RU2734261C2 - Необязательно конденсированные гетероциклилзамещенные производные пиримидина, пригодные для лечения воспалительных, метаболических, онкологических и аутоиммунных заболеваний - Google Patents

Необязательно конденсированные гетероциклилзамещенные производные пиримидина, пригодные для лечения воспалительных, метаболических, онкологических и аутоиммунных заболеваний Download PDF

Info

Publication number
RU2734261C2
RU2734261C2 RU2017104612A RU2017104612A RU2734261C2 RU 2734261 C2 RU2734261 C2 RU 2734261C2 RU 2017104612 A RU2017104612 A RU 2017104612A RU 2017104612 A RU2017104612 A RU 2017104612A RU 2734261 C2 RU2734261 C2 RU 2734261C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
substituted
group
alkyl
unsubstituted
halogen
Prior art date
Application number
RU2017104612A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2017104612A (ru
RU2017104612A3 (ru
Inventor
ГЛАД Санне ШРЁДЕР
ЙЕНСЕН Ким БИРКЕБЕК
НЁРАГЕР Нильс ГРЁН
Ян САРВАРИ
Миккель ВЕСТЕРГОР
ГУЛЯЕВ Алекс ХОХР
Лене Теубер
Луиджи Пиеро СТАСИ
Original Assignee
Нуэволюшон А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Нуэволюшон А/С filed Critical Нуэволюшон А/С
Publication of RU2017104612A publication Critical patent/RU2017104612A/ru
Publication of RU2017104612A3 publication Critical patent/RU2017104612A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2734261C2 publication Critical patent/RU2734261C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомеру, где Y представляет собой NR; R представляет собой водород или С1-4алкил; R1 представляет собой водород, С1-4алкил или С1-4алкил, замещенный галогеном; R2 представляет собой галоген; или R и R2 объединены с образованием конденсированного 5-членного гетероарильного кольца, содержащего 1 гетероатом азота; R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-4алкила, С1-4алкила, замещенного галогеном, С1-4алкокси, С1-4алкокси, замещенного галогеном, и оксо; R4a выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, -CN, С1-6алкила, С1-6алкила, замещенного -C(=O)NR8R9, С1-6алкила, замещенного галогеном, C1-С6алкокси, C1-С6алкокси, замещенного галогеном, и 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома азота; R4b выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, оксо, -ОН, С1-4алкила, замещенного галогеном, С1-4алкила, С1-4алкокси и С1-4алкокси, замещенного галогеном; R5 представляет собой -(CR8R9)p-CR13R14R15; n, m и р представляют собой целые числа, независимо выбранные из группы, состоящей из 0, 1 и 2; R6a выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и С1-6алкила, замещенного гидроксилом; R6b представляет собой водород; каждый R7 независимо представляет собой водород или С1-6алкил; R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и С1-6алкила, замещенного гидроксилом, группой ди-С1-6алкиламино, -СООН, NH2, С1-6алкокси или галогеном; R13 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, -CN, галогена, С1-6алкила, С1-6алкила, замещенного гидроксилом, галогеном, С1-6алкокси или -NR8SO2R7, С1-6алкокси, -(CR8R9)p-C(=O)OR7, -(CR8R9)p-SO2R7 и -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9; R14 и R15 объединены с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-7гетероалициклила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и необязательно окисленной серы, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; где, когда кольцевая система является замещенной, заместитель присутствует один или два раза и представляет собой -(CH2)q(R5a), где R5a независимо выбран из группы, состоящей из -CH2COOR20, -COOR20, -CH2CONR21R22, -CN, -CH2-CN, C1-6алкила, -С(=O)-С1-6алкила, -OR20, -ОН, -COR20, морфолинила, -С(=O)-морфолинила, -ОСН2-тетрагидрофурила, пиперазинонила, пиперидинил-СONR21R22, -CONR21R22, -СН2-триазолила, -CF3, имидазолил-2,4-диона, метилзамещенного имидазолил-2,4-диона, тетразолила, СН2-тетразолила, пипередил-CH2OR20, возможно метилзамещенного пирролидонила, -NR21SO2R20, -CH2OR20, -SO3R20, -SO2R20, -СН2-SO2R20, -CH2C(CH3)2(OR20), -CH2CH(CH3)(OR20), -CH(OR20)CH3, -SO2NR21R22, -CH2-SO2NR21R22, -NR21SO2R20, возможно метилзамещенного С3-6циклоалкила и галогена, и q представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2; R20, R21 и R22 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, С1-6алкила, замещенного одним-тремя галогенами или С1-6алкокси, -CN, и С3-6циклоалкила; В представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из фенила, нафтила и 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 атома азота; С представляет собой кольцевую систему, выбранную из С3-5гетероалициклила, содержащего гетероатом азота и необязательно содержащего дополнительный гетероатом азота или кислорода, и 5-членного гетероарила, содержащего гетероатом азота и необязательно содержащего 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из азота и кислорода; где В присоединен к атому углерода, смежному с атомом N кольцевой системы С. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей свойством ингибитора активности орфанного рецептора, связанного с рецептором ретиноевой кислоты (ROR), на основе указанных соединений. Технический результат – получены новые соединения и фармацевтическая композиция на их основе, которые могут найти применение в медицине для лечения воспалительных, метаболических, онкологических и аутоиммунных заболеваний. 3 н. и 36 з.п. ф-лы, 3 ил., 5 табл., 205 пр.
Figure 00000385
формула (I)

