的已知配体和其放射性标记物，可用放射性标记式(I)化合物并将其用于评价测试化合物与RUP3受体亲和性的检验中。
可将放射性标记的本发明RUP3化合物用于鉴别/评价化合物的筛选检验中。概括来说，可以评价新合成或新鉴别出的化合物(即测试化合物)减少“放射性标记的本发明化合物”与RUP3受体结合的能力。因此，与“放射性标记的本发明化合物”或放射性标记的RUP3配体竞争结合RUP3受体的能力直接关系到测试化合物与RUP3受体的结合亲和力。
测定RUP3受体结合的检验方案
ARUP3受体制备
用10μg人类RUP3受体和60μL Lipofectamine(每个15-cm盘)短暂转染的293细胞(人类肾脏，ATCC)在盘中于培养基更换条件下生长24小时(75％汇合度)，并且用每盘10mL的Hepes-EDTA缓冲液(20mMHepes+10mMEDTA，pH值74)移出。接着使细胞 在Beckman Coulter离心机中以17,000rpm(JA-25.50转子)离心20分钟。接下来使细胞团粒再悬浮于pH值为74的20mMHepes+1mMEDTA中，并用50mLDounce均质机使其均质化并再次离心。移除上清液后，将细胞团粒贮存于-80℃直到进行结合检验。当用于检验时，使膜在冰上解冻20分钟并接着添加入培育缓冲液(20mM Hepes，1mM MgCl2，100mM NaC1，pH值74)。接着搅动所述膜使未加工的膜团粒再悬浮并用Brinkmann PT-3100Polytron均质机在6档均质化15秒。用BRLBradford蛋白质检验测定膜蛋白质浓度。
B.结合检验
对于总结合性，将总体积为50μL的被适当稀释的膜(稀释于含有50mM Tris HCl(pH值74)、10mMMgCl2和1mMEDTA的检验缓冲液中；5-50μg蛋白质)加入96孔聚丙烯微量滴定板中，然后添加100μL检验缓冲液和50μL放射性标记的RUP3配体。对于非特异性结合，在添加50μL放射性标记的RUP3配体前，添加50μL而不是100μL的检验缓冲液并另外添加50μL的10μM冷RUP3。然后将板在室温下培育60-120分钟。通过使检验板在具有Brandell 96孔板收集器的微孔板式装置GF/C Unifilter过滤板上过滤来终止该结合反应，接着用含09％NaC1的50mM冷Tris HC1(PH值74)清洗。然后，将过滤板底部密封，向每个孔中添加50μL Optiphase Supermix，将检验板的顶部密封，并用Trilux MicroBeta闪烁计数器对板计数。为了进行化合物竞争性研究，将100μL经适当稀释的测试化合物而不是100μL检验缓冲液添加至适当的孔中，接着添加50μL放射性标记的RUP3配体。
C.计算
最初在1和0 1μM浓度下并接着在所选浓度范围下检验测试化合物，以使得中间剂量会引起约50％的对放射性标记RUP3配体结合的抑制作用(即IC50)。不存在测试化合物时的特异性结合(BO)是总结合(BT)减去非特异性结合(NSB)的差值，而且类似地，特异性结合(存在测试化合物)(B)是置换结合(displacement binding)(BD)减去非特异性结合(NSB)的差值。从抑制作用响应曲线中测定IC50，所述抑制作用响应曲线是B/Bo百分比与测试化合物浓度的分对数-对数曲线。
由Cheng和Prustoff转换方程计算K1：
K1＝IC50/(1+[L]/KD)
其中[L]是检验中所用的放射性标记RUP3配体的浓度，且KD是在相同结合条件下独立测定的放射性标记RUP3配体离解常数。
本发明化合物的化学实例合成
通过以下实例进一步说明本发明化合物和其合成。提供以下实例是为了进一步详细说明本发明而不是将本发明限制于这些实例的细节中。本文、上文和下文所述的化合物根据CS Chem Draw Ultra Version 701，Auto Nom version2.2命名。在特定情况中，使用俗名并且应了解所属领域技术人员将确认所述俗名。
化学.经配有一个四核自动变换探针和z-梯度的Varian Mercury Vx-400或配有QNP(Quad核探针)或BBI(宽带反向探头)和z-梯度的Bruker Avance-400来记录质子核磁共振(1H NMR)光谱。化学位移以百万分率(ppm)为单位给出，用残余溶剂信号为参考。使用下列NMR缩写：s＝单峰、d＝双峰、t＝三峰、q＝四峰、m＝多峰、br＝宽峰。使用史密斯合成仪(Smith Synthesizer)(Personal Chemistry)进行微波照射。在硅胶60F254(Merck)上进行薄层层析法(TLC)，在PK6F硅胶60A 1mm板(Whatman)上进行制备型薄层层析法(制备型TLC)，并且在使用0 063-0 200mm的Kieselgel 60(Merck)硅胶柱上进行管柱层析法。在Buchi旋转蒸发仪上进行真空蒸发。钯过滤过程中使用了硅藻土 
(Celite 
)。
LCMS规格：1)PC-HPLC-泵：LC-10AD VP，Shimadzu Inc；HPLC***控制器：SCL-10AVP，Shimadzu Inc；UV-检测器：SPD-10AVP，himadzu Inc；自动取样器：CTCHTS，PAL，Leap Scientific，质谱仪：装有Turbo喷洒离子源的API 150EX，AB/MDS Sciex，软件：Analyst 1 22)Mac.HPLC-泵：LC-8AVP，Shimadzu Inc；HPLC***控制器：SCL-10AVP，Shimadzu Inc。
UV-检测器：SPD-10A VP，Shimadzu Inc；自动取样器：215液体处理器，Gilson Inc，质谱仪：装有Turbo喷洒离子源的API 150EX，AB/MDS Sciex软件：Masschrom 152。
实例9
实例91制备4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A1)。
步骤1：制备5-氨基-1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑-4-腈。
向一配有回流冷凝器和N2入口隔板的圆底烧瓶(100mL)装入4-(甲磺酰基)苯基肼盐酸盐(2g，9mmol)和甲醇钠(0 49g，9mmol)。在室温下在氮气流中加入甲醇(20mL)。将反应混合物搅拌15-20min直至紫色消失并且生成白色沉淀。接着加入乙氧基亚甲基丙二腈(11g，9mmol)并在室温下再搅拌10min，接着使反应混合物回流150min。将冷却的反应混合物过滤并减压回流产生粗产物。将固体残余物溶解于EtOAc/H2O。收集EtOAc层，将其用饱和水性NaCl洗涤，经NaSO4干燥并浓缩产生第二份粗产物。使粗产物经急骤层析法纯化(10％CH3OH/CH2Cl2)并自甲醇结晶产生呈黄色晶体的产物(625mg，26％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ3 27(s，3H)，6.98(s，2H)，7 81(d，2H)，7 88(s，1H)，8.06(s，2H)。LCMS C11H10N4O2S计算值262 05，观测值262 9(MH+)。
步骤2：制备1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇。
在102℃下使5-氨基-1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑-4-腈(540mg)、甲酸(10mL)和1mL H2O的混合物回流隔夜。冷却至室温后，观测得白色沉淀。用H2O(10mL)稀释混合物，使其通过漏斗过滤并用H2O、CH3OH和二***彻底洗涤。收集白色固体并使其在真空下干燥产生粗产物(300mg，产率50％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.26(s，3H)，8 12(d，2H)，829(s，1H)，8 42(d，2H)，8 44(d，1H)，12 61(s，1H)。LCMS.C12H10N4O3S计算值290 05，观测值291 2(MH+)。
步骤3：制备4-氯-1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
向配有回流冷凝器和N2入口隔板的50mL圆底烧瓶装入搅拌棒、1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇(93mg，0 32mmol)、二甲基苯胺(03mL)和POCl3(10mL)。在室温下在N2中将反应混合物搅拌5min并使其回流6h。冷却至室温后，将反应混合物倒入冰中并用CH2Cl2快速萃取。接着通过急骤层析法(EtOAc.己烷＝11)纯化粗产物，获得24mg产物(产率27％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ3 29(s，3H)，8 19(d，2H)，8.53(d，2H)，8 89(s，1H)，9 08(s，1H)。LCMS C12H9ClN4O2S计算值308.01，观测值309 1(MH+)。
步骤4.制备4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A1)。
向16mL反应瓶中装入氢化钠(7 8mg，油中60％，0 195mmol)和0 5mLTHF。向悬浮液中加入4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(10mg，0 0487mmol)并在室温下在N2中将混合物搅拌20min，接着缓缓加入4-氯-1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(10mg，0 0325mmol)。在室温下在N2中搅拌隔夜后，LCMS表明全部起始氯化吡唑嘧啶完全转化。接着在真空中浓缩反应混合物并通过将50％EtOAc/烷用作洗提剂的急骤管柱层析法将其纯化。 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1 49(s，9H)，1 85(m，2H)，2 09(m，2H)，3 10(s，3H)，3 32(m，2H)，3 86(m，2H)，5.60(m，1H)，8 09(d，2H)，8 26(s，1H)，8.61(d，2H)，8.66(s，1H)。LCMS C22H27N5O5S计算值473 17，观测值474 4(MH+)。
实例92制备4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A2)。
步骤1.制备5-氨基-1-(4-甲磺酰基-苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-腈。
根据上文实例91中的一般过程，用1-乙氧基亚乙基丙二腈和4-(甲磺酰基)苯基肼盐酸获得呈黄色固体的5-氨基-1-(4-甲磺酰基-苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-腈。1H NMR(DMSC-d6，400MHz)δ2.18(s，3H)，3 26(s，3H)，6 94(s，2H)，7 9(d，2H)，8 03(s，2H)。LCMS.C12H12N4O2S计算值276 07，观测值277 1(MH+)。
步骤2：制备1-(4-甲磺酰基-苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇。
根据实例91所述的一般过程，制备并分离标题化合物1-(4-甲磺酰基-苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇。1HNMR(DMSO-d6/CDCl3，400MHz)δ2 54(s，3H)，3 13(s，3H)，8 02(d，2H)，8 05(s，1H)，8 42(d，2H)，12 41(s，1H)。LCMS C13H12N4O3S计算值304.06，观测值305 1(MH+)。
步骤3：制备4-氯-1-(4-甲磺酰基-苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
根据实例91的一般过程，分离标题化合物并通过急骤管柱层析法将其纯化。 1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2 84(s，3H)，3 011(s，3H)，8 11(d，2H)，8 60(d，2H)，8.87(s，1H)。LCMS C14H13ClN4O2S计算值336 04，观测值3372(MH+)。
步骤4：制备4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A2)。
通过实例91的一般过程制备化合物A2。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1 49(s，9H)，1 89(m，2H)，2 07(m，2H)，2 70(s，3H)，3 09(s，3H)，3 49(m，2H)，3 88(m，2H)，5 62(m，1H)，8 08(d，2H)，8 58(s，2H)，8 61(s，1H)。LCMS C23H29N5O5S计算值487 19，观测值488 4(MH+)。
实例93.制备4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A3)。
步骤1.制备N-[4-氰基-2-(4-甲磺酰基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
向配有回流冷凝器和N2入口隔板的50mL圆底烧瓶装入搅拌棒、5-氨基-1-(4-甲磺酰基-苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-腈(85mg，0 31mmol)和乙酰氯(5mL)。在60℃下在N2中将反应混合物搅拌24h。减压移除乙酰氯并用CH2Cl2和EtOA洗涤固体残余物并通过过滤将其收集。接着通过急骤层析法(EtOAc己烷＝1 1)纯化粗产物并使其从甲醇中结晶。获得55mg产物(产率56％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2 07(s，3H)，2 36(s，3H)，3.29(s，3H)，7 81(d，2H)，8 09(d，2H)，10 7(s，1H)。LCMS.C14H14N4O3S计算值318 08，观测值319.1(MH+)。
步骤2.制备1-(4-甲磺酰基-苯基)-3，6-二甲基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮。
向配有搅拌棒和回流冷凝器的50mL圆底烧瓶加入N-[4-氰基-2-(4-甲磺酰基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺(30mg，0 079mmol)、H2O(0 6mL)和乙醇(1mL)接着加入20％水性KOH(0 33mL)。反应混合物变成紫色并在加入KOH后固体溶解。接着向上述溶液中加入过氧化氢(0 25mL)。在室温下搅拌15min后，将反应混合物在75℃下加热隔夜。冷却至室温后，缓缓加入乙酸直至pH值达到6-65的范围。接着用H2O和甲醇稀释混合物。通过过滤收集所得沉淀并用H2O、甲醇、二***洗涤并在真空中干燥。粗产物不经另外纯化直接用于下一步骤。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1 71(s，2H)，2 39(s，3H)，2 51(s，1H)，3 25(s，3H)，8 05(d，2H)，8.46(d，2H)。LCMS C14H14N4O3S计算值318 08，观测值319.1(MH+)。
步骤3：制备4-氯-1-(4-甲磺酰基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
根据实例91的一般过程，分离标题化合物并通过急骤管柱层析法将其纯化。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.79(s，3H)，2 86(s，3H)，3 09(s，3H)，8 10(d，2H)，8.61(d，2H)。LCMSC14H13ClN4O2S计算值336 04，观测值337 2(MH+)。
步骤4：制备4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A3)。
通过实例91的一般过程制备化合物A3。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.49(s，9H)，1 89(m，2H)，2 07(m，2H)，2 66(s，3H)，2 70(s，3H)，3 08(s，3H)，3 49(m，2H)，3 68(m，2H)，5 65(m，1H)，8 05(d，2H)，8.59(d，2H)。LCMS C24H31N5O5S计算值5012，观测值5024(MH+)。
实例94制备4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丁酯(化合物A4)。
氨基甲酸酯形成的一般过程
在室温下将DMF(8mL)中化合物A6(150mg，0.367mmol)、氯甲酸异丁酯(0 057mL，0 44mmol)和三乙胺(0 1mL)的混合物搅拌1h。向混合物加入水并收集沉淀。获得呈固体的化合物A4(88％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ0 95(d，6H)，1 86-1 98(m，3H)，211-213(m，2H)，3 10(s，3H)，3 37-3 43(m，2H)，3 89-3 95(m，4H)，5 64-5 68(m，1H)，8 09-8 12(m，2H)，8.26(s，1H)，8 60-8 63(m，2H)，8 67(s，1H)。C22H27N5O5S的精确质量计算值473 2，实验值474 3(MH+)。
实例95：制备4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丁酯(化合物A5)。
经实例94所述的一般过程获得呈固体的化合物A5(95％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1 26(d，6H)，1 82-1 86(m，2H)，2 01-2 10(m，2H)，3 10(s，3H)，3.34-3 45(m，2H)，3 90-3 93(m，2H)，4 94(九重峰，1H)，5 44-5 48(m，1H)，8 09-8 12(m，2H)，8 26(s，1H)，8 60-8 62(m，2H)，8 67(s，1H)。C21H25N5O5S的精确质量计算值459.2，实验值460 3(MH+)。
实例96：制备1-(4-甲磺酰基-苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(化合物A6)。
一般去保护法
向200mL圆底烧瓶中装入搅拌棒、化合物A1(12g)、无水乙腈(50mL)和二氯甲烷(15mL)。在氮气下加入1，4-二噁烷(15mL)中的4MHCl并在40℃下将混合物搅拌10min。溶液变的混浊。将沉淀分离并通过HPLC纯化产生化合物A6。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2 04(m，2H)，2 25(m，2H)，3.21(m，2H)，328(s，3H)，3.32(m，2H)，5 60(m，1H)，8 16(d，2H)， 8 61(d，2H)，8 70(s，1H)，8.79(s，1H)。LCMS·C17H19N5O3S计算值373.12，观测值3741(MH+)。
实例97：制备{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[34-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-吡啶-3-基-甲酮(化合物A7)。
酰胺的一般形成法
向500mL圆底烧瓶中装入化合物A6(146mg，0 36mmol)和三乙胺(300μl)。加入DMF(15mL)以完全溶解固体材料。将烟酰氯盐酸盐(96mg，0.54mmol)加入溶液并在室温下在N2下将混合物搅拌隔夜。当LCMS表明所有起始胺完全转化后，用水中止所述反应。接着将反应混合物在真空中浓缩并在制备型HPLC中纯化产生化合物A7。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ206(m，2H)，2 22(m，2H)，3 09(s，3H)，3 55(m，1H)，3.79(m，2H)，4 15(m，1H)，5.76(m，1H)，7.86(m，1H)，8.11(d，2H)，8.28(s1H)，8.33(d，1H)，8.61(d，2H)，8.68(s，1H)，8 84(m，1H)，8 92(m，1H)。LCMS C23H22N6O4S计算值478 14，观测值479 1(MH+)。
实例98：制备4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸丁酯(化合物A48)。
将1-(4-甲磺酰基-苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐(0 17mmol，60mg)、氯甲酸正丁酯(0 19mmol，24μL)和三乙胺(0 51mmol，71μL)溶解于DMF(2mL)中并在室温下将其搅拌60min。将反应混合物用水中止接着用乙酸乙酯萃取。真空中移除有机溶剂产生呈白色固体的化合物A48(40mg，50％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.67(s，1H)，8 62(d，2H)，8.26(s，1H)，8 11(d，2H)，5 62(h，1H)，4 12(t，2H)，3 92(m，2H)，3 39(m，2H)，3 10(s，3H)，2 11(m，2H)，1 65(m，2H)，1 56(p，2H)，1 42(s，2H)，0 97(t，3H)。C22H27N5O5S的精确质量计算值473 55，实验值474 4(MH+)。
实例9.9：制备4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸环丙甲酯(化合物A112)。
将二咪唑-1-基-甲酮(0 25mmol，41mg)和环丙基甲醇(0 25mmol，20μL)溶解于DMSO(2mL)中并在室温下将其搅拌30min。接着加入1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-(哌啶-4-基硫基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐(0 18mmol，80mg)和三乙胺(0 54mmol，75μL)。在120℃下在微波中将混合物加热5min。由薄层层析法和LCMS来监控所述反应。通过HPLC纯化产生呈白色固体的化合物A112(26mg，29％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8 72(s，1H)，8 41(s，1H)；7 87(m，3H)；4.40(h，1H)；4.01(m，2H)，3 87(d，2H)，3 19(m，2H)，3 06(s，3H)，2 17(m，2H)，1 73(m，2H)，1 07(m，1H)，0 51(m，2H)，0 25(m，2H)。C22H24FN5O4S2的精确质量计算值505 59，实验值506 20(MH+)。
实例910.制备4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲 酸环丁甲酯(化合物A113)。
将二咪唑-1-基-甲酮(0.25mmol，41mg)和环丁基甲醇(0 25mmol，24μL)溶解于DMSO(2mL)中并在室温下将其搅拌30min。接着加入1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-(哌啶-4-基硫基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐(0 18mmol，80mg)和三乙胺(0 54mmol，75μL)。在120℃下将混合物在微波中加热5min。由薄层层析法和LCMS来监控所述反应。通过HPLC纯化产生呈白色固体的化合物A113(29mg，31％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8 71(s，1H)，8 22(s，1H)，7.87(m，3H)；4.37(h，1H)；4 00(m，4H)，3 16(m，2H)，3 05(s，3H)，2 56(m，1H)，2.12(m，2H)，2 01(m，2H)，1 85(m，2H)，1 73(m，4H)。C23H26FN5O4S2的精确质量计算值519 61，实验值520.3(MH+)。
实例911：制备4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸2-环丙基-乙酯(化合物A114)。
将二咪唑-1-基-甲酮(0 25mmol，41mg)和2-环丙基-乙醇(0 25mmol，32μL)溶解于DMSO(2mL)中并在室温下将其搅拌30min。接着加入1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-(哌啶-4-基硫基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐(0 18mmol，80mg)和三乙胺(0 54mmol，75μL)。在120℃下将混合物在微波中加热5min。由薄层层析法和LCMS来监控所述反应。通过HPLC纯化产生呈白色固体的化合物A114(35mg，36％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8 71(s，1H)，8 21(s，1H)；7.86(m，3H)；4 37(m，1H)，4 10(t，2H)，3 96(单宽峰，2H)，3 19(m，2H)；3 04(s，3H)，2 12(m，2H)，1 72(m，2H)，1 48(m，2H)，1 39(m，2H)，1 00(m，2H)，0 65(m，1H)。C23H26FN5O4S2的精确质量计算值519.61，实验值520.3(MH+)。
实例912：制备(5-溴-呋喃-2-基)-{4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A115)。
将乙二酰氯(0 51mmol，45μL)和DMF(催化剂量)加入二氯甲烷(3mL)中的5-溴-呋喃-2-甲酸(0 18mmol，36mg)。在室温下将反应混合物搅拌40min。在真空中移除有机溶剂。将浓缩物再溶解于二氯甲烷中并加入1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-(哌啶-4-基硫基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐(0 16mmol，70mg)和三乙胺(0 47mmol，66μL)并在室温下将其搅拌15h。由薄层层析法和LCMS来监控所述反应过程。通过HPLC纯化产生呈白色固体的化合物A115(45mg，41％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8 74(s，1H)，8 25(s，1H)，7 87(m，3H)，7 00(d，1H)，6 49(s，1H)，4 50(h，1H)，4 34(m，2H)，3 42(单宽峰，2H)，2 70(s，3H)，2 28(m，2H)，1 85(m，2H)。C22H19BrFN5O4S2的精确质量计算值580 45，实验值582 3(MH+)。
实例913：制备4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸戊 酯(化合物A117)。
将二咪唑-1-基-甲酮(0 51mmol，83mg)和正戊醇(0 51mmol，56μL)溶解于DMSO(1mL)中并在室温下将其搅拌30min。接着，加入1-(4-甲磺酰基-苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(0 17mmol，70mg)和三乙胺(0 51mmol，72μL)并在120℃下在微波中加热6min。通过LCMS监控反应过程。将反应混合物用水中止并用乙酸乙酯萃取产物。真空中移除有机溶剂并且通过HPLC纯化产生呈白色固体的化合物Al17(33mg，32％)。C23H29N5O5S的精确质量计算值487 57，实验值488 20(MH+)。
实例914：制备4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸1-乙基-丙酯(化合物A118)。
将二咪唑-1-基-甲酮(0 51mmol，83mg)和戊-3-醇(0 51mmol，56μL)溶解于DMSO(1mL)中并在室温下将其搅拌30min。接着，加入1-(4-甲磺酰基-苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(0.17mmol，70mg)和三乙胺(0 51mmol，7μL2)并在120℃下在微波中加热6min。通过LCMS监控反应过程。将反应混合物用水中止并用乙酸乙酯萃取产物。真空中移除有机溶剂并且通过HPLC纯化产生呈白色固体的化合物A118(14mg，14％)。C23H29N5O5S的精确质量计算值487 57，实验值488 20(MH+)。
实例915：制备4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸2-乙基-丁酯(化合物A119)。
将二咪唑-1-基-甲酮(0 51mmol，83mg)和2-乙基-丁-1-醇(0 51mmol，52mg)溶解于DMSO(1mL)中并在室温下将其搅拌30min。接着，加入1-(4-甲磺酰基-苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(0 17mmol，70mg)和三乙胺(0 51mmol，72μL)并在120℃下在微波中加热6min。通过LCMS监控反应过程。将反应混合物用水中止并用乙酸乙酯萃取产物。真空中移除有机溶剂并且通过HPLC纯化产生呈白色固体的化合物A119(38mg，36％)。C24H31N2O5S的精确质量计算值50160，实验值5023(MH+)。
实例916：制备4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸环戊甲酯(化合物A120)。
将二咪唑-1-基-甲酮(0 51mmol，83mg)和环戊基-甲醇(0 51mmol，51mg)溶解于DMSO(1mL)中并在室温下将其搅拌30min。接着，加入1-(4-甲磺酰基-苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(0 17mmol，70mg)和三乙胺(0 51mmol，72μL)并在120℃下在微波中加热6min。通过LCMS监控反应过程。将反应混合物用水中止并用乙酸乙酯萃取产物。真空中移除有机溶剂并且通过HPLC纯化产生呈白色固体的化合物A120(30mg，29％)。C24H29N5O5S的精确质量计算值499 58，实验值500 4(MH+)。
实例917：制备4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸2，2-二甲基-丙酯(化合物A124)。
将1-(4-甲磺酰基-苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐(0 17mmol，70mg)、氯甲酸新戊酯(0.25mmol，37μL)和三乙胺(0.51mmol，72μL)溶解于DMF(2mL)中并在室温下将其搅拌60min。由TLC和LCMS来监控所述反应的过程。用水中止反应混合物。用乙酸乙酯萃取产物。真空中移除有机溶剂并且通过HPLC纯化产生呈白色固体的化合物A124(28mg，27％)。C23H29N5O5S的精确质量计算值487 57，实验值488 20(MH+)。
实例918：制备(5-丁基-吡啶-2-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A125)。
将5-丁基-吡啶-2-甲酸(92mg，0.51mmol)和氯甲酸异丙酯(70μL，0 51mmol)溶解于DMF中并在室温下搅拌40min。接着加入1-(4-甲磺酰基-苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐(70mg，0 17mmol)和三乙胺(72μL，0.51mmol)并持续搅拌24h。由TLC和LCMS来监控所述反应的过程。真空中移除有机溶剂并且通过HPLC纯化产生呈白色固体的化合物A125(13mg，13％)。C27H30N6O4S的精确质量计算值534 63，实验值535 20(MH+)。
实例9.19：制备(4-二氟甲氧基-苯基)-{4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A193)。
在室温下将4-二氟甲氧基-苄酸(527mg，28mmol)和HATU(106g，28mmol)在DMF中共同搅拌30min。接着加入1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐(800mg，1.87mmol)和三乙胺(785μL，5 61mmol)。将所得混合物搅拌24h。由TLC和LCMS来监控所述反应的过程。真空中移除有机溶剂并且通过HPLC纯化产生呈米色固体的化合物A193(127mg，32％)。C25H22F2N5O5S的精确质量计算值561 53，实验值562.2(MH+)。
实例920：制备1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(化合物A198)。
步骤1：制备N-羟基-异丁脒。
将EtOH(20L)中的异丁腈(276g，40mol)溶液与羟胺(50％水溶液，1 1L，16mol)化合并使其回流5h。接着在真空中移除溶剂并在甲苯中共沸移除残余水。将残余物溶解于CH2Cl2，使其经MgSO4干燥，并将溶剂移除产生白色固体(402g，产率98％)。1HNMR(CDCl3)δ7 94(br s，1H)，4 55(br s，2H)，2 47(m，1H)，1 20(d，6H，J＝7 1Hz)。
步骤2：制备1-氰基-4-羟基哌啶。
将5L，3口烧瓶装配机械搅拌机、回流冷凝器和粉末加料漏斗。通过粉末加料漏斗边搅拌边加入碳酸氢钠(840g，10mmol)，接着在剧烈搅拌形成稠、均一浆液时逐步加入水(约300-400mL)。接着将烧瓶置于冰浴中，接着加入CH2Cl2(10L)中的4-羟基哌啶(506g，500mol)溶液，并将内容物剧烈搅拌冷却。经2h逐滴加入CH2Cl2(600mL)中的溴化氰(640g，6 0mol)溶液，并再持续搅拌30min。移除冰浴，用电磁搅拌器代替机械搅拌器，并将反应混合物搅拌16h。将烧瓶再次置于机械搅拌器下，并加入碳酸钠(100g)来确保完全中和。加入MgSO4(500g)并继续剧烈搅拌15min。过滤所得悬浮液并用CH2Cl2(20L)冲洗。当溶剂移除时获得淡琥珀色粘稠油，产生1-氰基-4-羟基哌啶(574g，产率91％)。1HNMR(CDCl3)δ3 80(m，1H)，3 39(m，2H)，3 05(m，2H)，1 87(m，2H)，1 70(br s，1H)，1 62(m，2H)，MSm/z 2121(M+)。
步骤3：制备1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-醇。
在Yarovenko等人(Bull.Acad Sci USSR，Div Chem Sci 1991，40，1924)所述方法的变体中，历时15min将ZnCl2(醚中1N，120mL，120mmol)逐滴加入剧烈搅拌的乙酸乙酯(500mL)中的N-羟基-异丁脒(12 2g，120mmol)和4-羟基-哌啶-1-腈(12 6g，100mmol)溶液中。加料时迅速形成沉淀，并且在一点搅拌棒被固定于基质中，需要手工摇动反应物来继续剩余加料。静止15min后，倒出上层清液并过滤，将残余物用醚冲洗两次，形成白色沉淀，通过过滤收集所述沉淀。将所述材料溶解于浓HCl(50mL)，用EtOH(100mL)稀释成4N并回流1h。冷却时，通过过滤移除白色沉淀，接着将滤液减少至50mL并用100mL水稀释。加入固体Na2CO3直至混合物为碱性，加入CH2Cl2，并将所得混合物过滤，用CH2Cl2冲洗。分离有机萃取物，经MgSO4干燥，并将溶剂移除产生呈稠、琥珀色油的1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-醇(150g，产率71％)：1HNMR(CDCl3)δ395(m，3H)，337(m，2H)，2.88(m，1H)，2 34(br s，1H)，1 93(m，2H)，1 63(m，2H)，1 28(d，6H，J＝71Hz)，MSm/z 212 3(M+)。
步骤4：制备1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(化合物A198)。
在室温下将1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-醇(338mg，16mmol)和氢化钠(87mg，366mmol)在无水THF(2mL)中共同搅拌30min。接着加入4-氯-1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶并在室温下将反应物继续搅拌45min。由薄层层析法和LCMS来监控所述过程。用水中止反应并用乙酸乙酯萃取所要化合物。真空中蒸发有机溶层。通过HPLC纯化产生呈白色固体的所要化合物A198(600mg，98％)。C22H24FN7O4S的精确质量计算值501 53，实验值502 2(MH+)。
实例921制备2-{4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酮(化合物A94)。
一般烷基化法
向配有N2入口的10mL圆底烧瓶中装入搅拌棒、1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(43mg，0 1mmol)、K2CO3(138mg，1mmol)和DMF(1mL)。加入一份2-溴-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酮(30mg，0 1mmol)。在室温下将反应混合物搅拌30min。过滤所得悬浮液并将其在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化粗残余物产生化合物A94。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2 43(m，2H)，2 59(m，2H)，314(s，3H)，368(m，2H)，378(m，2H)，478(s，2H)，581(m，1H)，735(d，2H)，7.96(m，3H)，8 01(m，2H)，8 42(s，1H)，8.65(s，1H)。C26H23F4N5O5S的精确质量计算值593 14，实验值594 3(MH+)。
实例922：制备2-{4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-(3-氟-苯基)-乙酮(化合物A95)。
以类似于实例921所述的方式，通过制备型HPLC纯化制备化合物A95。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2 43(m，2H)，2 59(m，2H)，3 14(s，3H)，3 73(m，4H)，4 78(s，2H)，5.81(m，1H)，7.37(m，1H)，7 51(m，1H)，7 63(m，1H)，7 71(m，1H)，7 96(m，3H)，8.01(m，2H)，8 41(s，1H)，8 65(s，1H)。C25H23F2N5O4S的精确质量计算值527 14，实验值5283(MH+)。
实例923：制备2-{4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-吡啶-2-基-乙酮(化合物A96)。
以类似于实例921所述的方式，通过制备型HPLC纯化制备化合物A96。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2 46(m，2H)，2 53(m，2H)，3 14(s，3H)，3 60(m，2H)，3 80(m，2H)，4 99(s，2H)，5 86(m，1H)，7 61(m，1H)，7 91(m，1H)，7.96(m，3H)，8 11(m，1H)，8 40(s，1H)，8 65(s，1H)，8 68(m，1H)。C24H23FN6O4S的精确质量计算值510 15，实验值511 3(MH+)。
实例924：制备4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A74)和4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A129)。
