KR102538658B1 - 염증성, 대사성, 종양성 및 자가면역성 질환의 치료에 유용한 피리미딘의 임의적 융합 헤테로시클릴-치환 유도체 - Google Patents

염증성, 대사성, 종양성 및 자가면역성 질환의 치료에 유용한 피리미딘의 임의적 융합 헤테로시클릴-치환 유도체 Download PDF

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Abstract

핵 수용체에 대하여 활성을 갖는 화합물, 이 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 치료법에서의 이 화합물의 용도가 개시된다.

Description

염증성, 대사성, 종양성 및 자가면역성 질환의 치료에 유용한 피리미딘의 임의적 융합 헤테로시클릴-치환 유도체{OPTIONALLY FUSED HETEROCYCLYL-SUBSTITUTED DERIVATIVES OF PYRIMIDINE USEFUL FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY, METABOLIC, ONCOLOGIC AND AUTOIMMUNE DISEASES}
본원에 개시된 측면 및 실시 양태는 핵 수용체에 대하여 활성을 갖는 화합물, 이 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 이 화합물을 사용한 염증성, 대사성, 종양성 및 자가면역성 질환 또는 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
핵 수용체는 생리학적 기능, 예컨대 세포 분화, 배 발생 및 기관 생리학의 조절에 연루된 전사 인자의 패밀리이다. 또한 핵 수용체는 암, 당뇨병, 및 자가면역성 장애와 같은 질환에서 중요한 병리학적 조절자로 확인되었다.
핵 수용체의 예는 핵 레틴산 수용체-관련된 고아 수용체 (nucelar retinoic acid receptor-related orphan receptor; ROR)를 포함한다. ROR은 하기 4개의 주요한 도메인을 포함한다: N-말단 A/B 도메인, DNA-결합 도메인, 힌지 (hinge) 도메인 및 리간드 결합 도메인. 리간드-결합 도메인에의 리간드의 결합은 상기 도메인에서의 입체구조 변화 (conformational change)를 야기하여 하류 (downstream) 작용을 생성하는 것으로 생각된다. 상이한 이소형 (isoform)들이 존재하며, 이러한 이소형들은 단지 그들의 N-말단 A/B 도메인이 상이하다.
ROR은 3가지 구성원, 즉, ROR 알파 (RORα), ROR 베타 (RORβ) 및 ROR 감마 (RORγ 또는 RORc)로 이루어진다.
RORα는 많은 조직, 예컨대 소뇌 푸르킨예 (Purkinje) 세포, 간, 흉선, 골격근, 피부, 폐, 지방 조직 및 신장에서 발현된다.
RORγ가 또한 넓은 발현 패턴을 가지며, 이는 상기 3가지 구성원 중 가장 최근에 발견되었다. 지금까지, 5가지의 스플라이스 (splice) 변이체가 RORγ에 대하여 보고되었으며, 이는 하기 2가지의 상이한 단백질 이소형을 코딩한다: RORγ1 및 RORγ2 (RORγ2는 RORγt로도 공지됨). 일반적으로 RORγ는 RORγ1 및/또는 RORγt를 기술하는 데 사용된다. RORγ1은 많은 조직에서 발현되며, 주로 신장, 간, 및 골격근에서 발현된다. 이와는 대조적으로, RORγt의 발현은 림프 기관, 예컨대 흉선에 제한된다. RORγt는 Th17 세포 분화의 핵심 조절자로 확인되었다. Th17 세포는 사이토카인 IL-17A, IL-17F, IL-21 및 IL-22를 우선적으로 생성하는 T 헬퍼 (helper) 세포의 하위세트 (subset)이다. Th17 세포 및 그의 생성물은 많은 인간 염증성 및 자가면역성 장애의 병리학적 특성과 연관된 것으로 밝혀졌다.
이와 같이, RORα 및 RORγ가 많은 질환의 병인에서 그 역할을 한다는 증거가 있다.
염증성, 대사성 및 자가면역성 질환의 치료에서 사용하기 위한, RORα 및/또는 RORγ의 활성을 조절하는 화합물을 제공하는 것이 바람직하다.
일 측면에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 다형체 및 입체이성질체가 본원에서 제공된다:
[화학식 I]
Figure 112017021128231-pct00001
여기서,
Y는 NR 또는 O이며;
R은 수소 또는 치환 또는 비치환 C1-4 알킬이고;
R1은 수소, -OH, 할로겐, 치환 또는 비치환 C1-4 알킬, 치환 또는 비치환 C1-4 알콕시, 및 치환 또는 비치환 C2-4 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 C1-4 알킬, 치환 또는 비치환 C1-4 알콕시, -CN, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R 및 R2는 합해져서 치환 또는 비치환 융합 고리를 형성하고;
R3은 수소, 할로겐, -OH, 치환 또는 비치환 C1-4 알킬, 치환 또는 비치환 C1-4 알콕시, 옥소, -C(=O)R10으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4a는 수소, 할로겐, -OH, 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환 C1-6 알케닐, 치환 또는 비치환 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴-C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4b는 수소, 할로겐, 옥소, -OH, 치환 또는 비치환 C1-4 알킬, 치환 또는 비치환 C1-4 알콕시, 및 -C(=O)R10으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5는 -(CR8R9)pOR12, -(CR8R9)p-CR13R14R15, -(CR8R9)p-C(=O)OR7, 및 -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n, m, 및 p는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 정수이며;
R6a, R6b는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-6 알케닐, 치환 또는 비치환 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환 C1-6 알콕시, 치환 또는 비치환 C1-6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C3-8 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C3-8 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R6a 및 R6b는 함께 취해져서 옥소 기, 또는 치환 또는 비치환 C3-6 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환 C2-9 헤테로알리시클릴로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하거나, 또는 R6a 및 R13은 함께 취해져서 치환 또는 비치환 C3-6 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로알리시클릴로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하고;
R7, R8, R9, 및 R12는 수소, 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C3-6 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환 C2-9 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R10은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -OH, -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, 및 C3-7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13은 부재하거나, 수소, -OH, -CN, 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-6 알케닐, 치환 또는 비치환 C1-6 알콕시, 치환 또는 비치환 C3-8 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C3-8 시클로알케닐, 및 -(CR8R9)p-C(=O)OR7, -(CR8R9)p-SO2R7 및 -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R14 및 R15는 수소, 및 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C3-6 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환 C2-9 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R14및 R15는 합해져서 치환 또는 비치환 C3-8 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C3-8 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하고;
B는 아릴, 헤테로아릴, 및 이환식 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템이되, 단, 이것은 R1 및 R2 둘 모두가 수소일 때 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일이 아니며;
C는 C2-9 헤테로알리시클릴로부터 선택되는 고리 시스템이고;
B는 고리 시스템 C의 N 원자에 인접한 탄소 원자에 부착되며;
단, 화합물은 하기 화합물이 아니다:
Figure 112017021128231-pct00002
.
추가의 측면에 따르면, R 및 R2는 합해져서 융합 고리를 형성한다. 또 다른 측면에서, R5는 -(CR8R9)p-C(=O)OR7, 또는 -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9이다. 대안적으로, R5는 -(CR8R9)p-CR13R14R15이며, 여기서, R14 및 R15는 합해져서 고리 시스템을 형성한다.
또 다른 측면에 따르면, 본원에서 상기에 기술된 유형의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 함유하는 제약 조성물이 제공된다.
또 다른 측면에 따르면, 본원에서 상기에 기술된 화합물 또는 제약 조성물은 치료법에서 사용하기 위한 것이다.
또 다른 측면에 따르면, 본원에서 상기에 기술된 화합물 또는 제약 조성물은 염증성, 대사성 및 자가면역성 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 것이다.
또 다른 측면에서, 본원에서 상기에 기술된 화합물 또는 제약 조성물은 레틴산 수용체-관련된 고아 수용체 (ROR)의 활성을 조절하기 위한 것이다.
또한, 다양한 실시 양태의 유리한 특징은 종속항에 그리고 하기 상세한 설명에 규정되어 있다.
도 1은 TAMRA-표지된 프로브를 도시한다.
도 2는 형광 편광 (Fluorescence Polarization; FP) 분석법에서 사용되는 TAMRA-표지된 프로브를 이용한 FP 분석법의 특성화를 도시한다.
도 3은 (A) 형광 편광 분석법, (B) RORγ 리포터 분석법 (Reporter Assay) (Gal4), 및 (C) Th17 분석법에서의 실시예 번호 89의 분석 결과를 도시한다.화합물의 특정 예가 하기 표 1에 개시된다.
정의
달리 정의되지 않으면, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 참고된 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 기타 간행물은 그 전체가 참고로 포함된다. 본원에서 소정 용어에 대하여 복수의 정의가 있을 경우, 달리 진술되지 않으면, 이 섹션에서의 정의가 우선한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 제한 없이, R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, 및 R10과 같은 임의의 "R" 기(들)는 표시된 원자에 부착될 수 있는 치환체를 나타낸다. R 기의 비제한적 목록은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로알리시클릴을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 2개의 "R" 기가 동일 원자 또는 인접한 원자들에 공유 결합된다면, 이들은 본원에서 정의된 바와 같이, "함께 취해져서" 또는 "합해져서" 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로알리시클릴 기를 형성할 수 있다. 예를 들어, 제한 없이, NRaRb 기의 Ra 및 Rb가 "함께 취해진" 또는 "합해진" 것으로 표시될 경우, 이것은 이들이 그의 말단 원자에서 서로에게 공유 결합되어 질소를 포함하는 고리를 형성함을 의미한다:
Figure 112017021128231-pct00003
당업자에 의해 쉽게 인식되는 바와 같이, 본원에 개시된 임의의 주어진 기는 수소인 R-기에 의해 제공되는 것(들) 이외의, 그 기에 부착된 추가의 수소(들)를 포함할 수 있다.
기가 "비치환되거나 치환된" 것으로 기술될 때마다, 치환될 경우 치환체(들) (이는 1회 이상, 예컨대 1회, 2회, 3회 또는 4회 존재할 수 있음)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, (헤테로알리시클릴)알킬, 히드록시, 옥소, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 에스테르, O-카르복시, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐, 카르보닐, 티오카르보닐, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, 니트로, 실릴, 술페닐, 술피닐, 술포닐, 할로알킬, 할로알콕시, 트리할로메탄술포닐, 트리할로메탄술폰아미도, 및 1치환 및 2치환 아미노기를 포함하는 아미노와, 이의 보호된 유도체로부터 독립적으로 선택된다.
기 상의 치환체가 "치환된" 것으로 여겨질 때, 치환체 그 자신은 표시된 치환체 중 하나 이상으로 치환된다. 언급된 치환체가 치환될 때, 이것은 언급된 치환체 상의 하나 이상의 수소 원자가 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, (헤테로알리시클릴)알킬, 히드록시, 옥소, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 에스테르, O-카르복시, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐, 카르보닐, 티오카르보닐, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, 니트로, 실릴, 술페닐, 술피닐, 술포닐, 할로알킬, 할로알콕시, 트리할로메탄술포닐, 트리할로메탄술폰아미도, 및 1치환 및 2치환 아미노기를 포함하는 아미노와, 이의 보호된 유도체로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택되는 기(들)로 대체될 수 있음을 의미한다. 상기 치환체의 보호 유도체를 형성할 수 있는 보호기는 당업자에게 공지되어 있으며, 참고 문헌[Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999]에서 발견될 수 있는데, 상기 참고 문헌은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "m" 및 "n"이 정수인 "Cm 내지 Cn", "Cm-Cn" 또는 "Cm-n"은 관련 기에서의 탄소 원자수를 나타낸다. 즉, 기는 "m"개부터 "n"개까지의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들어, "C1 내지 C6알킬" 기는 1 내지 6개의 탄소를 갖는 모든 알킬 기, 즉, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)-, CH3CH(CH)3CH2-, CH3CH(CH)3CH2- 및 (CH3)3C-를 나타낸다. "m" 및 "n"이 기와 관련하여 표기되어 있지 않다면, 이러한 정의에서 기술되는 가장 넓은 범위가 가정된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알킬"은 완전히 포화된 (이중 또는 삼중 결합이 없음) 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬 기를 나타낸다. 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있다 (이것이 본원에 나타날 때마다, "1 내지 20"과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 나타내며; 예를 들어, "1 내지 20개의 탄소 원자"는 알킬 기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등에서 20개까지의 (20개를 포함함) 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미하지만, 본 발명의 정의는 수치 범위가 전혀 표기되지 않은 "알킬"이라는 용어의 출현도 포함한다). 또한 알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기 알킬, 예컨대 "C1-6"일 수 있다. 또한 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬일 수 있다. 화합물의 알킬 기는 "C1-C4 알킬", "C1-4 알킬" 또는 유사한 표기로 표기될 수 있다. 단지 예로서, "C1-C4 알킬" 또는 "C1-4 알킬"은 알킬 사슬에 1 내지 4개의 탄소 원자가 있음을 나타내며, 즉, 알킬 사슬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 및 t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전형적인 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차 부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하지만, 결코 이에 한정되는 것은 아니다. 치환될 때, 치환기(들)는 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, (헤테로알리시클릴)알킬, 히드록시, 옥소, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 에스테르, O-카르복시, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐, 카르보닐, 티오카르보닐, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, 니트로, 실릴, 술페닐, 술피닐, 술포닐, 할로알킬, 할로알콕시, 트리할로메탄술포닐, 트리할로메탄술폰아미도, 및 1치환 및 2치환 아미노기를 포함하는 아미노와, 이의 보호된 유도체로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알케닐"은 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬 내에 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 알킬 기를 나타낸다. 하나 초과의 이중 결합이 존재할 경우, 이중 결합은 콘쥬게이션될 수 있거나 콘쥬게이션되지 않을 수 있다. 알케닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있다 (이것이 본원에 나타날 때마다, "2 내지 20"과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 나타내며; 예를 들어, "2 내지 20개의 탄소 원자"는 알케닐 기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자 등에서 20개까지의 (20개를 포함함) 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미하지만, 본 발명의 정의는 수치 범위가 전혀 표기되지 않은 "알케닐"이라는 용어의 출현도 포함한다). 치환될 때, 치환기(들)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, (헤테로알리시클릴)알킬, 히드록시, 옥소, 알콕시, 메르캅토, 알킬티오, 시아노, 할로겐, 니트로, 할로알킬, 할로알콕시, 및 1치환 및 2치환 아미노기를 포함하는 아미노와, 이의 보호된 유도체로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알키닐"은 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬 내에 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 알킬 기를 나타낸다. 알키닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있다 (이것이 본원에 나타날 때마다, "2 내지 20"과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 나타내며; 예를 들어, "2 내지 20개의 탄소 원자"는 알키닐 기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자 등에서 20개까지의 (20개를 포함함) 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미하지만, 본 발명의 정의는 수치 범위가 전혀 표기되지 않은 "알키닐"이라는 용어의 출현도 포함한다). 알키닐 기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 치환될 때, 치환체(들)는 알케닐 기 치환과 관련하여 상기에 개시된 동일 기로부터 선택될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "헤테로"가 기에 부착될 수 있으며, 이는 하나 이상의 탄소 원자(들)와 관련 있고, 부착된 기에서의 결부된 수소 원자(들)는 질소, 산소, 인 및 황으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 헤테로원자로 독립적으로 대체되었다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "헤테로알킬"은 혼자서 또는 또 다른 용어와 조합되어, 언급된 수의 탄소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지형 알킬 기를 나타내며, 여기서, 하나 이상의 탄소 원자(들), 예컨대 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소 원자(들) 및 결부된 수소 원자(들)는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 헤테로원자로 독립적으로 대체되었다. 대체되는 탄소 원자(들)는 알킬 기의 중앙 또는 말단에 있을 수 있다. 헤테로알킬의 예는 -S-알킬, -O-알킬, -NH-알킬, 알킬렌-O-알킬 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "아릴"은 완전히 비편재화된 파이 (pi)-전자 시스템을 갖는 2개 이상의 융합된 고리 (2개의 인접한 탄소 원자를 공유하는 고리) 또는 탄소환식 (전부 탄소) 고리를 나타낸다. 아릴 기의 예는 벤젠, 나프탈렌 및 아줄렌을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 아릴 기는 치환될 수 있다. 치환될 때, 수소 원자는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, (헤테로알리시클릴)알킬, 히드록시, 옥소, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 에스테르, O-카르복시, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐, 카르보닐, 티오카르보닐, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, 니트로, 실릴, 술페닐, 술피닐, 술포닐, 할로알킬, 할로알콕시, 트리할로메탄술포닐, 트리할로메탄술폰아미도, 및 1치환 및 2치환 아미노기를 포함하는 아미노와, 이의 보호된 유도체로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)인 치환기(들)로 대체된다. 치환될 때, 아릴 기 상의 치환체는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 및 헤테로시클릴을 포함하는, 아릴 기에 융합된 비-방향족 고리를 형성할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "헤테로아릴"은 고리 시스템에서의 원자들 중 적어도 하나가 헤테로원자, 즉, 질소, 산소 및 황을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌 탄소 이외의 원소인 단환식 또는 다환식 방향족 고리 시스템 (완전히 비편재화된 파이-전자 시스템을 갖는 고리 시스템)을 나타낸다. 단환식 "헤테로아릴"의 예는 푸란, 티오펜, 프탈라진, 피롤, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 테트라졸, 및 트리아진을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 다환식 "헤테로아릴"의 예는 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 인돌, 퓨린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤조피라논 (예를 들어 쿠마린, 크로몬, 및 이소쿠마린)을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 헤테로아릴은 치환될 수 있다. 치환될 때, 수소 원자는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, (헤테로알리시클릴)알킬, 히드록시, 옥소, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 에스테르, O-카르복시, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐, 카르보닐, 티오카르보닐, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, 니트로, 실릴, 술페닐, 술피닐, 술포닐, 할로알킬, 할로알콕시, 트리할로메탄술포닐, 트리할로메탄술폰아미도, 및 1치환 및 2치환 아미노기를 포함하는 아미노와, 이의 보호된 유도체로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)인 치환기(들)로 대체된다. 치환될 때, 헤테로아일 기 상의 치환체는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 및 헤테로시클릴을 포함하는 아릴 기에 융합된 비-방향족 고리를 형성할 수 있다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 알킬렌 기를 통하여 치환체로서 연결된 아릴 기이다. 아르알킬의 알킬렌 및 아릴 기는 치환될 수 있다. 예는 벤질, 치환 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 및 나프틸알킬을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 일부의 경우에, 알킬렌 기는 저급 알킬렌 기이다.
"헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알킬"은 알킬렌 기를 통하여 치환체로서 연결된 헤테로아릴 기이다. 헤테로아르알킬의 알킬렌 및 헤테로아릴 기는 치환될 수 있다. 예는 2-티에닐메틸, 3-티에닐메틸, 푸릴메틸, 티에닐에틸, 피롤릴알킬, 피리딜알킬, 이속사졸릴알킬, 피라졸릴알킬 및 이미다졸릴알킬, 이들의 치환된, 이외에도 벤조-융합된 유사체를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 일부의 경우에, 알킬렌 기는 저급 알킬렌 기이다.
"알킬렌"은 직쇄 테더링 기로서, 이는 분자 단편들을 이들의 말단 탄소 원자를 통하여 연결하도록 결합을 형성한다. 알킬렌은 1 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 또한 알킬렌은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기의 알킬렌, 예컨대 "C1-6"일 수 있다. 또한 알킬렌은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬렌일 수 있다. 알킬렌은 "C1-C4 알킬렌", "C1-4 알킬렌" 또는 유사 표기로 표기될 수 있다. 비제한적 예는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 (-CH2CH2CH2-), 및 부틸렌 (-(CH2)4-) 기를 포함한다. 메틸렌의 경우, 상기 2개의 연결된 단편들은 동일 탄소 원자에 연결된다. 저급 알킬렌 기는 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 혼자의 또는 또 다른 용어와 조합된 "헤테로알킬렌"은 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소 원자(들)와 같은 탄소 원자들 중 하나 이상이 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 동일하거나 상이한 헤테로원자로 독립적으로 대체된, 언급된 수의 탄소 원자로 이루어진 알킬렌 기를 나타낸다. 헤테로알킬렌의 예는 -CH2-O-, -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH2-NH-, -CH2-CH2-NH-, -CH2-CH2-CH2-NH-, -CH2-CH2-NH-CH2-, -O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-CH2-CH2- 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알킬리덴"은 또 다른 기의 하나의 탄소에 부착되어 이중 결합을 형성하는 2가 기, 예컨대 =CR'R''를 나타낸다. 알킬리덴 기는 메틸리덴 (=CH2) 및 에틸리덴 (=CHCH3)을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "아릴알킬리덴"은 R' 또는 R'' 중 어느 하나가 아릴 기인 알킬리덴 기를 나타낸다. 알킬리덴 기는 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알콕시"는 R이 알킬인 기 -OR, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 시클로프로폭시, 1-메틸에톡시 (이소프로폭시), n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 아목시, tert-아목시 등을 나타낸다. 알콕시는 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알킬티오"는 R이 상기와 같이 정의된 알킬인 화학식 -SR, 예를 들어, 메틸메르캅토, 에틸메르캅토, n-프로필메르캅토, 1-메틸에틸메르캅토 (이소프로필메르캅토), n-부틸메르캅토, 이소-부틸메르캅토, sec-부틸메르캅토, tert-부틸메르캅토 등을 나타낸다. 알킬티오는 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "아릴옥시" 및 "아릴티오"는 R이 상기에 정의된 아릴인 RO- 및 RS-, 예를 들어, 페녹시, 나프탈레닐옥시, 아줄레닐옥시, 안트라세닐옥시, 나프탈레닐티오, 페닐티오 등을 나타낸다. 아릴옥시 및 아릴티오 둘 모두는 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알케닐옥시"는 R이 상기에 정의된 알케닐인 화학식 -OR, 예를 들어, 비닐옥시, 프로페닐옥시, n-부테닐옥시, 이소-부테닐옥시, sec-펜테닐옥시, tert-펜테닐옥시 등을 나타낸다. 알케닐옥시는 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "아실"은 카르보닐 기를 통하여 치환체로서 연결된 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴을 나타낸다. 예는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 벤조일, 및 아크릴을 포함한다. 아실은 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "시클로알킬"은 완전히 포화된 (이중 결합 없음) 단환식 또는 다환식 탄화수소 고리 시스템을 나타낸다. 2개 이상의 고리로 구성될 때, 상기 고리들은 융합되거나, 가교되거나 스피로-연결되는 방식으로 결합될 수 있다. 시클로알킬 기는 C3 내지 C10, 예컨대 C3 내지 C6의 범위일 수 있다. 시클로알킬 기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 전형적인 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 전혀 아니다. 치환될 경우, 달리 표시되지 않으면 치환체(들)는 알킬이거나 알킬 기의 치환과 관련하여 상기에 표시된 것으로부터 선택될 수 있다. 치환될 때, 시클로알킬 기 상의 치환체는 아릴 및 헤테로아릴을 포함하는, 시클로알킬 기에 융합된 방향족 고리를 형성할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "시클로알케닐"은 고리 내에 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 시클로알킬 기를 나타내지만, 하나 초과가 있을 경우, 이들은 고리에서 완전 비편재화 파이-전자 시스템을 형성할 수 없다 (달리, 상기 기는 본원에 정의된 바와 같이 "아릴"이다). 2개 이상의 고리로 구성될 때, 고리들은 융합되거나, 가교되거나 스피로-연결된 방식으로 함께 연결될 수 있다. 시클로알케닐 기는 C3 내지 C10, 예컨대 C5 내지 C10의 범위일 수 있다. 시클로알케닐 기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 치환될 때, 달리 표시되지 않으면 치환체(들)는 알킬이거나 알킬 기 치환과 관련하여 상기에 개시된 기로부터 선택될 수 있다. 치환될 때, 시클로알케닐 기 상의 치환체는 아릴 및 헤테로아릴을 포함하는 시클로알케닐 기에 융합된 방향족 고리를 형성할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "시클로알키닐"은 고리 내에 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 시클로알킬 기를 나타낸다. 2개 이상의 고리로 구성될 때, 고리들은 융합되거나, 가교되거나 스피로-연결된 방식으로 결합될 수 있다. 시클로알키닐 기는 C8 내지 C12의 범위일 수 있다. 시클로알키닐 기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 치환될 때, 달리 표시되지 않으면 치환체(들)는 알킬이거나 알킬 기 치환과 관련하여 상기에 개시된 기로부터 선택될 수 있다. 치환될 때, 시클로알키닐 기 상의 치환체는 아릴 및 헤테로아릴을 포함하는 시클로알키닐 기에 융합된 방향족 고리를 형성할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "헤테로알리시클릭 (heteroalicyclic)" 또는 "헤테로알리시클릴"은 탄소 원자와, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자로 이루어진 3원 내지 18원 고리를 나타낸다. 헤테로알리시클릭 또는 헤테로알리시클릴 기는 C2 내지 C10의 범위일 수 있으며, 일부 실시 양태에서, 이것은 C2 내지 C9의 범위일 수 있으며, 다른 실시 양태에서, 이것은 C2 내지 C8의 범위일 수 있다. "헤테로알리시클릭" 또는 "헤테로알리시클릴"은 융합되거나, 가교되거나 스피로-연결된 방식으로 결합될 수 있는 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리 시스템일 수 있으며; "헤테로알리시클릭" 또는 "헤테로알리시클릴"에서의 질소, 탄소 및 황 원자는 산화될 수 있으며; 질소는 4차화될 수 있으며; 고리들은 하나 이상의 이중 결합을 또한 포함할 수 있되, 단, 이들은 모든 고리 전체에 걸쳐 완전 비편재화 파이-전자 시스템을 형성하는 것은 아니며, 예로는 2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온, 3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진, 2,3-디히드로벤조[d]옥사졸, 2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸, 인돌린, 및 1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온, 및 벤조[d]옥사졸-2(3H)-온이 있다. 헤테로알리시클릴 기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 치환될 때, 치환체(들)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, (헤테로알리시클릴)알킬, 히드록시, 옥소, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 에스테르, O-카르복시, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 니트로, 실릴, 할로알킬, 할로알콕시, 트리할로메탄술포닐, 트리할로메탄술폰아미도, 및 1치환 및 2치환 아미노기를 포함하는 아미노와, 이의 보호된 유도체로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기일 수 있다. 그러한 "헤테로알리시클릭" 또는 "헤테로알리시클릴"의 예는 아제피닐, 디옥솔라닐, 이미다졸리닐, 모르폴리닐, 옥세타닐, 옥시라닐, 피페리디닐 N-옥시드, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피라닐, 4-피페리도닐, 피라졸리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 및 티아모르폴리닐 술폰을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 치환될 때, 헤테로알리시클릴 기 상의 치환체는 아릴 및 헤테로아릴을 포함하는 헤테로알리시클릴 기에 융합된 방향족 고리를 형성할 수 있다.