Description

Область техники
Аспекты и варианты осуществления, описанные в данном документе, относятся к соединениям, активным по отношению к ядерным рецепторам, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и способам лечения воспалительных, метаболических, онкологических и аутоиммунных заболеваний или нарушений с применением этих соединений.
Уровень техники
Ядерные рецепторы являются семейством факторов транскрипции, задействованных в регуляции физиологических функций, таких как дифференцировка клеток, эмбриональное развитие и физиология органов. Ядерные рецепторы также были идентифицированы в качестве важных патологических регуляторов в заболеваниях, таких как рак, диабет и аутоиммунные нарушения.
Примеры ядерных рецепторов включают ядерные орфанные рецепторы, связанные с рецептором ретиноевой кислоты (ROR). ROR содержат четыре основных домена: N-терминальный А/В домен, ДНК-связывающий домен, шарнирный домен и лиганд-связывающий домен. Полагают, что связывание лигандов с лиганд-связывающим доменом вызывает конформационные изменения в домене, приводящие к последующим эффектам. Существуют разные изоформы и эти изоформы отличаются только своим N-терминальным А/В доменом.
ROR состоят из трех членов, а именно ROR-альфа (RORα), ROR-бета (RORβ) и ROR-гамма (RORγ или RORc).
RORα экспрессируется во многих тканях, таких как клетки Пуркинье мозжечка, печень, тимус, скелетная мышца, кожа, легкое, жировая ткань и почка.
RORγ также имеет широкий профиль экспрессии и, как было недавно обнаружено, состоит из трех членов. На сегодняшний день для RORγ отмечено пять сплайс-вариантов, кодирующих две разные изоформы белка: RORγ1 и RORγ2 (RORγ2 также известен как RORγt). В основном RORγ используется для описания RORγ1 и/или RORγt. RORγ1 экспрессируется во многих тканях и преимущественно экспрессируется в почках, печени и скелетных мышцах. В отличие от этого, экспрессия RORγt ограничена лимфоидными органами, такими как тимус. RORγt был идентифицирован в качестве ключевого регулятора дифференцировки клеток Th17. Клетки Th17 являются разновидностью клеток Т-хелперов, которые преимущественно продуцируют цитокины IL-17A, IL-17F, IL-21 и IL-22. Было показано, что клетки Th17 и их продукты ассоциированы с патологией многих воспалительных и аутоиммунных нарушений у людей.
Таким образом существует доказательство, что RORα и RORγ играют роль в патогенезе многих заболеваний.
Было бы желательно обеспечить соединения, которые модулируют активность RORα и/или RORγ для применения в лечении воспалительных, метаболических и аутоиммунных заболеваний.
Краткое описание
В одном аспекте в данном документе предусматриваются соединения формулы (I)
Figure 00000001
или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, полиморфы и стереоизомеры, где:
Y представляет собой NR или О;
R представляет собой водород или замещенный или незамещенный С1-4алкил;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, галогена, замещенного или незамещенного С1-4алкила, замещенного или незамещенного С1-4алкокси и замещенного или незамещенного С2-4алкенила;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного или незамещенного С1-4алкила, замещенного или незамещенного С1-4алкокси, -CN и -ОН;
или R и R2 объединены с образованием замещенного или незамещенного конденсированного кольца;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, замещенного или незамещенного С1-4алкила, замещенного или незамещенного С1-4алкокси, оксо, -C(=O)R10;
R4a выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, замещенного или незамещенного C1-6алкила, замещенного или незамещенного C1-С6алкокси, замещенного или незамещенного C1-6алкенила, замещенного или незамещенного С3-С6циклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арил-С1-6алкила, замещенного или незамещенного гетероарила и замещенного или незамещенного гетероарил-С1-6алкила;
R4b выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, оксо, -ОН, замещенного или незамещенного С1-4алкила, замещенного или незамещенного С1-4алкокси и -C(=O)R10;
R5 выбран из группы, состоящей из -(CR8R9)pOR12, -(CR8R9)p-CR13R14R15, -(CR8R9)p-C(=O)OR7 и -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9;
n, m и р представляют собой целые числа, независимо выбранные из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3 и 4;
R6a, R6b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного или незамещенного C1-6алкила, замещенного или незамещенного C1-6 алкенила, замещенного или незамещенного С2-6алкинила, замещенного или незамещенного C1-6алкокси, замещенного или незамещенного C1-6гетероалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила, или R6a и R6b взяты вместе с образованием оксогруппы или кольцевой системы, выбранной из замещенного или незамещенного С3-6циклоалкила и замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила, или R6a и R13 взяты вместе с образованием кольцевой системы, выбранной из замещенного или незамещенного С3-6циклоалкила и замещенного или незамещенного С2-5гетероалициклила;
R7, R8, R9 и R12 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C1-6алкила, замещенного или незамещенного С3-6циклоалкила и замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила;
R10 выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, C1-6алкокси, -ОН, -NH2, -NH(C1-6алкил), -N(C1-6алкил)2 и С3-7циклоалкила;
R13 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, -CN, замещенного или незамещенного C1-6алкила, замещенного или незамещенного C1-6алкенила, замещенного или незамещенного C1-6алкокси, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила и -(CR8R9)p-C(=O)OR7, -(CR8R9)p-SO2R7 и -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9;
R14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного C1-6алкила, замещенного или незамещенного С3-6циклоалкила и замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила; или
R14 и R15 объединены с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила;
В представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из арила, гетероарила и бициклического гетероалициклила, при условии, что он не представляет собой 5,6-дихлор-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил, когда R1 и R2 оба представляют собой водород;
С представляет собой кольцевую систему, выбранную из С2-9гетероалициклила;
где В присоединен к атому углерода, смежному с атомом N кольцевой системы С; и
при условии, что соединение не представляет собой:
Figure 00000002
Согласно дополнительному аспекту R и R2 объединены с образованием конденсированного кольца. В другом аспекте R5 представляет собой -(CR8R9)p-С(=O)OR7 или -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9. В качестве альтернативы, R5 представляет собой -(CR8R9)p-CR13R14R15, где R14 и R15 объединены с образованием кольцевой системы.
Согласно другому аспекту в данном документе предусматривается фармацевтическая композиция, содержащая соединение вышеописанного в данном документе типа и по меньшей мере одно фармацевтическое приемлемое вспомогательное вещество.
Согласно еще одному аспекту вышеописанное в данном документе соединение или фармацевтическая композиция предназначены для применения в терапии.
Согласно другому аспекту вышеописанное в данном документе соединение или фармацевтическая композиция предназначены для применения в лечении и/или предупреждении воспалительных, метаболических и аутоиммунных заболеваний или нарушений.
В другом аспекте вышеописанное в данном документе соединение или фармацевтическая композиция предназначены для модуляции активности орфанного рецептора, связанного с рецептором ретиноевой кислоты (ROR).
Кроме того, преимущественные признаки различных вариантов осуществления определены в зависимых пунктах формулы изобретения и в нижеследующем подробном описании.
Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления
Определения
Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют такое же значение, что и обычно предполагаемое специалистом в данной области техники. Все патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации, упоминаемые в данном документе, включены посредством ссылки во всей своей полноте. В случае, когда существует несколько определений для термина в данном документе, преимуществом будут обладать приведенные в данном разделе, если не указано иное.
Как используется в данном документе, любая "R" группа(группы), как например, без ограничения, R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9 и R10, представляют собой заместители, которые могут быть прикреплены к указанному атому. Неограничивающий перечень групп R включает без ограничения водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил и гетероалициклил. Если две группы "R" являются ковалентно связанными с одним и тем же атомом или со смежными атомами, то они могут быть "взяты вместе" или "объединены", как определено в данном документе, с образованием циклоалкильной, арильной, гетероарильной или гетероалициклильной группы. Например, без ограничения, если указано, что Ra и Rb в группе NRaRb "взяты вместе" или "объединены", это означает, что они ковалентно связаны друг с другом своими концевыми атомами с образованием кольца, которое включает азот:
Figure 00000003
Специалист в данной области техники легко поймет, что любая заданная группа, раскрытая в данном документе, может содержать дополнительный(дополнительные) атом(атомы) водорода, чем тот(те), обеспеченный(обеспеченные) R-группой, представляющей собой атом водорода, присоединенный к группе.
В случаях, когда группа описана как "незамещенная или замещенная", если она замещена, заместитель(заместители) (которые могут присутствовать один или несколько раз, как например, 1, 2, 3 или 4 раза) независимо выбраны из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, оксо, алкокси, арилокси, ацила, сложного эфира, O-карбокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галогена, карбонила, тиокарбонила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, нитро, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила, галогеналкокси, тригалогенметансульфонила, тригалогенметансульфонамидо и амино, в том числе моно- и дизамещенных аминогрупп, и их защищенных производных.
Если заместитель на группе считается "замещенным", то сам заместитель замещен одним или несколькими из указанных заместителей. Если упоминаемый заместитель является замещенным, это означает, что один или несколько атомов водорода на упоминаемом заместителе могут быть заменены группой(группами), отдельно и независимо выбранной(выбранными) из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, оксо, алкокси, арилокси, ацила, сложного эфира, O-карбокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галогена, карбонила, тиокарбонила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, нитро, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила, галогеналкокси, тригалогенметансульфонила, тригалогенметансульфонамидо и амино, в том числе моно- и дизамещенных аминогрупп, и их защищенных производных. Защитные группы, которые могут образовывать защищенные производные вышеупомянутых заместителей, известны специалисту в данной области техники, и их можно найти в источнике Greene and Wuts, Protective Groups in Organic синтез, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, которые таким образом включены посредством ссылки во всей своей полноте.
Как используется в данном документе, "от Cm до Cn", "Cm-Cn" или "Cm-n", причем "m" и "n" представляют собой целые числа, относится к количеству атомов углерода в соответствующей группе. То есть группа может содержать атомы углерода в количестве от "m" до "n", включительно. Таким образом, например, "C1-С6алкильная" группа относится ко всем алкильным группам, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, то есть СН3-, СН3СН2-, СН3СН2СН2-, (СН3)2СН-, CH3CH2CH2CH2-, СН3СН2СН(СН3)-, СН3СН(СН)3СН2-, СН3СН(СН)3СН2- и (СН3)3С-. Если "m" и "n" не обозначены применительно к группе, следует предполагать наиболее широкий диапазон, описанный в этих определениях.
Как используется в данном документе, "алкил" относится к группе на основе линейной или разветвленной углеводородной цепи, которая является полностью насыщенной (без двойных или тройных связей). Алкильная группа может иметь 1-20 атомов углерода (в случаях, когда он встречается в данном документе, численный диапазон, такой как "1-20" относится к каждому целому числу в заданном диапазоне; например, "1-20 атомов углерода" означает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атома углерода и т.д. до 20 атомов углерода включительно, хотя данное определение также охватывает случай использования термина "алкил", когда численный диапазон не обозначен). Алкильная группа также может представлять собой алкил среднего размера, имеющий 1-10 атомов углерода, как например, "C1-6". Алкильная группа также может представлять собой низший алкил, имеющий 1-4 атома углерода. Алкильная группа соединений может быть обозначена как "С1-С4алкил," "С1-4алкил" или аналогичные обозначения. Только в качестве примера, "С1-С4алкил" или "С1-4алкил" указывает на то, что в алкильной цепи присутствуют от одного до четырех атомов углерода, т.е. алкильная цепь выбрана из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил и трет-бутил. Типичные алкильные группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третичный бутил, пентил, гексил и т.п., но никоим образом не ограничиваются ими. Если они являются замещенными, замещающая группа(группы) представляет(представляют) собой одну или несколько групп, отдельно и независимо выбранных из алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, оксо, алкокси, арилокси, ацила, сложного эфира, O-карбокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галогена, карбонила, тиокарбонила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, нитро, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила, галогеналкокси, тригалогенметансульфонила, тригалогенметансульфонамидо и амино, в том числе моно- и дизамещенных аминогрупп, и их защищенных производных.
Как используется в данном документе, "алкенил" относится к алкильной группе, которая содержит в линейной или разветвленной углеводородной цепи одну или несколько двойных связей. Если присутствует более чем одна двойная связь, двойные связи могут быть сопряженными или несопряженными. Алкенильная группа может иметь 2-20 атомов углерода (в случаях, когда он встречается в данном документе, диапазон числовых значений, такой как "2-20", относится к каждому целому числу в заданном диапазоне; например, "2-20 атомов углерода" означает, что алкенильная группа может состоять из 2 атомов углерода, 3 атомов углерода, 4 атомов углерода и т.д., вплоть до и включая 20 атомов углерода, хотя данное определение также охватывает случай использования термина "алкенил", когда диапазон числовых значений не обозначен). Если она является замещенной, то замещающая(замещающие) группа(группы) представляет(представляют) собой одну или несколько групп, отдельно и независимо выбранных из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, оксо, алкокси, меркапто, алкилтио, циано, галогена, нитро, галогеналкила, галогеналкокси и амино, в том числе моно- и дизамещенных аминогрупп, и их защищенных производных.
Как используется в данном документе, "алкинил" относится к алкильной группе, которая содержит в линейной или разветвленной углеводородной цепи одну или несколько тройных связей. Алкинильная группа может иметь 2-20 атомов углерода (в случаях, когда он встречается в данном документе, диапазон числовых значений, такой как "2-20", относится к каждому целому числу в заданном диапазоне; например, "2-20 атомов углерода" означает, что алкинильная группа может состоять из 2 атомов углерода, 3 атомов углерода, 4 атомов углерода и т.д., вплоть до и включая 20 атомов углерода, хотя данное определение также охватывает случай использования термина "алкинил", когда диапазон числовых значений не обозначен). Алкинильная группа может быть незамещенной или замещенной. Если она является замещенной, заместитель(заместители) могут быть выбраны из таких же групп, раскрытых выше в отношении замещения алкенильной группы.
Как используется в данном документе, приставка "гетеро" может быть прикреплена к группе и относится к случаю, когда один или несколько атомов углерода и связанный(связанные) атом(атомы) водорода в прикрепленной группе были независимо заменены одинаковыми или отличающимися гетеромами, выбранными из азота, кислорода, фосфора и серы.
Как используется в данном документе, "гетероалкил" сам по себе или в комбинации с другим термином относится к линейной или разветвленной алкильной группе, состоящей из указанного количества атомов углерода, где один или несколько атомов углерода, как например, 1, 2, 3 или 4 атома углерода, и связанный(связанные) атом(атомы) водорода были независимо заменены одинаковыми или отличающимися гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы. Атом(атомы) углерода, подвергающийся(подвергающиеся) замене, может(могут) находиться посередине или на конце алкильной группы. Примеры гетероалкила включают без ограничения -S-алкил, -O-алкил, NH-алкил, -алкилен-O-алкил и т.д.
Как используется в данном документе, "арил" относится к карбоциклическому кольцу (все атомы в его составе углероды) или двум или более конденсированным кольцам (кольцам, у которых являются общими два смежных атома углерода), которые имеют полностью делокализованную пи-электронную систему. Примеры арильных групп включают без ограничения бензол, нафталин и азулен. Арильная группа может быть замещенной. Если он является замещенным, атомы водорода заменены замещающей группой(группами), которая(которые) представляет собой(представляют собой) одну или несколько групп, независимо выбранных из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, оксо, алкокси, арилокси, ацила, сложного эфира, O-карбокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галогена, карбонила, тиокарбонила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, нитро, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила, галогеналкокси, тригалогенметансульфонила, тригалогенметансульфонамидо и амино, в том числе моно- и дизамещенных аминогрупп, и их защищенных производных. Если она является замещенной, заместители на арильной группе могут образовывать неароматрическое кольцо, конденсированное с арильной группой, в том числе циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил и гетероциклил.
Как используется в данном документе, "гетероарил" относится к моноциклической или полициклической ароматической кольцевой системе (кольцевой системе с полностью делокализованной пи-электронной системой), в которой по меньшей мере один из атомов в кольцевой системе представляет собой гетероатом, то есть элемент, отличающийся от углерода, в том числе без ограничения азот, кислород и серу. Примеры моноциклического "гетероарила" включают без ограничения фуран, тиофен, фталазин, пиррол, оксазол, тиазол, имидазол, пиразол, изоксазол, изотиазол, триазол, тиадиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, тетразол и триазин. Примеры полициклического "гетероарила" включают без ограничения хинолин, изохинолин, хиназолин, хиноксалин, индол, пурины, бензофуран, бензотиофен, бензопираноны (например, кумарин, хромон и изокумарин). Гетероарил может быть замещенным. Если он является замещенным, атомы водорода заменены замещающей группой(группами), которая(которые) представляет собой(представляют собой) одну или несколько групп, независимо выбранных из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, оксо, алкокси, арилокси, ацила, сложного эфира, O-карбокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галогена, карбонила, тиокарбонила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, нитро, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила, галогеналкокси, тригалогенметансульфонила, тригалогенметансульфонамидо и амино, в том числе моно- и дизамещенных аминогрупп, и их защищенных производных. Если он является замещенным, то заместители на гетероарильной группе могут образовывать неароматическое кольцо, конденсированное с арильной группой, в том числе циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил и гетероциклил.
"Аралкил" или "арилалкил" представляет собой арильную группу, соединенную как заместитель через алкиленовую группу. Алкиленовая и арильная группа аралкила могут быть замещенными. Примеры включают без ограничения бензил, замещенный бензил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил и нафтилалкил. В некоторых случаях алкиленовая группа представляет собой группу низшего алкилена.
"Гетероаралкил" или "гетероарилалкил" представляет собой гетероарильную группу, соединенную как заместитель через алкиленовую группу. Алкиленовая и гетероарильная группа гетероаралкила могут быть замещенными. Примеры включают без ограничения 2-тиенилметил, 3-тиенилметил, фурилметил, тиенилэтил, пирролилалкил, пиридилалкил, изоксазолилалкил, пиразолилалкил и имидазолилалкил и их замещенные, а также бензоконденсированные аналоги. В некоторых случаях алкиленовая группа представляет собой группу низшего алкилена.
"Алкилен" представляет собой прикрепляющую группу с линейной цепью, образующую связи для соединения молекулярных фрагментов через их концевые атомы углерода. Алкилен может иметь 1-20 атомов углерода. Алкилен может также быть алкиленом среднего размера, имеющим 1-10 атомов углерода, таким как "C1-6". Алкилен также может быть низшим алкиленом, имеющим 1-4 атома углерода. Алкилен может быть обозначен как "C1-C4 алкилен", "C1-4 алкилен" или аналогичные обозначения. Неограничивающие примеры включают метиленовую (-CH2-), этиленовую (-CH2CH2-), пропиленовую (-СН2СН2СН2-) и бутиленовую (-(СН2)4-) группу. В случае метилена два соединенных фрагмента соединены с одним тем же атомом углерода. Группа низшего алкилена может быть замещенной.
Как используется в данном документе, "гетероалкилен" сам по себе или в комбинации с другим термином относится к алкиленовой группе, состоящей из указанного количества атомов углерода, в которых один или несколько из атомов углерода, как например, 1, 2, 3 или 4 атома углерода, независимо заменены одинаковыми или отличающимися гетероатомами, выбранными из кислорода, серы и азота. Примеры гетероалкилена включают без ограничения -СН2-O-, -СН2-СН2-O-, -СН2-СН2-СН2-O-, -CH2-NH-, -CH2-CH2-NH-, -СН2-CH2-CH2-NH-, -CH2-CH2-NH-CH2-, -O-СН2-СН2-O-СН2-СН2-O-, -O-СН2-СН2-O-СН2-СН2- и т.п.
Как используется в данном документе, "алкилиден" относится к двухвалентной группе, такой как =CR'R'', которая прикреплена к одному углероду из другой группы, образуя двойную связь. Алкилиденовые группы включают без ограничения метилиден (=СН2) и этилиден (=СНСН3). Как используется в данном документе, "арилалкилиден" относится к алкилиденовой группе, в которых либо R', либо R'' представляет собой арильную группу. Алкилиденовая группа может быть замещенной.
Как используется в данном документе, "алкокси" относится к группе -OR, где R представляет собой алкил, например, метокси, этокси, н-пропокси, циклопропокси, 1-метилэтокси (изопропокси), н-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, амокси, трет-амокси и т.п. Алкокси может быть замещенным.
Как используется в данном документе, "алкилтио" относится к формуле -SR, где R представляет собой алкил, определенный выше, например, метилмеркапто, этилмеркапто, н-пропилмеркапто, 1-метилэтилмеркапто (изопропилмеркапто), н-бутилмеркапто, изо-бутилмеркапто, втор-бутилмеркапто, трет-бутилмеркапто и т.п. Алкилтио может быть замещенным.
Как используется в данном документе, "арилокси" и "арилтио" относится к RO- и RS-, в которой R представляет собой арил, который определен выше, например, фенокси, нафталенилокси, азуленилокси, антраценилокси, нафталенилтио, фенилтио и т.п. Как арилокси, так и арилтио могут быть замещенными.
Как используется в данном документе, "алкенилокси" относится к формуле -OR, где R представляет собой алкенил, определенный выше, например, винилокси, пропенилокси, н-бутенилокси, изо-бутенилокси, втор-пентенилокси, трет-пентенилокси и т.п. Алкенилокси может быть замещенным.
Как используется в данном документе, "ацил" относится к водороду, алкилу, алкенилу, алкинилу или арилу, соединенным, в качестве заместителя, через карбонильную группу. Примеры включают формил, ацетил, пропаноил, бензоил и акрил. Ацил может быть замещенным.
Как используется в данном документе, "циклоалкил" относится к полностью насыщенной (без двойных связей) моно- или полициклической углеводородной кольцевой системе. Если она состоит из двух или более колец, кольца могут быть соединены вместе посредством конденсации, соединения мостиковыми группами или спиро-соединения. Циклоалкильные группы могут варьировать от С3 до С10, например, от С3 до С6. Циклоалкильная группа может быть незамещенной или замещенной. Типичные циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п., но никоим образом не ограничиваются ими. Если она замещена, заместитель(заместители) может(могут) представлять собой алкил или выбраны из указанных выше в отношении замещения алкильной группы, если не указано иное. Если она является замещенной, заместители на циклоалкильной группе могут образовывать ароматическое кольцо, конденсированное с циклоалкильной группой, в том числе арил и гетероарил.
Как используется в данном документе, "циклоалкенил" относится к циклоалкильной группе, которая содержит одну или несколько двойных связей в кольце, хотя, если они присутствуют в количестве более чем одной, они не могут образовывать полностью делокализованную пи-электронную систему в кольце (иначе группа представляла бы собой "арил", который определен в данном документе). Если она состоит из двух или более колец, кольца могут быть связаны вместе посредством конденсации, соединения мостиковыми группами или спиро-соединения. Циклоалкильные группы могут варьировать от С3 до С10, например, от С5 до С10. Циклоалкенильная группа может быть незамещенной или замещенной. Если она является замещенной, заместитель(заместители) может(могут) представлять собой алкил или выбраны из групп, раскрытых выше в отношении замещения алкильной группы, если не указано иное. Если она является замещенной, заместители на циклоалкенильной группе могут образовывать ароматическое кольцо, конденсированное с циклоалкенильной группой, в том числе арил и гетероарил.
Как используется в данном документе, "циклоалкинил" относится к циклоалкильной группе, которая содержит одну или несколько тройных связей в кольце. Если она состоит из двух или более колец, кольца могут быть соединены вместе посредством конденсации, соединения мостиковыми группами или спиро-соединения. Циклоалкинильные группы могут иметь размер от C8 до C12. Циклоалкинильная группа может быть незамещенной или замещенной. Если она является замещенной, заместитель(заместители) может(могут) представлять собой алкил или выбраны из групп, раскрытых выше в отношении замещения алкильной группы, если не указано иное. Если она является замещенной, заместители на циклоалкинильной группе могут образовывать ароматическое кольцо, конденсированное с циклоалкинильной группой, в том числе арил и гетероарил.
Как используется в данном документе, "гетероалициклическая группа" или "гетероалициклил" относится к 3-18-членному кольцу, которое состоит из атомов углерода и из одного-пяти гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Гетероалициклические или гетероалициклильные группы могут варьировать от C2 до С10, в некоторых вариантах осуществления они могут варьировать от C2 до С9, и в других вариантах осуществления они могут варьировать от С2 до C8. "Гетероалициклическая группа" или "гетероалициклил" может представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может быть связана вместе посредством конденсации, соединения мостиковыми группами или спиро-соединения; и атомы азота, углерода и серы в "гетероалициклической группе" или "гетероалициклиле" могут быть окисленными; атом азота может быть кватернизированным; и кольца также могут содержать одну или несколько двойных связей при условии, что они не образуют полностью делокализованную пи-электронную систему во всех кольцах, примерами являются 2Н-бензо[b][1,4]оксазин-3(4Н)-он, 3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин, 2,3-дигидробензо[d]оксазол, 2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол, индолин и 1,3-дигидро-2Н-бензо[d]имидазол-2-он, и бензо[d]оксазол-2(3Н)-он. Гетероалициклильные группы могут быть незамещенными или замещенными. Если они являются замещенными, заместитель(заместители) может(могут) представлять собой одну или несколько групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, оксо, алкокси, арилокси, ацила, сложного эфира, O-карбокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галогена, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, нитро, силила, галогеналкила, галогеналкокси, тригалогенметансульфонила, тригалогенметансульфонамидо и амино, в том числе моно- и дизамещенных аминогрупп, и их защищенных производных. Примеры таких "гетероалициклической группы" или "гетероалициклила" включают без ограничения азепинил, диоксоланил, имидазолинил, морфолинил, оксетанил, оксиранил, пиперидинил N-оксид, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, пиранил, 4-пиперидонил, пиразолидинил, 2-оксопирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тиаморфолинил, сульфоксид тиаморфолинила и сульфон тиаморфолинила. Если она является замещенной, заместители на гетероалициклильной группе могут образовывать ароматическое кольцо, конденсированное с гетероалициклильной группой, в том числе арил и гетероарил.
"(Циклоалкил)алкил" представляет собой циклоалкильную группу, соединенную как заместитель через алкиленовую группу. Алкилен и циклоалкил в (циклоалкил)алкиле могут быть замещенными. Примеры включают без ограничения циклопропилметил, циклобутилметил, циклопропилэтил, циклопропилбутил, циклобутилэтил, циклопропилизопропил, циклопентилметил, циклопентилэтил, циклогексилметил, циклогексилэтил, циклогептилметил и т.п. В некоторых случаях алкиленовая группа представляет собой группу низшего алкилена.
"(Циклоалкенил)алкил" представляет собой циклоалкенильную группу, соединенную как заместитель через алкиленовую группу. Алкилен и циклоалкенил в (циклоалкенил)алкиле могут быть замещенными. В некоторых случаях алкиленовая группа представляет собой группу низшего алкилена.
"(Циклоалкинил)алкил" представляет собой циклоалкинильную группу, соединенную как заместитель через алкиленовую группу. Алкилен и циклоалкинил в (циклоалкинил)алкиле могут быть замещенными. В некоторых случаях алкиленовая группа представляет собой группу низшего алкилена.
Как используется в данном документе, "атом галогена" или "галоген" относится к F (фтору), Cl (хлору), Br (брому) или I (йоду).
Как используется в данном документе, "галогеналкил" относится к алкильной группе, в которой один или несколько из атомов водорода заменены галогеном. Такие группы включают без ограничения хлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил и 1-хлор-2-фторметил, 2-фторизобутил. Галогеналкил может быть замещенным.
Как используется в данном документе, "галогеналкокси" относится к RO-группе, в которой R представляет собой галогеналкильную группу. Такие группы включают без ограничения хлорметокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси и 1-хлор-2-фторметокси, 2-фторизобутокси. Галогеналкокси может быть замещенным.
"O-карбокси" группа относится к "RC(=O)O-" группе, в которой R может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил, которые определены в данном документе. O-карбокси может быть замещенным.
"С-карбокси" группа относится к "-С(=O)или" группе, в которой R может быть таким же, как определено в отношении O-карбокси. С-карбокси может быть замещенным.
"Тригалогенметансульфонильная" группа относится к "X3CSO2-" группе, где Х представляет собой галоген.
Изображенная пунктиром связь,
Figure 00000004
, представляет собой необязательную ненасыщенную связь между атомами, образующими связь. Эта связь может быть ненасыщенной (например, С=С, C=N, C=O) или насыщенной (например, С-С, C-N, С-O). Если изображенная пунктиром связь присутствует в кольцевой системе, она может образовывать часть ароматической кольцевой системы.
"Нитро" группа относится к "-NO2" группе.
"Циано" группа относится к "-CN" группе.
"Цианато" группа относится к "-OCN" группе.
"Изоцианато" группа относится к "-NCO" группе.
"Тиоцианато" группа относится к "-SCN" группе.
"Карбонильная" группа относится к "-С(=O)-" группе.
"Тиокарбонильная" группа относится к "-C(=S)-" группе.
"Оксо" группа относится к "=O" группе.
"Гидрокси"-группа или "гидроксильная" группа относится к группе "-ОН".
"Изотиоцианато" группа относится к "-NCS" группе.
"Сульфинильная" группа относится к "-S(=O)-R" группе, в которой R может быть таким же, как определено в отношении O-карбокси. Сульфинил могут быть замещенным.
"Сульфонильная" группа относится к "SO2R" группе, в которой R может быть таким же, как определено в отношении O-карбокси. Сульфонил могут быть замещенным.
"S-сульфонамидо"-группа относится к группе "-SO2NRARB", в которой RA и RB независимо друг от друга могут быть такими же, как определено в отношении R группы, которая определена для O-карбокси, или могут быть объединенными с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного гетероалициклила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила. S-сульфонамидо может быть замещенным.
"N-сульфонамидо"-группа относится к группе "RSO2N(RA)-", в которой R и RA независимо друг от друга могут быть такими же, как определено в отношении R группы, которая определена для O-карбокси. N-сульфонамидо может быть замещенным.
"Тригалогенметансульфонамидо" группа относится к "X3CSO2N(R)-" группе с Х в качестве галогена, и R может быть таким же, как определено в отношении O-карбокси. Тригалогенметансульфонамидо может быть замещенным.
"С-амидо"-группа относится к группе "-С(=O)NRARB", в которой RA и RB независимо друг от друга могут быть такими же, как определено в отношении группы R, которая определена для O-карбокси, или могут быть объединены с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного гетероалициклила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила. С-амидо может быть замещенным.
"N-амидо"-группа относится к группе "RC(=O)NRA-", в которой R и RA независимо друг от друга могут быть такими же, как определено в отношении группы R, которая определена для O-карбокси. N-амидо может быть замещенным.
"Сложный эфир" относится к "-С(=O)или" группе, в которой R может быть таким же, как определено в отношении O-карбокси. Сложный эфир может быть замещенным.
Низший алкоксиалкил относится к алкокси группе, соединенной через группу низшего алкилена. Низший алкоксиалкил может быть замещенным.
"Амино" относится к "RNH2" (первичным аминам), "R2NH" (вторичным аминам), "R3N" (третичным аминам). Аминогруппа может быть замещенной.
Низший аминоалкил относится к аминогруппе, соединенной через низшую алкиленовую группу. Низший аминоалкил может быть замещенным.
Любую незамещенную или монозамещенную аминную группу на соединении в данном документе можно преобразовать в амид, любую гидроксильную группу можно преобразовать в сложный эфир, и любую карбоксильную группу можно преобразовать либо в амид, либо в сложный эфир с использованием методик, хорошо известных специалистам в данной области техники (см., например, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999).
Как используется в данном документе, аббревиатуры для любых защитных групп, аминокислот и других соединений находятся в соответствии, если не указано иное, с их общепринятым использованием, признанными аббревиатурами или рекомендациям Комиссии по биохимической номенклатуре IUPAC-IUB (см., Biochem. 11:942-944 (1972)).
Как используется в данном документе, следующие термины имеют их принятое значение в химической литературе.
CDCl3 дейтерированный хлороформ
DCM дихлорметан или CH2Cl2
DIPEA N,N-диизопропилэтиламин
DMF N,N-диметилформамид
DMSO диметилсульфоксид
EtOAc этилацетат
ч. час
МеОН метанол
TFA трифторуксусная кислота
Понятно, что в любом соединении, раскрытом в данном документе, имеющем один или несколько хиральных центров, если абсолютная стереохимическая конфигурация явно не указана, каждый центр независимо может иметь R-конфигурацию или S-конфигурацию или может присутствовать в виде смеси данных конфигураций. Следовательно, соединения, представленные в данном документе, могут быть энантиомерно чистыми или могут представлять собой смеси стереоизомеров. Кроме того, соединения, представленные в данном документе, могут представлять собой скалемические смеси. В дополнение, понятно, что в любом соединении, имеющем одну или несколько двойных связей, образующих геометрические изомеры, которые могут быть определены как Е- или Z- по каждой двойной связи, независимо могут представлять собой Е-, или Z-, или их смесь. Аналогично, предполагается включение всех таутомерных форм.
Как используется в данном документе, "таутомер" и "таутомерный" относятся к альтернативным формам соединения, раскрытого в данном документе, которые отличаются положением протона. Неограничивающие примеры включают кето-енольные и имин-енаминные таутомеры или таутомерные формы гетероарильных групп, содержащие атом кольца, присоединенный как к -NH-фрагменту кольца, так и к =N- фрагменту кольца, как, например, пиразолы, имидазолы, бензимидазолы, триазолы и тетразолы.
Понятно, что изотопы могут присутствовать в соединениях описанных в данном документе. Каждый химический элемент, который представлен в структуре соединения, может включать любой изотоп указанного элемента. Например, в соединении, описанном в данном документе, атом водорода может представлять собой любой изотоп водорода, в том числе без ограничения водород-1 (протий) и водород-2 (дейтерий). Следовательно, упоминание соединения в данном документе охватывает все возможные изотопные формы, если контекст явно не предписывает иное.
Как используется в данном документе, "фармацевтически приемлемая соль" относится к соли соединения, которая не нарушает биологическую активность и свойства соединения. Фармацевтические соли можно получить посредством реакции соединения, раскрытого в данном документе, с кислотой или основанием. Соли, образованные с основанием, включают без ограничения соль аммония (NH4 +); соли щелочного металла, такого как, без ограничения, натрий или калий; соли щелочноземельного металла, такого как, без ограничения, кальций или магний; соли органических оснований, таких как, без ограничения, дициклогексиламин, пиперидин, пиперазин, метилпиперазин, N-метил-D-глюкамин, диэтиламин, этилендиамин, трис(гидроксиметил)метиламин; и соли с аминогруппой аминокислот, таких как, без ограничения, аргинин и лизин. Пригодные соли кислот включают без ограничения ацетаты, адипаты, аспартаты, аскорбаты, бензоаты, бутираты, капрат, капроат, каприлат, камсилаты, цитраты, деканоаты, формиаты, фумараты, глюконаты, глутарат, гликоляты, гексаноаты, лаураты, лактаты, малеаты, нитраты, олеаты, оксалаты, октаноаты, пропаноаты, пальмитаты, фосфаты, себацинаты, сукцинаты, стеараты, сульфаты, сульфонаты, такие как метансульфонаты, этансульфонаты, п-толуолсульфонаты, салицилаты, тартраты и тозилаты.
Фармацевтически приемлемые сольваты и гидраты представляют собой комплексы соединения с одним или несколькими молекулами растворителя или воды, или от 1 до приблизительно 100, или от 1 до приблизительно 10, или от одной до приблизительно 2, 3 или 4 молекул растворителя или воды.
Как используется в данном документе, "пролекарство" относится к соединению, которое может не быть фармацевтически активным, но которое превращается в активное лекарственное средство после введения in vivo. Пролекарство может быть сконструировано для изменения метаболической стабильности или характеристик транспорта лекарственного средства, для защиты от побочных эффектов или токсичности, для улучшения вкуса лекарственного средства или для изменения других характеристик или свойств лекарственного средства. Пролекарства часто являются полезными, поскольку их введение может быть более простым, чем исходного лекарственного средства. Например, они могут быть биологически доступными при пероральном введении, тогда как исходное лекарственное средство - нет. Пролекарство также может иметь лучшую растворимость, чем активное исходное лекарственное средство в фармацевтических композициях. Примером Пролекарства, без ограничения, будет являться соединение, раскрытое в данном документе, которое вводят в виде сложного эфира ("пролекарства") для облегчения абсорбции через клеточную мембрану, где растворимость в воде является вредной для подвижности, но которое затем подвергается гидролизу в ходе метаболизма до карбоновой кислоты (активная частица) после того, как окажется внутри клетки, где растворимость в воде является полезной. Дополнительным примером Пролекарства может быть короткий пептид (полиаминокислота), связанный с кислотной группой, при этом пептид метаболизируется in vivo с высвобождением активного исходного соединения. На основании знания фармакодинамических процессов и метаболизма лекарственного средства in vivo специалист в данной области техники, после того как ему станет известно фармацевтически активное соединение, сможет сконструировать пролекарства соединения (см., например, Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392).
"Средство, противодействующее лекарственному средству" относится к соединению или композиции, действующим против запрещенных лекарственных средств или противостоящим запрещенным лекарственным средствам или их применению. Соединения из данной заявки могут действовать как средства, противодействующие лекарственному средству.
Как используется в данном документе, "модулирование" активности рецептора означает либо его активирование, т.е. повышение его функции в клетке по сравнению с базовым уровнем, измеренным в конкретной среде, в которой он находится, либо его деактивирование, т.е. снижение его функции в клетке до величины, меньшей чем измеренный базовый уровень в среде, в которой он находится, и/или это означает, что он совсем неспособен выполнять свою функцию в клетке, даже в присутствии природного связывающего партнера. Природный связывающий партнер является эндогенной молекулой, которая представляет собой агонист рецептора.
"Агонист" определен как соединение, которое повышает базальную активность рецептора (т.е. передачу сигнала, опосредованную рецептором).
Как используется в данном документе, "частичный агонист" относится к соединению, которое обладает аффинностью к рецептору, но, в отличие от агониста, при связывании с рецептором оно вызывает фармакологический ответ уровне, составляющем лишь часть от уровня, связанного с рецептором в норме, даже если соединением занято большое число рецепторов.
"Обратный агонист" определен как соединение, которое снижает или подавляет базальную активность рецептора таким образом, что соединение технически не является антагонистом, но, скорее, является агонистом с присущей отрицательной активностью.
Как используется в данном документе, "антагонист" относится к соединению, которое связывается с рецептором с образованием комплекса, который не приводит к возникновению какого-либо ответа, как если бы рецептор был незанят. Антагонист ослабляет действие агониста на рецептор. Антагонист может связываться обратимо или необратимо, эффективно устраняя активность рецептора навсегда или по меньшей мере до тех пор, пока антагонист не метаболизируется, или диссоциирует, или будет иным образом удален вследствие физического или биологического процесса.
Как используется в данном документе, "субъект" относится к животному, которое является объектом лечения, наблюдения или эксперимента. "Животное" включает холодно- и теплокровных позвоночных и беспозвоночных, как например, птиц, рыб, моллюсков, рептилий и, в частности, млекопитающих. "Млекопитающее" включает без ограничения мышей; крыс/кроликов; морских свинок; собак; кошек; овец; коз; коров; лошадей; приматов, таких как низшие обезьяны, шимпанзе, и высшие обезьяны, и, в частности, люди.
Как используется в данном документе, "пациент" относится к субъекту, лечение которого осуществляется медицинским работником, таким как M.D. или D.V.M., предпринимающим усилия для излечения или по меньшей мере ослабления эффектов конкретного заболевания или нарушения или для предупреждения первоначального возникновения заболевания или нарушения.
Как используется в данном документе, "носитель" относится к соединению, которое облегчает включение соединения в клетки или ткани. Например, без ограничения, диметилсульфоксид (DMSO) представляет собой повсеместно используемый носитель, который облегчает поглощение многих органических соединений в клетки или ткани субъекта.
Как используется в данном документе, "разбавитель" относится к ингредиенту в фармацевтической композиции, у которого отсутствует фармакологическая активность, но который может быть необходим или желателен с фармацевтической точки зрения. Например, разбавитель можно применять для увеличения объема сильнодействующего лекарственного средства, масса которого слишком мала для производства или введения. Он может представлять собой жидкость для разведения лекарственного средства, подлежащего введению с помощью инъекции, приема внутрь или ингаляции. Общеизвестной в уровне техники формой разбавителя является забуференный водный раствор, такой как, без ограничения, фосфатно-солевой буферный раствор, который имитирует состав крови человека.
Как используется в данном документе, "вспомогательное средство" относится к инертному веществу, которое добавляют в фармацевтическую композицию для обеспечения композиции, без ограничения, объема, консистенции, стабильности, связывающей способности, скольжения, способности распадаться и т.д.. "Разбавитель" является типом вспомогательного средства.
"Рецептор", как предполагается, включает любую молекулу, присутствующую внутри или на поверхности клетки, которая может оказывать воздействие на клеточную физиологию, когда она ингибируется или стимулируется лигандом. Как правило, рецептор содержит внеклеточный домен с лиганд-связывающими свойствами, трансмембранный домен, который закрепляет рецептор в клеточной мембране, и цитоплазматический домен, который генерирует клеточный сигнал в ответ на связывание лиганда ("передача сигнала"). Рецептор также включает любую внутриклеточную молекулу, которая в ответ на связывание с лигандом генерирует сигнал. Рецептор также включает любую молекулу, имеющую характерную структуру рецептора, но без идентифицируемого лиганда. Кроме того, рецептор включает усеченный, модифицированный, мутированный рецептор или любую молекулу, содержащую часть или все из последовательностей рецептора.
