RU2815636C1 - Необязательно конденсированные гетероциклил-замещенные производные пиримидина, пригодные для лечения воспалительных, метаболических, онкологических и аутоиммунных заболеваний - Google Patents
Необязательно конденсированные гетероциклил-замещенные производные пиримидина, пригодные для лечения воспалительных, метаболических, онкологических и аутоиммунных заболеваний Download PDFInfo
- Publication number
- RU2815636C1 RU2815636C1 RU2020112917A RU2020112917A RU2815636C1 RU 2815636 C1 RU2815636 C1 RU 2815636C1 RU 2020112917 A RU2020112917 A RU 2020112917A RU 2020112917 A RU2020112917 A RU 2020112917A RU 2815636 C1 RU2815636 C1 RU 2815636C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- group
- alkyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 title claims abstract description 15
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title description 2
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 title 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 244
- 108091008773 RAR-related orphan receptors γ Proteins 0.000 claims abstract description 57
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 46
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 108091008731 RAR-related orphan receptors α Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 227
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 157
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 156
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 101
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 85
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 74
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 66
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 66
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 45
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 32
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 32
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 30
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 28
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 11
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 108091008778 RORγ2 Proteins 0.000 claims description 10
- 108091008730 RAR-related orphan receptors β Proteins 0.000 claims description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 8
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical group N1=CN=C2NC=CC2=C1 JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 6
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 6
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 102000016978 Orphan receptors Human genes 0.000 claims description 4
- 108070000031 Orphan receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 108091008779 RORγ1 Proteins 0.000 claims description 4
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 4
- 108090000064 retinoic acid receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 102000003702 retinoic acid receptors Human genes 0.000 claims description 4
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 claims description 4
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 claims description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 claims description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims description 3
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 claims description 3
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 34
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 abstract description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 15
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 abstract description 8
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 abstract 1
- -1 -OH Inorganic materials 0.000 description 163
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 115
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 85
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 79
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 76
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 70
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 57
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 46
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 44
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 44
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 38
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 34
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 34
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 34
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 32
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 28
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 25
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 25
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 25
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 21
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 19
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 17
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 108010001515 Galectin 4 Proteins 0.000 description 16
- 102100039556 Galectin-4 Human genes 0.000 description 16
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 14
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 13
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 13
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 12
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 12
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 12
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 12
- 238000003571 reporter gene assay Methods 0.000 description 12
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 11
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 11
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 11
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000005631 S-sulfonamido group Chemical group 0.000 description 10
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 10
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 9
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 9
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 9
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 9
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 9
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 9
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 9
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 8
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 8
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 8
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 8
- 125000005423 trihalomethanesulfonamido group Chemical group 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- 125000006716 (C1-C6) heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 7
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 7
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 7
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 7
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 7
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 7
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005152 trihalomethanesulfonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 6
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101000998146 Homo sapiens Interleukin-17A Proteins 0.000 description 5
- 102100033461 Interleukin-17A Human genes 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- FCKDAIHABVNEFH-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]cyclopropanamine Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1CNC1CC1 FCKDAIHABVNEFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 5
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 5
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 125000005458 thianyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 5
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PANGDCFLXUDHDI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2NCCC2=C1 PANGDCFLXUDHDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FGWQYOFZYWOBIU-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)N(C1=NC=NC(=C1F)F)CC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F Chemical compound C1(CC1)N(C1=NC=NC(=C1F)F)CC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F FGWQYOFZYWOBIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000000068 Th17 cell Anatomy 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N furo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=N1 YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004311 liver X receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000865 liver X receptors Proteins 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004929 pyrrolidonyl group Chemical group N1(C(CCC1)=O)* 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 4
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 4
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- KVHKWAZUPPBMLL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-[3-fluoro-4-[4-[[4-(pyridin-4-ylmethyl)piperazin-1-yl]methyl]phenyl]phenyl]propan-2-ol Chemical compound FC1=CC(C(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CN1CCN(CC=2C=CN=CC=2)CC1 KVHKWAZUPPBMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DDKYWWMTJDDHKO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(chloromethyl)phenyl]acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=C(CCl)C=C1 DDKYWWMTJDDHKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- MAGWTXVWICCIEJ-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1(CCOCC1)CNS(=O)(=O)C Chemical compound C(#N)C1(CCOCC1)CNS(=O)(=O)C MAGWTXVWICCIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 3
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MXMZCLLIUQEKSN-UHFFFAOYSA-N benzimidazoline Chemical compound C1=CC=C2NCNC2=C1 MXMZCLLIUQEKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 3
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 3
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 3
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 3
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N (4r)-6-[2-[2-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-6-phenylpyridin-3-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1CCC=1C(CC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N 0.000 description 2
- KMONYXIECSWHNO-UHFFFAOYSA-N (6-methylsulfonylpyridin-3-yl)methanamine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(CN)C=N1 KMONYXIECSWHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC=C2SN=NC2=C1 FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLLFVLKNXABYGI-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzoxadiazole Chemical compound C1=CC=C2ON=NC2=C1 SLLFVLKNXABYGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazepine Chemical compound S1N=CC=CC2=CC=CC=C12 FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCXLTWVZYXBHJS-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazepine Chemical compound O1N=CC=CC2=CC=CC=C12 ZCXLTWVZYXBHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPARLNRMYDSBNO-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodioxine Chemical compound C1=CC=C2OC=COC2=C1 HPARLNRMYDSBNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003970 1-benzazocines Chemical class 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODMMNALOCMNQJZ-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrolizine Chemical compound C1=CC=C2CC=CN21 ODMMNALOCMNQJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGFBEHFJSQBISW-UHFFFAOYSA-N 1h-cyclopenta[b]pyridine Chemical compound C1=CNC2=CC=CC2=C1 FGFBEHFJSQBISW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTFBFZBWUKWXID-UHFFFAOYSA-N 1h-cyclopenta[d]pyrimidine Chemical compound N1=CNC2=CC=CC2=C1 LTFBFZBWUKWXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2C=NNC2=C1 AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCJCULBSFIZKLM-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrido[3,2-c]diazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=NC=CC=C12 VCJCULBSFIZKLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=N1 XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCXUVTDDUYKZQR-UHFFFAOYSA-N 2-(5-cyanopyridin-2-yl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=C(C#N)C=N1 XCXUVTDDUYKZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJABRARBVZMEML-UHFFFAOYSA-N 2-(5-cyanopyridin-2-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(C#N)C=N1 UJABRARBVZMEML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAUDQBASERVUGM-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)pyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=NC=C(C=O)C=N1 GAUDQBASERVUGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSSRLHJWMBEUAF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(hydroxymethyl)phenyl]acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=C(CO)C=C1 SSSRLHJWMBEUAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine Chemical compound C1=CC=C2C=CNSC2=C1 UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2C=CNOC2=C1 CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHASOVNNKCSWPT-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrido[2,3-e]oxazine Chemical compound C1=CN=C2C=CNOC2=C1 SHASOVNNKCSWPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQEBRZKYXXZALY-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrido[2,3-e]thiazine Chemical compound C1=CN=C2C=CNSC2=C1 WQEBRZKYXXZALY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQMFHXCAROIIPN-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrido[2,3-h][1,2]benzothiazine Chemical compound C1=CC2=NC=CC=C2C2=C1C=CNS2 SQMFHXCAROIIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LATZNTJAPMNLAZ-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrimido[4,5-e]thiazine Chemical compound N1=CN=C2C=CNSC2=C1 LATZNTJAPMNLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONJRTQUWKRDCTA-UHFFFAOYSA-N 2h-thiochromene Chemical compound C1=CC=C2C=CCSC2=C1 ONJRTQUWKRDCTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBHTTYDJRXOHHL-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-c]pyridazine Chemical compound N1=NC=CC2=C1N=NN2 CBHTTYDJRXOHHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPWNEKFMGCWNPR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiochromene Chemical compound C1=CC=C2CCCSC2=C1 WPWNEKFMGCWNPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INKSBOBJGZMVTL-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)cyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound NCC1CC(C(O)=O)C1 INKSBOBJGZMVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOLNSECVOZFNLU-UHFFFAOYSA-N 3h-1,2-benzoxathiole Chemical compound C1=CC=C2CSOC2=C1 ZOLNSECVOZFNLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQKOJKCYBNUFLU-UHFFFAOYSA-N 4,5,6-trifluoropyrimidine Chemical compound FC1=NC=NC(F)=C1F AQKOJKCYBNUFLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBGRPDKXLBVVTR-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-1-methylsulfonylpiperidin-4-ol Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(O)(CN)CC1 OBGRPDKXLBVVTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEOBZEOPTQQELP-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C=O)C=C1 BEOBZEOPTQQELP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPTCCCTWWAUJRK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1C=CN2 BPTCCCTWWAUJRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAAGJNOLRRDQFB-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-methylsulfonylpiperidine-4-carbonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(O)(C#N)CC1 AAAGJNOLRRDQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMWDLVRYRPUQOL-UHFFFAOYSA-N 5-(aminomethyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound NCC1=CN=C(N)N=C1 HMWDLVRYRPUQOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFTVJMFWJUFBNO-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical compound C1=CN=C2NC=CC2=N1 HFTVJMFWJUFBNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDOPAZIWBAHVJB-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2NC=CC2=N1 KDOPAZIWBAHVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXOJHQYYFBTYTR-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-fluoropyridine-3-carbonitrile Chemical compound NC1=NC=C(C#N)C=C1F PXOJHQYYFBTYTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHQVXPYZZSPBHC-UHFFFAOYSA-N 6h-thiopyrano[3,2-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2C=CCSC2=C1 PHQVXPYZZSPBHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCDMBTCSHSROMD-UHFFFAOYSA-N 7h-thieno[3,2-c]diazepine Chemical compound C1=CN=NC2=CCSC2=C1 CCDMBTCSHSROMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 239000005964 Acibenzolar-S-methyl Substances 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- GAJGKKSAFFKORC-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)N(C1=C(C(=NC=N1)NCC1CC(C1)C(=O)O)F)CC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F Chemical compound C1(CC1)N(C1=C(C(=NC=N1)NCC1CC(C1)C(=O)O)F)CC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F GAJGKKSAFFKORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N CH2-hydantoin Natural products O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPYLVILSQLPLKF-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)NC1=NC=C(C=C1F)C#N Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=NC=C(C=C1F)C#N QPYLVILSQLPLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUWSFCANFGJRQN-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)NC1=NC=C(C=C1F)CN Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=NC=C(C=C1F)CN ZUWSFCANFGJRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- KVACVYNKSFYMBX-UHFFFAOYSA-N ClC=1C2=C(N=CN=1)N(C=C2)CC1=CC=C(C=C1)CC(=O)N Chemical compound ClC=1C2=C(N=CN=1)N(C=C2)CC1=CC=C(C=C1)CC(=O)N KVACVYNKSFYMBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- KHZPFUSMWAIGMJ-UHFFFAOYSA-N FC(C1=NC=C(C=N1)CNC1CC1)(F)F Chemical compound FC(C1=NC=C(C=N1)CNC1CC1)(F)F KHZPFUSMWAIGMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 101000686034 Homo sapiens Nuclear receptor ROR-gamma Proteins 0.000 description 2
- 101001093899 Homo sapiens Retinoic acid receptor RXR-alpha Proteins 0.000 description 2
- 235000000177 Indigofera tinctoria Nutrition 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102100030703 Interleukin-22 Human genes 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPWSCCOAAYOAKW-UHFFFAOYSA-N N1N=NN=C1CC1CCC(CC1)CN Chemical compound N1N=NN=C1CC1CCC(CC1)CN KPWSCCOAAYOAKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPICNRYVDWYXDE-UHFFFAOYSA-N N1N=NN=C1CC1CCC(CC1)CNC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound N1N=NN=C1CC1CCC(CC1)CNC(OC(C)(C)C)=O NPICNRYVDWYXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPYPWZQGJUTHFV-UHFFFAOYSA-N NCC=1C=CC(=NC1)CC(=O)N Chemical compound NCC=1C=CC(=NC1)CC(=O)N UPYPWZQGJUTHFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 2
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical class C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical class C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008680 RAR-related orphan receptors Proteins 0.000 description 2
- 108091008554 ROR receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 2
- 102100035178 Retinoic acid receptor RXR-alpha Human genes 0.000 description 2
- 102100023606 Retinoic acid receptor alpha Human genes 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100028702 Thyroid hormone receptor alpha Human genes 0.000 description 2
- YIIOTOBXQVQGSV-UHFFFAOYSA-N [1,3]dioxolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2OCOC2=C1 YIIOTOBXQVQGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACNORCPEAPJSND-UHFFFAOYSA-N [1,3]dioxolo[4,5-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2OCOC2=C1 ACNORCPEAPJSND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFIHKLWVLPBMIQ-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[5,4-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2SC=NC2=C1 WFIHKLWVLPBMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- HAVZTGSQJIEKPI-UHFFFAOYSA-N benzothiadiazine Chemical compound C1=CC=C2C=NNSC2=C1 HAVZTGSQJIEKPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N chembl2036808 Chemical compound C12=NC(NCCCC)=NC=C2C(C=2C=CC(F)=CC=2)=NN1C[C@H]1CC[C@H](N)CC1 OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N 0.000 description 2
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229940125872 compound 4d Drugs 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical class CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 2
- OSVXSBDYLRYLIG-UHFFFAOYSA-N dioxidochlorine(.) Chemical compound O=Cl=O OSVXSBDYLRYLIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005411 dithiolanyl group Chemical group S1SC(CC1)* 0.000 description 2
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 2
- 208000012997 experimental autoimmune encephalomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- ZTYYDUBWJTUMHW-UHFFFAOYSA-N furo[3,2-b]furan Chemical compound O1C=CC2=C1C=CO2 ZTYYDUBWJTUMHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUQAECQBUNODQP-UHFFFAOYSA-N furo[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2OC=CC2=N1 JUQAECQBUNODQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004474 heteroalkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 102000047214 human RORC Human genes 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940097275 indigo Drugs 0.000 description 2
- COHYTHOBJLSHDF-UHFFFAOYSA-N indigo powder Natural products N1C2=CC=CC=C2C(=O)C1=C1C(=O)C2=CC=CC=C2N1 COHYTHOBJLSHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- IQZZFVDIZRWADY-UHFFFAOYSA-N isocoumarin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC=CC2=C1 IQZZFVDIZRWADY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- LLDQUDYCTIKKFV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(hydroxymethyl)phenyl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(CO)C=C1 LLDQUDYCTIKKFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 208000008795 neuromyelitis optica Diseases 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- XYEVREOOMFVLLS-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-c]diazepine Chemical class C1=CC=NN=C2C=NN=C21 XYEVREOOMFVLLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEYHFKBVNARCNE-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-b]pyrazine Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CN=C21 YEYHFKBVNARCNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=NC2=CC=CN=C21 BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOZPEVMCAKXSEY-UHFFFAOYSA-N pyrimido[5,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=NC=C21 JOZPEVMCAKXSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHOZZUICEDXVGD-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-d]imidazole Chemical compound C1=NC2=CC=NC2=N1 MHOZZUICEDXVGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 108091008726 retinoic acid receptors α Proteins 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- KSXPGASLEFGROT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[4-(hydroxymethyl)cyclohexyl]methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1CCC(CO)CC1 KSXPGASLEFGROT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 150000008634 thiazolopyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2SC=CC2=N1 RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 description 2
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 108091008763 thyroid hormone receptors α Proteins 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- OVCXRBARSPBVMC-UHFFFAOYSA-N triazolopyridine Chemical compound C=1N2C(C(C)C)=NN=C2C=CC=1C=1OC=NC=1C1=CC=C(F)C=C1 OVCXRBARSPBVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWBFPKPWMSWWEA-UHFFFAOYSA-O triazolopyrimidine Chemical compound BrC1=CC=CC(C=2N=C3N=CN[N+]3=C(NCC=3C=CN=CC=3)C=2)=C1 YWBFPKPWMSWWEA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009310 vitamin D receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050000156 vitamin D receptors Proteins 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- WCGUUGGRBIKTOS-GPOJBZKASA-N (3beta)-3-hydroxyurs-12-en-28-oic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C WCGUUGGRBIKTOS-GPOJBZKASA-N 0.000 description 1
- 125000000081 (C5-C8) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(O)=NC2=C1 SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005877 1,4-benzodioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical class CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,5-diazacycloundec-5-ene Chemical compound C1CCCCCC(CCCC1)N1CCCCCC=NCCC1 VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUGDSKDKCOFIQN-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(C(O)=O)CC1 SUGDSKDKCOFIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRCMXYXVAWHBTH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OCNC2=C1 HRCMXYXVAWHBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGLZXVNOHDUMRJ-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=C(C(F)(F)F)N=C1 RGLZXVNOHDUMRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPYSQDYLCWIDNJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(aminomethyl)phenyl]acetamide Chemical compound NCC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 YPYSQDYLCWIDNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSOGADJIIMVREB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrrolidine Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1NCCC1 GSOGADJIIMVREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLVGHFBUSGYCCG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(1-cyano-2-phenylethyl)acetamide Chemical compound NCC(=O)NC(C#N)CC1=CC=CC=C1 QLVGHFBUSGYCCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEUSFEKWVIFWTN-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound NC1=NC=C(C#N)C=N1 SEUSFEKWVIFWTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical class C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzoxazolinone Chemical compound C1=CC=C2OC(O)=NC2=C1 ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWSLLSXLURJCDF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound CC1=NCCN1 VWSLLSXLURJCDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEAVXMPFTQROEI-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrano[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2C=CCOC2=C1 FEAVXMPFTQROEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CCC2=C1 TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRLORWPBJZEGBX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2NCCOC2=C1 YRLORWPBJZEGBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYTKAOGAECWBMI-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)oxolan-3-ol Chemical compound NCC1(O)CCOC1 JYTKAOGAECWBMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZBWJYMCBPJTLR-UHFFFAOYSA-N 3-[[[6-[cyclopropyl-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]amino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]amino]methyl]oxolan-3-ol Chemical compound C1(CC1)N(C1=C(C(=NC=N1)NCC1(COCC1)O)F)CC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F NZBWJYMCBPJTLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VKOGKKXJOIMSPG-UHFFFAOYSA-N 3h-oxathiolo[4,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2COSC2=C1 VKOGKKXJOIMSPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRAFVYHNHMNOCQ-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)oxane-4-carbonitrile Chemical compound NCC1(C#N)CCOCC1 WRAFVYHNHMNOCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZEKNJGFCSHZID-UHFFFAOYSA-N 4-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1CCC(C(O)=O)CC1 AZEKNJGFCSHZID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- QRCGFTXRXYMJOS-UHFFFAOYSA-N 4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)COC2=C1 QRCGFTXRXYMJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLXASFJHUCKEHU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-fluoropyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Br)C=C1F QLXASFJHUCKEHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRLVPHGCEGTVLK-UHFFFAOYSA-N 5-cyanopyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C#N)C=N1 HRLVPHGCEGTVLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- DNCQSLMHJOVDNP-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfonyl-6-azaspiro[2.5]octan-2-amine Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC2(C(C2)N)CC1 DNCQSLMHJOVDNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCWUYKLVNZNIIM-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfonylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(C#N)C=N1 MCWUYKLVNZNIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXJWTBIPBFBGFV-UHFFFAOYSA-N 6h-pyrano[3,2-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2C=CCOC2=C1 LXJWTBIPBFBGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- ATVMZUMNPCXJSD-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)N(C1=C(C(=NC=N1)NCC1(CCOCC1)CC(=O)NCC(=O)OC(C)(C)C)F)CC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F Chemical compound C1(CC1)N(C1=C(C(=NC=N1)NCC1(CCOCC1)CC(=O)NCC(=O)OC(C)(C)C)F)CC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F ATVMZUMNPCXJSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNFTVARNFNTFQR-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)N(C1=NC=NC(=C1F)N)CC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F Chemical compound C1(CC1)N(C1=NC=NC(=C1F)N)CC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F KNFTVARNFNTFQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGIBFHCKYYVKSC-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)N(C=1C2=C(N=CN=1)N(C=C2)CC1=CC=C(C=C1)CC(=O)N)CC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F Chemical compound C1(CC1)N(C=1C2=C(N=CN=1)N(C=C2)CC1=CC=C(C=C1)CC(=O)N)CC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F GGIBFHCKYYVKSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDQSZZNIGHFKRB-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)NC1(NC=NC(=C1F)N)CC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F Chemical compound C1(CC1)NC1(NC=NC(=C1F)N)CC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F JDQSZZNIGHFKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- UMMLBFXERMATPO-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)N1CC2C(C1)C(CC2)N Chemical compound CS(=O)(=O)N1CC2C(C1)C(CC2)N UMMLBFXERMATPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCVNLFRSMEAMV-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)N1CC2CC2(C1)CN Chemical compound CS(=O)(=O)N1CC2CC2(C1)CN ZBCVNLFRSMEAMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JICBBTHXVXGJCT-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)N1CCC(CC1)C1(CC1)N Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(CC1)C1(CC1)N JICBBTHXVXGJCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKLPCZPLCPKAP-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)N1CCC2(C(C2)N)C1 Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC2(C(C2)N)C1 MEKLPCZPLCPKAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 239000004155 Chlorine dioxide Substances 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 238000011763 DBA/1J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHKMMFZULDJJMU-UHFFFAOYSA-N FC1=NC=NC(=C1F)N1C(CCC1)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F Chemical compound FC1=NC=NC(=C1F)N1C(CCC1)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F LHKMMFZULDJJMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVKDDXIGGXHIEG-UHFFFAOYSA-N FC1=NC=NC(NC2(CC2)C2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F)=C1F Chemical compound FC1=NC=NC(NC2(CC2)C2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F)=C1F YVKDDXIGGXHIEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 241000282418 Hominidae Species 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 101000801643 Homo sapiens Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 206010023198 Joint ankylosis Diseases 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- 206010053652 Limb deformity Diseases 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241000237852 Mollusca Species 0.000 description 1
- BLTBIXINOPUOIY-UHFFFAOYSA-N N-[4-(aminomethyl)phenyl]-1,1-difluoromethanesulfonamide hydrochloride Chemical compound Cl.NCc1ccc(NS(=O)(=O)C(F)F)cc1 BLTBIXINOPUOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016979 Other receptors Human genes 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 241000720974 Protium Species 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 102100033617 Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Human genes 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- SULFAMPNOKCMGK-CBLAIPOGSA-N [(1R,5S)-8-methylsulfonyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]methanamine Chemical compound CS(=O)(=O)N1[C@@H]2CC(C[C@H]1CC2)CN SULFAMPNOKCMGK-CBLAIPOGSA-N 0.000 description 1
- BFPLMTPHDFFMTG-UHFFFAOYSA-N [1,3]oxazolo[5,4-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2OC=NC2=C1 BFPLMTPHDFFMTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRIOKNPDCPJCOD-UHFFFAOYSA-N [1,3]oxazolo[5,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2OC=NC2=C1 BRIOKNPDCPJCOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXTLPDJYINUPDW-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]methanol Chemical compound OCC1=CN=C(C(F)(F)F)N=C1 OXTLPDJYINUPDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SESXZSLSTRITGO-UHFFFAOYSA-N [3-(bromomethyl)oxetan-3-yl]methanol Chemical compound OCC1(CBr)COC1 SESXZSLSTRITGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHAOZNVZXDWVBN-UHFFFAOYSA-N [O-]C(=O)C(F)(F)F.[NH3+]CC1CCC(Cc2nn[nH]n2)CC1 Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.[NH3+]CC1CCC(Cc2nn[nH]n2)CC1 JHAOZNVZXDWVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011256 aggressive treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001745 anti-biotin effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical class N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical class [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001719 carbohydrate derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 235000019398 chlorine dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125796 compound 3d Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical class C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001651 cyanato group Chemical group [*]OC#N 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005534 decanoate group Chemical class 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N deuterated chloroform Substances [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- LVXXABOOOIBPDV-UHFFFAOYSA-L dicesium 1,4-dioxane carbonate Chemical compound O1CCOCC1.C([O-])([O-])=O.[Cs+].[Cs+] LVXXABOOOIBPDV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- JYQLKKNUGGVARY-UHFFFAOYSA-N difluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)S(Cl)(=O)=O JYQLKKNUGGVARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000012997 ficoll-paque Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010651 grapefruit oil Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003106 haloaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical class CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000005237 imidazopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000899 immune system response Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 description 1
- 108010074109 interleukin-22 Proteins 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000008372 isochromenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001261 isocyanato group Chemical group *N=C=O 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001810 isothiocyanato group Chemical group *N=C=S 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000005210 lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000897 modulatory effect Effects 0.000 description 1
- LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M monosodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M 0.000 description 1
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004223 monosodium glutamate Substances 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- UTZGVRDIEIIAME-UHFFFAOYSA-N n-[4-(aminomethyl)phenyl]-1,1-difluoromethanesulfonamide Chemical compound NCC1=CC=C(NS(=O)(=O)C(F)F)C=C1 UTZGVRDIEIIAME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZITAJSKVGGJYHL-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(aminomethyl)oxan-4-yl]methyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NCC1(CN)CCOCC1 ZITAJSKVGGJYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001326 naphthylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005474 octanoate group Chemical class 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002516 postimmunization Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000029983 protein stabilization Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 210000000449 purkinje cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004944 pyrrolopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- LJPZHJUSICYOIX-UHFFFAOYSA-N quinolizidine Chemical compound C1CCCC2CCCCN21 LJPZHJUSICYOIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- DHUQOXVBXVNOER-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[[4-(difluoromethylsulfonylamino)phenyl]methyl]carbamate Chemical compound FC(S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=C1)CNC(OC(C)(C)C)=O)F DHUQOXVBXVNOER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXWQXBSQQHAGMG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(4-aminophenyl)methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC=C(N)C=C1 UXWQXBSQQHAGMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSHSAPVSNPCWLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[4-(cyanomethyl)cyclohexyl]methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1CCC(CC#N)CC1 DSHSAPVSNPCWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006090 thiamorpholinyl sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006089 thiamorpholinyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000858 thiocyanato group Chemical group *SC#N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940096998 ursolic acid Drugs 0.000 description 1
- PLSAJKYPRJGMHO-UHFFFAOYSA-N ursolic acid Natural products CC1CCC2(CCC3(C)C(C=CC4C5(C)CCC(O)C(C)(C)C5CCC34C)C2C1C)C(=O)O PLSAJKYPRJGMHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к соединениям, активным в отношении ядерных рецепторов, а именно к соединениям, которые модулируют активность RORα и/или RORγ. Соединения могут быть использованы для лечения и/или предупреждения воспалительных, метаболических и аутоиммунных заболеваний или нарушений. 17 з.п. ф-лы, 2 ил., 4 табл.
Description
Область техники
Аспекты и варианты осуществления, описанные в данном документе, относятся к соединениям, активным по отношению к ядерным рецепторам, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и способам лечения воспалительных, метаболических, онкологических и аутоиммунных заболеваний или нарушений с применением этих соединений.
Уровень техники
Ядерные рецепторы являются семейством факторов транскрипции, задействованных в регуляции физиологических функций, таких как дифференцировка клеток, эмбриональное развитие и физиология органов. Ядерные рецепторы также были идентифицированы в качестве важных патологических регуляторов в заболеваниях, таких как рак, диабет и аутоиммунные нарушения.
