ES2291628T3

ES2291628T3 - Compuestos triciclicos a base de tiofeno y composiciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos.

Info

Publication number: ES2291628T3
Application number: ES03718092T
Authority: ES
Inventors: Makonen Belema; Amy Bunker; Van Nguyen; Francis Beaulieu; Carl Ouellet; Anne Marinier; Stephan Roy; Xuejie Yang; Yuping Qiu; Yunhui Zhang; Alain Martel; Christopher Zusi
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2002-04-03
Filing date: 2003-03-27
Publication date: 2008-03-01
Anticipated expiration: 2023-03-27
Also published as: US6933294B2; US20040058930A1; WO2003084959A1; ATE370145T1; EP1490371A4; AU2003222106A1; DE60315615D1; DE60315615T2; EP1490371A1; EP1490371B1

Abstract

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 que tiene la fórmula en la que A está ausente, o A está unido al grupo tienilo T en cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible de A y se selecciona entre

Description

Compuestos tricíclicos a base de tiofeno y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos tricíclicos basados en tiofeno, a procedimientos para usar los compuestos para tratar enfermedades inflamatorias e inmunes, y a composiciones farmacéuticas que los comprenden.

Antecedentes de la invención

El factor de necrosis tumoral (TNF-\alpha) es una potente citoquina que tiene propiedades pro-inflamatorias que se libera por muchos tipos celulares cuando se estimulan. Estudios han demostrado una relación entre los niveles elevados de TNF-\alpha y una diversidad de enfermedades tales como choque séptico, hematopoyesis, tumores, y trastornos inflamatorios del sistema nervioso central, incluyendo encefalitis por VIH, malaria cerebral, y meningitis. Ciertas enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, y enfermedad de Creutzfeld-Jacob también se han asociado según se informa con niveles potenciados de TNF-\alpha. Véase, por ejemplo, Arvin y col., "The Role of Inflammation and Cytokines in Brain Injury", Neuroscience and Biobehavioral Reviews, Vol. 20, Nº 3 (1996), en las pág. 445-452.

Por consiguiente, se han investigado y desarrollado diversas clases de fármacos para inhibir la producción de TNF-\alpha a nivel tanto transcripcional como traduccional, por ejemplo, corticosteroides, rolipram (un inhibidor de fosfodiesterasa IV que suprime la síntesis del ARNm de TNF-\alpha), calfostina, y fármacos anti-inflamatorios supresores de citoquina tipo imidazol (AISC). Estos fármacos son útiles para tratar una diversidad de enfermedades. Véase Dinarello, ``Role of Pro- and Anti-Inflammatory Cytokines During Inflammation: Experimental and Clinical Findings, Review, Vol. 0393-974X (1997), en las pág. 91-103.

Recientemente, la atención se ha centrado en el papel del Factor nuclear \kappaB (NF-\kappaB) en la vía de activación que conduce a la producción de TNF-\alpha y otras citoquinas inflamatorias y tipos de genes. Además de TNF-\alpha, NF-\kappaB está implicada en la regulación de una diversidad de genes implicados en la función inmune y la inflamación, incluyendo IL-2, IL-6, IL-8, IL-2Ra, GM-GSF, molécula de adhesión intercelular (ICAM-1), y molécula de adhesión celular vascular-1 (VCAM-1). Por tanto, la inhibición de NF-\kappaB y/o su vía de activación proporcionan un medio para tratar diversas enfermedades incluyendo enfermedades autoinmunes, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis, oncogénesis, etc. Véase, por ejemplo, Baldwin, "The NF-\kappaB and IKB Proteins: New Discoveries and Insights", Annual Rev. Immunol., Vol. 14 (1996), en las pág. 649-81; véase también Christman y col., "Impact of Basic Research on Tomorrow's Medicine, The Role of Nuclear Factor-\kappaB in Pulmonary Diseases", Chest, Vol. 117 (2000), en las pág. 1482-87.

Se han identificado inhibidores potenciales de NF-\kappaB y/o la vía NF-\kappaB incluyendo interleuquina-10, glucocorticoides, salicilatos, óxido nítrico, y otros inmunosupresores. I\kappaB es una proteína citoplasmática que controla la actividad NF-\kappaB reteniendo NF-\kappaB en el citoplasma. I\kappaB se fosforila por la \underline{I\kappa}B \underbar{qu}inasa (IKK), que tiene dos isoformas, IKK-\alpha ("IKK-1") e IKK-\beta ("IKK-2"). Cuando IKK fosforila I\kappaB, NF-\kappaB se libera rápidamente desde el citoplasma en la célula. Después de la liberación en la célula, NF-\kappaB se traslada al núcleo donde se une a los promotores de muchos genes y regula positivamente la transcripción de genes pro-inflamatorios. Los glucocorticoides inhiben, según se informa, la actividad NF-\kappaB por dos mecanismos, es decir, regulando positivamente los niveles de proteína I\kappaB e inhibiendo las subunidades de NF-\kappaB. El óxido nítrico también inhibe, según se informa, NF-\kappaB a través de la regulación positiva de I\kappaB. Sin embargo, estos mecanismos de interacción son complejos; por ejemplo, la producción de óxido nítrico en linfocitos potencia, según se informa, la actividad NF-\kappaB.

Como puede apreciarse, los especialistas en el campo de investigación farmacéutica continúan buscando para desarrollar nuevos compuestos y composiciones que tengan eficacia, biodisponibilidad y solubilidad aumentados, que tengan menos efectos secundarios, y/o que proporcionen al consumidor la elección de opciones. Particularmente en el área de la respuesta inmune, muchos individuos responden de forma diferente dependiendo del tipo de tratamiento y agente químico usado. Los mecanismos de acción se siguen estudiando para ayudar a entender la respuesta inmune y a desarrollar compuestos eficaces para tratar trastornos inflamatorios y relacionados con el sistema inmune.

La presente invención proporciona compuestos tricíclicos basados en tiofeno útiles como inhibidores de EKK. Se describen pirrolotioenopirazinas que tienen afinidad de unión por receptores 5-HT_{3} en Rault y col., J. Med. Chem, Vol. 39 (1996), en las pág. 2068-80, y la Solicitud de Patente Europea Nº 573.360 (8/12/93). Se describe un amplio género de compuestos que incluyen ciertos tiofenos tricíclicos sustituidos aromáticos en el documento WO 94/05665 de Neurogen Corp. para su uso como ligandos del receptor cerebral GABA. También se describen compuestos de tiofeno policíclicos en la Solicitud de Patente GB 2.344.S18 de Pharmacia y Upjohn (21/6/00), el documento WO 00/35428 de Boehringer Ingelheim (22/6/00), la Solicitud de Patente EP 1.104.764 de Hokuriku Seiyaku Co. (6/6/01), y Cardoso y col., Bioorg. Med. Chem. Lett., Vol. 12 (2002), en las pág. 9-12. AstraZeneca (documento WO 01/58890, 16/8/01) informaron de que ciertos compuestos de tiofeno sustituidos con amida, monocíclicos pueden ser útiles como inhibidores de IKK.

Sumario de la invención

La invención se refiere a compuestos de fórmula (I), útiles para tratar afecciones inflamatorias o inmunes:

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enantiómeros, diastereómeros, sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que:

R_{5}, R_{5a}, R_{6} y R_{6a} cada vez que aparecen se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, amino, alquilamino, alquilamino sustituido, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, heterociclo, arilo, y heteroarilo;

R_{1} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1-4};

R_{2} es hidrógeno;

R_{3} es hidrógeno o alquilo inferior;

R_{4} es -(CH_{2})_{m}-Z;

R_{7} cada vez que aparece se selecciona independientemente entre otros R_{7} entre hidrógeno, ciano, trifluorometilo, halógeno, -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-OR_{8a}, -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-NR_{8}R_{9}, -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-C(=O)NR_{8}R_{9}, -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-C(=O)R_{8a}, -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-CO_{2}R_{8a}, -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-CO_{2}NR_{8}R_{9}, heterociclo o heteroarilo de cinco a seis miembros a su vez opcionalmente sustituido con uno a dos R_{19}, y alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con uno a tres hidroxi, ciano, halógeno, amino, -NH(alquilo C_{1-4}), -NH(hidroxialquilo C_{1-4}), -NH(aminoalquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})_{2}, -NH(C=O)H, -NH(C=O)(alquilo C_{1-4}), -NHSO_{2}(alquilo C_{1-4}), -C(=O)H, -C(=O)alquilo C_{1-4}, -C(=O)NH_{2}, -C(=O)NH(alquilo C_{1-4}), -C(=O)N(alquilo C_{1-4})_{2}, -C(=O)(heterociclo), -CO_{2}H, -CO_{2}(alquilo C_{1-4}), y/o heterociclo o heteroarilo de cinco a seis miembros a su vez opcionalmente sustituido con uno a dos R_{19}; o cuando A es un heterociclo o cicloalquilo, un R_{7} puede ser ceto (=O);

X está ausente;

Z se selecciona entre hidrógeno, metilo, hidroxi, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1-4}), -NHCO_{2}(alquilo C_{1-4}), y -N(alquilo C_{1-4})_{2};

R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-4}, y alquilo C_{1-4} sustituido con uno a dos hidroxi, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})_{2}, -CO_{2}(alquilo C_{1-4}), y/o heterociclo o heteroarilo de cinco a seis miembros a su vez opcionalmente sustituido con uno a dos R_{20};

R_{19} y R_{20} cada vez que aparecen se seleccionan independientemente entre otros R_{19} y R_{20} entre el grupo constituido por alquilo C_{1-4}, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, hidroxi, ceto (=O), alcoxi C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, amino, -NH(alquilo C_{1-4}), y -N(alquilo C_{1-4})_{2}, m es 1, 2, 3 ó 4;

A es un enlace, arilo, heteroarilo, heterociclo, o cicloalquilo;

R_{8a} y R_{9a} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heteroarilo, y (heteroaril)alquilo;

R_{10} y R_{10a} son independientemente alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, heterociclo, arilo, o heteroarilo;

R_{11} es hidrógeno, alquilo, aminoalquilo, o hidroxialquilo;

R_{12} es hidrógeno o alquilo inferior;

R_{13} es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, heterociclo, arilo o heteroarilo;

R_{14}, R_{14a}, R_{15} y R_{15a} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heteroarilo, y (heteroaril)alquilo;

o R_{14} y R_{15} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden combinarse para formar una anillo heterociclo;

q es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;

n es 1 ó 2; y

p es 0, 1, 2 ó 3 excepto cuando A es un enlace, entonces p es 1.

La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de fórmula (I) y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias e inmunes. También se incluye dentro la invención el uso, en la preparación de un medicamento para tratar dicha enfermedad, de al menos un compuesto de fórmula (I).

Descripción detallada de la invención

A continuación se proporcionan definiciones de términos usados en esta memoria descriptiva. La definición inicial proporcionada para un grupo o término en este documento se aplica a ese grupo o término en toda la presente memoria descriptiva, individualmente o como parte de otro grupo, a menos que se indique de otro modo.

El término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono. Los grupos alquilo inferior, es decir, grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, son los más preferidos. Cuando aparecen números en un subíndice después del símbolo "C", el subíndice define con más especificidad la cantidad de átomos de carbono que un grupo particular puede contener. Por ejemplo, "alquilo C_{1-6}" se refiere a grupos alquilo lineales y ramificados con uno a seis átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, etc. Cuando se usa el subíndice "0", como en C_{0}, éste se refiere a un enlace. Por tanto, el término hidroxialquilo C_{0-2} se refiere a hidroxi, hidroximetilo, e hidroxietilo.

La expresión "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo definido anteriormente que tiene uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, trifluorometilo, alquenilo, alquinilo, nitro, ciano, ceto (=O), haloalcoxi, -OR, -SR, -NRR', -NRSO_{2}R', -SO_{2}R'', -SO_{2}NRR', -CO_{2}R, -C(=O)R, -C(=O)NRR', -OC(=O)R, -OC(=O)NRR', -NRC(=O)R', -NRC(=O)-NRR', -NRCO_{2}R', =N-OH, =N-O-alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo y cicloalquilo, en los que R y R' se seleccionan entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, amino, alquilamino, alquilamino sustituido, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, (alcoxi)alquilo, (CO_{2}H)alquilo, (NC(=O)R)alquilo, (hidroxi)alquilo, (amino)alquilo, (alquilamino)alquilo, o R y R' juntos pueden formar un anillo heterociclo o heteroarilo, y R'' es alquilo, alquenilo, bencilo, feniletilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, y/o heteroarilo. Cuando un alquilo está sustituido con un arilo, heteroarilo, heterociclo o cicloalquilo, esos grupos son como se indica a continuación y por tanto opcionalmente pueden estar sustituidos como se indica a continuación. Cada R, R', y R'' a su vez puede tener de cero a tres sustituyentes (preferiblemente 0-2 sustituyentes), seleccionados entre halógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, nitro, ciano, -OH, -O(alquilo), haloalcoxi, hidroxialcoxi, aminoalcoxi, fenilo, bencilo, feniletilo, feniloxi, benciloxi, -SH, -S(alquilo), -S(fenilo), -NH_{2}, -NH(alquilo), -N(alquil)_{2}, -NH(cicloalquilo), -NHSO_{2}(alquilo), -SO_{2}(alquilo), -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH(alquilo), -SO_{2}N(alquilo)_{2}, -CO_{2}H, -CO_{2}(alquilo), -C(=O)H, -C(=O)alquilo, -C(=O)NH_{2}, -C(=O)NH(alquilo), -C(=O)N(alquilo)_{2}, -OC(=O)alquilo, -OC(=O)NH_{2}, -OC(=O)NH(alquilo), -OC(=O)N(alquilo)_{2}, -NHC(=O)alquilo, -NHCO_{2}(alquilo), cicloalquilo C_{3-7}, heteroarilo C_{5-6}, y heterociclo C_{4-7}.

Cuando el término alquilo se usa como un sufijo con un segundo grupo nombrado, como en arilalquilo o cicloalquilalquilo, éste se refiere a un alquilo sustituido en el que al menos uno de los sustituyentes es el segundo grupo nombrado. Por ejemplo, el término arilalquilo incluye bencilo y cualquier otro alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene al menos un grupo arilo unido en cualquier punto de la cadena alquilo. Pueden unirse otros sustituyentes a la cadena alquilo o el segundo grupo nombrado. Dichos sustituyentes pueden seleccionarse según sea apropiado entre los grupos indicados anteriormente en la definición de alquilo sustituido y/o entre los indicados en este documento para el segundo grupo nombrado.

El término "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un doble enlace. Los grupos alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen un doble enlace son los más preferidos. Los grupos alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos como se ha descrito en la definición de "alquilo sustituido".

El término "alquinilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un triple enlace. Los grupos alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen un triple enlace son los más preferidos.

El término "alquileno" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada bivalentes que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, {-CH_{2}-}_{n}, en el que n es de 1 a 12, preferiblemente 1-8. Los grupos alquileno inferior, es decir, grupos alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, son los más preferidos. Los términos "alquenileno" y "alquinileno" se refieren a radicales bivalentes de grupos alquenilo y alquinilo, respectivamente, como se ha definido anteriormente.

Cuando se hace referencia a un alquileno, alquenileno, o alquinileno sustituido, estos grupos están sustituidos con uno a tres sustituyentes como se ha definido anteriormente para grupos alquilo. Un alquileno, alquenileno, o alquinileno sustituido puede tener un sustituyente de anillo unido de modo espiro como en

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etc.

El término "alcoxi" se refiere al grupo -OR, en el que R es alquilo o alquenilo. El término "alquiltio" se refiere al grupo -SR, en el que R es alquilo o alquenilo. El término "alquilamino" se refiere al grupo -NR'R'', en el que cada R' y R'' se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclo, como se ha definido en este documento, con la condición de que tanto R' como R'' no sean hidrógeno. El término "amino" se refiere a -NH_{2}. Un alcoxi, alquiltio, o alquilamino sustituido puede tener de cero a tres sustituyentes como se ha definido anteriormente para alquilo sustituido.

Cuando se usa un subíndice con un alcoxi, alquiltio o alquilamino, el subíndice se refiere a la cantidad de átomos de carbono que ese grupo puede contener además de los heteroátomos. Por tanto, por ejemplo, alquil C_{1-2}-amino monovalente incluye los grupos -NH-CH_{3}, -NH-CH_{2}-CH_{3}, y -N(CH_{3})_{2}. Un alquilamino inferior comprende un alquilamino que tiene de uno a cuatro átomos de carbono.

Los grupos alcoxi, alquiltio, o alquilamino pueden ser monovalentes o bivalentes. Por "monovalente" se entiende que el grupo tiene una valencia (es decir, energía para combinarse con otro grupo), de uno, y por "bivalente" se entiende que el grupo tiene una valencia de dos. Por ejemplo, un alcoxi monovalente incluye grupos tales como -O-alquilo C_{1-12}, mientras que un alcoxi bivalente incluye grupos tales como -O-alquileno C_{1-12}-, etc.

El término "acilo" se refiere a un carbonilo {-C(=O)-} unido a un grupo orgánico, es decir,

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en el que R puede seleccionarse entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo, heterociclo, cicloalquilo, y heteroarilo, como se definen en este documento.

El término "alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo carboxi o éster {-CO_{2}-} unido a un radical orgánico, es decir,

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en el que R es como se ha definido para acilo. "Carboxi" se refiere al grupo CO_{2}H, y "carboxialquilo" se refiere a -R-CO_{2}H, en el que R es alquileno o alquileno sustituido.

El término "carbamilo" se refiere a un grupo funcional en el que un átomo de nitrógeno está directamente unido a un carbonilo, es decir, como en -NRC(=O)R' o -C(=O)NRR', en los que R y R' pueden ser hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heterociclo, o heteroarilo.

El término "heteroátomos" incluirá oxígeno, azufre y nitrógeno.

El término "haloalquilo" significa un alquilo que tiene uno o más sustituyentes halo y por tanto incluye, por ejemplo, trifluorometilo.

El término "perfluoroalquilo" significa un grupo alquilo que tiene de uno a cinco átomos de fluoro, tal como pentafluoroetilo. El término "perfluorometilo" significa un grupo metilo sustituido con uno, dos, o tres átomos de fluoro, es decir, CH_{2}F, CRF_{2} y CF_{3}.

El término "haloalcoxi" significa un grupo alcoxi que tiene uno o más sustituyentes halo. Por ejemplo, "haloalcoxi" incluye -OCF_{3}.

El término "sulfonilo" se refiere a un grupo sulfóxido (es decir,-S(O)_{1-3}) unido a un radical orgánico R'', en el que R'' es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, o arilo. Ácido sulfónico es -SO_{3}H.

El término "sulfonamida" o "sulfonamido" se refiere al grupo -S(O)_{2}NRR', en el que R y R' se seleccionan entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo o arilo. Preferiblemente, cuando uno de R y R' es cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo o arilo (como se define a continuación) opcionalmente sustituido, el otro de R y R' es hidrógeno o alquilo.

El término "cicloalquilo" se refiere a anillos hidrocarburo sustituidos o sin sustituir completamente saturados y parcialmente insaturados de 3 a 20, preferiblemente 3 a 7 átomos de carbono. Los sistemas de anillos cicloalquilo incluyen anillos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos. Los anillos de múltiples anillos cicloalquilo pueden estar condensados, enlazados y/o unidos a través de una o más uniones espiro a 1 ó 2 anillos aromáticos, cicloalquilo o heterociclo. Los grupos cicloalquilo ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclododecilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclohexadienilo, cicloheptadienilo,

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y similares.

Cuando está sustituido, el cicloalquilo contendrá de uno a tres (preferiblemente uno a dos) grupos seleccionados entre alquilo, halógeno, perfluoroalquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, ciano, ceto (=O), haloalcoxi, -OR, -SR,
-NRR', -NRSO_{2}R', -SO_{2}R'', -SO_{2}NRR', -CO_{2}R, -C(=O)R, -C(=O)NRR', -OC(=O)R, -OC(=O)NRR', -NRC(=O)R',
-NRCO_{2}R', =N-OH, =N-O-alquilo, fenilo, heteroarilo o heterociclo de 3 a 6 miembros, y/o cicloalquilo C_{3-7}, en los que R y R' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, fenilo, bencilo, feniletilo, cicloalquilo C_{3-7}, y heterociclo o heteroarilo de 3 a 6 miembros, y R'' es alquilo, alquenilo, fenilo, bencilo, feniletilo, cicloalquilo C_{3-7}, y/o heterociclo o heteroarilo de 3 a 6 miembros. El término "cicloalquilo" también incluye anillos que tienen un anillo fenilo condensado al mismo o que tienen un enlace puente carbono-carbono de 3 a 4 átomos de carbono. Además, cuando un cicloalquilo está sustituido con un anillo adicional, es decir, fenilo, bencilo, etc., dicho anillo a su vez puede estar sustituido con uno a dos alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con (o unido a) uno a dos halógeno, CF_{3}, OCF_{3}, alquenilo, nitro, ciano, ceto (=O), hidroxi, alcoxi, SH, S(alquilo), NH_{2}, NH(alquilo), N(alquilo)_{2},
CO_{2}-H, CO_{2}(alquilo), C(=O)H, y/o C(=O)alquilo.

Los términos "ar" o "arilo" como se usan en este documento por sí mismos o como parte de otro grupo se refieren a grupos aromáticos homocíclicos (es decir, hidrocarburo) monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos que contienen de 6 a 14 carbonos en la parte de anillo (tal como fenilo, bifenilo, naftilo (incluyendo 1-naftilo y 2-naftilo) y antracenilo) y pueden incluir opcionalmente de uno a tres anillos adicionales (cicloalquilo, heterociclo o heteroarilo) condensados al mismo. Los ejemplos incluyen:

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y similares. Los grupos arilo preferidos incluyen fenilo y naftilo, siendo fenilo generalmente más preferido. El término "arilo" incluye anillos que tienen de cero a tres sustituyentes (preferiblemente 0-2 sustituyentes). Cuando está sustituido, el anillo arilo contendrá de uno a tres grupos seleccionados independientemente entre alquilo, halógeno, perfluoroalquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, ciano, haloalcoxi, -OR, -SR, -NRR', -NRSO_{2}R', -SO_{2}R'', -SO_{2}NRR', -CO_{2}R, -C(=O)R, -C(=O)NRR', -OC(=O)R, -OC(=O)NRR', -NRC(=O)R', -NRCO_{2}R', fenilo, heteroarilo o heterociclo de 3 a 6 miembros, y cicloalquilo C_{3-7}, en los que R y R' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, fenilo, bencilo, feniletilo, cicloalquilo C_{3-7}, o heterociclo y heteroarilo de 3 a 6 miembros, y R'' es alquilo, alquenilo, fenilo, bencilo, feniletilo, cicloalquilo C_{3-7}, y/o heterociclo o heteroarilo de 3 a 6 miembros. Además, dos sustituyentes unidos a un arilo, particularmente un grupo fenilo, pueden unirse para formar un anillo adicional que incluye un anillo espiro o un anillo condensado, por ejemplo, espiro-ciclopentilo o ciclohexenilo condensado, o heteroarilo o heterociclo condensado. Cuando un arilo está sustituido con un anillo adicional, dicho anillo a su vez puede estar sustituido con uno a dos alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con (o unido a) uno a dos halógeno, CF_{3}, OCF_{3}, alquenilo, nitro, ciano, ceto (=O), hidroxi, alcoxi, SH, S(alquilo), NH_{2}, NH(alquilo), N(alquilo)_{2}, CO_{2}H, CO_{2}(alquilo), C(=O)H, y/o C(=O)alquilo.

El término "heterociclo" se refiere a grupos monocíclicos de 3 a 7 miembros no aromáticos sustituidos y sin sustituir, grupos bicíclicos de 7 a 11 miembros, y grupos tricíclicos de 10 a 15 miembros, en los que al menos uno de los anillos tiene al menos un heteroátomo (O, S o N). Cada anillo del grupo heterociclo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno, con la condición de que la cantidad total de heteroátomos en cada anillo sea cuatro o menos, y con la condición adicional de que el anillo contenga al menos un átomo de carbono y dos heteroátomos adyacentes no se seleccionen simultáneamente entre -O- y -S-. Los anillos condensados que completan grupos bicíclicos y tricíclicos pueden contener solamente átomos de carbono y pueden estar saturados, parcialmente saturados, o insaturados. Los átomos de nitrógeno y azufre pueden opcionalmente estar oxidados y los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. El grupo heterociclo puede estar unido a cualquier átomo de nitrógeno o carbono disponible. El anillo heterociclo puede contener de cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halógeno, perfluoroalquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, ciano, haloalcoxi, =O, =NR, -OR, -SR, -NRR', -NRSO_{2}R', -SO_{2}R'', -SO_{2}NRR', -CO_{2}R, -C(=O)R, -C(=O)NRR', -OC(=O)R, -OC(=O)NRR', -NRC(=O)R', -NRCO_{2}R', arilo, (aril)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, cicloalquilo y/o (cicloalquil)alquilo, en los que R y R' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, fenilo, bencilo, feniletilo, cicloalquilo C_{3-7}, y heterociclo o heteroarilo de 3 a 6 miembros, y R'' es alquilo, alquenilo, fenilo, bencilo, feniletilo, cicloalquilo C_{3-7}, o heterociclo o heteroarilo de 3 a 6 miembros. El término "heterociclo" también incluye anillos que tienen un anillo fenilo condensado al mismo o que tiene un enlace puente carbono-carbono de 3 a 4 átomos de carbono. Además, cuando un heterociclo está sustituido con un anillo adicional, dicho anillo a su vez puede estar sustituido con uno a dos alquilo C_{0-4} opcionalmente sustituido con (o unido a) uno a dos halógeno, CF_{3}, OCF_{3}, alquenilo, nitro, ciano, ceto (=O), hidroxi, alcoxi, SH, S(alquilo), NH_{2}, NH(alquilo), N(alquilo)_{2}, CO_{2}H, CO_{2}(alquilo), C(=O)H, y/o C(=O)alquilo.

Los grupos monocíclicos ejemplares incluyen oxiranilo, aziridinilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tetrahidrofuranoílo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, y similares. Los grupos heterociclo bicíclicos ejemplares incluyen quinuclidinilo.

El término "heteroarilo" se refiere a grupos monocíclicos de 5 a 7 miembros, aromáticos sustituidos y sin sustituir, grupos bicíclicos de 9 ó 10 miembros, y grupos tricíclicos de 11 a 14 miembros que tienen al menos un heteroátomo (O, S o N) en al menos uno de los anillos. Cada anillo del grupo heteroarilo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno, con la condición de que la cantidad total de heteroátomos en cada anillo sea cuatro o menos, cada anillo tenga al menos un átomo de carbono, y dos heteroátomos adyacentes no se seleccionen simultáneamente entre -O- y -S-. Los anillos condensados que completan los grupos bicíclicos y tricíclicos pueden contener solamente átomos de carbono y pueden estar saturados, parcialmente saturados, o insaturados. Los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. Los grupos heteroarilo que son bicíclicos o tricíclicos deben incluir al menos un anillo completamente aromático, pero el otro anillo o anillos condensados pueden ser aromáticos o no aromáticos. El grupo heteroarilo puede estar unido a cualquier átomo de nitrógeno o carbono disponible de cualquier anillo. El sistema de anillos heteroarilo puede contener de cero a tres sustituyentes (preferiblemente 0-2 sustituyentes), seleccionados entre alquilo C_{0-6} opcionalmente sustituido con (o unido a) uno a dos halógeno, perfluoroalquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, ciano, haloalcoxi, ceto (=O), -OR, -SR, -NRR', -NRSO_{2}R', -SO_{2}R'', -SO_{2}NRR', -CO_{2}R, -C(=O)R, -C(=O)NRR', -OC(=O)R, -OC(=O)NRR', -NRC(=O)R', -NRCO_{2}R', fenilo, heteroarilo o heterociclo de 3 a 6 miembros, y/o cicloalquilo C_{3-7}, en los que R y R' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, fenilo, bencilo, feniletilo, cicloalquilo C_{3-7}, y heterociclo o heteroarilo de 3 a 6 miembros, y R'' es alquilo, alquenilo, fenilo, bencilo, feniletilo, cicloalquilo C_{3-7}, y/o heterociclo o heteroarilo de 3 a 6 miembros. Además, cuando un heteroarilo está sustituido con un anillo adicional, dicho anillo a su vez puede estar sustituido con uno a dos alquilo C_{0-4} opcionalmente sustituido con (o unido a) uno a dos halógeno, CF_{3}, OCF_{3}, alquenilo, nitro, ciano, ceto (=O), OH, O(alquilo), feniloxi, benciloxi, SH, S(alquilo), NH_{2}, NH(alquilo), N(alquilo)_{2}, CO_{2}H, CO_{2}(alquilo), C(=O)H, y/o C(=O)alquilo.

Los grupos heteroarilo monocíclicos ejemplares incluyen pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo y similares.

Los grupos heteroarilo bicíclicos ejemplares incluyen indolilo, indazolilo, benzotiazolilo, benzodioxolilo, benzoxaxolilo, benzotienilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofuranilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo, dihidroisoindolilo, y similares.

Los grupos heteroarilo tricíclicos ejemplares incluyen carbazolilo, bencidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares.

El término "carbocíclico" significa un anillo monocíclico o bicíclico saturado o insaturado en el que todos los átomos de todos los anillos son carbono. Por tanto, el término incluye cicloalquilo y anillos arilo. El anillo carbocíclico puede estar sustituido en cuyo caso los sustituyentes se seleccionan entre los indicados anteriormente para grupos cicloalquilo y arilo, según sea apropiado.

Cuando el término "insaturado" se usa en este documento para hacer referencia a un anillo o grupo, el anillo o grupo puede estar completamente insaturado o parcialmente insaturado.

En toda la memoria descriptiva, los grupos y sustituyentes de los mismos puede elegirlos un especialista en la técnica para proporcionar restos y compuestos estables.

Los compuestos de fórmula I forman sales que también están dentro del alcance de esta invención. Se entiende que una referencia a un compuesto de fórmula I en este documento incluye una referencia a sales de los mismos, a menos que se indique otra cosa. El término "sal(es)", como se emplea en este documento, indica sales ácidas y/o básicas formadas con ácidos y bases inorgánicos y/u orgánicos. Además, cuando un compuesto de fórmula I contiene tanto un resto básico, tal como, aunque sin limitación una amina o un anillo piridina, como un resto ácido, tal como, aunque sin limitación un ácido carboxílico, pueden formarse zwitteriones ("sales internas") y se incluyen dentro del término "sal(es)" como se usa en este documento. Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales, por ejemplo, en las etapas de aislamiento o purificación que pueden emplearse durante la preparación. Las sales de los compuestos de fórmula I pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipite o en un medio acuoso seguido de liofilización.

Las sales de adición de ácidos ejemplares incluyen acetatos (tales como los formados con ácido acético o ácido trihaloacético, por ejemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos (formados con ácido clorhídrico), bromhidratos (formados con bromuro de hidrógeno), yodohidratos, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos (formados con ácido maleico), metanosulfonatos (formados con ácido metanosulfónico), 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tales como los formados con ácido sulfúrico), sulfonatos (tales como los mencionados en este documento), tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos tales como tosilatos, undecanoatos, y similares.

Las sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio, y potasio, sales de metales alcalino-térreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como benzatinas, diciclohexilaminas, hidrabaminas [formadas con N,N-bis(deshidroabietil)etilendiamina], N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butilaminas, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básicos pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros.

Los compuestos de fórmula I, y sales de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica, en la que los átomos de hidrógeno se transponen a otras partes de las moléculas y los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas se reordenan en consecuencia. Debe entenderse que todas las formas tautoméricas, en la medida en que pueden existir, se incluyen dentro de la invención. Además, los compuestos de la invención pueden tener isómeros trans y cis y pueden contener uno o más centros quirales, existiendo por lo tanto en formas enantioméricas y diastereoméricas. La invención incluye todos estos isómeros, así como mezclas de isómeros cis y trans, mezclas de diastereómeros y mezclas racémicas de enantiómeros (isómeros ópticos). Cuando no se hace mención específica de la configuración (cis, trans o R o S) de un compuesto (o de un carbono asimétrico), entonces se entiende uno cualquiera de los isómeros o una mezcla de más de un isómero. El procedimiento para la preparación puede usar racematos, enantiómeros, o diastereómeros como materiales de partida. Cuando se preparan productos enantioméricos o diastereoméricos, pueden separarse por procedimientos convencionales, por ejemplo, por cristalización cromatográfica o fraccionada. Los compuestos de la invención pueden estar en la forma libre o hidrato.

Además, los compuestos de fórmula I pueden tener forma de profármaco. Cualquier compuesto que se convierta in vivo para proporcionar el agente bioactivo (es decir, un compuesto de fórmula I) es un profármaco dentro del alcance y espíritu de la invención.

Por ejemplo, los compuestos de fórmula I profármacos pueden ser restos de éster carboxilato. Un éster carboxilato puede formarse convenientemente esterificando cualquiera las funcionalidades ácido carboxílico encontradas en la(s) estructura(s) de anillo descrita(s). Se conocen bien en la técnica diversas formas de profármacos. Para ejemplos de dichos derivados de profármaco, véase:

a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985), y Methods in Enzymology, Vol. 42, en las pág. 309-396, editado por K. Widder, y col. (Academic Press, 1985);

b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krosgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard, en las pág. 113-191 (1991);

c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, pág. 1-38 (1992);

d) H. Bundgaard, y col., Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 77, pág. 285 (1988); y

e) N. Kakeya, y col., Chem Phar Bull, Vol. 32, pág. 692 (1984).

Debe entenderse adicionalmente que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de fórmula I también están dentro del alcance de la presente invención. Los procedimientos de solvatación se conocen generalmente en la técnica.

Procedimientos de Preparación

Los compuestos de la invención pueden prepararse por procedimientos tales como los ilustrados en los siguientes Esquemas I a VII. Los materiales de partida están disponibles en el mercado o puede prepararlos fácilmente un especialista en la técnica, y/o un especialista en la técnica puede hacer modificaciones a los procedimientos de los Esquemas I a VII, usando procedimientos conocidos. Para todos los esquemas y compuestos, los grupos R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{6} y R_{7} son como se describen en este documento para un compuesto de fórmula I, a menos que se indique otra cosa, y los materiales de partida apropiados puede seleccionarlos un especialista en el campo, que tengan los grupos deseados. Los disolventes, temperaturas, presiones, y otras condiciones de reacción puede seleccionarlas fácilmente, según sea apropiado, un especialista en la técnica. Por ejemplo, en estos esquemas, los agentes de cloración pueden incluir oxicloruro de fósforo, los agentes catalíticos pueden incluir metales tales como Pd, y los disolventes pueden seleccionarse entre 1,2-diclorobenceno, cloruro de metileno, DMF, alcoholes, éteres, THF, dioxano, acetonitrilo, agua, mezclas de éteres y agua, y similares.

El "acoplamiento cruzado" o las reacciones de acoplamiento que se usan en los esquemas y ejemplos pueden incluir todos los procedimientos de acoplamiento cruzado conocidos para los especialistas en la técnica. Dichos procedimientos incluyen el acoplamiento de tipo Stille (reacción de un triflato, bromuro o yoduro de vinilo o aromático con un estaño), acoplamiento de tipo Suzuki (reacción de un derivado de zinc, magnesio o boronato catalizado por paladio(0), paladio(II), níquel(0) o níquel(II)), acoplamiento de Heck, y acoplamiento de Sonogashira. También puede añadirse ventajosamente yoduro de cobre, cloruro de litio, cloruro de zinc, trifenilarsina, tris(2-furil)fosfina o tris(2,4;6-trimetoxifenil)-fosfina. Cuando se usa un derivado de ácido bórico, la reacción puede proceder en presencia de una base inorgánica tal como carbonato sódico o fosfato o carbonato potásico. Las reacciones de acoplamiento cruzado se realizan en un disolvente orgánico inerte.

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Esquema I

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Los compuestos 5 pueden prepararse a partir de 2-cloro-3-nitro-tiofeno 1 por una vía establecida en la bibliografía para preparar imidazo[1,2-a]quinoxalinas. (Véase J. Med. Chem., Vol. 34 (1991) en la pág. 2671). Por ejemplo, 2-cloro-3-nitro-tiofeno 1 puede convertirse en 2 después del tratamiento con imidazol en DMF; los compuestos 2 pueden hidrogenarse en un disolvente tal como MeOH para proporcionar 3; los compuestos 3 pueden ciclarse en 4 después del tratamiento en o-diclorobenceno con 1,1'-carbonildiimidazol; y los compuestos 4 pueden convertirse en 5después del tratamiento con N,N-dietilanilina y POCl_{3}.

Los compuestos 6 en los que R_{1} es bromo o cloro pueden prepararse a partir de los compuestos 5 por halogenación con N-clorosuccinimida o N-bromosuccinimida en un disolvente tal como THF. Los compuestos de fórmula (Ia) pueden prepararse a partir de los compuestos 6 por aminolisis con una alquilamina (NH_{2}R_{4}) apropiada en un disolvente tal como THF.

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Esquema II

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Los compuestos (Ia) (en los que R_{1} es CH_{3}) pueden servir como punto de partida para funcionalización adicional de la estructura central de tienoimidazopirazina. Por ejemplo, los compuestos (Ib.1 y (Ib.2) pueden prepararse a partir de (Ia) (en el que R_{1} es CH_{3}) mediante litiación seguido de inactivación con yodometano.

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Esquema III

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El Esquema III muestra una vía alternativa al Esquema I para preparar compuestos de fórmula (Ia). Los compuestos de fórmula (Ia) pueden prepararse por ciclación de compuestos cloro 18, por ejemplo, después del tratamiento con Na_{2}S\cdot9H_{2}O en un disolvente tal como DMF. Los compuestos cloro 18 pueden prepararse a partir de los compuestos 17 por cloración con N-clorosuccinimida en THF. Los alquinos 17 pueden prepararse realizando el acoplamiento de Sonogashira con (trimetilsilil)acetileno de los compuestos 16, que a su vez pueden prepararse a partir de los compuestos 15 por aminolisis selectiva en el átomo de cloro.

Las imidazopirazinas 15 pueden sintetizarse fácilmente a partir de dicloropirazina 11 por una modificación minoritaria de un procedimiento de la bibliografía. (Véase J. Med. Chem. Vol. 26 (1983), en las pág. 357-36.) Por ejemplo, la dicloropirazina 11 después del tratamiento con 1-amino-2-propanol produce los compuestos 12; los compuestos 12pueden bromarse con NBS para formar los compuestos 13; los compuestos 13 pueden convertirse en 14 después del tratamiento con DMSO/cloruro de oxalilo, seguido de la adición de TEA; y los compuestos 14 pueden ciclarse en imidazopirazinas 15 cuando se tratan con anhídrido trifluoroacético/ácido trifluoroacético.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema IV

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Las tienoimidazopirazinas (Ic) sustituidas pueden prepararse a partir de los compuestos 18 (Esquema III), mediante desililación para producir alquilenos 19. El acoplamiento 19 con diversos haluros de arilo o heteroarilo proporciona cloroalquinos 20 sustituidos que pueden ciclarse en compuestos de fórmula (Ic) por tratamiento con Na_{2}S\cdot9H_{2}O en un disolvente tal como DMF. (Véase J. Chem. Research, (1985) en la pág. 1682).

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Esquema V

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Como alternativa, pueden prepararse diversas tienoimidazopirazinas (Ic) sustituidas a partir de los compuestos (Ia) después de bromación de (Ia) con NBS en cloroformo para formar los compuestos (Id). Los compuestos (Id) pueden acoplarse con diversos estanatos de arilo o heteroarilo y ácidos bóricos para formar directamente los compuestos (Ic). Como alternativa, primero pueden estanilarse los bromuros (Id) en los compuestos (Ie) y después los compuestos (Ie) pueden acoplarse con diversos haluros o triflatos de arilo o heteroarilo según las condiciones de Stille para formar compuestos de fórmula (Ic). Si la molécula contiene grupos funcionales protegidos, entonces se emplean protocolos apropiados para retirar los grupos de protección. Por ejemplo, cuando NHR_{4} comprende una amina protegida con Boc, la retirada del grupo Boc puede realizarse usando TFA/CH_{2}Cl_{2}.

Esquema VI

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El Esquema VI muestra procedimientos similares a los de los Esquemas III y IV para preparar compuestos de Fórmula (I) en la que R_{1} = H, partiendo de dibromuro 22. El dibromuro 22 se obtuvo a partir de la condensación de cloroacetaldehído y aminopirazina 21 empleando un procedimiento descrito en Biorganic & Medicinal Chemistry, Vol. 7, (1999), en la pág. 1059.

Esquema VII

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Los compuestos de fórmula (Ia) a (Ih) preparados como se ha descrito en los Esquemas I a VI pueden elaborarse adicionalmente en múltiples productos finales aplicando técnicas conocidas en el campo. Como ilustración no limitante, los compuestos de fórmula (Ii) que contienen R' pueden elaborarse adicionalmente para formar compuestos de fórmula (Ij). Por ejemplo, cuando R' es Br, los compuestos de (Ii) pueden convertirse en los compuestos de (Ij) en los que R_{16} es NR_{17}R_{18} por aminolisis. Como alternativa, cuando R' es COOR'', la síntesis de (Ij) en el que R_{16} es CONHR_{17} puede conseguirse asimismo mediante aminolisis. Los compuestos (Ii) pueden preparase como se ha descrito anteriormente en los Esquemas IV y V.

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Compuestos Preferidos

Los compuestos preferidos son compuestos de fórmula (I),

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y sales, hidratos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que:

R_{1} es metilo;

R_{2} es hidrógeno;

R_{3} es hidrógeno o alquilo inferior;

R_{4} es -(CR_{5}R_{6})_{m}-Z;

R_{5} y R_{6} cada vez que aparecen se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, amino, alquilamino, alquilamino sustituido, hidroxi, alcoxi, o alcoxi sustituido;

R_{7} cada vez que aparece se selecciona independientemente entre otros R_{7} entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, halógeno, ciano, -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-OR_{8a}, -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-NR_{8}R_{9}, -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-NR_{8a}SO_{2}(alquilo C_{1-4}), -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-SO_{2}NR_{8}R_{9}, -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-NR_{8a}C(=O)R_{9a}, -(CR_{5a}R_{6a})_{q}NR_{8a}CO_{2}R_{9a}, -(CR_{5a}R_{6a})_{q}C(=O)R_{8a}, -(CR_{5a}
R_{6a})_{q}-CO_{2}R_{8a}, -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-C(=O)NR_{8}R_{9}, -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-OC(=O)NR_{8}R_{9}, heterociclo o heteroarilo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido, o (heterociclo)alquilo, o cuando A es un heterociclo insaturado, un R_{7} puede ser ceto (=O), o cuando A está ausente, R_{7} puede ser hidrógeno;

X es un enlace, -CH=CH-, o -C\equivC-;

A es un enlace, fenilo, heteroarilo de cinco o seis miembros;

Z se selecciona entre hidrógeno, metilo, hidroxi, -NHC(=O)R_{13}, -NHCO_{2}R_{13}, y -NR_{14}R_{15};

R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo;

R_{12} es hidrógeno o alquilo inferior;

R_{13} es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, heterociclo, arilo o heteroarilo;

R_{14} y R_{15} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo;

m y q son independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4; y

p es 0, 1, 2 ó 3, excepto cuando A está ausente, entonces p es 1.