"Лиганд", как предполагается, включает любое вещество, которое взаимодействует с рецептором.
"Селективный" или "селективность" определяются как способность соединения генерировать желаемый ответ от определенного типа, подтипа, класса или подкласса рецептора, при этом генерируя меньший или слабый ответ от других типов рецептора. "Селективный" или "селективность" одного или нескольких определенных подтипов рецептора означают способность соединения повышать активность подтипов, при этом вызывая меньшее, слабое повышение или его отсутствие в активности других подтипов.
Как используется в данном документе, "совместное введение" фармакологически активных соединений относится к доставке двух или более отдельных химических частиц либо in vitro, либо in vivo. Совместное введение означает одновременную доставку отдельных средств; одновременную доставку смеси средств; а также доставку одного средства с последующей доставкой второго средства или дополнительных средств. Средства, которые вводят совместно, как правило, предназначены для работы во взаимосвязи друг с другом.
Используемый в данном документе термин "эффективное количество" означает количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или медицинский ответ в ткани, системе, животном или человеке, искомый исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом, который включает ослабление или облегчение симптомов заболевания, подлежащего лечению.
При использовании в данном документе термин "предупреждать/предупреждение" не следует толковать как означающий, что состояние и/или заболевание никогда не сможет возникнуть снова после применения соединения или фармацевтической композиции согласно вариантам осуществления, раскрытым в данном документе для обеспечения предупреждения. Кроме того, термин не стоит также толковать как означающий, что состояние не сможет возникнуть, по меньшей мере в некоторой степени, после такого применения для предупреждения указанного состояния. Предусматривается, что термин "предупреждать/предупреждение" скорее означает, что состояние, подлежащее предупреждению, если оно возникает несмотря на применение, будет менее тяжелым, чем без такого применения.
Соединения
Согласно одному аспекту предусматриваются соединения формулы (I)
Figure 00000005
или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, полиморфы и стереоизомеры, где:
Y представляет собой NR или О;
R представляет собой водород или замещенный или незамещенный С1-4алкил;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, галогена, замещенного или незамещенного С1-4алкила, замещенного или незамещенного С1-4алкокси и замещенного или незамещенного С2-4алкенила;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного или незамещенного С1-4алкила, замещенного или незамещенного С1-4алкокси, -CN и -ОН;
или R и R2 объединены с образованием замещенного или незамещенного конденсированного кольца;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, замещенного или незамещенного С1-4алкила, замещенного или незамещенного С1-4алкокси, оксо, -C(=O)R10;
R4a выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, замещенного или незамещенного C1-6алкила, замещенного или незамещенного C1-С6алкокси, замещенного или незамещенного C1-6алкенила, замещенного или незамещенного С3-С6циклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арил-С1-6алкила, замещенного или незамещенного гетероарила и замещенного или незамещенного гетероарил-С1-6алкила;
R4b выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, оксо, -ОН, замещенного или незамещенного С1-4алкила, замещенного или незамещенного С1-4алкокси и -C(=O)R10;
R5 выбран из группы, состоящей из -(CR8R9)pOR12, -(CR8R9)p-CR13R14R15, -(CR8R9)p-C(=O)OR7 и -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9;
n, m и р представляют собой целые числа, независимо выбранные из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3 и 4;
R6a, R6b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного или незамещенного C1-6алкила, замещенного или незамещенного C1-6 алкенила, замещенного или незамещенного С2-6алкинила, замещенного или незамещенного C1-6алкокси, замещенного или незамещенного C1-6гетероалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила, или R6a и R6b взяты вместе с образованием оксогруппы или кольцевой системы, выбранной из замещенного или незамещенного С3-6циклоалкила и замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила, или R6a и R13 взяты вместе с образованием кольцевой системы, выбранной из замещенного или незамещенного С3-6циклоалкила и замещенного или незамещенного С2-5гетероалициклила;
R7, R8, R9 и R12 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C1-6алкила, замещенного или незамещенного С3-6циклоалкила и замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила;
R10 выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, C1-6алкокси, -ОН, -NH2, -NH(C1-6алкил), -N(C1-6алкил)2 и С3-7циклоалкила;
R13, если не взят вместе с R6a, отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, -CN, замещенного или незамещенного C1-6алкила, замещенного или незамещенного C1-6алкенила, замещенного или незамещенного C1-6алкокси, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила и -(CR8R9)p-C(=O)OR7, -(CR8R9)p-SO2R7 и -(CR8R9)p-С(=O)NR8R9;
R14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного C1-6алкила, замещенного или незамещенного С3-6циклоалкила и замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила; или
R14 и R15 объединены с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного C2-9гетероалициклила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила;
В представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из арила, гетероарила и бициклического гетероалициклила, при условии, что он не представляет собой 5,6-дихлор-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил, когда R1 и R2 оба представляют собой водород;
С представляет собой кольцевую систему, выбранную из С2-9гетероалициклила;
где В присоединен к атому углерода, смежному с атомом N кольцевой системы С; и при условии, что соединение не представляет собой:
Figure 00000006
предусмотрены.
Как и с любой группой структурно родственных соединений, которые обладают определенной применимостью, некоторые варианты осуществления переменных соединений формулы (I) могут быть особенно полезны в их целевом назначении.
В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I) R и R2 в комбинации с пиримидиновым кольцом образуют кольцевую систему, выбранную из пирроло[2,3-d]пиримидина и 6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидина. Кольцевая система может представлять собой пирроло[2,3-d]пиримидин.
В некоторых вариантах осуществления по формуле (I) В представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из арила, гетероарила и бициклического гетероалициклила, при условии, что он не представляет собой 5,6-дихлор-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил; т.е.
Figure 00000007
В некоторых дополнительных вариантах осуществления по формуле (I) В представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из арила, моноциклического гетероарила и бициклического гетероалициклила. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I) R и R2 в комбинации с пиримидиновым кольцом образуют пирроло[2,3-d]пиримидин или 6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин. Соединения формулы (I) могут также характеризоваться формулой (IIa):
Figure 00000008
где R4e и R4d независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного или незамещенного С1-4алкила, замещенного или незамещенного C1-4алкокси и -ОН. В предпочтительных соединениях формулы (IIa) R4e и R4d могут быть независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, метила и фтора.
Варианты осуществления, раскрытые ниже в данном документе по отношению к различным группам, кольцам и заместителям соединений формулы (I), являются, как указано, в равной степени применимыми к соединениям любой из формул (IIa-IIe), предусмотренных ниже в данном документе, при условии, что соответствующая группа, целое число, кольцо и/или заместитель присутствуют в формуле, представляющей интерес, как легко поймет специалист в данной области техники.
Согласно другому варианту осуществления соединения формулы (I), соединения формулы (IIa) и соединения любой из формул (IIb-IIe), которые раскрыты в данном документе ниже, имеют R5, представляющий собой -(CR8R9)p-C(=O)OR7 или -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9, если не указано иное. В альтернативном варианте осуществления соединения формулы (I), соединения формулы (IIa) и соединения любой из формул (IIb-IIe) имеют R5, представляющий собой -(CR8R9)pOR12. В этих вариантах осуществления R7, R8, R9 и R12 независимо друг от друга выбраны из водорода, замещенного или незамещенного C1-6алкила, замещенного или незамещенного арил-С1-6алкила и замещенного или незамещенного арила. Предпочтительные группы R7, R8, R9 и R12 выбраны из водорода, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, C1-6гидроксиалкила и арила, при этом еще более предпочтительные группы выбраны из водорода, метила, этила и трет-бутила. Целое число р предпочтительно выбрано из 0, 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления р представляет собой 0.
Согласно еще одному варианту осуществления R5 представляет собой -(CR8R9)p-CR13R14R15. В этом варианте осуществления предпочтительным является то, что R14 и R15 объединены с образованием кольцевой системы. Кроме того, целое число "р" может представлять собой 0 (ноль) или 1. Тогда как не предполагается, что кольцевая система является особенно ограниченной, предпочтительные кольцевые системы выбраны из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С3-7циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-7циклоалкенила, замещенного или незамещенного C2-6гетероалициклила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила. Например, R14 и R15 могут быть объединены с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из фенила, нафтила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, азетидинила, тиетанила, пирролила, пиразолила, имидазолила, пирролидинила, имидазолинила, пиразолидинила, тиазолидинила, изотиазолидинила, триазолила, тетразолила, оксазолила, изоксазолила, оксадиазолила, оксатианила, тиазолила, изотиазолила, пиридила, пиридазинила, пиразинила, пиримидинила, триазинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, диоксоланила, диоксанила, фурила, дигидрофуранила, фуразанила, тетрагидрофурила, пиранила, тетрагидропиранила, тетрагидротиопиранила, дитиоланила, дитианила, тиопиранила, тианила, тиенила, оксетанила, хинолила, изохинолила, индолила, изо-индолила и тетрагидротиенила, любой из которых может быть замещенным или незамещенным. Предпочтительно, R14 и R15 объединены с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из циклогептила, циклогексила, циклопентила, диоксанила, фурила, имидазолила, изотиазолила, изоксазолила, морфолинила, оксазолила, оксетанила, оксатианила, фенила, пиперидинила, пиранила, пиразолидинила, пиразолила, пиридила, пиримидила, пирролидинила, пирролила, тетрагидрофурила, тетрагидропиранила, тетразолила, тианила, тиазолила, тиенила, тиоморфолинила, тиопирила и триазолила, все из которых могут быть незамещенными или замещенными. Некоторые варианты осуществления относятся к кольцевой системе, образованной будучи фенилом, пиридилом, циклопентилом, циклогексилом, пиперидилом, пирролидинилом, оксетанилом и тетрагидропиранилом, все из которых могут быть замещены (CH2)q(R5a), как определено в данном документе. Некоторые варианты осуществления относятся к кольцевой системе, представляющей собой фенил, пиридил, пиперидинил, оксетанил или циклогексил. В вариантах осуществления, где R14 и R15 объединены с образованием ароматической кольцевой системы, R13 отсутствует.
В дополнительных вариантах осуществления кольцевая система образована комбинацией R14 и R15 замещен -(СН2)q(R5a), при этом R5a независимо выбран из группы, состоящей из -CH2COOR20, -CH2CONR21R22, -CN, C1-6алкила, -СН2-имидазолила, -CH2-SO2R20, -СН2С(СН3)2(OR20), -ОСН3, -СН2-триазолила, -CF3, диметилзамещенного имидазолил-2,4-диона, -CH2-SO2NR21R22, морфолинила, -С(=O)-морфолинила, пиперидил-CH2OP20, -ОСН2-тетрагидрофурила, пиперазинонила, пиперидинил-CONR21R22, -ОН, -CONR21R22, -СН(OR20)СН3, -COOR20, -СН2-пирролидила, C1-6алкилен-ОН, циклопентила, пирролидонила, тетразолила, -СН2-тетразолила, -CH2OR20, ацила, -SOR20, -SO2R20, -COR20, -NR21SO2R20, -SO2NR21R22 и галогена;
R20, R21 и R22 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C1-6алкила, -CN, замещенного или незамещенного С3-6циклоалкила, замещенного или незамещенного С2-6гетероалициклила; и
q представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 или 2.
Конечно, кольцевая система, образованная комбинацией R14 и R15, в альтернативных вариантах осуществления может быть замещенной группой, отличающейся от -(CH2)q(R5a).
Согласно некоторым вариантам осуществления R13 выбран из группы, состоящей из водорода, -CN, СН3, фтора, -ОН, -CH2OH, -ОСН3, -CH2CH2OH, -CO2H, -CO2-С1-4алкила, -CH2SO2R20 и -CONR8R9, при этом R8 и R9 независимо друг от друга выбраны из водорода, С1-4алкила и С1-4аминоалкила или R8 и R9 объединены с образованием С2-С6гетероалициклила. Некоторые варианты осуществления относятся к R13, взятому вместе с R6a с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С3-6циклоалкила и замещенного или незамещенного С2-5гетероалициклила.
Согласно некоторым вариантам осуществления R13 отсутствует или представляет собой водород.
В некоторых варианты осуществления соединений формулы (I) Y представляет собой NR. Также при этом R может быть выбран из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила, C1-4галогеналкила и С1-4гидроксиалкила. В одном варианте осуществления R представляет собой водород.
Согласно некоторым вариантам осуществления R1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного или незамещенного С1-4алкила и замещенного или незамещенного С1-4алкокси. R1 может таким образом включать C1-4галогеналкильные и С1-4 гидроксиалкильные группы. В некоторых варианты осуществления R1 представляет собой водород или CF3.
Согласно некоторым вариантам осуществления R2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-4алкила, С1-4галогеналкила и С1-4гидроксиалкила. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой галоген, такой как фтор.
В некоторых варианты осуществления соединения формулы (I), соединения формулы (IIa) и соединения любой из формул (IIb-IIe), которые раскрыты в данном документе, могут иметь группу R3, выбранную из водорода, галогена, С1-4алкила, С1-4галогеналкила, С1-4гидроксиалкила, оксо, С1-4алкокси и C1-4галогеналкокси, если не указано иное. Согласно одному варианту осуществления R3 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, фтора, хлора и оксо. В некоторых варианты осуществления R3 представляет собой водород.
В некоторых соединениях формулы (I), соединениях формулы (IIa) и соединениях любой из формул (IIb-IIe), которые раскрыты в данном документе, целое число m выбрано из 2, 3 или 4, и по меньшей мере две из присутствующих групп R3 связаны с тем же атомом кольцевой системы С. Этот вариант осуществления предусматривает соединения с одним или двумя геминально замещенными атомами, которые являются частью кольцевой системы С. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой фтор, такой как геминально расположенные атомы фтора.
Согласно некоторым вариантам осуществления соединений формулы (I), соединений формулы (IIa) и соединений любой из формул (IIb-IIe), которые раскрыты в данном документе, R4a выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, C1-6гидроксиалкила, C1-С6алкокси, C1-6галогеналкокси, гетероарила и арила. В некоторых вариантах осуществления группы R4a выбраны из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изо-пропила, трет-бутила, хлора, брома, фтора, метокси, этокси, C1-2галогеналкила, С1-2галогеналкокси и триазолила. В некоторых вариантах осуществления группы R4a представляют собой -CF3, -CF2CF3, -CHF2, -OCF3, -OCF2CF3 и -OCHF2. В некоторых вариантах осуществления R4a выбран из группы, состоящей из изопропила, галогена, этокси, CF3, -OCF3.
В некоторых вариантах осуществления, где кольцевая система В представляет собой 6-членный арил или гетероарил, R4a расположен в пара- или мета-положении по отношению к кольцевой системе С, содержащей углерод.
Согласно некоторым вариантам осуществления R4b выбран из водорода, оксо, галогена, С1-4алкила, C1-4галогеналкила, С1-4гидроксиалкила, С1-С4алкокси и C1-4галогеналкокси. В этом варианте осуществления R4b может быть дополнительно выбран из метила, этила, пропила, изо-пропила, трет-бутила, хлора, брома, фтора, метокси, этокси, -ОН, C1-2галогеналкила и С1-2галогеналкокси. Примеры группы R4b включают -CF3, -CHF2, -OCF3 и -OCHF2. В некоторых вариантах осуществления R4b представляет собой водород.
Некоторые варианты осуществления относятся к R4a, выбранному из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изо-пропила, трет-бутила, хлора, брома, фтора, метокси, этокси, С1-2галогеналкила, С1-2галогеналкокси и триазолила, расположенных в упомянутом выше пара- или мета-положении, и R4b, представляющему собой водород.
В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I), соединений формулы (IIa) и соединений любой из формул (IIb-IIe), которые раскрыты в данном документе, R6a выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C1-6алкила, замещенного или незамещенного C1-6алкокси и замещенного или незамещенного арила, или R6a и R13 взяты вместе с образованием кольцевой системы, выбранной из замещенного или незамещенного С3-6циклоалкила и замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила. Дополнительные примеры R6a выбраны из водорода, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, C1-6гидроксиалкила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси и арила. Однако, предпочтительным является, когда R6a представляет собой водород.
Согласно некоторым вариантам осуществления R6b выбран из водорода, замещенного или незамещенного C1-6алкила, замещенного или незамещенного C1-6алкокси, замещенного или незамещенного арил-С1-6алкила, замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклил-С1-6алкила и замещенного или незамещенного арила в соединениях формулы (I). Таким образом, R6b может представлять собой водород, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, C1-6гидроксиалкил, C1-С6алкокси, C1-6галогеналкокси, C1-6-алкокси-C1-6-алкил-, арил-С1-6алкил-, С2-9гетероалициклил-С1-4алкил-, C1-6-алкокси-арил-, галогенарил и арил. Конкретные примеры соединений формулы (I) имеют группу R6b, выбранную из водорода, -(СН2)С(СН3)3, -(СН2)CONH2, фенила, фенила, замещенного 1-3 галогенами, -СН(СН3)ОС(СН3)3, -СН2-фенил-ОСН3, -фенил-ОСН3, -СН2-пиридила, СН2-циклогексил-СН2СО2Н, -СН2-циклогексил-CH2CONH2, СН2-циклогексил-СН2-тетразолила, -СН2-циклогексил-CH2OH, -CH2-циклогексил-NHSO2CH3, -СН2-циклогексил-NHSO2CH2CF3, -CH2-циклогексил-CH2CN, -СН2-фенил-CH2CO2H, -CH2-фенил-CH2CONH2, -CH2-фенил-CH2CONH2CH3, -СН2-фенил-СН2-тетразолила, -CH2-фенил-CONH2, -СН2-фенил-SO2NH-циклопропила, -СН2-фенил-SO2CH3, -СН2-фенил-NHSO2CF3, -СН2-фенил-NHSO2CH3, -СН2-фенил-NHSO2CHF2, -СН2-пиридил-СН3, -СН2-пиридил-SO2CH3, -СН2-пиридил-CH2CONH2, -СН2-пиримидил-NHSO2CH3, -СН2-пиперидил-СОСН3, -CH2-пиперидил-SO2CH3, -СН2-пиперидил-SO2CF3, -СН2-тиенил-CH2CO2H, -СН2-циклобутил-CH2CO2H, -СН2-циклобутил-CH2CONH2, -СН2-циклобутил-CO2H, -СН2-циклобутил-CONH2, -СН2-тетрагидротиопирила, -СН2-циклопентила, -СН2-циклогексила, -СН2-тетрагидрофуранила, -СН2-тетрагидропиранила, -СН2-оксетанила и -СН2-пиранила.
Некоторые варианты осуществления относятся к R6a и R6b, взятым вместе с образованием кольцевой системы, выбранной из замещенного или незамещенного С3-6циклоалкила, замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила.
Не предполагается, что кольцевая система В в соединениях формулы (I), соединениях формулы (IIa) и соединениях любой из формул (IIb-IIe), которые раскрыты в данном документе, является особым образом ограниченной, если не указано иное. В некоторых вариантах осуществления кольцевая система В представляет собой моно- или бициклический арил, моно- или бициклический гетероарил или бициклический гетероалициклил. Кроме того, кольцевая система В может представлять собой моноциклический гетероалициклил. Кольцевая система В может, но не обязательно, быть замещенной по меньшей мере одним из R4a или R4b, который представляет собой заместитель, не являющийся водородом. Соединения формулы (I), соединения формулы (IIa) и соединения любой из формул (IIb-IIe), которые раскрыты в данном документе, могут также иметь кольцевую систему В, которая представляет собой моноциклический, 6-членный арил или гетероарил, замещенный R4a. В некоторых вариантах осуществления кольцевая система В выбрана из группы, состоящей из фенила, пиридила, пиридазинила, пиримидинила, нафтила и фуранила, в частности из группы, состоящей из фенила, пиридила и пиримидинила. В некоторых вариантах осуществления кольцевая система В выбрана из группы, состоящей из фенила и пиридила. В некоторых вариантах осуществления n представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 и 4. В качестве альтернативы, n может представлять собой 0, что означает, что R4a будет единственным заместителем на кольцевой системе В.
В некоторых вариантах осуществления кольцо В представляет собой бициклическую кольцевую систему, такую как кольцевые системы в виде бициклического арила, бициклического гетероарила или бициклического гетероалициклила, например, бензазепин, бензазоцины, бензимидазол, бензимидазолин, бензодиоксин, бензодиоксол, бензофуран, бензоизотиазол, бензотиадиазин, бензотиадиазол, бензотиазепин, бензотиазин, бензотиазол, бензотиофен, бензотриазол, бензоксадиазол, бензоксатиол, бензоксазепин, бензоксазин, бензоксазол, бензизоксазол, бензодиоксол, хроман, хромен, кумарин, циклопентапиридин, циклопентапиримидин, диазанафталин, диоксолопиридин, диоксолопиримидин, дигидробензодиоксин, дигидробензооксатиин, фурофуран, фуропиридин, фуропиридин, фуропиримидин, имидазопиридин, имидазопиримидины, индан, индазол, инден, индол, индолин, индолизины, изобензофуран, изохромены, изоиндол, изоиндолин, изохинолин, нафталин, нафтиридин, оксатиолопиридин, оксатиолопиримидин, оксазолопиридин, оксазолопиримидин, птеридин, пурин, пиранопиридин, пиранопиримидин, пиразолодиазепины, пиразолопиридин, пиразолопиримидин, пиридобензтиазин, пиридодиазепин, пиридооксазин, пиридопиразин, пиридопиримидин, пиридотиазин, пиримидооксазин, пиримидопиримидин, пиримидотиазин, пирролизин, пирролоимидазол, пирролопиразин, пирролопиридин, пирролопиримидин, хиназолин, хинолин, хинолон, хинолизидин, хиноксалин, тетралин, тиазолопиридин, тиазолопиримидин, тиенодиазепин, тиенопиридин, тиенопиримидин, тиохроман, тиохромен, тиопиранопиридин, тиопиранопиримидин, триазолопиридазин, триазолопиридин или триазолопиримидин, все из которых могут быть незамещенными или замещенными.
Как и кольцевая система В, не предполагается, что кольцевая система С в соединениях формулы (I), соединениях формулы (IIa) и соединениях любой из формул (IIb-IIe), которые раскрыты в данном документе, является особым образом ограниченной в объеме, если не указано иное. Согласно одному варианту осуществления кольцевая система С представляет собой С2-9гетероалициклил. В некоторых вариантах осуществления кольцевая система С представляет собой 4-7-членный гетероалициклил. Например, кольцевая система С может представлять собой пирролидинил или морфолинил.
Значения целого числа n и m могут принимать любую определенную комбинацию. В одном варианте осуществления m представляет собой 1 или 2. Кроме того, m может представлять собой 0 (ноль), что означает, что кольцевая система С является незамещенной. В другом варианте осуществления n представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 и 4. В качестве альтернативы, n может представлять собой 0, что означает, что R4a будет единственным заместителем на кольцевой системе В. В качестве альтернативы, n может представлять собой 0 и R4a-водород, т.е. кольцевая система В является незамещенной.
Согласно еще одному варианту осуществления соединения формулы (I), соединения формулы (IIa) и соединения любой из формул (IIb-IIe), которые раскрыты в данном документе, имеют R5, представляющий собой -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9; R8 и R9 независимо друг от друга выбраны из Н и замещенного или незамещенного C1-6алкила; р представляет собой 0; и R6b представляет собой водород или -(CH2)С(СН3)3.
Соединения, раскрытые в данном документе, могут также включать соединения формулы (IIb):
Figure 00000009
где:
С представляет собой пирролидиновое кольцо или морфолиновое кольцо;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного или незамещенного С1-4алкила и замещенного или незамещенного С1-4алкокси; некоторые соединения формулы (IIb) имеют R1, который представляет собой водород или -CF3;
R3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С1-4алкила и галогена;
R4a выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, замещенного или незамещенного C1-6алкила, замещенного или незамещенного C1-С6алкокси, замещенного или незамещенного C1-6алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арил-С1-6алкила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероарил-С1-6алкила; некоторые соединения формулы (IIb) имеют R4a, который выбран из группы, состоящей из галогена, -CF3, -OCF3, изо-пропила, трет-бутила, -C1-6алкокси, C1-6алкокси, замещенного одним или несколькими атомами галогена, и фенила;
R4b независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, замещенного или незамещенного С1-4алкила, замещенного или незамещенного С1-4алкокси, -C(=O)R10;
R5 выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С3-7циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-7циклоалкенила, замещенного или незамещенного С2-6гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила и незамещенного или замещенного гетероарила;
R6a и R6b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного C1-6алкила; и
m представляет собой целое число, независимо выбранное из группы, состоящей из 1, 2 и 3; и
n представляет собой целое число, независимо выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3 и 4.
В соединениях формулы (IIb) R5 может быть выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C4-7циклоалкила, замещенного или незамещенного C6-12-членного арила, замещенного или незамещенного 4-членного гетероалициклила, замещенного или незамещенного 5-членного гетероарила, замещенного или незамещенного 5-членного гетероалициклила, замещенного или незамещенного 6-членного гетероарила, замещенного или незамещенного 6-членного гетероалициклила, замещенного или незамещенного 7-членного гетероарила и замещенного или незамещенного 7-членного гетероалициклила. Таким образом, R5 может быть выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, азетидинила, тиетанила, пирролила, пиразолила, имидазолила, пирролидинила, имидазолинила, пиразолидинила, тиазолидинила, изотиазолидинила, триазолила, тетразолила, оксазолила, изоксазолила, оксадиазолила, оксатианила, тиазолила, изотиазолила, пиридила, пиридазинила, пиразинила, пиримидинила, триазинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, диоксоланила, диоксанила, фурила, дигидрофуранила, фуразанила, тетрагидрофурила, пиранила, тетрагидропиранила, тетрагидротиопиранила, дитиоланила, дитианила, тиопиранила, тианила, тиенила, оксетанила, хинолила, изохинолила, индолила, изо-индолила и тетрагидротиенила, любой из которых может быть замещенным или незамещенным. Предпочтительно, R5 может быть выбран из группы, состоящей из циклогептила, циклогексила, циклопентила, диоксанила, фурила, имидазолила, изотиазолила, изоксазолила, морфолинила, оксазолила, оксетанила, оксатианила, фенила, пиперидинила, пиранила, пиразолидинила, пиразолила, пиридила, пиримидила, пирролидинила, пирролила, тетрагидрофурила, тетрагидропиранила, тетразолила, тианила, тиазолила, тиенила, тиоморфолинила, тиопирила и триазолила, любой из которых может быть замещенным или незамещенным.
Если является замещенным, R5 может быть замещен -(CH2)q(R5a), где R5a независимо выбран из группы, состоящей из -CH2COOR20, -CH2CONR21R22, оксо, -CN, -CH2-CN, C1-6алкила, -CH2-имидазолила, -CH2-SO2R20, -CH2C(СН3)2(OR20), -OR20, -CH2-триазолила, -CF3, диметилзамещенного имидазолил-2,4-диона, -CH2-SO2NR21R22, морфолинила, -С(=O)-морфолинила, пиперидил-CH2OR20, -ОСН2-тетрагидрофурила, пиперазинонила, пиперидинил-CONR21R22, -ОН, -CONR21R22, -CH(OR20)СН3, -COOR20, -СН2-пирролидила, C1-6алкилен-ОН, циклопентила, пирролидонила, NR21SO2R20, тетразолила, -СН2-тетразолила, -CH2OR20, ацила, -SOR20, -SO3R20, -SO2R20, -SO2NR21R22 и галогена;
R20, R21 и R22 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C1-6алкила, -CN, замещенного или незамещенного С3-6циклоалкила, замещенного или незамещенного С2-6гетероалициклила; и
q представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 или 2.
Кроме того, R5 может быть выбран из группы, состоящей из незамещенного арила, незамещенного гетероарила, арила, замещенного одним или несколькими C1-6алкокси, арила, замещенного -CH2COOC1-6алкилом, арила, замещенного -CH2CONH-(C1-6алкил), арила, замещенного CH2CON(C1-6алкил)2, -(СН2)-C(=O)OR7, -C(=O)OR7, -(CH2)-C(=O)NR8R9 или -C(=O)NR8R9, гетероарила, замещенного -(СН2)-С(=O)NR8R9 или SO2R7, и С2-9гетероалициклила, замещенного -(СН2)-С(=O)NR8R9 или SO2R7;
R7, R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, незамещенного C1-6алкила и C1-6алкилена, замещенного фуранилом.
Соединения, раскрытые в данном документе, могут также включать соединения формулы (IIc):
Figure 00000010
где:
R3 представляет собой водород, фтор или метил;
R4a выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -С(СН3)3, -СН2(СН3)2, -CF3, -ОСН3, -ОС(СН3)3 и -OCF3;
R4b выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора и -ОСН3;
m и n представляют собой целые числа, независимо выбранные из 1 или 2;
Y представляет собой OR7 или NR8R9;
R7, R8 и R9 независимо выбраны из Н и C1-6алкила; и
В выбран из группы, состоящей из фенила, пиридила, пиримидинила, 2-бензотиазолила, хинолинила и 1,4-бензодиоксанила; и
С представляет собой пирролидинил или морфолинил.
Соединения, раскрытые в данном документе, могут также включать соединения формулы (IId):
Figure 00000011
где:
В выбран из фенила, пиридила и пиримидила;
С представляет собой пирролидинил или морфолинил;
R4a представляет собой заместитель, расположенный в пара- или мета-положении по сравнению с атомом углерода в кольцевой системе С и выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-4алкила, С1-4алкокси, С1-4галогеналкила (например -CF3), С1-4галогеналкокси (например -OCF3) и гетероарила;
R5 представляет собой кольцо, выбранное из группы, состоящей из фенила, пиримидинила, пиридила, пиридинил-N-оксида, циклогексила, пирролила, пиразолила, фуранила, пирролидонила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, бензопирролидонила, циклобутила, оксетанила, тетрагидротиофенила, тетрагидро-2H-тиопиранила, циклопентила, циклогептанила, тетрагидротиофенил-1,1-диоксида, тетрагидро-2H-тиопиранил-1,1-диоксида, 1,4-оксатианил-4,4-диоксида и пиперидинила, любой из которых может быть незамещенным или замещен (R5b)t;
R5b, когда он присутствует, является независимо выбранным из группы, состоящей из -CH2COOR20, -CH2CONR21R22, оксо, -CN, -CH2-CN, -C1-6алкила, -СН2-имидазолила, -CH2-SO2R20, -СН2С(СН3)2(OR20), -OR20, -СН2-триазолила, -CF3, диметилзамещенного имидазолидинил-2, 4-диона, -CH2-SO2NR21R22, морфолинила, -С(=O)-морфолинила, пиперазинонила, пиперидинил-CONR21R22, -ОН, -COR20, -CONR21R22, -CH(OR20)СН3, -COOR20, -СН2-пирролидонила, -C1-6-алкилен-ОН, -циклопентила, -пирролидонила, -тетразолила, -СН2-триазолила, -CH2OR20, -ацила, -SOR20, -SO2R20, -SO2NR21R22, -NR21SO2R20 и галогена;
R20, R21 и R22 независимо выбраны из Н, -C1-6алкила, -C1-6галогеналкила, -С3-6циклоалкила и -C1-6гетероалициклила; и
t представляет собой целое число, выбранное из 1 или 2.
Соединения, раскрытые в данном документе, могут также включать соединения формулы (IIe):
Figure 00000012
или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, полиморфы и стереоизомеры, где:
n, р и v представляют собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2;
R представляет собой водород или С1-4алкил;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, галогена, замещенного или незамещенного С1-4алкила и замещенного или незамещенного С1-4алкокси;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-4алкила, С1-4галогеналкила и С1-4гидроксиалкила;
или R и R2 объединены с образованием конденсированного кольца;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, замещенного или незамещенного С1-4алкила, замещенного или незамещенного С1-4алкокси, оксо и -C(=O)R10;
R4a выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, замещенного или незамещенного C1-6алкила, замещенного или незамещенного C1-С6алкокси, замещенного или незамещенного C1-6алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арил-С1-6алкила, замещенного или незамещенного С3-С6циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероарила и замещенного или незамещенного гетероарил-С1-6алкила;
R4b выбран из группы, состоящей из водорода, оксо, галогена, -ОН, замещенного или незамещенного С1-4алкила и замещенного или незамещенного С1-4алкокси, -C(=O)R10;
R5a выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, оксо, -CN, -ОН, замещенного или незамещенного C1-6алкила, замещенного или незамещенного C1-6алкенила, замещенного или незамещенного C1-6алкокси, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арил-С1-6алкила, замещенного или незамещенного С2-С8гетероалициклила, замещенного или незамещенного С2-С8гетероалициклил-С1-6алкила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероарил-С1-6алкила, -(СН2)qCO2R20, -(СН2)q-CONR20R21, -(CH2)q-SOR20, -(CH2)q-SO2R20, -(CH2)q-SO2NR21R22 и -(СН2)qNR21SO2R20;
q представляет собой целое число, выбранное из 0 или 1;
R20, R21 и R22 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C1-6алкила, -CN, замещенного или незамещенного С3-6циклоалкила и замещенного или незамещенного С2-6гетероалициклила или R21 и R22 объединены с образованием С3-6циклоалкила;
R6a, R6b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C1-6алкила, замещенного или незамещенного C1-6алкенила, замещенного или незамещенного С2-6алкинила, замещенного или незамещенного C1-6алкокси, замещенного или незамещенного C1-6гетероалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила, или R6a и R6b взяты вместе с образованием оксогруппы или кольцевой системы, выбранной из замещенного или незамещенного С3-6циклоалкила и замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила, или R6a и R13 взяты вместе с образованием кольцевой системы, выбранной из замещенного или незамещенного С3-6циклоалкила и замещенного или незамещенного С2-5гетероалициклила;
R7, R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C1-6алкила, замещенного или незамещенного С3-6циклоалкила и замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила;
R10 выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, C1-6алкокси, -ОН, -NH2, -NH(C1-6алкил), -N(C1-6алкил)2 и С3-7циклоалкила;
R13, если не взят вместе с R6a, отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, -CN, -ОН, замещенного или незамещенного C1-6алкила, замещенного или незамещенного C1-6алкенила, замещенного или незамещенного C1-6алкокси, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила и -(CR8R9)p-C(=O)OR7, -(CR8R9)p-SO2R7 и -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9;
В представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из арила, гетероарила и бициклического С2-С9гетероалициклила;
D представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из арила, гетероарила, С3-8циклоалкила и С2-С9гетероалициклила,
С представляет собой кольцевую систему, выбранную из С2-9гетероалициклила, и
при условии, что соединение не представляет собой:
Figure 00000013
Некоторые варианты осуществления относятся к соединению по формуле (IIe), где
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-4алкила, С1-4галогеналкила, С1-4гидроксиалкила, оксо, С1-4алкокси и С1-4галогеналкокси;
R4a выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-4алкила, С1-4алкокси, С1-4галогеналкила, C1-4галогеналкокси и гетероарила;
R4b выбран из группы, состоящей из водорода, оксо, галогена, С1-4алкила, С1-4галогеналкила, С1-4гидроксиалкила, C1-4алкокси и С1-4галогеналкокси;
R6a выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, C1-6гидроксиалкила, C1-6алкокси и C1-6галогеналкокси;
R6b выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, C1-6гидроксиалкила, C1-6алкокси, C1-6алкокси-С1-6алкила, C1-6галогеналкокси, арил-С1-6алкила, замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклил-С1-6алкила и замещенного или незамещенного арила;
или R6a и R6b взяты вместе с образованием оксогруппы или кольцевой системы, выбранной из замещенного или незамещенного С3-6циклоалкила и замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила,
или R6a и R13 взяты вместе с образованием кольцевой системы, выбранной из замещенного или незамещенного С3-6циклоалкила и замещенного или незамещенного С2-5гетероалициклила;
В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I), соединений формулы (IIa) и соединений любой из формул (IIb-IIe), которые раскрыты в данном документе, В представляет собой арил или гетероарил, например, фенил, пиридил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, нафтил и фуранил, если не указано иное. Некоторые варианты осуществления относятся к В, представляющему собой фенил, пиримидил или пиридил.
В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I), соединений формулы (IIa) и соединений любой из формул (IIb-IIe), которые раскрыты в данном документе, В представляет собой 6-членный арил, замещенный R4a в пара-положении или мета-положении, 6-членный гетероарил, замещенный R4a в пара-положении или мета-положении или 5-членный гетероарил, замещенный R4a в 2- или 3-положении, если не указано иное. В некоторых вариантах осуществления 6-членный арил представляет собой фенил и 6-членный гетероарил представляет собой пиридил или пиримидинил. Некоторые варианты осуществления относятся к R4a, выбранному из группы, состоящей из галогена, -CN, С1-4алкила, С1-4галогеналкила, C1-С4алкокси, С1-4галогеналкокси и гетероарила, например изопропила, -CN, этокси, CF3 и -OCF3. Некоторые варианты осуществления относятся к R4b, выбранному из группы, состоящей из водорода, оксо, галогена, С1-4алкила, С1-4галогеналкила, С1-4гидроксиалкила, С1-С4алкокси, С1-4галогеналкокси и гетероарила. Некоторые варианты осуществления относятся к R4a, выбранному из группы, состоящей из галогена, -CN, С1-4алкила, С1-4галогеналкила, С1-С4алкокси и С1-4галогеналкокси, например, изопропила, этокси, -CF3, -CHF2, -OCF3 и -OCHF2, и R4b, выбранному из группы, состоящей из водорода, галогена и -ОН.
В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (IIe) D выбран из группы, состоящей из арила, такого как фенил; гетероарила, такого как пиридил и пиримидил; С3-8циклоалкила, такого как циклогексил; и С2-8гетероалициклила, такого как пиперидил, тетрагидро-2Н-пиранил, тиопиранил, тетрагидро-2Н-тиопиранил, тетрагидро-2Н-тиопиранил-1,1-диоксид, пирролидинил, тианил и оксетанил, все из которых могут быть замещены одним или несколькими R5a. Некоторые варианты осуществления относятся к R5a, выбранному из водорода, C1-6алкила, такого как метил и этил; C1-6гидроксиалкила, такого как метанол и этанол; -(CH2)q-CN; -(СН2)q-CO2R20; -(СН2)q-C1-6алкокси, такого как метокси и этокси, и метоксиэтил; оксо, -(СН2)q-гетероарила, такого как -(CH2-)q-тетразолил, -(СН2-)q-имидазолил, -(CH2-)q-триазолил; -(CH2-)q-CONR20R21; -(CH2-)q-COR20; -(CH2-)q-SO2R20; -(СН2-)q-NR21SOR20 и -(CH2-)q-SO2NR21R22;
R20, R21 и R22 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, -ОН, замещенного или незамещенного C1-6алкила, -CN, замещенного или незамещенного С3-6циклоалкила и замещенного или незамещенного C2-6гетероалициклила, или R21 и R22 объединены с образованием С3-6циклоалкила; и
q представляет собой целое число, выбранное из 0 или 1.
Что касается любой заданной группы, раскрытой в данном документе, кольцевая система D может содержать дополнительный(дополнительные) атом(атомы) водорода, чем тот(те), обеспеченный(обеспеченные) R5a, представляющим собой водород.
В некоторых вариантах осуществления R20, R21 и R22 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, метила, этила, циклопропила, -CF3 и -CHF2,
В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I), соединений формулы (IIa) и соединений любой из формул (IIb-IIe), которые раскрыты в данном документе, R13 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, -CN, С1-4гидроксиалкила, C1-6галогеналкила, -(СН2-)qCO2H, -(CH2-)q-SO2R20, -(CH2-)q-NR21SO2R20 и C1-6алкокси, или R13 объединен с атомом, к которому он присоединен, и смежный с R5a с образованием С3-5циклоалкила или С2-4гетероалициклила.
В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I), соединений формулы (IIa) и соединений любой из формул (IIb-IIe), которые раскрыты в данном документе, R6a представляет собой водород или объединен с R5a, R6b или R13 с образованием кольцевой системы, такой как С3-6циклоалкил или С2-5гетероалициклил; R6b представляет собой водород или отсутствует. В некоторых вариантах осуществления как R6a, так и R6b представляют собой водород.
В некоторых вариантах осуществления соединений по формуле (IIe)
R представляет собой водород; R2 выбран из Cl или F; или R и R2 объединены с образованием пирроло[2,3-d]пиримидина, 6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидина;
m представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2;
n представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1;
v представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1;
R3 представляет собой водород или фтор
В представляет собой арил или гетероарил, например, фенил, пиридил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, нафтил или фуранил;
С представляет собой С2-9гетероалициклил, например, пирролидинил или морфолинил;
R4a выбран из группы, состоящей из галогена, C1-4алкила, С1-4галогеналкила, С1-С4алкокси, С1-4галогеналкокси и гетероарила, например -CF3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2 и триазолила;
R4b выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, оксо, галогена, С1-4алкила, С1-4галогеналкила, C1-4гидроксиалкила, С1-С4алкокси, С1-4галогеналкокси и гетероарила.
D выбран из группы, состоящей из арила, такого как фенил; гетероарила, такого как пиридил и пиримидил; С3-8циклоалкила, такого как циклопентил и циклогексил; и С2-8гетероалициклила, такого как моноциклический или соединенный мостиковой связью С2-8гетероалициклил, такой как пиперидил, тетрагидро-2Н-пиранил, тиопиранил, тетрагидро-2Н-тиопиранил, тетрагидро-2Н-тиопиранил-1,1-диоксид, оксетанил, тропанил и пирролидинил, все из которых могут быть замещены одним или несколькими R5a;
R5a выбран из галогена, C1-6алкила, такого как метил и этил; C1-6гидроксиалкила, такого как метанол и этанол; C1-6галогеналкила, такого как -CF3, -(CH2)q-CN; -(СН2)q-ацила; -(СН2)q-C1-6алкокси, такого как метокси и этокси, и метоксиэтил; -(СН2)q-гетероарила, такого как -(CH2-)q-тетразолил, -(СН2-)q-имидазолил, -(СН2-)q-триазолил; -(CH2-)q-CONR20R21; -(CH2-)q-COR20; -(CH2-)q-SO2R20; -(СН2-)q-NR21SOR20; -(CH2-)q-SO2NR21R22;
R20, R21 и R22 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, -ОН, замещенного или незамещенного C1-6алкила, -CN, замещенного или незамещенного С3-6циклоалкила и замещенного или незамещенного С2-6гетероалициклила, или R21 и R22 объединены с образованием С3-6циклоалкила; и
q представляет собой целое число, выбранное из 0 или 1;
R13 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, -CN, С1-4гидроксиалкила, C1-6галогеналкила, -(CH2-)q-SO2R20, -(СН2-)q-NR21SO2R20 и C1-6алкокси, или R13 объединен с атомом, к которому он присоединен, и смежный с R5a с образованием С3-5циклоалкила или С2-4гетероалициклила; в некоторых вариантах осуществления R13 отсутствует или представляет собой водород.
R6a представляет собой водород или объединен с R5a, R6b или R13 с образованием кольцевой системы, такой как С3-6циклоалкил или С2-5-гетероалициклил; R6b представляет собой водород или отсутствует; например, как R6a, так и R6b представляют собой водород.
В таком варианте осуществления В может представлять собой фенил или пиридил. Кроме того, В может представлять собой фенил с R4a в пара-положении или мета-положении или 6-членный гетероарил, замещенный R4a в пара-положении или мета-положении, или 5-членный гетероарил, замещенный R4a во 2- или 3-положении, при этом R4a выбран из группы, отличающейся от водорода.
Согласно одному аспекту в данном документе раскрыты соединения формулы (X)
Figure 00000014
или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, полиморфы и стереоизомеры, где:
Y1 представляет собой NR или О;
Y2 представляет собой N или С;
R представляет собой водород или замещенный или незамещенный С1-4алкил;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, галогена, -CN, -NO2, -NH2, алкиламино, амида, ацила, сложного эфира, O-карбокси, меркапто, алкилтио, арилтио, карбонила, тиокарбонила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамида, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, замещенного или незамещенного C1-6алкила, замещенного или незамещенного C1-6алкокси, замещенного или незамещенного C1-6алкенила, замещенного или незамещенного С2-6алкинила, замещенного или незамещенного C1-6гетероалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного С3-9циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, галогена, -CN, -NO2, -NH2, алкиламино, амида, ацила, сложного эфира, O-карбокси, меркапто, алкилтио, арилтио, карбонила, тиокарбонила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамида, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, замещенного или незамещенного C1-6алкила, замещенного или незамещенного C1-6алкокси, замещенного или незамещенного C1-6алкенила, замещенного или незамещенного С2-6алкинила, замещенного или незамещенного C1-6гетероалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного С3-9циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила;
или R и R2 объединены с образованием конденсированного кольца;