Примеры ядерных рецепторов включают ядерные орфанные рецепторы, связанные с рецептором ретиноевой кислоты (ROR). ROR содержат четыре основных домена: N-терминальный А/В домен, ДНК-связывающий домен, шарнирный домен и лиганд-связывающий домен. Полагают, что связывание лигандов с лиганд-связывающим доменом вызывает конформационные изменения в домене, приводящие к последующим эффектам. Существуют разные изоформы и эти изоформы отличаются только своим N-терминальным А/В доменом.
ROR состоят из трех членов, а именно ROR-альфа (RORα), ROR-бета (RORβ) и ROR-гамма (RORγ или RORc).
RORα экспрессируется во многих тканях, таких как клетки Пуркинье мозжечка, печень, тимус, скелетная мышца, кожа, легкое, жировая ткань и почка.
RORγ также имеет широкий профиль экспрессии и, как было недавно обнаружено, состоит из трех членов. На сегодняшний день для RORγ отмечено пять сплайс-вариантов, кодирующих две разные изоформы белка: RORγ1 и RORγ2 (RORγ2 также известен как RORγt). В основном RORγ используется для описания RORγ1 и/или RORγt. RORγ1 экспрессируется во многих тканях и преимущественно экспрессируется в почках, печени и скелетных мышцах. В отличие от этого, экспрессия RORγt ограничена лимфоидными органами, такими как тимус. RORγt был идентифицирован в качестве ключевого регулятора дифференцировки клеток Th17. Клетки Th17 являются разновидностью клеток Т-хелперов, которые преимущественно продуцируют цитокины IL-17A, IL-17F, IL-21 и IL-22. Было показано, что клетки Th17 и их продукты ассоциированы с патологией многих воспалительных и аутоиммунных нарушений у людей.
Таким образом существует доказательство, что RORα и RORγ играют роль в патогенезе многих заболеваний.
Было бы желательно обеспечить соединения, которые модулируют активность RORα и/или RORγ для применения в лечении воспалительных, метаболических и аутоиммунных заболеваний.
Краткое описание
В одном аспекте в данном документе предусматриваются соединения формулы (I)
или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, полиморфы и стереоизомеры, где:
Y представляет собой NR или О;
R представляет собой водород или замещенный или незамещенный С1-4алкил;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, галогена, замещенного или незамещенного С1-4алкила, замещенного или незамещенного С1-4алкокси и замещенного или незамещенного С2-4алкенила;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного или незамещенного С1-4алкила, замещенного или незамещенного С1-4алкокси, -CN и -ОН;
или R и R2 объединены с образованием замещенного или незамещенного конденсированного кольца; или R2 и R3a объединены с образованием замещенного или незамещенного конденсированного кольца;
R4a выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, замещенного или незамещенного С1-6алкила, замещенного или незамещенного C1-С6алкокси, замещенного или незамещенного С1-6алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арил-С1-6алкила, замещенного или незамещенного С3-С6циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероарила и замещенного или незамещенного гетероарил-С1-6алкила;
R4b выбран из группы, состоящей из водорода, оксо, галогена, -ОН, замещенного или незамещенного С1-4алкила, замещенного или незамещенного C1-4алкокси и -C(=O)R10;
R5 выбран из группы, состоящей из -(CR8R9)pOR12, -(CR8R9)p-CR13R14R15, -(CR8R9)p-C(=O)OR7 и -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9;
n и р представляют собой целые числа, независимо выбранные из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3 и 4;
R6a, R6b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного или незамещенного С1-6алкила, замещенного или незамещенного С1-6алкенила, замещенного или незамещенного С2-6алкинила, замещенного или незамещенного С1-6алкокси, замещенного или незамещенного С1-6гетероалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила, или R6a и R6b взяты вместе с образованием оксогруппы или кольцевой системы, выбранной из замещенного или незамещенного С1-6циклоалкила, замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила, или R6a и R13 взяты вместе с образованием кольцевой системы, выбранной из замещенного или незамещенного С3-6циклоалкила и замещенного или незамещенного С2-5гетероалициклила;
R7, R8, R9 и R12 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С1-6алкила, замещенного или незамещенного С3-6циклоалкила и замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила;
R10 выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-6алкокси, -ОН, -NH2, -NH(С1-6алкил), -N(С1-6алкил)2 и С3-7циклоалкила;
R13 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, -CN, -ОН, замещенного или незамещенного С1-6алкила, замещенного или незамещенного С1-6алкенила, замещенного или незамещенного С1-6алкокси, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила и -(CR8R9)p-C(=O)OR7, -(CR8R9)p-SO2R7, и -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9;
R14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного С1-6алкила, замещенного или незамещенного С3-6циклоалкила и замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила; или
R14 и R15 объединены с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила;
В представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из арила, гетероарила и С2-С9гетероалициклила;
R3a выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С1-6алкила, замещенного или незамещенного С1-6алкокси, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила и замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила;
R3b и R3c независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, -CN, замещенного или незамещенного С1-6алкила, замещенного или незамещенного С1-6алкокси, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила, -(CR8R9)p-C(=O)OR7 и -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9, или R3b и R3c объединены с образованием оксогруппы или кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила; или
R3b и R4a или R4b объединены с образованием конденсированного кольца, и где в случаях, когда R2 представляет собой водород, R1 не может представлять собой хлор, и при условии, что соединение не представляет собой
Согласно дополнительному аспекту R и R2 или R2 и R3a объединены с образованием конденсированного кольца. В другом аспекте R5 представляет собой -(CR8R9)p-C(=O)OR7 или -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9. В качестве альтернативы, R5 представляет собой -(CR8R9)p-CR13R14R15, где R14 и R15 объединены с образованием кольцевой системы.
Согласно другому аспекту в данном документе предусматривается фармацевтическая композиция, содержащая соединение вышеописанного в данном документе типа и по меньшей мере одно фармацевтическое приемлемое вспомогательное вещество.
Согласно еще одному аспекту вышеописанное в данном документе соединение или фармацевтическая композиция предназначены для применения в терапии.
Согласно другому аспекту вышеописанное в данном документе соединение или фармацевтическая композиция предназначены для применения в лечении и/или предупреждении воспалительных, метаболических и аутоиммунных заболеваний или нарушений.
В другом аспекте вышеописанное в данном документе соединение или фармацевтическая композиция предназначены для модуляции активности орфанного рецептора, связанного с рецептором ретиноевой кислоты (ROR).
Кроме того, преимущественные признаки различных вариантов осуществления определены в зависимых пунктах формулы изобретения и в нижеследующем подробном описании.
Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления
Определения
Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют такое же значение, что и обычно предполагаемое специалистом в данной области техники. Все патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации, упоминаемые в данном документе, включены посредством ссылки во всей своей полноте. В случае, когда существует несколько определений для термина в данном документе, преимуществом будут обладать приведенные в данном разделе, если не указано иное.
Как используется в данном документе, любая "R" группа(группы), как например, без ограничения, R1, R2; R3, R4, R5, R8, R9 и R10, представляют собой заместители, которые могут быть прикреплены к указанному атому. Неограничивающий перечень групп R включает без ограничения водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил и гетероалициклил. Если две группы "R" являются ковалентно связанными с одним и тем же атомом или со смежными атомами, то они могут быть "взяты вместе" или "объединены", как определено в данном документе, с образованием циклоалкильной, арильной, гетероарильной или гетероалициклильной группы. Например, без ограничения, если указано, что Ra и Rb в группе NRaRb "взяты вместе" или "объединены", это означает, что они ковалентно связаны друг с другом своими концевыми атомами с образованием кольца, которое включает азот:
Специалист в данной области техники легко поймет, что любая заданная группа, раскрытая в данном документе, может содержать дополнительный(дополнительные) атом(атомы) водорода, чем тот(те), обеспеченный(обеспеченные) R-группой, представляющей собой атом водорода, присоединенный к группе.
В случаях, когда группа описана как "незамещенная или замещенная", если она замещена, заместитель(заместители) (которые могут присутствовать один или несколько раз, как например, 1, 2, 3 или 4 раза) независимо выбраны из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, оксо, алкокси, арилокси, ацила, сложного эфира, О-карбокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галогена, карбонила, тиокарбонила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, нитро, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила, галогеналкокси, тригалогенметансульфонила, тригалогенметансульфонамидо и амино, в том числе моно- и дизамещенных аминогрупп, и их защищенных производных.
Если заместитель на группе считается "замещенным", то сам заместитель замещен одним или несколькими из указанных заместителей. Если упоминаемый заместитель является замещенным, это означает, что один или несколько атомов водорода на упоминаемом заместителе могут быть заменены группой(группами), отдельно и независимо выбранной(выбранными) из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, оксо, алкокси, арилокси, ацила, сложного эфира, О-карбокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галогена, карбонила, тиокарбонила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, нитро, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила, галогеналкокси, тригалогенметансульфонила, тригалогенметансульфонамидо и амино, в том числе моно- и дизамещенных аминогрупп, и их защищенных производных. Защитные группы, которые могут образовывать защищенные производные вышеупомянутых заместителей, известны специалисту в данной области техники, и их можно найти в источнике Greene and Wuts, Protective Groups in Organic синтез, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, которые таким образом включены посредством ссылки во всей своей полноте.
Как используется в данном документе, "от Cm до Cn", "Cm-Cn" или "Cm-n", причем "m" и "n" представляют собой целые числа, относится к количеству атомов углерода в соответствующей группе. То есть группа может содержать атомы углерода в количестве от "m" до "n", включительно. Таким образом, например, "C1-С6алкильная" группа относится ко всем алкильным группам, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, то есть СН3-, СН3СН2-, СН3СН2СН2-, (СН3)2СН-, СН3СН2СН2СН2-, СН3СН2СН(СН3)-, СН3СН(СН)3СН2-, СН3СН(СН)3СН2- и (СН3)3С-. Если "m" и "n" не обозначены применительно к группе, следует предполагать наиболее широкий диапазон, описанный в этих определениях.
Как используется в данном документе, "алкил" относится к группе на основе линейной или разветвленной углеводородной цепи, которая является полностью насыщенной (без двойных или тройных связей). Алкильная группа может иметь 1-20 атомов углерода (в случаях, когда он встречается в данном документе, численный диапазон, такой как "1-20" относится к каждому целому числу в заданном диапазоне; например, "1-20 атомов углерода" означает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атома углерода и т.д. до 20 атомов углерода включительно, хотя данное определение также охватывает случай использования термина "алкил", когда численный диапазон не обозначен). Алкильная группа также может представлять собой алкил среднего размера, имеющий 1-10 атомов углерода, как например, "С1-6". Алкильная группа также может представлять собой низший алкил, имеющий 1-4 атома углерода. Алкильная группа соединений может быть обозначена как "С1-С4алкил," "С1-4алкил" или аналогичные обозначения. Только в качестве примера, "С1-С4алкил" или "С1-4алкил" указывает на то, что в алкильной цепи присутствуют от одного до четырех атомов углерода, т.е. алкильная цепь выбрана из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил и трет-бутил. Типичные алкильные группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третичный бутил, пентил, гексил и т.п., но никоим образом не ограничиваются ими. Если они являются замещенными, замещающая группа(группы) представляет(представляют) собой одну или несколько групп, отдельно и независимо выбранных из алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, оксо, алкокси, арилокси, ацила, сложного эфира, О-карбокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галогена, карбонила, тиокарбонила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, нитро, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила, галогеналкокси, тригалогенметансульфонила, тригалогенметансульфонамидо и амино, в том числе моно- и дизамещенных аминогрупп, и их защищенных производных.
Как используется в данном документе, "алкенил" относится к алкильной группе, которая содержит в линейной или разветвленной углеводородной цепи одну или несколько двойных связей. Если присутствует более чем одна двойная связь, двойные связи могут быть сопряженными или несопряженными. Алкенильная группа может иметь 2-20 атомов углерода (в случаях, когда он встречается в данном документе, диапазон числовых значений, такой как "2-20", относится к каждому целому числу в заданном диапазоне; например, "2-20 атомов углерода" означает, что алкенильная группа может состоять из 2 атомов углерода, 3 атомов углерода, 4 атомов углерода и т.д., вплоть до и включая 20 атомов углерода, хотя данное определение также охватывает случай использования термина "алкенил", когда диапазон числовых значений не обозначен). Если она является замещенной, то замещающая(замещающие) группа(группы) представляет(представляют) собой одну или несколько групп, отдельно и независимо выбранных из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, оксо, алкокси, меркапто, алкилтио, циано, галогена, нитро, галогеналкила, галогеналкокси и амино, в том числе моно- и дизамещенных аминогрупп, и их защищенных производных.
Как используется в данном документе, "алкинил" относится к алкильной группе, которая содержит в линейной или разветвленной углеводородной цепи одну или несколько тройных связей. Алкинильная группа может иметь 2-20 атомов углерода (в случаях, когда он встречается в данном документе, диапазон числовых значений, такой как "2-20", относится к каждому целому числу в заданном диапазоне; например, "2-20 атомов углерода" означает, что алкинильная группа может состоять из 2 атомов углерода, 3 атомов углерода, 4 атомов углерода и т.д., вплоть до и включая 20 атомов углерода, хотя данное определение также охватывает случай использования термина "алкинил", когда диапазон числовых значений не обозначен). Алкинильная группа может быть незамещенной или замещенной. Если она является замещенной, заместитель(заместители) могут быть выбраны из таких же групп, раскрытых выше в отношении замещения алкенильной группы.
Как используется в данном документе, приставка "гетеро" может быть прикреплена к группе и относится к случаю, когда один или несколько атомов углерода и связанный(связанные) атом(атомы) водорода в прикрепленной группе были независимо заменены одинаковыми или отличающимися гетеромами, выбранными из азота, кислорода, фосфора и серы.
Как используется в данном документе, "гетероалкил" сам по себе или в комбинации с другим термином относится к линейной или разветвленной алкильной группе, состоящей из указанного количества атомов углерода, где один или несколько атомов углерода, как например, 1, 2, 3 или 4 атома углерода, и связанный(связанные) атом(атомы) водорода были независимо заменены одинаковыми или отличающимися гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы. Атом(атомы) углерода, подвергающийся(подвергающиеся) замене, может(могут) находиться посередине или на конце алкильной группы. Примеры гетероалкила включают без ограничения -S-алкил, -О-алкил, -NH-алкил, -алкилен-О-алкил и т.д.
Как используется в данном документе, "арил" относится к карбоциклическому кольцу (все атомы в его составе - углероды) или двум или более конденсированным кольцам (кольцам, у которых являются общими два смежных атома углерода), которые имеют полностью делокализованную пи-электронную систему. Примеры арильных групп включают без ограничения бензол, нафталин и азулен. Арильная группа может быть замещенной. Если он является замещенным, атомы водорода заменены замещающей группой(группами), которая(которые) представляет собой(представляют собой) одну или несколько групп, независимо выбранных из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, оксо, алкокси, арилокси, ацила, сложного эфира, О-карбокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галогена, карбонила, тиокарбонила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, нитро, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила, галогеналкокси, тригалогенметансульфонила, тригалогенметансульфонамидо и амино, в том числе моно- и дизамещенных аминогрупп, и их защищенных производных. Если она является замещенной, заместители на арильной группе могут образовывать неароматрическое кольцо, конденсированное с арильной группой, в том числе циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил и гетероциклил.
Как используется в данном документе, "гетероарил" относится к моноциклической или полициклической ароматической кольцевой системе (кольцевой системе с полностью делокализованной пи-электронной системой), в которой по меньшей мере один из атомов в кольцевой системе представляет собой гетероатом, то есть элемент, отличающийся от углерода, в том числе без ограничения азот, кислород и серу. Примеры моноциклического "гетероарила" включают без ограничения фуран, тиофен, фталазин, пиррол, оксазол, тиазол, имидазол, пиразол, изоксазол, изотиазол, триазол, тиадиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, тетразол и триазин. Примеры полициклического "гетероарила" включают без ограничения хинолин, изохинолин, хиназолин, хиноксалин, индол, пурины, бензофуран, бензотиофен, бензопираноны (например, кумарин, хромон и изокумарин). Гетероарил может быть замещенным. Если он является замещенным, атомы водорода заменены замещающей группой(группами), которая(которые) представляет собой(представляют собой) одну или несколько групп, независимо выбранных из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, оксо, алкокси, арилокси, ацила, сложного эфира, О-карбокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галогена, карбонила, тиокарбонила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, нитро, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила, галогеналкокси, тригалогенметансульфонила, тригалогенметансульфонамидо и амино, в том числе моно- и дизамещенных аминогрупп, и их защищенных производных. Если он является замещенным, то заместители на гетероарильной группе могут образовывать неароматическое кольцо, конденсированное с арильной группой, в том числе циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил и гетероциклил.
"Аралкил" или "арилалкил" представляет собой арильную группу, соединенную как заместитель через алкиленовую группу. Алкиленовая и арильная группа аралкила могут быть замещенными. Примеры включают без ограничения бензил, замещенный бензил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил и нафтилалкил. В некоторых случаях алкиленовая группа представляет собой группу низшего алкилена.
"Гетероаралкил" или "гетероарилалкил" представляет собой гетероарильную группу, соединенную как заместитель через алкиленовую группу. Алкиленовая и гетероарильная группа гетероаралкила могут быть замещенными. Примеры включают без ограничения 2-тиенилметил, 3-тиенилметил, фурилметил, тиенилэтил, пирролилалкил, пиридилалкил, изоксазолилалкил, пиразолилалкил и имидазолилалкил и их замещенные, а также бензоконденсированные аналоги. В некоторых случаях алкиленовая группа представляет собой группу низшего алкилена.
"Алкилен" представляет собой прикрепляющую группу с линейной цепью, образующую связи для соединения молекулярных фрагментов через их концевые атомы углерода. Алкилен может иметь 1-20 атомов углерода. Алкилен может также быть алкиленом среднего размера, имеющим 1-10 атомов углерода, таким как "С1-6". Алкилен также может быть низшим алкиленом, имеющим 1-4 атома углерода. Алкилен может быть обозначен как "С1-С4 алкилен", "С1-4 алкилен" или аналогичные обозначения. Неограничивающие примеры включают метиленовую (-СН2-), этиленовую (-СН2СН2-), пропиленовую (-СН2СН2СН2-) и бутиленовую (-(СН2)4-) группу. В случае метилена два соединенных фрагмента соединены с одним тем же атомом углерода. Группа низшего алкилена может быть замещенной.
Как используется в данном документе, "гетероалкилен" сам по себе или в комбинации с другим термином относится к алкиленовой группе, состоящей из указанного количества атомов углерода, в которых один или несколько из атомов углерода, как например, 1, 2, 3 или 4 атома углерода, независимо заменены одинаковыми или отличающимися гетероатомами, выбранными из кислорода, серы и азота. Примеры гетероалкилена включают без ограничения -СН2-O-, -СН2-СН2-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH2-NH-, -CH2-CH2-NH-, -CH2-CH2-CH2-NH-, -CH2-CH2-NH-CH2-, -O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-CH2-CH2- и т.п.
Как используется в данном документе, "алкилиден" относится к двухвалентной группе, такой как =CR'R'', которая прикреплена к одному углероду из другой группы, образуя двойную связь. Алкилиденовые группы включают без ограничения метилиден (=СН2) и этилиден (=СНСН3). Как используется в данном документе, "арилалкилиден" относится к алкилиденовой группе, в которых либо R', либо R'' представляет собой арильную группу. Алкилиденовая группа может быть замещенной.
Как используется в данном документе, "алкокси" относится к группе -OR, где R представляет собой алкил, например, метокси, этокси, н-пропокси, циклопропокси, 1-метилэтокси (изопропокси), н-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, амокси, трет-амокси и т.п. Алкокси может быть замещенным.
Как используется в данном документе, "алкилтио" относится к формуле -SR, где R представляет собой алкил, определенный выше, например, метилмеркапто, этилмеркапто, н-пропилмеркапто, 1-метилэтилмеркапто (изопропилмеркапто), н-бутилмеркапто, изо-бутилмеркапто, втор-бутилмеркапто, трет-бутилмеркапто и т.п. Алкилтио может быть замещенным.
Как используется в данном документе, "арилокси" и "арилтио" относится к RO- и RS-, в которой R представляет собой арил, который определен выше, например, фенокси, нафталенилокси, азуленилокси, антраценилокси, нафталенилтио, фенилтио и т.п. Как арилокси, так и арилтио могут быть замещенными.
Как используется в данном документе, "алкенилокси" относится к формуле -OR, где R представляет собой алкенил, определенный выше, например, винилокси, пропенилокси, н-бутенилокси, изо-бутенилокси, втор-пентенилокси, трет-пентенилокси и т.п. Алкенилокси может быть замещенным.
Как используется в данном документе, "ацил" относится к водороду, алкилу, алкенилу, алкинилу или арилу, соединенным, в качестве заместителя, через карбонильную группу. Примеры включают формил, ацетил, пропаноил, бензоил и акрил. Ацил может быть замещенным.
Как используется в данном документе, "циклоалкил" относится к полностью насыщенной (без двойных связей) моно- или полициклической углеводородной кольцевой системе. Если она состоит из двух или более колец, кольца могут быть соединены вместе посредством конденсации, соединения мостиковыми группами или спиро-соединения. Циклоалкильные группы могут варьировать от С3 до С10, например, от С3 до С6. Циклоалкильная группа может быть незамещенной или замещенной. Типичные циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п., но никоим образом не ограничиваются ими. Если она замещена, заместитель(заместители) может(могут) представлять собой алкил или выбраны из указанных выше в отношении замещения алкильной группы, если не указано иное. Если она является замещенной, заместители на циклоалкильной группе могут образовывать ароматическое кольцо, конденсированное с циклоалкильной группой, в том числе арил и гетероарил.
Как используется в данном документе, "циклоалкенил" относится к циклоалкильной группе, которая содержит одну или несколько двойных связей в кольце, хотя, если они присутствуют в количестве более чем одной, они не могут образовывать полностью делокализованную пи-электронную систему в кольце (иначе группа представляла бы собой "арил", который определен в данном документе). Если она состоит из двух или более колец, то кольца могут быть соединены вместе посредством конденсации, соединения мостиковыми группами или спиро-соединения. Циклоалкенильные группы могут варьировать от С3 до С10, например от С3 до С8 или от С5 до С10. Например, С3-8циклоалкенил включает С4-8циклоалкенил, С5-8циклоалкенил или С6-8циклоалкенил. Циклоалкенильная группа может быть незамещенной или замещенной. Если она является замещенной, заместитель(заместители) может(могут) представлять собой алкил или выбраны из групп, раскрытых выше в отношении замещения алкильной группы, если не указано иное. Если она является замещенной, заместители на циклоалкенильной группе могут образовывать ароматическое кольцо, конденсированное с циклоалкенильной группой, в том числе арил и гетероарил.
Как используется в данном документе, "циклоалкинил" относится к циклоалкильной группе, которая содержит одну или несколько тройных связей в кольце. Если она состоит из двух или более колец, кольца могут быть соединены вместе посредством конденсации, соединения мостиковыми группами или спиро-соединения. Циклоалкинильные группы могут иметь размер от С8 до С12. Циклоалкинильная группа может быть незамещенной или замещенной. Если она является замещенной, заместитель(заместители) может(могут) представлять собой алкил или выбраны из групп, раскрытых выше в отношении замещения алкильной группы, если не указано иное. Если она является замещенной, заместители на циклоалкинильной группе могут образовывать ароматическое кольцо, конденсированное с циклоалкинильной группой, в том числе арил и гетероарил.
Как используется в данном документе, "гетероалициклическая группа" или "гетероалициклил" относится к 3-18-членному кольцу, которое состоит из атомов углерода и из одного-пяти гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Гетероалициклические или гетероалициклильные группы могут варьировать от С2 до С10, в некоторых вариантах осуществления они могут варьировать от С2 до С9, и в других вариантах осуществления они могут варьировать от С2 до С8. "Гетероалициклическая группа" или "гетероалициклил" может представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может быть связана вместе посредством конденсации, соединения мостиковыми группами или спиро-соединения; и атомы азота, углерода и серы в "гетероалициклической группе" или "гетероалициклиле" могут быть окисленными; атом азота может быть кватернизированным; и кольца также могут содержать одну или несколько двойных связей при условии, что они не образуют полностью делокализованную пи-электронную систему во всех кольцах, примерами являются 2Н-бензо[b] [1,4]оксазин-3(4Н)-он, 3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин, 2,3-дигидробензо[d]оксазол, 2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол, индолин и 1,3-дигидро-2Н-бензо[d]имидазол-2-он, и бензо[d]оксазол-2(3Н)-он. Гетероалициклильные группы могут быть незамещенными или замещенными. Если они являются замещенными, заместитель(заместители) может(могут) представлять собой одну или несколько групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, оксо, алкокси, арилокси, ацила, сложного эфира, О-карбокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галогена, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, нитро, силила, галогеналкила, галогеналкокси, тригалогенметансульфонила, тригалогенметансульфонамидо и амино, в том числе моно- и дизамещенных аминогрупп, и их защищенных производных. Примеры таких "гетероалициклической группы" или "гетероалициклила" включают без ограничения азепинил, диоксоланил, имидазолинил, морфолинил, оксетанил, оксиранил, пиперидинил N-оксид, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, пиранил, 4-пиперидонил, пиразолидинил, 2-оксопирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тиаморфолинил, сульфоксид тиаморфолинила и сульфон тиаморфолинила. Если она является замещенной, заместители на гетероалициклильной группе могут образовывать ароматическое кольцо, конденсированное с гетероалициклильной группой, в том числе арил и гетероарил.
"(Циклоалкил)алкил" представляет собой циклоалкильную группу, соединенную как заместитель через алкиленовую группу. Алкилен и циклоалкил в (циклоалкил)алкиле могут быть замещенными. Примеры включают без ограничения циклопропилметил, циклобутилметил, циклопропилэтил, циклопропилбутил, циклобутилэтил, циклопропилизопропил, циклопентилметил, циклопентилэтил, циклогексилметил, циклогексилэтил, циклогептилметил и т.п. В некоторых случаях алкиленовая группа представляет собой группу низшего алкилена.
"(Циклоалкенил)алкил" представляет собой циклоалкенильную группу, соединенную как заместитель через алкиленовую группу. Алкилен и циклоалкенил в (циклоалкенил)алкиле могут быть замещенными. В некоторых случаях алкиленовая группа представляет собой группу низшего алкилена.
"(Циклоалкинил)алкил" представляет собой циклоалкинильную группу, соединенную как заместитель через алкиленовую группу. Алкилен и циклоалкинил в (циклоалкинил)алкиле могут быть замещенными. В некоторых случаях алкиленовая группа представляет собой группу низшего алкилена.
Как используется в данном документе, "атом галогена" или "галоген" относится к F (фтору), Cl (хлору), Br (брому) или I (йоду).
Как используется в данном документе, "галогеналкил" относится к алкильной группе, в которой один или несколько из атомов водорода заменены галогеном. Такие группы включают без ограничения хлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил и 1-хлор-2-фторметил, 2-фторизобутил. Галогеналкил может быть замещенным.
Как используется в данном документе, "галогеналкокси" относится к RO-группе, в которой R представляет собой галогеналкильную группу. Такие группы включают без ограничения хлорметокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси и 1-хлор-2-фторметокси, 2-фторизобутокси. Галогеналкокси может быть замещенным.
"О-карбокси" группа относится к "RC(=O)O-" группе, в которой R может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил, которые определены в данном документе. О-карбокси может быть замещенным.
"С-карбокси" группа относится к "-С(=O)или" группе, в которой R может быть таким же, как определено в отношении О-карбокси. С-карбокси может быть замещенным.
