JP7080941B2 - Pi3k阻害剤の塩及びその調製のためのプロセス - Google Patents
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Description
本願は、式Iの化合物の調製に有用である中間体をさらに提供する。
塩酸を式Iの化合物に室温で添加してスラリーを形成することと;
上記スラリーを約45℃~約55℃の温度に加熱して溶液を形成することと;
溶液を約0℃~約5℃の温度に冷却して上記塩を結晶化することと
を含む。
(ii)上記式V-aの化合物は、リチウムジイソプロピルアミドと反応して第1混合物を形成し;
(ii)N,N-ジメチルホルムアミドは、上記第1混合物に添加されて第2混合物を形成する。
X1がハライドである。
本発明の塩及び化合物は、例えば、ホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)を含めた種々のキナーゼの1以上の活性を調節することができる。用語「調節する」は、PI3Kファミリーの1以上のメンバーの活性を増加または減少させる能力を称することが意図される。したがって、本発明の塩及び化合物は、PI3Kを、本明細書に記載されている塩、化合物または組成物のいずれか1以上と接触させることによって、PI3Kを調節する方法において使用され得る。いくつかの実施形態において、本願の塩及び化合物は、1以上のPI3Kの阻害剤として作用し得る。さらなる実施形態において、本発明の塩及び化合物は、調節量の本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することによって、受容体の調節を必要とする個体においてPI3Kの活性を調節するのに使用され得る。いくつかの実施形態において、調節は、阻害である。
1以上の付加的な医薬品、例えば、化学療法薬、抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤など、ならびにBcr-Abl、Flt-3、EGFR、HER2、JAK(例えば、JAK1もしくはJAK2)、c-MET、VEGFR、PDGFR、cKit、IGF-1R、RAF、FAK、Akt mTOR、PIM、及びAKT(例えば、AKT1、AKT2、もしくはAKT3)キナーゼ阻害剤、例えば、WO2006/056399に記載されているものなど、または他の剤、例えば、治療抗体は、PI3K関連疾患、障害または状態の処置のために、本願の塩または化合物と併用され得る。1以上の付加的な医薬品は、患者に同時にまたは逐次的に投与され得る。
++は、≦100nMを意味する
+++は、≦300nMを意味する
aエナンチオマー1のデータ
bエナンチオマー2のデータ
本発明の化合物及び塩は、医薬品として用いられるとき、医薬組成物の形態で投与され得る。これらの組成物は、医薬分野で周知の方法で調製され得、局在的または全身的処置が望ましいか否か、及び処置される領域に応じて、種々の経路によって投与され得る。投与は、局所的(経皮、上皮、眼、ならびに、鼻腔内、膣内及び直腸送達を含めた粘膜を含む)、肺(例えば、噴霧器によるものを含めた散剤もしくはエアロゾルの吸入もしくは吹送による;気管内もしくは鼻腔内)、または経口もしくは非経口であってよい。非経口投与として、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内筋肉内または注射もしくは点滴;または頭蓋内、例えば、くも膜下もしくは脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態であり得、または、例えば、連続注入ポンプによるものであってよい。局所投与用の医薬組成物及び製剤として、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ジェル、点滴剤、坐薬、スプレー、液体及び散剤が挙げられ得る。従来の医薬担体、水性の散剤または油性基剤、増粘剤などが必要であるまたは望ましい場合がある。
本願はまた、PI3K関連疾患または障害、例えばがんの例えば処置または予防において有用な医薬キットも含み、治療有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を含有する1以上の容器を含む。かかるキットは、当業者に容易に明らかであるように、所望により、1以上の種々の従来の医薬キット構成要素、例えば、1以上の薬学的に許容可能な担体を含む容器、付加的な容器などをさらに含むことができる。投与される成分の量を指示している、挿入物としてもしくはラベルとしてのいずれかでの指示書、投与のためのガイドライン、及び/または成分を混合するためのガイドラインもまた、該キットに含まれ得る。