R4a выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, замещенного или незамещенного C1-6алкила, замещенного или незамещенного C1-С6алкокси, замещенного или незамещенного C1-6алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арил-С1-6алкила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероарил-С1-6алкила;
R3 и R4b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, замещенного или незамещенного C1-4алкила, замещенного или незамещенного С1-4алкокси, -C(=O)R10;
R5 выбран из группы, состоящей из -(CR8R9)pOR12, (CR8R9)p-CR13R14R15, -(CR8R9)p-C(=O)OR7 и -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9;
n, m и р представляют собой целые числа, независимо выбранные из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3 и 4;
R6a, R6b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C1-6алкила, замещенного или незамещенного C1-6алкенила, замещенного или незамещенного C1-6алкинила, замещенного или незамещенного C1-6алкокси, замещенного или незамещенного С1-6гетероалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила;
R7, R8, R9 и R12 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C1-6алкила, замещенного или незамещенного С3-6циклоалкила и замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила;
R10 выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, C1-6алкокси, -NH2, -NH(C1-6алкил), -N(C1-6алкил)2 и С3-7циклоалкила;
R13 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, замещенного или незамещенного С1-6алкила, замещенного или незамещенного C1-6алкенила, замещенного или незамещенного C1-6алкокси, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила и -(CR8R9)p-C(=O)OR7, и -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9;
R14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного C1-6алкила, замещенного или незамещенного С3-6циклоалкила, замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила; или
R14 и R15 объединены с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила;
А, В и С представляют собой независимо друг от друга кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из арила, гетероарила, С3-8циклоалкила, С3-8циклоалкенила и С2-9гетероалициклила.
В родственном варианте осуществления А выбран из группы, состоящей из фенила, пиридила, пирролила, фурила, пиранила, тиопиранила, тиенила, пиразинила, пиримидинила, триазинила, нафтила, индолила, изо-индолила, пиразолила, имидазолила, триазолила, тетразолила и оксазолила. В еще одном родственном варианте осуществления А выбран из группы, состоящей из фенила, пиридила, пиримидинила, и при этом R1 расположен в положении 1 6-членного кольца, R1 расположен в положении 4 6-членного кольца, Y1 расположен в положении 3 6-членного кольца. Y2 расположен в положении 5 6-членного кольца. В родственном варианте осуществления R1 выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, галогена, замещенного или незамещенного С1-4алкила, замещенного или незамещенного C1-4алкокси и замещенного или незамещенного С2-4алкенила; и R2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного или незамещенного С1-4алкила, замещенного или незамещенного С1-4алкокси, -CN, -ОН и -NO2; или R и R2 объединены с образованием конденсированного кольца;
В еще одном родственном варианте осуществления В представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из арила, гетероарила и бициклического гетероалициклила; С представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из С2-9гетероалициклила и гетероарила; при этом В присоединен к атому углерода, смежному с атомом N кольцевой системы С.
В некоторых вариантах осуществления в случаях, когда определено, что заместителем является галоген, галоген выбран из фтора или хлора.
Краткое описание графических материалов
На фигуре 1 проиллюстрирована проба, меченная посредством TAMRA.
На фигуре 2 проиллюстрирована характеристика анализа флуоресцентной поляризации (FP) с пробой, меченной посредством TAMRA, используемой в анализе FP.
На фигуре 3 изображены результаты анализа примера №89 в (А) анализе флуоресцентной поляризации, (В) анализе по гену-репортеру RORγ (Gal4) и (С) анализе Th17.
Конкретные примеры соединений раскрыты ниже в таблице 1.
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
В родственном аспекте предусматривается пролекарство соединения формулы (I), которое описано в данном документе.
Фармацевтические композиции
В другом аспекте настоящее раскрытие относится к фармацевтической композиции, содержащей физиологически приемлемые поверхностно-активные вещества, носители, разбавители, вспомогательные вещества, сглаживающие вещества, суспендирующие вещества, пленкообразующие вещества и вещества, способствующие нанесению покрытия, или их комбинацию, и соединение формулы (I), соединения формулы (IIa) и соединения любой из формул (IIb-IIe), которые раскрыты в данном документе. Соединения формулы (I), соединения формулы (IIa) и соединения любой из формул (IIb-IIe), включенные в фармацевтическую композицию, также могут представлять собой любое соединение из предпочтительных вариантов осуществления, описанных выше. В другом аспекте настоящее раскрытие относится к фармацевтической композиции, содержащей физиологически приемлемые поверхностно-активные вещества, носители, разбавители, вспомогательные вещества, сглаживающие вещества, суспендирующие вещества, пленкообразующие вещества и вещества, способствующие нанесению покрытия, или их комбинацию, и соединение формулы (I), соединения формулы (IIa) и соединения любой из формул (IIb-IIe). Приемлемые носители или разбавители, а также другие вспомогательные вещества для комбинирования с соединением формулы (I), соединениями формулы (IIa) и соединениями любой из формул (IIb-IIe), которые раскрыты в данном документе, для обеспечения фармацевтической композиции для терапевтического применения, хорошо известны в области фармацевтики и описаны, например, в
Figure 00000118
Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Истон, Пенсильвания (1990), которая включена в данный документ посредством ссылки в полном объеме. Консерванты, стабилизаторы, красители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, средства, корригирующие вкус и запах, и т.п. могут обеспечиваться в фармацевтической композиции. Например, бензоат натрия, аскорбиновая кислота и сложные эфиры пара-гидроксибензойной кислоты можно добавлять в качестве консервантов. Кроме того, можно применять антиоксиданты и суспендирующие средства. В различных вариантах осуществления спирты, сложные эфиры, сульфатированные алифатические спирты и т.п. можно применять в качестве поверхностно-активных средств; сахарозу, глюкозу, лактозу, крахмал, кристаллизованную целлюлозу, маннит, легкий безводный силикат, алюминат магния, метаалюмосиликат магния, синтетический силикат алюминия, карбонат кальция, кислый карбонат натрия, гидрофосфат кальция, карбоксиметилцеллюлоза кальция и т.п. можно применять в качестве вспомогательных средств; стеарат магния, тальк, отвержденное масло и т.п. можно применять в качестве сглаживающих средств; кокосовое масло, оливковое масло, кунжутное масло, арахисовое масло, соевое масло можно применять в качестве суспендирующих средств или смазывающих средств; ацетатфталат целлюлозы в качестве производного углевода, такого как целлюлоза или сахар, или метилацетат-метакрилатный сополимер в качестве производного поливинила можно применять в качестве суспендирующих средств; и пластификаторы, такие как сложные эфиры фталевой кислоты и т.п. можно применять в качестве суспендирующих средств.
Термин "фармацевтическая композиция" относится к смеси соединения, раскрытого в данном документе, с другими химическими компонентами, такими как разбавители или носители. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. В уровне техники существует множество методик введения соединения, в том числе без ограничения пероральное, инъекционное, аэрозольное, парентеральное и местное введение. Фармацевтические композиции также можно получить путем осуществления реакции соединений с неорганическими или органическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п. Аналогично, фармацевтические композиции также можно получить путем осуществления реакции соединений с неорганическими или органическими основаниями, такими как аммиак, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия и т.п.
Термин "носитель" определяет химическое соединение, которое облегчает встраивание соединения в клетки или ткани. Например, диметилсульфоксид (DMSO) представляет собой повсеместно используемый носитель, поскольку он облегчает поглощение многих органических соединений в клетки или ткани организма.
Термин "разбавитель" определяет химические соединения, разведенные в воде, которые будут растворять представляющее интерес соединение, а также стабилизировать биологически активную форму соединения. Соли, растворенные в буферных растворах, используются в качестве разбавителей в уровне техники. Одним повсеместно используемым буферным раствором является фосфатно-солевой буферный раствор, поскольку он имитирует солевые условия в крови человека. Поскольку буферные соли могут контролировать рН раствора при низких концентрациях, забуференный разбавитель редко модифицирует биологическую активность соединения.
Термин "физиологически приемлемый" определяет носитель или разбавитель, который не нарушает биологическую активность и свойства соединения.
Фармацевтические композиции, описанные в данном документе, можно вводить пациенту-человеку per se, или в фармацевтических композициях, где они смешаны с другими активными ингредиентами, как в составе комплексной терапии, или подходящими носителями или вспомогательным средством(средствами). Методики получения состава и введения соединений из данной заявки можно найти в "
Figure 00000118
Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990.
Подходящие пути введения, например, могут включать пероральное, ректальное, трансмукозальное, местное или кишечное введение; парентеральную доставку, в том числе внутримышечные, подкожные, внутривенные, интрамедуллярные инъекции, а также интратекальные, прямые интравентрикулярные, внутрибрюшинные, интраназальные или внутриглазные инъекции. Соединения также можно вводить в лекарственных формах с замедленным или контролируемым высвобождением, в том числе инъекции вещества замедленного всасывания, осмотические насосы, пилюли, трансдермальные (в том числе с электропереносом) пластыри и т.п., для пролонгированного и/или рассчитанного по времени, импульсного введения с предварительно определенной скоростью.
Фармацевтические композиции можно производить таким образом, который сам по себе является известным, например, посредством традиционных процессов смешивания, растворения, гранулирования, получения драже, отмучивания, эмульгирования, инкапсулирования, улавливания или таблетирования.
Фармацевтические композиции для применения, которое описано в данном документе, можно составлять традиционным способом с использованием одного или нескольких физиологически приемлемых носителей, содержащих вспомогательные вещества и вспомогательные вещества, которые облегчают обработку активных соединений в препараты, которые можно применять с фармацевтической точки зрения. Надлежащее составление зависит от выбранного пути введения. Можно применять любые из широко известных методик, носителей и вспомогательных средств, которые являются подходящими и понятными из уровня техники; например, в
Figure 00000118
Pharmaceutical Sciences, выше.
Инъекционные препараты можно получать в традиционных формах в виде либо жидких растворов, либо суспензий, в твердых формах, подходящих для растворения или суспендирования в жидкости перед инъекцией, или в виде эмульсий. Подходящие вспомогательные средства представляют собой, например, воду, солевой раствор, декстрозу, маннит, лактозу, лецитин, альбумин, глутамат натрия, гидрохлорид цистеина и т.д. Кроме того, если необходимо, инъекционные фармацевтические композиции могут содержать незначительные количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как смачивающие средства, рН-буферные средства и т.п. Физиологически совместимые буферы включают без ограничения раствор Хенкса, раствор Рингера или физиологический солевой буфер. Если необходимо, можно использовать усиливающие абсорбцию препараты (например, липосомы).
В случае трансмукозального введения в составе можно применять пенетранты, подходящие для проникновения через барьер.
Фармацевтические составы для парентерального введения, например, с помощью болюсной инъекции или непрерывной инфузии, включают водные растворы активных соединений в водорастворимой форме. Кроме того, суспензии активных соединений можно получать в виде подходящих инъекционных масляных суспензий. Подходящие липофильные растворители или среды включают жирные масла, такие как кунжутное масло, или другие органические масла, такие как соевое, грейпфрутовое или миндальное масла, или синтетические сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат или триглицериды, или липосомы. Инъекционные водные суспензии могут содержать вещества, которые повышают вязкость суспензии, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, сорбит или декстран. Необязательно, суспензия также может содержать подходящие стабилизаторы или средства, которые повышают растворимость соединений, обеспечивая получение высококонцентрированных растворов. Составы для инъекции могут присутствовать в стандартной лекарственной форме, например, в ампулах или в контейнерах с несколькими дозами, с добавленным консервантом. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных средах, и могут содержать вспомогательные средства для получения составов, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие средства. В качестве альтернативы, активный ингредиент может присутствовать в форме порошка для составления с подходящей средой, например, стерильной апирогенной водой, перед применением.
В случае перорального введения состав с соединением можно легко получить посредством объединения активных соединений с фармацевтически приемлемыми носителями, широко известными в уровне техники. Такие носители обеспечивают возможность составления соединений, раскрытых в данном документе, в виде таблеток, пилюль, драже, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, взвесей, суспензий и т.п. для перорального приема внутрь пациентом, получающим лечение. Фармацевтические препараты для перорального применения можно получать путем объединения активных соединений с твердым вспомогательным средством, необязательного измельчения полученной в результате смеси и обработки смеси гранул после добавления подходящих вспомогательных веществ, если необходимо, с получением таблеток или ядер драже. Подходящие вспомогательные средства представляют собой, в частности, наполнители, такие как сахара, в том числе лактоза, сахароза, маннит или сорбит; препараты целлюлозы, такие как, например, маисовый крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и/или поливинилпирролидон (PVP). Если необходимо, можно добавлять средства, улучшающие распадаемость, такие как сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Ядра драже обеспечиваются подходящими покрытиями. Для этой цели можно применять концентрированные растворы сахаров, которые необязательно могут содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, гель карбопол, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы глазури и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Окрашивающие вещества или пигменты можно добавлять к таблеткам или покрытиям для драже для идентификации или характеристики разных комбинаций доз активного соединения. Для этой цели можно применять концентрированные растворы сахаров, которые необязательно могут содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, гель карбопол, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы глазури и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Окрашивающие вещества или пигменты можно добавлять к таблеткам или покрытиям для драже для идентификации или характеристики разных комбинаций доз активного соединения.
Фармацевтические препараты, которые можно применять перорально включают разъемные твердые капсулы, выполненные из желатина, а также мягкие герметичные капсулы, выполненные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Разъемные твердые капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующие средства, такие как крахмалы, и/или смазывающие средства, такие как тальк или стеарат магния, и, необязательно, стабилизаторы. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Кроме того, можно добавлять стабилизаторы. Все составы для перорального введения должны присутствовать в дозировках, подходящих для такого введения.
В случае буккального введения композиции могут принимать форму таблеток или пастилок, составленных традиционным способом.
В случае введения посредством ингаляции соединения для применения, как описано в данном документе, удобно доставляются в форме распыляемого аэрозоля, присутствующего в упаковках под давлением или небулайзере, с использованием подходящего газа-вытеснителя, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением единица дозирования может быть определена посредством обеспечения клапана для доставки отмеренного количества. Могут быть составлены капсулы и картриджи, например, из желатина для применения в ингаляторе или инсуффляторе, содержащие порошковую смесь соединения и подходящие основы для порошка, такой как лактоза или крахмал.
В данном документе дополнительно раскрыты различные фармацевтические композиции, широко известные в области фармацевтики для применений, которые включают внутриглазную, интраназальную и внутриушную доставку. Подходящие пенетранты для этих применений, в целом, известны в уровне техники. Местные глазные композиции можно составлять в виде раствора в воде, стабилизированного буфером при рН 5,0-8,0. Другие ингредиенты, которые могут быть желательны для применения в глазных препаратах, включают консерванты (такие как хлорид бензалкония, стабилизированный оксихлоридный комплекс, который реализуцется под торговым названием Purite™, или стабилизированная двуокись хлора), сорастворители (такие как полисорбат 20, 60 и 80, Pluronic® F-68, F-84 и Р-103, циклодекстрин или солютол) и обеспечивающие вязкость средства (такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза или гидроксипропилцеллюлоза). Соединения, раскрытые в данном документе, также можно применять во внутриглазном имплантате, который описан в патенте США №7931909, который тем самым включен посредством ссылки. Фармацевтические композиции для внутриглазной доставки включают водные глазные растворы активных соединения в водорастворимой форме, как например, глазные капли, или в геллановой камеди (Shedden et al., Clin. Ther., 23(3):440-50 (2001)) или гидрогелях (Mayer et al., Ophthalmologica, 210(2):101-3 (1996)); глазные мази; глазные суспензии, такие как микрочастицы, небольшие полимерные частицы, содержащие лекарственное средство, которые суспендированы в среде жидкого носителя (Joshi, A., J. Ocul. Pharmacol., 10(1):29-45 (1994)), липидорастворимые составы (Alm et al., Prog. Clin. Biol. Res., 312:447-58 (1989)) и микросферы (Mordenti, Toxicol. Sci., 52(1):101-6 (1999)); и глазные вставки. Все из вышеупомянутых источников включены в данный документ посредством ссылки в своей полноте. Такие подходящие фармацевтические составы для внутриглазной доставки наиболее часто и предпочтительно составляются таким образом, чтобы они были стерильными, изотоничными и стабилизированными буфером для стабильности и комфорта. Фармацевтические композиции для интраназальной доставки также могут включать капли и распыляемые растворы часто готовят таким образом, чтобы стимулировать во многих отношениях процессы назальной секреции для обеспечения поддержания нормального биения ресничек. Как раскрыто в
Figure 00000118
Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990), которая включена в данный документ посредством ссылки в своей полноте, и как хорошо известно специалистам в данной области техники, подходящие составы наиболее часто и предпочтительно являются изотоничными, слегка стабилизированы буфером для поддержания рН 5,5-6,5, и наиболее часто и предпочтительно они включают противомикробные консерванты и соответствующие стабилизаторы лекарственного средства. Фармацевтические составы для внутриушной доставки включают суспензии и мази для местного нанесения в ухо. Общепринятые растворители для таких ушных составов включают глицерин и воду.
Соединения, раскрытые в данном документе, также можно составить в ректальные композиции, такие как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие традиционные основы для суппозиториев, такие как какао-масло или другие глицериды.
В дополнение к составам, описанным ранее, соединения также можно составить в виде депо-препарата. Такие составы длительного действия можно вводить посредством имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Таким образом, соединения, например, можно составить с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионообменными смолами, или в виде умеренно растворимых производных, например, в виде умеренно растворимой соли.
В случае гидрофобных соединений подходящий фармацевтический носитель может представлять собой систему сорастворителей, содержащая бензиловый спирт, неполярное поверхностно-активное вещество, смешиваемый с водой органический полимер и водную фазу. Общепринятая применяемая система сорастворителей представляет собой систему сорастворителей VPD, которая представляет собой раствор 3% (вес/объем) бензилового спирта, 8% (вес/объем) неполярного поверхностно-активного вещества Polysorbate 80тм и 65% (вес/объем) полиэтиленгликоля 300, доведенный до объема абсолютным этанолом. Обычно соотношения сорастворителей в системе могут в значительной степени варьировать, не нарушая ее характеристики растворимости и токсичности. Более того, могут варьировать характерные черты компонентов сорастворителя: например, можно применять другие низкотоксичные неполярные поверхностно-активные вещества вместо POLYSORBATE 80тм; может варьировать размер фракции полиэтиленгликоля; полиэтиленгликоль может быть заменен другими биосоместимыми полимерами, например, поливинилпирролидоном; и другие сахара или полисахариды могут замнить декстрозу.
В качестве альтернативы, можно использовать другие системы доставки для гидрофобных фармацевтических соединений. Липосомы и эмульсии являются широко известными примерами сред или носителей для доставки гидрофбоных лекарственных средств. Также могут быть использованы некоторые органические растворители, такие как диметилсульфоксид. Кроме того, соединения можно доставлять с помощью системы для замедленного высвобождения, такой как полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащих терапевтическое средство. Были созданы различные материалы для замедленного высвобождения, и они хорошо известны специалисту в данной области техники. Капсулы с замедленным высвобождением могут, в зависимости от их химической природы, высвобождать соединения в течение от нескольких недель до более чем 100 суток. В зависимости от химической природы и биологической стабильности терапевтического реагента можно использовать дополнительные стратегии белковой стабилизации.
Средства, предназначенные для внутриклеточного введения, можно вводить с использованием методик, хорошо известных специалисту в данной области техники. Например, такие средства могут быть инкапсулированы в липосомы. Все молекулы, присутствующие в водном растворе во время образования липосомы, включаются в ее водный внутренний объем. Содержимое липосом как защищено от внешнего микро о кружения, так и эффективно доставляется в цитоплазму клетки вследствие слияния липосом с клеточными мембранами. Липосома может быть покрыта тканеспецифичным антителом. Липосомы будут нацелены на желаемый орган и селективно поглощаться им. В качестве альтернативы, малые гидрофобные органические молекулы можно напрямую вводить внутриклеточно.
В фармацевтические композиции сожно включать дополнительные терапевтические или диагностические средства. В качестве альтернативы или дополнения, фармацевтические композиции могут быть объединены с другими композициями, которые содержат другие терапевтические или диагностические средства.
Применения
Соединения или фармацевтические композиции, раскрытые в данном документе как описанные выше, можно применять для модулирования активности орфанного рецептора, связанного с рецептором ретиноевой кислоты (ROR), такого как рецептор RORα, RORβ и/или RORγ (RORc). Модуляторы RORγ были рассмотрены В. Fauber и S. Magnuson в J. Med. Chem. 6 февраля 2014 г., который включен в данный документе посредством ссылки в полном объеме. Примерами рецепторов RORγ являются рецепторы RORγ1 и RORγt. Соединения или фармацевтические композиции, которые описаны выше, могут также проявлять селективную модуляцию определенного рецептора ROR, родственного к другому рецептору ROR. Например, согласно некоторым вариантам осуществления, раскрытым в данном документе, некоторые соединения или фармацевтические композиции модулируют активность рецептора RORγ в большей степени, чем они модулируют активность рецепторов RORα и/или RORβ.
Соединения или фармацевтические композиции, раскрытые в данном документе, можно также использовать для модуляции активности регуляторных Т-клеток (Tregs).
Соединения или фармацевтические композиции, раскрытые в данном документе, можно также использовать для модуляции активности клеток, продуцирующих IL17 зависимым от RORγt образом, например, клеток γδТ, клеток Th17 и клеток ILC3.
Публикациями, обеспечивающими полезной обзорной информацией, являются Arthritis & Rheumatism, 2014, 66, 579-588; Curr Top Microbial Immun, 2014, 378, 171-182; Drug Disc. Today, 2014, May; Nature Rev. Drug Disc. 2012, 11, 763-776 и Nature Rev. Drug Disc., 2014, 13, 197-216, все из которых включены в данный документ посредством ссылки в полном объеме.
Соединения или фармацевтические композиции, которые описаны в данном документе и выше, можно также применять в терапии или можно применять для лечения воспалительных, метаболических, онкологических и аутоиммунных заболеваний или нарушений. Примерами таких заболеваний или нарушений являются воспалительные, метаболические, онкологические и аутоиммунные заболевания или нарушения, опосредованные или находящиеся под воздействием IL17 и/или RORγ (RORc). Роль RORγ в патогенезе аутоимунных или воспалительных заболеваний была раскрыта в Immunity 2007, 26, 643-654; Nat. Rev. Immunol. 2006, 6, 205-217; J. Immunol. 2009, 183, 7169-7177; Brain Pathol. 2004, 14, 164-174; Brain 2007, 130, 1089-1104; и Nat Rev. Immunol. 2008, 8, 183-192, все из которых включены в данный документ посредством ссылки в полном объеме.
Более конкретные примеры заболеваний или нарушений включают астму, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), бронхит, атеросклероз, инфекцию, вызванную хеликобактер пилори, аллергические заболевания, в том числе аллергический ринит, аллергический конъюнктивит и увеит, целиакию и пищевую аллергию, атопический дерматит, кистозный фиброз, отторжение аллотрансплантата легких, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, остеоартрит, анкилозирующий спондилит, псориаз, псориатический артрит, стеатоз, стеатогепатит, неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD), неалкогольный стеатогепатит (NASH), красную волчанку, болезнь Хашимото, панкреатит, аутоиммунный диабет, аутоиммунное заболевание глаза, язвенный колит, колит, болезнь Крона, воспалительное заболевание кишечника (IBD), синдром воспаленного кишечника (IBS), синдром Шегрена, неврит зрительного нерва, диабет I типа, нейромиелит зрительного нерва, миастению гравис, синдром Гийена-Барре, болезнь Грейвса, склерит, ожирение, резистентность к инсулину, вызванную ожирением, и диабет II типа и рак.
Более конкретно, соединения или фармацевтические композиции, обладающие антагонистическим или обратным агонистическим эффектом на RORγ, можно использовать для снижения уровней IL17 и/или продуктов других генов, таких как интерлейкины и цитокины, регулируемые RORγ. Это может, например, быть у субъектов, страдающих, например, астмой, хроническим обструктивным заболеванием легких (COPD), бронхитом, атеросклерозом, инфекцией, вызванной хеликобактер пилори, аллергическими заболеваниями, в том числе аллергическим ринитом, аллергическим конъюнктивитом и увеитом, целиакией и пищевой аллергией, атопическим дерматитом, кистозным фиброзом, отторжением аллотрансплантата легких, рассеянным склерозом, ревматоидным артритом, ювенильным ревматоидным артрит, остеоартритом, анкилозирующим спондилитом, псориазом, псориатическим артритом, стеатозом, стеатогепатитом, неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), неалкогольным стеатогепатитом (NASH), красной волчанкой, болезнью Хашимото, панкреатитом, аутоиммунным диабетом, аутоиммунным заболеванием глаза, язвенным колитом, колитом, болезнью Крона, воспалительным заболеванием кишечника (IBD), синдромом воспаленного кишечника (IBS), синдромом Шегрена, невритом зрительного нерва, диабетом I типа, нейромиелитом зрительного нерва, миастенией гравис, синдромом Гийена-Барре, болезнью Грейвса, склеритом, ожирением, резистентностью к инсулину, вызванной ожирением, и диабетом II типа.
С другой стороны, соединения или фармацевтические композиции, обладающие агонистическим эффектом на RORγ, можно использовать для повышения уровней IL17. Повышение уровней IL17 может быть особенно полезным в условиях ослабленного иммунитета или при стимулировании ответа иммунной системы, например, при инфекциях и раке.
Способы введения
Соединения или фармацевтические композиции можно вводить пациенту любыми подходящими средствами. Неограничивающие примеры способов введения включают, среди прочих, (а) введение посредством пероральных путей, при этом введение включает введение в форме капсулы, таблетки, гранулы, спрея, сиропа или других таких формах; (b) введение посредством путей, не относящихся к пероральным, как, например, ректальное, вагинальное, интрауретральное, внутриглазное, интраназальное или внутриушное, при этом введение включает введение в виде водной суспензии, масляного препарата или подобного или в форме капель, спрея, суппозитория, крема, мази или подобного; (с) введение посредством инъекции подкожно, внутрибрюшинно, внутривенно, внутримышечно, интрадермально, интраорбитально, интракапсулярно, интраспинально, интрастернально или подобным образом, в том числе доставка инфузионным насосом; (d) введение локально, как, например, посредством инъекции непосредственно в область почки или сердца, например при имплантации депо-препаратов посредством внутриопухолевой инъекции или при инъекции внутрь лимфатических узлов; (е) местное введение; а также (f) введение в клетки ex vivo, после чего следует введение указанной клетки в пациента; которые считаются специалистом в данной области подходящими для приведения соединения, раскрытого в данном документе, в контакт с живой тканью.
Фармацевтические композиции, подходящие для введения, включают композиции, где активные ингредиенты содержаться в количестве, эффективном для достижения их предполагаемой цели. Терапевтически эффективное количество соединений, раскрытых в данном документе, требующееся в виде дозы, будет зависеть от пути введения, типа животного, в том числе млекопитающего, например, человека, получающего лечение, и физических характеристик конкретного рассматриваемого животного. Дозу можно адаптировать для достижения желаемого эффекта, но она будет зависеть от таких факторов, как вес, рацион, одновременное медикаментозное лечение и другие факторы, которые известны специалисту в области медицины. Более конкретно, терапевтически эффективное количество означает количество соединения, эффективное для предупреждения, облегчения или ослабления симптомов заболевания или продления жизни субъекта, получающего лечение. Определение терапевтически эффективного количества находится в рамках способностей специалиста в данной области техники, особенно в свете подробного раскрытия, представленного в данном документе.
Как будет легко понятно специалисту в данной области техники, полезная in vivo дозировка, которую нужно вводить, и конкретный режим введения будут варьировать в зависимости от возраста, веса и вида млекопитающего, подлежащего лечению, конкретных используемых соединений и конкретного применения, для которого эти соединения используются. Определение эффективных уровней дозы, то есть уровней дозы, необходимых для достижения желаемого результата, может осуществляться специалистом в данной области техники с помощью стандартных фармакологических методов. Как правило, клинические применения продуктов у человека начинают при низких уровнях дозы, при этом уровень дозы повышают до достижения желаемого эффекта. В качестве альтернативы, приемлемые in vitro исследования можно применять для установления подходящих доз и путей введения композиций, идентифицированных с помощью данных методов, с помощью установленных фармакологических методов.
При исследованиях на животных, отличных от человека, применения потенциальных продуктов начинают при более высоких уровнях дозы, при этом дозу снижают до тех пор, пока желаемый эффект уже не будет достигаться, или пока исчезнут побочные эффекты. Доза может варьировать в широком диапазоне в зависимости от необходимых эффектов и терапевтических показаний.
Как правило, дозы могут составлять приблизительно от 10 микрограмм/кг до 100 мг/кг веса тела, предпочтительно приблизительно от 100 микрограмм/кг до 10 мг/кг веса тела. В качестве альтернативы, дозы могут основываться и рассчитываться, исходя из площади поверхности тела пациента, что понятно специалисту в данной области техники.
Точный состав, путь введения и дозировка для фармацевтических композиций, раскрытых в данном документе, могут быть выбраны отдельным врачом, исходя из состояния пациента. (См., например, Fingl et al. 1975, в "The Pharmacological Basis of Therapeutics", которая тем самым включена в данный документ посредством ссылки в своей полноте с особой ссылкой на страницу 1 главы 1). Как правило, диапазон дозы композиции, вводимой пациенту, может составлять приблизительно от 0,5 до 1000 мг/кг массы тела пациента. Доза может быть одна, или может присутствовать серия из двух или более доз, даваемых на протяжении один или нескольких дней, если это требуется пациенту. В случаях, когда дозы соединений для человека были установлены по меньшей мере для одного состояния, можно использовать те же самые дозы или дозы, которые составляют приблизительно от 0,1% до 500%, более предпочтительно приблизительно от 25% до 250% от установленной дозы для человека. В случае, когда доза для человека не установлена, как будет в случае недавно открытых фармацевтических соединений, подходящую для человека дозу можно вывести, исходя из значений ED50, или ID50, или других соответствующих значений, полученных в in vitro или in vivo исследованиях, которые проверяют с помощью исследований токсичности и исследований эффективности на животных.
Следует заметить, что лечащий врач будет знать, как и когда завершить, прервать или корректировать введение вследствие токсичности или нарушений функций органов. Напротив, лечащий врач также будет знать, как корректировать лечение в сторону более высоких уровней, если клинический ответ не был достаточным (исключая токсичность). Величина вводимой дозы при терапии нарушения, представляющего интерес, будет варьировать с тяжестью состояния, подлежащего лечению, и с путем введения. Тяжесть состояния можно оценить, например, частично, с помощью стандартных прогностических методов оценки. Кроме того, доза и, возможно, частота введения также будут варьировать в соответствии с возрастом, весом тела и ответом конкретного пациента. Программа, сравнимая с обсуждаемой выше, может использоваться в ветеринарной медицине.
Хотя точная доза будет определяться в зависимости от конкретного лекарственного средства, в большинстве случаев можно сделать некоторые обобщения в отношении дозы. Суточная схема приема для взрослого пациента-человека может представлять собой, например, пероральную дозу от 0,1 мг до 2000 мг каждого активного ингредиента, предпочтительно от 1 мг до 500 мг, например, 5-200 мг. Глазные капли могут иметь концентрацию в диапазоне от 0,005 до 5 процентов. В одном варианте осуществления концентрация глазных капель может находиться в диапазоне от 0,01 до 1 процента или от 0,01 до 0,3 процента в другом варианте осуществления. В других вариантах осуществления применяют внутривенную, подкожную или внутримышечную дозу каждого активного ингредиента от 0,01 мг до 100 мг, предпочтительно от 0,1 мг до 60 мг, например, 1-40 мг. В случаях введения фармацевтически приемлемой соли дозы ее можно выражать в пересчете на свободное основание. В некоторых вариантах осуществления композицию вводят 1-4 раза в сутки. В качестве альтернативы, композиции, раскрытые в данном документе, можно вводить посредством непрерывной внутривенной инфузии, предпочтительно в дозе каждого активного ингредиента до 1000 мг в сутки. Как будет понятно специалисту в данной области техники, в определенных ситуациях может быть необходимо введение соединений, раскрытых в данном документе, в количествах, которые превышают или даже значительно превышает вышеуказанный предпочтительный диапазон или частоту дозирования, с целью осуществления эффективного и агрессивного лечения особенной агрессивных заболеваний или инфекций. В некоторых вариантах осуществления соединения будут вводить в течение периода продолжительной терапии, например, в течение недели или более или в течение месяцев или лет.
Величину дозы и интервал можно корректировать отдельно для обеспечения уровней активного фрагмента в плазме или тканях, которые являются достаточными для сохранения модулирующих эффектов, или минимальной эффективной концентрации (МЕС). МЕС будет варьировать для каждого соединения, но может оцениваться, исходя из данных in vitro. Дозы, необходимые для достижения МЕС, будут зависеть от отдельных характеристик и пути введения. Тем не менее, HPLC анализы или биологические анализы можно применять для определения концентраций в плазме.
Интервалы между дозами также можно определить с использованием значения МЕС. Композиции следует вводить с использованием схемы, которая поддерживает уровни в плазме выше МЕС в течение 10-90% времени, предпочтительно 30-90% и более предпочтительно 50-90%.
В случаях локального или ex vivo введения или селективного поглощения эффективная локальная концентрация лекарственного средства может не быть связана с концентрацией в плазме.
Количество вводимой композиции может зависеть от субъекта, получающего лечение, от веса субъекта, тяжести болезни, способа введения и решения лечащего врача.
Соединения, раскрытые в данном документе, можно оценивать в отношении эффективности и токсичности с использованием известных методов. Например, токсикологические характеристики конкретного соединения или подгруппы соединений, имеющих некоторые одинаковые химические фрагменты, можно установить посредством in vitro определения токсичности в отношении линии клеток, таких как линия клеток млекопитающего и, предпочтительно, человека. Результаты таких исследований часто являются прогностическими в отношении токсичности у животных, таких как млекопитающие или, более конкретно, люди. В качестве альтернативы, токсичность конкретных соединений в животной модели, как например, у мышей, крыс, кроликов или обезьян, можно определить с использованием известных способов. Эффективность конкретного соединения можно установить с использованием нескольких признанных методов, таких как in vitro методы, животные модели или клинические испытания у человека. Признанные in vitro модели существуют практически для каждого класса состояний, в том числе без ограничения для рака, сердечнососудистого заболевания и различных нарушений функции иммунной системы. Аналогично, приемлемые животные модели можно применять для установления эффективности химических препаратов для лечения таких состояний. При выборе модели для определения эффективности специалист в данной области может руководствоваться уровнем техники для выбора соответствующей модели, дозы и пути введения, а также схемы введения. Конечно, клинические испытания у человека также можно применять для определения эффективности соединения у людей.
Композиции, если желательно, могут присутствовать в упаковке или дозирующем устройстве, которое может содержать одну или несколько стандартных лекарственных форм, содержащих активный ингредиент. Упаковка может содержать, например, металлическую или пластиковую фольгу, как например, блистерная упаковка. К упаковке или дозирующему устройству могут прилагаться инструкции по введению. К упаковке или дозирующему устройству также может прилагаться примечание, связанное с контейнером, в форме, предписанной правительственным органом, регулирующим производство, применение или продажу фармацевтических средств, причем в данном примечании отражено одобрение органом формы лекарственного средства для назначения человеку или назначения в ветеринарии. Такое примечание, например, может представлять собой этикетку, одобренную Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для предписания лекарственных средств или одобренный листок-вкладыш. Также можно получать композиции, содержащие соединение, раскрытое в данном документе, составленное в совместимом фармацевтическом носителе, помещать их в соответствующий контейнер и снабдить этикеткой для лечения указанного состояния.
Общие примечания
Как описано выше в отношении конкретных иллюстративных вариантов осуществления, не предполагается, чтобы они ограничивались конкретной формой, изложенной в данном документе. Любая комбинация вышеупомянутых вариантов осуществления должна рассматриваться как находящаяся в объеме настоящего изобретения. Точнее, настоящее изобретение ограничивается только приложенной формулой изобретения, и варианты осуществления, отличные от конкретных вышеупомянутых, в равной степени возможны в объеме этих приложенных пунктов формулы изобретения.
В формуле изобретения термин "содержит/содержащий" не исключает наличие других компонентов или стадий. Кроме того, хотя отдельные признаки могут быть включены в разные пункты формулы изобретения, они, возможно, могут быть преимущественно объединены, и включение в разные пункты формулы изобретения не подразумевает, что комбинация признаков не является возможной и/или преимущественной. Кроме того, ссылки на единственное число не исключают множественного числа. Термины "какой-либо", "первый", "второй" и т.д. не исключают множественного числа. Фразы "по меньшей мере один" или "один или несколько" относятся к 1 или числу, большему чем 1, как, например, к 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10.
Экспериментальная часть
Следующие примеры являются не более чем примерами, и их не следует интерпретировать с ограничением объема настоящего изобретения. Наоборот, настоящее изобретение ограничивается только пунктами приложенной формулы изобретения.
Общие химические процедуры
Если не указано иное, исходные материалы были получены от коммерческих поставщиков, таких как (без ограничения); ABchem, ABCR, Alfa Aesar, Anaspec, Anichem, Apollo Scientific, ASDI-Inter, Asiba Pharmatech, Astatech, Bachem, Chem-Impex, ChemCollect, Chembridge, Combi-Blocks, Enamine, Fluka, Fluorochem, Frontier Scientific, HDH Pharma, InFarmatik, InterBioScreen, Life Chemicals, Manchester organics. Matrix, MercaChem, NetChem, Oakwood Chemical, PepTech, Pharmcore, PrincetonBio, Sigma-Aldrich, TRC, Tyger Scientific и Ukrorgsyn. N,N-диметилформамид (DMF), диметилсульфоксид (DMSO) и дихлорметан (DCM) высушивали с помощью молекулярных сит. Аналитическую HPLC осуществляли на системе Acquity от Waters с применением колонки с обращенной фазой С18 (Chromolith Speedrod RP-18E от Merck) с линейным градиентом двухкомпонентной системы растворителей вода/ацетонитрил/муравьиная кислота (А: 100/0/0,1% и В: 0/100/0,1%) со скоростью потока 3,0 мл/мин, и УФ-детекцией при 254 нм при комнатной температуре в сочетании с MS-детекцией на квадрупольном масс-спектрометре Micromass QZ от Waters с применением ионизации распылением в электрическом поле или на системе Nexera X2 от Shimadzu с применением колонки с обращенной фазой С18 (Acquity UPLC ВЕН С18 1,7 мкм, 2,1 × 50 мм) с линейным градиентом двухкомпонентной системы растворителей вода/метанол/муравьиная кислота (А: 100/0/0,1% и В: 0/100/0,1%) со скоростью потока 0,78 мл/мин, и УФ-детекцией при 254 нм в сочетании с MS-детекцией на спектрометре LCMS-2020 от Shimadzu с применением ионизации распылением в электрическом поле. Препаративную HPLC осуществляли на системе Acquity от Waters с применением колонки с обращенной фазой С18 (Supeico ASCENTIS С18 581358-U, 15 см × 21,2 мм) с линейным градиентом двухкомпонентной системы растворителей вода/ацетонитрил/муравьиная кислота (А: 100/0/0,1% и В: 0/100/0,1%) со скоростью потока 15 мл/мин, и УФ-детекцией при 254 нм в сочетании с MS-детекцией на квадрупольном масс-спектрометре Micromass QZ от Waters с применением ионизации распылением в электрическом поле. Хиральное разделение осуществляли на колонке Lux Cellulose-2 (250 × 21 мм) с применением 0,2% диэтиламина в качестве подвижной фазы в смеси гексан/этанол, со скоростью потока 20 мл/мин, и УФ-детекцией при 290 нм. Спектры 1Н ЯМР записывали на спектрометре Avance 300 от Bruker (при 300 МГц) с применением растворителей CD3OD, CDCl3, DMSO-d 6 или C6D6. Химические сдвиги записывали в ppm (δ) с применением остаточного растворителя в качестве внутреннего стандарта; CDCl3: 7,26 ppm; CD3OD: 3,31; DMSO-d6: 2,50 ppm. Константы взаимодействия (J) даны в Гц.
Способы синтеза
Соединения, раскрытые в данном документе, можно получать с помощью одного из следующих четырех общих способов. Кроме того, дополнительное руководство по получению структурных элементов, которые можно применять в получении соединений, описанных в данном документе, представлено в совместно рассматриваемой международной заявке РСТ/ЕР2015/067692, также заявляющей приоритет SE 1450920-2 и SE 1451406-1.
Общий способ 1
Figure 00000119