步骤1：制备5-氨基-1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑-4-腈。
在室温下在N2中将(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-肼(1g，4 89mmol)和甲醇钠(30mg，0 489mmol)溶解于甲醇中。将反应混合物搅拌10min并加入2-乙氧基亚甲基-丙二腈(0 6g，4 91mmol)。将反应混合物搅拌30min并接着使其回流2h。减压移除溶剂并将残余物悬浮于水中并用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤有机层并使其经硫酸钠干燥。浓缩溶剂产生呈黄色固体的5-氨基-1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑-4-腈(1.2g，87 5％)。1H NMR(400MHz DMSO-d6)δ(ppm)7 96(d，1H)，7 93(m，1H)，7 80(s，1H)，7.74(m，1H)，6 89(s，2H)，3 24(s，3H)。C11H9FN4O2S的精确质量计算值280.04，实验值281 30(MH+，100％)。
步骤2：制备1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇。
将5-氨基-1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑-4-腈(12g，4 28mmol)悬浮于甲酸(20mL，530mmol)和水(2mL)中并使混合物回流18h。使反应混合物冷却并加入15mL水，引起呈白色固体的1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇(0 774g，58.6％)沉淀。通过过滤回收固体并用水、甲醇和醚彻底将其洗涤。使粉末在高度真空下保存隔夜。1HNMR(400)MHz DMSO-d6)δ(ppm)：12 4(5，1H)，8 29(s，1H)，8.00(d，1H)，7 97(m，1H)，7 82(m，2H)，321(s，3H)。C12H9FN4O3S的精确质量计算值308 04，实验值309 30(MH+，100％)。
步骤3：制备4-氯-1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
将1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇(0 774g，2 51mmol)悬浮于POCl3(23mL，251mmol)和二甲基苯胺(0 69mL)中并使混合物回流18h。使溶剂减压浓缩并将残余物装于硅胶柱中。用5％乙酸乙酯/二氯甲烷洗提产物。移除溶剂产生呈白色固体的4-氯-1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(0 781g，95％)。1H NMR(400MHzDMSO-dd)δ(ppm)：9 14(s，1H)，9 07(s，1H)，8 34(d，1H)，8 24(m，1H)，8.20(m，1H)，3 55(s，3H)。C12H8ClFN4S的精确质量计算值326，实验值327 2(MH+100％)。
步骤4：制备4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A74)。
在配有N2入口隔板的500mL圆底烧瓶中装入搅拌棒、NaH(矿物油中60％，18g，45 6mmol)和4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(153g，7.6mmol)。将THF(无水，80mL)加入混合物中。在室温下将所得悬浮液搅拌约30min。接着加入一份4-氯-1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(2.5g，7.6mmol)。在室温下在N2下将混合物搅拌隔夜并且所得浆液变得微带黄色。将CH2Cl2加入浆液中并过滤。使滤液在真空中浓缩并产生粗产物。使用50％EtOAc/己烷的管柱层析法纯化产生呈米黄色固体的化合物A74。C22H26FN5O5S的精确质量计算值491 16，实验值492 1(MH+)。
步骤5：制备1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(化合物A238)。
向500mL圆底烧瓶中装入搅拌棒、化合物A74(400g)、乙腈(80mL)和二氯甲烷(24mL)。在氮气下加入1，4-二噁烷(24mL)中的4M HCl并在室温下将混合物搅拌20min。溶液变的混浊。将沉淀分离并使其在真空中干燥产生1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。C17H18FN5O3S的精确质量计算值391 11，实验值392 1(MH+)。
步骤6：制备4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A129)。
向50mL圆底烧瓶中装入1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(80mg，0 2mmol)和三乙胺(200μl)。加入DMF(3mL)以完全溶解固体材料。将反应烧瓶浸入冰浴中。
将氯甲酸异丙酯(甲苯中10M，0 22mL)加入溶液中并在0℃下在N2中将混合物搅拌2h。通过LCMS指示所有起始胺完全转化后，通过用水中止来结束反应。接着将反应混合物在真空中浓缩并通过制备型HPLC纯化产生4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[34-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A129)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ127(d，6H)，1 9(m，2H)，2 12(m，2H)，3 13(s，3H)，3.40(m，2H)，3 91(m，2H)，4 97(m，1H)，5 63(m，1H)，7.95(m，3H)，8 34(s，1H)，8 63(s，1H)。C21H24FN3O5S的精确质量计算值477 15，实验值478.2(MH+)。
实例9 25：制备(4-乙基-吡啶-2-基)-{4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A135)。
制备酰胺的一般过程
在配有N2入口的50mL反应瓶中装入搅拌棒、4-乙基-吡啶-2-甲酸、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲(180mg)和DMF(15mL)。在室温下在N2下将混合物搅拌20min。加入1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(310mg)和三乙胺(403μl)。在室温下在N2下搅拌3-8h后使反应混合物通过注射过滤器过滤。将滤液浓缩产生粗化合物A135。使粗产物通过制备型HPLC进一步纯化。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1 35(s，3H)，2 04(m，1H)，2.13(m，2H)，2 25(m，1H)，2 88(m，2H)，3 13(s，3H)，3 45(m，1H)，3 71(m，3H)，3 87(m，1H)，4 12(m，1H)，5 76(m，1H)，7 60(d，1H)，7 64(s，1H)，7.95(m，1H)，8 35(s，1H)，8 63(s，1H)，8 73(d，1H)。C25H25FN6O4S的精确质量计算值524 16，实验值525 2(MH+)。
实例926：制备(5-溴-吡啶-3-基)-{4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A139)。
以类似于实例925所述的方式，通过制备型HPLC纯化制备化合物A139。C23H20BrFN6O4S的精确质量计算值574 04，实验值575 2(MH+)。
实例927：制备(5-乙基-吡啶-2-基)-{4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A183)。
以类似于实例925所述的方式，通过制备型HPLC纯化制备化合物A183。1H NMR (CDCl3，400MHz)δ1 37(t，3H)，2.02(m，1H)，2.15(m，2H)，2 26(m，1H)，2 87(m，2H)，3 14(s，3H)，3 45(m，1H)，3 71(m，1H)，3 87(m，1H)，4 13(m，1H)，5 76(m，1H)，7 75(d，1H)，7 94(m，3H)，8 06(m，1H)，8 36(s，1H)，8 65(s，1H)，8 72(s，1H)。C25H25FN6O4S的精确质量计算值524 16，实验值525 2(MH+)。
实例928：制备(4-乙氧基-苯基)-{4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A184)。
向配有N2入口的50mL圆底烧瓶中装入1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(50mg，0 117mmol)、三乙胺(65μl)和DMF(0 8mL)。将反应烧瓶浸入冰浴中。将4-乙氧基-苯甲酰氯(24mg，0 129mmol)加入溶液中并在0℃下在N2中将混合物搅拌2h。通过LCMS指示所有起始胺完全转化后，通过用水中止来结束反应。将反应混合物在真空中浓缩并通过将EtOAc用作洗提剂的管柱层析法纯化产生化合物A184。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1 43(t，3H)，1 96(m，2H)，2 17(m，2H)，3 13(s，3H)，3 55(m，2H)，4 06(m，2H)，4 12(m，2H)，5 71(m，1H)，6 92(d，2H)，7 43(d，2H)，7.92(m，3H)，8 33(s，1H)，8 62(s，1H)。C26H26FN5O5S的精确质量计算值539.16，实验值540.2(MH+)。
实例929：制备(5-丁基-吡啶-2-基)-{4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A190)。
以类似于实例925所述的方式，通过制备型HPLC纯化制备化合物A190。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.96(t，3H)，1.41(m，2H)，1 67(m，2H)，2 00(m，1H)，2 14(m，2H)，226(m，1H)，2 76(t，2H)，3.13(s，3H)，3 46(m，1H)，3 74(m，3H)，3.83(m，1H)，4.16(m，1H)，5.75(m，1H)，7 68(d，1H)，7 89(m，1H)，7.95(m，3H)，8.34(s，1H)，8.62(s，1H)，8 63(s，1H)。C27H29FN6O4S的精确质量计算值552 20，实验值553 4(MH+)。
实例930：制备{4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(5-异丙氧基甲基-吡啶-2-基)-甲酮(化合物A192)。
步骤1.制备5-异丙氧基甲基-吡啶-2-腈。
向微波反应试管中装入2-氯-5-异丙氧基甲基-吡啶(0.12g，0 66mmol)、Zn(CN)2(0 077g，0 66mmol)、肆(三苯基膦基)二钯(76mg，0.066mmol)、DMF(2mL)。在180℃下将反应混合物加热5min。将所得混合物溶解于CH2Cl2/H2O。将CH2Cl2层干燥并浓缩产生粗产物。通过使用30％EtOAc/己烷的管柱层析法纯化粗产物。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ126(d，6H)，373(m，1H)，459(s，2H)，768(d，1H)，785(m，1H)，867(s，1H)。C10H12N2O的精确质量计算值176 09，实验值177.2(MH+)。
步骤2：制备5-异丙氧基甲基-吡啶-2-甲酸。
向25mL圆底烧瓶中装入5-异丙氧基甲基-吡啶-2-腈(1g，5 7mmol)的乙醇(4mL)溶液。加入KOH(16g，28 36mmol)的乙醇(6mL)溶液。使混合物回流隔夜并使其冷却至室温。向所得胶状混合物中加入H2O并用6mL 10％HCl酸化。用EtOAc萃取含水溶液。使有机萃取物干燥并浓缩产生粗5-异丙氧基甲基-吡啶-2-甲酸。通过使用20％的MeOH/CH2Cl2的管柱层析法进一步纯化粗产物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.26(d，6H)，3.74(m，1H)，4.63(s，2H)，7 94(d，1H)，8 21(m，1H)，8 60(s，1H)。C10H13NO3的精确质量计算值195 09，实验值196 2(MH+)。
步骤3：制备{4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(5-异丙氧基甲基-吡啶-2-基)-甲酮(化合物A192)。
以类似于实例925所述的方式，通过制备型HPLC纯化制备化合物A192。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1 25(d，6H)，1 96(m，1H)，2 07(m，1H)，2 15(m，1H)，2.25(m，1H)，3 13(s，3H)，3 55(m，1H)，3 73(m，3H)，3.90(m，1H)，4 22(m，1H)，4 58(s，2H)，5 73(m，1H)，7 68(d，1H)，7 86(m，1H)，7 95(m，3H)，8 33(s，1H)，8 60(d，1H)，8 63(s1H)。C28H30FN5O5S的精确质量计算值567 20，实验值568 4(MH+)。
实例931：制备{4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(5-异丙氧基-吡啶-2-基)-甲酮(化合物A194)。
步骤1.制备5-异丙氧基-吡啶-2-甲酸。
以类似于实例930所述的方式，通过管柱层析法纯化制备5-异丙氧基-吡啶-2-甲酸。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1 41(d，6H)，4 70(m，1H)，7.33(m，1H)，8 16(d，1H)，8 24(d，1H)。C9H11NO3的精确质量计算值181 07，实验值1822(MH+)。
步骤2.制备{4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(5-异丙氧基-吡啶-2-基)-甲酮(化合物A194)。
以类似于实例925所述的方式，通过制备型HPLC纯化制备化合物A194。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1 42(d，6H)，2 06(m，1H)，2 09(m，1H)，2 18(m，1H)，2 25(m，1H)，3 13(s，3H)，3 56(m，1H)，3 83(m，2H)，4 16(m，1H)，4 70(m，2H)，5 75(m，1H)，7 45(d，1H)，7.71(d，1H)，7 95(m，3H)，8.34(s，1H)，8 38(d，1H)，8.64(s，1H)。C26H27FN6O5S的精确质量计算值554 17，实验值555 4(MH+)。
实例932.制备4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-5′-异丙氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶(化合物A201)。
在配有N2入口隔板的50mL圆底烧瓶中装入搅拌棒、NaH(矿物油中60％，364mg，0.91mmol)和5′-异丙氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-醇(215mg，0 91mmol)。将THF (无水，3mL)加入混合物中。在室温下将所得悬浮液搅拌约30min。接着加入一份4-氯-1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(297mg，0 91mmol)。在室温下在N2下将混合物搅拌隔夜并且所得浆液变得微带黄色。将CH2Cl2加入浆液中并过滤。将滤液在真空中浓缩产生粗产物。通过制备型HPLC将其纯化产生呈米黄色固体的所要产物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1 36(d，6H)，2.17(m，2H)，2 30(m，2H)，3 13(s，3H)，3 74(m，2H)，3 97(m，2H)，4 50(m，1H)，5 76(m，1H)，7 04(d，1H)，7.60(m，1H)，7 87(m，1H)，7 94(m，3H)，8 34(s，1H)，8 64(s，1H)。C26H28FN5O4S的精确质量计算值52518，实验值5262(MH+)。
实例933制备1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-[1-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(化合物A203)。
以类似于实例932所述的方式，通过制备型HPLC纯化制备化合物A203。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.46(m，2H)，2 50(m，2H)，3 14(s，3H)，3 60(m，2H)，3 78(m，2H)，5.79(m，1H)，7 36(d，2H)，7 57(d，2H)，7 95(m3H)，8 40(s，1H)，8 66(s，1H)，11 15(m，2H)。C24H21F4N5O4S的精确质量计算值551.13，实验值552.2(MH+)。
实例934：制备1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-[1-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(化合物A207)。
以类似于实例932所述的方式，通过制备型HPLC纯化制备化合物A207。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2 29(m，2H)，2 49(m，2H)，314(s，3H)，3 48(m，2H)，3 73(m，2H)，5 74(m，1H)，7 06(d，1H)，7 14(s，1H)，7 27(m，1H)，7 45(t，1H)，7 95(m，3H)，8 38(s，1H)，8 66(s，1H)，8 82(m，2H)。C24H21F4N5O4S的精确质量计算值551 13，实验值552.2(MH+)。
实例935：制备5′-氟-4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶(化合物A130)。
芳基溴与哌啶的氮的钯催化活化的一般过程。
向5mL锥形微波瓶中连续加入Pd2(dba)3(25mol％)、四氟硼酸1，3-双(2，6-二-i-丙基苯基)-4，5-二氢咪唑鎓(5mol％)、二噁烷(无水、每0.3mmol哌啶基质加入1mL)、哌啶基质(1.0当量)、芳基溴(0 9-13当量)和KOt-Bu(THF中10M溶液，3 5当量)。在N2中将瓶密封并在120℃至130℃下通过微波辐射加热10-40min(通过LC/MS监控)。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc(25mL)和H2O(25mL)稀释。将所述层混合并分离，并用EtOAc(25mL)萃取回含水相。将组合有机物经MgSO4干燥、过滤并浓缩。通过反向HPLC纯化产物。 
LunaC18柱(10μ，250 x 212mm)、H2O(含有1％体积比TFA)中5％(体积比)CH3CN(含有1％体积比TFA)梯度至95％H2O，20mL/min，λ＝280nm。
5′-氟-4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[34-d]嘧啶-4-基氧基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡 啶(化合物A130)的HPLC/MS： 
YMCTMODS-AC18柱(5μ，50x46mm)，H2O(含有1％体积比TFA)中5％体积比CH3CN(含有1％体积比TFA)梯度至H2O中99％体积比CH3CN，35mL/min，tr＝1.79min，ESI+＝387.3(M+H)。
实例936：制备4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-5′-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶(化合物A131)。
以类似于实例935所述的方式，通过制备型HPLC纯化制备化合物A131。HPLC/MS PrevailC18柱(5μ，50x46mm)，H2O(含有1％体积比TFA)中5％体积比CH3CN(含有1％体积比TFA)梯度至H2O中99％体积比CH3CN，3.5mL/min，tr＝1 82min，ESI+＝465 2(M+H)。
实例937：制备4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-6′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶(化合物A132)。
以类似于实例9.35所述的方式，通过制备型HPLC纯化制备化合物A132。HPLC/MS 
PrevailC18柱(5μ，50x46mm)，H2O(含有1％体积比TFA)中5％体积比CH3CN(含有1％体积比TFA)梯度至H2O中99％体积比CH3CN，35mL/min，tr＝3 00min，ESI+＝519 3(M+H)。
实例938：制备(5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺(化合物A138)。
以类似于实例935所述的方式，通过制备型HPLC纯化制备化合物A138。HPLC/MS 
PrevailC18柱(5μ，50x21mm)，H2O(含有1％体积比TFA)中5％体积比CH3CN(含有1％体积比TFA)梯度至H2O中99％体积比CH3CN，0 75mL/min，tr＝162min，ESI+＝4683(M+H)。
实例939：制备(6-氯-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A143)。
1-(4-甲磺酰基-苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐与羧酸偶合的一般过程
向DMF(15mL)和Et3N(45μL，0 33mmol)中的1-(4-甲磺酰基-苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐(35mg，0 086mmol)溶液中加入所要羧酸，化合物A143所要的酸为6-氯-烟酸(0 11mmol，1 3当量)，接着加入HATU(49mg，0 129mmol)。在室温下将反应物搅拌隔夜并用CH3CN稀释并过滤。通过反向HPLC直接纯化产物：
(6-氯-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A143)的HPLC/MS 
YMCTMODS-AC18柱(5μ，50x 46mm)，H2O(含有1％体积比TFA)中5％体积比CH3CN(含有1％体积比TFA)梯度至H2O中99％体积比CH3CN，35mL/min，tr＝256min，ESI+＝5130(M+H)。
实例940：制备(5-氯-吡啶-3-基)-4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A144)。
以类似于实例939所述的方式，通过制备型HPLC纯化制备化合物A144。HPLC/MS 
YMCTMODS-AC18柱(5μ，50x46mm)，H2O(含有1％体积比TFA)中5％体积比CH3CN(含有1％体积比TFA)梯度至H2O中99％体积比CH3CN，35mL/min，tr＝2 61min，ESI+＝513 0(M+H)。
实例9.41：制备{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-甲酮(化合物A145)。
以类似于实例939所述的方式，通过制备型HPLC纯化制备化合物A145。HPLC/MS YMCTMODS-AC18柱(5μ，50x46mm)，H2O(含有1％体积比TFA)中5％体积比CH3CN(含有1％体积比TFA)梯度至H2O中99％体积比CH3CN，35mL/min，tr＝258min，ESI+＝5501(M+H)。
实例942：制备(2-氯-吡啶-4-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A146)。
以类似于实例939所述的方式，通过制备型HPLC纯化制备化合物A146。HPLC/MS 
YMCTMODS-AC18柱(5μ，50 x 4.6mm)，H2O(含有1％体积比TFA)中5％体积比CH3CN(含有1％体积比TFA)梯度至H2O中99％体积比CH3CN，35mL/min，tr＝258min，ESI+＝5131(M+H)。
实例943：制备(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A147)。
以类似于实例939所述的方式，通过制备型HPLC纯化制备化合物A147。HPLC/MS 
YMCTM ODS-AC18柱(5μ，50 x 46mm)，H2O(含有1％体积比TFA)中5％体积比CH3CN(含有1％体积比TFA)梯度至H2O中99％体积比CH3CN，35mL/min，tr＝235min，ESI+＝524.3(M+H)。
实例9.44：制备(4-氯-3-硝基-苯基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A148)。
以类似于实例939所述的方式，通过制备型HPLC纯化制备化合物A148。 HPLC/MS YMCTMODS-AC18柱(5μ，50 x 46mm)，H2O(含有1％体积比TFA)中5％体积比CH3CN(含有1％体积比TFA)梯度至H2O中99％体积比CH3CN，3.5mL/min，tr＝283min，ESI+＝557.3(M+H)。
实例945.制备1-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3-甲基-丁-1-酮(化合物C149)。
以类似于实例939所述的方式，通过制备型HPLC纯化制备化合物A149。HPLC/MS 
YMCTMODS-AC18柱(5μ，50 x 4.6mm)，H2O(含有1％体积比TFA)中5％体积比CH3CN(含有1％体积比TFA)梯度至H2O中99％体积比CH3CN，3 5mL/min，tr＝275min，ESI+＝4580(M+H)。
实例946：制备{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[34-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基)-甲酮(化合物A150)。
以类似于实例939所述的方式，通过制备型HPLC纯化制备化合物A150。HPLC/MS 
YMCTMODS-AC18柱(5μ，50 x 46mm)，H2O(含有1％体积比TFA)中5％体积比CH3CN(含有1％体积比TFA)梯度至H2O中99％体积比CH3CN，35mL/min，tr＝270min，ESI+5454(M+H)。
实例947：制备(2-羟基-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A151)。
以类似于实例939所述的方式，通过制备型HPLC纯化制备化合物A151。HPLC/MS YMCTMODS-AC18柱(5μ，50x46mm)，H2O(含有1％体积比TFA)中5％体积比CH3CN(含有1％体积比TFA)梯度至H2O中99％体积比CH3CN，35mL/min，tr＝195min，ESI+＝4953(M+H)。
实例948：制备(5，6-二氯-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A152)。
以类似于实例939所述的方式，通过制备型HPLC纯化制备化合物A152。HPLC/MS 
YMCTMODS-AC18柱(5μ，50 x 46mm)，H2O(含有1％体积比TFA)中5％体积比CH3CN(含有1％体积比TFA)梯度至H2O中99％体积比CH3CN，35mL/min，tr＝281min，ESI+5469(M+H)。
实例949：制备(5-溴-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A153)。
以类似于实例939所述的方式，通过制备型HPLC纯化制备化合物A153。HPLC/MS YMCTMODS-AC18柱(5μ，50x46mm)，H2O(含有1％体积比TFA) 中5％体积比CH3CN(含有1％体积比TFA)梯度至H2O中99％体积比CH3CN，35mL/min，tr＝2.66min，ESI+＝559 2(M+H)。
实例9.50：制备5-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羰基}-烟酸(化合物A154)。
以类似于实例939所述的方式，通过制备型HPLC纯化制备化合物A154。HPLC/MS： 
YMCTMODS-AC18柱(5μ，50 x 4 6mm)，H2O(含有1％体积比TFA)中5％体积比CH3CN(含有1％体积比TFA)梯度至H2O中99％体积比CH3CN，35mL/min，tr＝204min，ESI+523 3(M+H)。
实例9.51：制备(1H-咪唑-4-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A155)。
以类似于实例9.39所述的方式，通过制备型HPLC纯化制备化合物A155。HPLC/MS 
YMCTMODS-AC18柱(5μ，50 x 4.6mm)，H2O(含有1％体积比TFA)中5％体积比CH3CN(含有1％体积比TFA)梯度至H2O中99％体积比CH3CN，35mL/min，tr＝173min，ES]+＝468 3(M+H)。
实例952制备{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-甲酮(化合物A157)。
以类似于实例939所述的方式，通过制备型HPLC纯化制备化合物A157。HPLC/MS 
YMCTMODS-AC18柱(5μ，50 x 4.6mm)，H2O(含有1％体积比TFA)中5％体积比CH3CN(含有1％体积比TFA)梯度至H2O中99％体积比CH3CN，35mL/min，tr＝2.08min，ESI+5483(M+H)。
实例9.53制备(6-异丁氨基-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A158)。
以类似于实例939所述的方式，通过制备型HPLC纯化制备化合物A158。HPLC/MS： 
YMCTMODS-AC18柱(5μ，50 x 46mm)，H2O(含有1％体积比TFA)中5％体积比CH3CN(含有1％体积比TFA)梯度至H2O中99％体积比CH3CN，35mL/min，tr＝258min，ESI+5501(M+H)。
实例954制备(6-乙氨基-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A159)。
以类似于实例939所述的方式，通过制备型HPLC纯化制备化合物A159。HPLC/MS 
YMCTMODS-AC18柱(5μ，50 x 46mm)，H2O(含有1％体积比TFA)中5％体积比CH3CN(含有1％体积比TFA)梯度至H2O中99％体积比CH3CN，3.5mL/min， tr＝196min，ESI+5223(M+H)。
实例955制备(6-环丁氨基-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A160)。
以类似于实例939所述的方式，通过制备型HPLC纯化制备化合物A160。HPLC/MS YMCTMODS-AC18柱(5μ，50 x 46mm)，H2O(含有1％体积比TFA)中5％体积比CH3CN(含有1％体积比TFA)梯度至H2O中99％体积比CH3CN，3.5mL/min，tr＝215min，ESI+5484(M+H)。
实例956制备(6-异丙氨基-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A161)。
以类似于实例939所述的方式，通过制备型HPLC纯化制备化合物A161。HPLC/MS 
YMCTMODS-AC18柱(5μ，50 x 46mm)，H2O(含有1％体积比TFA)中5％体积比CH3CN含有1％体积比TFA)梯度至H2O中99％体积比CH3CN，3.5mL/min，tr＝205min，ESI+＝5362(M+H)。
实例957制备[6-(1-乙基-丙氨基)-吡啶-3-基]-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A162)。
以类似于实例939所述的方式，通过制备型HPLC纯化制备化合物A162。HPLC/MS 
YMCTMODS-AC18柱(5μ，50x46mm)，H2O(含有1％体积比TFA)中5％体积比CH3CN(含有1％体积比TFA)梯度至H2O中99％体积比CH3CN，3 5mL/min，tr＝2 13min，ESI+＝550 2(M+H)。
实例9.58.制备{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-[6-(1-丙基-丁氨基)-吡啶-3-基]-甲酮(化合物A163)。
以类似于实例939所述的方式，通过制备型HPLC纯化制备化合物A163。HPLC/MS 
YMCTMODS-AC18柱(5μ，50 x 4.6mm)，H2O(含有1％体积比TFA)中5％体积比CH3CN(含有1％体积比TFA)梯度至水中99％体积比CH3CN，35mL/min，tr＝2.40min，ESI+＝578.5(M+H)。
实例959：制备5-苄氧基-2-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羰基}-吡喃-4-酮(化合物A164)。
以类似于实例939所述的方式，通过制备型HPLC纯化制备化合物A164。HPLC/MS 
YMCTMODS-AC18柱(5μ，50x4.6mm)，H2O(含有1％体积比TFA)中5％体积比CH3CN(含有1％体积比TFA)梯度至H2O中99％体积比CH3CN，35mL/min，tr＝264min，ESI+＝602 3(M+H)。
实例960：制备苯并[c]异噁唑-3-基-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A165)。
以类似于实例9.39所述的方式，通过制备型HPLC纯化制备化合物A165。HPLC/MS 
YMCTMODS-AC18柱(5μ，50 x 46mm)，H2O(含有1％体积比TFA)中5％体积比CH3CN(含有1％体积比TFA)梯度至H2O中99％体积比CH3CN，35mL/min，tr＝2 85min，ESI+＝519 4(M+H)。
实例961：制备(4-氯-吡啶-2-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A166)。
以类似于实例939所述的方式，通过制备型HPLC纯化制备化合物A166。HPLC/MS PrevailC18柱(5μ，50 x 46mm)，H2O(含有1％体积比TFA)中5％体积比CH3CN(含有1％体积比TFA)梯度至H2O中99％体积比CH3CN，35mL/min，tr＝262min，ESI+＝513.2(M+H)。
实例962：制备1-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-丁-2-酮(化合物C168)。
向二噁烷(15mL)中1-(4-甲磺酰基-苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[34-d]嘧啶盐酸盐(30 0mg，0 073mmmol)和Et3N(35μL)溶液加入溴甲基乙基酮(22μL，0 219mmol)。在100℃下将混合物微波辐射加热10min。将混合物用CH3CN(3mL)稀释并通过反向HPLC纯化： 
LunaC18柱(10μ，250 x 212mm)、H2O(含有1％体积比TFA)中5％(体积比)CH3CN(含有1％体积比TFA)梯度至95％H2O，20mL/min，λ＝214nm产生经分离的呈白色固体的化合物A168(78mg，0 014mmol，产率19％)。HPLC/MS 
PrevailC18柱(5μ，50 x 46mm)，H2O(含有1％体积比TFA)中5％体积比CH3CN(含有1％体积比TFA)梯度至水中99％体积比CH3CN，35mL/min，tr＝169min，ESI+＝444 3(M+H)。
实例963，制备2-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羰基}-吡喃-4-酮(化合物A182)。
以类似于实例939所述的方式，通过制备型HPLC纯化制备化合物A182。HPLC/MS 
PrevailC18柱(5μ，50 x 46mm)，H2O(含有1％体积比TFA)中5％体积比CH3CN(含有1％体积比TFA)梯度至水中99％体积比CH3CN，3 5mL/min，tr＝2 14min，ESI+＝496.2(M+H)。
实例964：制备5′-溴-4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶(化合物A206)和4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶(化合物A208)。
步骤1：2-氯吡啶与4-羟基哌啶芳香族取代的一般过程的制备方法。
在160℃下在微波辐射加热下异丙醇(15mL)中的哌啶-4-醇(100mg，0 99mmol)、所要2-氯吡啶(0 99mmol，10当量)和DIPEA(345μL，198mmol)溶液25h。通过硅胶层析法直接纯化反应物产生所要3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-醇(使用5-溴-2-氯吡啶，分离得产率27％，69 1mg，0 27mmol的5′-溴-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-醇；使用5-三氟甲基-2-氯吡啶，分离得产率62％，150 1mg，0 61mmol的5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-醇)。
5′-溴-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-醇的HPLC/MS： 
PrevailC18柱(5μ，50 x46mm)，H2O(含有1％体积比TFA)中5％体积比CH3CN(含有1％体积比TFA)梯度至H2O中99％体积比CH3CN，35mL/min，tr＝117min，ESI+2589(M+H)。
5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-醇的HPLC/MS： 
Prevail C18柱(5μ，50 x 46mm)，H2O(含有1％体积比TFA)中5％体积比CH3CN(含有1％体积比TFA)梯度至H2O中99％体积比CH3CN，35mL/min，tr＝1.47min，ESI+＝2471(M+H)。
步骤2羟基哌啶至4-氯-1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的一般额外过程的制备。
在室温下在N2中向所要5′-溴-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2]联吡啶-4-醇(69mg，0 27mmol，10当量)的THF(15mL)溶液加入NaH(矿物油中60％重量比分散液，25mg，0 62mmol，2 3当量)。搅拌5min后，加入4-氯-1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(64 1mg，0 21mmol)并在室温下将反应物搅拌2h。将混合物用H2O(0 5mL)和CH3CN(3 0mL)稀释并通过反向HPLC直接纯化： 