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Son más preferidos compuestos de fórmula (I), como se han definido justo anteriormente, en los que:

R_{4} es -(CH_{2})_{m}-Z;

Z es hidrógeno, metilo, hidroxi, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1-4}), -NHCO_{2}(alquilo C_{1-4}), o -N(alquilo C_{1-4})_{2}; y

A está unido a X y el anillo tienilo T en cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible de A y se selecciona entre fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, tiazolilo, furilo, pirrolilo, piranilo, dihidropiridilo, y

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en los que A tiene de 0 a 3 sustituyentes seleccionados entre R_{7}.

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Los especialistas en el campo reconocerán que los grupos R_{7}, cuando están presentes como sustituyente en el anillo "A", pueden seleccionarse entre los grupos indicados anteriormente así como posibles equivalentes conocidos en el campo. Sin embargo, preferiblemente los sustituyentes R_{7} se seleccionan entre los grupos constituidos por:

a) hidrógeno, ciano, trifluorometilo, halógeno, hidroxi, -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-O(alquilo C_{1-4}), -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-NH_{2}, -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-
NH(alquilo C_{1-4}), -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-NH(aminoalquilo C_{1-4}), -(C_{5a}R_{6a})_{q}-NH(hidroxialquilo C_{1-4}), (CR_{5a}R_{6a})_{q}-N(alquilo
C_{1-4})_{2}, -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-NH(CH_{2})_{r}(alquilamino), -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-NH(CH_{2})_{r}(pirrolidinilo), -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-NHC(=O)H, -(CR_{5a}
R_{6a})_{q}NHC(=O)alquilo C_{1-4}, -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-C(=O)alquilo C_{1-4}, -(CR_{5a}R_{6a})_{q}C(=O)(CH_{2})_{r}(morfolinilo), -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-C(=O)
(CH_{2})_{r}(imidazolilo), -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-C(=O)(CH_{2})_{r}(alquilamino), -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-C(=O)NH_{2}, -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-CO_{2}H, -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-CO_{2}(alquilo C_{1-4}), -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-OC(=O)NH_{2}, -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-OC(=O)NH(alquilo C_{1-4}), y -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-OC(=O)N(alquilo C_{1-4})_{2};

b) heterociclos o heteroarilos incluyendo morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo,

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16

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a su vez opcionalmente sustituidos con uno a tres alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo, amino, alquilamino, y/o ceto; y

c) alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno a dos hidroxi, ciano, halógeno, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1-4}), -NH(aminoalquilo C_{1-4}), -NH(hidroxialquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})_{2}, -NH(C=O)H, -NH(C=O)alquilo C_{1-4}, -NHSO_{2}(alquilo C_{1-4}), -C(=O)NH_{2}, -C(=O)(morfolinilo), -CO_{2}H, -CO_{2}(alquilo C_{1-4}), heterociclo, y/o heteroarilo estando dicho heterociclo o heteroarilo a su vez opcionalmente sustituido con uno a tres alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo, amino, alquilamino, C(=O)H, C(=O)alquilo C_{1-4}, y/o ceto.

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Los compuestos más preferidos incluyen los que tienen fórmula:

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17

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y sales, hidratos, o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que:

Z es hidrógeno, metilo, hidroxi, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1-4}), -NHCO_{2}(alquilo C_{1-4}) o -N(alquilo C_{1-4})_{2};

R_{7} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno a dos hidroxi, ciano, halógeno, -NH_{2},
-NH(alquilo C_{1-4}), -NH (aminoalquilo C_{1-4}), -NH(hidroxialquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})_{2}, -NH(C=O)H, -NH(C=O)alquilo C_{1-4}, -NHSO_{2}(alquilo C_{1-4}), -C(=O)NH_{2}, -C(=O)(morfolinilo), -CO_{2}H, -CO_{2}(alquilo C_{1-4}), y/o un heterociclo o heteroarilo seleccionado entre morfolinilo, pirazolilo, imidazolilo, piperazinilo, y pirrolidinilo, estando dicho heterociclo o heteroarilo a su vez opcionalmente sustituido con uno a tres alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, amino, alquil C_{1-4}-amino, O(=O)H, C(=O)alquilo C_{1-4}, y/o ceto;

m es 1, 2, 3 ó 4;

q es 0, 1, 2, 3 ó 4 y

p es 1 ó 2.

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Los compuestos más preferidos incluyen compuestos que tienen fórmula:

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18

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en la que

R_{7a} es

a) -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-NR_{8}R_{9}, y

\quad: R_{5a} y R_{6a} cada vez que aparecen se seleccionan entre hidrógeno, metilo, hidroxi, amino o alquilamino;

\quad: R_{8} es hidrógeno o alquilo;

\quad: R_{9} es alquilo sustituido con -C(=O)NH_{2} o -C(=O)NH(alquilo);

\quad: q es 0, 1 ó 2 (especialmente 1 ó 2)

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b) -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-CO_{2}R_{8a}

\quad: R_{8a} es alquilo;

\quad: q es 0, 1 ó 2 (especialmente 1 ó 2)

\vskip1.000000\baselineskip

c) -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-C(=O)NR_{8}R_{9}

\quad: R_{8} es hidrógeno;

\quad: R_{9} es alquilo;

\quad: q es 0, 1 ó 2 (especialmente 1 ó 2)

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d) heterociclo o (heterociclo)alquilo especialmente donde heterociclo es

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R_{7b} está ausente o es halo (especialmente flúor).

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Utilidad

Los compuestos y composiciones de esta invención son útiles para tratar afecciones que se caracterizan por la actividad de IKK, la liberación de NF-\kappaB, y/o niveles potenciados de TNF-\alpha. El término "tratar" o "tratamiento" indica prevención, alivio parcial, o cura de la enfermedad o trastorno o sus síntomas o consecuencias. La inhibición o supresión de IKK, NF-\kappaB y/o TNF-\alpha puede suceder de forma local, por ejemplo, en ciertos tejidos del sujeto, o más extensivamente en todo el sujeto que se está tratando para dicha enfermedad. La inhibición o supresión de IKK, NF-\kappaB y/o TNF-\alpha puede suceder por uno o más mecanismos, por ejemplo, inhibiendo o suprimiendo cualquier etapa de la(s) vía(s). La expresión "afección asociada a NF-\kappaB" se refiere a enfermedades que se caracterizan por la liberación de NF-\kappaB desde el citoplasma (por ejemplo, después de la fosforilación de I\kappaB). La expresión "afección asociada a TNF-\alpha" es una afección caracterizada por niveles potenciados de TNF-\alpha. En la presente memoria descriptiva, la expresión "afección asociada a NF-\kappaB" incluirá una afección asociada a TNF-\alpha pero no se limita a ello ya que NF-\kappaB está implicada en la actividad y regulación positiva de otras proteínas y genes pro-inflamatorios. La expresión "enfermedad inflamatoria o inmune" se usa en este documento para abarcar afecciones asociadas a IKK, afecciones asociadas a NF-\kappaB, y afecciones asociadas a TNF-\alpha, por ejemplo, cualquier afección, enfermedad, o trastorno que esté asociado a la actividad de IKK, NF-\kappaB y/o niveles potenciados de TNF-\alpha.

Los compuestos y composiciones de la invención son útiles para tratar una diversidad de enfermedades incluyendo, aunque sin limitación, el tratamiento de rechazos de trasplantes (por ejemplo, riñón, hígado, corazón, pulmón, páncreas, médula ósea, córnea, intestino delgado, aloinjertos cutáneos, homoinjertos y heteroinjertos cutáneos, etc.); artritis reumatoide, artritis psoriásica, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino (tal como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa); enfermedades antivirales y autoinmunes incluyendo herpes simple tipo 1 (HSV-1), herpes simple tipo 2 (HSV-2), citomegalovirus, Epstein-Barr, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), enfermedad de Addison (enfermedad autoinmune de las glándulas suprarrenales), insuficiencia adrenal idiopática, y enfermedad poliglandular autoinmune (también conocida como síndrome poliglandular autoinmune); enfermedades de Alzheimer, Parkinson, y Creutzfeldt-Jacob; choque séptico; hematopoyesis; enfermedades inflamatorias tales como osteoartritis, pancreatitis aguda, y pancreatitis crónica; trastornos inflamatorios del sistema nervioso central, incluyendo encefalitis por VIH, malaria cerebral, y meningitis, aterosclerosis, y ataxia-telangiectasia; alergias respiratorias incluyendo asma, fiebre del heno, y rinitis alérgica; infecciones fúngicas tales como micosis fungoides; y psoriasis, glomerulonefritis, enfermedad del suero, lupus (lupus sistémico eritematoso), urticaria, escleroderma, dermatitis por contacto, dermatomiositis, alopecia, eccemas atópicos, e ictiosis. La expresión "enfermedad inflamatoria o inmune" como se usa en este documento incluye todas las enfermedades y trastornos a los que se ha hecho referencia anteriormente.

Los compuestos de la invención también son eficaces para tratar enfermedades oncológicas, para tratar cáncer y tumores, tales como tumores sólidos, linfomas y leucemia, y en particular, cáncer de mama, cáncer de próstata, y linfoma de Hodgkin.

La presente invención por tanto proporciona el uso en la preparación de un medicamento para tratar dichas afecciones, de al menos un compuesto de fórmula I o una sal del mismo. Pueden emplearse otros agentes terapéuticos tales como los descritos a continuación en combinación con compuestos de fórmula I. En los procedimientos de la presente invención, dicho(s) otro(s) agente(s) terapéutico(s) puede(n) administrarse antes de, simultáneamente con, o después de la administración del(de los) compuesto(s) de la invención.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas capaces de tratar afecciones asociadas a IKK, NF-\kappaB y/o TNF-\alpha, como se ha descrito anteriormente. Las composiciones de la invención pueden contener otros agentes terapéuticos y pueden formularse, por ejemplo, empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado para el modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, aromas, etc.) de acuerdo con técnicas tales como las bien conocidas en la técnica de formulación farmacéutica.

Los compuestos de fórmula I pueden administrarse por cualquier medio adecuado para la afección a tratar, que puede depender de la necesidad de tratamiento específico de sitio o la cantidad de fármaco a suministrar. La administración tópica generalmente se prefiere para enfermedades relacionadas con la piel, y el tratamiento sistémico se prefiere para afecciones cancerosas o pre-cancerosas, aunque se contemplan otros modos de suministro. Por ejemplo, los compuestos se pueden suministrar por vía oral, tal como en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, o formulaciones líquidas incluyendo jarabes; de forma tópica, tal como en forma de soluciones, suspensiones, geles o pomadas; de forma sublingual; de forma bucal; de forma parenteral, tal como por técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular o intraesternal (por ejemplo, en forma de soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas inyectables estériles); de forma nasal tal como por pulverización por inhalación; de forma tópica, tal como en forma de una crema o pomada; de forma rectal tal como en forma de supositorios; o de forma liposomal. Pueden administrarse formulaciones unitarias de dosificación que contienen vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos. Los compuestos pueden administrarse en una forma adecuada para liberación inmediata o liberación prolongada. La liberación inmediata o liberación prolongada puede conseguirse con composiciones farmacéuticas adecuadas o, particularmente en el caso de liberación prolongada, con dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas.

Las composiciones ejemplares para administración tópica incluyen un vehículo tópico tal como PLASTIBASE® (aceite mineral gelificado con polietileno).

Las composiciones ejemplares para administración oral incluyen suspensiones que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para dar volumen, ácido algínico o alginato sódico como un agente de suspensión, metilcelulosa como un potenciador de la viscosidad, y agentes edulcorantes o aromatizantes tales como los conocidos en la técnica; y comprimidos de liberación inmediata que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato de magnesio y/o lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, expansores, disgregantes, diluyentes y lubricantes tales como los conocidos en la técnica. Los compuestos de la invención también se pueden suministrar de forma oral por administración sublingual y/o bucal, por ejemplo, con comprimidos moldeados, comprimidos, o secados por congelación. Las composiciones ejemplares pueden incluir diluyentes de disolución rápida tales como manitol, lactosa, sacarosa, y/o ciclodextrinas. También se pueden incluir en dichas formulaciones excipientes de elevado peso molecular tales como celulosas (AVICEL®) o polietilenglicoles (PEG); un excipiente para ayudar a la adhesión de la mucosa tal como hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa sódica (SCMC), y/o copolímero de anhídrido maleico (por ejemplo, GANTREZ®); y agentes para controlar la liberación tales como copolímero poliacrílico (por ejemplo, CARBOPOL 934®). También pueden añadirse lubricantes, emolientes, aromas, agentes colorantes y estabilizantes para facilitar la fabricación y uso.

Las composiciones ejemplares para administración por aerosol nasal o inhalación incluyen soluciones que pueden contener, por ejemplo, alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para potenciar la absorción y/o biodisponibilidad, y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes tales como los conocidos en la
técnica.

Las composiciones ejemplares para administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones inyectables que pueden contener, por ejemplo, diluyentes o disolventes parenteralmente aceptables, no tóxicos adecuados, tales como manitol, 1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer, una solución de cloruro sódico isotónica, u otros agentes de dispersión o humectantes y de suspensión adecuados, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos, y ácidos grasos, incluyendo ácido oleico.

Las composiciones ejemplares para administración rectal incluyen supositorios que pueden contener, por ejemplo, excipientes no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, ésteres de glicéridos sintéticos o polietilenglicoles, que son sólidos a temperaturas habituales pero que se licuan y/o disuelven en la cavidad de recto para liberar el fármaco.

La cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención puede determinarla un especialista en la técnica, e incluye cantidades de dosificación ejemplares para un mamífero de aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg de peso corporal de compuesto activo por día, que puede administrarse en una única dosis o en forma de dosis divididas individuales, tal como de 1 a 4 veces por día. Se entenderá que el nivel de dosis específica y frecuencia de dosificación para cualquier sujeto particular puede variarse y dependerá de una diversidad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la especie, edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto, el modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, y gravedad de la afección particular. Los sujetos preferidos para el tratamiento incluyen animales, más preferiblemente especies de mamíferos tales como seres humanos, y animales domésticos tales como perros, gatos, caballos, y similares, sujetos a afecciones asociadas a IKK, NF-\kappaB y/o TNF-\alpha.

Los compuestos y composiciones de la invención pueden emplearse solos o en combinación entre sí y/o con otros agentes terapéuticos adecuados útiles para tratar afecciones asociadas a IKK, NF-\kappaB y/o TNF-\alpha. Ejemplos de dichos otros agentes terapéuticos incluyen corticosteroides, rolipram, calfostina, AISC, imidazo[1,2-A]quinoxalinas 4-substituidas como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 4.200.750; interleuquina-10, glucocorticoides, salicilatos, óxido nítrico, y otros inmunosupresores; inhibidores del traslado al núcleo, tales como desoxiespergualina (DSG); fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE) tales como ibuprofeno, celecoxib y rofecoxib; esteroides tales como prednisona o dexametasona; agentes antivirales tales como abacavir; agentes antiproliferativos tales como metotrexato, leflunomida, FK506 (tacrolimus, Prograf); fármacos citotóxicos tales como azatiprina y ciclofosfamida; inhibidores de TNF-\alpha tales como tenidap, anticuerpos anti-TNF o receptor de TNF soluble, y rapamicina (sirolimus o Rapamune) o derivados de los mismos; y otros fármacos y tratamientos contra el cáncer, incluyendo tratamientos de radiación y daunorrubicina.

Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, pueden usarse, por ejemplo, en las cantidades indicadas en la Physicians' Desk Reference (PDR) o como se determina de otro modo por un especialista en la técnica.

Los compuestos de la invención se han ensayado y han demostrado actividad como inhibidores de IKK, I\kappaB, NF-\kappaB y/o TNF-\alpha. Por ejemplo, se cultivó THP-1 (línea de células monocíticas humanas) obtenida de la ATCC, en RPMI-1640 suplementado con FBS al 10%, piruvato sódico, HEPES, 5-mercaptoetanol, Penicilina/Estreptomicina. A una placa de 96 pocillos que contenía células THP-1 (1,4x10^{6}/ml, 2,5x10^{5} células/pocillo) en 180 \mul de RPMI-1640 se añadieron 10 \mul del compuesto de ensayo en DMSO al 10%. Típicamente, se usaron concentraciones del compuesto de ensayo de 0,1-100 \muM en el ensayo. Después de una hora a 37ºC, se añadieron 10 \mul de 1000 ng/ml de lipopolisacárido (LPS de Salmonella typhosa, Sigma) a cada pocillo. Después de 6 horas adicionales a 37ºC, se recogieron los sobrenadantes después de una centrifugación de 5 minutos de la placa para sedimentar las células. La cantidad de TNF-\alpha en estos sobrenadantes se midió después usando un ELISA específico de TNF-\alpha (Pharmingen). Después de restar la cantidad de TNF-\alpha en un control que no se había tratado con LPS, se calculó el porcentaje de inhibición frente a un control que se trató con LPS pero sin compuesto de ensayo añadido. Los compuestos de esta invención son activos in vivo en el modelo de secreción de TNF-\alpha inducida por LPS. Asimismo, se aplican ensayos conocidos en el campo para establecer la actividad de los compuestos como inhibidores de IKK, I\kappaB, y/o la vía
de NF-\kappaB.

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Abreviaturas

Para facilitar la referencia, se emplean las siguientes abreviaturas en este documento, incluyendo los procedimientos de preparación anteriores y los siguientes Ejemplos:

Ph = fenilo

Bz = bencilo

t-Bu = butilo terciario

Me = metilo

Et = etilo

Pr = propilo

Iso-P = isopropilo

MeOH = metanol

EtOH = etanol

EtOAc = acetato de etilo

Boc = terc-butiloxicarbonilo

CBZ = carbobenciloxi o carbobenzoxi o benciloxicarbonilo

DMF = dimetilformamida

DMSO = dimetilsulfóxido

TEA = trietilamina

TFA = ácido trifluoroacético

THF = tetrahidrofurano

KOH = hidróxido potásico

K_{2}CO_{3} = carbonato potásico

POCl_{3} = oxicloruro de fósforo

KOtBu = t-butóxido potásico

HOBt = 1-hidroxibenzotriazol hidrato

NaH = hidruro sódico

NaOH = hidróxido sódico

Na_{2}S_{2}O_{3} = tiosulfato sódico

Pd = paladio

min. = minuto(s)

l = litro

ml = mililitro

\mul = microlitro

g = gramo(s)

mg = miligramo(s)

mol = moles

mmol = milimol(es)

meq. = miliequivalente

TA = temperatura ambiente

t. ret. = tiempo de retención en HPLC (minutos)

sat. = saturado

ac. = acuoso

CCF = cromatografía en capa fina

HPLC = cromatografía líquida de alta resolución

CL/EM = cromatografía líquida de alta resolución/espectrometría de masas

EM = espectrometría de masas

RMN = resonancia magnética nuclear

pf = punto de fusión

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Los siguientes Ejemplos ilustran realizaciones de la invención y no se pretende que limiten el alcance de las reivindicaciones. En los siguientes Ejemplos, las reacciones anhidras se realizaron en una atmósfera de nitrógeno o argón usando disolventes secos disponibles en el mercado o disolventes recién destilados. La cromatografía en columna se realizó usando gel de sílice EM Science 60 con el sistema disolvente indicado como eluyente. La purificación por HPLC se realizó usando un Shimadzu LC8A con columnas YMC S5 ODS o xTerra MS C_{18}. Las determinaciones de pureza por HPLC se hicieron usando un HP 1090 DR5 con un detector de serie de diodos y una columna Waters Nova-Pak C_{18}, o un Shimadzu LC-10AS con un detector SPD-10AV UV-V y columna Waters xTerra C_{18}. Los puntos de fusión se determinaron en un tubo capilar abierto con un aparato de punto de fusión Thomas-Hoover.

Los espectros ^{1}H RMN se registraron en DMSO (\delta = 2,50 ppm) usando un instrumento de 500 MHZ (a menos que se indique otra cosa) y los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (ppm o \delta) con el disolvente en uso como patrón interno. Las constantes de acoplamiento se dan en Hertzios, y los multipletes se indican del siguiente modo: singlete (s), doblete (d), triplete (t), cuadruplete (c), multiplete (m), ancho (a), y aparente (ap).

Los espectros de masas de baja resolución se determinaron con un Finnigan Matt TSQ-7000 o SSQ-700, o con un Shimadzu LC-10AS acoplado con Waters Micromass ZQ. Los EMAR se determinaron con un Finnigan Matt 900.

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Ejemplos para la Preparación de Componentes de Acoplamiento de Haluro Intermedios (R_{7}A-Br y R_{7}-A-I)

Preparación 1

20

Se preparó 2-fluoro-3-yodopiridina (P1) a partir de 2-fluoropiridina de acuerdo con el procedimiento de Heterocycles, Vol. 35 (Nº 1) (1993), en la pág. 151.

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Preparación 2

21

Se calentó una mezcla de 2-fluoro-3-yodopiridina (1,035 g, 4,6415 mmol) y yodometano (3,0 ml, 48,190 mmol) en un tubo de presión a 70ºC durante 20,5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta, y la suspensión blanca se filtró y se lavó con EtOAc y se expuso a vacío produciendo la sal N-metilpiridinio (284,1 mg). Esta sal se trató con solución de NaOH (3,0 ml, 1,0 M/H_{2}O) y se agitó a ta durante 30 min. y a 70ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se diluyó con salmuera y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó al vacío. Se preparó una malla de gel de sílice del material en bruto y se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc) produciendo piridona P2 en forma de un aceite amarillo (165 mg, 15,1%). ^{1}H RMN: 8,08 (dd, J = 7,3, 1,8, 1H), 7,77 (dd, J = 6,6, 2,1, 1H), 6,03 (t ap, J = 6,9, 1H), 3,48 (s, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 236,08.

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Preparación 3

22

Se mezclaron secuencialmente agua (15,0 ml), HCl concentrado (10 ml, \sim37%) y 3,5-dimetoxianilina (4,3725 g, 28,5775 mmol) y la mezcla heterogénea se agitó durante 50 min. Después, la mezcla se enfrió a 0ºC y se trató con una solución acuosa de NaNO_{2} (2,6164 g/11 ml, 37,91 mmol) en 7 min. Después de que la mezcla de reacción se agitara durante 15 min., se añadió lentamente a un vaso de precipitados que contenía una solución enfriada (0ºC) acuosa (10,0 ml) de KI (10,01 g, 60,30 mmol) en 10 min. El baño de refrigeración se retiró 13 min. después y la mezcla de reacción se dejó calentar a ta en 1 h. Después se calentó a 95ºC durante aproximadamente 30 min., y durante este calentamiento el lateral del vaso de precipitados se lavó con agua (10 ml). La mezcla se dejó enfriar a ta y se extrajo con éter. La fase orgánica se lavó con agua, una solución de NaOH/Na_{2}SO_{3} (5 g de Na_{2}SO_{3} disuelto en 50 ml de NaOH 1,0 M/H_{2}O) y salmuera. Se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó al vacío. Se preparó una malla de gel de sílice del material en bruto y se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 5%/hexanos) produciendo yoduro P3 en forma de un sólido blanco
(3,979 g, 52,6%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta= 7,26 ppm; 500 MHZ): 6,86 (d, J = 2,4, 2H), 6,40 (t, J = 2,3, 1H), 3,76 (s, 6H).

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Preparación 4

23

Se añadió NaOH (8,0 ml, 1,0 N/H_{2}O) a una solución en THF (10,0 ml) de la fluoropiridina P1 (1,6281 g, 7,30 mmol), y la mezcla trifásica se agitó a 80ºC durante 91,5 h; durante este tiempo se evaporó la mayoría del THF. La mezcla de reacción se enfrió a ta y el disolvente restante se retiró al vacío. Se preparó una malla de gel de sílice del material en bruto y se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 0-20%/hexanos) produciendo piridona P4 en forma de un sólido blanquecino (504,4 mg, 31,3%). ^{1}H RMN: 11,94 (s a, 1H), 8,10 (dd, J = 7,0, 1,8, 1H), 7,45 (dd, J = 6,5, 1,9, 1H), 5,99 (t ap, J = 6,8, 1H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 221,97.

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Preparación 5

24

Se añadieron terc-butóxido potásico (1,3 ml, 1,0 M/THF) y etilyoduro (300 \mul, 3,751 mmol) a una solución en THF (3,0 ml) de piridona P4 (256,7 mg, 1,1619 mmol). La solución transparente resultante se agitó a ta durante 21,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con solución de NH_{4}Cl sat. y se extrajo con EtOAc (2 x). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó al vacío. Se preparó una malla de gel de sílice del material en bruto y se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 60%/hexanos) produciendo piridona P5 en forma de un aceite amarillo (268,4 mg, 92,8%). ^{1}H RMN: 8,08 (dd, J =7,0, 1,9, 1H), 7,78 (dd, J = 6,8, 1,9, 1H), 6,05 (t ap, J = 6,9, 1H), 3,95 (c, J = 7,1, 2H), 1,21 (t, J = 7,0, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 249,94.

Preparación 6

25

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26

Se añadió N-bromosuccinimida (1,7976 g, 16,472 mmol) a una solución en MeOH (15,0 ml) de N-metil-2-piridona disponible en el mercado (1,02 g, 9,347 mmol). El matraz de reacción se cubrió con papel de aluminio y se agitó a ta durante 18 h. El disolvente se retiró al vacío, y se preparó una malla de gel de sílice del material en bruto y se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 30-70%/hexanos) para recuperar el componente mayoritario P6a en forma de un aceite incoloro (965,4 mg). También se recuperó una fracción que contenía bromuro P6 y su regioisómero C_{3}-Br en proporción molar \sim4,1/5,3 (647,4 mg, aceite incoloro). ^{1}H RMN de P6a: 6,78 (ddd, J = 9,5, 5,7, 1,7, 1H), 5,93 (d, J = 9,4, 1H), 5,10 (dd, J = 5,5, 1,6, 1H), 4,97 (t ap, J = 1,5, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,01 (s, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 220,07/222,07.

Se añadió gota a gota NaN(TMS)_{2} (3,0 ml, 1,0 M/THF) a una solución en THF (10,0 ml) de bromuro P6a (960 mg, 4,3624 mmol) en 1 h. Cada gota causó la aparición de una suspensión parda que desapareció lentamente. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min. adicionales y se inactivó con solución de NH_{4}Cl sat. (0,5 ml). La fase orgánica se separó y se evaporó al vacío. Se preparó una malla de gel de sílice del material en bruto y se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc) produciendo bromuro P6 en forma de un sólido amarillo pálido (651 mg, un rendimiento combinado de dos etapas del 37%). ^{1}H RMN: 8,03 (d, J = 2,8, 1H), 7,52 (dd, J = 9,6, 2,9, 1H), 6,34 (d, J = 9,4, 1H), 3,40 (s, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 188,02/190,02.

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Preparación 7

27

Se añadió DMF (10 ml) en una mezcla de 2,6-dibromopiridina disponible en el mercado (1,0470 g, 4,4194 mmol) y CuCN (402 mg, 4,4886 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 23 h. Después se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc y se filtró la suspensión. El componente volátil del filtrado se retiró al vacío. Se preparó una malla de gel de sílice del material en bruto y se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 10-15%/hexanos) produciendo bromopiridina P7 en forma de un sólido blanco (126,5 mg, 15,6%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta = 7,26 ppm; 500 MHZ): 7,74 (dd, J = 7,7, 1,9, 1H), 7,71 (t ap, J = 7,3, 1H), 7,68 (dd, J = 7,0, 2,1, 1H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 183,04/185,04.

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Preparaciones 8 y 9

28

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Se añadieron trietilamina (0,650 ml, 4,6635 mmol) y anhídrido acético (1,30 ml, 13,7780 mmol) en una solución en THF (6,0 ml) de la aminopiridina apropiadamente sustituida (507,9 mg, 2,94 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65ºC durante 20 h, se enfrió a ta, y el componente volátil se retiró al vacío. Se preparó una malla de gel de sílice del material en bruto y se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 10-15%/hexanos) produciendo los compuestos de piridina acilada P8 y P9 en forma de sólidos blancos. Para P8: rendimiento del 94,4%. ^{1}H RMN: 10,64 (s a, 1H), 8,41 (dd, J = 2,5, 0,6, 1 H), 8,06 (d, J = 8,9, 1H), 7,98 (dd, J = 8,9, 2,5, 1H), 2,09 (s, 3H). Para P9: rendimiento del 89,6%. ^{1}H RMN: 10,79 (s a, 1H), 8,08 (d ap, J = 8,0, 1H), 7,71 (t ap, J = 8,0, 1H), 7,31 (d ap, J = 7,9, 1H), 2,08 (s, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 215,01/217,01.

Preparación 10

29

Una solución en THF (5,0 ml) de 2-bromo-4-fluorofenol (200 mg, 1,05 mmol) se trató con TEA (300 \mul, 2,152 mmol), anhídrido acético (200 \mul, 2,1 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a ta, se diluyó con EtOAc, y se lavó con HCl 1 N, solución de NaHCO_{3} sat. Acuosa y salmuera. Después se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó al vacío. Se recuperó el fenol acilado P10 en forma de un aceite incoloro (215,6 mg, 82%).

Preparaciones 11 y 12

30

Se añadió NaN(TMS)_{2} (4,50 ml, 1,0 M/THF) a una solución en THF (5,0 ml) de 2-amino-5-bromopiridina (0,5007 g, 2,8939 mmol) y se agitó a ta durante 10 min. Se añadió gota a gota yodometano (400 \mul, 6,4252 mmol) a la solución anterior en unos pocos minutos. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 5,5 h, se diluyó con EtOAc, y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó al vacío. Se preparó una malla de gel de sílice del material en bruto y se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 20%/hexanos) produciendo piridina P11 (sólido rosa claro, 127,8 mg, 23,6%) y piridina P12 (sólido amarillo claro, 297 mg, 51,0%). ^{1}H RMN de P11: 8,03 (d, J = 2,4, 1H), 7,50 (dd, J = 8,9, 2,5, 1H), 6,72 (m a, 1H), 6,43 (dd, J = 8,9, 0,7, 1H), 2,73 (d, J = 4,9, 3H). ^{1}H RMN de P12: 8,12 (dd, J = 2,5, 0,6, 1H), 7,63 (dd, J = 9,2, 2,8m, 1H), 6,61 (dd, J = 9,2, 0,6, 1H), 2,99 (s, 6H).

Preparación 13

31

Etapa A

32

El fenol P13A se preparó a partir de 2-nitroresorcinol de acuerdo con el documento EP 701907-A1.

Etapa B

Se añadieron DMAP (672,6 mg, 5,51 mmol) y anhídrido trifluorometanosulfónico (780 \mul, 1,15 mmol) en una solución enfriada (0ºC) en CH_{2}Cl_{2} (5,0 ml) de fenol P13A (585 mg, 3,87 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min., se retiró el baño, y la agitación se continuó durante 30 min. adicionales. La mezcla de reacción se vertió en HCl 1 N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó al vacío. Se preparó una malla de gel de sílice a partir del material en bruto y se sometió a cromatografía ultrarrápida (CH_{2}Cl_{2} al 50-100%/hexanos \rightarrow EtOAc al 20-50%/CH_{2}Cl_{2}) produciendo triflato P13 en forma de un sólido marrón claro (640 mg, 58,1%). ^{1}H RMN (MeOH-d4, \delta= 3,30 ppm; 300 MHZ): 7,35-7,28 (m, 1H), 7,25-7,20 (m, 2H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 284,21.

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Preparación 14

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33

El compuesto P14 se preparó después de la tosilación de 4-bromoimidazol de acuerdo con el procedimiento de la bibliografía descrito en J. Org. Chem., Vol. 60 (1995), en las pág. 2378-2383. ^{1}H RMN: 8,40 (d, J = 1,5, 1H), 8,05 (d, J = 1,5, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,54 (d, J = 7,9, 2H), 2,42 (s, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 300,97/302,97.

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Preparación 15

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34

La piridina P15 se preparó a partir de 6-amino-3-bromo-2-metilpiridina de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para preparar los compuestos P8 y P9.

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Preparación 16

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35

Se añadió butillitio (33,0 ml, 1,6 M/hexanos) a una solución enfriada (-78ºC) en THF (35 ml) de diisopropilamina (7,5 ml, 53,51 mmol) y se agitó durante 45 min. Se añadió 4-cloropiridina (sal HCl, 3,8763 g, 25,84 mmol) en lotes en 7 min. y la mezcla de reacción amarilla turbia se agitó vigorosamente durante 2 h. Se añadió gota a gota solución en THF (15,0 ml) de l_{2} (6,7560 g, 26,6194 mmol) en 13 min. agitando de forma manual. Después de completar la adición de l_{2}, la mezcla de reacción adquirió una textura pastosa y se usó una espátula para mezclarla en una atmósfera de nitrógeno. El baño de refrigeración se retiró 70 min. después, y la mezcla de reacción se dejó calentar en la siguiente hora. Se inactivó con Na_{2}S_{2}O_{3} al 10% (50 ml), y se extrajo con EtOAc (50 ml, 2x). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó al vacío. Se preparó una malla de gel de sílice del material en bruto y se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 5-7%/hexanos) produciendo yoduro P16 en forma de un sólido blanco (2,772 g, 44,8%). ^{1}H RMN: 8,98 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,2, 1H), 7,71 (d, J = 5,2, 1H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 239,89.

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Preparación 17

36

Se calentó una mezcla de 4-cloro-3-yodopiridina (P16) (492,9 mg, 2,0586 mmol) y yodometano (5,0 ml, 80,31 mmol) a 70ºC en un tubo de presión durante 50 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y el precipitado se filtró, se lavó con EtOAc y se secó al vacío. Se obtuvo la sal N-metilpiridinio en forma de un sólido blanquecino (786,9 mg). Se añadió solución de NaOH (5 ml, 1M/H_{2}O) a esta sal y la mezcla heterogénea resultante se calentó a 70ºC durante aproximadamente 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y el componente volátil se retiró al vacío. Se preparó una malla de gel de sílice del material en bruto y se sometió a cromatografía ultrarrápida (MeOH al 0-20%/EtOAc) produciendo piridona P17 en forma de una espuma amarilla (473,5 mg, 97,7%). ^{1}H RMN: 8,29 (d, J = 2,1, 1H), 7,68 (dd, J = 7,5, 2, 3,1H), 6,12 (d, J = 7,4, 1H), 3,64 (s, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 235,95.

Preparación 18

37

Se preparó una solución de metóxido sódico reciente a partir de sodio (222 mg, 9,6564 mmol) y MeOH (10 ml). Se añadió 4-cloro-3-yodopiridina (P16) (1,2071 g, 5,023 mmol) en un lote y la mezcla de reacción se agitó a 75ºC durante 6 h. El disolvente se retiró al vacío y se preparó una malla de gel de sílice a partir del material en bruto y se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 50%/hexanos) produciendo metoxipiridina P18 en forma de un sólido cristalino blanco (1,0166 g, 85,8%). ^{1}H RMN: 8,69 (s, 1H), 8,39 (d, J = 5,5, 1H), 7,09 (d, J = 5,5, 1H), 3,91 (s, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 235,96.

Preparación 19

38

Se añadió BH_{3 \cdot}Me_{2}S (2,60 ml de 2,0 M/THF) a una solución en THF (3,0 ml) de (6-bromo-piridin-2-il)acetonitrilo (preparado de acuerdo con Synlett, Vol. 10 [2000], en la pág. 1488) (505,6 mg, 2,5661 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 20 min. y se calentó a 70ºC durante 4,5 h. Se enfrió a ta, se inactivó con MeOH, y el componente volátil se retiró al vacío produciendo un producto en bruto. Se añadieron Boc_{2}O (644,5 mg, 2,95 mmol) y DMAP (9,9 mg, 0,08 mmol) a una suspensión en THF (7,0 ml) del producto en bruto anterior y la mezcla heterogénea se agitó vigorosamente a ta durante 75 min. El disolvente se retiró al vacío, y se preparó una malla de gel de sílice del material en bruto y se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 20-30%/hexanos) produciendo piridina P19 en forma de un aceite amarillo pálido (225,9 mg, un rendimiento combinado del 29,2%). ^{1}H RMN: 7,66 (t ap, J = 7,6, 1H), 7,47 (d, J = 7,9, 1H), 7,29 (d, J = 7,6, 1H), 6,89 (t a, J = 5,4, 1H), 3,24 (c ap, J = 6,7, 2H), 2,81 (t, J =7,2, 2H), 1,36 (s, 9H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 301,1/303,1.

Preparación 20

39

Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (700,2 mg, 4,3182 mmol) a una semi-suspensión en THF (10 ml) de 2-amino-1-(3-bromo-fenil)-etanol (preparado de acuerdo con J. Med. Chem., Vol. 14 [1971], en la pág. 266) (834 mg, 3,8597 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 15,5 h y a 70ºC durante 13,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y el componente volátil se retiró al vacío. Se preparó una malla de gel de sílice del material en bruto y se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 60-70%/hexanos) produciendo oxazolidinona P20 junto con una impureza minoritaria en forma de un sólido blanco (563,7 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta= 7,26 ppm; 500 MHZ): 7,54 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,32-7,27 (m, 2H), 5,60 (t ap, J = 8,0, 1H), 5,23 (s a, 1H), 4,00 (t ap, J = 8,6, 1H), 3,51 (t ap, J = 8,0, 1H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 242,08/244,08.

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Preparación 21

40

Se añadieron K_{2}CO_{3} (221 mg, 1,599 mmol) y bromoetanol (250 \mul, 3,527 mmol) en una solución en acetona (4,0 ml) de compuesto P4 (244 mg, 1,1 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 65ºC durante 8 h y se dejó enfriar a ta. Se añadió gel de sílice a la mezcla de reacción y el disolvente se retiró al vacío. La malla resultante se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc) produciendo alcohol P21 en forma de un aceite viscoso (219,4 mg, 75,0%). ^{1}H RMN: 8,08 (dd, J = 7,4, 1,9, 1H), 7,66 (dd, J = 6,7, 1,9, 1H), 6,02 (t ap, J = 6,9, 1H), 4,88 (s a, 1H), 3,98 (t, J = 5,4, 2H), 3,61 (m, 2H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 265,98.

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Preparación 22

41

Se añadió acetonitrilo (10,0 ml) en una mezcla de 2,6-dibromopiridina (1,0236 g, 4,3201 mmol), N-Boc piperazina (1,5548 g, 8,3475 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,0666 g, 7,7172 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante - 64 h y se dejó enfriar a ta. Se diluyó con EtOAc, se filtró, y el filtrado se concentró al vacío. Se preparó una malla de gel de sílice del material en bruto y se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 10%/hexanos) produciendo bromuro P22 en forma de un sólido blanco (1,2496 g, 84,5%). ^{1}H RMN: 7,45 (dd, J = 8,3, 7,7, 1H), 6,81 (dobletes solapantes, 2H), 3,47 (m, 4H), 3,41 (m, 4H), 1,42 (s, 9H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 342,14/344,14.

La síntesis de productos de adición de amina análogos se realizó en condiciones puras en las que se calentó el dibromuro con una cantidad en exceso de amina (por ejemplo, terc-butil N-(2-aminoetil)carbamato o etanolamina) a 110ºC hasta completarse la reacción. La mezcla de reacción después se enfrió a ta y se sometió a cromatografía ultrarrápida convencional produciendo los mono-aductos en un rendimiento >85%.

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Preparación 23

42

Se añadieron secuencialmente TEA (520 \mul, 3,71 mmol), di-terc-butildicarbonato (0,81 g, 3,71 mmol) y DMAP (0,45 g, 3,71 mmol) a una solución en THF (20 ml) de clorhidrato de 3-yodobencilamina (1,00 g, 3,71 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 15 h. Después dejarse enfriar a ta, el componente volátil se retiró al vacío, y el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó al vacío produciendo una mezcla de yoduro P23 y DMAP (proporción molar 1,3:1,0) en forma de un semi-sólido blanco (1,60 g). La mezcla se usó para el acoplamiento sin purificación adicional.

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Preparación 24

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43

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Se añadieron K_{2}CO_{3} (246,3 mg, 1,7821 mmol) y morfolina (400 \mul, 4,5868 mmol) en una solución en THF (5,0 ml) de 2,3'-dibromoacetofenona (512,4 mg, 1,84 mmol) y se agitó a ta. Se formó una suspensión pesada inmediatamente después de que se añadiera la morfolina y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. Se añadió gel de sílice en la mezcla y el disolvente se retiró al vacío. El gel resultante de malla de sílice se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 40%/hexanos) aislando el bromuro P24 en forma de un cristal incoloro (468,5 mg, 89,4%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta= 7,26 ppm; 500 MHZ): 8,14 (t ap, J = 1,7, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,35 (t ap, J = 8,0, 1H), 3,77 (m, 6H), 2,60 (m, 4H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 284,16/286,16.

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Preparación 25

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44

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Se añadió gota a gota TMSCHN_{2} (10,0 ml de 2,0 M/hexanos) en 35 min. a una solución en tolueno/MeOH (20/8 ml) de ácido 3-bromofenilacético (2,01 g, 9,34 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 45 min. y se inactivó con ácido acético. El componente volátil se retiró al vacío produciendo el éster P25 en forma de un aceite amarillo (2,08 g, 97,2%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta= 7,26 ppm; 500 MHZ): 7,44 (m, 1H), 7,41 (dt ap, J = 7,0, 2,0, 1H), 7,23-7,18 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,60 (s, 2H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 229,0/231,0.

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Preparación 26

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45

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Se añadió Ph_{3}P-Br_{2} (4,90 g, 11,608 mmol) en lotes en unos pocos min. a una solución en CH_{3}CN (30,0 ml) de 3-bromofeniletanol (2,0055 g, 9,9741 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 19,25 h. El componente volátil se retiró al vacío, y el residuo se diluyó con hexanos/éter (1:1, 50 ml), se agitó brevemente, y se filtró. El sólido filtrado se lavó con hexanos/éter (1:1, 50 ml). El filtrado combinado se sometió a evaporación rotatoria produciendo un aceite incoloro. El análisis de ^{1}H RMN del aceite indicó que el dibromuro P26 deseado contenía una impureza de Ph_{3}PO en una proporción molar -30:1 (1,7585 g, -64%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta= 7,26 ppm; 500 MHZ): 7,40 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,20 (t ap, J = 7,8, 1H), 7,15 (m, 1H), 3,55 (t, J = 7,5, 2H), 3,14 (t, J = 7,5, 2H).

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Preparación 27

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46

Etapa A

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47

El carbamato P27 se preparó a partir de 3-bromofenilacetonitrilo, de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de la Preparación 19, en un rendimiento combinado del 65,7%. ^{1}H RMN: 7,39-7,38 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,20 (d ap, J = 7,6, 1H), 6,87 (m a, 1H), 3,14 (c ap, J = 6,3, 2H), 2,69 (t, J = 7,2, 2H), 1,35 (s, 9H). (IEN) m/z (M+Na)^{+}
= 322,06/324,06.