Защищенную флуоренилметилоксикарбонилом (Fmoc) аминокислоту подвергали реакции сочетания со смолой Ринка с получением 1ac применением связующих реагентов 1-гидрокси-7-азабензотриазола (HOAt) и N,N'-диизопропилкарбодиимида (DIC) в присутствии подходящего основания, например, этилдиизопропиламина (DIPEA) в DCM/DMF (например, в соотношении 1:1). Смесь перемешивали при подходящей температуре, пока не наблюдалось полное превращение исходных материалов, как правило, в течение ночи при комнатной температуре (т.е. 20-25°С). Группу Fmoc удаляли из 1а путем обработки основанием, например, 20% пиперидином в DMF в течение 30 минут при комнатной температуре с получением 1b. Фторированный ароматический структурный элемент, например 4,5,6-трифторпиримидин, подвергали сочетанию с соединением, содержащим свободную аминогруппу, в реакции нуклеофильного ароматического замещения с получением 1с. Реакцию можно проводить, например, путем добавления DIPEA в диметилсульфоксиде (DMSO), после чего перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию нуклеофильного ароматического замещения далее осуществляли посредством добавления соединения, содержащего свободный амин, к 1с в присутствии подходящего основания с получением 1d. Например, добавляли 4-метил-2-[4-(трифторметил)фенил]пирролидин и DIPEA в DMSO, после чего перемешивали в течение ночи при повышенной температуре, например, 80-100°С. Необходимое соединение 1е получали посредством отщепления от смолы при обработке 1d кислотой, например, 2,2,2-трифторуксусной кислотой (TFA) в виде 80% раствора в DCM при перемешивании в течение 1 часа при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали in vacuo и очищали посредством, например, колоночной флэш-хроматографии (СС) с применением соответствующей комбинации элюентов на подходящей колонке с материалом, например, гептан/EtOAc на силикагеле.
Применение общего способа 1 для получения примера № 37 :
Figure 00000120
Амидной смоле Ринка (0,88 г, 0,68 ммоль/г, 0,6 ммоль) давали набухнуть в сухом DMF (8 мл) в течение 15 минут. Смолу осушали и обрабатывали дважды 20% пиперидином в DMF (2×8 мл) в течение 30 минут в каждом случае. Смолу осушали и промывали DMF (3×8 мл), метанолом (2×8 мл), DMF (2×8 мл) и DCM (3×8 мл). Смоле давали возможность набухнуть в сухом DCM (8 мл) в течение 15 минут и осушали. Добавляли раствор (2R)-2-(9Н-флуорен-9-илметоксикарбониламино)-3-(4-фторфенил)пропановой кислоты (0,49 г, 1,2 моль) и 1-гидрокси-7-азабензотриазола (0,16 мг, 1,2 ммоль), растворенный в DMF/DCM (1:1, 8 мл), а затем DIPEA (0,31 мл, 3,6 ммоль) и DIC (0,19 мл, 1,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, осушали и промывали DMF (3×8 мл), МеОН (2×8 мл), DMF (2×8 мл) и DCM (3×8 мл). Смоле давали возможность набухнуть в сухом DCM (8 мл) в течение 15 минут и осушали. Добавляли раствор уксусного ангидрида (0,57 мл, 6 ммоль) и пиридина (0,97 мл, 12 ммоль), растворенного в DCM (8 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смолу осушали и промывали DCM (3×8 мл), DMF (3×8 мл) и DCM (3×8 мл). Смоле давали возможность набухнуть в сухом DMSO (8 мл) в течение 15 минут и осушали. Добавляли раствор 4,5,6-трифторпиримидина (0,16 г, 1,2 ммоль) в сухом DMSO (6 мл), а затем DIPEA (0,26 мл, 3,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, осушали и промывали DCM (3×8 мл), DMF (3×8 мл) и DCM (3×8 мл). Смоле давали возможность набухнуть в сухом DMSO (8 мл) в течение 15 минут и осушали. Добавляли раствор 4-метил-2-[4-(трифторметил)фенил]пирролидина (0,28, 1,2 ммоль) в сухом DMSO (6 мл), а затем DIPEA (0,26 мл, 3,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при 80°С, осушали и промывали DCM (3×8 мл), DMF (3×8 мл) и DCM (3×8 мл). Смоле давали возможность набухнуть в сухом DCM (8 мл) в течение 15 минут и осушали. Добавляли раствор 80% TFA в сухом DCM (8 мл) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Фильтрат собирали и повторяли обработку один раз. Смолу промывали ацетонитрилом (ACN, 8 мл) и фильтрат собирали. Объединенные фильтраты концентрировали in vacuo и очищали посредством флэш-СС (элюент : DCM/MeOH на силикагеле) с получением (2R)-2-[[5-фтор-6-[4-метил-2-[4-(трифторметил)фенил]пирролидин-1-ил]пиримидин-4-ил]амино]-3-(4-фторфенил) пропанамида 37 (37 мг, выход 12%). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6 ) δ 7,70-7,55 (m, 2H), 7,50-7,45 (s, 1H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,33-7,23 (m, 2H), 7,10-7,00 (m, 2H), 5,22-5,18 (m, 1H), 4,67-4,55 (m, 1H), 4,02-3,92 (m, 1H), 3,43-3,38 (m, 1H), 3,05-2,96 (m, 1H), 2,57-2,52 (m, 1H), 2,31-2,28 (m, 1H), 1,35-1,29 (m, 1H), 1,02 (d, J = 6,1 Гц, 3Н). масса/заряд 506 (М+Н).
Общий способ 1 применяли для получения следующих примеров с указанными номерами с применением приведенных исходных материалов;
Figure 00000121
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000126
Figure 00000127
Figure 00000128
Figure 00000129
Figure 00000130
Figure 00000131
Figure 00000132
Figure 00000133
Figure 00000134
Общий способ 2:
Figure 00000135
Галогенированный пирролопиримидин 2b, например, 6-хлор-7-деазапурин, N-алкилированный посредством добавления галоидного алкила 2а, например, 4-(бромметил)-1,2-диметокси-бензола, и соответствующего основания в подходящем растворителе, например, карбонате цезия в сухом диоксане или гидриде натрия в сухом тетрагидрофуране. Смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции, как правило, в течение ночи. Ход реакции можно отслеживать, например, с помощью тонкослойной хроматографии. Ход реакции можно отслеживать, например, с помощью тонкослойной хроматографии. Необходимый продукт получали с помощью выделения, например, посредством экстрагирования с помощью EtOAc, промывания водой при подходящем рН и солевым раствором, высушивания над соответствующим высушивающим средством, например, Na2SO4, и очистки посредством колоночной флэш-хроматографии (СС) с применением соответствующей комбинации элюентов на подходящей колонке с материалом, например, гептан/EtOAc или DCM/MeOH на силикагеле, или перекристаллизации из подходящего растворителя или смеси растворителей, например, толуол/гептан. Нуклеофильное ароматическое замещение галогена на промежуточном соединении 2с достигали при добавлении структурного элемента, содержащего свободную аминогруппу, например, 2-(4-трифторметил-фенил)-пирролидина, и подходящего основания в соответствующем растворителе, например, карбонате цезия в сухом DMSO. Реакцию проводили с применением микроволнового излучения при повышенных температурах в течение некоторого периода времени, например, при 100-150°С в течение 1 часа. Ход реакции можно отслеживать, например, с помощью тонкослойной хроматографии. Необходимое соединение 2d получали с помощью выделения, например, посредством экстрагирования с помощью EtOAc, промывания водой при подходящем рН и солевым раствором, высушивания над соответствующим высушивающим средством, например, Na2SO4, и очистки посредством колоночной флэш-хроматографии (СС) с применением соответствующей комбинации элюентов на подходящей колонке с материалом, например, гептан/EtOAc или DCM/MeOH на силикагеле, или перекристаллизации из подходящего растворителя или смеси растворителей, например, толуол/гептан.
Применение общего способа 2 для получения примера № 69 :
Figure 00000136
6-Хлор-7-деазапурин (77 мг, 0,5 ммоль) и 4-(бромметил)-1,2-диметокси-бензол (127 мг, 0,55 ммоль) растворяли в сухом диоксане (5 мл) и добавляли карбонат цезия (325 мг, 1,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, концентрировали in vacuo, повторно растворяли в воде, экстрагировали EtOAc, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-СС (элюент : DCM/MeOH на силикагеле) с получением 4-хлор-7-(3,4-диметоксибензил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (65 мг, выход 43%).
4-Хлор-7-(3,4-диметоксибензил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин (63 мг, 0,21 ммоль) и 2-(4-трифторметил-фенил)-пирролидин (45 мг, 0,21 ммоль) растворяли в сухом DMSO (4 мл). Добавляли карбонат цезия (137 мг, 0,42 ммоль) и смесь нагревали при 150°С в течение 30 минут в микроволновом реакторе. Смесь выливали на 3 М водн. хлорид кальция, экстрагировали EtOAc, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC с получением 7-[(3,4-диметоксифенил)метил]-4-[2-[4-(трифторметил)фенил]пирролидин-1-ил]пирроло[2,3-d]пиримидина 69 (9 мг, выход 9%). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6 ) δ 8,07 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,43 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,22 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 6,71 (d, J = 8,1 Гц, 1H), 5,62 (s, 1H), 5,22 (s, 2Н), 4,30-3,81 (m, 3H), 3,68 (s, 6H), 2,22-1,71 (m, 4H). масса/заряд 483 (М+Н).
Общий способ 2 применяли для получения следующих примеров с указанными номерами с применением приведенных исходных материалов:
Figure 00000137
Figure 00000138
Figure 00000139
Figure 00000140
Figure 00000141
Figure 00000142
Синтез выбранного галоидного алкила
2-[4-(Хлорметил)фенил]ацетамид
К раствору 2-(4-(гидроксиметил)фенил)уксусной кислоты (20 г, 120,48 ммоль) в растворе МеОН : толуол (1:1) (200 мл) при 0°С добавляли триметилсилилдиазометан (TMSCHN2, 27,51 г, 240 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения растворитель выпаривали и неочищенное соединение очищали посредством флэш-СС (элюент : EtOAc/петролейный эфир на силикагеле) с получением метил-2-(4-(гидроксиметил)фенил)ацетата (соединение-2) (18 г, 83%) в виде грязно-белого твердого вещества.
К раствору метил 2-(4-(гидроксиметил)фенил)ацетата (3,4 г, 1,87 ммоль) в МеОН (10 об.) добавляли водный NH3 (34 мл) и смесь нагревали при 90°С в течение 16 часов в запаянной пробирке. После завершения реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 2-(4-(гидроксиметил)фенил)ацетамида (1,1 г, 35%) в виде грязно-белого твердого вещества.
К раствору 2-(4-(гидроксиметил)фенил)ацетамида (2 г, 12,12 ммоль), Et3N (5,1 мл, 36,36 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли метансульфонилхлорид (1,5 мл, 18,18 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакционную смесь выливали в ледяную воду и фильтровали твердое вещество с получением 2-(4-(хлорметил)фенил)ацетамида (1,2 г, 54%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Общий способ 3
Figure 00000143
Содержащее свободную амино- или гидроксильную группу соединение 3а, например, 1-тетрагидропиран-4-илпропан-2-амин, подвергали реакции сочетания с фторированным ароматическим соединением 3b, например, 4,5,6-трифтор-пиримидином, путем обработки подходящим основанием в соответствующем растворителе, например, DIPEA или карбонате цезия в сухом DMSO или диоксане. Превращение в 3с, как правило, достигали после перемешивания при комнатной температуре в течение ночи. Ход реакции можно отслеживать, например, с помощью тонкослойной хроматографии. Ход реакции можно отслеживать, например, с помощью тонкослойной хроматографии. Необходимый продукт получали с помощью выделения, например, посредством экстрагирования с помощью EtOAc, промывания водой при подходящем рН и солевым раствором, высушивания над соответствующим высушивающим средством, например, Na2SO4, и очистки посредством колоночной флэш-хроматографии (СС) с применением соответствующей комбинации элюентов на подходящей колонке с материалом, например, гептан/EtOAc или DCM/MeOH на силикагеле, или перекристаллизации из подходящего растворителя или смеси растворителей, например, толуол/гептан. Последующее нуклеофильное ароматическое замещение 3с структурным элементом, содержащим свободную амино- или гидроксильную группу, может быть достигнуто путем обработки подходящим основанием в соответствующем растворителе. Пример такой обработки включает карбонат цезия в сухом DMSO, нагретый под микроволновым излучением в течение некоторого периода времени, например, при 80-150°С в течение 1 часа. Ход реакции можно отслеживать, например, с помощью тонкослойной хроматографии. Необходимое соединение 3d получали с помощью выделения, например, посредством экстрагирования с помощью EtOAc, промывания водой при подходящем рН и солевым раствором, высушивания над соответствующим высушивающим средством, например, Na2SO4, и очистки посредством колоночной флэш-хроматографии (СС) с применением соответствующей комбинации элюентов на подходящей колонке с материалом, например, гептан/EtOAc или DCM/MeOH на силикагеле, или перекристаллизации из подходящего растворителя или смеси растворителей, например, толуол/гептан.
Применение общего способа 3 для получения примера № 41 :
Figure 00000144
4,5,6-Трифтор-пиримидин (0,27 г, 2,0 ммоль) и 2-(4-трифторметил-фенил)-пирролидин (0,43 г, 2,0 ммоль) растворяли в сухом DMSO (4 мл) и добавляли DIPEA (0,7 мл, 4,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, выливали на 3 М водн. хлорид кальция, экстрагировали EtOAc, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-СС (элюент : DCM/MeOH на силикагеле) с получением 4,5-дифтор-6-[2-[4-(трифторметил)фенил]пирролидин-1-ил]пиримидина (0,58 г, выход 88%).
4,5-Дифтор-6-[2-[4-(трифторметил)фенил]пирролидин-1-ил]пиримидин (0,33 г, 1,0 ммоль) и гидрохлорид 1-тетрагидропиран-4-илпропан-2-амина (0,18 г, 1,0 ммоль) растворяли в сухом DMSO (2 мл) и добавляли карбонат цезия (0,65 г, 2,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе в течение 1 часа при 100°С, выливали на 3 М водн. хлорид кальция, экстрагировали EtOAc, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-СС (элюент : DCM/MeOH на силикагеле) с получением 5-фтор-N-(1-метил-2-тетрагидропиран-4-ил-этил)-6-[2-[4-(трифторметил)фенил]пирролидин-1-ил]пиримидин-4-амина 41 (205 мг, выход 45%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,90 (s, 1Н), 7,58 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,33 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 5,40 (d, J = 7,8 Гц, 1Н), 4,28-4,24 (m, 2Н), 4,05-4,00 (m, 1Н), 4,00-3,91 (m, 2Н), 3,86-3,79 (m, 1Н), 3,39-3,25 (m, 2Н), 2,39-2,25 (m, 1Н), 1,99-1,83 (m, 3Н), 1,76-1,64 (m, 2Н), 1,41-1,18 (m, 7H). масса/заряд 453 (М+Н).
Общий способ 3 применяли для получения следующих примеров с указанными номерами с применением приведенных исходных материалов:
Figure 00000145
Figure 00000146
Figure 00000147
Figure 00000148
Figure 00000149
Figure 00000150
Figure 00000151
Figure 00000152
Figure 00000153
Figure 00000154
Figure 00000155
Figure 00000156
Figure 00000157
Figure 00000158
Figure 00000159
Figure 00000160
Figure 00000161
Figure 00000162
Figure 00000163
Figure 00000164
Figure 00000165
Figure 00000166
Figure 00000167
Figure 00000168
Figure 00000169
Figure 00000170
Figure 00000171
Figure 00000172
Figure 00000173
Figure 00000174
Figure 00000175
Figure 00000176
Figure 00000177
Figure 00000178
Figure 00000179
Figure 00000180
Figure 00000181
Figure 00000182
Figure 00000183
Figure 00000184
Figure 00000185
Figure 00000186
Figure 00000187
Figure 00000188
Figure 00000189
Figure 00000190
Figure 00000191
Figure 00000192
Figure 00000193
Figure 00000194
Figure 00000195
Figure 00000196
Figure 00000197
Figure 00000198
Figure 00000199
Figure 00000200
Figure 00000201
Figure 00000202
Figure 00000203
Figure 00000204
Figure 00000205
Figure 00000206
Figure 00000207
Figure 00000208
Figure 00000209
Figure 00000210
Figure 00000211
Figure 00000212
Figure 00000213
Figure 00000214
Figure 00000215
Figure 00000216
Синтез выбранных аминов
[4-(1Н-Тетразол-5-илметил)циклогексил]метанамин
К 4-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]циклогексанкарбоновой кислоте (0,84 г, 3,2 ммоль) медленно добавляли раствор ВН3-THF в THF (16 мл, 1 М). Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 часа, концентрировали in vacuo, а осадок повторно растворяли и перемешивали с водн. раствором гидроксида натрия (1 М, 30 мл) в течение 20 мин. Добавляли этилацетат и смесь перемешивали в течение еще 10 мин. Фазы разделяли и фазу с EtOAc концентрировали in vacuo и неочищенный продукт из нее очищали посредством флэш-СС (элюент : EtOAc/гептан на силикагеле) с получением трет-бутил-N-[[4(гидроксиметил)циклогексил]метил]карбамата (колич. выход 0,76 г,).
Трет-бутил-N-[[4-(гидроксиметил)циклогексил]метил]карбамат (0,60 г, 2,5 ммоль) растворяли в DCM (20 мл) и Et3N (1 мл), а затем к раствору добавляли хлорид метансульфонила. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, после чего путем концентрирования при пониженном давлении получали твердое вещество, которое смешивали с водой и EtOAc. Фазу с EtOAc отделяли и промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия. Фильтрование и концентрирование in vacuo фазы с EtOAC давали твердое вещество, которое растворяли в сухом DMSO (10 мл). Добавляли цианид калия (0,36 г, 5,5 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 4 часов. Неочищенный продукт реакции выливали в воду и полученную смесь экстрагировали EtOAc. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-СС (элюент : EtOAc/гептан на силикагеле) с получением трет-бутил-N-[[4-(цианометил)циклогексил]метил]карбамата (0,57 г, выход 88%).
К раствору трет-бутил-N-[[4-(цианометил)циклогексил]метил]карбамата (160 мг, 0,60 ммоль) в нитробензоле добавляли хлорид триэтиламмония (160 мг, 1,2 ммоль) и азид натрия (91 мг, 1,4 ммоль). Полученную смесь нагревали до 105°С в течение 11 часов с применением микроволнового излучения. Добавляли еще азида натрия (40 мг, 0,7 ммоль) и реакционную смесь нагревали в течение еще 45 мин. при 105°С с помощью микроволнового излучения. Реакционную смесь экстрагировали водой и водную фазу промывали эфиром, с подкислением 1 М HCl, и экстрагировали EtOAc. Фазу с EtOAc высушивали с применением сульфата натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo и в конечном счете очищали посредством флэш-СС (элюент : EtOAc/гептан на силикагеле) с получением трет-бутил-N-[[4-(1Н-тетразол-5-илметил)циклогексил]метил]карбамата (33 мг, выход 18%).
Трет-бутил-N-[[4-(1Н-тетразол-5-илметил)циклогексил]метил]карбамат (33 мг, 0,11 ммоль) растворяли в DCM (2 мл), добавляли TFA (1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Концентрирование реакционной смеси давало 2,2,2-трифторацетат [4-(1H-тетразол-5-илметил)циклогексил]метиламмония, который использовали без дополнительной очистки. Применение дополнительного эквивалента основания в общем способе 3 давало [4-(1Н-тетразол-5-илметил)циклогексил]метанамин in situ в ходе реакции.
1-Оксидопиридин-1-иум-3-ил)метанамин
Трет-бутил-N-(3-пиридилметил)карбамат (1,7 г, 8,4 ммоль) растворяли в DCM, добавляли мета-хлорпербензойную кислоту (6,1 г, 25 ммоль, 70%) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После концентрирования in vacuo неочищенный продукт очищали посредством флэш-СС (элюент : EtOAc/гептан, затем EtOAc/MeOH/гидроксид аммония на силикагеле) с получением трет-бутил-N-[(1-оксидопиридин-1-иум-3-ил)метил]карбамата (1,9 г, выход 97%).
Трет-бутил-N-[(1-оксидопиридин-1-иум-3-ил)метил]карбамат (1,9 г, 8,2 ммоль) растворяли в DCM (2 мл), после чего добавляли TFA. Реакционную смесь нагревали до температуры возврата флегмы в течение ночи. После концентрирования in vacuo осадок растворяли в смеси МЕОН и DCM и раствор затем перемешивали вместе с Amberlite IRA-67 в форме свободного основания (7 г, промытой и высушенной) в течение 30 мин. Смесь фильтровали с помощью DCM и МеОН. Концентрирование фильтрата давало 1-оксидопиридин-1-иум-3-ил)метанамин_(0,91 г, выход 91%).
1-Оксидопиридин-1-иум-4-ил)метанамин
Трет-бутил-N-(4-пиридилметил)карбамат (100 мг, 0,48 ммоль) растворяли в DCM, добавляли мета-хлорпербензойную кислоту (350 мг, 2,2 ммоль, 70%) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После концентрирования in vacuo неочищенный продукт очищали посредством флэш-СС (элюент : EtOAc/гептан, затем этилацетат/МеОН/гидроксид аммония на силикагеле) с получением трет-бутил-N-[(1-оксидопиридин-1-иум-4-ил)метил]карбамата.
Трет-бутил-N-[(1-оксидопиридин-1-иум-4-ил)метил]карбамат (80 мг, 0,64 ммоль) растворяли в DCM, после чего добавляли TFA (0,19 мл). Реакционную смесь нагревали до 60°С с помощью микроволнового излучения в течение 30 мин. После охлаждения раствор затем перемешивали вместе с Amberlite IRA-67 в форме свободного основания (0,5 г, промытой и высушенной) в течение 30 мин. Смесь фильтровали с помощью DCM и МеОН. Концентрирование фильтрата давало 1-Оксидопиридин-1-иум-4-ил)метанамин (48 мг, выход 61%).
1-[4-(Аминометил)-4-фтор-1-пиперидил]этанон
Трет-бутил-N-[(4-фтор-4-пиперидил)метил]карбамат (232 мг, 1 ммоль) растворяли в 4 мл DCM и добавляли триметиламин (TEA, 160 мкл, 1,1 ммоль). Смесь охлаждали до 0°С и добавляли ацетилхлорид (80 мкл, 1,1 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа до возвращения ее к комнатной температуре. Смесь выливали в H2O, экстрагировали EtOAc, промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, концентрировали in vacuo и очищали посредством флэш-СС (элюент : гептан/EtOAc на силикагеле) с получением трет-бутил N-[(1-ацетил-4-фтор-4-пиперидил)метил]карбамата. Продукт растворяли в 2 мл DCM и добавляли раствор 4 М HCl в диоксане (2 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь концентрировали и неочищенный гидрохлорид 1-[4-(аминометил)-4-фтор-1-пиперидил]этанона применяли на следующей стадии без дополнительной очистки (180 мг, 86%).
(4-Фтор-1-метилсульфонил-4-пиперидил)метанамин
Трет-бутил-N-[(4-фтор-4-пиперидил)метил]карбамат (232 мг, 1 ммоль) растворяли в 4 мл DCM и добавляли TEA (160 мкл, 1,1 ммоль). Смесь охлаждали до 0°С и добавляли метансульфонилхлорид (90 мкл, 1,1 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа до возвращения ее к комнатной температуре. Смесь выливали в H2O, экстрагировали EtOAc, промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, концентрировали in vacuo и очищали посредством флэш-СС (элюент : гептан/EtOAc) с получением трет-бутил-N-[(4-фтор-1-метилсульфонил-4-пиперидил)метил]карбамата. Продукт растворяли в 2 мл DCM и добавляли раствор 4 М HCl в диоксане (2 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь концентрировали и неочищенный гидрохлорид (4-фтор-1-метилсульфонил-4-пиперидил)метанамина применяли на следующей стадии без дополнительной очистки (162 мг, 61%).
N-[4-(Аминометил)циклогексил]метансульфонамид
К раствору трет-бутил- (((транс)-4-аминоциклогексил)метил)карбамата (2 г, 8,77 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) при -78°С добавляли DIPEA (2,26 г, 17,54 ммоль), метансульфонилхлорид (1 г, 8,77 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали CH2Cl2 (3×30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2×20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали посредством флэш-СС (элюент : DCM/MeOH на силикагеле) с получением трет-бутил-(((транс)-4-(метилсульфонамидо)циклогексил)метил)карбамата (230 мг) в виде желтой жидкости.
К раствору трет-бутил-(((транс)-4-(метилсульфонамидо)циклогексил)метил)карбамата (0,23 г, 0,751 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляли 4 н. HCl в диоксане (2,3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакционную смесь выпаривали с получением N-((транс)-4-(аминометил)циклогексил)метансульфонамида (140 мг, 91%) в виде грязно-белого твердого вещества.
N-[4-(Аминометил)фенил]-1,1,1-трифтор-метансульфонамид
К раствору трет-бутил-4-аминобензилкарбамата (2 г, 9,0 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) при -78°С добавляли Et3N (1,8 г, 18,01 ммоль), трифторметансульфоновый ангидрид (2,54 г, 9,0 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 (75 мл) и промывали насыщенным водн. NaHCO3 (40 мл), водой (40 мл), солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали посредством флэш-СС (элюент : EtOAc/петролейный эфир на силикагеле) с получением трет-бутил-4-(трифторметилсульфонамидо)бензилкарбамата (1,3 г, 41%) в виде бледно-желтого твердого вещества. N-[4-(аминометил)фенил]-1,1,1-трифтор-метансульфонамид выделяли после снятия защитной группы ВОС, как описано для трет-бутил-(((транс)-4-(метилсульфонамидо)циклогексил)метил)карбамата.
2-[4-(Аминометил)фенил]-N-циано-ацетамид
2-[4-[(Трет-бутоксикарбониламино)метил]фенил]уксусную кислоту (265 мг, 1,0 ммоль), [диметиламино(триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)метилен]-диметиламмония гексафторфосфат (HATU, 380 мг, 1,0 ммоль) и цианамид (42 мг, 1,0 ммоль) растворяли в 5 мл сухого DMF и добавляли DIPEA (0,35 мл, 2,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, выливали в H2O, экстрагировали EtOAc, промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, концентрировали in vacuo и очищали посредством флэш-СС (элюент : DCM/MeOH на силикагеле) с получением трет-бутил-N-[[4-[2-(цианоамино)-2-оксо-этил]фенил]метил]карбамата. Продукт растворяли в 2 мл DCM и добавляли раствор 4 М HCl в диоксане (2 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, концентрировали и неочищенный гидрохлорид 2-[4-(аминометил)фенил]-N-циано-ацетамида применяли на следующей стадии без дополнительной очистки (120 мг, 53%).
Общий способ 4
Figure 00000217
Первые две стадии общего способа 4 можно осуществлять в соответствии с общим способом 3. Сложный метиловый эфир 4а далее подвергали гидролизу с получением 4b, например, путем обработки 1 М гидроксида лития в соответствующей комбинации растворителей, например, вода/тетрагидрофуран/метанол (например, в соотношении 1:1:1). Гидролиз, как правило, достигался после перемешивания при комнатной температуре в течение ночи. Ход реакции можно отслеживать, например, с помощью тонкослойной хроматографии. Необходимый продукт получали с помощью выделения, например, посредством экстрагирования с помощью EtOAc, промывания водой при подходящем рН и солевым раствором, высушивания над соответствующим высушивающим средством, например, Na2SO4, и очистки посредством колоночной флэш-хроматографии (СС) с применением соответствующей комбинации элюентов на подходящей колонке с материалом, например, гептан/EtOAc или DCM/MeOH на силикагеле, или перекристаллизации из подходящего растворителя или смеси растворителей, например, толуол/гептан. Амидные аналоги 4с получали путем обработки 4b хлоридом аммония, HOAt, гидрохлоридом N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (EDC) и DIPEA в соответствующем растворителе, например, DMF, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Ход реакции можно отслеживать, например, с помощью тонкослойной хроматографии. Необходимое соединение 4с получали с помощью выделения, например, посредством экстрагирования с помощью EtOAc, промывания водой при подходящем рН и солевым раствором, высушивания над соответствующим высушивающим средством, например, Na2SO4, и очистки посредством колоночной флэш-хроматографии (СС) с применением соответствующей комбинации элюентов на подходящей колонке с материалом, например, гептан/EtOAc или DCM/MeOH на силикагеле, или перекристаллизации из подходящего растворителя или смеси растворителей, например, толуол/гептан.
Применение общего способа 4 для получения примера № 86 :
Figure 00000218
Метил-2-[5-(гидроксиметил)пиримидин-2-ил]ацетат (0,36 г, 2,0 ммоль) и 4,5,6-трифтор-пиримидин (0,27 г, 2,0 ммоль) растворяли в сухом DMSO (4 мл) и добавляли DIPEA (0,7 мл, 4,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, выливали на 3 М водн. хлорид кальция, экстрагировали EtOAc, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-СС (элюент : DCM/MeOH на силикагеле) с получением метил-2-[5-[(5,6-дифторпиримидин-4-ил)оксиметил]пиримидин-2-ил]ацетата (0,39 г, выход 66%).
Метил-2-[5-[(5,6-дифторпиримидин-4-ил)оксиметил]пиримидин-2-ил]ацетат (0,30 г, 1,0 ммоль) и 2-(4-трифторметил-фенил)-пирролидин (0,22 г, 1,0 ммоль) растворяли в сухом DMSO (2 мл) и добавляли карбонат цезия (0,65 г, 2,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе в течение 1 часа при 100°С, выливали на 3 М водн. хлорид кальция, экстрагировали EtOAc, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-СС (элюент : DCM/MeOH на силикагеле) с получением метил-2-[5-[[5-фтор-6-[2-[4-(трифторметил)фенил]пирролидин-1-ил]пиримидин-4-ил]оксиметил]пиримидин-2-ил]ацетата (0,24 г, выход 49%).
Метил-2-[5-[[5-фтор-6-[2-[4-(трифторметил)фенил]пирролидин-1-ил]пиримидин-4-ил]оксиметил]пиримидин-2-ил]ацетат (0,20 г, 0,41 ммоль) растворяли в растворе 2 М водн. гидроксид лития/тетрагидрофуран/метанол (1:1:1, 10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворители удаляли in vacuo и осадок очищали посредством препаративной HPLC с получением 2-[5-[[5-фтор-6-[2-[4-(трифторметил)фенил]пирролидин-1-ил]пиримидин-4-ил]оксиметил]пиримидин-2-ил]уксусной кислоты (0,15 г, выход 76%).
2-[5-[[5-Фтор-6-[2-[4-(трифторметил)фенил]пирролидин-1-ил]пиримидин-4-ил]оксиметил]пиримидин-2-ил]уксусную кислоту (0,12 г, 0,25 ммоль), хлорид аммония (14 мг, 0,25 ммоль), HOAt (31 мг, 0,25 ммоль), EDC (39 мг, 0,25 ммоль) и DIPEA (45 мкл, 0,25 ммоль) растворяли в сухом DMF (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали in vacuo, повторно растворяли в EtOAc, промывали насыщ. водн. карбонатом калия, водн. бисульфатом калия (10%) и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo. Осадок очищали посредством флэш-СС (элюент : DCM/MeOH на силикагеле) с получением 2-[5-[[5-фтор-6-[2-[4-(трифторметил)фенил]пирролидин-1-ил]пиримидин-4-ил]оксиметил]пиримидин-2-ил]ацетамида 86 (68 мг, выход 56%). 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,02 (s, 1H), 7,94 - 7,83 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,25 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 5,32 (d, J = 7,7 Гц, 1H), 4,02-3,96 (m, 1H), 3,81 - 3,52 (m, 4H), 2,38 - 2,19 (m, 1H), 1,97 - 1,71 (m, 3H). масса/заряд 477 (М+Н).
Общий способ 4 применяли для получения следующих примеров с указанными номерами с применением приведенных исходных материалов:
Figure 00000219
Figure 00000220
Figure 00000221
Figure 00000222
Figure 00000223
Figure 00000224
Figure 00000225
Таблица данных 1H ЯМР и MS для иллюстративных соединений.
Figure 00000226
Figure 00000227
Figure 00000228
Figure 00000229
Figure 00000230
Figure 00000231
Figure 00000232
Figure 00000233
Figure 00000234
Figure 00000235
Figure 00000236
Figure 00000237
Figure 00000238
Figure 00000239
Figure 00000240
Figure 00000241
Figure 00000242
Figure 00000243
Figure 00000244
Figure 00000245
Figure 00000246
Figure 00000247
Figure 00000248
Figure 00000249
Figure 00000250
Figure 00000251
Figure 00000252
Figure 00000253
Figure 00000254
Figure 00000255
Figure 00000256
Figure 00000257
Figure 00000258
Figure 00000259
Figure 00000260
Figure 00000261
Figure 00000262
Figure 00000263
Figure 00000264
Биологическая оценка
Активность соединений измеряли с использованием анализа флуоресцентной поляризации (FP) и, в большинстве случаев, анализа Th17 и/или анализа по гену-репортеру RORγ (также упоминается как анализ Gal4). Анализ FP представляет собой in vitro анализ, отслеживающий связывание в пределах лиганд-связывающего кармана. Как анализ RORγ, так и анализ Th17 являются анализами на основе клеток, отслеживающими функциональную активность анализируемого соединения.
Анализ флуоресцентной поляризации (FP)
Буфер, содержащий 10 мМ Hepes, 150 мМ NaCl, 1 мМ DTT, 0,05% детергента Pluronic F-127 (все от Sigma) и 100 нМ RORγt человека (лиганд-связывающий домен получали от Crelux (Планегг, Германия), партия № РС5032-1), дополняли 1 мкл исследуемых соединений, разведенных в 100% DMSO. Общий объем составлял 25 мкл в черном планшете Perkin Elmer OptiPlate. В качестве негативного контроля использовали 1 мкл DMSO. Образцы инкубировали при комнатной температуре в течение 30 мин., после чего добавляли 5 мкл пробы, разведенной в буфере для анализа до концентрации 125 нМ (конечная концентрация пробы составляет 25 нМ). Проба представляет собой флуоресцентно меченный (TAMRA) лиганд RORγt, идентифицированный Nuevolution с общей молекулярной массой 910 г/моль, что показано на графике А на фигуре 1. На графике (В) на фигуре 2 показано, что сигнал поляризации возрастает с повышением концентрации RORγt человека (LBD) с использованием концентрации 50 нМ TAMRA-меченной пробы. На графике (С) на фигуре 2 показано, что ингибитор RORγt SR2211 (1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(2-фтор-4'-((4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-1-ил)метил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)пропан-2-ол; см. Kumar et al, ACS Chem. Biol., 2012, 7 (4), pp 672-677) ингибирует связывание пробы с RORγt с IC50 0,36 мкМ, что близко к значению, описанному в литературе. Планшет инкубировали в течение 10 мин. при комнатной температуре и флуоресцентную поляризацию считывали с помощью планшет-ридера Envision 2102 (Perkin Elmer) с установленным оптическим модулем TAMRA FP.
Анализ Th17
Мононуклеарные клетки периферической крови человека (РВМС) выделяли из лейкоцитной пленки здоровых людей-волонтеров с применением набора Ficoll paque PLUS (GE Healthcare, № по кат. 17-1440-02) согласно инструкции изготовителя. Нативные CD4+ Т-клетки изолировали с помощью набора Naive CD4+ Т cell, человека (Milteny Biotec, № по кат. 130-094-131). К протоколу производителя были сделаны следующие изменения: 1) Инкубирование с помощью коктейля из биотинилированных антител и микрогранул с антителами к Biotin продлили до 30 минут и 2) клетки промывали 40 мл буфера Miltenyi. Дифференциация клеток Th17 в 96-луночных планшетах, покрытых антителами к CD3 (BD Pharmingen, 5 мкг/мл) (400000 клеток/лунку, 160 мкл RPMI 1640 + 10% фетальной бычьей сыворотки), содержащих 5 мкг/мл антитела к CD28 (BD Pharmingen), 10 нг/мл IL-2 (R&D Systems), 2,5 нг/мл TGFβ-1 (R&D Systems), 20 нг/мл IL-1β (R&D Systems), 20 нг/мл IL-6 (R&D Systems), 30 нг/мл IL-23 (R&D Systems), 2,5 мкг/мл антитела к IL-4 (R&D Systems) и 1 мкг/мл антитела к IFNγ (R&D Systems) и исследуемое соединение во время всей дифференциации (или носитель, 0,1% DMSO в качестве контроля). Исследуемые соединения тестировали в трех повторах, разведенных в 1000 раз в среде (конечная концентрация DMSO составляет 0,1%). В качестве положительного контроля использовали инкубированный в течение семи дней при 37°С, 5% CO2, 95% влажности 2-фтор-4'-[[4-(4-пиридинилметил)-1-пиперазинил]метил]-α,α-бис(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-метанол (SR2211 Calbiochem, № по кат. №557353). В качестве негативного контроля клетки дифференцировали в Th0 с применением 5 мкг/мл антитела к CD28 (BD Pharmingen), 10 нг/мл IL-2 (R&D Systems), 2 мкг/мл антитела к IL4 (R&D Systems) и 2 мкг/мл антитела к IFNγ (R&D Systems). Уровни IL-17 в супернатанте измеряли посредством ELISA (R&D Systems).
Анализ по гену-репортеру RORγ (Gal4)
Функциональные анализы RORγна основе клеток проводили с применением коммерчески доступных продуктов анализа (INDIGO Biosciences, Стейт-Колледж, Пенсильвания, США; продукт № IB04001). Репортерные клетки RORγ являются клетками HEK293t, трансфицированными одним вектором, что обеспечивает высокий уровень конститутивной экспрессии гибридного белка, состоящего из дрожжевого Gal4-ДНК-связывающего домена, конденсированного с лиганд-связывающим доменом RORγ человека, и вторым вектором, содержащим кДНК люциферазы светлячка, функционально связанную с активирующей последовательностью с направлением от 3'-конца к 5'-концу (UAS) Gal4 дрожжей. Суспензию репортерных клеток RORγ получали с применением протокола и среды для культивирования, предусмотренных в продукте набора, и 100μ, мкл суспензии репортерных клеток затем распределяли в лунки белых 96-луночных планшетов для анализа, обработанных коллагеном. Концентрированные исходные растворы исследуемых соединений получали в DMSO, затем дополнительно разводили с применением среды, предусмотренной в наборе для образования среды для обработки в 2х-кратной концентрации. В лунки для анализа в трех повторах распределяли 100μ мкл среды для обработки каждой соответствующей концентрации, таким образом комбинируя с репортерными клетками. Все составы среды содержали 10% очищенной на активированном угле фетальной бычьей сыворотки, но в основном принадлежащей INDIGO Biosciences. Конечные концентрации для обработки для каждого исследуемого соединения составили 1000 нМ и 100 нМ, каждый с 0,1% остаточного DMSO. Отдельные контрольные обработки представляли собой среду, дополненную только носителем (0,1% DMSO) для определения конститутивного уровня активности RORγ в репортерных клетках и референсного обратного агониста урсоловой кислоты (конечн. конц. 6000 нМ-8,2 нМ в 3-кратном уменьшении) для установления положительного контроля эффекта дозы обратного агониста. Планшеты для анализа помещали в инкубатор при 37°С, 5% СО2, 85% влажности на 24 часа. Затем удалили среду для обработки, в каждую лунку добавляли 100 мкл реагента детекции люциферазы и относительные световые единицы (RLUs) количественно определяли в каждой лунке для анализа с применением люминометра, считывающего планшет. Значения среднего RLU +/- среднее квадратическое отклонение рассчитывали для всех групп обработки, после чего следовали вычисления кратного снижения: [Среднее RLUНоситель / среднее RLUИсследуемое соед.]. Вычисляли процентное снижение активности RORγ в ответ на обработку соответствующим соединением: [100*(1-[Средн. RLUИсследуемое соед. / Средн. RLUНоситель)], где теоретическое минимальное снижение (0% снижение) выводили из обработки только носителем, без обработки соединением.
В некоторых аспектах интерес может представлять обеспечение соединений с селективной модуляцией RORγ, например, соединений, селективных в отношении RORγ, больше чем к RORα, соединений, селективных в отношении RORγ, больше чем к RORβ и соединений, селективных в отношении RORγ, больше чем как к RORα, так и к RORβ. Также интерес может представлять обеспечение соединений, селективных в отношении RORγ, больше чем к дополнительным ядерным гормональным рецепторам, таким как CAR1, FXR, GR, LXRα, LXRβ, PPARα, PXR, RARα, RXRα, TRα, VDR. Специалистам в данной области техники будет очевидно, что эти ядерные гормональные рецепторы являются всего лишь примерами и, что селективность в отношении других ядерных рецепторов также может представлять интерес. Интерес может представлять, например, обеспечение соединений, которые модулируют RORγ и один или несколько дополнительных ядерных гормональных рецепторов, а также соединений, которые модулируют как RORγ, так и RORα или RORγ и RORβ. Также интерес может представлять обеспечение соединений, которые модулируют RORγ и как RORα, так и RORβ, а также соединений, которые модулируют, как RORγ, так и один или несколько дополнительных ядерных гормональных рецепторов, таких как CAR1, FXR, GR, LXRα, LXRβ, PPARα, PXR, RARα, RXRα, TRα, VDR. Специалистам в данной области техники будет очевидно, что эти ядерные гормональные рецепторы являются всего лишь примерами и, что модуляция других ядерных рецепторов также может представлять интерес. Путем замещения лиганд-связывающего домена другого ядерного гормонального рецептора лиганд-связывающим доменом RORγ, анализ по гену-репортеру (Gal4) можно модифицировать для обеспечения данных по активности соединений в отношении другого указанного ядерного гормонального рецептора. Специалистам в данной области техники известно, как выполнить такие модификации. Путем сравнения активности против RORγ с активностью против другого ядерного гормонального рецептора в этом анализе можно установить селективность соединения в отношении RORγ, по сравнению с другим указанным ядерным гормональным рецептором. Можно сказать, что соединение является селективным в отношении RORγ по сравнению с другим ядерным гормональным рецептором, если активность соединения против RORγ является больше в 5, 10, 20 или 100 раз по отношению к RORγ, чем к указанному другому ядерному рецептору. Соединение(соединения) или фармацевтическая(фармацевтические) композиция(композиция), описанные в данном документе, могут модулировать активность рецептора RORγ в большей степени, чем они модулируют активность рецепторов RORα и/или RORβ.
Результаты анализа флуоресцентной поляризации (FP), анализа Th17 и анализа по гену-репортеру RORγ (Gal4) показаны в таблицах 2-5 ниже.
Figure 00000265
Figure 00000266
Figure 00000267
Figure 00000268
Figure 00000269
Figure 00000270
Figure 00000271
Figure 00000272
Figure 00000273
Figure 00000274
Figure 00000275
Figure 00000276
Figure 00000277
Figure 00000278
Как можно увидеть из вышеприведенных таблиц, соединения, как оказывается, проявляют полезную активность в анализах. На фигуре 3 графически проиллюстрировано результаты анализа по примеру №89.
Согласно варианту осуществления в данном документе раскрыты соединения, имеющие значения ингибирования более 80% как в анализе по гену-репортеру RORγ (Gal4), так и в анализе Th17. Согласно варианту осуществления соединения имеют значения ингибирования более 80%, как в анализе по гену-репортеру RORγ (Gal4), так и в анализе Th17, и диапазон активности FP менее 1000 нМ, в частности менее 500 нМ.
Согласно варианту осуществления в данном документе раскрыты соединения, имеющие значения ингибирования более 80% в по меньшей мере одном анализе по гену-репортеру RORγ (Gal4) и анализе Th17. Согласно варианту осуществления в данном документе раскрыты соединения, имеющие значения ингибирования более 80% в по меньшей мере одном анализе по гену-репортеру RORγ (Gal4) и анализе Th17 и диапазон активности FP менее 1000 нМ, например, менее 500 нМ.
Согласно варианту осуществления в данном документе раскрыты соединения, имеющие значения ингибирования более 50%, как в анализе по гену-репортеру RORγ (Gal4), так и в анализе Th17. Согласно варианту осуществления соединения имеют значения ингибирования более 50%, как в анализе по гену-репортеру RORγ (Gal4), так и в анализе Th17, и диапазон активности FP менее 1000 нМ, в частности менее 500 нМ.
Согласно варианту осуществления в данном документе раскрыты соединения, имеющие значения ингибирования более 50% в по меньшей мере одном анализе по гену-репортеру RORγ (Gal4) и анализе Th17. Согласно варианту осуществления в данном документе раскрыты соединения, имеющие значения ингибирования более 50% в по меньшей мере одном анализе по гену-репортеру RORγ (Gal4) и анализе Th17 и диапазон активности FP менее 2000 нМ, например, менее 1000 нМ, например, менее 500 нМ.
Согласно варианту осуществления в данном документе раскрыты соединения, имеющие значения ингибирования более 20%, как в анализе по гену-репортеру RORγ (Gal4), так и в анализе Th17. Согласно варианту осуществления в данном документе раскрыты соединения, имеющие значения ингибирования более 20% как в анализе по гену-репортеру RORγ (Gal4), так и в анализе Th17 и диапазон активности FP менее 2000 нМ, например, менее 1000 нМ, например, менее 500 нМ.
Согласно варианту осуществления в данном документе раскрыты соединения, имеющие значения ингибирования более 50% в анализе по гену-репортеру RORγ (Gal4) при 1 мкМ и значения ингибирования более 20% в анализе по гену-репортеру RORγ (Gal4) при 0,1 мкМ. Согласно варианту осуществления в данном документе раскрыты соединения, имеющие значения ингибирования более 50% в анализе по гену-репортеру RORγ (Gal4) при 1 мкМ и значения ингибирования более 20% в анализе по гену-репортеру RORγ (Gal4) при 0,1 мкМ, и диапазон активности FP менее 2000 нМ, например, менее 1000 нМ, например, менее 500 нМ.
Согласно варианту осуществления в данном документе раскрыты соединения, имеющие значения ингибирования более 20% в по меньшей мере одном анализе по гену-репортеру RORγ (Gal4) и анализе Th17. Согласно варианту осуществления в данном документе раскрыты соединения, имеющие значения ингибирования более 20% в по меньшей мере одном анализе по гену-репортеру RORγ (Gal4) и анализе Th17 и диапазон активности FP менее 2000 нМ, например, менее 1000 нМ, например, менее 500 нМ.
Исследования экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЕАЕ)
ЕАЕ представляет собой животную модель рассеянного склероза, применяемую для оценки эффективности исследуемых соединений. ЕАЕ индуцировали в WuXi AppTec (Шанхай) у самок мышей C57BL/6, полученных от SLAC Laboratories, Шанхай с помощью подкожной инъекции 100 мкл эмульсии (100 мкг пептида MOG35-55 в полном Адъюванте Фрейнда, содержащем 200 мкг М. tuberculosis/мышь) (посредством 25-G иглы) в выбритую спину мыши. Каждая мышь также получала 200 нг РТХ в 200 мкл PBS с помощью внутрибрюшинной инъекции через 0 и 48 часов после иммунизации. Для обработки соединение или носитель (2% DMSO, 10% HP-β-CD в воде MilliQ) пероральным путем давали дважды в сутки в различных дозах, выбранных из 3, 10, 30 мг/кг, начиная с дня индукции ЕАЕ. Обработка продолжалась в течении 25 дней и у животных определяли показатели ЕАЕ симптомов каждый день с применением следующей системы баллов: 0, нормальные мыши; нет явных признаков заболевания; 1, вялый хвост или слабость задних конечностей, но не оба сразу; 2 вялый хвост и слабость задних конечностей; 3 частичный паралич задних конечностей; 4 полный паралич задних конечностей; 5 предсмертное состояние; смерть от ЕАЕ: умерщвление по гуманным причинам. Клинический показатель может быть выражен в виде среднего показателя для каждой группы обработки +/- S.E.M.
Результаты
Пример 204 тестировали в исследовании ЕАЕ при 10 и 30 мг/кг. Было показано, что пример 204 замедляет наступление заболевания и снижает клинический показатель при обеих дозах.
Исследование на модели коллаген-индуцированного артрита (CIA)
Коллаген-индуцированного артрит представляет собой животную модель ревматоидного артрита, применяемую для оценки эффективности тестируемых соединений. CIA индуцировали в Washington Biotechnology Inc. (Балтимор) у самцов мышей DBA/1J (Jackson Laboratories) с помощью подкожной инъекции 50 мкл эмульсии бычьего коллагена/полного Адъюванта Фрейнда у основания хвоста. Через 21 день мышей подвергали повторной стимуляции антигеном с помощью подкожной инъекции 50 мкл эмульсии бычьего коллагена/полного Адъюванта Фрейнда. Для обработки соединение или носитель (2% DMSO, 10% HP-β-CD в воде MilliQ) пероральным путем давали дважды в сутки в различных дозах, выбранных из 3, 10, 30 мг/кг, начиная с дня индукции CIA (условия профилактики) или после начала заболевания (в день 27, условия терапии). Обработка продолжалась до дня 41 и у животных определяли показатели три раза в неделю. Показатели определяли для каждой лапы и суммарное значение всех четырех показателей записывали в виде артритного индекса (AI). Максимально возможный AI составлял 16. 0 = Видимые эффекты артрита отсутствуют; 1 = отек и/или эритема одного пальца; 2 = отек и/или эритема 2 суставов; 3 = отек и/или эритема более 2 суставов; 4 = тяжелый артрит всей лапы и пальцев, в том числе деформация конечности и анкилоз сустава. Артритный индекс для каждой обработки может быть выражен в виде среднего показателя для каждой группы обработки +/- S.E.M.
Результаты
Пример 204 тестировали в исследовании CIA при 10 и 30 мг/кг в условиях профилактики и при 30 мг/кг в условиях терапии. Было показано, что пример 204 значительно снижает тяжесть заболевания при обеих профилактических дозах. Было показано, что пример 204 задерживает развитие заболевания в условиях терапии.
В заключение, было обнаружено, что соединения, описанные в данном документе, по меньшей мере модулируют активность RORγ. Кроме того, было обнаружено, что соединения, описанные в данном документе, имеют пригодность in vivo, и, следовательно, могут быть полезными в лечении воспалительных, метаболических и аутоимунных заболеваний.