LunaC18柱(10μ，250 x 5％)、H2O(含有1％体积比TFA)中5％(体积比)CH3CN(含有1％体积比TFA)梯度至95％H2O，20mL/min，λ＝214nm产生呈白色固体的化合物A206(2 5mg，0.0056mmol，产率3％)。
化合物A206：制备HPLC/MS： 
Prevail C18柱(5μ，50 x 46mm)，H2O(含有1％体积比TFA)中5％体积比CH3CN(含有1％体积比TFA)梯度至H2O中99％体积比CH3CN，35mL/min，tr＝278min，ESI+＝531 2(M+H)。
化合物A208：制备HPLC/MS： PrevailC18柱(5μ，50 x 2 1mm)，H2O(含有1％体积比TFA)中5％体积比CH3CN(含有1％体积比TFA)梯度至H2O中99％体积比CH3CN，0.75mL/min，tr＝286min，ESI+＝519 3(M+H)。
实例965：制备1-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-4-[[1-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷基]氧基]-1H-吡唑并-[3，4-d]嘧啶盐酸盐(化合物A136)。
步骤1：制备(RS)-3-羟基-1-[(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]吡咯烷。
将5-氯甲基-3-异丙基-[1，2，4]噁二唑(16g，10mmol)和(RS)-3-羟基吡咯烷(960mg，11mmol)的混合物纯组合，用MeCN(10mL)纯化并加入K2CO3(2.75g，20mmol)。在65℃下将混合物加热1h，并趁冷过滤。移除溶剂并用CH2Cl2溶解残余物并用水冲洗。使有机萃取物经MgSO4干燥，移除溶剂，并用醚溶解残余物并过滤以移除小量的季铵副产物。自滤液移除溶剂产生呈琥珀色油状的(RS)-3-羟基-1-[(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]吡咯烷(172g，产率82％)：1HNMR(DMSO-d6)δ476(d，1H，J＝45H z)，419(m，1H)，390(s，2H)，305(m，1H)，279(m，1H)，269(m，1H)，253(m，1H)，243(m，1H)，198(m，1H)，154(m，1H)，125(d，6H，J＝6.8Hz)，MSm/z 212 1(M+)。
步骤2：制备1-[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-4-[[1-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷基]氧基]-1H-吡唑并-[3，4-d]嘧啶盐酸盐(化合物A136)。
在N2中将1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-吡咯烷-3-醇(422mg，20mmol)的无水THF(5mL)溶液加入经搅拌的NaH(矿物油分散液60％，480mg，12mmol)的无水THF悬浮液。搅拌10min后，加入4-氯-1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(654mg，20mmol)，并将反应混合物搅拌18h。接着用水中止反应并用醚萃取。用盐水冲洗有机萃取物，使其经MgSO4干燥并将溶剂移除。将残余物在热醚中湿磨(3X10mL)并将醚冲洗液倾出、组合并体积减少。由醚/CH2Cl2 4 1结晶产生425mg白色固体。将滤液与醚冲洗液的残余物组合并通过急骤层析法(CH2Cl2中0 5％7N NH3/MeOH)再产生100mg产物，总产量为525mg(产率53％)。将产物溶解于CH2Cl2并用1N HCl/醚(3.0mL)处理，接着移除溶剂产生呈白色粉末的化合物A136(570mg)：1H NMR(CDCl3)δ8 62(s，1H)，8 34(s，1H)，7.95(m，3H)，5 81(m，1H)，4 02(m，2H)，3 24(m，1H)，3 15(s，3H)，3 10(m，3H)，2 79(m，1H)，2 54(m，1H)，2 20(m，1H)，1 35(d，6H，J＝6 8Hz)，MS m/z 502 0(M+)。
实例966：制备1-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-[[1-[(4-三氟甲氧基)苯基]-4-哌啶基]氧基]-1H-吡唑并-[3，4-d]嘧啶(化合物A202)。
步骤1：制备4-羟基-1-(4-三氟甲氧基-)-苯基哌啶。
在N2中使4-(三氟甲氧基)溴苯(241g，10.0mmol)、4-羟基哌啶(1.21g，120mmol)、叁(二苯亚甲基乙酮)二钯(O)(137mg，0.15mmol)和2-(二-叔丁基膦基)联苯(107mg，0 36mmol)的混合物与双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(THF中10M，22mL，22mmol)化合。在65℃下将反应混合物加热2h，接着将其冷却至环境温度并用1N HCl(35mL)中止至pH值为7。用EtOAc(20mL)萃取所得混合物，并用盐水冲洗有机萃取物，使其经MgSO4干燥并将溶剂移除。使残余物经受急骤层析法(CH2Cl2中2％7N甲酸氨CH2Cl2)，当溶剂移除时产生蜡状、琥珀色固体(14g，产率54％)。1HNMR(CDCl3)δ702(d，2H，J＝87Hz)，683 (d，2H，J＝84Hz)，3.79(m，1H)，3 45(m，2H)，2 86(m，2H)，1 94(m，2H)，1 62(m，2H)，1.49(s，1H)，MS m/z261 9(M+)。
步骤2：制备1-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-[[1-[(4-三氟甲氧基)苯基]-4-哌啶基]氧基]-1H-吡唑并-[3，4-d]嘧啶(化合物A202)。
通过类似于实例965所述方法由4-羟基-1-(4-三氟甲氧基-)-苯基哌啶和4-氯-1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶合成化合物A202，然而在室温下搅拌隔夜后，要求将其在65℃下加热1h以驱使反应完成。以相同的方式进行反应，但是通过自EtOAc结晶来分离游离碱。当制备HCl盐时获得白色固体(570mg，产率50％)：1H NMR(DMSO-d6)δ8 82(s，1H)，8 70(s，1H)，8 56(d，2H，7＝94Hz)，8.16(d，2H，7＝94Hz)，7 55(m，2H)，7.41(d，2H，J＝8 2Hz)，5 71(m，1H)，3 71(m，2H)，3 46(m，2H)，3 29(s，3H)，236(m，2H)，2 19(m，2H)，MSm/z534 2(M+)。
实例967：制备(化合物A238)。
以类似于实例96所述的方式制得呈固体的化合物A203。C17H18FN5O3S的精确质量计算值391 1，实验值392.2(MH+)。
实例968：制备4-[-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A107)。
将K2CO3加入4-巯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.09g，14 22mmol)的DMF(50mL)溶液中。在室温下搅拌45min后，加入4-氯-1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(4 65g，14 22mmol)。搅拌1h后用乙酸乙酯萃取反应物并用水洗涤。有些产物在有机层中析出。将其通过过滤收集。将剩余有机层经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩产生呈白色固体的化合物A107。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1 48(9H，s)，1.77(2H，m)，2 18(2H，m)，3.20-3 13(5H，m)，3 99(2H，m)，4 42(1H，m)，7 95(3H，m)，8 30(1H，s)，878(1H，s)。C22H26FN5O4S2的精确质量计算值507 1，实验值508.3(MH+)。
实例969：制备4-[-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A214)。
用1，4-二噁烷(40mL)中的4MHCl处理4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(3 54g，6 97mmol)。在室温下搅拌2h后，通过过滤收集1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-(哌啶-4-基硫基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐。向1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-(哌啶-4-基硫基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐(30g，6 76mmol)在DMF(27mL)中的混合物加入三乙胺(2 05g，20.28mmol)。搅拌30mm后，向反应加入氯甲酸异丙酯(7 44mmol)的1.0M甲苯溶液并将反应物搅拌2h。HCl盐析出并通过过滤将其 移除。用乙酸乙酯(100mL)萃取滤液并用水(4x 100mL)洗涤。将有机物经无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩产生呈白色固体的化合物A214。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.27(d，J＝6 3Hz，6H)，1.77(2H，m)，2 18(2H，m)，3.13(3H，s)，3.21(2H，m)，4.04(2H，m)，4.48-4.40(1H，m)，4.99-4.90(1H，m)，7 98-7 52(3H，m)，8 30(1H，s)，8 79(1H，s)。C21H24FN5O4S2的精确质量计算值493 1，实验值494 3(MH+)。
实例970：酸与胺偶合一般过程的制备。
在室温下将DMF(6mL)中的羧酸(0.139mmol)和HATU(53mg，0 139mmol)溶液搅拌1h。向溶液中加入三乙胺(34mg，0 332mmol)和胺，例如1-(4-甲磺酰基-苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(40mg，0 107mmol)。在室温下搅拌隔夜后，用DCM(5mL)萃取反应物，将其用1M水性柠檬酸(5mL)洗涤，接着用水(3x5mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机层。将有机层在真空中浓缩并将其通过HPLC纯化产生作为TFA盐的所要化合物。
以类似于上文所述的方法以所述一般过程制备以下代表性本发明化合物：
{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-吡啶-3-基)-甲酮(化合物A18)；
{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮(化合物A34)；
2-(5-溴-吡啶-3-基)-1-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮(化合物A169)，
(6-氟-吡啶-2-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A170)；
(6-氯-吡啶-2-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A172)，
{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-[5-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡啶-3-基]-甲酮(化合物A174)；
5-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羰基}-烟腈(化合物A176)；和
5-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羰基}-吡啶-2-甲酸甲酯(化合物A195)。下表展示化合物A18、A34、A169、A170、A172、A174、A176和A195的相应MS数据。
MS数据
| 化合物编号 | 化学式 | 精确质量 | 实验值(MH+) |
| A18 | C24H24N6O4S | 492.16 | 493.4 |
| A34 | C24H21F3N6O4S | 546 13 | 547 3 |
| A169 | C24H23BrN6O4S | 570 07 | 573 2 |
| A170 | C23H21FN6O4S | 496 13 | 497 1 |
| A172 | C23H21ClN6O4S | 512 1 | 513 2 |
| A174 | C29H33N7O4S | 575 23 | 576.3 |
| A176 | C24H21N7O4S | 503 14 | 504 2 |
| A195 | C25H24N6O6S | 536 15 | 537 2 |
实例971：烷基化过程的一般制备。
向DMF(1 5mL)中的1-(4-甲磺酰基-苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶混合物加入三乙胺(38mg，0 379mmol)和所要烷基溴(0 159mmol)。在室温下搅拌隔夜后，用CH3CN、CH3OH和H2O稀释反应物并通过HPLC纯化产生作为TFA盐的所要化合物。
以类似于上文所述的方法以所述一般过程制备以下代表性本发明化合物：
{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酸乙酯(化合物A196)：
1-(4-氯-苯基)-2-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮(化合物A199)；
2-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酮(化合物A200)，
1-(4-氯-3-甲基-苯基)-2-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮(化合物A204)，
1-(3，4-二氯-苯基)-2-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮(化合物A205)；
1-(2，4-二甲氧基-苯基)-2-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮(化合物A209)；
1-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-{4-[1-{4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮(化合物A210)；和
1-(4-二乙氨基-苯基)-2-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1 -基}-乙酮(化合物A211)。
下表展示化合物A196、A199、A200、A204、A205、A209、A210和A211的相应MS数据。
MS数据
| 化合物编号 | 化学式 | 精确质量 | 实验值(MH+) |
| A196 | C21H25N5O5S | 459.16 | 460.3 |
| A199 | C25H24ClN5O4S | 525 12 | 526 4 |
| A200 | C26H24F3N5O4S | 559 15 | 560 3 |
| A204 | C26H26ClN5O4S | 539 14 | 540 1 |
| A205 | C25H23Cl2N5O4S | 559 08 | 560.2 |
| A209 | C27H29N5O6S | 551 18 | 552 3 |
| A210 | C26H25F2N5O5S | 557 15 | 558 3 |
| A211 | C29H34N6O4S | 562.24 | 563 2 |
实例972：制备(5-氨基-吡啶-2-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A186)。
向30mL DMF中的3-氨基比克隆尼酸(3-aminopicloinic acid)(245mg，1 77mmol)溶液加入HATU(673mg，1 77mmol)和三乙胺(1mL，7 72mmol)。5min后，加入1-(4-甲磺酰基-苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(HCl盐，660mg，1 61mmol)并将混合物搅拌45min。用1MNaOH溶液和二氯甲烷萃取混合物；使有机层经MgSO4干燥、过滤并浓缩。通过HPLC纯化残余物产生呈白色固体的化合物A186(TFA盐，389mg，36％)。C23H23N7O4S的精确质量计算值493 15，实验值494 4(MH+)。
实例973：制备(5-氨基-吡啶-2-基)-{4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A187)。
向40mLDMF中的3-氨基比克隆尼酸(290mg，2.10mmol)溶液加入HATU(801mg，2.11mmol)和三乙胺(1.17mL，8.44mmol)。5min后，加入1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(HCl盐，660mg，1 91mmol)并将混合物搅拌45min。通过HPLC纯化混合物产生呈白色固体的化合物A187(TFA盐，1 03g，79％)。C23H22FN7O4S的精确质量计算值511 14，实验值512 2(MH+)。
实例974：制备(5-乙氨基-吡啶-2-基)-{4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A191)。
在室温下搅拌7mL乙腈中的(5-氨基-吡啶-2-基)-{4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A187-TFA盐，500mg，0 799mmol)、溴乙烷(60μl，0 80mmol)和碳酸钾(331mg，2.39mmol)混合物。1h后，在回流下连续搅拌混合物。45min后，仍未观测得有产物产生。将混合物冷却至室温，加入氢化钠分散液(70mg，1 75mmol)并在室温下搅拌。90min后，加入更多氢化钠分散液(70mg，1 75mmol)并在回流下将混合物搅拌90min。通过HPLC纯化混合物产生呈油状的化合物A191(TFA盐，10mg，2％)。C25H26FN7O4S的精确质量计算值539.18，实验值540 3(MH+)。
实例975：制备{4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-[5-(3-甲基-丁氨基)-吡啶-2-基]-甲酮(化合物A188)。
以类似于实例9.74所述的方式获得呈油状的化合物A188(TFA盐，66mg，1％)。C28H32FN7O4S的精确质量计算值581 22，实验值582 6(MH+)。
实例976：制备4-[1-(4-溴-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A220)。
在60℃下将THF(12mL)中的4-羟基-哌啶-1-甲酸异丙酯(727mg，3 88mmol)和氢化钠(465mg，19.4mol)混合物搅拌30min。在室温下将1-(4-溴-苯基)-4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶加入混合物并在室温下将其搅拌10h。将反应物用水中止并用乙酸乙酯萃取产物。在真空中浓缩有机层产生呈白色固体的化合物A220(1 3g，81％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1 19(d，6H)，1 73-1 85(m，2H)，1 98-2 08(m，2H)，3 26-3 34(m，2H)，3 78-3 87(m，2H)，4 88(h，1H)，5.54(h，1H)，7 57(d，2H)，8.07(d，2H)，8.13(s，1H)，8.55(s，1H)。C20H22BrN5O3的精确质量计算值460 3，实验值462 3(MH+)。
实例977：制备4-[1-(4-丙氨基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A221)。
一般氨基化法。
在100℃下在微波辐射下将DMSO(2 5mL)中的4-[1-(4-溴-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A220，100mg，0 22mmol)、正丙胺(130mg，2 2mmol)、L-脯氨酸(46mg，0 40mmol)、碘化铜(42mg，0 22mmol)和碳酸钾(71mg，0 51mmol)混合物加热50min。将粗混合物在真空中浓缩并通过HPLC纯化产生呈白色固体的化合物A221(6mg，6％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0 95(t，3H)，1 20(d，6H)，1 54-1 56(m，2H)，1 80-1 89(m，2H)，1 97-2 07(m，2H)，3 07(t，2H)，3.25-3 34(m，2H)，3 76-3 87(m，2H)，4 88(h，1H)，5 51(h，1H)，6 67(d，2H)，7 71(d，2H)，8 08(s，1H)，8 50(s，1H)。C23H30N6O3的精确质量计算值438 52，实验值439.4(MH+)。
实例9.78制备4-[1-(4-异丙氨基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A222)。
以类似于实例9 77所述的方式制备化合物A222。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.20(d，6H)，1 28(d，6H)，1 74-1 85(m，2H)，1 99-2 09(m，2H)，3 26-3 36(m，2H)，3 52-3.60(m，2H)，3 79-3 89(m，2H)，4 88(h，1H)，5 51(h，1H)，7 46(d，2H)，7 99(s，1H)，8 21(d，2H)，8 49(s，1H)。C23H30N6O3的精确质量计算值438 52，实验值439 4(MH+)。实例979：制备4-[1-(4-吗啉-4-基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A227)。
以类似于实例977所述的方式制备化合物A227。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1 19(d，6H)，1 73-1.84(m，2H)，1 97-2.06(m，2H)，3 12-3.19(m，4H)，3 25-3.35(m，2H)，3 76-3 87(m，6H)，4 87(h，1H)，5 52(h，1H)，6 99(d 2H)，7 90(d，2H)，8 10(s，1H)，8 51(s，1H)。C23H30N6O4的精确质量计算值466 53，实验值4673(MH+)。
实例980：制备4-[1-(2-氟-4-异丙氨基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A230)。
在100℃下在微波辐射下将DMSO(40mL)中的4-[1-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(263mg，0 50mmol)、异丙胺(450μL，50mmol)、L-脯氨酸(86mg，0 75mmol)、碘化铜(95mg，0 50mmol)和碳酸钾(207mg，1 50mmol)混合物加热50min。将粗产物在真空中浓缩并通过HPLC纯化产生呈白色固体的化合物A230(80mg，35％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ120(d，6H)，1.26(d，6H)，1 75-1.88(m，2H)，1 98-2.09(m，2H)，3 28-3 37(m，2H)，3 55-3.63(m，1H)，3 78-3.87(m，2H)，4 88(h，1H)，5 55(h，1H)，6 90-7 08(m，2H)，7 44-7.50(m，1H)，8 17(s，1H)，8.53(s，1H)。C23H29FN6O3的精确质量计算值456 51，实验值457 3(MH+)。
实例981：制备4-[1-(2-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A229)。
以类似于实例980所述的方式制备化合物A229。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ120(d，6H)，1 74-1.86(m，2H)，1 57-2 07(m，2H)，3 13-3 19(m，4H)，3 25-3 36(m，2H)，3 76-3 87(m，6H)，4.87(h，1H)，5 52(h，1H)，6 66-6 76(m，2H)，7 33-7.43(m，1H)，8 15(s，1H)，8 50(s，1H)。C24H29FN6O4的精确质量计算值484 52，实验值485 4(MH+)。
实例982：4-(1-{4-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A223)。
氨基化的一般过程。
在120℃下在微波条件下将DMSO(2mL)中的4-[1-(4-碘-2-甲基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d] 嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(78mg，0 15mmol)、1-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪(0 75mmol，50当量)、CuI(0.15mmol，1当量)、L-脯氨酸(0 27mmol，1 8当量)和碳酸钾(0 15mmol，1当量)的溶液加热1h。通过制备型LCMS 5-95％纯化粗产物产生呈褐色粘稠油状化合物A223(5mg，6％)。C28H39N7O5S的精确质量计算值为5853，实验值LCMS(ESI)m/z 5866(M+H+，90％)。
实例983制备4-(1-{2-甲基-4-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A224)。
以类似于实例982所述的方式制备呈桃色粉末的化合物A224(36.8mg，50％)。C26H34N5O4的精确质量计算值为494 3，实验值LCMS(ESI)m/z 495 6(M+H+，71％)。
实例984：制备4-[1-(4-环丙氨基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A225)。
以类似于实例982所述的方式制备呈米黄色粉末的化合物A225。C24H30N6O3的精确质量计算值为4502，实验值LCMS(ESI)m/z 4514(M+H+，97％)。
实例985制备4-{1-[4-(2-二甲氨基-乙氨基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A226)。
以类似于实例982所述的方式制备呈白色粉末的化合物A226(84mg，12％)。C25H35N7O3的精确质量计算值为4813，实验值LCMS(ESI)m/z 4824(M+H+，100％)。
实例986：制备4-{1-{4-[(2-甲磺酰基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A231)。
以类似于实例982所述的方式制备呈米黄色粉末的化合物A231。C24H32N6O5S的精确质量计算值为516.2，实验值LCMS(ESI)m/z 5176(M+H+，78％)。
实例987：制备4-{1-[4-(2-甲氧基-乙氨基)-苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A232)。
以类似于实例982所述的方式制备呈米黄色粉末的化合物A232。C23H30N6O4的精确质量计算值为4542，实验值LCMS(ESI)m/z 4555(MH+，89％)。
实例988：4-(1-{4-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A233)。
以类似于实例982所述的方式制备呈黄色粉末的化合物A233(5 3mg，7％)。C25H32N6O4的精确质量计算值为4802，实验值LCMS(ESI)m/z 4816(MH+，92％)。
实例989.制备4-(1-{4-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A234)。
以类似于实例982所述的方式制备呈褐色粉末的化合物A234。C27H37N7O5S的精确质量计算值为571 3，实验值LCMS(ESI)m/z 5726(M+H+，74％)。
实例990：制备4-[1-(4-氨基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A235)。
以类似于实例9.82所述的方式制备呈米黄色粉末的化合物A235(7.3mg，12％)。C20H24N6O3的精确质量计算值为396，实验值LCMS(ESI)m/z 3971(M+H+，70％)。
实例991：制备4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基硫基]-1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(化合物A237)。
在150℃下在微波辐射下将异丙醇(4mL)中的1-{2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-(哌啶-4-基硫基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐(250mg，0.56mmol)、2-氯-5-乙基-嘧啶(680μL，5 6mmol)和三乙胺(315μL，2 24mmol)混合物加热15min。将粗混合物在真空中浓缩并通过HPLC纯化产生呈白色固体的化合物A237(100mg，35％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1 18(t，3H)，1 82-1 94(m，2H)，2 28-2.37(m，2H)，2.53(q，2H)，3 06(s，3H)，3 55-3 64(m，2H)，4 41-4 55(m，3H)，7 82(m，3H)，8 24(s，1H)，8 37(s，2H)，8 74(s，1H)。C23H24FN7O2S2的精确质量计算值513 61，实验值514 4(MH+)。
实例992：制备3-叔丁氧基-1-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮(化合物A32)。
以类似于实例925所述的方式制得呈固体的化合物A32(95％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.26(d，6H)，1 82-1 86(m，2H)，2 01-2.10(m，2H)，3.10(s，3H)，3 34-3 45(m，2H)，3 90-3 93(m，2H)，4 94(九重峰，1H)，5 44-5 48(m，1H)，8 09-8 12(m，2H)，8 26(s，1H)，8 60-8 62(m，2H)，8.67(s，1H)。C21H25N5O5S的精确质量计算值459 2，实验值460.3(MH+)。
实例993：制备(3-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3-酮基-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(化合物A33)。
以类似于实例9.25所述的方式制得呈固体的化合物A33(37％)。C26H34N6O6S的精确质量计算值558.2，实验值559 3(MH+)。
实例994：制备{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(化合物A35)。
在室温下将THF(10mL)中的4-氯-1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(308mg，1mmol)、(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(257mg，12mmol)和碳酸钾(166mg，12mmol)混合物搅拌隔夜。通过管柱层析法纯化混合物产生呈固体的化合物A35(76％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ146(s，9H)，1 74-2 04(m，8H)，3.09(s，3H)，3.73(s，1H)，4 62(s，1H)， 8 07-8 09(m，3H)，8 49(s，1H)，8 57-8 59(m，2H)。C23H30N6O4S的精确质量计算值486 2，实验值487 2(MH+)。
实例9.95：制备N-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-环己-1，4-二胺(化合物A36)。
以类似于实例96所述的方式制得呈固体的化合物A36(98％)。C18H22N6O2S的精确质量计算值386 2，实验值387 1(MH+)。
实例996：制备N-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-环己基}-烟碱酰胺(化合物A42)。
以类似于实例925所述的方式制得呈固体的化合物A42(65％)。C24H25N7O3S的精确质量计算值491 2，实验值4923(MH+)。
实例997：制备3-叔丁氧基-N-{4-[1-{4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-环己基}-丙酰胺(化合物A43)。
以类似于实例925所述的方式制得呈固体的化合物A43(24％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ123(s，9H)，1 89-1.90(m，4H)，2.02-2 03(m，4H)，2 51(t，2H)，3 12(s，3H)，3 64(t，2H)，409(s，2H)，735-7 37(m，1H)，8 13(d，2H)，8 26(s，1H)，8.32(s，1H)，8 45(d，2H)，11 5-11 6(m，1H)。C25H34N6O5S的精确质量计算值514 2，实验值5156(MH+)。
实例998：制备(4-{[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-甲基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(化合物A71)。
以类似于实例994所述的方式制得呈固体的化合物A71(100％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1 35-1.85(m，19H)，3 09(s，3H)，3 61(s，2H)，3 73-3.76(m、1H)，4 64(s，1H)，8 07-8 11(m，3H)，8 50(s，1H)，8 57-8 60(m，2H)。C24H32N6O4S的精确质量计算值500 2，实验值501 3(MH+)。
实例999：制备N-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-环己基甲基}-烟碱酰胺(化合物A72)。
以类似于实例925所述的方式制得呈固体的化合物A72(91％)。C25H27N7O3S的精确质量计算值5052，实验值5063(MH+)。
实例9100：制备N-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-环己基甲基}-6-甲基-烟碱酰胺(化合物A73)。
以类似于实例925所述的方式制得呈固体的化合物A73(94％)。C26H29N7O3S的精确质量计算值519 2，实验值520 5(MH+)。
实例9 101：制备4-(2-{乙基-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基}-乙 基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物A101)。
以类似于实例9.94所述的方式制备呈固体的化合物A101(9％)。C25H35N7O4S的精确质量计算值529.3，实验值530 3(MH+)。
实例9102：制备4-({[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-异丙基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A228)。
以类似于实例9.94所述的方式制得呈固体的化合物A228(120mg，71％)。C26H35FN6O4S的精确质量计算值546 2，实验值547 7(MH+)。
实例9103：制备4-({[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-异丙基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A236)。
以类似于实例94所述的方式制备呈粘稠油状的化合物A236(509mg，80％)。C25H33FN6O4S的精确质量计算值532 2，实验值533.3(MH+)。
实例9104：制备4-[1-(2-氟-4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A239)。
步骤1：制备3-氟-4-肼基-苯磺酰胺。
在配有冷凝器和N2入口隔板的500mL圆底烧瓶中装入搅拌棒、3，4-二氟-苯磺酰胺(10g，52mmol)、无水肼(1056mL，336mmol)和乙腈(180mL)。在N2下使混合物回流6h。接着在真空下移除溶剂并用H2O处理残余物。过滤经分离固体并用H2O洗涤产生所要产物。C6H8FN3O2S的精确质量计算值205 03，实验值2061(MH+)。
步骤2：制备4-[1-(2-氟-4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A239)。
以类似于实例924所述的方式，通过HPLC纯化制备化合物A239。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1 26(d，6H)，1.87(m，2H)，2 10(m，2H)，3 37(m，2H)，3.91(m，2H)，4 91(m，1H)，5 01(s，2H)，5 62(m，1H)，7 91(m，3H)，8 31(s，1H)，8 61(s，1H)。C20H23FN6O5S的精确质量计算值478 14，实验值479.3(MH+)。
实例9.105：制备(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A9)。
以与实例9104所述相同的方式制备化合物A9。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ162(s，9H)，2 01(m，2H)，2 22(m，2H)，2 47(s，3H)，3 09(s，3H)，3 65(m，1H)，3 96(m，1H)，4 23(m，1H)，4 55(m，1H)，5 72(m，1H)，6.50(s，1H)，8 10(d，2H)，8 28(s，1H)，8.62(d，2H)，8 68(s，1H)。C26H31N7O4S的精确质量计算值537 22，实验值538 4(MH+)。
实例9106：制备(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并 [3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A10)。
