MX2010014572A - Compuestos organicos. - Google Patents

Compuestos organicos.

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MX2010014572A
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Vishnumurthy Kodumuru
Shaoyi Sun
Zaihui Zhang
Duanjie Hou
Natalia Pokrovskaia
Natalie Dales
Jianmin Fu
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Novartis Ag
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Abstract

La presente invención proporciona derivados heterociclicos que modulan la actividad de la estearoil-CoA-desaturasa. También se abarcan métodos para utilizar estos derivados con el fin de modular la actividad de la estearoil-CoA-desaturasa, y composiciones farmacéuticas que comprenden tales derivados.

Description

COMPUESTOS ORGÁNICOS La presente invención se refiere en términos generales al campo de los inhibidores de estearoil-CoA-desaturasa (SCD),| tales como los derivados heterocíclicos, y a los usos de estos compuestos en el tratamiento y/o la prevención de diferentes enfermedades humanas, incluyendo aquéllas mediadas por las enzimas de estearoil-CoA-desaturasa (SCD), de preferencia SCD1, en especial las enfermedades relacionadas con niveles elevados de lípidos, enfermedad cardiovascular, diabetes, obesidad, síndrome metabólico, trastornos dermatológicos, y similares. !, Las enzimas de acil-desaturasa catalizan la formación de un doble enlace en los ácidos grasos derivados a partir ya sea de las fuentes dietéticas o bien de la síntesis de novo en el hígado. n los mamíferos, existen cuando menos tres desaturasas de ácidos grasos, cada una con diferente especificidad: delta-9, deltá-6, y i delta-5, las cuales introducen un doble enlace en las posiciones 9- i 10, 6-7, y 5-6, respectivamente. 1 Las estearoil-CoA-desaturasas (SCDs) actúan con confectores (otros agentes), tales como NADPH, citocromo b5, reductasa de citocromo b5, Fe, y 02 molecular, para introducir un doble enla ice en I la posición C9-C10 (delta-9) de los ácidos grasos saturados, cuando se conjugan con la Coenzima A (CoA). Los sustratos preferidos son palmitoil-CoA (16:0) y estearoil-CoA (18:0), que se convierten | hasta palmitoleoil-CoA (16:1) y oleil-CoA (18:1), respectivamente^. Los I I mono-ácidos grasos insaturados resultantes son sustratos para el i metabolismo adicional mediante las elongasas de ácidos grasos o mediante la incorporación en fosfolípidos, triglicéridos, y colesterol-ésteres. Se han clonado un número de genes de estearoil-CoA- i desaturasa (SCD) de mamífero. Por ejemplo, se han identificado dos genes en los seres humanos (hSCD1 y hSCD5), y se han aislado cuatro genes de estearoil-CoA-desaturasa (SCD) de ratón (SCD1 , SCD2, SCD3, y la estearoil-CoA-desaturasa (SCD)4). Aunque ¡se ha i conocido el papel bioquímico básico de la estearoil-CoA-desaturasa (SCD) en las ratas y en los ratones desde la década de! 1970 (Jeffcoat, R. y colaboradores, Eur. J. Biochem. (1979), Volumen 101, Número 2, páginas 439-445; de Antueno, R. y colaboradores, Lipids (1993), Volumen 28, Número 4, páginas 285-290), | sólo recientemente se ha implicado directamente en los procesos de las enfermedades humanas. j Los dos genes humanos de estearoil-CoA-desaturasa (SCD) se i han descrito anteriormente: hSCD1 por Brownlie y colaboradores, Í Solicitud de Patente del TCP Publicada Número WO 01/62954, y hSCD5 por Brownlie, Solicitud de Patente del TCP Publicada Numero WO 02/26944. " ¡ La presente invención resuelve este problema mediante la presentación de nuevas clases de compuestos tipo fármaco que son i útiles en la modulación de la actividad de la estearoil-CoA-desaturasa (SCD) y en la regulación de los niveles de lípidós, en especial los niveles de lípidos en plasma, y los cuales son útiles en el tratamiento de las enfermedades mediadas por la estearoil-CoA-desaturasa (SCD), tales como las enfermedades relacionadas con dislipidemia y trastornos del metabolismo de lípidos, en especial las enfermedades relacionadas con niveles elevados de lípidos, enfermedad cardiovascular, diabetes, obesidad, síndrome metabólico, trastornos dermatológicos, y similares.
La presente invención proporciona derivados heterocíclicos que modulan la actividad de la estearoil-CoA-desaturasa (SCD). También se abarcan métodos para utilizar estos derivados con el fin de modular la actividad de la estearoil-CoA-desaturasa (SCD), y composiciones farmacéuticas que comprenden tales derivados, ? De conformidad con lo anterior, en un aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula (I): R1— W— P— Q— R2 (I) en donde P es: Q es: W se selecciona a partir de -N(R8)C(0)-, -C(0)N(R8)-,: o un enlace directo; n es 1, 2, ó 3; p es O, 1, 2, a 2n; q es O, 1, 2, ó 3; R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, : halo-alquilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, o heteroaril-alquilo; R2 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, halo-alquilo, aralquilo, aralquiloxilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo o heteroaril-alquilo; ! R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, halógeno, halo-alquilo, trifluoro-metoxilo, ciano, hidroxilo, o -N(R8)2; R5 y R5a se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo, halo-alquilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo, alcoxilo, cicloalquil-alquilo o aralquilo; 1 o R5 y R5a están juntos para formar un grupo oxo (=0), o para formar un cicloalquilo; R6 es alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxi-alquilo, halo-alquilo, alcoxilo, cicloalquil-alquilo, o aralquilo; o R5 y R6 sobre átomos de carbono adyacentes están juntos ¡ para formar un cicloalquilo, o para formar un arilo; R7 es hidrógeno, alquilo, halo-alquilo, arilo, cicloalquilo, hete roa rilo, heterociclilo, hidroxi-alq uilo, cicloalq uil-alq u ilo o aralq uilo; y R8 es hidrógeno, alquilo, hidroxi-alquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o aralqu ilo; un estereoisómero, enantiómero , o tautómero de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, una composición farmacéutica de los mismos, o u n pro-fármaco de los mismos. , En otro aspecto, la invención proporciona métodos para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la estéaroil-CoA-desaturasa (SCD) en un mamífero, de preferencia un ser humano, en donde los métodos comprenden administrar al mamífero que lo necesite , una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención como se estipula anteriormente.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos o composiciones farmacéuticas útiles en el tratamiento, la prevención , y/o el diagnóstico de una enfermedad o condición relacionada con la actividad biológica de la estearoil-CoA-desaturasa (SCD), tales como las enfermedades abarcadas por trastornos cardiovasculares y/o síndrome metabólico (incluyendo dislipidemia , resistencia a la insulina y obesidad) .
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos o composiciones farmacéuticas útiles en el tratamiento, la prevención , ! y/o el diagnóstico de una enfermedad o condición relacionada con la actividad biológica de la estearoil-CoA-desaturasa (SCD), tales como las enfermedades abarcadas por trastornos dermatológicos, incluyendo acné.
En otro aspecto, la invención proporciona métodos para prevenir o tratar una enfermedad o condición relacionada con niveles elevados de lípidos, tales como los niveles de lípidos en plasma, en especial los niveles elevados de triglicéridos o de colesterol, en un paciente afligido con estos niveles elevados, los cuales comprenden administrar a este paciente, una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de una composición como se da a conocer en la presente. La presente invención también se refiere a compuestos novedosos que tienen capacidad terapéutica1 para reducir los niveles de lípidos en un animal, en especial los niveles de triglicéridos y de colesterol.
En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención, como se estipulan anteriormente, y excipientes farmacéuticamente aceptables. En una modalidad, la presente invención se refiérela una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto ;de la invención en un vehículo farmacéuticamente aceptable y en una cantidad efectiva para modular el nivel de triglicéridos, o para tratar enfermedades relacionadas con dislipidemia y trastornos del metabolismo de lípidos, cuando se administra a un animal, de preferencia a un mamífero, más preferiblemente a un paciente humano. En una modalidad de esta composición, el paciente tiene un nivel elevado de lípidos, tales como triglicéridos o colesterol elevados en plasma, antes de la administración del compuesto mencionado, y el compuesto mencionado está presente en una cantidad efectiva para reducir este nivel de lípidos.
En otro aspecto, la invención proporciona métodos para el, tratamiento de un paciente para, o para la protección de un paciente del desarrollo de, una enfermedad o condición mediada por la estearoil-CoA-desaturasa (SCD), cuyos métodos comprenden administrar a un paciente afligido con esta enfermedad o condición, o que esté en riesgo de desarrollar esta enfermedad o condición, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que inhiba la actividad de la de la estearoil-CoA-desaturasa (SCD) en un pabiente cuando se administre al mismo.
En otro aspecto, la invención proporciona métodos para el tratamiento de un número de enfermedades que involucren al' metabolismo de lípidos y/o a la homeostasis de lípidos utilizando los compuestos identificados por los métodos que se dan a conocer en la presente. De conformidad con lo mismo, en la presente se dan a i conocer un número de compuestos que tienen dicha actividad, basándose en un ensayo de rastreo para identificar, a partir d'e una biblioteca de compuestos de prueba, un agente terapéutico que' module la actividad biológica de la estearoil-CoA-desaturasa (SCD) mencionada, y que sea útil en el tratamiento de un trastorno o condición humana relacionada con los niveles de lípidos en suero, I tales como triglicéridos, VLDL, HDL, LDL, y/o colesterol total. ! Definiciones Ciertos grupos qu ímicos mencionados en la presenté son seguidos por u na anotación corta que indica el número total de átomos de carbono que se van a encontrar en el grupo químico indicado. Por ejemplo, alquilo-C7-d2 describe un grupo alquilo,: como se define más adelante, que tiene u n total de 7 a 1 2 átomos de carbono, y cicloalquilo-C4-C1 2-alquilo describe un grupo cicloalquil- i alquilo , como se define más adelante, que tiene un total de 4 a 1 2 átomos de carbono. El número total de átomos de carbono ' en la anotación corta no incluye a los átomos de carbono que puedan existir en los sustituyentes del grupo descrito. j De conformidad con lo anterior, como se utiliza en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado i indicado: ' "Ciano" se refiere al radical -CN ; "Hidroxilo" se refiere al radical -OH ; ' "N itro" se refiere al radical -N02¡ ' "Amino" se refiere al radical -N R14 o N R1 5¡ I "Mercapto" se refiere al radical -SR; [ "Ácido" se refiere al radical -COOH ; ' | "Trifluoro-metilo" se refiere al radical -CF3; i "Trifluoro-metoxilo" se refiere al radical de -OC F3; "Alquilo" se refiere a un radical de cadena de hid rocarbu ro i recta o ramificada que consiste exclusivamente en átomos de carbono y de hidrógeno, que no contiene insaturación alguna, que tiene de uno a doce átomos de carbono, de preferencia de uno a ocho átomos de carbono, de uno a siete átomos de carbono, de uno a seis átomos de carbono, o de uno a cuatro átomos de carbono, y el cual está unido al resto de la molécula por un enlace individual, por ejemplo, metilo, etilo, propilo normal, 1 -metil-etilo (isopropilo), butilo normal, pentilo normal, 1 ,1 -dimetil-etilo (terbutilo), y similares. A menos que se informe de otra manera específicamente en la i memoria descriptiva, un grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes grupos: alquilo, alquenilo, halógeno, halo-alquilo, ciano, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hetero-arilo, sililoxilo, -OR14, -OC(0)-R14, -N(R1 )2, -C(0)R14, -C(0)OR14, -C(0)N(R14)2, -N(R14)C(0)OR16, -N(R1 )C(0)R16, -N(R 4)-(S(0)tR16), -SR16, -S(0)tR16, -0-Si(R16)3 y -S(0)tN(R14)2, en donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo o hetero-aril-alquilo; y cada R 6 es alquil-cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo (por ejemplo, toliio), heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo o hetero-aril-alquilo; y cada t es de 1 a 2.
"Alquenilo" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburo recta o ramificada que consiste exclusivamente en i átomos de carbono y de hidrógeno, que contiene cuando menos un doble enlace, que tiene de dos a doce átomos de carbono, de preferencia de dos a ocho átomos de carbono, o de dos a seis ? , j átomos de carbono, y el cual está unido al resto de la molécula por un enlace individual, por ejemplo, etenilo, prop-1 -enilo, but-1 enilo, pent-1 -enilo, penta-1 ,4-dienilo, y similares. A menos que se informe de otra manera específicamente en la memoria descriptiva, un 'grupo i alquenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes grupos: alquilo, alquenilo, halógeno, halo-alquilo, ' arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heteróciclil-alquilo, hetero-arilo, hetero-aril-alquilo, -OR14, -OC(0)-R14N(R )2, -C(0)R14, -C(0)OR14, -C(0)N(R14)2, -N(R14)C(0)OR 6,-N(R14)C(0)R16, -N(R14)-(S(0)tR16), -SR16, -S(0)tR16, y -S(0)tN(R1 )2, en dondej .cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo, o hetero-aril-alquilo; y cada R16 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo, o hetero-aril-alquilo; y en donde cada t es de 1 a 2.
"Alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo diválente recta o ramificada que consiste exclusivamente en átomos de carbono e hidrógeno, que tiene de uno a doce átomos de carbono, y que enlaza el resto de la molécula a un grupo radical, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, butileno normal, y similares. El alquileno se une al resto de la molécula a través de un enlace individual, y al grupo radical a través de un enlace individual. Los puntos desunión del alquileno al resto de la molécula y al grupo radical pueden¡ ser a i través de un átomo de carbono, o cualesquiera dos átomos de carbono dentro de la cadena. A menos que se informe de otra manera específicamente en la memoria descriptiva, un grupo alquileno puede estar opcionalmente sustituido por uno o más de los siguiéntes grupos: alquilo, alquenilo, halógeno, halo-alquilo, ¡ arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, heteroarii-alquilo, -OR14, -OC(0)-R14, -N(R14)2, -C(0)R14, -C(0)OR14, -C(0)N(R14)2, -N(R1 )C(0)OR16, -N(R 4)C (O)R16, -N(R14)-(S(0)tR16), -SR16, -S(0)tR16, y -S(0)tN(R14¿, en donde cada R 4 es independientemente hidrógeno, alquilo, | halo-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, o heteroarii-alquilo; y cada R 6 es I alquilo, halo-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo o heteroarii-alquilo!; y en I donde cada t es de 1 a 2. 1 i "Alquinilo" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburo recta o ramificada que consiste exclusivamente en i átomos de carbono y de hidrógeno, que contiene cuando menios un triple enlace, que tiene de dos a doce átomos de carbon , de preferencia de dos a ocho átomos de carbono, o de dos a seis átomos de carbono, y el cual está unido al resto de la molécula por un enlace individual. A menos que se informe de otra manera específicamente en la memoria descriptiva, un grupo alquinilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes grupos: alquilo, alquenilo, halógeno, halo-alquilo, arilo, aralquilo, ! I cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, I heteroa rilo , heteroaril-alq uilo , -OR 14, -OC(0)-R14N(R1 )2, -C(6)R14, -C(0)O R14, -C(0)N (R14)2, -N(R1 )C(0)OR16, -N (R1 )C(0)R16, -N (R14)-(S(0)tR16) , -SR16, -S(0)tR16, y -S(0)tN(R14)2, en donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, i heteroarilo, o heteroaril-alquilo; y cada R 6 es alqu ilo , cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, i heteroarilo o heteroaril-alquilo; y en donde cada t es de 1 a 2. : "Alquenileno" y "cadena de alq uenileno" se refieren a una cadena de hidrocarburo divalente recta o ramificada que enlaza el resto de la molécula a u n g rupo radical, que consiste exclusivamente en carbono e hidrógeno, que contiene cuando menos un doble enlace, y que tiene de dos a doce átomos de carbono, o de dos a seis átomos de carbono, por ejemplo, etenileno, properiileno, butenileno normal, y similares. A menos que se informe dé otra manera específicamente en la memoria descriptiva , una cadena de alquenileno puede estar opcionalmente sustituida por uno o más de los siguientes g rupos: alquilo, alq uenilo, halógeno, ciano, | arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hetero-arilo, -OR14, -OC(0)-R14, -N(R14)2, -C(0)R14, -C(O)0R14, -C(0)N(R14)2, -N(R14)C(0)O R16, -N(R14)C (O) R16, -N (R1 )-(S(0),R16) , -S-R16, -S(0)tR16, y -S(0)tN (R1 )2, en donde cada R14 es independientemente hid rógeno, alq uilo, j halo-alqu ilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo o hetero-aril-alquilo; y cada R16 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo o hetero-aril-alquilo; y en donde cada t es de 1 a 2.
"Alquinileno" y "cadena de alquinileno" se refieren a una cadena de hidrocarburo divalente recta o ramificada que enlaza el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste exclusivamente en carbono e hidrógeno, que contiene cuando menos un triple enlace, y que tiene de dos a doce átomos de carbono, o de dos a seis átomos de carbono, por ejemplo, propinileno, butinileno normal, y similares. A menos que se informe de otra manera específicamente en la memoria descriptiva, una cadena de alquinileno puedei estar ¡ I opcionalmente sustituida por uno o más de los siguientes grupos: alquilo, alquenilo, halógeno, ciano, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hetero-arilo, -OR 4, -OC(0)-R14, -N(R )2; -C(0)R14, -C(0)OR14, -C(0)N(R1 )2, -N(R14)C(0)OR16, -N(R1 )C(0)R16, -N(R1 )-(S(0)tR16), -SR16, -S(0)tR16, y -S(0)tN(R14)2, en donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo o heteroaril-alquilo; y cada R 6 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo o heteroaril-alquilo; y en donde cada t es de 1 a 2.
"Alcoxilo" se refiere a un radical de la fórmula -ORa en donde Ra es un radical de alquilo como se define en términos generales anteriormente. La parte de alquilo del radical de alcoxilo puede! estar opcionalmente sustituida como se define anteriormente para un radical de alquilo.
"Alcoxi-alq uilo" se refiere a un rad ical de la fórm u la -R¿-0-Ra en donde cada Ra es independientemente un radical de alquilo como se define anteriormente. El átomo de oxígeno puede estar enlazado a cualquier átomo de carbono de cualquier radical de alquilo.! Cada parte de alq uilo del radical de alcoxi-alquilo puede ; estar opcionalmente sustituida como se define anteriormente para u n g rupo alquilo.
"Arilo" se refiere un sistema de anillo de hidrocarburo aromático monocíclico o multicíclico que consiste solamente en hidrógeno y carbono, y que contiene de seis a diecinueve átomos de carbono, de preferencia de seis a diez átomos de carbono, en donde el sistema de anillo puede estar parcialmente saturado. Los grupos arilo incluyen , pero no se limitan a, grupos tales como fluorenilo, fenilo y naftilo. A menos que se informe de otra manera específicamente en la memoria descriptiva, el término "arilo" o el prefijo "ar-" (tal como en "aralquilo") pretende incluir rad icales de arilo opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo , halógeno, halo-alquilo, ciano, nitro, arilo, aralq uilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo , hetero-arilo , hetero-aril-alquilo, -R 5-OR14 , -R15-OC(0)-R14 , -R15-N(R14)2 > -R1 5-C(0)R14, -R15-C(0)O R14, -R15-C(0)N (R1 )2, -R1 5-N(R 4)C(0)OR16, -R1 5-N (R14)C(0) R16, -R1 5-N(R14)-(S(0)tR16) , -R15-SR1 6, -R1 5-S(0)tR16, y -R1 5-S(0)»N(R14)2, en donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo-alquilo, cicloalq uilo, i cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo, o hetero-aril-alquilo; cada R15 es independientemente un enlace directo, o una cadena de alquileno o alquenileno recta o ramificada; y cada R16 es alquilo, halo-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo, o hetero-aril-alquilo; y en donde cada t es de 1 a 2j.
"Aralquilo" se refiere a un radical de la fórmula -RaRb en clonde Ra es un radical de alquilo como se define anteriormente, y Rb es uno I o más radicales de arilo como se definen anteriormente, por ejemplo, bencilo, difenil-metilo, y similares. La parte de arilo del radical de i aralquilo puede estar opcionalmente sustituida como se describe anteriormente para un grupo arilo. La parte de alquilo del radical de aralquilo puede estar opcionalmente sustituida como se define anteriormente para un grupo alquilo. ; "Aralquenilo" se refiere a un radical de la fórmula -RaRb en donde Ra es una cadena de alquenileno como se define anteriormente, y Rb es uno o más radicales de arilo como se definen anteriormente, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos j como se describe anteriormente. La parte de arilo del radical de aralquenilo puede estar opcionalmente sustituida como se describe anteriormente para un grupo arilo. La cadena de alquenileno del i radical de aralquenilo puede estar opcionalmente sustituida como se define anteriormente para un grupo alquenilo.
"Ariloxilo" se refiere a un radical de la fórmula -ORb en clonde I Rb es un grupo arilo como se define anteriormente. La parte dé arilo del radical de ariloxilo puede estar opcionalmente sustituida como se define anteriormente.
"Aralquiloxilo" se refiere a un radical de la fórmula -ORb, en donde Rb es un grupo aralquilo como se define anteriormente. La parte de aralquilo del radical de aralquiloxilo puede estar opcionalmente sustituida como se define anteriormente.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical de hidrocarburo monocíclico o bicíclico no aromático estable que consiste exclusivamente en átomos de carbono y de hidrógeno, que tiene de tres a quince átomos de carbono, de preferencia que tiene de tres a doce átomos de carbono, o de tres a siete átomos, y el cual está saturado o insaturado y está unido al resto de la molécula por un enlace individual, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopéntilo, ciclohexilo, decalinilo, y similares. A menos que se informe de otra manera específicamente en la memoria descriptiva, el término "cicloalquilo" pretende incluir los radicales de cicloalquilo que están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, halo-alquilo, ciano, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo, heterp-aril-alquilo, -R15-OR14, -R15-OC(0)-R14, -R15-N(R )2, -R15-C(0)R14, -R15-C(0)OR14, -R15-C(0)N(R14)2, -R15-N(R 4)C(0)OR16, -R15-N(R 4)C (O)R16, -R 5-N(R14)-(S(0)tR16), -R15-SR16, -R 5-S(0),R16, y i -R15-S(0)tN(R14)2, en donde cada R14 es independientemente hidrogeno, alquilo, halo-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, o heteroaril-alquilo; cada R15 es independientemente un enlace directo, o una cadena de alquileno o alquenileno recta o ramificada; y cada R16 es alquilo, halo-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo, o hetero-aril-alqüilo; y en donde cada t es de 1 a 2.
"Cicloalquil-alquilo" se refiere a un radical de la fórmula -RaRd en donde Ra es un radical de alquilo como se define anteriormente, y Rd es un radical de cicloalquilo como se define anteriormente. La parte de cicloalquilo del radical de cicloalquilo puede ' estar opcionalmente sustituida como se define anteriormente para un radical de cicloalquilo. La parte de alquilo del radical de cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se define anteriormente para un radical de alquilo.
"Halógeno" se refiere a bromo, cloro, flúor o yodo. \ "Halo-alquilo" se refiere a un radical de alquilo, como se define anteriormente, que está sustituido por uno o más radicales de halógeno, como se definen anteriormente, por ejemplo, trifluoro-metilo, difluoro-metilo, tricloro-metilo, 2,2,2-trifluoro-etilo, 1-fluoro-metil-2-fluoro-etilo, 3-bromo-2-fluoro-propilo, 1 -bromo-metil-2-bromo-etilo, y similares. La parte de alquilo del radical de halo-alquilo puede estar opcionalmente sustituida como se define anteriorrnente para un grupo alquilo. I "Heterociclilo" se refiere a un radical de anillo no aronpático estable de 3 a 18 miembros que consiste en átomos de carbono, y de uno a cinco heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que tiene de preferencia de dos a diez átomos de carbono. Para los propósitos de esta invención, el radical de heterociclilo puede ser un sistema de [anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico, el cual puede incluir sistemas de i anillos fusionados o puenteados, los cuales pueden j estar parcialmente insaturados; y los átomos de nitrógeno, carbono, o I azufre en el radical de heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente alquilado/sustituido; y el radical de heterociclilo puede estar parcial o completamente saturado. Los ejemplos de estos radicales de heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, dioxolanilo, decahidro-isoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidro-indolilo, octahidro-isoindolilo, 2-oxo-piperazinilo, 2-oxo-piperidinilo, 2-oxo-pirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidro-furilo, tritianilo, tetrahidro-piranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1 -oxo-tiomorfolinilo, y 1,1-clioxo-tiomorfolinilo, homo-piperidinilo, homo-piperazinilo, y quinucliclinilo. A menos que se informe de otra manera específicamente jen la memoria descriptiva, el término "heterociclilo" pretende incluir los i radicales de heterociclilo como se definen anteriormente, los cuales I están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halógeno, halo-alquilo, ciano, oxo, tioxo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociciilo , heterociclil-alq uilo , hetero-arilo, hete ro-aril-alquilo, -R 15-OR14, -R 5-OC(0)-R14, -R1 5-N (R1 )2, -R1 5-C(0)R14, -R15-C(0)OR14, -R 5-C(0)N(R1 )2, -R15-N(R1 )C(0)OR16, -R 5-N(R14)C(0)R16, -R15-N (R14)-(S(0)tR16), R15-SR16, -R1 5-S(0)tR16, y -R15-S(0)tN(R )2, en donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo-alq uilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo , heterociciilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo, o hetero-aril-alquilo; cada R1 5 es independientemente un enlace directo, o u na cadena de alquileno o alquenileno recta o ramificada ; y cada R16 es alquilo, halo-alq uilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, arajquilo, heterociciilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo, o hetero-aril-alquilo; y en donde cada t es de 1 a 2 , y en donde cada uno de los sustituyentes anteriores está insustituido.
"Heterociclil-alquilo" se refiere a un radical de la fórmula -RaRe en donde Ra es un radical de alquilo como se define anteriormente , y Re es un radical de heterociciilo como se define anteriormente, y si el heterociciilo es un heterociciilo que contiene nitrógenb, el heterociciilo puede estar unido al radical de alquilo en el átomo de nitrógeno. La parte de alquilo del radical de heterociclil-alq uilo puede estar opcionalmente sustituida como se define anteriormente para un grupo alquilo. La parte de heterociciilo del radical de heteróciclil-alquilo puede estar opcionalmente sustituida como se jdefine anteriormente para un grupo heterociciilo. 1 "Hetero-arilo" se refiere a u n radical de anillo aromático de 5 a 1 8 miembros, el cual consiste en átomos de carbono , y de uno a I cinco heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que tiene de preferencia de uno a diez átomos de carbono. Para los propósitos de esta invención, el radical de hetero-arilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico, el cual puede incluir sistemas de anillos fusionados o puenteados, los cuales pueden estar parcialmente saturados; y los átomos de nitrógeno, carbono, o azufre en el radical de hetero-arilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente alquilado/sustituido. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, azepinilo, acridinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, bencindolilo, benzotiadiazolilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzo-piranilo, benzopiranonilo, benzo-furanilo, benzo-furanonilo, benzotienilo, benzo-[¿>]-tiofenilo, benzo-tiofenilo; benzotriazolilo, benzo-[4,6]-imidazo-[1 ,2-a]-piridinilo, benzo-[c][1 ,2,5]-oxadiazolilo, benzo-[c][1 ,2,5]-tiadiazolilo, carbazolilo, cinolinilo, dibenzo-furanilo, furanilo, furanonilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, imidazolilo, ¡ndolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, indolizinilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, y tiofenilo. A menos que se informe de otra manera específicamente en la memoria descriptiva, el término "hetero-arilo" pretende incluir los radicales de hetero-arilo como se definen anteriormente, los cuales están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ; halo-alquilo, ciano, oxo, tioxo, nitro, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroi-arilo, hetero-aril-alquilo, -R15-OR14, -R15-OC(0)-R14, -R 5-N(R14)2,¡ -R15-C(0)R14, -R15-C(0)OR14, -R15-C(0)N(R1 )2, -R15-N(R14)C(0)OR16, - R 5-N(R 4)C(0)R16, -R15-N(R1 )-(S(0)tR16), R15-SR16, -R 5-S(0)tR16, y í -R15-S(0)tN(R1 )2, en donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo,, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo, o heteró-aril-alquilo; cada R15 es independientemente un enlace directo, o una cadena de alquileno o alquenileno recta o ramificada; y cada R16 es alquilo, halo-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hetero-arilo, o hetero-aril-alquilo, y en donde cada t es de 1 a 2. i "Hetero-aril-alquilo" se refiere a un radical de la fórmula! -RaRf en donde Ra es una cadena de alquileno como se define anteriormente, y Rf es un radical de hetero-arilo como se define anteriormente. La parte de hetero-arilo del radical de hetero-aril-alquilo puede estar opcionalmente sustituida como se define anteriormente para un grupo hetero-arilo. La parte de alquilo del radical de hetero-aril-alquilo puede estar opcionalmente sustituida i como se define anteriormente para un grupo alquilo. ¡ "Hidroxi-alquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Ra-QH en donde Ra es un radical de alquilo como se define anteriormente. El grupo hidroxilo puede estar u nido al radical de alq uilo sobre cualquier átomo de carbono dentro del radical de alquilo. La parte de alquilo del grupo hidroxi-alquilo puede estar opcionalmente sustituida como se define anteriormente para un grupo alquilo.
"Una estructura de múltiples anillos" se refiere a un sistema de anillos multicíclicos comprendido de dos a cuatro anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente a partir de cicloalquilo, arilo, heterociclilo o hetero-arilo como se definen i anteriormente. Cada cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido como se define anteriormente para un g rupo cicloalquilo. i Cada arilo puede estar opcionalmente sustituido como se define anteriormente para un grupo arilo. Cada heterociclilo puede ! estar opcionalmente sustituido como se define anteriormente para u n grupo heterociclilo. Cada hetero-arilo puede estar opcionalmente sustituido como se define anteriormente para u n grupo hetero-arilo. Los anillos pueden estar unidos unos con otros a través de enlaces directos, o algunos o todos los anillos pueden estar fusionados unos con otros.
"Pro-fármaco" pretende indicar un compuesto que se puede convertir bajo condiciones fisiológicas o mediante solvólisis hasta u n compuesto biológicamente activo de la invención . Por consig u iente, el término "pro-fármaco" se refiere a un precursor metabólico de un compuesto de la invención q ue es farmacéuticamente aceptable. U n pro-fármaco puede ser inactivo cuando se administra a un sujeto que lo necesite , pe ro se convierte in vivo hasta un compuesto activo de la invención . Los pro-fármacos se transforman típicamente rápido in vivo para proporcionar el compuesto progenitor de la invención , por I ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre, o mediante conversión en el intestino o en el h ígado . El compuesto de pro-fármaco con frecuencia ofrece ventajas de solubi lidad , compatibilidad con el tejido, o liberación retardada en un organismo mamífero (véase Bundgard , H . , Design of Pro-d rugs (1985), páginas 7-9, ¡21 -24 i (Elsevier, Amsterdam)) . ; I Se proporciona u na discusión de pro-fármacos en H ig uchi!, T. , y colaboradores, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Á.C .S . i Symposium Series, Volumen 14, y en Bioreversible Vehicles iri Drug I Design , Editor: Edward B . Roche, Anglican Pharmacéutical I Association and Pergamon Press, 1 987. j El término "pro-fármaco" también pretende incluir cualesquiera vehículos covalentemente enlazados que liberen el compuesto activo de la invención in vivo cuando este pro-fármaco se administre a un sujeto mam ífero. Los pro-fármacos de un compuesto de la invención i se pueden preparar mediante la modificación de los g rupos i funcionales presentes en el compuesto de la invención , de tal i manera que las modificaciones se disocian , ya sea en la manipulación de rutina o bien in vivo, hasta el compuesto progienitor de la invención . Los pro-fármacos incluyen los compuestos ¡de la invención , en donde un grupo hidroxilo, amino, mercapto, o ácido, se enlaza a cualquier grupo que, cuando se administra el pro-fármaco del compuesto de la invención a un sujeto mamífero, se disocia para formar un grupo hidroxilo libre, un grupo amino libre, un grupo mercapto libre, o un grupo ácido, respectivamente. Los ejemplos de los pro-fármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de acetato, formato y benzoato de alcohol, o amidas de grupos funcionales de amina en los compuestos de la invención y similares.
"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden indicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción, y a la formulación en un agente terapéutico eficaz. Un experto reconocerá las combinaciones de sustituyentes inestables.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o las circunstancias descritas posteriormente pueden ocurrir o no, y que la descripción incluye las instancias en donde ocurre este evento o circunstancia y las instancias en donde no ocurre. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" significa que el radical de arilo radical puede o no estar sustituido, y que la descripción incluye tanto los radicales de arilo sustituidos como los radicales de arilo que no tienen sustitución alguna.
"Vehículo, diluyeme o excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye, sin limitación, cualquier adyuvante, vehículo, excipiente, derrapante, agente edulcorante, diluyente, conservador, tinte/colorante, mejorador de sabor, tensoactivo, agente humectante, agente dispersante, agente de suspensión, estabilizante, agente isotónico, solvente, o emulsionante, que haya sido aprobado por la United States Food and Drug Administration (Administración de Alimentos y Fármacos de tos Estados Unidos) como aceptable para utilizarse en seres humanos o en animales domésticos.
"Sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de adición tanto de ácido como de base.
"Sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de las bases libres, las cuales no son biológicamente o de otra manera indeseables, y las cuales se forman con ácidos inorgánicos tales como, pero no limitándose a, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y con ácidos orgánicos tales como, pero no limitándbse a, ácido acético, ácido 2,2-dicloro-acético, ácido adípico, , ácid o algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencen-sulfpnico, ácido benzoico, ácido 4-acetamido-benzoico, ácido canfórico, i ácido canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecil-sulfúrico, ácido etan-1 ,2-disulfónico, ácido etan-sulfonico, ácido 2-hidroxi-etan-sulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ! ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido táurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico,; ácido metan-sulfónico, ácido múcico, ácido naftalen-1 ,5-disulfónico, < ácido i naftalen-2-sulfónico, ácido 1 -hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido propiónico, ácido piroglutámico, ácido pirúvico, ácido salicilico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluen-sulfónico, ácido trifluoro-acético, ácido undecilénico, y similares'.