"(시클로알킬)알킬"은 알킬렌 기를 통하여 치환체로서 연결된 시클로알킬 기이다. (시클로알킬)알킬의 알킬렌 및 시클로알킬은 치환될 수 있다. 예는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로프로필에틸, 시클로프로필부틸, 시클로부틸에틸, 시클로프로필이소프로필, 시클로펜틸메틸, 시클로펜틸에틸, 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸, 시클로헵틸메틸 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 일부의 경우에, 알킬렌 기는 저급 알킬렌 기이다.
"(시클로알케닐)알킬"은 알킬렌 기를 통하여 치환체로서 연결된 시클로알케닐 기이다. (시클로알케닐)알킬의 알킬렌 및 시클로알케닐은 치환될 수 있다. 일부의 경우에, 알킬렌 기는 저급 알킬렌 기이다.
"(시클로알키닐)알킬"은 알킬렌 기를 통하여 치환체로서 연결된 시클로알키닐 기이다. (시클로알키닐)알킬의 알킬렌 및 시클로알키닐은 치환될 수 있다. 일부의 경우에, 알킬렌 기는 저급 알킬렌 기이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "할로" 또는 "할로겐"은 F (플루오로), Cl (클로로), Br (브로모) 또는 I (요오도)를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "할로알킬"은 수소 원자 중 하나 이상이 할로겐으로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 그러한 기는 클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 1-클로로-2-플루오로메틸, 2-플루오로이소부틸을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 할로알킬은 치환될 수 있다.
본원에서사용되는 바와 같이, "할로알콕시"는 R이 할로알킬 기인 RO-기를 나타낸다. 그러한 기는 클로로메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 1-클로로-2-플루오로메톡시, 2-플루오로이소부티옥시를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 할로알콕시는 치환될 수 있다.
"O-카르복시" 기는 본원에 정의된 바와 같이, R이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릴, 아르알킬, 또는 (헤테로알리시클릴)알킬일 수 있는 "RC(=O)O-" 기를 나타낸다. O-카르복시는 치환될 수 있다.
"C-카르복시" 기는 R이 O-카르복시와 관련하여 정의된 것과 동일할 수 있는 "-C(=O)OR" 기를 나타낸다. C-카르복시는 치환될 수 있다.
"트리할로메탄술포닐" 기는 X가 할로겐인 "X3CSO2-" 기를 나타낸다.
대시드 (dashed) 결합,
Figure 112017021128231-pct00004
은 그 결합을 형성하는 원자들 사이의 임의적 불포화체를 나타낸다. 이 결합은 불포화되거나 (예를 들어 C=C, C=N, C=O) 포화될 수 있다 (예를 들어 C-C, C-N, C-O). 대시드 결합이 고리 시스템에 존재할 때, 이것은 방향족 고리 시스템의 일부를 형성할 수 있다.
"니트로" 기는 "-NO2" 기를 나타낸다.
"시아노" 기는 "-CN" 기를 나타낸다.
"시아나토" 기는 "-OCN" 기를 나타낸다.
"이소시아나토" 기는 "-NCO" 기를 나타낸다.
"티오시아나토" 기는 "-SCN" 기를 나타낸다.
"카르보닐" 기는 "-C(=O)-" 기를 나타낸다.
"티오카르보닐" 기는 "-C(=S)-" 기를 나타낸다.
"옥소" 기는 " =O" 기를 나타낸다.
"히드록시" 기 또는 "히드록실" 기는 "-OH" 기를 나타낸다.
"이소티오시아나토" 기는 "-NCS" 기를 나타낸다.
"술피닐" 기는 R이 O-카르복시와 관련하여 정의된 것과 동일할 수 있는 "-S(=O)-R" 기를 나타낸다. 술피닐은 치환될 수 있다.
"술포닐" 기는 R이 O-카르복시와 관련하여 정의된 것과 동일할 수 있는 "SO2R" 기를 나타낸다. 술포닐은 치환될 수 있다.
"S-술폰아미도" 기는 RA 및 RB가 서로 독립적으로 O-카르복시에 대하여 정의된 바와 같이 R 기와 관련하여 정의된 것과 동일할 수 있거나 조합되어 치환 또는 비치환 C3-8 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C3-8 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 C3-8 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C3-8 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성할 수 있는 "-SO2NRARB" 기를 나타낸다. S-술폰아미도는 치환될 수 있다.
"N-술폰아미도" 기는 R 및 RA가 서로 독립적으로 O-카르복시에 대하여 정의된 바와 같이 R 기와 관련하여 정의된 것과 동일할 수 있는 "RSO2N(RA)-" 기를 나타낸다. N-술폰아미도는 치환될 수 있다.
"트리할로메탄술폰아미도" 기는 할로겐으로서 X를 포함하는 "X3CSO2N(R)-" 기를 나타내며, R은 O-카르복시와 관련하여 정의된 것과 동일할 수 있다. 트리할로메탄술폰아미도는 치환될 수 있다.
"C-아미도" 기는 RA 및 RB가 서로 독립적으로 O-카르복시에 대하여 정의된 바와 같이 R 기와 관련하여 정의된 것과 동일하거나 조합되어 치환 또는 비치환 C3-8 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C3-8 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 C3-8 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C3-8 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 헤테로알리시클릴, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성할 수 있는 "-C(=O)NRARB" 기를 나타낸다. C-아미도는 치환될 수 있다.
"N-아미도" 기는 R 및 RA가 서로 독립적으로 O-카르복시에 대하여 정의된 바와 같이 R 기와 관련하여 정의된 것과 동일할 수 있는 "RC(=O)NRA-" 기를 나타낸다. N-아미도는 치환될 수 있다.
"에스테르"는 R이 O-카르복시와 관련하여 정의된 것과 동일할 수 있는 "-C(=O)OR" 기를 나타낸다. 에스테르는 치환될 수 있다.
저급 알콕시알킬은 저급 알킬렌 기를 통하여 연결된 알콕시 기를 나타낸다. 저급 알콕시알킬은 치환될 수 있다.
"아민" 또는 "아미노"는 "RNH2" (1차 아민), "R2NH" (2차 아민), 및 "R3N" (3차 아민)을 나타낸다. 아미노 기는 치환될 수 있다.
저급 아미노알킬은 저급 알킬렌 기를 통하여 연결된 아미노 기를 나타낸다. 저급 아미노알킬은 치환될 수 있다.
본원에서, 당업자에게 잘 알려진 기술을 이용하여, 화합물 상의 임의의 비치환 또는 1치환 아민 기는 아미드로 전환될 수 있으며, 임의의 히드록실 기는 에스테르로 전환될 수 있으며, 임의의 카르복실 기는 아미드 또는 에스테르 중 어느 하나로 전환될 수 있다 (예를 들어, 문헌[Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999] 참조).
본원에서 사용되는 바와 같이, 임의의 보호기, 아미노산 및 기타 화합물의 약어는, 달리 표시되지 않으면, 그의 일반적인 사용, 공인된 약어, 또는 IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (문헌[Biochem. 11:942-944 (1972)] 참조)에 따른다.
본원에서 이용되는 바와 같이, 하기 용어는 화학 문헌에서의 그의 용인된 의미를 갖는다.
CDCl3 중수소화 클로로포름
DCM 디클로로메탄 또는 CH2Cl2
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
EtOAc 에틸 아세테이트
h 시간
MeOH 메탄올
TFA 트리플루오로아세트산
하나이상의 키랄 중심을 갖는 본원에 개시된 임의의 화합물에서, 절대 입체화학이 명확히 표시되지 않으면, 각각의 중심은 독립적으로 R-배열 또는 S-배열 또는 이들의 조합의 것일 수 있음이 이해된다. 따라서, 본원에 제공된 화합물은 거울상 이성질체로서 순수하거나 입체이성질체 혼합물일 수 있다. 또한, 본원에 제공된 화합물은 스칼레믹 (scalemic) 혼합물일 수 있다. 게다가, E 또는 Z로 정의될 수 있는 기하 이성질체를 생성하는 하나 이상의 이중 결합(들)을 갖는 임의의 화합물에서 각각의 이중 결합은 독립적으로 E 또는 Z 또는 이들의 조합일 수 있음이 이해된다. 이와 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태도 포함되는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "호변이성질체" 및 "호변이성질체성"은 양성자의 위치가 상이한 본원에 개시된 화합물의 다른 형태들을 나타낸다. 비제한적 예는 엔올-케토 및 이민-엔아민 호변이성질체, 고리 -NH- 모이어티 및 고리 =N- 모이어티 둘 모두에 부착된 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴 기의 호변이성질체 형태, 예컨대 피라졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 트리아졸, 및 테트라졸을 포함한다.
동위원소가 본원에 기술된 화합물에 존재할 수 있음이 이해된다. 화합물 구조에서 제시된 각각의 화학 원소는 상기 원소의 임의의 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 화합물에서, 수소 원자는 수소-1 (프로튬) 및 수소-2 (중수소)를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌 수소의 임의의 동위원소일 수 있다. 따라서, 그 문맥이 명백히 달리 지시하지 않으면, 본원에서 화합물에 대한 언급은 모든 잠재적인 동위원소 형태를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "제약상 허용가능한 염"은 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 방해하지 않는 화합물의 염을 나타낸다. 제약적 염 (pharmaceutical salt)은 본원에 개시된 화합물과 산 또는 염기의 반응에 의해 수득될 수 있다. 염기-형성된 염은, 제한 없이, 암모늄 염 (NH4 +); 제한 없이, 나트륨 또는 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염; 제한 없이, 칼슘 또는 마그네슘 염과 같은 알칼리 토류 염; 제한 없이, 디시클로헥실아민, 피페리딘, 피페라진, 메틸피페라진, N-메틸-D-글루카민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민과 같은 유기 염기의 염; 및 제한 없이, 아르기닌 및 라이신과 같은 아미노산의 아미노 기와의 염을 포함한다. 유용한 산-기반의 염은, 제한 없이, 아세테이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 부티레이트, 카파레이트, 카프로에이트, 카프릴레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 데카노에이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 헥사노에이트, 라우레이트, 락테이트, 말레에이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 옥타노에이트, 프로파노에이트, 팔미테이트, 포스페이트, 세바케이트, 숙시네이트, 스테아레이트, 술페이트, 술포네이트, 예컨대 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 살리실레이트, 타르트레이트, 및 토실레이트를 포함한다.
제약상 허용가능한 용매화물 및 수화물은 화합물과, 하나 이상의 용매 또는 물 분자, 또는 1개 내지 약 100개, 또는 1개 내지 약 10개, 또는 1개 내지 약 2개, 3개 또는 4개의 용매 또는 물 분자의 복합체이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "프로드러그"는 제약상 활성을 가질 수는 없지만 생체 내 투여시에 활성 약물로 전환되는 화합물을 나타낸다. 프로드러그는 약물의 대사 안정성 또는 수송 특징을 변경하도록, 부작용 또는 독성을 차폐하도록, 약물의 향미를 개선시키도록, 또는 약물의 다른 특징 또는 특성을 변경시키도록 설계될 수 있다. 프로드러그는 모 (parent) 약물보다 투여가 더 용이할 수 있기 때문에 흔히 유용하다. 프로드러그는 예를 들어 경구 투여에 의해 생체이용가능해질 수 있으며, 반면에 모 약물은 그렇지 않다. 또한 프로드러그는 제약 조성물 중 활성 모 약물보다 더 우수한 용해성을 가질 수 있다. 제한 없이, 프로드러그의 예로는 본원에 개시된 화합물이 있으며, 이는 수용해성이 이동성에 해로운 세포막을 통한 흡수를 용이하게 하기 위하여 에스테르 ("프로드러그")로서 투여되지만 일단 수용해성이 유익한 세포 내부로 들어가면 그 후에 카르복실산 (활성 엔티티 (entity))으로 대사로 가수분해된다. 프로드러그의 추가의 예로는 산 기에 결합된 짧은 펩티드 (폴리아미노산)이 있을 수 있으며, 여기서 상기 펩티드는 생체 내에서 대사되어 활성 모 화합물을 유리시킨다. 생체 내에서의 약물 대사 및 약력학적 과정에 대한 지식에 의해, 당업자라면, 일단 제약상 활성 화합물이 공지되어 있으면 그 화합물의 프로드러그를 설계할 수 있다 (예를 들어, 문헌[Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392] 참조).
"항약물 (anti-drug)"은 불법 약물 또는 그의 사용에 대항하여 또는 대립하여 작용하는 화합물 또는 조성물을 나타낸다. 본 출원의 화합물은 항약물로서 작용할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 수용체의 활성을 "조절하는" 것은 이것을 활성화시키거나, 즉, 그의 세포 기능을 이것이 발견되는 특정 환경에서 측정되는 기저 수준에 비하여 증가시키거나, 이것을 불활성화시키는 것, 즉, 그의 세포 기능을 이것이 발견되는 환경에서 측정된 기저 수준보다 더 적은 수준까지 감소시키고/시키거나 그의 세포 기능을 전혀 수행할 수 없게 만드는 것 (심지어 천연 결합 파트너 (partner)의 존재 하에서도)을 의미한다. 천연 결합 파트너는 수용체의 작용제인 내인성 분자이다.
"작용제"는 수용체의 기저 활성 (즉, 수용체에 의해 매개되는 신호 전달)을 증가시키는 화합물로 정의된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "부분 작용제"는 수용체에 대하여 친화성을 갖지만, 작용제와는 달리, 수용체에 결합될 경우, 다수의 수용체가 화합물에 의해 점유된다 하더라도 보통 수용체와 연관된 약리학적 응답의 부분적인 정도만을 이끌어내는 화합물을 나타낸다.
"역작용제"는 기술적으로 길항제가 아니며 오히려 네가티브의 내인적 활성 (negative intrinsic activity)을 갖는 작용제가 되도록, 수용체의 기저 활성을 감소시키거나 억제하는 화합물로 정의된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "길항제"는 마치 수용체가 점유되지 않은 것처럼 어떠한 응답도 생기지 않게 하는 복합체를 형성하도록 수용체에 결합하는 화합물을 나타낸다. 길항제는 수용체 상에서의 작용제의 작용을 약화시킨다. 길항제는 가역적으로 또는 비가역적으로 결합하여, 수용체의 활성을 영구적으로 또는 적어도 길항제가 물리적 또는 생물학적 과정에 의해 대사되거나, 해리되거나, 또는 달리 제거될 때까지 효과적으로 없앨 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "대상체"는 처리, 관찰 또는 실험의 대상인 동물을 나타낸다. "동물"은 냉혈 및 온혈 척추 동물 및 무척추 동물, 예컨대 조류, 어류, 패류, 파충류, 및 특히 포유류를 포함한다. "포유류"는 제한 없이, 마우스 (mouse); 래트 (rat); 토끼; 기니 피그 (guinea pig); 개; 고양이; 양; 염소; 소; 말; 영장류, 예컨대 원숭이, 침팬지, 및 유인원, 및 특히 인간을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "환자"는 특정 질환 또는 장애를 치유하거나 이들의 영향을 적어도 개선시키거나 또는 상기 질환 또는 장애가 처음에 발생하는 것을 방지하려고 시도하기 위하여 M.D. 또는 D.V.M.과 같은 전문 의료진에 의해 치료받고 있는 대상체를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "담체"는 화합물의 세포 또는 조직 내로의 포함을 용이하게 하는 화합물을 나타낸다. 예를 들어, 제한 없이, 디메틸 술폭시드 (DMSO)가 대상체의 세포 또는 조직 내로의 많은 유기 화합물의 흡수를 용이하게 하는 일반적으로 이용되는 담체이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "희석제"는 약리학적 활성은 결여되어 있지만 제약상 필요하거나 바람직할 수 있는 제약 조성물 중 성분을 나타낸다. 예를 들어, 희석제는 매스 (mass)가 제조 또는 투여용으로는 너무 작은 효능이 강한 약물 (potent drug)의 용적 (bulk)을 증가시키는 데 사용될 수 있다. 또한 이것은 주사, 섭취 또는 흡입에 의해 투여될 약물의 용해를 위하여 액체일 수 있다. 본 기술 분야에서 희석제의 일반적인 형태는 제한 없이, 인간 혈액의 조성을 모방하는 인산염 완충 염수와 같은 완충된 수성 용액이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "부형제"는 제한 없이, 용적, 주도, 안정성, 결합 능력, 활택성, 붕해 능력 등을 조성물에 제공하기 위하여 제약 조성물에 첨가되는 불활성 물질을 나타낸다. "희석제"는 부형제의 한 유형이다.
"수용체"는 리간드에 의해 이것이 억제되거나 자극될 때 세포의 생리학적 특성에 영향을 줄 수 있는 세포 내부 또는 세포의 표면 상에 존재하는 임의의 분자를 포함하고자 한다. 전형적으로, 수용체는, 리간드-결합 특성을 갖는 세포외 도메인, 수용체를 세포막 내에 고정시키는 막관통 도메인, 및 리간드 결합에 응답하여 세포 신호를 생성하는 ("신호 전달") 세포질 도메인을 포함한다. 또한 수용체는 라이게이션 (ligation)에 응답하여 신호를 생성하는 임의의 세포내 분자를 포함한다. 또한 수용체는 수용체의 특징적인 구조를 갖지만 확인가능한 리간드를 전혀 갖지 않는 임의의 분자를 포함한다. 게다가, 수용체는 절두된 (truncated), 변형된, 돌연변이된 수용체, 또는 일부 또는 전부의 수용체 서열을 포함하는 임의의 분자를 포함한다.
"리간드"는 수용체와 상호작용하는 임의의 물질을 포함하고자 한다.
"선택적인" 또는 "선택성"은 특정한 수용체 유형, 하위유형 (subtype), 부류 또는 하위부류 (subclass)로부터 요망되는 반응을 생성하는 한편 다른 수용체 유형으로부터는 더 적은 반응을 생성하거나 거의 반응을 생성하지 않는 화합물의 능력으로 정의된다. 수용체의 하나 이상의 특정 하위유형의 "선택적인" 또는 "선택성"은 그 하위유형의 활성을 증가시키는 한편 다른 하위유형의 활성에서는 더 적은 증가를 야기하거나, 증가를 거의 또는 전혀 야기하지 않는 화합물의 능력을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 약리학적 활성 화합물들의 "공동 투여"는 시험관 내에서든지 생체 내에서든지 간에 2가지 이상의 별개의 화학적 엔티티의 전달을 나타낸다. 공동 투여는 별개의 에이전트 (agent)들의 동시 전달; 에이전트들의 혼합물의 동시 전달과; 하나의 에이전트의 전달, 이어서 제2 에이전트 또는 추가 에이전트들의 전달을 의미한다. 공동 투여되는 에이전트들은 전형적으로 서로와 함께 작동하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "유효량"이라는 용어는 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 추구하고 있는 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 응답을 이끌어내는 활성 화합물 또는 의약품의 양을 의미하는데, 상기 응답은 치료 중인 질환의 증상의 경감 또는 완화를 포함한다.
본원에서 사용될 때, "예방하다/예방하는"은 예방을 달성하기 위한 본원에 개시된 실시 양태에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 사용 후 병태 및/또는 질환이 결코 다시 발생할 수 없음을 의미하는 것으로 해석되어서는 안된다. 또한, 상기 용어는 병태가, 상기 병태를 예방하기 위한 그러한 사용 후 적어도 어느 정도까지 발생하지 않을 수 있음을 의미하는 것으로 해석되어서도 안된다. 오히려, "예방하다/예방하는"은, 예방될 병태가, 그러한 사용에도 불구하고 발생할 경우, 그러한 사용이 없는 것보다 덜 극심함을 의미하는 것으로 의도된다.
화합물
일 측면에 따르면 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 다형체 및 입체이성질체가 제공된다:
[화학식 I]
Figure 112017021128231-pct00005
여기서,
Y는 NR 또는 O이며;
R은 수소 또는 치환 또는 비치환 C1-4 알킬이고;
R1은수소, -OH, 할로겐, 치환 또는 비치환 C1-4 알킬, 치환 또는 비치환 C1-4 알콕시, 및 치환 또는 비치환 C2-4 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 C1-4 알킬, 치환 또는 비치환 C1-4 알콕시, -CN, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R 및 R2는 합해져서 치환 또는 비치환 융합 고리를 형성하고;
R3은 수소, 할로겐, -OH, 치환 또는 비치환 C1-4 알킬, 치환 또는 비치환 C1-4 알콕시, 옥소, -C(=O)R10으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4a는 수소, 할로겐, -OH, 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환 C1-6 알케닐, 치환 또는 비치환 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴-C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4b는 수소, 할로겐, 옥소, -OH, 치환 또는 비치환 C1-4 알킬, 치환 또는 비치환 C1-4 알콕시, 및 -C(=O)R10으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5는 -(CR8R9)pOR12, -(CR8R9)p-CR13R14R15, -(CR8R9)p-C(=O)OR7, 및 -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n, m, 및 p는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 정수이며;
R6a, R6b는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-6 알케닐, 치환 또는 비치환 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환 C1-6 알콕시, 치환 또는 비치환 C1-6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C3-8 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C3-8 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R6a 및 R6b는함께 취해져서 옥소 기, 또는 치환 또는 비치환 C3-6 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환 C2-9 헤테로알리시클릴로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하거나, 또는 R6a 및 R13은 함께 취해져서 치환 또는 비치환 C3-6 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로알리시클릴로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하고;
R7, R8, R9, 및 R12는 수소, 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C3-6 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환 C2-9 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R10은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -OH, -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, 및 C3-7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13은 R6a와 함께 취해지지 않는 경우 부재하거나, 수소, -OH, -CN, 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-6 알케닐, 치환 또는 비치환 C1-6 알콕시, 치환 또는 비치환 C3-8 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C3-8 시클로알케닐, 및 -(CR8R9)p-C(=O)OR7, -(CR8R9)p-SO2R7및 -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R14 및 R15는 수소, 및 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C3-6 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환 C2-9 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R14 및 R15는 합해져서 치환 또는 비치환 C3-8 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C3-8 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하고;
B는 아릴, 헤테로아릴, 및 이환식 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템이되, 단, 이것은 R1 및 R2둘 모두가 수소일 때 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일이 아니며;
C는 C2-9 헤테로알리시클릴로부터 선택되는 고리 시스템이고;
B는 고리 시스템 C의 N 원자에 인접한 탄소 원자에 부착되며;
단, 화합물은 하기 화합물이 아니다:
Figure 112017021128231-pct00006
.
특정한 유용성을 보유하는 구조적으로 관련된 화합물들의 임의의 군과 같이, 화학식 I의 화합물의 변수의 특정 실시 양태는 그의 최종 사용 응용에서 특히 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 양태에서, 피리미딘 고리와 합해진 R 및 R2는 피롤로[2,3-d]피리미딘 및 6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성한다. 상기 고리 시스템은 피롤로[2,3-d]피리미딘일 수 있다.
화학식 I에 따른 일부 실시 양태에서 B는 아릴, 헤테로아릴, 및 이환식 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템이되, 단, 이것은 5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일; 즉,
Figure 112017021128231-pct00007
이 아니다.
화학식 I에 따른 일부 추가의 실시 양태에서, B는 아릴, 단환식 헤테로아릴, 및 이환식 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템이다. 화학식 I의 화합물의 일부 실시 양태에서, 피리미딘 고리와 합해진 R 및 R2는 피롤로[2,3-d]피리미딘 또는 6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 형성한다. 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IIa를 또한 가질 수 있다:
[화학식 IIa]
Figure 112017021128231-pct00008
여기서, R4e 및 R4d는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 C1-4 알킬, 치환 또는 비치환 C1-4 알콕시, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직한 화학식 IIa의 화합물에서, R4e 및 R4d는 수소, 메틸, 및 불소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 다양한 기, 고리 및 치환체와 관련하여 본원에서 하기에 개시된 실시 양태는, 당업자가 쉽게 인식하듯이 관련 기, 정수, 고리 및/또는 치환체가, 표시된 바와 같이 본원에서 하기에 제공되는 화학식 IIa 내지 IIe 중 어느 하나에 존재할 경우, 해당 화학식의 화합물에 동일하게 적용가능하다.
또 다른 실시 양태에 따르면, 본원에서 개시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물, 화학식 IIa의 화합물, 및 화학식 IIb 내지 IIe 중 어느 하나의 화합물은, 달리 특정되지 않으면 -(CR8R9)p-C(=O)OR7 또는 -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9인 R5를 갖는다. 대안적인 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 IIa의 화합물, 및 화학식 IIb 내지 IIe 중 어느 하나의 화합물은 -(CR8R9)pOR12인 R5를 갖는다. 이러한 실시 양태에서, R7, R8, R9, 및 R12는 서로 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 아릴-C1-6 알킬 및 치환 또는 비치환 아릴로부터 선택된다. 바람직한 R7, R8, R9, 및 R12 기는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6히드록시알킬, 및 아릴로부터 선택되는 반면, 더욱 더 바람직한 기는 수소, 메틸, 에틸 및 tert-부틸로부터 선택된다. 정수 p는 바람직하게는 0, 1 또는 2로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, p는 0이다.
또 다른 실시 양태에 따르면, R5는 -(CR8R9)p-CR13R14R15이다. 이러한 실시 양태에서, R14 및 R15는 합해져서 고리 시스템을 형성하는 것이바람직하다. 또한, 정수 "p"는 0 (영) 또는 1일 수 있다. 고리 시스템이 특별히 한정되는 것으로 의도되는 것은 아니지만, 바람직한 고리 시스템은 치환 또는 비치환 C3-7 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C3-7 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 C2-6 헤테로알리시클릴, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, R14 및 R15는 합해져서 페닐, 나프틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아제티디닐, 티에타닐, 피롤릴, 피라졸릴 이미다졸릴, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사티아닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 푸릴, 디히드로푸라닐, 푸라자닐, 테트라히드로푸릴, 피라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 디티올라닐, 디티아닐, 티오피라닐, 티아닐, 티에닐, 옥세타닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인돌릴, 이소-인돌릴, 및 테트라히드로티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성할 수 있으며, 이들 중 임의의 것은 치환되거나 비치환될 수 있다. 바람직하게는, R14 및 R15는 합해져서 시클로헵틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 디옥사닐, 푸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥세타닐, 옥사티아닐, 페닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리디닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피롤리디닐, 피롤릴, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라졸릴, 티아닐, 티아졸릴, 티에닐, 티오모르폴리닐, 티오피릴, 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하며, 이들 전부는 비치환되거나 치환될 수 있다. 일부 실시 양태는 형성된 고리 시스템이 페닐, 피리딜, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피페리딜, 피롤리디닐, 옥세타닐, 및 테트라히드로피라닐인 것에 관한 것이며, 이들 전부는 본원에 정의된 (CH2)q(R5a)에 의해 치환될 수 있다. 일부 실시 양태는 상기 고리 시스템이 페닐, 피리딜, 피페리디닐, 옥세타닐, 또는 시클로헥실인 것에 관한 것이다. R14 및 R15가 합해져서 방향족 고리 시스템을 형성하는 실시 양태에서, R13은 부재한다.
추가의 실시 양태에서, R14와 R15가 합해져서 형성된 고리 시스템은 -(CH2)q(R5a)로 치환되며, 여기서, R5a는 -CH2COOR20, -CH2CONR21R22, -CN, C1-6 알킬, -CH2-이미다졸릴, -CH2-SO2R20, -CH2C(CH3)2(OR20), -OCH3, -CH2-트리아졸릴, -CF3, 디메틸 치환-이미다졸릴-2,4-디온, -CH2-SO2NR21R22, 모르폴리닐, -C(=O)-모르폴리닐, 피페리딜-CH2OR20, -OCH2-테트라히드로푸릴, 피페라지노닐, 피페리디닐-CONR21R22, -OH, -CONR21R22, -CH(OR20)CH3, -COOR20, -CH2-피롤리딜, C1-6 알킬렌-OH, 시클로펜틸, 피롤리도닐, 테트라졸릴, -CH2- 테트라졸릴, -CH2OR20, 아실, -SOR20, -SO2R20, -COR20, -NR21SO2R20,-SO2NR21R22, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R20, R21, 및 R22는 서로 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, -CN, 치환 또는 비치환 C3-6 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-6 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
q는 0, 1 또는 2로부터 선택되는 정수이다.
물론, 대안적인 실시 양태에서, R14와 R15가 합해져서 형성된 고리 시스템은 -(CH2)q(R5a) 이외의 기로 치환될 수 있다.
일부 실시 양태에 따르면, R13은 수소, -CN, CH3, 불소, -OH, -CH2OH, -OCH3, -CH2CH2OH, -CO2H, -CO2-C1-4 알킬, -CH2SO2R20 및 -CONR8R9로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소, C1-4 알킬 및 C1-4 아미노알킬로부터 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 합해져서 C2-C6 헤테로알리시클릴을 형성한다. 일부 실시 양태는 R13이 R6a과함께 취해져서 치환 또는 비치환 C3-6 시클로알킬 및 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성한 것에 관한 것이다.
일부 실시 양태에 따르면, R13은 부재하거나 수소이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시 양태에서, Y는 NR이다. 또한, 한편 R은 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일 실시 양태에서 R은 수소이다.
일부 실시 양태에 따르면, R1은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 C1-4 알킬, 및 치환 또는 비치환 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 따라서 R1은 C1-4 할로알킬 및 C1-4 히드록시알킬 기를 포함할 수 있다. 일부 실시 양태에서, R1은 수소 또는 CF3이다.
일부 실시 양태에 따르면, R2는 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4할로알킬, 및 C1-4 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, R2는 할로겐, 예컨대 불소이다.