以与实例9104所述相同的方式制备化合物A10。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1 30(s，9H)，1 97(m，2H)，2 20(m，2H)，3.11(s，3H)，3 63(m，2H)，3.86(s，1H)，3 94(s，3H)，4.13(m，1H)，5 72(m，1H)，6.18(s，1H)，8 10(d，2H)，8.28(s，1H)，8 62(d，2H)，8.68(s，1H)。C26H31N7O4S的精确质量计算值537 22，实验值538 4(MH+)。
实例9107：制备(3-氟-苯基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A8)。
向16mL反应瓶中装入氢化钠(48mg，油中60％，12mmol)和5mLTHF。向悬浮液中加入(3-氟-苯基)-(4-羟基-哌啶-1-基)-甲酮(66mg，0.3mmol)并在室温下在N2中将混合物搅拌60min，接着加入4-氯-1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(60mg，0 2mmol)。在室温下在N2中再搅拌2h后，LCMS表明全部起始氯化吡唑嘧啶完全转化。接着通过注射过滤器过滤反应混合物并通过纯化的HPLC产生化合物A8。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1 95(m，2H)，2.21(m，2H)，3 11(s，3H)，3 45(m，1H)，3 68(m，1H)，3 75(m，1H)，4 20(s，1H)，5 72(m，1H)，7 12(m，1H)，7 16(m，1H)，7 22(m，1H)，7 41(m，1H)，8 11(d，2H)，8.27(s，1H)，8 62(d，2H)，867(s，1H)。C24H22FN5O4S的精确质量计算值495.14，实验值4963(MH+)。
实例9108.制备1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(化合物A137)。
以与实例9107所述相同的方式制备化合物A137。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1 35(d，6H)，2 06(m，2H)，2 19(m，2H)，2.60(m，2H)，2 92(m，2H)，3 13(m，2H)，3.90(s，2H)，5 47(m，1H)，7 94(m，3H)，8 32(s，1H)，8 61(s，1H)。C23H26FN7O4S的精确质量计算值515 18，实验值516 4(MH+)。
实例9 109：制备4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A11)。
以类似于实例994所述的方式制备呈白色固体的化合物A11。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ1 42(s，9H)，1 48(m，2H)，1 97(m，2H)，2.92(m，2H)，3 26(s，3H)，3 99(m，2H)，4 33(m，1H)，8 10(d，2H)，8 45(s，2H)，8.50(s，1H)，8.56(d，2H)。C22H28N6O4S的精确质量计算值472 19，实验值473 4(MH+)。
实例9110：制备3-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A24)。
以类似于实例994所述的方式制备化合物A24。′H NMR(CDCl3，400MHz)δ140(m，2H)，1 47(s，9H)，1 66(m，1H)，1.79(m，1H)，3 09(s，3H)，3 49(m，3H)，3.79(m，1H)，4 31(m， 1H)，5 83(m，1H)，8 08(d，2H)，8 19(s，1H)，8 51(s，1H)，8 59(d，2H)。C22H28N6O4S的精确质量计算值472 19，实验值473 4(MH+)。
实例9111：制备4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A12)。
步骤1：制备[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基-胺
向100mL圆底烧瓶中装入搅拌棒、化合物A11(1g)、乙腈(40mL)和二氯甲烷(12mL)。当化合物溶解以后，在氮气下加入1，4-二噁烷(12mL)中的4M HCl并在室温下将混合物搅拌20min。将溶液浓缩至原始体积的60％。将沉淀分离产生[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基-胺。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ1 98(m，2H)，2 11(m，2H)，3 02(m，2H)，3 26(s，3H)，3 36(m，2H)，4 44(m，1H)，8 11(d，2H)，8.47(s，1H)，8 56(d，2H)，8.79(s，1H)。C17H20N6O2S的精确质量计算值372 14，实验值373 2(MH+)。
步骤2制备4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A12)。
以类似于实例94所述的方式制备化合物A12。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.27(d，6H)，1 89(m，2H)，2 14(m，2H)，2 92(m，2H)，3 12(s，3H)，4 01(m，2H)，4 26(m，2H)，4 95(m，1H)，8 14(d，2H)，8 23(s，1H)，8 33(s，1H)，8 46(d，2H)，11 88(s，1H)。C21H26N6O4S的精确质量计算值458 17，实验值459 4(MH+)。
实例9 112：制备4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-甲酸异丁酯(化合物A13)。
以类似于实例94所述的方式制备化合物A13。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ0 96(d，6H)，1 57(m，2H)，1 97(m，2H)，2 22(m，2H)，3 01(m，2H)，3 12(s，3H)，3 90(d，2H)，4.25(m，2H)，4.38(m，1H)，8.09(d，2H)，8 15(s，1H)，8 49(s，1H)，8 57(d，2H)，11.88(s，1H)。C22H28N6O4S的精确质量计算值47219，实验值4734(MH+)。
实例9113：制备{3-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[34-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-基}-(6-甲基-吡啶-3-基)-甲酮(化合物A55)。
步骤1：制备[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-基-胺。
向20mL圆底烧瓶中装入搅拌棒、化合物A24(215mg)和乙腈(8mL)。当化合物溶解以后，在氮气下加入1，4-二噁烷(2mL)中的4MHCl并在室温下将混合物搅拌20min。将溶液浓缩至原始体积的60％。将沉淀分离产生[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-基-胺。1H NMR(DMSC-d6，400MHz)δ198(m，2H)，211(m，2H)，3 02(m，2H)，3 26(s，3H)，336(m，2H)，4 44(m，1H)，8 11(d，2H)，8 47(s，1H)，8 56(d，2H)，8 79 (s，1H)。C17H20N6O2S的精确质量计算值372 14，实验值373 2(MH+)。
步骤2制备{3-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-基}-(6-甲基-吡啶-3-基)-甲酮(化合物A55)。
以类似于实例925所述的方式制备化合物A55。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.67(m，1H)，1 77(m，1H)，1 97(m，1H)，2.11(m，1H)，2 55(s，3H)，3 20(m，1H)，3 26(s，3H)，3 50(m，1H)，3 80(m，1H)，4 05(m，1H)，4 19(m，1H)，434(m，1H)，4.61(m，1H)，7.53(m，1H)，8 05(m，1H)，8 11(d，2H)，8 32(m，1H)，8 41(m，1H)，8 55(m，2H)，8.64(m，1H)。C24H25N7O3S的精确质量计算值491 17，实验值492 3(MH+)。
实例9.114：制备{3-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-基}-(2-甲基-吡啶-3-基)-甲酮(化合物A56)。
以类似于实例925所述的方式制备化合物A56。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ170(m，1H)，1 77(m，1H)，1 97(m，1H)，2 11(m，1H)，2 33(m，1H)，2 55(m，1H)，3 10(m，2H)，3 26(s，3H)，3 50(m，1H)，4 05(m，1H)，4.10(m，1H)，4 34(m，1H)，4.56(m，1H)，7 53(m，1H)，8 11(d，2H)，8 13(m，1H)，8 40(m，1H)，8 51(m，1H)，8 55(m，2H)，8 57(m，2H)。C24H25N7O3S的精确质量计算值491.17，实验值492 3(MH+)。
实例9115：制备{3-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-吡啶-3-基)-甲酮(化合物A57)。
以类似于实例925所述的方式制备化合物A57。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1 67(m，1H)，1 80(m，1H)，1 97(m，1H)，2 09(m，1H)，2 33(m，1H)，2 40(m，1H)，2 69(m，2H)，3.26(s，3H)，3 40(m，1H)，3 70(m，1H)，4 17(m，2H)，4 10(m，1H)，4.34(m，1H)，4 56(m，1H)，7.64(m，1H)，8 11(d，2H)，8 20(m，1H)，8 35(m，1H)，8 45(m，1H)，8.55(m，2H)，8 57(m，2H)。C24H25N7O3S的精确质量计算值491 17，实验值492.3(MH+)。
实例9.116：制备{3-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-基}-吡啶-3-基-甲酮(化合物A58)。
以类似于实例925所述的方式制备化合物A58。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1 67(m，1H)，1 80(m，1H)，1.97(m，1H)，2 09(m，1H)，2 33(m，1H)，2 40(m，1H)，2 69(m，2H)，3 26(s，3H)，3 40(m，1H)，3.70(m，1H)，4 17(m，2H)，4 10(m，1H)，4 34(m，1H)，4 56(m，1H)，7.64(m，1H)，8 11(d，2H)，8 20(m，1H)，8.35(m，1H)，8 45(m，1H)，8 55(m，2H)，8 57(m，2H)。C23H23N7O3S的精确质量计算值477 16，实验值478 3(MH+)。
实例9117：制备{3-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-甲酮(化合物A59)。
以类似于实例925所述的方式制备化合物A59。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ1 60(m， 1H)，1.69(m，1H)，1 87(m，1H)，2 11(m，1H)，269(m，2H)，3.11(m，2H)，3 26(s，3H)，3 62(s，3H)，4 10(m，1H)，4 20(m，1H)，4 39(m，1H)，6 01(m，1H)，6 49(m，1H)，6 83(s，1H)，8 11(d，2H)，8 46(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(m，1H)，8.56(d，2H)，8 57(s，1H)。C23H25N7O3S的精确质量计算值479 17，实验值480 3(MH+)。
实例9118：制备{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(4-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮(化合物A62)。
以类似于实例925所述的方式制备化合物A62。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1 86(m，1H)，1 90(m，1H)，2 08(m，1H)，2 20(m，1H)，3 28(s，3H)，3 60(m，1H)，3 69(m，1H)，4 04(m，1H)，4 13(m，1H)，5 71(m，1H)，7.89(d，1H)，8 15(d，2H)，S18(m，1H)，8 56(d，2H)，8 71(s，1H)，8 80(s，1H)，8 85(m，1H)，8 93(m，1H)。C24H21F3N6O4S精确质量计算值546 13，实验值547 2(MH+)。
实例9 119：制备(6-叔丁基-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A70)。
步骤1：制备6-叔丁基-烟腈。
向在烤箱中干燥的配有N2入口的500mL圆底烧瓶中装入完全溶解于100mL无水Et2O中的3-氰基吡啶(2g)中。在N2下向上述溶液中用注射器逐滴加入戊烷中的17Mt-BuLi。在约30min内完成滴加。在室温下在N2中将所得混合物搅拌20h。接着将混合物在冰浴中冷却20min。逐滴加入冰冷的水(300mL)。清除暗绿色悬浮液并且溶液变得微淡黄色。用EtOAc/H2O萃取溶液。使有机萃取物浓缩，通过硅胶管柱层析法(15％EtOAc/己烷)将其纯化。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1 38(s，9H)，7 46(d，1H)，7 88(m，1H)，8 82(s，1H)。C10H12N2的精确质量计算值160.10，实验值161 2(MH+)。
步骤2：制备6-叔丁基-烟酸。
向5mL反应瓶中装入6-叔丁基-烟腈(160mg)和15mL浓HCl。在80℃下将反应混合物加热隔夜。在真空中浓缩所得混合物。通过HPLC纯化残余物。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1 49(s，9H)，7 81(d，1H)，8 76(m，1H)，9.48(s，1H)。C10H13NO2的精确质量计算值179 09，实验值180 2(MH+)。
步骤3：制备(6-叔丁基-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A70)。
在20mL反应瓶中装入搅拌棒、4-叔丁基烟酸(30mg)、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲(60mg)和DMF(1mL)。在室温下在N2下将混合物搅拌10min。加入1-(4-甲磺酰基-苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(17 2mg)和三乙胺(100μl)。在 室温下在N2下搅拌3H后使反应混合物通过注射过滤器过滤。将滤液浓缩并通过HPLC将其纯化。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ1 34(s，9H)，1 88(m，2H)，2 14(m，2H)，3 28(s，3H)，3 62(m，3H)，4 06(m，1H)，5 72(m，1H)，7 53(d，1H)，7.84(m，1H)，8 15(d，2H)，8 18(m，1H)，8.55(d，2H)，8.60(m，1H)，8.66(s，1H)，8 81(s，1H)。C27H30N6O4S的精确质量计算值534 20，实验值535 4(MH+)。
实例9.120：制备4-{[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A76)。
以与实例9.94所述相同的方式制备化合物A76。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1 41(s，9H)，1 77(m，2H)，1 86(m，1H)，2 69(m，2H)，3 07(s，3H)，3 54(m，3H)，4 12(m，2H)，6.44(m，1H)，8 03(d，2H)，8 16(s，1H)，8 45(s，1H)，8 55(d，2H)。C23H30N6O4S的精确质量计算值486 20，实验值487 4(MH+)。
实例9121：制备4-({[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A75)。
步骤1：制备4-甲基氨甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
在0℃下向THF(32mL)中的1-叔丁氧基羰基-异哌啶甲酸(10g)和Et3N(592mL)经搅拌溶液逐滴加入氯甲酸异丁酯(566mL)。在0℃下，在用THF(120mL)稀释前将所得混合物搅拌30min并加入2M甲胺(80mL)。在室温下将反应混合物搅拌隔夜。在真空中移除过量THF。将残余物溶解于水并用EtOAc萃取。用1N NaOH，接着用盐水洗涤有机萃取物。经Na2SO4干燥后，使其浓缩产生粗产物。
步骤2.制备4-甲氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
向32mL反应瓶中装入搅拌棒和溶解于12.8mL无水THF中的4-甲基氨甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0 97g)。用冰浴将溶液冷却至0℃。在0℃下逐滴加入Red-Al(3 66mL)的65％甲苯溶液。滴加完成后，在室温下在N2下搅拌混合物直至所有原料恰好完全消耗。在0℃下将反应混合物溶解于H2O中，用EtOAc(x3)萃取。用饱和NaCl溶液洗涤EtOAc萃取物。经Na2SO4干燥后，将有机层浓缩产生550mg粗产物。
步骤3：制备4-({[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A75)。
以类似于994所述的方式使用4-氯-1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶和甲氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯并通过制备型薄层层析法纯化制备化合物A75。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1 27(m，2H)，1 44(s，9H)，1 63(m，2H)，2 03(m，1H)，2.69(m，2H)，3 09(s，3H)，3 49(s，3H)，4 12(m，2H)，8 08(d，2H)，8 18(s，1H)，8 49(s，1H)，8 57(d，2H)。C24H32N6O4S的精确质 量计算值500.22，实验值501.4(MH+)。
实例9122：制备3-{[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[34-d]嘧啶-4-基氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A77)。
以类似于实例994所述的方式并通过使用50％EtOAc/己烷的制备型薄层层析法纯化制备化合物A77。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1 44(s，9H)，1 83(m，2H)，1.91(m，2H)，2 73(m，2H)，3.10(s，3H)，3.59(s，3H)，4 13(m，2H)，8 08(d，2H)，8 15(s，1H)，8 49(s，1H)，8 57(d，2H)。C23H30N6O4S的精确质量计算值486 20，实验值487 4(MH+)。
实例9123：制备4-({[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-异丙基-氨基}-甲基)--哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A236)。
以类似于实例9121所述的方式制备呈粘稠油状的化合物A236(509mg，80％)。C25H33FN6O4S的精确质量计算值532 2，实验值533 3(MH+)。
实例9124：制备4-({乙基-[1-{4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A78)。
步骤1：制备4-(乙酰胺基-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
向32mL反应瓶中装入搅拌棒和溶解于10mL无水THF中的Et3N(05mL)和4-氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(13g)。在0℃下通过注射逐滴加入氯乙酸(0 48g)。在室温下将混合物搅拌2h。在0℃下溶解于H2O后用EtOAc将其萃取。用2M NaOH溶液、NaHSO4和饱和NaCl溶液洗涤有机萃取物。将其经Na2SO4干燥后使其浓缩产生粗4-(乙酰胺-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1 14(m，2H)，1.45(s，9H)，1 65(m，2H)，1 68(m，1H)，1 99(s，3H)，2 66(m，2H)，3 14(m，2H)，4 12(m，2H)，5 51(m，1H)。C13H24N2O3的精确质量计算值256 18，实验值257 4(MH+)。
步骤2：制备4-乙氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
以类似于实例9121所述的方式制备4-乙氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1 11(m，3H)，1 26(m，2H)，1 45(s，9H)，1.64(m，1H)，1 71(m，2H)，2 50(m，2H)，2 65(m，4H)，4.12(m，2H)。C13H26N2O2的精确质量计算值242.20，实验值243 4(MH+)。
步骤3：制备4-({乙基-[1-{4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A78)。
以类似于实例9121所述的方式制备化合物A78。1H NMR(CDCl3，400MHZ)δ1 26(m，3H)，1.36(m，2H)，1 40(s，9H)，1 63(m，2H)，2 03(m，1H)，2 69(m，2H)，3 09(s，3H)，3 68(m，2H)，3 82(m，2H)，4.12(m，2H)，8 08(d，2H)，8 09(s，1H)，8 46(s，1H)，8 57(d，2H)。C25H34N6O4S的精确质量计算值514 24，实验值515 4(MH+)。
实例9125制备4-({乙基-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A88)。
以类似于实例9.121所述的方式制备化合物A88。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1 26(m，3H)，1 36(m，2H)，1 40(s，9H)，1.63(m，2H)，2 03(m，1H)，2 69(m，2H)，3 09(s，3H)，3 68(m，2H)，3 82(m，2H)，4 12(m，2H)，7 90(m，1H)，7 93(m，1H)，7 96(m，1H)，8 12(s，1H)，8 41(s，1H)。C25H33FN6O4S的精确质量计算值532 23，实验值533 4(MH+)。
实例9126：制备4-{1-[2-(2-二甲氨基-乙氧基)-4-甲磺酰基-苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A79)。
步骤1：制备1-[2-(2-二甲氨基-乙氧基)-4-甲磺酰基-苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇。
向反应瓶中装入搅拌棒和NaH(油中60％，90mg)。将二甲氨基乙醇(200mg)溶解于二噁烷(1.5mL)并在N2下将其加入反应瓶。在室温下，在加入1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇(50mg)前将混合物搅拌1h。在70℃下将反应混合物加热60小时。将反应溶液在真空中浓缩并通过制备型HPLC纯化1-[2-(2-二甲氨基-乙氧基)-4-甲磺酰基-苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.68(s，6H)，3 36(s，3H)，3 40(m，2H)，4 54(m，2H)，7 74(m，1H)，7.78(m，1H)，7 85(m，1H)，8.10(s，1H)，8 37(s，1H)，9.75(s，1H)，12 5(s，1H)。C16H19N5O4S的精确质量计算值377 12，实验值377 9(MH+)。
步骤2.制备{2-[2-{4-氯-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-5-甲磺酰基-苯氧基]-乙基}-二甲基-胺。
向反应瓶中装入搅拌棒、1-[2-(2-二甲氨基-乙氧基)-4-甲磺酰基-苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇(50mg)、POCl3(0 5mL)和N，N-二甲基苯胺(15μl)。在100℃下将反应混合物搅拌1h。当将反应混合物冷却至室温时形成白色沉淀。在室温下将混合物密封保存过周末。在真空中浓缩后，用Et2O洗涤残余物并过滤产生呈白色固体的{2-[2-(4-氯-吡唑并[34-d]嘧啶-1-基)-5-甲磺酰基-苯氧基]-乙基}-二甲基-胺。C16H18ClN5O3S的精确质量计算值395 08，实验值396(MH+)。
步骤3：制备4-{1-[2-(2-二甲氨基-乙氧基)-4-甲磺酰基-苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A79)。
向反应瓶中装入搅拌棒、NaH(油中60％，110mg)、4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(70mg)和THF(3mL)。在室温下在N2下将混合物搅拌15min。接着加入{2-[2-(4-氯-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-5-甲磺酰基-苯氧基]-乙基}-二甲基-胺。在80℃下将混合物搅拌30min。冷却至室温后，用H2O中止反应并用CH2Cl2萃取产物。在真空中浓缩有机萃取物。通过将20％MeOH/CH2Cl2用作洗提剂的硅胶管柱层析法纯化产生4-{1-[2-(2-二甲氨基-乙氧基)-4-甲磺酰基-苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 1 49(s，9H)，1 88(m，2H)，2 10(m，2H)，2 20(s，6H)，2 67(t，2H)，3 10(s，3H)，3 32(m，2H)，3 87(m，2H)，4 28(t，2H)，5 59(m，1H)，7 70(m，3H)，8 25(s，1H)，8 54(s，1H)。C26H36N6O6S的精确质量计算值560 24，实验值561.4(MH+)。
实例9127：制备4-({(2-二甲氨基-乙基)-[1-(4-甲磺酰基]-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A98)。
步骤1：制备4-(2-二甲氨基-乙基氨甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
由1-叔丁氧基羰基-异哌啶甲酸(5g)、氯甲酸异丁酯(283mL)和N，N-二甲基-1，2-乙二胺(263mL)制备4-(2-二甲氨基-乙基氨甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。C15H29N3O3的精确质量计算值29922，实验值300.4(MH+)。
步骤2：制备4-[(2-二甲氨基-乙氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
以类似于实例9121所述的方式制备4-[(2-二甲氨基-乙氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。C15H31N3O2的精确质量计算值28524，实验值2864(MH+)。
步骤3：制备4-({(2-二甲氨基-乙基)-[1-(4-甲磺酰基]-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A98)。
以类似于实例9121所述的方式制备化合物A98。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1 28(m，2H)、1 46(s，9H)，1 72(m，2H)，2 04(m，4H)，2 66(m，2H)，3 01(s，6H)，3 10(s，3H)，3 44(m，2H)，3.68(m，2H)，4 22(m，2H)，8 05(s，1H)，8 08(d，2H)，8.47(s，1H)，8 53(d，2H)，12 0(s，1H)。C27H39N7O4S的精确质量计算值557 28，实验值558 4(MH+)。
实例9.128：制备4-({(2-二甲氨基-乙基)-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A99)。
以类似于实例9127所述的方式制备化合物A99。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1 28(m，2H)，1 47(s，9H)，1 72(m，2H)，2 04(m，2H)，2.66(m，2H)，3 01(s，6H)，3.13(s，3H)，3 46(m，2H)，3 69(m，2H)，4 22(m，4H)，8 05(s，1H)，7 88(m，1H)，7 91(m，1H)，7 94(m，1H)，8.11(s，1H)，8 44(s，1H)，12 0(s，1H)。C27H38FN7O4S的精确质量计算值575 27，实验值576 4(MH+)。
实例9129：制备{4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲酮(化合物A189)。
在50mL圆底烧瓶中装入1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(300mg，0 7mmol)和三乙胺(584μl)。加入DMF(6mL)以完全溶解固体材料。将反应烧瓶浸入冰浴中。将三氟甲氧基苯甲酰氯(180mg，0 8mmol)加入溶液并在0℃下在N2下将混合物搅拌2h。当LCMS表明所有起始胺完全转化后，用水中止所述反应。接着将反应混合物在真空中浓缩并在制备型HPLC中纯化。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1 98(m，1H)， 2 12(m，2H)，2 27(m，1H)，3.13(s，3H)，3 51(m，1H)，3.79(m，2H)，4 21(m，1H)，5.76(m，1H)，7 31(d，2H)，7 52(d，2H)，7 95(m，3H)，836(s，1H)，8.65(s，1H)。C25H21F4N5O5S的精确质量计算值579 12，实验值580.2(MH+)。
实例9130：制备{4-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(化合物A44)。
将1-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(147mg，0 4mmol)、(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(0 44mmol，1.1当量)和二异丙基乙胺(0.44mmol，1 1当量)溶解于THF(3mL)中并接着将其在室温下搅拌隔夜。在真空中移除THF并将固体残余物再溶解于水和CAN的30/70混合物中产生黄色固体。用水洗涤固体并在真空中将其干燥产生呈奶油状绿色固体的化合物A44(179mg，82％)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1 43(s，9H)，1.75(m，2H)，1 98-1 97(m，2H)，2 04(m，2H)，2.95(sb，2H)，412(q，1H)，4.62(m，1H)，7 80(s，1H)，8 09(s，1H)，8.50(s，1H)，8 94(s，2H)。C24H26F6N6O2的精确质量计算值544 2，实验值545 5(MH+)。
实例9131：制备4-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A46)。
将1-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(73mg，0 2mmol)，4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0 3mmol，1 5当量)和NaH(1 2mmol，6当量)溶解于THF(3mL)中并接着将其在室温下搅拌隔夜。在真空中移除THF溶剂并将油状固体残余物再溶解于水中并用乙酸乙酯萃取产生呈黄绿色油状的化合物A46(111mg，90％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1 48(s，9H)，1 88-1.84(m，2H)，2 09(m，2H)，3 35-3 29(m，2H)，3 87-3 80(m，2H)，5 62-5 59(m，1H)，7.81(s，1H)，8 26(s，1H)，8 69(s，1H)，8 96(s，2H)。C23H23F6N5O3的精确质量计算值531.17，实验值532 2(MH+)。
实例9132：制备4-[1-(4-(2-甲磺酰基-乙基)-苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物A45)
以类似于实例91所述的方式制得呈奶油状黄色固体的化合物A45(75mg，100％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.50(s，9H)，1 87-1 85(m，2H)，2 11-2 09(m，2H)，2 88(s，3H)，3 28-3.23(m，2H)，3 36-3 31(m，4H)，3 88(m，2H)，5.62-5 59(m，1H)，7.41(d，2H)，8 18(d，2H)，8 21(s，1H)，8.62(s，1H)。C24H31N5O5S的精确质量计算值501 2，实验值502.3(MH+)。
实例9133：制备4-[1-(3-氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A50)
以类似于实例91所述的方式制得呈黄色固体的化合物A50(86mg，100％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)51.49(s，9H)，1 89-1 84(m，2H)，2 09(m，2H)，3 36-3 29(m，2H)，3 85(m， 2H)，5 59(m，1H)，7 07-7.03(m，1H)，7 52-7 46(m，1H)，8 08(t，2H)，8 21(s，1H)，8 64(s，1H)。C21H24FN5O3的精确质量计算值413 19，实验值414 4(MH+)。
实例9.134：制备{4-[1-(3-氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(化合物A53)。
以类似于实例9130所述的方式获得呈白色固体的化合物A53(108mg，100％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ147(s，9H)，1.93-1 85(m，4H)，2 00-1.97(m，4H)，3 79(sb，1H)，4 02(sb，NH)，4 85(sb，1H)，7 14(t1H)，7 52(tt，1H)，7 90(d，1H)，7 95(d，1H)，8 19(s，1H)，8 26(s，1H)，11 5(s，NH)。C22H27FN6O2的精确质量计算值426 22，实验值427.4(MH+)。
实例9135：制备{4-[1-(2，4-二氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(化合物A52)。
以类似于实例9130所述的方式制得呈白色固体的化合物A52(63mg，71％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.47(s，9H)，1 93-1 87(m，4H)，2 01-1 98(m，4H)，3 79(sb，1H)，4 03(sb，1H)，4 88(sb，1H)，7 10(t，2H)，7.59-7 53(m，1H)，8 20(s，1H)，8 23(s，1H)，11 5(s，1H。C22H26F2N6O2的精确质量计算值444.2，实验值445 5(MH+)。
实例9136：制备4-[1-(2，4-二氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A51)。
以类似于实例9131所述的方式制得呈白色固体的化合物A51(89mg，99％)。 1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1 49(s，9H)，1.88-1 84(m，2H)，2 09(m，2H)，3 36-3 30(m，2H)，3 86(m，2H)，5 60-5 58(m，1H)，7.10-7 05(m，2H)，7 61(m，1H)，8 26(s，1H)，8 58(s，1H)。C21H23F2N5O3的精确质量计算值431 2，实验值432 2(MH+)。
实例9137：制备N-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-环己-1，4-二胺(化合物A54)。
将{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(30mg，0 06mmol)溶解于二噁烷(2mL)中的4M HCl中，接着在40℃下将其搅拌隔夜。蒸发所得溶液产生呈白色固体的化合物A54(24mg，100％)。C18H22N6O2S的精确质量计算值386 2，实验值387.2(MH+)。
实例9138：制备{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(化合物A60)。
以类似于实例9131所述的方式制得呈白色固体的化合物A60(45mg，46％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1 21-1 12(m，2H)，1 44(s，9H)，1 72-1 67(m，2H)，2 14(db，2H)，2 25(db，2H)，3.10(s，3H)，3 46-3 42(m，1H)，4 47(sb，1H)，5 38-5 33(m，1H)，8 10(d，2H)，8.25(s，1H)，8 60 (d，2H)，865(s，1H)。C23H29N5O5S的精确质量计算值487 2，实验值488 4(MH+)。
实例9139：制备N-[1-(2，4-二氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-环己-1，4-二胺(化合物A61)。
根据实例96中的一般去保护法获得呈黄色固体的化合物A61(11mg，100％)。C17H18F2N6的精确质量计算值344 2，实验值345 2(MH+)。
实例9140：制备4-[1-(2，5-二氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A86)。