"Sal de adición de base farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que retienen la efectividad biológica ¡y las propiedades de los ácidos libres, las cuales no son biológicamente o de otra manera indeseables. Estas sales se preparan a partir: de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido; libre. Las sales derivadas a partir de bases inorgánicas incluyen, pero no se limitan a, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio, y similareé. Las sales inorgánicas preferidas son las sales de amonio, sodio, po'tasio, calcio, y magnesio. Las sales derivadas a partir de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, las sales de las aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas I sustituidas que se presentan naturalmente, aminas cíclicas, y résinas básicas de intercambio de iones, tales como amoníaco, isopropil-amina, trimetil-amina, dietil-amina, trietil-amina, tripropil-amina, dietanolamina, etanolamina, deanol, 2-dimetil-amino-etanol, 2-jdietil-amino-etanol, diciclohexil-amina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaina, benetamina, benzatina, i etilen-diamina, glucosamina, metil-glucamina, teobromina, ? I trietanolamina, trometamina, purínas, piperazina, piperidina, N-e \-piperidina, resinas de poliamina, y similares. Las bases orgánicas particularmente preferidas son isopropil-amina, dietil-amina, etanolamina, trimetil-amina, diciclohexil-amina, colina, y cafeína1.
Con frecuencia las cristalizaciones producen un solvato del compuesto de la invención. Como se utiliza en la presente, el término "solvato" se refiere a un agregado que comprende una o más moléculas de un compuesto de la invención con una o más moléculas de solvente. El solvente puede ser agua, en cuyo caso, el solvato puede ser un hidrato. De una manera alternativa, el solvente puede I ser un solvente orgánico. Por consiguiente, los compuestos :de la presente invención pueden existir como un hidrato, incluyendo a monohidrato, dihidrato, hemihidrato, sesquihidrato, trihidrato, tetrahidrato, y similares, así como las formas solvatadas correspondientes. El compuesto de la invención puede sér de solvatos verdaderos, mientras que, en otros casos, el compuesto de la invención puede meramente retener el agua adventicia, o puede j ser una mezcla de agua más algún solvente adventicio. ¡ Una "composición farmacéutica" se refiere a una formulación I de un compuesto de la invención y un medio generalmente aceptado en la técnica para el suministro del compuesto biológicamente activo a mamíferos, por ejemplo, seres humanos. Este medio incluye todos los vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables del mismo. ! "Cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad I de un compuesto de la invención que, cuando se administra: a un I mamífero, de preferencia a un ser humano, es suficiente; para efectuar el tratamiento, como se define más adelante, dé una i enfermedad o condición mediada por la estearoil-CoA-desaturasa (SCD) en el mamífero, de preferencia un ser humano. La cantidad de un compuesto de la invención que constituye una "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto,! de 'a condición y su gravedad, y de la edad y peso corporal del mamífero que se vaya a tratar, pero puede ser determinada rutinariamente por í una persona de una experiencia ordinaria en este campo, teniendo i consideración de su propio conocimiento y de esta divulgación.
"Tratar" o "tratamiento", como se utiliza en la presente, ;cubre el tratamiento de la enfermedad o condición de interés en un mamífero, de preferencia un ser humano, que tenga la enfermedad o trastorno de interés, e incluye: (i) impedir que se presente la enfermedad o condición en un mamífero, en particular, cuando este mamífero esté predispuesto a la condición pero todavía no haya sido diagnosticado por tenerla; (ii) inhibir la enfermedad o condición, es decir, detener su desarrollo; (iii) aliviar la enfermedad o condición, es decir, provocar la regresión de la enfermedad o condición, ¡o (¡v) reducir el riesgo de desarrollar la enfermedad o condición. ' Como se utilizan en la presente, los términos "enfermedad" y "condición" se pueden utilizar de una manera intercambiable o pueden ser diferentes en que la enfermedad o condición puede no tener un agente acusativo conocido (de tal manera que todavía¡no se ¦i | I ? haya elucidado la etiología) y, por consiguiente, todavía no es reconocida como una enfermedad sino solamente como una condición o síndrome indeseable, en donde los clínicos hayan identificado un conjunto de síntomas más o menos específicos.
Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables puede contener uno o más centros asimétricos y, por consiguiente, pueden dar lugar a enantiómeros, diaestereómeros, y otras formas estereoisoméricas que pueden ser definidas, en términos de la estereoquímica absoluta, como (R) o (S), o como (D) o (L) para los aminoácidos. La presente invención pretende incluir todos los posibles isómeros, así como sus formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros (+) y (-), (R) y (S), o (D) y (L) ópticamente activos se pueden preparar utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver utilizando técnicas convencionales, tales como HPLC utilizando una columna quiral. Cuando los compuestos descritos en la presente contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique de otra manera, se pretende que los compuestos incluyan los isómeros geométricos tanto E como Z. De la misma manera, también se pretende incluir a todas las formas tautoméricas.
Un "estereoisómero" se refiere a un compuesto formado de los mismos átomos enlazados por los mismos enlaces, pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales, las cuales no son intercambiables. La presente invención contempla diferentes I estereoisómeros y mezclas de los mismos, e incluye los "enantiómeros", los cuales se refieren a dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes de espejo una de la otra, que no se púeden sobreponer.
La presente invención incluye todos los compuestos isotópicamente marcados farmacéuticamente aceptables de la invención, en donde uno o más átomos son reemplazados por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número deimasa usualmente encontrado en la naturaleza. , Los ejemplos de los isótopos adecuados para incluirse én los compuestos de la invención comprenden los isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, de carbono, tales como 11C, 13C y 1 C, de 'cloro, tales como 36CI, de flúor, tales como 18F, de yodo, tales comoj123l y 25l, de nitrógeno, tales como 13N y 5N, de oxígeno, tales como 150, 170 y 180, de fósforo, tales como 31P y 32P, y de azufre, tal como 35S.
La sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, i es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, aumento de la vida media in vivo o requerimientos de dosificación reducida, y, por consiguiente, se puede preferir en algunas circunstancias. ; Los compuestos isotópicamente marcados de la invención se pueden preparar en términos generales mediante técnicas convencionales conocidas para los expertos en este campo o mediante procesos análogos a aquéllos descritos en los ejemplos y en las Secciones de preparaciones acompañantes, utilizando un i reactivo isotópicamente marcado apropiado en lugar del reactivo no marcado previamente empleado. ; El protocolo de nombramiento químico y los diagramas de estructuras utilizados en la presente emplean y se apoyan en las características de nombramiento químico utilizadas por Chemdraw versiones 10.0 ó 11.0 (disponibles en Cambridgesoft Corp., Cambridge, MA) o ISIS Draw versión 2.5 (disponible en¡ MDL Information Systems). j Modalidades de la Invención ¡ A través de toda esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto lo requiera de otra manera, la palabra "comprenden", o las variaciones, tales como "comprende", "comprendido de", "comprendiendo" o "el I cual comprende", se entenderán para implicar la inclusión de un entero o paso o grupo de enteros o pasos mencionado, pero no la exclusión i de cualquier otro entero o paso o grupo de enteros o pasos y, por consiguiente, incluyendo y con extremos abiertos en esos elementos adicionales. | i¦ En seguida se describen diferentes modalidades de la invención. Se apreciará que las características especificadas en i cada modalidad se pueden combinar con otras características í especificadas, para proporcionar modalidades adicionales. ! i Una modalidad de la invención es de los compuestos de la fórmula (I): W-P— Q-R2 (I) en donde P es: W se selecciona a partir de -N (R8)C(0)-, -C(0) N(R8)- : o un enlace directo; n es 1 , 2 , ó 3; j p es 0, 1 , 2, a 2n ; ¡ q es 0, 1 , 2, ó 3; \ R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, hid roxi- alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalq uilo, cicloalquil-alquilo, arilo, | halo- alquilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, o heteroaril-alquilo; i R2 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, hidroxi- i alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, halo- alquilo , aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alq uilo, heteroarilo o I heteroaril-alquilo ; j R3 es alquilo, alquenilo , alquinilo, alcoxilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalq u i lo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, halógeno, halo-alquilo, trifluoro-metoxilo, ciano, hid roxilo, o -N(R8)2; R5 y R5a se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo , halo-alquilo, hid roxilo, hidroxi-alquilo, alcoxilo , cicloalquil-alquilo o aralquilo; o R5 y R5a están juntos para formar un grupo oxo (=0) , o para formar u n cicloalquilo; R6 es alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxi-alquilo, halo-alquilo, alcoxilo, cicloalquil-alquilo, o aralquilo ; o R5 y R6 sobre átomos de carbono adyacentes están juntos para formar un cicloalquilo, o para formar un arilo; R7 es hidrógeno, alquilo, halo-alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxi-alquilo, cicloalquil-alquilo o aralquilo; y R8 es ? hid rógeno, alquilo, hid roxi-alquilo, cicloalq uil-alquilo, arilo , heteroarilo, heterociclilo o aralquilo; un estereoisómero, enantiómero, o tautómero de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, u na composición farmacéutica de los mismos, o u n pro-fá rmaco de los mismos.
Una modalidad de la invención es la de los compuestos de la fórmula (I) : R1_W_p_Q_R2 (|) en donde P es: W es -N (R8)C(0)-, -C(0)N (R8)- o un enlace di recto; n es 1 , 2, ó 3; p es 0, 1 , 2, a 2n ; q es 0, 1 , 2 , ó 3; R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alq u ilo, cicloalq uilo, cicloalquil-alquilo, arilo, halo-alquilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alq uilo, heteroarilo, o heteroaril-alquilo; R2 es hidrógeno , alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalq uilo, cicloalquil-alquilo , arilo, halo-alquilo, aralquilo, aralquiloxilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo o heteroaril-alq uilo; R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alq uilo, heterociclilo, arilo, aralquilo , heteroarilo, halógeno, halo-alquilo, trifluoro-metoxilo , ciano, hidroxilo, o -N(R8)2; R5 y R5a se seleccionan independ ientemente a partir de hidrógeno, alquilo, halo-alquilo, hid roxilo, hidroxi-alquilo, alcoxilo, cicloalquil-alquilo o aralquilo; o R5 y R5a están juntos para formar un g rupo oxo ( = 0) , o para formar u n cicloalquilo; R6 es alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxi-alquilo, halo-alq uilo, alcoxilo, cicloalquil-alquilo, o aralquilo; o R5 y R6 sobre átomos de carbono adyacentes están j untos para formar un cicloalquilo, o para formar un arilo; R7 es hidrógeno, alquilo, halo-alquilo, ariló, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxi-alquilo, cicloalqu il-alquilo o aralquilo ; y R8 es hidrógeno, alquilo, hidroxi-alquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o aralqu ilo; un estereoisómero, enantiómero, o tautómero de los mismos, u na sal farmacéuticamente aceptable de los mismos , una composición farmacéutica del mismo, o un pro-fármaco de los mismos.
En otra modalidad de la invención están los compuestos de la fórmula (I) , en donde W es -N(R8)C(0)-, y R1 es hidrógeno, alquilo, arilo , aralquilo o heteroaril-alquilo.
En otra modalidad de la invención están los compuestos de la fórmula (I) , en donde W es un enlace directo y R1 es arilo o heteroarilo.
En otra modalidad de la invención están los compuestos de la fórmula (I), en donde: R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aralquilo, heterociclilo de 2 a 10 átomos de carbono, heterociclilo de 2 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono, o heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxilo, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aralquilo, aralquiloxilo, heterociclilo de 2 a 10 átomos de carbono, heterociclilo de 2 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono, o heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo de 2 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, aralquilo, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluoro-metoxilo, ciano, hidroxilo, o -N(R8)2; R5 y R5a se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o aralquilo; o R5 y R5a están juntos para formar un grupo oxo (=0), ó para formar un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; R6 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono, heterociclilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o aralquilo; o R5 y R6 sobre átomos de carbono adyacentes están juntos para formar un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o . para formar un arilo de 6 a 10 átomos de carbono; R7 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono, heterociclilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o aralquilo; y R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono, heterociclilo de 2 a 10 átomos de carbono o aralquilo; un estereoisómero, enantiómero, o tautómero de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, una composición farmacéutica del mismo, o un pro-fármaco de los mismos.
Un subgrupo de P para los compuestos representados por la fórmula (I) es: Un subgrupo de P para los compuestos representados por la fórmula (I) es: Un subgrupo de R para los compuestos representados por la fórmula (I), en donde W es -N(R8)C(0)-, y R es hidrógeno, alquilo, U n subgru po de R 1 para los compuestos representados fórmula (I) , en donde W es un enlace d irecto, y R es Un subgrupo de R2 para los compuestos representados por la fórmula (I) es hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo, halo-alquilo, aralquilo, aralquiloxilo o heteroaril-alquilo, en donde el cicloalquil-alq uilo es: en donde el aralquiloxilo es: en donde el aralquilo es: en donde el alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es: en donde el halo-alquilo es: en donde el heteroaril-alquilo es: En otra modalidad de la invención están los compuestos de la fórmula (I) , en donde Q es: n es 1 ; p es 0; W es -N(H)C(0)-; R1 es hid rógeno, alq uilo o aralquilo; R2 es aralquilo; y cada uno de R5 y R5a es hid rógeno.
En otro sub-grupo para los compuestos representados por la fórmula (I) , un conjunto de los compuestos son estos compuestos en donde W es -N (R8)C(0)-; R es cicloalquil-alquilo, heterociclil-alquilo, aralquilo o heteroaril-alquilo; y R2 es alquilo, alcoxilo , hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquil-alquilo, halo-alquilo, aralquilo o heteroaril-alquilo.
De este conjunto de los compuestos, un sub-conjunto de los compuestos son estos compuestos en donde W es -N (H)C(0)-, R1 es heteroaril-alquilo; y R2 es aralquilo.
De este conju nto de los compuestos, un sub-conjunto de los compuestos son estos compuestos en donde W es -N (H)C(0)-, R es heteroaril-alq uilo; y R2 es heteroaril-alqu ilo.
De este conju nto de los com puestos , otro su b-conju nto de los com puestos son estos compuestos en donde W es -N (H )C (0)-; R 1 es heteroa ril-alquilo; y R2 es alquilo o cicloalquil-alquilo.
De este conju nto de los compuestos, otro sub-conju nto de los compuestos son estos compuestos en donde W es -N (H)C(0)-; R1 es aralquilo o heterociclil-alquilo; y R2 es aralquilo.
De este conjunto de los compuestos , otro sub-conjunto de los compuestos son estos compuestos en donde W es -N(H)C(0)-; R1 es aralquilo o heterociclil-alquilo; y R2 es heteroaril-alqu ilo.
De este conjunto de los compuestos, otro sub-conj u nto de los compuestos son estos compuestos en donde W es -N (H)C(0)-; R1 es aralquilo o heterociclil-alquilo; y R2 es alquilo o cicloalquil-alquilo.
De este conjunto de los compuestos, otro sub-conj u nto de los compuestos son estos compuestos en donde W es -N (H)C(0)-; R es arilo o heterociclil-alquilo; y R2 es heteroaril-alquilo.
De este conjunto de los compuestos, otro sub-conj u nto de los compuestos son estos compuestos en donde W es -N( H)C(0)-; R es cicloalquil-alquilo; y R2 es aralquilo.
De este conjunto de los compuestos, otro sub-conju nto de los compuestos son estos compuestos en donde W es -N (H)C(0)-; R es cicloalquil-alquilo; y R2 es heteroaril-alquilo.
De este conjunto de los compuestos, otro sub-conju nto de los compuestos son estos compuestos en donde W es -N (H)C(0)-; R es cicloalquil-alquilo; y R2 es alquilo o cicloalquil-alquilo.
En todavía otra modalidad de la invención están los compuestos de la fórmula (I, en donde Q y P, W, R1, R2, R3 y R7 son como se definen anteriormente.
De este grupo de los compuestos, un sub-grupo de los compuestos son estos compuestos en donde W es -N(R8)C(0)-; R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo o heteroaril-alquilo; R2 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, halo-alquilo, aralquilo, aralquiloxilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo o heteroaril-alquilo; R3 es hidrógeno o alquilo; y R7 es independientemente hidrógeno, alquilo, halo-alquilo o arilo.
De este conjunto de los compuestos, otro sub-conjunto de los compuestos son estos compuestos en donde R es aralquilo; y R2 es aralquilo.
De este conjunto de los compuestos, otro sub-conjunto de los compuestos son estos compuestos en donde R1 es aralquilo; y R2 es heteroaril-alquilo o cicloalquil-alquilo.
De este conjunto de los compuestos, otro sub-conjunto de los compuestos son estos compuestos en donde R1 es hidrógeno; y R2 es aralquilo.
De este conjunto de los compuestos, otro sub-conjunto de los compuestos son estos compuestos en donde R1 es hidrógeno; y R2 es alquilo o halo-alquilo.
En otra modalidad de la invención están los compuestos de la fórmula (I), en donde Q es: En otra modalidad de la invención están los compuestos de la fórmula (II): R1— W— P— Q'— R2 (II) en donde P es: Q" es -N(R8)C(0)-, W es -N(R8)C(0)-, -C(0)N(R8)- o un enlace directo; V es un enlace directo; n es 1 , 2, ó 3; p es O, 1 , 2 , a 2n ; q es O, 1 , 2 , ó 3 ; R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, hidroxi-alquilo , alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alq uilo, arilo, halo-alquilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alq uilo, heteroarilo, o heteroaril-alquilo; R2 es hid rógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, halo-alquilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo o heteroaril-alquilo; R3 es alquilo, alquenilo, alq uinilo, alcoxilo, hid roxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, halógeno, halo-alquilo, trifluoro-metoxilo, ciano, hidroxilo, o -N(R8)2; R5 y R5a se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo, halo-alquilo, hidroxilo, hidroxi-alq uilo, alcoxilo, cicloalquil-alquilo o aralquilo; o R5 y R5a están juntos para formar un grupo oxo (=0) , o para formar un cicloalquilo; R6 es alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxi-alquilo, halo-alq uilo, alcoxilo, cicloalquil-alquilo, o aralquilo ; o R5 y R6 sobre átomos de carbono adyacentes están juntos para formar un cicloalquilo, o para formar un arilo; R7 es hidrógeno, alquilo, trifluoro-metilo, arilo, cicloalq uilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxi-alquilo, halo-alquilo, cicloalquil- alquilo o aralquilo; y R8 es hidrógeno, alquilo, hidroxi-alquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o aralquilo; un estereoisómero, enantiomero, o tautómero de los mismos de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, una composición farmacéutica del mismo, o un pro-fármaco de los mismos.
En otra modalidad de la invención están los compuestos de la fórmula (II): R'-W— P— Q'-R2 (II) en donde P es: Q' es -N(R8)C(0)-, W es -N(R8)C(0)-, -C(0)N(R8)- o un enlace directo; n es 1, 2, ó 3; p es 0, 1 , 2, a 2n; q es 0, 1 , 2, ó 3; R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, halo- alquilo , aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alq uilo , heteroa rilo , o heteroaril-alquilo ; R2 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alqu inilo, alcoxilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo , cicloalquilo , cicloalquil-alquilo , arilo, halo-alquilo, aralquilo, aralq uiloxilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo o heteroaril-alquilo; R3 es alquilo, alq uenilo, alq uinilo, alcoxilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo , cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, halógeno, halo-alquilo, trifluoro-metoxilo, ciano, hidroxilo, o -N(R8)2; R5 y R5a se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo, halo-alquilo, hidroxilo, hidroxi-alq uilo, alcoxilo, cicloalquil-alquilo o aralquilo; o R5 y R5a están ju ntos para formar un grupo oxo (=0) , o para formar un cicloalquilo; R6 es alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxi-alquilo, halo-alquilo, alcoxilo, cicloalquil-alquilo, o aralqu ilo; o R5 y R6 sobré átomos de carbono adyacentes están j untos para formar un cicloalquilo, o para formar un arilo; R7 es hidrógeno, alquilo, halo-alq uilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxi-alquilo, cicloalquil-alquilo o aralquilo; y R8 es hid rógeno, alquilo, hidroxi-alquilo, cicloalquil-alq uilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o aralquilo; un estereoisómero, enantiómero, o tautómero de los mismos, una sal farm acéuticamente aceptable de los m ismos , u na com posición farmacéutica del m ismo, o u n pro-fárm aco de los m ism os.
E n otra m odalidad de la fórm ula (I I) , R 1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi-alquilo dé 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de ca rbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono , aralquilo , heterociclilo de 2 a 1 0 átomos de carbono, heterociclilo de 2 a 1 0 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono, o heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxilo, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono , aralquilo, aralquiloxilo, heterociclilo de 2 a 1 0 átomos de carbono, heterociclilo de 2 a 10 átomos de carbono-alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 1 0 átomos de carbono, o heteroarilo de 1 a 1 0 átom os de carbono-alqu ilo de 1 a 4 átom os de carbono ; R3 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de ca rbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo de 2 a 1 0 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, aralquilo, heteroarilo de 1 a 1 0 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, trifluoro-metoxilo, ciano, hidroxilo, o -N(R8)2; R5 y R5a se seleccionan independ ientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o aralq uilo; o R5 y R5a están ju ntos para formar u n grupo oxo (=0) , o para formar u n cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; R6 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 1 0 átomos de carbono, heterociclilo de 2 a 1 0 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o aralquilo; o R5 y R6 sobre átomos de carbono adyacentes están j untos para form ar u n cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o pa ra form ar u n a rilo de 6 a 1 0 átomos de carbono ; R7 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 1 0 átomos de carbono, heterociclilo de 2 a 1 0 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o aralquilo; y R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 1 0 átomos de carbono, heterociclilo de 2 a 10 átomos de carbono o aralquilo; un estereoisómero, enantiómero, o tautómero de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, u na composición farmacéutica del mismo, o un pro-fármaco de los mismos.
En otra modalidad de la invención están los compuestos como sigue: /V-bencil-2-(3-metoxi-benzamido)-isonicotinamida; A/-bencil-2-(3,5-difluoro-benzamido)-isonicotinamida ; A/-bencil-2-(4-(dimetil-amino)-benzamido)-isonicotinamida; A/-(4-(4-bencil- 1 H-imidazol-2-il)-piridin-2-il)-benzamida ; 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-A/-(oxazol-4-il-metil)-isonicotin amida ; 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-A/-((5-metil-pirazin-2-il)-metil)-isonicotinamida; 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1-il)-A/-((1-metil-1H-imidazol-4-il)-metil)-isonicotinamida; 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1-il)-N-((5-metil-isoxazol-3-il)-metil)-isonicotinamida; diclorhidrato de 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-N-(piridin-2-il-metil)-isonicotinamida; A/-(4-fluoro-bencil)-2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotinamida; 2-(3-(ciclopropil-metil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-A/-(piridin-4-il-metil)-isonicotin amida; /V-(3,4-difluoro-bencil)-2-(2-oxo-3-(piridin-3-il-metil)-imidazolidin-1 -il)-isonicotinamida; 2-(3-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1-il)-A/-(piridin-2-il-metil)-isonicotinamida; 2-(2-oxo-3-(4-(trifluoro-metil)-bencil)-imidazolidin-1 - \)-N-(piridin-2-il-metil)-isonicotinamida; A/-((5-metil-isoxazol-3-il)-metil)-2-(2-oxo-3-(4-(trifluoro-metoxi)-bencil)-imidazolidin-1 -il)-isonicotinamida; 2-(2-oxo-3-(4-(trifluoro-metoxi)-bencil)-imidazolidin-1-il)-/V-(piridin-2-il-metil)-isonicotinamida; /V-((5-metil-isoxazol-3-il)-metil)-2-(2-oxo-3-(4-(trifluoro-metil)-bencil)-imidazolidin-1-il)-isonicotinamida; 2-(1-(4-fluoro-bencil)-5-oxo-1H-1 ,2,4-triazol-4(5H)-il)-/V-((5- metil-isoxazol-3-¡l)-metil)-ison ¡cotinam ¡da; 2-(3-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-A/-((5-metil-isoxazol-3-il)-metil)-iso nicotina mida; 2-(1 -(4-fluoro-bencil)-5-oxo-1 H-1 ,2 ,4-triazol-4(5H)-il)-/V-(piridin-2-il-metil)-isonicotin amida; 2-(1 -(3,4-difluoro-bencil)-5-oxo-1 H-1 ,2 ,4-triazol-4(5H)-il)-A/-((5-metil-isoxazol-3-il)-metil)-isonicotinamida; 2-(1 -(3,4-difluoro-benc¡l)-5-oxo-1 H-1 ,2 ,4-triazol-4(5H)-il)-/V-(pirid in-2-il-metil)-isonicotinamida ; 2-(3-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotinamida ; 2-(2-oxo-3-(4-(trifluoro-metil)-bencil)-imidazolidin-1 -il)-isonicotinamida; o 2-(2-oxo-3-(4-(trifluoro-metoxi)-benc¡l)-imidazolidin-1 -il)-ison icotinamida .
En otra modalidad, los grupos P, Q, W, R1 , R2, R3, R5, R5a, R6, R7 y R8 son aquéllos definidos por los grupos P , Q , W, R1 , R2, R3, R5, R5a, R6, R7 y R8, respectivamente, en los Ejemplos 1 a 26.34 de la sección de Ejemplos que se encuentra más adelante.
En otra modalidad , los compuestos individuales de acuerdo con la invención son aquéllos enlistados en los Ejemplos 1 a 26.34 de la sección de Ejemplos que se encuentra más adelante.
En una modalidad, los métodos de la invención se refieren al tratamiento y/o a la prevención de enfermedades mediadas por la estearoil-CoA-desaturasa (SCD) , en especial la estearoil-CoA- desaturasa (SCD) humana (hSCD), de preferencia las enfermedades relacionadas con dislipidemia y los trastornos del metabolismo de los lípidos, y en especial una enfermedad relacionada con niveles elevados de lípidos en plasma, enfermedad cardiovascular, diabetes, obesidad, síndrome metabólico, trastornos dermatológicos, y similares, mediante la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la invención.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que contiene los compuestos de la invención. En una modalidad, la invención se refiere a una composición que comprende los compuestos de la invención en un vehículo farmacéuticamente aceptable y en una cantidad efectiva para modular el nivel de triglicéridos o para tratar enfermedades relacionadas con dislipidemia y trastornos del metabolismo de lípidos, cuando se administra a un animal, de preferencia a un mamífero, más preferiblemente a un paciente humano. En una modalidad de esta composición, el paciente tiene un nivel elevado de lípidos, tales como triglicéridos o colesterol elevados, antes de la administración del compuesto mencionado de la invención, y el compuesto de la invención está presente en una cantidad efectiva para reducir este nivel de lípidos.
Utilidad y prueba de los compuestos de la invención La presente invención se refiere a compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos para utilizar los compuestos y composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades mediadas por la estearoil-CoA-desaturasa (SCD), en especial la estearoil-CoA-desaturasa (SCD) humana (hSCD), de preferencia las enfermedades relacionadas con dislipidemia y trastornos del metabolismo de lípidos, y en especial una enfermedad relacionada con niveles elevados de lípidos en plasma, en especial enfermedad cardiovascular, diabetes, obesidad, síndrome metabólico, trastornos dermatológicos, y similares, mediante la administración, a un paciente que necesite dicho tratamiento, de una cantidad efectiva de un agente modulador, en especial inhibidor, de la estearoil-CoA-desaturasa (SCD).
En general, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de un paciente para, o para la protección de un paciente del desarrollo de, una enfermedad relacionada con dislipidemia y/o un trastorno del metabolismo de lípidos, en donde los niveles de lípidos en un animal, en especial en un ser humano, están fuera del intervalo normal (es decir, nivel de lípidos anormal, tal como niveles elevados de lípidos en plasma), en especial niveles más altos que los normales, de preferencia en donde el lípido es un ácido graso, tal como un ácido graso libre o formando complejo, triglicéridos, fosfolípidos, o colesterol, tal como en donde .están elevados los niveles de colesterol-LDL o están reducidos los niveles de colesterol-HDL, o cualquier combinación de los mismos, en donde la condición o enfermedad relacionada con los lípidos mencionada es una enfermedad o condición mediada por la estearoMTCoA-desaturasa (SCD), el cual comprende administrar a un animal, tal como a un mamífero, en especial a un paciente humano, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención o una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la invención, en donde el compuesto modula la actividad de la estearoil-CoA-desaturasa (SCD),.de preferencia la SCD1 humana.
Los compuestos de la invención modulan, de preferencia inhiben, la actividad de las enzimas de estearoil-CoA-desaturasa (SCD) humana, en especial la SCD1 humana. El valor general de los compuestos de la invención en la modulación, en especial la inhibición, de la actividad de la estearoil-CoA-desaturasa (SCD), se puede determinar utilizando el ensayo descrito más adelante en el Ejemplo 27.
De una manera alternativa, el valor general de los compuestos en el tratamiento de trastornos y enfermedades se puede establecer en modelos animales estándares en la industria para la demostración de la eficacia de los compuestos en el tratamiento de obesidad, diabetes, o niveles elevados de triglicéridos o de colesterol, o para mejorar la tolerancia a la glucosa. Estos modelos incluyen las ratas fa/fa obesas de Zucker (disponibles en Harían Sprague Dawley, Inc. (Indianápolis, Indiana)), o la rata grasa diabética de Zucker (ZDF/GmiCrl-fa/fa) (disponible en Charles River Laboratories (Montreal, Quebec)), y las ratas Sprague Dawley (Charles Rivers), como se utilizan en los modelos para obesidad inducida por la dieta (Ghibaudi, L. y colaboradores, (2002), Obes. Res. Volumen 10, páginas 956-963). También se han desarrollado modelos similares para ratones y ratas Lewis.
Los compuestos de la presente invención son inhibidores de las desaturasas delta-9, y son útiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos en seres humanos y otros organismos, incluyendo todas las enfermedades y trastornos humanos que son el resultado de una actividad biológica aberrante de la desaturasa delta-9, o que se pueden mejorar mediante la modulación de la actividad biológica de la desaturasa delta-9.
Como se define en la presente, una enfermedad o condición mediada por la estearoil-CoA-desaturasa (SCD) se define como cualquier enfermedad o condición en donde esté elevada la actividad de la estearóil-CoA-desaturasa (SCD) y/o en donde se pueda demostrar que la inhibición de la actividad de la actividad de la estearoil-CoA-desaturasa (SCD) proporciona mejoras sintomáticas para el individuo así tratado. Como se define en la presente, una enfermedad o condición mediada por la estearoil-CoA-desaturasa (SCD) incluye, pero no se limita a, una enfermedad o condición que es, o que está relacionada con, enfermedad cardiovascular, dislipidemias (incluyendo, pero no limitándose a, trastornos de los niveles en suero de triglicéridos, hipertrigliceridemia, VLDL, HDL, LDL, índice de Desaturación de ácidos grasos (por ejemplo, la proporción de ácidos grasos de 18:1/18:0, u otros ácidos grasos, como se definen en cualquier otra parte de la presente), colesterol, y colesterol total, hipercolesterolemia, así como trastornos del colesterol (incluyendo los trastornos caracterizados por un transporte defectuoso del colesterol)), hiperlipidemia familiar combinada, enfermedad de arterias coronarias, arterioesclerosis, ateroesclerosis, enfermedad cardíaca, enfermedad cerebrovascular (incluyendo, pero no limitándose a, embolia, embolia isquémica y ataque isquémico transitorio (TIA)), enfermedad vascular periférica, y retinopatía isquémica.
Una enfermedad o condición mediada por la estearoil-CoA-desaturasa (SCD) también incluye síndrome metabolico (incluyendo, pero no limitándose a, dislipidemia, obesidad y resistencia a la insulina, hipertensión, microalbuminemia, hiperuricemia, e híper-coagulabilidad), Síndrome X, diabetes, resistencia a la insulina, tolerancia reducida a la glucosa, diabetes mellitus no dependiente de insulina, diabetes tipo II, diabetes tipo I, complicaciones diabéticas, trastornos del peso corporal (incluyendo, pero no limitándose a, obesidad, sobrepeso, caquexia, bulimia, y anorexia), pérdida de peso, trastornos de consunción, índice de masa corporal, y enfermedades relacionadas con leptina. En una modalidad preferida, ios compuestos de la invención se utilizarán para tratar diabetes mellitus y/u obesidad.
Una enfermedad mediada por la estearoil-CoA-desaturasa (SCD) también incluye síndromes, trastornos y enfermedades relacionadas con la obesidad que incluyen, pero no se limitan a, obesidad como un resultado de: (i) la genética, (ii) la dieta, (iii) el volumen de ingestión de alimento, (iv) un trastorno metabolico, (v) un trastorno hipotalámico, (vi) la edad, (vii) distribución adiposa anormal, (viii) distribución de compartimiento adiposo anormal, (ix) trastornos compulsivos en el comer, y (x) trastornos motivacionales, los cuales incluyen el deseo de consumir azúcares, carbohidratos, alcoholes o fármacos. Los síntomas asociados con los síndromes, trastornos y enfermedades relacionadas con la obesidad incluyen, pero no se limitan a, actividad reducida. La obesidad también aumenta la posibilidad de apnea del sueño, cálculos biliares, osteoporosis, y ciertos cánceres.
Como se utiliza en la presente, el término "síndrome metabólico" es un término clínico reconocido utilizado para describir una condición que comprende combinaciones de diabetes tipo II, tolerancia deteriorada a la glucosa, resistencia a la insulina, hipertensión, obesidad, aumento del perímetro abdominal, hipertrigliceridemia, HDL bajo, hiperuricemia, hipercoagulabilidad y/o microalbuminemia. La American Heart Association (Asociación Americana del Corazón) ha publicado lineamientos para el diagnóstico del síndrome metabólico, Grundy, S. y colaboradores, (2006) Cardiol. Rev. Volumen 13, Número 6, páginas 322-327.
Una enfermedad o condición mediada por la estearoil-CoA-desaturasa (SCD) también incluye hígado graso, esteatosis hepática, restenosis vascular, hepatitis, hepatitis no alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), hepatitis alcohólica, hígado graso agudo, hígado graso del embarazo, hepatitis inducida por fármaco, protoporfiria eritrohepática, trastornos de sobrecarga de hierro, hemocromatosis hereditaria, fibrosis hepática, cirrosis hepática, hepatoma, hepatomegalia, y condiciones relacionadas con los mismos.
Una enfermedad o condición mediada por la estearoil-CoA-desaturasa (SCD) también incluye cristalización del colesterol biliar y condiciones relacionadas, tales como, pero no limitándose a, cálculos biliares, colangitis esclerosante primaria (PSC), colestasis intrahepática familiar progresiva (PFIC), alta gamma-glutamil-transferasa en suero (GGT) PFIC, baja gamma-glutamil-transferasa en suero (GGT) PFIC (es decir, enfermedad de Byler, síndrome de Byler), enfermedad de Caroli, helmintiasis biliar, estricturas biliares, coledocolitiasis, colestasis obstructiva, enfermedad colestática crónica, presencia de fango biliar, y colesterolosis de la vesícula.