일부 실시 양태에서, 본원에 개시된 바와 같이 화학식 I의 화합물, 화학식 IIa의 화합물, 및 화학식 IIb 내지 IIe 중 어느 하나의 화합물은 달리 특정되지 않으면, 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 히드록시알킬, 옥소, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되는 R3 기를 가질 수 있다. 일 실시 양태에 따르면 R3은 수소, 메틸, 불소, 염소 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, R3은 수소이다.
본원에 개시된 바와 같이, 일부의 화학식 I의 화합물, 화학식 IIa의 화합물, 및 화학식 IIb 내지 IIe 중 어느 하나의 화합물에서, 정수 m은 2, 3, 또는 4로부터 선택되며, 존재하는 R3 기들 중 적어도 2개는 고리 시스템 C의 동일 원자에 결합된다. 이러한 실시 양태는 고리 시스템 C의 일부인 1개 또는 2개의 제미날 치환 (geminally substituted) 원자를 갖는 화합물을 제공한다. 일부 실시 양태에서, R3은 플루오로, 예컨대 제미날 배열 플루오로 원자이다.
본원에 개시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물, 화학식 IIa의 화합물, 및 화학식 IIb 내지 IIe 중 어느 하나의 화합물의 일부 실시 양태에 따르면, R4a는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 헤테로아릴 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서 R4a 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, tert-부틸, 염소, 브롬, 불소, 메톡시, 에톡시, C1-2 할로알킬, C1-2할로알콕시 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서 R4a 기는 -CF3, -CF2CF3, -CHF2,-OCF3, -OCF2CF3, 및 -OCHF2이다. 일부 실시 양태에서 R4a는 이소프로필, 할로겐, 에톡시, CF3, -OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
고리시스템 B가 6원 아릴 또는 헤테로아릴인 일부 실시 양태에서, R4a는 고리 시스템 C를 지닌 탄소와 관련하여 파라- 또는 메타-위치로 배열된다.
일부 실시 양태에 따르면, R4b는 수소, 옥소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택된다. 이러한 실시 양태에서, R4b는 추가로 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, tert-부틸, 염소, 브롬, 불소, 메톡시, 에톡시, -OH, C1-2 할로알킬, 및 C1-2 할로알콕시로부터 선택될 수 있다. R4b 기의 예는 -CF3, -CHF2, -OCF3, 및 -OCHF2를 포함한다. 일부 실시 양태에서 R4b는 수소이다.
일부 실시 양태는 R4a가 상기 파라- 또는 메타-위치로 배열된 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, tert-부틸, 염소, 브롬, 불소, 메톡시, 에톡시, C1-2 할로알킬, C1-2 할로알콕시, 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며 R4b가 수소인 것에 관한 것이다.
본원에 개시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물, 화학식 IIa의 화합물, 및 화학식 IIb 내지 IIe 중 어느 하나의 화합물의 일부 실시 양태에서, R6a는 수소, 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-6 알콕시, 및 치환 또는 비치환 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R6a 및 R13은 함께 취해져서 치환 또는 비치환 C3-6 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환 C2-9 헤테로알리시클릴로부터 선택되는 고리 시스템을 형성한다. R6a의 추가의 예는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 및 아릴로부터 선택된다. 그러나, R6a가 수소인 것이 바람직하다.
일부 실시 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물에서 R6b는 수소, 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-6 알콕시, 치환 또는 비치환 아릴-C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-9헤테로알리시클릴-C1-6 알킬, 및 치환 또는 비치환 아릴로부터 선택된다. 따라서 R6b는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-C6알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6-알콕시-C1-6-알킬-, 아릴-C1-6 알킬-, C2-9 헤테로알리시클릴-C1-4 알킬-, C1-6-알콕시-아릴-, 할로아릴, 및 아릴일 수 있다. 화학식 I의 화합물의 특정 예는 수소, -(CH2)C(CH3)3, -(CH2)CONH2, 페닐, 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 페닐, -CH(CH3)OC(CH3)3, -CH2-페닐-OCH3, -페닐-OCH3, -CH2-피리딜, CH2-시클로헥실-CH2CO2H, -CH2-시클로헥실-CH2CONH2,CH2-시클로헥실-CH2-테트라졸릴, -CH2-시클로헥실-CH2OH, -CH2-시클로헥실-NHSO2CH3, -CH2-시클로헥실-NHSO2CH2CF3, -CH2-시클로헥실-CH2CN, -CH2-페닐-CH2CO2H, -CH2-페닐-CH2CONH2, -CH2-페닐-CH2CONH2CH3, -CH2-페닐-CH2-테트라졸릴, -CH2-페닐-CONH2, -CH2-페닐-SO2NH-시클로프로필, -CH2-페닐-SO2CH3, -CH2-페닐-NHSO2CF3, -CH2-페닐-NHSO2CH3, -CH2-페닐-NHSO2CHF2, -CH2-피리딜-CH3, -CH2-피리딜-SO2CH3, -CH2-피리딜-CH2CONH2, -CH2-피리미딜-NHSO2CH3, -CH2-피페리딜-COCH3, -CH2-피페리딜-SO2CH3, -CH2-피페리딜-SO2CF3, -CH2-티에닐-CH2CO2H, -CH2-시클로부틸-CH2CO2H, -CH2-시클로부틸-CH2CONH2, -CH2-시클로부틸-CO2H, -CH2-시클로부틸-CONH2, -CH2-테트라히드로티오피릴, -CH2-시클로펜틸, -CH2-시클로헥실, -CH2-테트라히드로푸라닐, -CH2-테트라히드로피라닐, -CH2-옥세타닐, 및 -CH2-피라닐로부터 선택되는 R6b 기를 갖는다.
일부 실시 양태는 R6a및 R6b가 함께 취해져서 치환 또는 비치환 C3-6 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-9 헤테로알리시클릴로부터 선택되는 고리 시스템을 형성한 것에 관한 것이다.
본원에 개시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물, 화학식 IIa의 화합물, 및 화학식 IIb 내지 IIe 중 어느 하나의 화합물에서의 고리 시스템 B는 달리 표시되지 않으면 특별히 한정되는 것으로 의도되지 않는다. 일부 실시 양태에서, 고리 시스템 B는 단환식 또는 이환식 아릴, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴, 또는 이환식 헤테로알리시클릴이다. 또한, 고리 시스템 B는 단환식 헤테로알리시클릴일 수 있다. 고리 시스템 B는 비-수소 치환체인 R4a 또는 R4b 중 적어도 하나로 치환될 수 있지만, 그럴 필요가 없을 수 있다. 본원에 개시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물, 화학식 IIa의 화합물, 및 화학식 IIb 내지 IIe 중 어느 하나의 화합물은 R4a로 치환된 단환식, 6원 아릴 또는 헤테로아릴인 고리 시스템 B를 또한 가질 수 있다. 일부 실시 양태에서 고리 시스템 B는 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 나프틸 및 푸라닐로 이루어진 군으로부터, 예컨대 페닐, 피리딜, 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터선택된다. 일부 실시 양태에서 고리 시스템 B는 페닐, 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, n은 1, 2, 3 및 4로부터 선택되는 정수이다. 대안적으로, n은 0일 수 있으며, 이는 R4a가 고리 시스템 B 상의 유일한 치환체임을 의미한다.
일부 실시 양태에서, 고리 B는 이환식 고리 시스템, 예컨대 이환식 아릴, 이환식 헤테로아릴, 또는 이환식 헤테로알리시클릴 고리 시스템, 예를 들어 벤즈아제핀, 벤즈아조신, 벤즈이미다졸, 벤즈이미다졸린, 벤조디옥신, 벤조디옥솔, 벤조푸란, 벤조이소티아졸, 벤조티아디아진, 벤조티아디아졸, 벤조티아제핀, 벤조티아진, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 벤조트리아졸, 벤족사디아졸, 벤족사티올, 벤족사제핀, 벤족사진, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤조디옥솔, 크로만, 크로멘, 쿠마린, 시클로펜타피리딘, 시클로펜타피리미딘, 디아자나프탈렌, 디옥솔로피리딘, 디옥솔로피리미딘, 디히드로벤조디옥신, 디히드로벤조옥사티인, 푸로푸란, 푸로피리딘, 푸로피리딘, 푸로피리미딘, 이미다조피리딘, 이미다조피리미딘, 인단, 인다졸, 인덴, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 나프탈렌, 나프티리딘, 옥사티올로피리딘, 옥사티올로피리미딘, 옥사졸로피리딘, 옥사졸로피리미딘, 프테리딘, 퓨린, 피라노피리딘, 피라노피리미딘, 피라졸로디아제핀, 피라졸로피리딘, 피라졸로피리미딘, 피리도벤즈티아진, 피리도디아제펜, 피리도옥사진, 피리도피라진, 피리도피리미딘, 피리도티아진, 피리미도옥사진, 피리미도피리미딘, 피리미도티아진, 피롤리진, 피롤로이미다졸, 피롤로피라진, 피롤로피리딘, 피롤로피리미딘, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀론, 퀴놀리지딘, 퀴녹살린, 테트랄린, 티아졸로피리딘, 티아졸로피리미딘, 티에노디아제핀, 티에노피리딘, 티에노피리미딘, 티오크로만, 티오크로멘, 티오피라노피리딘, 티오피라노피리미딘, 트리아졸로피리다진, 트리아졸로피리딘 또는 트리아졸로피리미딘이며, 이들 전부는 비치환되거나 치환될 수 있다.
고리 시스템 B와 같이, 본원에 개시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물, 화학식 IIa의 화합물, 및 화학식 IIb 내지 IIe 중 어느 하나의 화합물에서의 고리 시스템 C는 달리 특정되지 않으면 범주가 특별히 한정되는 것으로 의도되지 않는다. 일 실시 양태에 따르면, 고리 시스템 C는 C2-9 헤테로알리시클릴이다. 일부 실시 양태에서 고리 시스템 C는 4 내지 7원 헤테로알리시클릴이다. 예를 들어, 고리 시스템 C는 피롤리디닐 또는 모르폴리닐일 수 있다.
n 및 m의 정수 값은 임의의 특정한 조합을 취할 수 있다. 일 실시 양태에서, m은 1 또는 2이다. 또한, m은 0 (영)일 수 있으며, 이는 고리 시스템 C가 비치환됨을 의미한다. 또 다른 실시 양태에서, n은 1, 2, 3 및 4로부터 선택되는 정수이다. 대안적으로, n은 0일 수 있으며, 이는 R4a가 고리 시스템 B 상의 유일한 치환체임을 의미한다. 대안적으로, n은 0일 수 있으며, R4a는 수소일 수 있고, 즉, 고리 시스템 B는 비치환된다.
또 다른 실시 양태에 따르면, 본원에 개시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물, 화학식 IIa의 화합물, 및 화학식 IIb 내지 IIe 중 어느 하나의 화합물은 -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9인 R5를 가지며; R8및R9는 서로 독립적으로 H 및 치환 또는 비치환 C1-6 알킬로부터 선택되고; p는 0이며; R6b는 수소 또는 -(CH2)C(CH3)3이다.
본원에 개시된 화합물은 하기 화학식 IIb의 화합물을 또한 포함할 수 있다:
[화학식 IIb]
Figure 112017021128231-pct00009
여기서,
C는 피롤리딘 고리 또는 모르폴린 고리이며;
R1은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 C1-4 알킬, 및 치환 또는 비치환 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 화학식 IIb의 일부 화합물은 수소 또는 -CF3인 R1을 갖고;
R3은 수소, 치환 또는 비치환 C1-4 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R4a는 수소, 할로겐, -OH, 치환 또는 비치환 C1-6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환 C1-6 알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴-C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 화학식 IIb의 일부 화합물은 할로겐, -CF3, -OCF3, 이소-프로필, tert-부틸, -C1-6 알콕시, 1개 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6 알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 R4a를 가지며;
R4b는 수소, 할로겐, -OH, 치환 또는 비치환 C1-4 알킬, 치환 또는 비치환 C1-4 알콕시, -C(=O)R10으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 치환 또는 비치환 C3-7 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C3-7 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 C2-6 헤테로알리시클릴, 비치환 또는 치환 아릴, 및 비치환 또는 치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R6a 및 R6b는 수소 및 치환 또는 비치환 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 1, 2, 및 3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 정수이며;
n은 1, 2, 3, 및 4로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 정수이다.
화학식 IIb의 화합물에서, R5는 치환 또는 비치환 C4-7 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C6-12원 (membered) 아릴, 치환 또는 비치환 4원 헤테로알리시클릴, 치환 또는 비치환 5원 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 5원 헤테로알리시클릴, 치환 또는 비치환 6원 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 6원 헤테로알리시클릴, 치환 또는 비치환 7원 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환 7원 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 따라서, R5는 페닐, 나프틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아제티디닐, 티에타닐, 피롤릴, 피라졸레일, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사티아닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 푸릴, 디히드로푸라닐, 푸라자닐, 테트라히드로푸릴, 피라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 디티올라닐, 디티아닐, 티오피라닐, 티아닐, 티에닐, 옥세타닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인돌릴, 이소-인돌릴, 및 테트라히드로티에닐로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 이들 중 임의의 것은 치환되거나 비치환될 수 있다. 특히, R5는 시클로헵틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 디옥사닐, 푸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥세타닐, 옥사티아닐, 페닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리디닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피롤리디닐, 피롤릴, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라졸릴, 티아닐, 티아졸릴, 티에닐, 티오모르폴리닐, 티오피릴, 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 이들 중 임의의 것은 치환되거나 비치환될 수 있다.
치환될 경우, R5는 -(CH2)q(R5a)로 치환될 수 있으며, 여기서, R5a는 -CH2COOR20, -CH2CONR21R22, 옥소, -CN, -CH2-CN, C1-6 알킬, -CH2-이미다졸릴, -CH2-SO2R20, -CH2C(CH3)2(OR20), -OR20, -CH2-트리아졸릴, -CF3, 디메틸 치환-이미다졸릴-2,4-디온, -CH2-SO2NR21R22, 모르폴리닐, -C(=O)-모르폴리닐, 피페리딜-CH2OR20, -OCH2-테트라히드로푸릴, 피페라지노닐, 피페리디닐-CONR21R22, -OH, -CONR21R22, -CH(OR20)CH3, -COOR20, -CH2-피롤리딜, C1-6 알킬렌-OH, 시클로펜틸, 피롤리도닐, -NR21SO2R20, 테트라졸릴, -CH2-테트라졸릴, -CH2OR20, 아실, -SOR20, -SO3R20, -SO2R20, -SO2NR21R22, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R20, R21, 및 R22는 서로 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, -CN, 치환 또는 비치환 C3-6 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-6 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
q는 0, 1 또는 2로부터 선택되는 정수이다.
또한, R5는 비치환 아릴, 비치환 헤테로아릴, 하나 이상의 C1-6 알콕시로 치환된 아릴, -CH2COOC1-6 알킬로 치환된 아릴, -CH2CONH-(C1-6 알킬)로 치환된 아릴, CH2CON(C1-6 알킬)2, -(CH2)-C(=O)OR7, -C(=O)OR7, -(CH2)-C(=O)NR8R9 또는 -C(=O)NR8R9로 치환된 아릴, -(CH2)-C(=O)NR8R9 또는 SO2R7로 치환된 헤테로아릴, -(CH2)-C(=O)NR8R9 또는 SO2R7로 치환된 C2-9 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며;
R7, R8, 및 R9는 수소, 비치환 C1-6 알킬, 및 푸라닐로 치환된 C1-6알킬렌으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본원에 개시된 화합물은 하기 화학식 IIc의 화합물을 또한 포함할 수 있다:
[화학식 IIc]
Figure 112017021128231-pct00010
여기서,
R3은 수소, 불소 또는 메틸이며;
R4a는 수소, 불소, 염소, -C(CH3)3, -CH2(CH3)2, -CF3, -OCH3, -OC(CH3)3, 및 -OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4b는 수소, 불소, 염소, 및 -OCH3으로이루어진 군으로부터 선택되며;
m 및 n은 1 또는 2로부터 독립적으로 선택되는 정수이고;
Y는 OR7 또는 NR8R9이며;
R7, R8, 및 R9는 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
B는 페닐, 피리딜,피리미디닐, 2-벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 및 1,4-벤조디옥사닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
C는 피롤리디닐 또는 모르폴리닐이다.
본원에 개시된 화합물은 하기 화학식 IId의 화합물을 또한 포함할 수 있다:
[화학식 IId]
Figure 112017021128231-pct00011
여기서,
B는 페닐, 피리딜 및 피리미딜로부터 선택되며;
C는 피롤리디닐 또는 모르폴리닐이고;
R4a는 고리 시스템 C에서의 탄소 원자와 비교하여 파라- 또는 메타-위치로 배열된 치환체이며, 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬 (예를 들어 -CF3), C1-4 할로알콕시 (예를 들어 -OCF3), 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 페닐, 피리미디닐, 피리딜, 피리디닐-N-옥시드, 시클로헥실, 피롤릴, 피라졸릴, 푸라닐, 피롤리도닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 벤조피롤리도닐, 시클로부틸, 옥세타닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로-2H-티오피라닐, 시클로펜틸, 시클로헵타닐, 테트라히드로티오페닐-1,1-디옥시드, 테트라히드로-2H-티오피라닐-1,1-디옥시드, 1,4-옥사티아닐-4,4-디옥시드, 및 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리이며, 이들 중 임의의 것은 비치환되거나 (R5b)t로 치환될 수 있고;
R5b는, 존재할 경우, -CH2COOR20, -CH2CONR21R22, 옥소, -CN, -CH2-CN, -C1-6 알킬, -CH2-이미다졸릴, -CH2-SO2R20, -CH2C(CH3)2(OR20), -OR20, -CH2-트리아졸릴, -CF3, 디메틸 치환-이미다졸리디닐-2,4-디온, -CH2-SO2NR21R22, 모르폴리닐, -C(=O)-모르폴리닐, 피페라지노닐, 피페리디닐-CONR21R22, -OH, -COR20, -CONR21R22, -CH(OR20)CH3, -COOR20, -CH2-피롤리도닐, -C1-6-알킬렌-OH, -시클로펜틸, -피롤리도닐, -테트라졸릴, -CH2-트리아졸릴, -CH2OR20, -아실, -SOR20, -SO2R20, -SO2NR21R22, -NR21SO2R20, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R20, R21, 및 R22는 H, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬,-C3-6 시클로알킬, 및 -C1-6 헤테로알리시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
t는 1 또는 2로부터 선택되는 정수이다.
본원에 개시된 화합물은 하기 화학식 IIe의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 다형체 및 입체이성질체를 또한 포함할 수 있다:
[화학식 IIe]
Figure 112017021128231-pct00012
여기서,
n, p 및 v는 0, 1 및 2로부터 선택되는 정수이며;
R은 수소 또는 C1-4 알킬이고;
R1은 수소, -OH, 할로겐, 치환 또는 비치환 C1-4 알킬, 및 치환 또는 비치환 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R 및 R2는 합해져서 융합 고리를 형성하며;
R3은 수소, 할로겐, -OH, 치환 또는 비치환 C1-4 알킬, 치환 또는 비치환 C1-4 알콕시, 옥소, 및 -C(=O)R10으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4a는 수소, 할로겐, -OH, 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환 C1-6 알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴-C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4b는 수소, 옥소, 할로겐, -OH, 치환 또는 비치환 C1-4 알킬, 및 치환 또는 비치환 C1-4 알콕시, -C(=O)R10으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5a는 수소, 할로겐, 옥소, -CN, -OH, 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-6 알케닐, 치환 또는 비치환 C1-6 알콕시, 치환 또는 비치환 C3-8 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C3-8 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴-C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-C8 헤테로알리시클릴, 치환 또는 비치환 C2-C8 헤테로알리시클릴-C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴-C1-6알킬, -(CH2)qCO2R20,-(CH2)q-CONR20R21,-(CH2)q-SOR20, -(CH2)q-SO2R20, -(CH2)q-SO2NR21R22, 및 -(CH2)qNR21SO2R20으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
q는 0 또는 1로부터 선택되는 정수이고;
R20, R21, 및 R22는 서로 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, -CN, 치환 또는 비치환 C3-6 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환 C2-6 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R21 및 R22는합해져서 C3-6 시클로알킬을 형성하며;
R6a, R6b는 수소, 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-6 알케닐, 치환 또는 비치환 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환 C1-6 알콕시, 치환 또는 비치환 C1-6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C3-8 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C3-8 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R6a 및 R6b는함께 취해져서 옥소 기, 또는 치환 또는 비치환 C3-6 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환 C2-9 헤테로알리시클릴로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하거나, 또는 R6a 및 R13은 함께 취해져서 치환 또는 비치환 C3-6 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로알리시클릴로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하고;
R7, R8, 및 R9는 수소, 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C3-6 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환 C2-9 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R10은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -OH, -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, 및 C3-7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13은, R6a와 함께 취해지지 않을 경우, 부재하거나, 수소, -CN, -OH, 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-6 알케닐, 치환 또는 비치환 C1-6 알콕시, 치환 또는 비치환 C3-8 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C3-8 시클로알케닐, 및 -(CR8R9)p-C(=O)OR7, -(CR8R9)p-SO2R7 및 -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9로 이루어진 군으로부터 선택되며;
B는 아릴, 헤테로아릴, 및 C2-C9 이환식 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템이고;
D는 아릴, 헤테로아릴, C3-8 시클로알킬 및 C2-C9 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템이며;
C는 C2-9 헤테로알리시클릴로부터 선택되는 고리 시스템이고;
단, 화합물은 하기 화합물이 아니다:
Figure 112017021128231-pct00013
.
일부 실시 양태는
R3이 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4히드록시알킬, 옥소, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4a가 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4b가 수소, 옥소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R6a가 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로이루어진 군으로부터 선택되고;
R6b가 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 할로알콕시, 아릴- C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-9 헤테로알리시클릴-C1-6 알킬, 및 치환 또는 비치환 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R6a 및 R6b가 함께 취해져서 옥소 기, 또는 치환 또는 비치환 C3-6 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환 C2-9 헤테로알리시클릴로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하거나,
또는 R6a 및 R13이 함께 취해져서 치환 또는 비치환 C3-6 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환 C2-5 헤테로알리시클릴로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하는 화학식 IIe에 따른 화합물에 관한 것이다.
본원에 개시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물, 화학식 IIa의 화합물, 및 화학식 IIb 내지 IIe 중 어느 하나의 화합물의 일부 실시 양태에서, B는 달리 특정되지 않으면 아릴 또는 헤테로아릴, 예를 들어 페닐, 피리딜, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 나프틸 및 푸라닐이다. 일부 실시 양태는 B가 페닐, 피리미딜 또는 피리딜인 것에 관한 것이다.
본원에 개시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물, 화학식 IIa의 화합물, 및 화학식 IIb 내지 IIe 중 어느 하나의 화합물의 일부 실시 양태에서, B는 달리 특정되지 않으면 파라-위치 또는 메타-위치에서 R4a로 치환된 6원 아릴, 파라-위치 또는 메타-위치에서 R4a로 치환된 6원 헤테로아릴, 또는 2- 또는 3-위치에서 R4a로 치환된 5원 헤테로아릴이다. 일부 실시 양태에서 6원 아릴은 페닐이며, 6원 헤테로아릴은 피리딜 또는 피리미디닐이다. 일부 실시 양태는 R4a가 할로겐, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-4할로알콕시 및 헤테로아릴, 예를 들어 이소프로필, -CN, 에톡시, CF3, 및 -OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 것에 관한 것이다. 일부 실시 양태는 R4b가 수소, 옥소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-C4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것에 관한 것이다. 일부 실시 양태는 R4a가 할로겐, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시, 예를 들어 이소프로필, 에톡시, -CF3, -CHF2, -OCF3, 및 -OCHF2로 이루어진 군으로부터 선택되며 R4b가 수소, 할로겐, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 것에 관한 것이다.
화학식 IIe의 화합물의 일부 실시 양태에서, D는 아릴, 예컨대 페닐; 헤테로아릴, 예컨대 피리딜, 및 피리미딜; C3-8 시클로알킬, 예컨대 시클로헥실; 및 C2-8헤테로알리시클릴, 예컨대 피페리딜, 테트라히드로-2H-피라닐, 티오피라닐, 테트라히드로-2H-티오피라닐, 테트라히드로-2H-티오피라닐-1,1-디옥시드, 피롤리디닐, 티아닐 및 옥세타닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 전부는 하나 이상의 R5a로 치환될 수 있다. 일부 실시 양태는 R5a가 수소, C1-6 알킬, 예컨대 메틸 및 에틸; C1-6 히드록시알킬, 예컨대 메탄올 및 에탄올; -(CH2)q-CN; -(CH2)q-CO2R20; -(CH2)q-C1-6 알콕시, 예컨대 메톡시 및 에톡시 및 메톡시에틸; 옥소, -(CH2)q-헤테로아릴, 예컨대 -(CH2-)q-테트라졸릴, -(CH2-)q-이미다졸릴, -(CH2-)q-트리아졸릴; -(CH2-)q-CONR20R21; -(CH2-)q-COR20; -(CH2-)q-SO2R20; -(CH2-)q-NR21SOR20; 및 -(CH2-)q-SO2NR21R22로부터 선택되며;
R20, R21, 및 R22가 서로 독립적으로 수소, -OH, 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, -CN, 치환 또는 비치환 C3-6 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환 C2-6 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R21 및 R22가 합해져서 C3-6 시클로알킬을 형성하고;
q가 0 또는 1로부터 선택되는 정수인 것에 관한 것이다.
본원에개시된 임의의 주어진 기와 관련하여, 고리 시스템 D는 수소인 R5a에 의해 제공되는 것(들) 이외의 추가의 수소(들)를 포함할 수 있다.
일부 실시 양태에서 R20, R21, 및 R22는 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 시클로프로필, -CF3, 및 -CHF2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 개시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물, 화학식 IIa의 화합물, 및 화학식 IIb 내지 IIe 중 어느 하나의 화합물의 일부 실시 양태에서, R13은 부재하거나, 수소, -OH,-CN, C1-4 히드록시알킬, C1-6 할로알킬, -(CH2-)qCO2H, -(CH2-)q-SO2R20, -(CH2-)q-NR21SO2R20 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R13은 이것이 부착된 원자 및 인접한 R5a와 합해져서 C3-5시클로알킬, 또는 C2-4 헤테로알리시클릴을 형성한다.
본원에 개시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물, 화학식 IIa의 화합물, 및 화학식 IIb 내지 IIe 중 어느 하나의 화합물의 일부 실시 양태에서,R6a는 수소이거나, 또는 R5a, R6b 또는 R13과 합해져서 고리 시스템, 예컨대 C3-6 시클로알킬 또는 C2-5-헤테로알리시클릴을 형성하며; R6b는 수소이거나 부재한다. 일부 실시 양태에서 R6a 및 R6b 둘 모두는 수소이다.
화학식 IIe에 따른 화합물의 일부 실시 양태에서
R은 수소이며; R2는 Cl 또는 F로부터 선택되거나; 또는 R 및 R2는 합해져서 피롤로[2,3-d]피리미딘, 6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 형성하고;
m은 0, 1 및 2로부터 선택되는 정수이며;
n은 0 및 1로부터 선택되는 정수이고;
v는 0 및 1로부터 선택되는 정수이며;
R3은 수소 또는 플루오로이고;
B는 아릴 또는 헤테로아릴, 예를 들어 페닐, 피리딜, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 나프틸 또는 푸라닐이며;
C는 C2-9 헤테로알리시클릴, 예를 들어 피롤리디닐 또는 모르폴리닐이고;
R4a는 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-4할로알콕시 및 헤테로아릴, 예를 들어 -CF3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2, 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4b는 수소, -OH, 옥소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-C4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