調製した化合物のいくつかの分取LC-MS精製をWaters質量指向分画システムにおいて実施した。該システムの操作のための基本的な装置セットアップ、プロトコル、及び制御ソフトは文献に詳細に記載されている。例えば「Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS」,K.Blom,J.Combi.Chem.,4,295(2002);「Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification」,K.Blom,R.Sparks,J.Doughty,G.Everlof,T.Haque,A.Combs,J.Combi.Chem.,5,670(2003);及び「Preparative LC-MS Purification:Improved Compound Specific Method Optimization」,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Combi.Chem.,6,874-883(2004)を参照されたい。分離した化合物を、典型的には、純度分析のための分析用液体クロマトグラフィ質量分析(LCMS)に以下の条件で供した:機器;Agilent1100シリーズ、LC/MSD,カラム:Waters Sunfire(商標)C18 5μm、2.1×50mm、緩衝液:移動相A:水中0.025%TFA、及び移動相B:アセトニトリル;流量2.0mL/分において3分で勾配2%~80%のB。
pH=2精製:Waters Sunfire(商標)C18 5μm、19×100mmカラム、移動相A:水中0.1%TFA(トリフルオロ酢酸)、及び移動相B:アセトニトリルで溶離;流量は30mL/分であり、分離勾配を、文献[「Preparative LCMS Purification:Improved Compound Specific Method Optimization」、K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Comb.Chem.,6,874-883(2004)を参照されたい]に記載されている化合物特異的方法最適化プロトコルを使用して各化合物について最適化した。典型的には、30×100mmカラムで使用した流量は、60mL/分であった。
pH=10精製:Waters XBridge C18 5μm、19×100mmカラム、移動相A:水中0.15%NH4OH、及び移動相B:アセトニトリルで溶離;流量は30mL/分であり、分離勾配を、文献[「Preparative LCMS Purification:Improved Compound Specific Method Optimization」,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Comb.Chem.,6,874-883(2004)を参照されたい]に記載されている化合物特異的方法最適化プロトコルを使用して各化合物について最適化した。典型的には、30×100mmカラムで使用した流量は、60mL/分であった。
オートサンプラによるTA Instrument示差走査熱量測定、モデルQ200:10℃/分で30~350℃;T-ゼロアルミニウムサンプルパン及び蓋;窒素ガス流:50mL/分。
Mettler Toledo示差走査熱量測定(DSC)822機器:10℃/分の加熱速度で40~340℃。
TA Instrument熱重量分析器、モデルPyris:温度ランプ:10℃/分で25℃~300℃;窒素パージガス流60mL/分;TGAセラミック坩堝サンプルホルダー。
TA Instrument Q500:温度ランプ:10℃/分で20℃~300℃。
Bruker D2 PHASER X線粉末回折機器:X線放射波長:1.05406Å CuKAI;x線出力:30KV、10mA;サンプル散剤:ゼロバックグラウンドサンプルホルダーにおいて分散;一般測定条件:開始角度:5度、停止角度:60度、サンプリング:0.015度、走査速度:2度/分。
Rigaku Miniflex粉末回折計:Cu:Kβフィルタで1.054056Å;一般測定条件:開始角度:3度、停止角度:45度、サンプリング:0.02度、走査速度:2度/分。
表題化合物を、実施例1、ステップ6~12に記載されている手順と類似する手順を使用して調製した。
表題生成物を、実施例3、ステップ5に記載されている手順にしたがって調製した。得られた塩酸塩は、化学純度、キラル純度、及び固体状態の特性を含めて、あらゆる比較可能な態様において、実施例3に記載されている合成プロセスから作製される材料とよく一致している。
液体キナーゼ基質、D-myo-ホスファチジルイノシトール4,5-ビスホスファート(PtdIns(4,5)P2)D(+)-sn-1,2-ジ-O-オクタノイルグリセリル、3-O-ホスホ結合(PIP2)、ビオチン化I(1,3,4,5)P4、PI(3,4,5)P3検出器タンパク質を含むPI3-キナーゼ発光アッセイキットをEchelon Biosciences(ソルトレークシティ、ユタ州)から購入する。ドナー及びアクセプタービーズを含むAlphaScreen(商標)GST検出キットを、PerkinElmer Life Sciences(ウォルサム,マサチューセッツ州)から購入する。PI3Kδ(p110δ/p85α)を、Millipore(ベッドフォード、マサチューセッツ州)から購入する。ATP、MgCl2、DTT、EDTA、HEPES及びCHAPSをSigma-Aldrich(セントルイス、ミズーリ州)から購入する。