Una enfermedad o condición mediada por la estearoil-CoA-desaturasa (SCD) también incluye, pero no se limita a, una enfermedad o condición que es, o que está relacionada con, hipertrigliceridemia primaria, o hipertrigliceridemia secundaria a otro trastorno o enfermedad, tal como hiperlipoproteinemias, reticulosis histiocítica familiar, deficiencia de lipasa de lipoproteína, deficiencia de apoMpoproteína (tal como deficiencia de ApoCII o deficiencia de ApoE), y similares, o hipertrigliceridemia de etiología desconocida o no especificada.
Una enfermedad o condición mediada por la estearoil-CoA-desaturasa también incluye un trastorno de ácido graso p o I i -insaturado (PUFA), o un trastorno dermatológico o de la piel, incluyendo, pero no limitándose a, eczema, acné, rosácea, envejecimiento de la piel, piel seborreica, soriasis, formación o prevención de cicatrización queloide, enfermedades relacionadas con la producción o con secreciones de las membranas mucosas, tales como ácidos grasos monoinsaturados, ésteres de cera, y similares. De preferencia, los compuestos de la invención prevendrán o atenuarán la formación de cicatrización queloide mediante la reducción de la producción excesiva de sebo que típicamente da como resultado su formación. La investigación del papel de los inhibidores de la estearoil-CoA-desaturasa en el tratamiento dé acné fue anticipado por el descubrimiento de que los roedores que carecían de un gen SCD1 funcional tuvieron cambios en la condición de sus ojos, piel, pelo (Zheng Y. y colaboradores, "SCD1 expresses in sebaceous glands and is disrupted in the asebia mouse", Nat. Genet. (1999) 23: 268-270. Miyazaki, M., "Targeted Disruption of SCD1 Gene in Mice Causes Atrophy of Sebaceous and Meibomian Glands and Depletion of Wax Esthers in the Eyelid", J. Nutr. (2001), Volumen 131, páginas 2260-68., Binczek, E. y colaboradores, "Obesity resistance of the SCD-deficient mouse results from disruption of the epidermal lipid barrier and adáptive thermoregulation", Biol. Chem. (2007) Volumen 388 Número 4, páginas 405-18).
Una, enfermedad o condición mediada por la estearoil-CoA-desaturasa también incluye inflamación, sinusitis, asma, bronquitis, pancreatitis, osteoartritis, artritis reumatoide, fibrosis quística, y síndrome premenstrual.
Una enfermedad o condición mediada por la estearoil-CoA-desaturasa también incluye, pero no se limita a, una enfermedad o condición que es, o que está relacionada con, cáncer, síndrome de ovario poliquístico, neoplasia, malignidad, metástasis, tumores (benignos o malignos), carcinogénesis, hepatomas y similares.
Una enfermedad o condición mediada por la estearoil-CoA-desaturasa (SCD) también incluye una condición en donde se desea un aumento de la masa corporal magra o de la masa muscular magra, tal como es deseable en la mejora del desempeño a través de la construcción de músculo. Las miopatías y las miopatías de lípidos, tales como deficiencia de palmitoil-transferasa de carnitina (CPT I o CPT II) también se incluyen en la presente. Estos tratamientos son útiles en seres humanos y en la cría de animales, incluyendo para su administración a animales domésticos bovinos, porcinos o aves, o a cualquier otro animal, para reducir la producción de triglicéridos y/o para proporcionar productos de carne más magros y/o animales más sanos.
Una enfermedad o condición mediada por la estearoil-CoA-desaturasa (SCD) también incluye una enfermedad o condición que es, o que está relacionada con, enfermedades neurológicas, trastornos psiquiátricos, esclerosis múltiple, enfermedades de los ojos, síndrome de ovario poliquístico, trastornos del sueño (por ejemplo, alteraciones de la respiración o del ritmo circadiano, disomnio insomnio, apnea del sueño, y narcolepsia), niveles anormales de alanina-transferasa, trastornos respiratorios, y trastornos inmunológicos.
Una enfermedad o condición mediada por la estearoil-CoA-desaturasa (SCD) también incluye enfermedades neurológicas, incluyendo deterioro cognitivo leve (MCI), angiopatía amiloide cerebral (CAA), síndrome de Down (DS), depresión, esquizofrenia, trastorno obsesivo-compulsivo, y trastorno bipolar.
Una enfermedad o condición mediada por la estearoil-CoA-desaturasa (SCD) también incluye enfermedades neurodegenerativas, incluyendo enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy, esclerosis lateral amiotrófica o enfermedad de Lou Gehrig, enfermedad de Alpers, enfermedad de Leigh, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, atrofia olivopontocerebelar, ataxia de Friedreich, leucodistrofias, síndrome de Rett, síndrome de Ramsay Hunt tipo II, y síndrome de Down.
Una enfermedad o condición mediada por la estearoil-CoA-desaturasa también incluye una enfermedad o condición que es, o que está relacionada con, enfermedades o infecciones virales, incluyendo, pero no limitándose a, todos los virus de ARN de cadena positiva, coronavirus, virus SARS, coronavirus asociados con SARS, Togavirus, Picornavirus, Coxsackievirus, Virus de fiebre amarilla, Flaviviridae, Alfavirus (Togaviridae), incluyendo virus de Rubéola, Virus de encefalitis equina oriental, Virus de encefalitis equina occidental, Virus de encefalitis equina de Venezuela, virus Sindbis, virus de la selva Semliki, virus Chikungunya, virus O'nyong'nyong, virus Ross river, virus Mayaro, Alfavirus; Astroviridae incluyendo Astrovirus, Astrovirus Humano; Caliciviridae incluyendo virus de exantema vesicular de cerdos, virus Norwaik, Calicivirus, Calicivirus bovino, Calicivirus de cerdo, Hepatitis E; Coronaviridae incluyendo Coronavirus, virus SARS, Virus de bronquitis infecciosa de aves, Coronavirus bovino, Coronavirus canino, Virus de peritonitis infecciosa felino, Coronavirus Humano 299E, Coronavirus Humano OC43, Virus de hepatitis de murino, Virus de diarrea epidémica porcino, virus de encefalomielitis hemaglutinante porcino, virus de gastroenteritis transmisible porcino, coronavirus de rata, coronavirus de pavo, coronavirus de conejo, virus Berne, virus Breda; Flaviviridae incluyendo virus de hepatitis C, virus del Nilo Occidental, Virus de fiebre amarilla, virus de encefalitis de St. Louis, Grupo de Dengue, virus de hepatitis G, virus de encefalitis japonesa B, virus de encefalitis de Murray Valley, virus de encefalitis por garrapata de Europa Central, virus de encefalitis por garrapata del Lejano Oriente, virus de la selva de yasanur, virus de enfermedad de Louping, virus Powassan, virus de fiebre hemorrágica de Omsk, virus Kumilinge, virus Absetarov anzalova hypr, virus ITheus, virus de encefalitis Rocío, virus de Langat, Pestivirus, diarrea viral bovina, virus de cólera de cerdo, Grupo del Río Bravo, Grupo de Tyuleniy, Grupo de Ntaya, Grupo de Uganda S, Grupo de Modoc; Picornaviridae incluyendo virus Coxsackie A, Rinovirus, virus de hepatitis A, virus de encefalomiocarditis, Mengovirus, virus ME, poliovirus 1 humano, Coxsackie B; Pocyviridae incluyendo Potivirus, Rimovirus, Bimovirus. Adicionalmente puede ser una enfermedad o infección causada por, o relacionada con, virus de hepatitis, virus de hepatitis B, virus de hepatitis C, virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y similares. Las infecciones virales tratables incluyen aquéllas en donde el virus emplea un intermediario de ARN como parte del ciclo de réplica (hepatitis o VIH); adicionalmente puede ser una enfermedad o infección causada por, o relacionada con, virus de ARN de cadena negativa, tal como virus de influenza y parainfluenza.
Los compuestos identificados en la presente memoria descriptiva inhiben la desaturación de diferentes ácidos grasos (tal como la desaturación C9-C10 de la estearoil-CoA), la cual es llevada a cabo por las desaturasas delta-9, tales como la estearoil-CoA-desaturasa 1 (SCD1). Como tales, estos compuestos inhiben la formación de diferentes ácidos grasos y metabolitos corriente abajo de los mismos. Esto puede conducir a una acumulación de estearoil-CoA o de palmitoil-CoA, y de otros precursores corriente arriba de diferentes ácidos grasos, lo cual probablemente puede dar como resultado un ciclo de retroalimentación negativa, provocando un cambio global en el metabolismo de los ácidos grasos. Cualquiera de estas consecuencias puede ser finalmente responsable del beneficio terapéutico global proporcionado por estos compuestos.
Típicamente, un agente terapéutico inhibidor de la estearoil-CoA-desaturasa (SCD) de éxito satisfará algunos o todos los siguientes criterios. La disponibilidad oral debe ser de, o mayor que, el 20 por ciento. La eficacia del modelo animal es menor de aproximadamente 20 miligramos/kilogramo, 2 miligramos/kilogramo, 1 miligramo/ kilogramo, o 0.5 miligramos/kilogramo, y la dosis humana objetivo es de entre 10 y 250 miligramos/70 kilogramos, aunque pueden ser aceptables las dosis fuera de este intervalo. ("miligramos/kilogramo" significa miligramos del compuesto por kilogramo de masa corporal del sujeto al que se esté administrando). La dosificación requerida de preferencia no debe ser mayor de aproximadamente una o dos veces al día o a las horas de las comidas. El índice terapéutico (o la proporción de la dosis tóxica a la dosis terapéutica) debe ser mayor de 10. La IC50 ("Concentración Inhibidora - 50 por ciento") es una medida de la cantidad del compuesto requerida para lograr una inhibición del 50 por ciento de la actividad de la estearoil-CoA-desaturasa (SCD), durante un período de tiempo específico, en un ensayo de actividad biológica de la estearoil-CoA-desaturasa (SCD). Se puede emplear cualquier proceso para medir la actividad de las enzimas de estearoil-CoA-desaturasa (SCD), de preferencia las enzimas de estearoil-CoA-desaturasa (SCD) de ratón o humanas, con el fin de ensayar la actividad de los compuestos útiles en los métodos de la invención para inhibir esta actividad de la estearoil-CoA-desaturasa (SCD). Los compuestos de la invención demuestran una IC50 ("Concentración Inhibidora del 50 por ciento") en un ensayo microsomal de 15 minutos de preferencia de menos de 10 mM, menos de 5 µ?, menos de 2.5 µ?, menos de 1 µ , menos de 750 n , menos de 500 nM, menos de 250 nM, menos de 100 nM, menos de 50 nM, y de una manera muy preferible de menos de 20 nM. Los compuestos de la invención pueden mostrar una inhibición reversible (es decir, una inhibición competitiva), y de preferencia no inhiben otras proteínas de enlace de hierro.
La identificación de los compuestos de la invención como inhibidores de la estearoil-CoA-desaturasa (SCD) ya se llevó a cabo utilizando el procedimiento de ensayo de la enzima de estearoil-CoA-desaturasa y microsomal descrito en Shanklin J. y Summerville C, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA (1991), Volumen 88, páginas 2510-2514. Cuando se probaron en este ensayo, los compuestos de la invención tuvieron menos del 50 por ciento de actividad restante de la estearoil-CoA-desaturasa (SCD) en una concentración de 10 µ? del compuesto de prueba, de preferencia menos del 40 por ciento de actividad restante de la estearoil-CoA-desaturasa (SCD) en una concentración de 10 µ? del compuesto de prueba, más preferiblemente menos del 30 por ciento de actividad restante de la estearoil-CoA-desaturasa (SCD) en una concentración de 10 µ? del compuesto de prueba, y todavía de una manera muy preferible menos del 20 por ciento de actividad restante de la estearoil-CoA-desaturasa (SCD) en una concentración de 10 µ? del compuesto de prueba, demostrando de esta manera que los compuestos de la invención son potentes inhibidores de la actividad de la estearoil-CoA-desaturasa (SCD).
Estos resultados proporcionan la base para el análisis de la relación de estructura-actividad (SAR) entre los compuestos de prueba y la estearoil-CoA-desaturasa (SCD). Ciertos grupos tienden a proporcionar compuestos inhibidores más potentes. El análisis de la relación de estructura-actividad es una de las herramientas que pueden emplear los expertos en este campo para identificar las modalidades preferidas de los compuestos de la invención para utilizarse como agentes terapéuticos. También están fácilmente disponibles otros métodos de prueba de los compuestos que se dan a conocer en la presente, para los expertos en la materia. Por consiguiente, en adición, la determinación de la capacidad de un compuesto para inhibir la estearoil-CoA-desaturasa (SCD) se puede llevar a cabo in vivo. En una de estas modalidades, esto se lleva a cabo mediante la administración del agente químico a un animal afligido con un trastorno relacionado con triglicéridos (TG) o con lipoproteína de muy baja densidad (VLDL), y subsiguientemente se detecta un cambio en el nivel de triglicéridos en plasma de dicho animal, identificando de esta manera un agente terapéutico útil en el tratamiento de un trastorno relacionado con triglicéridos (TG) o con lipoproteína de muy baja densidad (VLDL). En esta modalidad, el animal puede ser un ser humano, tal como un paciente humano afligido con ese trastorno y con necesidad del tratamiento de dicho trastorno.
En las modalidades específicas de estos procesos in vivo, el cambio en la actividad de SCD1 en el animal mencionado, es una disminución en la actividad, de preferencia en donde el agente modulador de SCD1 no inhibe sustancialmente la actividad biológica de una desaturasa delta-5, desaturasa delta-6, o sintetasa de ácidos grasos, u otras enzimas que contengan hierro, en el sitio activo.
Los sistemas modelo útiles para la evaluación de los compuestos pueden incluir, pero no se limitan a, el uso de microsomas de hígado, tales como de ratones que se hayan mantenido con una dieta alta en carbohidratos, o de donadores humanos, incluyendo personas que sufran de obesidad. También se pueden utilizar las líneas celulares inmortalizadas, tales como HepG2 (a partir de hígado humano), CF-7 (a partir de cáncer de mama humano), y 3T3-L1 (a partir de adipocitos de ratón). Las líneas celulares primarias, tales como los hepatocitos primarios de ratón, también son útiles en la prueba de los compuestos de la invención. En donde se utilicen animales enteros, también se pueden utilizar los ratones como una fuente de células de hepatocitos primarios, en donde los ratones se hayan mantenido con una dieta alta en carbohidratos, para aumentar actividad de la estearoil-CoA-desaturasa (SCD) en los mirocrosomas y/o para elevar los niveles de triglicéridos en plasma (es decir, la proporción de 18:1/18:0); de una manera alternativa, se pueden utilizar ratones con una dieta normal, o ratones con niveles normales de triglicéridos. También están disponibles los modelos de ratón que emplean ratones transgénicos diseñados para hipertrigliceridemia. Los conejos y hámsteres también son útiles como modelos animales, en especial aquéllos que expresen la CETP (proteína de transferencia de colesterol-éster).
Otro método adecuado para determinar la eficacia in vivo de los compuestos de la invención es medir indirectamente su impacto sobre la inhibición de la enzima de estearoil-CoA-desaturasa (SCD), mediante la medición del índice de Desaturación del sujeto después de la administración del compuesto.
El "índice de Desaturación", como se emplea en esta memoria descriptiva, significa la proporción del producto sobre el sustrato para la enzima de estearoil-CoA-desaturasa (SCD), como se mide a partir de una muestra de tejido dada. Éste se puede calcular utilizando tres ecuaciones diferentes como 18:1n-9/18:0 (ácido oleico sobre ácido esteárico); 16:1 n-7/16:0 (ácido palmitoleico sobre ácido palmítico); y/o 16:1n-7 + 18:1n-7/16:0 (midiendo todos los productos de reacción de la desaturación 16:0 sobre el sustrato 16:0).
El índice de Desaturación se mide primordialmente en los triglicéridos en hígado o en plasma, pero también se puede medir en otras fracciones de lípido seleccionadas a partir de una variedad de tejidos. El índice de Desaturación, hablando en términos generales, es una herramienta para la perfilación de lípidos en plasma.
A número de enfermedades y trastornos humanos son el resultado de una actividad biológica aberrante de la SCD1, y se pueden mejorar mediante la modulación de la actividad biológica de la SCD1, utilizando los agentes terapéuticos de la invención.
La inhibición de la expresión de la estearoil-CoA-desaturasa (SCD) también puede afectar a la composición de los ácidos grasos de los fosfolípidos de membrana, así como a la producción o a los niveles de triglicéridos y colesterol-ésteres. La composición de ácidos grasos de los fosfolípidos determina finalmente la fluidez de la membrana, con una subsiguiente modulación de la actividad de múltiples enzimas presentes dentro de la membrana, mientras que los efectos sobre la composición de los triglicéridos y de los colesterol-ésteres pueden afectar al metabolismo de lipoproteína y a la adiposidad.
En la realización de los procedimientos de la presente invención, desde luego, se debe entender que la referencia a reguladores, medios, reactivos, células, y condiciones de cultivo particulares, y similares, no pretende ser limitante, sino que debe leerse para incluir todos los materiales relacionados que reconocería una persona de una experiencia ordinaria en este campo como de interés o valor en el contexto particular en el que se presente la discusión.
Por ejemplo, con frecuencia es posible utilizar un sistema regulador o medio de cultivo para sustituir a otro y todavía lograr resultados similares, si no es que idénticos. Los expertos en la materia tendrán suficiente conocimiento de estos sistemas y metodologías para ser capaces, sin una indebida experimentación, de hacer las sustituciones que sirvan de manera óptima a sus propósitos en el empleo de los métodos y procedimientos dados a conocer en la presente.
De una manera alternativa, se puede utilizar otro formato para medir el efecto de la inhibición de la estearoil-CoA-desaturasa (SCD) sobre la función de las glándulas sebáceas. En un estudio típico utilizando roedores, se administran formulaciones orales, intravenosas o tópicas del inhibidor de la estearoil-CoA-desaturasa (SCD) a un roedor durante un período de 1 a 8 días. Se toman muestras de piel y se preparan para la evaluación histológica, con el objeto de determinar el número de glándulas sebáceas, su tamaño, o su contenido de lípido. Una reducción en el tamaño, número o función de las glándulas sebáceas indicaría que el inhibidor de la estearoil-CoA-desaturasa (SCD) tendría un impacto benéfico sobre acné vulgaris (Clark, S.B. y colaboradores, "Pharmacological modulation of sebaceous gland activity: mechanisms and clinical applications", Dermatol. Clin. (2007) Volumen 25, Número 2, páginas 137-46. Geiger, J.M., "Retinoids and sebaceous gland activity" Dermatology (1995), Volumen 191, Número 4, páginas 305-10).
Composiciones Farmacéuticas de la Invención y Administración La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que contiene los compuestos de la invención que se dan a conocer en la presente. En una modalidad, la présente invención se refiere a una composición que comprende los compuestos de la invención en un vehículo farmacéuticamente aceptable y en una cantidad efectiva para modular el nivel de triglicéridos o para tratar enfermedades relacionadas con dislipidemia y trastornos del metabolismo de lípidos, cuando se administra a un animal, de preferencia a un mamífero, más preferiblemente a un paciente humano. En una modalidad dé esta composición, el paciente tiene un nivel elevado de lípidos, tales como triglicéridos o colesterol elevados, antes de la administración del compuesto mencionado de la invención, y el compuesto de la invención está presente en una cantidad efectiva para reducir este nivel de lípidos.
Las composiciones farmacéuticas útiles en la presente también contienen un vehículo farmacéuticamente aceptable, incluyendo cualquier diluyente o excipiente adecuado, el cual incluye cualquier agente farmacéutico que por sí mismo no induzca la producción de anticuerpos dañinos para el individuo que reciba la composición, y el cual se puede administrar sin una toxicidad indebida. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, líquidos, tales como agua, suero, glicerol, y etanol, y similares. Se presenta una discusión completa de los vehículos, diluyentes y otros excipientes farmacéuticamente aceptables en REM INGTON'S PHAR ACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., N.J. edición actual).
Los expertos en este campo están familiarizados con la manera de determinar la dosis adecuada de los compuestos para utilizarse en el tratamiento de las enfermedades y trastornos contemplados en la presente.
Las dosis terapéuticas se identifican, en términos generales, a través de un estudio de intervalo de dosis en seres humanos, basándose en la evidencia preliminar derivada a partir dé los estudios con animales. La dosis debe ser suficiente para dar como resultado un beneficio terapéutico deseado sin provocar efectos secundarios indeseados para el paciente. El intervalo de dosificación preferido para un animal es de 0.001 miligramos/ kilogramo a 10,000 miligramos/kilogramo, incluyendo de 0.5 miligramos/kilogramo, 1.0 miligramos/kilogramo, 2.0 miligramos/ kilogramo, 5.0 miligramos/ kilogramo, 10 miligramos/kilogramo, y 20 miligramos/kilogramo, aunque pueden ser aceptables las dosis fuera de este intervalo. El programa de dosificación puede ser de una o dos veces al día, aunque puede ser satisfactorio con más frecuencia o con menos frecuencia.
Los expertos en la materia también están familiarizados con la determinación de los métodos de administración (oral, intravenosa, por inhalación, sub-cutánea, transdérmica, tópica, etc.), de las formas de dosificación, de los excipientes farmacéuticos adecuados, y de otros asuntos relevantes para el suministro de los compuestos a un sujeto que lo necesite.
En un uso alternativo de la invención, los compuestos de la invención se pueden utilizar en estudios in vitro o in vivo como agentes de ejemplo para propósitos comparativos, con el fin de encontrar otros compuestos también útiles en el tratamiento o en la protección de las diferentes enfermedades que se dan a conocer en la presente.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son aquéllas adecuadas para administración enteral, tal como oral o rectal, transdérmica, intravenosa, intradérmica, subcutánea, intramuscular, colónica, oftálmica, intrauretral, nasal (por ejemplo, por inhalación), intraperitoneal, y parenteral a mamíferos, incluyendo el hombre, para inhibir la estearoil-CoA-desaturasa, y para el tratamiento de las condiciones asociadas con la actividad de la estearoil-desaturasa. En general, las composiciones farmacéuticas comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto farmacológicamente activo de la presente invención, solo o en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos farmacológicamente activos de la invención son útiles en la fabricación de composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de los mismos en conjunto o en mezcla con excipientes o vehículos adecuados para su aplicación enteral o parenteral. Para la aplicación enteral o parenteral, se prefiere administrar una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de acuerdo con la invención como tabletas o cápsulas de gelatina. Estas composiciones farmacéuticas pueden comprender, por ejemplo, al ingrediente activo junto con diluyentes (por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina), lubricantes (por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o de calcio y/o polietilenglicol), y para tabletas también comprenden aglutinantes (por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio y/o polivinil-pirrolidona) y desintegrantes (por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal sódica), o mezclas efervescentes y absorbentes, colorantes, saborizantes y edulcorantes.
En otro aspecto de la presente invención, los compuestos pueden estar en la forma de composiciones inyectables, por ejemplo, de preferencia soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y de supositorios, los cuales se pueden preparar convenientemente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Las composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o reguladores del pH. En adición, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las composiciones se pueden preparar de acuerdo con los métodos convencionales de mezcla, granulación o recubrimiento, y contienen de aproximadamente el 0.1 al 75 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 1 al 50 por ciento del ingrediente activo.
Las formulaciones adecuadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención con un vehículo. Los vehículos convenientes incluyen solventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del huésped. De una manera característica, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un parche que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene al compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y previamente determinada durante un período de tiempo prolongado, y elementos para aségurar el dispositivo a la piel.
La vía más adecuada dependerá de la naturaleza y gravedad de la condición que se esté tratando. Los expertos en este campo también están familiarizados con la determinación de los métodos de administración, de las formas de dosificación, de los excipientes farmacéuticos adecuados, y de otros asuntos relevantes para el suministro de los compuestos a un sujeto que lo necesite.
Los compuestos de la invención se pueden combinar útilmente con uno o más agentes terapéuticos diferentes para el tratamiento de las enfermedades y condiciones mediadas por la estearoil-CoA-desaturasa. De una manera preferible, el otro agente terapéutico se selecciona a partir de anti-diabéticos, agentes hipolipidémicos, agentes contra la obesidad, agentes contra la hipertensión o agentes inotrópicos.
Por consiguiente, un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención en combinación con uno o más agentes terapéuticos o de diagnóstico diferentes. Por ejemplo, la composición se puede formular para comprender una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención como se define anteriormente, en combinación con otro agente terapéutico, cada uno en una dosis terapéutica efectiva como se reporta en la técnica. Estos agentes terapéuticos, por ejemplo, pueden incluir insulina, derivados y miméticos de insulina; secretagogos de insulina, tales como las sulfonil-ureas, por ejemplo, Glipizida, gliburida y Amarilo; ligandos de receptores insulinotrópicos de sulfonil-urea, tales como meglitinidas, por ejemplo, nateglinida y repaglinida; ligandos de PPARy y/o PPARa (receptor activado por el proliferador de peroxisoma), tales como MCC-555, MK767, L-165041, GW7282, o tiazolidinadionas, tales como rosiglitazona, pioglitazona, balaglitazona, troglitazona, y similares; sensibilizantes a la insulina, tales como inhibidores de fosfatasa de proteína tirosina-1B (PTP-1B), tales como PTP-112; Inhibidores de GSK3 (cinasa de sintasa de glicógeno-3), tales como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441, NN-57-05445, o ligandos RXR, tales como GW-0791, AGN-194204, inhibidores del co-transportador de glucosa dependiente de sodio, tales como T-1095, inhibidores de fosforilasa de glicógeno A, tales como BAY R3401; biguanidas, tales como metformina; inhibidores de alfa-glucosidasa, tales como acarbosa; GLP-1 (péptido tipo glucagon-1), análogos de GLP-1, tales como Exendina-4, y miméticos de GLP-1; inhibidores de DPPIV (dipeptidil-peptidasá IV), tales como LAF237 (Vildagliptina) o sitagliptina; GIP y miméticos de GIP, tales como aquéllos que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 00/58360; PACAP y miméticos de PACAP, tales como aquéllos que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 01/23420; agentes hipolipidémicos, tales como inhibidores de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA)-reductasa, por ejemplo, lovastatina, pltavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, fluindostatina y rivastatina, inhibidores de sintasa de escualeno o Ligandos FXR (receptor farnesoide X) y LXR (receptor de hígado X), colestiramina, fibratos, ácido nicotínico y aspirina; agentes contra la obesidad, tales como orlistato, agentes contra la hipertensión, agentes inotrópicos, y agentes hipolipidémicos, por ejemplo, diuréticos de ciclo, tales como ácido etacrínico, furosemida y torsemida; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril y trandolapril; inhibidores de la bomba de membrana de Na-K-ATPasa, tales como digoxina; inhibidores de neutralendopeptidasa (NEP); inhibidores de ACE/NEP, tales como omapatrilato, sampatrilato y fasidotril; antagonistas de angiotensina II, tales como candesartan, eprosartan, irbesartan, losarían, telmisartan y valsartan, en particular valsarían; bloqueadores del receptor U-adrenérgico, tales como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol y tímolol; agentes inotrópicos, tales como digoxina, dobutamina y milrinona; bloqueadores del canal de calcio, tales como amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina y verapamil. Otros compuestos anti-diabéticos específicos son descritos por Patel Mona {Expert Opin Investig drugs. (2003) Abril; 12(4): 623-33) en las figuras 1 a 7. Un compuesto de la presente invención se puede administrar ya sea de una manera simultánea, antes, o después del otro ingrediente activo, ya sea por separado, por la misma o diferente vía de administración, o juntos en la misma formulación farmacéutica.
La estructura de los agentes activos identificados por números de código (Nos.), nombres genéricos o comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de las bases de datos, por ejemplo, Patents International (por ejemplo, IMS World Publications).
En otro aspecto está el uso de la composición farmacéutica como se describe anteriormente para la producción de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades o condiciones mediadas por la estearoil-CoA-desaturasa (SCD).
En otro aspecto está el uso de una composición o combinación farmacéutica como se describe anteriormente, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de las condiciones asociadas con la actividad de la estearoil-CoA-desaturasa (SCD).
En otro aspecto está una composición farmacéutica como se describe anteriormente para el tratamiento de las condiciones asociadas con la inhibición de estearoil-CoA-desaturasa(SCD).
Preparación de los Compuestos Se entiende que, en la siguiente descripción, son permisibles las combinaciones de sustituyentes y/o variables de las fórmulas ilustradas solamente si estas contribuciones dan como resultado compuestos estables.
También será apreciado por los expertos en este campo que, en el proceso descrito más adelante, se puede necesitar proteger a los grupos funcionales de los compuestos intermediarios mediante grupos protectores adecuados. Estos grupos funcionales incluyen hidroxilo, amino, mercapto, y ácido carboxílico. Los grupos protectores adecuados para hidroxilo incluyen trialquil-sililo o diaril-alquil-sililo (por ejemplo, terbutil-dimetil-sililo, terbutil-difenil-sililo o trimetil-sililo), tetrahidro-piranilo, bencilo, y similares. Los grupos protectores adecuados para amino, amidino y guanidino incluyen terbutoxi-carbonilo, benciloxi-carbonilo, y similares. Los grupos protectores adecuados para mercapto incluyen -C(0)-R" (en donde R" es alquilo, arilo o aril-alquilo), p-metoxi-bencilo, tritilo, y similares. Los grupos protectores adecuados para ácido carboxílico incluyen ésteres de alquilo, arilo o aril-alquilo.
Los grupos protectores se pueden agregar o remover de acuerdo con las técnicas convencionales, las cuales son conocidas por los expertos en este campo, y como se describe en la presente. El uso de los grupos protectores se describe con detalle en Green, T.W. y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2006), 4a Edición, Wiley. El grupo protector también puede ser una resina polimérica, tal como una resina de Wang, o una resina de cloruro de 2-cloro-tritilo.
También será apreciado por los expertos en la materia que, aunque los derivados protegidos de los compuestos de esta invención pueden no tener actividad farmacológica como tales, se pueden administrar a un mamífero y posteriormente se pueden metabolizar en el cuerpo para formar los compuestos de la invención, los cuales son farmacológicamente activos. Por consiguiente, estos derivados se pueden describir como "pro-fármacos". Todos los profármacos de los compuestos de esta invención se incluyen dentro del alcance de la invención.
Los siguientes esquemas de reacción ilustran los métodos para la elaboración de los compuestos de esta invención. Se entiende que un experto en la técnica sería capaz de fabricar estos compuestos mediante métodos similares o mediante los métodos conocidos por un experto en este campo. En general, los componentes de partida se pueden obtener en fuentes tales como Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI, y Fluorochem EUA, etc., o se pueden sintetizar de acuerdo con las fuentes conocidas por los expertos en este campo (véase, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry: Reactions, echanisms, and Structure, 5a Edición (Wiley, Diciembre de 2000)), o se pueden preparar como se describe en esta invención. R1, R2, R3, R4, R4a, R5, R5a, y W se definen como en la memoria descriptiva a menos que se definan de una manera específica. R' es un grupo protector.
En general, los compuestos de la fórmula (I) de la invención, en donde W es -N(R8)C(0)-, P es: q es 0, Q es: R5 y R5a son hidrógeno, n es 1 , y p es 0, se pueden sintetizar siguiendo el Procedimiento General como se describe en el esquema de reacción 1.
ESQUEMA DE REACCION 1 Fórmula (I) Los materiales de partida para el esquema de reacción anterior están comercialmente disponibles o se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos por un experto en este campo o mediante los métodos que se dan a conocer en la presente. En general, los compuestos de la invención se preparan en el esquema de reacción anterior como sigue: El 2-amino-isonicotinato de etilo reacciona con el ¡socianato de 2-cloro-etilo para proporcionar el compuesto (101), el cual experimenta delación intramolecular en la presencia de una base, tal como, pero no limitándose a, carbonato de potasio, para proporcionar el compuesto de urea ciclado (102). El compuesto (102) reacciona con un compuesto de haluro (X-R2) (103) bajo condiciones de alquilación, para proporcionar el compuesto (104), el cual se somete a hidrólisis convencional conocida por un experto en este campo, para proporcionar el ácido carboxílico (105). El compuesto (105) entonces se somete a una reacción de formación de amida convencional con un compuesto de amina (106), para proporcionar el compuesto de la fórmula (I) de la invención, en donde W es -N(R8)C(0)-, P es: q es 0, Q es: R5 y R5a son hidrógeno, n es 1 , y p es 0.
De una manera alternativa, los compuestos de la fórmula (I) de esta i nvención , en donde W es -N (R8)C(0)-, P es: 3 es hidrógeno es 0, es: y R7 es hidrógeno, se pueden sintetizar siguiendo el Procedimiento General como se describe en el esquema de reacción ESQUEMA DE REACCIÓN 2 Formula (I) Los materiales de partida para el esquema de reacción anterior están comercialmente disponibles o se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos por un experto en este campo o mediante los métodos que se dan a conocer en la presente. En general, los compuestos de la invención se preparan en el esquema de reacción anterior como sigue: El 2-amino-isonicotinato de etilo reacciona con cloroformato de 4-n itro-fen ilo y entonces con hid razina pa ra proporcionar el com puesto (201 ), el cual experimenta ciclación intramolecular en la presencia de ortoformato de trimetilo y ácido p-toluen-sulfónico para proporcionar el compuesto de triazolona (202). El compuesto (202) reacciona con un compuesto de haluro de alquilo (X-R2) (103) bajo condiciones de alquilación , para proporcionar el compuesto (203), el cual se somete a hidrólisis convencional conocida por un experto en este campo, para proporcionar el compuesto de ácido carboxílico (204) . El compuesto (204) entonces se somete a una reacción de formación de amida convencional con un compuesto de amina (106), para proporcionar el compuesto de la fórmula (I) de la invención , en donde W es -N(R8)C(0)-, P es: y R7 es hid rógeno.
De una manera alternativa, los compuestos de la fórmula ( I I) de esta invención , en donde W es -N (R8)C(0)-, P es: q es O, Q' es -N(R8)C(0)-, y R8 es hidrógeno, se pueden sintetizar siguiendo el Procedimiento General como se describe en el esquema de reacción 3.