以类似于实例9131所述的方式制得呈白色固体的化合物A86(29mg，45％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1 49(s，9H)，1 89-1 84(m，2H)，2 12-2 07(m，2H)，336-3 29(m，2H)，3.89-3.58(m，2H)，5 60-5 58(m，1H)，7 19-7 17(m，1H)，7 31-7 28(m，1H)，7 43-7 39(m，1H)，8.27(s，1H)，8 60(s，1H)。C21H23F2N5O3的精确质量计算值431 18，实验值432 3(MH+)。
实例9141：制备4-[({1-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-甲基-氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A92)。
以类似于实例994所述的方式制得呈黄色固体的化合物A92(33mg，42％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1 33-1 28(m，2H)，1 47(s，9H)，1 73(m，1H)，2 07(m，1H)，2 81(m，2H)，2 90(s，3H)，3 27-3 23(m，2H)，3 36-3 33(m，2H)，3 50(sb，3H)，3 79(m，2H)，4 15(m，2H)，7 41(d，2H)，8 13-1 11(m，3H)，8.50(sb，1H)。C26H36N6O4S的精确质量计算值528 2，实验值529 3(MH+)。
实例9 142：制备4-({[1-(2，5-二氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A93)。
以类似于实例994所述的方式制得呈黄色固体的化合物A93(7mg，10％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1 30(m，2H)，1 46(s，9H)，1 72(m，2H)，2 11-2 07(m，1H)，2 71(m，2H)，3 58(s，3H)，3 81(m，2H)，4 15(m，2H)，7 24-7 20(m，1H)，7 36-7 27(m，2H)，8 28(s，1H)，8 51(s，1H)。C23H28F2N6O2的精确质量计算值458 2，实验值459 4(MH+)。
实例9143：制备4-[1-(2-甲基-4-丙氨基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A215)。
将4-[1-(4-碘-2-甲基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(78mg，0 15mmol)、丙胺(0 75mmol，5当量)、脯氨酸(0 27mol，1 8当量)、碘化铜(0 15mmol，1当量)和碳酸钾(0 15mmol，1当量)溶解于DMSO(2mL)中并在100℃下在微波中将其搅拌30min。通过制备型TLC(己烷乙酸乙酯＝1 1，Rf＝0 7)纯化粗产物产生呈白色固体的化合物A215(36mg，53％)。1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)：8 51(s，1H)；8.20(s，1H)， 7 40-736(m，1H)，7 30-7 21(m，2H)，5 63-5.58(m，1H)，4 95(九重峰，1H)，3 89(m，2H)，3 41-3 35(m，2H)，3 23-3.19(m，2H)，2 16-2 03(m，4H)，1 89-1 86(m，2H)，1.27(d，6H)，1 04(t，2H)。C24H32N6O3的精确质量计算值为452.2，实验值LCMS(ESI)m/z 4534(M+H+，100％)。
实例9144：制备4-[1-(4-异丙氨基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A216)。
以类似于实例9143所述的方式制得呈黄色油状的化合物A216(25mg，38％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(d，6H)，1 42(d，6H)，1 93-1.88(m，2H)，2.14-2.11(m，2H)，2 21(s，3H)，3 44-3 37(m，2H)，3 69(九重峰，1H)，3 93-3 89(m，2H)，4.96(九重峰，1H)，5 63(m，1H)，7 50(s，2H)，7 54(s，1H)，8 24(s，1H)，8.57(s，1H)。C24H32N6O3的精确质量计算值452 2，实验值453.4(MH+)。
实例9145：制备4-[1-(2-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A217)。
以类似于实例9143所述的方式制得呈黄色油状的化合物A217(47mg，65％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(d，6H)，1 94-1 89(m，2H)，2 15-2 09(m，2H)，2 19(s，3H)，3.45-3 39(m，2H)，3 53-3 50(m.4H)，3 94-3 88(m，2H)，4 12-4.10(m，4H)，4 96(九重峰，1H)，5 64(m，1H)，7 35(d，1H)，7 42(s，1H)，7.47(d，1H)，8 29(s，1H)，8 59(s，1H)。C25H32N6O4的精确质量计算值480 3，实验值481 4(MH+)。
实例9.146：制备4-{1-[4-(2-甲氧基-乙氨基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A218)。
以类似于实例9143所述的方式制得呈黄色油状的化合物A218(25mg，36％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1 27(d，6H)，1 90-1 86(m，2H)，2 12-2 03(m，2H)，2 12(s，3H)，3 40(s，3H)，3 45-3 35(m，4H)，3 71-3.66(m，2H)，3 90(m，2H)，4 95(九重峰，1H)，5 62-5 59(m，1H)，7 10(sb，2H)，7 33(d，1H)，8 20(s，1H)。C24H32N6O4的精确质量计算值468 3，实验值469.4(MH+)。
实例9147：制备4-(1-{4-[(2-甲磺酰基-乙基)-甲基-氨基]-2-甲基-苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A219)。
以类似于实例9.143所述的方式制得呈白色胶质固体的化合物A219(6mg，75％)。C25H34N6O5S的精确质量计算值530 2，实验值531 5(MH+)。
实例9.148：制备(2-{4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-5-甲基-嘧啶-4-基)-二甲基-胺(化合物A212)。
将1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[34-d]嘧啶盐酸盐(0.3g，0.97mmol)和(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-二甲基-胺(285mg，0 97mmol)溶解于DMF(10mL)中。在环境温 度下用K2CO3(398mg，2 91mmol)处理溶液。在65℃下搅拌5h后将反应物倒入H2O(20mL)中。用乙酸乙酯(30mL)萃取有机化合物并用盐水洗涤。将乙酸乙酯层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。经SiO2纯化残余物产生化合物A212(312mg，65 2％)。1H NMR(400Mz，DMSO-d6)δ8 69(s，1H)，8 64(s，1H)，8 17(dd，J＝8.4，1 8，1H)，8 08(d，J＝4 2，1H)，8 01(dd，J＝8 4，18，1H)，7 72(s，1H)，5 65(m，1H)，4 23～4.20(m，2H)，3 50～3.46(m，2H)，3 39(s，3H)，3 00(s，6H)，2 13(s，3H)，2 10～2 09(m，2H)，1 77～1 72(m，2H。LCMS 527.5[M+1]。
实例9149：制备1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-[1-(4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(化合物A213)。
将1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐(0 3g，0 97mmol)和(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-二甲基-胺(285mg，0 97mmol)溶解于DMF(10mL)中。在环境温度下用K2CO3(398mg，2 91mmol)处理溶液。在65℃下搅拌5h后将反应物倒入H2O(20mL)中。用乙酸乙酯(30mL)萃取有机化合物并用盐水洗涤。将乙酸乙酯层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。使残余物经SiO2纯化产生呈白色晶体的化合物A213(312mg，652％)。 1H NMR(400Mz，DMSO-d6)δ8 68(s，1H)，8 64(s，1H)，8 17(dd，J＝8 4，1 8，1H)，8.08(d，J＝4 2，1H)，8 01(dd，J＝8 4，1 8，1H)，7 62(s，1H)，5 68(m，1H)，4.23～4 19(m，2H)，3.62～3 58(m，4H)，3.50～3 46(m，2H)，3.39(s，3H)，3 00(s，6H)，2 13(s，3H)，2 10～2 09(m，2H)，1 86-1 83(m，4H)，1 77～1 72(m，2H)。LCMS 563 4[M+1]。
实例9150：制备呋喃-2-基-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A14)。
以类似于实例9104所述的方式制备呈米黄色固体的化合物A14(25mg，59％)。1HNMR400MHzCDCl3δ(ppm)2 25(m，2H)，2 48(m，2H)，335(s，3H)；3.95(m，2H)，4 42(m，2H)，5 97(m，1H)，6.75(m，1H)，7.28(d，1H)，7 75(d，1H)，8 35(d，2H)，8 52(s，1H)，8.86(d，2H)，8 93(s，1H)。C22H21N5O5S的精确质量计算值467 13，实验值468 4(MH+，100％)。
实例9.151：制备{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-甲酮(化合物A15)。
以类似于实例925所述的方式制得呈浅灰色固体的化合物A15(22mg，54％)。1H NMR400MHzCDCl3δ(ppm)8 68(s，1H)，8 63(d，2H)；8.28(s，1H)，8.11(d，2H)，6.73(t，1H)，6 38(m，1H)，6 10(m，1H)，5 71(m，1H)；4 20(m，2H)，3 81(s，3H)，3.65(m，2H)；3 10(s，3H)，2 19(m，2H)，1 96(m，2H)。C23H24N6O4S的精确质量计算值480 16，实验值481 3(MH+，100％)。
实例9.152：制备2-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-吡啶-3-基-乙酮(化合物A16)。
以类似于实例921的方式制得呈黄色固体的化合物A16(27mg，45％)。1H NMR 400 MHzCDCl3δ(ppm)9 12(d，1H)，8 73(d，1H)；8 72(s，1H)，8 56(s，1H)；8 50(d，2H)，8 28(m，1H)，8 08(d，2H)，7.50(m，1H)，5 38(m，1H)，3.87(s，2H)，3 21(s，3H)；2 81(m，2H)，2 46(m，2H)，2 04(m，2H)，1 76(m，2H)。C24H24N6O4S的精确质量计算值492 16，实验值493.3(MH+，100％)。
实例9153：制备2-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-噻吩-2-基-乙酮(化合物A22)。
以类似于实例921所述的方式制备呈米黄色固体的化合物A22(24mg，32％)。1HNMR400MHzCDCl3δ(ppm)8 75(s，1H)，8 60(d，1H)，8 49(d，2H)，8 16(m，1H)，8 09(d，2H)，8 02(m，1H)，7.32(m，1H)，5 55(m，1H)；5 05(m，2H)，3 46(m，4H)，3 20(s，3H)，2 25(m，4H)。C23H23N5O4S2的精确质量计算值497 12，实验值498 3(MH+，100％)。
实例9.154：制备1-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3，3-二甲基-丁-2-酮(化合物A25)。
以类似于实例921所述的方式制备呈米黄色固体的化合物A25(29mg，55％)。1HNMR400MHzCDCl3δ(ppm)8.69(s，1H)，8 49(d，1H)；8 40(d，2H)；8 01(m，2H)，5 48(m，1H)，4 49(m，2H)，3 40(m，1H)，3 12(s，3H)，2.98(m，3H)，2 12(m，4H)，1 03(s，9H)。C23H29N5O4S的精确质量计算值471 19，实验值472 4(MH+，100％)。
实例9155：制备{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-吡啶-3-基)-甲酮(化合物A18)。
以类似于实例925所述的方式制得呈固体的化合物A18(39mg，66％)。1H NMR 400MHzCDCl3(ppm)8 82(s，1H)，8 67(s，1H)，8 58(m，2H)，8 51(m，1H)，8.46(m，1H)；8 17(m，2H)；7.71(m，1H)；5 71(m，1H)，4 06(m，1H)，3 62(m，2H)，3 29(s，3H)，2 36(s，3H)，2 17(m，2H)，1 89(m，2H)。C24H24N6O4S的精确质量计算值492 16，实验值493.3(MH+，100％)。
实例9156：制备{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(2-甲基-吡啶-3-基)-甲酮(化合物A19)。
以类似于实例925所述的方式获得呈米黄色固体的化合物A19(35mg，48％)。1H NMR400MHzCDCl3δ(ppm)8 74(s，1H)，8.58(s，1H)；8 55(m，1H)，8.49(m，2H)，8 08(m，2H)；7 87(m，1H)；7 44(m，1H)，5 63(m，1H)，3 59(m，2H)；3 38(m，1H)，3 24(m，1H)，3 21(s，3H)，2.45(s，3H)，2.16(m，1H)；1.98(m，1H)，1 84(m，1H)，1 72(m，1H)。C24H24N6O4S的精确质量计算值492 16，实验值493 3(MH+，100％)。
实例9.157：制备{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(6-甲基-吡啶-3-基)-甲酮(化合物A20)。
以类似于实例925所述的方式获得呈米黄色固体的化合物A20(40mg，55％)。1H NMR 400MHzCDCl3δ(ppm)8 59(s，1H)，8 43(s，1H)，8 42(m，1H)；8 34(m，2H)，7 94(m，2H)，7 75(m，1H)，7.29(m，1H)，5.49(m，1H)，3 31(m，4H)；3.06(s，3H)，2 35(s，3H)，1 93(m，2H)，1 65(m，2H)。C24H24N6O4S的精确质量计算值492 16，实验值493.3(MH+，100％)。
实例9.158：制备{4-[1-{4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-{5-甲基-异噁唑-3-基)-甲酮(化合物A21)
以类似于实例925所述的方式获得呈微褐色固体的化合物A21(18mg，24％)。1HNMR400MHzCDCl3 δ(ppm).8 46(s，1H)，8 40(d，2H)，8 06(s，1H)，7 89(d，2H)，6 11(s，1H)，5.52(m，1H)，3 98(m，2H)，3 55(m，2H)，2.89(s，3H)，2 28(s，3H)；1 97(m，2H)，1 82(m，2H)。C22H22N6O5S的精确质量计算值482 14，实验值483 2(MH+，100％)。
实例9159：制备{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-基}-(6-甲基-吡啶-3-基)-甲酮(化合物A80)。
以类似于实例994所述的方式获得呈浅黄色固体的化合物A80(75mg，58％)。C22H27FN6O4S的精确质量计算值490.18，实验值491 3(MH+，100％)。
实例9160：制备4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A74)。
以类似于实例9.1所述的方式获得呈白色固体的化合物A74(30mg，23％)。1HNMR400MHzCDCl3δ(ppm)8 56(s，1H)，8 26(s，1H)；7 88(m，3H)，5 54(m，1H)，3 81(m，2H)，3 27(m，2H)，3 06(s，3H)，2.03(m，2H)，1 80(m，2H)，1.43(s，9H)。C22H26FN5O5S的精确质量计算值491 16，实验值492 4(MH+，100％)。
实例9.161：制备4-[6-二甲氨基-1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A89)。
步骤1：制备1-氯-N′-[4-氰基-2-(4-甲磺酰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-N，N-二甲基-甲脒。
将无水1，2-二氯甲烷中的5-氨基-1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑-4-腈(12g，457mmol)和氯化碳酰亚氨(0 900g，708mmol)回流4h。减压移除溶剂并通过急骤层析法(30至50％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物产生呈浅黄色固体的1-氯-N′-[4-氰-2-(4-甲磺酰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-N，N-二甲基-甲脒(1.3g，80％)。C14H14ClN5O2S的精确质量计算值351 06，实验值352.20(MH+，100％)。
步骤2：制备[4-氯-1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-d)甲基-胺。
使干燥氯化氢气流通过1，2-二氯甲烷(20mL)中的1-氯-N′-[4-氰基-2-(4-甲磺酰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-N，N-二甲基-甲脒(0 600g，1 70mmol)溶液历时1h。在室温下将溶液搅拌3天。减压移除溶剂并用二氯甲烷洗涤粗产物数次。使[4-氯-1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并 [3，4-d]嘧啶-6-基]-二甲基-胺在二氯甲烷中再结晶并通过过滤将其作为米黄色固体回收(0 4g，67％)。C14H14ClN5O2S的精确质量计算值351 06，实验值352 20(MH+，100％)。
步骤3：制备4-[6-二甲氨基-1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A89)。
以类似于实例9.1所述的方式获得呈白色固体的化合物A89(100mg，90％)。1HNMR(400MHz DMSO-d6)δ(ppm)8 37(d，2H)，8 02(s，1H)，7 88(d，2H)，5.26(m，1H)，3 49(m，2H)；3 12(m，5H)，3 05(s，6H)，1 79(m，2H)；1 50(m，2H)，1 22(s，9H)。C24H32N6O5S的精确质量计算值516 22，实验值517 3(MH+，100％)。
实例9162：制备4-({乙基-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物A87)。
以类似于实例924所述的方式通过使用化合物A88制备化合物A87。获得呈白色固体的产物(32mg，50％)。1HNMR400MHzCDCl3δ(ppm)8.41(s，1H)，8 13(s，1H)，7.86(m，2H)，7.79(m，1H)；4 85(m，1H)，4 41(s，2H)，3 66(m，4H)，3 05(s，3H)，2.67(m，2H)，2 08(d，1H)，1 65(s，2H)；1.39(m，4H)，1 18(d，6H)。C24H31FN6O4S的精确质量计算值518.21，实验值519 5(MH+，100％)。
实例9163：制备4-[1-(2-二甲氨基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A100)。
步骤1：制备1-(2-二甲氨基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇。
将1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇(0 520g，1 68mmol)溶解于DMSO(3mL)并加入二甲胺(2MTHF溶液)(4mL，150mmol)。在120℃下将混合物加热15h。减压移除溶剂并通过HPLC纯化粗产物产生呈米黄色固体的1-(2-二甲氨基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇(0.500g，89％)。C14H15N5O3S的精确质量计算值333 09，实验值334 4(MH+，100％)。
步骤2：制备4-[1-(2-二甲氨基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A100)。
将1-(2-二甲氨基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇(66mg，0 200mmol)，4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(61mg，0.300mmol)和三苯基膦(52mg，0 200mmol)溶解于甲苯(5mL)并在0℃下将混合物搅拌15min。接着加入偶氮二甲酸二异丙脂(28μL，0.200mmol)并使反应在室温下进行16h。减压移除溶剂并通过HPLC纯化粗产物。获得呈浅黄色固体的化合物A100。C24H32N6O5S的精确质量计算值516 22，实验值517 3(MH+，100％)。1HNMR(400MHz CDCl3)δ(ppm)8 50(s，1H)，8 22(s，1H)，7 42(m，3H)，5 52(m，1H)，3 81(m，2H)；3.26(m， 2H)，3.03(s，3H)，2 47(s，6H)，2 03(m，2H)，1 80(m，2H)，1 42(s，9H)。
实例9164：制备4-{2-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯(化合物A103)。
以类似于实例9.131所述的方式获得呈白色固体的化合物A103(46mg，49％)。1HNMR(400MHz DMSO-d6)δ(ppm)8 78(s，1H)，8 66(s，1H)，8 50(m，2H)，8 10(m，2H)，4 90(s，2H)，4 00(m，4H)，3.49(m，5H)，3 12(s，3H)，3.02(m，3H)，1.14(t，3H)。C21H26N6O5S的精确质量计算值474.17，实验值475.3(MH+)。
实例9165：制备4-{2-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-丙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯(化合物A104)。
以类似于实例9.131所述的方式获得呈白色固体的化合物A104(47mg，48％)。1HNMR(400MHz DMSO-d6)δ(ppm)8 66(s，1H)，8 45(s，1H)，8 37(m，2H)，7 98(m，2H)，5 73(m，1H)；3 87(m，4H)；337(m，5H)，3 06(s，3H)；3.02(m，3H)；1 30(d，3H)，1 14(t，3H)。C22H28N6O5S的精确质量计算值488.18，实验值489 30(MH+，100％)。
实例9166：制备(5-氟-吡啶-2-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A171)。
以类似于实例925所述的方式获得呈橙色固体的化合物A171(155mg，507％)。C23H21FN6O4S的精确质量计算值496 13，实验值497 10(MH+，100％)。
实例9167：制备(2-氯-5-氟-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A173)。
以类似于实例925所述的方式获得呈微褐色固体的化合物A173(14 9mg，46 2％)。C23H20ClFN6O4S的精确质量计算值530 09，实验值531 10(MH+，100％)。
实例9168：制备{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-甲酮(化合物A177)。
以类似于实例925所述的方式获得呈米黄色固体的化合物A177(11 7mg，37 6％)。C24H24N6O5S的精确质量计算值508 15，实验值509 1(MH+，100％)。
实例9.169：制备(2-氟-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A179)。
以类似于实例925所述的方式获得呈橙色固体的化合物A179(11 7mg，37 6％)。C23H21FN6O4S的精确质量计算值496 13，实验值497 10(MH+，100％)。
实例9.170：制备(6-氟-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A180)。
以类似于实例925所述的方式获得呈微褐色固体的化合物A180(15 5mg，50％)。C23H21FN6O4S的精确质量计算值496 13，实验值49710(MH+，100％)。
实例9171制备(4-碘-吡啶-2-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮化合物A167)。
以类似于实例925所述的方式获得呈微褐色固体的化合物A167(15 5mg，50％)。C23H21IN6O4S的精确质量计算值604 04，实验值605 1(MH+，100％)。
实例9.172：制备{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-基}-(4-甲氧基-噻吩-3-基)-甲酮(化合物A181)。
以类似于实例9.25所述的方式获得呈白色固体的化合物A181(7 2mg，23％)。C23H23N5O5S2的精确质量计算值513 11，实验值514.2(MH+，100％)。
实例9.173：制备4-(1-苄基-吖丁啶-3-基氧基)-1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(化合物A23)。
将1-苄基-吖丁啶-3-醇盐酸盐(0 59mmol，117mg)和氢化钠溶解于二甲基乙酰胺(2mL)中并在室温下将其搅拌30min。缓缓加入4-氯-1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(0 49mmol，150mg)并在70℃下将混合物搅拌20min。将反应混合物用水中止接着用乙酸乙酯萃取。真空中移除有机溶剂并且通过急骤层析法纯化产生呈白色固体的化合物A23(88mg，41％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8 90(s，1H)，8 53(s，1H)，8.30(d，2H)，8.16(d，2H)，7 43(m，5H)，6 19(m，1H)，4 59(m，2H)；4.42(d，1H)，4 00(d，1H)，3 65(d，1H)，3 35(m，1)，3 30(s，3H)。
实例9.174：制备3-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-吖丁啶-1-甲酸异丙酯(化合物A47)。
步骤1：制备4-(吖丁啶-3-基氧基)-1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
将4-(1-苄基-吖丁啶-3-基氧基)-1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(0 01mmol，46mg)溶解于乙酸乙酯(5mL)和甲醇(5mL)的混合物中。将钯催化剂(30mg，65重量％)加入反应。在室温下和大气压下将混合物曝露于氢气中持续60min。使混合物通过硅藻土以移除钯催化剂。在真空中移除有机溶剂并通过急骤层析法将其纯化产生呈白色固体的4-(吖丁啶-3-基氧基)-1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(11mg，5％)。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ(ppm)8 45(m，2H)；8.37(d，2H)，8 05(d，2H)，4 54(m，1H)；4 35(dd，2H)，3 69(m，2H)，3 09(s 3H)。LCMS(ESI)，m/z 346.2(M+H+，100％)。
步骤2：制备3-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-吖丁啶-1-甲酸异丙酯(化合物A47)。
以类似于实例924所述的方式获得呈白色固体的化合物A47(26mg，55％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8 66(s，1H)，8.62(d，2H)；8.31(s，1H)；8.11(d，2H)；5.65(m，1H)，4 93(h，1H)，4 48(m，2H)，4 18(m，2H)，3.11(s，3H)，1 25(d，6H)。LCMS(ESI)，m/z 432 3(M+H+，100％)。
实例9175：制备{4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(3-三氟甲氧基-苯基)-甲酮(化合物A197)。
以类似于实例928所述的方式获得呈白色固体的化合物A197(221mg，46％)。C25H22F3N5O2S的精确质量计算值579.56，实验值580.4(MH+)。
实例9176：制备4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸丙酯(化合物A49)。
以类似于实例924所述的方式获得呈白色固体的化合物A49(36mg，46％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8 69(s，1H)，8.62(d，2H)；8 26(s，1H)，8.10(d，2H)；5 61(h，1H)；4 22(t，2H)，4 08(m，2H)，3.40(m，2H)；3.10(s，3H)，2 11(m，2H)，1 87(m，2H)，1 64(s，2H)，0 97(t，3)。LCMS(ESI)，m/z 460 3(MH+，100％)。
实例9 177：制备4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸环己酯(化合物A63)。
将羰基二咪唑(028mmol，46mg)和环己醇(0 28mmol，34μL)溶解于DMF(2mL)中并将其在室温下搅拌30min。接着，加入1-(4-甲磺酰基-苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐(0 16mmol，60mg)和三乙胺(0.84mmol，118μL)并在60℃下持续搅拌24h。将反应混合物用水中止接着用乙酸乙酯萃取。真空中移除有机溶剂并且通过HPLC纯化产生呈白色固体的化合物A63。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.67(s，1H)；8.61(d，2H)，8 26(s，1H)，8 11(d，2H)，5 62(h，1H)，4 71(h，1H)，3 91(m，2H)，3 38(m，2H)，3 10(s，3H)，2 10(m，2H)；1 87(m，4H)，1 65(m，6H)，1 28(m，2H)。LCMS(ESI)，m/z 500 4(MH+，100％)。
实例9178：制备4-[1-{4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸四氢-吡喃-4-基酯(化合物A64)。
以类似于实例9177所述的方式获得呈白色固体的化合物A64(7mg，9％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8 67(s，1H)，8 62(d，2H)，8 26(s，1H)，8 11(d，2H)，5 13(h，1H)，4 89(h，1H)，3 92(m，4H)，3 58(m，2H)，3 40(m，2H)，3 11(s，3H)，2 12(m，2H)，1 90(m、4H)，1 71(m，2H)。LCMS(ESI)，m/z 502 3(MH+，100％)。
实例9179：制备4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸环戊酯(化合物A65)。
以类似于实例9177所述的方式获得呈白色固体的化合物A65(13mg，18％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8 67(s，1H)，8 62(d，2H)；8.26(s，1H)，8 11(d，2H)，5 61(h，1H)，5 14(m，1H)，3 89(m，2H)，3 36(m，2H)，3 10(s，3H)，2 10(m，2H)；1.88(m，4H)，1.74(m，4H)，1 61(m，2H)。LCMS(ESI)，m/z486 3(MH+，100％)。
实例9 180：制备4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸四氢-呋喃-3-基酯(化合物A67)。
以类似于实例9177所述的方式获得呈白色固体的化合物A67(12mg，16％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8 67(s，1H)，8 61(d，2H)，8 26(s，1H)，8 10(d，2H)，5.63(h，1H)，5 30(m，1H)，3 91(m，6H)，3 41(m，2H)，3 11(s，3H)，2 18(m，4H)，1 95(m，2H)。LCMS(ESI)，m/z 488 3(MH+，100％)。
实例9 181：制备4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸四氢-呋喃-3-基酯(化合物A66)。
以类似于实例9177所述的方式获得呈白色固体的化合物A65(11mg，15％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8 67(s，1H)，8 61(d，2H)；8.26(s，1H)，8 11(d，2H)，5 63(h，1H)；5 29(m，1H)，3 90(m，6H)，3.41(m，2H)，3 11(s，3H)，2 18(m，4H)，1 97(m，2H)。LCMS(ESI)，m/z 488 2(MH+，100％)。
实例9182：制备4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸四氢-噻喃-4-基酯(化合物A68)。
以类似于实例9177所述的方式获得呈白色固体的化合物A68(4mg，5％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8 67(s，1H)，8 61(d，2H)；8.26(s，1H)，8 11(d，2H)，5 63(h，1H)；4.80(h，1H)，4.22(m，2H)；3 41(m，2H)，3.11(s，3H)；2.79(m，2H)，2 64(m，2H)，2 15(m，4H)；1.91(m，4H)。LCMS(ESI)，m/z 518 2(MH+，100％)。
实例9183：制备4-[1-{4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸环丁酯(化合物A69)。
以类似于实例9177所述的方式获得呈白色固体的化合物A65(13mg，19％)。 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8 67(s，1H)，8 6(d，2H)，8 26(s，1H)，8.10(d，2H)；5.632(h，1H)，4 97(p，1H)；3 89(m，2H)，3 40(m，2H)，3 10(s，3H)，2 36(m，2H)，2 10(m，4H)，1.88(m，4H)。LCMS(ESI)，m/z 472.4(MH+，100％)。
实例9.184：制备4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[34-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸吡啶-3-基甲基酯(化合物A81)。
以类似于实例9177所述的方式获得呈白色固体的化合物A81(31mg，28％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8 93(s，1H)，8 81(d，1H)；8.67(s，1H)，8 61(d，2H)，8 30(d，1H)， 8 26(s，1H)；8.11(d，2H)，7 84(m，1H)，5.65(h，1H)，5.33(s，2H)；3 91(m，2H)；3 50(m，2H)，3 11(s，3H)，2 15(m，2H)，1 91(m，2H)。LCMS(ESI)，m/z 509 0(MH+，100％)。
实例9.185：制备4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸2-吡啶-3-基-乙酯(化合物A82)。
以类似于实例9177所述的方式获得呈白色固体的化合物A82(35mg，30％)。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ(ppm)7 54(单宽峰，1H)，7 44(m，1H)，7 36(m，3H)，7 24(d，1H)，7 09(s，1H)，6 85(d，2H)，6 71(m，1H)，4 37(h，1H)，3 4(t，2H)；2.52(m，2H)；2.10(m，2H)；1 97(t，2H)，1 94(s，3)，0.81(m，2H)，0 56(m，2H)。LCMS(ESI)，m/z 523 2(MH+，100％)。
实例9 186：制备4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸3-吡啶-3-基-丙酯(化合物A83)
以类似于实例9177所述的方式获得呈白色固体的化合物A83(28mg，24％)。1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ(ppm)7 64(单宽峰，1H)，7 38(m，4H)，7 16(d，1H)，7.10(s，1H)，6 84(d，2H)，6 66(m，1H)，4 38(h，1H)；2.89(t，2H)，2 57(m，2H)，2 12(m，2H)，1 89(s，3H)，1 68(t，2H)，0 81(m，4H)，0 59(m，2H)。LCMS(ESI)，m/z 537 2(MH+，100％)。
实例9 187：制备4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸2-二甲氨基-乙酯(化合物A84)。