D는 아릴, 예컨대 페닐; 헤테로아릴, 예컨대 피리딜, 및 피리미딜; C3-8시클로알킬, 예컨대 시클로펜틸 및 시클로헥실; 및 C2-8 헤테로알리시클릴, 예컨대 단환식 또는 가교 C2-8 헤테로알리시클릴, 예컨대 피페리딜, 테트라히드로-2H-피라닐, 티오피라닐, 테트라히드로-2H-티오피라닐, 테트라히드로-2H-티오피라닐-1,1-디옥시드, 옥세타닐, 트로파닐, 및 피롤리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 전부는 하나 이상의 R5a로 치환될 수 있고;
R5a는 할로겐, C1-6 알킬, 예컨대 메틸 및 에틸; C1-6 히드록시알킬, 예컨대 메탄올 및 에탄올; C1-6 할로알킬, 예컨대 -CF3, -(CH2)q-CN; -(CH2)q-아실; -(CH2)q-C1-6알콕시, 예컨대 메톡시 및 에톡시 및 메톡시에틸; -(CH2)q-헤테로아릴, 예컨대 -(CH2-)q-테트라졸릴, -(CH2-)q-이미다졸릴, -(CH2-)q-트리아졸릴; -(CH2-)q-CONR20R21; -(CH2-)q-COR20; -(CH2-)q-SO2R20; -(CH2-)q-NR21SOR20; -(CH2-)q-SO2NR21R22로부터 선택되며;
R20, R21, 및 R22는 서로 독립적으로 수소, -OH, 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, -CN, 치환 또는 비치환 C3-6 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환 C2-6 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R21 및 R22는 합해져서 C3-6 시클로알킬을 형성하고;
q는 0 또는 1로부터 선택되는 정수이며;
R13은 부재하거나, 수소, -OH, -CN, C1-4 히드록시알킬, C1-6 할로알킬, -(CH2-)q-SO2R20, -(CH2-)q-NR21SO2R20 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R13은 이것이 부착된 원자 및 인접한 R5a와 합해져서 C3-5 시클로알킬, 또는 C2-4 헤테로알리시클릴을 형성하고; 일부 실시 양태에서 R13은 부재하거나 수소이다.
R6a는 수소이거나, 또는 R5a, R6b 또는 R13과 합해져서 고리 시스템, 예컨대 C3-6 시클로알킬 또는 C2-5-헤테로알리시클릴을 형성하며; R6b는 수소이거나 부재하고; 예를 들어 R6a및 R6b는 둘 모두가 수소이다.
그러한 실시 양태에서, B는 페닐 또는 피리딜일 수 있다. 또한, B는 파라-위치 또는 메타-위치에서 R4a를 포함하는 페닐, 또는 파라-위치 또는 메타-위치에서 R4a로 치환된 6원 헤테로아릴, 또는 2- 또는 3-위치에서 R4a로 치환된 5원 헤테로아릴일 수 있으며, 여기서, R4a는 수소 이외의 기로부터 선택된다.
일 측면에 따르면, 하기 화학식 X의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 다형체 및 입체이성질체가 본원에서 개시된다:
[화학식 X]
Figure 112017021128231-pct00014
여기서,
Y1은 NR 또는 O이며;
Y2는 N 또는 C이고;
R은 수소 또는 치환 또는 비치환 C1-4 알킬이며;
R1은 수소, -OH, 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, 알킬아미노, 아미드, 아실, 에스테르, O-카르복시, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 카르보닐, 티소카르보닐, C 아미도, N 아미도, S-술폰아미도, N 술폰아미드, 실릴, 술페닐, 술피닐, 술포닐, 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-6알콕시, 치환 또는 비치환 C1-6 알케닐, 치환 또는 비치환 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환 C1-6헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 C3-9시클로알킬, 치환 또는 비치환 C3-8 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 C2-9 헤테로알리이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, -OH, 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, 알킬아미노, 아미드, 아실, 에스테르, O-카르복시, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 카르보닐, 티소카르보닐, C 아미도, N 아미도, S-술폰아미도, N 술폰아미드, 실릴, 술페닐, 술피닐, 술포닐, 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-6알콕시, 치환 또는 비치환 C1-6 알케닐, 치환 또는 비치환 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환 C1-6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 C3-9 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C3-8 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 C2-9헤테로알리이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R 및 R2는 합해져서 융합 고리를 형성하며;
R4a는 수소, 할로겐, -OH, 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환 C1-6 알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴-C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3 및 R4b는 수소, 할로겐, -OH, 치환 또는 비치환 C1-4 알킬, 치환 또는 비치환 C1-4 알콕시, -C(=O)R10으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 -(CR8R9)pOR12, -(CR8R9)p-CR13R14R15, -(CR8R9)p-C(=O)OR7, 및 -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9로 이루어진 군으로부터 선택되며;
n, m, 및 p는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 정수이고;
R6a, R6b는 수소, 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-6 알케닐, 치환 또는 비치환 C1-3알키닐, 치환 또는 비치환 C1-6 알콕시, 치환 또는 비치환 C1-6 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C3-8 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C3-8 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R7, R8, R9, 및 R12는 수소, 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C3-6 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환 C2-9 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 C1-6알킬, C1-6 알콕시, -NH2, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6알킬)2, 및C3-7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R13은 부재하거나, 수소, -OH, 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-6 알케닐, 치환 또는 비치환 C1-6 알콕시, 치환 또는 비치환 C3-8 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C3-8 시클로알케닐, 및 -(CR8R9)p-C(=O)OR7, 및 -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14 및 R15는 수소, 및 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C3-6 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-9 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R14 및 R15는 합해져서 치환 또는 비치환 C3-8 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C3-8 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 C3-8 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C3-8 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 C2-9 헤테로알리시클릴, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하며;
A, B 및 C는 서로 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, C3-8 시클로알킬, C3-8 시클로알케닐, 및 C2-9 헤테로알리이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템이다.
관련 실시 양태에서, A는 페닐, 피리딜, 피롤릴, 푸릴, 피라닐, 티오피라닐, 티에닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 나프틸, 인돌릴, 이소-인돌릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 및 옥사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 관련 실시 양태에서, A는 페닐, 피리딜, 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, R1은 6원 고리의 위치 1에 배열되고, R1은 6원 고리의 위치 4에 배열되며, Y1은 6원 고리의 위치 3에 배열되고, Y2는 6원 고리의 위치 5에 배열된다. 관련 실시 양태에서, R1은 수소, -OH, 할로겐, 치환 또는 비치환 C1-4 알킬, 치환 또는 비치환 C1-4알콕시, 및 치환 또는 비치환 C2-4 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; R2는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 C1-4 알킬, 치환 또는 비치환 C1-4 알콕시, -CN, -OH 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R 및 R2는 합해져서 융합 고리를 형성한다.
다른 관련 실시 양태에서, B는 아릴, 헤테로아릴, 및 이환식 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템이며; C는 C2-9 헤테로알리시클릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템이고; 여기서, B는 고리 시스템 C의 N 원자에 인접한 탄소 원자에 부착된다.
일부 실시 양태에서, 할로겐이 치환체로 특정될 때마다 할로겐은 플루오로 또는 클로로로부터 선택된다.
[표 1]
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관련 측면에서, 본원에 기술된 바와 같이 화학식 I의 화합물의 프로드러그가 제공된다.
제약 조성물
또 다른 측면에서, 본 발명은 생리학적으로 허용가능한 표면 활성제, 담체, 희석제, 부형제, 평활제 (smoothing agent), 현탁제, 필름 형성 물질, 및 코팅 보조제, 또는 이들의 조합물; 및 본원에 개시된 화학식 I의 화합물, 화학식 IIa의 화합물, 및 화학식 IIb 내지 IIe 중 어느 하나의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 제약 조성물에 포함되는 화학식 I의 화합물, 화학식 IIa의 화합물, 및 화학식 IIb 내지 IIe 중 어느 하나의 화합물은 또한 상기에 기술된 바람직한 실시 양태의 임의의 화합물일 수 있다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 생리학적으로 허용가능한 표면 활성제, 담체, 희석제, 부형제, 평활제, 현탁제, 필름 형성 물질, 및 코팅 보조제, 또는 이들의 조합물; 및 화학식 I의 화합물, 화학식 IIa의 화합물, 및 화학식 IIb 내지 IIe 중 어느 하나의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 치료적 용도를 위한, 제약 조성물을 제공하도록 본원에 개시된 허용가능한 담체 또는 희석제와, 화학식 I의 화합물, 화학식 IIa의 화합물, 및 화학식 IIb 내지 IIe 중 어느 하나의 화합물과 조합될 다른 첨가제는 제약 분야에 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990)]에 기술되어 있는데, 상기 문헌은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 방부제, 안정제, 염료, 감미제, 방향제, 착향제, 맛 차폐제 등이 제약 조성물 중에 제공될 수 있다. 예를 들어, 벤조산나트륨, 아스코르브산, 및 p-히드록시벤조산의 에스테르가 방부제로서 첨가될 수 있다. 게다가, 산화방지제 및 현탁제가 사용될 수 있다. 다양한 실시 양태에서, 알코올, 에스테르, 술페이트화 (sulfated) 지방족 알코올 등이 표면 활성제로서 사용될 수 있으며; 수크로스, 글루코스, 락토스, 전분, 결정화된 셀룰로오스, 만니톨, 경 (light) 무수 실리케이트, 마그네슘 알루미네이트, 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트, 합성 규산알루미늄, 탄산칼슘, 산성 탄산나트륨, 인산수소칼슘, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 등이 부형제로서 사용될 수 있으며; 스테아르산마그네슘, 활석, 경화유 등이 평활제로서 사용될 수 있으며; 코코넛유, 올리브유, 참깨유, 땅콩유, 대두가 현탁제 또는 활택제로서 사용될 수 있으며; 셀룰로오스 또는 당과 같은 탄수화물의 유도체로서의 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 또는 폴리비닐의 유도체로서의 메틸아세테이트-메타크릴레이트 공중합체가 현탁제로서 사용될 수 있으며; 가소제, 예컨대 에스테르 프탈레이트 등이 현탁제로서 사용될 수 있다.
"제약 조성물"이라는 용어는 본원에 개시된 화합물과 다른 화학 성분, 예컨대 희석제 또는 담체의 혼합물을 나타낸다. 제약 조성물은 화합물을 유기체에 투여하는 것을 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다수의 기술이 본 기술 분야에 존재하며, 이는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 및 국소 투여를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 제약 조성물은 화합물을 무기 또는 유기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 이와 유사하게, 제약 조성물은 또한 화합물을 무기 또는 유기 염기, 예컨대 암모니아, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨 등과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
"담체"라는 용어는 세포 또는 조직 내로의 화합물의 포함을 용이하게 하는 화합물을 규정한다. 예를 들어, 디메틸 술폭시드 (DMSO)가 일반적으로 이용되는 담체이며, 그 이유는 이것이 유기체의 세포 또는 조직 내로의 많은 유기 화합물의 흡수를 용이하게 하기 때문이다.
"희석제"라는 용어는 관심 대상의 화합물을 용해시키고 이외에도 그 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시키는 물에 희석된 화합물을 규정한다. 완충액에 용해된 염이 본 기술 분야에서 희석제로서 이용된다. 하나의 일반적으로 사용되는 완충액으로는 인산염 완충 염수가 있으며, 그 이유는 이것이 인간 혈액의 염 조건을 모방하기 때문이다. 완충제 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 완충된 희석제는 화합물의 생물학적 활성을 변형시키는 것이 드물다.
"생리학적으로 허용가능한"이라는 용어는 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 방해하지 않는 담체 또는 희석제를 규정한다.
본원에 기술된 제약 조성물은 인간 환자에게 그 자체로 투여될 수 있거나, 병용 요법에서와 같이 다른 활성 성분과 혼합된 제약 조성물 형태로, 또는 적합한 담체 또는 부형제(들)와 혼합된 제약 조성물 형태로 투여될 수 있다. 본 출원의 화합물의 제형화 및 투여 기술은 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990]에서 발견될 수 있다.
적합한 투여 경로는 예를 들어 경구, 직장, 경점막, 국소, 또는 장 투여; 근육내, 피하, 정맥내, 척수내 주사와, 경막내, 직접적 심실내, 복강내, 비강내, 또는 안구내 주사를 포함하는 비경구 전달을 포함할 수 있다. 또한 화합물은 소정의 속도로 장기간 및/또는 시기 적절한 (timed), 펄스된 (pulsed) 투여를 위하여, 데포 주사제 (depot injection), 삼투 펌프, 알약, 경피 (전기수송을 포함함) 패치 등을 포함하는 서방형 또는 제어 방출형 투여 형태로 투여될 수 있다.
제약 조성물은 그 자체 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 연화 (levigating), 유화, 캡슐화 (encapsulating), 포획 또는 타정 공정에 의해 제조될 수 있다.
본원에 기술된 바와 같이 사용하기 위한 제약 조성물은 활성 화합물을 제약적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 보조제 및 부형제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체를 이용하여 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다. 적당한 제형은 선택된 투여 경로에 따라 달라진다. 임의의 잘 알려진 기술, 담체, 및 부형제가 적합하게 그리고 본 기술 분야에서 이해되는 바와 같이, 예를 들어, 상기 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences]에서와 같이 사용될 수 있다.
주사제는 통상적인 형태로, 액상 용액 또는 현탁액, 주사 전 액체 형태의 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태로서, 또는 에멀젼으로서 제조될 수 있다. 적합한 부형제로는 예를 들어 물, 염수, 덱스트로스, 만니톨, 락토스, 레시틴, 알부민, 글루탐산나트륨, 시스테인 히드로클로라이드 등이 있다. 게다가, 요망될 경우, 주사가능한 제약 조성물은 소량의 비독성 보조 물질, 예컨대 습윤제, pH 완충제 등을 함유할 수 있다. 생리학적으로 양립가능한 완충제는 행크스액 (Hanks's solution), 링거액 (Ringer's solution), 또는 생리 식염수 (physiological saline buffer)를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 요망될 경우, 흡수 향상 제제 (예를 들어, 리포좀)가 이용될 수 있다.
경점막 투여를 위하여, 투과될 장벽에 대하여 적절한 침투제가 제형에서 사용될 수 있다.
예를 들어 볼루스 (bolus) 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위한 제약 제형은 수용성 형태의 활성 화합물의 수성 용액을 포함한다. 부가적으로, 활성 화합물의 현탁액이 적절한 유성 주사용 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예컨대 참깨유, 또는 다른 유기 오일, 예컨대 대두유, 그레이프프루트유 또는 아몬드유, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드, 또는 리포좀을 포함한다. 수성 주사용 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨, 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 상기 현탁액은 고도로 농축된 용액의 제조를 허용하기 위하여 화합물의 용해도를 증가시키는 적합한 안정화제 또는 에이전트를 또한 함유할 수 있다. 주사용 제형은 방부제가 첨가된 단위 투여 형태로, 예를 들어, 앰풀 또는 다회용 용기 (multi-dose container)로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있으며, 제형화제 (formulatory agent), 예컨대 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어, 무발열원 살균수를 이용한 구성을 위하여 분말 형태로 존재할 수 있다.
경구 투여를 위하여, 화합물은 활성 화합물을 본 기술 분야에 잘 알려진 제약상 허용가능한 담체와 배합함으로써 쉽게 제형화될 수 있다. 그러한 담체는 본원에 개시된 화합물이 치료될 환자에 의한 경구 섭취를 위하여 정제, 알약, 당의정, 캡슐, 리퀴드 (liquid), 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화될 수 있게 한다. 경구 사용을 위한 제약 제제는 활성 화합물을 고체 부형제와 배합하고, 임의로, 생성된 혼합물을 분쇄하고, 요망될 경우 적합한 보조제의 첨가 후 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 수득될 수 있다. 적합한 부형제로는 특히 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당; 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트래거캔스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 제제, 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)이 있다. 요망될 경우, 붕해제, 예컨대 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예컨대 알긴산나트륨이 첨가될 수 있다. 당의정 코어에는 적합한 코팅이 제공될 수 있다. 이러한 목적을 위하여, 농축된 당 용액이 사용될 수 있으며, 이는 검 아라빅, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티타늄, 래커액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있다. 색소 (dyestuff) 또는 안료는 활성 화합물 용량들의 상이한 조합들의 특성화를 위하여 또는 확인을 위하여 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.이러한 목적을 위하여, 농축된 당 용액이 사용될 수 있으며, 이는 검 아라빅, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티타늄, 래커액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있다. 색소 또는 안료는 활성 화합물 용량들의 상이한 조합들의 특성화를 위하여 또는 확인을 위하여 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 제약 제제는 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 만들어진 연질 밀봉 캡슐뿐만 아니라 젤라틴으로 만들어진 압입 (push-fit) 캡슐도 포함한다. 압입 캡슐은 충전제, 예컨대 락토스, 결합제, 예컨대 전분, 및/또는 활택제, 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘, 및 임의로, 안정제와의 혼합물 형태의 활성 성분을 포함할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해되거나 현탁될 수 있다. 게다가, 안정제가 첨가될 수 있다. 경구 투여용의 모든 제형은 그러한 투여에 적합한 투여형으로 존재해야 한다.
협측 투여를 위하여, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지 (lozenge)의 형태를 취할 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위하여, 본원에 기술된 바와 같이 사용하기 위한 화합물은 적합한 분사제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스의 사용에 의해, 가압 팩 (pack) 또는 분무기로부터의 에어로졸 스프레이 프레젠테이션 (presentation)의 형태로 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위하여 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 본 화합물과 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 믹스를 포함하는, 예를 들어 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지가 제형화될 수 있다.
안구내, 비강내, 및 귀내 전달을 포함하는 사용을 위한 제약 분야에 잘 알려진 다양한 제약 조성물이 본원에서 추가로 개시된다. 이러한 용도에 적합한 침투제는 일반적으로 본 기술 분야에 공지되어 있다. 안과용 국소 조성물은 5.0 내지 8.0의 pH에서 완충된 물 중 용액으로 제형화될 수 있다. 안과용 제제에서 사용하기에 바람직할 수 있는 다른 성분은 방부제 (예컨대 벤잘코늄 클로라이드, 퓨라이트 (Purite)™로 판매되는 안정화된 옥시클로로 복합체, 또는 안정화된 이산화염소), 공용매 (예컨대 폴리소르베이트 20, 60 및 80, 플루로닉 (Pluronic)ㄾ F-68, F-84 및 P-103, 시클로덱스트린, 또는 솔루톨 (Solutol)) 및 점증제 (viscosity-building agent) (예컨대 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 또는 히드록시프로필 셀룰로오스)를 포함한다. 본원에 개시된 화합물은 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제7,931,909호에 기술된 바와 같이 안내 임플란트에서 또한 사용될 수 있다. 안내 전달용 제약 조성물은 점안액과 같은 수용성 형태의 또는 겔란 검 중의 (문헌[Shedden et al., Clin. Ther.,23(3):440-50 (2001)]) 또는 히드로겔 중의 (문헌[Mayer et al., Ophthalmologica, 210(2):101-3 (1996)]) 활성 화합물의 안과용 수성 용액; 안과용 연고; 안과용 현탁액, 예컨대 미세미립자, 액체 담체 매질에 현탁된 약물-함유 소형 중합체형 입자 (문헌[Joshi, A., J. Ocul. Pharmacol.,10(1):29-45 (1994)]), 지용성 제형 (문헌[Alm et al., Prog. Clin. Biol. Res., 312:447-58 (1989)]), 및 미소구체 (문헌[Mordenti, Toxicol. Sci., 52(1):101-6 (1999)]); 및 안구 삽입체를 포함한다. 상기 참고 문헌 전부는 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 그러한 안내 전달에 적합한 제약 제형은 안정성 및 편안함을 위하여 가장 흔히 그리고 바람직하게는 살균, 등장성이 되도록 제형화되며 완충된다. 비강내 전달용 제약 조성물은 흔히 정상 섬모 작용의 유지의 보장을 위하여 많은 면에서 코 분비물을 시뮬레이션하도록 제조되는 드롭 (drop) 및 스프레이를 또한 포함할 수 있다. 본원에 그 전체가 참고로 포함된 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990)]에 개시된 바와 같이, 그리고 당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 적합한 제형은 가장 흔히 그리고 바람직하게는 등장성이며, 5.5 내지 6.5의 pH를 유지하도록 약간 완충되고, 가장 흔히는 그리고 바람직하게는 항미생물성 방부제 및 적절한 약물 안정제를 포함한다. 귀내 전달용 제약 제형은 귀에서의 국소 적용을 위한 현탁액 및 연고를 포함한다. 그러한 귀 제형을 위한 일반적인 용매는 글리세린 및 물을 포함한다.
본원에 개시된 화합물은 또한 예를 들어 통상적인 좌약 베이스, 예컨대 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드를 포함하는, 좌약 또는 정체 관장제 (retention enema)와 같은 직장 조성물로 제형화될 수 있다.
이전에 기술된 제형에 더하여, 화합물은 또한 데포 제제로서 제형화될 수 있다. 그러한 장시간 작용형 제형은 이식에 의해 (예를 들어, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용가능한 오일 중 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지를 이용하여 또는 난용성 유도체로서, 예를 들어 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.
소수성 화합물에 있어서, 적합한 제약 담체는 벤질 알코올, 비극성 계면활성제, 수혼화성 유기 중합체, 및 수성 상을 포함하는 공용매 시스템일 수 있다. 사용되는 일반적인 공용매 시스템으로는 VPD 공용매 시스템이 있으며, 이는 무수 에탄올 중 소정 부피까지 되도록 만들어진, 3% (w/v)의 벤질 알코올, 8% (w/v)의 비극성 계면활성제 폴리소르베이트 (Polysorbate) 80™, 및 65% (w/v)의 폴리에틸렌 글리콜 300의 용액이다. 당연히, 공용매 시스템의 비율은 그의 용해도 및 독성 특성을 해치지 않고서 상당히 변할 수 있다. 더욱이, 공용매 성분의 아이덴티티 (identity)가 변할 수 있으며, 예를 들어, 다른 저독성 비극성 계면활성제가 폴리소르베이트 80™ 대신 사용될 수 있고; 폴리에틸렌 글리콜의 분율 크기는 변할 수 있으며; 다른 생체적합성 중합체, 예를 들어, 폴리비닐 피롤리돈이 폴리에틸렌 글리콜을 대체할 수 있고; 기타 당 또는 다당류가 덱스트로스 대신 사용될 수 있다.
대안적으로, 소수성 제약 화합물을 위한 다른 전달 시스템이 이용될 수 있다. 리포좀 및 에멀젼은 소수성 약물을 위한 전달 비히클 또는 담체의 잘 알려진 예이다. 특정한 유기 용매, 예컨대 디메틸술폭시드가 또한 이용될 수 있다. 부가적으로, 화합물은 치료제를 포함하는 고체 소수성 중합체의 반투성 매트릭스와 같은 서방형 시스템을 사용하여 전달될 수 있다. 다양한 서방형 재료가 확립되었으며, 이는 당업자에게 잘 알려져 있다. 서방형 캡슐은 그의 화학적 성질에 따라, 수 주에서 100일이 넘을 때까지 화합물을 방출할 수 있다. 치료용 시약의 화학적 성질 및 생물학적 안정성에 따라, 단백질 안정화를 위한 추가의 전략이 이용될 수 있다.
세포내로 투여하고자 하는 에이전트는 당업자에게 잘 알려진 기술을 이용하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 그러한 에이전트는 리포좀 내에 봉지될 수 있다. 리포좀 형성시에 수성 용액에 존재하는 모든 분자는 수성 내부 내에 포함된다. 리포좀 내용물은 외부 미세환경으로부터 보호되며, 리포좀이 세포막과 융합되기 때문에, 세포의 세포질 내로 효율적으로 전달된다. 리포좀은 조직-특이적 항체로 코팅될 수 있다. 리포좀은 요망되는 기관에 표적화되어 상기 기관에 의해 선택적으로 흡수된다. 대안적으로, 소형 소수성 유기 분자가 직접적으로 세포내 투여될 수 있다.
추가의 치료제 또는 진단제가 제약 조성물에 포함될 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 제약 조성물은 다른 치료제 또는 진단제를 함유하는 다른 조성물과 배합될 수 있다.
용도
상기에 기술된 본원에 개시된 화합물 또는 제약 조성물은 레틴산 수용체-관련된 고아 수용체 (ROR), 예컨대 RORα, RORβ 및/또는 RORγ (RORc) 수용체의 활성의 조절에 이용될 수 있다. RORγ의 조절제는 본원에 그 전체가 참고로 포함된 문헌[B. Fauber and S. Magnuson, J. Med. Chem., February 6, 2014]에 개관되었다. RORγ 수용체의 예로는 RORγ1 및 RORγt 수용체가 있다. 상기에 기술된 화합물 또는 제약 조성물은 특정한 ROR 수용체의, 상이한 ROR 수용체에 대비한 선택적 조절을 또한 나타낼 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 일부 실시 양태에 따르면, 일부 화합물 또는 제약 조성물은 이들이 RORα 및/또는 RORβ 수용체의 활성을 조절하는 것보다 더 큰 정도로 RORγ 수용체의 활성을 조절한다.
본원에 개시된 화합물 또는 제약 조성물은 조절 T 세포 (Treg)의 활성을 조절하는 데 또한 사용될 수 있다.
본원에 개시된 화합물 또는 제약 조성물은 IL17을 생성하는 세포, 예를 들어 γδT 세포, Th17 세포 및 ILC3 세포의 활성을 RORγt 의존적 방식으로 조절하는 데 또한 사용될 수 있다.
유용한 배경 정보를 제공하는 간행물로는 문헌[Arthritis & Rheumatism, 2014, 66, 579-588]; 문헌[Curr Top Microbial Immun, 2014, 378, 171-182]; 문헌[Drug Disc. Today, 2014, May]; 문헌[Nature Rev. Drug Disc. 2012, 11, 763-776], 및 문헌[Nature Rev. Drug Disc., 2014, 13, 197-216]이 있으며, 이들 전부는 본원에 그 전체가 참고로 포함된다.
또한 본원에서 상기에 기술된 화합물 또는 제약 조성물은 치료법에서 사용될 수 있거나 염증성, 대사성, 종양성 및 자가면역성 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다. 그러한 질환 또는 장애의 예로는 IL17 및/또는 RORγ (RORc)에 의해 매개되거나 발생되는 염증성, 대사성, 종양성 및 자가면역성 질환 또는 장애가 있다. 자가면역성 또는 염증성 질환의 병인에서의 RORγ의 역할은 문헌[Immunity 2007, 26, 643-654; Nat. Rev. Immunol. 2006, 6, 205-217]; 문헌[J. Immunol. 2009, 183, 7169-7177]; 문헌[Brain Pathol. 2004, 14, 164-174]; 문헌[Brain 2007, 130, 1089-1104]; 및 문헌[Nat Rev. Immunol.2008, 8, 183-192]에 개시되었으며, 이들 전부는 본원에 그 전체가 참고로 포함된다.
질환 또는 장애의 더 구체적인 예는 천식, 만성 폐쇄성 폐질환 (chronic obstructive pulmonary disease; COPD), 기관지염, 죽상경화증, 헬리코박터 파일로리 (helicobacter pylori) 감염, 알러지성 비염, 알러지성 결막염 및 포도막염을 포함하는 알러지성 질환, 스프루 및 식품 알러지, 아토피성 피부염, 낭포성 섬유증, 폐 알로그래프 (allograph) 거부, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 연소성 류마티스 관절염, 골관절염, 강직성 척추염, 건선, 건선성 관절염, 지방증, 지방간염, 비알코올성 지방간 질환 (non-alcoholic fatty liver disease; NAFLD), 비알코올성 지방간염 (non-alcoholic steatohepatitis; NASH), 홍반성 루푸스, 하시모토병 (Hashimoto's disease), 췌장염, 자가면역성 당뇨병, 자가면역성 안질환, 궤양성 대장염, 대장염, 크론병 (Crohn's disease), 염증성 장질환 (inflammatory bowel disease; IBD), 염증성 장 증후군 (inflammatory bowel syndrome; IBS), 쇼그렌 증후군 (Sjogren's syndrome), 시신경염, 제I형 당뇨병, 시신경 척수염, 중증 근무력증, 길랑-바레 증후군 (Guillain-Barre syndrome), 그레이브스병 (Graves' disease), 공막염, 비만, 비만-유도된 인슐린 저항성 및 제II형 당뇨병 및 암을 포함한다.
더구체적으로, RORγ에 대하여 길항 효과 또는 역작용 (inverse agonistic) 효과를 갖는 화합물 또는 제약 조성물은 RORγ에 의해 조절되는 IL17 및/또는 다른 유전자 생성물, 예컨대 인터류킨 및 사이토카인의 수준을 감소시키는 데 사용될 수 있다. 예를 들어 이것은, 예를 들어 천식, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 기관지염, 죽상경화증, 헬리코박터 파일로리 감염, 알러지성 비염, 알러지성 결막염 및 포도막염을 포함하는 알러지성 질환, 스프루 및 식품 알러지, 아토피성 피부염, 낭포성 섬유증, 폐 알로그래프 거부, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 연소성 류마티스 관절염, 골관절염, 강직성 척추염, 건선, 건선성 관절염, 지방증, 지방간염, 비알코올성 지방간 질환 (NAFLD), 비알코올성 지방간염 (NASH), 홍반성 루푸스, 하시모토병, 췌장염, 자가면역성 당뇨병, 자가면역성 안질환, 궤양성 대장염, 대장염, 크론병, 염증성 장질환 (IBD), 염증성 장 증후군 (IBS), 쇼그렌 증후군, 시신경염, 제I형 당뇨병, 시신경 척수염, 중증 근무력증, 길랑-바레 증후군, 그레이브스병, 공막염, 비만, 비만-유도된 인슐린 저항성 및 제II형 당뇨병을 앓고 있는 대상체에서 그러할 수 있다.