"Тригалогенметансульфонильная" группа относится к "X3CSO2-" группе, где X представляет собой галоген.
Изображенная пунктиром связь, , представляет собой необязательную ненасыщенную связь между атомами, образующими связь. Эта связь может быть ненасыщенной (например, С=С, C=N, С=O) или насыщенной (например, С-С, C-N, С-О). Если изображенная пунктиром связь присутствует в кольцевой системе, она может образовывать часть ароматической кольцевой системы.
"Нитро" группа относится к "-NO2" группе.
"Циано" группа относится к "-CN" группе.
"Цианато" группа относится к "-OCN" группе.
"Изоцианато" группа относится к "-NCO" группе.
"Тиоцианато" группа относится к "-SCN" группе.
"Карбонильная" группа относится к "-С(=O)-" группе.
"Тиокарбонильная" группа относится к "-C(=S)-" группе.
"Оксо" группа относится к "=O" группе.
"Гидрокси"-группа или "гидроксильная" группа относится к группе "-ОН".
"Изотиоцианато" группа относится к "-NCS" группе.
"Сульфинильная" группа относится к "-S(=O)-R" группе, в которой R может быть таким же, как определено в отношении О-карбокси. Сульфинил могут быть замещенным.
"Сульфонильная" группа относится к "SO2R" группе, в которой R может быть таким же, как определено в отношении О-карбокси. Сульфонил могут быть замещенным.
"S-сульфонамидо"-группа относится к группе "-SO2NRARB", в которой RA и RB независимо друг от друга могут быть такими же, как определено в отношении R группы, которая определена для О-карбокси, или могут быть объединенными с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного гетероалициклила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила. S-сульфонамидо может быть замещенным.
"N-сульфонамидо''-группа относится к группе "RSO2N(RA)-", в которой R и RA независимо друг от друга могут быть такими же, как определено в отношении R группы, которая определена для О-карбокси. N-сульфонамидо может быть замещенным.
"Тригалогенметансульфонамидо" группа относится к "X3CSO2N(R)-" группе с X в качестве галогена, и R может быть таким же, как определено в отношении О-карбокси. Тригалогенметансульфонамидо может быть замещенным.
"С-амидо"-группа относится к группе "-C(=O)NRARB", в которой RA и RB независимо друг от друга могут быть такими же, как определено в отношении группы R, которая определена для О-карбокси, или могут быть объединены с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного гетероалициклила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила. С-амидо может быть замещенным.
"N-амидо"-группа относится к группе "RC(=O)NRA-", в которой R и RA независимо друг от друга могут быть такими же, как определено в отношении группы R, которая определена для О-карбокси. N-амидо может быть замещенным.
"Сложный эфир" относится к "-С(=O)или" группе, в которой R может быть таким же, как определено в отношении О-карбокси. Сложный эфир может быть замещенным.
Низший алкоксиалкил относится к алкокси группе, соединенной через группу низшего алкилена. Низший алкоксиалкил может быть замещенным.
"Амино" относится к "RNH2" (первичным аминам), "R2NH" (вторичным аминам), "R3N" (третичным аминам). Аминогруппа может быть замещенной.
Низший аминоалкил относится к аминогруппе, соединенной через низшую алкиленовую группу. Низший аминоалкил может быть замещенным.
Любую незамещенную или монозамещенную аминную группу на соединении в данном документе можно преобразовать в амид, любую гидроксильную группу можно преобразовать в сложный эфир, и любую карбоксильную группу можно преобразовать либо в амид, либо в сложный эфир с использованием методик, хорошо известных специалистам в данной области техники (см., например, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999).
Как используется в данном документе, аббревиатуры для любых защитных групп, аминокислот и других соединений находятся в соответствии, если не указано иное, с их общепринятым использованием, признанными аббревиатурами или рекомендациям Комиссии по биохимической номенклатуре IUPAC-IUB (см., Biochem. 11:942-944 (1972)).
Как используется в данном документе, следующие термины имеют их принятое значение в химической литературе.
CDCl3 - дейтерированный хлороформ
DCM - дихлорметан или CH2Cl2
DIPEA - N,N-диизопропилэтиламин
DMF - N,N-диметилформамид
DMSO - диметилсульфоксид
EtOAc - этилацетат
h - час (часы)
МеОН - метанол
TFA - трифторуксусная кислота
Понятно, что в любом соединении, раскрытом в данном документе, имеющем один или несколько хиральных центров, если абсолютная стереохимическая конфигурация явно не указана, каждый центр независимо может иметь R-конфигурацию или S-конфигурацию или может присутствовать в виде смеси данных конфигураций. Следовательно, соединения, представленные в данном документе, могут быть энантиомерно чистыми или могут представлять собой смеси стереоизомеров. Кроме того, соединения, представленные в данном документе, могут представлять собой скалемические смеси. В дополнение, понятно, что в любом соединении, имеющем одну или несколько двойных связей, образующих геометрические изомеры, которые могут быть определены как Е- или Z- по каждой двойной связи, независимо могут представлять собой Е-, или Z-, или их смесь. Аналогично, предполагается включение всех таутомерных форм.
Как используется в данном документе, "таутомер" и "таутомерный" относятся к альтернативным формам соединения, раскрытого в данном документе, которые отличаются положением протона. Неограничивающие примеры включают кето-енольные и имин-енаминные таутомеры или таутомерные формы гетероарильных групп, содержащие атом кольца, присоединенный как к -NH- фрагменту кольца, так и к =N- фрагменту кольца, как, например, пиразолы, имидазолы, бензимидазолы, триазолы и тетразолы.
Понятно, что изотопы могут присутствовать в соединениях описанных в данном документе. Каждый химический элемент, который представлен в структуре соединения, может включать любой изотоп указанного элемента. Например, в соединении, описанном в данном документе, атом водорода может представлять собой любой изотоп водорода, в том числе без ограничения водород-1 (протий) и водород-2 (дейтерий). Следовательно, упоминание соединения в данном документе охватывает все возможные изотопные формы, если контекст явно не предписывает иное.
Как используется в данном документе, "фармацевтически приемлемая соль" относится к соли соединения, которая не нарушает биологическую активность и свойства соединения. Фармацевтические соли можно получить посредством реакции соединения, раскрытого в данном документе, с кислотой или основанием. Соли, образованные с основанием, включают без ограничения соль аммония (NH4 +); соли щелочного металла, такого как, без ограничения, натрий или калий; соли щелочноземельного металла, такого как, без ограничения, кальций или магний; соли органических оснований, таких как, без ограничения, дициклогексиламин, пиперидин, пиперазин, метилпиперазин, N-метил-D-глюкамин, диэтиламин, этилендиамин, трис(гидроксиметил)метиламин; и соли с аминогруппой аминокислот, таких как, без ограничения, аргинин и лизин. Пригодные соли кислот включают без ограничения ацетаты, адипаты, аспартаты, аскорбаты, бензоаты, бутираты, капрат, капроат, каприлат, камсилаты, цитраты, деканоаты, формиаты, фумараты, глюконаты, глутарат, гликоляты, гексаноаты, лаураты, лактаты, малеаты, нитраты, олеаты, оксалаты, октаноаты, пропаноаты, пальмитаты, фосфаты, себацинаты, сукцинаты, стеараты, сульфаты, сульфонаты, такие как метансульфонаты, этансульфонаты, п-толуолсульфонаты, салицилаты, тартраты и тозилаты.
Фармацевтически приемлемые сольваты и гидраты представляют собой комплексы соединения с одним или несколькими молекулами растворителя или воды, или от 1 до приблизительно 100, или от 1 до приблизительно 10, или от одной до приблизительно 2, 3 или 4 молекул растворителя или воды.
Как используется в данном документе, "пролекарство" относится к соединению, которое может не быть фармацевтически активным, но которое превращается в активное лекарственное средство после введения in vivo. Пролекарство может быть сконструировано для изменения метаболической стабильности или характеристик транспорта лекарственного средства, для защиты от побочных эффектов или токсичности, для улучшения вкуса лекарственного средства или для изменения других характеристик или свойств лекарственного средства. Пролекарства часто являются полезными, поскольку их введение может быть более простым, чем исходного лекарственного средства. Например, они могут быть биологически доступными при пероральном введении, тогда как исходное лекарственное средство - нет. Пролекарство также может иметь лучшую растворимость, чем активное исходное лекарственное средство в фармацевтических композициях. Примером пролекарства, без ограничения, будет являться соединение, раскрытое в данном документе, которое вводят в виде сложного эфира ("пролекарства") для облегчения абсорбции через клеточную мембрану, где растворимость в воде является вредной для подвижности, но которое затем подвергается гидролизу в ходе метаболизма до карбоновой кислоты (активная частица) после того, как окажется внутри клетки, где растворимость в воде является полезной. Дополнительным примером пролекарства может быть короткий пептид (полиаминокислота), связанный с кислотной группой, при этом пептид метаболизируется in vivo с высвобождением активного исходного соединения. На основании знания фармакодинамических процессов и метаболизма лекарственного средства in vivo специалист в данной области техники, после того как ему станет известно фармацевтически активное соединение, сможет сконструировать пролекарства соединения (см., например, Nogrady (1985) Medicinal Chemistry А Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392).
"Средство, противодействующее лекарственному средству" относится к соединению или композиции, действующим против запрещенных лекарственных средств или противостоящим запрещенным лекарственным средствам или их применению. Соединения из данной заявки могут действовать как средства, противодействующие лекарственному средству.
Как используется в данном документе, "модулирование" активности рецептора означает либо его активирование, т.е. повышение его функции в клетке по сравнению с базовым уровнем, измеренным в конкретной среде, в которой он находится, либо его деактивирование, т.е. снижение его функции в клетке до величины, меньшей чем измеренный базовый уровень в среде, в которой он находится, и/или это означает, что он совсем неспособен выполнять свою функцию в клетке, даже в присутствии природного связывающего партнера. Природный связывающий партнер является эндогенной молекулой, которая представляет собой агонист рецептора.
"Агонист" определен как соединение, которое повышает базальную активность рецептора (т.е. передачу сигнала, опосредованную рецептором).
Как используется в данном документе, "частичный агонист" относится к соединению, которое обладает аффинностью к рецептору, но, в отличие от агониста, при связывании с рецептором оно вызывает фармакологический ответ уровне, составляющем лишь часть от уровня, связанного с рецептором в норме, даже если соединением занято большое число рецепторов.
"Обратный агонист" определен как соединение, которое снижает или подавляет базальную активность рецептора таким образом, что соединение технически не является антагонистом, но, скорее, является агонистом с присущей отрицательной активностью.
Как используется в данном документе, "антагонист" относится к соединению, которое связывается с рецептором с образованием комплекса, который не приводит к возникновению какого-либо ответа, как если бы рецептор был незанят. Антагонист ослабляет действие агониста на рецептор. Антагонист может связываться обратимо или необратимо, эффективно устраняя активность рецептора навсегда или по меньшей мере до тех пор, пока антагонист не метаболизируется, или диссоциирует, или будет иным образом удален вследствие физического или биологического процесса.
Как используется в данном документе, "субъект" относится к животному, которое является объектом лечения, наблюдения или эксперимента. "Животное" включает холодно- и теплокровных позвоночных и беспозвоночных, как например, птиц, рыб, моллюсков, рептилий и, в частности, млекопитающих. "Млекопитающее" включает без ограничения мышей; крыс; кроликов; морских свинок; собак; кошек; овец; коз; коров; лошадей; приматов, таких как низшие обезьяны, шимпанзе, и высшие обезьяны, и, в частности, люди.
Как используется в данном документе, "пациент" относится к субъекту, лечение которого осуществляется медицинским работником, таким как M.D. или D.V.M., предпринимающим усилия для излечения или по меньшей мере ослабления эффектов конкретного заболевания или нарушения или для предупреждения первоначального возникновения заболевания или нарушения.
Как используется в данном документе, "носитель" относится к соединению, которое облегчает включение соединения в клетки или ткани. Например, без ограничения, диметилсульфоксид (DMSO) представляет собой повсеместно используемый носитель, который облегчает поглощение многих органических соединений в клетки или ткани субъекта.
Как используется в данном документе, "разбавитель" относится к ингредиенту в фармацевтической композиции, у которого отсутствует фармакологическая активность, но который может быть необходим или желателен с фармацевтической точки зрения. Например, разбавитель можно применять для увеличения объема сильнодействующего лекарственного средства, масса которого слишком мала для производства или введения. Он может представлять собой жидкость для разведения лекарственного средства, подлежащего введению с помощью инъекции, приема внутрь или ингаляции. Общеизвестной в уровне техники формой разбавителя является забуференный водный раствор, такой как, без ограничения, фосфатно-солевой буферный раствор, который имитирует состав крови человека.
Как используется в данном документе, "вспомогательное средство" относится к инертному веществу, которое добавляют в фармацевтическую композицию для обеспечения композиции, без ограничения, объема, консистенции, стабильности, связывающей способности, скольжения, способности распадаться и т.д.. "Разбавитель" является типом вспомогательного средства.
"Рецептор", как предполагается, включает любую молекулу, присутствующую внутри или на поверхности клетки, которая может оказывать воздействие на клеточную физиологию, когда она ингибируется или стимулируется лигандом. Как правило, рецептор содержит внеклеточный домен с лиганд-связывающими свойствами, трансмембранный домен, который закрепляет рецептор в клеточной мембране, и цитоплазматический домен, который генерирует клеточный сигнал в ответ на связывание лиганда ("передача сигнала"). Рецептор также включает любую внутриклеточную молекулу, которая в ответ на связывание с лигандом генерирует сигнал. Рецептор также включает любую молекулу, имеющую характерную структуру рецептора, но без идентифицируемого лиганда. Кроме того, рецептор включает усеченный, модифицированный, мутированный рецептор или любую молекулу, содержащую часть или все из последовательностей рецептора.
"Лиганд", как предполагается, включает любое вещество, которое взаимодействует с рецептором.
"Селективный" или "селективность" определяются как способность соединения генерировать желаемый ответ от определенного типа, подтипа, класса или подкласса рецептора, при этом генерируя меньший или слабый ответ от других типов рецептора. "Селективный" или "селективность" одного или нескольких определенных подтипов соединения означают способность соединения повышать активность подтипов, при этом вызывая меньшее, слабое повышение или его отсутствие в активности других подтипов.
Как используется в данном документе, "совместное введение" фармакологически активных соединений относится к доставке двух или более отдельных химических частиц либо in vitro, либо in vivo. Совместное введение означает одновременную доставку отдельных средств; одновременную доставку смеси средств; а также доставку одного средства с последующей доставкой второго средства или дополнительных средств. Средства, которые вводят совместно, как правило, предназначены для работы во взаимосвязи друг с другом.
Используемый в данном документе термин "эффективное количество" означает количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или медицинский ответ в ткани, системе, животном или человеке, искомый исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом, который включает ослабление или облегчение симптомов заболевания, подлежащего лечению.
При использовании в данном документе термин "предупреждать/предупреждение" не следует толковать как означающий, что состояние и/или заболевание никогда не сможет возникнуть снова после применения соединения или фармацевтической композиции согласно вариантам осуществления, раскрытым в данном документе для обеспечения предупреждения. Кроме того, термин не стоит также толковать как означающий, что состояние не сможет возникнуть, по меньшей мере в некоторой степени, после такого применения для предупреждения указанного состояния. Предусматривается, что термин "предупреждать/предупреждение" скорее означает, что состояние, подлежащее предупреждению, если оно возникает несмотря на применение, будет менее тяжелым, чем без такого применения.
Соединения
Согласно одному аспекту предусматриваются соединения формулы (I)
или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, полиморфы и стереоизомеры, где:
Y представляет собой NR или О;
R представляет собой водород или замещенный или незамещенный С1-4алкил;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, галогена, замещенного или незамещенного С1-4алкила, замещенного или незамещенного С1-4алкокси и замещенного или незамещенного С2-4алкенила;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного или незамещенного С1-4алкила, замещенного или незамещенного С1-4алкокси, -CN и -ОН;
или R и R2 объединены с образованием замещенного или незамещенного конденсированного кольца; или R2 и R3a объединены с образованием замещенного или незамещенного конденсированного кольца;
R4a выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, замещенного или незамещенного С1-6алкила, замещенного или незамещенного C1-С6алкокси, замещенного или незамещенного С1-6алкенила, замещенного или незамещенного С3-С6циклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арил-С1-6алкила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероарил-С1-6алкила;
R4b выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, замещенного или незамещенного С1-4алкила, замещенного или незамещенного С1-4алкокси, -C(=O)R10;
R5 выбран из группы, состоящей из -(CR8R9)pOR12, -(CR8R9)p-CR13R14R15, -(CR8R9)p-C(=O)OR7 и -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9;
n, и р представляют собой целые числа, независимо выбранные из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3 и 4;
R6a, R6b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного или незамещенного С1-6алкила, замещенного или незамещенного С1-6алкенила, замещенного или незамещенного С2-6алкинила, замещенного или незамещенного С1-6алкокси, замещенного или незамещенного С1-6гетероалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила, или R6a и R6b взяты вместе с образованием оксогруппы или кольцевой системы, выбранной из замещенного или незамещенного С3-6циклоалкила, замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила, или R6a и R13 взяты вместе с образованием кольцевой системы, выбранной из замещенного или незамещенного С3-6циклоалкила и замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила;
R7, R8, R9 и R12 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С1-6алкила, замещенного или незамещенного С3-6циклоалкила и замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила;
R10 выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-6алкокси, -ОН, -NH2, -NH(С1-6алкил), -N(С1-6алкил)2 и С3-7циклоалкила;
R13, если не взят вместе с R6a, отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, -CN, -ОН, замещенного или незамещенного С1-6алкила, замещенного или незамещенного С1-6алкенила, замещенного или незамещенного С1-6алкокси, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила и -(CR8R9)p-C(=O)OR7, -(CR8R9)p-SO2R7, и -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9;
R14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного С1-6алкила, замещенного или незамещенного С3-6циклоалкила и замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила; или
R14 и R15 объединены с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила;
В представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из арила, гетероарила и С2-С9гетероалициклила;
R3a выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С1-6алкила, замещенного или незамещенного С1-6алкокси, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила и замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила;
R3b и R3c независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, -CN, замещенного или незамещенного С1-6алкила, замещенного или незамещенного С1-6алкокси, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила, -(CR8R9)p-C(=O)OR7 и -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9, или R3b и R3c объединены с образованием оксогруппы или кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила; или R3b и R4a или R4b объединены с образованием конденсированного кольца, и где в случаях, когда R2 представляет собой водород, R1 не может представлять собой хлор, и при условии, что соединение не представляет собой
предусмотрены в данном документе.
Как и с любой группой структурно родственных соединений, которые обладают определенной применимостью, некоторые варианты осуществления переменных соединений формулы (I) могут быть особенно полезны в их целевом назначении.
В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I) R и R2 в комбинации с пиримидиновым кольцом образуют кольцевую систему, выбранную из пирроло[2,3-d]пиримидина или 6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидина. Кольцевая система может представлять собой пирроло[2,3-d]пиримидин.
В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I) R и R2 в комбинации с пиримидиновым кольцом образуют кольцевую систему, выбранную из пирроло[2,3-d]пиримидина или 6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидина, или R2 и R3a в комбинации с пиримидиновым кольцом формулы (I) образуют кольцевую систему, выбранную из пирроло[2,3-d]пиримидина или 6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидина.
Соединения формулы (I) могут также характеризоваться формулой (IIa):
где R4e и R4d независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного или незамещенного С1-4алкила, замещенного или незамещенного С1-4алкокси и -ОН. В дополнительных примерах соединений формулы (IIa) R4e и R4d могут быть независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, метила и фтора.
Соединения формулы (I) могут также характеризоваться формулой (IIab),
где R4e и R4d независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного или незамещенного С1-4алкила, замещенного или незамещенного С1-4алкокси и -ОН. В дополнительных примерах соединений формулы (IIa) R4e и R4d могут быть независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, метила и фтора.
Варианты осуществления, раскрытые ниже в данном документе по отношению к различным группам, кольцам и заместителям соединений формулы (I), являются, как указано, в равной степени применимыми к соединениям любой из формул (IIa-IIf), предусмотренных ниже в данном документе, при условии, что соответствующая группа, целое число, кольцо и/или заместитель присутствуют в формуле, представляющей интерес, как легко поймет специалист в данной области техники.
Согласно другому варианту осуществления соединения формулы (I) или соединения любой из формул (IIa-IIf) содержат R5, представляющий собой -(CR8R9)p-C(=O)OR7 или -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9, если не указано иное. В альтернативном варианте осуществления соединения формулы (I) или соединения любой из формул (IIa-IIf) содержат R5, представляющий собой -(CR8R9)pOR12, если не указано иное. В этих вариантах осуществления R7, R8, R9 и R12 независимо друг от друга выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С1-6алкила, замещенного или незамещенного арил-С1-6алкила и замещенного или незамещенного арила. Предпочтительные группы R7, R8, R9 и R12 выбраны из водорода, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6гидроксиалкила и арила, при этом еще более предпочтительные группы выбраны из водорода, метила, этила и трет-бутила. Целое число р предпочтительно выбрано из 0, 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления р представляет собой 0.
Согласно еще одному варианту осуществления R5 представляет собой -(CR8R9)p-CR13R14R15. В этом варианте осуществления предпочтительным является то, что R14 и R15 объединены с образованием кольцевой системы. Кроме того, целое число "р" может представлять собой 0 (нуль). Тогда как не предполагается, что кольцевая система является особенно ограниченной, предпочтительные кольцевые системы выбраны из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С3-7циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-7циклоалкенила, замещенного или незамещенного С2-6гетероалициклила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила. Например, R14 и R15 могут быть объединены с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из фенила, нафтила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, азетидинила, тиетанила, пирролила, пиразолила, имидазолила, пирролидинила, имидазолинила, пиразолидинила, тиазолидинила, изотиазолидинила, триазолила, тетразолила, оксазолила, изоксазолила, оксадиазолила, оксатианила, тиазолила, изотиазолила, пиридила, пиридазинила, пиразинила, пиримидинила, триазинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, диоксоланила, диоксанила, фурила, дигидрофуранила, фуразанила, тетрагидрофурила, пиранила, тетрагидропиранила, тетрагидротиопиранила, дитиоланила, дитианила, тиопиранила, тианила, тиенила, оксетанила, хинолила, изохинолила, индолила, изоиндолила и тетрагидротиенила, любой из которых может быть замещенным или незамещенным. Предпочтительно R14 и R15 объединены с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из циклогептила, циклогексила, циклопентила, диоксанила, фурила, имидазолила, изотиазолила, изоксазолила, морфолинила, оксазолила, оксетанила, оксатианила, фенила, пиперидинила, пиранила, пиразолидинила, пиразолила, пиридила, пиримидила, пирролидинила, пирролила, тетрагидрофурила, тетрагидропиранила, тетразолила, тианила, тиазолила, тиенила, тиоморфолинила, тиопирила, 1,4-оксатианил 4,4-диоксида, тианил-1,1-диоксида и триазолила, все из которых могут быть незамещенными или замещенными. Некоторые варианты осуществления относятся к образованной кольцевой системе, представляющей собой фенил, пиридил, циклопентил, циклогексил, пиперидил, пирролидинил, и оксетанил, и тетрагидропиранил, все из которых могут быть замещены (CH2)q(R5a), как определено в данном ниже. Некоторые варианты осуществления относятся к кольцевой системе, представляющей собой фенил, пиридил, пиперидинил или циклогексил. В вариантах осуществления, где кольцевая система, образованная R14 и R15, является ароматической, R13 отсутствует.
В дополнительном варианте осуществления кольцевая система, образованная комбинацией R14 и R15, замещена одним или несколькими -(CH2)q(R5a), где R5a независимо выбран из группы, состоящей из -CH2COOR20, -CH2CONR21R22, -CN, С1-6алкила, -СН2-имидазолила, -CH2-SO2R20, оксо -CH2C(CH3)2(OR20), -OR20, -СН2-триазолила, -CF3, диметил-замещенного имидазолил-2,4-диона, -CH2-SO2NR21R22, морфолинила, -С(=O)-морфолинила, пиперидил-CH2OR20, -ОСН2-тетрагидрофурила, пиперазинонила, пиперидинил-CONR12R22, -ОН, -COR20, -CONR21R22, -CH(OR20)CH3, -COOR20, -СН2-пирролидила, С1-6алкилен-ОН, циклопентила, пирролидонила, тетразолила, -СН2-тетразолила, -CH2OR20, ацила, -SOR20, -SO2R20, -COR20, -NR21SO2R20, -SO2NR21R22 и галогена;
R20, R21 и R22 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С1-6алкила, -CN, замещенного или незамещенного С3-6циклоалкила, замещенного или незамещенного С2-6гетероалициклила или R21 и R22 объединены с образованием С3-6циклоалкила; и
q представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 или 2.
Конечно, кольцевая система, образованная комбинацией R14 и R15, в альтернативных вариантах осуществления может быть замещенной группой, отличающейся от -(CH2)q(R5a).
Согласно некоторым вариантам осуществления R13 выбран из группы, состоящей из водорода, -CN, -СН3, фтора, -ОН, -СН2ОН, -ОСН3, -СН2СН2ОН, -CO2H, -CO2-С1-4-алкила, -CH2-SO2R20 и -CONR8R9, при этом R8 и R9 независимо друг от друга выбраны из водорода, С1-4алкила и С1-4аминоалкила, или R8 и R9 объединены с образованием С2-С6гетероалициклила, и R20 выбран из С1-6алкила. Некоторые варианты осуществления относятся к R13, взятому вместе с R6a с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С3-6циклоалкила и замещенного или незамещенного С2-5гетероалициклила. Согласно некоторым вариантам осуществления R13 отсутствует или представляет собой водород.
В некоторых варианты осуществления соединений формулы (I) Y представляет собой NR. Также при этом R может быть выбран из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила, С1-4галогеналкила и С1-4гидроксиалкила. В одном варианте осуществления R представляет собой водород.
Согласно некоторым вариантам осуществления R1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного или незамещенного С1-4алкила и замещенного или незамещенного С1-4алкокси. R1 может таким образом включать С1-4галогеналкильные и С1-4гидроксиалкильные группы. В некотором варианте осуществления R1 представляет собой водород.
Согласно некоторым вариантам осуществления R2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-4алкила, С1-4галогеналкил а и С1-4гидроксиалкила. Согласно одному варианту осуществления R2 представляет собой галоген, такой как фтор.
В некоторых вариантах осуществления R3a выбран из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-4алкилен-С3-6циклоалкила, С1-4алкилен-С3-6гетероалициклила, С3-6циклоалкила и С3-5гетероалициклила, любой из которых может быть замещенным или незамещенным. Неограничивающие примеры представляют собой метил, метиленциклопропил, тетрагидрофуран-3-ил, циклопропил, циклобутил и метилентетрагидрофуран-3-ил. Некоторые варианты осуществления относятся к R3a, представляющему собой метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, такой как R3a, представляющий собой метил, этил, циклопропил или циклобутил. В одном примере R3a представляет собой циклопропил. В некоторых вариантах осуществления R3a представляет собой циклопропил или циклобутил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, хлора и фтора. Когда присутствует больше одного заместителя, они могут быть связаны с одним и тем же или отдельным(отдельными) атомом(атомами) углерода.