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Etapa B

Si se requiere, el intermedio amina P27A podría aislarse preparando una malla de gel de sílice a partir del material en bruto obtenido de la etapa de reducción d la Preparación 19 y sometiéndolo a cromatografía ultrarrápida (EtOAc; MeOH al 20%/CHCl_{3}). ^{1}H RMN: 7,42 (m, 1H), 7,39-7,37 (m, 1H), 7,24 (t ap, J = 7,7, 1H), 7,22-7,20 (m, 1H), 2,76 (t, J = 7,2, 2H), 2,63 (t, J = 7,2, 2H), 1,75 (s a, 2H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 200,09/202,09.

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Preparación 28

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48

Se añadieron TEA (400 \mul, 2,8698 mmol) y anhídrido acético (230 \mul, 2,4377 mmol) en una solución en THF (5,0 ml) de amina P27A (311,6 mg, 1,5574 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 15,5 h. El componente volátil se retiró al vacío, y se preparó una malla de gel de sílice del material en bruto y se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 50-60%/hexanos) produciendo bromuro P28 en forma de un sólido blanquecino (285,3 mg, 75,7%). ^{1}H RMN: 7,90 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,26 (t ap, J = 7,8, 1H), 7,21 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 2,70 (t, J = 7,4, 2H), 1,77 (s, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} =242,11/244,11.

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Preparación 29

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49

Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (140 \mul, 1,8088 mmol) en 1 min. a una solución enfriada (0ºC) en CH_{2}Cl_{2} (5,0 ml) de amina P27A (297,7 mg, 1,49 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 h mientras se dejó que el baño se descongelara. El disolvente se retiró al vacío, y se preparó una malla de gel de sílice del residuo y se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 30-40%/hexanos) produciendo sulfonamida P29 en forma de un aceite viscoso incoloro (317,8 mg, 76,8%). ^{1}H RMN: 7,48 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,29-7,25 (m, 2H), 7,08 (t, J = 5,8, 1H), 3,18 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,76 (t, J = 7,4, 2H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 278,08/280,08.

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Preparación 30

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50

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Etapa A

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51

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Se añadió en porciones NaH (1,34 g del 60%, 33,50 mmol) en 10 min. a una solución en THF (60 ml) de 4-aminopiridina (3,07 g, 32,62 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Se añadieron di-terc-butildicarbonato (7,32 g, 33,54 mmol) seguido de THF adicional (30 ml) y la mezcla se agitó durante una noche. Después se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó al vacío. El sólido resultante se recristalizó en EtOAc/hexanos produciendo carbamato P30A en forma de un sólido cristalino rosa claro (5,97 g, 94,2%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta= 7,26 ppm; 300 MHZ): 8,43 (d, J = 6,3, 2H), 7,31 (d, J = 6,4, 2H), 6,93 (s a, 1H), 1,52 (s, 9H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 195,0.

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Etapa B

Se añadió gota a gota butillitio (8,10 ml de 1,6 M/hexanos, 12,96 mmol) a una solución enfriada (-78ºC) en THF (15,0 ml) de carbamato P30A (1,00 g, 5,149 mmol) y TMEDA (1,96 ml, 13,00 mmol). Después de 15 min. el baño de -78ºC se reemplazó con un baño de -10ºC, y la reacción se agitó durante 2 h. La suspensión amarilla se enfrió de nuevo a -78ºC y se trató gota a gota con una solución en THF (13,0 ml) de l_{2} (3,30 g, 13 mmol). La mezcla de reacción se agitó a-78ºC durante 2 h, y el baño de refrigeración se retiró y la reacción se interrumpió con una solución de THF/H_{2}O. La mezcla se extrajo con éter; la fase orgánica se lavó con una solución acuosa de bisulfito sódico y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó al vacío. Se preparó una malla de gel de sílice del material en bruto y se sometió a cromatografía ultrarrápida (MeOH al 5%/EtOAc) produciendo yoduro P30 en forma de un aceite amarillo (1,27 g, 77,1%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta = 7,26 ppm; 300 MHZ): 8,75 (s, 1H), 8,34 (d, J = 5,6, 1 H), 8,10, (d, J = 5,6, 1H), 7,04 (s a, 1H), 1,54 (s, 9H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 320,9.

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Preparación 31

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52

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La Preparación 31 se preparó a partir de 2(3'-bromo-4'-hidroxifenil)etanol por protección de ambos grupos alcohol como se ha descrito anteriormente para la Preparación 10.

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Preparación 32

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53

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Se burbujeó amoniaco anhidro a través de una solución en MeOH (50,0 ml) de la Preparación 25 (2,34 g, 10,21 mmol) en una bomba de Parr durante 10 min. El aparato se tapó y se calentó a 100ºC durante 28 h. Después de dejarse enfriar a temperatura ambiente, el componente volátil se retiró al vacío, y se preparó una malla de gel de sílice a partir del residuo y se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc) produciendo amida P32 en forma de un sólido esponjoso blanquecino (1,887 g, 86,3%). ^{1}H RMN (500 MHZ): 7,50 (s a, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,28-7,25 (m, 2H), 6,92 (s a, 1H), 3,38 (s, 2H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 213,99/215,99.

\newpage

Preparación 33-34

El éster 33 y la amida 34, mostrados en la siguiente tabla, se prepararon a partir de ácido 3-(3-bromofenil)propiónico de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del éster 25 y amida 32, respectivamente.

54

Preparación 35

55

Etapa A

56

Se añadieron benceno (10 ml) y 2,2-dimetoxipropano (900 \mul, 7,319 mmol) en un matraz que contenía ácido hidroxi-(3-hidroxi-fenil)-acético (1,073 g, 6,38 mmol). El matraz estaba equipado con un aparato Dean-Stark, y la mezcla de reacción heterogénea se calentó a reflujo durante 2,75 h y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió gel de sílice y el componente volátil se retiró al vacío y el gel resultante de malla de sílice se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 20-30%/hexanos) produciendo el fenol P35A en forma de un aceite amarillo pálido viscoso (1,196 g, 90%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHZ): 7,29-7,26 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,99 (s a, 1H), 1,72 (s, 3H), 1,67 (s, 3H).

Etapa B

Se añadió2-[N,N bis(trifluorometilsulfonil)amino]piridina (1,3298 g, 3,7120 mmol) en un lote a un solución enfriada con hielo-agua en CH_{2}Cl_{2} (10,0 ml) de Et_{3}N (700 \mul, 5,0222 mmol) y alcohol P35A (693,8 mg, 3,3322 mmol) y se agitó durante 45 min. El baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante 80 min. adicionales. Se añadió gel de sílice y el componente volátil se retiró al vacío, y el gel resultante de malla de sílice se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 15%/hexanos) produciendo triflato P35 en forma de un aceite (1,0407 g, 92%). ^{1}H RMN (CDC1_{3}, 500 MHZ): 7,57 (d, J = 7,2,1H), 7,51 (t ap, J = 8,0, 1H), 7,45 (s a, 1H), 7,29 (dd, J = 2,3, 1H), 5,43 (s, 1H), 1,72 (s, 3H), 1,70 (s, 3H).

Preparación 36

57

Etapa A

58

Se añadió la Preparación 26 (1,0149 g, 3,845 mmol) a etilendiamina (51,0 ml) y la solución resultante se calentó a 70ºC durante 4,75 h. Todo el componente volátil se retiró al vacío, y el aceite en bruto se trituró con EtOAc, se filtró y el filtrado se sometió a evaporación rotatoria. El material en bruto se sometió a HPLC Prep produciendo una sal TFA (2x) de dimaina P36A en forma de un aceite amarillo. La sal se convirtió en la base libre de acuerdo con el procedimiento descrito en los Ejemplos 159-173 (297 mg). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 243,01/245,01.

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Etapa B

Se añadió carbonildiimidazol (218,4 mg, 1,3469 mmol) en un lote a una solución en THF (7,0 ml) de la diamina anterior, y se agitó durante 23 h. El componente volátil se retiró al vacío y el residuo se cargó en una columna SCX (pre-equilibrada con MeOH) y se eluyó con MeOH. El disolvente se retiró al vacío produciendo urea P36 junto con impureza de imidazol en una proporción molar de 6,5 a 1,0 (^{1}H RMN), respectivamente. El sólido pesaba 322,7 mg. ^{1}H RMN: 7,46 (s a, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,27-7,24 (m, 2H), 6,26 (s, 1H), 3,31-3,26 (m, 4H), 3,18 (m, 2H), 2,74 (t, J = 7,3, 2H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 268,99/270,99.

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Preparación 37

59

Se añadió sulfamida (2,08 g, 21,65 mmol) en un lote a una solución en dioxano (20,0 ml) de 3-yodobencilamina (1,060 g, 4,548 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 90ºC hasta que la bencilamina se consumió totalmente (> 20 h). El componente volátil se retiró, y se preparó una malla de gel de sílice a partir del residuo y se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 40-50%/hexanos) produciendo sulfamida P37 en forma de un sólido blanco (1,05 g, 74,0%). ^{1}H RMN: 7,74 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,0,1H), 7,36 (d, J = 7,5, 1H), 7,15-7,10 (m, 2H), 6,65 (s, 2H), 4,04 (d, J = 6,5, 2H). (IEN) m/z (M+Na)^{+} = 334,90.

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Preparación 38

60

Se añadió ácido acético (1,30 ml, 22,71 mmol) en una mezcla de 3-yodobencilamina (1,00 g, 4,30 mmol) y cianato potásico (1,707 g, 21,04 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 75 min. Todo el componente volátil se retiró al vacío, y se preparó una malla de gel de sílice a partir del residuo y se sometió a cromatografía ultrarrápida (MeOH al 0-10%/EtOAc) produciendo urea P38 en forma de un sólido esponjoso blanco (1,139 g, 96%). ^{1}H RMN: 7,61 (s, 1H), 7,58 (d, J =8,0, 1H), 7,26 (d, J = 8,0, 1H), 7,12 (t, J =7,8, 1H), 6,45 (t a, J = 5,8, 1H), 5,55 (s, 2H), 4,13 (d, J = 6,0, 2H). (IEN) m/z (M+H)+ = 276,97.

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Preparación 39

61

Etapa A

62

Se preparó el bromuro P39A a partir de 5-bromo-2-fluorotolueno de acuerdo con el documento PCT US 0011643.

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Etapa B

63

Se añadió BH_{3}\cdotSMe_{2} (8,0 ml, 16,0 mmol) a una solución en THF (20,0 ml) de bromuro P39A (2,26 g, 10,56 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 10 h, se dejó enfriar a temperatura ambiente, se trató con MeOH (15,0 ml) y HCl concentrado (3,0 ml) y se agitó durante una noche. Se calentó a 75ºC durante 37 min., se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con HCl 1 N y se lavó con éter. La fase acuosa se neutralizó cuidadosamente con NaOH sólido, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2x). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó al vacío produciendo amina P39B en forma de un aceite incoloro (1,682 g). ^{1}H RMN: 7,51 (dd, J = 6,5, 2,5, 1H), 4,42 (ddd, J = 8,8, 4,5, 2,8, 1 H), 7,13 (t ap, J = 9,3, 1H), 2,75 (t ap, J = 7,0, 2H), 7,3 (t ap, J = 7,3, 2H), 1,71 (s a, 2H). (IEN) m/z (M+H)+ = 218,11/220,11.

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Etapa C

64

Se añadió gota a gota bromoacetato de metilo (440 \mul, 4,648 mmol) en 1 min. a una solución en THF (17,0 ml) de amina P39B (1,00 g, 4,586 mmol) y Et_{3}N (2,0 ml, 14,349 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 15,25 h. Se añadieron aproximadamente 3 ml de MeOH y el componente volátil se retiró al vacío. El residuo se repartió entre EtOAc y agua, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó al vacío. Un gel de malla de sílice del material en bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 50-80%/hexanos) produciendo el éster P39C en forma de un aceite incoloro (975 mg, 73%). ^{1}H RMN: 7,55 (dd, J = 6,7, 2,7, 1H), 7,42 (ddd, J = 8,8, 4,5, 2,7, 1H), 7,13 (t ap, J = 9,4, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,35 (s, 2H), 2,75-2,70 (m, 4H), 2,20 (s a, 1H). (IEN) m/z (M+H)^{+} =290,10/292,10.

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Etapa D

Se burbujeó amoniaco anhidro a través de una solución en MeOH (30 ml) del éster P39C, en una bomba de Parr, durante 10 min. El aparato se tapó y se calentó a 61ºC durante 20 h. El componente volátil se retiró al vacío, se preparó una malla de gel de sílice a partir del residuo y se sometió a cromatografía ultrarrápida (MeOH al 5-10%/EtOAc) produciendo amida P39 en forma de un sólido blanquecino (826,8 mg, 89,6%). ^{1}H RMN: 7,54 (dd, J = 6,7, 2,7, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,18 (s a, 1H), 7,14 (t ap, J =9,2, 1H), 7,02 (s a, 1H), 3,05 (s, 2H), 2,74-2,69 (m, 4H). (IEN) m/z (M+H)^{+}
= 275,04/277,04.

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Preparación 40

65

Etapa A

66

El éster P40 se preparó a partir de bromo-3,5-difluorobenceno de acuerdo con Synthesis, 1997, pág. 1411.

Etapa B

67

Se añadieron DMSO (64,0 ml) y agua (700 \mul) en una mezcla de NaCl (387,8 mg, 6,4676 mmol) éster P40A (5,45 g, 19,05 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 160ºC durante 4 h-se observó una evolución vigorosa de gas. Después de ello de dejarse enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con éter (100 ml, 3x) con una agitación suave para evitar la emulsificación. Se añadió HCl (1,0 ml de 1 N) a la fase acuosa y se realizó una extracción adicional con éter (100 ml, 2x). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó al vacío. Se preparó una malla de gel de sílice y se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 7,5%/hexanos) produciendo nitrilo P40B en forma de un aceite amarillo pálido (3,69 g, 86,1%). ^{1}H RMN: 7,56 (dt, J = 8,5, 2,1, 1H), 7,46 (s a, 1H), 7,28 (d ap, J = 9,5, 1H), 4,10 (s, 2H). (IEN) m/z (M-H)^{-} = 211,84/213,84.

Etapa C

Se elaboró el nitrilo P40B en amida P40 a través de un procedimiento de tres etapas descrito en la síntesis de amida P39. ^{1}H RMN: 7,35 (dt, J = 7,4, 2,0, 1H), 7,31 (s a ap, 1H), 7,17 (s a, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,01 (s a, 1H), 3,04 (s, 2H), 2,71 (s, 4H), 2,30 (s a, 1H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 275,10/277,10.

Preparación 41

68

Etapa A

69

El dibromuro P41A se preparó a partir de 5-bromo-2-fluorotolueno de acuerdo con el documento PCT US 00 11643.

Etapa B

Se añadieron secuencialmente dibromuro P41A (1,048 g, 3,910 mmol), sal HCl de H_{2}NCH_{2}CONH_{2} (1,632 g, 14,76 mmol), K_{2}CO_{3} (2,736 g, 19,80 mmol) y DMF (30 ml) en un matraz y la mezcla se calentó a 60ºC durante 3,75 h, y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Todo el componente volátil se retiró al vacío, y el residuo se repartió entre NaCl saturado al 50% y EtOAc. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó al vacío. Se preparó una malla de gel de sílice y se sometió a cromatografía ultrarrápida (MeOH al 0-5%/EtOAc) produciendo amida P41 en forma de un sólido blanco (614,4 mg, 60,2%). ^{1}H RMN: 7,68 (dd, J = 6,6, 2,6, 1H), 7,48 (ddd, J =8,7, 4,7, 2,7, 1H), 7,30 (s a, 1H), 7,16 (dd, J =9,8, 8,6, 1H), 7,05 (s a, 1H), 3,7 (s, 2H), 3,05 (s, 2H), 2,79 (s a, 1H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 261,08/263,08.

Preparación 42-48

Las amidas 42-48 se prepararon a partir de bromuro de 3-yodobencilo de acuerdo con el procedimiento descrito para la amida P41. El uso de 1,2,4-triazol produjo los yoduros regioisoméricos 47 y 48.

70

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Preparación 49

71

Se añadió hidruro sódico (60%, 2,74 g, 68,5 mmol) a una solución en DMF (100 ml) de 2-imidazolidona (5,82 g, 19,6 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se añadió bromuro de 3-yodobencilo (2,01 g, 6,77 mmol) y la agitación se continuó durante 4 h. Se inactivó con metanol y el componente volátil se retiró al vacío, el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. Se realizaron dos extracciones adicionales con EtOAc de la fase acuosa. La fase orgánica combinada se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó al vacío. Un gel de malla de sílice del residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc) produciendo urea P49 en forma de un sólido blanco (793,7 mg, rendimiento del 38,7%). ^{1}H RMN: 7,63 (d ap, J =7,6, 1H), 7,61 (s a, 1H), 7,26 (d ap, J =7,9, 1H), 7,16 (t ap, J =7,6, 1H), 6,46 (s a, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,25-3,18 (m, 4H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 302,93.

\newpage

Preparación 50

72

Se añadió carbonato potásico (1,93 g, 13,9 mmol) a una solución en DMF (50 ml) de 3-bromoanilina (2,00 g, 11,6 mmol) y bromoacetato de metilo (2,15 g, 14,1 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 23h. Se enfrió a temperatura ambiente y el componente volátil se retiró al vacío. Se añadió agua al residuo y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó al vacío produciendo éster P50 en forma de un sólido blanco (2,8 g; rendimiento > 95%). El producto en bruto se usó sin purificación adicional. ^{1}H RMN: 7,01 (t ap, J = 8,1, 1H), 6,73 (t, J = 2,0, 1H), 6,71-6,70 (m, 1H), 6,54 (dd, J = 8,4, 1,7, 1H), 6,31 (t, J = 6,3, 1H), 3,93 (d, J =6,4, 2H), 3,65 (s, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 245,97/243,97.

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Preparación 51

73

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Etapa A

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74

El éster P51A se preparó a partir de bromuro de 3-yodobencilo de acuerdo con el procedimiento descrito para la amida P41. ^{1}H RMN: 7,69 (s, 1H), 7,58 (d ap, J = 7,6, 1H), 7,31 (d ap, J = 7,3, 1H), 7,11 (t ap, J =7,6, 1H), 3,69 (d, J = 13,7, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,55 (d, J = 14,1, 1H), 3,26 (m, 1H), 2,58 (s a, 1H), 1,20 (d, J = 7,0, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+}
= 320,08.

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Etapa B

La aminolisis del éster P51A se realizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de la amida P39. ^{1}H RMN (400 MHZ): 7,72 (s, 1H), 7,59 (d ap, J = 7,6, 1H), 7,35-7,33 (m, 2H), 7,12 (t ap, J = 7,8, 1H), 6,98 (s a, 1H), 3,65 (d, J = 14,0,1H), 3,50 (d, J = 14,0, 1H), 2,99 (c, J = 6,8, 1H), 1,13 (d, J = 7,2, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 305,06.

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Preparación 52

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75

Se añadió MeNH_{2} (20 ml del 40% en peso/H_{2}O) en una solución en MeOH (10 ml) de éster P51A (1,0091 g, 3,162 mmol) en una bomba de Parr, y la mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 22,25 h. Después de dejarse enfriar a temperatura ambiente, todo el componente volátil se retiró al vacío. Se preparó una malla de gel de sílice a partir del residuo y se sometió a cromatografía ultrarrápida (MeOH al 0-2%/EtOAc) produciendo amida P52 en forma de un aceite viscoso (728 mg, 72,4%). ^{1}H RMN: (400 MHZ): 7,78 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,0, 1H), 7,34 (d, J = 7,6, 1H), 7,11 (t ap, J = 7,6, 1H), 3,62 (d, J = 14,0, 1H), 3,49 (d, J = 14,0, 1H), 3,00 (c, J = 6,8, 1H), 2,60 (d, J = 4,8, 3H), 1,12 (d, J = 6,8, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 319,04.

Preparación 53

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76

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Etapa A

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77

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EL éster P53A se preparó a partir de la amina P27A de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de éster P39C. ^{1}H RMN: 7,44 (s, 1H), 7,38-7,36 (m, 1H), 7,25-7,21 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,34 (s, 2H), 2,76-2,67 (m, 4H), 1,98 (s a, 1H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 272,03/274,03.

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Etapa B

La conversión del éster P53A en la amida P53 se realizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de éster P39C. ^{1}H RMN: 7,43 (s, 1H), 7,38 (td ap, J = 6,5, 2,3, 1H), 7,26-7,23 (m, 2H), 7,17 (s a, 1H), 7,00 (s a, 1H), 3,04 (s, 2H), 2,69 (s, 4H), 2,07 (s a, 1H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 257,15/259,15.

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Preparación 54

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78

El éster P53A se convirtió en la amida P54 de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de amida P52, ^{1}H RMN: 7,61 (s a, 1H), 7,43 (s a, 1H), 7,39 (dt ap, J = 7,3, 1,8, 1H), 7,26-7,22 (m, 2H), 3,07 (s, 2H), 2,69 (s, 4H), 2,57 (d, J = 4,5, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 271,09/273,09.

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Preparación 55

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79

Se añadió la sal HCl de Me_{2}NCH_{2}COCl (1,02 g, 6,454 mmol) en una solución en DMF (20,0 ml) de amina P27A (602 mg, 3,009 mmol) y Et_{3}N (3,0 ml, 21,52 mmol) y la mezcla heterogénea se sonicó durante 1 min. y se agitó vigorosamente hasta que el material de partida se consumió completamente. El componente volátil se retiró al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y solución de NaHCO_{3} diluida. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó al vacío. El aceite viscoso resultante se sometió directamente a cromatografía ultrarrápida (MeOH al 0-2%/EtOAc) produciendo bromuro P55 en forma de un aceite rojo claro (451,5 mg, 52,6%). ^{1}H RMN: 7,76 (m a, 1H), 7,41-7,38 (m, 2H), 7,26-7,22 (m, 2H), 3,35-3,29 (m, 2H), 2,80 (s, 2H), 2,75 (t ap, J = 7, 2H), 2,14 (s, 6H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 285,12/287,12.

Preparación 56

80

N-Boc-3-bromofenilalanina se convirtió en éster P56 de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de éster P25. ^{1}H RMN: 7,45 (s a, 1H), 7,42-7,40 (m, 1H), 7,32 (d, J = 8,3, 1H), 7,25 (m, 2H), 4,21-4,18 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,02 (dd, J = 13,8, 4,6, 1H), 2,84 (dd, J = 13,7, 10,4, 1H), 1,32 (s, 9H). (IEN) m/z (M+Na)^{+} = 379,97/381,97.

Preparación 57

81

Se burbujeó amoniaco anhidro a través de una solución en MeOH (10,0 ml) de éster P56 (305,2 mg, 0,852 mmol) durante 30 min., y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 63 h. La retirada del componente volátil al vacío produjo amida P57 en forma de un sólido blanquecino (290 mg, >95%). El producto se usó sin purificación adicional. ^{1}H RMN: 7,48 (s a, 1H), 7,39-7,38 (m, 2H), 7,28-7,22 (m, 2H), 7,03 (s a, 1H), 6,85 (d, J = 8,9, 1H), 4,10-4,06 (m, 1H), 2,96 (dd, J = 13,7, 4,0, 1H), 2,71 (dd, J = 13,7, 10,7, 1H), 1,30 (s, 9H). (IEN) m/z (M+Na)^{+} = 364,98/366,98.

Preparación 58

82

Se añadió metilamina (15 ml del 40% en peso en agua) a una solución en MeOH (5,0 ml) de éster P58 (248,7 mg, 0,7225 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 días. La retirada del componente volátil al vacío produjo amida P58 en forma de un sólido blanquecino (185 mg; no es evidente porqué el rendimiento no es cuantitativo). El producto se usó sin purificación adicional. ^{1}H RMN: 7,86 (m a, 1H), 7,46 (s ap, 1H), 7,3 8 (d ap, J = 6,4, 1H), 7,24-7,21 (m, 2H), 6,95 (d, J = 8,5, 1H), 4,2 (m, 1H), 2,93 (dd, J = 13,6, 4,2, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,59 (d, J = 4,2, 3H), 1,29 (s, 9H). (IEN) m/z (M+Na)^{+} = 381,04/379,04.

Preparación 59

83

Se añadió etilamina (15,0 ml del 70% en peso en agua) a una solución en metanol (5,0 ml) de éster P56 (252,1 mg, 0,7324 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 68 h. La retirada del componente volátil al vacío produjo amida P59 en forma de un sólido blanquecino (270 mg; esto es 8,6 mg por encima del rendimiento teórico). El producto se usó sin purificación adicional. ^{1}H RMN: 7,89 (t a ap, J = 5,2, 1H), 7,46 (s a, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,26-7,21 (m, 2H), 6,90 (d ap, J = 8,8, 1H), 4,09-4,05 (m, 1H), 3,11-3,02 (m, 2H), 2,91 (dd, J = 13,6, 4,5, 1H), 2,71 (dd, J = 13,5, 10,4, 1H), 1,30 (s, 9H), 0,98 (t, J = 7,2, 3H). (IEN) m/z (M-Boc+H)^{+} = 273,09/271,09.

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Preparación 60 y 61

84

Se añadió cloroformiato de isobutilo (87,4 mg, 0,640 mmol) a una solución enfriada (-30ºC) en CH_{2}Cl_{2} (3,0 ml) de (R)-N-Boc-3-bromofenilalanina (202,0 mg, 0,5869 mmol) y N-metilmorfolina (64,8 mg, 0,641 mmol). Después de que la mezcla de reacción se dejara calentar hasta -20ºC durante 30 min., se burbujeó amoniaco a través de ella durante 15 min. El baño frío se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h adicional. Después se repartió entre agua y CH_{2}Cl_{2}, y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2,} La fase orgánica combinada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró al vacío produciendo amida P60 en forma de un sólido blanquecino (200 mg, rendimiento >95%). El producto se usó sin purificación adicional. ^{1}H RMN: (véanse los datos para P57). (IEN) m/z (M+Na)^{+} = 365,16/367,16.

El enantiómero (S) (P61) se sintetizó empleando el mismo procedimiento. ^{1}H RMN: (véanse los datos para P57). (IEN) m/z (M+Na)^{+} = 365,14/367,16.

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Preparación 62

85

Se añadió hidruro sódico (400 mg de 60%, 10 mmol) a una solución enfriada, -10ºC, en DMF (25 ml) de N-BOC-(3-bromofenil)alanina (1,49 g, 4,32 mmol). Después de que la mezcla se agitara a -10ºC durante 0,5 h, se añadió yoduro de metilo (1,6 g, 67 mmol); la temperatura del baño se dejó alcanzar 0ºC y la mezcla de reacción se almacenó en una nevera (\sim6ºC) durante 29 h. Se inactivó con agua (50 ml) a 0ºC, y el producto se extrajo con acetato de etilo (100 ml, 3x). La fase orgánica combinada se lavó con agua (50 ml, 3x), bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera (50 ml), y se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó al vacío. El material en bruto resultante se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 0-25%/hexanos) produciendo éster P62 en forma de un aceite (1,5 g, rendimiento del 93%). ^{1}H RMN: 7,47-7,39 (m, 2H), 7,27-7,21 (m, 2H), 4,85-4,71 (m, 1H), 3,69 y 3,67 (s, 3H), 3,18 (dd, J = 14, 4,6, 1H), 3,07-2,97 (m, 1H), 2,60 y 2,57 (s, 3H), 1,32 y 1,25 (s, 9H). (IEN) m/z (M+Na)^{+} = 394,05/396,05.

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Preparación 63

86

Una solución en TFA/CH_{2}Cl_{2} (20%; 25 ml) de carbamato P62 (1,50 g, 4,0 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El componente volátil se retiró al vacío y el residuo se disolvió en MeOH y se cargó en una columna SCX (preacondicionada con MeOH). La columna se lavó primero con MeOH y después con NH_{3} 2 N/metanol produciendo amina P63 en forma de un aceite viscoso (1,10; >95%). ^{1}H RMN (400): 7,40-7,38 (m, 2H), 7,25-7,18 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,35 (t ap, J = 7,1, 1H), 2,28 (d ap, J = 7,1, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,09 (s a, 1H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 272,06/274,06.

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Preparación 64

87

Se burbujeó amoniaco anhidro a través de una solución en MeOH (30 ml) de éster P63 (287,9 mg, 1,058 mmol) en una bomba de Parr durante 10 min. El aparato se tapó y se calentó a 60ºC hasta que el material de partida se consumió totalmente (>2 días). El componente volátil se retiró al vacío, y se preparó una malla de gel de sílice a partir del residuo y se sometió a cromatografía ultrarrápida (MeOH al 5%/CHCl_{3}) produciendo amida P64 en forma de un sólido blanco (180 mg, 66,2%). ^{1}H RMN: 7,42 (s a, 1H), 7,39-7,37 (m, 1H), 7,35 (s a, 1H), 7,24-7,21 (m, 2H), 7,03 (s a, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,79 (dd, J = 13,6, 6,0, 1H), 2,67 (dd, J = 13,6, 8,4, 1H), 2,17 (s, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 257,10/259,10.

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Preparación 65

88

Se añadió metilamina (20 ml de 40% en peso en agua) en una solución en MeOH (10,0 ml) de éster P63 (294,6 mg, 1,083 mmol) en una bomba de Parr, el aparato se tapó y se calentó a 60ºC durante 8,5 h. Después de que se enfriara a temperatura ambiente, el componente volátil se retiró al vacío. El residuo se cargó en una columna SAX (preacondicionada con MeOH) y se eluyó con NH_{3} 2,0 M/MeOH. Un gel de malla de sílice del producto resultante se sometió a una cromatografía ultrarrápida (EtOAc) produciendo amida P65 en forma de un aceite incoloro. (IEN) m/z (M+H)^{+} = 271,16/273,16.

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Preparación 66

89

Etapa A

90

Se añadió hidruro sódico (2,7 g de 60%, 67,5 mmol) en lotes a una solución enfriada, 0ºC, en DMF (75 ml) de N-BOC-(3-bromofenil)alanina (2,5 g, 7,26 mmol) y yoduro de metilo (14,36 g, 36,47 mmol). El baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 61 h. Después se vertió en agua y el producto se extrajo con acetato de etilo (150 ml, 3x). La fase orgánica combinada se lavó con agua (3 x 50 ml) y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó al vacío. Un gel de malla de sílice del material en bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida (hexanos al 75%/acetato de etilo) produciendo éster P66A en forma de un aceite incoloro (1,9 g, 68%). ^{1}H RMN: 7,47-7,45 (m, 1H), 7,30-7,26 (t ap, J = 7,8, 2H), 7,12 (d ap, J = 7,3, 1H), 3,36 (s a, 3H), 3,43 (s a, 1H), 2,89 (s a, 1H), 2,39 (s a, 3H), 1,40 (s a, 9H), 1,31 (s a, 3H). (IEN) m/z (M-Boc+H)^{+} = 286,09/288,09.

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Etapa B

91

Se desprotegió el carbamato P66A y se convirtió en la base libre de acuerdo con el procedimiento descrito en la síntesis de éster P63. ^{1}H RMN: 7,42-7,40 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,23 (t ap, J = 7,8, 1H), 7,14 (d ap, J = 7,6, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,83 (s, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,06 (s, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 286,09/288,09.

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Etapa C

Se burbujeó amoniaco anhidro a través de una solución en MeOH (30 ml) de éster P66B (287,9 mg, 1,06 mmol) en una bomba de Parr, y el aparato se tapó y se calentó a 100ºC durante 6 días. El componente volátil se retiró al vacío, y el residuo se recogió en CHCl_{3} y se sometió a cromatografía ultrarrápida (CHCl_{3} al 100% \rightarrow MeOH al 5%/CHCl_{3}) produciendo amida P66 en forma de un sólido blanco (180 mg). ^{1}H RMN: 7,39-7,36 (m, 2H), 7,23-7,16 (m, 3H), 7,02 (s a, 1H), 2,79 (s, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,04 (s, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 271,16/273,16.

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Preparación 67

92

Se añadió agua (5 ml) a una mezcla de clorhidrato de (3-bromofenil)alanina (1,02 g, 3,64 mmol) y cianato potásico (325,3 mg, 4,01 mmol), y la mezcla se calentó a 90ºC durante 3,5 h. Se añadió cianato potásico adicional (650 mg, 8,0 mmol) y la agitación se continuó a 90ºC durante 0,5 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se añadió HCl concentrado (3 ml) y después se calentó a 90ºC durante 0,5 h. Después de que se enfriara a temperatura ambiente, se diluyó con agua y la suspensión se filtró y se lavó con agua, y se dejó secar al aire. Se obtuvo hidantoína P67 en forma de un sólido castaño (800 mg, rendimiento del 82%). ^{1}H RMN (400 MHZ): 10,49 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,44-7,40 (m, 2H), 7,26 (t ap, J = 7,7, 1H), 7,19 (m, 1H), 4,37-4,34 (m, 1H), 2,96 (dd, J = 13,9, 4,9, 1H), 2,90 (dd, J = 14,0, 5,4, 1H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 269,08/271,08.

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Preparación 68

93

La hidantoína P67 se metiló de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de éster P25. Se obtuvo en forma de un sólido blanquecino. ^{1}H RMN: 8,23 (s a, 1H), 7,43 (d ap, J = 7,9, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,25 (t ap, J = 7,8, 1H), 7,18 (d ap, J = 7,6, 1H), 4,38 (m, 1H), 2,99 (dd, J = 14, 4,9, 1H), 2,90 (dd, J = 14, 6,1, 1H), 2,69 (s, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 283,08/285,08.

Preparación 69

94

Se añadieron DMF (3,0 ml) seguido de yoduro de etilo (104,4 mg, 0,6694 mmol) a una mezcla de hidantoína P67 (149,4 mg, 0,5552 mmol) y carbonato potásico (92,8 mg, 0,671 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 20 h, se enfrió a temperatura ambiente, y todo el componente volátil se retiró al vacío. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó al vacío produciendo hidantoína P69 en forma de un sólido blanquecino (150 mg, rendimiento del 91%). El producto se usó sin purificación adicional. ^{1}H RMN: 8,22 (s a, 1H), 7,42 (d ap, J = 8,3, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,24 (t ap, J = 7,8, 1H), 7,17 (d ap, J = 7,7, 1H), 4,37 (t, J = 4,6, 1H), 3,27-3,13 (m, 2H), 2,96 (d, J = 4,9, 2H), 0,77 (t, J =6,9, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 297,06/299,06.

Preparación 70

95

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Etapa A

96

Se añadió una solución en THF (5,0 ml) de Boc-anhídrido (449,5 mg, 2,060 mmol) a una mezcla de ácido 3-amino-3-(3-bromofenil)propanoico (503,4 mg, 2,062 mmol) y carbonato potásico (212,4 mg, 2,121 mmol) en agua (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 24 h. Se añadió Boc-anhídrido adicional (500 mg, 2,291 mmol) y la reacción se agitó a 25ºC durante otras 18 h. La mayoría del THF se retiró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se neutralizó con HCl 1 N, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (1 x 50 ml) y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó al vacío produciendo carbamato P70A en forma de un aceite que solidificó después de un periodo de reposo (618 mg, rendimiento del 87,1%). El producto se usó sin purificación adicional. ^{1}H RMN: 12,26 (s, 1H), 7,49 (m a, 2H), 7,44-7,42 (m, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 2,66 (dd, J = 15,7, 8,4, 1H), 2,59 (dd, J = 15,6, 6,7, 1H), 1,35 (s, 9H). (IEN) m/z (M+Na)^{+} = 366,02/368,02.

Etapa B

El éster P70 se preparó a partir del ácido P70A de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de éster P25. El producto se obtuvo en forma de un aceite incoloro. ^{1}H RMN: 7,53-7,51 (m, 2H), 7,44-7,43 (m, 1H), 7,32-7,27 (m, 2H), 4,89 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,75 (dd, J = 15,7, 8,7, 1H), 2,69 (dd, J = 15,9, 6,4, 1H), 1,35 (s, 9H). ^{1}H RMN: (IEN) m/z (M+Na)^{+} = 379,99/381,99.

Preparación 71

97

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Etapa A

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98

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El ácido P71A se preparó a partir del ácido 2-amino-2-(3-bromofenil)acético de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de éster P70A. ^{1}H RMN: 12,93 (s a, 1H), 7,70 (d, J = 8,2, 1H), 7,62 (s a, 1H), 7,51 (d, J = 7,9, 1H), 7,41 (d, J = 7,6, 1H), 7,31 (t ap, J = 8, 1H), 5,15 (d, J = 8,5, 1H), 1,39 (s, 9H). (IEN) m/z (M+Na)^{+} = 353,98/351,98.

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Etapa B

El ácido P71A se elaboró en el éster P71 de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del éster P70. ^{1}H RMN: 7,89 (d, J = 8,2, 1H), 7,62 (s a, 1H), 7,52 (d, J = 8,0, 1H), 7,40 (d, J = 7,7, 1H), 7,32 (t ap, J = 7,9, 1H), 5,27 (d, J = 8,2, 1H), 3,62 (s, 3H), 1,39 (s, 9H). (IEN) m/z (M+Na)^{+} = 365,95/367,95.

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Preparación 72

99

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Se añadió hidruro sódico (119,8 mg de 60%, 2,995 mmol) a una solución enfriada, 0ºC, en DMF (12 ml) de 3-bromofenetil alcohol (0,50 g, 2,5 mmol), y se agitó durante 45 min. Se añadió cloruro de sulfamoílo (431,5 mg, 3,735 mmol), y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 15,25 h. La reacción se interrumpió con metanol, se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (3 x 25 ml), y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó al vacío produciendo sulfamato P72 en forma de un sólido blanco (682 mg, >95%). El producto se usó sin purificación adicional. ^{1}H RMN: 7,52 (s a, 1H), 7,48 (s a, 2H), 7,45-7,43 (m, 1H), 7,30-7,28 (m, 2H), 4,24 (t, J = 6,7, 2H), 2,98 (t, J = 6,8, 2H). (IEN) m/z (M+Na)^{+} = 301,91/303,91.

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Preparación 73

100

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Se añadieron cianato potásico (1,68 g, 20,7 mmol) seguido de TFA (2,28 g, 20,0 mmol) en una solución en CH_{2}Cl_{2} (25,0 ml) de 3-bromofenetil alcohol (1,01 g, 5,02 mmol), y la mezcla se agitó a 25ºC durante 31 h. Se añadió agua (100 ml) y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml, 3x). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se recristalizó (hexanos/acetato de etilo) produciendo carbamato P73 en forma de un sólido blanquecino (720 mg, rendimiento del 58,7%). ^{1}H RMN: \delta 7,47 (s a, 1H), 7,43-7,40 (m, 1H), 7,28-7,24 (m, 2H), 6,51 (m a, 2H), 4,11 (t, J = 6,8, 2H), 2,85 (t, J = 6,8, 2H).

Preparación 74

101

Se calentó una mezcla de bromuro de 3-bromobencilo (3,01 g, 12,0 mmol) y sal sódica del ácido metanosulfínico (3,12 g, 30,6 mmol) en DMF/agua (1:9 v/v, 180 ml) a 45ºC durante 19,75 h. Se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (150 ml, 3x). La fase orgánica combinada se lavó con agua (3x50 ml) y salmuera (100 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó al vacío produciendo sulfona P74 en forma de un sólido blanco (3,00 g, >95%). El producto se usó sin purificación adicional. ^{1}H RMN: 7,62-7,59 (m, 2H), 7,43-7,42 (m, 1H), 7,38 (t ap, J = 7,8, 1H), 4,52 (s, 2H), 2,92 (s, 3H).

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Preparación 75

102

Se añadió una solución en CH_{2}Cl_{2} (4,0 ml) de 1,3-diciclohexilcarbodiimida (1,25 g, 6,06 mmol) en 1 min. a una mezcla enfriada, 0ºC, de ácido (3-bromofenil)acético (1,00 g, 4,66 mmol), 4-dimetilaminopiridina (740,0 mg, 6,057 mmol), y metansulfonamida (575,9 mg, 6,054 mmol) en diclorometano (17 ml). La mezcla se agitó durante 20,5 h a temperatura ambiente y se filtró, y el filtrado se sometió a evaporación rotatoria. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo; MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) produciendo una mezcla de sulfonamida P75 y DMAP en forma de una goma incolora (1,8 g; proporción molar 1:1 de acuerdo con ^{1}H RMN). La mezcla se usó para la etapa de acoplamiento sin purificación adicional. ^{1}H RMN: 7,45 (s, 1H), 7,41-7,39 (m, 1H), 7,26-7,23 (m, 2H), 3,42 (s, 2H), 2,92 (s, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 292,03/294,03.

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Preparaciones 76-78

Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los procedimientos de las bibliografías indicadas:

76) N,N-dietilcarbamato de 4-yodo-3-o-piridilo: Organic Letters, Vol. 21 (2000) en la pág. 2291.

77) 2-Amino-3-yodopiridina: J. Org. Chem., Vol. 53 (1988) en la pág. 2740; y

78) 2-Bromo-1-metil-1H-imidazol: Aust. J. Chem., Vol. 52 (1999) en la pág. 159.

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Preparación 79

103

A temperatura ambiente, se añadió hidruro sódico (3,33 g, 83,5 mmol) en pequeñas porciones a solución en THF (90 ml) de la etanolamina (5,04 ml, 83,5 mmol), y la mezcla se agitó a reflujo durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se añadió cloruro de bencilo (7,7 ml, 67,1 mmol). La mezcla se agitó de nuevo a reflujo durante 15 h. Se añadió agua (6 ml) para interrumpir la reacción. La mezcla de reacción se enfrió a ta y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó al vacío. El material en bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo, metanol) produciendo un aceite transparente (7,57 g, 60%). ^{1}H RMN (DMSO, 400 MHZ): 7,32 (m, 5H), 4,47 (s, 2H), 3,39 (t, J = 5,8, 2H), 2,69 (t, J = 5,8, 2H), 1,51 (a, 2H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 152,21.

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Preparación 80

104

Una solución en tolueno (10 ml) de hexametildiestaño (2,924 g, 8,93 mmol) se trató con 5-bromo-2-furoato de metilo (500 mg, 2,44 mmol) y trietilamina (0,68 ml, 4,88 mmol). Después de burbujear nitrógeno a través de la mezcla durante 5 min., se añadió Pd(Ph_{3}P)_{4} (96,0 mg, 0,083mmot). La mezcla de reacción se calentó con un baño de aceite a 100ºC durante 35 min. La mezcla de reacción oscura se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de una capa de Celite, se lavó con EtOAc, y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo se trituró con éter, y el sólido marrón claro se filtró y se lavó con abundante éter y se secó al vacío (se recuperaron 490 mg del compuesto del título), m/z (M+H)^{+}
= 289.

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Ejemplo 1

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105

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Etapa A

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106

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Se añadió 1-amino-2-propanol (25,0 ml, 0,3239 mol) a una solución en 1,4-dioxano (81,0 ml) de 2,3-dicloropirazina (19,7 g con pureza del 95%, 0,1256 mol). La mezcla de reacción se calentó con un baño de aceite (pre-equilibrado a 110ºC) durante 6,75 h. Después se retiró del baño de aceite y se dejó enfriar a ta. Las dos fases se separaron, y la fase superior se expuso a vacío para retirar los componentes volátiles. El residuo viscoso se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se sometió a evaporación rotatoria unas pocas veces retirando el dioxano residual y proporcionando el compuesto en bruto 1A.