キナーゼ反応をThermo Fisher Scientific製の384ウェルREMPプレートにおいて40μLの最終容積で行う。阻害剤をまずDMSOにおいて段階希釈し、プレートウェルに添加し、その後、他の反応成分を添加する。アッセイにおけるDMSOの最終濃度は2%である。PI3Kアッセイを、室温で、50mM HEPES、pH7.4、5mM MgCl2、50mM NaCl、5mM DTT及びCHAPS0.04%において実施する。反応をATPの添加によって開始し、20μM PIP2、20μM ATP、1.2nM PI3Kδからなる最終反応混合物を、20分間インキュベートする。10μLの反応混合物を、次いで、クエンチ緩衝液中5μLの50nMビオチン化I(1,3,4,5)P4:50mM HEPES pH7.4、150mM NaCl、10mM EDTA、5mM DTT、0.1%Tween-20に移し、その後、25nM PI(3,4,5)P3検出器タンパク質を含有するクエンチ緩衝液に懸濁した10μLのAlphaScreen(商標)ドナー及びアクセプタービーズを添加する。ドナー及びアクセプタービーズの両方の最終濃度は20mg/mlである。プレートをシールした後、プレートを暗所において室温で2時間インキュベートする。生成物の活性をFusion-αマイクロプレートリーダ(Perkin-Elmer)において決定する。IC50の決定を、GraphPad Prism 3.0ソフトウエアを使用して、%制御活性対阻害剤濃度の対数の曲線を適合させることによって実施する。
材料:脂質キナーゼ基質、ホスホイノシトール-4,5-ビスホスファート(PIP2)をEchelon Biosciences(ソルトレークシティ、ユタ州)から購入する。PI3Kアイソフォームα、β、δ及びγをMillipore(ベッドフォード、マサチューセッツ州)から購入する。ATP、MgCl2、DTT、EDTA、MOPS及びCHAPSをSigma-Aldrich(セントルイス、ミズーリ州)から購入する。
材料
[γ-33P]ATP(10mCi/mL)をPerkin-Elmer(ウォルサム、マサチューセッツ州)から購入した。液体キナーゼ基質、D-myo-ホスファチジルイノシトール4,5-ビスホスファート(PtdIns(4,5)P2)D(+)-sn-1,2-ジ-O-オクタノイルグリセリル、3-O-ホスホ結合(PIP2)、CAS204858-53-7をEchelon Biosciences(ソルトレークシティ、ユタ州)から購入した。PI3Kδ(p110δ/p85α)をMillipore(ベッドフォード、マサチューセッツ州)から購入した。ATP、MgCl2、DTT、EDTA、MOPS及びCHAPSをSigma-Aldrich(セントルイス、ミズーリ州)から購入した。Wheat Germ Agglutinin(WGA) YSi SPAシンチレーションビーズをGEヘルスケアライフサイエンス(ピスカタウェイ、ニュージャージー州)から購入した。
B細胞を取得するために、ヒトPBMを、正常な薬物非投与ドナーの末梢血から、Ficoll-Hypague(GE Healthcare、ピスカタウェイ、ニュージャージー州)での標準密度勾配遠心分離により単離して、抗-CD19マイクロビーズ(Miltenyi Biotech、オーバーン、カリフォルニア州)と共にインキュベートする。B細胞を、次いで、製造者の指示にしたがってautoMacs(Miltenyi Biotech)を使用して陽性免疫選別によりによって精製する。
ファイファー細胞系(びまん性大細胞型B細胞リンパ腫)をATCC(マナッサス、バージニア州)から購入し、推奨された培地(RPMI及び10%FBS)に維持した。化合物の抗増殖活性を測定するために、ファイファー細胞を、培地(2×103細胞/ウェル/200μlあたり)と共に、96ウェル超低接着プレート(Corning、コーニング、ニューヨーク州)に、ある濃度範囲の試験化合物の存在下または非存在下で播種した。3~4日後、PBS中[3H]-チミジン(1μCi/ウェル)(PerkinElmer、ボストン,マサチューセッツ州)を次いで細胞培養にさらに12時間添加した後、取り込まれた放射能をGF/Bフィルタ(Packard Bioscience、メリデン、コネティカット州)を通して水で濾過することによって分離し、TopCount(Packard Bioscience)での液体シンチレーションカウントによって測定する。