ESQUEMA DE REACCIÓN 3 Fórmula (II) Los materiales de partida para el esquema de reacción anterior están comercialmente disponibles o se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos por un experto en este campo o mediante los métodos que se dan a conocer en la presente. En general, los compuestos de la invención se preparan en el esquema de reacción anterior com o sig ue : E l 2-am ino-ison icotinato de etilo reacciona co n el cloru ro de ácido (301 ) en la presencia de una base, tal como , pero no limitándose a, piridina, para proporcionar el compuesto (302), el cual experimenta hidrólisis bajo condiciones convencionales conocidas por un experto en este campo, para proporcionar el compuesto (303). El compuesto (303) reacciona con el compuesto de amina (106) bajo condiciones de reacción de formación de amida convencionales conocidas por un experto en este campo, para proporcionar el compuesto de la fórmula (I I) de la invención , en donde W es -N (R8)C(0)-, P es: q es 0, Q' es -N (R8)C(0)-, y R es hidrógeno.
De una manera alternativa, los compuestos de la fórmula (I I) de esta invención , en donde W es -N(R8 )C(0)-, R8 es hid rógeno, P es: q es 0 , Q' es -N (R8)C(0)-, y R es hidrógeno, se pueden sintetizar siguiendo el Procedimiento General como se describe en el esquema de reacción 4.
ESQUEMA DE REACCIÓN 4 (401) (402) Fórmula (II) Los materiales de partida para el esquema de reacción anterior están comercialmente disponibles o se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos por un experto en este campo o mediante los métodos que se dan a conocer en la presente. En general, los compuestos de la invención se preparan en el esquema de reacción anterior como sigue: El ácido 2-amino-isonicotínico reacciona con el compuesto de amina (401) bajo condiciones de reacción de formación de amida convencionales conocidas por un experto en este campo, para proporcionar el compuesto (402). El compuesto (402) reacciona con el compuesto de cloruro de ácido (301) en la presencia de una base, tal como, pero no limitándose a, piridina, para proporcionar el compuesto de la fórmula (II) de la invención, en donde W es -N(R8)C(0)-, R8 es hidrógeno, P es: q es O, Q' es -N(R8)C(0)-, y R es hidrógeno.
De una manera alternativa, los compuestos de la fórmula (I) de esta invención, en donde W es -N(R8)C(0)-, R8 es hidrógeno, P es: es 0, y Q es se pueden sintetizar siguiendo el Procedimiento General se describe en el esquema de reacción 5.
ESQUEMA DE REACCIÓN 5 Fórmula (I) Los materiales de partida para el esquema de reacción anterior están comercialmente disponibles o se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos por un experto en este campo o mediante los métodos que se dan a conocer en la presente. En general, los compuestos de la invención se preparan en el esquema de reacción anterior como sigue: El ácido 2-cloro-isonicotínico reacciona con el compuesto de amina (401) bajo condiciones de reacción de formación de amida convencionales conocidas por un experto en este campo, para proporcionar el compuesto (502). El compuesto (502) reacciona con la piperidin-2-ona bajo condiciones de reacción de acoplamiento catalizado por metal conocidas por un experto en este campo, para proporcionar el compuesto (503). El compuesto (503) reacciona con el compuesto de haluro (103) en la presencia de una base, tal como, pero no limitándose a, bis-(trietil-silil)-amida, para proporcionar el compuesto de la fórmula (I) de la invención, en donde W es -N(R8)C(0)-, R8 es hidrógeno, P es: q es 0, y Q es: De una manera alternativa, los compuestos de la fórmula (II) de esta invención, en donde W es -N(R8)C(0)-, R8 es hidrógeno, P es: q es 1, R3 es 2-hidroxilo, Q' es -N(R8)C(0)-, y R8 es hidrógeno, se pueden sintetizar siguiendo el Procedimiento General como se describe en el esquema de reacción 6.
ESQUEMA DE REACCION 6 por metal (602) i¡) hidrólisis de ácido R2COCI (301) acilación íí l 0 H Fórmula (II) Fórmula (II) Los materiales de partida para el esquema de reacción anterior están comercialmente disponibles o se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos por un experto en este campo o mediante los métodos que se dan a conocer en la presente. En general, los compuestos de la invención se preparan en el esquema de reacción anterior como sigue: El ácido 2-cloro-6-metoxi-isonicotínico reacciona con el compuesto de amina (401) bajo condiciones de reacción de formación de amida convencionales conocidas por un experto en este campo, para proporcionar el compuesto (601). El compuesto (601) reacciona con benzofenona-imina bajo condiciones de reacción de acoplamiento catalizado por metal conocidas por un experto en este campo, seguida por hidrólisis en la presencia de ácido, para proporcionar el compuesto (602). La acilación del compuesto (602) con el cloruro de ácido (301) en la presencia de una base, tal como, pero no limitándose a, piridina, proporciona el compuesto de la fórmula (II) de la invención, en donde W es -IM(R8)C(0)-, R8 es hidrógeno, P es: q es 1, R3 es 2-metoxilo, y Q' es -N(R8)C(0)-, y R8 es hidrógeno. La remoción del grupo metilo de este compuesto con yodo-trimetil-silano proporciona el compuesto de la fórmula (II) de la invención, en donde W es -N(R )C(0)-, R es hidrógeno, P es: q es 1, R3 es 2-hidroxilo, Q' es -N(R8)C(0)-, y R8 es hidrógeno. De una manera alternativa, los compuestos de la fórmula (II) de esta invención, en donde W es un enlace directo, P es: q es 0, Q' es -N(R8)C(0)-, y R es hidrógeno, se pueden sintetizar siguiendo el Procedimiento General como se describe en el esquema de reacción 7.
ESQUEMA DE REACCIÓN 7 Fórmula (II) Los m ateriales de partida para el esquema de reacción anterior están co mercialmente disponibles o se pueden preparar de acuerdo con los métodos co nocidos por un experto en este cam po o med iante los métodos que se da n a conocer en la presente . E n general , los com puestos de la invención se preparan en el esquema de reacción anterior como sigue : E l com puesto de ácido carboxílico (303) reacciona con el compuesto de diamina (701 ) en la presencia de oxicloruro de fósforo, para proporcionar el compuesto (702), el cual experimenta u na reacción de oxidación en la presencia de u n agente oxidante, tal como, pero no limitándose a, cloruro de oxalilo y sulfóxido de dimetilo, para proporcionar el compuesto de la fórmula (I I) de la invención , en donde W es un enlace directo; P es: q es 0, Q' es -N (R8)C(0)-, y R es hidrógeno.
De una manera alternativa, los compuestos de la fórmula ( I I) de esta invención, en donde W es un enlace directo, P es: q es 0, Q' es -N(R )C(0)-, y R es hidrógeno, se pueden sintetizar siguiendo el Procedimiento General como se describe en el esquema de reacción 8.
ESQUEMA DE REACCIÓN 8 Fórmula (II) Los materiales de partida para el esquema de reacción anterior están comercialmente disponibles o se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos por un experto en este campo o mediante los métodos que se dan a conocer en la presente. En general, los compuestos de la invención se preparan en el esquema de reacción anterior como sigue: El ácido carboxílico (303) reacciona con un 1,2-diamino-benceno sustituido (801) bajo condiciones de formación de amida convencionales conocidas por un experto en este campo, para proporcionar el compuesto (802), el cual experimenta ciclación en la presencia de oxicloruro de fósforo, para proporcionar el compuesto de la fórmula (II) de la invención, en donde W es un enlace directo, P es: q es O, Q' es -N(R8)C(0)-, y R8 es hidrógeno.
De una manera alternativa, los compuestos de la fórmula (II) de esta invención se pueden sintetizar siguiendo el Procedimiento General como se describe en el esquema de reacción 9.
ESQUEMA DE REACCIÓN 9 Los materiales de partida para el esquema de reacción anterior están comercialmente disponibles o se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos por un experto en este campo o mediante los métodos que se dan a conocer en la presente. En general, los compuestos de la invención se preparan en el esquema de reacción anterior como sigue: El ácido carboxílico (303) reacciona con cloruro de oxalilo, seguido por la reacción con el compuesto de hidrazida (901), para proporcionar el compuesto (902). El compuesto (902) se deshidrata mediante el reactivo de Burgess, para proporcionar el compuesto de la fórmula (II) de la invención, en donde R1 es 1 ,3,4-oxadiazol sustituido, W es un enlace directo, P es: q es 0, Q' es -N(R8)C(0)-, y R es hidrógeno. De una manera alternativa, el ácido carboxílico (303) reacciona con cloruro de oxalilo, seguido por la reacción con /V'-hidroxi-acetimidamida (903). El Intermediario obtenido se deshidrata mediante el reactivo de Burgess, para proporcionar el compuesto de la fórmula (II) de la invención, en donde R1 es 1 ,2,4-oxadiazol sustituido, W es un enlace directo, P es: q es 0, Q' es -N(R8)C(0)-, y R es hidrógeno.
De una manera alternativa, los compuestos de la fórmula (I) de esta invención se pueden sintetizar siguiendo el Procedimiento General como se describe en el esquema de reacción 10.
ESQUEMA DE REACCIÓN 10 Fórmula (I) Los materiales de partida para el esquema de reacción anterior están comercialmente disponibles o se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos por un experto en este campo o mediante los métodos que se dan a conocer en la presente. En general, los compuestos de la invención se preparan en el esquema de reacción anterior como sigue: El compuesto de cloro-isonicotinamida (502) se acopla con el compuesto de piperidinona (1001) bajo condiciones de reacción de acoplamiento catalizado por metal conocidas por un experto en este campo, para proporcionar el compuesto de la fórmula (I) de la invención, en donde W es -N(R8)C(0)-, R8 es hidrógeno, P es: q es 0, y Q es : De una manera alternativa , el compuesto de cloro- isonicotinamida (502) se acopla con el compuesto de piridinona (1002) bajo condiciones de reacción de acoplamiento catalizado por metal conocidas por un experto en este campo, para proporcionar el compuesto de la fórmula (I) de la invención , en donde W es -N (R8)C(0)-, R8 es hidrógeno, P es: PREPARACIÓN 1 Preparación de 2-benzamido-isonicotinato de etilo A una solución de 2-amino-isonicotinato de etilo (1 .00 gramos, 6.02 milimoles) en piridina anhidra (1 3 mililitros), se le agregó por goteo cloruro de benzoílo (0.77 mililitros, 6.63 milimoles) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 18 horas, y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (75 mililitros), se lavó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 2 M (20 mililitros), y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 mililitros). La solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluida con el 10 al 50 por ciento de acetato de etilo en hexanos, para dar el 2-benzamido-isonicotinato de etilo como un sólido incoloro (1.35 gramos, 83 por ciento): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.94 (s, 1H), 8.84 (br s, 1H), 8.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.98-7.93 (m, 2H), 7.70-7.47 (m, 4H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 271.5 (M + 1).
PREPARACIÓN 2 Preparación de ácido 2-benzamido-isonicotínico Una solución del 2-benzamido-isonicotinato de etilo (1.38 gramos, 5.09 milimoles), y monohidrato de hidróxido de litio (1.07 gramos, 24.45 milimoles) en una mezcla de tetrahidrofurano (30 mililitros), y agua (15 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y el solvente orgánico se removió al vacío. La solución acuosa se acidificó con una solución acuosa de ácido clorhídrico al 10 por ciento hasta un pH de 7. El sólido incoloro se recolectó y se secó al vacío, para dar el ácido 2-benzamido-isonicotínico como un sólido incoloro (1.10 gramos, 89 por ciento): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13.69 (s, 1H), 11.95 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.57-8.56 (m, 1H), 8.05-8.03 (m, 2H), 7.61-7.50 (m, 4H); MS (ES + ) m/z 243.1 (M + 1).
PREPARACIÓN 3 Preparación de anhídrido 2-benzamido-isonicotínico (isobutil-carbónico) A una solución del ácido 2-benzamido-isonicotínico (0.20 gramos, 0.83 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida anhidra (12 mililitros), y /V-metil-morfolina (0.09 mililitros, 0.83 milimoles), se le agregó cloroformato de isobutilo (0.11 mililitros, 0.83 milimoles) por goteo a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó durante 1 hora a 0°C, y durante 3 horas a temperatura ambiente. La solución de suministro resultante se utilizó para las reacciones adicionales.
PREPARACIÓN 4 Preparación de /V-bencil-2-cloro-isonicotinamida Una solución del ácido 2-cloro-isonicotínico (5.00 gramos, 31.7 milimoles) en cloruro de tionilo (25 mililitros) se puso a reflujo durante 30 minutos, y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en dicloro-metano (100 mililitros), y se agregó a una mezcla de bencil-amina (3.40 gramos, 31.7 milimoles), y trietil-amina (6.64 mililitros, 47.6 milimoles) en dicloro-metano (40 mililitros). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (30 mililitros), agua (30 mililitros), y salmuera (30 mililitros). La solución orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna y se eluyó con el 60 al 80 por ciento de acetato de etilo en hexanos, para dar la A/-bencil-2-cloro-isonicotinamida como un sólido incoloro (5.35 gramos, 49 por ciento): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.44-9.40 (m, 1H), 8.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.34-7.25 (m, 5H), 4.49 (d, J = 5.1 Hz, 2H), MS (ES + ) m/z 247.2 (M + 1).
PREPARACIÓN 5 Preparación de A/-bencil-2-(2-oxo-piperidin-1 -il)-isonicotinamida Una mezcla de /V-bencil-2-cloro-isonicotinamida (0.30 gramos, 1.22 milimoles), piperidin-2-ona (0.12 gramos, 1.22 milimoles), 1,1'-bis-(difenil-fosfino)-ferroceno (0.03 gramos, 0.05 milimoles), acetato de paladio (0.01 gramos, 0.05 milimoles), y terbutóxido de sodio (0.12 gramos, 1.22 milimoles) en tolueno (10 mililitros), se calentó a 130°C durante 36 horas bajo una atmósfera de nitrógeno, y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en dicloro-metano (50 mililitros), y se lavó con agua (30 mililitros). La solución orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna y se eluyó con el 65 al 75 por ciento de acetato de etilo en éter de petróleo, para dar la /V-bencil-2-(2-oxo-piperidin- -il)-isonicotinamida como un sólido incoloro (0.08 gramos, 21 por ciento): MS (ES + ) m/z 310.1 (M + 1).
PREPARACIÓN 6 Preparación de 2-amino-/V-bencil-isonicotinamida A una solución del ácido 2-amino-isonicotínico (2.76 gramos, 20.0 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (60 mililitros), se le agregó clorhidrato de 1-(3-dimetíl-amino-propíl)-3-etil-carbodi-im¡da (5.00 gramos, 26.0 milimoles), y N, /V-di-isopropil-etil-amina (10 mililitros, 57.7 milimoles). La solución resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, seguido por la adición de 1-hidroxi-benzotriazol (3.24 gramos, 24.0 milimoles), y bencil-amina (3.2 mililitros, 29.3 milimoles). La mezcla de reacción se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente, se diluyó con agua (30 mililitros), y se extrajo con acetato de etilo (200 mililitros, 4 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mililitros), se secaron sobre sulfato anhidro, se filtraron, y se concentraron al vacío. El residuo se trituró con acetato de etilo y hexanos (en una proporción de 1:10), se filtró, y se secó al vacío, para dar la 2-amino-/V-bencil-isonicotinamida como un sólido incoloro (1.97 gramos, 43 por ciento): H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.11-8.09 (m, 1H), 7.37-7.27 (m, 5H), 6.88-6.82 (m, 2H), 6.42 (br s, 1H), 4.60 (d, J = 5.7 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 228.5 (M + 1).
PREPARACIÓN 7 Preparación de /V-bencil-2-cloro-6-metoxi-isonicotinamida A una solución del ácido 2-cloro-6-metoxi-isonicotínico (4.90 gramos, 26.00 milimoles, preparado de acuerdo con Okajima S., Yakugaku Zasshi, (1953), 73, 845-847), y 4-metil-morfolina (3.3 mililitros, 30.00 milimoles) en tetrahidrofurano (100 mililitros), se le agregó cloroformato de isobutilo (3.8 mililitros, 28.00 milimoles) a 0°C. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, seguido por la adición de bencil-amina (4.2 mililitros, 38.00 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, se diluyó con acetato de etilo (100 mililitros), se lavó con agua (30 mililitros), y salmuera (30 mililitros). La solución orgánica se secó sobre sulfato anhidro, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo y hexanos, para dar la A/-bencil-2-cloro-6-metoxi-isonicotinamida (6.20 gramos, 86 por ciento): 1H RMN (300 Hz, CDCI3) d 7.37 -7.27 (m, 5H), 7.18 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.43 (br s, 1H), 4.58 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H); MS (ES+) m/z 277.4 (M + 1).
PREPARACIÓN 8 Síntesis de 2-amino-/V-bencil-6-metoxi-isonicotinamida A una mezcla desgasificada de N-bencil-2-cloro-6-metoxi-isonicotinamida (1.38 gramos, 5.00 milimoles), benzofenona-imina (1.0 mililitros, 5.78 milimoles), terbutóxido de sodio (1.20 gramos, 12.0 milimoles), y rac-2,2'-bis-(difenil-fosfino)-1 ,1 '-binaftilo (0.02 gramos, 0.03 milimoles) en tolueno (40 mililitros), se le agregó tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio (0.01 gramos, 0.01 milimoles). La solución resultante se calentó a 90°C durante 18 horas, y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano (20 mililitros), y una solución de ácido clorhídrico al 10 por ciento (20 mililitros), y se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. La solución resultante se neutralizó con una solución saturada de bicarbonato de sodio hasta un pH de 8 a 9, y se extrajo con acetato de etilo (50 mililitros, 3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mililitros), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, para dar la 2-amino-/\/-bencil-6-metox¡-isonicotinam¡da (0.80 gramos, 62 por ciento): MS (ES + ) m/z 258.5 (M + 1).
PREPARACIÓN 9 Preparación de clorhidrato de 2-amino-3-(3,5-difluoro-fenil)-propanoato de metilo A una suspensión agitada de DL-3,5-difluoro-fenil-alanina (3.00 gramos, 14.9 milimoles) en metanol anhidro (30 mililitros), se le agregó por goteo cloruro de tionilo (1.64 mililitros, 22.5 milimoles) a 0°C. La solución resultante se puso a reflujo durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se trituró con dietil-éter, para dar el clorhidrato de 2-amino-3-(3,5-difluoro-fenil)-propanoato de metilo como un sólido cristalino incoloro (3.68 gramos, 98 por ciento): 1H RMN (300 Hz, CD3OD) d 6.93-6.84 (m, 3H), 4.34 (dd, J = 7.4, 6.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.30-3.09 (m, 2H).
PREPARACIÓN 10 Preparación de 2-amino-3-(3,5-d¡fluoro-fenil)-propanamida Una solución de clorhidrato de 2-amino-3-(3,5-difluoro-fenil)-propanoato de metilo (3.67 gramos, 14.6 milimoles) en hidróxido de amonio acuoso (5.5 mililitros), y agua (22 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y se extrajo con dicloro-metano (50 mililitros, 4 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron al vacío a sequedad, para dar la 2-am¡no-3-(3,5-difluoro-fenil)-propanamida como un sólido incoloro (1.50 gramos, 51 por ciento): 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 6.92-6.75 (m, 3H), 3.56 (dd, J = 7.3, 6.3 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 13.4, 6.3 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 13.4, 7.4 Hz, 1H).
PREPARACIÓN 11 Preparación de pentano- ,2-diamina A una solución de 2-amino-pentano-nitrilo (1.18 gramos, 12.02 milimoles, preparado de acuerdo con Deng y colaboradores, Synthesis, (2001), 16, 2445-2449) en tetrahidrofurano anhidro (10 mililitros), se le agregó por goteo hidruro de litio y aluminio (7.2 mililitros de solución 2 M en tetrahidrofurano, 14.4 milimoles) a 0°C.
La mezcla de reacción resultante se puso a reflujo durante 2 horas, se enfrió a 0°C, y se apagó con decahidrato de sulfato de sodio. El precipitado resultante se filtró y se lavó con acetato de etilo (200 mililitros). El filtrado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacio a sequedad, para dar la pentano-1 ,2-diamina como un aceite amarillo claro (0.62 gramos, 50 por ciento): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 2.88-1.65 (m, 3H), 1.59-1.08 (m, 4H), 0.98-0.77 (m, 3H).
PREPARACIÓN 11.1 Preparación de (S)-3-fenil-propan-1 ,2-diamina Siguiendo el procedimiento como se describe en la Preparación 11, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar el 2-amino-pentano-nitrilo con L-fenil-alanina-amida, para reaccionar con hidruro de litio y aluminio, se obtuvo la (S)-3-fenil-propan-1 ,2-diamina como un sólido incoloro en un 35 por ciento de rendimiento: MS (ES+) m/z 151.2 (M + 1).
PREPARACIÓN 11.2 Preparación de (S)-4-metil-pentano-1 ,2-diamina Siguiendo el procedimiento como se describe en la Preparación 11, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar el 2-am'ino-pentano-nitrilo con L-leucinamida, para reaccionar con hidruro de litio y aluminio, se obtuvo la (S)-4-metil-pentano-1 ,2-diamina como un sólido incoloro en un 75 por ciento de rendimiento: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 2.80-2.64 (m, 2H), 2.49-2.34 (m, 1H), 1.81-1.58 (m, 1H), 1.40 (br s, 4H), 1.23-1.11 (m, 2H), 1.00-0.80 (m, 6H).
PREPARACIÓN 11.3 Preparación de 3-(3,5-difluoro-fenil)-propan-1 ,2-diamina Siguiendo el procedimiento como se describe en la Preparación 11, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar el 2-amino-pentano-nitrilo con la 2-amino-3-(3,5-difluoro-fenil)-propanamida, para reaccionar con hidruro de litio y aluminio, se obtuvo la 3-(3,5-difluoro-fenil)-propan-1 ,2-diamina como un sólido incoloro en un 75 por ciento de rendimiento: El producto crudo se utilizó para el siguiente paso.
PREPARACIÓN 11.4 Preparación de 1 -fenil-etan-1 ,2-diamina Siguiendo el procedimiento como se describe en la Preparación 11, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar el 2-amino-pentano-nitrilo con 2-amino-2-fenil-acetonitrilo, (Crossley y colaboradores, J. Chem., Perkin Trans. 1, (1974), 2327-2330), para reaccionar con hidruro de litio y aluminio, se obtuvo la 1 -fenil-etan-1,2-diamina como un sólido incoloro en un 35 por ciento de rendimiento. El producto crudo se utilizó para la siguiente reacción. PREPARACIÓN 12 Preparación de 2-(3-((4-(difluoro-metil)-fenil)-d¡fluoro-metil)-2-oxo-imidazolidin-1-il)-isonicotinato de metilo A una solución del isonicotinato de 2-(2-oxo-imidazolidin-1-ilo) (0.50 gramos, 2.26 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (15 mililitros), se le agregó hidruro de sodio (0.10 gramos, dispersión al 60 por ciento en aceite mineral, 2.5 milimoles) a 0°C. La solución resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos, seguido por la adición de 1 -(bromo-difluoro-metil)-4-(difluoro-metil)-benceno (0.58 gramos, 2.26 milimoles). La mezcla se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 55 horas. Se agregó nuevamente 1 -(bromo-difluoro-metil)-4-(difluoro-metil)-benceno (0.13 gramos, 0.5 milimoles), y la reacción se agitó a 60°C durante 5 horas, entonces se concentró al vacío a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con hexanos y acetato de etilo (de 10:1 a 1:1), para dar el 2-(3-((4-(difluoro-metil)-fenil)-difluoro-metil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotinato de metilo como un sólido incoloro (0.09 gramos, 13 por ciento): MS (ES+) m/z 397.8 (M + 1).
PREPARACIÓN 13 Preparación de /V-(4-(2-benzoil-hidrazin-carbonil)-piridin-2-il)-benzamida A una solución del ácido 2-benzamido-isonicotínico (0.30 gramos, 1.23 milimoles), y N, /V-dimetil-formamida (0.1 mililitros) en dicloro-metano (5 mililitros), se le agregó cloruro de oxalilo (0.13 mililitros, 1.48 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en N,N-dimetil-formamida (2 mililitros), y se agregó a una solución de benzohidrazida (0.20 gramos, 1.48 milimoles), y piridina (0.3 mililitros, 3.70 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (1 mililitro) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 3 horas, se diluyó con acetato de etilo (30 mililitros), y se lavó con agua (25 mililitros), y salmuera (25 mililitros). La solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo para dar la A-(4-(2-benzoil-hidrazin-carbonil)-piridin-2-il)-benzamida (0.30 gramos, 67 por ciento): 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 11.01 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.02-7.88 (m, 5H), 7.65-7.49 (m, 7H); S (ES + ) m/z 361.4 (M + 1).
PREPARACIÓN 13.1 Preparación de /V-(4-(2-(2-fenil-acetil)-hidrazin-carbonil)-piridin-2-il)-benzamida Siguiendo el procedimiento como se describe en la Preparación 13, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la benzohidrazida con 2-fenil-acetohidrazida, para reaccionar con ácido 2-benzamido-isonicotínico, se obtuvo la A/-(4-(2-(2-fenil-acetil)-hidrazin-carbonil)-piridin-2-il)-benzamida en un 65 por ciento de rendimiento: MS (ES+) m/z 374.9 (M + 1).
PREPARACIÓN 14 Preparación de 2-(2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotinato de metilo Una solución de 2-amino-isonicotinato de metilo (5.00 gramos, 32.9 milimoles), e isocianato de 2-cloro-etilo (4.51 gramos, 42.7 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (85 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas, y se puso a reflujo durante 3 horas, seguido por la adición de trietil-amina (10 mililitros), y carbonato de potasio (9.60 gramos, 69.50 milimoles). La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 23 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró. El residuo sólido se lavó con agua (20 mililitros, 2 veces), hexanos (20 mililitros, 2 veces), y se secó al vacío, para dar el 2-(2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotinato de metilo como un sólido incoloro (4.22 gramos, 58 por ciento): H RMN (300 MHz, DMSO-cí6) d 8.67 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.35-7.33 (m, 2H), 2.97 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.41-3.36 (m, 2H)¡ MS (ES + ) m/z 222.1.
PREPARACIÓN 15 Preparación de 2-(hidrazin-carboxamido)-isonicotinato de metilo A una solución del 2-amino-isonicotinato de metilo (5.00 gramos, 32.9 milimoles), y piridina (3.90 gramos, 49.3 milimolés) en tetrahidrofurano anhidro (100 mililitros), y dicloro-metano (100 mililitros), se le agregó cloroformato de 4-nitro-fenilo (7.95 gramos, 39.4 milimoles) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, y se filtró. El sólido se lavó -con tetrahidrofurano (30 mililitros), y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (40 mililitros), seguido por la adición de monohidrato de hidrazina (6.50 mililitros, 134.00 milimoles). La mezcla se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente, y se filtró. El sólido se lavó con agua (20 mililitros), y acetato de etilo (20 mililitros), entonces se secó al vacío, para dar el 2-(hidrazin-carboxamido)-isonicotinato de metilo como un sólido amarillento (4.05 gramos, 59 por ciento): MS (ES + ) m/z 211.1 (M + 1).
PREPARACIÓN 16 Preparación de 2-(5-oxo-1 H-1 ,2,4-triazol-4(5H)-il)-isonicotinato de metilo A una solución del 2-(hidrazin-carboxamido)-isonicotinato (2.10 gramos, 10.0 milimoles) en etanol (140 mililitros), se le agregó ortoformato de trimetilo (2.43 gramos, 22.9 milimoles), y monohidrato de ácido p-toluen-sulfónico (0.7Ó gramos, 3.68 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró al vacío hasta una cantidad mínima del volumen. El sólido se filtró, se lavó con metanol frío (20 mililitros), y se secó al vacío, para dar el 2-(5-oxo-1 H-1 ,2, 4-triazol-4(5H)-il)-ison¡cotinato de metilo como un sólido incoloro (1.68 gramos, 76 por ciento): MS (ES+) m/z 221.1 (M + 1).
PREPARACIÓN 17 Preparación de 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotinato de metilo A una solución de isonicotinato de 2-(2-oxo-imidazolidin-1 -ilo) (10.00 gramos, 45.20 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (300 mililitros), se le agregó hidruro de sodio (dispersión al 60 por ciento en aceite mineral, 1.90 gramos, 45.20 milimoles) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 30 minutos a 0°C, seguido por la adición de 1 -(bromo-metil)-4-fluoro-benceno (8.54 gramos, 45.20 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 17 horas, y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluida con dicloro-metano y acetato de etilo, para dar el 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotinato de metilo como un sólido incoloro (10.03 gramos, 67 por ciento): p.f. 119-121°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.87 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.20 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.35 (t, J = 7.8 Hz, 2H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 165.9, 164.0, 160.7, 156.8, 153.4, 148.0, 138.7, 132.3, 130.0, 116.7, 115.8, 115.5, 112.5, 52.6, 47.8, 41.3, 41.0; MS (ES+) m/z 330.2 (M + 1).
PREPARACIÓN 17.1 Preparación de 2-(3-(ciclopropil-metil)-2-oxo-imidazolidin-1-il)-isonicotinato de metilo Siguiendo el procedimiento como se describe en la Preparación 17, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar el 1-(bromo-metil)-4-fluoro-benceno con (bromo-metil)-ciclopropano, para reaccionar con isonicotinato de 2-(2-oxo-imidazolidin-1 -ilo), se obtuvo el 2-(3-(ciclopropil-metil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotinato de metilo como un sólido incoloro en un 69 por ciento de rendimiento: p.f. 75-77°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.69 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.54 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 0.97-0.87 (m, 1H), 0.49-0.43 (m, 2H), 0.22-0.15 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 165.8, 156.5, 153.8, 149.1, 138.4, 116.1, 111.4, 53.2, 48.2, 41.7, 41.5, 9.4, 3.6; MS (ES + ) m/z 276.3 (M + 1). PREPARACIÓN 17.2 Preparación de 2-(2-oxo-3-(piridin-2-il-metil)-imidazolidin-1 -il)-isonicotinato de metilo Siguiendo el procedimiento como se describe en la Preparación 17, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar el 1-(bromo-metil)-4-fluoro-benceno con el bromhídrato de 2-(bromo-metil)-piridina, para reaccionar con isonicotinato de 2-(2-oxo-imidazolidin-1-ilo), se obtuvo el 2-(2-oxo-3-(piridin-2-il-metil)-imidazolidin-1-il)-isonicotinato de metilo como un sólido incoloro en un 66 por ciento de rendimiento: p.f. 100-102°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.88 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.07 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.54 (t, J = 8.1 Hz, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 165.9, 157.0, 156.6, 153.4, 149.3, 148.0, 138.7, 137.2, 122.7, 122.4, 116.7, 112.5, 52.6, 49.6, 41.9, 41.5; MS (ES + ) m/z 312.9 (M + 1). PREPARACIÓN 17.3 Preparación de 2-(2-oxo-3-(piridin-4-il-metil)-imidazolidin-1-il)-isonicotinato de metilo Siguiendo el procedimiento como se describe en la Preparación 17, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar el 1-(bromo-metil)-4-fluoro-benceno con el bromhidrato de 4-(bromo-metil)-piridina, para reaccionar con el isonicotinato de 2-(2-oxo-imidazolidin-1 -ilo), se obtuvo el 2-(2-oxo-3-(piridin-4-il-metil)-imidazolidin-1 -il)-isonicotinato de metilo como un sólido incoloro en un 43 por ciento de rendimiento: p.f. 111-113eC; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.73 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.45-8.44 (m,, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.30 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.99 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.42 (t, J = 7.9 Hz, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 165.7, 156.9, 153.7, 150.3, 149.1, 146.6, 138.5, 123.0, 116.4, 111.5, 53.2, 46.4, 41.7, 39.1; MS (ES + ) m/z 312.9 (M + 1). PREPARACIÓN 17.4 Preparación de 2-(2-oxo-3-(p i rid i ?-3-il-metil) -imidazolidin-1 -il)- isonicotinato de metilo Siguiendo el procedimiento como se describe en la Preparación 17, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar el 1-(bromo-metil)-4-fluoro-benceno con el bromhidrato de 3-(bromo-metil)-piridina, para reaccionar con isonicotinato de 2-(2-oxo-imidazolidin-1 -ilo), se obtuvo el 2-(2-oxo-3-(piridin-3-il-metil)-imidazolidin-1 -il)-isonicotinato de metilo como un sólido incoloro en un 47 por ciento de rendimiento: p.f. 165-167°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.86 (s, 1H), 8.56-8.54 (m, 2H), 8.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 5.4 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.05 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.39 (t, J = 8.1 Hz, 2H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 165.8, 156.9, 153.2, 149.6, 149.4, 148.0, 138.8, 136.0, 132.1, 123.8, 116.9, 112.5, 52.6, 45.5, 41.3, 41.2; MS (ES + ) m/z 312.9 (M + 1).
PREPARACIÓN 17.5 Preparación de 2-(1 -(ciclopropil-metil)-5-oxo-1 H-1 ,2,4-triazol-4(5H)-il)-isonicotinato de metilo Siguiendo el procedimiento como se describe en la Preparación haciendo las variaciones requeridas para reemplazar el 1- (bromo-met¡l)-4-fluoro-benceno con (bromo-metil)-ciclopropano, para reaccionar con el 2-(5-oxo-1 H-1 ,2,4-triazol-4(5H)-il)-isonicotinato de metilo, se obtuvo el 2-(1 -(ciclopropil-metil)-5-oxo-1 H-1 ,2,4-triazol-4(5H)-il)-isonicotinato de metilo como un sólido incoloro en un 65 por ciento de rendimiento: MS (ES + ) m/z 275.1 (M + 1).
PREPARACIÓN 17.6 Preparación de 2-(1 -(4-fluoro-bencil)-5-oxo-1 H-1 ,2,4-triazol-4(5H)-il)-isonicotinato de metilo Siguiendo el procedimiento como se describe en la Preparación 17, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar el isonicotinato de 2-(2-oxo-imidazolidin-1-ilo) con el 2-(5-oxo-1 H-1 ,2,4-triazol-4(5H)-il)-isonicotinato de metilo, para reaccionar con 1-(bromo-metil)-4-fluoro-benceno, se obtuvo el 2-(1 -(4-fluoro-bencil)-5-oxo-1 H-1 ,2,4-triazol-4(5H)-il)-isonicotinato de metilo como un sólido incoloro en un 65 por ciento de rendimiento: MS (ES + ) m/z 328.9 (M + 1).