В некоторых вариантах осуществления R3b выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C1-4алкила, -(CH2)1-4C(=O)R10, C1-4алкилен-C3-6циклоалкила, C1-4алкилен-С3-6гетероалициклила, С3-6циклоалкила и С3-6гетероалициклила. Неограничивающие примеры представляют собой метил, СН2С(O)ОМе, циклопропил и циклобутил. Согласно некоторым вариантам осуществления заместители замещенных алкилов выбраны из группы, состоящей из галогена, например фтора, гидроксила, NH2, NH(C1-4алкил), N(С1-4алкил)2, например NMe2, NHC(O)C1-4алкила, NC1-4алкилС(O)C1-4алкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного и или незамещенного гетероарила.
В некоторых вариантах осуществления R3c выбран из группы, состоящей из водорода, C1-4алкила и С3-6циклоалкила.
В некоторых вариантах осуществления R3b представляет собой водород, и R3c выбран из группы, состоящей из водорода, метила, циклопропила и циклобутила; или R3b и R3c объединены с образованием циклопропила.
В некоторых вариантах осуществления R3a выбран из группы, состоящей из C1-4алкила, C1-4алкил-С3-6циклоалкила, C1-4алкилен-С3-6гетероалициклила, С3-6циклоалкила и С3-5гетероалициклила, R3b выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C1-4алкила, -(CH2)mC(=O)R10, C1-4алкилен-С3-6циклоалкила, C1-4алкилен-С3-6гетероалициклила, С3-6циклоалкила и С3-6гетероалициклила, и R3c выбран из группы, состоящей из водорода, C1-4алкила и С3-6циклоалкила.
В некоторых вариантах осуществления R3a выбран из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-4алкилен-С3-6циклоалкила, С1-4алкилен-С3-6гетероалициклила, С3-6циклоалкила и С3-5гетероалициклила, и R3b и R3c представляют собой водород.
В некоторых вариантах осуществления R3a выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, бутила, изопропила, трет-бутила, циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила, например из метила, этила, циклопропила и циклобутила, и R3b представляет собой водород, и R3c выбран из группы, состоящей из водорода, метила, циклопропила и циклобутила; или R3b и R3c объединены с образованием циклопропила.
Согласно некоторым вариантам осуществления соединений формулы (I) или соединений любой из формул (IIa-IIf) R4a выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6гидроксиалкила, C1-С6алкокси, С1-6галогеналкокси, гетероарила и арила. В некоторых вариантах осуществления группы R4a выбраны из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, хлора, брома, фтора, метокси, этокси, С1-2галогеналкила, С1-2галогеналкокси, триазолила. В некоторых вариантах осуществления группы R4a представляют собой -CF3, -CF2CF3, -CHF2, -OCF3, -OCF2CF3 и -OCHF2. В некоторых вариантах осуществления R4a выбран из группы, состоящей из изопропила, -CN, этокси, -CF3, -OCF3 и триазолила.
В некоторых вариантах осуществления, где кольцевая система В представляет собой 6-членный арил или гетероарил, R4a расположен в пара- или мета-положении по отношению к углероду, несущему R3b и R3c.
Согласно некоторым вариантам осуществления R4b выбран из водорода, оксо, галогена, С1-4алкила, С1-4галогеналкила, С1-4гидроксиалкила, С1-С4алкокси и С1-4галогеналкокси. В этом варианте осуществления R4b может быть дополнительно выбран из метила, этила, пропила, изо-пропила, трет-бутила, хлора, брома, фтора, метокси, этокси, -ОН, С1-2галогеналкила и С1-2галогеналкокси. Примеры группы R4b включают -CF3, -CHF2, -OCF3 и -OCHF2. В некоторых вариантах осуществления R4b представляет собой водород.
Некоторые варианты осуществления относятся к R4a, выбранному из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изо-пропила, трет-бутила, хлора, брома, фтора, метокси, этокси, С1-2галогеналкила, С1-2галогеналкокси и триазолила, расположенных в упомянутом выше пара- или мета-положении, и R4b, представляющему собой водород.
В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I) или соединений любой из формул (IIa-IIf) R6a выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С1-6алкила, замещенного или незамещенного С1-6алкокси и замещенного или незамещенного арила, или R6a и R13 взяты вместе с образованием кольцевой системы, выбранной из замещенного или незамещенного С3-6циклоалкила, замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила. Дополнительные примеры групп R6a выбраны из водорода, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6гидроксиалкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкокси и арила. Однако, предпочтительным является, когда R6a представляет собой водород.
Согласно некоторым вариантам осуществления R6b выбран из водорода, замещенного или незамещенного С1-6алкила, замещенного или незамещенного С1-6алкокси, замещенного или незамещенного арил-С1-6алкила, замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклил-С1-6алкила и замещенного или незамещенного арила в соединениях формулы (I). Таким образом, R6b может представлять собой водород, С1-6алкил, С1-6галогеналкил, С1-6гидроксиалкил, C1-С6алкокси, С1-6галогеналкокси, С1-6-алкокси-С1-6-алкил-, арил-С1-6алкил-, С2-9гетероалициклил-С1-4алкил-, С1-6-алкокси-арил-, галогенарил и арил. Конкретные примеры соединений формулы (I) или соединений любой из формул (IIa-IIf) содержат, если не указано иное, группу R6b, выбранную из водорода, -(СН2)С(СН3)3, -(CH2)CONH2, фенила, фенила, замещенного 1-3 атомами галогена, -СН(СН3)ОС(СН3)3, -СН2-фенил-ОСН3, -фенил-ОСН3, -СН2-пиридила, СН2-циклогексил-CH2CO2H, -СН2-циклогексил-CH2CONH2, СН2-циклогексил-СН2-тетразолила, -СН2-циклогексил-СН2ОН, -СН2-циклогексил-NHSO2CH3, -СН2-циклогексил-NHSO2CH2CF3, -СН2-циклогексил-CH2CN, -СН2-фенил-CH2CO2H, -СН2-фенил-CH2CONH2, -СН2-фенил-CH2CONH2CH3, -СН2-фенил-СН2-тетразолила, -СН2-фенил-CONH2, -СН2-фенил-SO2NH-циклопропила, -СН2-фенил-SO2CH3, -СН2-фенил-NHSO2CF3, -СН2-фенил-NHSO2CH3, -СН2-фенил-NHSO2CHF2, -СН2-пиридил-СН3, -СН2-пиридил-SO2CH3, -СН2-пиридил-CH2CONH2, -СН2-пиримидил-NHSO2CH3, -СН2-пиперидил-СОСН3, -СН2-пиперидил-SO2CH3, -СН2-пиперидил-SO2CF3, -СН2-тиенил-CH2CO2H, -СН2-циклобутил-CH2CO2H, -СН2-циклобутил-CH2CONH2, -СН2-циклобутил-CO2H, -СН2-циклобутил-CONH2, -СН2-тетрагидротиопирила, -СН2-циклопентила, -СН2-циклогексила, -СН2-тетрагидрофуранила, -СН2-тетрагидропиранила, -СН2-оксетанила и -СН2-пиранила.
Некоторые варианты осуществления относятся к R6a и R6b, взятым вместе с образованием кольцевой системы, выбранной из замещенного или незамещенного С3-6циклоалкила, замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила.
Не предполагается, что кольцевая система B в соединениях формулы (I) или соединениях любой из формул (IIa-IIf) является особым образом ограниченной, если не указано иное. В некоторых вариантах осуществления кольцевая система В представляет собой моно- или бициклический арил, моно- или бициклический гетероарил или моно- или бициклический гетероалициклил. Кольцевая система В может, но не обязательно, быть замещенной по меньшей мере одним из R4a или R4b, который представляет собой заместитель, не являющийся водородом. Соединения формулы (I) или соединения любой из формул (IIa-IIf) могут также иметь кольцевую систему В, которая представляет собой моноциклический, 6-членный арил или гетероарил, замещенный R4a. В некоторых вариантах осуществления кольцевая система В выбрана из группы, состоящей из фенила, пиридила, пиридазинила, пиримидинила, нафтила и фуранила. В некоторых вариантах осуществления кольцевая система В выбрана из группы, состоящей из фенила, пиридила и пиримидинила. В качестве альтернативы, n может представлять собой 0 и R4a - водород, т.е. кольцевая система В является незамещенной.
В некоторых вариантах осуществления n представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 и 4. В качестве альтернативы, п может представлять собой 0, что означает, что R4a будет единственным заместителем на кольцевой системе В.
В некоторых вариантах осуществления кольцо В представляет собой бициклическую кольцевую систему, такую как кольцевые системы в виде бициклического арила, бициклического гетероарила или бициклического гетероалициклила, например, бензазепин, бензазоцины, бензимидазол, бензимидазолин, бензодиоксин, бензодиоксол, бензофуран, бензоизотиазол, бензотиадиазин, бензотиадиазол, бензотиазепин, бензотиазин, бензотиазол, бензотиофен, бензотриазол, бензоксадиазол, бензоксатиол, бензоксазепин, бензоксазин, бензоксазол, бензизоксазол, бензодиоксол, хроман, хромен, кумарин, циклопентапиридин, циклопентапиримидин, диазанафталин, диоксолопиридин, диоксолопиримидин, дигидробензодиоксин, дигидробензооксатиин, фурофуран, фуропиридин, фуропиридин, фуропиримидин, имидазопиридин, имидазопиримидины, индан, индазол, инден, индол, индолин, индолизины, изобензофуран, изохромены, изоиндол, изоиндолин, изохинолин, нафталин, нафтиридин, оксатиолопиридин, оксатиолопиримидин, оксазолопиридин, оксазолопиримидин, птеридин, пурин, пиранопиридин, пиранопиримидин, пиразолодиазепины, пиразолопиридин, пиразолопиримидин, пиридобензтиазин, пиридодиазепин, пиридооксазин, пиридопиразин, пиридопиримидин, пиридотиазин, пиримидооксазин, пиримидопиримидин, пиримидотиазин, пирролизин, пирролоимидазол, пирролопиразин, пирролопиридин, пирролопиримидин, хиназолин, хинолин, хинолон, хинолизидин, хиноксалин, тетралин, тиазолопиридин, тиазолопиримидин, тиенодиазепин, тиенопиридин, тиенопиримидин, тиохроман, тиохромен, тиопиранопиридин, тиопиранопиримидин, триазолопиридазин, триазолопиридин или триазолопиримидин, все из которых могут быть незамещенными или замещенными.
Согласно еще одному варианту осуществления соединения формулы (I) или соединения любой из формул (IIa-IIf) содержат R5, представляющий собой -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9; R8 и R9 независимо друг от друга выбраны из Н и замещенного или незамещенного С1-6алкила; р представляет собой 0; и R6b представляет собой водород или -(СН2)С(СН3)3.
Соединения, раскрытые в данном документе, могут также включать соединения формулы (IIb):
где:
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного или незамещенного С1-4алкила и замещенного или незамещенного С1-4алкокси; некоторые соединения формулы (IIb) имеют R1, который представляет собой водород или -CF3;
R3a выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С1-6алкила, замещенного или незамещенного С1-6алкокси, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила;
R3b и R3c независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, -CN, замещенного или незамещенного С1-6алкила, замещенного или незамещенного С1-6алкокси, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила, -(CR8R9)p-C(=O)OR7 и -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9, или R3b и R3c объединены с образованием оксогруппы или кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила; или R3b и R4b объединены с образованием конденсированного кольца;
R4a выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, замещенного или незамещенного С1-6алкила, замещенного или незамещенного C1-С6алкокси, замещенного или незамещенного С1-6алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арил-С1-6алкила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероарил-С1-6алкила; некоторые соединения формулы (IIb) имеют R4a, который выбран из группы, состоящей из галогена, -CF3, -OCF3, изо-пропила, трет-бутила, -С1-6алкокси, С1-6алкокси, замещенного одним или несколькими атомами галогена, и фенила;
R4b независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, замещенного или незамещенного С1-4алкила, замещенного или незамещенного С1-4алкокси, -C(=O)R10;
R5 выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С3-7циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-7циклоалкенила, замещенного или незамещенного С2-6гетероалициклила, незамещенного или замещенного арила и незамещенного или замещенного гетероарила;
R6a и R6b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного С1-6алкила;
n представляет собой целое число, независимо выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3 и 4; и
р представляет собой целое число, независимо выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3 и 4.
В соединениях формулы (IIb) R5 может быть выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С4-7циклоалкила, замещенного или незамещенного С6-12-членного арила, замещенного или незамещенного 4-членного гетероалициклила, замещенного или незамещенного 5-членного гетероарила, замещенного или незамещенного 5-членного гетероалициклила, замещенного или незамещенного 6-членного гетероарила, замещенного или незамещенного 6-членного гетероалициклила, замещенного или незамещенного 7-членного гетероарила и замещенного или незамещенного 7-членного гетероалициклила. Таким образом, R5 может быть выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, азетидинила, тиетанила, пирролила, пиразолила, имидазолила, пирролидинила, имидазолинила, пиразолидинила, тиазолидинила, изотиазолидинила, триазолила, тетразолила, оксазолила, изоксазолила, оксадиазолила, оксатианила, 1,4-оксатианил, 4,4-диоксида, тиазолила, изотиазолила, пиридинила, пиридазинила, пиразинила, пиримидинила, триазинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, диоксоланила, диоксанила, фурила, дигидрофуранила, фуразанила, тетрагидрофурила, пиранила, тетрагидропиранила, тетрагидротиопиранила, дитиоланила, дитианила, тиопиранила, тианила, тианил-1,1-диоксида, тиенила, оксетанила, хинолила, изохинолила, индолила, изоиндолила и тетрагидротиенила, любой из которых может быть замещенным или незамещенным. Предпочтительно, R5 может быть выбран из группы, состоящей из циклогептила, циклогексила, циклопентила, диоксанила, фурила, имидазолила, изотиазолила, изоксазолила, морфолинила, оксазолила, оксетанила, оксатианила, фенила, пиперидинила, пиранила, пиразолидинила, пиразолила, пиридила, пиримидила, пирролидинила, пирролила, тетрагидрофурила, тетрагидропиранила, тетразолила, тианила, тиазолила, тиенила, тиоморфолинила, тиопирила и триазолила, любой из которых может быть замещенным или незамещенным.
При замещении R5 может быть замещен одним или несколькими -(CH2)q(R5a), где R5a независимо выбран из группы, состоящей из -CH2COOR20, -CH2CONR21R22, оксо, -CN, -CH2-CN, С1-6алкила, -СН2-имидазолила, -CH2-SO2R20, -CH2C(CH3)2(OR20), -OR20, -СН2-триазолила, -CF3, диметил-замещенного имидазолил-2,4-диона, -СН2-SO2NR21R22, морфолинила, -С(=O)-морфолинила, пиперидил-CH2OR20, -ОСН2-тетрагидрофурила, пиперазинонила, пиперидинил-CONR21R22, -ОН, -COR20, -CONR21R22, -CH(OR20)CH3, -COOR20, -СН2-пирролидила, С1-6алкилен-ОН, циклопентила, пирролидонила, тетразолила, -СН2-тетразолила, -CH2OR20, ацила, -SOR20, -SO2R20, -SO2NR21R22, -NR21SO2R20 и галогена;
R20, R21 и R22 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С1-6алкила, -CN, замещенного или незамещенного С3-6циклоалкила, замещенного или незамещенного С2-6гетероалициклила, или R21 и R22 объединены с образованием С3-6циклоалкила; и
q представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 или 2.
Кроме того, R5 может быть выбран из группы, состоящей из незамещенного арила, незамещенного гетероарила, арила, замещенного одним или несколькими С1-6алкокси, арила, замещенного -СН2СООС1-6алкилом, арила, замещенного -CH2CONH-(С1-6алкил), арила, замещенного -CH2CON(С1-6алкил)2, -(CH2)-C(=O)OR7, -C(=O)OR7, -(CH2)-C(=O)NR8R9 или -C(=O)NR8R9 и гетероарила, замещенного (CH2)-C(=O)NR8R9, или SO2R7 и С2-9гетероалициклила, замещенного (CH2)-C(=O)NR8R9 или SO2R7;
R7, R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, незамещенного С1-6алкила и С1-6алкилена, замещенного фуранилом.
Соединения, раскрытые в данном документе, могут также включать соединения формулы (IIc):
где:
R3a выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С1-6алкила, замещенного или незамещенного С1-6алкокси, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила;
R3b и R3c независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, -CN, замещенного или незамещенного С1-6алкила, замещенного или незамещенного С1-6алкокси, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила, -(CR8R9)p-C(=O)OR7 и -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9, или R3b и R3c объединены с образованием оксогруппы или кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила; или
R3b и R4a объединены с образованием кольцевой системы; или
R3b и R4b объединены с образованием кольцевой системы;
R4a выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -С(СН3)3, -СН2(СН3)2, -CF3, -ОСН3, -ОС(СН3)3 и -OCF3;
R4b выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора и ОСН3;
n представляет собой целое число, независимо выбранное из 1 или 2;
р представляет собой целое число, независимо выбранное из группы, состоящей из 0, 1 и 2;
А представляет собой OR7 или NR8R9;
R6a, R6b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С1-6алкила, замещенного или незамещенного С1-6алкенила, замещенного или незамещенного С2-6алкинила, замещенного или незамещенного C1-6алкокси, замещенного или незамещенного С1-6гетероалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила;
R7, R8 и R9 независимо выбраны из Н и С1-6алкила; и
В выбрана из группы, состоящей из фенила, пиридила, пиримидила, 2-бензотиазолила, хинолинила и 1,4-бензодиоксанила.
Соединения, раскрытые в данном документе, могут также включать соединения формулы (IId):
где:
В выбран из фенила, пиридила и пиримидила;
R представляет собой водород или С1-4алкил;
R3a выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C1-6алкила, замещенного или незамещенного С1-6алкокси, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила;
R3b и R3c независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, -CN, замещенного или незамещенного С1-6алкила, замещенного или незамещенного C1-6алкокси, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила, -(CR8R9)p-C(=O)OR7 и -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9, или R3b и R3c объединены с образованием оксогруппы или кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила; или
R3b и R4b объединены с образованием конденсированного кольца;
R4a выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, замещенного или незамещенного С1-6алкила, замещенного или незамещенного C1-С6алкокси, замещенного или незамещенного С1-6алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арил-С1-6алкила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероарил-С1-6алкила; например R4a может представлять собой заместитель, расположенный в пара- или мета-положении по сравнению с атомом углерода в кольцевой системе С, и выбранный из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-4алкила, С1-4алкокси, С1-4галогеналкила (например, -CF3), С1-4галогеналкокси (например, -OCF3) и гетероарила;
R4b независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, замещенного или незамещенного С1-4алкила, замещенного или незамещенного C1-4алкокси, -C(=O)R10;
R6a и R6b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного С1-6алкила;
R5 представляет собой кольцо, выбранное из группы, состоящей из фенила, пиримидинила, пиридила, пиридинил-N-оксида, циклогексила, пирролила, пиразолила, фуранила, пирролидонила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, бензопирролидонила, циклобутила, оксетанила, тетрагидротиофенила, тетрагидро-2H-тиопиранила, циклопентила, циклогептанила, тетрагидротиофенил-1,1-диоксида, тетрагидро-2H-тиопиранил-1,1-диоксида, 1,4-оксатианил-4,4-диоксида и пиперидинила, любой из которых может быть незамещенным или замещен (R5b)t;
R5b, когда он присутствует, независимо выбран из группы, состоящей из -CH2COOR20, -CH2CONR21R22, -CN, -CH2CN, -С1-6алкила, -СН2-имидазолила, -СН2-SO2CH3, -CH2C(CH3)2(OR20), -ОСН3, -СН2-триазолила, -CF3, диметил-замещенного имидазолидинил-2,4-диона, -NSO2R20, -CH2-SO2NR21R22, морфолинила, -С(=O)-морфолинила, пиперазинонила, пиперидинил-CONR21R22, -ОН, -COR20, -CONR21R22, -CH(OR20)CH3, -COOR20, -СН2-пирролидонила, -С1-6-алкилен-ОН, -циклопентила, -пирролидонила, -тетразолила, -СН2-триазолила, -CH2OR20, -ацила, -SOR20, -SO2R20, -SO2NR21R22, -NR21SO2R20 и галогена; R7, R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, незамещенного С1-6алкила и С1-6алкилена, замещенного фуранилом;
R10 выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-6алкокси, -NH2, -NH(C1-6алкил), -N(С1-6алкил)2 и С3-7циклоалкила
R20, R21 и R22 независимо выбраны из Н, -С1-6алкила, -С1-6галогеналкила, -С3-6циклоалкила и -С1-6гетероалициклила;
р представляет собой целое число, независимо выбранное из группы, состоящей из 0, 1 и 2;
t представляет собой целое число, выбранное из 1 или 2; и
n представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3 и 4. В некоторых вариантах осуществления формулы (IId) R3a выбран из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-4алкил-С3-6циклоалкила, С1-4алкил-С3-6гетероалициклила, С3-6циклоалкила и С3-5гетероалициклила, любой из которых может быть замещенным или незамещенным; R3b выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С1-4алкила, -(CH2)mC(=O)R10, С1-4алкил-С3-6циклоалкила, С1-4алкил-С3-6гетероалициклила, С3-6циклоалкила и С3-6гетероалициклила; и R3c выбран из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила и С3-6циклоалкила.
Соединения, раскрытые в данном документе, могут также включать соединения формулы (IIe):
или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, полиморфы и стереоизомеры, где:
n и p представляют собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2;
В выбран из фенила, пиридила и пиримидила;
R представляет собой водород или С1-4алкил; R3a выбран из группы, состоящей из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, С1-3алкилен-С3-6циклоалкила и С2-5гетероалициклила, любой из которых может быть замещенным или незамещенным;
R3b и R3c независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, -CN, замещенного или незамещенного С1-6алкила, замещенного или незамещенного C1-6алкокси, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила, -(CR8R9)p-C(=O)OR7 и -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9; или R3b и R3c объединены с образованием оксогруппы или кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила;
R4a выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, замещенного или незамещенного С1-6алкила, замещенного или незамещенного C1-С6алкокси, замещенного или незамещенного С1-6алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арил-С1-6алкила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероарил-С1-6алкила; например, R4a представляет собой -CF3 или -OCF3;
R4b независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, замещенного или незамещенного С1-4алкила, замещенного или незамещенного C1-4алкокси, -C(=O)R10;
R5 представляет собой кольцо, выбранное из группы, состоящей из фенила, пиримидинила, пиридила, пиридинил-N-оксида, циклогексила, пирролила, пиразолила, фуранила, пирролидонила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, бензопирролидонила, циклобутила, оксетанила, тетрагидротиофенила, тетрагидро-2H-тиопиранила, циклопентила, циклогептанила, тетрагидротиофенил-1,1-диоксида, тетрагидро-2H-тиопиранил-1,1-диоксида, 1,4-оксатианил-4,4-диоксида и пиперидинила, любой из которых может быть незамещенным или замещен (R5b)t;
R5b, когда он присутствует, независимо выбран из группы, состоящей из -CH2COOR20, -CH2CONR21R22, оксо, -CN, -CH2CN, -С1-6алкила, -СН2-имидазолила, -СН2-SO2CH3, -CH2C(CH3)2(OR20), -ОСН3, -СН2-триазолила, -CF3, диметил-замещенного имидазолидинил-2,4-диона, -NSO2R20, -CH2-SO2NR21R22, морфолинила, -С(=O)-морфолинила, пиперидинил-CH2OR20, ОСН2-тетрагидрофуранила, пиперазинонила, пиперидинил-CONR21R22, -ОН, -COR20, -CONR21R22, -CH(OR20)CH3, -COOR20, -CH2-пирролидонила, -С1-6-алкилен-ОН, -циклопентила, -пирролидонила, -тетразолила, -СН2-триазолила, -CH2OR20, -ацила, -SOR20, -SO2R20, -SO2NR21R22, -NR21SO2R20 и галогена;
R7, R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, незамещенного С1-6алкила и С1-6алкилена, замещенного фуранилом;
R10 выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-6алкокси, -NH2, -NH(C1-6алкил), -N(С1-6алкил)2 и С3-7циклоалкила;
R20, R21 и R22 независимо выбраны из Н, -С1-6алкила, -С1-6галогеналкила, -С3-6циклоалкила и -С1-6гетероалициклила;
р представляет собой целое число, независимо выбранное из группы, состоящей из 0, 1 и 2;
t представляет собой целое число, выбранное из 1 или 2; и
n представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3 и 4.
В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (IIe) R и R3b представляют собой водород, R3a представляет собой циклопропил, и R4a представляет собой -CF3.
Соединения, раскрытые в данном документе, могут также включать соединения формулы (IIf),
или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, полиморфы и стереоизомеры, где:
m, n и p представляют собой целые числа, независимо выбранные из группы, состоящей из 0, 1 и 2;
R представляет собой водород или С1-4алкил;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, галогена, замещенного или незамещенного С1-4алкила и замещенного или незамещенного С1-4алкокси;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-4алкила, С1-4галогеналкила и С1-4гидроксиалкила;
или R и R2 объединены с образованием замещенного или незамещенного конденсированного кольца; или R2 и R3a объединены с образованием замещенного или незамещенного конденсированного кольца;
R3a выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C1-6алкила, замещенного или незамещенного С1-6алкокси, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила и замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила;
R3b и R3c независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, -CN, замещенного или незамещенного С1-6алкила, замещенного или незамещенного C1-6алкокси, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила, -(CR8R9)p-C(=O)OR7 и -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9, или R3b и R3c объединены с образованием оксогруппы или кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила и замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила; или
R3b и R4a или R4b объединены с образованием конденсированного кольца,
R4a выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, замещенного или незамещенного С1-6алкила, замещенного или незамещенного C1-С6алкокси, замещенного или незамещенного С1-6алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арил-С1-6алкила, замещенного или незамещенного С3-С6циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероарила и замещенного или незамещенного гетероарил-С1-6алкила;
R4b выбран из группы, состоящей из водорода, оксо, галогена, -ОН, замещенного или незамещенного С1-4алкила и замещенного или незамещенного C1-4алкокси, -C(=O)R10;
R5a выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, оксо, -CN, -ОН, замещенного или незамещенного С1-6алкила, замещенного или незамещенного C1-6алкенила, замещенного или незамещенного С1-6алкокси, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арил-С1-6алкила, замещенного или незамещенного С2-С8гетероалициклила, замещенного или незамещенного С2-С8гетероалициклил-С1-6алкила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероарил-С1-6алкила, -(CH2)qCO2R20, -(CH2)q-CONR20R21, -(CH2)q-SOR20, -(CH2)q-SO2R20, -(CH2)q-SO2NR21R22 и -(CH2)qNR21SO2R20;
q представляет собой целое число, выбранное из 0 или 1;
R20, R21 и R22 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С1-6алкила, -CN, замещенного или незамещенного С3-6циклоалкила и замещенного или незамещенного С2-6гетероалициклила или R21 и R22 объединены с образованием С3-6циклоалкила;
R6a, R6b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С1-6алкила, замещенного или незамещенного С1-6алкенила, замещенного или незамещенного С2-6алкинила, замещенного или незамещенного C1-6алкокси, замещенного или незамещенного С1-6гетероалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила, или R6a и R6b взяты вместе с образованием оксогруппы или кольцевой системы, выбранной из замещенного или незамещенного С3-6циклоалкила и замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила, или R6a и R13 взяты вместе с образованием кольцевой системы, выбранной из замещенного или незамещенного С3-6циклоалкила и замещенного или незамещенного С2-5гетероалициклила;
R10 выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-6алкокси, -ОН, -NH2, -NH(С1-6алкил), -N(С1-6алкил)2 и С3-7циклоалкила;
R13, если не взят вместе с R6a, отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, -CN, -ОН, замещенного или незамещенного С1-6алкила, замещенного или незамещенного С1-6алкенила, замещенного или незамещенного С1-6алкокси, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила и -(CR8R9)p-C(=O)OR7, -(CR8R9)p-SO2R7 и -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9;
В представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из арила, гетероарила и бициклического С2-С9гетероалициклила;
D представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из арила, гетероарила, С3-8циклоалкила и С2-С9гетероалициклила;
и где в случаях, когда R2 представляет собой водород, R1 не может представлять собой хлор, и при условии, что соединение не представляет собой
Некоторые варианты осуществления относятся к соединению в соответствии с формулой (IIf), где
R4a выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-4алкила, C1-4алкокси, С1-4галогеналкила, С1-4галогеналкокси и гетероарила;
R4b выбран из группы, состоящей из водорода, оксо, галогена, С1-4алкила, С1-4галогеналкила, С1-4гидроксиалкила, С1-4алкокси и С1-4галогеналкокси;
R6a выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6гидроксиалкила, С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси;
R6b выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6гидроксиалкила, С1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкила, С1-6галогеналкокси, арил-С1-6алкила, замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклил-С1-6алкила и замещенного или незамещенного арила
или R6a и R6b взяты вместе с образованием оксогруппы или кольцевой системы, выбранной из замещенного или незамещенного С3-6циклоалкила и замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила,
или R6a и R13 взяты вместе с образованием кольцевой системы, выбранной из замещенного или незамещенного С3-6циклоалкила и замещенного или незамещенного С2-5гетероалициклила;
R3a выбран из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-4алкилен-С3-6циклоалкила, С1-4алкилен-С3-6гетероалициклила, С3-6циклоалкила и С3-5гетероалициклила, любой из которых может быть замещенным или незамещенным;
R3b и R3c независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С1-4алкила, -(CH2)1-4-C(=O)R10, С1-4алкилен-С3-6циклоалкила, С1-4алкилен-С3-6гетероалициклила, С3-6циклоалкила и С3-6гетероалициклила, или R3b и R3c объединены с образованием оксогруппы или кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила; или
R3b и R4a или R4b объединены с образованием конденсированного кольца. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I) или соединений любой из формул (IIa-IIf) R3a представляет собой метил, этил, циклопропил или циклобутил. Если R3a представляет собой циклопропил или циклобутил, он может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, хлора и фтора. Когда присутствует больше одного заместителя, они могут быть связаны с одним и тем же или отдельным(отдельными) атомом(атомами) углерода.