SUDHL-6細胞系(びまん性大細胞型B細胞リンパ腫)をATCC(マナッサス、バージニア州)から購入し、推奨された培地(RPMI及び10%FBS)に維持した。ATP定量を通して化合物の抗増殖活性を測定するために、SUDHL-6細胞を、培地(5000細胞/ウェル/200μlあたり)と共に、96ウェルポリスチレン製クリアブラック組織培養プレート(VWRによるGreiner-bio-one、ニュージャージー州)に、ある濃度範囲の試験化合物の存在下または非存在下で播種した。3日後、Cell Titer-GLO Luminescent(Promega、マディソン,ウィスコンシン州)細胞培養剤を各ウェルに室温で10分間添加し、発光シグナルを安定化させた。これにより、存在するATPの定量に基づいた培養での生存細胞の数が求められ、これは、代謝的に活性な細胞の存在をシグナリングする。発光をTopCount384(Perkin ElmerによるPackard Bioscience、ボストン,マサチューセッツ州)によって測定した。
Ramos細胞(バーキットリンパ腫からのBリンパ球)をATCC(マナッサス、バージニア州)から得、RPMI1640及び10%FBSにおいて維持する。細胞(3×07細胞/チューブ/3mL(RPMI中))を異なる量の試験化合物で37℃において2時間インキュベートし、次いで、ヤギF(ab’)2抗-ヒトIgM(5μg/mL)(Invitrogen)で17分間、37℃の水浴において刺激する。刺激細胞を遠心分離によって4℃で沈降させ、全細胞抽出物を、300μLの溶解緩衝液(Cell Signaling Technology、ダンバーズ,マサチューセッツ州)を使用して調製する。得られた溶解物を超音波処理し、上清を収集する。上清におけるAktのリン酸化レベルを、製造者の指示にしたがってPathScan phospho-Akt1(Ser473)サンドイッチELISAキット(Cell Signaling Technology)を使用することによって分析する。
また、本発明は以下の態様を包含することもできる。
[態様1]
(R)-4-(3-((S)-1-(4-アミノ-3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-5-クロロ-2-エトキシ-6-フルオロフェニル)ピロリジン-2-オン塩酸塩である塩。
[態様2]
(R)-4-(3-((S)-1-(4-アミノ-3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-5-クロロ-2-エトキシ-6-フルオロフェニル)ピロリジン-2-オン対塩酸の化学量論比が1:1である、態様1に記載の塩。
[態様3]
結晶である、態様1または2に記載の塩。
[態様4]
実質的に単離されている、態様1~3のいずれか一つに記載の塩。
[態様5]
約207℃で吸熱ピークを有するDSCサーモグラムを特徴とする、態様1~4のいずれか一つに記載の塩。
[態様6]
図1に実質的に示されるDSCサーモグラムを有する、態様1~4のいずれか一つに記載の塩。
[態様7]
図2に実質的に示されるTGAサーモグラムを有する、態様1~6のいずれか一つに記載の塩。
[態様8]
2θで、約11.3°、約16.4°、約21.0°、約23.0°、約28.1°、約31.2°、及び約32.8°から選択される少なくとも1つのXRPDピークを有する、態様1~7のいずれか一つに記載の塩。
[態様9]
2θで、約11.3°、約16.4°、約21.0°、約23.0°、約28.1°、約31.2°、及び約32.8°から選択される少なくとも2つのXRPDピークを有する、態様1~7のいずれか一つに記載の塩。
[態様10]
2θで、約11.3°、約16.4°、約21.0°、約23.0°、約28.1°、約31.2°、及び約32.8°から選択される少なくとも3つのXRPDピークを有する、態様1~7のいずれか一つに記載の塩。
[態様11]
2θで、約11.3°、約16.4°、約21.0°、約23.0°、約28.1°、約31.2°、及び約32.8°から選択される少なくとも4つのXRPDピークを有する、態様1~7のいずれか一つに記載の塩。
[態様12]
2θで、約11.3°、約16.4°、約21.0°、約23.0°、約28.1°、約31.2°、及び約32.8°から選択される少なくとも5つのXRPDピークを有する、態様1~7のいずれか一つに記載の塩。
[態様13]
図3に実質的に示されるXRPDプロファイルを有する、態様1~7のいずれか一つに記載の塩。
[態様14]
態様1~13のいずれか一つに記載の塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む薬剤組成物。
[態様15]
PI3Kキナーゼの活性を阻害する方法であって、前記キナーゼを、態様1~13のいずれか一つに記載の塩と接触させることを含む、前記方法。
[態様16]
前記PI3KがPI3Kδである、態様15に記載の方法。
[態様17]
前記塩が、PI3Kα、PI3KβまたはPI3Kγの1以上よりもPI3Kδに選択的な阻害剤である、態様16に記載の方法。
[態様18]
患者における疾患を処置する方法であって、前記疾患が、PI3Kキナーゼの異常発現または活性に関連しており、前記患者に、治療有効量の態様1~13のいずれか一つに記載の塩を投与することを含む、前記方法。
[態様19]