Claims (170)

1. Соединение формулы (I)
Figure 00000279
формула (I)
или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где:
Y представляет собой NR;
R представляет собой водород или С1-4алкил;
R1 представляет собой водород, С1-4алкил или С1-4алкил, замещенный галогеном;
R2 представляет собой галоген;
или R и R2 объединены с образованием конденсированного 5-членного гетероарильного кольца, содержащего 1 гетероатом азота;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-4алкила, С1-4алкила, замещенного галогеном, С1-4алкокси, С1-4алкокси, замещенного галогеном, и оксо;
R4a выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, -CN, С1-6алкила, С1-6алкила, замещенного -C(=O)NR8R9, С1-6алкила, замещенного галогеном, C1-С6алкокси, C1-С6алкокси, замещенного галогеном, и 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома азота;
R4b выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, оксо, -ОН, С1-4алкила, замещенного галогеном, С1-4алкила, С1-4алкокси и С1-4алкокси, замещенного галогеном;
R5 представляет собой -(CR8R9)p-CR13R14R15;
n, m и р представляют собой целые числа, независимо выбранные из группы, состоящей из 0, 1 и 2;
R6a выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и С1-6алкила, замещенного гидроксилом;
R6b представляет собой водород;
каждый R7 независимо представляет собой водород или С1-6алкил;
R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и С1-6алкила, замещенного гидроксилом, группой ди-С1-6алкиламино, -СООН, NH2, С1-6алкокси или галогеном;
R13 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, -CN, галогена, С1-6алкила, С1-6алкила, замещенного гидроксилом, галогеном, С1-6алкокси или -NR8SO2R7, С1-6алкокси, -(CR8R9)p-C(=O)OR7, -(CR8R9)p-SO2R7 и -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9;
R14 и R15 объединены с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-7гетероалициклила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и необязательно окисленной серы, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
где, когда кольцевая система является замещенной, заместитель присутствует один или два раза и представляет собой -(CH2)q(R5a), где R5a независимо выбран из группы, состоящей из -CH2COOR20, -COOR20, -CH2CONR21R22, -CN, -CH2-CN, C1-6алкила, -С(=O)-С1-6алкила, -OR20, -ОН, -COR20, морфолинила, -С(=O)-морфолинила, -ОСН2-тетрагидрофурила, пиперазинонила, пиперидинил-СONR21R22, -CONR21R22, -СН2-триазолила, -CF3, имидазолил-2,4-диона, метилзамещенного имидазолил-2,4-диона, тетразолила, СН2-тетразолила, пипередил-CH2OR20, возможно метилзамещенного пирролидонила, -NR21SO2R20, -CH2OR20, -SO3R20, -SO2R20, -СН2-SO2R20, -CH2C(CH3)2(OR20), -CH2CH(CH3)(OR20), -CH(OR20)CH3, -SO2NR21R22, -CH2-SO2NR21R22, -NR21SO2R20, возможно метилзамещенного С3-6циклоалкила и галогена, и q представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2;
R20, R21 и R22 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, С1-6алкила, замещенного одним-тремя галогенами или С1-6алкокси, -CN и С3-6циклоалкила;
В представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из фенила, нафтила и 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 атома азота;
С представляет собой кольцевую систему, выбранную из С3-5гетероалициклила, содержащего гетероатом азота и необязательно содержащего дополнительный гетероатом азота или кислорода, и 5-членного гетероарила, содержащего гетероатом азота и необязательно содержащего 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из азота и кислорода;
где В присоединен к атому углерода, смежному с атомом N кольцевой системы С.
2. Соединение по п. 1, где R14 и R15 объединены с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С3-7циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-6гетероалициклила, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного 5-6-членного гетероарила.
3. Соединение по п. 1 или 2, где R14 и R15 объединены с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С4-7циклоалкила, замещенного или незамещенного 4-членного гетероалициклила, замещенного или незамещенного 5-членного гетероарила, замещенного или незамещенного 5-членного гетероалициклила, замещенного или незамещенного 6-членного гетероарила, замещенного или незамещенного 6-членного гетероалициклила и замещенного или незамещенного 7-членного гетероалициклила.
4. Соединение по любому из пп. 1-3, где R14 и R15 объединены с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из фенила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, азетидинила, тиетанила, пирролила, пиразолила, имидазолила, пирролидинила, имидазолинила, пиразолидинила, тиазолидинила, изотиазолидинила, триазолила, тетразолила, оксазолила, изоксазолила, оксадиазолила, оксатианила, тиазолила, изотиазолила, пиридила, пиридазинила, пиразинила, пиримидинила, триазинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, диоксоланила, диоксанила, фурила, дигидрофуранила, фуразанила, тетрагидрофурила, пиранила, тетрагидропиранила, тетрагидротиопиранила, дитиоланила, дитианила, тиопиранила, тианила, тиенила, оксетанила и тетрагидротиенила, любой из которых может быть замещенным или незамещенным.
5. Соединения по п. 4, где кольцевая система выбрана из группы, состоящей из циклогептила, циклогексила, циклопентила, диоксанила, фурила, имидазолила, изотиазолила, изоксазолила, морфолинила, оксазолила, оксетанила, оксатианила, фенила, пиперидинила, пиранила, пиразолидинила, пиразолила, пиридила, пиримидила, пирролидинила, пирролила, тетрагидрофурила, тетрагидропиранила, тетразолила, тианила, тиазолила, тиенила, тиоморфолинила, тиопирила и триазолила, любой из которых может быть замещенным или незамещенным.
6. Соединение по любому из пп. 2-5, где кольцевая система, образованная комбинацией R14 и R15, замещена -(CH2)q(R5a), где R5a независимо выбран из группы, состоящей из -CH2COOR20, -CH2CONR21R22, -CN, -CH2-CN, С1-6алкила, -CH2-SO2R20, -СН2С(СН3)2(OR20), -OR20, -СН2-триазолила, -CF3, диметилзамещенного имидазолил-2,4-диона, -CH2-SO2NR21R22, морфолинила, -С(=O)-морфолинила, пиперидил-СН2OR20, -ОСН2-тетрагидрофурила, пиперазинонила, пиперидинил-CONR21R22, -ОН, -CONR21R22, циклопентила, пирролидонила, -NR21SO2R20, тетразолила, -СН2-тетразолила, -CH2OR20, -SO3R20, -SO2R20, -SO2NR21R22 и галогена;
R20, R21 и R22 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6алкила, замещенного одним-тремя галогенами, -CN, и С3-6циклоалкила.
7. Соединение по любому из пп. 2-6, где R13 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, -CN, -СН3, фтора, -ОН, -СН2ОН, -ОСН3, -СН2СН2ОН, -СO2Н, -СO2-С1-4-алкила и -CONR8R9, при этом R8 и R9 независимо друг от друга выбраны из водорода и С1-4алкила.
8. Соединение по любому из пп. 1-7, где R представляет собой водород.
9. Соединение по любому из пп. 1-8, где R1 представляет собой водород или -CF3.
10. Соединение по любому из пп. 1-9, где R2 представляет собой фтор.
11. Соединение по любому из пп. 1-10, где R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-4алкила, С1-4галогеналкила, оксо, С1-4алкокси и С1-4галогеналкокси.
12. Соединение по любому из пп. 1-11, где R3 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, фтора, хлора и оксо.
13. Соединение по любому из пп. 1-12, где в случаях, когда m представляет собой целое число, выбранное из 2, 3 или 4, по меньшей мере две из присутствующих групп R3 связаны с одним и тем же атомом кольцевой системы С.
14. Соединение по любому из пп. 1-13, где R4a выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-6алкила, С1-6алкила, замещенного галогеном, C1-С6алкокси, С1-6алкокси, замещенного галогеном, и 5-6-членного гетероарила.
15. Соединение по любому из пп. 1-14, где R4a выбран из группы, состоящей из галогена, С1-4алкила, С1-4алкила, замещенного галогеном, С1-С4алкокси, С1-4алкокси, замещенного галогеном, и 5-6-членного гетероарила.
16. Соединение по любому из пп. 1-15, где R4a выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изо-пропила, трет-бутила, хлора, фтора, метокси, этокси, С1-2алкила, замещенного галогеном, С1-2алкокси, замещенного галогеном, и триазолила.
17. Соединение по любому из пп. 1-16, где R4a выбран из группы, состоящей из -CF3, -CHF2, -OCF3 и -OCHF2.
18. Соединение по любому из пп. 1-17, где R4b выбран из группы, состоящей из водорода, оксо, галогена, С1-4алкила, С1-4алкила, замещенного галогеном, С1-С4алкокси и С1-4алкокси, замещенного галогеном.
19. Соединение по любому из пп. 1-18, где R4b выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изо-пропила, трет-бутила, хлора, фтора, метокси, этокси, -ОН, С1-2алкила, замещенного галогеном, и С1-2алкокси, замещенного галогеном.
20. Соединение по любому из пп. 1-19, где R4b выбран из группы, состоящей из -CF3, -CF2CF3, -CHF2, -OCF3, -OCF2CF3 и -OCHF2.
21. Соединение по любому из пп. 1-20, где R6a представляет собой водород.
22. Соединение по любому из пп. 1-21, где R8 и R9 независимо друг от друга выбраны из водорода, С1-6алкила, С1-6алкила, замещенного галогеном, и С1-6алкила, замещенного гидроксилом.
23. Соединение по любому из пп. 1-22, где R8 и R9 независимо друг от друга выбраны из водорода, С1-4алкила, С1-4алкила, замещенного галогеном, и С1-4алкила, замещенного гидроксилом.
24. Соединение по любому из пп. 1-23, где R8 и R9 независимо друг от друга выбраны из водорода, метила, этила и трет-бутила.
25. Соединение по любому из пп. 1-24, где кольцевая система В содержит по меньшей мере один из R4a или R4b и один из R4a или R4b отличается от водорода.
26. Соединение по любому из пп. 1-25, где кольцевая система В представляет собой фенил, имеющий R4a в пара-положении или мета-положении к кольцевой системе С, 6-членный гетероарил, имеющий R4a в пара-положении или мета-положении к кольцевой системе С, или 5-членный гетероарил, имеющий R4a в 2- или 3-положении.
27. Соединение по любому из пп. 1-26, где кольцевая система В выбрана из группы, состоящей из фенила, пиридила, пиразолила, пиридазинила, пиримидинила и нафтила.
28. Соединение по любому из пп. 1-27, где кольцевая система С представляет собой 4-7-членный гетероалициклил.
29. Соединение по любому из пп. 1-28, где кольцевая система С выбрана из группы, состоящей из 5-членного гетероалициклила и 6-членного гетероалициклила.
30. Соединение по любому из пп. 1-29, где кольцевая система С выбрана из группы, состоящей из пирролидинила, пиперидила, азетидинила и морфолинила.
31. Соединение по любому из пп. 1-30, где m представляет собой 1 или 2.
32. Соединение по любому из пп. 1-31, где n представляет собой 1 или 2.
33. Соединение по любому из пп. 1-30, где n представляет собой 0 и/или m представляет собой 0.
34. Соединение по любому из пп. 1-33, где р представляет собой 0.
35. Соединение, выбранное из группы состоящей из:
Figure 00000280
Figure 00000281
Figure 00000282
Figure 00000283
Figure 00000284
Figure 00000285
Figure 00000286
Figure 00000287
Figure 00000288
Figure 00000289
Figure 00000290
Figure 00000291
Figure 00000292
Figure 00000293
Figure 00000294
Figure 00000295
Figure 00000296
Figure 00000297
Figure 00000298
Figure 00000299
Figure 00000300
Figure 00000301
Figure 00000302
Figure 00000303
Figure 00000304
Figure 00000305
Figure 00000306
Figure 00000307
Figure 00000308
Figure 00000309
Figure 00000310
Figure 00000311
Figure 00000312
Figure 00000313
Figure 00000314
Figure 00000315
Figure 00000316
Figure 00000317
Figure 00000318
Figure 00000319
Figure 00000320
Figure 00000321
Figure 00000322
Figure 00000323
Figure 00000324
Figure 00000325
Figure 00000326
Figure 00000327
Figure 00000328
Figure 00000329
Figure 00000330
Figure 00000331
Figure 00000332
Figure 00000333
Figure 00000334
Figure 00000335
Figure 00000336
Figure 00000337
Figure 00000338
Figure 00000339
Figure 00000340
Figure 00000341
Figure 00000342
Figure 00000343
Figure 00000344
Figure 00000345
Figure 00000346
Figure 00000347
Figure 00000348
Figure 00000349
Figure 00000350
Figure 00000351
Figure 00000352
Figure 00000353
Figure 00000354
Figure 00000355
Figure 00000356
Figure 00000357
Figure 00000358
Figure 00000359
Figure 00000360
Figure 00000361
Figure 00000362
Figure 00000363
Figure 00000364
Figure 00000365
Figure 00000366
Figure 00000367
Figure 00000368
Figure 00000369
Figure 00000370
Figure 00000371
Figure 00000372
Figure 00000373
Figure 00000374
Figure 00000375
Figure 00000376
Figure 00000377
Figure 00000378
Figure 00000379
Figure 00000380
Figure 00000381
Figure 00000382
Figure 00000383
Figure 00000384
или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер.
36. Фармацевтическая композиция, обладающая свойством ингибитора орфанного рецептора, связанного с рецептором ретиноевой кислоты, (ROR) и содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-35 и по меньшей мере одно фармацевтическое приемлемое вспомогательное вещество.
37. Соединение по любому из пп. 1-35 для модуляции активности орфанного рецептора, связанного с рецептором ретиноевой кислоты (ROR).
38 Соединение по любому из пп. 1-35, обладающее свойствами ингибирования активности орфанного рецептора, связанного с рецептором ретиноевой кислоты, (ROR) для применения в терапии.
39. Фармацевтическая композиция по п. 36, обладающая свойствами ингибирования активности орфанного рецептора, связанного с рецептором ретиноевой кислоты, (ROR) для применения в терапии.
RU2017104612A 2014-08-04 2015-07-31 Необязательно конденсированные гетероциклилзамещенные производные пиримидина, пригодные для лечения воспалительных, метаболических, онкологических и аутоиммунных заболеваний RU2734261C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE1450920 2014-08-04
SE1450920-2 2014-08-04
SE1451406 2014-11-21
SE1451406-1 2014-11-21
PCT/EP2015/067713 WO2016020295A1 (en) 2014-08-04 2015-07-31 Optionally fused heterocyclyl-substituted derivatives of pyrimidine useful for the treatment of inflammatory, metabolic, oncologic and autoimmune diseases