В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I) или соединений любой из формул (IIa-IIf) R3b и R3c независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, метила, этила, или R3b и R3c объединены с образованием циклопропила или циклобутила.
В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I) или соединений любой из формул (IIa-IIf) R3a представляет собой метил, этил, циклопропил или циклобутил, и R3b и R3c независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, метила, этила, или R3b и R3c объединены с образованием циклопропила или циклобутила.
В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I) или соединений любой из формул (IIa-IIf) В представляет собой арил или гетероарил, например фенил, пиридил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, нафтил и фуранил, если не указано иное. Некоторые варианты осуществления относятся к В, представляющей собой фенил, пиридил или пиримидил.
В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I) или соединений любой из формул (IIa-IIf) В представляет собой 6-членный арил или 6-членный гетероарил, замещенный R4a в пара-попожении или мета-положении, или 5-членный гетероарил, замещенный R4a в 2- или 3-положении, если не указано иное. В некоторых вариантах осуществления 6-членный арил представляет собой фенил, и 6-членный гетероарил представляет собой пиридил или пиримидил. Некоторые варианты осуществления относятся к R4a, выбранному из группы, состоящей из галогена, -CN, С1-4алкила, С1-4галогеналкила, С1-С4алкокси, С1-4галогеналкокси и гетероарила, например изопропила, -CN, этокси, CF3, -OCF3 и триазолила. Некоторые варианты осуществления относятся к R4b, выбранному из группы, состоящей из водорода, оксо, галогена, С1-4алкила, С1-4галогеналкила, С1-4гидроксиалкила, С1-С4алкокси, С1-4галогеналкокси и гетероарила. Некоторые варианты осуществления относятся к R4a, выбранному из группы, состоящей из галогена, -CN, С1-4алкила, С1-4галогеналкила, С1-С4алкокси и С1-4галогеналкокси, например, изопропила, -CF3, -CHF2, -OCF3 и -OCHF2, и R4b, представляющему собой водород.
В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (IIf) D выбрана из группы, состоящей из арила, такого как фенил; гетероарила, такого как пиридил, С3-8циклоалкила, такого как циклогексил; и С2-8гетероалициклила, такого как пиперидил, тетрагидро-2Н-пиранил, тиопиранил, тетрагидро-2Н-тиопиранил, тетрагидро-2Н-тиопиранил-1,1-диоксид, пирролидинил, тианил и оксетанил, все из которых могут быть замещены одним или несколькими R5a. Некоторые варианты осуществления относятся к R5a, выбранному из водорода, С1-6алкила, такого как метил и этил; С1-6гидроксиалкила, такого как метанол и этанол; -(CH2)q-CN; оксо, -(CH2)q-CO2R20; -(СН2)q-С1-6алкокси, такого как метокси, и этокси, и метоксиэтил; -(СН2)q-гетероарила, такого как -(СН2-)q-тетразолил, -(СН2-)q-имидазолил, -(СН2-)q-триазолил; -(CH2-)q-CONR20R21; -(CH2-)q-COR20; -(CH2-)q-SO2R20; -(CH2-)q-NR21SOR20; -(CH2-)q-SO2NR21R22;
R20, R21 и R22 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, -ОН, замещенного или незамещенного С1-6алкила, -CN, замещенного или незамещенного С3-6циклоалкила и замещенного или незамещенного С2-6гетероалициклила, или R21 и R22 объединены с образованием С3-6циклоалкила; и
q представляет собой целое число, выбранное из 0 или 1.
Что касается любой заданной группы, раскрытой в данном документе, кольцевая система D может содержать дополнительный(дополнительные) атом(атомы) водорода, кроме того(тех), обеспечиваемого(обеспечиваемых) R5a, представляющим собой водород.
В некоторых вариантах осуществления R20, R21 и R22 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, метила, этила, циклопропила, -CF3 и -CHF2,
В некоторых вариантах осуществления в соответствии с формулой (I) или соединениями любой из формул (IIa-IIf) R13 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, -CN, С1-4гидроксиалкила, С1-6галогеналкила, -(СН2-)qCO2H, -(CH2-)q-SO2R20, -(CH2-)q-NR21SO2R20 и С1-6алкокси, или R13 объединен с атомом, к которому он присоединен, и является смежным с R5a с образованием С3-5циклоалкила или С2-4гетероалициклила.
В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I) или соединений любой из формул (IIa-IIf) R6a представляет собой водород или объединен с R5a, R6b или R13 с образованием кольцевой системы, такой как С3-6циклоалкил или С2-5-гетероалициклил; R6b представляет собой водород, объединенный с R6a с образованием кольцевой системы, или отсутствует. В некоторых вариантах осуществления как R6a, так и R6b представляют собой водород.
В некоторых вариантах осуществления в соответствии с формулой (IIf):
R представляет собой водород; R2 выбран из Cl или F; или R и R2 объединены с образованием пирроло[2,3-d]пиримидина, 6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидина;
m представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1;
n представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1;
R3a представляет собой метил, этил, циклопропил или циклобутил;
R3b и R3c независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, метила, этила, или R3b и R3c объединены с образованием циклопропила или циклобутила;
В представляет собой арил или гетероарил, например фенил, пиридил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, нафтил и фуранил.
R4a выбран из группы, состоящей из галогена, С1-4алкила, С1-4галогеналкила, С1-С4алкокси, С1-4галогеналкокси и гетероарила, например CF3, - -CHF2, -OCF3, -OCHF2 и триазолила;
R4b выбран из группы, состоящей из водорода, оксо, галогена, С1-4алкила, С1-4галогеналкила, С1-4гидроксиалкила, С1-С4алкокси, С1-4галогеналкокси и гетероарила.
D выбран из группы, состоящей из арила, такого как фенил; гетероарила, такого как пиридил и пиримидил; С3-8циклоалкила, такого как циклопентил и циклогексил; и С2-8гетероалициклила, такого как моноциклический или соединенный мостиковой связью С2-8гетероалициклил, такой как пиперидил, тетрагидро-2Н-пиранил, тиопиранил, тетрагидро-2Н-тиопиранил, тетрагидро-2Н-тиопиранил-1,1-диоксид, оксетанил, тропанил и пирролидинил, все из которых могут быть замещены одним или несколькими R5a;
R5a выбран из галогена, С1-6алкила, такого как метил и этил; С1-6гидроксиалкила, такого как метанол и этанол; С1-6галогеналкила, такого как -CF3, -(CH2)q-CN; -(СН2)q-ацила; -(СН2)q-С1-6алкокси, такого как метокси и этокси, и метоксиэтил; -(СН2)q-гетероарила, такого как -(СН2-)q-тетразолил, -(CH2-)q-имидазолил, -(СН2-)q-триазолил; -(CH2-)q-CONR20R21; -(CH2-)q-COR20; -(CH2-)q-SO2R20; -(CH2-)q-NR21SOR20; -(CH2-)q-SO2NR21R22;
R20, R21 и R22 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, -ОН, замещенного или незамещенного С1-6алкила, -CN, замещенного или незамещенного С3-6циклоалкила и замещенного или незамещенного С2-6гетероалициклила, или R21 и R22 объединены с образованием С3-6циклоалкила; и
q представляет собой целое число, выбранное из 0 или 1;
R13 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, -CN, С1-4гидроксиалкила, С1-6галогеналкила, -(CH2-)q-SO2R20, -(CH2-)q-NR21SO2R20 и С1-6алкокси, или R13 объединен с атомом, к которому он присоединен, и смежный с R5a с образованием С3-5циклоалкила или С2-4гетероалициклила; в некоторых вариантах осуществления R13 отсутствует или представляет собой водород;
R6a представляет собой водород или объединен с R5a, или R13 с образованием кольцевой системы, такой как С3-6циклоалкил или С2-5-гетероалициклил; R6b представляет собой водород или отсутствует; например, как R6a, так и R6b представляют собой водород. В таких вариантах осуществления В может представлять собой фенил или пиридил. Кроме того, В может представлять собой фенил с R4a в пара-положении или мета-положении или 6-членный гетероарил, замещенный R4a в пара-положении или мета-положении, или 5-членный гетероарил, замещенный R4a во 2- или 3-положении, при этом R4a выбран из группы, отличающейся от водорода.
Согласно одному аспекту в данном документе раскрыты соединения формулы (X)
или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, полиморфы и стереоизомеры, где:
Y1 представляет собой NR или О;
Y2 представляет собой N или С;
R представляет собой водород или замещенный или незамещенный С1-4алкил;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, галогена, -CN, -NO2, -NH2, алкиламино, амида, ацила, сложного эфира, О-карбокси, меркапто, алкилтио, арилтио, карбонила, тиокарбонила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамида, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, замещенного или незамещенного С1-6алкила, замещенного или незамещенного С1-6алкокси, замещенного или незамещенного С1-6алкенила, замещенного или незамещенного С1-6алкинила, замещенного или незамещенного С1-6гетероалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного С3-9циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, галогена, -CN, -NO2, -NH2, алкиламино, амида, ацила, сложного эфира, О-карбокси, меркапто, алкилтио, арилтио, карбонила, тиокарбонила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамида, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, замещенного или незамещенного С1-6алкила, замещенного или незамещенного С1-6алкокси, замещенного или незамещенного С1-6алкенила, замещенного или незамещенного С2-6алкинила, замещенного или незамещенного С1-6гетероалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного С3-9циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила;
или R и R2 объединены с образованием конденсированного кольца; или R2 и R3a объединены с образованием конденсированного кольца;
R3a выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С1-6алкила, замещенного или незамещенного С1-6алкокси, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила;
R3b и R3c независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, -CN, замещенного или незамещенного С1-6алкила, замещенного или незамещенного С1-6алкокси, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила, -(CR8R9)p-C(=O)OR7 и -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9, или R3b и R3c объединены с образованием оксогруппы или кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила; или
R3b и R4a объединены с образованием кольцевой системы; или
R3b и R4b объединены с образованием кольцевой системы;
R4a выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, замещенного или незамещенного С1-6алкила, замещенного или незамещенного C1-С6алкокси, замещенного или незамещенного С1-6алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арил-С1-6алкила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероарил-С1-6алкила;
R4b независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, замещенного или незамещенного С1-4алкила, замещенного или незамещенного С1-4алкокси, -C(=O)R10;
R5 выбран из группы, состоящей из -(CR8R9)pOR12, -(CR8R9)p-CR13R14R15, -(CR8R9)p-C(=O)OR7 и -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9;
n и p представляют собой целые числа, независимо выбранные из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3 и 4;
R6a, R6b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С1-6алкила, замещенного или незамещенного С1-6алкенила, замещенного или незамещенного С1-6алкинила, замещенного или незамещенного C1-6алкокси, замещенного или незамещенного С1-6гетероалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила;
R7, R8, R9 и R12 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С1-6алкила, замещенного или незамещенного С3-6циклоалкила и замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила;
R10 выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-6алкокси, -NH2, -NH(C1-6алкил), -N(С1-6алкил)2 и С3-7циклоалкила;
R13 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, замещенного или незамещенного С1-6алкила, замещенного или незамещенного C1-6алкенила, замещенного или незамещенного С1-6алкокси, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила и -(CR8R9)p-C(=O)OR7, и -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9;
R14 и R15 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного С1-6алкила, замещенного или незамещенного С3-6циклоалкила, замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила; или
R14 и R15 объединены с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-8циклоалкенила, замещенного или незамещенного С2-9гетероалициклила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила;
А и В независимо друг от друга представляют собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из моно- или бициклического арила, моно- или бициклического гетероарила, С3-8циклоалкила, С3-8циклоалкенила и моно- или бициклического С2-9гетероалициклила.
В родственном варианте осуществления А выбрана из группы, состоящей из фенила, пиридила, пирролила, фурила, пиранила, тиопиранила, тиенила, пиразинила, пиримидинила, триазинила, нафтила, индолила, изоиндолила, пиразолила, имидазолила, триазолила, тетразолила и оксазолила. В еще одном родственном варианте осуществления А выбрана из группы, состоящей из фенила, пиридила, пиримидинила, и при этом R1 расположен в положении 1 6-членного кольца, R1 расположен в положении 4 6-членного кольца, Y1 расположен в положении 3 6-членного кольца, Y2 расположен в положении 5 6-членного кольца. В родственном варианте осуществления R1 выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, галогена, замещенного или незамещенного С1-4алкила, замещенного или незамещенного С1-4алкокси и замещенного или незамещенного С2-4алкенила; и R2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного или незамещенного С1-4алкила, замещенного или незамещенного С1-4алкокси, -CN, -ОН и -NO2; или R и R2 объединены с образованием конденсированного кольца; в еще одном родственном варианте осуществления В представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из арила, гетероарила и бициклического арила или гетероалициклила, например 11- или 12-членных бициклических колец, например бензазепина, бензазоцинов, бензимидазола, бензимидазолина, бензодиоксина, бензодиоксола, бензофурана, бензоизотиазола, бензотиадиазина, бензотиадиазола, бензотиазепина, бензотиазина, бензотиазола, бензотиофена, бензотриазола, бензоксадиазола, бензоксатиола, бензоксазепина, бензоксазина, бензоксазола, бензизоксазола, бензодиоксола, хромана, хромена, кумарина, циклопентапиридина, циклопентапиримидина, диазанафталина, диоксолопиридина, диоксолопиримидина, дигидробензодиоксина, дигидробензооксатиина, фурофурана, фуропиридина, фуропиридина, фуропиримидина, имидазопиридина, имидазопиримидинов, индана, индазола, индена, индола, индолина, индолизинов, изобензофуранов, изохроменов, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, нафталина, нафтиридина, оксатиолопиридина, оксатиолопиримидина, оксазолопиридина, оксазолопиримидина, птеридина, пурина, пиранопиридина, пиранопиримидина, пиразолодиазепинов, пиразолопиридина, пиразолопиримидина, пиридобензтиазина, пиридодиазепина, пиридооксазина, пиридопиразина, пиридопиримидина, пиридотиазина, пиримидооксазина, пиримидопиримидина, пиримидотиазина, пирролизина, пирролоимидазола, пирролопиразина, пирролопиридина, пирролопиримидина, хиназолина, хинолина, хинолона, хинолизидина, хиноксалина, тетралина, тиазолопиридина, тиазолопиримидина, тиенодиазепина, тиенопиридина, тиенопиримидина, тиохромана, тиохромена, тиопиранопиридина, тиопиранопиримидина, триазолопиридазина, триазолопиридина или триазолопиримидина.
В некоторых вариантах осуществления в случаях, когда определено, что заместителем является галоген, галоген выбран из фтора или хлора.
Конкретные примеры соединений раскрыты ниже в таблице 1.
В родственном аспекте предусматривается пролекарство соединения формулы (I), которое описано в данном документе.
Фармацевтические композиции
В другом аспекте настоящее раскрытие относится к фармацевтической композиции, содержащей физиологически приемлемые поверхностно-активные вещества, носители, разбавители, вспомогательные вещества, сглаживающие вещества, суспендирующие вещества, пленкообразующие вещества и вещества, способствующие нанесению покрытия, или их комбинацию; и соединение формулы (I), которое раскрыто в данном документе. Соединение формулы (I), включенное в фармацевтическую композицию, также может представлять собой любое соединение из предпочтительных вариантов осуществления, описанных выше. В еще одном аспекте настоящее раскрытие относится к фармацевтической композиции, содержащей физиологически приемлемые поверхностно-активные вещества, носители, разбавители, вспомогательные вещества, сглаживающие вещества, суспендирующие вещества, пленкообразующие вещества и вещества, способствующие нанесению покрытия, или их комбинацию и соединение любой из формул (IIa), (IIb), (IIc) или (IId), которые раскрыты в данном документе. Приемлемые носители или разбавители, а также другие добавки для комбинирования с соединением формулы (I), которые раскрыты в данном документе, для обеспечения фармацевтической композиции для терапевтического применения, хорошо известны в области фармацевтики и описаны, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990), которая включена в данный документ посредством ссылки в полном объеме. Консерванты, стабилизаторы, красители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, средства, корригирующие вкус и запах, и т.п. могут обеспечиваться в фармацевтической композиции. Например, бензоат натрия, аскорбиновая кислота и сложные эфиры пара-гидроксибензойной кислоты можно добавлять в качестве консервантов. Кроме того, можно применять антиоксиданты и суспендирующие средства. В различных вариантах осуществления спирты, сложные эфиры, сульфатированные алифатические спирты и т.п. можно применять в качестве поверхностно-активных средств; сахарозу, глюкозу, лактозу, крахмал, кристаллизованную целлюлозу, маннит, легкий безводный силикат, алюминат магния, метаалюмосиликат магния, синтетический силикат алюминия, карбонат кальция, кислый карбонат натрия, гидрофосфат кальция, карбоксиметилцеллюлоза кальция и т.п. можно применять в качестве вспомогательных средств; стеарат магния, тальк, отвержденное масло и т.п. можно применять в качестве сглаживающих средств; кокосовое масло, оливковое масло, кунжутное масло, арахисовое масло, соевое масло можно применять в качестве суспендирующих средств или смазывающих средств; ацетатфталат целлюлозы в качестве производного углевода, такого как целлюлоза или сахар, или метилацетат-метакрилатный сополимер в качестве производного поливинила можно применять в качестве суспендирующих средств; и пластификаторы, такие как сложные эфиры фталевой кислоты и т.п. можно применять в качестве суспендирующих средств.
Термин "фармацевтическая композиция" относится к смеси соединения, раскрытого в данном документе, с другими химическими компонентами, такими как разбавители или носители. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. В уровне техники существует множество методик введения соединения, в том числе без ограничения пероральное, инъекционное, аэрозольное, парентеральное и местное введение. Фармацевтические композиции также можно получить путем осуществления реакции соединений с неорганическими или органическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п. Аналогично, фармацевтические композиции также можно получить путем осуществления реакции соединений с неорганическими или органическими основаниями, такими как аммиак, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия и т.п.
Термин "носитель" определяет химическое соединение, которое облегчает встраивание соединения в клетки или ткани. Например, диметилсульфоксид (DMSO) представляет собой повсеместно используемый носитель, поскольку он облегчает поглощение многих органических соединений в клетки или ткани организма.
Термин "разбавитель" определяет химические соединения, разведенные в воде, которые будут растворять представляющее интерес соединение, а также стабилизировать биологически активную форму соединения. Соли, растворенные в буферных растворах, используются в качестве разбавителей в уровне техники. Одним повсеместно используемым буферным раствором является фосфатно-солевой буферный раствор, поскольку он имитирует солевые условия в крови человека. Поскольку буферные соли могут контролировать рН раствора при низких концентрациях, забуференный разбавитель редко модифицирует биологическую активность соединения.
Термин "физиологически приемлемый" определяет носитель или разбавитель, который не нарушает биологическую активность и свойства соединения.
Фармацевтические композиции, описанные в данном документе, можно вводить пациенту-человеку per se, или в фармацевтических композициях, где они смешаны с другими активными ингредиентами, как в составе комплексной терапии, или подходящими носителями или вспомогательным средством(средствами). Методики получения состава и введения соединений из данной заявки можно найти в "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990.
Подходящие пути введения, например, могут включать пероральное, ректальное, трансмукозальное, местное или кишечное введение; парентеральную доставку, в том числе внутримышечные, подкожные, внутривенные, интрамедуллярные инъекции, а также интратекальные, прямые интравентрикулярные, внутрибрюшинные, интраназальные или внутриглазные инъекции. Соединения также можно вводить в лекарственных формах с замедленным или контролируемым высвобождением, в том числе инъекции вещества замедленного всасывания, осмотические насосы, пилюли, трансдермальные (в том числе с электропереносом) пластыри и т.п., для пролонгированного и/или рассчитанного по времени, импульсного введения с предварительно определенной скоростью.
Фармацевтические композиции можно производить таким образом, который сам по себе является известным, например, посредством традиционных процессов смешивания, растворения, гранулирования, получения драже, отмучивания, эмульгирования, инкапсулирования, улавливания или таблетирования.
Фармацевтические композиции для применения, которое описано в данном документе, можно составлять традиционным способом с использованием одного или нескольких физиологически приемлемых носителей, содержащих вспомогательные средства и вспомогательные вещества, которые облегчают переработку активных соединений в препараты, которые можно применять как фармацевтическое средство. Надлежащее составление зависит от выбранного пути введения. Можно применять любые из широко известных методик, носителей и вспомогательных средств, которые являются подходящими и понятными из уровня техники; например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, выше.
Инъекционные препараты можно получать в традиционных формах в виде либо жидких растворов, либо суспензий, в твердых формах, подходящих для растворения или суспендирования в жидкости перед инъекцией, или в виде эмульсий. Подходящие вспомогательные средства представляют собой, например, воду, солевой раствор, декстрозу, маннит, лактозу, лецитин, альбумин, глутамат натрия, гидрохлорид цистеина и т.д. Кроме того, если необходимо, инъекционные фармацевтические композиции могут содержать незначительные количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как смачивающие средства, рН-буферные средства и т.п. Физиологически совместимые буферы включают без ограничения раствор Хенкса, раствор Рингера или физиологический солевой буфер. Если необходимо, можно использовать усиливающие абсорбцию препараты (например, липосомы).
В случае трансмукозального введения в составе можно применять пенетранты, подходящие для проникновения через барьер.
Фармацевтические составы для парентерального введения, например, с помощью болюсной инъекции или непрерывной инфузии, включают водные растворы активных соединений в водорастворимой форме. Кроме того, суспензии активных соединений можно получать в виде подходящих инъекционных масляных суспензий. Подходящие липофильные растворители или среды включают жирные масла, такие как кунжутное масло, или другие органические масла, такие как соевое, грейпфрутовое или миндальное масла, или синтетические сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат или триглицериды, или липосомы. Инъекционные водные суспензии могут содержать вещества, которые повышают вязкость суспензии, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, сорбит или декстран. Необязательно, суспензия также может содержать подходящие стабилизаторы или средства, которые повышают растворимость соединений, обеспечивая получение высококонцентрированных растворов. Составы для инъекции могут присутствовать в стандартной лекарственной форме, например, в ампулах или в контейнерах с несколькими дозами, с добавленным консервантом. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных средах, и могут содержать вспомогательные средства для получения составов, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие средства. В качестве альтернативы, активный ингредиент может присутствовать в форме порошка для составления с подходящей средой, например, стерильной апирогенной водой, перед применением.
В случае перорального введения состав с соединением можно легко получить посредством объединения активных соединений с фармацевтически приемлемыми носителями, широко известными в уровне техники. Такие носители обеспечивают возможность составления соединений, раскрытых в данном документе, в виде таблеток, пилюль, драже, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, взвесей, суспензий и т.п. для перорального приема внутрь пациентом, получающим лечение. Фармацевтические препараты для перорального применения можно получать путем объединения активных соединений с твердым вспомогательным средством, необязательного измельчения полученной в результате смеси и обработки смеси гранул после добавления подходящих вспомогательных веществ, если необходимо, с получением таблеток или ядер драже. Подходящие вспомогательные средства представляют собой, в частности, наполнители, такие как сахара, в том числе лактоза, сахароза, маннит или сорбит; препараты целлюлозы, такие как, например, маисовый крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и/или поливинилпирролидон (PVP). Если необходимо, можно добавлять средства, улучшающие распадаемость, такие как сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Ядра драже обеспечиваются подходящими покрытиями. Для этой цели можно применять концентрированные растворы сахаров, которые необязательно могут содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, гель карбопол, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы глазури и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Окрашивающие вещества или пигменты можно добавлять к таблеткам или покрытиям для драже для идентификации или характеристики разных комбинаций доз активного соединения. Для этой цели можно применять концентрированные растворы сахаров, которые необязательно могут содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, гель карбопол, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы глазури и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Окрашивающие вещества или пигменты можно добавлять к таблеткам или покрытиям для драже для идентификации или характеристики разных комбинаций доз активного соединения.
Фармацевтические препараты, которые можно применять перорально включают разъемные твердые капсулы, выполненные из желатина, а также мягкие герметичные капсулы, выполненные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Разъемные твердые капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующие средства, такие как крахмалы, и/или смазывающие средства, такие как тальк или стеарат магния, и, необязательно, стабилизаторы. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Кроме того, можно добавлять стабилизаторы. Все составы для перорального введения должны присутствовать в дозировках, подходящих для такого введения.
В случае буккального введения композиции могут принимать форму таблеток или пастилок, составленных традиционным способом.
В случае введения посредством ингаляции соединения для применения, как описано в данном документе, удобно доставляются в форме распыляемого аэрозоля, присутствующего в упаковках под давлением или небулайзере, с использованием подходящего газа-вытеснителя, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением единица дозирования может быть определена посредством обеспечения клапана для доставки отмеренного количества. Могут быть составлены капсулы и картриджи, например, из желатина для применения в ингаляторе или инсуффляторе, содержащие порошковую смесь соединения и подходящие основы для порошка, такой как лактоза или крахмал.