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Etapa B

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107

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Se añadió lentamente N-bromosuccinimida (26,09 g, 0,1466 mol) a una solución en CHCl_{3} (170 ml) de 1A en bruto y la mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 3,15 h, se enfrió a ta, se lavó con agua (100 ml, 2x) y salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. Después se filtró y se evaporó al vacío produciendo el compuesto de bromuro 1B en forma de una sólido amarillo denso. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta = 7,281 ppm; 500 MHz): 8,03 (s, 1H), 5,61 (s a, 1H), 4,08 (m a, 1H), 3,66 (ddd, J = 13,9, 6,5, 3,2, 1H) 3,34 (ddd, J = 13,9, 7,9, 5,2, 1H), 2,23 (s a, 1H), 1,29 (d, J = 6,3, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 267,94.

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Etapa C

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108

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Se añadió gota a gota DMSO (30 ml, 0,4228 mol) durante 30 min. a una solución enfriada (-78ºC) en CH_{2}Cl_{2} (250 ml) de cloruro de oxalilo (20,3 ml, 0,2327 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 70 min., y después se le añadió una solución en CH_{2}Cl_{2} (275 + 25 ml) del alcohol en bruto de la etapa B en 70 min. y la agitación se continuó a -78ºC. Media hora después, se añadió TEA (60,0 ml) en 10 min., y después de media hora, el baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se dejó calentar a ta en la siguiente hora. La mezcla de reacción se lavó con agua (3 x) y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó al vacío. Se preparó una malla de gel de sílice del material en bruto y se sometió a cromatografía ultrarrápida (CHCl_{3}) produciendo cetona 1C en forma de un sólido amarillo (26,18 g, un rendimiento combinado de tres etapas del 78,8%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta = 7,26 ppm; 500 MHz): 8,02 (s, 1H), 5,97 (s a, 1H), 4,29 (d, J = 4,7, 2H), 2,28 (s, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 265,98.

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Etapa D

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109

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Se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (40,0 ml, 0,2832 mol) durante 30 min. a una solución agitada en ácido trifluoroacético (65,0 ml) de cetona 1C de la etapa C (26,18 g, 0,0990 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 2,25 h y el componente volátil se retiró al vacío. El aceite en bruto resultante se disolvió en CHCl_{3} y se lavó con una cantidad suficiente de NaHCO_{3} sat. para que el lavado tuviera un pH ligeramente básico. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó al vacío. Se preparó una malla de gel de sílice del material en bruto y se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 50%/hexanos) produciendo imidazopirazina 1D en forma de un sólido esponjoso blanquecino (22,60 g, 92,6%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta = 7,26 ppm; 500 MHz): 8,00 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 2,53 (s, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 247,91.

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Etapa E

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110

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Se añadió imidazopirazina 1D (8,23 g, 33,3888 mmol) a una solución en THF (60,0 ml) de N-(2-aminoetil)carbamato de terc-butilo (6,20 g, 38,6968 mmol) y TEA (9,0 ml, 64,5716 mmol). La mezcla de reacción se calentó con un baño de aceite (\sim65ºC) durante 17 h, se enfrió a ta, y se filtró el precipitado. Se añadió gel de sílice al filtrado y se evaporó al vacío. El gel de malla de sílice resultante se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 50-70%/hexanos) produciendo bromuro 1E en forma de un sólido blanquecino (11,149 g, rendimiento del 90,2%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta = 7,26 ppm; 500 MHz): 7,37 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,37 (s a, 1H), 5,13 (s a, 1H), 3,73 (c ap, J = 5,7,2H), 3,44 (m, 2H), 2,4 (d, J = 0,7, 3H), 1,43 (s, 9H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 369,96/371,96.

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Etapa F

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111

Se añadió una mezcla de Pd(Ph_{3}P)_{4} (2,9180 g, 2,525 mmol) y CuI (0,8034 g, 2,204 mmol) a un tubo de presión que contenía una solución en DMF (200 ml) de bromuro 1E (22,67 g, 61,229 mmol), (trimetilsilil)acetileno (20,0 ml, 0,1415 mol), y TEA (36,0 ml, 0,2582 mol). El matraz de reacción se lavó abundantemente con nitrógeno, se tapó, y se calentó a 64ºC durante \sim16 h. Después, la mezcla de reacción se dejó enfriar a ta y se filtró el precipitado. El filtrado se expuso a vacío para retirar la DMF y otros componentes volátiles. Se preparó una malla de gel de sílice a partir del residuo y se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 50-60%/hexanos) produciendo alquino 1F en forma de una espuma amarilla (23,90 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta = 7,26 ppm; 500 MHz): 7,50 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,22 (s a ap, 1H), 5,09
(s a ap, 1H), 3,76 (c ap, J = 5,8, 2H), 3,45 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,42 (s, 9H), 0,28 (s, 9H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 388,1.

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Etapa G

112

Se añadió N-clorosuccinimida (9,1477 g, 68,51 mmol) a una solución en THF (200 ml) de alquino 1F (23,90 g, 61,67 mmol), y la mezcla de reacción resultante se calentó con un baño de aceite (-64ºC) durante 6 h. El disolvente se retiró al vacío, y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua (2x) y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó al vacío. El material en bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida (la muestra se cargó en una columna con el disolvente de elución; EtOAc al 30-40%/hexanos) produciendo un cloruro 1G limpio y alguna fracción impura. La fracción impura se purificó adicionalmente como anteriormente para recuperar material más puro. Se obtuvo cloruro 1G en forma de un sólido amarillo claro (20,07 g, un rendimiento combinado de dos etapas del 77,7%). ^{1}H RMN: 7,61 (t a, J = 5,7, 1H), 7,35 (d, J = 0,7, 1 H), 6,93 (t a, J = 5,4, 1H), 3,45 (c ap, J = 5,9, 2H), 3,17 (c ap, J = 5,9, 2H), 2,69 (s, 3H), 1,36 (s, 9H), 0,25 (s, 9H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 422,24.

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Etapa H

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113

Se añadió DMF (54,0 ml) a una mezcla de cloroalquino 1G (3,1377 g, 7,4353 mmol) y Na_{2}S\cdot9H_{2}O (5,48 g, 22,82 mmol; el sólido se trituró con un mortero y mano de mortero; 99,99% puro). La mezcla de reacción heterogénea resultante se calentó durante 65 min. con un baño de aceite pre-equilibrado a 100ºC. La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta y el componente volátil se retiró al vacío. Se preparó una malla de gel de sílice del residuo y se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 50%/hexanos) produciendo amina 1H en forma de un sólido amarillo claro (1,46 g, - 56%). ^{1}H RMN: 7,52 (d, J = 5,5, 1H), 7,36 (d, J = 0,9, 1H), 7,33 (t a, J = 5,7, 1H), 7,25 (d, J = 5,5, 1H), 6,96 (t a, J = 5,1,1H), 3,53 (c ap, J = 6,1, 2H), 3,22 (c ap, J = 6,0, 2H), 2,69 (d, J = 0,8, 3H), 1,36 (s, 9H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 348,05.

Etapa I: Ejemplo 1

El compuesto 1H protegido con Boc se desprotegió por tratamiento con TFA al 20%/CH_{2}Cl_{2} y agitación de la mezcla de reacción a ta durante 0,5-1,0 h. El componente volátil se retiró al vacío, y el residuo se trató con MeOH y se sometió a evaporación rotatoria dos veces para retirar la mayoría del TFA. El material en bruto resultante se disolvió en MeOH y/o DMF y se purificó en una HPLC PREP produciendo la sal TFA del Ejemplo 1, (IEN) m/z (M+H)^{+} = 248,27.

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Ejemplo 2

114

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Etapa A

115

Se añadió DMF (40 ml) en un matraz que contenía imidazol (2,891 g, 42,4647 mmol) y 1-cloro-2-nitro-tiofeno (2,9047 g, 17,7571 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 13,5 h. Se dejó enfriar a ta y se filtró, y el disolvente se retiró al vacío. El material en bruto resultante se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó al vacío. Se preparó una malla de gel de sílice del residuo y se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 75-90%/hexanos) produciendo el material acoplado (2A) en forma de un cristal amarillo mate (2,46 g, 71,0%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta = 7,26 ppm; 500 MHz): 7,86 (s, 1H), 7,65 (d, J = 6,2, 1H), 7,28 (d, J = 6,3, 1H), 7,27 (1H, señal solapante), 7,22 (m, 1H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 196,03.

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Etapa B

116

Se añadió MeOH (80 ml) en un aparato de hidrogenación que contenía nitrotiofeno 2A (2,32 g, 11,885 mmol), Pd al 10%/C (930 mg), y se hidrogenó a 275,71 kPa (40 PSI). La reacción se dejó proceder durante un total de 22,25 h, se filtró el catalizador, y el filtrado se sometió a evaporación rotatoria. El aceite en bruto resultante se sometió a cromatografía ultrarrápida (MeOH al 0-5%/EtOAc) produciendo amina 2B en forma de un aceite amarillo oscuro que cristalizó lentamente en un sólido ceroso (1,72 g, 87,6%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta = 7,26 ppm; 500 MHz): 7,65 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,07 (d, J = 5,9, 1H), 6,61 (d, J = 6,0, 1H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 166,21.

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Etapa C

117

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Se añadió o-diclorobenceno (30 ml) en un matraz que contenía compuesto 2B (1,639 g, 9,9201 mmol) y 1,1'-carbonildiimidazol (1,961 g, 12,0937 mmol). La mezcla de reacción heterogénea se calentó a 140ºC durante 5,75 h y después se dejó enfriar a ta. Se diluyó con éter (150 ml), y el sólido se filtró y se lavó con abundante éter. El sólido marrón se transfirió en un matraz que contenía EtOAc (20 ml), se agitó durante 15 min., se filtró, y se lavó con EtOAc (20 ml). El sólido después se transfirió en un matraz que contenía agua (10 ml), se agitó durante 10 min., se filtró, y se lavó con abundante agua. El sólido resultante se secó al vacío proporcionando 1,35 g de material ciclado 2C. ^{1}H RMN: 12,06 (s, 1H), 8,16 (d, J = 1,1, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,51 (d, J = 5,7, 1H), 6,97 (d, J = 5,7, 1H) (IEN) m/z (M+H)^{+} = 192,01.

Etapa D

118

Se añadieron N,N-dietilanilina (2,0 ml, 12,57 mmol) y POCl_{3} (20 ml) al compuesto tricíclico impuro 2C (1,28 g), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 h. Después de dejarse enfriar a ta, la mayoría del POCl_{3} volátil se retiró al vacío. El residuo se repartió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se neutralizó con Na_{2}CO_{3} sólido, y se hizo una extracción con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó al vacío. Se preparó una malla de gel de sílice del material en bruto y se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 40-50%/hexanos) produciendo cloruro 2D en forma de un sólido blanco (0,8593 g, un rendimiento combinado de dos etapas 43,6%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta = 7,26 ppm; 500 MHz): 7,93 (d, J = 0,85, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,51 (d, J = 5,7, 1H), 7,37 (d, J = 5,7, 1H).

Etapa E: Ejemplo 2

Se añadió metilamina en exceso (2,0 ml, 40% en peso/H_{2}O) a una suspensión en THF (3,0 ml) de compuesto 2D (74,2 mg, 0,3539 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 13,75 h y a 60ºC durante 1,75 h, y el componente volátil se retiró al vacío. Se preparó una malla de gel de sílice del material en bruto y se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 40%/hexanos) produciendo Ejemplo 2 en forma de un sólido esponjoso blanco (56 mg, 77,5%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta = 7,26 ppm; 500 MHz): 7,60 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,32 (d, J = 5,6, 1H), 7,16 (d, J = 5,5, 1H), 6,09 (s a, 1H), 3,22 (d, J = 5,1, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 205,05.

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Ejemplo 3

119

Se añadió etilendiamina en exceso (5,0 ml) a cloruro 2D (74 mg, 0,353 mmol), y la mezcla de reacción resultante se agitó a ta durante 27 h. La mayoría de la etilendiamina se retiró al vacío, y el residuo se repartió entre EtOAc y solución de NaHCO_{3} sat. La fase acuosa se saturó con NaCl, y se realizaron extracciones adicionales con EtOAc hasta que no se retiró más producto como se determina por CCF. La fase orgánica combinada se sometió directamente a cromatografía ultrarrápida (MeOH) produciendo un aceite viscoso que finalmente cristalizó en un sólido blanco (59,6 mg, 72%). ^{1}H RMN: 8,18 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,48 (d, J = 5,7, 1H), 7,34 (t a, J = 5,6, 1H), 7,24 (d, J = 5,7, 1H), 3,48 (m, 2H), 2,80 (t ap, J = 6,5, 2H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 234,02.

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Ejemplo 4

120

Etapa A

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121

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Se añadió N-bromosuccinimida (134,0 mg, 0,7529 mmol) en lotes en unos pocos minutos a una solución enfriada (0ºC) en THF (4,5 ml) de compuesto 2D (152,5 mg, 0,7274 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 2,25 h. Se añadió gel de sílice en la mezcla de reacción, y el disolvente se retiró al vacío. El gel de malla de sílice resultante se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 15-20%/hexanos) produciendo bromuro 4A en forma de un sólido blanco esponjoso (196,4 mg, 93,6%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta = 7,26 ppm; 500 MHz): 7,83 (s, 1H), 7,53 (d, J = 5,7, 1H), 7,44 (d, J = 5,7, 1H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 287,83/289,83.

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Etapa B: Ejemplo 4

Se añadió metilamina en exceso (2,0 ml, 40% en peso/H_{2}O a una suspensión en THF (3,0 ml) de cloruro 4A (105 mg, 0,3639 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16,25 h, y el componente volátil se retiró al vacío. Se preparó una malla de gel de sílice del material en bruto y se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 40%/hexanos) produciendo Ejemplo 4 en forma de un sólido esponjoso blanco (94,2 mg, 91,4%). ^{1}H RMN: 7,71 (s, 1H), 7,59 (m, 1H) 7,56 (d J = 5,6, 1H) 7,29 (d, J = 5,7, 1H), 2,97 (d, J = 4,9, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 282,90/284,90.

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Ejemplo 5

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122

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Etapa A

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123

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Se añadió metilamina (30,0 ml, 40% en peso en agua) a una solución en THF (100 ml) de cloruro 1D (21,65 g, 87,8331 mmol) en un tubo de presión. Apareció una suspensión pesada en 10 min. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 5,5 h y después se almacenó en una nevera durante 20 h adicionales. El precipitado se filtró, y el sólido se lavó con abundante agua y se secó al vacío produciendo amina 5A en forma de un sólido blanquecino (17,6 g). El filtrado produjo un segundo cultivo cuando se almacenó a ta durante unas pocas horas (3,36 g de sólido blanquecino, un rendimiento combinado >98%). ^{1}H RMN: 7,85 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,27 (d, J = 0,7, 1H), 2,91 (d, J = 4,9, 3H), 2,38 (d, J = 0,9, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = (241,11/243,11).

\newpage

Etapa B

124

El bromuro 5A (17,60 g, 73,00 mmol) se convirtió en el alquino 5B siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, Etapa F, excepto: (a) se empleó un 30% menos de catalizador y co-catalizador; y (b) la columna se eluyó con EtOAc al 40-60%/hexanos. Se recuperó amina 5B en forma de un sólido amarillo (17,88 g). ^{1}H RMN 7,85 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,29 (d, J = 0,6, 1H), 2,92 (d, J = 4,9, 3H), 2,40 (s, 3H), 0,25 (s, 9H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 259,42.

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Etapa C

125

Se añadió N-clorosuccinimida (10,4825 g, 78,50 mmol) a una solución en THF (200 ml) de compuesto 5B (17,88 g, 69,20 mmol), y la mezcla de reacción resultante se calentó con un baño de aceite (\sim60ºC) durante 14 h. Se dejó enfriar a ta, y el disolvente se retiróal vacío. El residuo se disolvió en CHCl_{3} (350 ml), se lavó con agua (150 ml, 3X) y salmuera, y la fase orgánica se evaporó al vacío. Se preparó una malla de gel de sílice a partir del material en bruto y se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 30%/hexanos, hasta que todas las impurezas de Rf mayor eluyeron, después EtOAc al 50%/hexanos) produciendo cloruro 5C en forma de un sólido blanquecino (16,52 g, un rendimiento combinado de dos etapas del 77,3%). ^{1}H RMN: 7,66 (m, 1H), 7,33 (d, J = 0,9,1H), 2,89 (d, J = 4,9, 3H), 2,69 (d, J = 1,0, 3H), 0,26 (s, 9H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 293,27.

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Etapa D: Ejemplo 5

Una suspensión agitada de cloroalquino 5C (17,68 g, 60,37 mmol) en DMF (310 ml, burbujeado con argón) se trató con sulfuro sódico monohidrato molido (43,5 g, 181,12 mmol, pureza del 99,99%) a ta. Después de 5 min., el análisis CL/EM de la mezcla de reacción mostró desililación completa. Después, la mezcla se calentó a 80ºC durante \sim1 h y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en cloroformo y se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo con cloroformo (3x) y la fase orgánica combinada se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (CH_{2}Cl_{2} al 50-100%/EtOAc) produciendo Ejemplo 5 en forma de un sólido amarillento (8,35 g, 63,4%).

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Procedimiento Alternativo para Preparar el Ejemplo 5

Como alternativa a las Etapas A-D, el Ejemplo 5 se preparó a partir del Ejemplo 4 del siguiente modo: Se añadió tetrametilestaño (2,4 ml, 17,326 mmol) en una suspensión en DMF (19,0 ml) del Ejemplo 4 (704 mg, 2,4863 mmol), PdCl_{2}(Ph_{3}P)_{2} (185,1 mg, 0,2637 mmol) y KF (311 mg, 5,3528 mmol). Después de que se burbujeara nitrógeno a través de la mezcla heterogénea durante 30 segundos, se calentó a 90ºC durante 13,75 h. Se dejó enfriar a ta y el componente volátil se retiró al vacío. Se preparó una malla de gel de sílice del material en bruto y se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 50%/hexanos) produciendo una mezcla de Ejemplo 5 y Ph_{3}PO en una proporción molar 10:1 (^{1}H RMN) (351 mg). Una parte del producto impuro se purificó adicionalmente en una HPLC PREP, y la sal TFA resultante del Ejemplo 5 se convirtió en la base libre: la sal se disolvió en agua; el medio acuoso se basificó con solución de NaHCO_{3} y se extrajo con EtOAc; la fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se retiró al vacío. ^{1}H RMN: 7,51 (d, J = 5,5, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,34 (d, J = 0,9, 1H), 7,27 (d, J = 5,6, 1H), 2,96 (d, J = 4,8, 3H), 2,69 (d, J = 0,8, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 218,98.

Ejemplo 6

126

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Etapa A

127

Se añadió N-clorosuccinimida (103,4 mg, 0,7744 mmol) a una solución en THF (4,0 ml) de compuesto 3D (150,9 mg, 0,7198 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. Se añadió gel de sílice a la mezcla, y el disolvente se retiró al vacío. La malla de gel de sílice resultante se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 20-30%/hexanos) produciendo dicloruro 6A en forma de un sólido esponjoso blanco (157,4 mg, 89,6%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta = 7,26 ppm; 500 MHz): 7,78 (s, 1H), 7,54 (d, J = 5,5, 1H), 7,47 (d, J = 5,8, 1H).

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Etapa B: Ejemplo 6

Se añadieron THF (3,0 ml) y metilamina (3,0 ml de 2,0 M/THF) en un tubo de presión que contenía dicloruro 6A (51,3 g, 0,2102 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 3,25 h. Se transfirió a un matraz que contenía NaHCO_{3} (29 mg) y unas pocas gotas de agua, se agitó brevemente, y el componente volátil se retiró al vacío. Se preparó una malla de gel de sílice del material en bruto y se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 25-30%/hexanos) produciendo Ejemplo 6 en forma de un sólido blanco (41,5 mg, 82,7%). ^{1}H RMN: 7,71 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,59 (d, J = 5,7, 1H), 7,30 (d, J = 5,6, 1H), 2,98 (d, J = 4,6, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 238,88.

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Ejemplo 7

128

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Etapa A

129

Se añadió FO_{2}SCF_{2}CO_{2}Me (70 \mul, 0,550 mmol) en una suspensión en DMF (2,0 ml) de compuesto 4A (156 mg, 0,5406 mmol) y CuI (13,1 mg, 0,0688 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 4,25 h, se añadió FO_{2}SCF_{2}CO_{2}Me (70 \mul), se calentó durante 4 h más, se añadió FO_{2}SCF_{2}CO_{2}Me adicional (100 \mul), y se calentó durante 23 h finales. El calentamiento se detuvo y el componente volátil se retiró al vacío. Se preparó una malla de gel de sílice del material en bruto y se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 15%/hexanos) produciendo compuesto 7A en forma de un sólido blanco (17 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta = 2,50 ppm; 500 MHz): 8,21 (s, 1H), 7,57 (d, J = 5,8, 1H), 7,52 (d, J = 5,8, 1H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 277,91.

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Etapa B: Ejemplo 7

Se añadió metilamina (0,5 ml de 2,0 M/THF) en una solución en THF (1,0 ml) de cloruro 7A preparado anteriormente, y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 15,5 h. Se repartió entre EtOAc y solución de NaHCO_{3} sat. al 50%. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó al vacío. Se preparó una malla de gel de sílice del material en bruto y se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 20%/hexanos) produciendo Ejemplo 7 impuro. Se purificó en una HPLC PREP, y la sal TFA resultante se convirtió en la base libre como se ha descrito en el Ejemplo 5. Se obtuvo Ejemplo 7 puro en forma de un sólido blanco (9,8 mg, un rendimiento combinado del 6,7%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta = 7,26 ppm; 500 MHz): 7,89 (s, 1H), 7,33 (d, J = 5,7, 1H), 7,29 (d, J = 5,8, 1H), 6,09 (s a, 1H), 3,22 (d, J = 5,1, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 272,97.

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Ejemplos 8a y 8b

130

Se añadió butillitio (500 \mul de 1,6 M/hexanos, 0,80 mmol) en 2 min. a una solución enfriada (-78ºC) en THF (3,0 ml) del Ejemplo 5 (81,0 mg, 0,3712 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 33 min. Se añadió gota a gota yodometano (50 \mul, 0,8032 mmol) en 2 min., y la agitación se continuó a -78ºC durante 8,75 h adicionales. La mezcla de reacción se inactivó con MeOH y se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó al vacío. Se preparó una malla de gel de sílice del material en bruto y se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 35-50%/hexanos) produciendo amina 8a pura y amina 8b impura. La amina 8b se purificó en una HPLC PREP, y la sal TFA resultante se convirtió en la base libre como se ha descrito para el Ejemplo 5 proporcionando los Ejemplos 8a (18,1 mg, 21%), y 8b (17,2 mg, 20%). ^{1}H RMN de 8a: 7,37 (c a, J = 4,5, 1H), 7,34 (d, J = 0,85, 1H), 7,17 (d, J = 1,2, 1H), 3,00 (d, J = 4,8, 3H), 2,68 (d, J = 0,70, 3H), 2,34 (d, J = 1,1, 3H). ^{1}H RMN de 8b: 7,34 (m, 1H), 7,31 (d, J = 0,85, 1H), 7,00 (d, J = 1,3, 1H), 2,94 (d, J = 4,8, 3H), 2,65 (d, J = 0,7, 3H), 2,53 (d, J = 1,1, 3H). Para ambas muestras, (IEN) m/z (M+H)^{+} = 232,92.

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Ejemplo 9

131

Etapa A

132

Se añadió K_{2}CO_{3} (615 mg, 4,4498 mmol) a una solución en MeOH (140 ml) de compuesto 1G (9,178 g, 21,7488 mmol), y la mezcla se agitó durante 46 min. El componente volátil se retiró al vacío y el residuo resultante se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó al vacío. Se obtuvo cloruro 9A en forma de un sólido gris (7,51 g, 98,7%). ^{1}H RMN: 7,64 (t, J = 5,7, 1H), 7,36 (d, J = 0,6, 1H), 6,93 (t, J = 5,4, 1H), 4,45 (s, 1H), 3,44 (c ap, J = 6,1, 2H), 3,17 (c ap, J = 6,0, 2H), 2,70 (d, J = 0,6, 3H), 1,36 (s, 9H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 350,15.

Etapa B

133

Una mezcla de Pd(Ph_{3}P)_{4} (22,8 mg, 0,1973 mmol) y CuI (6,7 mg, 0,0352 mmol) se añadió a una solución en DMF (2,0 ml) de alquino 9A (70,8 mg, 0,2024 mmol), yodobenceno (196,8 mg, 0,9647 mmol), y TEA (150 \mul, 1,076 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 15 h. Los componentes volátiles se retiraronal vacío, y se preparó una malla de gel de sílice del residuo y se sometió a cromatografía ultrarrápida (BOAc al 35%/hexanos) produciendo alquino 9B en forma de una espuma blanquecina (71,6 mg, 83%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta = 7,26 ppm; 500 MHz): 7,62 (m, 2H), 7,37 (m, 3H), 7,22 (s, 1H), 6,25 (s a, 1H), 5,11 (s a, 1H), 3,75 (c ap, J = 5,7, 2H), 3,45 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 1,42 (s, 9H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 426,17.

Etapa C

134

Se añadió DMF (2,0 ml) a una mezcla de cloruro 9B (70,3 mg, 0,1651 mmol) y Na_{2}S\cdot9H_{2}O (239 mg, 0,995 mmol, 99,99%). La mezcla heterogénea se calentó durante 45 min. a 100ºC. El componente volátil se retiró al vacío, y el residuo se repartió entre EtOAc y solución de NaCl sat. al 50%. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó al vacío. Se preparó una malla de gel de sílice a partir del material en bruto y se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 50-60%/hexanos) produciendo el producto ciclado 9C protegido con Boc en forma de una espuma naranja (52 mg, rendimiento del 74%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta= 7,26 ppm; 500 MHz); 7,65 (m, 2 H), 7,51 (s, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,22 (s a, 1H), 5,39 (s a, 1H), 3,78 (c ap, J = 5,7, 2H), 3,48 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 1,44 (s, 9H).

^{13}C RMN (CDCl_{3}, \delta = 77,0 ppm; 125,7 MHz): 156,2, 147,8, 140,1, 136,7, 133,8, 132,5, 130,1, 129,1, 128,1, 125,5, 123,9, 119,5, 119,4, 79,3, 41,1, 41,0, 28,4, 10,4, Anal. Calc. para C_{22}H_{25}N_{5}O_{2}S: C, 62,38; H, 5,94; N, 16,53. Encontrado: C, 62,21; H, 5,89; N, 16,49, EMAR calc. para (M+H)^{+} 424,1807, encontrado 424,1815.

Etapa D: Ejemplo 9

Se trató amina 9C (52 mg, 0,1228 mmol) con TFA al 25%/CH_{2}Cl_{2} (4,0 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 1,25 h. El componente volátil se retiró al vacío, y el residuo se trató con 2 ml de MeOH y 1,0 ml de solución de NaOH 1,0 M/H_{2}O y se sometió a evaporación rotatoria de nuevo. Se preparó una malla de gel de sílice del material en bruto y se sometió a cromatografía ultrarrápida (columna corta; MeOH) produciendo el Ejemplo 9 desprotegido en forma de un sólido blanquecino (29,3 mg, 76%). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 324,15.

Una parte del compuesto obtenido anteriormente (24 mg, 0,0743 mmol) se disolvió en 2-propanol (9,0 ml) con calentamiento suave, y la solución se filtró retirando las partículas. Se añadió HCl (75 \mul de 1,00 M/H_{2}O, 0,075 mmol) al filtrado y el componente volátil se retiró al vacío produciendo la sal HCl de la amina 9 en forma de un sólido blanquecino. ^{1}H RMN de sal HCl: 7,77 (d, J = 7,3, 2H), - 7,77 (s a, 3H, solapado con el doblete, RNH_{3}^{+}), 7,72 (s, 1H), 7,68 (t ap, J = 5,7, 1H), 7,47 (t ap, J = 7,7, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,37 (t ap, J = 7,5, 1H), 3,74 (c ap, J = 5,8, 2H), 3,14 (t ap, J = 6,1, 2H), 2,75 (s, 3H). EMAR calc. para (M+H)^{+} 324,1283, encontrado 324,1287.

Como alternativa, cuando el compuesto 9C limpio se somete al protocolo de desprotección de Boc, la retirada del componente volátil produce una sal TFA limpia. ^{1}H RMN: 7,81 (s a, 3H), 7,77 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,69 (t, J = 5,8, 1H), 7,47 (m, J = 7,8, 2H), 7,43 (d; J = 0,9, 1H), 7,37 (m, 1H), 3,75 (c ap, J = 5,9, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,76 (d, J = 1,0, 3H).

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Ejemplos 10-12

135

Los compuestos que tienen fórmula (Ik), anterior, en la que los sustituyentes R_{7} tienen los valores enumerados en la Tabla 1, se prepararon siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, excepto que en lugar de yodobenceno en la etapa B, se usaron los compuestos yodobenceno apropiadamente sustituidos (por ejemplo, P3 para el Ejemplo 12). En la Etapa D, puede usarse MeOH en lugar de 2-propanol para la formación de la sal HCl. Para el Ejemplo 12, la desprotección y purificación se realizaron como para el Ejemplo 1, Etapa I.

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TABLA 1

136

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Ejemplos 13-16

137

Los compuestos que tienen fórmula (II) en la que los sustituyentes R_{7} tiene los valores enumerados en la Tabla 2, se prepararon siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en este documento para el Ejemplo 56, Etapa B, usando los compuestos yodobenceno apropiadamente sustituidos como componentes de acoplamiento. Para los Ejemplos 15 y 16, el material en bruto obtenido de la Etapa C se purificó con una combinación de cromatografía ultrarrápida y HPLC PREP, y la sal TFA resultante se convirtió en la base libre como se ha descrito para el Ejemplo 5.

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TABLA 2

138

Ejemplos 17-27

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139

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Los compuestos que tienen fórmula (Im), en la que A-(R_{7})_{p} junto tiene los valores enumerados en la Tabla 3, se prepararon como se ha descrito en el Ejemplo 9, excepto en que en Etapa B, se usaron haluros de arilo o heteroarilo apropiadamente sustituidos, y en la Etapa C (ciclación), se omitió la etapa de tratamiento acuoso.

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TABLA 3

140

141

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Ejemplos 28-55

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142

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Los compuestos que tienen fórmula (Im), en la que A-(R_{7})_{p} junto tiene los valores enumerados en la Tabla 4, se prepararon como se ha descrito en el Ejemplo 9, excepto en que en la Etapa B (acoplamiento), se usaron haluros apropiadamente sustituidos en lugar de yodobenceno y la mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 60ºC hasta que el cloroalquino se consumió completamente; en la Etapa C (ciclación), se omitió el tratamiento acuoso; y en la Etapa D (desprotección), se usó el procedimiento de desprotección descrito en el Ejemplo 1, Etapa I para producir los compuestos desprotegidos como al sal TFA. Para el Ejemplo 55, se usó P14 en la Etapa B y después se retiró el grupo tosilo durante la etapa de ciclación.

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TABLA 4

143

144

145

146

Ejemplo 56

147

Etapa A

148

Se destiló el compuesto de trimetilsililo 5C de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9, etapa A produciendo cloroalquino 56A. ^{1}H RMN: 7,69 (m, 1H), 7,34 (d, J = 0,9, 1H), 4,44 (s, 1H), 2,89 (d, J = 4,9, 3H), 2,69 (s, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 221,13.

Etapa B

Se siguió el procedimiento de acoplamiento del Ejemplo 9, Etapa B, excepto en que la mezcla de reacción se calentó a 60ºC hasta que el cloroalquino se consumió completamente. El compuesto de fenilalquinilo resultante después se cicló siguiendo el Ejemplo 9, Etapa C, produciendo Ejemplo 56A anterior como una base libre. (IEN) m/z (M+H)^{+} = 295,12.

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Ejemplo 57

149

Etapa A

150

Se añadió DMF (1,5 ml) en una mezcla del precursor protegido con Boc del Ejemplo 12 (50,8 mg, 0,1050 mmol) y NaSMe (52,3 mg, 0,7461 mg). La mezcla de reacción se descendió a un baño de aceite a 100ºC, y en minutos se formo una suspensión pesada. La mezcla heterogénea se agitó a 100ºC durante 16 h. La CL/EM de la mezcla de reacción en bruto indicó la presencia de amina 57A. Para asegurar la retirada del grupo Boc e inactivar el NaSMe, se retiró la DMF al vacío y el residuo se trató con TFA al 20%/CH_{2}Cl_{2} (2,5 ml) durante 30 min. El componente volátil se retiró al vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con MeOH (2x). El material en bruto se disolvió en MeOH y se sometió a purificación por HPLC PREP produciendo la sal TFA de amina 57A.

Etapa B: Ejemplo 57

La sal TFA de compuesto 57A se trató con hidrazina (2,0 ml), y se agitó a 100ºC durante 4,5 h. La hidrazina se retiró al vacío y el residuo se disolvió en MeOH/H_{2}O (2:1) y se purificó en HPLC PREP produciendo la sal TFA del Ejemplo 57 en forma de un sólido blanquecino (10,7 mg). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 370,18.

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Ejemplo 58

151

Se añadió gota a gota BBr_{3} (1,5 ml de 1,0 M/CH_{2}Cl_{2}) en 3 min. a una solución enfriada (-25ºC) en CH_{2}Cl_{2} (2,0 ml) de precursor protegido con Boc del Ejemplo 12 (125 mg, 0,2585 mmol). Apareció una suspensión amarilla después de que se añadiera la primera gota de BBr_{3}. La mezcla de reacción heterogénea se agitó durante 5,5 h dejando que el baño se descongelara a \sim0ºC. El baño se retiró y el lateral del matraz de reacción se lavó con CH_{2}Cl_{2} (3,0 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h adicional, después se inactivó con MeOH y el disolvente se retiró al vacío. El material en bruto se disolvió en agua y se purificó en una HPLC PREP produciendo la sal TFA del Ejemplo 58 en forma de un sólido blanquecino (77 mg). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 356,17.

Ejemplo 59

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152

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Etapa A

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153

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Se añadió N-bromosuccinimida (1,42 g, 7,9780 mmol) en lotes en 5 min. a una suspensión enfriada (hielo-agua) en THF (47,0 ml) de amina del Ejemplo 1, Etapa H (2,59 g, 7,4545 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 17 h dejando que el baño se descongele. Después de retirar el disolvente al vacío, el residuo sólido resultante se disolvió en CHCl_{3} (300 ml; pre-lavado con solución de NaHCO_{3}) y se lavó con agua (150 ml, 3X) y salmuera. Se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó al vacío. Se preparó una malla de gel de sílice del material en bruto y se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 50-70%/hexanos) produciendo bromuro 59A en forma de un sólido esponjoso blanquecino (2,7570 g, rendimiento del 86,8%). ^{1}H RMN: 7,49 (t a, J = 5,8, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,36 (d, J = 0,8, 1H), 6,96 (t a, J = 5,4, 1H), 3,52 (c ap, J = 6,0, 2H), 3,21 (c ap, J = 5,9, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,36 (s, 9H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 425,90/427,90. EMAR calc. para (M+H)^{+} 426,0599, encontrado 426,0599.

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Etapa B

El compuesto 59A se desprotegió siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa I. El residuo obtenido después de la retirada de los componentes volátiles se recogió en agua y se lavó con EtOAc. La fase acuosa se evaporó a sequedad. El material en bruto resultante se disolvió en MeOH y se sometió a HPLC PREP produciendo la sal TFA del Ejemplo 59. ^{1}H RMN: 7,81 (s a, 3H), 7,74 (t a, J = 5,8, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,41 (d, J = 0,9, 1H), 3,71 (c ap, J = 6,0, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,65 (d, J = 0,6, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 327,7.

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Ejemplos 60-68

Para preparar compuestos que tienen fórmula (Im), anterior (como en los Ejemplos 28-55) en la que A-(R_{7})_{p} junto tiene los valores enumerado en la siguiente Tabla 5. Se añadieron 1,0 ml de cada uno de MeOH, tolueno, y solución de NaHCO_{3} sat. en un tubo de presión que contenía bromuro 59A (99,9 mg, 0,2343 mmol), (R_{7})_{p}A-B(OH)_{2} (1,5-1,8 equiv. mol) y Pd(Ph_{3}P)_{4} (10,2 mg, 0,0087 mmol). Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción bifásica durante unos minutos, y se calentó a 80ºC durante al menos 9 h. Cuando el bromuro 59A se consumió totalmente, la mezcla de reacción se enfrió a ta y se repartió entre salmuera y EtOAc. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó al vacío. Se preparó una malla de gel de sílice a partir del material en bruto y se sometió a cromatografía ultrarrápida produciendo el compuesto de los Ejemplos 60-68 en los que la cadena lateral de etilamina estaba protegida con Boc. La desprotección siguiendo el procedimiento del Ejemplo 59, etapa B produjo los Ejemplos 60-68 como la sal TFA. A veces, el material en bruto obtenido después de la etapa de tratamiento del procedimiento de desprotección podía purificarse por trituración en MeOH.

TABLA 5

154

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Ejemplos 69-87

156

Los compuestos que tienen fórmula (Im) anterior, en la que A-(R_{7})_{p} junto tiene los valores enumerados en la Tabla 6, se prepararon siguiendo las siguientes Etapas A y B.

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Etapa A

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157

Una solución en tolueno (40 ml) de hexametildiestaño (8,40 g, 25,64 mmol) se trató con bromuro 59A (3,00 g, 7,0 mmol) y TEA (1,96 ml, 14,06 mmol). Después de burbujear nitrógeno a través de la mezcla durante 5 min., se añadió Pd(Ph_{3}P)_{4} (0,28 g, 0,24 mmol). La mezcla de reacción se calentó con un baño de aceite a 100ºC durante 35 min. La mezcla de reacción oscura se enfrió a ta, se filtró a través de una capa de Celite, se lavó con EtOAc, y el filtrado se evaporó al vacío. El aceite resultante se trituró con EtOAc al 5%/hexanos y el precipitado negro se retiró por filtración. El filtrado se evaporó de nuevo a sequedad, el residuo se trató con hexanos, se calentó a ebullición y se dejó enfriar a ta. El lateral del matraz se raspó para inducir la cristalización y el sólido se dejó reposar a ta. El sólido amarrillo/marrón se recogió por filtración, se lavó con hexanos, y se dejó secar al aire al vacío produciendo el estanano 69A con trazas de Ph_{3}PO y amina 1H como impurezas (2,90 g, rendimiento \sim80%). ^{1}H RMN: 7,33 (d, J = 0,6, 1H), 7,31-7,29 (m, 2H), 6,99 (t a, J = 5,2, 1H), 3,53 (c ap, J = 6,0, 2H), 3,22 (c ap, J = 5,9, 2H), 2,69 (s, 3H), 1,36 (s, 9H), 0,40 (s, 9H; se observaron 2 picos satélite con J = 57,3, 60,2). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 511,88.

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Etapa B

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158

Se añadió una mezcla de PdCl_{2}(Ph_{3}P)_{2} (10,9 mg, 0,0155 mmol) y CuI (4,0 mg, 0,0210 mmol) a una solución en THF (2,0 ml) de estanano 69A (79,0 mg, - 0,1548 mmol) y (R_{7})_{p}A-Br o (R_{7})_{p}A-I (2-3 equiv. mol) apropiadamente-seleccionado (véanse, por ejemplo, las Preparaciones 1-78 o fuentes disponibles en el mercado). (Podría prepararse una "pre-mezcla" de catalizador a partir de PdCl_{2}(Ph_{3}P)_{2} y CuI para múltiples usos mezclándolos y moliéndolos juntos de acuerdo con las cantidades relativas indicadas). Se burbujeó nitrógeno a través de la solución durante unos minutos, y la mezcla de reacción se descendió a un baño de aceite a 70ºC. Después de que el estanano 69A se consumiera completamente, se preparó una malla de gel de sílice de la mezcla de reacción y se sometió a un protocolo de cromatografía ultrarrápida convencional produciendo el compuesto arilo-tricíclico de fórmula (In), anterior. Además, el producto de Stille estaba contaminado con amina 1H y Ph_{3}PO a varios grados. El producto impuro se desprotegió como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa I, proporcionando los Ejemplos 69-87 como la sal TFA.

TABLA 6

160

161

Ejemplo 88

162

El Ejemplo 88 puede prepararse añadiendo MeOH (2,0 ml) y NaOH (1 ml de 1,0 M/H_{2}O) al precursor protegido con Boc del Ejemplo 73 (68 mg, 0,1260 mmol) y agitando la mezcla de reacción heterogénea a 75ºC durante 17 h. Como la desprotección aún no era completa, se añadieron MeOH (2,0 ml) y NaOH en exceso (244 mg, 6,10 mmol) y se continuó el calentamiento durante 3 h adicionales. La mezcla de reacción se neutralizó con HCl 1,0 N, y el componente volátil se retiró al vacío. Se preparó una malla de gel de sílice del material en bruto y se sometió a cromatografía ultrarrápida (MeOH al 0-100%/EtOAc) produciendo el precursor protegido con Boc del Ejemplo 88 (\sim30 mg, 54%). La desprotección se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa I, produciendo el Ejemplo 88, (IEN) m/z (M+H)^{+} = 341,11.

Ejemplos 89-106

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163

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Para preparar compuestos que tienen fórmula (Im), anterior, en la que A-R_{7} junto tiene los valores enumerados en la Tabla 7, se añadieron secuencialmente el compuesto 69A (82,2 mg, \sim0,1611 mmol), el compañero de acoplamiento ((R_{7})_{p}A-Br o (R_{7})_{p}A-I, 2-3 equiv. mol) (véanse, por ejemplo, las Preparaciones 1-78 o fuentes disponibles en el mercado), PdCl_{2}(Ph_{3}P)_{2} (0,0158 mmol), KF (19,4 mg, 0,3339 mmol) y DMF (2,0 ml) en un vial. Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción heterogénea durante aproximadamente un minuto, y se descendió a un baño de aceite a 90ºC y se calentó durante al menos 6 h. Cuando el estanano 69A se consumió completamente, la DMF se retiró al vacío, y se preparó una malla de gel de sílice a partir del material en bruto resultante y se sometió a cromatografía ultrarrápida produciendo el compuesto deseado.

Las aminas protegidas con Boc se desprotegieron como se ha expuesto en el Ejemplo 1, etapa I, proporcionando la sal TFA. El precursor protegido con Boc del Ejemplo 100 se desprotegió, sin embargo, siguiendo el procedimiento expuesto anteriormente para los Ejemplos 60-68. El Ejemplo 101 se preparó invirtiendo el estanano y los grupos haluro en los compañeros de acoplamiento. Para los Ejemplos 102-106, se usó un fenol acilado (por ejemplo, P10 o un análogo del mismo) como compañero de acoplamiento y el producto resultante se desaciló usando un protocolo conocido (K_{2}CO_{3}/MeOH/agua) y se desprotegió de Boc como en el Ejemplo 59, etapa B, consiguiendo el compuesto deseado.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 7

164

165

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Ejemplo 107

166

Se añadió N-bromosuccinimida (5,7055 g, 32,0552 mmol) en lotes, en 5 min., a una solución enfriada (0ºC) en cloroformo (250 ml) del Ejemplo 5 (6,00 g, 27,4876 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 8 h a 0ºC y durante 16 h adicionales dejando que el baño se descongele a 10ºC. El baño de refrigeración se retiró y 1 h después la mezcla de reacción se lavó con agua (100 ml, 3X) y salmuera. Se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó al vacío. Se preparó una malla de gel de sílice del material en bruto y se sometió a cromatografía ultrarrápida usando a columna corta (EtOAc al 50-60%/hexanos) produciendo el Ejemplo 107 en forma de un sólido gris esponjoso (6,56 g, 80,3%). ^{1}H RMN: 7,54 (m a, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 2,96 (d, J = 4,8, 3H), 2,63 (s, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 297,10/299,10.