以类似于实例9177所述的方式获得呈白色固体的化合物A84(16mg，15％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7 37(m，3H)，7 11(s，1H)，6 83(d，2H)，4 39(h，1H)，2 95(t，2H)，2 61(m，2H)，2 03(m，2H)，1 89(s，3H)，1 37(t，2H)，1 03(s，6H)；0.86(m，2H)，0 60(m，2H)。LCMS(ESI)，m/z 489 2(MH+，100％)。
实例9188：制备4-{[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A85)
以类似于实例9130所述的方式获得呈黄色固体的化合物A85(750mg，95％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)S 59(d，2H)，8 51(单宽峰，1H)，8 12(s，1H)；8.08(d，2H)，4 18(m，2H)，3 59(单宽峰，2H)；3.10(s，3H)，2 73(m，2H)，1 91(m，1H)，1.79(m，2)；1 70(单宽峰，3H)，1.43(s，9H)。LCMS(ESI)，m/z 487 1(MH+，100％)。
实例9189：制备1-(4-{[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-哌啶-1-基)-3，3-二甲基-丁-2-酮(化合物A90)。
以类似于实例921所述的方式获得呈白色固体的化合物A90(14mg，12％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8 58(d，2H)，8.09(t，3H)，3.59(单宽峰，2H)，3 39(s，2H)，3 09(s，3H)，2 95(m，2H)，2 05(m，2H)，1 79(m，3H)，1 66(m，4H)，1 16(s，9H)。LCMS(ESI)，m/z485 3 (MH+，100％)。
实例9.190：制备4-{[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-哌啶-1-甲酸环丁酯(化合物A91)
以类似于实例9.177所述的方式获得呈白色固体的化合物A91(62mg，35％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8 60(d，2H)，8 57(单宽峰，1H)，8 13(s，1H)，8 07(d，2H)，4 93(p，1H)，4 22(m，2H)，3.58(单宽峰，2H)，3.10(s，3H)，2 75(单宽峰，2H)，2 34(m，2H)；2 06(m，2H)，1 93(m，1H)，1.75(m，7H)。LCMS(ESI)，m/z 485 2(MH+，100％)。
实例9 191：制备4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A102)。
将4-氯-1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3、4-d]嘧啶(123mmol，250mg)、4-巯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(123mmol，268mg)和碳酸钾(14mmol，203mg)溶解于DMF(10mL)中并在室温下将其搅拌60mm。由薄层层析法和LCMS来监控所述过程。将反应混合物用水中止接着用乙酸乙酯萃取。真空中移除有机溶剂并且通过管柱层析法纯化产生呈白色固体的化合物A102(264mg，66％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.83(s，1H)，8 61(d，2H)，8.24(s，1H)，8 11(d，2H)，4.42(h，1H)；4 00(m，2H)；350(m，2H)，3 15(s，3H)，2 19(m，2H)；1 77(m，2H)，1 46(s，9H)。LCMS(ESI)，m/z 490 3(MH+，100％)。
实例9192：制备4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-亚磺酰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A105)。
将化合物A102(0 51mmol，250mg)溶解于1，2-二氯乙烷(15mL)中。向其中加入MCPBA(0 51mmol，88mg)。在室温下将混合物搅拌隔夜。由薄层层析法和LCMS来监控所述过程。用氯化铵的水溶液(pH值为10)和碳酸氢钠的水溶液洗涤反应混合物。用二氯甲烷萃取产物。真空中移除有机溶剂并且通过HPLC纯化产生呈白色固体的化合物A105(29mg，12％)。 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.12(s，1H)，9 03(s，1H)，8 66(d，2H)，8.15(d，2H)；4 22(m，1H)，4 20(m，2H)，3 43(m，1H)，3 13(s，3H)；2 74(m，2H)，2.26(m，1H)，2 00(m，2H)，1 57(s，9H)。LCMS(ESI)，m/z 506 2(MH+，100％)。
实例9193：制备4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-磺酰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A106)。
将化合物A102(0.31mmol，150mg)溶解于1，2-二氯乙烷(15mL)中。向其中加入过量MCPBA(1 5mmol，268mg)。使混合物回流10h。由薄层层析法和LCMS来监控所述过程。用氯化铵的水溶液(pH值为10)和碳酸氢钠的水溶液洗涤反应混合物。用二氯甲烷萃取产物。真空中移除有机溶剂并且通过HPLC纯化产生呈白色固体的化合物A106(46mg，25％)。 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.31(s，1H)；8 86(s，1H)；8 65(d，2H)；8.17(d，2H)，4 25(m，3H)；3.90(m，1H)，3 13(s，3H)，2 80(m，1H)，2 03(m，2H)，1 86(m，2H)，1.70(s，9H)。LCMS(ESI)，m/z 5223(MH+，100％)。
实例9194：制备4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸丁酯(化合物A108)。
步骤1：制备1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-(哌啶-4-基硫基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
将化合物A107(122mmol，620mg)溶解于二氯乙烷(15mL)中。在室温下向其中加入二噁烷(8mL)中的4MHCl溶液。在40℃下将反应物搅拌30分钟。通过LCMS监控反应过程。在真空中将有机溶剂蒸发产生呈白色固体的1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-(哌啶-4-基硫基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。(530mg，98％)。LCMS(ESI)，m/z 408.2(MH+，100％)。
步骤2：制备4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸丁酯(化合物A108)。
以类似于实例9177所述的方式获得呈白色固体的化合物A108(43mg，54％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8 72(s，1H)，8 23(s，1H)，7 87(m，3H)，4 36(h，1H)，4 01(m，4H)，3 16(m，2H)，3 05(s，3H)，2 12(m，2H)，1 70(m，2H)，1 58(m，2H)，1 35(s，2H)；0 88(t，3H)。LCMS(ESI)，m/z 508 4(MH+，100％)。
实例9195：制备4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸2-甲氧基-乙酯(化合物A109)。
以类似于实例9177所述的方式获得呈白色固体的化合物A109(4mg，5％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.71(s，1H)，8 24(s，1H)，7 87(m，3H)，4 37(m，1H)，4 20(m，2H)，3 99(m，2H)，3 56(m，2H)，3 33(s，3H)，3 17(m，2H)，3 06(s，3H)；2 12(m，2H)；1.72(m，2H)。LCMS(ESI)，m/z 510 3(MH+，100％)。
实例9196：制备4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸3，3-二甲基-丁酯(化合物A110)。
以类似于实例9.177所述的方式制备呈白色固体的化合物A110(22mg，24％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.71(s，1H)；8.23(s，1H)，7 87(m，3H)，4 36(h，1H)，4 10(t，2H)，396(单宽峰，2H)，3 15(m，2H)，3 04(s，3H)，2 12(m，2H)，1 71(m，2H)，1 51(t，2H)，0.85(s，9H)。LCMS(ESI)，m/z 536 2(MH+，100％)。
实例9197：制备4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸4-甲基-戊酯(化合物A111)。
以类似于实例9177所述的方式获得呈白色固体的化合物A111。LCMS(ESI)，m/z 536.2 (MH+，100％)。
实例9198：制备{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(5-吗啉-4-基甲基-呋喃-2-基)-甲酮(化合物A116)。
将5-吗啉-4-基甲基-呋喃-2-甲酸(0 12mmol，25mg)和氯甲酸异丙酯(0 12mmol，17μL)和三乙胺(0 12mmol，17μL)溶解于DMSO(2mL)中并在室温下将其搅拌30min。接着加入1-(4-甲磺酰基-苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(0.12mmol，50mg)和过量三乙胺。在120℃下将混合物在微波中加热5min。由薄层层析法和LCMS来监控所述反应过程。通过HPLC纯化产生呈白色固体的化合物A116。LCMS(ESI)，m/z 5673(MH+，100％)。
实例9199：制备4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸2-吡咯烷-1-基-乙酯(化合物A121)。
以类似于实例9.177所述的方式获得呈白色固体的化合物A121(29mg，27％)。LCMS(ESI)，m/z 5153(MH+，100％)。
实例9200：制备4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸2-吗啉-4-基-乙酯(化合物A122)。
以类似于实例9177所述的方式获得呈白色固体的化合物A122(20mg，20％)。LCMS(ESI)，m/z 531.3(MH+，100％)。
实例9201制备4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸乙酯(化合物A123)。
将1-(4-甲磺酰基-苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐(0 17mmol，70mg)，氯甲酸乙酯(0 25mmol，25μL)和三乙胺(0 51mmol，72μL)溶解于DMF(2mL)中并将其在室温下搅拌60min。由TLC和LCMS来监控所述反应的过程。用水中止反应混合物。用乙酸乙酯萃取产物。真空中移除有机溶剂并且通过HPLC纯化产生呈白色固体的化合物A123(14mg，15％)。C20H23N5O5S的精确质量计算值445 49，实验值446 10(MH+)。
实例9202：制备乙基-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基甲基)-胺(化合物A126)。
在165℃下在微波辐射下将DMF(10mL)中的乙基-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基甲基-胺盐酸盐(30mg，0 064mmol)、2-溴吡啶(0 62μL，0 64mmol)和三乙胺(26μL，0.19mmol)混合物加热30min。通过HPLC纯化粗混合物产生呈白色固体的化合物A126(5mg，15％)。C25H28FN7O2S的精确质量计算值509 2，实验值510 5(MH+)。
实例9203：制备乙基-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(5′-三氟甲 基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶-4-基甲基)-胺(化合物A127)。
在165℃下在微波辐射下将DMF(10mL)中的乙基-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基甲基-胺盐酸盐(30mg，0 064mmol)、2-溴-5-三氟甲基吡啶(188mg，0 83mmol)和三乙胺(27μL，0 19mmol)混合物加热20min。通过HPLC纯化粗混合物产生呈白色固体的化合物A127(19mg，51％)。C26H27F4N7O2S的精确质量计算值557.19，实验值578 3(MH+)。
实例9204：制备[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-基)-胺(化合物A128)。
在165℃下在微波辐射下将DMF(10mL)中的[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基-胺(100mg，0 24mmol)、2-溴-4-三氟甲基吡啶(166mg，0 73mmol)和碳酸钾(102mg，0.73mmol)混合物加热20min。通过HPLC纯化粗混合物产生呈白色固体的化合物A128(41mg，32％)。C23H22F3N7O2S的精确质量计算值517.15，实验值518.2(MH+)。
实例9205：制备[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-吡咯烷-3-基]-胺(化合物A133)。
使THF(20mL)中的1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-吡咯烷-3-基胺(354mg，1 68mmol)、4-氯-1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(500mg，1 53mmol)和碳酸钾(3 18g，23mmol)混合物回流2h。向反应混合物中加入水并用乙酸乙酯萃取产物。经MgSO4干燥乙酸乙酯层。在真空中干燥有机层产生呈白色固体的化合物A133(700mg，91％)。C22H25FN8O3S的精确质量计算值500 18，实验值501 1(MH+)。
实例9206：制备[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-吡咯烷-3-基]-胺(化合物A134)。
以类似于实例9.205所述的方式获得呈白色固体的化合物A134(712mg，93％)。C22H25FN8O3S的精确质量计算值500 18，实验值501 1(MH+)。
实例9.207：制备3-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物A140)。
在室温下将THF(10mL)中的3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(431mg，2 3mmol)和氢化钠(92mg，3 82mmol)混合物搅拌30min。接着加入4-氯-1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(500mg，1 53mmol)并在室温下将其搅拌隔夜。将反应混合物用水中止并用乙酸乙酯萃取产物。将乙酸乙酯层经MgSO4干燥，在真空中浓缩，并通过急骤层析法纯化产生呈白色固体的化合物A140(495mg，45％)。C21H24FN5O5S的精确质量计算值477 15，实验值478 2(MH+)。
实例9 208：制备3-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物A141)。
以类似于实例9205所述的方式获得呈白色固体的化合物A141(723mg，49％)。C21H26N6O4S的精确质量计算值458.17，实验值459 2(MH+)。
实例9209：制备3-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-甲酸异丙酯(化合物A142)。
在室温下将DMF(500μL)中的[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-基-胺(20mg，0 048mmol)、氯甲酸异丙酯(72μL，0 52mmol)和三乙胺(20μL，144mmol)混合物搅拌2h。通过HPLC纯化反应物产生呈白色固体的化合物A142(9mg，41％)。C20H23FN6O4S的精确质量计算值462 15，实验值463 3(MH+)。
实例9210：制备3-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物A156)。
以类似于实例9207所述的方式获得呈白色固体的化合物A156(758mg，68％)。C21H25FN5O5S的精确质量计算值459 16，实验值460 2(MH+)。
实例9211：制备{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-基)-甲酮(化合物A185)。
以类似于实例925所述的方式制备呈白色固体的化合物A185(5mg，9％)。C27H24N6O4S2的精确质量计算值560 13，实验值561 4(MH+)。
实例10
实例10 1：制备4-[9-(6-甲磺酰基-吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丁酯(化合物B1)。
氯甲酸酯加成的一般方法
将参看实例102的化合物B2(75mg，0 17mmol)和TEA(0 34mmol，2当量)溶解于无水DMF(3mL)中并将氯甲酸异丁酯加入所述溶液中，接着在室温下将其搅拌30min。通过HPLC纯化粗产物产生呈白色固体的化合物B1(46mg，57％)。1HNMR400MHzCDCl3δ(ppm)：9.23(s，1H)，8.62(s，1H)，8.55(d，1H)，8 34(d，1H)，8 32(s，1H)，5 65(m，1H)，3 98-3 95(m，2H)，3.90(d，2H)，3.43-3.37(m，2H)，3 31(s，3H)，2 13(m，2H)，2 00-1 93(m，3H)，0 955(d，6H)。C21H26N6O5S的精确质量计算值为474 17，LCMS(ESI)m/z 475 4(M+H+，100％)。
实例102：制备9-(6-甲磺酰基-吡啶-3-基)-6-(哌啶-4-基氧基)-9H-嘌呤(化合物B2)。
以类似于实例96所述的过程制备呈棕褐色固体的化合物B2(171mg，95％)。1H NMR400MHzCDCl3δ(ppm)9 41(s，1H)，9 07(s，1H)，8 79(d，1H)；8 70(s，1H)；8 34(d，1H)，5 64 (m，1H)，3 36(s，3H)，3 32(m，2H)，3.23(m，2H)，2.26(m，2H)，2 08(m，2H)。C16H18N6O3S的精确质量计算值为374 12，实验值LCMS(ESI)m/z 375 2(M+H+，100％)。
实例103：制备{4-[9-(6-甲磺酰基-吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氧基]-哌啶-]-1-基}-吡啶-3-基-甲酮(化合物B3)。
以类似于实例97所述的过程制备并分离呈奶油状固体的化合物B3(47mg，58％)。1HNMR 400MHzCDCl3δ(ppm)9.23(s，1H)；8.70(m，2H)，8 62(s，1H)，8 55(d，1H)，8 54(d，1H)，7 80(m，1H)；5 76(m，1H)，4 18(bs，1H)，3 79(m，2H)，3 47(m，1H)，3 31(s，3H)；2.25(m，1H)；2.12(m，1H)；2.00(1H)。LCMS·C22H21N7O4S计算值479 14，观测值480 3(M+H+，100％)。
实例104：制备4-[9-(4-甲磺酰基-苯基)-9H-嘌呤-6-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物B4)
形成嘌呤的-般过程。
步骤1：制备4-[5-氨基-6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
在氮气下将4-[6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(647mg，1.3mmol)溶解于乙酸乙酯中并接着加入10％Pd/C。在室温下将混合物搅拌4h产生呈棕褐色固体的4-[5-氨基-6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(535mg，89％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1 77-1 67(m，4H)，1 48(s，9H)，3 04(s，3H)，3 31-3 24(m，2H)，3 82(m，2H)，5 32(m，1H)，6 96(s，NH)，7 53(t，NH)，7.70(t，1H)，7.71(d 2H)，8 16(s，1H)。C21H29N5O5S的精确质量计算值463 19，实验值464 3(MH+)。
步骤2：制备4-[9-(4-甲磺酰基-苯基)-9H-嘌呤-6-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物B4)。
将4-[5-氨基-6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.6mmol)溶解于原甲酸三乙酯(4mL)和乙酸酐(4mL)的混合物中，接着在140℃下使混合物回流15h。用饱和碳酸氢钠中止粗产物并用乙酸乙酯萃取，接着使其在真空中干燥。在乙腈/水中沉淀出固体并产生呈桃色固体的化合物B4(205mg，67％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1 48(s，9H)，1 95-1 91(m，2H)，2 14-2.11(m，2H)，3 12(s，3H)，3 34-3 27(m，2H)，3 94-3 91(m，2H)，5 61(m，1H)，8 06(d，2H)，8.19(d，2H)，8 29(s，1H)，8 61(s，1H)。C22H27N5O5S精确质量计算值473 17，实验值474 3(MH+)。
实例105：制备4-[9-(6-甲磺酰基-吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物B5)。
除了用4-[5-氨基-6-(6-甲磺酰基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯外，以类似于实例104所述的方式制备获得呈桃色固体的化合物B5(502mg，81％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1 49(s，9H)，1 95-1 91(m，2H)，2 14-2.11(m，2H)，3 31(s，3H)，3 35-3 25 (m，2H)，3 94-3 90(m，2H)，5 61(m，1H)，8 32(s，1H)，8 33(d，1H)，8 55(d，1H)，8 61(s，1H)，9.22(s，1H)。C21H26N6O5S的精确质量计算值474 17，实验值475 3(MH+)。
实例10 6：制备4-[9-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-9H-嘌呤-6-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物B6)。
以类似于实例104所述的方式获得呈黄色固体的化合物B6(75mg，25％)。1HNMR400MHzCDCl3δ(ppm)8 59(s，1H)；8.26(s，1H)，8 19(d，2H)，8.15(t，1H)，7 98(d，1H)；5 62(m，1H)，3 93-3.81(m，2H)，3 35-3 27(m，2H)，3 14(s，3H)；2.10(m，2H)，1 97-1 92(m，2H)，1 49(s，9H)。LCMS C22H26FN5O5S计算值491 16，观测值492 3(M+H+，100％)。
实例11
实例111制备4-[3-(4-甲磺酰基-苯基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物C1)。
步骤1：制备7-氯-3-(4-甲磺酰基-苯基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶
在室温下将水(1mL)中的亚硝酸钠(646mg，0937mmol)逐滴加入二氯甲烷(8mL)和50％含水乙酸(6mL)中的(6-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-(4-甲磺酰基-苯基)-胺溶液。滴加完成后，在室温下将反应物再搅拌15min。接着将有机层分离，用水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。过滤，接着在高度真空中移除挥发物产生呈黄色固体的所要产物(205mg，778％)。
步骤2：制备4-[3-(4-甲磺酰基-苯基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物C1)。
经类似于实例91所述的过程由7-氯-3-(4-甲磺酰基-苯基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶和4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯获得呈黄色固体的化合物C1(1011mg，66％)。1HNMR(400MHzDMSO-d6)δ(ppm)8 92(s，1H)，8.52(d，2H)，8 24(d，2H)，5 68(m，1H)；3 78(m，2H)，3 31(s，3H)，3 26(m，2H)，2.12(m，2H)，1 76(m，2H)，1 42(s，9H)。LCMS(ESI)：C21H26N6O5S计算值：观测值m/z 475 3(MH+，100％)
实例12
实例121：制备4-[3-(4-甲磺酰基-苯基)-异噁唑并[4，5-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物D1)。
步骤1：制备4-甲磺酰基-苄酸苯酯
向4-甲磺酰基-苄酸(20g，99 9mmol)的CH2Cl2(150mL)溶液加入乙二酰氯(13.1mL，149 9mmol)。将反应混合物冷却至0℃并用DMF(2mL)处理。将反应物温至室温并保持10h。将反应物在真空中浓缩并将其溶解于CH2Cl2(200mL)中。在0℃下用苯酚(105mL，120mmol)接着用Et3N(16 7mL，120mmol)处理反应物。将反应物温至室温并将其搅拌7h。用 CH2Cl2(500mL)萃取反应物，将其干燥并在真空中浓缩。通过从甲醇(200mL)再结晶获得产率78％的呈白色晶体的所要化合物4-甲磺酰基-苄酸苯酯(21.5g)。1HNMR(400Mz，DMSO-d6)δ8.41(d，J＝7.1，2H)，8 39(d，J＝7 1，2H)，7 55～7 51(m，2H)，7.37-7.35(m，3H)，3 35(s，3H)。LCMS 277 0[M+H]。
步骤2：制备1-(4-甲磺酰基-苯基)-2-硝基-乙酮。
在0℃下向叔丁醇钾(24 3g，217 1mmol)的DMSO(150mL)悬浮液中加入CH3NO2(11 7mL，217.1mmol)。搅拌1h后，在0℃下加入一份4-甲磺酰基-苄酸苯酯(200g，72.4mmol)。将反应物温至室温并搅拌5h。将反应物倒入冰水(200mL)中并接着加入脲(2 17g，36 2mmol)。在0℃下用50MHCl将反应物酸化至pH＝～5。将反应物加入水(1L)中并搅拌1h。将浅黄色固体过滤并在真空下干燥产生所要化合物(13 2g，75.2％)。1H NMR(400Mz，DMSO-d6)δ8 19(m，4H)，6 63(s，2H)，3 35(s，3H)。LCMS 244 5[M+H]。
步骤3：制备1-(4-甲磺酰基-苯基)-2-硝基-乙酮肟。
在室温下向1-(4-甲磺酰基-苯基)-2-硝基-乙酮(12 5g，51 4mmol)的乙醇溶液加入NH2OH·HCl(3 57g，51 4mmol)和乙酸(33mL)。使反应物回流3h并将其冷却至室温。使反应物在真空中浓缩并用乙酸乙酯(200mL)萃取。使反应物浓缩产生粗产物，所述粗产物自石油醚/己烷(1/3)中作为白色晶体再结晶(10 3g，83 4％)。1HNMR(400Mz，DMSO-d6)δ12 81(s，1H)，8 03(m，4H)，5 93(s，2H)，3 28(s，3H)。LCMS 259 2[M+H]。
步骤4：制备3-(4-甲磺酰基-苯基)-4-硝基-异噁唑-5-甲酸乙酯。
在环境温度下向醚(100mL)和THF(50mL)中的1-(4-甲磺酰基-苯基)-2-硝基-乙酮肟(10 0g，38.7mmol)溶液加入氯乙基乙二酸乙酯(4 29mL，38 7mmol)。将反应物搅拌16h并使其在真空中浓缩。用醚(100mL)洗涤残余物。过滤固体并用醚洗涤。将化合物溶解于THF(50mL)和醚(100mL)中并用Et3N(～15mL)的THF(10mL)溶液处理。通过TLC测定反应的终点。将反应物倒入H2O(200mL)中。使有机层经MgSO4干燥并使其浓缩产生呈固体的所要化合物的粗产物。使化合物在乙酸乙酯/己烷(50mL/150mL)中再结晶产生呈浅黄色晶体的所要化合物(62g，47％)。1HNMR(400Mz，DMSO)δ8.40(d，J＝7.1，2H)，8 21(d，J＝7 1，2H)，3 35(s，3H)，2.63(q，2H)，1 05(t，3H)。
步骤5：制备4-氨基-3-(4-甲磺酰基-苯基)-异噁唑-5-甲酸乙酯。
在室温下使3-(4-甲磺酰基-苯基)-4-硝基-异噁唑-5-甲酸乙酯(62g)悬浮于饱和NH4Cl(100mL)中并用Zn(10.0g)处理。将反应物搅拌3h并加入乙酸乙酯(100mL)。搅拌1h后将锌滤出。乙酸乙酯被吸收并用H2O洗涤，经MgSO4干燥并在真空下浓缩产生粗产物(43g，77％)。使产物在乙酸乙酯/己烷(1/3)中结晶产生所要化合物。LCMS 311 1[M+H]。
步骤6：制备4-氨基-3-(4-甲磺酰基-苯基)-异噁唑-5-甲酸酰胺。
在室温下向4-氨基-3-(4-甲磺酰基-苯基)-异噁唑-5-甲酸乙酯(40g，12.9mmol)的甲醇(50mL)和THF(50mL)溶液加入NH4OH溶液(100mL)。将反应物搅拌24h。过滤沉淀并用H2O(100mL)洗涤。使化合物在真空中干燥产生粗产物，所述粗产物不经进一步纯化用于下一步。LCMS 282 1[M+H]。
步骤7：制备3-(4-甲磺酰基-苯基)-异噁唑并[4，5-d]嘧啶-7-醇。
在环境温度下向4-氨基-3-(4-甲磺酰基-苯基)-异噁唑-5-甲酸酰胺(2.5g，8 9mmol)的CH(OEt)3(30mL)悬浮液加入乙酸酐(10mL)。将反应物加热至回流5h并将其冷却至室温。将反应在真空中浓缩并将其倒入水(50mL)中。用乙酸乙酯(50mL)萃取有机材料，使其经MgSO4干燥并在真空中浓缩。粗产物不经进一步纯化用于下一步骤。LCMS 292 0[M+H]。
步骤8：制备7-氯-3-(4-甲磺酰基-苯基)-异噁唑并[4，5-d]嘧啶。
将3-(4-甲磺酰基-苯基)-异噁唑[4，5-d]嘧啶-7-醇(0 5g，1.7mmol)悬浮于POCl3(10mL)中并使其回流12h。将反应物小心的倒入冰中并过滤沉淀。将固体溶解于乙酸乙酯中并在SiO2中以己烷中30％乙酸乙酯纯化产生所要化合物(0.42g，80 1％)。
步骤9：制备4-[3-(4-甲磺酰基-苯基)-异噁唑并[4，5-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物D1)。
在环境温度下将4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.1g，0 49mmol)溶解于无水THF(5mL)中并用NaH、60％油分散液(20mg，0 49mmol)处理。搅拌10min后，加入7-氯-3-(4-甲磺酰基-苯基)-异噁唑并[4，5-d]嘧啶(0 15g，0 49mmol)。将反应物搅拌3h并使其在真空中浓缩。通过管柱层析法(乙酸乙酯和己烷(1/1))纯化残余物产生4-[3-(4-甲磺酰基-苯基)-异噁唑并[4，5-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0 14g，61％)。1HNMR(400Mz，DMSO-d6)δ8.51(s，1H)，8 42(d，J＝7 1，2H)，8 34(d，y＝7.1，2H)，4 11～3 83(m，4H)，3.52(m，1H)，3 26(s，3H)，1 41～1 22(m，4H)。LCMS 475 3[M+H]。
实例12 2：制备4-({乙基-[3-(4-甲磺酰基-苯基)-异噁唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物D2)。
在环境温度下将4-乙氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0 12g，0 49mmol)溶解于无水THF(5mL)中并用NaH、60％油分散液(20mg，0 49mmol)处理。搅拌10min后，加入7-氯-3-(4-甲磺酰基-苯基)-异噁唑并[4，5-d]嘧啶(0 15g，0 49mmol)。将反应物搅拌3h并使其在真空中浓缩。使残余物经受SiO2(乙酸乙酯和己烷(1/1))产生化合物D2(0 82g，61％)。1HNMR(400Mz，DMSO-d6)5 849(s，1H)，8 41(d，J＝7 1，2H)，8 34(d，J＝7 1，2H)，4 10～3 74(m，7H)，3 52(m，1H)，3 25(t，3H)，1.41～1 22(m，4H)。LCMS 516 3[M+H]。
实例123：制备4-[3-(4-甲磺酰基-苯基)-异噁唑并[4，5-d]嘧啶-7-基硫基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物D3)。
将7-氯-3-(4-甲磺酰基-苯基)-异噁唑并[4，5-d]嘧啶(0.19mmol，60mg)、4-巯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.25mmol，54mg)和碳酸钾(0 28mmol，35mg)溶解于DMF(10mL)中并在室温下将其搅拌90min。由薄层层析法和LCMS来监控所述过程。用水中止反应并用乙酸乙酯萃取所要化合物。真空中蒸发有机层。通过HPLC纯化产生呈白色固体的化合物D3(40mg，35％)。1HNMR(400Mz，CDCl3)8 903(s，1H)，8 71(d，2H)；8.15(d，2H)，4.44(h，1H)，4 02(m，2H)，3.22(m，2H)，3 13(s，3H)，2 19(m，2H)，1 82(m，2H)，1 47(s，9H)。LCMS(ESI)，m/z491 1(MH+，100％)。
实例124：制备4-[3-(4-甲磺酰基-苯基)-异噁唑并[4，5-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物D4)。
将4-[3-(4-甲磺酰基-苯基)-异噁唑并[4，5-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(12g，253mmol)溶解于CH2Cl2(5mL)中并将其冷却至0℃。将反应物温至室温并将其搅拌5h。将反应物在真空中浓缩并将其溶解于甲醇(10mL)中。将沉淀过滤并干燥产生胺的盐酸盐。在0℃下将所述盐在CH2Cl2(20mL)中搅拌并用Et3N和氯甲酸氯异丙酯处理。搅拌5h后将反应物倒入H2O(20mL)中。用CH2Cl2(30mL)萃取有机化合物并用盐水洗涤。将乙酸乙酯层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。经SiO2纯化残余物产生化合物D4(970mg，83 4％)。1HNMR(400Mz，DMSO-d6)δ8 50(s，1H)，8 41(d，7＝7 0，2H)，8.35(d，J＝7.0，2H)，4 11～3.83(m，4H)，3 52(m，1H)，3 47(m，1H)，3.25(d，6H)，1 41～1 22(m，4H)。LCMS 461 6[M+H]。
实例13 1制备4-[8-{4-溴-2-氟-苯基)-喹啉-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物F5)。
步骤1：制备2-[(2-碘-苯基氨基)-亚甲基]-丙二酸二乙酯。
将2-碘苯胺(50g，228 3mmol)和2-乙氧基亚甲基-丙二酸二乙酯(50mL，251 1mmol)混合并在110℃下将溶液搅拌3h。将粗产物溶解于二氯甲烷中并通过二氧化硅塞将其纯化。用乙酸乙酯/己烷(10-50％)洗提产物并减压移除溶剂产生呈米黄色粉末的2-[(2-碘-苯基氨基)-亚甲基]-丙二酸二乙酯(81 4g，91.6％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)5 149(t，3H)，1 54(t，3H)，4 40(q，2H)，4.52(q，2H)，7.01-7 05(m，1H)，7 36-7.39(m，1H)，7 52-7 56(m，1H)，8 59(d，1H)。C14H16INO4的精确质量计算值389 01，实验值390 1(MH+)。
步骤2：制备8-碘-4-酮基-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸乙酯。
向2口圆底烧瓶(250mL)中加入苯醚(60mL)使其在壁炉架上回流。当其开始沸腾时加入对甲苯磺酸(0.140g)。将2-[(2-碘-苯基氨基)-亚甲基]-丙二酸二乙酯溶解于苯醚(20mL)中并将混合物倒入沸腾溶剂中。使混合物回流3h。将粗产物转移至bequer并使其冷却至室 温。加入己烷(600mL)并观测得沉淀。将混合物搅拌5min，接着过滤固体并用己烷彻底洗涤产生呈浅灰色固体的8-碘-4-酮基-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸乙酯(2g，46％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.43(t，3H)，4.39(q，2H)，7 36(t1H)，8 32(d，1H)，8 37(d，1H)，8.63(s，1H)，11 4(s，1H)。C12H10INO3的精确质量计算值342.97，实验值343 9(MH+)。
步骤3：制备8-碘-4-酮基-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸。
将8-碘-4-酮基-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸乙酯(2g，5.83mmol)悬浮于水(20mL)中的10％NaOH中。将混合物在回流下搅拌1h。将粗产物冷却至室温并用浓HCl酸化。滤出固体并用水将其彻底洗涤产生呈微桃色固体的8-碘-4-酮基-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸(1 5g，816％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7 04(t，1H)，8 12-8 16(m，2H)，8 71(s，1H)。C10H6INO3S的精确质量计算值314 94，实验值316(MH+)。
步骤4：制备8-碘-1H-喹啉-4-酮