역으로, RORγ에 대하여 작용 효과를 갖는 화합물 또는 제약 조성물은 IL17 수준을 증가시키는 데 사용될 수 있다. IL17 수준의 증가는 면역 저하 상태에서 또는 예를 들어 감염 동안 그리고 암에서면역계 반응을 증대시키는 데 특히 유용할 수 있다.
투여 방법
화합물또는 제약 조성물은 임의의 적합한 수단에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 투여 방법의 비제한적 예는, 본원에 개시된 화합물을 생조직과 접촉하게 하기 위하여 당업자가 적절하다고 여기는 바와 같이, 특히 (a) 캡슐, 정제, 과립, 스프레이, 시럽, 또는 다른 그러한 형태로 투여하는 것을 포함하는 경구 경로를 통한 투여; (b) 수성 현탁액, 유성 제제 등으로서 또는 점적제, 스프레이, 좌약, 고약, 연고 등으로서 투여하는 것을 포함하는 직장, 질, 요도내, 안구내, 비강내, 또는 귀내와 같은 경구외 경로를 통한 투여; (c) 주입 펌프 전달을 포함하는, 주사를 통한 피하, 복강내, 정맥내, 근육내, 피내, 안와내, 낭내, 척수내, 흉골내 등의 투여; (d) 신장 또는 심장 영역 내에 직접적으로 주사하는 것과 같은, 예를 들어 데포 이식, 종양내 주사, 또는 림프절내 주사에 의한 국부 투여; (e) 국소 투여와; (f) 생체 외에서의 (ex vivo) 세포에의 투여, 이어서 상기 세포의 환자 내로의 삽입을 포함한다.
투여에 적합한 제약 조성물은 활성 성분이 그의 의도된 목적을 달성하기에 유효한 양으로 함유된 조성물을 포함한다. 용량으로서 요구되는 본원에 개시된 화합물의 치료적 유효량은 투여 경로, 치료되는, 포유류를 포함하는 동물의 유형, 예를 들어 인간, 및 고려 중인 특정 동물의 신체적 특징에 따라 달라진다. 용량은 요망되는 효과를 달성하도록 맞추어질 수 있지만, 중량, 규정식, 병행 약물 (concurrent medication)과 같은 요인 및 의학 분야의 숙련자가 인지할 기타 요인에 따라 달라진다. 더 구체적으로, 치료적 유효량은 치료되는 대상체의 생존을 연장시키거나 질환의 증상을 예방하거나, 경감시키거나 개선시키기에 유효한 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은, 특히 본원에 제공된 상세한 개시 내용을 고려하면, 충분히 당업자의 능력 내에 있다.
당업자에게 쉽게 명백해지는 바와 같이, 투여될 유용한 생체 내 투여량 및 특정 투여 양식은 치료되는 포유류의 종, 체중 및 연령, 이용되는 특정 화합물, 및 이러한 화합물이 이용되는 특정 용도에 따라 달라진다. 유효 투여 수준, 즉, 요망되는 결과를 달성하는 데 필요한 투여 수준의 결정은 일상적인 약리학적 방법을 이용하여 당업자에 의해 성취될 수 있다. 전형적으로, 제품의 인간 임상 응용은 더 낮은 투여 수준에서 시작되며, 이때 투여 수준은 요망되는 효과가 달성될 때까지 증가된다. 대안적으로, 허용가능한 시험관 내 연구가 확립된 약리학적 방법을 이용하여 본 발명의 방법에 의해 확인된 조성물의 유용한 용량 및 투여 경로를 확립하는 데 이용될 수 있다.
인간외 동물 연구에서, 가능성이 있는 제품의 적용은 더 높은 투여 수준에서 시작되며, 이때 투여량은 요망되는 효과가 더 이상 달성되지 않을 때까지 또는 해로운 부작용이 사라질 때까지 감소된다. 투여량은 요망되는 효과 및 치료 지표에 따라 범위가 넓을 수 있다.
전형적으로, 투여량은 체중 1 kg당 약 10 마이크로그램 내지 100 mg, 바람직하게는 체중 1 kg당 약 100 마이크로그램 내지 10 mg일 수 있다. 대안적으로, 투여량은 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 환자의 표면적을 기반으로 하여 계산될 수 있다.
본원에 개시된 제약 조성물의 정확한 제형, 투여 경로, 및 투여량은 환자의 상태를 고려하여 개별적인 의사에 의해 선택될 수 있다. (예를 들어, 여기에 그 전체가 본원에 참고로 포함된 문헌[Fingl et al. 1975, "The Pharmacological Basis of Therapeutics"] 참조, 특히 Ch. 1, p. 1 참조). 전형적으로, 환자에게 투여되는 조성물의 용량 범위는 환자의 체중 1 kg당 약 0.5 내지 1000 mg일 수 있다. 투여량은 환자가 필요한 대로, 1일 이상의 과정에서 주어지는 일련의 2회 이상의 투여량 또는 단회 투여량일 수 있다. 화합물에 있어서의 인간 투여량이 적어도 일부의 병태에 대하여 확립된 경우에, 상기 투여량이 이용될 수 있거나, 확립된 인간 투여량의 약 0.1% 내지 500%, 더 바람직하게는 약 25% 내지 250%인 투여량이 이용될 수 있다. 새롭게 발견된 의약품 화합물 (pharmaceutical compound)의 경우에서 그러한 바와 같이, 인간 투여량이 확립되어 있지 않은 경우, 적합한 인간 투여량은 ED50 또는 ID50 값, 또는 시험관 내 또는 생체 내 연구로부터 유도되는 다른 적절한 값 (이는 동물에서의 독성 연구 및 효능 연구에 의해 정성화되는 바와 같음)으로부터 추론될 수 있다.
담당의는 독성 또는 장기 기능 부전으로 인하여 투여를 어떻게 그리고 언제 종료하거나, 중단하거나, 조정하는지를 안다는 것이 주지되어야 한다. 역으로, 담당의는 임상 반응이 적당하지 않은 경우 (독성을 배제함) 치료를 더 높은 수준까지 조절하는 것을 또한 안다. 관심 대상의 장애의 관리에서의 투여되는 용량의 크기는 치료될 병태의 중증도 및 투여 경로에 따라 달라진다. 병태의 중증도는 예를 들어 부분적으로 표준 예후 평가 방법에 의해 평가될 수 있다. 또한, 용량 및 아마도 용량 빈도는 또한 개별적인 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 달라진다. 상기에 논의된 것에 비견되는 프로그램이 수의학에서 이용될 수 있다.
정확한 투여량은 개개의 약물을 기반으로 하여 결정되지만, 대부분의 경우에, 투여량에 관한 약간의 일반화가 이루어질 수 있다. 성인 환자를 위한 일일 투여 섭생 (daily dosage regimen)은 예를 들어 0.1 mg 내지 2000 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 500 mg, 예를 들어 5 내지 200 mg의 각각의 활성 성분의 경구 용량일 수 있다. 눈용 점안액은 0.005 내지 5%의 농도의 범위일 수 있다. 일 실시 양태에서, 점안액은 0.01 내지 1%, 또는 또 다른 실시 양태에서 0.01 내지 0.3%의 범위일 수 있다. 다른 실시 양태에서, 0.01 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 0.1 mg 내지 60 mg, 예를 들어 1 내지40 mg의 각각의 활성 성분의 정맥내, 피하 또는 근육내 용량이 이용된다. 제약상 허용가능한 염의 투여의 경우, 투여량은 유리 염기로서 계산될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 조성물은 일일 1 내지 4회 투여된다. 대안적으로, 본원에 개시된 조성물은 연속 정맥내 주입에 의해, 바람직하게는 일일 1000 mg 이하의 각각의 활성 성분의 용량으로 투여될 수 있다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 특정한 상황에서, 본원에 개시된 화합물을 특히 공격적인 질환 또는 감염을 효과적으로 그리고 공격적으로 치료하기 위하여 상기 바람직한 투여 범위 또는 빈도를 초과하는 또는 한층 더 초과하는 양으로 투여하는 것이 필요할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 소정의 연속 치료 기간 동안, 예를 들어 1주일 이상 동안, 또는 수 개월 또는 수 년 동안 투여된다.
투여량 및 투여 간격은 조절 효과, 또는 최소 유효 농도 (minimal effective concentration; MEC)를 유지하기에 충분한 활성 모이어티의 혈장중 또는 조직중 수준을 제공하도록 개별적으로 조절될 수 있다. MEC는 각각의 화합물에 있어서 다르지만, 시험관 내 데이터로부터 개산될 수 있다. MEC를 달성하는 데 필요한 투여량은 개별적인 특징 및 투여 경로에 따라 달라진다. 그러나, HPLC 분석법 또는 생물학적 분석법 (bioassay)을 이용하여 혈장중 농도를 결정할 수 있다.
투여 간격도 MEC 값을 이용하여 결정될 수 있다. 조성물은 당해 시간의 10 내지 90%, 바람직하게는 30 내지 90%, 그리고 가장 바람직하게는 50 내지 90% 동안 혈장중 수준을 MEC보다 높게 유지하는 섭생법을 이용하여 투여되어야 한다.
국부 또는 생체 외 투여 또는 선택적 흡수의 경우, 약물의 유효 국부 농도는 혈장중 농도와 관련되지 않을 수 있다.
투여되는 조성물의 양은 치료되는 대상체, 대상체의 체중, 고통의 중증도, 투여 방식 및 처방한 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다.
본원에개시된 화합물은 공지된 방법을 이용하여 효능 및 독성에 대하여 평가될 수 있다. 예를 들어, 특정 화합물, 또는 특정한 화학적 모이어티를 공유하는 화합물들의 하위세트 (subset)의 독성학적 특성은 세포주, 예컨대 포유류 세포주, 그리고 바람직하게는 인간 세포주에 대하여 시험관 내 독성을 결정함으로써 확립될 수 있다. 그러한 연구의 결과는 흔히, 동물, 예컨대 포유류, 또는 더 구체적으로, 인간에서의 독성을 예측한다. 대안적으로, 동물 모델, 예컨대 마우스, 래트, 토끼 또는 원숭이에서의 특정 화합물의 독성은 공지된 방법을 이용하여 결정될 수 있다. 특정 화합물의 효능은 몇몇 인정된 방법, 예컨대 시험관 내 방법, 동물 모델, 또는 인간 임상 실험을 이용하여 확립될 수 있다. 인정된 시험관 내 모델이 암, 심혈관 질환, 및 다양한 면역 기능 장애를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌 거의 모든 부류의 병태에 대하여 존재한다. 이와 유사하게, 허용가능한 동물 모델은 그러한 병태의 치료를 위한 화학물질의 효능을 확립하는 데 사용될 수 있다. 효능을 결정하기 위하여 모델을 선택할 때, 당업자라면 적절한 모델, 용량, 및 투여 경로와, 섭생법을 선택하기 위하여 선행 기술 (the state of the art)에 의해 인도될 수 있다. 물론, 인간 임상 실험이 인간에서의 화합물의 효능의 결정에 또한 이용될 수 있다.
조성물은, 요망될 경우, 활성 성분을 포함하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 포함할 수 있는 팩 (pack) 또는 디스펜서 장치 (dispenser device) 형태로 제공될 수 있다. 팩은 예를 들어 금속 또는 플라스틱 포일, 예컨대 블리스터 (blister) 팩을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치는 투여 설명서를 동반할 수 있다. 또한 팩 또는 디스펜서는 의약품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 용기와 결부된 고지서를 수반할 수 있으며, 상기 고지서는 인간 투여용 또는 수의학적 투여용 약물의 형태의 정부 기관에 의한 승인을 반영한다. 그러한 고지서는, 예를 들어, 처방약에 대한 미국 식품의약국 (U.S. Food and Drug Administration)에 의해 인가된 라벨링, 또는 인가된 제품 인서트 (insert)일 수 있다. 양립가능한 제약 담체 중에 제형화된 본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물은 또한 표시된 병태의 치료용으로 제조되고, 적절한 용기 내에 넣어지고, 라벨링될 수 있다.
일반적 언급
특정한 예시적 실시 양태를 참고로 하여 상기에 기술된 바와 같이, 이것은 본원에 개시된 특정한 형태에 한정되게 하려는 것이 아니다. 상기 실시 양태들의 임의의 조합은 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 인식되어야 한다. 오히려, 본 발명은 첨부된 청구범위에 의해서만 한정되며, 상기의 특정한 것 이외의 다른 실시 양태가 이러한 첨부된 청구범위의 범주 내에서 동일하게 가능하다.
청구범위에서, "포함하다/포함하는"이라는 용어는 다른 종 또는 단계의 존재를 배제하지 않는다. 부가적으로, 개별적인 특징부가 상이한 청구항들에 포함될 수 있지만, 이들은 아마도 유리하게 조합될 수 있으며, 상이한 청구항들 내에 포함된다는 것은 특징부들의 조합이 실현가능하지 않고/않거나 유리하지 않다는 것을 시사하지 않는다. 게다가, 단수형 언급 대상은 복수형을 배제하지 않는다. 단수형 용어 ("a", "an"), "제1", 제2" 등의 용어는 복수형을 배제하지 않는다. "적어도 하나" 및 "하나 이상"이라는 어구는 1 또는 1보다 큰 수, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10을 나타낸다.
실험
하기 실시예는 단지 예이며, 결코 본 발명의 범주를 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 오히려, 본 발명은 첨부된 청구범위에 의해서만 한정된다.
일반적인 화학적 절차
달리 진술되지 않으면, 출발 재료를 하기와 같은 (그러나 이에 한정되는 것은 아닌) 상업적 공급자로부터 획득하였다: 에이비켐 (ABchem), ABCR, 알파 에이사르 (Alfa Aesar), 아나스펙 (Anaspec), 아니켐 (Anichem), 아폴로 사이언티픽 (Apollo Scientific), 에이에스디아이-인터 (ASDI-Inter), 아시바 파마테크 (Asiba Pharmatech), 아스타테크 (Astatech), 바켐 (Bachem), 켐-임펙스 (Chem-Impex), 켐콜렉트 (ChemCollect), 켐브리지 (Chembridge), 콤비-블록스 (Combi-Blocks), 엔아민 (Enamine), 플루카 (Fluka), 플루오로켐 (Fluorochem), 프론티어 사이언티픽 (Frontier Scientific), 에이치디에이치 파르마 (HDH Pharma), 인파르마티크 (InFarmatik), 인터바이오스크린 (InterBioScreen), 라이프 케미칼즈 (Life Chemicals), 맨체스터 오가닉스 (Manchester organics), 매트릭스 (Matrix), 메르카켐 (MercaChem), 네트켐 (NetChem), 오크우드 케미칼 (Oakwood Chemical), 펩테크 (PepTech), 팜코어 (Pharmcore), 프린스턴바이오 (PrincetonBio), 시그마-알드리치 (Sigma-Aldrich), 티알씨 (TRC), 타이거 사이언티픽 (Tyger Scientific) 및 우크로르그신 (Ukrorgsyn). N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드 (DMSO) 및 디클로로메탄 (DCM)을 분자체에서 건조시켰다. 분석적 HPLC를, 실온에서 254 nm에서 UV 검출 및 3.0 mL/분의 유량을 이용하여 이원 용매 시스템 물/아세토니트릴/포름산 (A: 100/0/0.1% 및 B: 0/100/0.1%)의 선형 구배를 이용하여 C18 역상 컬럼 (머크 크로모리스 스피드로드 (Merck Chromolith Speedrod) RP-18E)을 이용하여 워터스 어퀴티 (Waters Acquity) 시스템에서 (전자 분무 이온화를 이용한 워터스 마이크로매스 (Waters Micromass) QZ 사중극자 질량 분광계 기기에서의 MS 탐지와 조합됨), 또는 254 nm에서의 UV 검출 및 0.78 mL/분의 유량을 이용하여 이원 용매 시스템 물/메탄올/포름산 (A: 100/0/0.1% 및 B: 0/100/0.1%)의 선형 구배를 이용하여 C18 역상 컬럼 (어퀴티 UPLC BEH C18 1.7 μm, 2.1 x 50 mm)을 사용하여 시마즈 넥세라 (Shimadzu Nexera) X2 시스템에서 (전자 분무 이온화를 이용한 시마즈 LCMS-2020 분광계 기기에서의 MS 탐지와 조합됨) 수행하였다. 예비 HPLC를 254 nm에서의 UV 검출 및 15 mL/분의 유량을 이용하여 이원 용매 시스템 물/아세토니트릴/포름산 (A: 100/0/0.1% 및 B: 0/100/0.1%)의 선형 구배를 이용하여 C18 역상 컬럼 (수펠코 아센티스 (Supelco ASCENTIS) C18 581358-U, 15 cm x 21.2 mm)을 사용하여 워터스 어퀴티 시스템에서 (전자 분무 이온화를 이용한 워터스 마이크로매스 QZ 사중극자 질량 분광계 기기에서의 MS 탐지와 조합됨) 수행하였다. 키랄 분할을 290 nm에서 UV 검출 및 20 mL/분의 유량을 이용하여 헥산/에탄올 중 0.2% 디에티아민의 이동상을 이용하여 룩스 셀룰로오스2 (Lux Cellulose2) (250 x 21 mm) 컬럼에서 수행하였다. 1H NMR 스펙트럼을 CD3OD, CDCl3, DMSO-d 6 또는 C6D6 용매를 사용하여 브루커 아반스 (Bruker Avance) 300 분광계에서 (300 MHz에서) 기록하였다. 화학적 이동을 잔존 용매를 내부 표준물로서 사용하여 ppm (δ) 단위로 보고한다; CDCl3: 7.26 ppm; CD3OD: 3.31; DMSO-d6: 2.50 ppm. 결합 상수 (coupling constant) (J)는 Hz 단위로 주어져 있다.
합성 방법
본원에 개시된 화합물을 하기 4가지의 일반적 방법 중 하나에 의해 제조할 수 있다. 또한, 본원에 개시된 화합물의 제공에 사용될 빌딩 블록의 제조를 위한 추가의 지도가 본 출원과 동시 계류 중인 국제 특허 출원 제PCT/EP2015/067692호 (스웨덴 특허 제1450920-2호 및 스웨덴 특허 제1451406-1호의 우선권을 또한 주장함)에 존재한다.
일반적 방법 1
Figure 112017021128231-pct00114
DCM/DMF (예를 들어 1:1의 비) 중의, 적합한 염기, 예를 들어 에틸디이소프로필아민 (DIPEA)의 존재 하에서의 커플링 시약 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAt) 및 N,N'-디이소프로필카르보디이미드 (DIC)를 사용하여, 플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc) 보호된 아미노산을 링크 (Rink) 수지에 커플링시켜 1a를 생성하였다. 상기 혼합물을 출발 재료의 완전한 전환이 관찰될 때까지 적합한 온도에서, 전형적으로 실온 (즉, 20 내지 25℃)에서 하룻밤 교반시켰다. 염기, 예를 들어 DMF 중 20% 피페리딘으로 실온에서 30분 동안 처리함으로써 Fmoc 기를 1a로부터 제거하여 1b를 생성하였다. 방향족 플루오르화 빌딩 블록, 예를 들어 4,5,6-트리플루오로-피리미딘을 방향족 친핵 치환 반응에서 유리 아미노 기를 포함하는 화합물에 커플링시켜 1c를 생성하였다. 상기 반응을 예를 들어 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중 DIPEA의 첨가, 이어서 실온에서의 하룻밤 교반에 의해 행할 수 있다. 후속적으로, 방향족 친핵 치환 반응을 적합한 염기의 존재 하에 유리 아민을 포함하는 화합물을 1c에 첨가함으로써 수행하여 1d를 생성하였다. 일례로, 4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘 및 DIPEA (DMSO 중)를 첨가하고, 이어서 승온, 예를 들어 80 내지 100℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시에 DCM 중 80% 용액으로서의 산, 예를 들어 2,2,2-트리플루오로에탄산 (TFA)을 이용한 1d의 처리시 상기 수지로부터의 절단에 의해 요망되는 화합물 1e를 수득하였다. 수득된 혼합물을 진공에서 농축시키고, 예를 들어 플래시 컬럼 크로마토그래피 (CC)에 의해, 적합한 컬럼 재료에서 적절한 용출제 조합을 사용하여, 예를 들어 실리카 겔에서 헵탄/EtOAc를 사용하여 정제하였다.
일반적 방법 1을 이용한 실시예 번호 37의 제조:
Figure 112017021128231-pct00115
링크 아미드 수지 (0.88 g, 0.68 mmol/g, 0.6 mmol)를 건조 DMF (8 mL)에서 15분 동안 팽윤시켰다. 상기 수지에서 배출시키고, 상기 수지를 DMF 중 20% 피페리딘으로 2회 (2 x 8 mL), 각각 30분 동안 처리하였다. 상기 수지에서 배출시키고, 상기 수지를 DMF (3 x 8 mL), 메탄올 (2 x 8 mL), DMF (2 x 8 mL) 및 DCM (3 x 8 mL)으로 세척하였다. 상기 수지를 건조 DCM (8 mL)에서 15분 동안 팽윤시키고, 상기 수지에서 배출시켰다. DMF/DCM (1:1, 8 mL)에 용해시킨 (2R)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로판산 (0.49 g, 1.2 mol) 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (0.16 mg, 1.2 mmol)의 용액, 이어서 DIPEA (0.31 mL, 3.6 mmol) 및 DIC (0.19 mL, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반시키고, 배출시키고, DMF (3 x 8 mL), MeOH (2 x 8 mL), DMF (2 x 8 mL) 및 DCM (3 x 8 mL)로 세척하였다. 수지를 건조 DCM (8 mL)에서 15분 동안 팽윤시키고, 배출시켰다. DCM (8 mL)에 용해시킨 아세트산 무수물 (0.57 mL, 6 mmol) 및 피리딘 (0.97 mL, 12 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 수지에서 배출시키고, 수지를 DCM (3 x 8 mL), DMF (3 x 8 mL) 및 DCM (3 x 8 mL)으로 세척하였다. 수지를 건조 DMSO (8 mL)에서 15분 동안 팽윤시키고, 배출시켰다. 건조 DMSO (6 mL) 중 4,5,6-트리플루오로-피리미딘 (0.16 g, 1.2 mmol)의 용액, 이어서 DIPEA (0.26 mL, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시키고, 배출시키고, DCM (3 x 8 mL), DMF (3 x 8 mL) 및 DCM (3 x 8 mL)으로 세척하였다. 수지를 건조 DMSO (8 mL)에서 15분 동안 팽윤시키고, 배출시켰다. 건조 DMSO (6 mL) 중 4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘 (0.28, 1.2 mmol)의 용액, 이어서 DIPEA (0.26 mL, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 하룻밤 교반시키고, 배출시키고, DCM (3 x 8 mL), DMF (3 x 8 mL) 및 DCM (3 x 8 mL)으로 세척하였다. 수지를 건조 DCM (8 mL)에서 15분 동안 팽윤시키고, 배출시켰다. 건조 DCM (8 mL) 중 80% TFA의 용액을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 여과액을 수집하고, 상기 처리를 1회 반복하였다. 수지를 아세토니트릴 (ACN, 8 mL)로 세척하고, 여과액을 수집하였다. 풀링된 (pooled) 여과액을 진공에서 농축시키고, 플래시 CC (용출제: DCM/MeOH, 실리카 겔에서)에 의해 정제하여 (2R)-2-[[5-플루오로-6-[4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-1-일]피리미딘-4-일]아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로판아미드 37 (37 mg, 12%의 수율)을 생성하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.70-7.55 (m, 2H), 7.50-7.45 (s, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.33-7.23 (m, 2H), 7.10-7.00 (m, 2H), 5.22-5.18 (m, 1H), 4.67-4.55 (m, 1H), 4.02-3.92 (m, 1H), 3.43-3.38 (m, 1H), 3.05-2.96 (m, 1H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.31-2.28 (m, 1H), 1.35-1.29 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.1 Hz, 3H). m/z 506 (M+H).
나타낸 출발 재료를 이용하여, 일반적 방법 1을 이용하여 하기 실시예 번호를 제조하였다:
Figure 112017021128231-pct00116
Figure 112017021128231-pct00117
Figure 112017021128231-pct00118
Figure 112017021128231-pct00119
Figure 112017021128231-pct00120
Figure 112017021128231-pct00121
Figure 112017021128231-pct00122
Figure 112017021128231-pct00123
Figure 112017021128231-pct00124
일반적 방법 2:
Figure 112017021128231-pct00125
할로겐화 피롤로피리미딘 2b, 예를 들어 6-클로로-7-데아자퓨린을 알킬 할라이드 2a, 예를 들어 4-(브로모메틸)-1,2-디메톡시-벤젠, 및 적합한 용매 중 적절한 염기, 예를 들어 건조 디옥산 중 탄산세슘 또는 건조 테트라히드로푸란 중 수소화나트륨의 첨가에 의해 N-알킬화하였다. 상기 혼합물을 반응이 완료될 때까지, 전형적으로 하룻밤, 실온에서 교반시켰다. 반응물을 예를 들어 박층 크로마토그래피에 의해 모니터링할 수 있다. 반응물을 예를 들어 박층 크로마토그래피에 의해 모니터링할 수 있다. 요망되는 생성물은 예를 들어 EtOAc를 이용한 추출, 적합한 pH의 물 및 염수를 이용한 세척, 적절한 건조제, 예를 들어 Na2SO4에서의건조, 및 적합한 컬럼 재료에서의 적절한 용출제 조합, 예를 들어 실리카 겔에서의 헵탄/EtOAc 또는 DCM/MeOH를 이용한 플래시 컬럼 크로마토그래피 (CC)에 의한 정제, 또는 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어 톨루엔/헵탄으로부터의 재결정화에 의한 워크업 (work-up)시에 수득되었다. 중간체 2c 상의 할로겐의 방향족 친핵 치환은 유리 아미노 기를 포함하는 빌딩 블록, 예를 들어 2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘, 및 적절한 용매 중 적합한 염기, 예를 들어 건조 DMSO 중 탄산세슘의 첨가시에 달성되었다. 반응을 승온에서 소정의 시간 기간 동안, 예를 들어 100 내지 150℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사에 의해 달성하였다. 반응물을 예를 들어 박층 크로마토그래피에 의해 모니터링할 수 있다. 요망되는 화합물 2d는 예를 들어 EtOAc를 이용한 추출, 적합한 pH의 물 및 염수를 이용한 세척, 적절한 건조제, 예를 들어 Na2SO4에서의 건조, 및 적합한 컬럼 재료에서의 적절한 용출제 조합, 예를 들어 실리카 겔에서의 헵탄/EtOAc 또는 DCM/MeOH를 이용한 플래시 컬럼 크로마토그래피 (CC)에 의한 정제, 또는 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어 톨루엔/헵탄으로부터의 재결정화에 의한 워크업시에 수득되었다.
일반적 방법 2를 이용한 실시예 번호 69의 제조:
Figure 112017021128231-pct00126
6-클로로-7-데아자퓨린 (77 mg, 0.5 mmol) 및 4-(브로모메틸)-1,2-디메톡시-벤젠 (127 mg, 0.55 mmol)을 건조 디옥산 (5 mL)에 용해시키고, 탄산세슘 (325 mg, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시키고, 진공에서 농축시키고, 물에 재용해시키고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 CC (용출제: DCM/MeOH, 실리카 겔에서)에 의해 정제하여 4-클로로-7-(3,4-디메톡시벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (65 mg, 43%의 수율)을 생성하였다.
4-클로로-7-(3,4-디메톡시벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (63 mg, 0.21 mmol) 및 2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘 (45 mg, 0.21 mmol)을 건조 DMSO (4 mL)에 용해시켰다. 탄산세슘 (137 mg, 0.42 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 3 M 수성 염화칼슘 상에 붓고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 예비 HPLC에 의해 정제하여 7-[(3,4-디메톡시페닐)메틸]-4-[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-1-일]피롤로[2,3-d]피리미딘 69 (9 mg, 9%의 수율)를 생성하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.07 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.30-3.81 (m, 3H), 3.68 (s, 6H), 2.22-1.71 (m, 4H). m/z 483 (M+H).
나타낸 출발 재료를 이용하여, 일반적 방법 2를 이용하여 하기 실시예 번호를 제조하였다:
Figure 112017021128231-pct00127
Figure 112017021128231-pct00128
Figure 112017021128231-pct00129
Figure 112017021128231-pct00130
선택된 알킬 할라이드의 합성
2-[4-(클로로메틸)페닐]아세트아미드
0℃에서 MeOH: 톨루엔 (1: 1) (200 mL) 중 2-(4-(히드록시메틸) 페닐) 아세트산 (20 g, 120.48 mmol)의 용액에 트리메틸실릴디아조메탄 (TMSCHN2, 27.51 g, 240 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 용매를 증발시키고, 조 화합물을 플래시 CC (용출제: EtOAc/석유 에테르, 실리카 겔에서)에 의해 정제하여 메틸 2-(4-(히드록시메틸) 페닐) 아세테이트 (화합물-2) (18 g, 83 %)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
MeOH (10 vol) 중 메틸 2-(4-(히드록시메틸) 페닐) 아세테이트 (3.4 g, 1.87 mmol)의 용액에 수성 NH3 (34 ml)을 첨가하고, 밀봉 튜브에서 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온까지 되게 하고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 2-(4-(히드록시메틸) 페닐) 아세트아미드 (1.1 g, 35 %)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
DMF (20 mL) 중 2-(4-(히드록시메틸) 페닐) 아세트아미드 (2 g, 12.12 mmol), Et3N (5.1 mL, 36.36 mmol)의 용액에 메탄 술포닐 클로라이드 (1.5 mL, 18.18 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, 고형물을 여과시켜 2-(4-(클로로메틸) 페닐) 아세트아미드 (1.2 g, 54 %)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
일반적 방법 3
Figure 112017021128231-pct00131
유리 아미노 또는 히드록실 기 3a를 포함하는 화합물, 예를 들어 1-테트라히드로피란-4-일프로판-2-아민은 적절한 용매 중 적합한 염기, 예를 들어 건조 DMSO 또는 디옥산 중 DIPEA 또는 탄산세슘을 이용한 처리시에 플루오르화 방향족 화합물 3b, 예를 들어 4,5,6-트리플루오로-피리미딘에 커플링되었다. 3c로의 전환은 전형적으로 실온에서 하룻밤 교반시킨 후 달성되었다. 반응물을 예를 들어 박층 크로마토그래피에 의해 모니터링할 수 있다. 반응물을 예를 들어 박층 크로마토그래피에 의해 모니터링할 수 있다. 요망되는 생성물은 예를 들어 EtOAc를 이용한 추출, 적합한 pH의 물 및 염수를 이용한 세척, 적절한 건조제, 예를 들어 Na2SO4에서의 건조, 및 적합한 컬럼 재료에서의 적절한 용출제 조합, 예를 들어 실리카 겔에서의 헵탄/EtOAc 또는 DCM/MeOH를 이용한 플래시 컬럼 크로마토그래피 (CC)에 의한 정제, 또는 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어 톨루엔/헵탄으로부터의 재결정화에 의한 워크업시에 수득되었다. 유리 아미노 또는 히드록실 기를 포함하는 빌딩 블록을 이용한 3c의 후속적인 방향족 친핵 치환은 적절한 용매 중 적합한 염기를 이용한 처리시에 달성될 수 있다. 그러한 처리의 예로는 건조 DMSO 중 탄산세슘이 있으며, 이는 마이크로웨이브 조사 하에 소정의 기간 동안, 예를 들어 80 내지 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 예를 들어 박층 크로마토그래피에 의해 모니터링할 수 있다. 요망되는 화합물 3d는 예를 들어 EtOAc를 이용한 추출, 적합한 pH의 물 및 염수를 이용한 세척, 적절한 건조제, 예를 들어 Na2SO4에서의 건조, 및 적합한 컬럼 재료에서의 적절한 용출제 조합, 예를 들어 실리카 겔에서의 헵탄/EtOAc 또는 DCM/MeOH를 이용한 플래시 컬럼 크로마토그래피 (CC)에 의한 정제, 또는 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어 톨루엔/헵탄으로부터의 재결정화에 의한 워크업시에 수득되었다.
일반적 방법 3을 이용한 실시예 번호 41의 제조:
Figure 112017021128231-pct00132
4,5,6-트리플루오로-피리미딘 (0.27 g, 2.0 mmol) 및 2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘 (0.43 g, 2.0 mmol)을 건조 DMSO (4 mL)에 용해시키고, DIPEA (0.7 mL, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 하룻밤 교반시키고, 3 M 수성 염화칼슘 내에 붓고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 CC (용출제: DCM/MeOH, 실리카 겔에서)에 의해 정제하여 4,5-디플루오로-6-[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-1-일]피리미딘 (0.58 g, 88%의 수율)을 생성하였다.
4,5-디플루오로-6-[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-1-일]피리미딘 (0.33 g, 1.0 mmol) 및 1-테트라히드로피란-4-일프로판-2-아민 히드로클로라이드 (0.18 g, 1.0 mmol)를 건조 DMSO (2 mL)에 용해시키고, 탄산세슘 (0.65 g, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 100℃에서 1시간 동안 가열하고, 3 M 수성 염화칼슘 내에 붓고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 CC (용출제: DCM/MeOH, 실리카 겔에서)에 의해 정제하여 5-플루오로-N-(1-메틸-2-테트라히드로피란-4-일-에틸)-6-[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-1-일]피리미딘-4-아민 41 (205 mg, 45%의 수율)을 생성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.0Hz, 2H), 5.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.28-4.24 (m, 2H), 4.05-4.00 (m, 1H), 4.00-3.91 (m, 2H), 3.86-3.79 (m, 1H), 3.39-3.25 (m, 2H), 2.39-2.25 (m, 1H), 1.99-1.83 (m, 3H), 1.76-1.64 (m, 2H), 1.41-1.18 (m, 7H). m/z 453 (M+H).
나타낸 출발 재료를 이용하여, 일반적 방법 3을 이용하여 하기 실시예 번호를 제조하였다:
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선택된 아민의 합성
[4-(1H-테트라졸-5-일메틸)시클로헥실]메탄아민
4-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]시클로헥산카르복실산 (0.84 g, 3.2 mmol)에 THF (16 mL, 1 M) 중 BH3-THF 용액의 용액을 서서히 첨가하였다. 상기 반응물을 2.5시간 동안 교반시키고, 진공에서 농축시키고, 잔사를 수산화나트륨 수용액 (1 M, 30 mL)을 이용하여 20분 동안 재용해시켜 교반시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 추가로 10분 동안 교반시켰다. 상들을 분리하고, EtOAc 상을 진공에서 농축시키고, 이의 조 생성물을 플래시 CC (용출제: EtOAc/헵탄, 실리카 겔에서)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[[4 (히드록시메틸)시클로헥실]메틸]카르바메이트 (0.76 g, 정량적 수율)를 생성하였다.