Ejemplos 108-125

167

Los compuestos que tienen fórmula (Io) en la que A-(R_{7})_{p} junto tiene los valores enumerados en la siguiente Tabla 8, se prepararon siguiendo las siguientes Etapas A y B.

Etapa A

168

La estanilación del Ejemplo 107 (4,064 g, 13,6752 mmol) se estableció de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto 69A. La mezcla de reacción era bastante heterogénea inicialmente pero se homogeneizó después del calentamiento. Después de 40 min. de calentamiento, la mezcla se enfrió a ta y se filtró a través de una capa de celite, y el filtrado se sometió a evaporación rotatoria. El residuo se trituró con éter (\sim100 ml), y el sólido de color ceniza se filtró y se lavó con abundante éter y se secó al vacío (se recuperaron 3,2929 g de 108A). El análisis CL/EM y ^{1}H RMN de la muestra indicó que contenía impurezas minoritarias incluyendo el Ejemplo 5; de acuerdo con CL/EM, la proporción de estanano 108A al Ejemplo 5 era mayor de 30. ^{1}H RMN; 7,32 (señales solapantes, 3H), 2,96 (d, J = 4,9, 3H), 2,69 (d, J = 0,9, 3H), 0,40 (s, 9H; se observaron 2 picos satélite con J = 57,3, 59,9). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 383,06.

Etapa B

Los compuestos de los Ejemplos 108-125 se prepararon a partir del estanano 108A siguiendo el procedimiento de acoplamiento descrito anteriormente para los Ejemplos 89-106, usando el compañero de acoplamiento deseado ((R_{7})_{p}
A-Br o (R_{7})_{p}A-I) (véanse, por ejemplo, las Preparaciones 1-34 o compuestos disponibles en el mercado). El producto resultante se purificó con cromatografía ultrarrápida, recristalización y/o HPLC PREP y se obtuvo como la base libre o sal TFA. Para los Ejemplos 109, 118, y 115, la cadena lateral amino (por ejemplo, unida a los anillo piridilo o fenilo) se desprotegió en condiciones convencionales (TFA/CH_{2}Cl_{2}). Para el Ejemplo 122, el compuesto se desaciló siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para los Ejemplos 102-106,

TABLA 8

169

170

171

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Ejemplos 127-129

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172

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Los Ejemplos 127-129 que tienen fórmula (Is) anterior, en la que R_{16} es OH (Ej. 127), NH_{2} (Ej. 128), y morfolinilo (Ej. 129), se prepararon cada uno a partir del Ejemplo 125 del siguiente modo:

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Ejemplo 127

Se añadió NaOH (200 \mul de 1,0 M/H_{2}O) a una suspensión en MeOH (2,0 ml) del Ejemplo 125 (33 mg, 0,090 mmol) y la mezcla se agitó a 70ºC durante 2,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH y se sometió a una HPLC PREP produciendo la sal TFA del Ejemplo 127 en forma de un sólido amarillo (25 mg). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 353,15.

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Ejemplo 128

Se añadió MeOH (5,0 ml) en una bomba de Parr que contenía Ejemplo 125 (40,7 mg, 0,1111 mmol), y se burbujeó amoniaco seco gaseoso a través de la misma durante 5 min. El aparato se tapó y se calentó a 70ºC durante 16,25 h. Se enfrió a ta y la suspensión se filtró y se lavó con MeOH. El sólido se disolvió en DMF y se sometió a una HPLC PREP produciendo la sal TFA del Ejemplo 128 en forma de un sólido blanquecino (17,5 mg). ^{1}H RMN: 7,72 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7,6, 1H), 7,63 (s a ap, 1H), 7,53 (s a, 1H), 7,44 (s a, 1H), 7,40 (t ap, J = 7,6, 1H), 7,26 (d, J = 7,6, 1H), 6,94 (s a, 1H), 3,45 (s, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,75 (d, J = 0,6, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 352,15.

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Ejemplo 129

Una mezcla de morfolina (2,0 ml) y Ejemplo 125 (43,1 mg, 0,1176 mmol) se calentó a 120ºC durante 46,5 h. El componente volátil se retiró al vacío y el material en bruto resultante se pasó a través de una columna SAX (prelavada con MeOH; columna eluida con MeOH) para retirar una impureza (por ejemplo, Ejemplo 127). El disolvente se retiró al vacío, y se preparó una malla de gel de sílice a partir del residuo y se sometió a cromatografía ultrarrápida (MeOH al 0-5%/EtOAc) produciendo Ejemplo 129 en forma de un semi-sólido amarillo claro (17,5 mg). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 422,19.

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Ejemplos 130-132

Los Ejemplos 130-132 que tienen fórmula (Is) anterior, se prepararon a partir del Ejemplo 125 y las aminas respectivas de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 129, con una ligera modificación donde la reacción se calentó a 110ºC hasta que el éster se consumió totalmente. Para los Ejemplos 130 y 132, el componente volátil se retiró al vacío y el residuo en bruto se purificó en una HPLC Prep. Para el Ejemplo 131, después de que la mezcla de reacción se dejara enfriar a temperatura ambiente, la suspensión se filtró y se lavó con abundante EtOAc y MeOH.

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TABLA 9

173

Ejemplo 133

174

Etapa A

175

La sal TFA de compuesto 133A se obtuvo siguiendo el mismo procedimiento descrito anteriormente para los Ejemplos 69-87.

Etapa B

El compuesto 133A se trató con MeOH (2,0 ml) y NaOH (0,20 ml de 1,0 M/H_{2}O, 0,20 mmol), y se calentó con un baño de aceite (\sim65ºC) durante 95 min. Se enfrió a ta, se diluyó con MeOH y se purificó en una HPLC PREP. La sal TFA del Ejemplo 130 se obtuvo en forma de un sólido blanquecino (\sim13 mg). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 368,21.

Ejemplo 134

176

Una solución en dioxano (3,0 ml) de estanano 69A (100 mg, 0,196 mmol) y compuesto P13 (\sim3 equiv. mol) se desgasificó con nitrógeno y se trató con Pd(Ph_{3}P)_{4} (7,0 mg, 0,0061 mmol) y LiCl (30 mg, 0,708 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100ºC durante 16 h, se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc, y se evaporó en gel de sílice. La malla de gel de sílice resultante se sometió a cromatografía ultrarrápida produciendo el precursor protegido con Boc en el Ejemplo 134. El compuesto se desprotegió como se ha descrito para los Ejemplos 60-68. ^{1}H RMN: 11,95 (s, 1H), 7,83 (s a, 3H), 7,72 (t a, J = 5,7, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,45 (d, J = 0,9, 1H), 7,38 (dd, J = 7,9, 0,6, 1H), 7,34 (dd, J = 7,9, 0,6, 1H), 7,20 (t ap, J = 8,1, 1H), 3,75 (c ap, J = 5,8, 2H), 3,17 (s a ap, 2H), 2,76 (s, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 381,0.

Ejemplos 135-136

Para preparar compuestos que tienen fórmula (Im) anterior en la que A-R_{7} es como en la Tabla 10, se añadieron tolueno/acetona/agua (1:1:0,5, 4,5 ml) y K_{2}CO_{3} a una mezcla de bromuro 59A (100 mg, 0,2346 mmol) y (A-R_{7})B(OH)_{2}
(\sim2,0 equiv. mol.). Después de burbujear nitrógeno a través de la mezcla difásica durante unos minutos, la mezcla se trató con complejo PdCl_{2}(dppf)-CH_{2}Cl_{2} (2 mg, 0,002 mmol) y se calentó a 70ºC hasta el consumo complejo del bromuro. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. Se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó al vacío. Se preparó una malla de gel de sílice a partir del material en bruto y se sometió a un protocolo de cromatografía ultrarrápida convencional produciendo aminas protegidas con Boc. Los compuestos se desprotegieron como se ha descrito para los Ejemplos 60-68 produciendo los Ejemplos 135 y 136 como la sal TFA.

TABLA 10

177

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Ejemplo 137

178

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Etapa A

179

Se añadieron etanol (10,0 ml) y cloroacetaldehído (2,6953 g de solución al 50% en peso en agua, 17,17 mmol) en un tubo de presión que contenía 2-amino-3,5-dibromopirazina (2,015 g, 7,97 mmol). La mezcla de reacción heterogénea se agitó a 70ºC. La mezcla de reacción adquirió un aspecto homogéneo después de que comenzara el calentamiento, y la precipitación empezó a aparecer 3 h después. Después de un total de 22 h de calentamiento, la mezcla de reacción se enfrió a ta. El precipitado se filtró, se lavó con EtOH (\sim10 ml), y se expuso a elevado vacío produciendo imidazopirazina 137A impura en forma de un sólido de color ceniza (1,699 g). ^{1}H RMN: 9,03 (s, 1H), 8,24 (d, J = 0,9, 1H), 7,91 (d, J = 1,2, 1H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 277,79.

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Etapa B

180

La imidazopirazina 137A impura se añadió a una solución en THF (10,0 ml) de N-(2-aminoetil)carbamato de terc-butilo (1,1232 g, 7,0104 mmol). En menos de un minuto, la mezcla de reacción homogénea formó un sólido. Se añadió TEA (2,0 ml, 14,349 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 3,75 h y a 64ºC durante 4,5 h. El lateral del matraz se lavó con THF (8,0 ml), y se calentó durante 2 h adicionales. Se enfrió a ta y el precipitado se filtró y se lavó con EtOAc. Se preparó una malla de gel de sílice a partir del filtrado y se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 40-50%/hexanos) produciendo bromuro 137B en forma de un sólido amarillo pálido (1,495 g, un rendimiento combinado de dos etapas del 52,7%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta = 7,26 ppm; 300 MHz): 7,58 (s, 1H), 7,50 (d, J = 1,1, 1H), 7,45 (d, J = 1,5, 1H), 6,69 (s a, 1H), 5,14 (s a, 1H), 3,73 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 1,43 (s, 9H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 355,93/357,93.

Etapa C

181

El acoplamiento del bromuro 137B con (trimetilsilil)acetileno se realizó de acuerdo con el Ejemplo 1, Etapa F produciendo alquino 137C en forma de un sólido blanquecino en un rendimiento del 80,4%. ^{1}H RMN: 8,11 (s, 1H), 7,81 (d, J = 1,3, 1H), 760 (t a, J = 5,2, 1H), 7,53 (d, J = 1,2, 1H), 6,94 (t a, J = 5,2, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 0,24 (s, 9H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 374,16.

Etapa D

182

La cloración del compuesto 137C se realizó de acuerdo con el Ejemplo 1, Etapa G produciendo cloruro 137D en forma de un sólido denso blanquecino en un rendimiento del 87,8%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta = 7,26 ppm; 500 MHz): 7,67 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,27 (s a ap, 1H), 4,99 (s a ap, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 0,30 (s, 9H). (IEN) m/z (M+H)+ = 408,09.

Etapa E

183

El Ejemplo 137D se desililó como se ha descrito en el Ejemplo 9 formando cloroalquino 137E en forma de un sólido blanquecino. ^{1}H RMN: 8,00 (d, J = 1,2, 1H), 7,82 (t a, J = 5,7, 1H), 7,67 (d, J = 1,2, 1H), 6,93 (t a, J = 5,5, 1H), 4,51 (s, 1H), 3,47 (c ap, J = 6,1, 2H), 3,19 (c ap, J = 6,1, 2H), 1,36 (s, 9H).

Etapa F: Ejemplo 137

El cloroalquino 137E se acopló con un yodobenceno y se cicló como se ha descrito anteriormente para los Ejemplos 17-27. La desprotección seguida de la formación de la sal HCl asimismo procedió como se ha descrito en el Ejemplo 9, Etapa D, produciendo el Ejemplo 137 como sal HCl. ^{1}H RMN de sal: 8,28 (d, J = 0,9, 1H), 7,78-7,70 (m, 8H), 7,48 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 3,75 (c ap, J = 5,9, 2H), 3,14 (t ap, J = 6,1, 2H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 310,31.

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Ejemplo 138

184

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Se añadió BBr_{3} (1,5 ml, 1,0 M/CH_{2}Cl_{2}) a una solución enfriada (0ºC) en CH_{2}Cl_{2} (2,0 ml) del precursor protegido con Boc del Ejemplo 51 (éter metílico) (70 mg, 0,154 mmol) y se agitó durante 50 min. El baño se retiró, y la mezcla de reacción heterogénea se agitó durante 14 h adicionales y se inactivó con MeOH. El componente volátil se retiró al vacío, y el residuo se disolvió en una mezcla de MeOH/H_{2}O y se purificó en una HPLC PREP produciendo la sal TFA del Ejemplo 138 en forma de un sólido amarillo claro (13,7 mg). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 341,12.

Ejemplo 139

185

El Ejemplo 139 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente para los Ejemplos 28-55, partiendo de P18. En este caso, la O-desmetilación sucedió durante la etapa de ciclación. (IEN) m/z (M+H)^{+} = 341,12.

Ejemplo 140

186

Se añadió una mezcla de MeOH (3,0 ml) y HBr al 48% (1,0 ml) al precursor protegido con Boc del Ejemplo 69 (115 mg, 0,2530 mmol). La mezcla heterogénea resultante se agitó a ta durante 40 min. Se añadió agua (1,0 ml) y 20 min. después se descendió a un baño de aceite a 70ºC y se calentó durante 2,5 h. El análisis CL/EM indicó que el éter metílico no estaba afectado y solamente se retiró el grupo Boc. La mezcla de reacción heterogénea se enfrió a ta y la suspensión (una sal HBr del Ejemplo 69) se filtró y se lavó con MeOH y se secó al vacío(sólido blanquecino, 116,8 mg).

Se añadió cloruro de trimetilsililo (150 \mul, 1,1819 mmol) a una suspensión en CH_{3}CN (4,0 ml) de la sal HBr del Ejemplo 69 y NaI (165,7 mg, 1,1435 mmol). La mezcla heterogénea se agitó a ta durante 22 h. Se añadieron NaI (142,1 mg, 0,9807 mmol) y cloruro de trimetilsililo (150 \mul, 1,1819 mmol) adicionales y la mezcla se agitó a ta durante 26 h y a 70ºC durante 24 h. La reacción se interrumpió con MeOH (4,0 ml) y se calentó a 70ºC durante 10 min. Se enfrió a ta y el componente volátil se retiró al vacío. El material en bruto se disolvió en DMF y se purificó en una HPLC PREP produciendo la sal TFA del Ejemplo 140 en forma de un sólido amarillo (39 mg). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 341,12.

Ejemplos 141-142

187

Para preparar el Ejemplo 141 en el que R_{7} = hidrógeno, se mezclaron CuI (51,2 mg, 0,2689 mmol), imidazol (1,067 g, 15,69 mmol) y Ejemplo 107 (51,9 mg, 0,1746 mmol) en un vial y se calentó a 120ºC durante 63 h. El análisis CL/EM de la mezcla en bruto indicó que contenía Ejemplo 141 y el producto desbromado, es decir, los Ejemplos, en una proporción 3:2. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se disolvió en MeOH y se purificó en una HPLC PREP. La sal TFA del Ejemplo 141 se obtuvo en forma de una espuma densa amarilla que contenía una cantidad minoritaria de una impureza no identificada (26,9 mg). ^{1}H RMN: 9,17 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,76 (señales solapantes, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,42 (d, J = 0,9, 1H), 2,99 (d, J = 2,4, 3H), 2,70 (d, J = 0,9, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 285,16.

El Ejemplo 142 en el que R_{7} = metilo se preparó como una base libre siguiendo el mismo procedimiento que para el Ejemplo 141, partiendo con 2-metilimidazol en lugar de imidazol. (IEN) m/z (M+H)^{+} = 299,12.

Ejemplo 143

188

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Etapa A

189

Se acopló la aminopiridina P15 con el Ejemplo 9A de acuerdo con el procedimiento descrito para los Ejemplos 28-55 produciendo 143A.

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Etapa B

190

El compuesto 143A se cicló de acuerdo con el procedimiento descrito para los Ejemplos 28-58 produciendo una mezcla de 143B(1) y 143B(2) con una proporción de HPLC \sim1:5 (20 mg).

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Etapa C

Se añadió hidrazina (2,0 ml) a la mezcla de la Etapa B y la mezcla de reacción se agitó a 100ºC durante 2 h. Después de dejarse enfriar a ta, la hidrazina se retiró al vacío produciendo el compuesto 143B1 en bruto. El grupo Boc de 143B1 se retiró siguiendo el Ejemplo 1, Etapa I, produciendo el Ejemplo 143 como la sal TFA. (IEN) m/z (M+H)^{+} = 354,26.

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Ejemplos 144-146

191

\newpage

Etapa A

192

El compuesto 144A se preparó acoplando 3-bromo-4-metoxifenilacetonitrilo con compuesto 69A de acuerdo con el procedimiento descrito para los Ejemplos 89-106.

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Etapa B: Ejemplos 144-146

Se añadió BBr_{3} (380 \mul de 1,0 M/CH_{2}Cl_{2}) a una solución enfriada (-30ºC)en CH_{2}Cl_{2} (2,0 ml) de compuesto 144A (61,7 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 5 h dejando que el baño se descongelara a 0ºC. Se inactivó con MeOH, el disolvente se retiró al vacío, y el residuo se purificó en una HPLC PREP. Se aislaron tres compuestos que tienen la fórmula (Ip) anterior, en la que R_{16} tiene los valores enumerados en la Tabla 11, como las sales TFA: Ejemplo 144 (18,7 mg), Ejemplo 145 (6,2 mg), y Ejemplo 146 (4,2 mg).

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TABLA 11

193

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Ejemplo 147

194

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Etapa A

195

El compuesto 147A se preparó siguiendo el procedimiento de los Ejemplos 89-106 usando 3-yodoacetofenona como el componente de acoplamiento de haluro.

\newpage

Etapa B

El compuesto 147A (51,1 mg, 0,11 mmol) se disolvió en EtOH (8,0 ml) y se trató con NaBH_{4} (7,0 mg, 0,185 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. Después de que el disolvente se retirara al vacío, el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con NH_{4}Cl sat. y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó al vacío produciendo el precursor protegido con Boc del Ejemplo 147 en forma de un sólido amarillo (46 mg). El compuesto se desprotegió siguiendo el procedimiento del Ejemplo 59 produciendo la sal TFA del Ejemplo 147. ^{1}H RMN: 7,86 (s a, 3H), 7,69-7,64 (m, 3H), 7,43-7,39 (m, 3H), 7,33 (d a, J = 7,3, 1H), 4,79 (c, J = 6,3, 1H), 3,75 (c ap, J = 5,5, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 1,38 (d, J = 6,5, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 368,1.

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Ejemplo 148

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196

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Se aplicaron los mismos procedimientos de acoplamiento y reducción que se han descrito para el Ejemplo 147 al Ejemplo 108A produciendo el Ejemplo 148 como la base libre. (IEN) m/z (M+H)^{+} = 339,0.

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Ejemplo 149

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197

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Se añadieron THF/H_{2}O (3,0 ml de mezcla 3:1) y LiOH (31,5 mg) al Ejemplo 110 (44 mg, 0,1451 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 7,5 h, se añadió LiOH adicional (54 mg), después de 14,25 h se añadió agua (0,5 ml), y 8,45 h después se añadió THF (2,0 ml). La mezcla de reacción se calentó durante 53 h adicionales y se dejó enfriar a ta. Se diluyó con MeOH, se acidificó ligeramente con TFA, y se cargó en una columna SCX prelavada con MeOH. La columna se lavó con MeOH y el compuesto eluyó con NH_{3} 2,0 M/MeOH. El componente volátil se retiró al vacío y el residuo se disolvió en MeOH y se purificó en una HPLC PREP produciendo la sal TFA del Ejemplo 149 en forma de una espuma blanquecina. La recristalización en MeOH produjo un sólido blanquecino (\sim5,5 mg). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 354,13.

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Ejemplo 150

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198

Se acopló 2,6-dibrompiridina con estanano 108A de acuerdo con el procedimiento descrito para los Ejemplos 69-87 produciendo el Ejemplo 150 junto con impurezas minoritarias.

\newpage

Ejemplos 151-154

199

Se calentó una mezcla de Ejemplo 150 (25,3 mg, \sim0,0676 mmol) y una amina R_{7}H apropiada (es decir, N,N-dimetiletilendiamina [504,6 mg, 5,718 mmol] para el Ejemplo 151) a 110ºC durante 6,5 h y a 120ºC durante 37 h. Se dejó enfriar a ta, se diluyó con MeOH y se purificó en una HPLC PREP produciendo la sal TFA de la piridina de fórmula (Iq), anterior, en la que R_{7} es como en la Tabla 12, dependiendo de la amina seleccionada. La sal se convirtió en la base libre de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 5 produciendo la piridina deseada en forma de una espuma amarilla (por ejemplo, 10,5 mg para el Ejemplo 151).

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TABLA 12

200

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Ejemplo 155

201

Se añadió NaBH_{4} (14,2 mg, 0,375 mmol) a una suspensión enfriada (0ºC) en MeOH (3,0 ml) del Ejemplo 123 (42 mg, 0,100 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2,15 h a 0ºC y durante 2 h a ta. Se añadió NaBH_{4} (14,3 mg, 0,3780 mmol) y la agitación se continuó durante 22,5 h. La reacción se interrumpió con acetona (1,0 ml) y el disolvente se retiró al vacío. Se preparó una malla de gel de sílice del material en bruto y se sometió a cromatografía ultrarrápida (MeOH al 0-10%/EtOAc) produciendo el Ejemplo 155. El alcohol se purificó adicionalmente en una HPLC PREP produciendo la sal TFA del Ejemplo 155 en forma de un sólido blanquecino (35 mg). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 424,31.

\newpage

Ejemplos 156-157

202

Los compuestos que tienen fórmula (Ir), en la que R_{7} tiene los valores enumerados en la Tabla 13, se prepararon siguiendo el mismo procedimiento que para el Ejemplo 155, partiendo con la cetona apropiada preparada como se ha descrito anteriormente para los Ejemplos 108-125 (por ejemplo, se usó Ej. 124 para preparar el Ejemplo 157).

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TABLA 13

203

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Ejemplo 158

204

Se añadieron secuencialmente estanano 108A (80,8 mg, 0,2120 mmol), dibromuro P26 (132,8 mg, \sim0,4869 mmol), PdCl_{2}(Ph_{3}P)_{2} (13,0, 0,0185 mmol), KF (27,5 mg, 0,4733 mmol) y DMF (2,6 ml) en un vial. Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla heterogénea durante aproximadamente a minuto; se calentó a 90ºC durante 4,5 h y se dejó enfriar a ta. El disolvente se retiró al vacío y se preparó una malla de gel de sílice y se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 50-60%/hexanos) produciendo Ejemplo 158 impuro (33 mg).

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Ejemplos 159-173

205

Para preparar los compuestos que tienen fórmula (It), en la que R_{17} tiene los valores enumerados en la Tabla 14, se añadieron DMF (2,0 ml), un heterociclo o amina apropiado (es decir, morfolina para el Ejemplo 159 [150 \mul, 1,720 mmol]), y K_{2}CO_{3} (13,1 mg, 0,0948 mmol) en un vial que contenía Ejemplo 158 impuro (33 mg, <). La mezcla de reacción se agitó a 90ºC durante 2,75 h, se enfrió a ta y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió en MeOH y se sometió a una HPLC PREP produciendo la sal TFA del compuesto deseado. La sal TFA se convirtió en la base libre por la siguiente vía:

El material obtenido de la HPLC PREP se disolvió en MeOH y se cargó en una columna SCX prelavada con MeOH.

La columna se lavó con metanol y después se eluyó el compuesto de la columna con NH_{3} 2,0 M/MeOH. El disolvente se retiró al vacío produciendo la forma de base del compuesto deseado.

Para los Ejemplos 172 y 173, los materiales de partida respectivos que estaban disponibles como sales HCl se convirtió en la base libre, empleando la metodología de SCX anterior, antes de que se sometieran a la etapa de
alquilación.

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TABLA 14

206

207

Ejemplo 174

208

La sal HCl del Ejemplo 174 se preparó como se ha descrito para el Ejemplo 137, usando 5-yodo-m-xileno en lugar de yodobenceno. ^{1}H RMN: 8,24 (d, J = 0,9, 1H), 7,82 (s a, 3H), 7,77 (t a, J = 5,7, 1H), 7,70 (d, J = 1,2, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,36 (s, 2H), 7,02 (s, 1H), 3,76 (c ap, J = 5,9, 2H), 3,15 (t ap, J = 6,1, 2H), 2,34 (s, 6H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 338,21.

Ejemplos 175-176

Se añadió Me_{3}Al (350 \mul de 2,0 M/hexanos) en una semi-solución en THF (2,0 ml) de la piperazina respectiva (0,7151 mmol) y la solución resultante se agitó durante 15 min. El Ejemplo 125 (42,3 mg, 0,1154 mmol) se añadió en un lote y la mezcla heterogénea se calentó a 70ºC durante 14,25 h. Se dejó enfriar a temperatura ambiente y se inactivó con MeOH. Después de que el componente volátil se retirara al vacío, el residuo se trató con DMF húmeda, el precipitado se filtró, y el filtrado se sometió a una HPLC Prep. El material resultante se convirtió en la base libre de acuerdo con el procedimiento descrito para los Ejemplos 155-164.

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209

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TABLA 15

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210

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Ejemplo 177

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211

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Se añadieron secuencialmente LiCl (30,8, 0,7266 mmol) y Pd(Ph_{3}P)_{4} (9,1 mg, 0,0079 mmol) en una mezcla de estanano 108A, (80,6 mg, 0,2115 mmol) y triflato P35 (149,6 mg, 0,4397 mmol) en dioxano (3,0 ml). La mezcla de reacción se lavó abundantemente con N_{2} y se calentó a 90ºC durante 4,5 h. Después de dejarse enfriar a temperatura ambiente, el componente volátil se retiró al vacío. Se preparó una malla de gel de sílice y se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 60-75%/hexanos) produciendo Ejemplo 177 (86,5 mg) en forma de un sólido blanquecino, que contenía Ejemplo 5 e impurezas de Ph_{3}PO. La muestra se recristalizó en EtOAc produciendo Ejemplo 177 puro en forma de un sólido amarillo apagado (32,1 mg). ^{1}H RMN: 7,83 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,53 (t ap, J = 7,8, 1H), 7,51 (s a, 1H), 7,40 (d ap, J = 7,7, 1H), 7,37 (d, J = 1,0, 1H). 5,84 (s, 1H), 2,99 (d, J = 4,7, 3H), 2,74 (d, J = 0,6, 3H), 1,76 (s, 3H), 1,69 (s, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 409,12.

\newpage

Ejemplos 178-182

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212

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Los Ejemplos 178-182 que tienen la fórmula anterior, en la que R es OH (Ej. 178), NH_{2} (Ej. 179), N-metilpipirizini-
lo (Ej. 180), morfolinilo (Ej. 181), OMe (Ej. 182) se prepararon cada uno a partir del Ejemplo 177 del siguiente modo:

Ejemplo 178

Las aguas madre recuperadas de la recristalización del Ejemplo 177 se sometieron a evaporación rotatoria, y el material en bruto resultante se trató con MeOH (4,0 ml) y NaOH (260 \mul de 1,0 M/H_{2}O; 0,260 mmol) y se calentó a 70ºC durante 5 h. Después de dejarse enfriar a temperatura ambiente, el componente volátil se retiró al vacío y el material en bruto se purificó con HPLC Prep, seguido de recristalización (MeOH) produciendo la forma de base libre del Ejemplo 178 en forma de un sólido blanquecino (6 mg). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 369,19.

Ejemplo 179

Se burbujeó NH_{3} anhidro a través de una mezcla de MeOH (8,0 ml) y Ejemplo 177 (51,6 mg, 0,1264 mmol) en una bomba de Parr durante 7 min. El aparato se tapó y se calentó a 70ºC durante 27 h. Se dejó enfriar a temperatura ambiente, y la suspensión se filtró y se lavó con MeOH produciendo Ejemplo 179 en forma de un sólido blanquecino (27,6 mg). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 368,22.

Ejemplo 180

Se calentó una mezcla de N-metilpiperazina (1,0 ml) y Ejemplo 177 (40,2 mg, 0,0985 mmol) a 70ºC durante 4,25 h. El componente volátil se retiró al vacío, y el material en bruto se sometió a una HPLC Prep produciendo la sal TFA del Ejemplo 180. La sal se convirtió en la base libre de acuerdo con el procedimiento descrito para los Ejemplos 159-173 produciendo el Ejemplo 180 en forma de una espuma blanquecina (24,7 mg). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 451,23.

Ejemplo 181

Se calentó una mezcla de morfolina (1,0 ml) y Ejemplo 177 (43,7 mg, 0,1071 mmol) a 70ºC durante 2 h. El componente volátil se retiró al vacío y el material en bruto resultante se sometió a una HPLC Prep produciendo el Ejemplo 181 en forma de un sólido amarillo claro (15,8 mg). Es interesante observar que el material obtenido de la purificación por HPLC Prep estaba en forma de base libre como se confirmó por F-19 RMN. (IEN) m/z (M+H)^{+} = 438,10.

Ejemplo 182

Se añadió MeOH (5,0 ml) en una mezcla de K_{2}CO_{3} (9,3 mg, 0,0673 mmol) y Ejemplo 177 (47 mg, 0,1152 mmol), y la mezcla de reacción heterogénea se agitó vigorosamente durante 2 h. Se preparó una malla de gel de sílice directamente a partir de la mezcla de reacción y se sometió a cromatografía ultrarrápida (MeOH al 0-5%/EtOAc) produciendo el Ejemplo 182 en forma de un sólido blanquecino (13,0 mg). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 383,17.

Ejemplos 183-190

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213

Los Ejemplos 183-190 que tienen la fórmula anterior, en la que R se muestra en la Tabla 16, se prepararon a partir de la forma de base libre del Ejemplo 113 del siguiente modo:

Ejemplo 183

Se añadieron Et_{3}N (40 \mul, 0,287 mmol) y Me_{2}NSO_{2}Cl (30 \mul, 0,2793 mmol) en una suspensión en THF (2,0 ml) del Ejemplo 113 (43,7 mg, 0,1296 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h, se añadió Me_{2}NSO_{2}Cl adicional (50 \mul, 0,466 mmol) y se agitó durante 24 h. Se añadió MeOH (2,5 ml) y la mezcla se calentó a reflujo brevemente y se enfrió a temperatura ambiente. El componente volátil se retiró al vacío, y el residuo se sometió a una purificación por HPLC Prep produciendo la sal TFA del Ejemplo 183 en forma de un sólido blanco (42,7 mg).

Ejemplo 184

Se añadió MeOH (2,0 ml) en una mezcla de Ejemplo 113 (30,5 mg, 0,090 mmol) y cianato potásico (118,7 mg, 1,4633 mmol). Se añadieron dos gotas de pipeta de ácido acético y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 1,75 h. Después se diluyó con DMF, se filtró y se sometió a una HPLC Prep produciendo la sal TFA del Ejemplo 184 en forma de un sólido blanquecino (20,5 mg).

Ejemplo 185

Se añadieron secuencialmente K_{2}CO_{3} (10,1 mg, 0,073 mmol), DMF (2,0 ml) y bromoacetamida (15,4, 0,1116 mmol) en un matraz que contenía Ejemplo 113 (31,0 mg, 0,0919 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 3,75 h. Se añadió un segundo lote de bromoacetamida (10,4 mg, 0,0754 mmol) y 5 horas después se añadió un tercer lote de bromoacetamida (8,6 mg), y la mezcla de reacción se calentó durante 12 h adicionales. Se diluyó con MeOH, se filtró y se sometió a HPLC Prep produciendo la sal TFA del Ejemplo 185 en forma de un sólido blanquecino (37,9 mg).

Ejemplo 186

Se añadieron Et_{3}N (30 \mul, 0,215 mmol) y cloruro de 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilo (20,9 mg, 0,1157 mmol) en una suspensión en THF del Ejemplo 113 (31,5 mg, 0,0934 mmol), y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 5,75 h. Se añadió cloruro de sulfonilo adicional (4,4 mg, 0,0244 mmol) y la agitación se continuó durante 65 min. El componente volátil se retiró al vacío, y el residuo se sometió a una HPLC Prep produciendo la sal TFA del Ejemplo 186 en forma de un sólido blanquecino (35,5 mg).

Ejemplo 187

Se calentó una mezcla de Ejemplo 113 (30,4 mg, 0,0901 mmol) y H_{2}NSO_{2}NH_{2} (38,5 mg, 0,4006 mmol) en dioxano (2,0 ml) a 90ºC durante aproximadamente 19 h. El componente volátil se retiró al vacío y el residuo se sometió a HPLC Prep produciendo Ejemplo 187 en forma de un sólido blanquecino (23,4 mg).

Ejemplo 188

Se añadió Et_{3}N (30 \mul, 0,215 mmol) a una semi-suspensión en THF (2,0 ml) del Ejemplo 113 (30,7 mg, 0,091 mmol), y la mezcla se enfrió (hielo-agua) y se trató con MeSO_{2}CH_{2}SO_{2}Cl (24,5 mg, 0,127 mmol). El baño frío se retiró 1 h después y la agitación se continuó durante 4,75 h. Se añadió cloruro de sulfonilo adicional (54,9 mg, 0,285 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 25,5 h. Se añadió MeOH y la mezcla de reacción se dejó en reposo durante una noche. Todo el componente volátil se retiró al vacío y el material en bruto se sometió a HPLC Prep produciendo la sal TFA del Ejemplo 188. La sal se convirtió en la base libre de acuerdo con el procedimiento descrito para los Ejemplos 159-173 para recuperar un sólido blanquecino (4,6 mg).

Ejemplo 189

Se añadió isocianato de metilo (15 \mul, 0,240 mmol) en una suspensión en MeOH (2,0 ml) del Ejemplo 113 (29,1 mg, 0,0863 mmol). Hubo una breve disolución seguida de la formación de suspensión pesada. Después de agitar durante 40 min., la suspensión se filtró y se lavó con MeOH produciendo Ejemplo 189 en forma de un sólido blanquecino (24,1 mg).

Ejemplo 190

Se añadió isocianato de isopropilo (40 \mul, 0,407 mmol) en una suspensión en MeOH (3,0 ml) del Ejemplo 113 (39,0 mg, 0,1156 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 30 min. El precipitado se filtró y se lavó con MeOH. El sólido se sometió a purificación por HPLC Prep produciendo la sal TFA del Ejemplo 190 en forma de un sólido blanquecino (32,7 mg).

214

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TABLA 16

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215

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Ejemplos 191-196

216

Los Ejemplos 191-196 que tienen la fórmula anterior, en la que R se describe en la Tabla 17, se prepararon a partir de la forma de base libre del Ejemplo 118 del siguiente modo:

Ejemplo 191-192

Los Ejemplos 191 y 192 se prepararon a partir del Ejemplo 118 de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de 184 y 187, respectivamente.

Ejemplo 193

Se añadieron anhídrido acético (11,4 mg, 0,112 mmol) y trietilamina (14,4 mg, 0,142 mmol) en una mezcla de Ejemplo 118 (25 mg, 0,077 mmol) y THF (25 ml). La mezcla se agitó a 25ºC durante 16 h. El componente volátil se retiró al vacío y el residuo se purificó por HPLC prep produciendo la sal TFA del Ejemplo 193 en forma de un sólido amarillo (24,4 mg).

Ejemplo 194

Se añadieron cloruro de metanosulfonilo (2 ml de 0,0458 M/THF; 0,0916 mmol) y trietilamina (6 mg, 0,06 mmol) al Ejemplo 118 (19,7 mg, 0,0609 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 53,5 h. Todo el componente volátil se retiró al vacío, y el residuo se purificó por HPLC prep produciendo la sal TFA del Ejemplo 194 en forma de un sólido amarillo (10,1 mg).

Ejemplo 195-196

Se calentó a reflujo una mezcla de Ejemplo 118 (25 mg, 0,077 mmol) y éster etílico del ácido oxalámico (90,5 mg, 0,773 mmol) en metanol (10 ml) durante 17h. Todo el componente volátil se retiró al vacío, y el residuo se purificó por HPLC prep produciendo la sal TFA del Ejemplo 195 (16,4 mg, sólido amarillo) y la sal TFA del Ejemplo 196 (5,9 mg, sólido amarillo).

217

TABLA 17

218

219

Ejemplo 197

220

El Ejemplo 197 se preparó a partir de 3-yodoanilina y estanano 108A de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 177. ^{1}H RMN: 7,54 (s, 1H), 7,43 (c, J = 4,6, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,09 (t, J = 7,8, 1H), 6,93 (d ap, J = 7,6, 1H), 6,90 (t ap, J = 2,0, 1H), 6,55 (dd, J = 8,0, 1,6, 1H), 5,26 (s a, 2H), 2,99 (d, J = 4,9, 3H), 2,72 (s a, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 310,11.

Ejemplo 198-201

221

Los Ejemplos 198-201 que tienen la fórmula anterior, en la que R se muestra en la Tabla 18, se prepararon a partir de la forma de base libre del Ejemplo 197 del siguiente modo:

Ejemplo 198

Se añadieron cloruro de acetoxiacetilo (2 ml de 0,07 M/THF, 0,14 mmol) y trietilamina (26,2 mg, 0,259 mmol) al Ejemplo 197 (40,0 mg, 0,129 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 14 h, se filtró y se lavó con THF (1 ml). El filtrado se concentró al vacío, y una malla de gel de sílice del residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc) produciendo un sólido amarillo claro (22,4 mg).

Se añadió carbonato potásico (18,6 mg, 0,135 mmol) a una mezcla del sólido anterior (21,4 mg, 0,0523 mmol) y metanol/DMF (2,0/1,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 15,5 h. El componente volátil se retiró al vacío y el residuo se purificó por HPLC prep produciendo la sal TFA del Ejemplo 198 en forma de un sólido blanquecino (16,4 mg).

Ejemplo 199

Se añadió el Ejemplo 197 (30,6 mg, 0,0989 mmol) a isocianato de etilo (2 ml de 0,07 M/CH_{2}Cl_{2}, 0,14 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 7,5 h. Se añadió isocianato de etilo adicional (200 \mul 0,07 M/CH_{2}Cl_{2}, 0,014 mmol) y la reacción se agitó durante 88,5 h. Todo el componente volátil se retiró al vacío y el residuo se purificó por HPLC prep produciendo la sal TFA del Ejemplo 199 en forma de un sólido castaño (30,1 mg).

Ejemplo 200 y 201

Se añadieron cloruro de etanosulfonilo (2 ml de 0,07 M/CH_{2}Cl_{2}, 0,14 mmol) y trietilamina (14,7 mg, 0,145 mmol) al Ejemplo 197 (31,5 mg, 0,102 mmol), y la mezcla se agitó a 25ºC durante 5 h. El componente volátil se retiró al vacío y el residuo se purificó por HPLC prep produciendo la sal TFA del Ejemplo 200 (10,9 mg, sólido amarillo) y la sal TFA del Ejemplo 201 (11,5 mg, sólido amarillo).

222

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TABLA 18

223

Ejemplos 202-241

224

Los Ejemplos 202-241, que tiene la fórmula mostrada anteriormente, se prepararon a partir de estanano 108A siguiendo el procedimiento de acoplamiento descrito anteriormente para el Ejemplo 177, usando los compañeros de acoplamiento deseados (véanse, por ejemplo, las Preparaciones 1-75 o fuentes disponibles en el mercado). Los productos resultantes se purificaron con cromatografía ultrarrápida, HPLC Prep y/o recristalización y se obtuvieron como bases libres o sales TFA.

TABLA 19

225

226

227

228

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Ejemplos 242-250

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229

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Los Ejemplos 242-250, que tienen la fórmula mostrada anteriormente, se prepararon a partir de los ésteres correspondientes (Ejemplo 213 ó 214) de acuerdo con los procedimientos descritos para la síntesis de los Ejemplos 127, 128 ó 131. Varios casos que llevan un Boc se desprotegieron en condiciones convencionales (TFA/CH_{2}Cl_{2}).

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TABLA 20

230

231

Ejemplo 251

232

Se añadió DIBAL-H (0,27 ml de 1 M en CH_{2}Cl_{2}, 0,27 mmol) a una suspensión enfriada (0ºC) en THF (2,0 ml) del Ejemplo 215 (32,1 mg, 0,0842 mmol), el baño de refrigeración se retiró, y la mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 22 h. Se añadió DIBAL-H adicional (50 \mul de 1 M/CH_{2}Cl_{2}, 0,050 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante otras 3 h. Después se inactivó con metanol (2 ml) y todo el componente volátil se retiró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep produciendo la sal TFA del Ejemplo 251 en forma de un sólido amarillo (17,4 mg). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 354,12.

Ejemplo 252

233

Se calentó a reflujo una suspensión en propilformiato (3,0 ml) del Ejemplo 224 (46,4 mg, 0,122 mmol) durante 25 h. El componente volátil se retiró al vacío y el residuo se trituró en MeOH produciendo Ejemplo 252 en forma de un sólido castaño (30 mg). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 409,18.

Ejemplo 253

234

Se añadió trimetilaluminio (0,30 ml de 2 M/tolueno, 0,60 mmol) a una mezcla de Ejemplo 215 (32,7 mg, 0,0857 mmol) y cloruro de amonio (45,0 mg, 0,841 mmol) en 1,4-dioxano (2,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. y a 60ºC durante 23 h. Se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con metanol (2 ml) y se agitó durante 30 min. El componente volátil se retiró al vacío, y el residuo se purificó por HPLC prep produciendo la sal TFA del Ejemplo 253 en forma de un sólido castaño (12,7 mg). ^{1}H RMN: 7,59 (s, 1H), 7,45 (s a, 1H), 7,42 (s a, 1H), 7,18 (t ap, J = 8,0, 1H),7,13 (s a, 1H), 6,97 (d, J = 8,5, 1H), 6,90 (t ap, J = 1,9, 1H), 6,58 (dd, J = 8,1, 1,7, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,03 (s a, 3H), 3,73 (s, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 367,05.

Ejemplo 254

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235

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Se añadió carbonato potásico (91,8 mg, 0,664 mmol) en una solución en 1,4-dioxano (3,0 ml) de bromuro P75, y la mezcla se agitó vigorosamente durante 25 min. Se añadieron secuencialmente estanano 108A (81,1 mg, 0,213 mmol), LiCl (36,9 mg, 0,870 mmol) y Pd(Ph_{3}P)_{4} (12,1 mg, 0-0105 mmol) a la mezcla anterior. La mezcla heterogénea se lavó abundantemente con N_{2} y se calentó a 90ºC durante 19 h. Se dejó enfriar a temperatura ambiente, el componente volátil se retiró al vacío, y el residuo se sometió a HPLC Prep produciendo una mezcla de bromuro P75 y la sal TFA del Ejemplo 254. La mezcla se disolvió en MeOH y se cargó en una columna SCX (pre-equilibrada con MeOH), y se lavó con MeOH; la columna después se eluyó con NH_{3} 2 N/MeOH produciendo Ejemplo 254 en forma de un sólido castaño (3-1 mg). ^{1}H RMN: 7,73 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,9, 1H), 7,62 (s a, 1H), 7,47 (c, J = 4,7, 1H), 7,39 (t ap, J = 7,8, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,23 (d, J = 7,6, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,99 (d, J = 4,6, 3H), 2,73 (s, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+}
= 430,12.