В данном документе дополнительно раскрыты различные фармацевтические композиции, широко известные в области фармацевтики для применений, которые включают внутриглазную, интраназальную и внутриушную доставку. Подходящие пенетранты для этих применений, в целом, известны в уровне техники. Местные глазные композиции можно составлять в виде раствора в воде, стабилизированного буфером при рН 5,0-8,0. Другие ингредиенты, которые могут быть желательны для применения в глазных препаратах, включают консерванты (такие как хлорид бензалкония, стабилизированный оксихлоридный комплекс, который реализуется под торговым названием Purite™, или стабилизированная двуокись хлора), сорастворители (такие как полисорбат 20, 60 и 80, Pluronic® F-68, F-84 и Р-103, циклодекстрин или солютол) и обеспечивающие вязкость средства (такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза или гидроксипропилцеллюлоза). Соединения, раскрытые в данном документе, также можно применять во внутриглазном имплантате, который описан в патенте США №7931909, который тем самым включен посредством ссылки. Фармацевтические композиции для внутриглазной доставки включают водные глазные растворы активных соединения в водорастворимой форме, как например, глазные капли, или в геллановой камеди (Shedden et al., Clin. Ther., 23(3): 440-50 (2001)) или гидрогелях (Mayer et al., Ophthalmologica, 210(2): 101-3 (1996)); глазные мази; глазные суспензии, такие как микрочастицы, небольшие полимерные частицы, содержащие лекарственное средство, которые суспендированы в среде жидкого носителя (Joshi, A., J. Ocul. Pharmacol, 10(1):29-45 (1994)), липидорастворимые составы (Alm et al., Prog. Clin. Biol. Res., 312: 447-58 (1989)) и микросферы (Mordenti, Toxicol. Sci., 52(1): 101-6 (1999)); и глазные вставки. Все из вышеупомянутых источников включены в данный документ посредством ссылки в своей полноте. Такие подходящие фармацевтические составы для внутриглазной доставки наиболее часто и предпочтительно составляются таким образом, чтобы они были стерильными, изотоничными и стабилизированными буфером для стабильности и комфорта. Фармацевтические композиции для интраназальной доставки также могут включать капли и распыляемые растворы часто готовят таким образом, чтобы стимулировать во многих отношениях процессы назальной секреции для обеспечения поддержания нормального биения ресничек. Как раскрыто в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990), которая включена в данный документ посредством ссылки в своей полноте, и как хорошо известно специалистам в данной области техники, подходящие составы наиболее часто и предпочтительно являются изотоничными, слегка стабилизированы буфером для поддержания рН 5,5-6,5, и наиболее часто и предпочтительно они включают противомикробные консерванты и соответствующие стабилизаторы лекарственного средства. Фармацевтические составы для внутриушной доставки включают суспензии и мази для местного нанесения в ухо. Общепринятые растворители для таких ушных составов включают глицерин и воду.
Соединения, раскрытые в данном документе, также можно составить в ректальные композиции, такие как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие традиционные основы для суппозиториев, такие как какао-масло или другие глицериды.
В дополнение к составам, описанным ранее, соединения также можно составить в виде депо-препарата. Такие составы длительного действия можно вводить посредством имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Таким образом, соединения, например, можно составить с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионообменными смолами, или в виде умеренно растворимых производных, например, в виде умеренно растворимой соли.
В случае гидрофобных соединений подходящий фармацевтический носитель может представлять собой систему сорастворителей, содержащая бензиловый спирт, неполярное поверхностно-активное вещество, смешиваемый с водой органический полимер и водную фазу. Общепринятая применяемая система сорастворителей представляет собой систему сорастворителей VPD, которая представляет собой раствор 3% (вес/объем) бензилового спирта, 8% (вес/объем) неполярного поверхностно-активного вещества Polysorbate 80™ и 65% (вес/объем) полиэтиленгликоля 300, доведенный до объема абсолютным этанолом. Обычно соотношения сорастворителей в системе могут в значительной степени варьировать, не нарушая ее характеристики растворимости и токсичности. Более того, могут варьировать характерные черты компонентов сорастворителя: например, можно применять другие низкотоксичные неполярные поверхностно-активные вещества вместо POLYSORBATE 80™; может варьировать размер фракции полиэтиленгликоля; полиэтиленгликоль может быть заменен другими биосоместимыми полимерами, например, поливинилпирролидоном; и другие сахара или полисахариды могут заменить декстрозу.
В качестве альтернативы, можно использовать другие системы доставки для гидрофобных фармацевтических соединений. Липосомы и эмульсии являются широко известными примерами сред или носителей для доставки гидрофбоных лекарственных средств. Также могут быть использованы некоторые органические растворители, такие как диметилсульфоксид. Кроме того, соединения можно доставлять с помощью системы для замедленного высвобождения, такой как полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащих терапевтическое средство. Были созданы различные материалы для замедленного высвобождения, и они хорошо известны специалисту в данной области техники. Капсулы с замедленным высвобождением могут, в зависимости от их химической природы, высвобождать соединения в течение от нескольких недель до более чем 100 суток. В зависимости от химической природы и биологической стабильности терапевтического реагента можно использовать дополнительные стратегии белковой стабилизации.
Средства, предназначенные для внутриклеточного введения, можно вводить с использованием методик, хорошо известных специалисту в данной области техники. Например, такие средства могут быть инкапсулированы в липосомы. Все молекулы, присутствующие в водном растворе во время образования липосомы, включаются в ее водный внутренний объем. Содержимое липосом как защищено от внешнего микроокружения, так и эффективно доставляется в цитоплазму клетки вследствие слияния липосом с клеточными мембранами. Липосома может быть покрыта тканеспецифичным антителом. Липосомы будут нацелены на желаемый орган и селективно поглощаться им. В качестве альтернативы, малые гидрофобные органические молекулы можно напрямую вводить внутриклеточно.
В фармацевтические композиции можно включать дополнительные терапевтические или диагностические средства. В качестве альтернативы или дополнения, фармацевтические композиции могут быть объединены с другими композициями, которые содержат другие терапевтические или диагностические средства.
Применения
Соединения или фармацевтические композиции, раскрытые в данном документе как описанные выше, можно применять для модулирования активности орфанного рецептора, связанного с рецептором ретиноевой кислоты (ROR), такого как рецептор RORα, RORβ и/или RORγ (RORc). Модуляторы RORγ были рассмотрены В. Fauber и S. Magnuson в J. Med. Chem. 6 февраля 2014 г., который включен в данный документе посредством ссылки в полном объеме. Примерами рецепторов RORγ являются рецепторы RORγl и RORγt. Соединения или фармацевтические композиции, которые описаны выше, могут также проявлять селективную модуляцию определенного рецептора ROR, родственного к другому рецептору ROR. Например, согласно некоторым вариантам осуществления, раскрытым в данном документе, некоторые соединения или фармацевтические композиции модулируют активность рецептора RORγ в большей степени, чем они модулируют активность рецепторов RORα и/или RORβ.
Соединения или фармацевтические композиции, раскрытые в данном документе, можно также использовать для модуляции активности регуляторных Т-клеток (Tregs).
Соединения или фармацевтические композиции, раскрытые в данном документе, можно также использовать для модуляции активности клеток, продуцирующих IL17 зависимым от RORγt образом, например, клеток γδТ, клеток Thl7 и клеток ILC3.
Публикациями, обеспечивающими полезной обзорной информацией, являются Arthritis & Rheumatism, 2014, 66, 579-588; Curr Top Microbial Immun, 2014, 378, 171-182; Drug Disc. Today, 2014, May; Nature Rev. Drug Disc. 2012, 11, 763-776 и Nature Rev. Drug Disc, 2014, 13, 197-216, все из которых включены в данный документ посредством ссылки в полном объеме.
Соединения или фармацевтические композиции, которые описаны в данном документе и выше, можно также применять в терапии или можно применять для лечения воспалительных, метаболических, онкологических и аутоиммунных заболеваний или нарушений. Примерами таких заболеваний или нарушений являются воспалительные, метаболические, онкологические и аутоиммунные заболевания или нарушения, опосредованные или находящиеся под воздействием IL17 и/или RORγ (RORc). Роль RORγ в патогенезе аутоиммунных или воспалительных заболеваний была раскрыта в Immunity 2007, 26, 643-654; Nat. Rev. Immunol. 2006, 6, 205-217; J. Immunol. 2009, 183, 7169-7177; Brain Pathol. 2004, 14, 164-174; Brain 2007, 130, 1089-1104; и Nat Rev. Immunol. 2008, 8, 183-192, все из которых включены в данный документ посредством ссылки в полном объеме.
Более конкретные примеры заболеваний или нарушений включают астму, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), бронхит, атеросклероз, инфекцию, вызванную хеликобактер пилори, аллергические заболевания, в том числе аллергический ринит, аллергический конъюнктивит и увеит, целиакию и пищевую аллергию, атопический дерматит, кистозный фиброз, отторжение аллотрансплантата легких, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, остеоартрит, анкилозирующий спондилит, псориаз, псориатический артрит, стеатоз, стеатогепатит, неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD), неалкогольный стеатогепатит (NASH), красную волчанку, болезнь Хашимото, панкреатит, аутоиммунный диабет, аутоиммунное заболевание глаза, язвенный колит, колит, болезнь Крона, воспалительное заболевание кишечника (IBD), синдром воспаленного кишечника (IBS), синдром Шегрена, неврит зрительного нерва, диабет I типа, нейромиелит зрительного нерва, миастению гравис, синдром Гийена-Барре, болезнь Грейвса, склерит, ожирение, резистентность к инсулину и диабет II типа, вызванные ожирением, и рак.
Более конкретно, соединения или фармацевтические композиции, обладающие антагонистическим или обратным агонистическим эффектом на RORγ, можно использовать для снижения уровней IL17 и/или продуктов других генов, таких как интерлейкины и цитокины, регулируемые RORγ. Это может, например, быть у субъектов, страдающих, например, астмой, хроническим обструктивным заболеванием легких (COPD), бронхитом, атеросклерозом, инфекцией, вызванной хеликобактер пилори, аллергическими заболеваниями, в том числе аллергическим ринитом, аллергическим конъюнктивитом и увеитом, целиакией и пищевой аллергией, атопическим дерматитом, кистозным фиброзом, отторжением аллотрансплантата легких, рассеянным склерозом, ревматоидным артритом, ювенильным ревматоидным артрит, остеоартритом, анкилозирующим спондилитом, псориазом, псориатическим артритом, стеатозом, стеатогепатитом, неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), неалкогольным стеатогепатитом (NASH), красной волчанкой, болезнью Хашимото, панкреатитом, аутоиммунным диабетом, аутоиммунным заболеванием глаза, язвенным колитом, колитом, болезнью Крона, воспалительным заболеванием кишечника (IBD), синдромом воспаленного кишечника (IBS), синдромом Шегрена, невритом зрительного нерва, диабетом I типа, нейромиелитом зрительного нерва, миастенией гравис, синдромом Гийена-Барре, болезнью Грейвса, склеритом, ожирением, резистентностью к инсулину и диабетом II типа, вызванными ожирением.
С другой стороны, соединения или фармацевтические композиции, обладающие агонистическим эффектом на RORγ, можно использовать для повышения уровней IL17. Повышение уровней IL17 может быть особенно полезным в условиях ослабленного иммунитета или при стимулировании ответа иммунной системы, например, при инфекциях и раке.
Способы введения
Соединения или фармацевтические композиции можно вводить пациенту любыми подходящими средствами. Неограничивающие примеры способов введения включают, среди прочих, (а) введение посредством пероральных путей, при этом введение включает введение в форме капсулы, таблетки, гранулы, спрея, сиропа или других таких формах; (b) введение посредством путей, не относящихся к пероральным, как, например, ректальное, вагинальное, интрауретральное, внутриглазное, интраназальное или внутриушное, при этом введение включает введение в виде водной суспензии, масляного препарата или подобного или в форме капель, спрея, суппозитория, крема, мази или подобного; (с) введение посредством инъекции подкожно, внутрибрюшинно, внутривенно, внутримышечно, интрадермально, интраорбитально, интракапсулярно, интраспинально, интрастернально или подобным образом, в том числе доставка инфузионным насосом; (d) введение локально, как, например, посредством инъекции непосредственно в область почки или сердца, например при имплантации депо-препаратов посредством внутриопухолевой инъекции или при инъекции внутрь лимфатических узлов; (е) местное введение; а также (f) введение в клетки ex vivo с последующим введением указанных клеток пациенту; которые считаются специалистом в данной области подходящими для приведения соединения, раскрытого в данном документе, в контакт с живой тканью.
Фармацевтические композиции, подходящие для введения, включают композиции, где активные ингредиенты содержаться в количестве, эффективном для достижения их предполагаемой цели. Терапевтически эффективное количество соединений, раскрытых в данном документе, требующееся в виде дозы, будет зависеть от пути введения, типа животного, в том числе млекопитающего, например, человека, получающего лечение, и физических характеристик конкретного рассматриваемого животного. Дозу можно адаптировать для достижения желаемого эффекта, но она будет зависеть от таких факторов, как вес, рацион, одновременное медикаментозное лечение и другие факторы, которые известны специалисту в области медицины. Более конкретно, терапевтически эффективное количество означает количество соединения, эффективное для предупреждения, облегчения или ослабления симптомов заболевания или продления жизни субъекта, получающего лечение. Определение терапевтически эффективного количества находится в рамках способностей специалиста в данной области техники, особенно в свете подробного раскрытия, представленного в данном документе.
Как будет легко понятно специалисту в данной области техники, полезная in vivo дозировка, которую нужно вводить, и конкретный режим введения будут варьировать в зависимости от возраста, веса и вида млекопитающего, подлежащего лечению, конкретных используемых соединений и конкретного применения, для которого эти соединения используются. Определение эффективных уровней дозы, то есть уровней дозы, необходимых для достижения желаемого результата, может осуществляться специалистом в данной области техники с помощью стандартных фармакологических методов. Как правило, клинические применения продуктов у человека начинают при низких уровнях дозы, при этом уровень дозы повышают до достижения желаемого эффекта. В качестве альтернативы, приемлемые in vitro исследования можно применять для установления подходящих доз и путей введения композиций, идентифицированных с помощью данных методов, с помощью установленных фармакологических методов.
При исследованиях на животных, отличных от человека, применения потенциальных продуктов начинают при более высоких уровнях дозы, при этом дозу снижают до тех пор, пока желаемый эффект уже не будет достигаться, или пока исчезнут побочные эффекты. Доза может варьировать в широком диапазоне в зависимости от необходимых эффектов и терапевтических показаний.
Как правило, дозы могут составлять приблизительно от 10 микрограмм/кг до 100 мг/кг веса тела, предпочтительно приблизительно от 100 микрограмм/кг до 10 мг/кг веса тела. В качестве альтернативы, дозы могут основываться и рассчитываться, исходя из площади поверхности тела пациента, что понятно специалисту в данной области техники.
Точный состав, путь введения и дозировка для фармацевтических композиций, раскрытых в данном документе, могут быть выбраны отдельным врачом, исходя из состояния пациента. (См., например, Fingl et al. 1975, в "The Pharmacological Basis of Therapeutics", которая тем самым включена в данный документ посредством ссылки в своей полноте с особой ссылкой на страницу 1 главы 1). Как правило, диапазон дозы композиции, вводимой пациенту, может составлять приблизительно от 0,5 до 1000 мг/кг массы тела пациента. Доза может быть одна, или может присутствовать серия из двух или более доз, даваемых на протяжении один или нескольких дней, если это требуется пациенту. В случаях, когда дозы соединений для человека были установлены по меньшей мере для одного состояния, можно использовать те же самые дозы или дозы, которые составляют приблизительно от 0,1% до 500%, более предпочтительно приблизительно от 25% до 250% от установленной дозы для человека. В случае, когда доза для человека не установлена, как будет в случае недавно открытых фармацевтических соединений, подходящую для человека дозу можно вывести, исходя из значений ED50, или ID50, или других соответствующих значений, полученных в in vitro или in vivo исследованиях, которые проверяют с помощью исследований токсичности и исследований эффективности на животных.
Следует заметить, что лечащий врач будет знать, как и когда завершить, прервать или корректировать введение вследствие токсичности или нарушений функций органов. Напротив, лечащий врач также будет знать, как корректировать лечение в сторону более высоких уровней, если клинический ответ не был достаточным (исключая токсичность). Величина вводимой дозы при терапии нарушения, представляющего интерес, будет варьировать с тяжестью состояния, подлежащего лечению, и с путем введения. Тяжесть состояния можно оценить, например, частично, с помощью стандартных прогностических методов оценки. Кроме того, доза и, возможно, частота введения также будут варьировать в соответствии с возрастом, весом тела и ответом конкретного пациента. Программа, сравнимая с обсуждаемой выше, может использоваться в ветеринарной медицине.
Хотя точная доза будет определяться в зависимости от конкретного лекарственного средства, в большинстве случаев можно сделать некоторые обобщения в отношении дозы. Суточная схема приема для взрослого пациента-человека может представлять собой, например, пероральную дозу от 0,1 мг до 2000 мг каждого активного ингредиента, предпочтительно от 1 мг до 500 мг, например, 5-200 мг. Глазные капли могут иметь концентрацию в диапазоне от 0,005 до 5 процентов. В одном варианте осуществления концентрация глазных капель может находиться в диапазоне от 0,01 до 1 процента или от 0,01 до 0,3 процента в другом варианте осуществления. В других вариантах осуществления применяют внутривенную, подкожную или внутримышечную дозу каждого активного ингредиента от 0,01 мг до 100 мг, предпочтительно от 0,1 мг до 60 мг, например, 1-40 мг. В случаях введения фармацевтически приемлемой соли дозы ее можно выражать в пересчете на свободное основание. В некоторых вариантах осуществления композицию вводят 1-4 раза в сутки. В качестве альтернативы, композиции, раскрытые в данном документе, можно вводить посредством непрерывной внутривенной инфузии, предпочтительно в дозе каждого активного ингредиента до 1000 мг в сутки. Как будет понятно специалисту в данной области техники, в определенных ситуациях может быть необходимо введение соединений, раскрытых в данном документе, в количествах, которые превышают или даже значительно превышает вышеуказанный предпочтительный диапазон или частоту дозирования, с целью осуществления эффективного и агрессивного лечения особенной агрессивных заболеваний или инфекций. В некоторых вариантах осуществления соединения будут вводить в течение периода продолжительной терапии, например, в течение недели или более или в течение месяцев или лет.
Величину дозы и интервал можно корректировать отдельно для обеспечения уровней активного фрагмента в плазме или тканях, которые являются достаточными для сохранения модулирующих эффектов, или минимальной эффективной концентрации (МЕС). МЕС будет варьировать для каждого соединения, но может оцениваться, исходя из данных in vitro. Дозы, необходимые для достижения МЕС, будут зависеть от отдельных характеристик и пути введения. Тем не менее, HPLC анализы или биологические анализы можно применять для определения концентраций в плазме.
Интервалы между дозами также можно определить с использованием значения МЕС. Композиции следует вводить с использованием схемы, которая поддерживает уровни в плазме выше МЕС в течение 10-90% времени, предпочтительно 30-90% и более предпочтительно 50-90%.
В случаях локального или ex vivo введения или селективного поглощения эффективная локальная концентрация лекарственного средства может не быть связана с концентрацией в плазме.
Количество вводимой композиции может зависеть от субъекта, получающего лечение, от веса субъекта, тяжести болезни, способа введения и решения лечащего врача.
Соединения, раскрытые в данном документе, можно оценивать в отношении эффективности и токсичности с использованием известных методов. Например, токсикологические характеристики конкретного соединения или подгруппы соединений, имеющих некоторые одинаковые химические фрагменты, можно установить посредством in vitro определения токсичности в отношении линии клеток, таких как линия клеток млекопитающего и, предпочтительно, человека. Результаты таких исследований часто являются прогностическими в отношении токсичности у животных, таких как млекопитающие или, более конкретно, люди. В качестве альтернативы, токсичность конкретных соединений в животной модели, как например, у мышей, крыс, кроликов или обезьян, можно определить с использованием известных способов. Эффективность конкретного соединения можно установить с использованием нескольких признанных методов, таких как in vitro методы, животные модели или клинические испытания у человека. Признанные in vitro модели существуют практически для каждого класса состояний, в том числе без ограничения для рака, сердечно-сосудистого заболевания и различных нарушений функции иммунной системы. Аналогично, приемлемые животные модели можно применять для установления эффективности химических препаратов для лечения таких состояний. При выборе модели для определения эффективности специалист в данной области может руководствоваться уровнем техники для выбора соответствующей модели, дозы и пути введения, а также схемы введения. Конечно, клинические испытания у человека также можно применять для определения эффективности соединения у людей.
Композиции, если желательно, могут присутствовать в упаковке или дозирующем устройстве, которое может содержать одну или несколько стандартных лекарственных форм, содержащих активный ингредиент. Упаковка может содержать, например, металлическую или пластиковую фольгу, как например, блистерная упаковка. К упаковке или дозирующему устройству могут прилагаться инструкции по введению. К упаковке или дозирующему устройству также может прилагаться примечание, связанное с контейнером, в форме, предписанной правительственным органом, регулирующим производство, применение или продажу фармацевтических средств, причем в данном примечании отражено одобрение органом формы лекарственного средства для назначения человеку или назначения в ветеринарии. Такое примечание, например, может представлять собой этикетку, одобренную Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для предписания лекарственных средств или одобренный листок-вкладыш. Также можно получать композиции, содержащие соединение, раскрытое в данном документе, составленное в совместимом фармацевтическом носителе, помещать их в соответствующий контейнер и снабдить этикеткой для лечения указанного состояния.
Краткое описание графических материалов
На фигуре 1 проиллюстрирована проба, меченная посредством TAMRA.
На фигуре 2 проиллюстрирована характеристика анализа флуоресцентной поляризации (FP) с пробой, меченной посредством TAMRA, используемой в анализе FP
Общие примечания
Как описано выше в отношении конкретных иллюстративных вариантов осуществления, не предполагается, чтобы они ограничивались конкретной формой, изложенной в данном документе. Любая комбинация вышеупомянутых вариантов осуществления должна рассматриваться как находящаяся в объеме настоящего изобретения. Точнее, настоящее изобретение ограничивается только приложенной формулой изобретения, и варианты осуществления, отличные от конкретных вышеупомянутых, в равной степени возможны в объеме этих приложенных пунктов формулы изобретения.
В формуле изобретения термин "содержит/содержащий" не исключает наличие других компонентов или стадий. Кроме того, хотя отдельные признаки могут быть включены в разные пункты формулы изобретения, они, возможно, могут быть преимущественно объединены, и включение в разные пункты формулы изобретения не подразумевает, что комбинация признаков не является возможной и/или преимущественной. Кроме того, ссылки на единственное число не исключают множественного числа. Термины "какой-либо", "первый", "второй" и т.д. не исключают множественного числа. Фразы "по меньшей мере один" или "один или несколько" относятся к 1 или числу, большему чем 1, как, например, к 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10.
В случаях, когда были даны химическое название или структура, они были сгенерированы с помощью общепринятых способов или с помощью соответствующего программного обеспечения, такого как ChemDraw Ultra 8.0.7 или Accelrys Draw 4.0 NET.
Экспериментальная часть
Следующие примеры являются не более чем примерами, и их не следует интерпретировать с ограничением объема настоящего изобретения. Наоборот, настоящее изобретение ограничивается только пунктами приложенной формулы изобретения.
Общие химические процедуры
Если не указано иное, исходные материалы были получены от коммерческих поставщиков, таких как (без ограничения); ABchem, ABCR, Alfa Aesar, Anaspec, Anichem, Apollo Scientific, ASDI-Inter, Asiba Pharmatech, Astatech, Bachem, Chem-Impex, ChemCollect, Chembridge, Combi-Blocks, Enamine, Fluka, Fluorochem, Frontier Scientific, HDH Pharma, InFarmatik, InterBioScreen, Life Chemicals, Manchester organics, Matrix, MercaChem, NetChem, Oakwood Chemical, PepTech, Pharmcore, PrincetonBio, Sigma-Aldrich, TRC, Tyger Scientific и Ukrorgsyn. N,N-диметилформамид (DMF), диметилсульфоксид (DMSO) и дихлорметан (DCM) высушивали с помощью молекулярных сит. Аналитическую HPLC осуществляли на системе Acquity от Waters с применением колонки с обращенной фазой С18 (Chromolith Speedrod RP-18E от Merck) с линейным градиентом двухкомпонентной системы растворителей вода/ацетонитрил/муравьиная кислота (А: 100/0/0,1% и В: 0/100/0,1%) со скоростью потока 3,0 мл/мин. и УФ-детекцией при 254 нм при температуре окружающей среды в сочетании с MS-детекцией на квадрупольном масс-спектрометре Micromass QZ от Waters с применением ионизации распылением в электрическом поле или на системе Nexera Х2 от Shimadzu с применением колонки с обращенной фазой С18 (Acquity UPLC ВЕН С18 1,7 мкм, 2,1×50 мм) с линейным градиентом двухкомпонентной системы растворителей вода/метанол/муравьиная кислота (А: 100/0/0,1% и В: 0/100/0,1%) со скоростью потока 0,78 мл/мин. и УФ-детекцией при 254 нм в сочетании с MS-детекцией на спектрометре LCMS-2020 от Shimadzu с применением ионизации распылением в электрическом поле. Препаративную HPLC осуществляли на системе Acquity от Waters с применением колонки с обращенной фазой С18 (Supelco ASCENTIS С18 581358-U, 15 см × 21,2 мм) с линейным градиентом двухкомпонентной системы растворителей вода/ацетонитрил/муравьиная кислота (А: 100/0/0,1% и В: 0/100/0,1%) со скоростью потока 15 мл/мин. и УФ-детекцией при 254 нм в сочетании с MS-детекцией на квадрупольном масс-спектрометре Micromass QZ от Waters с применением ионизации распылением в электрическом поле. Хиральное разделение осуществляли на колонке Lux Cellulose-2 (250 × 21 мм) с применением 0,2% диэтиламина в качестве подвижной фазы в смеси гексан/этанол, со скоростью потока 20 мл/мин. и УФ-детекцией при 290 нм. Спектры 1Н NMR ЯМР записывали на спектрометре Avance 300 от Bruker (при 300 МГц) с применением растворителей CD3OD, CDCl3 или DMSO-d6. Химические сдвиги записывали в ppm (δ) с применением остаточного растворителя в качестве внутреннего стандарта; CDCl3: 7,26 ppm; CD3OD: 3,31; DMSO-d6: 2,50 ppm. Константы взаимодействия (J) даны в Гц.
Способы синтеза
Соединения, раскрытые в данном документе, можно получать с помощью одного из следующих четырех общих способов. Кроме того, дополнительное руководство по получению структурных элементов, подлежащих применению в получении соединений, раскрытых в данном документе, представлено в рассматриваемой одновременно международной заявке, также заявляющей приоритет SE 1450920-2 и SE 1451406-1.