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017104612A RU2017104612A (ru) 2018-09-17
RU2017104612A3 RU2017104612A3 (ru) 2019-03-01
RU2734261C2 true RU2734261C2 (ru) 2020-10-13

Family

ID=53765209

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017104612A RU2734261C2 (ru) 2014-08-04 2015-07-31 Необязательно конденсированные гетероциклилзамещенные производные пиримидина, пригодные для лечения воспалительных, метаболических, онкологических и аутоиммунных заболеваний
RU2017104614A RU2719422C2 (ru) 2014-08-04 2015-07-31 Необязательно конденсированные гетероциклил-замещенные производные пиримидина, пригодные для лечения воспалительных, метаболических, онкологических и аутоиммунных заболеваний

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017104614A RU2719422C2 (ru) 2014-08-04 2015-07-31 Необязательно конденсированные гетероциклил-замещенные производные пиримидина, пригодные для лечения воспалительных, метаболических, онкологических и аутоиммунных заболеваний

Country Status (30)

Country Link
US (3) US10689383B2 (ru)
EP (2) EP3177611B1 (ru)
JP (3) JP6604664B2 (ru)
KR (2) KR102538658B1 (ru)
CN (2) CN106573899B (ru)
AU (3) AU2015299149B2 (ru)
BR (1) BR112017002214B1 (ru)
CA (2) CA2957046C (ru)
CL (2) CL2017000270A1 (ru)
CO (2) CO2017002160A2 (ru)
CR (2) CR20170077A (ru)
DK (1) DK3177612T3 (ru)
ES (1) ES2911707T3 (ru)
GT (1) GT201700023A (ru)
HR (1) HRP20220522T1 (ru)
IL (3) IL250324B (ru)
LT (1) LT3177612T (ru)
MA (1) MA40552A (ru)
MX (2) MX2017001554A (ru)
MY (2) MY194204A (ru)
NZ (2) NZ729137A (ru)
PE (2) PE20170682A1 (ru)
PH (2) PH12017500164A1 (ru)
PL (1) PL3177612T3 (ru)
RS (1) RS63190B1 (ru)
RU (2) RU2734261C2 (ru)
SG (3) SG10202006053UA (ru)
SI (1) SI3177612T1 (ru)
WO (2) WO2016020295A1 (ru)
ZA (2) ZA201700671B (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016020295A1 (en) 2014-08-04 2016-02-11 Nuevolution A/S Optionally fused heterocyclyl-substituted derivatives of pyrimidine useful for the treatment of inflammatory, metabolic, oncologic and autoimmune diseases
EP3359154B1 (en) * 2015-10-08 2021-05-26 Suzhou Yunxuan Yiyao Keji Youxian Gongsi Wnt signaling pathway inhibitors and therapeutic applications thereof
EA034514B1 (ru) 2015-12-15 2020-02-14 Астразенека Аб Изоиндольные соединения
CN110730780A (zh) 2017-06-14 2020-01-24 阿斯利康(瑞典)有限公司 用作ROR-γ调节剂的2，3-二氢异吲哚-1-甲酰胺
US11760701B2 (en) 2018-02-27 2023-09-19 The Research Foundation For The State University Of New Yrok Difluoromethoxylation and trifluoromethoxylation compositions and methods for synthesizing same
WO2020035556A1 (en) 2018-08-17 2020-02-20 Leo Pharma A/S Novel heteroaromatic modulators of the retinoid-related orphan receptor gamma
WO2020035557A1 (en) 2018-08-17 2020-02-20 Leo Pharma A/S Novel heteroaromatic modulators of the retinoid-related orphan receptor gamma
US20220000864A1 (en) 2018-11-19 2022-01-06 11949098 Canada Inc. MODULATORS OF RAR-RELATED ORPHAN RECEPTORS (RORs)
AU2020405446A1 (en) 2019-12-20 2022-05-26 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
TW202128661A (zh) * 2019-12-20 2021-08-01 丹麥商紐韋盧森公司 對核受體具有活性之化合物
EP4126874A1 (en) 2020-03-31 2023-02-08 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
WO2021198956A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
EP4153177A1 (en) 2020-05-19 2023-03-29 Florida State University Research Foundation, Inc. Antifibrotic compounds and related methods
WO2023034786A1 (en) * 2021-08-30 2023-03-09 Amgen Inc. Process for synthesizing naphthyridine derivatives and intermediates thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014015830A1 (en) * 2012-07-27 2014-01-30 Hutchison Medipharma Limited Novel heteroaryl and heterocycle compounds, composition and methods thereof