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Ejemplo 255

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236

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Se añadió una mezcla de NaN_{3} (118,2 mg, 1,818 mmol) y NH_{4}Cl (1,731 mmol) a una solución en DMF (3,0 ml) del Ejemplo 203 (56 mg, 0,161 mmol) y la mezcla heterogénea se calentó a 110ºC durante 68 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se trató con 0,5 ml de agua y se agitó durante 3,5 h. El componente volátil se retiró al vacío y el material en bruto se purificó con una combinación de cromatografía ultrarrápida (MeOH al 0-10%/EtOAc) y HPLC Prep produciendo la sal TFA del Ejemplo 255 en forma de un sólido blanquecino (20,8 mg, 33%). ^{1}H RMN: 7,72 (s, 1H), 7,61-7,60 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,21 (d ap, J = 7,6, 1H), 3,28 (t, J = 7,8, 2H), 3,12 (t, J = 7,7, 2H), 3,02 (s a, 3H), 2,74 (d, J = 0,6, 3H). (IEN) m/z(M+H)^{+} = 391,10.

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Ejemplo 256-275

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237

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Los compuestos que tienen la fórmula mostrada anteriormente, en la que R tiene los valores enumerados en la Tabla 21, se prepararon siguiendo las siguientes Etapas A-C.

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Etapa A

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238

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El Ejemplo 59, que se obtiene como una sal bis TFA a partir de una etapa de desprotección de Boc, se convirtió en la base libre de acuerdo con el procedimiento descrito en la síntesis de los Ejemplos 159-173.

Se añadió gota a gota Ac_{2}O (220 \mul, 2,332 mmol), en 1 min., a una solución turbia en CH_{2}Cl_{2} (20,0 ml) de la forma de base libre del Ejemplo 59 (630 mg, 1,93 mmol) y Et_{3}N (300 \mul, 2,152 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 4 h y el componente volátil se retiró al vacío. Se preparó una malla de gel de sílice y se sometió a cromatografía ultrarrápida (MeOH al 5-10%/EtOAc) produciendo bromuro 256A en forma de un sólido blanquecino (690 mg, >95%). ^{1}H RMN: 7,99 (t a, J = 5,4, 1H), 7,52 (t a, J = 5,7, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,36 (d, J = 0,9, 1H), 3,52 (c ap, J = 6,1, 2H), 3,31 (c ap, J = 6,1, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,8 (s, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 367,95/369,95.

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Etapa B

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239

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Se añadieron el bromuro 256A (485 mg, 1,317 mmol) y Pd(Ph_{3}P)_{4} (41,1 mg, 0,0356 mmol) a una solución en 1,4-dioxano (19,5 ml) de hexametildiestaño (1,627 g, 4,966 mmol) y Et_{3}N (360 \mul, 2,583 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 1 h, y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se filtró un sólido marrón y el filtrado se sometió a evaporación rotatoria. El residuo se trituró con éter (10 ml), y la suspensión de color ceniza se filtró y se lavó con éter produciendo estanano 256B (279 mg, 46,8%). ^{1}H RMN: 8,00 (m a, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 3,54 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 1,81 (s, 3H), 0,40 (s; picos satélite con J = 58,9; 9H). (IEN) m/z (M+H)^{+} =453,98.

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Etapa C

Los Ejemplos 256-275 se prepararon a partir de estanano 256B siguiendo el procedimiento de acoplamiento descrito anteriormente para el Ejemplo 177, usando el compañero de acoplamiento deseado ((R7)pA-Br o (R7)pA-I) (véanse, por ejemplo, las Preparaciones 1-75 o fuentes disponibles en el mercado). El producto resultante se purificó con cromatografía ultrarrápida, HPLC Prep y/o recristalización y se obtuvo como una base libre o sal TFA.

Para el Ejemplo 272, el grupo Boc presente en el producto de acoplamiento se desprotegió en condiciones convencionales (TFA al 20%/CH_{2}Cl_{2}). El Ejemplo 274 se saponificó produciendo el Ejemplo 275 de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 127.

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240

TABLA 21

241

242

243

Ejemplo 276-287

244

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Etapa A

245

Se añadió hidróxido amónico (10 ml, 29% en peso/H_{2}O) en una solución en THF (25,0 ml) del Ejemplo ID (5,026 g, 20,390 mmol) en una bomba de Parr, el aparato se tapó y se calentó a 100ºC hasta que el cloruro se consumió completamente (>24 h). Se dejó enfriar a temperatura ambiente, y el precipitado (que era una mezcla de sólido blanco y cristales amarillos) se filtró y se lavó con abundante agua produciendo bromuro 276 (3,985 g). El filtrado se sometió a evaporación rotatoria, y el sólido residual se trató con agua, se filtró y se lavó con abundante agua para recuperar un segundo lote que tiene la misma pureza que el primero (465 mg; un rendimiento combinado del 96,1%). ^{1}H RMN: 7,80 (s, 1H), 7,33 (s a, 2H), 7,29 (s, 1H), 2,38 (s, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 226,97/228,96.

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Etapa B

246

El bromuro 276A (1,016 g) se convirtió en alquino 276B siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, Etapa F, excepto en que: (a) se empleó un 30% menos de catalizador y co-catalizador; y (b) la columna se eluyó con EtOAc al 80%/hexanos. Se recuperó alquino 276B en forma de un sólido marrón claro (1,03 g, 94,2%). ^{1}H RMN: 7,88 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,01 (s, 2H), 2,40 (s, 3H), 0,23 (s, 9H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 245,07.

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Etapa C

247

El alquino 276B (1,016 g) se convirtió en cloruro 276C siguiendo el procedimiento del Ejemplo 5, Etapa C, excepto en que: (a) durante el tratamiento acuoso solamente se realizó un único lavado; (b) la columna se eluyó con EtOAc al 50%/hexanos. Se recuperó alquino 276C en forma de un sólido amarillo esponjoso (980 mg, 83,4%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta = 7,26): 7,27 (s, 1H), 5,51 (s a, 2H), 2,78 (d, J = 1,0, 3H), 0,28 (s, 9H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 279,06.

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Etapa D

248

La ciclación del cloroalquino 276C (6,36 g) en amina 276D se estableció de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5, Etapa D. Después de que todo el componente volátil se retirar al vacío, el residuo se trató con MeOH al 20%/CHCl_{3} (150 ml) y se agitó durante 15 min. Se añadió gel de sílice y el componente volátil se retiró al vacío;la malla resultante se sometió a cromatografía ultrarrápida (MeOH al 0-3%/EtOAc) produciendo el producto ciclado (276D) en forma de un sólido marrón anaranjado (1,934 g, 41,5%). ^{1}H RMN: 7,52 (d, J = 5,5, 1H), 7,37 (d, J = 0,7, 1H), 7,19 (d, J = 5,5, 1H), 6,80 (s a, 2H), 2,70 (d, J = 0,6, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 205,07.

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Etapa E

249

Se añadió gota a gota una solución acuosa (11,5 ml) de NaNO_{2} (4,291 g, 62,19 mmol) en 50 min. a una mezcla enfriada (0ºC) de HCl concentrado (70,0 ml, \sim37%) y amina 276D (4,658 g, 22,81 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5,5 h dejando que el baño se descongelara. E baño después se enfrió de nuevo a 0ºC y la mezcla se neutralizó con solución de K_{2}CO_{3} acuosa saturada. Se diluyó con agua (160 ml) y se extrajo con MeOH al 20%/CHCl_{3}, hasta que no se extrajo más material. [Nota: en el caso de que se forme un precipitado durante la extracción, se filtra y se mezcla con el conjunto final de extractos orgánicos]. La fase orgánica combinada se sometió a evaporación rotatoria, y se preparó una malla de gel de sílice a partir del residuo y se sometió a cromatografía ultrarrápida (MeOH al 1,5-10%/CHCl_{3}) produciendo cloruro 276Ea (2,545 g, 49,9%) y el subproducto de hidrólisis 276Eb (1,84, 39,5%), ambos en forma de un sólido amarillo claro. 276Ea: ^{1}H RMN: 7,83 (d, J = 5,5, 1H), 7,72 (d, J = 0,9, 1H), 7,58 (d, J = 5,8, 1H), 2,81 (d, J = 0,6, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 224,01; 276Eb: ^{1}H RMN: 11,95 (s a, 1H), 7,56 (d, J = 5,5, 1H), 7,32 (d, J = 0,9, 1H), 7,00 (d, J = 5,8, 1H), 2,63 (d, J = 0,6, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 206,05.

El subproducto 276Eb podría convertirse en cloruro 276Ea del siguiente modo. Se añadieron PhNEt_{2} (2,9 ml, 18,22 mmol) y POCl_{3} (29,0 ml) a 276Eb tricíclico (2,08 g, 10,13 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 26,5 h. El componente volátil se retiró al vacío, y el residuo se repartió entre agua y EtOAc. La fase acuosa se neutralizó con K_{2}CO_{3} y se extrajo con EtOAc, hasta que no se obtuvo más compuesto. La fase orgánica combinada se sometió a evaporación rotatoria, y se preparó una malla de gel de sílice a partir del residuo y se sometió a cromatografía ultrarrápida (CHCl_{3}) produciendo cloruro 276Ea (2,104 g, 92,8%).

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Etapa F

250

Se añadió etanolamina (6,0 ml) en una solución en THF (20 ml) de cloruro 276Ea (979,2 mg, 4,378 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 h. Se dejó enfriar a temperatura ambiente y el componente volátil se retiró al vacío. Se preparó una malla de gel de sílice y se sometió a cromatografía ultrarrápida (MeOH al 0-5%/EtOAc) recuperando un sólido amarillo junto con un residuo oleoso que se cree que era etanolamina. El sólido se lavó con abundante éter y EtOAc (6 ml). Se obtuvo alcohol 276F en forma de un sólido amarillo (1,005 g, 92,5%). ^{1}H RMN: 7,52 (d, J = 5,5, 1H), 7,36 (d, J = 0,9, 1H), 7,26 (d, J = 5,5, 1H), 7,13 (t a, J = 5,5, 1H), 4,82 (t, J = 5,3, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 2,69 (d, J = 0,6, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 249,08.

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Etapa G

251

Se añadió N-bromosuccinimida (761,7 mg, 4,279 mmol) a una semi-suspensión enfriada (0ºC) en THF (50 ml) de alcohol 276F (1,005 g, 4,047 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 14 h, dejando que el baño se descongelara a \sim11ºC. Se le añadió gel de sílice, y el disolvente se retiró al vacío. La malla de gel de sílice resultante se sometió a cromatografía ultrarrápida (MeOH al 0-5%/EtOAc) produciendo bromuro 276G en forma de un sólido amarillo (1,101 g); la muestra contenía alcohol 276F como una impureza en una proporción molar \sim10:1 (^{1}H RMN). ^{1}H RMN: 7,47 (s, 1H), 7,36 (d, J = 1,0, 1H), 7,27 (m a, 1H), 4,79 (t, J = 5,5, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 2,64 (s, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 326,90/328,90.

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Etapa H

252

Se añadieron Et_{3}N (780 \mul, 5,596 mmol), Ac_{2}O (440 \mul, 4,663 mmol) y DMAP (39,7 mg, 0,325 mmol) en una suspensión en THF (30,0 ml) de alcohol 276G preparado anteriormente (< 1,100 g, 3,362 mmol). La mezcla heterogénea se agitó durante 70 min., y el componente volátil se retiró al vacío. Se preparó una malla de gel de sílice y se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 80%/hexanos) produciendo bromuro 276H en forma de un sólido blanquecino (1,170 g, un rendimiento combinado de 2 etapas del 78,3%). ^{1}H RMN: 7,62 (t a, J = 5,8, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,37 (d, J = 0,9, 1H), 4,23 (t, J = 5,8, 2H), 3,70 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,99 (s, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 368,94/370,94.

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Etapa I

253

La estanilación del bromuro 276H (972,6 mg, 2,634 mmol) se estableció de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto 69A. Después de que la reacción terminara, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se sometió a evaporación rotatoria. El residuo oleoso se trató con hexanos (50 ml) calientes, y se removió brevemente y los hexanos se decantaron en un matraz y se dejaron reposar a temperatura ambiente. El precipitado resultante se filtró y se lavó con hexanos produciendo estanano 276I en forma de una mezcla de sólido marrón claro y cristales (770 mg). El análisis ^{1}H RMN indica que la muestra contiene impurezas minoritarias. ^{1}H RMN: 7,43 (t a, J = 6,0, 1H), 7,35 (d, J = 0,9, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,24 (t, J = 6,0, 2H), 3,71 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 0,40 (s; picos satélite con J = 60,2, 57,6; 9H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 454,88.

Etapa J

Los Ejemplos 276-287, que tienen la fórmula mostrada anteriormente y en la que R se muestra en la Tabla 22, se prepararon a partir del estanano 2761 y los arilbromuros o yoduros apropiados (véanse, por ejemplo las Preparaciones 1-75 o compuestos disponibles en el mercado) de acuerdo con el procedimiento de acoplamiento descrito para el Ejemplo 177, seguido de desprotección del alcohol según el protocolo convencional (K_{2}CO_{3}, THF/MeOH). El producto resultante se purificó con cromatografía ultrarrápida, HPLC Prep y/o recristalización y se obtuvo como una base libre o sal TFA.

El Ejemplo 286 se saponificó produciendo el Ejemplo 287 de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 127.

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254

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TABLA 22

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255

256

Ejemplos 288-297

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257

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Etapa A

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258

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Se agitó una mezcla de cloruro 276Ea (1,077 g, 4,815 mmol) y etilendiamina (70 ml) a temperatura ambiente durante aproximadamente 7 horas. El componente volátil se retiró al vacío y el material en bruto semi-sólido resultante se sometió a la siguiente etapa de formilación sin purificación. (IEN) m/z (M+H)^{+} =248,23.

Etapa B

259

Se añadieron propilformiato (22 ml) y Et_{3}N (800 \mul, 5,740 mmol) en amina 288A, y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 19,5 h. Se dejó enfriar a temperatura ambiente, se añadió gel de sílice y el componente volátil se retiró al vacío. La malla resultante se sometió a cromatografía ultrarrápida (MeOH al 5%/CHCl_{3}) produciendo formamida 288B en forma de un sólido oscuro denso que contenía una cantidad apreciable de impureza (1,296 g). El material se sometió a la etapa de bromación sin purificación adicional. ^{1}H RMN: 8,14 (m a, 1H), 8,04 (d, J = 1,2, 1H), 7,53 (d, J = 5,5, 1H), 7,39 (t a, J = 5,6, 1H), 7,36 (d, J = 1,0, 1H), 7,26 (d, J = 5,5, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,69 (s, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 276,23.

Etapa C

260

Se añadió NBS (864,7 mg, 4,858 mmol) en lotes en unos pocos min. a una suspensión enfriada (0ºC) en THF (100 ml) de formamida 288B impura, y la mezcla de reacción se agitó durante 23 h dejando que el baño se descongelara a 13ºC. Se enfrió de nuevo a 0ºC y se añadieron dos lotes de NBS (157,0 mg y 291,3 mg; 2,51 mmol) separados en 9 h, y la mezcla de reacción se agitó durante una noche dejando que el baño se descongelara a 15ºC. El componente volátil se retiró al vacío, y se preparó una malla de gel de sílice y se sometió a cromatografía ultrarrápida (MeOH al 0-3%/CHCl_{3}) produciendo bromuro 288C en forma de un sólido amarillo claro (1,149 g, 67,4% rendimiento combinado para 3 etapas). ^{1}H RMN: 8,12 (m a, 1H), 8,04 (d, J = 1,5, 1H), 7,54 (t a, J = 5,6, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,36 (d, J = 0,9, 1H), 3,54 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 2,63 (s, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 354,10/356,10.

Etapa D

261

La estanilación de 288C (1,145 g, 3,232 mmol) se estableció de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto 69A con la excepción de que el disolvente se aumentó en un 220%. Después de que la reacción terminara, se detuvo el calentamiento y unos pocos minutos después la mezcla se filtró a través de un papel de filtro, y el filtrado se evaporó al vacío. El aceite bifásico resultante se trató con éter dietílico (25 ml), se agitó brevemente, y la fase de éter se decantó y se dejó reposar a temperatura ambiente. El precipitado se filtró y se lavó con éter; se obtuvo estanano 288D en forma de un sólido de color ceniza que contenía impureza sustancial. La impureza es de origen Me_{3}SnX como es evidente a partir del análisis ^{1}H RMN. La muestra impura se usó para la etapa de acoplamiento sin purificación adicional. (IEN) m/z (M+H)^{+} = 440,15.

Etapa E

Los Ejemplos 288-297, que tienen la fórmula mostrada anteriormente en la que R se describe en la Tabla 23, se prepararon a partir del estanano 288D y los arilbromuros o yoduros apropiados (véanse, por ejemplo las Preparaciones 1-75 o compuestos disponibles en el mercado) de acuerdo con el procedimiento de acoplamiento descrito para el Ejemplo 177. El producto resultante se purificó con cromatografía ultrarrápida, HPLC Prep y/o recristalización y se obtuvo como una base libre o sal TFA.

262

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TABLA 23

263

264

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Ejemplo 298

265

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Etapa A

266

Se añadió NBS (284 mg, 1,596 mmol) en un lote a una suspensión enfriada (0ºC) en CHCl_{3} (13,0 ml) de amina 276D (285 mg, 1,396 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 19 h dejando que el baño se descongelara a temperatura ambiente. Se añadieron dos lotes de NBS (54,5 mg, 57,4 mg; 0,629 mmol) separados 6 h, y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h adicional. El componente volátil se retiró al vacío, y se añadió agua (10 ml) al residuo y se agitó vigorosamente durante 30 min. El sólido se filtró y se lavó con abundante agua. Después de que se secara brevemente, se preparó una malla de gel de sílice y se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc) produciendo bromuro 298A en forma de un sólido amarillo claro (159,9 mg, 40,5%). ^{1}H RMN: 7,40 (s, 1H), 7,37 (d, J = 0,9, 1H), 6,96 (s a, 2H), 3,32 (s, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 283,02/285,02.

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Etapa B

Se añadieron secuencialmente LiCl (39,8 mg, 0,918 mmol) y Pd(Ph_{3}P)_{4} (10,6 mg, 0,009 mmol) en una mezcla de bromuro 298A (74 mg, 0,261 mmol), trimetil(fenil)estaño (201,7 mg, 0,837 mmol) y 1,4-dioxano (3-0 ml). La mezcla de reacción se lavó abundantemente con N_{2} y se calentó a 90ºC durante 77 h. Después de que se dejara enfriar a temperatura ambiente, el componente volátil se retiró al vacío. Se preparó una malla de gel de sílice a partir del residuo y se sometió a cromatografía ultrarrápida (MeOH al 0-5%/EtOAc) produciendo un sólido, que se lavó cuidadosamente con unos pocos ml de MeOH retirando los residuos coloreados. El Ejemplo 298 se recuperó en forma de un sólido amarillo mate (46,9 mg, 64%). ^{1}H RMN: 7,76 (d, J = 7,3, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,46 (t ap, J = 7,8, 2H), 7,39 (d, J = 0,6, 1H), 7,36 (t ap, J = 7,3, 1H), 6,90 (s a, 2H), 2,74 (s, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 281,11.

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Ejemplo 299-302

267

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Etapa A

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268

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Se añadió NBS (82,1 mg, 0,461 mmol) en un lote a una solución en THF (3,0 ml) de cloruro 276Ea (52,7 mg, 0,2356 mmol) y la mezcla de reacción se agitó en una luz difundida durante aproximadamente 21 h. Se añadió gel de sílice y el componente volátil se retiró al vacío, y la malla de gel de sílice resultante se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 40%/hexanos) aislando bromocloruro 299, contaminado con cloruro 276Ea, en forma de un sólido naranja (52,5 mg, \sim73%). ^{1}H RMN (400 MHZ): 7,86 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 2,76 (s, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 303,89.

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Etapa B

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269

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Se calentó a reflujo una suspensión en ciclopropilamina (5,0 ml) de bromocloruro 299A (120 mg, 0,397 mmol) durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el componente volátil se retiró al vacío. Se preparó una malla de gel de sílice y se sometió a cromatografía ultrarrápida produciendo bromuro 299B en forma de un sólido amarillo claro (102 mg, 79,6%). ^{1}H RMN: 7,63 (d, J = 3,7, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,34 (d, J = 0,9, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 0,74-0,64 (m, 4H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 323,06/325,06.

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Etapa C

Los Ejemplos 299-302, que tienen la fórmula mostrada anteriormente en la que R se describe en la Tabla 24, se prepararon a partir de estanano 299B y el arilhaluro apropiado (véanse, por ejemplo las Preparaciones 1-75) de acuerdo con el procedimiento de acoplamiento descrito para la síntesis del Ejemplo 177.

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270

TABLA 24

271

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Ejemplo 303

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272

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Se añadió gota a gota cloruro de trifluorometanosulfonilo (1 ml de 0,093 M en THF, 0,093 mmol) a una mezcla enfriada, -40ºC, mixture del Ejemplo 5 (30,2 mg, 0,0934 mmol, forma de base libre) y trietilamina (13 \mul, 0,093 mmol) en THF (1 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente en 16 h. El componente volátil se retiró al vacío y el residuo se purificó por HPLC prep produciendo la sal TFA del Ejemplo 303 en forma de un sólido blanquecino (28,5 mg).

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Ejemplo 304

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273

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Se añadió cloroformiato de metilo (1,0 ml de 0,124 M en THF, 0,124 mmol) a una mezcla enfriada (0ºC) de Ejemplo 5 (39,6 mg, 0,122 mmol; forma de base libre) y trietilamina (17 \mul, 0,122 mmol) en THF (1 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 8 h. Todo el componente volátil se retiró al vacío y el residuo se purificó por HPLC prep produciendo la sal TFA del Ejemplo 304 en forma de un sólido blanquecino (25,8 mg).

Ejemplo 305

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274

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Etapa A

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275

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Se añadió la Preparación 79 (460 mg, 3,04 mmol) en una solución en THF (5 ml) de cloruro del Ejemplo 1, Etapa 1D (500 mg, 2,03 mmol) y trietilamina (1,35 ml, 9,69 mmol) en un tubo de presión. La mezcla de reacción se agitó a 65ºC durante 21 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó al vacío. El material en bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/hexano=50/50) produciendo un sólido amarillo pálido (500 mg, 68%). ^{1}H RMN (DMSO, 400 MHZ): 7,80 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,28 (m, 6H), 4,52 (s, 2H), 3,65 (s, 4H), 2,39 (d, J = 0,6, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 363,18.

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Etapa B

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276

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Se añadió una mezcla de Pd(PPh_{3})_{4} (65 mg,0,056 mmol) y CuI (10,7 mg, 0,056 mmol) a un tubo de presión que contenía una solución en DMF (5 ml) de bromuro 305A (100 mg, 0,28 mmol), 3-etinil-fenol (82 mg, 0,69 mmol), y TEA (0,16 ml, 1,12 mmol). El matraz de reacción se lavó abundantemente con nitrógeno, se tapó, y se calentó a 66ºC durante 19 h. Después, la mezcla de reacción se dejó enfriar a ta y se filtró el precipitado. El filtrado se expuso a vacío para retirar la DMF y los otros componentes volátiles. Se preparó una malla de gel de sílice a partir del residuo y se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 50-90%/hexanos) produciendo alquino 305B en forma de una espuma amarilla (97 mg, 87%). ^{1}H RMN (MeOH, 400 MHZ): 7,17 (a, 8H), 6,96 (d, J = 7,0, 2H), 6,79 (t, J = 4,5, 1H), 4,89 (s, 2H), 3,71 (d, J = 3,6, 2H), 3,68 (d, J = 3,6, 2H), 2,31 (s, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 399,12.

\newpage

Etapa C

277

Se añadió N-clorosuccinimida (32 mg, 0,24 mmol) a una solución en THF (2,5 ml) de alquino 305B (96 mg, 0,24 mmol), y la mezcla de reacción resultante se calentó con un baño de aceite (50ºC) durante 21 h. El disolvente se retiró al vacío, y el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua (2x) y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó al vacío. El material en bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida (la muestra se cargó en una columna con el disolvente cloroformo; EtOAc al 30%/hexanos) produciendo un cloruro limpio 305C (66 mg, 63%). ^{1}H RMN (MeOH, 400 MHZ): 7,22 (m, 7H), 6,98 (m, 2H), 6,80 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,70 (s, 4H), 2,69 (d, J = 0,64, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 433,02.

Etapa D

278

Se añadió DMF (1,5ml) a una mezcla de cloroalquino 305C (66 mg, 0-15 mmol) y Na_{2}S\cdot9H_{2}O (110 mg, 0,46 mmol; el sólido se trituró con un mortero y mano de mortero; 99,99% puro). La mezcla de reacción heterogénea resultante se calentó durante 1 h con un baño de aceite pre-equilibrado a 100ºC. La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta y el componente volátil se retiró al vacío. Se preparó una malla de gel de sílice del residuo y se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 50%/hexanos) produciendo amina 305D en forma de un sólido amarillo claro (40 mg, 62%). ^{1}H RMN (MeOH, 400 MHZ): 7,19 (m, 8H), 6,95 (m, 2H), 6,68 (d, J = 9,32, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 2,51 (d, J = 0,72, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 431,08.

Etapa E

279

Se añadió gota a gota complejo de trifluoruro de boro-sulfuro de metilo (4,3 ml, 40,5 mmol) a una solución en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) de amina 171D (2,18 g, 5,06 mmol) a -78ºC. Se dejó que la mezcla de reacción se elevara a ta y se agitó durante 4 h. El disolvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución tampón PH=7. Se usó bicarbonato sódico para neutralizar la solución. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó al vacío. Se preparó una malla de gel de sílice del residuo y se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 90%/ hexanos) produciendo éster 305E en forma de un sólido blanco (910 mg, 53%). ^{1}H RMN (MeOH, 400 MHZ): 7,50 (d, J = 4,1, 2H), 7,27 (t, J = 7,8, 1H), 6,68 (m, 1H), 7,11 (t, J = 2,0, 1H), 6,82 (m, 1H), 3,89 (t, J = 5,2, 2H), 3,77 (t, J = 5,2, 2H), 2,80(d, J = 0,68, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 341,10.

\newpage

Etapa F

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280

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Se añadió DMF (12 ml) a una mezcla de éster metílico del ácido bromoacético (83 \mul, 0,882 mmol), carbonato potásico (325 mg, 2,35 mmol) y fenol 171E (200 mg, 0,588 mmol). La mezcla de reacción heterogénea resultante se agitó durante 20 h a ta. El disolvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución tampón a PH=7. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó al vacío. Se preparó una malla de gel de sílice del residuo y se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 30-80%/hexanos) produciendo éster 305F en forma de un sólido blanco (188 mg, 77%). ^{1}H RMN (MeOH, 500 MHZ): 7,46 (d, J = 5,8, 2H), 7,33 (t, J = 8,0, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,19 (t, J = 2,1, 1H), 6,91 (m, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,89 (t, J = 5,3, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (t, J = 5,3, 2H), 2,74 (d, J = 0,6, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 413,04.

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Ejemplo 306

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281

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Se añadió THF (1 ml) a una mezcla de éster 305F (18,9 mg, 0,0458 mmol) y C-piridin-4-il-metilamina (13 mg, 0,137 mmol). Después de remplazar con nitrógeno, se añadió lentamente AlMe_{3} (69 \mul, 0,137 mmol). Se produjo una gran cantidad de gas. La mezcla de reacción se agitó durante 20 h a ta. Se añadió HCl 1 N para neutralizar la solución. Se usó una pequeña cantidad de NaOH 1 N para ajustar a PH=8. El disolvente se retiró al vacío. Se usó HPLC Prep para purificar el residuo obteniendo un sólido blanco (9,3 mg, 43%). ^{1}H RMN (MeOH, 400 MHZ): 8,66 (d, J = 7,4, 2H), 8,31 (d, J = 7,4, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,52 (d, J = 0,88, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,07 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 3,90 (t, J = 5,3, 2H), 3,79 (t, J = 5,3, 2H), 2,79 (t, J = 3,4, 3H). (IEN) m/z (M+H)^{+} = 489,11.

\newpage

Ejemplos 307-347

Los compuestos mostrados a continuación en la Tabla 25 se sintetizaron usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 306 y aminas disponibles en el mercado.

TABLA 25

282

283

284

285

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Ejemplo 348

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286

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Etapa A

287

Se añadió Ejemplo 1D (5,00 g, 20,28 mmol) a una solución en THF (37,0 ml) de 1-(2-aminoetil)piperidina (3,01 g, 23,50 mmol) y trietilamina (6,0 ml, 39,22 mmol). La mezcla de reacción se calentó con un baño de aceite (\sim65ºC) durante 17 h, se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado se filtró. Se añadió gel de sílice al filtrado y se evaporó al vacío. La malla de gel de sílice resultante se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 50-70%/hexano) produciendo el compuesto bromuro 348A en forma de un sólido blanquecino (6,17 g, rendimiento del 90%), m/z (M+H)^{+} = 339

Etapa B

288

Se añadió una mezcla de Pd(Ph_{3}P)_{4} (0,94 g, 0,8112 mmol) y CuI (0,31 g, 1,622 mmol) a un tubo de presión que contenía una solución en DMF (50 ml) de bromuro 348A (6,86 g, 20,28 mmol), (trimetilsilil)acetileno (6,49 ml, 45,63 mmol) y trietilamina (11,31 ml, 81,12 mmol). El matraz de reacción se lavó abundantemente con nitrógeno, se tapó y se calentó a 64ºC durante - 3 h. La mezcla de reacción después se dejó enfriar a temperatura ambiente y el precipitado se filtró. El filtrado se expuso a vacío para retirar la DMF y otros componentes volátiles. El residuo se lavó con éter. Se preparó una malla de gel de sílice a partir del residuo y se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 50-80%/hexano) produciendo alquino 348B en forma de una espuma amarilla (5,90 g, rendimiento del 82%), m/z (M+H)^{+}
= 356.

Etapa C

289

Se añadió N-clorosuccinimida (2,45 g, 18,39 mmol) a una solución en THF (80 ml) de alquino 348B (5,44 g, 15,32), y la mezcla de reacción resultante se calentó con un baño de aceite (\sim60ºC) durante 8 h. El disolvente se retiró al vacío, y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua (2x) y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó al vacío. El material en bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida (CHCl_{3} al 90%/MeOH) produciendo un cloruro 348C limpio (4,78 g, rendimiento del 80%) m/z (M+H)^{+} = 391.

Etapa D

Se añadió DMF (18,0 ml) a una mezcla de cloroalquino 348C (1,00 g, 2,56 mmol) y Na_{2}S\cdot9H_{2}O (1,93 g, 8,03 mmol); el sólido se trituró con un mortero y mano de mortero; 99,99% puro), y la mezcla de reacción heterogénea resultante se calentó durante 1 hora con un baño de aceite pre-equilibrado a 100ºC. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y todo el componente volátil se retiró al vacío. Se preparó una malla de gel de sílice del residuo y se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 50-100%/hexano) produciendo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (0,36 g, \sim45%). m/z (M+H)^{+} = 316.

Ejemplo 349

290

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Etapa A

291

Se añadió N-bromosuccinimida (373 mg, 2,10 mmol) en lotes en 3 min. a una semi-solución enfriada (hielo-agua) en THF (12,0 ml) de amina 348D (617 mg, 1,96 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 17 h dejando que el baño se descongelara. Después de retirar el disolvente al vacío, el residuo sólido resultante se disolvió en CHCl_{3} (pre-lavado con solución de NaHCO_{3}) y se lavó con agua (3x) y salmuera. Se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó al vacío. Se preparó una malla de gel de sílice del material en bruto y se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 50-100%/hexano) produciendo bromuro 349A en forma de un sólido esponjoso blanquecino (618 mg, rendimiento \sim80%), m/z (M+H)^{+} = 394/396.

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Etapa B

292

Una solución en tolueno (10 ml) de hexametildiestaño (1,149 g, 3,51 mmol) se trató con bromuro 349A (378 mg, 0,959 mmol) y trietilamina (0,27 ml, 1,919 mmol). Después de burbujear nitrógeno a través de la mezcla durante 5 min., se añadió Pd (Ph_{3}P)_{4} (38,0 mg, 0,033 mmol). La mezcla de reacción se calentó con un baño de aceite a 100ºC durante 35 min. La mezcla de reacción oscura se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de una capa de Celite, se lavó con EtOAc, y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo se trituró con éter, y el sólido marrón claro se filtró y se lavó con abundante éter y se secó al vacío (se recuperaron 344 mg de estanano 349B). El análisis CL/EM de la muestra indicó que contiene impurezas minoritarias incluyendo amina 348D. m/z (M+H)^{+} = 479.

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Etapa C

Se añadieron secuencialmente estanano 349B (54,4 mg, - 0,1138 mmol), 3-bromo-alfa-metilbencil alcohol (45,7 mg, 0,2276 mmol), PdCl_{2}(Ph_{3}P)_{2} (7,99 mg, 0,0114 mmol), KF (15,1 mg, 0,2603 mmol) y DMF (2,0 ml) en un vial. Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción heterogénea durante aproximadamente un minuto, y se descendió a un baño de aceite a 90ºC y se calentó durante al menos 6 h. Cuando el estanano se consumió completamente, se retiró al vacío la DMF, y el material bruto se purificó con una HPLC PREP produciendo el compuesto del título (125 mg, 60%). m/z (M+H)^{+} = 436.

Ejemplo 350

293

Se añadieron secuencialmente estanano 108A (160 mg, \sim0,4199 mmol), 5-bromo-2-furoato de metilo (258,3 mg, 1,2598 mmol), PdCl_{2}(Ph_{3}P)_{2} (28,9 mg, 0,0412 mmol), KF (50,6 mg, 0,8704 mmol) y DMF (5,2 ml) en un vial. Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción heterogénea durante aproximadamente un minuto, y se descendió a un baño de aceite a 90ºC y se calentó durante al menos 6 h. Cuando el estanano se consumió completamente, la mezcla se filtró, se lavó con DMF y el producto del título resultante se purificó con HPLC PREP (86 mg, 60%). m/z (M+H)^{+} = 343,1.

Ejemplo 351

294

El Ejemplo 350 (25 mg, 0,0731 mmol) se trató con NaOH 1 N (0,73 ml, 0,731 mmol). La mezcla de reacción se puso en un sonicador durante 1 h y el producto del título resultante se purificó con HPLC PREP (25 mg, 78%). m/z (M+H)^{+} = 329.

Ejemplo 352

295

La mezcla del Ejemplo 350 (20 mg, 0,058 mmol) e hidrazina (16,6 mg, 0,58 mmol) en EtOH (1,0 ml)/DMSO (1,0 ml) se calentó en un baño de aceite a 90ºC durante 2 h. El producto del título resultante se purificó con HPLC PREP. El rendimiento es 15 mg, 76%. m/z (M+H)^{+} = 343.

Ejemplo 353

296

La mezcla del Ejemplo 350 (20 mg, 0,058 mmol) y dietanolamina (60,9 mg, 0,58 mmol) en EtOH (10 ml)/DMSO (10 ml) se calentó en un baño de aceite a 90ºC durante una noche. El producto del título resultante se purificó con HPLC PREP. El rendimiento es 17 mg, 70%. m/z (M+H)^{+} = 416.

Ejemplo 354

297

Se añadieron secuencialmente estanano 108A (80 mg, \sim0,210 mmol), 5-bromo-2-furilmetilalcohol (111 mg, 0,630mmo1), PdCl_{2}(Ph_{3}P)_{2} (14,4 mg, 0,021 mmol), KF (25,3 mg, 0,435 mmol) y DMF (3,0 ml) en un vial. Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción heterogénea durante aproximadamente un minuto, y se descendió a un baño de aceite a 90ºC y se calentó durante 16 h. Cuando el estanano se consumió completamente, la mezcla se filtró, se lavó con DMF y el producto del título resultante se purificó con HPLC PREP. El rendimiento es 42,8 mg, 65%. m/z (M+H)^{+} = 315.

Ejemplo 355

298

Se añadieron secuencialmente estanano 108A (160 mg, \sim0,4199 mmol), 3-bromobenzoato de metilo (270,9 mg, 1,2598 mmol), PdCl_{2}(Ph_{3}P)_{2} (28,9 mg, 0,0412 mmol), KF (50,6 mg, 0,8704 mmol) y DMF (5,2 ml) en un vial. Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción heterogénea durante aproximadamente un minuto, y se descendió a un baño de aceite a 90ºC y se calentó durante 16 h. Cuando el estanano se consumió completamente, la mezcla se filtró, se lavó con DMF y el sólido filtrado contenía el producto del título deseado (pureza: 90%). El rendimiento es 118 mg, 80%. ^{1}H RMN (DMSO, \delta = 2,50 ppm; 500 MHZ) 8,19 (m, 1H), 8,10 (d ap, J = 7,5, 1H), 7,92 (d ap, J = 7,5, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,62 (t ap, J = 7,5, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,00 (d, J = 4, 3H), 2,74 (s, 3H). m/z (M+H)^{+} = 353,1.

Ejemplo 356

299

El Ejemplo 355 (20 mg, 0,057 mmol) se trató con NaOH 1 N (0,57 ml, 0,57 mmol). La mezcla de reacción se puso en un sonicador durante 1 h y el producto del título resultante se purificó con HPLC PREP. El rendimiento es 15,4 mg, 80%. m/z (M+H)^{+} = 339.

Ejemplo 357

300

\newpage

Una mezcla de Ejemplo 355 (20 mg, 0,057 mmol) e hidrazina (18,2 mg, 0,57 mmol) en EtOH (1,0 ml)/DMSO (1,0 ml) se calentó en un baño de aceite a 90ºC durante 2 h. El producto del título resultante se purificó con HPLC PREP. El rendimiento es 15,6 mg, 78%. m/z (M+H)^{+} = 353.

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Ejemplo 358

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301

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Una mezcla de Ejemplo 355 (20 mg, 0,057mmol) y dietanolamina (59,9 mg, 0,57 mmol) en DMSO (2,0 ml) se calentó en un baño de aceite a 90ºC durante una noche. El producto del título resultante se purificó con HPLC PREP. El rendimiento es 18 mg, 75%. m/z (M+H)^{+} = 426.

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Ejemplo 359

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302

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Una mezcla de Ejemplo 355 (20 mg, 0,057 mmol) y N-(2-aminoetil)-morfolina (74,1 mg, 0,57 mmol) en DMSO (2,0 ml) se calentó en un baño de aceite a 90ºC durante 2 días. El producto del título resultante se purificó con HPLC PREP. El rendimiento es 19 mg, 74%. ^{1}H RMN (DMSO, \delta = 2,50 ppm; 500 MHZ): 9,00 (t ap, J = 5,0, 1H), 8,34 (m, 1H), 8,12 (d ap, J = 7,5, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,98 (d ap, J = 7,5, 1H), 7,74 (t ap, J = 7,5, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 3,33-3,90 (m, 8H), 3,22 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 3,14 (d, J = 2,5, 3H), 2,89 (s, 3H). m/z (M+H)^{+} = 451,1.

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Ejemplo 360

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303

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Una mezcla de Ejemplo 355 (20 mg, 0,057 mmol) y 2-aminoetanol (34,8 mg, 0,57 mmol) en DMSO (2,0 ml) se calentó en un baño de aceite a 90ºC durante 1 h. El producto del título resultante se purificó con HPLC PREP. El rendimiento es 16,5 mg, 76%. m/z (M+H)^{+} = 382.

Ejemplo 361

304

Una mezcla de Ejemplo 350 (20 mg, 0,058 mmol) y 2-aminoetanol (36,4 mg, 0,58 mmol) en DMSO (2,0 ml) se calentó en un baño de aceite a 90ºC durante 1 h. El producto del título resultante se purificó con HPLC PREP. El rendimiento es 16,6 mg, 77%. m/z (M+H)^{+} = 372.

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Ejemplo 362

305

Una mezcla de Ejemplo 350 (20 mg, 0,058 mmol) y N-(2-aminoetil)-morfolina (75,4 mg, 0,58 mmol) en DMSO (2,0 ml) se calentó en un baño de aceite a 90ºC durante 2 días. El producto del título resultante se purificó con HPLC PREP. El rendimiento es 18,9 mg, 74%. ^{1}H RMN (DMSO, \delta = 2,50 ppm; 500 MHZ): 8,67 (t ap, J = 5,5, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,25 (d, J = 4,0, 1H), 7,07 (d, J = 3,5, 1H), 3,80-3,33 (m, 8H), 3,20 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,99 (m, 3H), 2,73 (s, 3H). m/z (M+H)^{+} = 441,1.

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Ejemplo 363

306

Una mezcla de Ejemplo 350 (20 mg, 0,058 mmol) y NH_{4}OH (\sim30% en H_{2}O, 4,0 ml) en DMSO (1,0 ml) se calentó a 90ºC en un tubo de presión durante 4 h. El producto del título resultante se purificó con HPLC PREP. El rendimiento es 14,6 mg, 77%. m/z (M+H)^{+} = 328.

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Ejemplo 364

307

Una mezcla de Ejemplo 355 (20 mg, 0,057 mmol) y NH_{4}OH (\sim30% en 4,0 ml de H_{2}O) en DMSO (1,0 ml) se calentó a 90ºC en un tubo de presión durante 4 h. El producto del título resultante se purificó con HPLC PREP. El rendimiento es 15 mg, 78%. m/z (M+H)^{+} = 338.

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Ejemplo 365

308

Una solución en dioxano (6,0 ml) del Ejemplo 69A (200 mg, 0,392 mmol) y la Preparación 29 (227 mg, 0,816 mmol) se desgasificó con nitrógeno y se trató con Pd(Ph_{3}P)_{4} (16,9 mg, 0,0146 mmol) y LiCl (57,1 mg, 1,347 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90ºC durante 4 h, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, y se evaporó en gel de sílice. La malla de gel de sílice resultante se sometió a cromatografía ultrarrápida convencional (EtOAc al 60-75%/Hexano) aislando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (149 mg, 70%). m/z (M+H)^{+} = 545.

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Ejemplo 366

309

El Ejemplo 365 (200 mg, 0,376 mmol) se trató con TFA al 20%/CH_{2}Cl_{2} (12 ml) en un baño de hielo, y después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El componente volátil se retiró al vacío, y el residuo se trituró con éter y el sólido en bruto resultante se purificó en una HPLC PREP produciendo la sal TFA del compuesto del título (146 mg, 90%). m/z (M+H)^{+} = 445.