PREPARACIÓN 17.7 Preparación de 2-(3-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotinato de metilo Siguiendo el procedimiento como se describe en la Preparación 17, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar el 1-(bromo-metil)-4-fluoro-benceno con el 4-(bromo-metil)-1 ,2-difluoro-benceno, para reaccionar con isonicotinato de 2-(2-oxo-imidazolidin-1-ilo), se obtuvo el 2-(3-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotinato de metilo como un sólido incoloro en un 66 por ciento de rendimiento: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.86-8.85 (m, 1H), 8.37 (dd, J = 5.1, 0.6 Hz, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.16-7.01 (m, 3H), 4.43 (s, 2H), 4.05 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.38 (t, J = 8.0 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 348.0 (M + 1).
PREPARACIÓN 17.8 Preparación de 2-(3-(2,4-difluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotinato de metilo Siguiendo el procedimiento como se describe en la Preparación 17, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar el 1-(bromo-metil)-4-fluoro-benceno con el 1-(bromo-metil)-2,4-difluoro-benceno, para reaccionar con isonicotinato de 2-(2-oxo-imidazolidin-1-ilo), se obtuvo el 2-(3-(2,4-difluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotinato de metilo como un sólido incoloro en un 64 por ciento de rendimiento: H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.85 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.46-7.31 (m, 2H), 6.89-6.79 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.04 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.44 (t, J = 8.1 Hz, 2H); MS (ES + ) m/z 347.9 (M + 1).
PREPARACIÓN 18 Preparación de ácido 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 isonicotínico Una solución de 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotinato de metilo (4.57 gramos, 13.90 milimoles), y monohidrato de hidróxido de litio (4.05 gramos, 96.52 milimoles) en tetrahidrofurano (170 mililitros), y agua (85 mililitros), se agitó durante 19 horas. El solvente orgánico se removió al vacío. La solución acuosa se acidificó con una solución de ácido clorhídrico 12 M hasta un pH de 3. El sólido se filtró, se lavó con agua (30 mililitros), hexanos (20 mililitros), y se secó al vacío, para dar el ácido 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-¡sonicotíhico como un sólido incoloro (4.15 gramos, 95 por ciento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.71 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 3H), 7.18-7.13 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.94 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 8.1 Hz, 2H); MS (ES + ) m/z 316.2 (M + 1).
EJEMPLO 1 Síntesis de 2-benzamido-A/-(4-(trifluoro-metil)-bencil)-isonicotinamida Una solución del ácido 2-benzamido-isonicotínico (0.18 gramos, 0.74 milimoles) en cloruro de tionilo (10 mililitros) se puso a reflujo durante 30 minutos y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en dicloro-metano (25 mililitros), y se agregó a una mezcla de (4-(trifluoro-metil)-fenil)-metanamina (0.13 gramos, 0.74 milimoles), y trietil-amina (0.31 mililitros, 2.23 milimoles) en dicloro-metano (20 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (30 mililitros), agua (30 mililitros), y salmuera (30 mililitros), entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluida con el 30 al acetato de etilo al 45 por ciento en hexanos, para dar la 2-benzamido-/\/-(4-(trifluoro-metil)-bencil)-isonicotínamida como un sólido incoloro (0.02 gramos, 8 por ciento): p.f. 165-168°C (dicloro-metano/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.79 (br s, 2H), 8.66 (s, 1H), 7.89-7.86 (m, 2H), 7.59-7.44 (m, 8H), 7.05-7.03 (m, 1H), 4.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 166.0, 165.4, 152.1, 149.1, 143.7, 141.7, 133.6, 132.7, 129.0 (2 picos), 128.1 (2 picos), 127.2 (2 picos), 125.8, 125.7, 118.7, 110.3, 43.7; MS (ES + ) m/z 400.4 (M + 1).
EJEMPLO 1.1 Síntesis de 2-benzamido-A/-(3,5-dicloro-bencil)-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la (4-(trifluoro-metil)-fenil)-metanamina con la (3,5-dicloro-fenil)-metanamina, para reaccionar con ácido 2-benzamido-isonicotínico, se obtuvo la 2-benzamido-/V-(3,5-dicloro-bencil)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 41 por ciento de rendimiento: p.f. 248-251°C (dicloro-metano/hexanos); 1H RMN (300 MHz, D SO-d6) d 11.01 (br s, 1H), 9.42 (br s, 1H), 8.63-8.54 (m, 2H), 8.06 (s, 2H), 7.60-7.39 (m, 7H), 4.53-4.51 (d, J = 4.5 Hz, 2H).
EJEMPLO 1.2 Síntesis de 2-benzamido-N-(4-metil-bencil)-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la (4-(trifluoro-metil)-fenil)-metanamina con p-tolil-metanamina, para reaccionar con ácido 2-benzamido-isonicotínico, se obtuvo la 2-benzamido-/\/-(4-metil-bencil)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 35 por ciento de rendimiento: p.f. 135-138°C (dicloro-metano/hexanos); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.02 (s, 1H), 9.33-9.30 (m, 1H), 8.60-8.51 (m, 2H), 8.06-8.03 (m, 2H), 7.63-7.50 (m, 4H), 6.25-7.03 (m, 4H), 4.45 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 166.0, 164.7, 152.8, 148.4, 143.6, 136.1, 135.9, 133.8, 131.9, 128.8, 128.3, 127.9, 127.3, 117.2, 112.7, 42.4, 20.6; MS (ES + ) m/z 346.5 (M + 1).
EJEMPLO 1.3 Síntesis de 2-benzamido-A/-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la (4-(trifluoro-metil)-fenil)-metanamina con la 2-(2-cloro-fenil)-etanamina, para reaccionar con ácido 2-benzamido-isonicotínico, se obtuvo la 2-benzamido-/V-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 27 por ciento de rendimiento: 1H RMN (300 MHz, D SO-cie) d 10.91-10.82 (m, 1H), 8.91-8.85 (m, 1H), 8.56-8.44 (m, 2H), 8.06-7.98 (m, 2H), 7.63-7.17 (m, 8H), 3.55-3.48 (m, 2H), 3.03-2.92 (m, 2H); MS (ES+) m/z 380.5 (M + 1), 382.3 (M + 2).
EJEMPLO 1.4 Síntesis de 2-benzamido-/N/-fenet¡l-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la (4-(trifluoro-metil)-fenil)-metanamina con la 2-fenil-etanamina, para reaccionar con ácido 2-benzamido-isonicotínico, se obtuvo la 2-benzamido-/V-fenetil-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 67 por ciento de rendimiento: 1H RMN (300 MHz, DMSO-cf6) d 10.97 (s, 1H), 8.90-8.86 (m, 1H), 8.55-8.50 (m, 2H), 8.06-8.03 (m, 2H), 7.64-7.47 (m, 4H), 7.34-7.18 (m, 5H), 3.54-3.48 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7.4 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 346.5 (M + 1).
EJEMPLO 1.5 Síntesis de 2-benzamido-/V-(3-fenil-propil)-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la (4-(trifluoro-metil)-fenil)-metanamina con la 3-fenil-propan-1 -amina, para reaccionar con ácido 2-benzamido-isonicotínico, se obtuvo la 2-benzamido-/V-(3-fenil-propil)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 72 por ciento de rendimiento: 1H RMN (300 MHz, DMSO.-d6) d 10.97 (s, 1H), 8.82-8.78 (m, 1H), 8.56-8.50 (m, 2H), 8.05-8.03 (m, 2H), 7.64-7.50 (m, 4H), 7.32-7.16 (m, 5H), 3.31-3.27 (m, 2H),<2.67-2.62 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H); MS (ES+) m/z 360.5 (M + 1). ' EJEMPLO 1.6 Síntesis de 2-benzamido-/V-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la (4-(trifluoro-metil)-fenil)-metanamina con la 2-(2-fluoro-fenil)-etanamina, para reaccionar con ácido 2-benzamido-isonicotínico, se obtuvo la 2-benzamido-/V-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-isonicotinamida como un sólido incoloro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d (2H), 3.00 (t, J = 7.0 Hz, 2H); MS (ES + ) m/z 364.6 (M + 1).
EJEMPLO 1.7 Síntesis de 2-benzamido-/V-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la (4-(trifluoro-metil)-fenil)-metanamina con la 2-(3-metoxi-fenilo) etanamina, para reaccionar con ácido 2-benzamido-isonicotínico, se obtuvo la 2-benzamido-/V-[2-(3-metox¡-fenil)-etil]-isonicot¡namida como un sólido incoloro en un 45 por ciento de rendimiento: 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 10.98 (s, 1H), 8.88 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.52-8.49 (m, 1H), 8.07-8.04 (m, 2H), 7.63-7.48 (m, 4H), 7.24-7.17 (m, 1H), 6.84-6.76 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.55-3.48 (m, 2H), 2.85 (t, J = 7.3 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 376.5 (M + 1).
EJEMPLO 1.8 Síntesis de 2-benzamido-/V-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1 haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la (4-(trifluoro-metil)-fenil)-metanamina con la 2-(4-metoxi-fenil)-etanamina, para reaccionar con ácido 2-benzamido-isonicotínico, se obtuvo la 2-benzamido-/V-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-isonicotinamida como un sólido incoloro en 48 por ciento de rendimiento: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.79 (s, 1H), 7.91 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.62-7.43 (m, 4H), 7.19-7.15 (m, 4H), 6.90-6.87 (m, 2H), 6.45-6.43 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.71-3.65 (m, 2H), 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 376.5 (M + 1).
EJEMPLO 1.9 Síntesis de 2-benzam¡do-AV-[2-(4-cloro-fenil)-et¡l]-isonicot¡namida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la (4-(trifluoro-metil)-fenil)-metanamina con la 2-(4-cloro-fenil)-etanamina, para reaccionar con ácido 2-benzamido-isonicotínico, se obtuvo la 2-benzamido-/V-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 52 por ciento de rendimiento: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.97 (s, 1H), 8.82-8.05 (m, 1H), 8.54-8.49 (rr 2H), 8.06-8.04 (m, 2H), 7.63-7.46 (m, 4H), 7.38-7.27 (m, 4H), 3.51-3.49 (m, 2H), 2.86 (t, J = 7.1 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 380.4 (M + 1), 382.3 (M + 2).
EJEMPLO 2 Síntesis de 2-benzamido-/V-(3-cloro-bencil)-isonicotinamida Una solución de anhídrido 2-benzamido-isonicotínico (isobutil-carbónico) (6.25 mililitros, solución en ?,?'-dimetil-formamida 0.07 M, 0.41 milimoles), se agregó a una solución de 3-cloro-bencil-amina (0.06 gramos, 0.41 milimoles) en ?/,?/'-dimetil-formamida (0.8 mililitros) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 44 horas, se diluyó con acetato de etilo (20 mililitros), se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 mililitros, 3 veces), y agua (20 mililitros). La solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluida con el 20 al 60 por ciento de acetato de etilo en hexanos, y se trituró con dietil-éter, para dar la 2-benzamido-/V-(3-cloro-bencil)-isonicotinamida como un sólido incoloro (0.03 gramos, 22 por ciento): 1H R N (300 MHz, DMSO-d6) d 11.00 (s, 1H), 9.40 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.07-8.02 (m, 2H), 7.65-7.48 (m, 4H), 7.43-7.27 (m, 4H), 4.50 (d, J = 5.9 Hz, 2H); MS (ES + ) m/z 366.4 (M + 1), 368.5 (M + 2).
EJEMPLO 2.1 Síntesis de 2-benzamido-/V-(4-cloro-bencil)-isonicotinam¡da Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 2, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la 3-cloro-bencil-amina con la 4-cloro-bencil-amina, para reaccionar con anhídrido 2-benzamido-isonicotínico (isobutil-carbónico), se obtuvo la 2-benzamido-A/-(4-cloro-bencil)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 26 por ciento de rendimiento: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.99 (s, 1H), 9.38 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 5.1, 0.5 Hz, 1H), 8.07-8.02 (m, 2H), 7.65-7.48 (m, 4H), 7.44-7.34 (m, 4H), 4.48 (d, J = 5.9 Hz, 2H); MS (ES + ) m/z 366.4 (M + 1), 368.5 (M + 2).
EJEMPLO 2.2 Síntesis de 2-benzamido-A/-(4-metoxi-bencil)-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 2, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la 3-cloro-bencil-amina con la 4-metoxi-bencil-amina, para reaccionar con anhídrido 2-benzamido-isonicotínico (isobutil-carbónico), se obtuvo la 2-benzamido-/V-(4-metoxi-bencil)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 26 por ciento de rendimiento: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.08 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.65-7.49 (m, 4H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H); MS (ES+) m/z 362.5 (M + 1).
EJEMPLO 2.3 Síntesis de 2-benzamido-/V-(3-fluoro-bencil)-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 2, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la 3-cloro-bencil-amina con la 3-fluoro-bencil-amina, para reaccionar con anhídrido 2-benzamido-isonicotínico (isobutil-carbónico), se obtuvo la 2-benzamido-A/-(3-fluoro-bencil)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 17 por ciento de rendimiento: 1H RMN (300 MHz, DMSO-cf6) d 11.00 (s, 1H), 9.40 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 5.1, 0.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.65-7.48 (m, 4H), 7.44-7.35 (m, 1H), 7.21-7.04 (m, 3H), 4.51 (d, J = 6.0 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 350.6 (M + 1).
EJEMPLO 2.4 Síntesis de 2-benzamido-A/-(2-metoxi-bencil)-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 2, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la 3-cloro-bencil-amina con la 2-metoxi-bencil-amina, para reaccionar con anhídrido 2-benzamido-isonicotínico (isobutil-carbónico), se obtuvo la 2-benzamido-A/-(2-metoxi-bencil)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 14 por ciento de rendimiento: 1H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) d 10.99 (s, 1H), 9.17 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.07-8.03 (m, 2H), 7.65-7.49 (m, 4H), 7.30-7.18 (m, 2H), 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96-6.89 (m, 1H), 4.47 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H); MS (ES+) m/z 362.5 (M + 1).
EJEMPLO 2.5 Síntesis de 2-benzamido-/V-(2-metil-bencil)-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 2, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la 3-cloro-bencil-amina con la 2-metil-bencil-amina, para reaccionar con anhídrido 2-benzamido-isonicotínico (isobutil-carbónico), se obtuvo la 2-benzamido-A/-(2-metil-bencil)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 14 por ciento de rendimiento: H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.98 (s, 1H), 9.22 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.07-8.02 (m, 2H), 7.65-7.49 (m, 4H), 7.29-7.15 (m, 4H), 4.48 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H); MS (ES + ) m/z 346.6 (M + 1).
EJEMPLO 2.6 Síntesis de 2-benzamido-/V-(3-metoxi-bencil)-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 2, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la 3-cloro-bencil-amina con la 3-metoxi-bencil-amina, para reaccionar con anhídrido 2-benzamido-isonicotínico (isobutil-carbónico), se obtuvo la 2-benzamido-/V-(3-metoxi-bencil)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 30 por ciento de rendimiento: 1H RMN (300 Hz, DMSO-d6) d 10.99 (s, 1H), 9.34 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.08-8.01 (m, 2H), 7.65-7.48 (m, 4H), 7.30-7.22 (m, 1H), 6.94-6.88 (m, 2H), 6.86-6.80 (m, 1H), 4.47 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H); MS (ES + ) m/z 362.5 (M + 1).
EJEMPLO 2.7 Síntesis de 2-benzamido-A/-(2-fluoro-bencil)-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 2, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la 3-cloro-bencil-amina con la 2-fluoro-bencil-amina, para reaccionar con anhídrido 2-benzamido-isonicotínico (isobutil-carbónico), se obtuvo la 2-benzamido-/V-(2-fluoro-bencil)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 35 por ciento de rendimiento: H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) d 10.99 (s, 1H), 9.35 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.08-8.00 (m, 2H), 7.66-7.47 (m, 4H), 7.44-7.28 (m, 2H), 7.26-7.15 (m, 2H), 4.54 (d, J = 5.6 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 350.5 (M + 1).
EJEMPLO 2.8 Síntesis de 2-benzamido- -(3-(trifluoro-metil)-bencil)-isonicotinámida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 2, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la 3-cloro-bencil-amina con la 3-trifluoro-metil-bencil-amina, para reaccionar con anhídrido 2-benzamido-isonicotínico (isobutil-carbónico), se obtuvo la 2-benzamido-/V-(3-(trifluoro-metil)-bencil)-¡sonicotinamida como un sólido incoloro en un 18 por ciento de rendimiento: 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) d 11.01 (s, 1H), 9.46 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.08-8.01 (m, 2H), 7.73-7.49 (m, 8H), 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 400.5 (M + 1).
EJEMPLO 2.9 Síntesis de 2-benzamido-/V-(2-cloro-bencil)-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 2, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la 3÷???G?-bencil-amina con la 2-cloro-bencil-amina, para reaccionar con anhídrido 2-benzamido-isonicotínico (isobutil-carbónico), se obtuvo la 2-benzamido-/\/-(2-cloro-bencil)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 30 por ciento de rendimiento: 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 11.00 (s, 1H), 9.36 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.09-8.01 (m, 2H), 7.66-7.28 (m, 8H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 366.5 (M + 1), 368.5 (M + 2).
EJEMPLO 2.10 Síntesis de 2-benzamido-A/-(4-fluoro-bencil)-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 2, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la 3-cloro-bencil-amina con la 4-fluoro-bencil-amina, para reaccionar con anhídrido 2-benzamido-isonicotínico (isobutil-carbónico), se obtuvo la 2-benzamido-/V-(4-fluoro-bencil)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 18 por ciento de rendimiento: 1H RMN (300 MHz, DMSO-c/e) d 10.99 (s, 1H), 9.37 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.06-8.01 (m, 2H), 7.68-7.47 (m, 4H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.22-7.13 (m, 2H), 4.47 (d, J = 5.9 Hz, 2H); MS (ES + ) m/z 350.5 (M + 1).
EJEMPLO 2.11 Síntesis de 2-benzamido-/V-(benzo-[d][1 ,3]-dioxol-5-il-metil)- isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 2, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la 3-cloro-bencil-amina con la piperonil-amina, para reaccionar con anhídrido 2-benzamido-isonicotínico (isobutil-carbónico), se obtuvo la 2-benzamido-/V-(benzo-[d][1 ,3]-dioxol-5-il-metil)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un rendimiento del 39 por ciento: 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) d 10.99 (s, 1H), 9.29 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.07-8.02 (m, 2H), 7.65-7.48 (m, 4H), 6.93-6.79 (m, 3H), 5.99 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 5.6 Hz, 2H); MS (ES + ) m/z 376.4 (M + 1).
EJEMPLO 2.12 Síntesis de 2-benzamido-/V-(3,5-difluoro-bencil)-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 2, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la 3-÷cloro-bencil-amina con la 3,5-difluoro-bencil-amina, para reaccionar con anhídrido 2-benzamido-isonicotínico (isobutil-carbónico), se obtuvo la 2-benzamido-/V-(3,5-difluoro-bencil)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 38 por ciento de rendimiento: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.01 (s, 1H), 9.41 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 5.1, 0.7 Hz, 1H), 8.07-8.02 (m, 2H), 7.65-7.49 (m, 4H), 7.19-7.02 (m, 3H), 4.52 (d, J = 5.9 Hz, 2H); MS (ES + ) m/z 368.5 (M + 1).
EJEMPLO 3 Síntesis de A/-(2-amino-fenil)-2-benzamido-isonicotinamida Una solución del ácido 2-benzamido-isonicotínico (0.50 gramos, 2.06 milimoles), ?/,/V-di-isopropil-etil-amina (1.10 mililitros, 6.32 milimoles), 1 -hidroxi-benzotriazol (0.418 gramos, 3.09 mili-moles), y clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-carbodi-imida (0.59 gramos, 3.09 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida (25 mililitros), se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente, y se agregó 1 ,2-fenilen-diamina (0.22 gramos, 2.06 milimoles). La solución resultante se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (75 mililitros), se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 mililitros), y agua (50 mililitros). La solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se trituró con dietil-éter, para dar la /V-(2-amino-fenil)-2-benzamido-iso-nicotinamida como un sólido grisáceo (0.37 gramos, 53 por ciento): MS (ES+) m/z 333.5 (M + 1).
EJEMPLO 4 Síntesis de ?/-(4-(1 H-benzo-[d]-imidazol-2-il)-piridin-2-il)-benzamida A una solución de la /V-(2-amino-fenil)-2-benzamido-iso-nicotinamida (0.18 gramos, 0.53 milimoles) en tolueno (10 mililitros), se le agregó oxicloruro de fósforo (0.14 mililitros, 1.57 milimoles) a temperatura ambiente. La solución resultante se puso a reflujo durante 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró al vacío. El residuo se absorbió en una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (50 mililitros), y se extrajo con dicloro-metano (50 mililitros, 2 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron al vacío a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con el 20 al 100 por ciento de acetato de etilo en hexanos, para dar la ?/-(4-(1 H-benzo-[d]-imidazol-2-il)-piridin-2-il)-benzamida como un sólido amarillo pálido (0.02 gramos, 9 por ciento): p.f. 145-146°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.03 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.12-8.07 (m, 2H), 7.91 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 2H), 7.66-7.51 (m, 4H), 7.30 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 315.5 (M + 1). EJEMPLO 5 Síntesis de 2-benzamido-/V-bencil-isonicotinamida A una solución de 2-amino-/V-bencil-isonicotinamida (0.23 gramos, 0.43 milimoles), dimetil-amino-piridina (0.01 gramos, 0.08 milimoles), y N, /V-di-isopropil-etil-amina (0.3 mililitros, 1.7 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros) a 0°C, se le agregó cloruro de benzoílo (0.12 mililitros, 1.00 milimoles). La solución resultante se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 18 horas, se diluyó con acetato de etilo (30 mililitros), se lavó con agua (20 mililitros), y salmuera (20 mililitros). La solución orgánica se secó sobre sulfato anhidro, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, para dar la 2-benzamido-/V-bencil-¡sonicotinamida (0.02 gramos, 15 por ciento): p.f. 174-176°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.86 (br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.91-7.82 (m, 2H), 7.60-7.32 (m, 9H), 6.73 (br s, 1H), 4.64 (d, J = 5.7 Hz, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 165.9, 165.0, 151.9, 148.3, 144.4, 137.4, 133.5, 132.7, 129.0, 128.8, 128.0, 127.8, 127.2, 118.6, 110.5, 44.3; MS (ES + ) m/z 332.5 (M + 1). EJEMPLO 5.1 Síntesis de N-bencil-2-(4-trifluoro-metoxi-benzoil-amino)-iso-nicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en la preparación del Ejemplo 5, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar el cloruro de benzoílo con el cloruro de 4-(trifluoro-metoxi)-benzoílo para reaccionar con 2-amino-A/-bencil-isonicotinamida, se obtuvo la A/-bencil-2-(4-trifluoro-metoxi-benzoil-amino)-isonicotinamida en un 6 por ciento de rendimiento: p.f. 151-153°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.83 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.38-7.28 (m, 7H), 6.75 (br s, 1H), 4.64 (d, J = 5.7 Hz, 1H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 165.1, 164.5, 152.2, 151.8, 148.9, 144.2, 137.4, 132.0, 129.1, 128.8, 128.0, 127.8, 121.9, 120.8, 118.7, 118.5, 115.1, 110.5, 44.2; MS (ES + ) m/z 416.4 (M + 1).
EJEMPLO 5.2 Síntesis de N-bencil-2-(4-trifluoro-metil-benzoil-amino)-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en la preparación del Ejemplo 5, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar el cloruro de benzoílo con el cloruro de 4-(trifluoro-metil)-benzoílo, para reaccionar con 2-amino-A/-bencil-isonicotinamida, se obtuvo la A/-bencil-2-(4-trifluoro-metil-benzoil-amino)-isonicotinamida en un 60 por ciento de rendimiento: p.f. 181-183°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.92 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.32 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.38-7.15 (m, 5H), 6.98 (br s, 1H), 4.63 (d, J = 5.7 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 400.4 (M + 1).
EJEMPLO 5.3 Síntesis de N-bencil-2-(3-fenil-propanamido)-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en la preparación del Ejemplo 5, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar el cloruro de benzoílo con el cloruro de hidrocinamoílo, para reaccionar con 2-amino-N/-bencil-isonicotinamida, se obtuvo la N-bencil-2-(3-fenil-propanamido)-isonicotinamida en un 42 por ciento de rendimiento: p.f. 177-179°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 10.63 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.46-8.36 (m, 2H), 7.54-7.14 (m, 11H), 4.43 (s, 2H), 2.86-2.68 (m, 4H); MS (ES + ) m/z 360.6 (M + 1).
EJEMPLO 6 Síntesis de N-bencil-2-(2-fluoro-benzamido)-isonicotinamida A una solución de la 2-amino-A/-bencil-isonicotinamida (0.10 gramos, 0.44 milimoles), y 4-dimetil-amino-piridina (0.01 gramos, 0.08 milimoles) en piridina (3.0 mililitros), se le agregó cloruro de 2-fluoro-benzoílo (0.07 gramos, 0.44 milimoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se diluyó con dicloro-metano (25 mililitros), se lavó con agua (25 mililitros, 2 veces), y salmuera (10 mililitros). La solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo al 45 por ciento en hexanos, para dar la /V-bencil-2-(2-fluoro-benzamido)-isonicotinamida como un sólido incoloro (0.07 gramos, 44 por ciento): p.f. 175-176°C (hexanos/acetato de etilo); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.21 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.46-8.42 (m, 1H), 8.12-8.06 (m, 1H), 7.64-7.48 (m, 2H), 7.35-7.16 (m, 7H), 6.68 (s, 1H), 4.65 (d, J = 5.7 Hz, 2H); 3C RMN (CDCI3, 75 MHz) d 165.2, 162.1, 161.9, 158.8, 151.7, 148.8, 144.1, 137.5, 134.5, 134.4, 131.9, 128.8, 127.7, 125.1, 120.7, 118.8, 116.6, 116.3, 111.0, 44.2; MS (ES+) m/z 350.6 (M + 1).
EJEMPLO 6.1 Síntesis de N-bencil-2-(3-fluoro-benzamido)-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 6, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar el cloruro de 2-fluoro-benzoílo con el cloruro de 3-fluoro-benzoílo, para reaccionar con la 2-amino-/V-bencil-isonicotinamida, se obtuvo la A/-bencil-2-(3-fluoro-benzamido)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 44 por ciento de rendimiento: p.f. 140-143°C (hexanos/acetato de etilo); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.71 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.41-8.39 (m, 1H), 7.70-7.55 (m, 3H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.37-7.25 (m, 6H), 6.76-6.66 (m, 1H), 4.65 (d, J = 5.8 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 350.5 (M + 1). EJEMPLO 6.2 Síntesis de N -be ncil-2-(ciclopen ta n-carboxamido)-iso nicotina mida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 6, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar el cloruro de 2-fluoro-benzoílo con el cloruro de ciclopentan-carbonilo, para reaccionar con la 2-amino-/\/-bencil-isonicotinamida, se obtuvo la N-bencil-2-(ciclopentan-carboxamido)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 88 por ciento de rendimiento: p.f. 55-57°C (hexanos/acetato de etilo); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.91 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 6H), 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.82-2.80 (m, 1H), 1.22-0.82 (m, 8H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 175.7, 165.3, 152.2, 148.2, 144.1, 137.5, 128.7, 128.4, 127.9, 127.6, 118.2, 110.9, 46.4, 44.1, 30.3, 25.9; MS (ES + ) m/z 324.6 (M + 1).
EJEMPLO 6.3 Síntesis de N-bencil-2-(tiofen-2-carboxamido)-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 6, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar el cloruro de 2-fluoro-benzoílo con el cloruro de tiofen-2-carbonilo, para reaccionar con la 2-amino-/V-bencil-isonicotinamida, se obtuvo la A/-bencil-2-(tiofen-2-carboxamido)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 73 por ciento de rendimiento: p.f. 160-162°C (hexanos/acetato de etilo); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 11.07 (s, 1H), 9.32 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8.53-8.47. (m, 2H), 8.23-8.22 (m, 1H), 7.87 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.58-7.48 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 6H), 4.46 (d, J = 5.9 Hz, 2H); MS (ES + ) m/z 338.5 (M + 1).
EJEMPLO 6.4 Síntesis de N-bencil-2-(3-metoxi-benzamido)-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 6, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar el cloruro de 2-fluoro-benzoílo con el cloruro de 3-metoxi-benzoílo, para reaccionar con la 2-amino-/\/-bencil-isonicotinam¡da, se obtuvo A/-bencil-2-(3-metoxi-benzamido)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 46 por ciento de rendimiento: p.f. 95-96°C (hexanos/acetato de etilo); H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.88 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.43-7.25 (m, 8H), 7.11-7.07 (m, 1H), 6.80 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 165.8, 165.1, 160.0, 151.9, 148.6, 144.2, 137.4, 135.0, 129.9, 128.8, 128.0, 127.8, 118.9, 118.8, 118.6, 112.4, 110.5, 55.5, 44.2; MS (ES + ) m/z 362.5 (M + 1).
EJEMPLO 6.5 Síntesis de N-bencil-2-(4-metoxi-benzamido)-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 6, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar el cloruro de 2-fluoro-benzoílo con el cloruro de 4-metoxi-benzoílo, para reaccionar con la 2-amino-A/-bencil-isonicotinamida, se obtuvo la /V-bencil-2-(4-metoxi-benzamido)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 28 por ciento de rendimiento: p.f. 165-166°C (hexanos/acetato de etilo); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.91 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91-7.86 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 7.34-7.25 (m, 5H), 6.99-6.94 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.64 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H); MS (ES+) m/z 362.5 (M + 1).
EJEMPLO 6.6 Síntesis de N-bencil-2-(2-metoxi-benzamido)-isonícotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 6, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar el cloruro de 2- fluoro-benzoílo con el cloruro de 2-metoxi-benzoílo, para reaccionar con la 2-amino-/V-bencil-isonicotinamida, se obtuvo la A/-benc¡l-2-(2-metoxi-benzamido)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 76 por ciento de rendimiento: p.f. 205-207°C (hexanos/acetato de etilo); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 10.56 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.37-7.25 (m, 5H), 7.14-7.02 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.64 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H); MS (ES+) m/z 362.5 (M + 1).
EJEMPLO 6.7 Síntesis de 2-(1 -naftamido)-/V-bencil-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 6, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar el cloruro de 2-fluoro-benzoílo con el cloruro de 1-naftoílo, para reaccionar con la 2-amino-/V-bencil-isonicotinamida, se obtuvo la 2-(1 -naftamido)-\/-bencil-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 20 por ciento de rendimiento: p.f. 65-67°C (hexanos/acetato de etilo); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.70 (s, 1H), 8.72 (S, 1H), 8.29-8.22 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.97-7.84 (m, 1H), 7.76 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.50-7.31 (m, 7H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.08 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.7 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 382.5 (M + 1).
EJEMPLO 6.8 Síntesis de N-bencil-2-(3,5-difluoro-benzamido)-¡sonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 6, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar el cloruro de 2-fluoro-benzoílo con el cloruro de 3,5-difluoro-benzoílo, para reaccionar con la 2-amino-/V-bencil-isonicotinamida, se obtuvo la N-bencil-2-(3,5-difluoro-benzamido)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 68 por ciento de rendimiento: p.f. 185-187°C (hexanos/acetato de etilo); H RMN (300 Hz, CDCI3) d 11.16 (s, 1H), 9.35 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.54-8.50 (m, 2H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.58-7.47 (m, 2H), 7.31-7.21 (m, 5H), 4.46 (d, J = 5.9 Hz, 2H); MS (ES + ) m/z 368.5 (M + 1).
EJEMPLO 6.9 Síntesis de N-bencil-2-(2-cloro-5-fluoro-benzamido)-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 6, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar el cloruro de 2-fluoro-benzoílo con el cloruro de 2-cloro-5-fluoro-benzoílo, para reaccionar con la 2-amino-/V-bencil-isonicotinamida, se obtuvo la N-bencil-2-(2-cloro-5-fluoro-benzamido)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 57 por ciento de rendimiento: p.f. 180-181°C (hexanos/acetato de etilo); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) (9.15 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 6.6, 2.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.36-7.12 (m, 6H), 6.67 (s, 1H), 4.65 (d, J = 5.7 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 384.5 (M + 1).
EJEMPLO 6.10 Síntesis de N-bencil-2-(4-ciano-benzamido)-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 6, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar el cloruro de 2-fluoro-benzoílo con el cloruro de 4-ciano-benzoílo, para reaccionar con la 2-amino-A/-bencil-isonicotinamida, se obtuvo la A/-bencil-2-(4-ciano-benzamido)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 35 por ciento de rendimiento: p.f. 180-181°C (hexanos/acetato de etilo); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.97 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.41 (t, J = 5.0 Hz, -1H), 8.03-8.00 (m, 2H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 5H), 6.69 (m, 1H), 4.65 (d, J = 5.7 Hz, 2H); MS (ES + ) m/z 357.5 (M + 1).
EJEMPLO 6.11 Síntesis de N-bencil-2-(4-(dimetil-amino)-benzamido)-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 6, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar el cloruro de 2-fluoro-benzoílo con el cloruro de 4-(dimetil-amino)-benzoílo, para reaccionar con la 2-am¡no-/V-bencil-isonicotinamida, se obtuvo la N-bencil-2-(4-(dimetil-amino)-benzamido)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 7 por ciento de rendimiento: p.f. 160-165°C (hexanos/acetato de etilo); H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.49 (s, 1H), 9.28 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.36-7.16 (m, 5H), 6.70 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.96 (s, 6H); MS (ES+) m/z 375.5 (M + 1).
EJEMPLO 6.12 Síntesis de N-bencil-2-(2-ciclopropil-acetamido)-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 6, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar el cloruro de 2-fluoro-benzoílo con el cloruro de 2-ciclopropil-acetilo, para reaccionar con la 2-amino-/V-bencil-isonicotinamida, se obtuvo la N-bencil-2-(2-ciclopropil-acetamido)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 57 por ciento de rendimiento: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.59 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H); 7.53 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 5H), 6.87 (br s, 1H), 4.60 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.08-0.99 (m, 1H), 0.70- 0.62 (m, 2H), 0.25 (q, J = 4.9 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 310.6 (M + 1). EJEMPLO 6.13 Síntesis de N-bencil-2-(3-(metil-sulfonil)-benzamido)-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 6, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar el cloruro de 2-fluoro-benzoílo con el cloruro de 3-(metil-sulfonil)-benzoílo, para reaccionar con la 2-amino-A/-bencil-isonicotinamida, se obtuvo la N-bencil-2-(3-(metil-sulfonil)-benzamido)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 36 por ciento de rendimiento: p.f. 170-171°C (hexanos/acetato de etilo); H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.33 (s, 1H), 9.34 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52-8.50 (m, 2H), 8.30-8.27 (m, 1H), 8.11-8.08 (m, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 7.34-7.19 (m, 5H), 4.47 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H); MS (ES+) m/z 410.5 (M + 1).