前記疾患が、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、自己免疫性溶血性貧血、血管炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、天疱瘡、自己免疫性溶血性貧血(AIHA)、膜性腎症、慢性リンパ性白血病(CLL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、有毛細胞白血病、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、節外辺縁帯リンパ腫、ホジキンリンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、前リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、骨髄線維症、粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫、B細胞リンパ腫、縦隔(胸腺)大細胞型B細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、脾性辺縁帯リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、形質細胞白血病、髄外性形質細胞腫、くすぶり型骨髄腫(無症状型骨髄腫として知られている)、意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症(MGUS)及びB細胞リンパ腫から選択される、態様18に記載の方法。
[態様20]
再発性ITP及び難治性ITPから選択される特発性血小板減少性紫斑病(ITP)を処置する方法である、態様19に記載の方法。
[態様21]
ベーチェット病、コーガン症候群、巨細胞性動脈炎、リウマチ性多発筋痛(PMR)、高安動脈炎、バージャー病(閉塞性血栓血管炎)、中枢神経系血管炎、川崎病、結節性多発動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、混合型クリオグロブリン血症血管炎(本態性またはC型肝炎ウイルス(HCV)誘発性)、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病(HSP)、過敏性血管炎、顕微鏡的多発性血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、及び抗好中球細胞質抗体関連(ANCA)全身性血管炎(AASV)から選択される血管炎を処置する方法である、態様19に記載の方法。
[態様22]
再発性NHL、難治性NHL、及び再発濾胞性NHLから選択される非ホジキンリンパ腫(NHL)を処置する方法である、態様19に記載の方法。
[態様23]
B細胞リンパ腫を処置する方法であって、前記B細胞リンパ腫が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である、態様19に記載の方法。
[態様24]
B細胞リンパ腫を処置する方法であって、前記B細胞リンパ腫が、活性化B細胞型(ABC)びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、または胚中心B細胞(GCB)びまん性大細胞型B細胞リンパ腫である、態様19に記載の方法。
[態様25]
前記疾患が、骨関節炎、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、骨障害、関節炎、糖尿病性網膜症、乾癬、前立腺肥大症、炎症、血管形成、膵炎、腎疾患、炎症性腸疾患、重症筋無力症、多発性硬化症、またはシェーグレン症候群である、態様18に記載の方法。
[態様26]
前記疾患が、関節リウマチ、アレルギー、喘息、糸球体腎炎、ループス、または前記のいずれかに関係する炎症である、態様18に記載の方法。
[態様27]
ループスが、全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎である、態様26に記載の方法。
[態様28]
前記疾患が、乳がん、前立腺がん、結腸がん、子宮内膜がん、脳がん、膀胱がん、皮膚がん、子宮のがん、卵巣のがん、肺がん、膵臓がん、腎臓がん、胃がん、または血液がんである、態様18に記載の方法。
[態様29]
前記血液がんが、急性骨髄芽球性白血病または慢性骨髄性白血病である、態様28に記載の方法。
[態様30]
前記疾患が、急性肺損傷(ALI)または成人呼吸窮迫症候群(ARDS)である、態様18に記載の方法。
[態様31]
態様1~13のいずれか一つに記載の塩を調製するプロセスであって、式Iの化合物:
[態様32]
前記塩酸が1M塩酸水である、態様31に記載のプロセス。
[態様33]
1当量の前記式Iの化合物を基準にして約3.3~約3.7当量の塩酸が使用される、態様31または32に記載のプロセス。
[態様34]
前記反応が、約45℃~約55℃の温度で行われる、態様31~33のいずれか一つに記載のプロセス。
[態様35]
塩酸を式Iの化合物に室温で添加してスラリーを形成することと;