将8-碘-4-酮基-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸(1569g，498mmol)悬浮于苯醚(40mL)中并将混合物加热至沸腾。30min后，通过LCMS显示反应完成。将粗产物转移至bequer并使其冷却至室温。加入己烷(500mL)并将混合物搅拌10min。通过过滤回收固体，用己烷将其彻底洗涤并通过HPLC纯化产生呈微褐色固体的8-碘-1H-喹啉-4-酮(44g，23％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)5614(d，1H)，7 09(t，1H)，7 88(d，1H)，8 08(dd，1H)，8 16(dd，1H)。C9H6INO的精确质量计算值270.95，实验值271.8(MH+)。
步骤5：制备4-氯-8-碘-喹啉。
将8-碘-1H-喹啉-4-酮(3.36g，8.72mmol)悬浮于POCl3(8mL，87 2mmol)并加入催化剂量无水DMF(672uL)。使混合物回流1h。将热粗产物倒至冰上并将混合物搅拌直至冰完全融化。将固体滤除，用水彻底洗涤并将其保存在真空箱中隔夜产生呈微灰色固体的4-氯-8-碘-喹啉(2.47g，98％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.45(t，1H)，7.81(d，1H)，8 19(dd，1H)，8.45(dd，1H)，8 87(d，1H)。C9H5ClIN的精确质量计算值288 92，实验值289 9(MH+)。
步骤6：制备8-(4-溴-2-氟-苯基)-4-氯-喹啉。
在N2下向THF(1mL)中的4-氯-8-碘-喹啉(14 5mg，0.5mmol)和肆(三苯基膦)钯(57mg，0.05mmol)溶液加入2-氟-4-溴碘化锌(1mL)的0.5MTHF溶液。在65℃下将反应混合物加热隔夜。用CH2Cl2稀释所得混合物并通过注射过滤器过滤。将滤液浓缩并通过管柱层析法(15％EtOAc/己烷)纯化产生8-(4-溴-2-氟-苯基)-4-氯-喹啉。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.41(m，3H)，7 52(d，1H)，7 74(m，2H)，8 34(m，1H)，8 78(d，1H)C15H8BrClFN的精确质量计算值334 95，实验值336 2(MH+)。
步骤7：制备4-[8-(4-溴-2-氟-苯基)-喹啉-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物F5)。
在配有N2入口隔板的10mL反应瓶中装入搅拌棒、NaH(矿物油中60％，40mg，1mmol)和4-羟基-哌啶-1-甲酸异丁酯(37mg，0 2mmol)。将THF(无水，1 2mL)加入混合物中。在室温下将所得悬浮液搅拌约30min。接着加入一份8-(4-溴-2-氟-苯基)-4-氯-喹啉(1g，0 5mmol)。在65℃下在N2下将混合物搅拌隔夜并且所得浆液变得微带黄色。将CH2Cl2加入浆液中并过滤。使滤液在真空中浓缩并产生粗产物。通过管柱层析法纯化产生呈米黄色固体的所要化合物F5。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.27(d，6H)，1.97(m，2H)，2.05(m，2H)，3 59(m，2H)，3.75(m，2H)，4 84(m，1H)，4 94(m，1H)，6 76(d，1H)，7 39(m，3H)，7 56(t，1H)，7.67(d，1H)，8 31(d，1H)，8 74(d，1H)。C24H24BrFN2O3的精确质量计算值486 10，实验值487 2(MH+)。
实例13 2：制备4-[8-(4-甲基硫基-苯基)-喹啉-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物F2)。
步骤1：制备4-(8-氯-喹啉-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯。
在配有N2入口隔板的50mL圆底烧瓶中装入搅拌棒、NaH(矿物油中60％，1 1g，30mmol)和4-羟基-哌啶5-甲酸异丁酯(0 93g，5mmol)。将THF(无水，20mL)加入混合物中。在室温下将所得悬浮液搅拌约30min。接着加入一份4，8-二氯-喹啉(1g，0 5mmol)。在80℃下在N2下将混合物搅拌隔夜并且所得浆液变得微带黄色。将CH2Cl2加入浆液中并过滤。使滤液在真空中浓缩并产生粗产物。通过管柱层析法纯化产生呈米黄色固体的4-(8-氯-喹啉-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.26(d，6H)，1 97(m，2H)，2 05(m，2H)，3 58(m，2H)，373(m，2H)，4.82(m，1H)，4 94(m，1H)，6 81(d，1H)，7 42(t，1H)，7 84(d，1H)，8 16(d，1H)，8 87(d，1H)。C18H21ClN2O3的精确质量计算值348 12，实验值349 2(MH+)。
步骤2：制备4-[8-(4-甲基硫基-苯基)-喹啉-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯。
在配有回流冷凝器和N2入口隔板的25mL圆底烧瓶中装入搅拌棒、4-(8-氯-喹啉-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(198mg，0.57mmol)、4-甲硫基苯基硼酸(287mg，1.7mmol)、肆(三苯基膦)钯(98mg，0.085mmol)、2M碳酸钠(0.6mL)和甲苯(4mL)。在N2下使混合物回流36h。用乙酸乙酯稀释所得混合物并用H2O萃取。使有机萃取物干燥并浓缩产生粗产物。通过管柱层析法(50％EtOAc/己烷)和制备型HPLC纯化粗产物产生所要产物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1 27(d，6H)，2.04(m，2H)，2 17(m，2H)，2 55(s，3H)，3 59(m，2H)，3.83(m，2H)，4 97(m，1H)，5 09(m，1H)，7 14(s，1H)，7.41(m，4H)，7 81(t，1H)，7 90(d，1H)，8 38(d，1H)，9.11(s，1H)。C25H28N2O3S的精确质量计算值436 18，实验值437 2(MH+)。
实例13.3：制备4-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-喹啉-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物F3)。
向浸在冰浴中的25mL圆底烧瓶中装入搅拌棒和CH2Cl2(5mL)中的化合物F2(16mg，0 037mmol)。在0℃下加入溶解于CH2Cl2(1mL)的mCPBA(19mg，0 081mmol)溶液。在0 ℃下将混合物搅拌30min。加入亚硫酸氢钠溶液。将有机相分离，干燥并浓缩产生粗产物。通过HPLC纯化粗产物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.29(d，6H)，2 04(m，2H)，220(m，2H)，3.16(s，3H)，3.59(m，2H)，3.85(m，2H)，4 97(m，1H)，5 14(m，1H)，7.23(s，1H)，7.66(d，2H)，7 92(m，2H)，8 12(d，2H)，8 48(d，1H)，9.08(d，1H)。C25H28N2O5S的精确质量计算值468.17，实验值469 2(MH+)。
实例134：制备4-[8-(4-异丙氧基-苯基)-喹啉-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯(化合物F4)。
在配有回流冷凝器和N2入口隔板的25mL圆底烧瓶中装入搅拌棒、4-(8-氯-喹啉-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(200mg，0 57mmol)、4-异丙氧基苯基硼酸(304mg，1 7mmol)、2M碳酸钠(0 6mL)和甲苯(4mL)。将混合物脱气数分钟。将肆(三苯基膦)钯(98mg，0 085mmol)加入上述混合物中。使反应混合物在N2下回流隔夜。用乙酸乙酯稀释所得混合物并用H2O萃取。使有机萃取物干燥并浓缩产生粗产物。通过管柱层析法(50％EtOAc/己烷)和制备型HPLC纯化粗产物产生所要产物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1 28(d，6H)，1 39(d，6H)，2 03(m，2H)，2 17(m，2H)，3 59(m，2H)，3 85(m，2H)，4 63(m，1H)，4 97(m，1H)，5 12(m，1H)，7 04(s，1H)，7 22(d，1H)，7 37(d，2H)，7 81(t，1H)，7 90(d，1H)，8 36(d，1H)，9 06(d，1H)。C27H32N2O4的精确质量计算值448.24，实验值449 4(MH+)。
实例14
黑色素细胞中RUP3剂量响应方案
根据Potenza，M N和Lerner，M.R，in Pigment Cell Research，第5卷，372-378，1992报道将黑色素细胞保留在培养液中并通过电穿孔用RUP3表达载体(pCMV)转染。电穿孔后，将转染细胞涂于96孔板中用于检验。接着使细胞生长48h使其从电穿孔过程恢复并达到最大受体表达水平。
在检验当天，用含10nM褪黑激素的无血清缓冲液代替细胞上的生长培养基。褪黑激素通过黑色素细胞中的内源性G1偶合GPCR来降低细胞内cAMP水平。响应于降低的cAMP水平，黑色素细胞将其色素转移至细胞中心。其净效应是显著减少在600-650nM下测量的孔中细胞单层的吸光率读数。
在褪黑激素中培养1h后，细胞色素变得完全凝集。在这一点上收集基线吸光率读数。接着将连续稀释的测试化合物加入板中且刺激RUP3的化合物使细胞内cAMP水平增加。响应于这些cAMP水平增加，黑色素细胞将其色素转移回细胞***。一小时后，受激细胞的色素完全分散。分散状态的细胞单层吸收更多600-650nm范围的光。测量到的与基线读数相比的吸收率增加允许将受体的受激程度定量并绘成剂量-响应曲线。
用黑色素细胞检验筛选以上实例的化合物。表10展示了代表性化合物和其相应EC50值：
表10
| 化合物 | RUP3(EC50)(nM) |
| A5 | 12 7 |
| B5 | 59 1 |
| C1 | 13 0 |
实例中其它化合物显示黑色素细胞检验中EC50活性小于约10μM。本发明的各实施例或者可有限地涉及那些与促肾上腺皮质激素释放因子-1(CRF-1)受体相比表现出约100倍或更强结合至RUP3的化合物；在Expert Opin Ther Patents 2002，12(11)，1619-1630中可找到CRF-1化合物的最近综述，其以引用的方式完全并入本文中。
实例15
食物摄取研究
用展示RUP3受体激动性的两个结构上不同的化学型对体重350g-400g的雄性ZDF(Zucker糖尿病肥胖)大鼠独立给药。每日将媒剂(100％PEG400)、第一化合物(30mg/kg，100mg/kg)或第二化合物(10mg/kg，30mg/kg)以3ml/kg的体积口服管饲大鼠。每日监控和记录体重和食物摄取。下表11说明给药7天和14天后的体重(g)和累积食物摄取(g)。
表11
那些所属领域技术人员将意识到可对上文所述的说明性实例进行各种修正、附加、取代和变化而不背离本发明的精神并因此认为其是在本发明的范畴中。上文参考的所有文献，包括(但不限于)出版公开案和临时专利申请案及正式专利申请案，以引用的方式全部并入本文中。
Claims (52)
1.一种化合物的水合物或溶剂化物，所述化合物具有如下分子式：
其中：
A和B各自独立为任选地被1至4个选自以下基团的取代基取代的C1-3亚烷基：C1-3烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、C1-3卤烷基、和卤素；
D为CR1R2或N-R2，其中R1选自H、C1-8烷基、C1-4烷氧基、卤素、和羟基；
E为N、C、或CR3，其中R3为H或C1-8烷基；
当E为N或CR3时
为单键；
当E为C时为双键；
K为C3-6亚环烷基或C1-3亚烷基，其各自任选地被1至4个选自以下基团的取代基取代：C1-3烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、C1-3卤烷基、和卤素；
或K为键；
Q为O、S、S(O)、或S(O)2，
R5和R10各自独立选自：H和CH3，
Ar1为各自任选地被R13、R14、R15、R16和R17取代的苯基或吡啶基；
其中
R13选自：C1-5酰基、C1-6酰基磺酰胺基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、芳基磺酰基、氨基甲酰亚氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C2-6二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、C2-6二烷硫基羧酰胺基、胍基、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷硫基、杂环基、杂环基-氧基、杂环基磺酰基、杂环基-羰基、杂芳基、杂芳基羰基、羟基、硝基、C4-7酮基-环烷基、苯氧基、苯基、磺酰胺基、-SO3H和-SH，
且其中所述C1-5酰基、C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、芳基磺酰基、氨基甲酰亚氨基、C2-6二烷基氨基、杂环基、杂环基-羰基、杂芳基、苯氧基、和苯基任选地被1至5个独立选自以下基团的取代基取代：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C2-6二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷硫基、杂芳基、杂环基、羟基、硝基、苯基和膦酰氧基，
且其中所述C1-7烷基和C1-4烷基羧酰胺基各自任选地被1至5个选自C1-4烷氧基和羟基的取代基取代；
或：R13为式(A)基团：
其中：
“p”和“r”独立为0、1、2或3，且
R18为H、C1-5酰基、C2-6烯基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-6二烷基羧酰胺基、卤素、杂芳基或苯基，且其中所述杂芳基或苯基任选地被1至5个独立选自以下基团的取代基取代：C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-6炔基、C2-8二烷基氨基、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基和羟基；
R14、R15、R16和R17各自独立选自：H、C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-6二烷基羧酰胺基、卤素、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷硫基、羟基、和硝基；
或两个相邻的R14、R15、R16、和R17与它们所连接的原子会共同形成与Ar1稠合的5、6或7元环烷基、环烯基或杂环基，其中所述5、6或7元基团被卤素取代，且
R2选自：C1-8烷基、C2-6炔基、氨基、芳基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-6-环烷基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、卤素、杂芳基、和羟基；
且其中所述C1-8烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1至5个选自以下基团的取代基取代：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-杂亚烷基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、C2-6二烷硫基羧酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷硫基脲基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷硫基、卤素、杂环基、羟基、羟基氨基、和硝基；
或：R2为-Ar2-Ar3，其中Ar2和Ar3各自独立为各自任选地被1至5个选自由以下基团的取代基取代的芳基或杂芳基.H、C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、C1-4烷基氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-6-环烷基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、卤素、羟基、和硝基；
或R2为式(B)基团：
其中
R19为H、C1-8烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、或OR21；且
R20为F、Cl、Br、CN、或NR22R23：其中
R21为H、C1-8烷基、或C3-7环烷基，且
R22和R23独立为H、C1-8烷基、C3-7环烷基、芳基、或杂芳基；或：R2为式(C)基团
其中
G为
(i)当D为CR2R3时，G为：-C(O)-、-C(O)NR25-、-NR25C(O)-、-NR25-、-NR25C(O)O-、-OC(O)NR25-、-CR25R26NR27C(O)-、-CR25R26C(O)NR27-、-C(O)O-、OC(O)、-C(S)-、-C(S)NR25-、-C(S)O-、-OC(S)-、-CR25R26-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、或一键；或
(ii)当D为NR2时，G为：-CR25R26C(O)-、-C(O)、-CR25R26C(O)NR27-、-C(O)NR25-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(S)NR25-、-C(S)O-、-CR25R26-、-S(O)2-、或一键，；
其中R25、R26和R27各自独立为H或C1-8烷基，且
R24为各自任选地被1至5个选自以下基团的取代基取代的C1-8烷基、C3-7环烷基、苯基、杂芳基、或杂环基：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、C2-6二烷硫基羧酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷硫基脲基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷硫基、卤素、杂芳基、杂环基、羟基、羟基氨基、硝基、苯基、苯氧基、和-SO3H，
其中所述C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基氨基、杂芳基、苯基、和苯氧基各自任选地被1至5个选自以下基团的取代基取代：C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、C2-6二烷硫基羧酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷硫基脲基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷基亚磺酰基、C1-4卤烷基磺酰基、C1-4卤烷硫基、卤素、杂环基、羟基、羟基氨基、硝基、和苯基，其中：
“芳基”表示含有6至10个环碳原子的芳香环基，
“杂芳基”表示芳香环***，所述芳香环***为其中至少一个环碳原子被选自O、S和N的杂原子置换的单环、二稠环或三稠环，其中N可任选地被H、C1-4酰基或C1-4烷基取代；
“杂环基”表示含3-、4-、5-、6-或7-元环的非芳香族碳环，其中一个、二个或三个环碳原子被选自O、S、N的杂原子置换，其中N可以任选地被H、C1-4酰基或C1-4烷基取代，且环碳原子任选地被酮基或硫代酮基取代因此形成羰基或硫代羰基。
2.根据权利要求1所述的水合物或溶剂化物，其中：
R5为-H，且
R10为-H。
3.根据权利要求1所述的水合物或溶剂化物，其中
为单键。
4.根据权利要求1所述的水合物或溶剂化物，其中Q为O。
5.根据权利要求1所述的水合物或溶剂化物，其中Q为S、S(O)、或S(O)2。
6.根据权利要求1所述的水合物或溶剂化物，其中K选自：-CH2-、-CH2CH2-、和-CH(CH3)CH2-。
7.根据权利要求1所述的水合物或溶剂化物，其中K为键。
8.根据权利要求1所述的水合物或溶剂化物，其中A和B都为-CH2-。
9.根据权利要求1所述的水合物或溶剂化物，其中A为-CH2CH2-且B为-CH2-。
10.根据权利要求1所述的水合物或溶剂化物，其中A和B都为-CH2CH2-。
11.根据权利要求1所述的水合物或溶剂化物，其中A为-CH2-且B为-CH2CH2CH2-。
12.根据权利要求1所述的水合物或溶剂化物，其中E为CH且D为N-R2。
13.根据权利要求1所述的水合物或溶剂化物，其中E为CH且D为CHR2。
14.根据权利要求1所述的水合物或溶剂化物，其中R2为式(C)基团
其中
G为.-NHC(O)-、-NH-、-NHC(O)O-、-CH2NHC(O)-、或键；且
R24为各自任选地被1至2个选自C1-4烷氧基和C1-7烷基的取代基取代的C1-8烷基或杂芳基。
15.根据权利要求1所述的水合物或溶剂化物，其中R2为式(C)基团
其中：
G为-CR25R26C(O)-、-C(O)、-C(O)NR25-、-C(O)O-、-C(S)NR25-、-CR25R26-或键，其中R25和R26各自独立为H或C1-8烷基；且
R24为各自任选地被1至5个选自以下基团的取代基取代的C1-8烷基、C3-7环烷基、苯基、杂芳基或杂环基：C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基氨基、氨基、羰-C1-6烷氧基、羧基、C3-7环烷基、C2-8二烷基氨基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、卤素、杂芳基、杂环基、羟基、和硝基，
其中所述C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基氨基、杂芳基、和苯基各自任选地被1至5个选自以下基团的取代基取代：C1-4烷氧基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、C3-7环烷基、卤素、杂环基、和苯基。
16.根据权利要求1所述的水合物或溶剂化物，其中R2为-C(O)OR24且R24为各自任选地被1至5个选自以下基团的取代基取代的C1-8烷基、C3-7环烷基、苯基、杂芳基、或杂环基：C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基氨基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、卤素、杂芳基、杂环基、羟基、苯基、苯氧基和-SO3H，其中所述C1-7烷基、苯基和苯氧基各自任选地被1至5个选自氨基、C1-4卤烷氧基和杂环基的取代基取代。
17.根据权利要求1所述的水合物或溶剂化物，其中R2为-C(O)OR24且R24为各自任选地被1至5个选自以下基团的取代基取代的C1-8烷基或C3-7环烷基：C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基磺酰基、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基氨基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、卤素、杂芳基、杂环基、羟基、苯基、苯氧基、和-SO3H。
18.根据权利要求1所述的水合物或溶剂化物，其中R2为-C(O)OR24且R24为C1-8烷基或C3-7环烷基，其中所述C3-7环烷基任选地被1至5个选自以下基团的取代基取代：C1-4烷氧基、C1-7烷基、羧基、C2-8二烷基氨基、和卤素。
19.根据权利要求1所述的水合物或溶剂化物，其中R2为-C(O)OR24且R24为C1-8烷基或C3-7环烷基。
20.根据权利要求1所述的水合物或溶剂化物，其中R2为-C(O)OR24且R24为各自任选地被1至5个选自以下基团的取代基取代的C1-8烷基、C3-7环烷基、苯基、杂芳基或杂环基：C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基氨基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、卤素、杂芳基、杂环基、羟基、苯基、苯氧基、和-SO3H，
其中所述C1-7烷基、苯基、和苯氧基各自任选地被1至5个选自氨基、C1-4卤烷氧基、和杂环基的取代基取代。
21.根据权利要求1所述的水合物或溶剂化物，其中R2为-C(O)OR24且R24为各自任选地被1至5个选自以下基团的取代基取代的C1-8烷基、杂芳基或杂环基：H、C1-4烷氧基、C1-7烷基、氨基、羧基、卤素、杂芳基、羟基、苯氧基和-SO3H，其中所述烷基和苯氧基各自任选地被1至5个选自氨基、C1-4卤烷氧基、和杂环基的取代基取代。
22.根据权利要求1所述的水合物或溶剂化物，其中Ar1为任选地被R13、R14、R15、R16和R17取代的苯基；
其中R13选自：C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、氨基甲酰亚氨基、羧酰胺基、羧基、氰基、C2-6二烷基氨基、C1-4卤烷基、卤素、杂环基、杂环基-氧基、杂环基-羰基、杂芳基、杂芳基羰基和磺酰胺基，
且其中所述C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基甲酰亚氨基、C2-6二烷基氨基、杂环基、杂环基-羰基和杂芳基各自任选地被1至5个独立选自以下基团的取代基取代：C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰基、羧基、C3-7环烷氧基、C2-6二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、杂芳基、杂环基、羟基、苯基和膦酰氧基，
且其中所述C1-7烷基和C1-4烷基羧酰胺基各自任选地被1至5个选自C1-4烷氧基和羟基的取代基取代；且
R14、R15、R16和R17各自独立选自：C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、羧酰胺基、氰基、C1-4卤烷基、和卤素。
23.根据权利要求1所述的水合物或溶剂化物，其中Ar1为任选地被R13、R14、R15、R16和R17取代的苯基；
其中R13选自：C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基甲酰亚氨基、羧酰胺基、羧基、氰基、C2-6二烷基氨基、卤素、杂环基、杂环基-氧基、杂环基-羰基、杂芳基、杂芳基羰基、和磺酰胺基，
且其中所述C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基甲酰亚氨基、C2-6二烷基氨基、杂环基、杂环基-羰基和杂芳基各自任选地被1至5个独立选自以下基团的取代基取代：C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰基、羧基、C2-6二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、杂芳基、杂环基、羟基、苯基和膦酰氧基，且其中所述C1-7烷基和C1-4烷基羧酰胺基各自任选地被1至5个选自C1-4烷氧基和羟基的取代基取代；且
R14、R15、R16和R17各自独立选自：C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、羧酰胺基、氰基和卤素。
24.根据权利要求1所述的水合物或溶剂化物，其中Ar1为任选地被R13、R14、R15、R16和R17取代的苯基；
其中R13选自：C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基甲酰亚氨基、羧酰胺基、羧基、氰基、C2-6二烷基氨基、卤素、杂环基、杂环基-氧基、杂环基-羰基、杂芳基、杂芳基羰基和磺酰胺基，
且其中所述C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基甲酰亚氨基、C2-6二烷基氨基、杂环基、杂环基-羰基、和杂芳基各自任选地被1至5个独立选自以下基团的取代基取代：C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰基、羧基、C2-6二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、杂芳基、杂环基、羟基、苯基、和膦酰氧基，
且其中所述C1-7烷基和C1-4烷基羧酰胺基各自任选地被1至5个选自C1-4烷氧基和羟基的取代基取代；且
R14、R15、R16和R17各自独立选自C1-8烷基和卤素。
25.根据权利要求1所述的水合物或溶剂化物，其中Ar1为任选地被R13、R14、R15和R16取代的吡啶基；
其中R13选自C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、氨基甲酰亚氨基、羧酰胺基、羧基、氰基、C2-6二烷基氨基、卤素、杂环基、杂环基-氧基、杂环基-羰基、杂芳基和磺酰胺基，
且其中所述C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基磺酰胺基、烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基甲酰亚氨基、C2-6二烷基氨基、杂环基、杂环基-羰基和杂芳基各自任选地被1至5个独立选自以下基团的取代基取代：C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰基、羧基、C3-7环烷氧基、C2-6二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、杂芳基、杂环基、羟基、苯基和膦酰氧基，
且其中所述C1-7烷基和C1-4烷基羧酰胺基各自任选地被1至5个选自C1-4烷氧基和羟基的取代基取代；且
R14、R15和R16各自独立选自：C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、羧酰胺基、氰基和卤素。
26.根据权利要求1所述的水合物或溶剂化物，其中Ar1为任选地被R13、R14、R15和R16取代的吡啶基；
其中R13选自：C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、C2-6二烷基氨基、卤素、杂环基、和磺酰胺基，
且其中所述C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C2-6二烷基氨基、和杂环基各自任选地被1至5个独立选自以下基团的取代基取代，C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基、C3-7环烷氧基、杂芳基、羟基、苯基和膦酰氧基；且
R14、R15和R16各自独立选自：C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、羧酰胺基、氰基和卤素。
27.根据权利要求1所述的水合物或溶剂化物，其中Ar1为任选地被R13、R14、R15和R16取代的吡啶基，
其中R13选自：C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、C2-6二烷基氨基、卤素、杂环基和磺酰胺基，
且其中所述C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C2-6二烷基氨基和杂环基各自独立任选地被1至5个独立选自以下基团的取代基取代：C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基、C3-7环烷氧基、杂芳基、羟基、苯基和膦酰氧基；且
R14、R15和R16各自独立选自C1-8烷基和卤素。
28.根据权利要求1所述的水合物或溶剂化物，其中所述化合物具有如下分子式：
29.根据权利要求1所述的水合物或溶剂化物，其中所述化合物分子式如式(H7)所示，
其中：
A为-CH2-或-CH2CH2-；
B为-CH2-、-CH2CH2-、或-CH2CH2CH2-；
E为CH；
D为N-R2；
K为-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-或键；
Q为O、S、S(O)或S(O)2；
R5为H或CH3；
R10为H或CH3，
R2为-CR25R26C(O)R24、-C(O)R24、-C(O)R25R24、-R24、-C(O)OR24-C(S)NR25R24或-CR25R26R24，
其中
R24为各自任选地被1至5个选自以下基团的取代基取代的C1-8烷基、C3-7环烷基、苯基、杂芳基、或杂环基C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基氨基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、卤素、杂芳基、杂环基、羟基、苯基、苯氧基、和-SO3H，
其中所述C1-7烷基、苯基和苯氧基各自任选地被1至5个选自以下基团的取代基取代：氨基、C1-4卤烷氧基、和杂环基；且
R25和R26各自独立为H或C1-8烷基；且
Ar1为任选地被R13R14、R15、R16和R17取代的苯基或吡啶基；其中
R13选自：C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、氨基甲酰亚氨基、羧酰胺基、羧基、氰基、C2-6二烷基氨基、卤素、杂环基、杂环基-氧基、杂环基-羰基、杂芳基和磺酰胺基，
且其中所述C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基磺酰胺基、烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基甲酰亚氨基、C2-6二烷基氨基、杂环基、杂环基-羰基和杂芳基各自任选地被1至5个独立选自以下基团的取代基取代：C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰基、羧基、C3-7环烷氧基、C2-6二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、杂芳基、杂环基、羟基、苯基和膦酰氧基；
且其中所述C1-7烷基和C1-4烷基羧酰胺基各自任选地被1至5个选自C1-4烷氧基和羟基的取代基取代；
R14、R15、R16和R17各自独立选自：C1-4烷氧基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、羧酰胺基、氰基和卤素。
30.根据权利要求1所述的水合物或溶剂化物，其中所述化合物分子式如式(H7)所示，
其中：
A和B都为-CH2CH2-；
E为CH；
D为N-R2；
K为键；
Q为O；
R5和R10都为H；
R2为-C(O)OR24，其中R24为各自任选地被1至5个选自以下基团的取代基取代的C1-8烷基或C3-7环烷基：C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基氨基、C1-4卤烷氧基、C1-4卤烷基、卤素、杂芳基、杂环基、羟基、苯基和苯氧基；且
Ar1为任选地被R13、R14、R15、R16和R17取代的苯基或吡啶基，其中
R13选自：C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、氨基甲酰亚氨基、羧酰胺基、羧基、氰基、C2-6二烷基氨基、卤素、杂环基、杂环基-氧基、杂环基-羰基、杂芳基和磺酰胺基，
且其中所述C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基磺酰胺基、烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基甲酰亚氨基、C2-6二烷基氨基、杂环基、杂环基-羰基和杂芳基各自任选地被1至5个独立选自以下基团的取代基取代：C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰基、羧基、C3-7环烷氧基、C2-6二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、杂芳基、杂环基、羟基、苯基和膦酰氧基，
且其中所述C1-7烷基和C1-4烷基羧酰胺基各自任选地被1至5个选自C1-4烷氧基和羟基的取代基取代；且
R14、R15、R16和R17各自独立选自：C1-4烷氧基、C1-8烷基、和卤素。
31.根据权利要求1所述的水合物或溶剂化物，其中：
A和B都为-CH2CH2-；
E为CH：
D为N-R2，
K为键；
Q为O；
R5和R10都为H，
R2为-C(O)OR24，其中R24为C1-8烷基或C3-7环烷基；
Ar1为各自任选地被R13、R14、R15、R16和R17取代的苯基、3-吡啶基或2-吡啶基；
其中R13选自：C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基甲酰亚氨基、羧酰胺基、羧基、氰基、C2-6二烷基氨基、卤素、杂环基、杂环基-氧基、杂环基-羰基、杂芳基、杂芳基羰基和磺酰胺基，
且其中所述C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基甲酰亚氨基、C2-6二烷基氨基、杂环基、杂环基-羰基和杂芳基各自任选地被1至5个独立选自以下基团的取代基取代：C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰基、羧基、C2-6二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、杂芳基、杂环基、羟基、苯基和膦酰氧基，
且其中所述C1-7烷基和C1-4烷基羧酰胺基各自任选地被1至5个选自C1-4烷氧基和羟基的取代基取代，且
R14、R15、R16和R17各自独立为CH3或F。
32.根据权利要求31所述的水合物或溶剂化物，其中R2选自由以下基团所组成的群组：甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丁氧基羰基和正戊氧基羰基。
33.根据权利要求31所述的水合物或溶剂化物，其中R13选自：氨磺酰基、乙酰基氨磺酰基、丙酰基氨磺酰基、丁酰基氨磺酰基、戊酰基氨磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙-1-磺酰基、羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基、4-羟基-丁基、膦酰氧基甲基、2-膦酰氧基-乙基、3-膦酰氧基-丙基和4-膦酰氧基-丁基。
34.根据权利要求1所述的水合物或溶剂化物，其中所述化合物选自下列化合物：
(A1)4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(A2)4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(A3)4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(A4)4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丁酯；
(A5)4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
(A6)1-(4-甲磺酰基-苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；
(A7){4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-吡啶-3-基-甲酮；
(A8)(3-氟-苯基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(A9)(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(A10)(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[34-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(A14)呋喃-2-基-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(A15){4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-甲酮；