Family Cites Families (195)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3236972A (en) * 1963-12-31 1966-02-22 Hudson Lamp Company Noise level increaser for snap-action devices
US4298602A (en) 1978-10-13 1981-11-03 The Dow Chemical Company Heterocyclic substituted triazolyl phosphorous compounds and their use as insecticides
DE3737748A1 (de) 1987-11-03 1989-05-18 Schering Ag 3-arylsulfonylamino-1h-1,2,4-triazole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mittel mit herbizider und wachstumsregulierender wirkung
DE3905714A1 (de) 1989-02-24 1990-09-06 Bayer Ag Sulfonylimino-azinylheteroazole, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
DE3928605A1 (de) 1989-08-30 1991-03-07 Bayer Ag Substituierte sulfonylaminoazole
GB8929022D0 (en) 1989-12-22 1990-02-28 Ici Plc Diazine derivatives
JPH04348326A (ja) 1990-07-09 1992-12-03 Sumitomo Electric Ind Ltd 有機非線形光学材料
DE4124942A1 (de) 1991-07-27 1993-01-28 Thomae Gmbh Dr K 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0624159B1 (en) 1992-01-13 1998-11-25 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl substituted imidazoles
AU4288293A (en) 1992-04-27 1993-11-29 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal 1,3,4-oxadiazines and 1,3,4-thiadiazines
JPH06220059A (ja) 1993-01-28 1994-08-09 Tanabe Seiyaku Co Ltd 縮合ピリミジン誘導体及びその製法
DE4427529A1 (de) 1994-08-04 1996-02-08 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 1,2,4-Triazin-3,5-dionen
WO1996040142A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
DE19536891A1 (de) 1995-10-04 1997-04-10 Basf Ag Neue Aminosäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
ZA973884B (en) 1996-05-23 1998-11-06 Du Pont Merck Pharma Tetrahydropteridines and pyridylpiperazines for treatment of neurological disorders
BR9713552A (pt) 1996-11-27 2000-01-25 Pfizer Derivados de pirimidina bicìclicos condensados
JPH10251255A (ja) 1997-03-14 1998-09-22 Nissan Chem Ind Ltd アジン誘導体
JP2000086663A (ja) 1998-09-09 2000-03-28 Taisho Pharmaceut Co Ltd アリールテトラヒドロピリジン誘導体
EP1396489A1 (en) 1999-01-27 2004-03-10 Pfizer Products Inc. Heteroaromatic bicyclic derivatives useful as anticancer agents
US7122666B2 (en) 1999-07-21 2006-10-17 Sankyo Company, Limited Heteroaryl-substituted pyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
JP2003104971A (ja) 1999-08-12 2003-04-09 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 新規アニリド誘導体又はその塩及びこれを含有する医薬
EP1224185B1 (en) 1999-10-27 2005-11-30 Novartis AG Thiazole and imidazo[4,5-b]pyridine compounds and their pharmaceutical use
EP1246823A1 (en) 1999-12-28 2002-10-09 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
DE50112961D1 (de) 2000-02-01 2007-10-18 Abbott Gmbh & Co Kg Heterozyklische verbindungen und deren anwendung als parp-inhibitoren
AU2001294557A1 (en) 2000-09-11 2002-03-26 Merck And Co., Inc. Thrombin inhibitors
JP2002284779A (ja) 2001-01-18 2002-10-03 Sankyo Co Ltd ヘテロアリール置換ピロール誘導体を含有する医薬
DE10108480A1 (de) 2001-02-22 2002-09-05 Bayer Ag Pyrazolylpyrimidine
US6958340B2 (en) 2001-08-01 2005-10-25 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US20030191121A1 (en) 2001-08-09 2003-10-09 Miller Ross A. Piperazine carboxamide intermediates of HIV protease inhibitors and processes for their preparation
GB0127929D0 (en) 2001-11-21 2002-01-16 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
JP4607458B2 (ja) 2002-02-05 2011-01-05 ハイ・ポイント・ファーマスーティカルズ、エルエルシー 新規なアリールおよびへテロアリールピペラジン
AU2003212634A1 (en) 2002-03-11 2003-09-22 Zetiq Technologies Ltd. Compounds useful in the treatment of cancer
CA2484968A1 (en) 2002-05-10 2003-11-20 Neurocrine Biosciences, Inc. Substituted piperazine as melanocortin receptors ligands
GB0212785D0 (en) 2002-05-31 2002-07-10 Glaxo Group Ltd Compounds
SE0201980D0 (sv) 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2004014384A2 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Cyclic compounds containing zinc binding groups as matrix metalloproteinase inhibitors
BR0315894A (pt) 2002-10-30 2005-10-04 Ciba Sc Holding Ag Dispositivo eletroluminescente
US7223870B2 (en) 2002-11-01 2007-05-29 Pfizer Inc. Methods for preparing N-arylated oxazolidinones via a copper catalyzed cross coupling reaction
WO2004039785A1 (en) 2002-11-01 2004-05-13 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of pyrrolidinyl ethylamine compounds via a copper-mediated aryl amination
US20040097492A1 (en) 2002-11-01 2004-05-20 Pratt John K Anti-infective agents
SE0203712D0 (sv) 2002-12-13 2002-12-13 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US7569591B2 (en) 2003-01-31 2009-08-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gyrase inhibitors and uses thereof
US7078419B2 (en) 2003-03-10 2006-07-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cytokine inhibitors
US7122557B2 (en) 2003-03-18 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonyl-amidino-containing and tetrahydropyrimidino-containing compounds as factor Xa inhibitors
GB0306329D0 (en) 2003-03-19 2003-04-23 Glaxo Group Ltd Compounds
BRPI0410348A (pt) 2003-05-14 2006-05-30 Torreypines Therapeutics Inc compostos e usos dos mesmos na modulação de amilóide-beta
DE10322469A1 (de) 2003-05-19 2004-12-16 Bayer Healthcare Ag Heterocyclische Verbindungen
WO2005033072A2 (en) 2003-09-30 2005-04-14 Scios Inc. Heterocyclic amides and sulfonamides
US7615557B2 (en) 2003-10-01 2009-11-10 Xention Limited Tetrahydro-naphthalene and urea derivatives
US20050124623A1 (en) 2003-11-26 2005-06-09 Bender John A. Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents
WO2005068457A1 (en) 2004-01-02 2005-07-28 University Of Chicago Cataltytic asymmetric hetero diels-alder reaction of a heteroaromatic c-nitroso dienophile: a novel method for synthesis of chiral non-racemic amino alcohols
US20050165029A1 (en) * 2004-01-13 2005-07-28 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
CA2555824C (en) 2004-02-13 2011-06-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Fused-ring 4-oxopyrimidine derivative
EP1720545B1 (en) 2004-03-03 2014-10-29 ChemoCentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
WO2005117909A2 (en) 2004-04-23 2005-12-15 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
MXPA06012595A (es) 2004-04-29 2007-05-09 Abbott Lab Analogos de amino-tetrazoles y metodos de uso.
JP4865702B2 (ja) 2004-05-03 2012-02-01 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド サイトカイン阻害剤
FR2870541B1 (fr) 2004-05-18 2006-07-14 Proskelia Sas Derives de pyrimidines antigonistes du recepteur de la vitronectine
SE0401342D0 (sv) 2004-05-25 2004-05-25 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
DE602005011279D1 (de) 2004-06-04 2009-01-08 Arena Pharm Inc Substituierte aryl- und heteroarylderivate als modulatoren des stoffwechsels und für die prophylaxe und behandlung von damit in zusammenhang stehenden erkrankungen
MY144903A (en) 2004-06-17 2011-11-30 Novartis Ag Pyrrolopyridine derivatives and their use as crth2 antagonists
BRPI0512634A (pt) 2004-06-28 2008-03-25 Incyte Corp 3-aminociclopentanocarboxamidas como moduladores de receptores de quimiocinas
AU2005260013A1 (en) 2004-06-28 2006-01-12 Incyte Corporation 3-aminocyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors
NZ554211A (en) 2004-09-29 2010-10-29 Portola Pharm Inc Substituted 2H-1,3-Benzoxazin-4(3H)-ones
BRPI0517272A (pt) 2004-10-29 2008-10-07 Tibotec Pharm Ltd derivados de pirimidina bicìclicos de inibição de hiv
EP1841760B1 (en) 2004-12-30 2011-08-10 Exelixis, Inc. Pyrimidine derivatives as kinase modulators and method of use
WO2006076706A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Cinnamide and hydrocinnamide derivatives with raf-kinase inhibitory activity
CN101180275B (zh) 2005-02-25 2014-09-10 瑟瑞耐克斯有限公司 四氢吲哚酮和四氢吲唑酮衍生物
US7470693B2 (en) 2005-04-21 2008-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Oxalamide derivatives as kinase inhibitors
US7931909B2 (en) 2005-05-10 2011-04-26 Allergan, Inc. Ocular therapy using alpha-2 adrenergic receptor compounds having enhanced anterior clearance rates
DE102005023943A1 (de) 2005-05-20 2006-11-23 Grünenthal GmbH Pentafluorsulfanyl-substituierte Verbindung und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US8193206B2 (en) 2005-06-14 2012-06-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Pyrimidine compounds
US20060281712A1 (en) 2005-06-14 2006-12-14 Chi-Feng Yen Pyrimidine compounds
FR2889189A1 (fr) 2005-07-28 2007-02-02 Cerep Sa Composes derives d'hydantoine et leur utilistion en tant qu'antagonistes de mchr-1
WO2007021941A2 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Icagen, Inc. Inhibitors of voltage-gated sodium channels
JP2009509932A (ja) 2005-09-07 2009-03-12 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｐａｒ活性化合物
JP4531027B2 (ja) 2005-09-29 2010-08-25 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
JP2007126551A (ja) 2005-11-02 2007-05-24 Fujifilm Corp 蛍光性重合体微粒子、蛍光検出キット及び蛍光検出方法
GB0525337D0 (en) 2005-12-13 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
US7465795B2 (en) 2005-12-20 2008-12-16 Astrazeneca Ab Compounds and uses thereof
NL2000323C2 (nl) 2005-12-20 2007-11-20 Pfizer Ltd Pyrimidine-derivaten.
MEP1008A (xx) 2005-12-21 2010-02-10 Incyte Corp 3-aminociklopentankarboksamidi kao modulatori receptora hemokina
EP1979325A1 (en) 2006-01-11 2008-10-15 AstraZeneca AB Morpholino pyrimidine derivatives and their use in therapy
JP2007186580A (ja) 2006-01-12 2007-07-26 Fujifilm Corp 重合体粒子、蛍光性重合体微粒子、重合体微粒子の製造方法、蛍光性重合体微粒子の製造方法、蛍光検出キット及び蛍光検出方法
UY30117A1 (es) 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compuesto amina trisustituido
FR2897061B1 (fr) 2006-02-03 2010-09-03 Sanofi Aventis Derives de n-heteroaryl-carboxamides tricycliques contenant un motif benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique.
US8088795B2 (en) 2006-03-22 2012-01-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Cyclic-alkylamine derivatives as inhibitors of the interaction between MDM2 and p53
AR060403A1 (es) 2006-04-12 2008-06-11 Sanofi Aventis Compuestos de amino- pirimidina 2,6- sustituidos -4- monosustituidos como antagonistas del receptor de prostaglandina d2
WO2008005368A2 (en) 2006-06-30 2008-01-10 Abbott Laboratories Piperazines as p2x7 antagonists
US8222256B2 (en) 2006-07-05 2012-07-17 Exelixis, Inc. Methods of using IGFIR and ABL kinase modulators
US20080021063A1 (en) 2006-07-18 2008-01-24 Kazantsev Aleksey G Compositions and methods for modulating sirtuin activity
EP2057129A1 (en) 2006-08-24 2009-05-13 AstraZeneca AB Morpholino pyrimidine derivatives useful in the treatment of proliferative disorders
CA2660758A1 (en) 2006-08-24 2008-02-27 Astrazeneca Ab Morpholino pyrimidine derivatives useful in the treatment of proliferative disorders
JP4776473B2 (ja) 2006-08-25 2011-09-21 株式会社ミツトヨ 光軸偏向型レーザ干渉計、その校正方法、補正方法、及び、測定方法
JP2008074892A (ja) 2006-09-19 2008-04-03 Fujifilm Corp 蛍光性重合体微粒子セット、蛍光検出用複合体セット、蛍光性重合体微粒子組成物及び蛍光検出方法
GB0625196D0 (en) 2006-12-18 2007-01-24 7Tm Pharma As Modulators of cannabinoid receptor
EP2137158A4 (en) 2007-02-28 2012-04-18 Methylgene Inc LOW-MOLECULAR INHIBITORS OF PROTEINARGININE METHYLTRANSFERASES (PRMTS)
CN101675041A (zh) 2007-03-20 2010-03-17 沃泰克斯药物股份有限公司 用作激酶抑制剂的氨基嘧啶类化合物
EP2014657A1 (de) * 2007-06-21 2009-01-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Diaminopyrimidine als Modulatoren des EP2-Rezeptors
CN101801963A (zh) 2007-07-09 2010-08-11 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗增殖性疾病的三取代的嘧啶衍生物
AR067478A1 (es) 2007-07-09 2009-10-14 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de morfolina pirimidina
US20100261723A1 (en) 2007-07-09 2010-10-14 Astrazeneca Ab Trisubstituted pyrimidine derivatives for the treatment of proliferative diseases
EA018708B1 (ru) 2007-07-09 2013-10-30 Астразенека Аб ПРОИЗВОДНЫЕ МОРФОЛИНОПИРИМИДИНА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ, СВЯЗАННЫХ С mTOR КИНАЗОЙ И/ИЛИ PI3K
CL2008000090A1 (es) 2007-07-13 2009-01-16 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de piridina; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso como inhibidores del receptor p2y 12 para tratar un trastorno de agragacion de plaquetas.
CA2697147A1 (en) 2007-07-26 2009-02-05 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1
AU2008317057B8 (en) 2007-10-22 2014-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic Heterocycle Derivatives and their use as modulators of the activity of GPR119
WO2009086303A2 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
WO2009079683A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 The University Of Sydney Translocator protein ligands
FR2926556B1 (fr) 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives de carboxamides n-azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2250998B1 (en) 2008-02-08 2016-04-13 Shiseido Company, Ltd. Skin whitening agent and external preparation for the skin
ES2601518T3 (es) 2008-02-12 2017-02-15 Dow Agrosciences Llc Composiciones plaguicidas
EP2262783A2 (en) 2008-02-21 2010-12-22 Sanofi-Aventis Covalently binding imaging probes
AU2009232721B2 (en) 2008-03-31 2013-02-14 Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha Pyrimidine derivative having cell protecting effect and uses thereof
CA2719515C (en) 2008-04-18 2013-11-05 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. A novel benzoxazine benzimidazole derivative, a pharmaceutical composition comprising the same, and a use thereof
EP2291373B1 (en) 2008-05-01 2013-09-11 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2296653B1 (en) 2008-06-03 2016-01-27 Intermune, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
MX2010014572A (es) 2008-06-27 2011-03-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
JP2010030970A (ja) 2008-07-31 2010-02-12 Bayer Cropscience Ag 殺虫性ベンゼンジカルボキサミド誘導体
EP2326627A1 (en) 2008-08-20 2011-06-01 Schering Corporation Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
EP2326626B1 (en) 2008-08-20 2013-10-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Ethenyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
WO2010022125A1 (en) 2008-08-20 2010-02-25 Schering Corporation Ethynyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
GB0815369D0 (en) 2008-08-22 2008-10-01 Summit Corp Plc Compounds for treatment of duchenne muscular dystrophy
WO2010036316A1 (en) 2008-09-24 2010-04-01 Yangbo Feng Urea and carbamate compounds and analogs as kinase inhibitors
US20100216827A1 (en) 2008-10-21 2010-08-26 Metabolex, Inc. Aryl gpr120 receptor agonists and uses thereof
GB2465405A (en) 2008-11-10 2010-05-19 Univ Basel Triazine, pyrimidine and pyridine analogues and their use in therapy
CN102245024A (zh) 2008-12-17 2011-11-16 维尔制药公司 二酰甘油酰基转移酶抑制剂
JP5452617B2 (ja) 2009-01-08 2014-03-26 キュリス，インコーポレイテッド 亜鉛結合部分を有するホスホイノシチド３−キナーゼインヒビター
US8372642B2 (en) 2009-02-27 2013-02-12 Cellular Dynamics International, Inc. Differentiation of pluripotent cells
WO2010100127A1 (en) 2009-03-04 2010-09-10 Novartis Ag Disubstituted imidazole derivatives as modulators of raf kinase
CA2756808A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Arqule, Inc. Substituted indolo-piperidine compounds
EP2414348B1 (en) 2009-04-03 2013-11-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic piperidine and piperazine derivatives as gpcr modulators for the treatment of obesity, diabetes and other metabolic disorders
WO2010120994A2 (en) 2009-04-17 2010-10-21 Wyeth Llc Ureidoaryl-and carbamoylaryl-morpholino- pyrimidine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their synthesis
US9186353B2 (en) 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain
CN102482277B (zh) 2009-05-05 2017-09-19 达纳-法伯癌症研究所有限公司 表皮生长因子受体抑制剂及治疗障碍的方法
WO2010135470A1 (en) 2009-05-19 2010-11-25 Intermune, Inc. Pifenidone derivatives for treating bronchial asthma
UA108208C2 (xx) 2009-08-07 2015-04-10 Пестицидні композиції
EP2467142B1 (en) 2009-08-17 2016-09-21 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center 2-(Pyrimidin-5-yl)-thiopyrimidine derivatives as Hsp70 and Hsc70 modulators for the treatment of proliferative disorders
US9029359B2 (en) 2009-09-04 2015-05-12 Biogen Idec Ma, Inc. Heteroaryl Btk inhibitors
NZ598985A (en) 2009-09-04 2013-07-26 Biogen Idec Inc Bruton's tyrosine kinase inhibitors
MX2012004577A (es) 2009-10-19 2012-06-13 Synta Pharmaceuticals Corp Combinacion de terapia contra el cancer con compuestos inhibidores de hsp90.
KR20110049217A (ko) 2009-11-04 2011-05-12 다우어드밴스드디스플레이머티리얼 유한회사 신규한 유기 발광 화합물 및 이를 채용하고 있는 유기 전계 발광 소자
US8476225B2 (en) 2009-12-04 2013-07-02 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
EA201200917A1 (ru) 2009-12-18 2012-12-28 Эктивсайт Фармасьютикалз, Инк. Пролекарства ингибиторов плазменного калликреина
WO2011078143A1 (ja) 2009-12-22 2011-06-30 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
EP2529238A4 (en) 2010-01-28 2014-10-08 The Regents Of The University Of Michigan HANGING DRIPPING DEVICES, SYSTEMS AND / OR METHODS
WO2011105572A1 (ja) 2010-02-26 2011-09-01 持田製薬株式会社 新規ヘテロアリール誘導体
AU2011227417A1 (en) 2010-03-16 2012-10-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted pyrimidines as prostaglandin D2 receptor antagonists
MX2012013196A (es) 2010-05-12 2013-03-22 Abbvie Inc Inhibidores de pirrolopiridina y pirrolopirimidina de cinasas.
WO2011143129A1 (en) 2010-05-13 2011-11-17 Amgen Inc. Nitrogen- heterocyclic compounds as phosphodiesterase 10 inhibitors
WO2011153553A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for kinase inhibition
CA2812091C (en) 2010-09-14 2020-03-24 Exelixis, Inc. Inhibitors of pi3k-delta and methods of their use and manufacture
KR101916481B1 (ko) 2010-09-29 2018-11-07 인터벳 인터내셔널 비.브이. Ｎ-헤테로아릴 화합물
PL2621923T3 (pl) 2010-09-29 2017-08-31 Intervet International B.V. Związki n-heteroarylu z mostkami cyklicznymi do leczenia chorób pasożytniczych
JP5809157B2 (ja) 2010-10-08 2015-11-10 持田製薬株式会社 環状アミド誘導体
DE102010050558A1 (de) 2010-11-05 2012-05-10 Merck Patent Gmbh 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridinderivate
US8729102B2 (en) 2010-11-30 2014-05-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Bicyclic compound
WO2012074022A1 (ja) 2010-12-01 2012-06-07 旭硝子株式会社 イリジウムカチオン錯体および発光組成物
CA2825905C (en) 2011-01-26 2019-06-04 University Of Rochester Small molecule rnase inhibitors and methods of use
RU2013142648A (ru) 2011-03-16 2015-04-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг 6,5-гетероцикл пропаргиловые спирты и их применения
US8691861B2 (en) 2011-04-13 2014-04-08 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein
WO2012147890A1 (ja) 2011-04-27 2012-11-01 持田製薬株式会社 新規アゾール誘導体
US9072758B2 (en) 2011-04-28 2015-07-07 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic amide derivative
SG10201604304RA (en) 2011-05-27 2016-07-28 Probiodrug Ag Radiolabelled glutaminyl cyclase inhibitors
CA2837481A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Substituted aliphanes, cyclophanes, heteraphanes, heterophanes, hetero-heteraphanes and metallocenes useful for treating hcv infections
EP2554544A1 (en) 2011-08-01 2013-02-06 Almirall, S.A. Pyridin-2(1h)-one derivatives as jak inhibitors
WO2013019824A2 (en) 2011-08-02 2013-02-07 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
WO2013022766A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Flynn Gary A Preparation and methods of use for ortho-aryl 5- membered heteroaryl-carboxamide containing multi-targeted kinase inhibitors
CA2847563A1 (en) 2011-09-09 2013-03-14 New York University Amido compounds as ror.gamma.t modulators and uses thereof
EP2763533B1 (en) 2011-10-06 2021-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl pde10 inhibitors
UA111640C2 (uk) 2011-11-08 2016-05-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг ПОХІДНІ [1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-d]ПІРИМІДИНУ ЯК АГОНІСТИ КАНАБІНОЇДНОГО РЕЦЕПТОРА 2
CA2859370C (en) 2011-12-16 2021-01-26 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compounds and methods for the prevention and treatment of tumor metastasis and tumorigenesis
CN103159738B (zh) 2011-12-19 2016-09-07 上海泓博智源医药股份有限公司 炔基桥连的杂芳香化合物及其应用
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
WO2013117649A1 (en) 2012-02-10 2013-08-15 Galapagos Nv Imidazo [4, 5 -c] pyridine derivatives useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
AU2013230881A1 (en) 2012-03-07 2014-10-30 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Selective histone deactylase 6 inhibitors
JP6182593B2 (ja) 2012-04-20 2017-08-16 アドヴィーナス セラピューティクス リミテッド 置換ヘテロ二環化合物、組成物及び医薬並びにそれらの用途
CN102786512A (zh) 2012-05-31 2012-11-21 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 N-芳基不饱和稠环叔胺类化合物及其制备方法和抗肿瘤应用
JP2014078482A (ja) 2012-06-08 2014-05-01 Fujifilm Corp 非水電解液二次電池および非水電解液
RU2015102537A (ru) 2012-06-28 2016-08-20 Эббви Инк. Цианогуанидины и их применение в качестве противовирусных средств
WO2014011911A2 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
EP2875015A1 (en) 2012-07-23 2015-05-27 Merck Patent GmbH Ligands and their preparation
MY171710A (en) 2012-07-24 2019-10-24 Nissan Chemical Ind Ltd Culture medium composition, and method for culturing cell or tissue using said composition
JP6276762B2 (ja) 2012-08-02 2018-02-07 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ キナーゼ阻害剤として活性な置換ピロール類
US9822342B2 (en) 2013-05-14 2017-11-21 Kyoto University Method of efficiently inducing cardiomyocytes
CA2921948C (en) 2013-09-04 2019-11-19 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Method for preparing pluripotent stem cells
CN103588795A (zh) 2013-11-27 2014-02-19 中国科学院福建物质结构研究所 一类离子型一价铜发光配合物及其应用
SG10202003061SA (en) 2014-02-25 2020-05-28 Corning Inc Device for fabricating spheroid, and spheroid recovery method and manufacturing method
TWI700283B (zh) 2014-08-04 2020-08-01 德商拜耳製藥公司 ２-(嗎啉-４-基)-１,７-萘啶
WO2016020295A1 (en) 2014-08-04 2016-02-11 Nuevolution A/S Optionally fused heterocyclyl-substituted derivatives of pyrimidine useful for the treatment of inflammatory, metabolic, oncologic and autoimmune diseases
RU2706007C2 (ru) 2014-11-21 2019-11-13 Акарна Терапьютикс, Лтд. Конденсированные бициклические соединения для лечения заболевания
SG10201809428UA (en) 2014-11-21 2018-11-29 Merck Sharp & Dohme Insulin receptor partial agonists
US9695280B2 (en) 2015-03-03 2017-07-04 Ricoh Co., Ltd. Methods for solid freeform fabrication

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014015830A1 (en) * 2012-07-27 2014-01-30 Hutchison Medipharma Limited Novel heteroaryl and heterocycle compounds, composition and methods thereof
WO2014015675A1 (en) * 2012-07-27 2014-01-30 Hutchison Medipharma Limited Novel heteroaryl and heterocycle compounds, compositions and methods
WO2014015523A1 (en) * 2012-07-27 2014-01-30 Hutchison Medipharma Limited Novel heteroaryl and heterocycle compounds, compositions and methods
EA201590281A1 (ru) * 2012-07-27 2015-07-30 Хатчисон Медифарма Лимитед Новые гетероарильные и гетероциклические соединения, их композиции и способы

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ma, Y. et al. Combinatorial Synthesis of Substituted Biaryls and Heterocyclic Arylamines. Journal of Combinatorial Chemistry, 2004, 6(3), 426-430. *
Ma, Y. et al. Combinatorial Synthesis of Substituted Biaryls and Heterocyclic Arylamines. Journal of Combinatorial Chemistry, 2004, 6(3), 426-430. Wu, Z. et al. Discovery of aminoheterocycles as potent and brain penetrant prolylcarboxypeptidase inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22(4), 1727-1730. *
Wu, Z. et al. Discovery of aminoheterocycles as potent and brain penetrant prolylcarboxypeptidase inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22(4), 1727-1730. *

Also Published As

Publication number Publication date
MA40552A (fr) 2021-05-19
WO2016020288A1 (en) 2016-02-11
MY194204A (en) 2022-11-21
AU2015299149B2 (en) 2020-02-27
CN106661002A (zh) 2017-05-10
PH12017500163A1 (en) 2017-07-10
CO2017002160A2 (es) 2017-05-19
RU2719422C2 (ru) 2020-04-17
DK3177612T3 (da) 2022-05-16
SI3177612T1 (sl) 2022-09-30
RU2017104614A3 (ru) 2019-02-28
IL250324B (en) 2020-07-30
KR102523430B1 (ko) 2023-04-19
BR112017002217A2 (pt) 2018-01-16
ES2911707T3 (es) 2022-05-20
RS63190B1 (sr) 2022-06-30
CR20170077A (es) 2017-06-26
AU2015299149A1 (en) 2017-03-09
KR20170032470A (ko) 2017-03-22
EP3177612A1 (en) 2017-06-14
JP2017523192A (ja) 2017-08-17
GT201700023A (es) 2019-06-10
JP7091596B2 (ja) 2022-06-28
MX2017001554A (es) 2017-07-24
CA2957046A1 (en) 2016-02-11
AU2015299142B2 (en) 2020-05-07
RU2017104614A (ru) 2018-09-06
CN106661002B (zh) 2021-06-29
CL2017000270A1 (es) 2017-10-06
RU2017104612A (ru) 2018-09-17
AU2020213282A1 (en) 2020-08-27
ZA201700671B (en) 2023-11-29
HRP20220522T1 (hr) 2022-06-10
IL250324A0 (en) 2017-03-30
AU2020213282B2 (en) 2021-11-25
AU2015299142A1 (en) 2017-03-09
WO2016020295A1 (en) 2016-02-11
RU2017104612A3 (ru) 2019-03-01
MX2017001553A (es) 2017-07-24
US10689383B2 (en) 2020-06-23
US11254681B2 (en) 2022-02-22
CA2957048A1 (en) 2016-02-11
CN106573899A (zh) 2017-04-19
JP6624594B2 (ja) 2019-12-25
IL250325B (en) 2020-08-31
CR20170076A (es) 2017-06-26
JP2020023534A (ja) 2020-02-13
JP6604664B2 (ja) 2019-11-13
NZ766530A (en) 2023-09-29
US20200392140A1 (en) 2020-12-17
IL250325A0 (en) 2017-03-30
PE20170682A1 (es) 2017-06-15
CA2957048C (en) 2023-05-02
SG11201700777VA (en) 2017-02-27
KR20170031784A (ko) 2017-03-21
MY195016A (en) 2023-01-03
EP3177611A1 (en) 2017-06-14
NZ729137A (en) 2022-07-29
ZA201700672B (en) 2022-12-21
EP3177612B1 (en) 2022-02-23
IL275624A (en) 2020-08-31
NZ729138A (en) 2021-03-26
PH12017500164A1 (en) 2017-07-10
IL275624B (en) 2021-03-25
SG10202006053UA (en) 2020-07-29
US10683293B2 (en) 2020-06-16
JP2017523193A (ja) 2017-08-17
LT3177612T (lt) 2022-06-10
US20170327503A1 (en) 2017-11-16
CN106573899B (zh) 2021-04-06
EP3177611B1 (en) 2021-10-06
CA2957046C (en) 2022-11-15
PE20170684A1 (es) 2017-06-15
BR112017002214A2 (pt) 2018-01-16
BR112017002214B1 (pt) 2023-03-07
SG11201700779RA (en) 2017-02-27
KR102538658B1 (ko) 2023-05-31
US20170342074A1 (en) 2017-11-30
CL2017000271A1 (es) 2017-10-06
PL3177612T3 (pl) 2022-08-08
CO2017002159A2 (es) 2017-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2734261C2 (ru) Необязательно конденсированные гетероциклилзамещенные производные пиримидина, пригодные для лечения воспалительных, метаболических, онкологических и аутоиммунных заболеваний
JP2016523974A (ja) Ｉｄｏ阻害剤
JP7352294B2 (ja) ムスカリン性アセチルコリン受容体ｍ４のアンタゴニスト
KR102588426B1 (ko) 치환 디히드로피롤로피라졸 유도체
TW201120042A (en) N-((1R,2S,5R)-5-(tert-butylamino)-2-((S)-3-(7-tert-butylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-ylamino)-2-oxopyrrolidin-1-yl)cyclohexyl)acetamide, a dual modulator of chemokine receptor activity, crystalline forms and processes
JP2010522156A (ja) ５−ＨＴ２ｃ作動薬としてのピリミド［４，５−ｄ］アゼピン誘導体
RU2815636C1 (ru) Необязательно конденсированные гетероциклил-замещенные производные пиримидина, пригодные для лечения воспалительных, метаболических, онкологических и аутоиммунных заболеваний
WO2022022846A1 (en) Novel vdac1 inhibitors
BR112017002217B1 (pt) Composto da fórmula (i), composição farmacêutica, e usos de um composto
CN116354961A (zh) 生长抑素受体5拮抗剂及其药物组合物及用途
CN115052478A (zh) Trpv4受体配体
NZ717556B2 (en) Spirocyclic compounds as tryptophan hydroxylase inhibitors