tert-부틸 N-[[4-(히드록시메틸)시클로헥실]메틸]카르바메이트 (0.60 g, 2.5 mmol)을 DCM (20 mL) 및 Et3N (1 mL)에 용해시키고, 그 후, 메탄술포닐 클로라이드를 상기 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 하룻밤 교반시키고, 그 후, 감압 하에 농축시켜 고형물을 생성하고, 이를 물 및 EtOAc와 혼합하였다. EtOAc 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. EtOAC 상의 여과 및 진공에서의 농축에 의해 고형물을 제공하고, 이를 건조 DMSO (10 mL)에 용해시켰다. 시안화칼륨 (0.36 g, 5.5 mmol)을 첨가하고, 반응물을 90℃까지 4시간 동안 가열하였다. 조 반응물을 물 내에 붓고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 CC (용출제: EtOAc/헵탄, 실리카 겔에서)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[[4-(시아노메틸)시클로헥실]메틸]카르바메이트 (0.57 g, 88%의 수율)를 생성하였다.
니트로벤젠 중 tert-부틸 N-[[4-(시아노메틸)시클로헥실]메틸]카르바메이트 (160 mg, 0.60 mmol)의 용액에 트리에틸암모늄 클로라이드 (160 mg, 1.2 mmol) 및 소듐 아지드 (91 mg, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 조사를 이용하여 105℃까지 11시간 동안 가열하였다. 약간의 추가의 소듐 아지드 (40 mg, 0.7 mmol)를 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브 조사를 이용하여 105℃에서 추가로 45분 동안 가열하였다. 상기 반응물을 물로 추출하고, 수상을 에테르로 세척하고, 1 M HCl을 이용하여 산성으로 만들고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 상을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시키고, 마지막으로 플래시 CC (용출제: EtOAc/헵탄, 실리카 겔에서)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[[4-(1H-테트라졸-5-일메틸)시클로헥실]메틸]카르바메이트 (33 mg, 18%의 수율)를 생성하였다.
tert-부틸 N-[[4-(1H-테트라졸-5-일메틸)시클로헥실]메틸]카르바메이트 (33 mg, 0.11 mmol)를 DCM (2 mL)에 용해시키고, TFA (1 mL)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물의 농축에 의해 [4-(1H-테트라졸-5-일메틸)시클로헥실]메틸암모늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 생성하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. 일반적 방법 3에서 가외의 등가의 염기를 사용하여 상기 반응 동안 원위치에서 [4-(1H-테트라졸-5-일메틸)시클로헥실]메탄아민을 제공하였다.
(1-옥시도피리딘-1-윰-3-일)메탄아민
tert-부틸 N-(3-피리딜메틸)카르바메이트 (1.7 g, 8.4 mmol)를 DCM에 용해시키고, 메타-클로로퍼벤조산 (6.1 g, 25 mmol, 70%)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 진공에서의 농축 후, 조 생성물을 플래시 CC (용출제: EtOAc/헵탄, 이어서 EtOAc/MeOH/수산화암모늄, 실리카 겔에서)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[(1-옥시도피리딘-1-윰-3-일)메틸]카르바메이트 (1.9 g, 97%의 수율)를 생성하였다.
tert-부틸 N-[(1-옥시도피리딘-1-윰-3-일)메틸]카르바메이트 (1.9 g, 8.2 mmol)를 DCM (2 mL)에 용해시키고, 이어서 TFA를 첨가하였다. 상기 반응물을 하룻밤 가열하여 환류시켰다. 진공에서의 농축 후, 잔사를 MEOH와 DCM의 혼합물에 용해시키고, 그 후 상기 용액을 앰버라이트 (Amberlite) IRA-67 유리 염기 (7 g, 세척하고 건조시킴)와 함께 30분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 DCM 및 MeOH를 이용하여 여과시켰다. 여과액의 농축에 의해 (1-옥시도피리딘-1-윰-3-일)메탄아민 (0.91 g, 91 %의 수율)을 제공하였다.
(1-옥시도피리딘-1-윰-4-일)메탄아민
tert-부틸 N-(4-피리딜메틸)카르바메이트 (100 mg, 0.48 mmol)를 DCM에 용해시키고, 메타-클로로퍼벤조산 (350 mg, 2.2 mmol, 70%)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 진공에서의 농축 후, 조 생성물을 플래시 CC (용출제: EtOAc/헵탄, 이어서 에틸 아세테이트/MeOH/수산화암모늄, 실리카 겔에서)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[(1-옥시도피리딘-1-윰-4-일)메틸]카르바메이트를 생성하였다.
tert-부틸 N-[(1-옥시도피리딘-1-윰-4-일)메틸]카르바메이트 (80 mg, 0.64 mmol)를 DCM에 용해시키고, 이어서 TFA (0.19 mL)를 첨가하였다. 상기 반응물을 30분 동안 마이크로웨이브 조사에 의해 60℃까지 가열하였다. 냉각 후, 상기 용액을 그 후 앰버라이트 IRA-67 유리 염기 (0.5 g, 세척하고 건조시킴)와 함께 30분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 DCM 및 MeOH를 이용하여 여과시켰다. 여과액의 농축에 의해 (1-옥시도피리딘-1-윰-4-일)메탄아민 (48 mg, 61%의 수율)을 생성하였다.
1-[4-(아미노메틸)-4-플루오로-1-피페리딜]에타논
tert-부틸 N-[(4-플루오로-4-피페리딜)메틸]카르바메이트 (232 mg, 1 mmol)를 4 mL DCM에 용해시키고, 트리메틸아민 (TEA, 160μL, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 아세틸 클로라이드 (80 μL, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 되돌리면서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 H2O 내에 붓고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 플래시 CC (용출제: 헵탄/EtOAc, 실리카 겔에서)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[(1-아세틸-4-플루오로-4-피페리딜)메틸]카르바메이트를 생성하였다. 상기 생성물을 2 mL DCM에 용해시키고, 디옥산 (2 mL) 중 4 M HCl의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고, 조 1-[4-(아미노메틸)-4-플루오로-1-피페리딜]에타논 히드로클로라이드를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (180 mg, 86%).
(4-플루오로-1-메틸술포닐-4-피페리딜)메탄아민
tert-부틸 N-[(4-플루오로-4-피페리딜)메틸]카르바메이트 (232 mg, 1 mmol)를 4 mL DCM에 용해시키고, TEA (160 μL, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (90 μL, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 되돌리면서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 H2O 내에 붓고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 플래시 CC (용출제: 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[(4-플루오로-1-메틸술포닐-4-피페리딜)메틸]카르바메이트를 생성하였다. 상기 생성물을 2 mL DCM에 용해시키고, 디옥산 (2 mL) 중 4 M HCl의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고, 조 (4-플루오로-1-메틸술포닐-4-피페리딜)메탄아민 히드로클로라이드를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (162 mg, 61%).
N-[4-(아미노메틸)시클로헥실]메탄술폰아미드
-78℃에서 CH2Cl2 (20 mL) 중 tert-부틸 (((트랜스)-4-아미노시클로헥실)메틸)카르바메이트 (2 g, 8.77 mmol)의 용액에 DIPEA (2.26 g, 17.54 mmol), 메탄 술포닐 클로라이드 (1 g, 8.77 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙수 내에 붓고, CH2Cl2 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (2 x 20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 플래시 CC (용출제: DCM/MeOH, 실리카 겔에서)에 의해 정제하여 tert-부틸 (((트랜스)-4-(메틸술폰아미도)시클로헥실)메틸)카르바메이트 (230 mg)를 황색 액체로서 생성하였다.
디옥산 (1 mL) 중 tert-부틸 (((트랜스)-4-(메틸술폰아미도) 시클로헥실)메틸) 카르바메이트 (0.23 g, 0.751 mmol)의 용액에 디옥산 (2.3 mL) 중 4 N HCl을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 증발시켜 N-((트랜스)-4-(아미노메틸)시클로헥실)메탄술폰아미드 (140 mg, 91 %)를 황백색 고형물로서 생성하였다.
N-[4-(아미노메틸)페닐]-1,1,1-트리플루오로-메탄술폰아미드
-78℃에서 CH2Cl2 (20 mL) 중 tert-부틸 4-아미노벤질카르바메이트 (2 g, 9.0 mmol)의 용액에 Et3N (1.8 g, 18.01 mmol), 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (2.54 g, 9.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (75 mL)로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3 (40 mL), 물 (40 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 화합물을 플래시 CC (용출제: EtOAc/석유 에테르, 실리카 겔에서)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(트리플루오로메틸술폰아미도) 벤질카르바메이트 (1.3 g, 41%)를 담황색 고형물로서 생성하였다. tert-부틸 (((트랜스)-4-(메틸술폰아미도) 시클로헥실)메틸) 카르바메이트에 대하여 설명한 바와 같이, BOC 탈보호 후 N-[4-(아미노메틸)페닐]-1,1,1-트리플루오로-메탄술폰아미드를 단리하였다.
2-[4-(아미노메틸)페닐]-N-시아노-아세트아미드
2-[4-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]페닐]아세트산 (265 mg, 1.0 mmol), [디메틸아미노(트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸렌]-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 380 mg, 1.0 mmol) 및 시안아미드 (42 mg, 1.0 mmol)를 5 mL 건조 DMF에 용해시키고, DIPEA (0.35 mL, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시키고, H2O 내에 붓고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 플래시 CC (용출제: DCM/MeOH, 실리카 겔에서)에 의해 정제하여 tert-부틸 tert-부틸 N-[[4-[2-(시아노아미노)-2-옥소-에틸]페닐]메틸]카르바메이트를 생성하였다. 상기 생성물을 2 mL DCM에 용해시키고, 디옥산 (2 mL) 중 4 M HCl의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시키고, 농축시키고, 조 2-[4-(아미노메틸)페닐]-N-시아노-아세트아미드 히드로클로라이드를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (120 mg, 53%).
일반적 방법 4
Figure 112017021128231-pct00189
일반적 방법 4의 처음 두 단계를 일반적 방법 3에 따라 수행할 수 있다. 적절한 용매 조합물, 예를 들어 물/테트라히드로푸란/메탄올 (예를 들어 1:1:1의 비) 중 1 M 수산화리튬을 이용한 처리에 의해 메틸 에스테르 4a를 후속적으로 가수분해시켜 4b를 생성하였다. 전형적으로, 가수분해를 실온에서의 하룻밤 교반 후 달성하였다. 반응물을 예를 들어 박층 크로마토그래피에 의해 모니터링할 수 있다. 반응물을 예를 들어 박층 크로마토그래피에 의해 모니터링할 수 있다. 요망되는 생성물은 예를 들어 EtOAc를 이용한 추출, 적합한 pH의 물 및 염수를 이용한 세척, 적절한 건조제, 예를 들어 Na2SO4에서의 건조, 및 적합한 컬럼 재료에서의 적절한 용출제 조합, 예를 들어 실리카 겔에서의 헵탄/EtOAc 또는 DCM/MeOH를 이용한 플래시 컬럼 크로마토그래피 (CC)에 의한 정제, 또는 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어 톨루엔/헵탄으로부터의 재결정화에 의한 워크업시에 수득되었다. 4b를 염화암모늄, HOAt, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) 및 DIPEA (적절한 용매, 예를 들어 DMF 중)로 처리하고, 이어서 실온에서 하룻밤 교반시킴으로써 아미드 유사체 4c를 제조하였다. 반응물을 예를 들어 박층 크로마토그래피에 의해 모니터링할 수 있다. 요망되는 화합물 4c는 예를 들어 EtOAc를 이용한 추출, 적합한 pH의 물 및 염수를 이용한 세척, 적절한 건조제, 예를 들어 Na2SO4에서의 건조, 및 적합한 컬럼 재료에서의 적절한 용출제 조합, 예를 들어 실리카 겔에서의 헵탄/EtOAc 또는 DCM/MeOH를 이용한 플래시 컬럼 크로마토그래피 (CC)에 의한 정제, 또는 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어 톨루엔/헵탄으로부터의 재결정화에 의한 워크업시에 수득되었다.
일반적 방법 4를 이용한 실시예 번호 86의 제조:
Figure 112017021128231-pct00190
메틸 2-[5-(히드록시메틸)피리미딘-2-일]아세테이트 (0.36 g, 2.0 mmol) 및 4,5,6-트리플루오로-피리미딘 (0.27 g, 2.0 mmol)을 건조 DMSO (4 mL)에 용해시키고, DIPEA (0.7 mL, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 하룻밤 교반시키고, 3 M 수성 염화칼슘 내에 붓고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 CC (용출제: DCM/MeOH, 실리카 겔에서)에 의해 정제하여 메틸 2-[5-[(5,6-디플루오로피리미딘-4-일)옥시메틸]피리미딘-2-일]아세테이트 (0.39 g, 66 %의 수율)를 생성하였다.
메틸 2-[5-[(5,6-디플루오로피리미딘-4-일)옥시메틸]피리미딘-2-일]아세테이트 (0.30 g, 1.0 mmol) 및 2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘 (0.22 g, 1.0 mmol)을 건조 DMSO (2 mL)에 용해시키고, 탄산세슘 (0.65 g, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 100℃에서 1시간 동안 가열하고, 3 M 수성 염화칼슘 내에 붓고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 CC (용출제: DCM/MeOH, 실리카 겔에서)에 의해 정제하여 메틸 2-[5-[[5-플루오로-6-[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-1-일]피리미딘-4-일]옥시메틸]피리미딘-2-일]아세테이트 (0.24 g, 49%의 수율)를 생성하였다.
메틸 2-[5-[[5-플루오로-6-[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-1-일]피리미딘-4-일]옥시메틸]피리미딘-2-일]아세테이트 (0.20 g, 0.41 mmol)를 2 M 수성 수산화리튬/테트라히드로푸란/메탄올 (1:1:1, 10 mL)에 용해시키고, 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 예비 HPLC에 의해 정제하여 2-[5-[[5-플루오로-6-[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-1-일]피리미딘-4-일]옥시메틸]피리미딘-2-일]아세트산 (0.15 g, 76%의 수율)을 생성하였다.
2-[5-[[5-플루오로-6-[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-1-일]피리미딘-4-일]옥시메틸]피리미딘-2-일]아세트산 (0.12 g, 0.25 mmol), 염화암모늄 (14 mg, 0.25 mmol), HOAt (31 mg, 0.25 mmol), EDC (39 mg, 0.25 mmol) 및 DIPEA (45 μL, 0.25 mmol)를 건조 DMF (2 mL)에 용해시키고, 반응물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, EtOAc에 재용해시키고, 포화 수성 탄산칼륨, 수성 황산수소칼륨 (10%) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 CC (용출제: 용출제: DCM/MeOH, 실리카 겔에서)에 의해 정제하여 2-[5-[[5-플루오로-6-[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-1-일]피리미딘-4-일]옥시메틸]피리미딘-2-일]아세트아미드 86 (68 mg, 56%의 수율)을 생성하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.02 (s, 1H), 7.94 - 7.83 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.02-3.96 (m, 1H), 3.81 - 3.52 (m, 4H), 2.38 - 2.19 (m, 1H), 1.97 - 1.71 (m, 3H). m/z 477 (M+H).
나타낸 출발 재료를 이용하여, 일반적 방법 4를 이용하여 하기 실시예 번호를 제조하였다:
Figure 112017021128231-pct00191
Figure 112017021128231-pct00192
Figure 112017021128231-pct00193
Figure 112017021128231-pct00194
Figure 112017021128231-pct00195
실시예 화합물의 1H NMR 및 MS 데이터의 표.
Figure 112017021128231-pct00196
Figure 112017021128231-pct00197
Figure 112017021128231-pct00198
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Figure 112017021128231-pct00210
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Figure 112017021128231-pct00212
Figure 112017021128231-pct00213
Figure 112017021128231-pct00214
생물학적 평가
화합물의 활성을 형광 편광 (FP) 분석법, 및 대부분의 경우, Th17 분석법 및/또는 RORγ 리포터 분석법 (Gal4 분석법으로도 칭해짐)을 이용하여 평가하였다. FP 분석법은 리간드 결합 포켓 (pocket) 내에서의 결합을 모니터링하는 시험관 내 분석법이다. RORγ 및 Th17 분석법 둘 모두는 분석되는 화합물의 기능적 활성을 모니터링하는 세포-기반 분석법이다.
형광 편광 (FP) 분석법
10 mM Hepes, 150 mM NaCl, 1 mM DTT, 0.05% 플루로닉 (Pluronic) F-127 세제 (전부 시그마), 및 100 nM 인간 RORγt (크레룩스 (Crelux) (독일 플라넥 소재)로부터 획득한 리간드 결합 도메인, 배치 (batch) 번호: PC5032-1)를 함유하는 완충액에 100% DMSO에서 희석시킨 시험 화합물 1 ㎕를 보충하였다. 전체 부피는 블랙 퍼킨 엘머 옵티플레이트 (black Perkin Elmer OptiPlate)에서 25 ㎕였다. 음성 대조구로서, 1 ㎕의 DMSO를 사용하였다. 샘플을 실온에서 30분 동안 인큐베이션하고, 이어서 분석 완충액에서 125 nM의 농도까지 희석시킨 프로브 5 ㎕를 첨가하였다 (프로브의 최종 농도는 25 nM이다). 프로브는 도 1에서 그래프 A에 나타낸 바와 같이 총 분자량이 910 g/몰인 누에볼루션 (Nuevolution)에 의해 확인되는 형광 표지된 (TAMRA) RORγt 리간드이다. 도 2에서 그래프 (B)는 50 nM의 TAMRA-표지된 프로브 농도를 이용할 경우 인간 RORγt (LBD)의 농도 증가에 의한 편광 신호의 증가를 나타낸다. 도 2의 그래프 (C)는 RORγt 억제제 SR2211 (1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2-플루오로-4'-((4-(피리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-올 (문헌[Kumar et al, ACS Chem. Biol., 2012, 7 (4), pp 672-677] 참조)이, 상기 프로브가 RORγt에 결합하는 것을 0.36 μM의 IC50으로 억제한다는 것을 나타내는데, 이는 상기 문헌에 보고된 값에 가깝다. 상기 플레이트를 실온에서 10분 동안 인큐베이션하고, 형광 편광을 TAMRA FP 광모듈이 설치된 엔비전 (Envision) 2102 플레이트 판독기 (퍼킨 엘머)를 사용하여 판독하였다.
Th17 분석법
제조업자가 지시한 바와 같이 피콜 파크 플러스 키트 (Ficoll paque PLUS kit) (지이 헬스케어 (GE Healthcare), 카탈로그 번호: 17-1440-02)를 사용하여 건강한 인간 지원자의 연막 (buffy coat)으로부터 인간 말초 혈액 단핵 세포 (peripheral blood mononuclear cell; PBMC)를 단리하였다. 나이브 (naive) CD4+ T 세포를 나이브 CD4+ T 셀 키트, 휴먼 (Naive CD4+ T cell kit, human) (밀테니 바이오텍 (Milteny Biotec), 카탈로그 번호: 130-094-131)을 이용하여 단리하였다. 하기 변형을 제조업자의 프로토콜에 대하여 행하였다: 1) 바이오틴-항체 칵테일 (Biotin-Antibody Cocktail) 및 항-바이오틴 마이크로비드 (Anti-Biotin MicroBead)와 함께 인큐베이션하는 것을 30분까지 연장시키고, 2) 세포를 40 mL의 밀테니 완충제로 세척하였다. 전체 분화 동안 5 μg/ml의 항-CD28 (비디 파밍젠(BD Pharmingen)), 10 ng/ml의 IL-2 (알앤디 시스템즈 (R&D Systems)), 2.5 ng/ml의 TGFβ-1 (알앤디 시스템즈), 20 ng/ml의 IL-1β (알앤디 시스템즈), 20 ng/ml의 IL-6 (알앤디 시스템즈), 30 ng/ml의 IL-23 (알앤디 시스템즈), 2.5 μg/ml의 항-IL-4 (알앤디 시스템즈) 및 1 μg/ml의 항-IFNγ (알앤디 시스템즈)를 포함하는, 그리고 시험 화합물 (또는 대조구의 경우, 비히클, 0.1% DMSO)을 포함하는, 항-CD3 (비디 파밍젠,5 μg/ml) 코팅된 96웰 플레이트 (400,000개의 세포/웰, 160 ㎕의 RPMI 1640 + 10%의 소 태아 혈청)에서의 Th17 세포의 분화. 시험 화합물을 삼중으로 시험하고, 배지에서 1000배 희석시켰다 (최종 DMSO 농도는 0.1%이다). 37℃, 5% CO2, 95% 습도에서 7일 동안 인큐베이션시켰으며, 2-플루오로-4'-[[4-(4-피리디닐메틸)-1-피페라지닐]메틸]-α,α-비스(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-메탄올 (SR2211 칼바이오켐 (Calbiochem), 카탈로그 번호 557353)을 양성 대조구로서 사용하였다. 음성 대조구로서, 세포를 5 μg/ml의 항-CD28 (BD 파밍젠)을 사용하여 Th0으로 분화시켰으며, 10 ng/ml의 IL-2 (알앤디 시스템즈), 2 μg/ml의 항-IL4 (알앤디 시스템즈) 및 2 μg/ml의 항-IFNγ (알앤디 시스템즈)는 음성 대조구이다. 상청액 중 IL-17 수준을 ELISA (알앤디 시스템즈)로 측정하였다.
RORγ 리포터 분석법 (Gal4)
세포-기반의 RORγ의 기능적 분석을 구매가능한 분석용 제품 (인디고 바이오사이언시즈 (INDIGO Biosciences)) (미국 펜실베이니아주 스테이트 칼리지 소재; 제품 번호: IB04001)을 사용하여 수행하였다. RORγ 리포터 세포는 인간 RORγ의 리간드 결합 도메인에 융합된 효모 Gal4-DNA 결합 도메인으로 이루어진 하이브리드 (hybrid) 단백질의 고수준의 구성적 발현 (constitutive expression)을 제공하는 하나의 벡터, 및 효모 Gal4의 상류 활성화 서열 (upstream activation sequence; UAS)에 기능적으로 결합된 반딧불이 루시퍼라아제 cDNA를 포함하는 제2 벡터로 형질감염된 HEK293t 세포이다. RORγ 리포터 세포의 현탁액을 키트 제품에 제공된 프로토콜 및 배양 배지를 이용하여 제조하고, 그 후, 100 ㎕의 리포터 세포 현탁액을 콜라겐-처리된 화이트 96웰 분석 플레이트의 웰 내에 분배하였다. 시험 화합물의 농축된 스톡을 DMSO 중에 제조하고, 그 후 키트에 제공된 배지를 이용하여 추가로 희석시켜 '2x-농도' 처리 배지를 생성하였다. 각각의 처리 농도를 위한 배지 100 ㎕를 삼중 분석 웰 내에 분배하였으며, 이에 의해 리포터 세포와 조합시켰다. 모든 배지 제형은 10% 목탄 스트리핑된 (stripped) 소 태아 혈청을 함유하였지만, 이는 달리 인디고 바이오사이언시즈에 소유권이 있다. 각각의 시험 화합물의 최종 처리 농도는 1,000 nM 및 100 nM이었으며, 각각은 0.1% 잔존 DMSO를 포함하였다. 별도의 대조 처리제는 리포터 세포에서의 RORγ 활성의 구성적 수준을 결정하기 위한 단지 비히클 (0.1% DMSO)로 보충된 배지, 및 양성 대조 역작용제 용량 반응을 확립하기 위한 기준 역작용제 우르솔산 (f.c. 6,000 nM에서 8.2 nM까지, 3배 감소)으로 보충된 배지였다. 분석 플레이트를 37℃, 5% CO2, 85% 습도 인큐데이터 내에 24시간 동안 두었다. 그 후, 처리 배지를 버리고, 100 ㎕의 루시퍼라아제 검출 시약을 각각의 웰에 첨가하고, 상대 광 단위 (relative light unit; RLU)를 플레이트 판독 조도계 (luminometer)를 사용하여 각각의 분석 웰로부터 정량화하였다. 평균 RLU +/- 표준 편차의 값을 모든 처리 세트에 대하여 계산하고, 이어서 하기 감소 배수를 계산하였다: [평균 RLU비히클 / 평균 RLU시험 화합물]. 각각의 시험 화합물 처리에 반응하는 RORγ 활성의 감소 퍼센트를 하기와 같이 계산하였으며, 여기서, 이론적 최소 감소율 (0%의 감소율)은 단지 비히클 처리한 것, 처리 화합물이 전혀 없는 것으로부터 유도된다: [100*(1-[평균 RLU시험 화합물 / 평균 RLU비히클)].
일부 측면에서, RORγ의 선택적 조절성을 갖는 화합물, 예를 들어, RORα에 비하여 RORγ에 대하여 선택적인 화합물, RORβ에 대비하여 RORγ에 대하여 선택적인 화합물, 및 RORα 및 RORβ 둘 모두에 대비하여 RORγ에 대하여 선택적인 화합물을 제공하는 것이 흥미가 있을 수 있다. CAR1, FXR, GR, LXRα, LXRβ, PPARα, PXR, RARα, RXRα, TRα, VDR과 같은 추가의 핵 호르몬 수용체에 대비하여 RORγ에 대하여 선택적인 화합물을 제공하는 것이 또한 흥미가 있을 수 있다. 이러한 핵 호르몬 수용체는 단지 예이며, 다른 핵 수용체에 대한 선택성이 또한 흥미가 있을 수 있음이 당업자에게 명백하다. 예를 들어, RORγ 및 하나 이상의 추가의 핵 호르몬 수용체를 조절하는 화합물과, RORγ 및 RORα 둘 모두, 또는 RORγ 및 RORβ 둘 모두를 조절하는 화합물을 제공하는 것이 흥미가 있을 수 있다. RORγ와, RORα 및 RORβ 둘 모두를 조절하는 화합물과, RORγ 및 하나 이상의 추가의 핵 호르몬 수용체, 예컨대 CAR1, FXR, GR, LXRα, LXRβ, PPARα, PXR, RARα, RXRα, TRα, VDR 둘 모두를 조절하는 화합물을 제공하는 것이 또한 흥미가 있을 수 있다. 이러한 핵 호르몬 수용체는 단지 예이며, 심지어 다른 핵 수용체의 조절도 흥미가 있을 수 있음이 당업자에게 명백하다. RORγ의 리간드 결합 도메인을 또 다른 핵 호르몬 수용체의 리간드 결합 도메인으로 치환함으로써, 리포터 분석법 (Gal4)을 변형시켜 상기 다른 핵 호르몬 수용체에 대한 화합물의 활성 데이터를 제공할 수 있다. 당업자라면 그러한 변형을 성취하는 방법을 알고 있다. 이 분석법에서 RORγ에 대한 활성을 또 다른 핵 호르몬 수용체에 대한 활성과 비교함으로써, 상기 다른 핵 호르몬 수용체에 대비한 RORγ에 대한 화합물의 선택성을 확립할 수 있다. 화합물은, RORγ에 대한 화합물의 활성이 또 다른 핵 호르몬 수용체에 대한 것보다 RORγ에 대하여 5, 10, 20, 또는 100배 더 높을 경우 상기 다른 핵 수용체에 대비하여 RORγ에 대하여 선택성을 갖는다고 할 수 있다. 본원에 기술된 화합물(들) 또는 제약 조성물(들)은 이것이 RORα 및/또는 RORβ 수용체의 활성을 조절하는 것보다 더 큰 정도로 RORγ 수용체의 활성을 조절할 수 있다.
형광 편광 (FP) 분석, Th17 분석, 및 RORγ 리포터 (Gal4) 분석의 결과를 하기 표 2 내지 표 5에 나타낸다.
[표 2]
Figure 112017021128231-pct00215
Figure 112017021128231-pct00216
Figure 112017021128231-pct00217
Figure 112017021128231-pct00218
Figure 112017021128231-pct00219
[표 3]
Figure 112017021128231-pct00220
[표 4]
Figure 112017021128231-pct00221
Figure 112017021128231-pct00222
Figure 112017021128231-pct00223
[표 5]
Figure 112017021128231-pct00224
Figure 112017021128231-pct00225
상기 표로부터 알 수 있듯이, 본 화합물은 상기 분석들 전체에 걸쳐 유용한 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 도 3은 실시예 번호 89의 분석 결과를 그래프로 도시한다.
일 실시 양태에 따르면, RORγ 리포터 분석 (Gal4) 및 Th17 분석 둘 모두에서 80% 초과의 억제율 값을 갖는 화합물이 본원에서 개시된다. 일 실시 양태에 따르면, 본 화합물은 RORγ 리포터 분석 (Gal4) 및 Th17 분석 둘 모두에서 80% 초과의 억제율 값, 및 1000 nM 미만, 예컨대 500 nM 미만의 FP 활성 범위를 갖는다.
일 실시 양태에 따르면, 본 화합물은 RORγ 리포터 분석 (Gal4) 및 Th17 분석 중 적어도 하나에서 80% 초과의 억제율 값을 갖는다. 일 실시 양태에 따르면, 본 화합물은 RORγ 리포터 분석 (Gal4) 및 Th17 분석 중 적어도 하나에서 80% 초과의 억제율 값, 및 1000 nM 미만, 예컨대 500 nM 미만의 FP 활성 범위를 갖는다.
일 실시 양태에 따르면, 본 화합물은 RORγ 리포터 분석 (Gal4) 및 Th17 분석 둘 모두에서 50% 초과의 억제율 값을 갖는다. 일 실시 양태에 따르면, 본 화합물은 RORγ 리포터 분석 (Gal4) 및 Th17 분석 둘 모두에서 50% 초과의 억제율 값, 및 1000 nM 미만, 예컨대 500 nM 미만의 FP 활성 범위를 갖는다.
일 실시 양태에 따르면, 본 화합물은 RORγ 리포터 분석 (Gal4) 및 Th17 분석 중 적어도 하나에서 50% 초과의 억제율 값을 갖는다. 일 실시 양태에 따르면, 본 화합물은 RORγ 리포터 분석 (Gal4) 및 Th17 분석 중 적어도 하나에서 50% 초과의 억제율 값, 및 2000 nM 미만, 예컨대 1000 nM 미만, 예컨대 500 nM 미만의 FP 활성 범위를 갖는다.
일 실시 양태에 따르면, 본 화합물은 RORγ 리포터 분석 (Gal4) 및 Th17 분석 둘 모두에서 20% 초과의 억제율 값을 갖는다. 일 실시 양태에 따르면, 본 화합물은 RORγ 리포터 분석 (Gal4) 및 Th17 분석 둘 모두에서 20% 초과의 억제율 값, 및 2000 nM 미만, 예컨대 1000 nM 미만, 예컨대 500 nM 미만의 FP 활성 범위를 갖는다.
일 실시 양태에 따르면, 본 화합물은 1 μM에서 RORγ 리포터 분석 (Gal4)에서 50% 초과의 억제율 값 및 0.1 μM에서 RORγ 리포터 분석 (Gal4)에서 20% 초과의 억제율 값을 갖는다. 일 실시 양태에 따르면, 본 화합물은 1 μM에서 RORγ 리포터 분석 (Gal4)에서 50% 초과의 억제율 값 및 0.1 μM에서 RORγ 리포터 분석 (Gal4)에서 20% 초과의 억제율 값과, 2000 nM 미만, 예컨대 1000 nM 미만, 예컨대 500 nM 미만의 FP 활성 범위를 갖는다.
일 실시 양태에 따르면, 본 화합물은 RORγ 리포터 분석 (Gal4) 및 Th17 분석 중 적어도 하나에서 20% 초과의 억제율 값을 갖는다. 일 실시 양태에 따르면, 본 화합물은 RORγ 리포터 분석 (Gal4) 및 Th17 분석 중 적어도 하나에서 20% 초과의 억제율 값, 및 2000 nM 미만, 예컨대 1000 nM 미만, 예컨대 500 nM 미만의 FP 활성 범위를 갖는다.
실험적 자가면역성 뇌척수염 (Experimental Autoimmune Encephalomyelitis; EAE) 연구
EAE는 시험 화합물의 효능을 평가하는 데 사용되는 다발성 경화증의 동물 모델이다. 마우스의 면도한 배부 (back)에 100 ㎕ (마우스당 200 μg의 엠. 튜버큘로시스 (M. tuberculosis)를 포함하는 완전 프로인트 아쥬반트 (complete Freund's adjuvant) 중 100 μg의 MOG35-55 펩티드) 에멀젼을 (25-G 니들을 이용하여) 피하 주사함으로써 중국 상하이 소재의 에스엘에이시 래보러토리즈 (SLAC Laboratories)로부터 획득한 암컷 C57BL/6 마우스에서 우시 앱텍 (WuXi AppTec) (중국 상하이 소재)에서 EAE를 유발하였다. 면역화 후 0시간 및 48시간에 복강내 주사에 의해 200 ㎕의 PBS 중 200 ng의 PTX를 각각의 마우스에게 또한 제공하였다. 처리를 위하여, 화합물 또는 비히클 (2% DMSO, 10% HP-β-CD (밀리큐 (MilliQ) 물 중))을 EAE 유발일에 시작하여 3, 10, 및 30 mg/kg으로부터 선택되는 다양한 용량으로 일일 2회 경구 제공하였다. 처리를 25일 동안 지속하였으며, 동물을 하기 스코어링 시스템을 이용하여 EAE 증상에 대하여 매일 스코어링하였다: 0, 정상 마우스; 질환의 명시적인 징후가 없음; 1, 힘이 없는 꼬리 또는 뒷다리의 허약함, 그러나 이들 둘 모두는 아님; 2, 힘이 없는 꼬리 및 뒷다리의 허약함; 3, 부분적인 뒷다리 마비; 4, 완전한 뒷다리 마비; 5, 빈사 상태; EAE에 의한 사망: 인도적인 이유에 의한 희생. 임상 스코어를 각각의 치료군의 평균 스코어 +/- S.E.M으로 표현할 수 있다.
결과: 실시예 204를 10 및 30 mg/kg으로 EAE 연구에서 시험하였다. 실시예 204는 둘 모두의 용량에서 발병을 지연시키고 임상 스코어가 더 낮은 것으로 밝혀졌다.
콜라겐-유도된 관절염 (collagen-induced Arthritis; CIA)의 연구
콜라겐-유도된 관절염은 시험 화합물의 효능을 평가하는 데 사용되는 류마티스 관절염의 동물 모델이다. 50 ㎕의 소 콜라겐/완전 프로인트 아쥬반트 에멀젼을 꼬리 기저부에 피하 주사함으로써 수컷 DBA/1J 마우스 (잭슨 래보러토리즈 (Jackson Laboratories))에서 워싱턴 바이오테크놀로지 인크. (Washington Biotechnology Inc.) (미국 볼티모어 소재)에서 CIA를 유발하였다. 21일 후, 마우스를 50 ㎕의 콜라겐/불완전 프로인트 아쥬반트 에멀젼의 추가의 피하 주사에 의해 추가로 부스팅하였다 (boosted). 처리를 위하여, 화합물 또는 비히클 (2% DMSO, 10% HP-β-CD (밀리큐 물 중))을 CIA 유발일에 시작하여 (예방적 세팅 (setting)), 또는 질환 개시 후에 (제27일에, 치료적 세팅), 3, 10, 30 mg/kg으로부터 선택되는 다양한 용량으로 일일 2회 경구 제공하였다. 처리를 제41일까지 지속하였으며, 동물을 주 3회 스코어링하였다. 각각의 발을 스코어링하였으며, 모든 4개의 스코어의 합계를 관절염 지수 (Arthritic Index; AI)로서 기록하였다. 최대 가능 AI는 16이었다. 0 = 관절염의 가시 효과 없음; 1 = 하나의 발가락의 부종 및/또는 홍반; 2 = 2개의 관절의 부종 및/또는 홍반; 3 = 2개 초과의 관절의 부종 및/또는 홍반; 4 = 다리 변형 및 관절의 강직을 포함하는 전체 발 및 발가락의 중증 관절염. 각각의 처리에 있어서의 관절염 지수를 각각의 치료군의 평균 스코어 +/- S.E.M.으로 표현할 수 있다.
결과: 실시예 204를 CIA 연구에서 예방적 세팅에서 10 및 30 mg/kg으로, 그리고 치료적 세팅에서 30 mg/kg으로 시험하였다. 실시예 204는 둘 모두의 예방적 용량에서 질환 중증도를 유의하게 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 실시예 204는 치료적 세팅에서 질환 발달을 저지하는 것으로 밝혀졌다.
요약하면, 본원에 개시된 화합물은 적어도 RORγ의 활성을 조절하는 것으로 밝혀졌다. 부가적으로, 본원에 개시된 화합물은 생체 내 유용성을 가지며, 그 결과 염증성, 대사성 및 자가면역성 질환의 치료에 유용할 수 있음이 밝혀졌다.