(A16)2-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-吡啶-3-基-乙酮；
(A17)2-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-吡啶-2-基-乙酮；
(A18){4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-吡啶-3-基)-甲酮，
(A19){4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(2-甲基-吡啶-3-基)-甲酮；
(A20){4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(6-甲基-吡啶-3-基)-甲酮；
(A21){4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-异噁唑-3-基)-甲酮；
(A22)2-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-噻吩-2-基-乙酮；
(A23)4-(1-苄基-吖丁啶-3-基氧基)-1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，
(A25)1-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3，3-二甲基-丁-2-酮，
(A26){4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-吡嗪-2-基-甲酮；
(A27){4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-吡嗪-2-基)-甲酮；
(A28){4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-嘧啶-5-基-甲酮；
(A29){4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-哒嗪-4-基-甲酮；
(A30){4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-噻吩-2-基-甲酮；
(A31)(3，4-二甲基-异噁唑-5-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(A32)3-叔丁氧基-1-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
(A33)(3-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3-酮基-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯；
(A34){4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮；
(A37){4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-基)-甲酮；
(A38)(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(A39)(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(A40)1-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-2-(3-甲基-异噁唑-5-基)-乙酮；
(A41)4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-硫代碳酸吡啶-4-基酰胺；
(A45)4-[1-(4-(2-甲磺酰基-乙基)-苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，
(A46)4-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，
(A47)3-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-吖丁啶-1-甲酸异丙酯：
(A48)4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸丁酯，
(A49)4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸丙酯；
(A50)4-[1-(3-氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，
(A51)4-[1-(2，4-二氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(A60){4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯，
(A62){4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(4-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮；
(A63)4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸环己酯；
(A64)4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸四氢-吡喃-4-基酯，
(A65)4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸环戊酯；
(A66)4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸四氢-呋喃-3-基酯；
(A67)4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸四氢-呋喃-3-基酯
(A68)4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸四氢-噻喃-4-基酯；
(A69)4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸环丁酯；
(A70)(6-叔丁基-吡啶-3-基)-{4-[1-{4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(A74)4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(A79)4-{1-[2-(2-二甲氨基-乙氧基)-4-甲磺酰基-苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(A81)4-1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3、4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸吡啶-3-基甲基酯，
(A82)4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸2-吡啶-3-基-乙酯；
(A83)4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸3-吡啶-3-基-丙酯：
(A84)4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸2-二甲氨基-乙酯；
(A86)4-[1-(2，5-二氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；和
(A89)4-[6-二甲氨基-1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[34-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
35.根据权利要求1所述的水合物或溶剂化物，其中所述化合物选自下列化合物：
(A94)2-{4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酮；
(A95)2-{4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-(3-氟-苯基)-乙酮；
(A96)2-{4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-吡啶-2-基-乙酮；
(A97)(2，5-二甲基-呋喃-3-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(A100)4-[1-(2-二甲氨基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(A102)4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(A103)4-{2-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯；
(A104)4-{2-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-丙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯；
(A105)4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-亚磺酰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，
(A106)4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-磺酰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(A107)4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，
(A108)4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸丁酯；
(A109)4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸2-甲氧基-乙酯；
(A110)4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸3，3-二甲基-丁酯；
(A111)4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸4-甲基-戊酯，
(A112)4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸环丙基甲酯；
(A113)4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[-3，4-d]嘧啶-4-基硫基1]-哌啶-1-甲酸环丁基甲酯；
(A114)4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸2-环丙基-乙酯；
(A115)(5-溴-呋喃-2-基)-{4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(A116){4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(5-吗啉-4-基甲基-呋喃-2-基)-甲酮；
(A117)4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸戊酯；
(A118)4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸1-乙基-丙酯；
(A119)4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸2-乙基-丁酯；
(A120)4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸环戊基甲酯，
(A121)4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸2-吡咯烷-1-基-乙酯，
(A122)4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸2-吗啉-4-基-乙酯；
(A123)4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸乙酯；
(A124)4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸2，2-二甲基-丙酯；
(A125)(5-丁基-吡啶-2-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(A129)4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
(A130)5′-氟-4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶；
(A131)4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-5′-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2]联吡啶；
(A132)4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-6′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶；
(A135)(4-乙基-吡啶-2-基)-{4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮，
(A136)1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；
(A137)1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；
(A139)(5-溴-吡啶-3-基)-{4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(A140)3-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(A143)(6-氯-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(A144)(5-氯-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮，
(A145){4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-甲酮；
(A146)(2-氯-吡啶-4-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(A147)(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(A148)(4-氯-3-硝基-苯基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(A149)1-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3-甲基-丁-1-酮；
(A150){4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基)-甲酮；
(A151)(2-羟基-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(A152)(5，6-二氯-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮，
(A153)(5-溴-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(A154)5-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羰基}-烟酸；
(A155)(1H-咪唑-4-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(A156)3-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，
(A157){4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-甲酮；
(A158)(6-异丁氨基-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(A159)(6-乙氨基-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(A161)(6-异丙氨基-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(A162)[6-(1-乙基-丙氨基)-吡啶-3-基]-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(A163){4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-[6-(1-丙基-丁氨基)-吡啶-3-基]-甲酮；
(A164)5-苄氧基-2-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羰基}-吡喃-4-酮；
(A165)苯并[c]异噁唑-3-基-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(A166)(4-氯-吡啶-2-基)-{4-[1-{4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(A167)(4-碘-吡啶-2-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(A168)1-{4-[1-{4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-丁-2-酮；
(A169)2-(5-溴-吡啶-3-基)-1-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮；
(A170)(6-氟-吡啶-2-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(A171)(5-氟-吡啶-2-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(A172)(6-氯-吡啶-2-基)-{4-[1--(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(A173)(2-氯-5-氟-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮，
(A175){4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(6-甲基-吡啶-2-基)-甲酮；
(A176)5-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羰基}-烟睛，
(A177){4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-甲酮，
(A178)(2-氟-吡啶-4-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(A179)(2-氟-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(A180)(6-氟-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[34-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(A181){4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(4-甲氧基-噻吩-3-基)-甲酮；
(A182)2-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羰基}-吡喃-4-酮，
(A183)(5-乙基-吡啶-2-基)-{4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(A184)(4-乙氧基-苯基)-{4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(A185){4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-基)-甲酮，
(A186)(5-氨基-吡啶-2-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(A187)(5-氨基-吡啶-2-基)-{4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(A188){4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-[5-(3-甲基-丁氨基)-吡啶-2-基]-甲酮；
(A189){4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲酮；
(A190)(5-丁基-吡啶-2-基)-{4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(A191)(5-乙氨基-吡啶-2-基)-{4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(A192){4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(5-异丙氧基甲基-吡啶-2-基)-甲酮；
(A193)(4-二氟甲氧基-苯基)-{4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(A194){4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(5-异丙氧基-吡啶-2-基)-甲酮；
(A195)5-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羰基}-吡啶-2-甲酸甲酯；
(A196){4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酸乙酯；
(A197){4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(3-三氟甲氧基-苯基)-甲酮；
(A198)1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；
(A199)1-(4-氯-苯基)-2-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮；
(A200)2-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酮；
(A201)4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-5’-异丙氧基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶；
(A202)1-(4-甲磺酰基-苯基)-4-[1-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；
(A203)1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-[1-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；
(A204)1-(4-氯-3-甲基-苯基)-2-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮；
(A205)1-(3，4-二氯-苯基)-2-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮；
(A206)5′-溴-4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶；
(A207)1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-[1-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；
(A208)4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶；
(A209)1-(2，4-二甲氧基-苯基)-2-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮；
(A210)1-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮；
(A211)1-(4-二乙氨基-苯基)-2-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮；
(A212)(2-{4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-5-甲基-嘧啶-4-基)-二甲基-胺；
(A213)1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-[1-(5-甲基-4-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；
(A214)4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸异丙酯，
(A215)4-[1-(2-甲基-4-丙氨基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
(A216)4-[1-(4-异丙氨基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
(A217)4-[1-(2-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
(A218)4-{1-[4-(2-甲氧基-乙氨基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯，
(A219)4-(1-{4-[(2-甲磺酰基-乙基)-甲基-氨基]-2-甲基-苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯；
(A220)4-[1-(4-溴-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
(A221)4-[1-(4-丙氨基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
(A222)4-[1-(4-异丙氨基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
(A224)4-(1-{2-甲基-4-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯，
(A226)4-{1-[4-(2-二甲氨基-乙氨基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；
(A227)4-[1-(4-吗啉-4-基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
(A229)4-[1-(2-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
(A230)4-[1-(2-氟-4-异丙氨基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
(A231)4-(1-{4-[(2-甲磺酰基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯；
(A232)4-{1-[4-(2-甲氧基-乙氨基)-苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸异丙酯.
(A233)4-(1-{4-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸异丙酯：
(A235)4-[1-(4-氨基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
(A237)4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基硫基]-1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；
(A238)1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；
(A239)4-[1-(2-氟-4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
(A240)4-[1-(2-氟-4-丙酰基氨磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
(A241)4-[1-(4-氰基-2-氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
(A242)1-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；
(A243)4-[1-(2，5-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯，
(A244)4-[1-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
(A245)4-[1-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯，
(A246)4-[1-(2，5-二氟-4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
(A247)4-[1-(2-氟-4-羟基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
(A248)3-氟-4-{4-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-N-丙酰基-苯磺酰胺；
(A249)3-氟-4-{4-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-苄腈；
(A250)3-氟-4-{4-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-苯磺酰胺；
(A251)1-(2，5-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；
(A252)1-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；
(A253)4-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-1-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，
(A254)2，5-二氟-4-{4-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-苯磺酰胺；
(A255)1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；
(A256)3-氟-4-{4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己氧基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-N-丙酰基-苯磺酰胺；
(A257)3-氟-4-{4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己氧基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-苄腈；
(A258)3-氟-4-{4-[4-{3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己氧基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-苯磺酰胺；
(A259)1-(2，5-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；
(A260)1-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；
(A261)4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己氧基]-1-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；
(A262)2，5-二氟-4-{4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己氧基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-苯磺酰胺，
(A263)4-[1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
(A264)4-[1-(4-二氟甲氧基-2-氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯，
(A265)4-[1-(2-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯；
(A266)4-[1-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯.
(A267)3-氟-4-{4-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-苯酚；
(A268)1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-4-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；
(A269)1-(4-二氟甲氧基-2-氟-苯基)-4-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；
(A270)1-(2-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-4-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；
(A271)1-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-4-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；
(A272)3-氟-4-{4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己氧基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-苯酚；
(A273)1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，
(A274)1-(4-二氟甲氧基-2-氟-苯基)-4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；和
(A275)1-(2-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-4-[4-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
36.根据权利要求1所述的水合物或溶剂化物，其中所述化合物选自下列化合物：
(A1)4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
37.根据权利要求1所述的水合物或溶剂化物，其中所述化合物选自下列化合物：
(A5)4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯。
38.根据权利要求1所述的水合物或溶剂化物，其中所述化合物选自下列化合物：
(A38)(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[34-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮。
39.根据权利要求1所述的水合物或溶剂化物，其中所述化合物选自下列化合物：
(A107)4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
40.根据权利要求1所述的水合物或溶剂化物，其中所述化合物选自下列化合物：
(A129)4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯。
41.根据权利要求1所述的水合物或溶剂化物，其中所述化合物选自下列化合物
(A214)4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸异丙酯。
42.根据权利要求1所述的水合物或溶剂化物，其中所述化合物选自下列化合物：
(A239)4-[1-(2-氟-4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯。
43.根据权利要求1所述的水合物或溶剂化物，其中所述化合物选自下列化合物：
(A241)4-[1-(4-氰基-2-氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯。
44.根据权利要求1所述的水合物或溶剂化物，其中所述化合物选自下列化合物
(A249)3-氟-4-{4-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-苄腈。
45.根据权利要求1所述的水合物或溶剂化物，其中所述化合物选自下列化合物：
(A250)3-氟-4-{4-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-苯磺酰胺。
46.一种医药组合物，其包含至少一种根据权利要求1-45中任一权利要求所述的水合物或溶剂化物及一医药学上可接受的载剂。
47.一种制造医药组合物的方法，其包含将至少一种根据权利要求1-45中任一权利要求所述的水合物或溶剂化物与一医药学上可接受的载剂混合。
48.一种根据权利要求1-45中任一权利要求所述的水合物或溶剂化物的用途，所述水合物或溶剂化物是用于制造用于预防或治疗下列病症的药物：I型糖尿病、II型糖尿病、不当葡萄糖耐受性、胰岛素抗性、高血糖症、高脂血症、高甘油三脂血症、高胆固醇血症、血脂异常或X综合症。
49.一种根据权利要求1-45中任一权利要求所述的水合物或溶剂化物的用途，所述水合物或溶剂化物是用于制造用于预防或治疗II型糖尿病的药物。
50.一种根据权利要求1-45中任一所述的水合物或溶剂化物的用途，所述水合物或溶剂化物是用于制造用于减少个体食物摄取的药物。
51.一种根据权利要求1-45中任一所述的水合物或溶剂化物的用途，所述水合物或溶剂化物是用于制造用于诱发个体饱腹感的药物。
52.一种根据权利要求1-45中任一所述的水合物或溶剂化物的用途，所述水合物或熔剂化物是用于制造用于控制或减少个体体重增加的药物。
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