EJEMPLO 6.14 Síntesis de N-bencil-2-(4-fluoro-benzamido)-isonicotinam¡da Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 6, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar el cloruro de 2-fluoro-benzoílo con el cloruro de 4-fluoro-benzoílo, para reaccionar con la 2-amino-/N/-bencil-isonicotinamida, se obtuvo la /\/-bencil-2-(4-fluoro-benzamido)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 27 por ciento de rendimiento: p.f. 170-171°C (hexanos/acetato de etilo); H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.70 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.95-7.88 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 5.7, 1.5 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 5H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.78-6.65 (m, 1H), 4.64 (d, J = 5.8 Hz, 2H); MS (ES + ) m/z 350.5 (M + 1).
EJEMPLO 6.15 Síntesis de N-bencil-2-(3-(trifluoro-metil)-benzamido)-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 6, haciendo las variaciones no críticas requeridas para reemplazar el cloruro de 2-fluoro-benzoílo con el cloruro de 3-(trifluoro-metil)-benzoílo, para reaccionar con la 2-amino-/V-bencil-isonicotinamida, se obtuvo la A/-bencil-2-(3-(trifluoro-met¡l)-benzamido)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 80 por ciento de rendimiento: p.f. 126-128°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 10.36 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.41-8.14 (m, 4H), 7.95-7.27 (m, 7H), 7.03 (s, 1H), 4.57 (d, J = 5.1 Hz, 2H); MS (ES + ) m/z 400.5 (M + 1).
EJEMPLO 6.16 Síntesis de N-bencil-2-(3-(trifluoro-metil)-benzamido)-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 6, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar el cloruro de 2-fluoro-benzoílo con el cloruro de 2-(trifluoro-metil)-benzoílo, para reaccionar con la 2-amino-A/-bencil-isonicotinamida, se obtuvo la N-bencil-2-(3-(trifluoro-metil)-benzamido)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 73 por ciento de rendimiento: p.f. 87-88°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 10.09 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.82-6.95 (m, 12H), 4.57 (d, J = 5.1 Hz, 2H); MS (ES + ) m/z 400.5 (M + 1).
EJEMPLO 6.17 Síntesis de 2-benzamido-/V-bencil-6-metoxi-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 6, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar el cloruro de 2-fluoro-benzoílo con el cloruro de benzoílo, para reaccionar con la 2-amino-/V-bencil-6-metoxi-isonicotinamida, se obtuvo la 2-benzamido-A/-bencil-6-metoxi-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 14 por ciento de rendimiento: p.f. 132-133°C; H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.43 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.57-7.43 (m, 3H), 7.34-7.23 (m, 5H), 6.98 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.57 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H); 3C RMN (300 MHz, CDCI3) d 165.6, 165.3, 163.6, 149.8, 147.0, 137.6, 133.8, 132.4, 128.9, 128.7, 127.9, 127.6, 127.1, 105.2, 102.4, 54.0, 44.1; MS (ES+) m/z 362.5 ( + 1).
EJEMPLO 7 Síntesis de 1-N-óxido de 2-benzamido-N-bencil-isonicotinamida A una solución de la 2-benzamido-/V-bencil-isonicotinamida (0.15 gramos, 0.43 milimoles) en cloroformo (20 mililitros), se le agregó ácido 3-cloroperoxi-benzoico (0.12 gramos, 0.53 milimoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se diluyó con acetato de etilo (30 mililitros), se lavó con una solución de tiosulfato de sodio al 10 por ciento (20 mililitros), una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 mililitros), agua (20 mililitros), y salmuera (20 mililitros). La solución orgánica se secó sobre sulfato anhidro, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, para dar el 1-N-óxido de 2-benzamido-N-bencil-isonicotinamida como un sólido incoloro (0.14 gramos, 90 por ciento): p.f. 198-201°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 10.79 (s, 1H), 8.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.98-7.85 (m, 2H), 7.63-7.28 (m, 9H), 6.89 (br s, 1H), 4.63 (d, J = 5.7 Hz, 2H); MS (ES + ) m/z 348.5 (M + 1).
EJEMPLO 8 Síntesis de 2-benzamido-/V-bencil-6-hidroxi-isonicotinamida A una solución de la 2-benzamido-v-bencil-6-metox¡-isonicotinamida (0.18 gramos, 0.50 milimoles), y yoduro de sodio (0.45 gramos, 3.00 milimoles) en acetonitrilo (10 mililitros), se le agregaron cloro-trimetil-silano (0.39 mililitros, 3.00 milimoles), y agua (0.1 mililitros) a 0°C. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, se apagó con metanol (10 mililitros), se agitó durante 10 minutos, y se concentró al vacío. El residuo se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (5 mililitros), y agua (5 mililitros). La solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró al vacío hasta obtener un volumen mínimo, y se trituró con acetato de etilo. El sólido se filtró y se secó al vacío, para dar la 2-benzam¡do-/V-benc¡l-6-hidroxi-isonicotinamida como un sólido incoloro (0.04 gramos, 20 por ciento): p.f. 257°C (descomposición); H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) d 11.07 (br s, 1H), 9.20 (br s, 1H), 8.46-6.59 (m, 12H), 4.37 (br s, 2H); MS (ES+) m/z 348.5 (M + 1).
EJEMPLO 9 Síntesis de A/-(4-(4-metil-4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-piridin-2-il)-benzamida A una solución del ácido 2-benzamido-isonicotínico (0.50 gramos, 2.06 milimoles) , y 1 ,2-diamino-propano (0.35 mil ilitros, 4. 1 2 milimoles) en 1 ,4-d ioxano (20 mililitros), se le ag regó oxicloru ro de fósforo (0.94 mililitros, 1 0.30 milimoles) por goteo, a temperatu ra ambiente, bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se puso a reflujo durante 15 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró al vacío a sequedad . El residuo se diluyó con u na solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 mililitros), se extrajo con dicloro-metano (50 mililitros, 4 veces) , se secó sobre sulfato de sodio an hidro, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatog rafía en columna eluyendo con acetato de etilo, seguido por una proporción de 9: 1 :0.1 de acetato de etilo, metanol y trietil-amina, para dar la /V-(4-(4-metil-4,5-d¡hidro-1 H-imidazol-2-il)-piridin-2-il)-benzamida como una espuma color amarillo pálido (0.1 7 gramos, 29 por ciento) : MS (ES+) m/z 281 .5 (M + 1 ) . EJEMPLO 9.1 Síntesis de /V-(4-(4-propil-4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-piridin-2-il)-benzamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 9, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar el 1,2-diamino-propano con el 1 ,2-diamino-pentano, para reaccionar con ácido 2-benzamido-isonicotínico, se obtuvo la /V-(4-(4-propil-4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-piridin-2-il)-benzamida en un 20 por ciento de rendimiento: MS (ES+) m/z 309.4 (M + 1).
EJEMPLO 9.2 Síntesis de A/-(4-(4-bencil-4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-piridin-2-il)-benzamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 9, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar el 1,2-diamino-propano con la (S)-3-fenil-propan-1 ,2-diamina, para reaccionar con ácido 2-benzamido-isonicotínico, se obtuvo la /v-(4-(4-bencil-4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-piridin-2-il)-benzamida en un 34 por ciento de rendimiento: MS (ES+) m/z 357.3 (M + 1).
EJEMPLO 9.3 Síntesis de /V-(4-(4-isobutil-4,5-dihidro-1/-/-imidazol-2-il)-piridin-2-il)-benzamida Siguiendo el procedim iento como se describe en el Ejem plo 9 , haciendo las variaciones req ueridas para reem plazar el 1 ,2-diam ino-propano con la (S)-4-metil-pentano-1 ,2-diamina, para reaccionar con ácido 2-benzamido-isonicotínico, se obtuvo la A/-(4-(4-isobutil-4,5-dihid ro-1 H-imidazol-2-il)-piridin-2-il)-benzamida en un 23 por ciento de rendimiento: MS (ES+) m/z 323.2 (M + 1 ) .
EJEMPLO 9.4 Síntesis de /V-(4-(4-(3,5-difluoro-bencil)-4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-piridin-2-il)-benzamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 9, haciendo las variaciones req ueridas para reemplazar el 1 ,2-diamino-propano con la 3-(3,5-difluoro-fenil)-propan-1 ,2-diamina, para reaccionar con ácido 2-benzamido-isonicotínico, se obtuvo la ?/-(4-(4-(3,5-difluoro-bencil)-4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-pirtdin-2-il)-benzamida en un rendimiento del 24 por ciento: MS (ES + ) m/z 393.2 (M + 1 ) .
EJEMPLO 9.5 Síntesis de /V-(4-(4-fenil-4,5-dih¡dro-1 H-imidazol-2-il)-piridin-2-il)-benzamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 9, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar el 1 ,2-diamino-propano con la 1 -fenil-etan-1 ,2-diamina, para reaccionar con ácido 2-benzamido-isonicotínico, se obtuvo la A/-(4-(4-fenil-4,5-dih¡dro-1 H-imidazol-2-il)-piridin-2-il)-benzamida en u n 1 7 por ciento de rendimiento: MS (ES+) m/z 343.3 (M + 1 ) .
EJEMPLO 10 Síntesis de A/-(4-(4-metil- 1 H-imidazol-2-il)-piridin-2-il)-benzamida A una solución de cloruro de oxalilo (0.06 mililitros, 0.72 milimoles) en dicloro-metano anhid ro (1 .0 mililitros), se le ag regó sulfóxido de dimetilo anhidro (0.09 mililitros, 1 .20 milimoles) por goteo a -78°C , bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó durante 10 minutos, seguido por la adición por goteo de una solución de A/-(4-(4-metil-4,5-dihid ro-1 H-imidazol-2-il)-pirid in-2-il)-benzamida (0.1 7 gramos, 0.60 milimoles) en dicloro- metano anhidro (1.5 mililitros). La mezcla de reacción se agitó durante 40 minutos, seguido por la adición de trietil-amina anhidra (0.33 mililitros, 2.38 milimoles), se calentó a temperatura ambiente durante 3 horas, y se dividió entre agua (15 mililitros), y dicloro-metano (25 mililitros). La capa acuosa se extrajo con dicloro-metano (25 mililitros, 2 veces). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo, seguido por metanol en acetato de etilo (proporción de 1:25), para dar la /V-(4-(4-metil-1/-/-imidazol-2-il)-piridin-2-il)-benzamida como un sólido incoloro (0.05 gramos, 38 por ciento): p.f. 133-135°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 12.70 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.08-8.03 (m, 2H), 7.64-7.49 (m, 4H), 6.95 (br s, 1H), 2.24 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CD3OD) d 168.5, 154.1, 149.8, 144.5, 140.8, 135.6, 133.4, 129.8, 128.8, 116.9, 111.4, 11.6; MS (ES+) m/z 279.4 (M + 1).
EJEMPLO 10.1 Síntesis de /V-(4-(4-propil-1 H-imidazol-2-M)-piridin-2-M)-benzam¡da Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 10, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la ?/-(4-(4-metil-4,5-dihidro-1 --imidazol-2-il)-piridín-2-il)-benzamida con la ?/-(4- (4-propil-4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-piridin-2-il)-benzamida, se obtuvo la /V-(4-(4-propil-1 H-imidazol-2-il)-pirid'in-2-il)-benzamida como un sólido incoloro en un 35 por ciento de rendimiento: p.f. 95-97°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.16 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.88-7.82 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.48-7.37 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 2.54 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.69-1.55 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 307.3 (M + 1).
EJEMPLO 10.2 Síntesis de A/-(4-(4-bencil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-2-il)-benzamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 10, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la ?/-(4-(4-metil-4,5-dihidro-1 H-¡midazol-2-il)-piridin-2-il)-benzamida con la ?/-(4-(4-bencil-4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-piridin-2-il)-benzamida, se obtuvo la /V-(4-(4-bencil-1 -/-imidazol-2-il)-piridin-2-il)-benzamida como un sólido incoloro en un 19 por ciento de rendimiento: p.f. 110-112°C; H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.96 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.18 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.30-7.14 (m, 5H), 6.81 (br s, 1H), 3.96 (s, 2H); MS (ES + ) m/z 355.3 (M + 1).
EJEMPLO 10.3 Síntesis de A/-(4-(4-isobutil-1 H-¡midazol-2-il)-piridin-2-¡l)-benzam¡da Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 10, haciendo las variaciones no críticas requeridas para reemplazar la ?/-(4-(4-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-piridin-2-il)-benzamida con la A7-(4-(4-isobutil-4,5-dihidro-1 -/-imidazol-2-il)-piridin-2-il)-benzamida, se obtuvo la /V-(4-(4-isobutil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-2-il)-benzamida como un sólido incoloro en un 36 por ciento de rendimiento: p.f. 103-105°C; 1H R N (300 MHz, CDCI3) d 9.07 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.59-7.40 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 2.45 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.98-1.79 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ES+) m/z 321.3 (M + 1). EJEMPLO 10.4 Síntesis de ?/-(4-(4- (3, 5-diflu oro-be ncil)-1 H-imidazol-2-il)-piridin-2-il)-benzamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 10, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la ?/-(4-(4- metil-4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-piridin-2-il)-benzamida con la ?/-(4-(4-(3,5-difluoro-bencil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-piridin-2-il)-benzamida, se obtuvo la A/-(4-(4-(3,5-d¡fluoro-bencil)-1 H-imidazol-2-il)-piridin-2-il)-benzamida como un sólido incoloro en 32 por ciento de rendimiento: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.98 (br s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.22 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.61-7.40 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 6.78-6.70 (m, 1H), 6.66-6.57 (m, 2H), 3.94 (s, 2H); MS (ES+) m/z 391.1 (M + 1).
EJEMPLO 10.5 Síntesis de /V-(4-(4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-2-il)-benzamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 10, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la ?/-(4-(4-metil-4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-piridin-2-il)-benzamida con la ?/-(4-(4-fenil-4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)-piridin-2-il)-benzamida, se obtuvo la A/-(4-(4-fenil-1 /--imidazol-2-il)-piridin-2-il)-benzamida como un sólido incoloro en 13 por ciento de rendimiento: p.f. 265-267°C; H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) d 13.14 (br s, 1H), 10.88 (br s; 1H), 8.81 (s 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.10-8.05 (m, 2H), 7.93-7.88 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 7.65-7.36 (m, 6H), 7.28-7.21 (m, 1H); 3C RMN (75 MHz, DMSO-de) d 165.9, 152.8, 148.5, 143.6, 141.9, 139.1, 134.1, 134.0, 131.9, 128.5, 128.4, 127.9, 126.5, 124.5, 115.8, 115.2, 110.0; MS (ES + ) m/z 341.3 (M + 1).
EJEMPLO 11 Síntesis de A/-(4-(5-fenil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)-piridin-2-il)-benzamida A una solución de /V-(4-(2-benzoil-hidrazin-carbonil)-piridin-2-il)-benzamida (0.10 gramos, 0.27 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros), se le agregó hidróxido de (metoxi-carbonil-sulfamoil)-trietil-amonio (0.35 gramos, 0.63 milimoles) a temperatura ambiente. La solución resultante se puso a reflujo durante 7 horas, y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, para dar la A/-(4-(5-fenil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)-piridin-2-il)-benzamida (0.03 gramos 32 por ciento): p.f. 151-155°C; H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.03-9.00 (m, 2H), 8.41 (br s, 1H), 8.19-7.97 (m, 2H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.84-7.83 (m, 1H), 7.61-7.48 (m, 6H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 168.1, 167.6, 164.9, 154.7, 151.1, 135.9, 135.4, 134.7, 134.3, 131.3, 131.1, 129.4, 127.3, 125.4, 119.0, 112.9; MS (ES+) m/z 343.5 (M + 1).
EJEMPLO 11.1 Síntesis de A/-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-piridin-2-il]-benzamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 11, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la ?/-(4-(2-benzoil-hidrazin-carbonil)-piridin-2-il)-benzamida con la ?/-(4-(2-(2-fenil-acetil)-hidrazin-carbonil)-piridin-2-il)-benzamida, para reaccionar con hidróxido de (metoxi-carbonil-sulfamoil)-trietil-amonio, se obtuvo la /V-[4-(5-bencil-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-piridin-2-il]-benzamida como un sólido incoloro en un 17 por ciento de rendimiento: p.f. 187-189°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.14 (br s, 1H), 8.94 (br s, 1H), 8.36 (br s, 1H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.73 (br s, 1H), 7.55-7.51 (m, 3H), 7.39-7.20 (m, 5H), 4.29 (s, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 166.6, 166.0, 163.5, 152.4, 148.4, 133.6, 133.4, 132.7, 129.1, 128.9, 128.8, 127.7, 127.4, 116.9, 111.3, 31.9; MS (ES + ) m/z 357.2 (M + 1).
EJEMPLO 12 Síntesis de A/-[4-(3-bencil-[1 ,2,4]-oxadiazol-5-il)-piridin-2-il]-benzamida A una solución de ácido 2-benzamido-isonicotínico (0.35 gramos, 1.44 milimoles), y A/,A/-dimetil-formamida (0.1 mililitros) en dicloro-metano (5 mililitros), se le agregó cloruro de oxalilo (0.15 mililitros, 1.73 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en N,N-dimetil-formamida (2 mililitros), y se agregó a una solución de /V'-hidroxi-2-fenil-acetimidamida (0.24 gramos, 1.59 milimoles), y piridina (0.3 mililitros, 3.70 milimoles) en N,N-dimetil-formam¡da (1 mililitro) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se diluyó con acetato de etilo (40 mililitros), se lavó con agua (20 mililitros), y salmuera (20 mililitros). La solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en tolueno (10 mililitros), seguido por la adición de hidróxido de (metoxi-carbonil-sulfamoil)-trietil-amonio (0.53 gramos, 2.16 milimoles). La mezcla se puso a reflujo durante 1 hora, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, para dar la A/-[4-(3-bencil-[1 ,2,4]-oxadiazol-5-il)-piridin-2-il]-benzamida como un sólido incoloro (0.06 gramos, 12 por ciento): p.f. 150-151°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.06 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.46 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.94-7.91 (m, 2H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.62-7.48 (m, 3H), 7.39-7.24 (m, 5H), 4.16 (s, 2H); MS (ES+) m/z 357.5 (M + 1).
EJEMPLO 13 Síntesis de 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-/V-metil isonicotinamida A una solución del ácido 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotínico (0.18 gramos, 0.56 milimoles), y 4-metil-morfolina (0.12 gramos, 1.18 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (15 mililitros), se le agregó cloroformato de isobutilo (0.10 gramos, 0.69 milimoles) a 0°C. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, seguido por la adición de clorhidrato de metil-amina (0.08 gramos, 1.12 milimoles), y 4-metil-morfolina (0.06 gramos, 0.56 milimoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 17 horas, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, para dar la 2-(3-(4-flu oro-be ncil)-2-oxo-imidazo lid i n-1 -il)-A/-metil-isonicotinamida como un sólido incoloro (0.08 gramos, 43 por ciento): p.f. 118-120°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.54 (s, 1H), 8.36-8.34 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.06-6.99 (m, 2H), 6.47 (br s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.07-4.01 (m, 2H), 3.40-3.35 (m, 2H), 2.98 (d, J = 4.8 Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 166.5, 153.0, 148.4, 143.1, 132.1, 129.9, 129.8, 116.1, 115.9, 115.6, 108.8, 47.3, 41.3, 41.0, 26.8; MS (ES+) m/z 329.2 (M + 1).
EJEMPLO 14 Síntesis de 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1-il)-/V-(oxazol-4-il-metil)-isonicotinamida Una solución del ácido 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-i m i d a z o I i d ? n - 1 - i 1 ) - i s o n i c o t i n i c o (0.35 gramos, 1.11 milimoles), di-isopropil-etil-amina (0.86 gramos, 6.66 milimoles), monohidrato de 1-hidroxi-benzotriazol (0.39 gramos, 2.89 milimoles), y clorhidrato de 1 -(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-carbodi-imida (0.28 gramos, 1.44 mili-mbles) en ?,?-dimetil-formamida anhidra (10.0 mililitros) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, seguido por la adición de oxazol-4-il-metanamina (0.23 gramos, 1.67 milimoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas, y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (60 mililitros), se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 mililitros), agua (10 mililitros, 2 veces), y salmuera (10 mililitros). La solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, para dar la 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-A/-(oxazol-4-il-metil)-iso-nicotinamida como un sólido incoloro (0.21 gramos, 49 por ciento): p.f. 197-199°C; H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.15 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.37-8.30 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.35-7.06 (m, 5H), 4.49-4.33 (m, 4H), 3.93 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.37-3.25 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-c/6) d 165.6, 163.6, 160.4, 156.8, 153.5, 152.5, 148.4, 143.3, 137.8, 136.6, 133.6, 133.6, 130.4, 130.3, 116.0, 115.7, 115.2, 110.5, 46.6, 41.6, 35.7; MS (ES+) m/z 396.3 (M + 1).
EJEMPLO 14.1 Síntesis de 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-/V-(tiazol-5- il-metil)-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 14, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la oxazol-4-il-metanamina con la tiazol-5-il-metanamina, para reaccionar con ácido 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotínico, se obtuvo la 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-/V-(tiazol-5-il-metil)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 43 por ciento de rendimiento: p.f. 148-150°C; H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.39 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.35-7.29 (m, 3H), 7.19-7.13 (m, 2H), 4.64 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.93 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 8.0 Hz, 2H); MS (ES + ) m/z 412.0 (M + 1).
EJEMPLO 14.2 Síntesis de 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-A/-((5-metil-p i razm-2-il)-metil)-¡ so nicotina mida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 14, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la oxazol-4-il-metanamina con la (5-metil-pirazin-2-il)-metanamina, para reaccionar con ácido 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotínico, se obtuvo la 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -?)-?/-((5-metil-pirazin-2-il)-metil)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un rendimiento del 39 por ciento: p.f. 169-171°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.65 (s, 1H), 8.52 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.39-8.35 (m, 2H), 7.46 (br s, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 2H), 4.74 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.04 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H); MS (ES+) m/z 421.1 (M + 1). EJEMPLO 14.3 Síntesis de 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-/V-(tiazol-2-il-metil)-iso nicotina mida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 14, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la oxazol-4-il-metanamina con la tiazol-2-il-metanamina, para reaccionar con ácido 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotínico, se obtuvo la 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-/V-(tiazol-2-il-metil)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 88 por ciento de rendimiento: p.f. 123-125°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.64 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.39-7.21 (m, 5H), 7.04-6.99 (m, 2H), 4.93 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.02 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 8.1 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 411.9 (M + 1). EJEMPLO 14.4 Síntesis de 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-/V-(oxazol- 2-¡l-metil)-isonicotinam¡da Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 14, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la oxazol-4-il-metanamina con la oxazol-2-il-metanamina, para reaccionar con ácido 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1-il)-isonicotínico, se obtuvo la 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-/V-(oxazol-2-il-metil)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 49 por ciento de rendimiento: p.f. 148-150°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.36 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.36-7.31 (m, 3H), 7.18-7.07 (m, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.94 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 8.0 Hz, 2H); MS (ES + ) m/z 396.0 (M + 1).
EJEMPLO 14.5 Síntesis de 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -?)-?/-((1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-metil)-ison¡cotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 14, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la oxazol-4-il-metanamina con la (1-metil-1H-imidazol-4-il)-metanamina, para reaccionar con ácido 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)- ¡sonicotínico, se obtuvo la 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-/V-((1-metil-1H-imidazol-4-il)-metil)-ison¡cotinamida como un sólido incoloro en un 52 por ciento de rendimiento: p.f. 174-176°C; H RMN (300 MHz, DMSO-cí6) d 9.01 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35-7.31 (m, 3H), 7.19-7.12 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.28 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.34 (t, J = 8.1 Hz, 2H); MS (ES + ) m/z 409.1 (M + 1).
EJEMPLO 14.6 Síntesis de 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1-il)-A/-((1-metil-1 H-pirazol-3-il)-metil)-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 14, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la oxazol-4-il-metanamina con la (1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-metanamina, para reaccionar con ácido 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotínico, se obtuvo la 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-A/-((1 -metil-1 /--pirazol-3-il)-metil)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 30 por ciento de rendimiento: p.f. 79-81°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.57 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.37(dd, J = 5.1 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 3H), 7.03-6.91 (m, 3H), 6.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.02 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.34 (t, J = 8.1 Hz, 2H); MS (ES + ) m/z 408.8 (M + 1).
EJEMPLO 14.7 Síntesis de 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-/V-((1 ,3,5-t r¡ metí I- 1 H-p i razol-4-il)-metil)-iso nicotina mida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 14, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la oxazol-4-il-metanamina con la (1 ,3,5-trimetil-1 /-/-pirazol-4-il)-metanamina, para reaccionar con ácido 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotínico, se obtuvo la 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolid¡n-1 -il)-A/-((1 , 3, 5-trimetil- 1 /--pirazol-4-il)-metil)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 67 por ciento de rendimiento: p.f. 179-181°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.48 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.37(dd, J = 5.1 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.03-6.97 (m, 2H), 6.35 (br s, 1H), 4.40-4.36 (m, 4H), 4.01 (t, J = 8.1 Hz, 2H)!, 3.68 (s, 3H), 3.34 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.19 (s, 3H); MS (ES+) m/z 436.8 (M + 1).
EJEMPLO 14.8 Síntesis de 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1-il)-/\/-((1 -metil-1 H-p razo l-4-i l)-met i l)-isonicotin amida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 14, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la oxazol-4-il-metanamina con la (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-metanam¡na, para reaccionar con ácido 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotínico, se obtuvo la 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-/V-((1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-metil)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 23 por ciento de rendimiento: p.f. 165-166°C; H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.52 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 3H), 7.21-1.22 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.70 (br s, 1H), 4.45-4.41 (m, 4H), 4.03 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.36 (t, J = 8.1 Hz, 2H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 165.5, 164.0, 160.7, 157.0, 152.9, 148.2, 143.0, 138.9, 132.1, 132.0, 129.9, 129.8, 116.0, 115.9, 115.6, 109.0, 47.2, 41.3, 41.0, 39.0, 34.5; MS (ES + ) m/z 408.9 (M + 1).
EJEMPLO 14.9 Síntesis de ?/-((1 H-pirazol-3-il)-metil)-2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -i l)-iso nicotina mida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 14, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la oxazol-4-il-metanamina con la (1 /--pirazol-3-il)-metanamina, para reaccionar con ácido 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1-il)-isonicotínico, se obtuvo la A/-((1H-pirazol-3-il)-metil)-2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo- ¡midazolidin-1 -il)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 23 por ciento de rendimiento: p.f. 178-180°C; H RMN (300 Hz, CDCI3) d 8.60 (s, 1H), 8.33-8.24 (m, 2H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.32-7.17 (m, 3H), 7.04-6.94 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.70 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.03 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 8.1 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 394.9 (M + 1).
EJEMPLO 14.10 Síntesis de 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1-il)-/V-((5-metil-isoxazol-3-il)-metil)-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 14, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la oxazol-4-il-metanamina con la (5-metil-isoxazol-3-il)-metanamina, , para reaccionar con ácido 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotínico, se obtuvo la 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-/V-((5-metil-isoxazol-3-il)-metil)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 55 por ciento de rendimiento: p.f. 153-155°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.59 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.07-6.99 (m, 3H), 6.01 (s, 1H), 4.63 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.03 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H); MS (ES+) m/z 409.9 (M + 1).
EJEMPLO 14.11 Síntesis de ?/-((1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-metil)-2-(3-(4-fluoro- bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -M)-isonicotin amida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 14, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la oxazol-4-il-metanamina con la (1 ,5-dimetil-1 /--pirazol-3-il)-metanamina, para reaccionar con ácido 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotínico, se obtuvo la ?/-((1 ,5-dimetil-1 --pirazol-3-il)-metil)-2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 70 por ciento de rendimiento: p.f. 150-152°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.57 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.05-6.97 (m, 2H), 6.87 (br s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.53 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.02 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.35 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H); MS (ES + ) m/z 422.9 (M + 1).
EJEMPLO 14.12 Síntesis de ( )-2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 - \)-N-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 14, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la oxazol-4-il-metanamina con el (f?)-2-amino-1 -fenil-etanol, para reaccionar con ácido 2-(3-(4-f!uoro-benc¡l)-2-oxo-imidazolidin-1-il)-isonicotínico, se obtuvo la (R)-2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1-il)-/V-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 49 por ciento de rendimiento: p.f. 97-99°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.49 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.39-7.16 (m, 8H), 7.02-6.96 (m, 2H), 5.00 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.36-4.27 (m, 3H), 4.03-3.87 (m, 3H), 3.46-3.31 (m, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 166.7, 164.0, 160.8, 156.9, 152.6, 148.0, 143.2, 141.9, 131.9, 131.9, 129.9, 129.8, 128.5, 127.8, 125.8, 116.2, 115.9, 115.6, 109.5, 48.1, 47.2, 41.4, 41.0; MS (ES+) m/z 434.7 (M + 1).
EJEMPLO 14.13 Síntesis de 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-¡midazolidin-1-il)-A/-((2^met¡l-tiazol-4-il)-metil)-iso nicotina mida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 14, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la oxazol-4-il-metanamina con la (2-metil-tiazol-4-il)-metanamina, para reaccionar con ácido 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotínico, se obtuvo la 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1-il)-/V-((2-metil-tiazol-4-il)-metil)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 26 por ciento de rendimiento: p.f. 76-78°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.60 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 4H), 4.66 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.03 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H); MS (ES+) m/z 425.8 (M + 1).
EJEMPLO 14.14 Síntesis de 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-/V-(isoxazol-3-il-metil)-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 14, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la oxazol-4-il-metanamina con el metanaminato de isoxazol-3-ilo para reaccionar con ácido 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotínico, se obtuvo la 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 - \)-N-(isoxazol-3-il-metil)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 53 por ciento de rendimiento: p.f. 127-129°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.61 (s, 1H), 8.37-8.34 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 5.1 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 3H), 6.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.03 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 8.1 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 395.7 (M + 1).
EJEMPLO 14.15 Síntesis de 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-/V-((2-(trifluoro-metil)-tiazol-4-il)-mettl)-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 14, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la oxazol-4-il-metanamina con la (2-(trifluoro-metil)-tiazol-4-il)-metanamina, para reaccionar con ácido 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotínico, se obtuvo la 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -i I )-N- ((2-(trifluoro-met i l)-tiazol-4-il)-metil)-iso nicotina mida como un sólido incoloro en un 30 por ciento de rendimiento: p.f. 66-68°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.68 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.17-6.99 (m, 3H), 4.78 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.03 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 8.0 Hz, 2H); MS (ES + ) m/z 479.8 (M + 1).
EJEMPLO 14.16 Síntesis de 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1-il)-/V-((4-metil-2-fen¡l-t¡azol-5-il)-met¡l)-isonicotin amida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 14, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la oxazol-4-il-metanamina con la (4-metil-2-fenil-tiazol-5-il)-metanamina, para reaccionar con ácido 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1-il)-isonicotínico, se obtuvo la 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-A/-((4-metil-2-fenil-tiazol-5-il)-metil)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 53 por ciento de rendimiento: p.f. 182-184°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.57 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.87-7.84 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 4H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.03-6.93 (m, 3H), 4.75 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.02 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H); 13C R N (75 Hz, CDCI3) d 166.1, 165.6, 164.0, 160.7, 157.0, 153.0, 151.1, 148.5, 142.4, 133.6, 132.0,129.9, 129.8, 128.9, 127.7, 126.4, 116.0, 115.8, 115.6, 109.0, 47.2, 41.3, 41.0, 35.8, 15.3; MS (ES + ) m/z 501.9 (M + 1).
EJEMPLO 15 Síntesis de N-bencil-2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotinamida Una solución de 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotinato de metilo (0.26 gramos, 0.78 milimoles), y cianuro de sodio (78 miligramos, 1.56 milimoles) en bencil-amina (5.0 mililitros) se agitó a 95°C durante 16 horas, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con el 0 al 90 por ciento de acetato de etilo en hexanos, para dar la A/-bencil-2-(3-(4-fl uoro-bencil)-2-oxo-imidazol id i n-1 -i l)-iso nicotina mida como un sólido incoloro (0.19 gramos, rendimiento 59 por ciento): p.f. 167-169°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.57 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.42-7.18 (m, 8H), 7.08-6.98 (m, 2H), 6.79 (br s, 1H), 4.62 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.03 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 7.8 Hz, 2H)¡ 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 165.7, 164.0, 160.7, 157.0, 153.0, 148.4, 143.0, 137.7, 132.1, 132.0, 129.9, 129.8, 128.8, 128.0, 127.7, 116.1, 115.8, 115.6, 109.0, 47.2, 44.2, 41.3, 41.0; MS (ES + ) m/z 405.2 (M + 1).
EJEMPLO 15.1 Síntesis de 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-A/-(piridin-3-il-metil)-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 15, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la bencil-amina con la piridin-3-il-metanamina, para reaccionar con 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotinato de metilo, se obtuvo la 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-/\/-(piridin-3-il-metil)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un rendimiento del 39 por ciento: p.f. 153-155°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.29 (br, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.44-8.42 (m, 1H), 8.37 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 4H), 7.18-7.13 (ni, 2H), 4.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.93 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.38-3.34 (m, 2H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 165.8, 156.8, 153.5, 149.3, 148.7, 148.5, 143.2, 135.7, 135.1, 133.6, 133.6, 130.4, 130.3, 124.0, 116.0, 115.7, 115.2, 110.4, 46.6, 41.6, 41.2, 41.0; MS (ES + ) m/z 406.2 (M + 1).
EJEMPLO 15.2 Síntesis de 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-/V-(p¡ridin-4-il-metil)-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 15, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la bencil-amina con la piridin-4-il-metanamina, para reaccionar con 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotinato de metilo, se obtuvo la 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-/V-(piridin-4-il-metil)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 42 por ciento de rendimiento: p.f. 205-207°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) d 9.33 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.49-8.47 (m, 2H), 8.39 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 5H), 7.18-7.13 (m, 2H), 4.47 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.38-3.32 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-ds) d 165.9, 160.4, 156.8, 153.6, 150.1, 148.6, 143.1, 133.6, 133.6, 130.4, 130.3, 122.6, 116.0, 115.7, 115.2, 110.4, 46.6, 42.3, 41.6, 41.2; MS (ES+) m/z 406.0.