Claims (69)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 입체이성질체:
    [화학식 I]
    Figure 112022122793899-pct00226

    (여기서,
    Y는 NR 이며;
    R은 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    R1은 수소, 또는 할로겐으로 치환된 C1-4 알킬이고;
    R2는 할로겐이고;
    R3은 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4a는 수소, 할로겐, -OH, C1-6 알킬, -C(=O)NR8R9으로 치환된 C1-6 알킬, C1-C6알콕시, 및 할로겐으로 치환된 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4b는 할로겐, -OH, C1-4 알킬, 할로겐으로 치환된 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 및 할로겐으로 치환된 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R5는 -(CR8R9)p-CR13R14R15 이고;
    n, m, 및 p는 0, 1, 및 2 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 정수이며;
    R6a 는 C1-6 알킬 또는 히드록실로 치환된 C1-6 알킬이고;
    R6b 는 수소이고;
    각각의 R7은 독립적으로 C1-6 알킬이며;
    R8 및 R9 는 수소이고;
    R13은 부재하거나, 수소, -OH, -CN, C1-6 알킬, 히드록실 또는 C1-6 알콕시로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -(CR8R9)p-C(=O)OR7, -(CR8R9)p-SO2R7 및 -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R14 및 R15는 합해져서 페닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 피롤릴, 피라졸릴, 피롤리디닐, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사티아닐, 피리딜, 피리미디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 티에닐, 옥세타닐, 및 테트라히드로티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하며, 이들 중 임의의 것은 치환되거나 비치환될 수 있고,
    상기 R14와 R15가 합해져서 형성된 고리 시스템이 치환될 경우, 상기 고리 시스템은 -(CH2)q(R5a)로 치환되며, 여기서, R5a는 -CH2COOR20, -CH2CONR21R22, -CN, -CH2-CN, C1-6 알킬, -CH2-SO2R20, -CH2C(CH3)2(OR20), -OR20, -CH2-트리아졸릴, -CF3, 디메틸 치환-이미다졸릴-2,4-디온, -CH2-SO2NR21R22, 모르폴리닐, -C(=O)-모르폴리닐, 피페리디닐-CH2OR20, -OCH2-테트라히드로푸릴, 피페라지노닐, 피페리디닐-CONR21R22, -OH, -CONR21R22, 시클로펜틸, 피롤리도닐, -NR21SO2R20, 테트라졸릴, -CH2-테트라졸릴, -CH2OR20, -SO3R20, -SO2R20, -SO2NR21R22, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R20, R21, 및 R22는 서로 독립적으로 수소, C1-6 알킬, -CN, 및 C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    q는 0, 1 및 2로부터 선택되는 정수이고;
    B는 페닐, 피리딜, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 나프틸, 또는 푸라닐이고;
    C는 4 내지 7원 헤테로알리시클릴이고;
    상기 B는 고리 시스템 C의 N 원자에 인접한 탄소 원자에 부착된다.
  2. 제1항에 있어서, R14 및 R15는 합해져서 시클로헵틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 푸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥세타닐, 옥사티아닐, 페닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피롤리디닐, 피롤릴, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라졸릴, 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택된 고리 시스템을 형성하고, 이들 중 임의의 것은 치환되거나 비치환될 수 있는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R13은 부재하거나, 수소, -CN, -CH3, -OH, -CH2OH, -OCH3, -CH2CH2OH, -CO2-C1-4-알킬 및 -CONR8R9 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R은 수소인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1은 수소 또는 -CF3인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R2는 불소인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R3은 메틸, 불소, 염소, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, m이 2일 때마다, 존재하는 2개의 R3 기들은 고리 시스템 C의 동일 원자에 결합된 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R4a는 수소, 할로겐, C1-C6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R4a는 할로겐, C1-4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R4a는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, tert-부틸, 염소, 불소, 메톡시, 에톡시, 및 C1-2 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R4a는 -OCF3 및 -OCHF2로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R4b는 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R4b는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, tert-부틸, 염소, 불소, 메톡시, 에톡시, -OH, C1-2 할로알킬, 및 C1-2 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  15. 제1항에 있어서, R4b는 -CF3, -CF2CF3, -CHF2, -OCF3, -OCF2CF3, 및 -OCHF2로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  16. 제1항에 있어서, R6a는 수소인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 고리 시스템 B는 고리 시스템 C에 대하여 파라-위치 또는 메타-위치에서 R4a를 갖는 페닐, 고리 시스템 C에 대하여 파라-위치 또는 메타-위치에서 R4a를 갖는 피리딜, 피리다지닐, 또는 피리미디닐, 또는 2- 또는 3-위치에서 R4a를 갖는 피라졸릴 또는 푸라닐인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 고리 시스템 C는 5원 헤테로알리시클릴, 및 6원 헤테로알리시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 고리 시스템 C는 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제티디닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  20. 제1항에 있어서, m은 1 또는 2인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, n은 1 또는 2 인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, n은 0이고/이거나 m은 0인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, p는 0인 화합물.
  24. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 입체이성질체:
    Figure 112022122793899-pct00269