Общий способ 1
Соединение, содержащее свободную аминогруппу 1а, например N-[[4-(трифторметил)фенил]метил]циклопропанамин, подвергали реакции сочетания с фторированным ароматическим соединением 1b, например 4,5,6-трифторпиримидином, путем обработки подходящим основанием в соответствующем растворителе, например N,N-диизопропилэтиламине (DIPEA) или карбонате цезия в сухом DMSO или диоксане. Превращения в 1 с, как правило, достигали после перемешивания при комнатной температуре (т.е. 20-25°С) в течение ночи. Ход реакции можно отслеживать, например, с помощью тонкослойной хроматографии. Необходимый продукт получали с помощью выделения, например, посредством экстрагирования с помощью EtOAc, промывания водой при подходящем рН и солевым раствором, высушивания над соответствующим высушивающим средством, например, Na2SO4, и очистки посредством колоночной флэш-хроматографии (СС) с применением соответствующей комбинации элюентов на подходящей колонке с материалом, например, гептан/EtOAc или DCM/MeOH на силикагеле, или перекристаллизации из подходящего растворителя или смеси растворителей, например, толуол/гептан. Последующего нуклеофильного ароматического замещения 1 с структурным элементом, содержащим свободную аминогруппу, достигали путем обработки подходящим основанием в соответствующем растворителе. Пример условий обработки включает применение карбоната цезия в сухом DMSO при микроволновом облучении в течение некоторого периода времени, например при 80-150°С в течение 1 часа. Ход реакции можно отслеживать, например, с помощью тонкослойной хроматографии. Необходимое соединение 1d получали с помощью выделения, например, посредством экстрагирования с помощью EtOAc, промывания водой при подходящем рН и солевым раствором, высушивания над соответствующим высушивающим средством, например, Na2SO4, и очистки посредством колоночной флэш-хроматографии (СС) с применением соответствующей комбинации элюентов на подходящей колонке с материалом, например, гептан/EtOAc или DCM/MeOH на силикагеле, или перекристаллизации из подходящего растворителя или смеси растворителей, например, толуол/гептан.
Применение общего способа 1 для получения примера № А5
4,5,6-Трифторпиримидин (0,27 г, 2,0 ммоль) и N-[[4-(трифторметил)фенил]метил]циклопропанамин (0,43 г, 2,0 ммоль) растворяли в сухом DMSO (4 мл) и добавляли DIPEA (0,7 мл, 4,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, выливали на 3 М водн. хлорид кальция, экстрагировали EtOAc, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-СС (элюент: DCM/MeOH на силикагеле) с получением N-циклопропил-5,6-дифтор-N-[[4-(трифторметил)фенил]метил]пиримидин-4-амина (0,50 г, выход 76%).
4,5-Дифтор-6-[2-[4-(трифторметил)фенил]пирролидин-1-ил]пиримидин (0,33 г, 1,0 ммоль) и 3-(аминометил)тетрагидрофуран-3-ол (0,12 г, 1,0 ммоль) растворяли в сухом DMSO (2 мл) и добавляли карбонат цезия (0,65 г, 2,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе в течение 1 часа при 100°С, выливали на 3 М водн. хлорид кальция, экстрагировали EtOAc, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-СС (элюент: DCM/MeOH на силикагеле) с получением 3-[[[6-[циклопропил-[[4-(трифторметил)фенил]метил]амино]-5-фторпиримидин-4-ил]амино]метил]тетрагидрофуран-3-ола А5 (290 мг, выход 68%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,94 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,56 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 7,35 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 5,25 (s, 1H), 4,87 (s, 2Н), 4,07 - 3,99 (m, 1H), 3,98 - 3,89 (m, 1H), 3,79 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,70 -3,61 (m, 3Н), 3,18-2,49 (m, 1H), 2,03-1,99 (m, 2Н), 0,80 (d, J=6,6 Гц, 2Н), 0,76-0,68 (m, 2Н). масса/заряд 427 (М+Н).
Общий способ 1 применяли для получения следующих примеров с указанными номерами с применением приведенных исходных материалов:
Синтез выбранных свободных аминов
Диалкиламины синтезировали с применением следующего общего способа 2
Первичный амин 2а, например циклопропанамин, подвергали реакции сочетания с карбонильным соединением 2b, например 4-(трифторметил)бензальдегидом, путем обработки подходящим восстанавливающим средством, например NaBH3CN или NaBH(OAc)3, в подходящем растворителе, например DCM или тетрагидрофуране (THF), с добавлением подходящей кислоты, например АсОН. Превращения в соединение 2с, как правило, достигали после перемешивания при комнатной температуре в течение ночи. Ход реакции можно отслеживать, например, с помощью тонкослойной хроматографии. Ход реакции можно отслеживать, например, с помощью тонкослойной хроматографии. Необходимый продукт получали с помощью выделения, например, посредством экстрагирования с помощью EtOAc, промывания водой при подходящем рН и солевым раствором, высушивания над соответствующим высушивающим средством, например, Na2SO4, и очистки посредством колоночной флэш-хроматографии (СС) с применением соответствующей комбинации элюентов на подходящей колонке с материалом, например, гептан/EtOAc или DCM/MeOH на силикагеле, или перекристаллизации из подходящего растворителя или смеси растворителей, например, толуол/гептан.
Пример применения способа 2 для получения N-[[4-(трифторметил)фенил]метил]циклопропанамина
Циклопропанамин (202 мг, 2,0 ммоль) и 4-(трифторметил)бензальдегид (348 мг, 2,0 ммоль) растворяли в 5 мл DCM и добавляли 2 капли АсОН. Смесь перемешивали в течение 15 мин. при RT и добавляли триацетоксиборогидрид натрия (424 мг, 4,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь выливали в 1 М HCl, промывали с помощью EtOAc, повышали основность с помощью 4 М NaOH, экстрагировали с помощью EtOAc, промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, концентрировали in vacuo и очищали посредством флэш-СС (элюент: гептан/EtOAc на силикагеле) с получением N-[[4-(трифторметил)фенил]метил]циклопропанамина (316 мг, 73%).
N-((2-(Трифторметил)пиримидин-5-ил)метил)циклопропанамин
К раствору 2-(трифторметил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (700 мг, 3,64 ммоль, 1 экв.) в сухом THF (10 мл) при 0°С добавляли боран-диметилсульфид в THF (828 мг, 10,92 ммоль, 3 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакционную смесь гасили с помощью МеОН и перемешивали в течение еще 3 часов при комнатной температуре. Растворитель выпаривали и осадок выливали в ледяную воду и экстрагировали с помощью EtOAc (3×75 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2×40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали посредством флэш-СС (элюент: EtOAc/петролейный эфир на силикагеле) с получением (2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)метанола (соединение-2) (260 мг, 40%) в виде желтой жидкости.
К раствору (2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)метанола (0,26 г, 1,46 ммоль, 1 экв.) в CH2Cl2 (10 мл) при 0°С добавляли пиридиния хлорхромат (РСС, 0,53 г, 2,48 ммоль, 1,0 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакционную смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 (30 мл) и фильтровали через подушку из целита с применением CH2Cl2 (50 мл). Фильтрат высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали с получением 2-(трифторметил)пиримидин-5-карбальдегида (100 мг, 39%) в виде желтой жидкости. Неочищенный продукт использовали в таком виде без дополнительной очистки.
К раствору 2-(трифторметил)пиримидин-5-карбальдегида (100 мг, 0,568 ммоль, 1 экв.) в CH2Cl2 (2 мл) добавляли циклопропанамин (38 мг, 0,68 ммоль, 1,2 экв.), АсОН (0,5 мл), 4 молекулярные сита в виде порошка (50 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли Na(OAc)3BH (240 мг, 1,36 ммоль, 2 экв.) и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакционную смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 (50 мл) и фильтровали через подушку из целита. Фильтрат промывали насыщенным водн. NaHCO3 (25 мл), водой (25 мл), солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали посредством флэш-СС (элюент: EtOAc/петролейный эфир на силикагеле) с получением N-((2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)метил)циклопропанамина (100 мг, 81%) в виде бледно-желтой жидкости.
[4-(1Н-Тетразол-5-илметил)циклогексил]метанамин
К 4-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]циклогексанкарбоновой кислоте (0,84 г, 3,2 ммоль) медленно добавляли раствор ВН3-THF в THF (16 мл, 1М). Обеспечивали перемешивание реакционной смеси в течение 2,5 часа, концентрировали in vacuo, а осадок перемешивали с водн. раствором гидроксида натрия (1 М, 30 мл) в течение 20 мин. Добавляли этилацетат и обеспечивали перемешивание смеси в течение еще 10 мин. Фазы разделяли, фазу с EtOAc концентрировали in vacuo и неочищенный продукт из нее очищали посредством флэш-СС (элюент: EtOAc/гептан на силикагеле) с получением трет-бутил-N-[[4 (гидроксиметил)циклогексил]метил]карбамата (колич. выход 0,76 г,).
Трет-бутил-N-[[4-(гидроксиметил)циклогексил]метил]карбамат (0,60 г, 2,5 ммоль) растворяли в DCM (20 мл), Et3N (1 мл), а затем к раствору добавляли метансульфонилхлорид и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Путем концентрирования при пониженном давлении получали твердое вещество, которое смешивали с водой и EtOAc. Фазу с EtOAc отделяли и промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия. Фильтрование и концентрирование in vacuo фазы с EtOAC давали твердое вещество, которое растворяли в сухом DMSO (10 мл). Добавляли цианид калия (0,36 г, 5,5 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 4 часов. Неочищенную реакционную смесь выливали в воду и полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-СС (элюент: EtOAc/гептан на силикагеле) с получением трет-бутил-N-[[4-(цианометил)циклогексил]метил]карбамата (0,57 г, выход 88%).
К раствору трет-бутил-N-[[4-(цианометил)циклогексил]метил]карбамата (160 мг, 0,60 ммоль) в нитробензоле добавляли хлорид триэтиламмония (160 мг, 1,2 ммоль) и азид натрия (91 мг, 1,4 ммоль). Полученную смесь нагревали до 105°С в течение 11 часов с применением микроволнового излучения. Добавляли еще азида натрия (40 мг, 0,7 ммоль) и реакционную смесь нагревали в течение еще 45 мин. при 105°С с помощью микроволнового излучения. Реакционную смесь экстрагировали водой и водную фазу промывали эфиром, с подкислением 1 М HCl, и экстрагировали EtOAc. Фазу с EtOAc высушивали с применением сульфата натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo и в конечном счете очищали посредством флэш-СС (элюент: EtOAc/гептан на силикагеле) с получением трет-бутил-N-[[4-(1H-тетразол-5-илметил)циклогексил]метил]карбамата (33 мг, выход 18%).
Трет-бутил-N-[[4-(1Н-тетразол-5-илметил)циклогексил]метил]карбамат (33 мг, 0,11 ммоль) растворяли в DCM (2 мл), и добавляли трифторуксусную кислоту (TFA, 1 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Концентрирование реакционной смеси давало 2,2,2-трифторацетат [4-(1Н-тетразол-5-илметил)циклогексил]метиламмония, который использовали без дополнительной очистки. Применение дополнительного эквивалента основания в общем способе 1 давало [4-(1Н-тетразол-5-илметил)циклогексил]метанамин in situ в ходе реакции.
N-((4-цианотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)метансульфонамид
К раствору 4-(аминометил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрила (0,5 г, 3,57 ммоль) в пиридине (5 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,4 г, 3,57 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (50 мл) и промывали насыщенной водн. лимонной кислотой (30 мл), водой (30 мл), солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали посредством флэш-СС (элюент: EtOAc/петролейный эфир на силикагеле) с получением N-((4-цианотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метансульфонамида (370 мг, 48%) в виде желтой жидкости.
Суспензию N-((4-цианотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метансульфонамида (0,32 г, 1,46 ммоль), Ni Ренея (0,82 г, 9,54 ммоль), NH4OH (0,1 мл) в МеОН (6,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов в атмосфере водорода. После завершения реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (30 мл) и фильтровали через подушку из целита. Фильтрат высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением N-((4-(аминометил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)метансульфонамида (200 мг, 62%). Неочищенный продукт использовали в таком виде без дополнительной очистки.
4-(Аминометил)-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ол
К раствору 1-(метилсульфонил)пиперидин-4-она (1 г, 5,64 ммоль) в АсОН (10 мл) добавляли KCN (0,55 г, 8,57 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После завершения реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (75 мл) и промывали насыщенным водн. NaHCO3 (40 мл), водой (50 мл), солевым раствором (40 мл), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали посредством флэш-СС (элюент: EtOAc/петролейный эфир на силикагеле) с получением 4-гидрокси-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-карбонитрила (500 мг, 43%) в виде желтой жидкости.
Суспензию 4-гидрокси-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-карбонитрила (500 мг, 2,45 ммоль), Ni Ренея (1,35 г, 15,92 ммоль), NH4OH (0,12 мл) в МеОН (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов в атмосфере водорода. После завершения реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (30 мл) и фильтровали через подушку из целита. Фильтрат высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт перетирали в порошок с диэтиловым эфиром с получением 4-(аминометил)-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ола (200 мг, 39%) в виде бледно-желтого сиропа. 2-(5-(Аминометил)пиридин-2-ил)ацетамид
К раствору 5-цианопиколиновой кислоты (1 г, 6,75 ммоль) в сухом THF (10 мл) при -15°С добавляли Et3N (0,68 г, 6,75 ммоль), этилхлорформиат (0,73 г, 6,75 ммоль) и смесь перемешивали в течение 16 часов при -15°С. Добавляли эфир (15 мл), TMSCHN2 (1,54 г, 13,5 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи до возвращения ее к комнатной температуре. После завершения реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (75 мл), промывали водой (50 мл), солевым раствором (40 мл), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Диазакетон растворяли в смеси диоксан : H2O (1:1) (10 мл), добавляли AgCOOPh (кат.) и смесь перемешивали при 100°С в течение 16 часов. После завершения реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (50 мл), подкисляли с применением 1 н. HCl и экстрагировали с применением EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью перетирания с простым эфиром (10 мл) и пентаном (50 мл) с получением 2-(5-цианопиридин-2-ил)уксусной кислоты (350 мг, 32%) в виде желтого твердого вещества.
К раствору 2-(5-цианопиридин-2-ил)уксусной кислоты (0,35 г, 2,16 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDC, 0,82 г, 4,32 ммоль), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAt, 0,58 г, 4,32 ммоль), DIPEA (1,16 мл, 6,48 ммоль), NH4Cl (0,17 г, 3,24 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенные экстракты промывали водой (40 мл), солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали посредством флэш-СС (элюент: MeOH/DCM) с получением 2-(5-цианопиридин-2-ил)ацетамида (190 мг, 55%) в виде желтого твердого вещества.
Раствор 2-(5-цианопиридин-2-ил)ацетамида (190 мг, 1,18 ммоль), Ni Ренея (0,65 г, 7,67 ммоль), NH4OH (0,05 об.) в МеОН (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов в атмосфере водорода. После завершения реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (20 мл) и фильтровали через подушку из целита. Фильтрат высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением 2-(5-(аминометил)пиридин-2-ил)ацетамида (80 мг, 41%) в виде желтого твердого вещества.
(6-(Метилсульфонил)пиридин-3-ил)метанамин
Суспензию 6-(метилсульфонил)никотинонитрила (500 мг, 2,74 ммоль), Ni Ренея (1,51 г, 17,85 ммоль), NH4OH (0,12 мл) в МеОН (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов в атмосфере водорода. После завершения реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (30 мл) и фильтровали через подушку из целита. Фильтрат высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением (6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)метанамина (450 мг) в виде желтого твердого вещества. Неочищенный продукт использовали в таком виде без дополнительной очистки.
N-[4-(Аминометил)фенил]-1,1-дифторметансульфонамид
Трет-бутил-N-[(4-аминофенил)метил]карбамат (222 мг, 1,0 ммоль) растворяли в 5 мл сухого DCM и раствор охлаждали до -78°С. Добавляли пиридин (0,24 мкл, 3,0 ммоль), затем медленно добавляли раствор дифторметансульфонилхлорида (150 мг, 1,0 ммоль) в 5 мл DCM. Смесь перемешивали в течение ночи до возвращения ее к RT, выливали в Н2О, экстрагировали с помощью EtOAc, промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и очищали посредством флэш-СС (элюент: гептан/EtOAc на силикагеле) с получением трет-бутил-N-[[4-(дифторметилсульфониламино)фенил]метил]карбамата. Продукт растворяли в 2 мл DCM и добавляли раствор 4 М HCl в диоксане (2 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем концентрировали in vacuo и неочищенный N-[4-(аминометил)фенил]-1,1-дифторметансульфонамида гидрохлорид использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (55 мг, 23%).
Следующие соединения получали с применением такого же протокола: 1-(1-метилсульфонил-4-пиперидил)циклопропанамин, 6-метилсульфонил-6-азаспиро[2.5]октан-2-амин, [(1S,5R)-8-метилсульфонил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]метанамин, 6-метилсульфонил-6-азаспиро[2.4]гептан-2-амин, (3-метилсульфонил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-5-ил)метанамин и 2-метилсульфонил-3,3а,4,5,6,6а-гексагидро-1Н-циклопента[с]пиррол-4-амин.
N-(5-(аминометил)-3-фторпиридин-2-ил)метансульфонамид
Суспензию 5-бром-3-фторпиридин-2-амина (2 г, 10,58 ммоль), K4FeCN6 (1,78 г, 4,23 ммоль) и 1,8-диазабициклоундец-7-ена (DBU, 399 мг, 2,64 ммоль) в смеси трет-BuOH:Н2О (1:1) (20 мл) подвергали дегазации в течение 15 мин. Затем добавляли Pd(PPh3)4 (0,61 г, 0,529 ммоль) и смесь перемешивали при 85°С в течение 16 часов. После завершения реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (100 мл), промывали водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное соединение очищали посредством флэш-СС (элюент: MeOH/DCM на силикагеле) с получением 6-амино-5-фторникотинонитрила (600 мг, 42%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
К раствору 6-амино-5-фторникотинонитрила (600 мг, 4,37 ммоль) в пиридине (6 мл) при 0°С добавляли метансульфонилхлорид (0,5 г, 4,37 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (75 мл), промывали водой (50 мл), солевым раствором (40 мл), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное соединение очищали посредством флэш-СС (элюент: MeOH/DCM на силикагеле) с получением N-(5-циано-3-фторпиридин-2-ил)метансульфонамида (350 мг, 37%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Суспензию N-(5-циано-3-фторпиридин-2-ил)метансульфонамида (350 мг, 1,627 ммоль), Ni Ренея (0,9 г, 10,58 ммоль), NH4OH (0,1 мл) в МеОН (6,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов в атмосфере водорода. После завершения реакционную смесь фильтровали через подушку из целита, фильтрат высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали. Неочищенный продукт перетирали с DCM:пентаном (1:5) с получением N-(5-(аминометил)-3-фторпиридин-2-ил)метансульфонамида (130 мг, 36%) в виде грязно-белого твердого вещества.
5-(Аминометил)пиримидин-2-амин
Суспензию 2-аминопиримидин-5-карбонитрила (0,4 г, 3,33 ммоль), Ni Ренея (1,8 г, 21,7 ммоль), NH4OH (0,2 мл) в МеОН (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов в атмосфере водорода. После завершения реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (30 мл) и фильтровали через подушку из целита. Фильтрат высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением 5-(аминометил)пиримидин-2-амина (300 мг, 72%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Синтез примера №А81
5,6-Дифтор-N-[1-[4-(трифторметил)фенил]циклопропил]пиримидин-4-амин (100 мг, 0,32 ммоль), полученный с применением способа 1, растворяли в 1 мл сухого DMF и добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 13 мг, 0,34 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре до прекращения образования газа (30 мин.). Добавляли йодистый метил (45 мг, 0,34 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Смесь выливали в Н2О, экстрагировали с помощью EtOAc, промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт растворяли в 2 мл сухого DMSO и добавляли 2-[4-(аминометил)фенил]ацетамид (56 мг, 0,34 ммоль) и DIPEA (0,12 мл, 0,7 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в микроволновой печи в течение 30 мин., выливали в Н2О, экстрагировали с помощью EtOAc, промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, концентрировали in vacuo и очищали посредством флэш-СС (элюент: DCM/MeOH). 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7,85 (s, 1H), 7,59 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,33-7,21 (m, 6Н), 4,57 (s, 2Н), 3,49 (s, 2Н), 3,21 (s, 3Н), 1,61-1,42 (m, 4Н). масса/заряд 474 (М+Н).
Синтез примера №А100
N-Циклопропил-5, 6-дифтор-N-[[4-(трифторметил)фенил]метил]пиримидин-4-амин (100 мг, 0,3 ммоль), полученный с применением способа 1, растворяли в 1 мл DMSO. Добавляли хлорид аммония (22 мг, 0,4 ммоль) и DIPEA (0,14 мл, 0,08 ммоль) и смесь нагревали при 100°С в течение 2 часов. Смесь выливали в насыщенный водный NaHCO3, экстрагировали с помощью EtOAc, промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали in vacuo с получением N4-циклопропил-5-фтор-N-[[4-(трифторметил)фенил]метил]пиримидин-4,6-диамина (40 мг, 41%). Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
N-циклопропил-5-фтор-4-[[4-(трифторметил)фенил] метил] пиримидин-4,6-диамин (33 мг, 0,1 ммоль), 1-метилсульфонилпиперидин-4-карбоновую кислоту (21 мг, 0,1 ммоль), [диметиламино(триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)метилен]диметиламмония гексафторфосфат (HATU, 38 мг, 0,1 ммоль) и DIPEA (40 мкл, 0,2 ммоль) растворяли в сухом DMSO (1 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 3 дней. Смесь выливали в насыщенный водный NaHCO3, экстрагировали с помощью EtOAc, промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, концентрировали in vacuo и очищали посредством флэш-СС (элюент: DCM/MeOH). 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,16 (s, 1H), 7,63 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 7,48 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 5,01 (s, 2Н), 3,11-3,00 (m, 1H), 2,86 (s, 3Н), 2,86-2,80 (m, 4Н), 2,76-2,62 (m, 1H), 2,10-1,97 (m, 2Н), 1,93-1,76 (m, 3Н), 0,94-0,84 (m, 2Н), 0,84-0,76 (m, 2Н). масса/заряд 516 (М+Н).
Общий способ 3
Галогенированный пирролопиримидин 3b, например 6-хлор-7-деазапурин, подвергали N-алкилированию посредством добавления галоидного алкила 3а, например [3-(бромметил)оксетан-3-ил]метанола, и соответствующего основания в подходящем растворителе, например карбоната цезия в сухом диоксане или гидрида натрия в сухом тетрагидрофуране. Смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции, как правило, в течение ночи. Ход реакции можно отслеживать, например, с помощью тонкослойной хроматографии. Ход реакции можно отслеживать, например, с помощью тонкослойной хроматографии. Необходимый продукт получали с помощью выделения, например, посредством экстрагирования с помощью EtOAc, промывания водой при подходящем рН и солевым раствором, высушивания над соответствующим высушивающим средством, например, Na2SO4, и очистки посредством колоночной флэш-хроматографии (СС) с применением соответствующей комбинации элюентов на подходящей колонке с материалом, например, гептан/EtOAc или DCM/MeOH на силикагеле, или перекристаллизации из подходящего растворителя или смеси растворителей, например, толуол/гептан. Нуклеофильное ароматическое замещение галогена на промежуточном соединении 3с достигали при добавлении структурного элемента, содержащего свободную аминогруппу, например, 2-(4-трифторметил-фенил)-пирролидина, и подходящего основания в соответствующем растворителе, например, карбонате цезия в сухом DMSO. Реакцию выполняли с применением микроволнового облучения при повышенных температурах в течение некоторого периода времени, например при 100-150°С в течение 1-4 часов. Ход реакции можно отслеживать, например, с помощью тонкослойной хроматографии. Необходимое соединение 3d получали с помощью выделения, например посредством экстрагирования с помощью EtOAc, промывания водой при подходящем рН и солевым раствором, высушивания над соответствующим высушивающим средством, например Na2SO4, и очистки посредством колоночной флэш-хроматографии (СС) с применением соответствующей комбинации элюентов на подходящей колонке с материалом, например, гептан/EtOAc или DCM/MeOH на силикагеле, или перекристаллизации из подходящего растворителя или смеси растворителей, например толуол/гептан.
Применение общего способа 3 для получения примера №I1:
Суспензию 2-(4-(хлорметил)фенил)ацетамида (1,2 г, 6,54 ммоль) 4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (1 г, 6,54 ммоль), Cs2CO3 (4,26 г, 13,08 ммоль) в DMF (12 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакционную смесь выливали в ледяную воду, твердое вещество отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром (50 мл) с получением 2-(4-((4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)метил)фенил)ацетамида (1,1 г, 56%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Раствор 2-(4-((4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)метил)фенил)ацетамида (Gemma-пирролопиримидина) (500 мг, 1,66 ммоль), N-(4-(трифторметил)бензил)циклопропанамина (358 мг, 1,66 ммоль) и DIPEA (0,89 мл, 4,98 ммоль) в DMSO (5 мл) перемешивали при 150°С в течение 4 часов в условиях микроволнового облучения. По завершению реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные экстракты промывали водой (2×20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (0,01 М ацетат аммония в смеси вода:ACN) с получением 2-(4-((4-(циклопропил-(4-(трифторметил)бензил)амино)-7Н-пирроло-[2,3-d]пиримидин-7-ил)метил)фенил)ацетамида (75 мг) в виде грязно-белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,36 (s, 1H), 7,54 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 7,40-7,33 (m, 2Н), 7,24 (s, 4Н), 6,92 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,83 (d, J=3,7 Гц, 1H), 5,41 (s, 2Н), 5,31 (br s, 2Н), 5,15 (s, 2Н), 3,56 (s, 2Н), 3,08 (dt, J=3,5, 6,9 Гц, 1H), 1,02-0,86 (m, 4Н). масса/заряд 480 (М+Н).
Общий способ 3 применяли для получения следующих примеров с указанными номерами с применением приведенных исходных материалов:
Синтез 2-[4-(хлорметил)фенил]ацетамида
К раствору 2-(4-(гидроксиметил)фенил)уксусной кислоты (20 г, 120,48 ммоль) в растворе МеОН:толуол (1:1) (200 мл) при 0°С добавляли (триметилсилил)диазометан (TMSCHN2, 27,51 г, 240 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения растворитель выпаривали и неочищенное соединение очищали посредством флэш-СС (элюент: EtOAc/петролейный эфир на силикагеле) с получением метил 2-(4-(гидроксиметил)фенил)ацетата (18 г, 83%) в виде грязно-белого твердого вещества.
К раствору метил 2-(4-(гидроксиметил)фенил)ацетата (3,4 г, 1,87 ммоль) в МеОН (10 об.) добавляли водный NH3 (34 мл) и смесь нагревали при 90°С в течение 16 часов в запаянной пробирке. После завершения реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и фильтровали с получением 2-(4-(гидроксиметил)фенил)ацетамида (1,1 г, 35%) в виде грязно-белого твердого вещества.