EJEMPLO 15.3 Síntesis de diclorhidrato de 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-N-(piridin-2-il-metil)-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 15, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la bencil-amina con la piridin-2-il-metanamina, para reaccionar con 2-(3-(4-fluoro- bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotinato de metilo, se obtuvo el diclorhidrato de 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-N-(piridin-2-il-metil)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 45 por ciento de rendimiento: p.f. 141-143°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 9.71 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.56-8.41 (m, 2H), 7.99-7.87 (m, 2H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.35-7.26 (m, 2H), 7.18-7.23 (m, 2H), 4.83 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 7.8 Hz, 2H); MS (ES + ) m/z 406.2 (M + 1).
EJEMPLO 15.4 Síntesis de /V-(4-fluoro-bencil)-2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1-il)-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 15, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la bencil-amina con 4-fluoro-bencil-amina-etanamina, para reaccionar con 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1-il)-isonicotinato de metilo, se obtuvo la /V-(4-fluorobencil)-2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin- -il)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 50 por ciento de rendimiento: p.f. 173-175°C; H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.57 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.31-7.21 (m, 4H), 7.04-6.96 (m, 4H), 6.84 (br s, 1H), 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.03 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 8.1 Hz, 2H); MS (ES + ) m/z 423.2 (M + 1).
EJEMPLO 15.5 Síntesis de A/-(ciclopropil-metil)-2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 15, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la bencil-amina con la ciclopropil-metanamina, para reaccionar con 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotinato de metilo, se obtuvo la A/-(ciclopropil-metil)-2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 54 por ciento de rendimiento: p.f. 135-137°C; H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.57 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.50 (br s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.07-4.02 (m, 2H), 3.46-3.26 (m, 4H), 1.08-0.97 (m, 1H), 0.56-0.50 (m, 2H), 0.28-0.23 (m, 2H); MS (ES+) m/z 369.2 (M + 1).
EJEMPLO 15.6 Síntesis de 2-(3-(ciclopropil-metil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-/V-(4-fl u o ro-bencil)-iso nicotina mida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 15, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la bencil-amina con la 4-fluoro-bencil-amina, para reaccionar con 2-(3-(ciclopropil-metil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotinato de metilo, se obtuvo la 2-(3-(ciclopropil-metil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-A/-(4-fluoro-bencil)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 77 por ciento de rendimiento: p.f. 150-151°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.53 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.01-6.91 (m, 3H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.13 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 99-0.85 (m, 1H), 0.59-0.51 (m, 2H), 0.24-0.19 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 165.7, 163.9, 160.6, 156.9, 153.1, 148.0, 133.6, 133.6, 129.8, 129.7, 115.9, 115.7, 115.4, 108.9, 48.6, 43.4, 41.6, 41.5, 9.0, 3.4; MS (ES+) m/z 369.3 (M + 1).
EJEMPLO 15.7 Síntesis de /V-(2-ciclopropil-etil)-2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-¡ m id azo I id i n-1-¡l)-iso nicotina mida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 15, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la bencil-amina con la 2-ciclopropil-etanamina, para reaccionar con 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotinato de metilo, se obtuvo la A/-(2-ciclopropil-etil)-2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 70 por ciento de rendimiento: p.f. 123-125°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.56 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.52 (br s, 1H), 4.44 (s, 2H)/4.05 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.55-3.49 (m, 2H), 3.37 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.54-1.47 (m, 2H), 0.77-0.64 (m, 1H), 0.53-0.45 (m, 2H), 0.11-0.02 (m, 2H); MS (ES + ) m/z 383.3 (M + 1).
EJEMPLO 15.8 Síntesis de N-bencil-2-(3-(ciclopropil-metil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 15, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar el 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotinato de metilo con el 2-(3-(ciclopropil-metil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotinato de metilo, para reaccionar con bencil-amina, se obtuvo la A/-bencil-2-(3-(ciclopropil-metil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 31 por ciento de rendimiento: p.f. 121-123°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.54 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 5H), 6.73 (br s, 1H), 4.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.14 (d, J - 6.9 Hz, 2H), 1.00-0.87 (m, 1H), 0.57-0.51 (m, 2H), 0.24-0.19 (m, 2H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 165.7, 156.9, 153.2, 148.2, 142.9, 137.7, 128.8, 128.0, 127.7, 115.9, 108.8, 48.6, 44.2, 41.6, 41.5, 31.0, 9.0, 3.4; MS (ES + ) m/z 351.3 (M + 1).
EJEMPLO 15.9 Síntesis de 2-(3-(ciclopropil-metil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-/V-(piridin-3-il-metil)-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 15, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar el 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1-il)-isonicotinato de metilo con el 2-(3-(ciclopropil-metil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotinato de metilo, para reaccionar con piridin-3-il-metanamina, se obtuvo la 2-(3-(ciclopropil-metil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-/\/-(piridin-3-il-metil)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 46 por ciento de rendimiento: p.f. 122-123°C; H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.28 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 8.54-8.50 (m, 2H), 8.43-8.41 (m, 1H), 8.36 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 4.45 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 0.96-0.85 (m, 1H), 0.48-0.42 (m, 2H), 0.21-0.15 (m, 2H); MS (ES+) m/z 352.2 (M + 1).
EJEMPLO 15.10 Síntesis de 2-(3-(ciclopropil-metil)-2-oxo-imidazolidin-1-it)-//-(piridin-2-il-metil)-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 15, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar el 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotinato de metilo con el 2-(3-(ciclopropil-metil)-2-oxoimidazolidin-1 -il)-¡son ¡cotí nato de metilo, para reaccionar con piridin-2-il-metanamina, se obtuvo la 2-(3-(ciclopropil-metil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-A/-(piridin-2-il-metil)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 71 por ciento de rendimiento: p.f. 122-123°C; H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.64 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.77-7.63 (m, 2H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 1H), 4.74 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.16 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.00-0.87 (m, 1H), 0.57-0.50 (m, 2H), 0.25-0.20 (m, 2H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 166.1, 156.9, 155.7, 153.3, 148.4, 148.2, 142.9, 137.6, 122.7, 122.6, 115.5, 109.5, 48.6, 44.5, 41.6, 41.5, 9.1, 3.4; MS (ES+) m/z 352.3 (M + 1).
EJEMPLO 15.11 Síntesis de 2-(3-(ciclopropil-metil)-2-oxo-im¡dazol¡din-1 -M)-/V-(p¡ridin-4-il-metil)-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 15, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar el 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotinato de metilo con el 2-(3-(ciclopropil-metil)-2-oxoimidazolidin-1-il)-isonicotinato de metilo, para reaccionar con piridin-4-il-metanamina, se obtuvo la 2-(3-(ciclopropil-metil)-2-oxo-imidazolidin-1-il)-A/-(piridin-4-il-metil)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 60 por ciento de rendimiento: p.f. 160-162°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-c6) d 8.7-8.52 (m, 3H), 8.37 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.31-7.15 (m, 3H), 4.60 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.13 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 0.99-0.91 (m, 1H), 0.60-0.49 (m, 2H), 0.29-0.15 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 166.2, 156.9, 153.2, 149.8, 148.5, 147.3, 142.2, 122.5, 115.8, 108.8, 48.6, 42.8, 41.6, 41.5, 9.0, 3.4; MS (ES + ) m/z 352.3 (M + 1).
EJEMPLO 15.12 Síntesis de 2-(3-(ciclopropil-metil)-2-oxo-imidazolidin-1 -?)-?/-(3,4-difluoro-bencil)-iso nicotina mida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 15, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar el 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotinato de metilo con 2-(3-(ciclopropil-metil)-2-oxo-im¡dazolidin-1 -il)-isonicotinato de metilo para reaccionar con 3,4-difluoro-bencil-amina, la 2-(3-(ciclopropil-metil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-/V-(3,4-difluoro-benc¡l)-isonicotinamida se obtuvo como un sólido incoloro en un 49 por ciento de rendimiento: p.f. 134-136°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.54 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.17-7.00 (m, 4H), 4.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.00-0.87 (m, 1H), 0.58-0.52 (m, 2H), 0.24-0.19 (m, 2H); MS (ES+) m/z 387.3 ( + 1).
EJEMPLO 15.13 Síntesis de N-bencil-2-(1 -(ciclopropil-metil)-5-oxo-1 H-1 ,2,4-triazol-4 (5H)-il)-iso nicotina mida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 15, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar el 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotinato de metilo con el 2-(1-(ciclopropil-metil)-5-oxo-1 H-1 ,2,4-triazol-4(5H)-il)-isonicotinato de metilo, para reaccionar con bencil-amina, se obtuvo la A/-bencil-2-(1 -(ciclo p ropi l-metil)-5-oxo-1 H-1 ,2,4-triazol-4(5H)-il)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 38 por ciento de rendimiento: p.f. 137-13á°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.58 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.36-7.23 (m, 5H), 6.85 (br s, 1H), 4.62 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.29-1.16 (m, 1H), 0.59-0.53 (m, 2H), 0.40-0.35 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 164.5, 151.2, 149.3, 147.9, 144.6, 137.3, 132.2, 128.9, 128.1, 127.9, 120.7, 109.3, 50.2, 44.4, 10.2, 3.6; MS (ES + ) m/z ' 350.3 (M + 1).
EJEMPLO 15.14 Síntesis de /V-(3,4-difluoro-bencil)-2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo- imidazolidin-1-il)-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 15, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la bencil-amina con la 3,4-difluoro-bencil-amina, para reaccionar con 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotinato de metilo, se obtuvo la /N/-(3,4-difluoro-bencil)-2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 34 por ciento de rendimiento: p.f. 182-183°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.57 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.24-6.99 (m, 9H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.04 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 8.1 Hz, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 165.7, 157.0, 153.0, 148.4, 142.6, 131.9, 129.9, 129.7, 123.9, 117.6, 117.4, 117.0, 116.8, 116.1, 115.9, 115.6, 108.9, 47.2, 43.1, 41.3, 41.1; MS (ES + ) m/z 440.9 (M + 1).
EJEMPLO 15.15 Síntesis de A/-(4-fluoro-bencil)-2-(2-oxo-3-(piridin-2-il-metil)-imidazolidin-1 - il)-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 15, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la bencil-amina con la 4-fluoro-bencM-amina, para reaccionar con 2-(2-oxo-3-(piridin-2-il-metil)-imidazolidin-1-il)-isonicotinato de metilo, se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro en un 52 por ciento de rendimiento: p.f. 141-142°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.56-8.53 (m, 2H), 8.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.68-6.86 (m, 9H), 4.57-4.54 (m, 4H), 4.06 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 8.0 Hz, 2H); MS (ES + ) m/z 405.7 (M + 1).
EJEMPLO 15.16 Síntesis de A/-(4-fluoro-bencil)-2-(2-oxo-3-(piridin-4-il-metil)-imidazolidin-1 -il)-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 15, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la bencil-amina con la 4-fluoro-bencil-amina, para reaccionar con 2-(2-oxo-3-(piridin-4-il-metil)-imidazol¡din-1-¡l)-isonicotinato de metilo, se obtuvo la ?/-(4-fluoro-bencil)-2-(2-oxo-3-(piridin-4-il-metil)-imidazolidin-1-il)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 48 por ciento de rendimiento: p.f. 161-163°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.67-8.50 (m, 3H), 8.37 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.49-7.20 (m, 5H), 7.02-6.96 (m, 2H), 6.84 (br s, 1H), 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.09 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 8.1 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 405.8 (M + 1). EJEMPLO 15.17 Síntesis de /V-(3,4-difluoro-bencil)-2-(2-oxo-3-(p¡rid¡n-3-il-metil)-! imidazolidin-1-il)-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 15, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la bencil-amina con la 3,4-difluoro-bencil-amina, para reaccionar con 2-(2-oxo-3-(piridin-3-il-metil)-imidazolidin-1 -il)-isonicotinato de metilo, se obtuvo la A/-(3,4-difluoro-bencil)-2-(2-oxo-3-(p¡ridin-3-il-metil)-imidazolidin-1 -il)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 59 por ciento de rendimiento: p.f. 178-180°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.63-8.53 (m, 3H), 8.36 (dd, J = 5.4, 0.6 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.17-7.03 (m, 4H), 4.61 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.05 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 8.1 Hz, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 165.8, 157.0, 152.9, 149.5, 149.4, 148.5, 142.6, 135.8, 134.9, 131.9, 123.9, 123.8, 117.6, 117.4, 117.0, 116.8, 116.1, 108.9, 45.5, 43.1, 41.3, 41.2; MS (ES + ) m/z 423.9 (M + 1).
EJEMPLO 15.18 Síntesis de /V-(3,4-difluoro-bencil)-2-(2-oxo-3-(pirid¡n-2-M-metil)-imidazolidin-1-il)-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 15, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar la bencil-amina con la 3,4-difluoro-bencil-amina, para reaccionar con 2-(2-oxo-3-(piridin-2-il-metil)-imidazolidin-1 -il)-isonicotinato, se obtuvo la ?/-(3,4-difluoro-bencil)-2-(2-oxo-3-(piridin-2-il-metil)-imidazolidin-1-il)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 61 por ciento de rendimiento: p.f. 143-145°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.64-8.53 (m, 2H), 8.36-8.35 (m, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.29-7.02 (m, 6H), 4.57-4.52 (m, 4H), 4.06 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 8.1 Hz, 2H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d 165.8, 157.2, 156.3, 153.0, 149.5, 148.4, 142.5, 137.1, 134.9, 123.9, 122.7, 122.1, 117.6, 117.3, 117.0, 116.8, 116.0, 108.9, 49.5, 43.0, 41.8, 41.5; MS (ES + ) m/z 423.9 (M + 1).
EJEMPLO 15.19 Síntesis de N-bencil-2-(2-oxo-3-(piridin-4-il-metil)-imidazolidin-1 -M)-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 15, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar el 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-ison¡cotinato de metilo con el 2-(2-oxo-3-(piridin-4-ilmetil)-imidazolidin-1-il)-isonicotinato de metilo, para reaccionar con bencil-amina, se obtuvo la /V-bencil-2-(2-oxo-3-(piridin-4-il-metil)-imidazolidin-1 -il)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 37 por ciento de rendimiento: p.f. 154-156°C; H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.25 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52-8.50 (m, 2H), 8.38 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.37-7.18 (m, 8H), 4.45-4.43 (m, 4H), 3.99 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 7.9 Hz, 2H); MS (ES + ) m/z 387.8 (M + 1).
EJEMPLO 15.20 Síntesis de 2-(3-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -?)-?/-(4-fluoro-bencil)-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 15, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar el 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotinato de metilo con el 2-(3-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1-il)-isonicotinato de metilo, para reaccionar con 4-fluoro-bencil-amina, se obtuvo la 2-(3-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-A/-(4-fluoro-bencil)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 40 por ciento de rendimiento: p.f. 165-167°C; H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.62 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 5.1, 0.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 2H), 7.13-6.97 (m, 5H), 6.80 (br s, 1H), 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.05 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 8.1 Hz, 2H); MS (ES + ) m/z 441.1 (M + 1).
EJEMPLO 15.21 Síntesis de 2-(3-((4-(difluoro-metil)-fenil)-difluoro-metil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-/V-(4-fluoro-bencil)-ison¡cotinamida F Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 15, haciendo las variaciones requeridas para reemplazar el 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotinato de metilo con el 2-(3-((4-(difluoro-metil)-fenil)-difluoro-metil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotinato de metilo, para reaccionar con la 4-fluoro-bencil-amina, se obtuvo la 2-(3-((4-(difluoro-metil)-fenil)-difluoro-metil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-/V-(4-fluoro-bencil)-isonicotinam¡da como un sólido incoloro en un 41 por ciento de rendimiento: p.f. 173-175°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 5.1, 0.9 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 6.99-6.90 (m, 2H), 6.86-6.42 (m, 2H), 4.50 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 7.8 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 490.9 ( + 1).
EJEMPLO 15.22 Síntesis de 2-(3-(2,4-difluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-/V-(4-fluoro-bencil)-isonicotinamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 15 haciendo las variaciones requeridas para reemplazar el 2-(3-(4 fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotinato de metilo con el 2-(3-(2, 4-d if I u oro-be ncil)-2-oxo-imidazol id in-1 -i l)-isonicoti nato de metilo, para reaccionar con 4-fluoro-bencil-amina, se obtuvo la 2-(3-(2,4-difluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-/V-(4-fluoro-bencil)-isonicotinamida como un sólido incoloro en un 55 por ciento de rendimiento: p.f. 171-173°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.61 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 5.1, 0.6 Hz, 1H), 7.56-7.27 (m, 4H), 7.07-6.97 (m, 2H), 6.92-6.74 (m, 3H), 4.58 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 4,04 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 8.1 Hz, 2H); MS (ES + ) m/z 441.1 (M + 1). EJEMPLO 16 Síntesis de N-bencil-2-(1 -(4-fluoro-bencil)-5-oxo-1 H-1 ,2,4-triazol-4 (5H)-il)-iso nicotina mida A. A una solución de 2-(5-oxo-1 H-1 ,2,4-triazol-4(5H)-il)-isonicotinato de metilo (1.68 gramos, 7.63 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (76 mililitros), se le agregó hidruro de sodio (dispersión al 60 por ciento en aceite mineral, 0.67 gramos, 16.80 milimoles) a 0°C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 1 hora a 0°C, seguido por la adición de 1 -(bromo-metil)-4-fluoro-benceno (3.23 gramos, 17.09 milimoles) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas, y se concentró al vacío a sequedad, para dar el 2-(1 -(4-fluoro-bencil)-5-oxo-1 H-1 ,2,4-triazol-4(5H)-il)-isonicotinato de metilo, y se utilizó en la reacción adicional sin purificación.
B. Una solución de 2-(1-(4-fluoro-bencil)-5-oxo-1 H-1 ,2,4-triazol-4(5H)-il)-isonicotinato de metilo y cianuro de sodio (0.80 gramos, 1.43 milimoles) en bencil-amina (50 mililitros) se agitó a 100°C durante 23 horas, y a 110°C durante 3 horas, y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (30 mililitros), se lavó con agua (20 mililitros), y salmuera (20 mililitros). La solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo en dicloro-metano (del 0 por ciento al 50 por ciento), para dar la /V-bencil-2-(1 -(4-fluoro-bencil)-5-oxo-1 H-1 ,2,4-triazol-4(5 -)-il)-isonicotinamida como un sólido incoloro (0.29 gramos, 6 por ciento): p.f. 173-175°C; H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.56-8.55 (m, 1H), 8.49 (dd, J = 5.1, 0.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.32-7.22 (m, 7H), 7.00-6.95 (m, 3H), 4.90 (s, 2H), 4.60 (d, J = 5.7 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 403.9.
EJEMPLO 17 Síntesis de N-bencil-2-(2-oxo-4-fenil-piridin-1 (2H)-il)-isonicotinamida Una mezcla desgasificada de N-bencil-2-cloro-isonicotinamida .25 gramos, 1.01 milimoles), 4-fenil-piridin-2(1 H)-ona (0.17 gramos, 0.91 milimoles), carbonato de potasio (0.20 gramos, 1.44 milimoles), 8-hidroxi-quinolina (0.02 gramos, 0.14 milimoles), y yoduro de cobre(l) (0.03 gramos, 0.14 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida (3.0 mililitros) se calentó a 130°C durante 18 horas. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente, se apagó con una solución de hidróxido de amonio (10 mililitros), y se extrajo con acetato de etilo (25 mililitros, 2 veces). La solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, para dar la A/-bencil-2-(2-oxo-4-fenil-piridin-1 (2 H)-il)-iso nicotina mida como un sólido incoloro (0.10 gramos, 25 por ciento): p.f. 162-163°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.43 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.24, (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.36-7.18 (m, 5H), 6,82 (s, 1H), 6.76 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.7 Hz, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 164.2, 161.6, 152.7, 152.0, 150.2, 143.6, 139.4, 137.4, 136.6, 130.5, 129.6, 128.8, 127.9, 127.4, 127.3, 121.6, 119.9, 116.8, 105.6, 43.3; MS (ES+) m/z 382.6 (M +1).
EJEMPLO 18 Síntesis de bencil-amida del ácido 2-oxo-4-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipiridinil-4'-carboxílico Una mezcla desgasificada de N-bencil-2-cloro-isonicotinamida (0.05 gramos, 0.20 milimoles), 4-fenil-piperidin-2-ona (0.04 gramos, 0.22 milimoles), carbonato de cesio (0.20 gramos, 0.61 milimoles), y 9,9-dimetil-4,5-bis-(difenil-fosfino)-xanteno (0.005 gramos, 0.008 milimoles), tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio (0.004 gramos, 0.004 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (3.0 mililitros) se calentó a 90°C durante 18 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con acetato de etilo (30 mililitros), se lavó con agua (20 mililitros), y salmuera (20 mililitros). La solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, para dar la bencil-amida del ácido 2-oxo-4-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipiridinil-4'-carboxílico como un sólido incoloro (0.06 gramos, 77 por ciento): p.f. 55-60°C; H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.46 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.40-7.16 (m, 11H), 4.59-4.46 (m, 2H), 4.09-3.84 (m, 2H), 3.24-3.09 (m, 1H), 2.79 (dd, J = 17.5, 5.3 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 17.5, 11.2 Hz, 1H), 2.26-2.22 (m, 1H), 2.13-1.95 (m, 1H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 170.6, 165.1, 154.8, 148.7, 143.2, 142.9, 137.8, 128.9, 128.7, 128.1, 127.6, 127.0, 126.5, 119.0, 117.8, 47.4, 44.1, 40.8, 38.6, 30.3; MS (ES + ) m/z 386.5 (M + 1).
EJEMPLO 19 Síntesis de bencil-amida del ácido 4-benciloxi-2-oxo-2H-[1 ,2']-bipiridinil-4'-carboxílico Una mezcla de N-bencil-2-cloro-isonicotinamida (1.00 gramos, 4.06 milimoles), cobre yoduro(l) (0.12 gramos, 0.61 milimoles), 8-hidroxi-quinolina (0.09 gramos, 0.61 milimoles), carbonato de potasio (0.84 gramos, 6.09 milimoles), 4-(benciloxi)-piridin-2(1 H)-ona (0.82 gramos, 4.06 milimoles) en N, /V-dimetil-formamida (20 mililitros) se calentó a 110°C durante 16 horas bajo una atmósfera de nitrógeno y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en dicloro-metano (100 mililitros), se lavó con agua (100 mililitros), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con 60-75 por ciento de acetato de etilo en éter de petróleo para dar la bencil-amida del ácido 4-benciloxi-2-oxo-2H-[1 ,2']-bipiridinil-4'-carboxílico como un sólido incoloro (0.89 gramos, 53 por ciento): p.f. 158-161°C (dicloro-metano/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.42-7.26 (m, 11H), 6.16-6.13 (m, 1H) 5.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.58 (d¡ J = 5.6 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 412.2 (M + 1).
EJEMPLO 20 Síntesis de bencil-amida del ácido 4-hidroxi-2-oxo-2H-[1 ,2']-bipiridinil-4'-carboxílico Una solución de N-bencil-2-(4-(benciloxi)-2-oxo-piridin-1 (2H)-il)-isonicotinamida (0.88 gramos, 2.14 milimoles), y paladio al 20 por ciento en peso sobre carbón activado (0.10 gramos) en metanol (50 mililitros) se agitó a una presión atmosférica de de hidrógeno durante 2 horas. La solución resultante se filtró y se concentró al vacío. El residuo se recristalizó a partir de metanol (10 mililitros), para dar la bencil-amida del ácido 4-hidroxi-2-oxo-2H-[1 ,2']-bipiridinil-4'-carboxílico como un sólido incoloro (0.34 gramos, 50 por ciento): p.f. 102-105°C (metanol); H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.66 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.81-7.78 (m, 2H), 7.36-7.24 (m, 5H), 6.20-6.17 (m, 1H), 5.86 (s, 1H) 4.57 (s, 2H); 13C RMN (75 MHz, CD3OD) d 167.6, 164.0, 162.9, 150.8, 147.9, 142.4, 136.5, 135.9, 126.6, 125.7, 125.4, 119.5, 117.9, 100.9, 96.8, 41.8; MS (ES + ) m/z 322.3 (M + 1). EJEMPLO 21 Síntesis de N-bencil-2-(3-bencil-2-oxo-piperidin-1 -il)-isonicotinamida A una solución de la N-bencil-2-(2-oxo-piperidin-1 -il)-isonicotinamida (0.14 gramos, 0.45 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (15 mililitros), se le agregó una solución de bis-(trimetil-silil)-amida de litio en tetrahidrofurano (0.52 mililitros, 0.45 milimoles) a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó durante 30 minutos a -78°C, seguido por la adición de una solución de bromuro de bencilo (0.15 gramos, 0.90 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (5 mililitros) por goteo a -78°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas, se apagó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 mililitros), y se extrajo con dicloro-metano (20 mililitros, 3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluida con el 50 al 65 por ciento de acetato de etilo en hexanos, para dar la /V-bencil-2-(3-bencil-2-oxo-piperidin-1 -il)-isonicotinamida como un sólido incoloro (0.06 gramos, 32 por ciento): 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.61 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.58 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.42-7.12 (m, 10H), 4.58 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 2.88-2.81 (m, 2H), 2.1 -1.91 (m, 4H), 1.81-1.58 (m, 3H); MS (ES+) m/z 400.5 (M + 1).
EJEMPLO 22 Síntesis de 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotinamida Una solución del ácido 2-(3-(4-fluorobencil)-2-oxo-imidazolidin-1-il)-isonicotínico (0.35 gramos, 1.11 milimoles), di-isopropil-etil-amina (0.58 gramos, 4.44 milimoles), monohidrato de 1-hidroxi- benzotriazol (0.30 gramos, 2.22 miiimoles), y tetrafluoro-borato de O-(1 H-benzotriazol-1-il)-N,N,N\N'-tetrametil-uron¡o (0.71 gramos, 2.22 miiimoles), y cloruro de amonio (0.36 gramos, 6.66 miiimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros) se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas, y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en dicloro-metano, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (15 mililitros), y agua (30 mililitros). La solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró al vacío, para dar la 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotinamida como un sólido incoloro (0.14 gramos, 40 por ciento): p.f. 206-208°C; H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.68 (s, 1H), 8.34 (d, 4.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.33-7.13 (m, 5H), 4.38 (s, 2H), 3.92 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 8.1 Hz, 2H); MS (ES + ) m/z 314.9 (M + 1).
EJEMPLO 23 Síntesis de 2-(2-oxo-3-(4-(trifluoro-metil)-bencil)-imidazolidin-1-il)-/V-(tiazol-2-il-metil)-isonicotinamida Una mezcla del ácido 2-(2-oxo-3-(4-(trifluoro-metil)-bencil)-imidazolidin-1-il)-isonicotínico (0.30 gramos, 1.11 miiimoles), di-isopropil-etil-amina (0.85 mililitros, 6.75 miiimoles), mon.ohidrato de -hidroxi-benzotriazoi (0.28 gramos, 2.07 miiimoles), y tetrafluoro- borato de 0-(1 H-benzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (0.58 gramos, 1.81 milimoles), y tiazol-2-il-metanamina (0.19 gramos, 1.67 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas, y se concentró al vacío. El residuo se suspendió en una mezcla de una solución saturada de bicarbonato de sodio (10 mililitros), y éter (2.5 mililitros), y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se recolectó mediante filtración, se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, agua, éter, hexanos, y se secó al vacío, para proporcionar la 2-(2-oxo-3-(4-(trifluoro-metil)-bencil)-imidazolidin-1 -il)-A/-(tiazol-2-il-met¡l)-isonicotinamida como un sólido incoloro (0.21 gramos, 41 por ciento): p.f. 139-141°C; H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.64 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 (br s, 1H), 7.43-7.41 (m, 3H), 7.30 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.10-4.05 (m, 2H), 3.43-3.38 (m, 2H); MS (ES+) m/z 461.9 (M + 1).
EJEMPLO 24 Síntesis de 2-(1 -(3,4-difluoro-bencil)-5-oxo-1 H-1 ,2,4-triazol-4(5H)-il)-A/-((5-metil-isoxazol-3-il)-metil)-isonicotinamida Una mezcla del ácido 2-(1 -(3,4-difluoro-bencil)-5-oxo-1 H-1 ,2,4 triazol-4(5H)-il)-isonicotínico (0.22 gramos, 0.66 milimoles), di isopropil-etil-amina (0.6 mililitros, 9.57 milimoles), monohidrato de 1-hidroxi-benzotriazol (0.20 gramos, 1.44 milimoles), y tetrafluoro-borato de 0-(1 H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (0.40 gramos, 1.24 milimoles), y (5-metil-isoxazol-3-il)-metanamina (0.19 gramos, 0.99 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas, y se concentró al vacío. El residuo se suspendió en una mezcla de una solución saturada de bicarbonato de sodio (10 mililitros), y éter (2.5 mililitros), y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se recolectó mediante filtración, se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, agua, éter, hexanos, y se secó al vacío para proporcionar la 2-(1-(3,4-difluoro-bencil)-5-oxo-1H-1 ,2,4-triazol-4(5H)-il)-/V-((5-metil-isoxazol-3-il)-metil)-isonicotinamida como un sólido incoloro (0.20 gramos, 71 por ciento de rendimiento): p.f. 160-161°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.62 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.25-7.09 (m, 4H), 6.03 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.67 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H); MS (ES+) m/z 427.0 (M + 1).
EJEMPLO 25 Síntesis de 2-(3-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1-il)-V- (piridin-2-il-metil)-isonicotinamida Una solución del 2-(3-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotinato de metilo (0.25 gramos, 0.72 mílimoles), y cianuro de sodio (0.10 gramos, 2.04 milimoles) en piridin-2-il-metanamina (3.0 mililitros) se agitó a 95°C durante 16 horas, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluida con el 0 al 90 por ciento de acetato de etilo en dicloro-metano, para dar la /V-bencil-2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-iso-nicotinamida como un sólido incoloro (0.17 gramos, rendimiento 54 por ciento): p.f. 99-101°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.74 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.49-8.47 (m, 1H), 8.39 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.44-7.22 (m, 5H), 7.19-7.15 (m, 1H), 4.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.96 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 8.1 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 423.8 (M + 1).
EJEMPLO 26 Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo los procedimientos como se describen en los esquemas de reacción y ejemplos anteriores o como son conocidos por un experto en la materia: Nombre Datos de No. Estructura Químico Caracterización 2-(3-(4-fluoro- p.f. 136-138°C; 1H bencil)-2-oxo- RMN (300 MHz, 26.1 0 — ' imidazolidin- CDCI3) d 8.56 (s, 1-?)-?/-((5- 1H), 8.33 (d, J = 5 Nombre Datos de No. Estructura Químico Caracterización 4.57 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.06 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 8.1 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 473.0 (M + 1).
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.66 (s, 1H), 8.36 2-(3-(benzo- (d, J = 5.1 Hz, [c][1,2,5]- 1H), 7.96 (d, J = tiadiazol-5-il- 9.0 Hz, 1H), 7.86 metil)-2-oxo- 26.3 (s, 1H), 7.53 (dd, imidazolidin- J = 9.0 Hz, 1.2 1 -il)-/V-bencil- Hz, 1H), 7.43- isonicotinami 7.17 (m, 6H), 6.77 da (br s, 1H), 4.63- 4.62 (m, 4H), 4.08 (t, J = 8.1 Hz, Nombre Datos de No. Estructura Químico Caracterización 2H), 3.44 (t, J = 5 8.1 Hz, 2H); MS (ES + ) m/z 444.9 (M + 1). p.f. 211-213°C; 1H RMN (300 MHz, 10 ?/-((1,3,4- DMSO-d6) d 10.96 Oxadiazol-2- (s, 1H), 8.42-8.40 il)-metil)-2-(3- (m, 1H), 8.33 (br (4-fluoro- s, 1H), 7.35-7.08 26.4 bencil)-2-oxo- (m, 6H), 4.38 (s, 15 imidazolidin- 2H), 4.18 (s, 2H), 1-il)-iso- 3.97-3.91 (m, 2H), nicotinamida 3.39-3.32 (m, 2H); MS (ES + ) m/z 396.9 (M + 1). 20 2-(3-(benzo- p.f. 165-167°C; H [c][1,2,5]- RMN (300 MHz, 26.5 oxadiazol-5- CDCI3) d 8.62 (s, ¡l-metil)-2- 1H), 8.36 (d, J = 25 0X0- 5.1 Hz, 1H), 7.79 5 10 15 20 25 Nombre Datos de Estructura Químico Caracterización p.f. 178-180°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.39 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), A/-((3-bromo- 8.39 (d, J = 5.1 isoxazol-5-il)- Hz, 1H), 7.35- metil)-2-(3-(4- 7.31 (m, 3H), fluoro-bencil)- 7.19-7.13 (m, 2H), 2-oxo- 6.71 (s, 1H), 4.60 imidazolidin- (d, J = 5.1 Hz, 1 -il)-iso- 2H), 4.39 (s, 2H), nicotinamida 3.94 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 8.1 Hz, 2H); MS (ES + ) m/z 475.6 (M + 1), 473.6 (M + 1). 2-(3-(4-fluoro- p.f. 199-201°C; 1H bencil)-2-oxo- RMN (300 MHz, imidazolidin- DMSO-de) d 9.36 Nombre Datos de No. Estructura Químico Caracterización 1-¡l)-/V-((5- (t, J = 5.7 Hz, fenil-isoxazol- 1H), 8.70 (s, 1H), 3-¡l)-met¡l)- 8.39 (d, J = 5.1 iso- Hz, 1H), 7.85- nicotinamida 7.82 (m, 2H), 7.49-7.47 (m, 3H), 7.38-7.31 (m, 3H), 7.22-7.09 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.61 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.94 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 8.1 Hz, 2H); MS (ES + ) m/z 471.9 (M + 1).