    Figure 112022122793899-pct00270

    Figure 112022122793899-pct00271

    Figure 112022122793899-pct00272

    Figure 112022122793899-pct00273

    Figure 112022122793899-pct00274

    Figure 112022122793899-pct00275

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    Figure 112022122793899-pct00277

    Figure 112022122793899-pct00278

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    Figure 112022122793899-pct00284

    Figure 112022122793899-pct00285

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    Figure 112022122793899-pct00287

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    Figure 112022122793899-pct00290

    Figure 112022122793899-pct00291

    Figure 112022122793899-pct00292

    Figure 112022122793899-pct00293

    Figure 112022122793899-pct00294

    Figure 112022122793899-pct00295

    Figure 112022122793899-pct00296
  25. 염증성, 대사성 및 자가면역성 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  26. 청구항 25에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 천식, 만성 폐쇄성 폐질환 (chronic obstructive pulmonary disease; COPD), 기관지염, 죽상경화증, 헬리코박터 파일로리 (helicobacter pylori) 감염, 알러지성 비염, 알러지성 결막염 및 포도막염을 포함하는 알러지성 질환, 스프루 및 식품 알러지, 아토피성 피부염, 낭포성 섬유증, 폐 알로그래프 (allograph) 거부, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 연소성 류마티스 관절염, 골관절염, 강직성 척추염, 건선, 건선성 관절염, 지방증, 지방간염, 비알코올성 지방간 질환 (non-alcoholic fatty liver disease; NAFLD), 비알코올성 지방간염 (non-alcoholic steatohepatitis; NASH), 홍반성 루푸스, 하시모토병 (Hashimoto's disease), 췌장염, 자가면역성 당뇨병, 자가면역성 안질환, 궤양성 대장염, 대장염, 크론병 (Crohn's disease), 염증성 장질환 (inflammatory bowel disease; IBD), 염증성 장 증후군 (inflammatory bowel syndrome; IBS), 쇼그렌 증후군 (Sjogren's syndrome), 시신경염, 제I형 당뇨병, 시신경 척수염, 중증 근무력증, 길랑-바레 증후군 (Guillain-Barre syndrome), 그레이브스병 (Graves' disease), 공막염, 비만, 비만-유도된 인슐린 저항성 및 제II형 당뇨병 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제약 조성물.
  27. 청구항 26에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 알러지성 비염, 알러지성 결막염 및 포도막염, 스프루 및 식품 알러지, 연소성 류마티스 관절염, 비알코올성 지방간염 (non-alcoholic steatohepatitis; NASH), 및 염증성 장 증후군 (inflammatory bowel syndrome; IBS)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제약 조성물.
  28. 청구항 26에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 대장염인 제약 조성물.
  29. 청구항 28에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 궤양성 대장염인 제약 조성물.
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