К раствору 2-(4-(гидроксиметил)фенил)ацетамида (2 г, 12,12 ммоль), Et3N (5,1 мл, 36,36 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли метансульфонилхлорид (1,5 мл, 18,18 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакционную смесь выливали в ледяную воду и фильтровали твердое вещество с получением 2-(4-(хлорметил)фенил)ацетамида (1,2 г, 54%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Общий способ 4
Галогенированный пиримидин 4а, например N-циклопропил-5,6-дифтор-N-[[4-(трифторметил)фенил]метил]пиримидин-4-амин, подвергали реакции сочетания с аминокислотой 4b, например 3-(аминометил)циклобутанкарбоновой кислотой, путем обработки подходящим основанием в соответствующем растворителе, например DIPEA или карбонатом цезия в сухом DMSO или DMF, при микроволновом облучении в течение некоторого периода времени, например при 80-150°С в течение 1 часа. Ход реакции можно отслеживать, например, с помощью тонкослойной хроматографии. Ход реакции можно отслеживать, например, с помощью тонкослойной хроматографии. Необходимый продукт получали с помощью выделения, например, посредством экстрагирования с помощью EtOAc, промывания водой при подходящем рН и солевым раствором, высушивания над соответствующим высушивающим средством, например, Na2SO4, и очистки посредством колоночной флэш-хроматографии (СС) с применением соответствующей комбинации элюентов на подходящей колонке с материалом, например, гептан/EtOAc или DCM/MeOH на силикагеле, или перекристаллизации из подходящего растворителя или смеси растворителей, например, толуол/гептан. Свободную карбоновую кислоту 4с можно превратить в соединение 4d путем ацилирования с соединением, содержащим свободный амин, например хлоридом аммония, путем обработки соответствующим реагентом для реакции сочетания или смеси реагентов для реакции сочетания, например HATU или EDC/HOAt, и подходящим основанием, например DIPEA, в соответствующем растворителе, например DMF или DMSO. Превращения в соединение 4d, как правило, достигали после перемешивания при комнатной температуре в течение ночи. Ход реакции можно отслеживать, например, с помощью тонкослойной хроматографии. Ход реакции можно отслеживать, например, с помощью тонкослойной хроматографии. Необходимый продукт получали с помощью выделения, например, посредством экстрагирования с помощью EtOAc, промывания водой при подходящем рН и солевым раствором, высушивания над соответствующим высушивающим средством, например, Na2SO4, и очистки посредством колоночной флэш-хроматографии (СС) с применением соответствующей комбинации элюентов на подходящей колонке с материалом, например, гептан/EtOAc или DCM/MeOH на силикагеле, или перекристаллизации из подходящего растворителя или смеси растворителей, например, толуол/гептан. Соединения, в которых 4d содержит трет-бутил-защищенную кислоту, например трет-бутил-2-[[2-[4-[[[6-[циклопропил-[[4-(трифторметил)фенил]метил]амино]-5-фтор-пиримидин-4-ил]амино]метил]тетрагидропиран-4-ил]ацетил]амино]ацетат, можно подвергать гидролизу путем обработки подходящей кислотой, например HCl, в диоксане перед очисткой.
Применение общего способа 4 для получения примера №96:
N-циклопропил-5,6-дифтор-N-[[4-(трифторметил)фенил] метил]пиримидин-4-амин (100 мг, 0,3 ммоль), полученный с применением способа 1, растворяли в 2 мл сухого DMSO. Добавляли 3-(аминометил)циклобутанкарбоновую кислоту (39 мг, 0,3 ммоль) и DIPEA (0,11 мл, 0,6 ммоль) и смесь нагревали при 90°С в течение 4 часов. Реакционную смесь выливали в 10% водный KHSO4, экстрагировали с помощью EtOAc, промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали in vacuo с получением 3-[[[6-[циклопропил-[[4-(трифторметил)фенил]метил]амино]-5-фторпиримидин-4-ил]амино]метил]циклобутанкарбоновой кислоты (68 мг, 52%).
Неочищенную 3-[[[6-[циклопропил-[[4-(трифторметил)фенил]метил]амино]-5-фторпиримидин-4-ил]амино]метил]циклобутанкарбоновую кислоту (66 мг, 0,15 ммоль), HATU (57 мг, 0,15 ммоль) и DIPEA (60 мкл, 0,3 ммоль) растворяли в сухом DMF (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали в насыщенный водный NaHCO3, экстрагировали с помощью EtOAc, промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, концентрировали in vacuo и очищали посредством флэш-СС (элюент: DCM/MeOH). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,82 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,67 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,43 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 7,17-7,00 (m, 2Н), 6,66 (s, 1H), 4,83 (s, 2Н), 3,43-3,38 (m, 1H), 3,31-3,24 (m, 2Н), 2,97-2,83 (m, 1H), 2,46-2,31 (m, 1H), 2,16-1,97 (m, 2Н), 1,90-1,74 (m, 2Н), 0,78-0,61 (m, 4Н). масса/заряд 438 (М+Н).
Общий способ 4 применяли для получения следующих примеров с указанными номерами с применением приведенных исходных материалов:
Таблица данных 1Н ЯМР и MS для иллюстративных соединений.
Биологическая оценка
Активность соединений оценивали с использованием анализа флуоресцентной поляризации (FP) и анализа по гену-репортеру RORγ (также упоминается как анализ Gal4). Анализ FP представляет собой in vitro анализ, отслеживающий связывание в пределах лиганд-связывающего кармана. Как анализ RORγ, так и анализ Th17 (другой подходящий анализ) являются клеточными анализами с отслеживанием функциональной активности анализируемого соединения.
Соединения, раскрытые в данном документе, также оценивали на двух разных мышиных моделях заболевания in vivo: модель экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЕАЕ) (животная модель рассеянного склероза) и модель коллаген-индуцированного артрита (CIA) (животная модель ревматоидного артрита).
Анализ флуоресцентной поляризации (FP)
Буфер, содержащий 10 мМ Hepes, 150 мМ NaCl, 1 мМ DTT, 0,05% детергента Pluronic F-127 (все от Sigma) и 100 нМ RORγt человека (лиганд-связывающий домен получали от Crelux (Планегг, Германия), партия № РС5032-1), дополняли 1 мкл исследуемых соединений, разведенных в 100% DMSO. Общий объем составлял 25 мкл в черном планшете Perkin Elmer OptiPlate. В качестве негативного контроля использовали 1 мкл DMSO. Образцы инкубировали при комнатной температуре в течение 30 мин., после чего добавляли 5 мкл пробы, разведенной в буфере для анализа до концентрации 125 нМ (конечная концентрация пробы составляет 25 нМ). Проба представляет собой флуоресцентно меченный (TAMRA) лиганд RORγt, идентифицированный Nuevolution с общей молекулярной массой 910 г/моль, что показано на графике А на фигуре 1. На графике (В) на фигуре 2 показано, что сигнал поляризации возрастает с повышением концентрации RORγt человека (LBD) с использованием концентрации 50 нМ TAMRA-меченной пробы. На графике (С) на фигуре 2 показано, что ингибитор RORγt SR2211 (1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(2-фтор-4'-((4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-1-ил)метил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)пропан-2-ол; см. Kumar et al, ACS Chem. Biol., 2012, 7 (4), pp 672-677) ингибирует связывание пробы с RORγt с IC50 0,36 мкМ, что близко к значению, описанному в литературе. Планшет инкубировали в течение 10 мин. при комнатной температуре и флуоресцентную поляризацию считывали с помощью планшет-ридера Envision 2102 (Perkin Elmer) с установленным оптическим модулем TAMRA FP.
Анализ Th17 (другой подходящий анализ)
Мононуклеарные клетки периферической крови человека (РВМС) выделяли из лейкоцитной пленки здоровых людей-волонтеров с применением набора Ficoll paque PLUS (GE Healthcare, № по кат. 17-1440-02) согласно инструкции изготовителя. Нативные CD4+ Т-клетки изолировали с помощью набора Naive CD4+ Т cell, человека (Milteny Biotec, № по кат. 130-094-131). К протоколу производителя были сделаны следующие изменения: 1) Инкубирование с помощью коктейля из биотинилированных антител и микрогранул с антителами к Biotin продлили до 30 минут и 2) клетки промывали 40 мл буфера Miltenyi. Дифференциация клеток Th17 в 96-луночных планшетах, покрытых антителами к CD3 (BD Pharmingen, 5 мкг/мл) (400000 клеток/лунку, 160 мкл RPMI 1640+10% фетальной бычьей сыворотки), содержащих 5 мкг/мл антитела к CD28 (BD Pharmingen), 10 нг/мл IL-2 (R&D Systems), 2,5 нг/мл TGFβ-1 (R&D Systems), 20 нг/мл IL-1β (R&D Systems), 20 нг/мл IL-6 (R&D Systems), 30 нг/мл IL-23 (R&D Systems), 2,5 мкг/мл антитела к IL-4 (R&D Systems) и 1 мкг/мл антитела к IFNγ (R&D Systems) и исследуемое соединение во время всей дифференциации (или носитель, 0,1% DMSO в качестве контроля). Исследуемые соединения тестировали в трех повторах, разведенных в 1000 раз в среде (конечная концентрация DMSO составляет 0,1%). В качестве положительного контроля использовали инкубированный в течение семи дней при 37°С, 5% CO2, 95% влажности 2-фтор-4'-[[4-(4-пиридинилметил)-1-пиперазинил]метил]-α,α-бис(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-метанол (SR2211 Calbiochem, № по кат. №557353). В качестве негативного контроля клетки дифференцировали в Th0 с применением 5 мкг/мл антитела к CD28 (BD Pharmingen), 10 нг/мл IL-2 (R&D Systems), 2 мкг/мл антитела к IL4 (R&D Systems) и 2 мкг/мл антитела к IFNγ (R&D Systems). Уровни IL-17 в супернатанте измеряли посредством ELISA (R&D Systems).
Анализ по гену-репортеру RORγ (Gal4)
Функциональные анализы RORγ на основе клеток проводили с применением коммерчески доступных продуктов анализа (INDIGO Biosciences, Стейт-Колледж, Пенсильвания, США; продукт № IB04001). Репортерные клетки RORγ являются клетками HEK293t, трансфицированными одним вектором, что обеспечивает высокий уровень конститутивной экспрессии гибридного белка, состоящего из дрожжевого Gal4-ДНК-связывающего домена, конденсированного с лиганд-связывающим доменом RORγ человека, и вторым вектором, содержащим кДНК люциферазы светлячка, функционально связанную с активирующей последовательностью с направлением от 3'-конца к 5'-концу (UAS) Gal4 дрожжей. Суспензию репортерных клеток RORγ получали с применением протокола и среды для культивирования, предусмотренных в продукте набора, и 100 мкл суспензии репортерных клеток затем распределяли в лунки белых 96-луночных планшетов для анализа, обработанных коллагеном.
Концентрированные исходные растворы исследуемых соединений получали в DMSO, затем дополнительно разводили с применением среды, предусмотренной в наборе для образования среды для обработки в 2х-кратной концентрации. В лунки для анализа в трех повторах распределяли 100 мкл среды для обработки каждой соответствующей концентрации, таким образом комбинируя с репортерными клетками. Все составы среды содержали 10% очищенной на активированном угле фетальной бычьей сыворотки, но в основном принадлежащей INDIGO Biosciences. Конечные концентрации для обработки для каждого исследуемого соединения составили 1000 нМ и 100 нМ, каждый с 0,1% остаточного DMSO. Отдельные контрольные обработки представляли собой среду, дополненную только носителем (0,1% DMSO) для определения конститутивного уровня активности RORγ в репортерных клетках и референсного обратного агониста урсоловой кислоты (конечн. конц. 6000 нМ-8,2 нМ в 3-кратном уменьшении) для установления положительного контроля эффекта дозы обратного агониста. Планшеты для анализа помещали в инкубатор при 37°С, 5% СО2, 85% влажности на 24 часа. Затем удалили среду для обработки, в каждую лунку добавляли 100 мкл реагента детекции люциферазы и относительные световые единицы (RLUs) количественно определяли в каждой лунке для анализа с применением люминометра, считывающего планшет. Значения среднего RLU +/- среднее квадратическое отклонение рассчитывали для всех групп обработки, после чего следовали вычисления кратного снижения: [Среднее RLUНоситель/среднее RLUИсследуемое соед.]. Вычисляли процентное снижение активности RORγ в ответ на обработку соответствующим соединением: [100*(1-[Средн. RLUИсследуемое соед./Средн. RLUНоситель)], где теоретическое минимальное снижение (0% снижение) происходит из обработки лишь носителем без обработки соединением. В некоторых аспектах интерес может представлять обеспечение соединений с селективной модуляцией RORγ, например соединений, селективных в большей степени в отношении RORγ по сравнению с RORα, соединений, селективных в большей степени в отношении RORγ по сравнению с RORβ, и соединений, селективных в большей степени в отношении RORγ как по сравнению с RORα, так и к RORβ. Также интерес может представлять обеспечение соединений, селективных в большей степени в отношении RORγ по сравнению с дополнительными ядерными гормональными рецепторами, такими как CAR1, FXR, GR, LXRα, LXRβ, PPARα, PXR, RARα, RXRα, TRα, VDR. Специалистам в данной области техники будет очевидно, что эти ядерные гормональные рецепторы являются всего лишь примерами и, что селективность в отношении других ядерных рецепторов также может представлять интерес. Интерес может представлять, например, обеспечение соединений, которые модулируют RORγ и один или несколько дополнительных ядерных гормональных рецепторов, а также соединений, которые модулируют как RORγ, так и RORα или RORγ и RORβ. Также интерес может представлять обеспечение соединений, которые модулируют RORγ и как RORα, так и RORβ, а также соединений, которые модулируют, как RORγ, так и один или несколько дополнительных ядерных гормональных рецепторов, таких как CAR1, FXR, GR, LXRα, LXRβ, PPARα, PXR, RARα, RXRα, TRα, VDR. Специалистам в данной области техники будет очевидно, что эти ядерные гормональные рецепторы являются всего лишь примерами и, что модуляция других ядерных рецепторов также может представлять интерес. Путем замещения лиганд-связывающего домена другого ядерного гормонального рецептора лиганд-связывающим доменом RORγ, анализ по гену-репортеру (Gal4) можно модифицировать для обеспечения данных по активности соединений в отношении другого указанного ядерного гормонального рецептора. Специалистам в данной области техники известно, как выполнить такие модификации. Путем сравнения активности против RORγ с активностью против другого ядерного гормонального рецептора в этом анализе можно установить селективность соединения в отношении RORγ, по сравнению с другим указанным ядерным гормональным рецептором. Можно сказать, что соединение является селективным в отношении RORγ по сравнению с другим ядерным гормональным рецептором, если активность соединения против RORγ является больше в 5, 10, 20 или 100 раз по отношению к RORγ, чем к указанному другому ядерному рецептору. Соединение(соединения) или фармацевтическая(фармацевтические) композиция(композиция), описанные в данном документе, могут модулировать активность рецептора RORγ в большей степени, чем они модулируют активность рецепторов RORα и/или RORβ.
Результаты анализа флуоресцентной поляризации (FP) и анализа по гену-репортеру RORγ (Gal4) показаны в таблицах 2-4 ниже.
Как можно увидеть из вышеприведенных таблиц, соединения, как оказывается, проявляют полезную активность в анализах.
Согласно варианту осуществления в данном документе раскрыты соединения, имеющие значения ингибирования более 80% в анализе по гену-репортеру RORγ (Gal4). Согласно варианту осуществления соединения имеют значения ингибирования более 80% в анализе по гену-репортеру RORγ (Gal4) и диапазон активности FP менее 1000 нМ, в частности менее 500 нМ.
Согласно варианту осуществления соединения имеют значения ингибирования более 50% в анализе по гену-репортеру RORγ (Gal4). Согласно варианту осуществления соединения имеют значения ингибирования более 50% в анализе по гену-репортеру RORγ (Gal4) и диапазон активности FP менее 2000 нМ, например менее 1000 нМ, например менее 500 нМ.
Согласно варианту осуществления соединения имеют значения ингибирования более 20% в анализе по гену-репортеру RORγ (Gal4). Согласно варианту осуществления соединения имеют значения ингибирования более 20% в анализе по гену-репортеру RORγ (Gal4) и диапазон активности FP менее 2000 нМ, например менее 1000 нМ, например менее 500 нМ.
Согласно варианту осуществления соединения имеют значения ингибирования более 50% в анализе по гену-репортеру RORγ (Gal4) при 1 мкМ и значения ингибирования более 20% в анализе по гену-репортеру RORγ (Gal4) при 0,1 мкМ. Согласно варианту осуществления соединения имеют значения ингибирования более 50% в анализе по гену-репортеру RORγ (Gal4) при 1 мкМ, и значения ингибирования более 20% в анализе по гену-репортеру RORγ (Gal4) при 0,1 мкМ, и диапазон активности FP менее 2000 нМ, например менее 1000 нМ, например менее 500 нМ.
Исследования экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЕАЕ)
ЕАЕ представляет собой животную модель рассеянного склероза, применяемую для оценки эффективности исследуемых соединений. ЕАЕ индуцировали в WuXi АррТес (Шанхай) у самок мышей C57BL/6, полученных от SLAC Laboratories, Шанхай, с помощью подкожной инъекции 100 мкл эмульсии (100 мкг пептида MOG35-55 в полном адъюванте Фрейнда, содержащем 200 мкг M.tuberculosis/мышь) (посредством 25-G иглы) в выбритую спину мыши. Каждая мышь также получала 200 нг РТХ в 200 мкл PBS с помощью внутрибрюшинной инъекции через 0 и 48 часов после иммунизации. Для обработки соединение или носитель (2% DMSO, 10% НР-β-CD в воде MilliQ) пероральным путем давали дважды в сутки в различных дозах, выбранных из 3, 10, 30 мг/кг, начиная с дня индукции ЕАЕ. Обработка продолжалась в течении 25 дней и у животных определяли показатели ЕАЕ симптомов каждый день с применением следующей системы баллов: 0, нормальные мыши; нет явных признаков заболевания; 1, вялый хвост или слабость задних конечностей, но не оба сразу; 2 вялый хвост и слабость задних конечностей; 3 частичный паралич задних конечностей; 4 полный паралич задних конечностей; 5 предсмертное состояние; смерть от ЕАЕ: умерщвление по гуманным причинам. Клинический показатель может быть выражен в виде среднего показателя для каждой группы обработки +/- S.E.M.
Результаты_пример А7 тестировали в исследовании ЕАЕ при 30 мг/кг. Было показано, что пример А7 замедляет наступление заболевания и значительно снижает клинический показатель.
Исследование на модели коллаген-индуцированного артрита (CIA)
Коллаген-индуцированного артрит представляет собой животную модель ревматоидного артрита, применяемую для оценки эффективности тестируемых соединений. CIA индуцировали в Washington Biotechnology Inc. (Балтимор) у самцов мышей DBA/1J (Jackson Laboratories) с помощью подкожной инъекции 50 мкл эмульсии бычьего коллагена/полного Адъюванта Фрейнда у основания хвоста. Через 21 день мышей подвергали повторной стимуляции антигеном с помощью подкожной инъекции 50 мкл эмульсии бычьего коллагена/полного Адъюванта Фрейнда. Для обработки соединение или носитель (2% DMSO, 10% HP-β-CD в воде MilliQ) пероральным путем давали дважды в сутки в различных дозах, выбранных из 3, 10, 30 мг/кг, начиная с дня индукции CIA (условия профилактики) или после начала заболевания (в день 27, условия терапии). Обработка продолжалась до дня 41 и у животных определяли показатели три раза в неделю. Показатели определяли для каждой лапы и суммарное значение всех четырех показателей записывали в виде артритного индекса (AI). Максимально возможный AI составлял 16. 0 = Видимые эффекты артрита отсутствуют; 1 = отек и/или эритема одного пальца; 2 = отек и/или эритема 2 суставов; 3 = отек и/или эритема более 2 суставов; 4 = тяжелый артрит всей лапы и пальцев, в том числе деформация конечности и анкилоз сустава. Артритный индекс для каждой обработки может быть выражен в виде среднего показателя для каждой группы обработки +/- S.E.M.
Результаты пример А7 тестировали в исследовании CIA при 30 мг/кг в условиях терапии. Было показано, что пример А7 уменьшает скорость развития заболевания и значительно снижает тяжесть заболевания.
В заключение, было обнаружено, что соединения, описанные в данном документе, по меньшей мере модулируют активность RORγ. Кроме того, было обнаружено, что соединения, описанные в данном документе, имеют пригодность in vivo, и, следовательно, могут быть полезными в лечении воспалительных, метаболических и аутоимунных заболеваний.
Claims (40)
1. Соединение формулы (I)
или его фармацевтически приемлемые соли и стереоизомеры,
где Y представляет собой NR;
R представляет собой водород;
R2 и R3a в комбинации с пиримидиновым кольцом формулы (I) образуют незамещенное пирроло[2,3-d]пиримидиновое кольцо;
R1 представляет собой водород;
R4a выбран из группы, состоящей из С1-4 галогеналкила;
R4b выбран из группы, состоящей из оксо, галогена, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С1-4 гидроксиалкила, С1-С4 алкокси и С1-4 галогеналкокси;
R5 представляет собой -(CR8R9)p-CR13R14R15;
n и р представляют 0;
R6a представляет собой водород;
R6b представляет собой водород;
R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, арил-С1-6 алкила, гетероарил-С1-6 алкила и арила;
R13 отсутствует;
R14 и R15 объединены с образованием С6-12-членного арила;
В представляет собой 6-членный арил;
R3b представляет собой водород; и
R3c представляет собой водород.
2. Соединение по п. 1, где R14 и R15 объединены с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из фенила и нафтила.
3. Соединение по п. 2, где кольцевая система представляет собой фенил.
4. Соединение по п. 2 или 3, где кольцевая система, образованная комбинацией R14 и R15, замещена одним или несколькими -(CH2)q(R5a), где R5a представляет -CH2CONR21R22;
R21 и R22 представляют собой водород; и
q представляет собой 0.
5. Соединение по любому из пп. 2-4, где кольцевая система, образованная комбинацией R14 и R15, замещена одним -CH2CONH2.
6. Соединение по любому из пп. 1-5, где R4a представляет собой С1-2 галогеналкил.
7. Соединение по любому из пп. 1-6, где R4a выбран из группы, состоящей из -CF3 и -CHF2.
8. Соединение по любому из пп. 1-7, где R4a представляет собой -CF3.
9. Соединение по любому из пп. 1-8, где кольцевая система В представляет собой 6-членное арильное кольцо, содержащее R4a в пара-положении или мета-положении.
10. Соединение по любому из пп. 1-9, где кольцевая система В представляет собой фенил.
11. Соединение по любому из пп. 1-10, где соединение формулы (I) имеет формулу (IIab)
где R4e и R4d представляют собой водород.
12. Соединение по любому из пп. 1-11 для применения в терапии.
13. Соединение по любому из пп. 1-11 для применения в лечении и/или предупреждении воспалительных, метаболических и аутоиммунных заболеваний или нарушений.
14. Соединение по любому из пп. 1-11, где заболевание или нарушение выбрано из группы, состоящей из астмы, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), бронхита, атеросклероза, инфекции, вызванной хеликобактер пилори, аллергических заболеваний, в том числе аллергического ринита, аллергического конъюнктивита и увеита, целиакии и пищевой аллергии, атопического дерматита, кистозного фиброза, отторжения аллотрансплантата легких, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, ювенильного ревматоидного артрита, остеоартрита, анкилозирующего спондилита, псориаза, псориатического артрита, стеатоза, стеатогепатита, неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), неалкогольного стеатогепатита (NASH), красной волчанки, болезни Хашимото, панкреатита, аутоиммунного диабета, аутоиммунного заболевания глаза, язвенного колита, колита, болезни Крона, воспалительного заболевания кишечника (IBD), синдрома воспаленного кишечника (IBS), синдрома Шегрена, неврита зрительного нерва, диабета I типа, нейромиелита зрительного нерва, миастении гравис, синдрома Гийена-Барре, болезни Грейвса, склерита, ожирения, резистентности к инсулину и диабета II типа, вызванных ожирением, и рака.
15. Соединение по любому из пп. 1-11 для модуляции активности орфанного рецептора, связанного с рецептором ретиноевой кислоты (ROR).
16. Соединение по п. 15, где рецептор представляет собой рецептор RORγ.
17. Соединение по п. 15 или 16, где рецептор представляет собой рецептор RORγ1 или RORγt.
18. Соединение по п. 15, где соединение или фармацевтическая композиция модулируют активность рецептора RORγ в большей степени, чем они модулируют активность рецепторов RORα и/или RORβ.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE1450920-2 | 2014-08-04 | ||
SE1451406-1 | 2014-11-21 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017104614A Division RU2719422C2 (ru) | 2014-08-04 | 2015-07-31 | Необязательно конденсированные гетероциклил-замещенные производные пиримидина, пригодные для лечения воспалительных, метаболических, онкологических и аутоиммунных заболеваний |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2815636C1 true RU2815636C1 (ru) | 2024-03-19 |
Family
ID=
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2014657A1 (de) * | 2007-06-21 | 2009-01-14 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Diaminopyrimidine als Modulatoren des EP2-Rezeptors |
WO2014015830A1 (en) * | 2012-07-27 | 2014-01-30 | Hutchison Medipharma Limited | Novel heteroaryl and heterocycle compounds, composition and methods thereof |
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2014657A1 (de) * | 2007-06-21 | 2009-01-14 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Diaminopyrimidine als Modulatoren des EP2-Rezeptors |
WO2014015830A1 (en) * | 2012-07-27 | 2014-01-30 | Hutchison Medipharma Limited | Novel heteroaryl and heterocycle compounds, composition and methods thereof |
WO2014015675A1 (en) * | 2012-07-27 | 2014-01-30 | Hutchison Medipharma Limited | Novel heteroaryl and heterocycle compounds, compositions and methods |
WO2014015523A1 (en) * | 2012-07-27 | 2014-01-30 | Hutchison Medipharma Limited | Novel heteroaryl and heterocycle compounds, compositions and methods |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
L. MONTAGNIER et al. "A New Purine Analogue with Antimitotic Activity", Europ. J. Cancer, 1974, Vol. 10, pp. 611-613. М. Klecka et al "Direct C-H borylation and C-H arylation of pyrrolo[2,3-d]pyrimidines: synthesis of 6,8-disubstituted 7-deazapurines", Organic & Biomolecular Chemistry, 2009; 7(5), pp.866-868. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102523430B1 (ko) | 염증성, 대사성, 종양성 및 자가면역성 질환의 치료에 유용한 피리미딘의 임의적 융합 헤테로시클릴-치환 유도체 | |
BRPI0809567A2 (pt) | Composto, composição farmacêutica, método para modular a atividade de um receptor de p2x7, para tratar uma condição responsiva à modulação do receptor de p2x7 em um paciente, para inibir a morte de células do gânglio retinal em um paciente, e para determinar a presença ou ausência do receptor de p2x7 em uma amostra, preparação farmacêutica acondiciaonada, e, uso de um composto | |
JP7352294B2 (ja) | ムスカリン性アセチルコリン受容体m4のアンタゴニスト | |
AU2013358591A1 (en) | Pyrimido [4,5-b]quinoline-4,5 (3H,10H)-diones as nonsense mutation suppressors | |
CN111315734B (zh) | 作为食欲素受体拮抗剂的经取代的2-氮杂双环[3.1.1]庚烷和2-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物 | |
RU2815636C1 (ru) | Необязательно конденсированные гетероциклил-замещенные производные пиримидина, пригодные для лечения воспалительных, метаболических, онкологических и аутоиммунных заболеваний | |
WO2022197690A1 (en) | Non-hydroxamate hdac6 inhibitors and related methods of use | |
BR112017002217B1 (pt) | Composto da fórmula (i), composição farmacêutica, e usos de um composto | |
CN114656473A (zh) | 吡咯并嘧啶类化合物、异构体或盐及其制备方法和用途 | |
CN114671876A (zh) | 新型茶碱类化合物、异构体或盐及其制备方法和用途 | |
EP3556760A1 (en) | Spiro compounds |