/V-((2-cloro- p.f. 185-186°C; 1H tiazol-5-il)- RMN (300 MHz, 26.11 metil)-2-(3-(4- DMSO-d6) d 9.45 fluoro-bencil)- (br s, 1H), 8.59 2-oxo- (s, 1H), 8.37 (d, J Nombre Datos de No. Estructura Químico Caracterización 7.17 (m, 1 H), 4.74 5 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.07 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 8.1 Hz, 2H); MS 10 (ES + ) m/z 455.9 (M + 1). p.f. 129-130°C; 1H RMN (300 MHz, A/-((5-metil- CDCI3) d 8.59 (s, 15 isoxazol-3-il)- 1H), 8.35 (d, J = metil)-2-(2- 5.4 Hz, 1H), 7.36- oxo-3-(4- 7.30 (m, 3H), (trifluoro- 26.13 ? 7.19-7.07 (m, 3H), OCF3 metoxi)- 6.01 (s, 1H), 4.63 20 bencil)- (d, J = 5.4 Hz, imidazolidin- 2H), 4.45 (s, 2H), 1 -M)-iso- 4.04 (t, J = 7.8 nicotinamida Hz, 2H), 3.38 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 25 Nombre Datos de No. Estructura Químico Caracterización metil)-iso- J = 7.8 Hz, 1H), nicotinamida 7.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.31- 7.16 (m, 5H), 7.04 (br s, 1H), 4.62 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.05 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 8.1 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 471.9 (M + 1). p.f. 97-99°C; 1H 2-(2-oxo-3-(4- RMN (300 MHz, (trifluoro- CDCI3) d 8.70 (s, metoxi)- 1H), 8.37 (d, J = bencil)- 26.17 5.4 Hz, 1H), 7.71 OCF3 imidazolidin- (d, J = 3.3 Hz, 1- ¡l)-/V-(tiazol- 1H), 7.41-7.28 (m, 2- ¡l-metil)-iso- 5H), 7.20-7.17 (m, nicotinamida 2H), 4.94 (d, J = 5 5 Nombre Datos de No. Estructura Químico Caracterización p.f.209-211°C; 1H RMN (300 Hz, CDCI3) d 8.55 (s, A-((2-cloro- 1H), 8.40 (d, J = tiazol-5-il)- 5.2 Hz, 1H), 7.61 met¡l)-2-(2- (d, J = 8.0 Hz, oxo-3-(4- 2H), 7.45-7.40 (m, 26.20 (trifluoro- 4H), 7.26 (m, 1H), metil)-bencil)- 4.69 (d, J = 5.9 imidazolidin- Hz, 2H), 4.53 (s, 1 -il)-iso- 2H), 4.11-4.06 (m, nicotinamida 2H), 3.45-3.40 (m, 2H); S (ES+) m/z 495.8 (M + 1), 497.7 (M + 1). 2-(1-(4-fluoro- p.f. 170-172°C; 1H 20 bencil)-5-oxo- RMN (300 MHz, 1H-1.2.4- DMSO-c/6) d 9.79 26.21 triazol-4(5H)- (d, J = 3.9 Hz, il)-/V-(tiazol-2- 1H), 8.70-8.60 (m, il-metil)-iso- 3H), 7.77-7.61 (m, 25 Nombre Datos de No. Estructura Químico Caracterización p.f. 153-155°C; 1H RMN (300 MHz, (s, 1H), 8.65 (s, 2-(3-(3,4- 1H), 8.38 (d, J = difluoro- 4.2 Hz, 1H), 7.37- bencil)-2-oxo- 7.33 (m, 3H), 7.15 imidazolidin- (br s, 1H), 6.13 26.23 1-il)-/V-((5- (S, 1H), 4.50-4.49 metil- (m, 4H), 3.95 (t, J isoxazol-3-il)- = 7.8 Hz, 2H), metil)-iso- 3.38 (t, J = 7.8 nicotinamida Hz, 2H), 2.33 (s, 3H); MS (ES+) m/z 427.8 (M + 1). 2-(3-(3,4- p.f. 111-113eC; 1H difluoro- RMN (300 MHz, 26.24 bencil)-2-oxo- DMSO-d6) d 9.39 imidazolidin- (s, 1H), 8.95 (s, 1-¡l)-/V-(tiazol- 1H), 8.58 (s, 1H), Nombre Datos de No. Estructura Químico Caracterización Hz, 1H), 7.43- 7.29 (m, 3H), 7.19-7.15 (m, 1H), 4.72 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.96 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 8.0 Hz, 2H); MS (ES + ) m/z 429.7 (M + 1). p.f. 181-183°C; 1H RMN (300 Hz, 2-(1-(4-fluoro- DMSO- /6) d 9.58 bencil)-5-oxo- (t, J = 5.7 Hz, 1H-1,2,4- 1H), 8.96 (s, 1H), 26.26 tr¡azol-4(5H)- 8.68 (s, 1H), ¡l)-/V-(tiazol-5- 8.61-8.56 (m, 2H), il-metil)-iso- 7.89 (s, 1H), 7.71 nicotinamida (dd, J = 5.1 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.37- Nombre Datos de No. Estructura Químico Caracterización 7.32 (m, 2H), 5 7.18-7.12 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.68 (d, J = 5.7 Hz, 2H); MS (ES + ) m/z 410.8 (M + 10 1). p.f. 181-183°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.51 (t, J = 5.7 Hz, 15 2-(1-(4-fluoro- 1H), 8.69 (s, 1H), benc¡l)-5-oxo- 8.63-8.59 (m, 2H), 1H-1,2,4- 8.49 (d, J = 4.5 26.27 triazol-4(5H)- Hz, 1H), 7.80- i ?)-?-(? i rid i n- 7.71 (m, 2H), 20 2-¡l-metil)-iso- 7.37-7.30 (m, 3H), nicotinamida 7.27-7.23 (m, 1 H), 7.18-7.12 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 25 5 Nombre Datos de No. Estructura Químico Caracterización p.f. 175-176°C; 1H RMN (300 MHz, 1H), 8.38 (d, J = 2-(2-oxo-3-(4- 4.2 Hz, 1H), 7.40- (trifluoro- 7.31 (m, 3H), metoxi)- 7.20-7.17 (m, 2H), 26.32 bencil)- 6.52 (br s, 1H), ¡midazolidin- 5.89 (br s, 1H), 1 -il)-¡so- 4.47 (s, 2H), 4.06 nicotinamida (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 380.8 (M + 1).
/V-((2-cloro- p.f. 161-163°C; 1H tiazol-5-il)- RMN (300 MHz, metil)-2-(3- CDCI3) d 8.53 (s, 26.33 (3,4-difluoro- 1H), 8.37 (d, J = bencil)-2-oxo- 5.1 Hz, 1H), 7.42- imidazolidin- 7.39 (m, 2H), Nombre Datos de No. Estructura Químico Caracterización 1 -il)-iso- 7.27-7.24 (m, 1H), 5 nicotinamida 7.16-7.00 (m, 3H), 4.67 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.06 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 8.1 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 463.8 (M + 1), 465.7 (M + 1). p.f. 184-186°C; 1H /V-((2-cloro- RMN (300 MHz, tiazol-5-il)- CDCI3) d 8.59 (s, metil)-2-(2- 1H), 8.37 (d, J = oxo-3-(4- 4.8 Hz, 1H), 7.43- (trifluoro- 26.34 7.39 (m, 2H), OCF3 metoxi)- 7.32-7.17 (m, 5H), bencil)- 4.68 (d, J = 5.4 ¡midazolidin- Hz, 2H), 4.45 (s, 1 -il)-iso- 2H), 4.05 (t, J = nicotinamida 8.0 Hz, 2H), 3.40 Nombre Datos de No. Estructura Químico Caracterización (t, J = 8.0 Hz, 2H); MS (ES + ) m/z 51 1 .8 (M + 1 ), 51 3.7 (M + 1 ) .
EJEMPLO 27 Medición de la actividad inhibidora de la estearoil-CoA- desaturasa (SCD) de un compuesto de prueba utilizando m icrosomas de hígado de ratón La identificación de los compuestos de la invención como inhibidores de la estearoil-CoA-desaturasa (SC D) se llevó a cabo fácilmente utilizando el procedimiento de ensayo microsomal de estearoil-CoA-desaturasa (SCD) descrito en Shanklin J . y Summerville C , Proc. Nati. Acad. Sci. EUA (1 991 ), Volumen 88 , páginas 2510-2514.
Preparación de microsomas de hígado de ratón : Los ratones exógamos machos ICR, con una dieta alta en carbohidratos y baja en grasa, bajo halotano ligero (al 15 por ciento en aceite mineral), se sacrifican con anestesia mediante exsanguinación durante períodos de alta actividad enzimática. Los hígados se enjuagan inmediatamente con una solución de NaCI fría al 0.9 por ciento, se pesan, y se pican con tijeras. Todos los procedimientos se llevan a cabo a 4°C a menos que se especifique de otra manera. Los hígados se homogeneizan en una solución (1/3 en peso/volumen) que contiene sacarosa 0.25 M, regulador de fosfato de potasio 62 mM (pH de 7.0), KCI 0.15 M, A/-acetil-cisteína 15 mM, MgCI2 5 mM, y EDTA 0.1 mM, utilizando 4 émbolos de un homogeneizador de tejido Potter-Elvehjem. El homogenato se centrifuga a 10,400 x g durante 20 minutos para eliminar las mitocondrias y el desecho celular.. El sobrenadante se filtra a través de una tela de queso de 3 capas, y se centrifuga a 105,000 x g durante 60 minutos. El gránulo microsomal se vuelve a suspender suavemente en la misma solución de homogeneización con un pequeño homogeneizador de vidrio/teflón, y se almacena a -70°C. La ausencia de contaminación mitocondrial se evalúa enzimáticamente. La concentración de proteína se mide utilizando albúmina de suero bovino como el estándar.
Incubación de microsomas de hígado de ratón con los compuestos de prueba: La actividad de la desaturasa se mide como la liberación de 3H20 a partir de la [9,10-3H]-estearoil-CoA. Las condiciones puntuales de las reacciones por ensayo son como sigue: 2 microlitros de estearoil-CoA 1.5 mM, 0.25 microlitros de 1 mCi/mL 3H de estearoil-CoA, 10 microlitros de NADH 20 mM, 36.75 microlitros de regulador PK 0.1 M (KzHPC NaHsPC^, pH de 7.2). El compuesto de prueba o la solución de control se agrega en un volumen de 1 microlitro. Las reacciones se inician mediante la adición de 50 microlitros de microsomas (1.25 miligramos/mililitro). Las placas se mezclan y, después de 15 minutos de incubación sobre un bloque de calentamiento (25°C), las reacciones se detienen mediante la adición de 10 microlitros de PCA al 60 por ciento. Entonces se transfiere una alícuota de 100 microlitros a una placa de filtro previamente tratada con carbón, y la placa se centrifuga a 4000 revoluciones por minuto durante 1 minuto. El flujo que contiene la 3H20 liberada por la reacción de desaturación de SCD1 se agrega al fluido de cintilación, y se mide la radioactividad en un Packard TopCount. Los datos se analizan para identificar la IC50 para los compuestos de prueba y para los compuestos de referencia.
Los compuestos representativos de la invención mostraron actividad como inhibidores de la estearoil-CoA-desaturasa cuando se probaron en este ensayo. La actividad se definió en términos de porcentaje de actividad enzimática de estearoil-CoA-desaturasa restante en la concentración deseada del compuesto de prueba, o como la concentración IC50. La IC50 (afinidad) de los compuestos de ejemplo hacia la estearoil-CoA-desaturasa está comprendida entre aproximadamente 20 mM y 0.0001 µ?, o entre aproximadamente 5µ? y 0.0001 µ?, o entre aproximadamente 1 µ? y 0.0001 µ?.
La siguiente Tabla proporciona datos que ejemplifican los compuestos representativos y sus datos de IC50 Microsomal ( µ ).
Ejem plo Nom bre del Compuesto IC50 Microsomal (µ ) /V-benc¡l-2-(3-metoxi-benzamido)- 6.4 0.13 isonicotinamida A/-bencil-2-(3,5-difluoro-benzamido)- 6.8 0.41 ¡sonicotinamida A/-bencil-2-(4-(dimetil-am¡no)- 6.1 1 0.02 benzamido)-isonicotin amida /V-(4-(4-benc¡l-1 H-imidazol-2-il)- 1 0.2 0.1 7 pir¡d¡n-2-il)-benzam¡da 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo- 14 imidazolidin-1 -il)-A/-(oxazol-4-il- 0.20 metil)-isonicot¡n amida 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo- 14.2 imidazolidin-1 -il)-A/-((5-metil-piraz¡n- 0.08 2-il)-metil)-isonicotinamida 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo- 14.5 imidazolidin-1 -il)-/V-((1 -metil-1 H- 0.19 imidazol-4-il)-metil)-isonicotinamida 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo- 14.1 0 0.26 imidazolidin-1 -il)-/V-((5-metil- Ejem plo Nombre del Com puesto IC50 Microsomal (µ?) isoxazol-3-il)-metil)-iso nicotina mida diclorhidrato de 2-(3-(4-fluoro- 1 5.3 bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-N- 0.07 (piridin-2-il-metil)-isonicotinamida /V-(4-fluoro-bencil)-2-(3-(4-fluoro- 1 5.4 bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)- 0.02 isonicotinamida 2-(3-(ciclopropil-metil)-2-oxo- 1 5.1 1 imidazolidin-1 -il)-/V-(p¡ridin-4-il- 0.67 metil)-isonicotin amida A/-(3,4-difluoro-bencil)-2-(2-oxo-3- 1 5.1 7 (piridin-3-il-metil)-imidazolidin-1 -il)- 0.26 isonicotinamida 2-(2-oxo-3-(4-(trifluoro-metil)-bencil)- 23 imidazolidin-1 -il)-N-(tiazol-2-il-metil)- 0.01 isonicotinamida 2-(1 -(3,4-difluoro-bencil)-5-oxo-1 /-/- 24 1 ,2,4-triazol-4(5H)-il)-/V-((5-metil- 0.02 isoxazol-3-il)-metil)-isonicotinamida Ejem plo IC50 Microsomal Nom bre del Com puesto (µ ) 2-(3-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo- 25 imidazolidin- -il)-/V-(piridin-2-il- 0.02 metil)-isonicotinamida 2-(2-oxo-3-(4-(trifluoro-metil)-bencil)- 26.1 2 imidazolidin-1 -it)-/V-(pir¡din-2-¡l- 0.01 metil)-isonicot¡namida /N/-((5-metil-isoxazol-3-il)-metil)-2-(2- 26.1 3 oxo-3-(4-(trifluoro-metoxi)-bencil)- 0.01 imidazolidin-1 -il)-¡sonicotinamida 2-(2-oxo-3-(4-(trifluoro-metoxi)- , 26.1 5 bencil)-imidazolidin-1 -il)-/V-(piridin-2- 0.05 il-metil)-ison ¡cotí na mida A/-((5-metil-isoxazol-3-il)-metil)-2-(2- 26.1 8 oxo-3-(4-(tr¡fluoro-metil)-bencil)- 0,01 ¡midazolidin-1 -il)-isonicot¡namida 2-(2-oxo-3-(4-(tr¡fluoro-met¡l)-benc¡l)- 26.1 9 ¡midazolidin-1 -il)-/\/-(tiazol-2-¡l-metil)- 0.01 ¡sonicotinamida 26.22 2-(1 -(4-fluoro-bencil)-5-oxo-1 H- 1 ,2,4- 0.01 IC50 Microsomal Ejemplo Nombre del Compuesto (µ?) triazol-4(5 -/)-il)-/\/-((5-met¡l-isoxazol- 3-il)-metil)-isonicotinamida 2-(3-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo- 26.23 imidazolidin-1 -il)-A/-((5-metil- 0.01 isoxazol-3-il)-metil)-iso nicotina mida 2-(1 -(4-fluoro-bencil)-5-oxo-1 AY-1 ,2 ,4- 26.27 triazol-4(5H)-il)-A/-(piridin-2-il-metil)- 0.12 isonicotinamida 2-(1 -(3,4-difluoro-bencil)-5-oxo-1 H- 26.29 1 ,2,4-triazol-4(5H)-il)-/V-(piridin-2-il- 0.03 metil)-isonicotinamida 2-(3-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo- 26.30 1 .10 imidazolidin-1 -il)-isonicotinamida 2-(2-oxo-3-(4-(trifluoro-metil)-bencil)- 26.31 0.18 imidazolidin-1 -il)-isonicotinamida 2-(2-oxo-3-(4-(trifluoro-metoxi)- 26.32 bencil)-imidazolidin-1 -il)- 1 .20 isonicotinamida Los expertos en la materia están conscientes de una variedad de modificaciones a este ensayo que pueden ser útiles para medir la inhibición de la actividad de la estearoil-CoA-desaturasa (SCD) en microsomas o en células mediante los compuestos de prueba.
A partir de lo anterior, se apreciará que, aunque se han descrito e la presente las modalidades específicas de la invención para propósitos de ilustración, se pueden hacer diferentes modificaciones sin desviarse del espíritu y alcance de la invención. De conformidad con lo anterior, la invención no está limitada excepto por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula (I) Ri-W-P-Q-R2 en donde p es: W es -N(R8)C(0)-, -C(0)N(R8)- o un enlace directo; n es 1 , 2, ó 3; p es 0, 1 , 2, a 2n; q es 0, 1 , 2, ó 3; R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, halo-alquilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo, o heteroaril-alquilo; R2 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alq uilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, halo-alquilo, aralquilo , aralquiloxilo, heterociclilo, heterociclil-alq uilo, heteroarilo o heteroaril-alquilo; R3 es alq uilo, alquenilo, alquinilo , alcoxilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, arilo , aralquilo, heteroarilo, halógeno, halo-alq uilo, trifluoro-metoxilo, ciano, hidroxilo, o -N(R8)2; R5 y R5a se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo, halo-alquilo, hid roxilo, hidroxi-alq uilo, alcoxilo, cicloalquil-alquilo o aralquilo; o R5 y R5a están juntos para formar un grupo oxo ( = 0), o para formar un cicloalquilo; R6 es alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxi-alquilo, halo-alquilo, alcoxilo, cicloalquil-alquilo, o aralquilo; o R5 y R6 sobre átomos de carbono adyacentes están juntos para formar un cicloalquilo, o para formar u n arilo; R7 es hidrógeno, alquilo, halo-alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxi-alquilo, cicloalquil-alquilo o aralquilo; y R8 es hid rógeno, alquilo, hidroxi-alquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, heteroarilo, heterocicIMo o aralquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde P es: 3. El compuesto de acuerdo con la reivi nd icación 1 ó 2 , en donde W es -N (R8)C(0)-, y R1 es hidrógeno, alq uilo, arilo, aralquilo o heteroaril-alquilo. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 , en donde W es u n enlace directo y R1 es arilo o heteroarilo. 5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R2 es hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquil-alq uilo, halo-alquilo, aralquilo, aralquiloxilo o heteroaril-alquilo. 6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R2 es hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquil-alq uilo, halo-alquilo, aralquilo, aralquiloxilo o heteroaril-alquilo, en donde el cicloalquil-alq uilo es: aralquiloxilo es: ??? alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono es : halo-alquilo heteroaril-alquilo 7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores , en donde: R2 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo, aralquilo o heteroaril-alquilo, en donde el cicloalquil-alquilo es: aralquilo es: alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es heteroaril-alquilo 8. El compuesto de acuerdo con cualquiera reivindicaciones anteriores, en donde Q es. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde: W es -N (R8)C(0)-; R1 es hid rógeno, alquilo , arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo , o heteroaril-alquilo; R2 es hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, aralquiloxilo , heteroarilo o heteroaril-alquilo; y R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. 1 0. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde: R2 es hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo, aralquilo, aralquiloxilo o heteroaril-alquilo, en donde el cicloalquil-alquilo es: aralquilo es: alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es: aralquiloxilo es: heteroaril-alquilo 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde: W es -N(R8)C(0)-; R es hidrógeno, aralquilo, o heteroaril-alquilo; R2 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo , arilo, aralquilo o heteroaril-alq uilo; y R8 es hidrógeno. 1 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación donde: Q es: W es -N (R8)C(0)- o un enlace directo; R1 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo , o heteroaril-alquilo; R2 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo , arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaril-alquilo; y R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. 1 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 2 , en donde: R2 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo , o aralquilo, en donde el cicloalquil-alquilo es: aralqu ilo es : alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es: heteroaril-alquilo El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, W es -N(R8)C(0)-, y R1 es hidrógeno, alquilo, 252 1 5. El com puesto de acuerdo con la reivindicación donde: W es u n enlace d irecto , y F¾! es: 16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el compuesto es: 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-A/-metil-isonicotinamida , 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-/V-(oxazol-4-il-met¡l)-isonicotinamida, 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-A/-(tiazol-5-il-met¡l)-iso nicotina mida, 2-(3-(4-fluoro-benc¡l)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-A/-((5-metil-pirazin-2-il)-metil)-isonicotinamida , 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-A/-(tiazol-2-il-met¡l)-isonicotinamida, 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-A/-(oxazol-2-il-metil)-isonicotinamida, 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -?)-?/-((1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-metil)-iso nicotina mida, 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-A/-((1 -metil- 1 H-pirazol-3-il)-metil)-isonicotinamida , 2-(3-(4-fluoro-bencM)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-/V-((1 ,3,5-trimetil-1 H-p i razol-4-il)-metil)-iso nicotina mida, 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -?)-?/-((1 -metil-1 /- -pirazol-4-il)-metil)-iso nicotina mida, A/-((1 /-/-pirazol-3-il)-metil)-2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotinamida, 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-/V-((5-metil-isoxazol-3-il)-metil)-isonicotinamida , ?/-((1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-metil)-2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotinamida, ( )-2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-/V-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-isonicotinamida, 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-A/-((2-metil-tiazol-4-il)-metil)-isonicotinamida , 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-/V-(isoxazol-3-il-metil)-isonicotin amida, 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-A/-((2-(trifluoro-metil)-tiazol-4-il)-metil)-isonicotinamida , 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-A/-((4-metil- 2-fenil-tiazol-5-il)-metil)-isonicotinamida , A/-bencil-2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotinamida, 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-A/-(piridin-3-il-metil)-isonicotinamida, 2-(3-(4-f(uoro-bencil)-2-oxo-im idazolid in-1 -il)-A -(piridin-4-il-metil)-isonicotinamida , 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-/V-(piridin-2-il-metil)-isonicotinamida, /V-(4-fluoro-bencil)-2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin- 1 -il)-isonicotinamida, A/-(ciclopropil-metil)-2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotinamida, 2-(3-(ciclopropil-metil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-/V-(4-fluoro-bencil)-isonicotinamida , A/-(2-ciclopropil-etil)-2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotinamida , /V-bencil-2-(3-(ciclopropil-metil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotinamida, 2-(3-(ciclopropil-metil)-2-oxo-imidazolid in-1 -il)-/V-(piridin-3-il-metil)-isonicotinamida, 2-(3-(ciclopropil-metil)-2-oxo-imidazolid in-1 -il)-/V-(piridin-2-il-metil)-isonicotin amida , 2-(3-(ciclopropil-metil)-2-oxo-imidazolid in-1 - il)-/V-(piridin-4-il-metil)-isonicotinamida , 2-(3-(ciclopropil-metil)-2-oxo-imidazolid in-1 -il)-/\/-(3,4-difluoro-bencil)-isonicotinamida, /V-bencil-2-( 1 -(ciclopropil-metil)-5-oxo-1 H-1 ,2 ,4-triazol-4(5H)-il)-isonicotinamida, A/-(3,4-difluoro-bencil)-2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo- im idazolid¡ n-1 -il)-¡sonicotinam ¡da , A/-(4-fluoro-bencil)-2-(2-oxo-3-(piridin-2-il-met¡l)-imidazolidin-1 -il)-¡son¡cotinam¡da, A/-(4-fluoro-bencil)-2-(2-oxo-3-(piridin-4-il-metil)-imidazolidin-1 -¡l)-isonicotinamida, A/-(3 ,4-difluoro-bencil)-2-(2-oxo-3-(piridin-3-il-metil)-imidazolidin-1 -il)-iso nicotina mida , ?/-(3, 4-diflu oro-be ncil)-2-(2-oxo-3-(pi ridin-2-il-meti I)-i m id azol id i n- 1 -il)-iso nicotina mida , /V-bencil-2-(2-oxo-3-(piridin-4-il-metil)-imidazolidin-1 -il)-isonicotinamida , 2-(3-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -?)-?/-(4-fluoro-bencil)-iso nicotina mida , 2-(3-((4-(difluoro-metil)-fenil)-difluoro-metil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-/V-(4-fluoro-bencil)-isonicotinamida , 2-(3-(2,4-difluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -ii)-/V-(4-fluoro-bencil)-isonicotinamida , A/-bencil-2-( 1 -(4-fluoro-bencil)-5-oxo-1 H-1 ,2 ,4-triazol-4(5 -/)-il)-isonicotinamida, A/-bencil-2-(2-oxo-4-fenil-piridin- 1 (2H)-il)-isonicotinamida, 2-oxo-4-fenil-3,4, 5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipiridinil-4'-carboxílico ácido bencil-amida, bencil-amida del ácido 4-benciloxi-2-oxo-2 H-[1 ,2']-bipiridin il-4'-carboxílico, bencil-amida del ácido 4-hidroxi-2-oxo-2H-[1 ,2']- bipiridinil-4'-carboxílico, /V-bencil-2-(3-bencil-2-oxo-piperidin-1-il)-isonicotinamida, 2-(3-(4-fluoro-benc¡i)-2-oxo-imidazolidin-1-il)-isonicotinamida, 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolid¡n-1 -il)-/V-((5-metil-1 , 3, 4-oxad ¡azol-2 -i l)-met¡l)-iso nicotina mida, A/-(4-fluoro-bencil)-2-(2-oxo-3-(4-(trifluoro-metil)-bencil)-imidazolidin-1 -il)-isonicotinamida, 2-(3-(benzo-[c][1 ,2,5]-tiadiazol-5-il-metil)-2-oxo-imidazolidin-1-il)-/V-bencil-isonicotinamida, /V-((1,3,4-oxadiazol-2-il)-metil)-2-(3-(4-fluoro-benc¡l)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-ison¡cotinamida, 2-(3-(benzo-[c][1 ,2,5]-oxadiazol-5-il-metil)-2-oxo-imidazolidin-1 -i l)-A/-bencil-iso nicotina mida, 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-/V-(1 -fenil-etil)-isonicot¡namida, 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-A/-((5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-metil)-isonicotinamida, 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-A/-(piridin-2-il-metil)-quinolin-4-carboxamida, 2-(3-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 - \)-N-(piridin-2-il-metil)-isonicotin amida, A/-((3-bromo-isoxazol-5-il)-metil)-2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1-il)-isonicotinamida, 2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-A/-((5-fenil- isoxazol-3-il)-metil)-isonicotinamida, A/-((2-cloro-tiazol-5-il)-metil)-2-(3-(4-fluoro-bencil)-2-oxo-imidazoüdin-1 -il)-isonicotin amida, 2-(2-oxo-3-(4-(trifluoro-metil)-bencil)-imidazolidin-1 -il)-/V-(piridin-2-il-metil)-isonicotinamida, N-((5-metil-isoxazol-3-il)-metil)-2-(2-oxo-3-(4-(trifluoro-metoxi)-bencil)-imidazolidin-1 -il)-iso nicotina mida, 2-(2-oxo-3-(4-(trifluoro-metoxi)-bencil)-imidazolidin-1 -il)-N- (t iazo l-5-il-met i l)-iso nicotina mida, 2-(2-oxo-3-(4-(trifluoro-metoxi)-bencil)-imidazolidin-1 -il)- /V-(piridin-2-il-metil)-isonicotinamida, 2-(2-oxo-3-(4-(trifiuoro-metoxi)-bencil)-imidazolidin-1 -il)-A/-(piridin-3-il-metil)-isonicotinamida, 2-(2-oxo-3-(4-(trifluoro-metoxi)-bencil)-imidazolidin-1 -il)-/V-(tiazol-2-il-metil)-isonicotinamida, /V-((5-metil-isoxazol-3-il)-metil)-2-(2-oxo-3-(4-(trifluoro-metil)-bencil)-imidazolidin-1 -il)-isonicotinamida, 2-(2-oxo-3-(4-(trifluoro-metil)-bencil)-imidazolidin-1 - \)-N-(tiazol-2-il-metil)-isonicotin amida, 2-(2-oxo-3-(4-(trifluoro-metil)-bencil)-imidazolidin-1 - \)-N- (tiazol-5-il-metil)-isonicotin amida, A/-((2-cloro-tiazol-5-il)-metil)-2-(2-oxo-3-(4-(trifluoro-metil)-bencil)-imidazolidin-1-il)-isonicotinamida, 2-(l-(4-fluoro-bencil)-5-oxo-1/-/-1,2,4-triazol-4(5H)-il)-A/-(tiazol-2-il-metil)-isonicotinamida, 2-(1-(4-fluoro-bencil)-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-4(5H)-il)-/V-((5-metil-isoxazol-3-il)-metil)-isonicotinamida, 2-(3-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-/V-((5-met i l-isoxazol-3-¡l)-metil)-iso nicotina mida, 2-(3-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 - \)-N- (tiazol-5-il-metíl)-isonicotin amida, 2-(3-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -\\)-N-(tiazol-2-il-metil)-isonicotinamida, 2-(1-(4-fluoro-bencil)-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-4(5H)-il)-A/-(tiazol-5-il-metil)-isonicotin amida, 2-(1-(4-fluoro-bencil)-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-4(5H)-il)-/V-(piridin-2-il-metil)-isonicotinamida, 2-(1-(3,4-difluoro-bencil)-5-oxo-1H-1 ,2,4-triazol-4(5H)-il)-A/-((5-metil-isoxazol-3-il)-metil)-isonicotin amida, 2-(1-(3,4-difluoro-bencil)-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-4(5H)-il)-A/-(tiazol-2-il-metil)-isonicotinamida, 2-(1-(3,4-difluoro-bencil)-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-4(5H)-il)-?/-(? i rid i n-2-il-metil)-iso nicotina mida, 2-(3-(3,4-difluoro-bencil)-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-isonicotinamida, 2-(2-oxo-3-(4-(trifluoro-metil)-bencil)-imidazolidin-1 -il)-isonicotinamida, 2-(2-oxo-3-(4-(trifluoro-metoxi)-bencil)-imidazolidin-1-il)-isonicotinamida, /V-((2-cloro-tiazol-5-il)-metil)-2-(3-(3,4-difluoro-bencil)-2- oxo-imidazolidin-1 -il)-¡sonicotinamida, y A/-((2-cloro-tiazol-5-il)-metil)-2-(2-oxo-3-(4-(trifluoro-metoxi)-be ncil)-im id azol id i n- 1 -M)-iso nicotina mida. 17. Una composición farmacéutica, la cual comprende: el compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 18. Un método para inhibir la actividad de la estearoil-CoA-desaturasa (SCD) (hSCD), el cual comprende: poner en contacto una fuente de hSCD con un compuesto de la fórmula (II): R1— W— P— Q'— 2 (II) en donde p es: Q' es -N(R8)C(0)-, -N(R8)C(0)-, -C(0)N(R8)- o un enlace directo; n es 1 , 2 , ó 3 ; ? es O , 1 , 2 , a 2? ; q es O, 1 , 2 , ó 3; R 1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alq uinilo, alcoxilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, halo-alquilo, aralqu ilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo , heteroarilo, o heteroaril-alquilo; R2 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo , hidroxilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alq uilo, cicloalq uilo, cicloalquil-alquilo , arilo, halo-alquilo, aralquilo, aralq uiloxilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo o heteroaril-alquilo; R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, hid roxi-alquilo, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, halógeno, halo-alq uilo, trifluoro-metoxilo, ciano, hidroxilo, o -N(R8)2; R5 y R5a se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo, halo-alquilo, hid roxilo, hidroxi-alq uilo, alcoxilo, cicloalquil-alquilo o aralquilo; o R5 y R5a están juntos para formar un grupo oxo (=0) , o para formar un cicloalquilo; R6 es alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxi-alquilo, halo-alquilo, alcoxilo, cicloalquil-alquilo, o aralquilo; o R5 y R6 sobre átomos de carbono adyacentes están juntos para formar un cicloalquilo, o para formar un arilo; R7 es hidrógeno, alquilo, trifluoro-metilo, arilo, cicloalquilo , heteroarilo , heterociclilo, hidroxi-alquilo , halo-alquilo , cicloalqu il-alquilo o aralquilo ; y R8 es hidrógeno, alquilo, hidroxi-alquilo , cicloalquil-alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o aralquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 1 9. U n método para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la estearoil-CoA-desatu rasa (SCD) en un mamífero, el cual comprende: administrar al mamífero que lo necesite , una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o (I I ) de acuerdo con cualqu iera de las reivindicaciones 1 a 1 6 y 18. 20. El método de acuerdo con la reivindicación 19 , en donde la enfermedad o condición es síndrome metabólico, Síndrome X , diabetes, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia , lesión por reperfusión , restenosis por angioplastía , trombosis, disminución en la tolerancia a la glucosa, diabetes mellitus no dependiente de insulina , diabetes tipo I I , diabetes tipo I , complicaciones diabéticas, trastornos del peso corporal , pérdida de peso, índice de masa corporal o enfermedades relacionadas con leptina. 21 . El método de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el síndrome metabólico es dislipidemia, obesidad, resistencia a la insulina , hipertensión, microalbuminemia , hiperuricemia, e hipercoagu labilidad . 22. El método de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el trastorno de peso corporal es obesidad , sobrepeso, caquexia y anorexia. 23. El método de acuerdo con la reivindicación 19, en donde la enfermedad o condición es un trastorno de la piel. 24. El método de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el trastorno de la piel es eczema, acné, soriasls, o formación o prevención de cicatrización queloide. 25. Una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de insulina, derivado o mimético de insulina; secretagogo de insulina; ligando de receptor insulinotrópico de sulfonil-urea; ligando de PPAR; sensibilizante a la insulina; biguanida; inhibidores de alfa-glucosidasa; GLP-1, análogo o mimético de GLP-1; inhibidor de DPPIV; inhibidor de HMG-CoA-reductasa; inhibidor de sintasa de escualeno; ligando FXR o LXR; colestiramina; fibratos; ácido nicotínico; o aspirina. 26. El uso de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o enfermedad mediada por la inhibición de la estearoll-CoA-desaturasa (SCD) en un sujeto. 27. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para utilizarse como un medicamento. 28. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17 ó 25, para utilizarse como un medicamento. 29. El uso de una composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 17 ó 25, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o enfermedad mediada por la inhibición de la estearoil-CoA-desaturasa (SCD) en un sujeto.
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