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Ejemplo 367

310

Se añadió gota a gota una solución de cloroformiato de etilo (10,7 mg, 0,0986 mmol) en THF (1 ml) a -5ºC a una solución de ácido glicólico (6,8 mg, 0,0896 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (12,7 mg, 0,0986 mmol) en THF (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a -5ºC durante 40 min. y después se añadió una solución de Ejemplo 366 (sal TFA, 50 mg, 0,0896 mmol) en THF (1 ml). Después de agitar a 0ºC durante 4 h, la mezcla de reacción se vertió en salmuera. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos combinados se lavaron con agua (2x), se secaron sobre MgSO_{4} y el disolvente se evaporó. El compuesto del título resultante se purificó en una HPLC PREP (33,7 mg, 75%). m/z (M+H)^{+} = 503.

Ejemplo 368

311

Se añadió NaHCO_{3} (15,1 mg, 0,18 mmol) a una mezcla de Ejemplo 366 (sal TFA, 25,1 mg, 0,045 mmol) en EtOH (1 ml)/H_{2}O (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min. y después se añadió cloruro de trimetilacetilo (5,43 mg, 0,045 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante una noche. El compuesto del título en bruto resultante se purificó en una HPLC PREP (17,6 mg, 74%). m/z (M+H)^{+} = 529.

Ejemplo 369

312

Una mezcla de Ejemplo 366 (sal TFA, 70 mg, 0,125 mmol) e isocianato de trimetilsililo (85%, 51 mg, 0,0376 mmol) en THF (5,0 ml) se agitó a 65ºC en un tubo precintado durante 18 h. El producto del título resultante se purificó en una HPLC PREP (48,1 mg, 79%). m/z (M+H)^{+} = 488.

Ejemplo 370

313

Una mezcla de Ejemplo 366 (100 mg, 0,225 mmol) y formiato de etilo (50 mg, 0,676 mmol) en THF (5,0 ml) se agitó a 65ºC en un tubo precintado durante 12 h. El producto del título resultante se purificó en una HPLC PREP (82,8 mg, 78%). m/z (M+H)^{+} = 473.

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Ejemplo 371

314

Se añadieron secuencialmente bromuro 349A (100,0 mg, - 0,254 mmol), 2-(tributilestanil)furano (200,6 mg, 0,562 mmol), PdCl_{2}(Ph_{3}P)_{2} (37,9 mg, 0,054 mmol), KF (57,2 mg, 0,985 mmol) y DMF (3,2 ml) en un vial. Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción heterogénea durante aproximadamente un minuto, y se descendió a un baño de aceite a 100ºC y se calentó durante 16 h. La DMF se retiró al vacío. Se volvió a disolver en EtOAc y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El producto del título resultante (marrón oscuro) se purificó con HPLC PREP (59 mg, 61%). ^{1}H RMN (DMSO, \delta = 2,50 ppm; 500 MHZ) 7,79 (t a, J = 5,6, 1H), 7,77 (d, J = 1,5, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,43 (m, 1H), 6,94 (d, J = 3,5, 1H), 6,65 (dd, J = 3,5, 1,5, 1H), 3,86 (c ap, J = 6,0, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 1,83 (m, 2H), 1,64 (m, 3H), 1,41(m, 1H). m/z (M+H)^{+} = 382,1.

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Ejemplo 372

315

Una solución de N-(2-bromo-8-metil-1-tia-4,6,8a-triaza-as-indacen-5-il)-N-metilamina (0,050 g, 0,168 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 ml) se trató con 2-metil-1-propanodiol (150 \mul, 2,0 mmol) e hidróxido potásico (0,038 g, 0,67 mmol). La mezcla se calentó a 85ºC durante una noche en un tubo precintado, después se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el residuo se purificó en HPLC preparativa (acetonitrilo/agua/acetato amónico) produciendo el Compuesto 372 (0,014 g, 28%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 7,46 (1H, c, J = 4,6 Hz), 7,38 (1H, s), 7,34 (1H, s), 2,96 (3H, d, J = 4,6 Hz), 2,81 (2H, d, J = 7,1 Hz), 2,66 (3H, s), 1,81 (1H, m), 1,00 (6H, d, J = 7,1 Hz). EMBR (IEN, m/z, M+H^{+}) 306.

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Ejemplo 373

316

Una solución de N-(2-(2-metilpropiltio)-8-metil-1-tia-4,6,8a-triaza-as-indacen -5-il)-N-metil-amina (0,005 g, 0,016 mmol) en diclorometano (3 ml) se trató con ácido peracético (0,1 M en ácido acético, 0,195 ml, 0,019 mmol) a -15ºC. La reacción se dejó reaccionar lentamente a temperatura ambiente durante 5 horas y después se interrumpió con dimetilsulfuro (solución 1 M en metanol). Los disolventes se evaporaron dando el Compuesto 373 (0,0045 g, 90%) en forma de un sólido blanco. RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 7,81 (1H, s), 7,70 (1H, s a), 7,41 (1H, s), 3,12 (1H, m), 2,99 (3H, d, J = 3,4 Hz), 2,95 (1H, m), 2,73 (3H, s), 2,04 (1H, m), 1,07 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,06 (3H, d, J = 6,6 Hz). EMBR (IEN, m/Z, M+H^{+}) 323.

Ejemplo 374

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317

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Una solución de N-(2-(2-metilpropiltio)-8-metil-1-tia-4,6,8a-triaza-as-indacen -5-il)-N-metil-amina (0,003 g, 0,010 mmol) en diclorometano (3 ml) se trató con ácido peracético (0,1 M en ácido acético, 0,190 ml, 0,019 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante una noche, después se añadió ácido peracético (0,190 ml, 0,019 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo. La reacción se interrumpió con dimetilsulfuro (solución 1 M en metanol) y los disolventes se evaporaron dando el Compuesto 374 (0,003 g, cuantitativo) en forma de un sólido blanquecino. RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 7,97 (1H, s), 7,75 (1H, c, J = 4,5 Hz), 7,43 (1H, s), 3,44 (2H, d, J = 6,1 Hz), 2,99 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,72 (3H, s), 2,10 (1H, m), 1,02 (6H, d, J = 7,2 Hz). EMBR (IEN, m/z, M+H^{+}) 339.

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Ejemplo 375

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318

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Se burbujeó una solución de tris(dibencilidenoacetona)-dipaladio(0) (0,010 g) y bis[(2-difenilfosfino)fenil]éter (0,010 g) en tolueno (6 ml) con argón durante 3 minutos. Se añadió N-(2-bromo-8-metil-1-tia-4,6,8a-triaza-as-indacen-5-il)-N-metil-amina (0,020 g, 0,067 mmol) seguido de 2-mercaptopirimidina (0,011 g, 0,1 mmol) y terc-butóxido potásico (solución 1,0 M en tetrahidrofurano, 0,1 ml, 0,1 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se filtró en celite y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por HPLC Prep dando el Compuesto 375 (0,004 g, 18%) en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 8,68 (2H, d, J = 4,6 Hz), 7,62 (1H, s), 7,54 (1H, c a), 7,39 (1H, s), 7,33 (1H, t, J = 4,6 Hz), 2,98 (3H, d, J = 4,7 Hz), 2,68 (3H, s). EMBR (IEN, m/z, M+H^{+}) 329.

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Ejemplo 376

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319

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Una solución de N-(2-bromo-8-metil-1-tia-4,6,8a-triaza-as-indacen-5-il)-N-metilamina (0,025 g, 0,0841 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se trató con 2-hidroxietanotiol (15 \mul, 0,168 mmol), hidróxido potásico (0,009 g, 0,168 mmol) y óxido de cobre(I) (0,012 g, 0,0841 mmol). La mezcla se calentó a 85ºC durante 3 horas en un tubo precintado, después se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el residuo se purificó en HPLC preparativa (acetonitrilo/agua/acetato amónico) produciendo el Compuesto 376 (0,005 g, 20%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 7,45 (1H, s), 7,27 (1H, s), 5,98 (1H, m), 3,83 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,80 (1H, t, J = 6,1 Hz), 3,19 (3H, d, J = 5,1 Hz), 3,04 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,72 (3H, s). EMBR (IEN, m/z, M+H^{+}) 295.

Ejemplo 377

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320

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Se hizo reaccionar N-(2-bromo-8-metil-1-tia-4,6,8a-triaza-as-indacen-5-il)-N-(2-terc-butoxicarbonilaminoetil)-
amina (0,010 g, 0,023 mmol) como se ha descrito en el Ejemplo 1 produciendo N-(2-(2-metilpropiltio)-8-metil-1-tia-4,6,8a-triaza-as-indacen-5-il)-N-(2-terc-butoxicarbonilaminoetil)-amina (0,004 g, 40%). Este compuesto después se agitó en una solución de diclorometano/ácido trifluoroacético (8:2, 3 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas. Los disolventes se evaporaron dando el Compuesto 377 en forma de un sólido marrón (0,003 g, 61%, 2 sales TFA). RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 7,77 (2H, s a), 7,67 (1H, t, J = 5,5 Hz), 7,41 (1H, s), 7,37 (1H, s), 3,72 (2H, c, J = 5,9 Hz), 3,11 (2H, m), 2,83 (2H, d, J = 6,5 Hz), 2,68 (3H, s), 1,81 (1H, m), 1,00 (6H, d, J = 6,6 Hz). EMBR (IEN, m/z, M+H^{+}) 336.

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Los siguientes ejemplos se prepararon como se ha descrito en el Ejemplo 377.

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321

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322

323

Ejemplo 391

324

A una solución de N-(2-bromo-8-metil-1-tia-4,6,8a-triaza-as-indacen-5-il)-N-metilamina (0,050 g, 0,168 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se añadió yoduro de cobre(I) (15 mg), trietilamina (0,1 ml) y 5-hidroxipentino (0,392 \mul,4,2 mmol). Se burbujeó argón en la solución, después se añadió trifenilfosfina de paladio(II) (15 mg) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 4 horas. La mezcla se filtró en celite y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por HPLC Prep dando el Compuesto 391 (0,044 g, 88%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 7,49 (1H, c, J = 4,5 Hz), 7,36 (1H, s), 7,35 (1H, s), 4,56 (1H, t a), 3,52 (2H, c a), 2,97 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,66 (3H, s), 2,55 (2H, t, J = 7,1 Hz), 1,71 (2H, m). EMBR (IEN, m/z, M+H^{+}) 301.

Ejemplo 392

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325

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Se hidrogenó (Parr, 103,39 kPa (15 psi)) una solución de N-(2-(hidroxi-pentin-5-il)-8-metil-1-tia-4,6,8a-triaza-as-indacen-5-il)-N-metil-amina (0,015 g, 0,05 mmol) en etanol (10 ml) en presencia de Pd al 10%/C. La mezcla se agitó durante 2,5 horas, después se filtró en Celite y se lavó con etanol y diclorometano/metanol (9:1). Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó por HPLC Prep dando el Compuesto 392 (5 mg, 33%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 7,31 (1H, s), 7,29 (1H, m), 7,02 (1H, s), 4,35 (1H, t, J = 5,0 Hz), 3,40 (2H, m), 2,96 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,86 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,66 (3H, s), 1,68 (2H, m), 1,49-1,36 (4H, m). EMBR (IEN, m/z, M+H+) 305.

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Ejemplo 393

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326

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A una solución de N-(2-bromo-8-metil-1-tia-4,6,8a-triaza-as-indacen-5-il)-N-(2-terc-butoxicarbonilaminoetil)-
amina (0,030 g, 0,070 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se añadió yoduro de cobre(I) (10,5 mg), trietilamina (0,05 ml) y 2,2-dimetil-but-3-ino (200 \mul, 3,65 mmol). Se burbujeó argón en la solución, después se añadió trifenilfosfina de paladio (ll) (13,8 mg) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 2 horas. La mezcla se filtró en celite y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 50% en hexano) dando N-(2-(hidroxi-pentin-5-il)-8-metil-1-tia-4,6,8a-triaza-as-indacen-5-il)-N-(2-terc-butoxicarbonilaminoetil)-amina (0,021 g, 70%). Este compuesto se disolvió en diclorometano (1 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (0,2 ml) durante 45 minutos. Los disolventes se evaporaron y el residuo se disolvió en metanol y se trató con resina MP-carbonato. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se filtró. La resina se lavó con metanol y el filtrado se evaporó dando el Compuesto 393 (0,014 g, 87%). RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 7,36 (2H, s), 7,27 (1H, s), 7,25 (1H, s), 3,51 (2H, c, J = 5,6 Hz), 2,87 (2H, m), 2,65 (3H, s), 1,24 (9H, s). EMBR (IEN, m/z, M+H^{+}) 327. EMAR para C_{17}H_{21}N_{5}S calc.: 327,1518, encontrado: 327,1516.

\newpage

Los siguientes ejemplos se prepararon como se ha descrito en el Ejemplo 393.

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327

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328

329

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Ejemplo 409

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330

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Una solución de N-(2-(2,2-dimetil-butinil)-8-metil-1-tia-4,6,8a-triaza-as-indacen-5-il)-N-(2-aminoetil)-amina
(0,017 g, 0,0519 mmol) en metanol (1 ml) se trató con Pd al 10%/C (0,002 g), y se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 5 horas. La mezcla se filtró en celite y el disolvente se evaporó dando el Compuesto 409 (0,004 g, 29%) en forma de un sólido gomoso. RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 0,96 (9H, s), 1,62 (2H, m), 2,69 (3H, s), 2,85 (2H, m), 3,23 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,81 (2H, t, J = 5,6 Hz), 6,97 (1H, s), 7,30 (1H, s). EMBR (IEN, m/z, M+H^{+}) 332. EMAR para C_{17}H_{26}N_{5}S calc.: 332,1909, encontrado: 332,1912.

Ejemplo 410

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331

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Una solución de N-(2-bromo-8-metil-1-tia-4,6,8a-triaza-as-indacen-5-il)-N-metilamina (0,040 g, 0,135 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se trató con 3-butin-1-ol (0,4 ml,), trietilamina (0,1 ml), yoduro de cobre(I) (0,01 g), y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,01 g). La mezcla se agitó a 100ºC durante 3 horas. La reacción se filtró en celite y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por HPLC prep dando el Compuesto 410 (0,029 g, 74%). RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 7,49 (1H, c, J = 4,7 Hz), 7,35 (2H, s), 4,95 (1H, t a), 3,60 (2H, c a), 2,97 (3H, d, J = 4,7 Hz), 2,66 (3H, s), 2,64 (2H, t, J = 6,9 Hz). EMBR (IEN, m/Z, M+H^{+}) 287.

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Ejemplo 411

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332

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Una solución de N-(2-(4-hidroxi-butinil)-8-metil-1-tia-4,6,8a-triaza-as-indacen-5-il)-N-metil-amina (0,008 g,
0,028 mmol) en etanol (5 ml) se trató con Pd al 10%/C (0,005 g) y se hidrogenó (103,39 kPa (15 psi)) en un hidrogenador de Parr. La mezcla se filtró en Celite que después se lavó con diclorometano/metanol (1:1). Los disolventes se evaporaron dando el Compuesto 411 (0,004 g, 50%). RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 7,32 (1H, s), 7,31 (1H, c, J = 5,1 Hz), 7,02 (1H, s), 4,41 (1H, t, J = 5,2 Hz), 3,45 (2H, c, J = 6,3 Hz), 2,95 (3H, d, J = 5,1 Hz), 2,87 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,66 (3H, s), 1,71 (2H, m), 1,03 (2H, m). EMBR (IEN, m/z, M+H^{+}) 291.

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Los siguientes ejemplos se han preparado como se ha descrito en el Ejemplo 410.

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333

334

335

336

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Los siguientes ejemplos se prepararon como se ha descrito en el Ejemplo 411.

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337

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338

339

340

Ejemplo 452

341

Una solución agitada de N-(2-bromo-8-metil-1-tia-4,6,8a-triaza-as-indacen-5-il)-N-metil-amina (0,050 g, 0,168 mmoles) en N-metilpirrolidinona (4 ml) se trató con N-Boc-1,2,3,6-tetrahidro-4-tributilestanilpiridina (0,119 g, 0,252 mmol), tris-dibencilidenoacetona dipaladio (10 mg) y trifenilarsina (15 mg). La reacción se calentó a 90ºC durante una noche y después se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración, la fase orgánica se evaporó dando un residuo que se purificó por cromatografía en capa fina preparativa seguido de HPLC Prep dando el Compuesto 452 (0,035 g, 52%). RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 1,44 (9H, s), 2,69 (3H, s), 2,55 (2H, s a), 2,96 (3H, d, J = 4,7 Hz), 3,57 (2H, t, J = 5,6 Hz), 4,02 (2H, s a), 6,19 (1H, s a), 7,29 (1H, s), 7,34 (1H, s), 7,40 (1H, c). EMBR (IEN, m/z, M+H^{+}) 399.

Ejemplo 453

342

Se disolvió N-(2-(N-terc-butiloxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-8-metil-1-tia-4,6,8a-triaz-as-indacen-5-il)-N-metil-amina (0,028 g, 0,0701 mmol) en una solución de ácido trifluoroacético (20%) en diclorometano (3 ml). La reacción se agitó durante 3 horas, después el disolvente se evaporó dando la sal del ácido trifluoroacético del Compuesto 453 (0,033 g, 89%). RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 2,65 (3H, s), 2,74 (2H, s a), 2,97 (3H, s), 3,33 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,74 (2H, s a), 6,19 (1H, t a), 7,29 (1H, s), 7,36 (1H, s).

Ejemplo 454

343

Una solución de N-(2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-8-metil-1-tia-4,6,8a-triaza-as-indacen-5-il)-N-metil-amina
(0,011 g, 0,0367 mmol) en diclorometano (3 ml) se trató con trietilamina (0,15 ml, 0,11 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (4 \mul, 0,044 mmol) a 0ºC. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, después se inactivó con agua y se diluyó con diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera después se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por CCF Prep dando el Compuesto 454 (0,005 g, 36%). RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 2,69 (5H, m), 2,96 (3H, s), 2,97 (3H, s), 3,41 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,89 (2H, d, J = 3,1 Hz), 6,23 (1H, t, J = 3,5 Hz), 7,32 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,41 (1H, d, J =5,1 Hz). EMBR (IEN, m/z, M+H^{+}) 378.

Ejemplo 455

344

Una solución agitada de N-(2-bromo-8-metil-1-tia-4,6,8a-triaza-as-indacen-5-il)-N-metil-amina (0,100 g, 0,336 mmoles) en N-metilpirrolidinona (10 ml) se trató con (3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-trimetil-estanano (0,196 g, 0,504 mmol), tris-dibencilidenoacetona dipaladio (20 mg) y trifenilarsina (30 mg). La reacción se calentó a 100ºC durante una noche y después se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (2x) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración, la fase orgánica se evaporó dando un residuo que se purificó por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo al 50%) dando el Compuesto 455 (0,014 g, 52%). RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 2,67 (3H, s), 2,50-2,72 (2H, m), 2,86 (2H, t, J = 5,8 Hz), 2,94 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,30 (2H, m solapado por HDO), 6,40 (1H, t, H = 5,8 Hz), 7,28-7,35, (3H, m).

Ejemplo 456

345

A una solución agitada de [2-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-8-metil-1-tia-4,5,8a-triaza-as-indacen-5-il]-metil-amina (0,009 g, 0,0284 mmol) en diclorometano (3 ml) a -78ºC se añadió ácido peracético (0,1 N en ácido acético, 0,3 ml). La reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente durante un periodo de 5 horas. La reacción después se inactivó con dimetilsulfuro (1 N en metanol, 10 equiv.), se diluyó con diclorometano, le lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC Prep (acetato amónico/agua/acetonitrilo) dando el Compuesto 456 (0,007 g, 78%) en forma de un sólido. RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 2,51-2,56 (1H, m solapado por DMSO-d_{6}), 2,68-2,69 (1H, m), 2,69 (3H, s), 2,81-3,18 (2H, m), 2,97 (3H, d, J = 4,6 Hz), 3,44 (1H, dd, J = 16,6 y 5,0 Hz), 3,67 (1H, dd, J = 16,6 y 5,0 Hz), 6,11 (1H, t, J = 5,0 Hz), 7,35 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,42 (1H, c, J = 4,6 Hz). EMBR (IEN, m/z, M+H^{+}) 333.

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Ejemplo 457

346

Una solución agitada de N-(2-bromo-8-metil-1-tia-4,6,8a-triaza-as-indacen-5-il)-N-metil-amina (0,120 g, 0,403 mmoles) en N-metilpirrolidinona (8 ml) se trató con una solución de viniltributilestanano (0,170 g, 0,53 mmol) en N-metilpirrolidinona (1 ml) y tetraquistrifenilfosfinapaladio(0) (20 mg). La reacción se calentó a 115ºC durante 4 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo del 50 al 100%/hexano) y por HPLC Prep (acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético) dando el Compuesto 457 como una sal del ácido trifluoroacético (0,080 g, 81%). RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 2,68 (3H, s), 2,96 (3H, s), 5,23 (1H, d, J = 11,0), 5,62 (1H, d, J = 17,4 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 17,4 y 11,0 Hz), 7,29 (1H, s), 7,34 (1H, s), 7,50 (1H, m). IR (v, cm^{-1}): 3298, 1684, 1594, 1575. EMBR (IEN, m/z, M+H^{+}) 245. EMAR para C_{12}H_{12}N_{4}S calc.: 244,0783; encontrado: 244,0777.

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Las siguientes condiciones se aplican a los Ejemplos 458-510

La cromatografía en capa fina se hizo en 60 placas F_{254} de gel de sílice E. Merck (0,5 mm). Las determinaciones de pureza por HPLC se hicieron usando un Shimadzu LC-10AS con un detector SPD-10AV UV-Vis y una de las siguientes columnas; YMC Combiscreen ODS-A (4,6 x 50 mm), o HP Zorbax SB-C18 (4,6 x 750 mm); o, un HP 1090 DR5 con un detector de serie de diodos y una columna Waters Nova-Pak C18 (3,9 x 150 mm). Los espectros de infrarrojos se registraron en un Nicolet Protege 460 FTIR como películas finas o gránulos de KBr. Los espectros ^{1}H RMN se registraron en un espectrómetro de RMN Bruker AMX-400 o Bruker ARX-500.

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Ejemplo 458

347

Etapa A

348

A una mezcla de metanol (2 ml) y MeONa en metanol (25% en peso, 88 \mul, 0,397 mmol) se añadió el compuesto del Ejemplo 1D (0,1 g, 0,406 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h y el disolvente se evaporó a sequedad. Se añadió agua al residuo y el compuesto diana se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). La solución orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío dando el compuesto 458A en forma de un sólido beige. (91 mg, 93%); p.f. 127-130ºC; IR (KBr, cm^{-1}) 3062, 2996, 2947,1743, 1521, 1109; ^{1}H RMN (DMSO) \delta 8,41 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 4,10 (s, 3H), 2,56 (s, 3H); CL/EM 100% (220 nm), m/z (M+H^{+}) 242.

Etapa B

349

A una solución de Compuesto 458A (2,0 g, 8,26 mmol) en DMF (10 ml) en un tubo precintado se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (477 mg, 0,413 mmol), yoduro de cobre (126 mg, 0,661 mmol), fenilacetileno (1,36 ml, 12,4 mmol) y trietilamina (4,60 ml, 33 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 2,5 h. Después el disolvente se evaporó al vacío y el material en bruto se purificó en columna de gel de sílice seco usando AcOEt:Hexano (2:1) a (4:1) produciendo compuesto 458B en forma de un sólido beige. (2,10 g, 96%); p.f. 112ºC; IR (KBr, cm^{-1}) 3420, 1700, 1652, 1499, 1209; ^{1}H RMN (DMSO) \delta 8,43 (s, 1H), 7,60-7,58 (m, 2H), 747-7,44 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,29 (s, 3H). CL/EM 100% (220 nm), m/z (M+H^{+}) 264.

Etapa C

350

Al compuesto 458B (8,4 g 31,9 mmol) en THF se añadió N-clorosuccinimida (4,69 g, 35,01 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 55ºC durante 18 h. Después, el disolvente se evaporó al vacío y el material en bruto se purificó en columna de gel de sílice seco usando AcOEt:Hexano (2:1) a (4:1) como disolventes produciendo compuesto 458C en forma de un sólido amarillo (1,71 g, 18%); p.f. 105ºC; IR (KBr, cm^{-1}) 3446, 1700, 1532, 1219; ^{1}H RMN (DMSO) \delta 7,62-7,60 (m, 2H), 7,50-7,46 (m, 4H), 4,04 (s, 3H), 2,77(s, 3H); CL/EM 95,1% (220 nm), m/z (M+H^{+}) 298.

Etapa D

351

Al compuesto 458C (200 mg, 0,672 mmol) en DMF se añadió sulfuro sódico nonahidrato (403 mg, 1,68 mmol). La mezcla de reacción se agitó en un tubo precintado a 90ºC durante 18 h. Después, se evaporó al vacío la DMF y el material en bruto se purificó en columna de gel de sílice seco usando AcOEt:Hexano (1:2) a (2:1) como disolventes produciendo compuesto 458D en forma de un sólido beige (0,160 mg, 81%); p.f. 127-130ºC;IR (KBr, cm^{-1}) 3159, 3082, 1695, 1192; ^{1}H RMN (DMSO) \delta 7,91 (s, 1H), 7,82-7,79 (m, 2H), 7,51-7,46 (m, 3H), 7,41-7,37 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 2,79 (s, 3H); CL/EM 96% (220 nm), m/z (M+H^{+}) 296.

Etapa E

352

Una solución de compuesto 458D (300 mg, 1,07 mmol) en oxicloruro de fósforo (12 ml) se calentó en un tubo precintado a 90ºC durante 18 h. Después, se evaporó al vacío el oxicloruro de fósforo y se añadió hielo (50 ml) al sólido. La solución acuosa se neutralizó con una solución saturada de bicarbonato sódico (pH = 8) y el material orgánico se extrajo con AcOEt:THF (4:1) (4X25 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío produciendo compuesto 458E en forma de un sólido blanco. (279 mg, 87%); p.f. 197ºC, IR (KBr, cm^{-1}) 3421, 3077, 1408, 1313; ^{1}H RMN (DMSO) \delta 7,81 (s, 1H), 7,62-7,60 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,32-7,24 (m, 2H), 7,19-7,16 (m, 1H), 2,62 (s, 3H); CL/EM 100% (220 nm), m/z (M+H^{+}) 300.

Etapa F (Procedimiento 1)

353

A una solución de compuesto 458E (55 mg, 0,183 mmol) en THF (3 ml) se añadió la amina (1,83 mmol) y la mezcla de reacción se agitó en un tubo precintado a 85ºC hasta completarse (1 a 10 días). Después, el THF se evaporó al vacío y el material en bruto se purificó por columna en gel de sílice seco usando CH_{2}Cl_{2}:MeOH como disolventes, por cristalización en isopropanol caliente o por HPLC preparativa produciendo el producto deseado.

Etapa F (Procedimiento 2)

354

A una solución de compuesto 458E (55 mg, 0,183 mmol) en THF:DMSO (2 ml:2 ml) se añadió la amina (1,83 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (368 \mul, 4,03 mmol). La mezcla de reacción se agitó en un tubo precintado a 120ºC hasta completarse (2 a 8 días). Después, los disolventes se evaporaron al vacío y el material en bruto se purificó por columna en gel de sílice seco usando CH_{2}Cl_{2}:MeOH como disolventes, por cristalización en isopropanol caliente o por HPLC preparativa produciendo el producto deseado.

Etapa G (Compuesto 458)

El Compuesto 458 se preparó a partir del compuesto 458E y 1-(2-aminoetil)piperidina usando la Etapa F (procedimiento 1), y se recuperó en forma de un sólido blanquecino. (61%); p.f. 137-139ºC; IR (KBr, cm^{-1}) 3326, 2929, 1559, 1404; ^{1}H RMN (DMSO) 7,78-7,75 (m, 3H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,38-7,36 (m, 2H), 7,12 (s a, 1H), 3,62-3,57 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,58 (s a, 2H), 2,42 (s a, 4H), 1,54-1,51 (m, 4H), 1,42-1,40 (m, 2H); EM (^{+}IEN, M+H^{+}) m/z 392; HPLC: 96,13% (220 nm); EMAR calc. para C_{22}H_{25}N_{5}S: 392,1908; encontrado 392,1907.

Ejemplo 459

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355

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El Compuesto 459 se preparó a partir del intermedio 458E y trans-1,2-diaminociclohexano usando la Etapa F (procedimiento 1), descrita en la síntesis del Ejemplo 458. El Compuesto 459 se recuperó en forma de un sólido amarillo. (12%); p.f. 162-164ºC; IR (KBr, cm^{-1}) 3360, 2920, 2858; ^{1}H RMN (DMSO) 7,72-7,71 (d, J = 7,4, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,45-7,43 (m, 2H), 7,38-7,33 (m, 2H), 4,07-4,01 (m, 1H), 3,06-2,99 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,43 (s a, 2H), 2,01-1,15 (m a, 6H); EM (^{+}IEN, M+H^{+}) m/z 378; HPLC: 99,0% (220 nm); EMAR calc. para C_{21}H_{23}N_{5}S: 377,1674; encontrado 377,1693.

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Ejemplo 460

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356

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El Compuesto 460 se preparó a partir del intermedio 458E y 4-amino-1-bencilpiperidina usando la Etapa F (procedimiento 1), descrita en la síntesis del Ejemplo 458. El Compuesto 460 se recuperó en forma de un sólido beige. (10%); p.f. 91-94ºC; IR (KBr, cm^{-1}) 3415, 2922, 2799, 1540, 1074; ^{1}H RMN (DMSO) 7,78-7,76 (m, 3H), 7,47-7,43 (m, 2H), 7,37-7,26 (m, 7H), 7,12-7,10 (d, J = 8,2, 2H), 4,12-4,07 (m, 1H), 3,5, (s a, 2H), 2,85 (d a, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,10 (t a, 2H), 1,91 (d a, 2H), 1,72 (m, 2H); EM (^{+}IEN, M+H^{+}) m/z 454; HPLC: 99,0% (220 nm); EMAR calc. para C_{27}H_{27}N_{5}S: 454,2065; encontrado 454,2074.

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Ejemplo 461

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357

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El Compuesto 461 se preparó a partir del intermedio 458E y 1-(3-aminopropil)-4-metilpiperidina usando la Etapa F (procedimiento 1), descrita en la síntesis del Ejemplo 458. El compuesto se recuperó en forma de un sólido beige. (11%); p.f. 129-131ºC; IR (KBr, cm^{-1}) 3424, 2933, 2833, 2788, 1550, 1166; ^{1}H RMN (DMSO) 7,77 (d, J = 7,5, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,61 (t, J = 5,5, 1H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,37-7,34 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,51-2,28 (m, 10H), 2,17 (s, 3H), 1,85-1,77 (m, 2H); EM (^{+}IEN, M+H^{+}) m/z 421; HPLC: 92,5% (220 nm); EMAR calc. para C_{23}H_{28}N_{6}S: 421,2174; encontrado 421,2164.

Ejemplo 462

358

El Compuesto 462 se preparó a partir del intermedio 458E y N,N-dimetiletilendiamina usando la Etapa F (procedimiento 1), descrita en la síntesis del Ejemplo 458. El compuesto deseado se recuperó en forma de un sólido beige. (18%); p.f. 133-135ºC; IR (KBr, cm^{-1}) 3743, 3266, 2939, 2812, 2770, 1559, 1038; ^{1}H RMN (DMSO) 7,77-7,74 (m, 3H), 7,47-7,43 (m, 2H), 7,08 (t a, 1H), 3,57, (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,57-2,53 (m, 2H), 2,23 (s, 6H), 1,85-1,77 (m, 2H); EM (^{+}IEN, M+H^{+}) m/z 351; HPLC: 98,7% (220 nm); EMAR calc. para C_{19}H_{21}N_{5}S: 351,1518; encontrado 351,1518.

Ejemplo 463

359

El Compuesto 463 se preparó a partir del intermedio 458E y etanolamina usando la Etapa F (procedimiento 1), descrita en la síntesis del Ejemplo 458. El compuesto deseado se recuperó en forma de un sólido beige. (58%); p.f. 104-106ºC; IR (KBr, cm^{-1}) 3370, 3148, 2911, 2848, 1554, 1071; ^{1}H RMN (DMSO) 7,78-7,74 (m, 3H), 7,51-7,44 (m, 2H), 7,41-7,34 (m, 2H), 7,21 (t a, 1H), 4,83 (t, J = 5,3 1H), 3,67-3,56 (m, 4H), 2,74 (s, 3H); m/z 324; HPLC: 94,8% (220 nm); EMAR calc. para C_{17}H_{16}N_{4}OS: 324,1045; encontrado 324,1038.

Ejemplo 464

360

El Compuesto 464 se preparó a partir del intermedio 458E y clorhidrato de glicinamida usando la Etapa F (procedimiento 1), descrita en la síntesis del Ejemplo 458. El compuesto deseado se recuperó en forma de un sólido beige. (36%); p.f. 268ºC; IR (KBr, cm^{-1}) 3375, 3277, 1652, 1558, 1541, 1331; ^{1}H RMN (DMSO) 7,78-7,76 (m, 3H), 7,47-7,33 (m, 6H), 7,13 (s a, 1H), 4,03 (d, J = 5,7, 1H), 2,74 (s, 3H); m/z 338; HPLC: 99,0% (220 nm); EMAR calc. para C_{17}H_{15}N_{5}OS: 337,0998; encontrado 337,1006.

Ejemplo 465

361

El Compuesto 465 se preparó a partir del intermedio 458E y diclorhidrato de histamina usando la Etapa F (procedimiento 2), descrita en la síntesis del Ejemplo 458. El compuesto deseado se recuperó en forma de un sólido blanquecino; (12%); p.f. 205ºC; IR (KBr, cm^{-1}) 3278, 3095, 1567, 1422; ^{1}H RMN (DMSO) 7,78-7,77 (m, 3H), 7,58-7,44 (m, 4H), 7,37-7,34 (m, 2H), 6,94 (s a, 1H), 3,75 (td, J = 6,4, 7,1, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,93-2,87 (s a, 2H), 2,74 (s, 3H); EM (^{+}IEN, M+H^{+}) m/z 375; HPLC: 100% (220 nm); EMAR calc. para C_{20}H_{18}N_{6}S: 374,1314; encontrado 374,1305.

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Ejemplo 466

362

El Compuesto 466 se preparó a partir del intermedio 458E y 4-(2-aminoetil)morfolina usando la Etapa F (procedimiento 1), descrita en la síntesis del Ejemplo 458. El compuesto deseado se recuperó en forma de un sólido blanquecino (35%); p.f. 153ºC; IR (KBr, cm^{-1}) 3326, 2929, 1559, 1404; ^{1}HRMN (DMSO) 7,78-7,75 (m, 3H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,38-7,36 (m, 2H), 7,12 (s a, 1H), 3,62-3,57 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,58 (s a, 2H), 2,42 (s a, 4H), 1,54-1,51 (m, 4H), 1,42-1,40 (m, 2H); EM (^{+}IEN, M+H^{+}) m/z 392; HPLC: 96,13% (220 nm); EMAR calc. para C_{22}H_{25}N_{5}S: 392,1908; encontrado 392,1907.

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Ejemplo 467

363

El Compuesto 467 se preparó a partir del intermedio 458E y propilamina usando la Etapa F (procedimiento 1), descrita en la síntesis del Ejemplo 458. El compuesto deseado se recuperó en forma de un sólido blanquecino (48%); p.f. 166ºC; IR (KBr, cm^{-1}) 3359, 2963, 2923, 1558, 1421; ^{1}H RMN (DMSO) 7,78-7,75 (m, 3H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,41-7,33 (m, 3H), 3,46 (c a, 2H), 2,74 (s, 3H), 1,67 (m, 2H), 0,94 (t a, 3H); EM (^{4}IEN, M+H^{+}) m/z 323; HPLC: 97,5% (220 nm); EMAR calc. para C_{18}H_{16}N_{4}S: 322,1252; encontrado 322,1259.

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Ejemplo 468

364

El Compuesto 468 se preparó a partir del intermedio 458E y 3-amino-1,2-propanodiol usando la Etapa F (procedimiento 1), descrita en la síntesis del Ejemplo 458. El compuesto deseado se recuperó en forma de un sólido amarillo claro (34%); p.f. 187ºC; IR (KBr, cm^{-1}) 3403, 3253, 2921, 1540, 1399; ^{1}H RMN (DMSO) 7,78-7,77 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,39-7,36 (m, 2H), 7,10 (t a, 1H), 5,02 (d, J = 5,1, 1H), 4,70 (t a, 1H), 3,85-3,65 (m, 2H), 3,45-3,40 (m, 4H), 2,74 (s, 3H); EM (^{+}IEN, M+H^{+}) m/z 355; HPLC: 97,7% (220 nm); EMAR calc. para C_{18}H_{18}O_{2}N_{4}S: 354,1150; encontrado 354,1129.

Ejemplo 469

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365

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El Compuesto 469 se preparó a partir del intermedio 458E y 2-(2-aminoetilamina)etanol usando la Etapa F (procedimiento 1), descrita en la síntesis del Ejemplo 458. El compuesto deseado se recuperó en forma de un sólido amarillo claro (30%); p.f. >220ºC; IR (KBr, cm^{-1}) 3420, 3324, 2920, 2732, 1558, 1361; ^{1}H RMN (DMSO) 7,78-7,74 (m, 4H), 7,48-7,44 (m, 3H), 7,40-7,36 (t, J = 7,3, 1H), 5,3 (s a, 1H), 3,80 (c a, 2H), 3,68 (t a, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,39 (t a, 2H), 2,76 (s, 3H); EM (^{+}IEN, M+H^{+}) m/z 368; HPLC: 94,7% (220 nm); EMAR calc. para C_{19}H_{21}ON_{5}S: 367,1467; encontrado 367,1475.

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Ejemplo 470

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366

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El Compuesto 470 se preparó a partir del intermedio 458E y 1-(2-aminoetil)pirrolidina usando la Etapa F (procedimiento 1), descrita en la síntesis del Ejemplo 458. El compuesto deseado se recuperó en forma de un sólido amarillo claro (13%); p.f. 115ºC; IR (KBr, cm^{-1}) 3395, 2959, 2788, 1558, 1540; ^{1}H RMN (DMSO) 7,79-7,76 (m, 3H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,38-7,34 (m, 2H), 7,18 (t a, 1H), 3,62 (c a, 2H), 2,74 (s a, 5H), 2,56-2,44 (m a, 3H), 1,72-1,66 (m a, 5H), 2,76 (s, 3H); EM (^{+}IEN, M+H^{+}) m/z 378; HPLC: 97,1% (220 nm); EMAR calc. para C_{21}H_{23}N_{5}S: 377,1674; encontrado 377,1665.

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Ejemplo 471

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367

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El Compuesto 471 se preparó a partir del intermedio 458E y etilamina usando la Etapa F (procedimiento 1), descrita en la síntesis del Ejemplo 458. El compuesto deseado se recuperó en forma de un sólido blanco (48%); p.f. 205ºC; IR (KBr, cm^{-1}) 3352, 2964, 2927,1554, 1422; ^{1}H RMN (DMSO) 7,78-7,76 (m, 3H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,42-7,34 (m, 3H), 3,53 (c d, J = 5,6, 7,1, 2H), 2,74 (s, 3H), 1,23 (t, J = 7,06, 3H); EM (^{+}IEN, M+H^{+}) m/z 309; HPLC: 99,2% (220 nm); EMAR calc. para C_{17}H_{16}N_{4}S: 308,1096; encontrado 308,1088.

Ejemplo 472

368

El Compuesto 472 se preparó a partir del intermedio 458E y 1-(2-aminoetil)tiomorfolina usando la Etapa F (procedimiento 1), descrita en la síntesis del Ejemplo 458. El compuesto deseado se recuperó en forma de un sólido amarillo claro (64%); p.f. 169-72ºC; IR (KBr, cm^{-1}) 3399, 2911, 2809, 1541, 1398; ^{1}H RMN (DMSO) 7,78-7,75 (m, 3H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,38-7,34 (m, 2H), 7,18 (t, J = 5,6, 1H) 3,60 (c a, 2H), 2,77-2,74 (m, 7H), 2,67-2,61 (m, 6H); EM (^{+}IEN, M + H^{+}) m/z 410; HPLC: 93,0% (220 nm); EMAR calc. para C_{17}H_{16}N_{4}S: 410,1473; encontrado 410,1466.

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Ejemplo 473

369

Al compuesto del ejemplo 472 (26 mg, 0,0634 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) a -15ºC se le añadió gota a gota una solución de ácido peracético en ácido acético (0,1 M, 1,90 ml, 0,190 mmol). Después de 10 min. la mezcla de reacción se calentó hasta 0ºC y se agitó 30 min. Después, se añadió una solución de dimetilsulfuro en CH_{2}Cl_{2} (1 M, 0,064 mmol) y los disolventes se evaporaron al vacío. El material en bruto en DMF (2 ml) se trató con una resina básica (MP-Carbonato, 2,0 g) durante dos h. La resina se retiró por filtración y la DMF se evaporó al vacío. El material en bruto se cristalizó en isopropanol caliente produciendo el producto deseado en forma de un sólido beige claro (20%); p.f. 203-205ºC; IR (KBr, cm^{-1}) 3420, 2931, 1566, 1539, 1007; ^{1}H RMN (MeOD) 7,70 (d, J = 7,2, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,43 (dd, J = 7,7, 7,2, 2H), 7,33 (m, 2H), 4,21-4,15 (m, 3H), 3,79 (t, 6,5, 2H), 3,63-3,55 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,76 (s, 3H); EM (^{+}IEN, M+H^{+}) m/z 442; HPLC: 95,2% (220 nm); EMAR calc. para C_{21}H_{23}N_{5}O_{2}S_{2}: 442,1371; encontrado 442,1378.

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Ejemplo 474

370

Al compuesto del ejemplo 472 (26 mg, 0,0634 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) a -15ºC se le añadió gota a gota una solución de ácido peracético en ácido acético (0,1 M, 0,64 ml, 0,064 mmol). Después de 10 min. la mezcla de reacción se calentó hasta 0ºC y se agitó 30 min. Después, se añadió una solución de dimetilsulfuro en CH_{2}Cl_{2} (1 M, 0,064 mmol) y los disolventes se evaporaron al vacío. El material en bruto en DMF (2 ml) se trató con una resina básica (MP-Carbonato, 2,0 g) durante dos h. La resina se retiró por filtración y la DMF se evaporó al vacío. El material en bruto se cristalizó en isopropanol caliente produciendo el producto deseado en forma de un sólido beige claro. (46%); p.f. 171-174ºC; IR (KBr, cm^{-1}) 3421, 2921, 1558, 1540, 1029; ^{1}H RMN (DMSO) 7,79-7,75 (m, 3H), 7,47-7,44 (m, 2H), 7,38-7,34 (m, 2H), 7,24 (t, J = 6,0, 1H), 3,63 (td, J = 6,4, 6,0, 2H), 3,01-2,86 (m, 4H), 2,79-2,68 (m, 9H); EM (^{+}IEN, M+H^{+}) m/z 426; HPLC: 94,7% (220 nm); EMAR calc. para C_{21}H_{23}N_{5}OS_{2}: 426,1422; encontrado 426,1426.