前記スラリーを約45℃~約55℃の温度に加熱して溶液を形成することと;
前記溶液を約0℃~約5℃の温度に冷却して前記塩を結晶化することと
を含む、態様31~33のいずれか一つに記載のプロセス。
[態様36]
式XVIの化合物:
[態様37]
前記式XVIの化合物と酢酸ホルムアミジンとの前記反応が、1,2-エタンジオールを含む溶媒成分中で行われる、態様36に記載のプロセス。
[態様38]
前記式XVIの化合物と酢酸ホルムアミジンとの前記反応が、約100℃~約105℃の温度で実施される、態様36または37に記載のプロセス。
[態様39]
1当量の前記式XVIの化合物を基準にして約8~約10当量の酢酸ホルムアミジンが使用される、態様36~38のいずれか一つに記載のプロセス。
[態様40]
前記式XVIの化合物を、式XVの化合物:
[態様41]
前記第3級アミンが、N-メチルピロリジノンである、態様40に記載のプロセス。
[態様42]
前記式XVの化合物と(1-エトキシエチリデン)マロノニトリルとの前記反応が、約室温で実施される、態様40または41に記載のプロセス。
[態様43]
前記式XVの化合物を、式XIV-aの化合物:
[態様44]
前記第3級アミンが、N-メチルピロリジノンである、態様43に記載のプロセス。
[態様45]
前記式XIV-aの化合物とヒドラジンとの前記反応が、約35℃~約60℃の温度で実施される、態様43または44に記載のプロセス。
[態様46]
前記式XIV-aの化合物とヒドラジンとの前記反応が、ジクロロメタンを含む溶媒成分中で行われる、態様43~45のいずれか一つに記載のプロセス。
[態様47]
P 1 が、メタンスルホニル基である、態様43~46のいずれか一つに記載のプロセス。
[態様48]
前記式XIVの化合物を、式XIIIの化合物:
[態様49]
前記C 1~6 アルキルスルホニルハライドが、塩化メタンスルホニルである、態様48に記載のプロセス。
[態様50]
前記第3級アミンが、N,N-ジイソプロピルエチルアミンである、態様48または49に記載のプロセス。
[態様51]
1当量の前記式XIIIの化合物を基準にして約1.1~約1.5当量のアルキルスルホニルハライドが使用される、態様48~50のいずれか一つに記載のプロセス。
[態様52]
前記式XIIIの化合物とC 1~6 アルキルスルホニルハライドとの前記反応が、約-10℃~約5℃の温度で実施される、態様48~51のいずれか一つに記載のプロセス。
[態様53]
前記式XIIIの化合物とC 1~6 アルキルスルホニルハライドとの前記反応が、ジクロロメタンを含む溶媒成分中で実施される、態様48~52のいずれか一つに記載のプロセス。
[態様54]
(i)前記式XIIIの化合物をC 1~6 アルキルスルホニルハライドと反応させるステップ;(ii)前記式XIV-aの化合物を第3級アミンの存在下でヒドラジンと反応させて式XVの化合物を形成するステップ;及び(iii)前記式XVの化合物を酢酸ホルムアミジンと反応させて式XVIの化合物を形成するステップが、前記式XIV-aの化合物または前記式XVの化合物を単離することなく同じポットにおいて行われる、態様36~53のいずれか一つに記載のプロセス。
[態様55]
前記式XVIの化合物を、式XV-aの塩:
[態様56]
前記第3級アミンが、N,N-ジイソプロピルエチルアミンである、態様55に記載のプロセス。
[態様57]
式XV-aの塩と(1-エトキシエチリデン)マロノニトリルとの前記反応が、約室温で実施される、態様55または56に記載のプロセス。
[態様58]
1当量の前記式XV-aの塩を基準にして約1.3~約1.6当量の(1-エトキシエチリデン)マロノニトリルが使用される、態様55~57のいずれか一つに記載のプロセス。
[態様59]
前記式XV-aの塩と(1-エトキシエチリデン)マロノニトリルとの前記反応が、エタノールを含む溶媒成分中で行われる、態様55~58のいずれか一つに記載のプロセス。
[態様60]
前記式XV-aの塩を、式XXIの化合物:
[態様61]
前記p-トルエンスルホン酸が、p-トルエンスルホン酸一水和物である、態様60に記載のプロセス。
[態様62]
1当量の前記式XXIの化合物を基準にして約1.3~約1.6当量のp-トルエンスルホン酸が使用される、態様60または61に記載のプロセス。
[態様63]
前記式XXIの化合物とp-トルエンスルホン酸との前記反応が、約45℃~約65℃の温度で実施される、態様60~62のいずれか一つに記載のプロセス。
[態様64]
前記式XXIの化合物とp-トルエンスルホン酸との前記反応が、エタノールを含む溶媒成分中で行われる、態様60~63のいずれか一つに記載のプロセス。
[態様65]
(i)前記式XXIの化合物をp-トルエンスルホン酸と反応させて式XV-aの塩を形成するステップ;及び(ii)前記式XV-aの塩を(1-エトキシエチリデン)マロノニトリルと反応させるステップが、前記式XV-aの塩を単離することなく同じポットにおいて行われる、態様60~64のいずれか一つに記載のプロセス。
[態様66]
前記式XXIの化合物を、式XXの化合物:
[態様67]
前記式XXの化合物と水素ガスとの前記反応が、独立して選択される2種の水素化触媒の存在下で実施される、態様66に記載のプロセス。
[態様68]
一方の水素化触媒が、テトラフルオロホウ酸ビス(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)であり、他方が、(R)-(-)-1-{(S)-2-[ビス(4-トリフルオロメチルフェニル)ホスフィン]フェロセニル}エチル-ジ-t-ブチルホスフィンである、態様67に記載のプロセス。
[態様69]
1当量の前記式XXの化合物を基準にして約13.5~約14.5当量のテトラフルオロホウ酸ビス(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)が使用される、態様68に記載のプロセス。
[態様70]
1当量の前記式XXの化合物を基準にして約12~約13当量の(R)-(-)-1-{(S)-2-[ビス(4-トリフルオロメチルフェニル)ホスフィン]フェロセニル}エチル-ジ-t-ブチルホスフィンが使用される、態様68または69に記載のプロセス。
[態様71]
前記式XXの化合物と水素ガスとの前記反応が、約室温で実施される、態様66~70のいずれか一つに記載のプロセス。
[態様72]
前記式XXの化合物と水素ガスとの前記反応が、メタノールを含む溶媒成分中で行われる、態様66~71のいずれか一つに記載のプロセス。
[態様73]
前記式XXの化合物を、式XIXの化合物:
[態様74]
前記式XIXの化合物とカルバジン酸t-ブチルとの前記反応が、約60℃~約70℃の温度で実施される、態様73に記載のプロセス。
[態様75]
前記式XIXの化合物とカルバジン酸t-ブチルとの前記反応が、メタノールを含む溶媒成分中で行われる、態様73または74に記載のプロセス。
[態様76]
前記式XIXの化合物を、式XIII-aの化合物:
[態様77]
前記酸化剤がデス-マーチンペルヨージナンである、態様76に記載のプロセス。
[態様78]
1当量の前記式XIII-aの化合物を基準にして約1.2~約1.7当量の前記酸化剤が使用される、態様76または77に記載のプロセス。
[態様79]
前記式XIII-aの化合物の前記酸化が、約室温で実施される、態様76~78のいずれか一つに記載のプロセス。
[態様80]
前記式XIII-aの化合物の前記酸化が、ジクロロメタンを含む溶媒成分中で行われる、態様76~79のいずれか一つに記載のプロセス。
[態様81]
式XIVの化合物:
[態様82]
式XVの化合物:
[態様83]
式XVIの化合物:
[態様84]
式XIXの化合物:
[態様85]
式XXの化合物:
[態様86]
式XXIの化合物:
Claims (50)
- 前記式XVIの化合物と酢酸ホルムアミジンとの前記反応が、1,2-エタンジオールを含む溶媒成分中で行われる、請求項1に記載のプロセス。
- 前記式XVIの化合物と酢酸ホルムアミジンとの前記反応が、約100℃~約105℃の温度で実施される、請求項1または2に記載のプロセス。
- 1当量の前記式XVIの化合物を基準にして約8~約10当量の酢酸ホルムアミジンが使用される、請求項1~3のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記第3級アミンが、N-メチルピロリジノンである、請求項5に記載のプロセス。
- 前記式XVの化合物と(1-エトキシエチリデン)マロノニトリルとの前記反応が、室温で実施される、請求項5または6に記載のプロセス。
- 前記第3級アミンが、N-メチルピロリジノンである、請求項8に記載のプロセス。
- 前記式XIV-aの化合物とヒドラジンとの前記反応が、約35℃~約60℃の温度で実施される、請求項8または9に記載のプロセス。
- 前記式XIV-aの化合物とヒドラジンとの前記反応が、ジクロロメタンを含む溶媒成分中で行われる、請求項8~10のいずれか一項に記載のプロセス。
- P1が、メタンスルホニル基である、請求項8~11のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記C1~6アルキルスルホニルハライドが、塩化メタンスルホニルである、請求項13に記載のプロセス。
- 前記第3級アミンが、N,N-ジイソプロピルエチルアミンである、請求項13または14に記載のプロセス。
- 1当量の前記式XIIIの化合物を基準にして約1.1~約1.5当量のアルキルスルホニルハライドが使用される、請求項13~15のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記式XIIIの化合物とC1~6アルキルスルホニルハライドとの前記反応が、約-10℃~約5℃の温度で実施される、請求項13~16のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記式XIIIの化合物とC1~6アルキルスルホニルハライドとの前記反応が、ジクロロメタンを含む溶媒成分中で実施される、請求項13~17のいずれか一項に記載のプロセス。