Ejemplo 475

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371

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El Compuesto 475 se preparó a partir del intermedio 458E y 1-(2-aminoetil)imidazolidin-2-ona usando la Etapa F (procedimiento 1), descrita en la síntesis del Ejemplo 458. El compuesto deseado se recuperó en forma de un sólido amarillo claro (39%); p.f. 193-195ºC; IR (KBr, cm^{-1}) 3271, 1684, 1559, 1275; ^{1}H RMN (DMSO) 7,79-7,76 (m, 3H), 7,48-7,42 (m, 3H), 7,37-7,34 (m, 2H), 6,25 (s, 1H), 3,60 (c a, 2H), 3,49-3,45 (t a, 2H), 3,38-3,34 (m, 2H), 3,28-3,19 (m, 2H), 2,74 (s, 3H); EM (^{+}IEN, M+H^{+}) m/z 493; HPLC: 95,0% (220 nm); EMAR calc. para C_{20}H_{20}N_{6}OS: 392,1419; encontrado 392,1434.

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Ejemplo 476

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372

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El Compuesto 476 se preparó a partir del intermedio 458E y tetrahidrofurfurilamina usando la Etapa F (procedimiento 1), descrita en la síntesis del Ejemplo 458. El compuesto deseado se recuperó en forma de un sólido amarillo claro (56%); p.f. 169ºC;IR (KBr, cm^{-1}) 3264, 2965, 1556, 1078; ^{1}H RMN (DMSO) 7,79-7,77 (m, 3H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,39-7,34 (m, 2H), 7,17 (t, J = 6,2, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,82 (c a, 1H), 3,69-3,52 (m, 3H), 2,74 (s, 3H), 1,96-1,66 (m, 4H); EM (^{+}IEN, M+H^{+}) m/z 365; HPLC: 93,1% (220 nm); EMAR calc. para C_{20}H_{20}N_{4}OS: 364,1358; encontrado 364,1358.

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Ejemplo 477

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373

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El Compuesto 477 se preparó a partir del intermedio 458E y 2-metoxietilamina usando la Etapa F (procedimiento 1), descrita en la síntesis del Ejemplo 458. El compuesto deseado se recuperó en forma de un sólido amarillo claro (49%); p.f. 185ºC; IR (KBr, cm^{-1}) 3264, 2923, 1559, 1119; ^{1}H RMN (DMSO) 7,78-7,77 (m, 3H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,38-7,34 (m, 2H), 7,17 (t, J = 5,6, 1H) 3,68 (c a, 2H), 3,59 (t a, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,74 (s, 3H); EM (^{+}IEN, M+H^{+}) m/z 339; HPLC: 94,9% (220 nm); EMAR calc. para C_{l8}H_{18}N_{4}OS: 338,1201; encontrado 338,1208.

Ejemplo 478

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374

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El Compuesto 478 se preparó a partir del intermedio 458E y 2-fluoroetilamina usando la Etapa F (procedimiento 2), descrita en la síntesis del Ejemplo 458. El compuesto deseado se recuperó en forma de un sólido beige (22%); p.f. 189ºC; IR (KBr, cm^{-1}) 3384, 2923, 1547, 1404, 1034; ^{1}H RMN (DMSO) 7,79-7,77 (m, 3H), 7,56 (t, J = 5,8, 1H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,41-7,36 (m, 2H), 4,66 (dt, J = 47,6, 5,6, 2H), 3,82 (d c, J = 24,2, 5,4, 2H), 2,74 (s, 3H); EM (^{+}IEN, M+H^{+}) m/z 327; HPLC: 95,4% (220 nm); EMAR calc. para C_{17}H_{15}FN_{4}S: 327,1079; encontrado 327,1082.

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Ejemplo 479

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375

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El Compuesto 479 se preparó a partir del intermedio 458E y DL-1-amino-2-propanol usando la Etapa F (procedimiento 1), descrita en la síntesis del Ejemplo 458. El compuesto deseado se recuperó en forma de un sólido beige (59%); p.f. 225ºC; IR (KBr, cm^{-1}) 3377, 2961, 2916, 1540, 1420, 1144; ^{1}H RMN (DMSO) 7,78-7,77 (d, J = 7,14, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,48-7,45 (m, 2H), 7,39-7,34 (m, 2H), 7,11 (t J=5,6, 1H), 4,92 (d, J = 3,55, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 2,75 (s, 3H); EM (^{+}IEN, M+H^{+}) m/z 339; HPLC: 97,5% (220 nm); EMAR calc. para C_{18}H_{18}N_{4}OS: 339,1279; encontrado 339,1286.

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Ejemplo 480

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376

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El Compuesto 480 se preparó a partir del intermedio 458E y 2(1H-pirrol-1-il)-1-etanamina usando la Etapa F (procedimiento 1), descrita en la síntesis del Ejemplo 458. El compuesto deseado se recuperó en forma de un sólido marrón claro (48%); IR (KBr, cm^{-1}) 3314, 2941, 1558, 1540, 1088; ^{1}H RMN (DMSO) 7,79-7,77 (m, 3H), 7,48-7,45 (m, 3H), 7,38-7,34 (m, 2H), 6,80 (d, J = 2,2, 2H), 5,99 (d, J = 2,2, 2H), 4,22 (t, J =6,3, 2H), 3,82 (td, J = 6,1, 5,9, 2H), 2,75 (s, 3H); EM (^{+}IEN, M+H^{+}) m/z 374; HPLC: 95,5% (220 nm); EMAR calc. para C_{21}H_{19}N_{5}S: 374,1437; encontrado 374,1439.

Ejemplo 481

377

El Compuesto 481 se preparó a partir del intermedio 458E y DL-2-amino-1-propanol usando la Etapa F (procedimiento 1), descrita en la síntesis del Ejemplo 458. El compuesto deseado se recuperó en forma de un sólido beige (38%); p.f. 175ºC; IR (KBr, cm^{-1}) 3395, 2973, 1546, 1424, 1095; ^{1}H RMN (DMSO) 7,78-7,76 (m, 3H), 7,48-7,45 (m, 2H), 7,38-7,34 (m, 2H), 6,87 (d, J = 7,9, 1H), 4,85 (t, J = 5,5, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 2,74 (s, 3H); CL/EM 90% (220 nm), m/z (M+H^{+}) 339.

Ejemplo 482

378

El Compuesto 482 se preparó a partir del intermedio 458E y 3-amino-1-propanol usando la Etapa F (procedimiento 1), descrita en la síntesis del Ejemplo 458. El compuesto deseado se recuperó en forma de un sólido beige (46%); IR (KBr, cm^{-1}) 3304, 2935, 2909, 1589, 1570, 1421; ^{1}H RMN (DMSO) 7,78-7,76 (d, J = 7,0, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,42-7,33 (m, 3H), 4,60 (t, J = 5,3, 1H), 3,59-3,51 (m, 4H), 2,74 (s, 3H), 1,84-1,78 (m, 2H); EM (^{+}IEN, M+H^{+}) m/z 339; HPLC: 95,7% (220 nm); EMAR calc. para C_{18}H_{18}N_{4}OS: 339,1280; encontrado 339,1278.

Ejemplo 483

379

El Compuesto 483 se preparó a partir del intermedio 458E y ciclopropilamina usando la Etapa F (procedimiento 1), descrita en la síntesis del Ejemplo 458. El compuesto deseado se recuperó en forma de un sólido beige (50%); IR (KBr, cm^{-1}) 3292, 3003, 1539,1422; ^{1}H RMN (DMSO) 7,73 (s, 1H), 7,70 (d, J = 6,9, 2H), 7,46 (d, J = 3,3, 1H), 7,40-7,36 (m, 2H), 7,29-7,25 (m, 2H), 2,90-2,86 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 0,70-0,58 (m, 4H); EM (^{+}IEN, M+H^{+}) m/z 321; HPLC: 98,0% (220 nm); EMAR calc. para C_{18}H_{16}N_{4}S: 321,1174; encontrado 321,1177.

Ejemplo 484

380

El Compuesto 484 se preparó a partir del intermedio 458E y 3-amino-1,1,1-trifluoro-2-propanol usando la Etapa F (procedimiento 1), descrita en la síntesis del Ejemplo 458. El compuesto deseado se recuperó en forma de un sólido beige (33%); IR (KBr, cm^{-1}) 3391, 3078, 2851, 1541, 1423, 1166, 1130; ^{1}H RMN (DMSO) 7,78 (d, J = 7,0, 1H), 7,77 (s, H), 7,48-7,34 (m, 5H), 6,52 (d, J = 5,8, 1H), 4,49-4,42 (m, 1H), 3,88-3,83 (m, 1H), 3,66-3,60 (m, 1H), 2,75 (s, 1H); CL/EM 98,2% (220 nm), m/z (M+H^{+}) 393.

Ejemplo 485

381

El Compuesto 485 se preparó a partir del intermedio 458E y clorhidrato del éster metílico de glicina usando la Etapa F (procedimiento 2), descrita en la síntesis del Ejemplo 458. El compuesto deseado se recuperó en forma de un sólido amarillo claro (24%); IR (KBr, cm^{-1}) 3421, 3268, 2923, 1747, 1559, 1540, 1208; ^{1}H RMN (DMSO) 7,79-7,76 (m, 4H), 7,48-7,43 (m, 3H), 7,38 (t a, 1H), 4,25 (d, J = 6,1, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,76 (s, 3H); EM (^{+}IEN, M+H^{+}) m/z 353; HPLC: 90,5% (220 nm); EMAR calc. para C_{18}H_{16}N_{4}O_{2}S: 353,1082; encontrado 353,1072.

Ejemplo 486

382

El Compuesto 486 se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 485 (12 mg, 0,034 mmol), que se trató con una solución de KOH (19 mg, 0,34 mmol) en MeOH:H_{2}O (0,5 ml:0,5 ml) durante 2 h a 23ºC. Después, la mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa usando una columna C18 produciendo el producto deseado en forma de un sólido beige (45%); IR (KBr, cm^{-1}) 3407, 1558, 1437; ^{1}H RMN (DMSO) 7,78-7,76 (m, 3H), 7,47-7,43 (m, 2H), 7,39-7,33 (m, 2H), 3,91-3,89 (d a, 2H), 2,75 (s, 3H); CL/EM 93,3% (220 nm), m/z (M+H^{+}) 339.

Ejemplo 487

383

A una solución del compuesto del Ejemplo 9 (55 mg, 0,170 mmol) en THF:H_{2}O (15 ml:1 ml) a 23ºC se le añadió 1,3-bis(t-butoxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudourea (54 mg, 0,187 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 23ºC durante 96 h y a 60ºC durante 4 h. Después, se añadió H_{2}O y el material orgánico se extrajo con AcOEt:THF (4:1) (3x15 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se concentraron y se purificaron por HPLC preparativa usando una columna C18. Los disolventes de elución se evaporaron y el sólido orgánico se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (2 ml). La solución se enfrió a 0ºC y TFA (1 ml) se añadió. La mezcla de reacción se agitó a 23ºC durante 18 h y los disolventes se evaporaron al vacío produciendo la sal TFA del producto deseado en forma de un sólido amarillo claro (51%); IR (KBr, cm^{-1}) 3377, 1677, 1437, 1203, 1135; ^{1}H RMN (DMSO) 7,77 (d, J = 7,1, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,69 (t a, 1H), 7,56 (t a, 1H),7,49 (t a, 2H),7,43 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 3,64 (td, J = 6,0, 6,2, 2H), 3,42 (td, J = 6,0, 6,1, 2H), 2,76 (s, 3H); EM (^{+}IEN, M+H^{+}) m/z 366; HPLC: 94,7% (220 nm); EMAR calc. para C_{18}H_{19}N_{7}S: 365,1423; encontrado 365,1455.

Ejemplo 488

384

A una solución de clorhidrato de N,N-dimetilamina glicina en DMF se le añadió 1,3-diisopropilcarbodiimida (73 \mul, 0,464 mmol), hidroxibenzotriazol (63 mg, 0,464 mmol), 4-dimetilaminopiridina (4 mg, 0,0309 mmol), N,N-diisopropiletilamina (28 \mul, 0,309 mmol) y el compuesto del Ejemplo 9 (100 mg, 0,309 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 23ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió en una columna SPE-SCX y se eluyó con una solución de amoniaco en metanol (2 N, 40 ml). El disolvente se evaporó al vacío y el material en bruto se purificó en HPLC preparativa con una columna C18 usando condiciones ácidas produciendo la sal TFA del producto deseado en forma de un compuesto vidrioso amarillo claro (15%); IR (KBr, cm^{-1}) 3431, 1653, 1559, 1203, 1129; ^{1}H RMN (DMSO + D_{2}O) 8,62 (t, J = 5,5, 1H), 7,75 (d, J = 7,5, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 7,7, 7,6, 2H), 7,40-7,35 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,48-3,46 (m, 2H), 2,77 (s, 6H), 2,73 (s, 3H); EM (^{+}IEN, M+H^{+}) m/z 409; HPLC: 96% (220 nm); EMAR calc. para C_{21}H_{24}N_{6}OS: 409,1811; encontrado 409,1804.

Ejemplo 489

385

A una solución del compuesto del Ejemplo 9 (60 mg, 0,186 mmol) en THF (3 ml) a 23ºC se añadió trietilamina (78 \mul, 0,223 mmol) y cloruro de acetilo (16 \mul, 23 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 23ºC durante 18 h. Después, el disolvente se evaporó al vacío y se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico (10 ml). El material orgánico se extrajo con AcOEt:THF (4:1) (3x10 ml). La solución orgánica se combinó, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cristalización en isopropanol caliente (3 ml), produciendo el producto deseado en forma de un sólido blanco (23%); IR (KBr, cm^{-1}) 3297, 3078, 2928, 1635, 1559, 1363; ^{1}H RMN (DMSO + D_{2}O 8,01 (t, J = 5,3, 1H), 7,77 (d, J = 7,2, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,38-7,34 (m, 2H), 3,57 (td a, 2H), 3,35 (td a, 2H), 2,74 (s, 3H), 1,83 (s, 3H); CL/EM 95,4% (220 nm), m/z (M +H^{+}) 366.

Ejemplo 490

386

A una solución del compuesto del Ejemplo 9 (75 mg, 0,232 mmol) en etanol (3 ml) a 23ºC se le añadió N,N-diisopropiletilamina (38 \mul, 0,417 mmol) y acetato de formamidina (43 mg, 0,417 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 23ºC durante 18 h. Después, el disolvente se evaporó al vacío y el material en bruto se purificó por HPLC preparativa usando una columna C18 en condiciones ácidas produciendo la sal TFA del producto deseado en forma de un sólido amarillo claro (13%); IR (KBr, cm^{-1}) 3420, 3058, 1683, 1652, 1559, 1436, 1203, 1131; ^{1}H RMN (DMSO + D_{2}O) 7,72-7,61 (m, 4H), 7,44-7,30 (m, 4H), 3,70-3,48 (m a, 4H), 2,69 (s, 3H); CL/EM 90% (220 nm), m/z (M +H^{+}) 351.

Ejemplo 491

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387

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A 2-metil-1-propanotiol (138 \mul, 1,27 mmol) y KOH (89 mg, 1,59 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió el compuesto 276G (95 mg, 0,318 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 75ºC en un tubo precintado durante seis h. Después el disolvente se evaporó al vacío y el material en bruto se purificó en columna en gel de sílice seco usando CH_{2}Cl_{2}:MeOH (99:1) a (90:10) produciendo el compuesto 491 en forma de un aceite naranja (10%); IR (KBr, cm^{-1}) 3377, 2956, 1559, 1540, 1404; ^{1}H RMN (MeOD) 7,34 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 3,84 (t, J = 5,5, 2H), 3,72 (t, J = 5,5, 2H), 2,81 (d, J = 7,1, 2H), 2,74 (s, 3H), 1,89 (m, 1H), 1,06 (d, J = 7,1, 6H); EM (^{+}IEN, M+H^{+}) m/z 337; HPLC: 90% (220 nm); EMAR calc. para C_{15}H_{20}N_{4}OS_{2}: 337,1157; encontrado 337,1155.

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Ejemplo 492

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388

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Al compuesto 276G (85 mg, 0,26 mmol) en NMP (1,5 ml) se le añadió 2-(tributilestanil)furano (139 mg, 0,39 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (24 mg, 0,026 mmol) y trifenilarsina (11,9 mg, 0,039 mmol) La mezcla de reacción se agitó a 90ºC en un tubo precintado durante cuatro h. Después el disolvente se evaporó al vacío y el material en bruto se purificó en columna en gel de sílice seco usando CH_{2}Cl_{2}:MeOH (99:1) a (90:10) produciendo el compuesto 492 en forma de un sólido beige (24%); IR (KBr, cm^{-1}) 3361, 2977, 2919, 2853, 1558, 1540, 11360; ^{1}H RMN (DMSO) 7,76 (m a, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,25 (t, J = 5,5, 1H), 6,92 (d, J = 4,1, 1H), 6,65 (m, 1H), 4,82 (s a, 1H), 3,64-3,55 (m, 4H), 2,72 (s, 3H); EM (^{+}IEN, M+H^{+}) m/z 337; HPLC: 93% (220 nm); EMAR calc. para C_{15}H_{14}N_{4}O_{2}S: 315,0916; encontrado 315,0911.

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Ejemplo 493

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389

Una solución del compuesto del Ejemplo 9 (0,102 g, 0,315 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) se trató con trietilamina (0,16 ml, 1,11 mmol) y cloruro de trimetilacetilo (47 \mul, 0,38 mmol) a 0ºC. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se inactivó con agua y se diluyó con diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida dando el compuesto 493 (0,059 g, 46%); IR (KBr, cm^{-1}) 1636, 1560, 1540; ^{1}H RMN (DMSO-d6) 7,77-7,75 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,47-7,43 (m, 3H), 7,37-7,33 (m, 2H), 3,58-3,55 y 3,37-3,35 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 1,06 (s, 9H); EM (^{+}IEN, M+H^{+}) m/z 408; HPLC: 98% (220 nm); EMAR calc. para C_{22}H_{26}N_{5}O_{1}S_{1}:408,1858; encontrado 408,1862.

\newpage

Ejemplo 494-505

390

Estos compuestos, en los que R se describe en la siguiente tabla, se prepararon a partir del compuesto del Ejemplo 9 de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 493.

391

Ejemplo 506

393

Una solución del compuesto del Ejemplo 9 (35 mg, 0,108 mmol) se disolvió en THF seco (1 ml) y se añadió isocianato de trimetilsililo (44 \mul, 0,325 mmol). La mezcla de reacción se agitó en un tubo precintado a 65ºC durante 48 h. Después el THF se evaporó al vacío y el material en bruto se purificó por HPLC preparativa con una columna C18 usando condiciones de NH_{4}OAc produciendo el compuesto 506 en forma de un vidrio amarillo claro. (22%); IR (KBr, cm^{-1}) 3412, 1683, 1653, 1559, 1429, 1202; ^{1}H RMN (MeOD) 7,74 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,44 (m, 3H), 3,76 (t, J = 6,6, 2H), 3,51 (t, J = 6,6, 2H), 2,85 (s, 3H), EM (^{+}IEN, M+H^{+}) m/z 367; HPLC: 91% (220 nm); EMAR calc. para C_{18}H_{18}N_{6}OS: 367,13411; encontrado 367,13431.

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Ejemplo 507

394

Una solución del compuesto del Ejemplo 9 (35 mg, 0,108 mmol) se disolvió en DMSO (1 ml) y se añadió 5-etoxi-3,4-dihidro-2H-pirrol (122 mg, 1,08 mmol) (Synthetic Comm. 18(14), pág. 2625-1636 (1988)). La mezcla de reacción se agitó en un tubo precintado a 95ºC durante 48 h. Después, el DMSO se evaporó al vacío y el material en bruto se purificó por HPLC preparativa con una columna C18 usando condiciones de TFA produciendo el compuesto 507 en forma de un vidrio marrón claro (50%); IR (KBr, cm^{-1}) 3202, 3064, 1683, 1430, 1200; ^{1}H RMN (MeOD) 7,78 (d, J = 7,1, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,41 (m, 1H), 3,93 (t, J = 6,1, 2H), 3,80 (t, J = 7, 2H), 3,68 (t, J = 6,1, 2H), 2,89 (t, J = 8,1, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,25 (m, 2H); EM (^{+}IEN, M+H^{+}) m/z 391; HPLC: 92% (220 nm); EMAR calc. para C_{21}H_{22}N_{6}S: 391,17049; encontrado 391,17128.

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Ejemplo 508

395

Una solución agitada de compuesto 276G (0,090 g, 0,28 mmoles) en N-metilpirrolidinona (2 ml) se trató con tributil-(4-fluoro-fenil)-estanano (0,162 g, 0,42 mmol), tris-dibencilidenoacetona dipaladio (26 mg) y trifenilarsina (13 mg). La reacción se calentó a 90ºC durante 18 h. La mezcla fría se puso en una columna SCX, se lavó con MeOH y después con una solución 2 M de NH_{3} en MeOH para recuperar el producto en bruto. Este material en bruto se purificó por HPLC preparativa con una columna C18 produciendo el compuesto 508 en forma de un sólido amarillo. (0,018 g, 19%); IR (KBr, cm^{-1}) 3358, 3182, 1552; ^{1}H RMN (DMSO-d6) 7,82-7,78 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,28 (t, J = 8,8, 2H), 7,21 (t, 1H), 4,81 (t, J = 5,3, 1H), 3,64-3,61 y 3,58-3,56 (m, 2H), 3,68 (t, J = 6,1, 2H), 2,72 (s, 3H); EM (^{+}IEN, M+H^{+}) m/z 343; HPLC: 100% (220 nm); EMAR calc. para C_{17}H_{16}N_{4}O_{1} F_{1}S_{1}: 343,1029; encontrado 343,1040.

Ejemplo 509

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396

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Una solución agitada de compuesto 276G (0,087 g, 0,27 mmoles) en N-metilpirrolidinona (2 ml) se trató con tributil-(4-metoxi-fenil)-estanano (0,163 g, 0,41 mmol), tris-dibencilidenoacetona dipaladio (25 mg) y trifenilarsina (13 mg). La reacción se calentó a 90ºC durante 18 h. La mezcla fría se puso en una columna SCX, se lavó con MeOH y después con una solución 2 M de NH_{3} en MeOH para recuperar el producto en bruto. Este material en bruto se purificó por HPLC preparativa con una columna C18 produciendo el compuesto 509 en forma de un sólido blanco. (0,055 g, 57%); IR (KBr, cm^{-1}) 3355, 1554, 1506, 1255; ^{1}H RMN (DMSO-d6) 7,68 (d, J = 8,8, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,17 (t, J = 5,4, 1H), 7,01 (d, J = 8,8, 2H), 4,81 (t, J = 5,3, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,65-3,61 y 3,58-3,54 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,71 (s, 3H); EM (^{+}IEN, M+H^{+}) m/z 355; HPLC: 100% (220 nm); EMAR calc. para C_{18}H_{19}N_{4}O_{2}S_{1}: 355,1229; encontrado 355,1233.

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Ejemplo 510

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397

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Una solución agitada del compuesto del Ejemplo 509 (0,044 g, 0,124 mmoles) en diclorometano (10 ml) a -78ºC se trató con una solución 1 M de BBr_{3} en diclorometano (0,75 ml, 0,74 mmol) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 4 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción después se enfrió a -78ºC. Se añadió MeOH (3 ml) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se concentró. Este material en bruto se purificó por HPLC preparativa con una columna C18 produciendo el compuesto 510 en forma de un sólido amarillo. (0,022 g, 52%); IR (KBr, cm^{-1}) 3358, 3117, 1554, 1280; ^{1}H RMN (DMSO-d6) 9,72 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,6, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,83 (d, J = 8,6, 2H), 4,80 (s a, 1H), 3,64-3,61 y 3,58-3,55 (m, 2H), 2,70 (s, 3H); EM (^{+}IEN, M+H^{+}) m/z 341; HPLC: 97% (220 nm); EMAR calc. para C_{17}H_{17}N_{4}O_{2}S_{1}: 341,1072; encontrado 341,1067.

Claims

1. Un compuesto de fórmula (I)

\vskip1.000000\baselineskip

398

enantiómeros, diastereómeros, sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que

A es un enlace, arilo, heteroarilo, heterociclo, o cicloalquilo;

R_{11} es hidrógeno, alquilo, aminoalquilo, o hidroxialquilo;

R_{12} es hidrógeno o alquilo inferior;

o R_{14} y R_{15}junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden combinarse para formar un anillo heterociclo;

q es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;

n es 1 ó 2;

p es 0, 1, 2 ó 3 excepto cuando A es un enlace, entonces p es 1;

R_{1} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, y alquilo C_{1-4};

R_{2} es hidrógeno;

R_{3} es hidrógeno o alquilo inferior;

R_{4} es-(CH_{2})_{m}-Z;

R_{7} cada vez que aparece se selecciona independientemente entre otros R_{7} entre hidrógeno, ciano, trifluorometilo, halógeno, -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-OR_{8a}, -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-NR_{8}R_{9}, -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-C(=O)NR_{8}R_{9}, -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-C(=O)R_{8a}, -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-CO_{2}R_{8a}, -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-CO_{2}-NR_{8}R_{9}, heterociclo o heteroarilo de cinco a seis miembros a su vez opcionalmente sustituido con uno a dos R_{19}, y alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con uno a tres hidroxi, ciano, halógeno, amino, -NB(alquilo C_{1-4}), -NH(hidroxialquilo C_{1-4}), -NH(aminoalquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})_{2}, -NH(C=O)H, -NH(C=O)(alquilo C_{1-4}), -NHSO_{2}(alquilo C_{1-4}), -C(=O)H, -C(=O)alquilo C_{1-4}, -C(=O)NH_{2,} -C(=O)NH(alquilo C_{1-4}), -C(=O)N(alquilo C_{1-4})_{2}, -C(=O)(heterociclo), -CO_{2}H, -CO_{2}(alquilo C_{1-4}), y/o heterociclo o heteroarilo de cinco a seis miembros a su vez opcionalmente sustituido con uno a dos R_{19}; o cuando A es un heterociclo o cicloalquilo, uno de R_{7} puede ser ceto (=O);

X está ausente;

R_{19} y R_{20} cada vez que aparecen se seleccionan independientemente entre otros R_{19} y R_{20} entre el grupo constituido por alquilo C_{1-4}, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, hidroxi, ceto (=O), alcoxi C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, amino, -NH(alquilo C_{1-4}), y -N(alquilo C_{1-4})_{2};

m es 1, 2, 3 ó 4; y en el que

"alquilo inferior" significa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;

en el que "alquilo sustituido" significa un grupo alquilo que tiene uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, trifluorometilo, alquenilo, alquinilo, nitro, ciano, ceto (=O), haloalcoxi, -OR, -SR, -NRR', -NRSO_{2}R', -SO_{2}R'', -SO_{2}NRR', -CO_{2}R, -C(=O)R, -C(=O)NRR', -OC(=O)R, -OC(=O)NRR', -NRC(=O)R', -NRC(=O)-NRR', -NRCO_{2}R', =N-OH, =N-O-alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo y cicloalquilo, en los que R y R' se seleccionan entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, amino, alquilamino, alquilamino sustituido, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heteroarilo, (heteroaril)alquilo, (alcoxi)alquilo, (CO_{2}H)alquilo, (NC(=O)R)alquilo, (hidroxi)alquilo, (amino)alquilo, (alquilamino)alquilo, o R y R' juntos pueden formar un anillo heterociclo o heteroarilo, y R'' es alquilo, alquenilo, bencilo, feniletilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, y/o heteroarilo; y

en el que cada R, R', y R'' a su vez pueden tener de cero a tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, nitro, ciano, -OH, -O(alquilo), haloalcoxi, hidroxialcoxi, aminoalcoxi, fenilo, bencilo, feniletilo, feniloxi, benciloxi, -SH, -S(alquilo), -S(fenilo), -NH_{2}, -NH(alquilo), -N(alquilo)_{2}, -NH(cicloalquilo), -NHSO_{2}(alquilo), -SO_{2}(alquilo), -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH(alquilo), -SO_{2}N(alquilo)_{2}, -CO_{2}H, -CO_{2}(alquilo), -C(=O)H, -C(=O)alquilo, -C(=O)NH_{2}, -C(=O)NH(alquilo), -C(=O)N(alquilo)_{2}, -OC(=O)alquilo, -OC(=O)NH_{2}, -OC(=O)NH(alquilo), -OC(=O)N(alquilo)_{2}, -NHC(=O)alquilo, -NHCO_{2}(alquilo), cicloalquilo C_{3-7}, heteroarilo C_{5-6}, y heterociclo C_{4-7};

en el que "alquilamino" significa el grupo -NR'R'', en el que cada R' y R'' se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclo, con la condición de que tanto R' como R'' no sean hidrógeno; y

en el que alquilamino sustituido puede tener de cero a tres sustituyentes como se ha definido previamente para alquilo sustituido;

en el que "alcoxi" significa el grupo -OR, en el que R es alquilo o alquenilo; y

en el que "alcoxi sustituido" puede tener de cero a tres sustituyentes como se ha definido previamente para alquilo sustituido;

en el que "alquenilo" significa un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un doble enlace, opcionalmente sustituido como se ha descrito en la definición previa de alquilo sustituido;

en el que "cicloalquilo" significa un anillo hidrocarburo sustituido o sin sustituir completamente saturado o parcialmente insaturado de 3 a 20 átomos de carbono, en el que los sistemas de anillos cicloalquilo incluyen anillos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos y en el que cuando está sustituido, el cicloalquilo contendrá de uno a tres grupos seleccionados entre alquilo, halógeno, perfluoroalquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, ciano, ceto (=O), haloalcoxi,-OR,
-SR, -NRR', -NRSO_{2}R', -SO_{2}R'', -SO_{2}NRR', -CO_{2}R, -C(=O)R, -C(=O)NRR', -OC(=O)R, -OC(=O)NRR', -NRC(=O)R', -NRCO_{2}R', =N-OH, =NO-alquilo, fenilo, heteroarilo o heterociclo de 3 a 6 miembros, y/o cicloalquilo C_{3-7}, en los que R y R' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, fenilo, bencilo, feniletilo, cicloalquilo C_{3-7}, y heterociclo o heteroarilo de 3 a 6 miembros, y R'' es alquilo, alquenilo, fenilo, bencilo, feniletilo, cicloalquilo C_{3-7}, y/o heterociclo o heteroarilo de 3 a 6 miembros; y

en el que el término "cicloalquilo" también incluye anillos que tienen un anillo fenilo condensado al mismo o que tienen un enlace puente carbono-carbono de 3 a 4 átomos de carbono y en el que cuando un cicloalquilo está sustituido con una anillo adicional, dicho anillo a su vez puede estar sustituido con uno a dos alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con (o unido a) uno a dos de halógeno, CF_{3}, OCF_{3}, alquenilo, nitro, ciano, ceto (=O), hidroxi, alcoxi, SH, S(alquilo), NH_{2}, NH(alquilo), N(alquilo)_{2}, CO_{2}H, CO_{2}(alquilo), C(=O)H, y/o C(=O)alquilo;

en el que "arilo" significa un grupo aromático homocíclico (es decir, hidrocarburo) monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene de 6 a 14 carbonos en la parte del anillo (tal como fenilo, bifenilo, naftilo (incluyendo 1-naftilo y 2-naftilo) y antracenilo) y pueden incluir opcionalmente de uno a tres anillos adicionales (cicloalquilo, heterociclo o heteroarilo) condensados al mismo; y

en el que arilo incluye anillos que tienen de cero a tres sustituyentes, y cuando está sustituido, el anillo arilo contendrá de uno a tres grupos seleccionados independientemente entre alquilo, halógeno, perfluoroalquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, ciano, haloalcoxi, -OR, -SR, -NRR', -NRSO_{2}R', -SO_{2}R'', -SO_{2}NRR', -CO_{2}R, -C(=O)R, -C(=O)NRR', -OC(=O)R, -OC(=O)NRR', -NRC(=O)R', -NRCO_{2}R', fenilo, heteroarilo o heterociclo de 3 a 6 miembros, y cicloalquilo C_{3-7}, en los que R y R' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, fenilo, bencilo, feniletilo, cicloalquilo C_{3-7}, o heterociclo y heteroarilo de 3 a 6 miembros, y R'' es alquilo, alquenilo, fenilo, bencilo, feniletilo, cicloalquilo C_{3-7}, y/o heterociclo o heteroarilo de 3 a 6 miembros; y

en el que, adicionalmente, dos sustituyentes unidos a un arilo, pueden unirse para formar un anillo adicional incluyendo un anillo espiro o un anillo condensado; y

en el que cuando el arilo está sustituido con un anillo adicional, dicho anillo a su vez puede estar sustituido con uno a dos alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con (o unido a) uno a dos de halógeno, CF_{3}, OCF_{3}, alquenilo, nitro, ciano, ceto (=O), hidroxilo, alcoxi, SH, S(alquilo), NH_{2}, NH(alquilo), N(alquilo)_{2}, CO_{2}H, CO_{2}(alquilo), C(=O)H, y/o C(=O)alquilo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R_{1} es CH_{3}.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que A se selecciona entre fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, tiazolilo, furilo, pirrolilo, piranilo, triazolilo, tetrazolilo, quinolilo, isoquinolilo, dihidropiridilo, y

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399

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

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400

o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

R_{4} es -(CH_{2})_{m}-Z;

A es fenilo;

R_{7} es -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-NR_{8}R_{9}, -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-CO_{2}R_{8a}, -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-C(=O)NR_{8}R_{9}, (heterociclo)alquilo, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, halógeno, ciano, hidroxi, amino, alquilamino, trifluorometilo, o OCF_{3}; y

m es 1, 2, 3 ó 4.

6. Un compuesto que tiene la fórmula,

401

enantiómeros, diastereómeros, sales, y solvatos del mismo en el que

R_{1} y R_{3} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4}, y trifluorometilo;

R_{4} es -(CR_{5}R_{6})_{m}-Z;

R_{5} y R_{6} cada vez que aparecen se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-4}, amino, alquil C_{1-4}-amino, hidroxi, y alcoxi C_{1-4}, en el que cuando R_{5} y R_{6} se seleccionan entre alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-amino, y alcoxi C_{1-4}, cada uno de dichos R_{5} y R_{6} a su vez está opcionalmente sustituido con uno a dos grupos seleccionados entre hidroxi, metoxi, halógeno, y amino;

R_{7} cada vez que aparece se selecciona independientemente entre otros R_{7} entre:

a) ciano, trifluorometilo, halógeno, -(CR_{5a}CR_{6a})_{q}-OR_{8}, -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-NR_{8}R_{9}, -(CR_{5a}CR_{6a})_{q}-C(=O)NR_{8}R_{9}, -(CR_{5a}
R_{6a})_{q}-C(=O)R_{8}, -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-CO_{2}R_{8}, y/o -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-CO_{2}NR_{8}R_{9};

b) fenilo, cicloalquilo C_{3-7}, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo o (heteroaril)alquilo opcionalmente sustituido con uno a tres R_{20};

c) alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno a tres hidroxi, ciano, halógeno, -NR_{17}R_{18}, -NR_{17}(C=O)R_{18},
-NR_{17}SO_{2}(alquilo C_{1-4}), -C(=O)NR_{17}R_{18}, -C(=O)R_{17}, -CO_{2}R_{17}, fenilo, cicloalquilo C_{3}-_{7}, y/o heterociclo o heteroarilo de cinco a seis miembros a su vez opcionalmente sustituido con uno a tres R_{20};

d) dos R_{7} tomados en conjunto forman anillo cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, o benzo condensado;

e) cuando A es un heteroarilo insaturado, uno de R_{7} puede ser ceto (=O); y

f) cuando A está ausente, R_{7} puede ser hidrógeno;

A es fenilo, heteroarilo de cinco a seis miembros, heterociclo de cinco a seis miembros, cicloalquilo C_{3}-_{7}, o está ausente;

Z se selecciona entre hidrógeno, metilo, hidroxi, O(alquilo C_{1-6}), -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1-6}), -NH(heteroarilo o heterociclo), -N(alquilo C_{1-6})_{2}, -NHC(=O)(alquilo C_{1-6}), -NHC(=O)(fenilo), -NHCO_{2}(alquilo C_{1-4}), -NHCO_{2}(fenilo), -NHSO_{2}(alquilo C_{1-6}), -NHSO_{2}(fenilo), -C(=O)NH_{2}, -C(=O)NH(alquilo C_{1-6}), y -C(=O)N(alquilo C_{1-6})_{2}, en los que cada grupo Z está a su vez opcionalmente sustituido con uno a dos hidroxi, halógeno, alcoxi, amino, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilo C_{1-4}, -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})_{2}, alcoxi sustituido con hidroxi, y/o alquilamino o aminoalquilo sustituido con hidroxi;

R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, y heteroarilo o heterociclo de cinco a seis miembros, en los que cada R_{8} y R_{9} a su vez está opcionalmente sustituido con uno a dos R_{20};

R_{17} y R_{18} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, aminoalquilo, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, y heteroarilo o heterociclo de cinco a seis miembros, en los que cada R_{17} y R_{18} a su vez está opcionalmente sustituido con uno a dos R_{20};

R_{20} cada vez que aparece se selecciona independientemente entre otros R_{20} entre el grupo constituido por alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, OCF_{3}, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, amino, -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})_{2,} -NH(C=O)H, -NH(=O)(alquilo C_{1-4}), -NHSO_{2}(alquilo C_{1-4}), -C(=O)H, -C(=O)alquilo C_{1-4}, -C(=O)NH_{2}, -C(=O)NH(alquilo C_{1-4}), -C(=O)N(alquilo C_{1-4})_{2}, -CO_{2}H, y/o -CO_{2}(alquilo C_{1-4}), o en el caso de un sustituyente en un grupo alquilo o anillo no aromático, R_{20} también puede seleccionarse entre ceto (=O);

m y q son independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4; y

p es 0, 1, 2 ó 3, excepto cuando A está ausente, entonces p es 1.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 que tiene la fórmula

402

en la que A está ausente, o A está unido al grupo tienilo T en cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible de A y se selecciona entre

403

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404

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405

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406

y p es 0, 1,ó 2.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que

R_{1} es CH_{3};

R_{4} es -(CH_{2})_{m}-Z; y

Z es hidrógeno, metilo, hidroxi, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1-4}), o -N(alquilo C_{1-4})_{2}.

9. Un compuesto que tiene la fórmula

407

o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4}, e Y_{5} se seleccionan entre -CR_{7} y nitrógeno, con la condición de que no más de cuatro Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4}, e Y_{5} sean nitrógeno;

a) hidrógeno, ciano, trifluorometilo, halógeno, hidroxi, -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-O(alquilo C_{1-4}), -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-NH_{2}, -(CR_{5a}
R_{6a})_{q}-NH(alquilo C_{1-4}), -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-NH(aminoalquilo C_{1-4}), -(C_{5a}R_{6a})_{q}-NH(hidroxialquilo C_{1-4}), -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-N(alquilo C_{1-4})_{2}, -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-NH(CH_{2})_{r}(alquilamino), -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-NH(CH_{2})_{r}(pirrolidinilo), -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-NHC(=O)H, -(CR_{5a}
R_{6a})_{q}NHC(=O)alquilo C_{1-4}, -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-C(=O)alquilo C_{1-4}, -(CR_{5a}R_{6a})_{q}C(=O)(CH_{2})_{r}(morfolinilo), -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-C(=O)
(CH_{2})_{r}(imidazolilo), -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-C(=O)(CH_{2})_{r}(alquilamino), -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-C(=O)(CH_{2})_{r}NH_{2}, -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-CO_{2}H,
-(CR_{5a}R_{6a})_{q}-CO_{2}(alquilo C_{1-4}), -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-CO_{2}(CH_{2})_{r}NH_{2}, -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-CO_{2}(CH_{2})_{r}NH(alquilo C_{1-4}), y -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-CO_{2}(CH_{2})_{r}N(alquilo C_{1-4})_{2}, en los que cada grupo (CH_{2})_{r}, pirrolidinilo, morfolinilo, o imidazolilo a su vez está opcionalmente sustituido con uno a dos R_{22};

b) morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo,

408

a su vez opcionalmente sustituidos con uno a tres R_{22}, y

c) alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno a dos hidroxi, ciano, halógeno, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1-4}),
-NH(aminoalquilo C_{1-4}), -NH(hidroxialquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})_{2}, -NH(C=O)H, -NH(C=O)alquilo C_{1-4}, -NHSO_{2}(alquilo C_{1-4}), -C(=O)(CH_{2})_{r}NH_{2}, -C(=O)(CH_{2})_{r}NH(alquilo), -C(=O)(CH_{2})_{r}N(alquilo)_{2}, -C(=O)(CH_{2})_{r}(morfolinilo),
-CO_{2}H, -CO_{2}(alquilo C_{1-4}), morfolinilo, pirazolilo, imidazolilo, piperazinilo, y/o pirrolidinilo, en los que cada grupo -(CH_{2}), morfolinilo, pirazolilo, imidazolilo, piperazinilo, y/o pirrolidinilo a su vez está opcionalmente sustituido con uno a dos R_{22}; o

d) dos grupos R_{7} se unen para formar un anillo heterociclo de cinco o seis miembros condensado;

Z se selecciona entre hidrógeno, metilo, hidroxi, O(alquilo C_{1-6}), -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1-6}), -NH(heteroarilo o heterociclo), -N(alquilo C_{1-6})_{2}, -NHC(=O)(alquilo C_{1-6}), -NHC(=O)(fenilo), -NHCO_{2}(alquilo C_{1-4}), -NHCO_{2}(fenilo), -NHSO_{2}(alquilo C_{1-6}), -NHSO_{2}(fenilo), -C(=O)NH_{2}, -C(=O)NH(alquilo C_{1-6}), y -C(=O)N(alquilo C_{1-6})_{2}, en los que cada grupo Z está a su vez opcionalmente sustituido con uno a dos R_{23};

R_{22} y R_{23} cada vez que aparecen se seleccionan independientemente entre hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})_{2}, -C(=O)H, -C(=O)alquilo C_{1-4}, amino, alcoxi C_{1-4} opcionalmente sustituido con hidroxi, y/o alquil C_{1-4}-amino o aminoalquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con hidroxi;

m es 0, 1, 2, 3 ó 4; y

r es 0, 1, 2 ó 3.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, que tiene la fórmula

409

o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, Y_{4}, e Y_{5} son -CR_{7}.

11. Una composición farmacéutica que comprende (a) al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

12. Uso, en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad o trastorno inflamatorio o inmune, de al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.

13. El uso de la reivindicación 12, en el que la enfermedad inflamatoria o inmune se selecciona entre artritis reumatoide, asma, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y psoriasis.

14. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula

410

en la que R_{7a} es

a) -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-NR_{8}R_{9}, y

\quad: R_{8} es hidrógeno o alquilo;

\quad: R_{9} es alquilo sustituido con -C(=O)NH_{2} o -C(=O)NH(alquilo);

\quad: q es 0,1 ó 2;

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b) -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-CO_{2}R_{8a}, y

\quad: R_{8a} es alquilo;

\quad: q es 0, 1 ó 2;

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c) -(CR_{5a}R_{6a})_{q}-C(=O)NR_{8}R_{9}, y

\quad: R_{8} es hidrógeno;

\quad: R_{9} es alquilo;

\quad: q es 0, 1 ó 2; o

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d) heterociclo o (heterociclo)alquilo; y

R_{7b} está ausente o es halo.