- (i)前記式XIIIの化合物をC1~6アルキルスルホニルハライドと反応させるステップ;(ii)前記式XIV-aの化合物を第3級アミンの存在下でヒドラジンと反応させて式XVの化合物を形成するステップ;及び(iii)前記式XVの化合物を酢酸ホルムアミジンと反応させて式XVIの化合物を形成するステップが、前記式XIV-aの化合物または前記式XVの化合物を単離することなく同じポットにおいて行われる、請求項1~18のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記第3級アミンが、N,N-ジイソプロピルエチルアミンである、請求項20に記載のプロセス。
- 式XV-aの塩と(1-エトキシエチリデン)マロノニトリルとの前記反応が、室温で実施される、請求項20または21に記載のプロセス。
- 1当量の前記式XV-aの塩を基準にして約1.3~約1.6当量の(1-エトキシエチリデン)マロノニトリルが使用される、請求項20~22のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記式XV-aの塩と(1-エトキシエチリデン)マロノニトリルとの前記反応が、エタノールを含む溶媒成分中で行われる、請求項20~23のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記p-トルエンスルホン酸が、p-トルエンスルホン酸一水和物である、請求項25に記載のプロセス。
- 1当量の前記式XXIの化合物を基準にして約1.3~約1.6当量のp-トルエンスルホン酸が使用される、請求項25または26に記載のプロセス。
- 前記式XXIの化合物とp-トルエンスルホン酸との前記反応が、約45℃~約65℃の温度で実施される、請求項25~27のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記式XXIの化合物とp-トルエンスルホン酸との前記反応が、エタノールを含む溶媒成分中で行われる、請求項25~28のいずれか一項に記載のプロセス。
- (i)前記式XXIの化合物をp-トルエンスルホン酸と反応させて式XV-aの塩を形成するステップ;及び(ii)前記式XV-aの塩を(1-エトキシエチリデン)マロノニトリルと反応させるステップが、前記式XV-aの塩を単離することなく同じポットにおいて行われる、請求項25~29のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記式XXの化合物と水素ガスとの前記反応が、独立して選択される2種の水素化触媒の存在下で実施される、請求項31に記載のプロセス。
- 一方の水素化触媒が、テトラフルオロホウ酸ビス(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)であり、他方が、(R)-(-)-1-{(S)-2-[ビス(4-トリフルオロメチルフェニル)ホスフィン]フェロセニル}エチル-ジ-t-ブチルホスフィンである、請求項32に記載のプロセス。
- 1当量のテトラフルオロホウ酸ビス(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)を基準にして約13.5~約14.5当量の前記式XXの化合物が使用される、請求項33に記載のプロセス。
- 1当量の(R)-(-)-1-{(S)-2-[ビス(4-トリフルオロメチルフェニル)ホスフィン]フェロセニル}エチル-ジ-t-ブチルホスフィンを基準にして約12~約13当量の前記式XXの化合物が使用される、請求項33または34に記載のプロセス。
- 前記式XXの化合物と水素ガスとの前記反応が、室温で実施される、請求項31~35のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記式XXの化合物と水素ガスとの前記反応が、メタノールを含む溶媒成分中で行われる、請求項31~36のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記式XIXの化合物とカルバジン酸t-ブチルとの前記反応が、約60℃~約70℃の温度で実施される、請求項38に記載のプロセス。
- 前記式XIXの化合物とカルバジン酸t-ブチルとの前記反応が、メタノールを含む溶媒成分中で行われる、請求項38または39に記載のプロセス。
- 前記酸化剤がデス-マーチンペルヨージナンである、請求項41に記載のプロセス。
- 1当量の前記式XIII-aの化合物を基準にして約1.2~約1.7当量の前記酸化剤が使用される、請求項41または42に記載のプロセス。
- 前記式XIII-aの化合物の前記酸化が、室温で実施される、請求項41~43のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記式XIII-aの化合物の前記酸化が、ジクロロメタンを含む溶媒成分中で行われる、請求項41~44のいずれか一項に記載のプロセス。
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